KR840001827B1

KR840001827B1 - 7-아실아미노-3-비닐세팔로스포란산 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR840001827B1
Application number: KR1019800004426A
Authority: KR
Inventors: 다께오 다까야; 개스기 히사시 다; 다까시 마쓰기; 히데아끼 야마나까; 고오지 가와바다
Original assignee: 후지사와 야꾸힝 고오교오 가부시기 가이샤; 후지사와 유우기찌로오
Priority date: 1980-07-14
Filing date: 1980-11-19
Publication date: 1984-10-22
Also published as: KR840002009B1; KR830004313A; KR840001990B1; KR840001989B1; KR840001988B1; KR840001987B1; KR840002008B1

Abstract

내용 없음.

Description

7-아실아미노-3-비닐세팔로스포란산 유도체의 제조방법

본 발명은 살균성을 지닌 7-아실아미노-3-비닐세팔로스포란산 유도체 및 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.

본 7-아실아미노-3-비닐세팔로스포란산 유도체는 신규이며 다음식으로 나타낼 수 있는데 :

상기식에서

R¹은 2-아미노티아졸-4-일, 2-아미노-45-할로티아졸-4-일, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일, 2-보호된 아미노티아졸-4-일, 2-보호된 아미노-5-할로티아졸-4-일 또는 5-보호된 아미노 1,2,4-티아디아졸-3-일

R²는 카르복시 또는 보호된 카르복시

A는 카르보닐 또는

의 신이성체

R⁴는 수소(저급알킨일, 저급알켄일, 저급알킬) 또는 (저급카르보시 또는 보호된 카르복시기로 치환된 저급알킬, 하기공정에서 대응되는 (Ⅱ), (Ⅲ) 및 본적화합물(Ⅰ)에 있어서, 분자내의 비대칭탄소원자에 인한, 광학적 이성체와 같은 하나 또는 그 이상의 입체이성질체의 쌍이 존재함을 알수 있으며, 이러한 이성질체도 본 발명의 범주에 포함된다.

본 화합물(Ⅰ)의 알맞는 약학적 허용가능한 염은 통상의 무독성염이며 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염, 등), 알칼리로금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염, 등), 암모늄염과 같은 무기염기의 염 ; 유기아민염(예, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N¹-디벤질에틸렌아민염, 등)과 같은 유기염의 염 ; 무기산부가염(예, 염화수소, 브롬화수소, 황산염, 인산염, 등) ; 유기카르복실 또는 술폰산부가염(예, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오르아세테이트, 말리에이트, 타트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, P-톨루엔술포네이트 등) ; 염기성 또는 산성아미노산의 염(예, 아르기닌, 아스파르틱산, 글루타믹산, 등)과 같은 염기성과 산성의 산부가염이 포함된다.

본 발명에 따라서, 본 화합물(Ⅰ) 및 약학적으로 허용하는 한 염은 하기반응도표에 서술된 방법으로 제조할 수 있다.

(Ⅱ) 또는 아미노기에의 반응성 유도체 또는 그것의 염

(Ⅰ) 또는 그것의 염

상기식에서 R¹, R²와 A는 전술된 바와같다.

본 명세서상에서, 본 발명의 영역에 속하는 알맞는 실시예와 설명은 하기에 상세히 설명된다.

본 명세서상의 용어 "저급"이란 다른 설명이 없는 한 1-7의 탄소원자의 기를 의미한다.

알맞는 "저급알킬"기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 및 그 유도체의 직쇄 및 측쇄의 것으로 양호한 것은 C₁-C₄알킬이다.

알맞는 "저급알켄일"기는 비닐, 1-프로펜일, 알릴, 1-(또는 2-또는 3-) 부텐일, 1-(또는 2-또는 3-또는 4-) 펜텐일, 1-(또는 2-또는 3-또는 4-또는 5-)헥센일, 2-메틸-2-프로펜일, 및 그 유사물로서 특히 양호한 것은 C₂-C₅-알켄일이다.

알맞는 "저급알킬일"기는 직쇄 또는 측쇄의 프로파길, 2-(또는 3-) 부틴일, 2-(또는 3-또는 4-) 펜틴일, 2-(또는 3-또는 4-또는 5-)헥신일, 및 그 유사물로서 특히 양호한 것은 C₂-C₅-알킨일이다.

알맞는 "보호된 아미노기"는 페니실린과 세팔로스포린화합물에 사용된 통상의 아미노-보호기에 의하여 치환된 아미노기인데 다음과 같은 아실기들이 있다. 모노-(디-, 트리) 페닐(저급)알킬과 같은 아르(저급)알킬(예, 벤진, 벤즈히드릴, 트리틸, 등), 저급알콕시카르보닐(저급)알킬리덴 또는 이것의 엔아민 토토머 (예 1-메톡시카르보닐-1-프로펜-2-일, 등), 디(저급)알킬아미노메틸렌(예, 디메틸아미노메틸렌, 등).

알맞는 "아실"은 지방족아실, 방향족아실, 헤테로시클릭아실 및 지방족 또는 헤테로시클릭기로 치환된 지방족아실이다.

지방족아실은 저급알칸오일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥산오일, 등), 저급알칸설포닐(예, 메실, 에탄설포닐, 프로판설포닐, 등), 저급알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 등), 저급 알켄오일(예, 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 등), (C₃-C₇)-시클로알칸카르보닐(예, 시클로헥산카르보닐, 등), 아미노, 및 그 유사물과 같은 포화된 또는 불포화아시클릭 또는 시클릭이 포함된다.

방향족아실은 아로일(예, 벤조일, 톨루오일, 크실로일, 등), 아렌술포닐(예, 벤젠술포닐, 토실, 등), 및 그 유사물이 포함된다.

헤테로시클릭아실은 헤테로시클카르보닐(예, 푸로일, 테노일, 니코딘오일, 이소니코틴오일, 티아졸릴카르보닐, 티아디아졸릴카르보닐, 테트라졸릴카르보닐, 등) 및 그 유사물이 포함한다.

방향족기로 치환된 지방족아실은 페닐(저급)알카노일(예, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐헥사노일, 등) 과 같은 아르(저급)알카노일, 페닐(저급)알콕시카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐, 등)과 같은 아르(저급)알콕시카르보닐, 페녹시(저급)알카노일(예, 페녹시아세틸, 페녹시프로피오닐, 등), 및 그 유사물이 포함된다.

헤테로사이클릭기로 치환된 지방족아실은 티에닐아세틸, 이미다졸릴아세틸, 푸릴아세틸, 테트라졸아세틸, 티아졸릴아세틸, 티아디아졸릴아세틸, 티에닐프로피오닐, 티아디아졸릴프로피오닐, 및 그 유사물이 포함된다.

이들 아실기는 저급알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 등), 할로겐(예, 염소, 브롬, 요오드, 불소, 등) 저급알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 등), 저급알킬티오(예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 등), 니트로 및 그 유사물과 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있으며 이같은 치환물을 지닌 양호한 아실은 모노(디, 트리)할로(저급)알카노일(예, 클로로아세틸, 브로모아세틸, 디클로로아세틸, 브로모아세틸, 디클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 등), 모노(디, 트리)할로(저급)알콕시카르보닐(예, 클로로메톡시카르보닐, 디클로로메톡시카르보닐 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 등), 니트로(할로, 저급알콕시)페닐(저급) 알콕시카르보닐(예, 니트로벤질옥시카르보닐, 클로로벤질옥시카르보닐, 메톡시벤질옥시카르보닐, 등), 및 그 유사물이 될 수 있다.

알맞는 "보호된 카르복시"기는 3번째 또는 4번째 위치에 통상 페니실린 또는 세팔로스포린화합물에 사용되는 에스테르화된 기를 포괄할 수 있다.

"에스테르화된 카르복시기"에서 알맞는 "에스테르부분"은 저급알킬에스테르(예, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, t-부틸에스테르, 펜틸에스테르, 헥실에스테르 등), 저급알케닐에스테르(예, 비닐에스테르, 알릴에스테르, 등), 저급알키닐에스테르(예, 에티닐에스테르, 프로피닐에스테르 등), 저급알콕시(저급)알킬에스테르(예, 메톡시메틸 에스테르, 에톡시메틸에스테르, 이소프로폭시메틸에스테르, 1-메톡시에틸에스테르, 1-에톡시에틸에스테르 등), 저급알킬티오(저급)알킬에스테르(예, 메틸티오메틸에스테르, 에틸티오메틸에스테르, 에틸티오에틸에스테르, 이소프로필티오메틸에스테르 등), 아미노-및 카르복시-치환된-저급알킬에스테르(예, 2-아미노-2-카르복시에틸에스테르, 3-아미노카르복시프로필에스테르 등), 저급알콕시카르보닐아미노-및 모노(디-, 트리-페닐(저급)알콕시 카르보닐-치환된-저급알킬에스테르와 같은 보호된 아미노-및 보호된-카르복시-치환된-저급알킬에스테르(예, 2-t-부톡시카르보닐 아미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐에틸에스테르 등), 모노(디, 트리)할로(저급)알킬에스테르(예, 2-요오드에틸에스테르 2,2,2-2-트리클로로에틸에스테르 등), 저급알카노일옥시(저급)알킬에스테르(예, 아세톡시메틸에스테르, 프로피오닐옥시메틸에스테르, 부티릴옥시메틸에스테르, 이소부티릴옥시메틸에스테르, 발레릴옥시메틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 헥사노일옥시메틸에스테르 2-, 아세톡시에틸에스테르, -2프로피오닐옥시에스테르, 1-아세톡시프로필에스테르 등), 저급알켐설포닐(저급)알킬에스테르(예, 메실메틸에스테르, 2-메실에틸에스테르, 등)아르(저급)알킬 에스테르(예, 벤질에스테르, 4-메톡시벤질에스테르, 4-니트로벤질에스테르, 펜에틸에스테르, 벤즈히드릴에스테르, 트리틸에스테르 비스(메톡시페닐)메틸에스테르, 3,4-디메톡시벤질에스테르, 4-디메톡시-3,5-디-t-푸틸벤질에스테르, 테르, 크실릴에스테르, 메시틸에스테르, 큐메닐에스테르, 살리실에스테르 등), 헤테로시클릭에스테르(예, 프탈리딜에스테르 등), 및 그 유사물이 포함된다.

특히, 본 화합물(Ⅰ)의 "R¹", "R²" 및 "A"의 양호한 예는 다음과 같음 :

식 :

상기식에서

R¹은 2-아미노티아졸-4-일, 2-아미노-5-할로티아졸-4-일, 또는 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일, 2-저급알칸아미노티아졸-4-일(예, 2-포름아미도티아졸-4-일) 5-디(저급)알킬아미노메틸렌아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일, (예, 5-디메틸아미노 메틸렌아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일 등), R⁴는 저급알키닐(예, 프로파길 등), 저급알케닐(예, 알릴 등), 저급알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등), 카르복시(저급)알킬(예, 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸, 3-카르복시프로필, 1-카르복시-1-메틸에틸 등) 또는 에스테르화카르복시(저급)알킬 특히 저급알콕시카르보닐(저급)알킬(예, 메톡시카르보닐, 메틸에톡시카르보닐메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 1-t-부톡시카르보닐에틸, 3-t-부톡시카르보닐프로필, 1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에틸 등), 저급알카노일옥시(저급)알콕시카르보닐(저급)알킬(예, 아세톡시카르보닐메틸, 피발로일옥시메톡시카르보닐메틸, 헥사노일옥시메톡시카르보닐메틸 등), 아미노-와 카르복시-치환된 저급알콕시카르보닐(저급)알킬(예, 2-아미노-2-카르복시에톡시카르보닐메틸 등), 저급알콕시카르보닐 아미노-와 모노, 디 또는 리페닐(저급)알콕시카르보닐-치환된-저급알콕시카르보닐(저급)알킬(예, 2-t-부톡시카르보닐아미노-2-벤즈히드릴 옥시카르보닐에톡시카르보닐메틸, 등).

R²는 카르복시 또는 에스테르화 카르복시기 특히 모노-, 디-, 또는 트리페닐(저급)알콕시카르보닐(예, 벤즈히드릴옥시카르보닐, 등), 저급알카노일옥시(저급)알콕시카르보닐(예, 아세톡시메톡시카르보닐, 프로피오닐옥시메톡시카르보닐, 이소부티릴옥시메톡시카르보닐, 피발로일옥시메톡시카르보닐, 헥사노일옥시카르보닐, 1-아세톡시프로폭시카르보닐, 등), 아미노-와 카르복시-치환된 저급알콕시카르보닐(예, 2-아미노-2-카르복시에톡시카르보닐, 등), 저급알콕시카르보닐아미노와- 모노-, 디-, 또는 트리페닐(저급)알콕시카르보닐-치환된-(저급)알콕시카르보닐(예, 2-t-부톡시카르보닐아미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐에톡시카르보닐, 등)프탈리딜(예, 프탄리드-3-일, 등).

본 발명의 목적화합물(Ⅰ)의 제조에 대한 공정은 다음에 상세히 설명된다 :

화합물(Ⅰ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물(Ⅱ) 또는 아미노기의 반응성유도체 또는 이것의 염을 화합물(Ⅲ) 또는 카르복실기에서의 반응성유도체 또는 이것의 염과 반응시켜서 제조할 수 있다.

출발화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 알맞는 염은 화합물(Ⅰ)에 서술된 것과 동일한 것이 포함된다.

화합물(Ⅱ)의 아미노기에서 알맞는 반응성유도체는 다음과 같이 생산된 살릴유도체를 포괄할 수 있음 ; 화합물(Ⅱ)를 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 트리메틸실릴아세트아미드 등 ; 이소시아네이트 ; 이소티오시아네이트 ; 아미노기와 알데히드화합물(예, 아세트알데히드, p-이소펜트알데히드, 벤즈알데히드, 실리실알데히드, 페닐아세트알데히드, m-클로로벤즈알데히드, p-클로로벤즈알데히드, 히드록아나프토알데히드, 퍼푸랄, 티오펜카르보알데히드 등) 또는 케톤화합물(예, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세틸아세톤에틸, 아세토아세테이트, 등), 및 그 유사물과 반응시켜서 생성된 호변이성엔아민이성체 또는 쉬프염기. 화합물(Ⅲ)의 알맞는 반응성 유도체는 산성할라이드, 산무수물활성화아미드, 활성화에스테르, 및 그 유사물, 중 특히 산염화물, 산브롬화물 ; 다음과 같은 산을 지닌 혼합된 산무수물, 치환된 인산(예, 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화인산, 등), 디알킬코스포러스산, 설퍼러스산, 티오술퍼릭산, 알킬카르보네이트(예, 메틸카르보네이트, 에틸카르보네이트, 프로필카르보네이트, 등), 지방족카르복실산(예, 피발릭산, 펜타노익산, 이소펜타노익산, 2-에틸부티릭산, 트리클로로아세트산, 등), 지방족카르복실산(예, 벤조익산, 등) ; 대칭성산무수물 ; 이미다졸, 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테르라졸과 아미노기를 지니는 헤테로시클릭화합물을 지니는 활성화산아미드 ; 활성화에스테르(예, p-니트로페닐에스테르, 2,4-니트로페닐에스테르, 트리클로로페닐에스테르, 펜타클로로페닐에스테르, 메실페닐에스테르, 페닐아조페닐에스테르, 페닐티오에스테르, p-니트로페닐티오에스테르, p-크레실티오에스테르, 카르복시메틸티오에스테르, 피리딜에스테르, 피페리디닐에스테르, 8-퀴놀일티오에스테르, 또는 N,N-디메틸히드록실아민, 1-히드록시-2-(1H)-피리돈, N-히드록시석신이미드, N-히드록시프탈이미드, 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-6-클로로벤조트리아졸, 등), 및 그 유사물, 알맞는 반응성유도체는 상술된 화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ)에 따라서 선택할 수 있다.

이 반응은 다음과 같은 유기 또는 무기염의 존재하에서 수행할 수 있음 ; 알카리금속(예, 리튬, 나트륨, 칼슘, 등), 알카리토금속(예, 칼슘, 등), 알카리금속하이드라이드(예, 나트륨하이드라이드, 등), 알카리토금속하이드라이드(예, 칼슘하이드라이드 등), 알카리금속히드록사이드(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 등), 알카리금속카르보네이트(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 등), 알카리금속중탄산염(예, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 등), 알카리금속알콕사이드(예, 나트륨메톡사이드, 나트륨메톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 등), 알카리금속알카노익산(예, 나트륨아세테이드, 등), 트리알킬아민(예, 트리에틸아민, 등), 피이딘화합물(예, 피리딘, 루리딘, 피골린, 등), 퀴놀린, 및 그 유사물.

화합물(Ⅲ)이 본 반응에서 유리산 또는 염의 형태로 사용되는 경우에, 본 반응은 다음과 같은 축합인자의 존재하에서 수행될 수 있음 ; 카르보디이미드화합물[예, N,N-디시클로헥실카르보디이미드, N-시클로헥실-N¹-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드, N,N¹-디에틸카르보디이미드, N,N¹-디이소프로필카르보디이미드, N-에틸-N¹-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드, 등], 케텐이민화합물(예, N,N¹-카르보닐비스(2-메틸이미다졸), 펜타메틸렌케텐-N-시클로헥실아민, 디페닐케텐-N-헥실아민, 등) : 올레피닉 또는 아세틸레닉 에테르화합물(예, 에톡시아세틸렌, β-클로로비닐에틸에테르), N-히드록시벤조트리아졸유도체의 설폰산에스테르[예, 1-(4-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸, 등], 트리알킬포스파이트, 트리페닐포스핀 및 카본테트라클로라이드의 조합, 이설파이드 또는 디아젠디카르복실레이트(예, 디에틸디아젠디카르복실레이트, 등), 포스포러화합물(예, 에틸폴리포스 페이트, 이소프로필폴리포스페이트, 포스포릴클로라이드, 포스포러스트리클로라이드, 등), 티오닐클로라이드, 옥살릴클로라이드, N-에틸벤즈이소옥사졸륨염, 시-에틸-5-페닐이소옥사졸륨-3-설포네이트, N,N¹-디(저급)알킬포름아미드(예, 디메틸포름아미드, 등), N-메틸포름아미드 또는 그 유사물을 티오닐클로라이드, 포스포릴클로라이드, 포스포겐 또는 그 유사물과 반응시켜서 생성된 시약("빌스마이어시약류").

이 반응은 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 벤젠, 메틸렌클로라이드, 에틸렌클로라이드, 트라하이드로푸란, 메틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 헥사메틸포스포르아미드 등과 같은 반응에 영향을 주지않는 용매중에서 실시한다.

이러한 용매중에서, 친수성용매는 물과 혼합하여 사용한다.

반응온도는 일정하지 않고 반응은 냉각하에서 가열하여 실시한다.

본 발명은 반응이 상기의 빌스마이어시약 존재하에 진행될 때에 아미노기(출발물질 Ⅲ에서 R¹에 대한)는 반응중에(N,N-디(저급)-알킬아미노메틸렌)아미노기로 전이된다.

상기의 공정에 따라 산출된 목적화합물(Ⅰ)은 추출, 침전, 분 결정화, 재결정, 크로마토그라피 같은 공지된 방법으로 분리 정제할 수 있다.

본 발명의 목적화합물(Ⅰ)과 약학적 허용가능염은 신규이며, 항생적활성을 가지고 있고 그람-양성과 그람-음성 미생물을 포함하는 병원성 미생물의 생성을 억제하고 항생제의 효과가 있으며, 하기에서 보는 바와같이 경구투여한다.

1. 항균성에 대한 시험

다음에 서술된 2겹 아가-플레이트 희석방법에 따라 시험관내의 항균성을 측정하였다.

각각의 시험균주가 있는 Tripticase-soy배지의 하룻밤 배양된 것의 1루프풀(약 10⁶세포/1㎖)를 등급별농도의 항균제를 함유하는 HI-아가에 층배시키고 27℃에서 20시간 배양시킨뒤 MIC(㎍/㎖)를 측정하였다.

본원의 전형적인 화합물은 다음과 같다.

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산염화수소(신이성체)(화합물 A).

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신이성체)(화합물 B).

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-알릴옥시이미도아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(화합물 C).

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-프로파길옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(화합물 D).

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메틸시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(화합물 E).

7-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-카르복실메톡시아미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(화합물 F).

7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(화합물 G).

7-[(2-아미노티아졸-4-일)글리옥시아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(화합물 H).

[비교화합물]

7-[2-(2-푸릴)-2-카르복시메톡시이미도아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산디나트륨염(신 이성체)(화합물 X).

7-[2-(2-티엔일)-2-카르복시메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(화합물 Y).

[시험결과]

[실시예 1]

에틸아세테이트(30㎖)내의 벤즈하이드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 염화수소(1.9g)와 트리메틸실릴아세트아마이드(4.6g)의 용액에 -30℃에서 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산(신 이성체(1.1g), 옥시염화인(0.81g), N,N-디메틸포름아마이드(0.39g)과 에틸아세테이트(20㎖)의 혼합물을 얼음냉각하에 30분동안 교반하여 제조된 활성화된 산용액을 첨가한뒤 이 혼합물을 -30 내지 -10℃에서 한시간동안 교반한다. 에틸아세테이트(100㎖)와 물(50㎖)을 첨가한 후 유기층을 분리해낸 다음 중탄산나트륨 포화용액과 염화나트륨수용액으로 세척한 다음 무수황산마그네슘으로 건조하여 증발시키면 벤즈하이드릴 7-[2-(2-포름아마도티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(2.4g)을 얻는다.

I.R.(뉴졸) : 3250, 1780, 1710, 1700, 1660, 1540cm^-1

NMRδppm(DMSO-d₆) : 3.78(2H, m), 3.95(3H, S), 5.30(1H, d, J=11Hz), 5.32(1H, d, J=5Hz), 5.66(1H, d, J=17Hz), 5.96(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.82(1H, dd, J=11Hz, 17Hz), 7.00(1H, S), 7.17-7.73(11H, m), 8.57(1H, S), 9.80(1H, d, J=8Hz), 12.7(1H, brS).

[실시예 2]

벤즈하이드릴 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-알릴록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신이성체)(3.1g)은, 벤즈하이드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 염화수소(2.15g)을 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-알릴톡시아미노아세트산(신 이성체)(1.53g)과 실시예 1과 같은 방법으로 반응시킴으로서 얻어진다.

I.R.(뉴졸) : 3250, 1760, 1710, 1690, 1660, 1530cm^-1

NMRδppm(DMSO-d₆) : 3.75(2H, q, J=18Hz), 4.65(2H, d, J=5Hz), 5.00-6.3(7H, m), 6.77(1H, dd, J=11Hz, 18Hz), 6.97(1H, S), 7.17-7.63(11H, m), 8.53(1H, S), 9.78(1H, d, J=8Hz), 12.7(1H, brS).

[실시예 3]

벤즈하이드릴 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-프로파르길옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(1.3g)은, 실시예 1과 똑같은 방법으로, 벤즈히드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트염화수소(1.0g)을 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-프로파르길옥시이미노아세트산(신 이성체)(0.71g)과 반응시켜 얻어진다.

IR(뉴졸) : 3250, 1780, 1720, 1690, 1660, 1550cm^-1

NMR S ppm (DMSO-d₆) : 3.38(1H, m), 3.82(2H, g, J=18Hz), 4.82(2H, m), 5.33(1H, d, J=Hz), 5.35(1H, d, J=11Hz), 5.55(1H, d, J=18Hz), 5.98(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.85(1H, dd, J=11Hz, 18Hz), 7.02(1H, S), 7.17-7.82(10H, m), 7.55(1H, S), 8.62(1H, S), 9.80(1H, d, J=8Hz), 12.60(1H, brS).

[실시예 4]

벤즈하이드릴 7-[(2-포름아미도티아졸-4-일)글리옥시아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(6.1g)은 실시예 1과 같은 방법으로 벤즈하이드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 염화수소(6.0g)을 (2-포름아미도티아졸-4-일)글리옥실(3.93g)산과 반응시켜 얻어진다.

(융점 141-144℃(분해)).

IR(뉴졸) : 3150, 1780, 1720, 1695, 1670, 1620, 1520cm^-1

NMRS ppm (DMSO-d₆) : 3.78(2H, g, J=18Hz), 5.33(1H, d, J=5Hz), 5.33(1H, d, J=11Hz), 5.68(1H, d, J=17Hz), 5.93(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.87(1H, dd, J=11Hz, 17Hz), 7.00(1H, S), 7.20-7.67(10H, m), 8.50(1H, S), 8.63(1H, S), 9.97(1H, d, J=8Hz), 12.82(1H, brS).

다음실시예 5-12에 설명하는 화합물은 실시예 1과 똑같은 방법으로 7-1-아미노-3-비닐세팔로스포란산 유도체를 대응하는 산과 반응시킴으로서 얻어진다.

[실시예 5]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산염화수소(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3260, 1775, 1720, 1660, 1645, 1600, 1550cm^-1

[실시예 6]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-알릴옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3250, 1770, 1655, 1605, , 1545cm^-1

[실시예 7]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-프로파르길옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3250, 1760, 1680, 1620, 1530cm^-1

[실시예 8]

7-[(2-아미노티아졸-4-일)글리옥시아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산.

IR(뉴졸) : 3300, 3200-3100, 1780, 1660, 1610, 1520cm^-1

[실시예 9]

피발로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-프로파르길옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 770, 1740, 1670cm^-1

[실시예 10]

피발로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-글리옥실아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트

IR(뉴졸) : 1775, 1745, 1660cm^-1

[실시예 11]

헥사노일옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-프로파르길옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 1770, 1650cm^-1

[실시예 12]

헥사노일옥시메틸 7-[(2-아미노티아졸-4-일)-글리옥실아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트

IR(뉴졸) : 1770, 1660cm^-1

[실시예 13]

종래방법대로 테트라하이드로푸란(80㎖)내의 2-t-부톡시카르보닐 메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-아세트산(신 이성체)(13.8g), N,N-디메틸포름아마이드(3.66g)과 포스포러스옥시클로라이드(7.7g)으로부터 제조된 활성화된 산을 에틸아세테이트(150㎖)내의 벤즈하이드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 염화수소(15g)과 트리메틸실일아세트아마이드(32g) 용액에 -20℃에서 교반과 동시 첨가한 다음 같은 온도에서 30분동안 더 교반을 계속한다. 물(100㎖)을 첨가한 후, 에틸아세테이트층을 분리하고 염화나트륨수용액, 중탄산나트륨수용액과 염화나트륨수용액으로 차례로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거하면 기름을 얻는데 이 기름을 디이소프로필에테르로 미분화 및 세정하면 벤즈하이드릴 7-[2-t-부톡시카르보닐메톡시아미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(23.1g), 융점 100℃(분해)를 얻는다.

IR(뉴졸) : 3250, 1780, 1720, 1680, 1540cm^-1

NMR δppm (DMSO-d₆) : 1.45(9H, S), 3.77(2H, g, J=18Hz), 4.64(2H, m), 5.32(1H, d, J=5Hz), 5.2-6.0(2H, m), 5.97(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.5-7.6(1H. m), 6.98(1H, S), 7.2-7.8(11H, m), 8.55(1H, S), 9.68(1H, s, J=8Hz), 12.71(1H, brS).

다음화합물들은 실시예 13과 유사한 방법에따라 7-아미노-3-비닐세팔로스포란산 유도체를 대응하는 산과 반응시킴으로서 얻어진다.

[실시예 14]

프탈리드-3-일-7-[(2-아미노티아졸-4-일)글리옥실아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트

IR(뉴졸) : 3300, 1700, 1650cm^-1

[실시예 15]

피발로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3400-3100, 1770, 1745, 1670, 1610, 1530cm^-1

[실시예 16]

프탈리드-3-일 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3300, 1775, 1670, 1610, 1530cm^-1

[실시예 17]

벤즈하이드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3440, 3260, 3100, 1780, 1720, 1660, 1530cm^-1

[실시예 18]

염화메틸렌(30㎖)중의 벤즈히드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(3.02g)의 용액에 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(L-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-2-t-부톡시카르보닐 아미노에톡시카르보닐메톡시카르보닐메톡시아미노)아세트산(신 이성체)(5.5g)을 가하고 N,N-디시클로헥실카르보디이미드(1.81g)을 가하고 주위 온도에서 2시간 교반한다.

디에틸에테르(100㎖)를 반응혼합물에 가하고 침전물질을 여과하여 제거한다. 여액으로 용매를 제거한 후에 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하고, 5%중탄산나트륨 수용액과 염화나트륨 수용액으로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거하면 잔사가 남는데(10g), 이것을 디이소프로필 에테르와 아세톤의 혼합용매를 사용하여 실리카겔(200㎖)상에서 크로마토그래피한다. 필요한 성분이 포함된 부분을 모아서 증류하면 벤즈히드릴 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(L-2-벤즈히드릴옥시 카르보닐-2-t-부톡시 카르보닐아미노에톡시 카르보닐메톡시이미노)아세트아미도-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체(5.9g)을 얻는다. 융점 87-94℃

IR(뉴졸) : 3350, 1780, 1720, 1700(브로드)cm^-1

NMRδppm(DMSO-d₆) : 1.33(9H, S), 3.57, 3.96(2H, ABq, J=18Hz), 4.53(3H, m), 4.73(2H, 브로드 S), 5.3(1H, d, J=11Hz), 5.33(1H, d, J=5Hz), 5.53(1H. d, J=18Hz), 6.00(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.87(1H, S), 7.00(1H, S), 7.4(20H, m), 7.50(1H, S), 8.57(1H, S), 9.80(1H, d, J=8Hz), 12.7(1H, d, J=8Hz), 12.7(1H, 브로드 S).

[실시예 19]

N,N-디메틸포름아미드(1.10㎖)와 테트라히드로푸란(6㎖)용액에 포스포러스 옥시클로라이드(1.30㎖)를 가하고 10분간 교반한다. 테트라히드로푸란(25㎖)과 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산(신 이성체)(2.96g)을 가한 후, 혼합물을 5℃에서 45분간 교반하여 활성화산용액을 만든다.

이 용액을 메틸렌클로라이드(50㎖)중의 트리메틸실릴 아세트아미드(9.05g)과 L-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-2-t-부톡시카보닐아미노에틸-7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(5.0g)용액에 -30℃에서 5분간 적가하고 -10℃ 내지 -20℃에서 30분간 교반한다. 반응혼합물 에틸아세테이트(300㎖)과 물(100㎖)의 혼합물에 붓고, 10%수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH7.5로 조절한다. 분리된 에틸 아세테이트용액을 염화나트륨수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 제거하면 L-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-2-t-부톡시카르보닐아미노에틸 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)이 산출된다.

IR(뉴졸) : 3280, 1782, 1709, 1689, 1659cm^-1

NMR, δppm(DMSO-d₆) : 1.40(9H, S), 3.73(2H, m), 3.92(3H, S), 4.56(3H, m), 5.20(1H, d, J=5Hz), 5.33(1H, d, J=11Hz), 5.65(1H. d, J=18Hz), 5.75(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.84(1H, S), 6.93(1H, dd, J=11Hz, 18Hz), 7.37(10H, m), 7.43(1H, S), 8.53(1H, S), 9.73(1H, d, J=8Hz), 12.7(1H, d, 브로드 S).

[실시예 20]

N,N-디메틸 포름아미드(1.44㎖)와 포스포러스 옥시클로라이드(1.71㎖)를 테트라히드로푸란(6㎖)에 용해시켜서 제조한 빌스마이어시약에(2-포름아미도티아졸-4-일)글리옥실산(3.108g)을 가하고 교반한다. 여기에 N,N-디메틸포름아미드(1.44㎖)와 테트라하이드로푸란(1.71㎖)를 가하여 활성회산용액을 만든다. 이러한 활성화용액을 L-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-2-t-부톡시카르보닐아미노에틸 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(4.5g)와 염화메틸렌(45㎖)중의 트리메틸실릴아세트 아미드(8.4g)의 용액에 -30℃에서 5분간에 적가한다. 이 반응혼합물에 아틸아세테이트(400㎖)을 가하고 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH7.5로 조절한다. 염화나트륨 시용액으로 세척하여, 용액을 황산 마그네슘으로 건조한다. 용매를 제거하면 L-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-2-t-부톡시카르보닐 아미노에틸 7-[(2-포름아미도티아졸-4-일)글리옥실아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트를 얻는다.

IR(뉴졸) : 1777, 1720, 1667cm^-1

NMRδppm(DMSO-d₆) : 1.37(9H, S), 3.67(2H, m), 4.43(3H, 브로드 S), 5.10(1H, d, J=5Hz), 5.20(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.71(1H, S), 7.23(10H. m), 8.37(1H, S), 8.47(1H, S), 9.77(1H, d, J=8Hz), 12.7(1H, 브로드 S).

[실시예 21]

벤즈히드릴 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(25.0g)은 실시예 19와 20에 따라 벤즈히드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(17.2g)과 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-에톡시-아미노아세트산(신 이성체)(8.8g)의 반응에 의해 얻는다.

IR(뉴졸) : 3260, 3150, 1770, 1720, 1660, 1620, 1560,1540cm^-1

NMRδppm(DMSO-d₆) : 1.27(3H, t, J=7Hz), 3.79(2H, q, J=7Hz), 4.18(2H, q, J=7Hz), 5.32(1H, d, J=5Hz), 5.33(1H, d, J=11Hz), 5.65(1H, d, J=17Hz), 5.96(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.78(1H. dd, J=11Hz, 17Hz), 6.97(1H, S), 7.17-7.67(11H, m), 8.55(1H, S), 9.73(1H, d, J=8Hz), 6.78(1H. dd, J=11Hz, 17Hz), 6.97(1H, S), 7.17-7.67(11H, m), 8.55(1H, S), 9.73(1H, d, J=8Hz), 12.70(1H, 브로드 S).

[실시예 22]

벤즈히드릴 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-헥실옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(5.7g)은 실시예 19와 20에 따라 벤즈히드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(4.29g)과 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-헥실옥시이미노아세트산(신 이성체)(3.29g)의 반응에 의해 얻는다.

IR(뉴졸) : 3250, 1770, 1710, 1700, 1650, 1570,1535cm^-1

NMRδppm(DMSO-d₆) : 0.87(3H, t, J=6Hz), 1.0-2.0(8H, m), 3.75(2H, ABq, J=18Hz), 4.12(2H, t, J=6Hz), 5.28(1H, d, J=5Hz), 5.42(1H, d, J=11Hz) , 5.62(1H. d, J=17Hz), 5.90(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.77(1H, dd, J=11Hz, 17Hz), 6.97(1H, S), 7.12-7.75(1H, m), 8.50(1H. S), 9.52(1H, d, J=8Hz), 12.70(1H, 브로드 S).

하기의 화합물들은 실시예 19와 20에 따라 7-아미노-3-비닐세팔로스포란산 유도체와 대응하는 산의 수산화물의 반응으로 얻은 것이다.

[실시예 23]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3300, 1770, 1660, 1545cm^-1

[실시예 24]

피발로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-피발로일옥시메톡시 카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체), 융점 115℃(분해)

IR(뉴졸) : 3400, 3260, 3100, 1780, 1750, 1660, 1530cm^-1

[실시예 25]

피발로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3300, 1780, 1740, 1670, 1610, 1530cm^-1

[실시예 26]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-헥실옥시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체), 융점 147-155℃(분해)

IR(뉴졸) : 3250, 1770, 1660, 1530cm^-1

[실시예 27]

아세톡시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트, 융점 78-83℃.

IR(뉴졸) : 3003, 1765(브로드), 1660, 1610, 1535cm^-1

[실시예 28]

프로피오닐옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체), 융점 79-85℃.

IR(뉴졸) : 3350, 1770(브로드), 1650, 1620, 1530cm^-1

[실시예 29]

이소부티릴옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체), 융점 97-100℃(분해).

IR(뉴졸) : 3400-3100, 1780-1740, 1670, 1610, 1530cm^-1

[실시예 30]

1-아세톡시프로필 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체) 융점 97-101℃.

IR(뉴졸) : 3300, 1765, 1670, 1610cm^-1

[실시예 31]

L-2-아미노-2-카르복시에틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세트아미도]-2-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3200, 1770, 1735, 1650cm^-1

[실시예 32]

L-2-벤즈하드릴옥시 카르보닐-2-t-부톡시카르보닐-아미노에틸 7-[(2-아미노티아졸-4-일)글리옥시아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트

IR(뉴졸) : 3340, 1775, 1720, 1660, 1614cm^-1

[실시예 33]

벤즈히드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(L-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-2-t-부톡시카르보닐아미노-에톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)융점 124-128℃

IR(뉴졸) : 3360, 1750(브로드)cm^-1

[실시예 34]

벤즈히드릴 7-[2-(포름아미도티아졸-4-일)-2-(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(4.93g)은 벤즈히드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트히드로클로라이드(3.2g)와 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트산(신 이성체)(2.9g)을 실시예 18과 동일한 방법으로 반응시켜서 산출하였음.

IR(뉴졸) : 3150, 1780, 1720, 1690cm^-1

NMRδppm(DMSO-d₆) : 1.27-1.81(15H, m), 3.81(2H, q, J=18.0Hz), 5.34(1H, d, J=4.0Hz), 5.22-6.18(3H, m), 6.79(1H, dd, J=120.0Hz, 18.0Hz), 7.00(1H, S) , 7.13-7.75(11H. m), 8.54(1H, S), 9.58(1H, d, J=8.0Hz).

[실시예 35]

벤즈히드릴 7-[2-(포름아미도티아졸-4-일)-2-(1-t-부톡시카르보닐에톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(5.62g)은 벤즈히드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 염화수소(3.4g)와 2-(2-포름아미도-티아디아졸-4-일)-2-(1-t-부톡시카르보닐에톡시이미노) 아세트산(신 이성체)(3.0g)을 실시예 18과 동일한 방법으로 반응시켜서 산출하였음.

IR(뉴졸) : 3250, 3150, 1780, 1720, 1680cm^-1

NMRδppm(DMSO-d₆) : 1.23-1.72(12H, m), 3.78(2H, q, J=18.0Hz), 4.66(1H, d, J=8.0Hz), 5.33(1H, d, J=5.0Hz), 3.27-6.16(1H, m), 6.79(1H, dd, J=10.0Hz, 18.0Hz) , 6.98(1H. S), 7.18-7.82(11H, m), 8.56(1H, S), 9.59(d, J=8.0Hz), 9.67(d, J=8.0Hz) (1H)

[실시예 36]

벤즈히드릴 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-에톡시카르보닐메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(6.4g)은 벤즈히드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 히드로클로라이드(4.29g)와 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-에톡시카르보닐메톡시이미노아세트산(신 이성체)(3.3g)을 실시예 18과 동일한 방법으로 반응시켜 산출하였음.

IR(뉴졸) : 3250, 1780, 1710, 1690, 1660, 1540cm^-1

NMRδppm(DMSO-d₆) : 1.20(3H, t, J=7Hz), 3.77(2H, m), 4.15(2H, q, J=7Hz), 4.75(2H, S), 5.28(1H, d, J=11Hz), 5.30(1H, d, J=5Hz), 5.65(1H. d, J=17Hz), 5.97(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.821(1H, dd, J=11Hz, 17Hz), 6.97(1H, S), 7.17-7.67(1H, m), 8.55(1H, S), 7.73(1H, d, J=8Hz), 12.67(1H, 넓은 S).

[실시예 37]

7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-t-부톡시카르보닐 메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(2.7g)은 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(2.26g)과 2-(포름아미도티아졸-4-일)-2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노아세트산(신 이성체)(3.29g)을 실시예 18의 방법과 동일한 방법으로 반응시켜서 산출하였음.

IR(뉴졸) : 3230, 1780, 1720, 1680, 1542cm^-1

NMRδppm(DMSO-d₆) : 1.45(9H, S), 3.73(2H, q, J=18Hz), 4.63(2H, S), 5.23(1H, d, J=5Hz), 5.30(1H, d, J=11Hz), 5.58(1H, d, J=18Hz), 5.85(1H. dd, J=5Hz, 8Hz), 6.98(1H, dd, J=11Hz, 18Hz), 7.46(1H, S), 8.53(1H, S), 9.63(1H, d, J=8Hz), 12.73(1H, S).

[실시예 38]

벤즈히드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 히드로클로라이드(2.3g)는 무수에틸아세테이트(50㎖)와 트리메실릴아세트 아미드(4.9g)에 40℃에서 용해하였다.

다른 방법으로, 빌스마이어시약(무수 N,N-디메틸포름아미드(0.5g)과 무수에틸아세테이트(2.0㎖)내의 포스포러스 옥시클로라이드(1.1g)와 반응시켜서 제조됨)을 무수테트라히드로푸란(20㎖)과 2-(3-t-부톡시카르보닐 프로폭시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트산(신 이성체)(2.1g)에 가하고, -3-3℃에서 잠시동안 교반하여서 활성화된 산용액을 제조하였다.

이 용액을 -10℃에서 교반하면서 종전에 산출한 에틸아세테이트 용액에 가하고, -10--5℃로 한시간반동안 계속 교반하였다. 이 반응혼합액에 물을 가하고, 분리된 유기층은 포화중탄산나트륨수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 제거한 잔존물은 디이소프로필에테르로 분말처리하면 벤즈히드릴 7-[2-(3-t-부톡시카르보닐프로폭시이미노)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(3.63g)가 산출됨

IR(뉴졸) : 3280, 3150, 1780, 1720, 1660^-1

NMRδppm(DMSO-d₆) : 1.43(9H, S), 1.97(2H, m), 2.38(2H, t, J=6.0Hz), 3.79(2H, q, J=18.0Hz), 4.18(2H, -, J=6.0Hz), 5.33(1H, d, J=11.0Hz), 5.34(1H. d, J=5.0Hz), 5.67(1H, d, J=17.0Hz), 5.97(1H, dd, J=5.0Hz, 80.0Hz), 6.82(1H, dd, J=11.0Hz, 17.0Hz), 7.00(1H, S), 7.19-7.73(11H, m), 8.57(1H, S), 9.77(1H, d, J=8.0Hz).

[실시예 39]

벤즈히드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 히드로클로라이드(10.6g)는 염화메틸렌(100㎖)과 트리메틸실릴아세트아미드(20.6g)에 25℃에서 용해하였다. 다른 방법으로, 염화메틸렌(100㎖)의 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노 아세트산(신 이성체)(4.0g)에 포스포러스옥시클로라이드(12.1g)을 가하고 주변온도로 1.5시간 동안 교반하였다. -12--10℃로 N,N-디메틸포름아미드를 가하고, 45분간 -10--8℃로 교반하여 활성화된 산 용액을 제조하였다.

활성화된 산용액을 종전에 제조한 염화메틸렌에 -30℃에서 교반하면서 가하고, -15℃에서 45분간 계속 교반하였다. 이반응 혼합액을 포화된 중탄산나트륨수용액(300㎖)에 붓고, 한시간반동안 교반하였다. 교반하는동안, 이 반응혼합액을 중탄산나트륨으로 pH7.5로 맞추었다. 이곳에 에틸아세테이트(500㎖)를 가하고 불용성물질은 여과로 제거하였다. 분리된 유기층은 염화나트륨 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 제거하면, 잔존물이 산출되는데, 이것은 디메틸에테르로 분말처리하면 7-[2-(5-아미노-2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)가 제조되었다(3.6g).

IR(뉴졸) : 3300, 3175, 1770, 1720, 1670, 1610, 1510cm^-1

NMRδppm(DMSO-d₆) : 3.77(2H, m), 3.93(H, S), 5.25(1H, d, J=5Hz), 5.27(1H, d, J=11Hz), 5.62(1H, d, J=17Hz), 5.92(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.77(1H. dd, J=11Hz, 17Hz), 6.97(1H, S), 7.38(10H, m), 9.62(1H, d, J=8Hz).

[실시예 40]

벤즈히드릴 7-[2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노-2-(5-클로로-2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(5.6g)는 벤즈히드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 히드로클로라이드(3.43g)와 2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노-2-(5-클로로-2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트산(신 이성체)(3.2g)을 실시예 38에서 39의 방법에 따라 반응시켜서 제조하였음.

IR(뉴졸) : 3200, 1780, 1720, 1680, 1606, 1540cm^-1

NMRδppm(DMSO-d₆) : 1.43(9H, S), 3.77(2H, m), 4.67(2H, S), 5.30(1H, d, J=5Hz), 5.32(1H, d, J=11Hz), 5.65(1H, d, J=18Hz), 6.03(1H, dd, J=11Hz, 18Hz), 7.02(1H, S), 7.23-7.8(10H, m), 8.60(1H, S), 9.73(1H, d, J=8Hz).

하기화합물은 7-아미노-3-비닐 세팔로스 프린산 유도체와 대응하는 아실화제를 실시예 38에서 39의 방법에 따라 반응시켜 제조하였다.

[실시예 41]

벤즈히드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3-t-부톡시카르보닐프로폭시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3340, 3250, 1780, 1720, 1680, 1620cm^-1

[실시예 42]

벤즈히드릴 7-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)

IR(뉴졸) : 3425, 3270, 1780, 1720, 1675, 1620, 1540cm^-1

[실시예 43]

7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).

IR(뉴졸) : 3350, 3250, 1770, 1670, 1620, 1530cm^-1

[실시예 44]

피발로일옥시메틸 7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체).

JR(뉴졸) : 3400-3100, 1770, 1670, 1670, 1680, 1620, 1530cm^-1

[실시예 45]

포스포러스 옥시클로라이드(4.1g)를 염화메틸렌(26㎖)의 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-t-부톡시카르보닐 메톡시이미노아세트산(신 이성체)(2.0g)용액에 가하고, 이것을 1.5시간 주위온도로 교반하였다. -15℃에서 N,N-디메틸포름아미드(4.0㎖)를 가하고, -15--5℃로 40분간 교반하여 활성화된 산용액을 제조하였다.

다른 한편, 트리메틸실릴 아세트아미드(5.5g)를 벤즈히드릴 7-아미노-3-비닐-세펨-4-카르복실레이트 히드로클로라이드(2.6g)의 염화메틸렌용액(26㎖)에 가하고 35-40℃로 10분간 교반하였다.

이 용액에 -10℃에서 준비된 활성산용액을 한번에 가하고, -10--5℃로 1.5시간 교반하였다. 이 반응혼합액에 포화된 염화나트륨(150㎖)과 에틸아세테이트(150㎖)를 가하고 포화된 중탄산나트륨으로 pH7.5로 맞추었다. 분리된 유기층은 포화된 염화나트륨으로 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 제거하면 벤즈히드릴 7-[2-[5-{N-(N,N-디메틸아미노메틸렌)아미노} 1,2,4-티아디아졸-3-일]-2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노아세트아미드]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(34.13g).

IR(뉴졸) : 1770, 1710, 1620cm^-1

NMRδppm(DMSO-d₆) : 1.47(9H, S), 3.09(3H, S), 3.20(3H, S), 3.82(2H, m), 4.71(2H, S), 5.17-6.17(3H, m), 5.32(1H, d, J=5.0Hz), 7.00(1H, S), 7.43(10H, S), 8.50(1H, S), 8.50(1H, S), 9.69(1H, d, J=8.0Hz).

[실시예 46]

2(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트산(신 이성체)(2.5g)을 포스포러스 펜타클로라이드(1.7g)의 염화메틸렌용액에 -18℃에서 가하고, -5

--15℃에서 한시간 교반하였다. 건조한 디이소프로필에테르(75㎖)를 -10--5℃에서 가하고 주위온도에서 10분간 교반하였다. 침전물을 여과수집하고 디이소프로필에테르로 세척하였다.

다른 한편, 트리메틸실릴아세트아미드(5.8g)를 벤즈히드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 히드로클로라이드(5.8g)의 염화메틸렌(27㎖)의 현탁액에 가하고, 잠시 교반하였다. 이 용액에 상기의 침전물을 -10℃에서 가하고, 1.5시간 동일 온도에서 교반하였다. 이 반응혼합액에 물(80㎖)과 에틸아세테이트(200㎖)를 가하고, 유기층을 분리하였다. 이곳에 물을 가하고, 중탄산나트륨 포화용액으로 pH7.5로 조절하였다. 분리한 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 마그네슘설페이트상에서 건조하였다. 용매를 제거하면 벤즈히드릴 7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸]-3-일)-2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노아세트아미도-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체), (3.53g)가 산출되었음)

IR(뉴졸) : 3400, 1770, 1720, 1670, 1620cm^-1

NMRδppm(DMSO-d₆) : 1.46(9H, S), 3.77(2H, q, J=19.0Hz), 4.67(2H, S), 5.30(1H, d, J=5.0Hz), 5.33(1H, d, J=11.0Hz), 5.66(1H, d, J=17.0Hz), 5.96(1H. dd, J=5.0Hz, 9.0Hz), 6.80(1H, dd, J=11.0Hz, 17.0Hz), 6.99(1H, S), 7.43(10H, S), 8.23(2H, 넓은 S), 9.63(1H, d, J=9.0Hz).

[실시예 47]

2-(1-t-부톡시카르보닐에톡시이미노)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트산(신 이성체)(2.2g)은 염화메틸렌(22㎖)에 오염화인(1.6g)을 현탁시킨 교반된 현탁액에 -15℃에서 첨가되었고 그 혼합액을 -5내지 -15℃에서 30분동안 교반했다. 건조된 디이소프로필 에테르를 -10℃에서 반응혼합물에 첨가하고 침전물을 여과수집하여 건조된 디이소프로필에테르로 세정하였다. 반면, 트리메틸실릴아세트아마이드(5.4g)를 염화메틸렌(25㎖)에 벤즈하이드릴 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(2.5g)를 용해시킨 교반된 현탁액에 첨가했다. 얻어진 용액에 -10℃에서 상기 침전물을 첨가하고 -5내지 -10℃에서 40분동안 교반했다. 물을 결과 형성된 용액에 첨가하고 분리된 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액으로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 다음 증발시키면 벤즈하이드릴 7-[2-(1-t-부톡시카르보닐에톡시이미노)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체)(2.51g)을 얻었다.

IR(뉴졸) : 1770, 1720, 1680, 1610cm^-1

Claims

하기식(Ⅱ)의 화합물 또는 아미노기에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 하기식(Ⅲ)의 화합물 또는 카르복시기에서의 반응성 유도체 또는 그 염과 반응시키는 것으로 구성된 하기식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.

상기식에서 R¹은 2-아미노티아졸-4-일, 2-아미노-5-할로티아졸-4-일, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일, 2-보호된아미노-4-티아졸일, 2-보호된 아미노-5-할로티아졸-4-일 또는 5-보호된 아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일, R²는 카르복시 또는 보호된 카르복시, A는 카르보닐 또는
의 신 이성체, R⁴는 수소, 저급알킨일, 저급일 켄일, 저급알킬 또는 카르복시 또는 보호된 카르복시로 치환된 저급알킬.