KR840001532B1 - 1(2h)-이소퀴놀론 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Description

1(2H)-이소퀴놀론 화합물의 제조방법

제1a도 및 제1b도는 레세르핀 투여에 의한 체온 하강에 대한 공지의 화합물 및 본 발명의 화합물(C)의 효과를 표시하는 도표.

제2a도 및 제2b도는 본 발명의 화합물(A)의 항 히스타민 및 항 콜린성 작용을 표시하는 도표.

제3a도 및 제3b도는 본 발명의 화합물(B)의 항 히스타민 및 항 콜린성 작용을 표시하는 도표.

제4a도 및 제4b도는 본 발명의 화합물(A)의 항 히스타민 및 항 콜린성 작용을 표시하는 도표.

본 발명은 진통작용, 위산분비 억제작용, 항울작용, 항 히스타민작용, 항 콜린성작용 및 항 궤양작용에 효능을 나타내는 새로운 1(2H)-이소퀴놀론 화합물 및 그 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

현재까지는 1(2H)-이소퀴놀론 화합물의 많은 유도체들은 다양한 약리작용을 가지는 것으로 알려져 있다.

예를 들면, 소염 및 항생작용을 하는 2-아미노알킬-3-치환-페닐-1(2H)-이소퀴놀론이 미국 특허공보 제3,600,394호에 발표되어 있으며, 항경련 및 항고혈압제로서 활용되는 7-치환-3-치환-페닐-1(2H)-이소퀴놀론 화합물이 일본 공개특허공보(심사미청구) 1976년 제122,075호 및 서독 OLS 제2,702,600호에 발표되어 있다.

그러나, 이들 공지의 화합물은 본 발명의 화합물과는 그 작용 및 화학구조가 전혀 다르다.

본 발명자들은 오랜 연구 끝에 진통제, 위산분비억제제, 항울작용제, 항 히스타민작용제, 항 콜린성작용제 및 항궤양으로서 유용한 일반식(I)로서 표시되는 새로운 1(2H)-이소퀴놀론 화합물을 발견했다.

그러므로 본 발명은 약제로서 유용한 후술된 일반식(I)을 가지는 새로운 1(2H)-이소퀴놀론 화합물과 산부가염의 제조방법을 제공하려는 것이다.

본 발명에 의한 1(2H)-이소퀴놀론 화합물과 그 산부가염은 일반식(I)로서 표시된다.

(식중, Y는 수소원자, 염소원자 또는 메톡시기를, Z는 2-4개의 탄소원자를 가지는 직쇄상 또는 분기상의 2가 포화지방족 탄화수소기를, R₁은 시아노기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, N-치환카르바모일기, 페닐기, 치환페닐기를, R₂는 수소원자 또는 저급알킬기를, R₃는 저급알킬기를 표시하며, 경우에 따라서 R₂및 R₃는 결합하는 질소원자와 함께 복소환(複素環)기를 표시한다.)

전기한 직쇄상 또는 분기상의 2가 포화지방족 탄화수소기로서는 에틸렌기, 트리메틸렌기, 메틸에틸렌기, 메틸트리메틸렌기 등과 같이 1-4개의 탄소원자를 가지는 알킬기로 치환될 수 있는 2-4개의 탄소원자를 가지는 알킬렌기가 사용된다.

저급 알콕시카르보닐기로서는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 등과 같이 알콕시 일부분에 1-4개의 탄소원자를 가지는 알콕시카르보닐기가 사용된다.

N-치환 카르바모일기로서는 N-알킬카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기가 사용되며, 여기에서의 각 알킬기는 1-4개의 탄소원자, 4-메틸 피페라지노 카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기 등을 가지고 있다.

치환페닐기로서는 알콕시기내에 1-4개의 탄소원자를 가지는 알콕시페닐기나 p-클로로페닐기와 같은 할로페닐기가 사용되며, 그 예로서 p-메톡시페닐기가 사용된다.

저급 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, sec-부틸기 등과 같이 1-4개의 탄소원자를 가지는 직쇄상이나 분기상의 알킬기가 사용된다.

그들이 결합하는 질소원자와 함께 R₂와 R₃로 형성된 복소환기의 예로서는 페롤리디노기, 피페라디노기, 4-메틸피페라지노기, 4-히드록시에틸피페라지노기, 모르폴리노기 등이 있다.

산부가염으로서는 약학적으로 허용할 수 있는 무기산 또는 유기산과의 염이 일반식(I)의 화합물에 사용되며, 예컨대 염산염, 황산염, 취화수소산염, 메탄설폰기산염, 말레인산염, 주석산염, 구연산염, 유산염 등이 바람직하다.

일반식(I)의 1(2H)-이소퀴놀론 화합물은 일반식(II)를 가지는 치환-1(2H)-이소퀴놀론을 일반식(III)의 치환-아미노알킬할라이드와 염기성 촉매의 존재하에서 반응하여 얻을 수 있다.

(식중, Y 및 R₁은 전기한 바와 같다.)

(식중, X는 할로겐원자(염소, 취소 등)를 표시하고, Z,R₂및 R₃는 전기한 바와 같다.)

더욱 상세히 설명하면, 일반식(II)와 (III)의 화합물 사이의 상기한 반응은 일반식(II)의 치환-1(2H)-이소퀴놀론을 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 톨루엔, 에탄올 등과 같은 유기용매에 용해하고, 그 용액에 염기성촉매, 예컨대 탄산칼룹, 탄산나트륨 및 그와 같은 것, 수소화나트륨, 나트륨아미드, 알카리금속알콕시드(나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨, t-부톡시드 등) 등과 같은 알카리메틸카브로네이트를 가하며, 필요에 따라서 가열하고, 이 반응결과의 혼합물에 치환아미노알킬할라이드를 첨가하여 약 80-140℃에서 1-5시간 동안 가열하므로써 이루어진다.

상기의 반응에서 염기성촉매 및 치환아미노알킬할라이드 일반식(II)의 치환1(2H)-이소퀴놀론과 같은 몰량 이상으로 할 수 있다.

또, 치환 아미노알킬 할라이드는 염산염 등과 같은 무기산과 염의 형태로써 사용할 수가 있으며, 이 경우에는 염기성촉매는 화합물(II)의 몰량보다 약간 초과하는 량을 사용하는 것이 바람직하다.

요구되는 일반식(I)의 화합물은 보통 유리염기로서 얻어지며, 만일 유리염기를 그들의 산부가염으로 변환하려면, 이 기술분야에서 널리 알려진 공지의 과정, 예컨대 유리염기를 에탄올, 초산에틸, 아세톤 등 혹은 산수용액 중에서 무기산 또는 유기산과 실온 또는 가온하에서 반응시켜 용이하게 얻을 수 있다.

일반식(II)의 출발원료(식중, R₂이 시아노기 또는 저급 알콕시카르보닐기이고, Y가 염소원자 또는 메톡시기이다.)은 신규 화합물이며, 다음 반응경로에 따라서 얻을 수 있다.

(식중, Y는 Cl 또는 -OCH₃, R₁은 -CN, -COOR(R=CH₃,C₂H₅,C₃H₇또는 C₄H₉)이다.)

상술하면, 일반식(IV)의 p-치환페닐초산 저급 알킬에스테르(또는 아세토니트릴 화합물) 1몰, 나트륨알콕시드 1-1.5몰 및 에틸포름에이트 1.5-3몰을 디에틸에테르 중에서 혼합하고, 그 혼합액을 실온하에서 10-24시간 동안 반응시켜서 일반식(V)의 포르밀 화합물을 얻는다.

이 포르밀 화합물과 그와 동일한 몰량의 우레탄을 진한 황산의 존재하에 톨루엔중에서 가열환류하여 일반식(VI)의 에톡시 카르보닐아미노 화합물을 얻으며, 이 화합물을 디페닐에테르 중에서 가열환류하여 일반식(II)의 출발물질을 얻는다.

4위(位)에 1-4탄소원자가 있는 저급 알콕시카르보닐기를 갖는 일반식(II)의 출발물질은 7위에 치환기의 종류에 관계없이 신규한 화합물이며, 이들 화합물은 4-카르복시 화합물의 에스테르화 또는 메톡시나 에톡시카르보닐 화합물의 에스테르 교환으로서 용이하게 얻을 수 있다.

이들 반응은 진한 황산의 존재하에서 소요의 알코올을 사용하여 10-20시간 동안 가열환류하여 성취할 수 있다.

이와 같이 하여 얻어진 일반식(I)의 목적 화합물은 포유류동물에 있어서 우수한 진통작용, 항레세르핀작용(항울자용), 항히스타민작용, 항콜린성작용, 위산분비억제작용 및 항궤양작용을 나타내며, 의약제로서 유용하다.

본 발명 화합물의 투여량의 정도는 격렬한 상태(환자의 상태)나 환자의 연령, 병의 종류나 그 외의 요건에 따라 다르나, 보통 성인에 있어서는 하루 체중 1kg당 0.5-50mg/kg범위의 양을 1회 또는 수회(2-3회) 투여한다.

본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제(散劑), 주사제, 좌제, 연고제 등의 다양한 형태로서 경구, 비경구 및 직장을 통하여 투여할 수 있다.

상기한 제제(製劑) 약제 조성물 제공에 있어서 관용의 방법에 의하여 적당한 담체나 부형제로 형성한 조성물로서 제제화된다.

경구투여용의 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등은 이 기술분야에 있어서 통상적인 부형제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘, 전분, 자당, 유당, 탈크, 스테아린산마그네슘, 젤라틴, 폴리비닐피롤리딘, 아라비아고무, 솔비톨, 결정셀루로오즈, 폴리에틸렌글리콜, 카르복시메틸셀루로오즈, 실리카 등으로서 제조될 수 있다.

또한 정제와 과립제는 본 기술분야에 있어서 널리 알려진 방법으로 코오팅할 수 있다.

주사제는 수성 또는 유성현탁액, 용액 또는 사용하기 직전에 액체매체에 즉석 용해하는 앰플(ampoule)내에 충전된 분말, 동결건조제로 할 수 있으며, 본 기술분야에서 널리 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.

좌약(좌제)은 공지의 담체, 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오지방, 지방산트리글리세리드 등을 함유할 수 있다.

연고는 본 술분야에서 널리 알려진 방법에 의하여 공지의 기재 등으로부터 제조할 수 있다.

본 발명은 다음 실시예와 참고실시예에 의해서 더욱 상세히 예증되며, 또한 본 발명은 이들로서 한정되는 것은 아니다.

지시되지 않은 모든 부분과 100분율, 비율 등은 중량비이다.

[실시예 1]

4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론 22g과 무수탄산칼륨 30g을 디메틸포름아미드 100ml 중에서 가하여 120℃에서 2시간 동안 교반한다.

다음에, 이 용액에 3-N,N-디메틸아미노프로필클로라이드 18g을 가하여 100℃에서 3시간 동안 교반을 계속한다.

반응종료후, 그 용매를 증류제거하여서 그 잔류물에 물과 디클로로메탄을 차례로 가하여 잘 진탕한 후에 디클로로메탄층을 회수하여 수세하고 무수황산나트륨으로서 건조한다.

용매를 증류제거하고, 그 잔사(殘渣)를 리그로인에서 재결정하여 무색프리즘결정, 용융점 95℃의 2-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론 23g을 얻는다.

원소분석값(C₂₀H₂₂N₂)=306.411로서)

계산값(%) : C,78.40;H,7.24;N,9.14

실측값(%) : C,78.36;H,7.32;N,8.97

다음에 2-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론 16g을 함유하는 초산 에틸용액 80ml와 주석산 8g을 함유하는 초산 에틸용액 100ml를 혼합하여 잠깐동안 가온교반한다.

이 혼합물을 냉각한 후 석출된 결정을 여과채취하여 에탄올-석유에테르 혼합액에서 재결정하여 무색 침상결정, 용융점 114℃의 2-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론, 주석산염 18g을 얻는다.

원소분석값(C₂₀H₂₂N₂O·C₄H₆O₆=456.500으로서)

계산값(%) : C,63.15;H,6.18;N,6.14

실측값(%) : C,63.29;H,6.23;N,6.06

[실시예 2]

2-(3-히드록시프로필)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론. 초산에틸-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 84℃.

원소분석값(C₁₈H₁₇NO₂=279.342로서)

계산값(%) : C,77.40;H,6.13;N,5.01

실측값(%) : C,77.47;H,6.09;N,5.11

2-(3-클로로프로필)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론. 에텔-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 138℃.

원소분석값(C₁₈H₁₆ClNO=297.787로서)

계산값(%) : C,72.60;H,5.42;N,4.70

실측값(%) : C,72.64;H,5.40;N,4.77

2-(3-피페리디노프로필)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론. 디에틸에테르-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 117.5℃.

원소분석값(C₂₃H₂₆N₂O=346.476으로서)

계산값(%) : C,79.73;H,7.56;N,8.09

실측값(%) : C,79.85;H,7.55;N,8.00

2-(3-피페리디노프로필)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론·말레인산염. 에탄올-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 160.5℃.

원소분석값(C₂₃H₂₆N₂O·C₄H₄O₄=462.551로서)

계산값(%) : C,70.11;H,6.54;N,6.06

실측값(%) : C,70.05;H,6.58;N,6.02

2-(3-피페리디노프로필)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론·취화수소산염. 메탄올-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색침상결정, 용융점 300℃ 이상.

원소분석값(C₂₃H₂₆N₂O·HBr=427.393으로서)

계산값(%) : C,64.64;H,6.37;N,6.55

실측값(%) : C,64.75;H,6.37;N,6.46

[실시예 3]

7-클로로-4-에톡시카르보닐-1(2H)-이소퀴놀론 22g 및 수소화나트륨 0.5g을 톨루엔 100ml중에서 가하여서 1시간 동안 가열환류한다.

그 후에, 이 반응액에 N,N-디메틸아미노프로필 클로리드 20g을 가하여 100℃에서 2시간 동안 교반한다.

이하 이 반응액을 실시예 1과 동일하게 처리하여서 얻어진 결정을 석유에테르에서 재결정하여 무색침상결정, 용융점 60℃의 7-클로로-2-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-4-에톡시카르보닐-1(2H)-이소퀴놀론 22.3g을 얻는다.

원소분석값(C₁₇H₂₁ClN₂O₃=336.822로서)

계산값(%) : C,60.62;H,6.28;N,8.32

실측값(%) : C,60.55;H,6.32;N,8.21

다음에, 7-클로로-2-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-4-에톡시카르보닐-1(2H)-이소퀴놀론 말레인산을 반응 처리하여서 얻어진 결정을 에탄올-석유에테르 혼합액에서 재결정하여 무색침상결정, 용융점 146.5℃의 7-클로로-2-3-N,N-디메틸아미노프로필)-4-에톡시카르보닐-1(2H)-이소퀴놀론·말레인산염·1/2 수화물(水和物)을 얻는다.

원소분석값(C₁₇H₂₁ClN₂O₃·C₄H₄O₄·

H₂O=461.904로서)

계산값(%) : C,54.61;H,5.67;N,6.06

실측값(%) : C,54.78;H,5.53;N,5.95

[실시예 4]

7-클로로-4-에톡시카르보닐-2-(3-히드록시프로필)-1(2H)-이소퀴놀론.

에탄올-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 193℃.

원소분석값(C₁₅H₁₆ClNO₄=309.752로서)

계산값(%) : C,58.16;H,5.21;N,4.52

실측값(%) : C,58.29;H,5.26;N,4.53

4-카르복시-7-클로로-2-(3-히드록시프로필)-1(2H)-이소퀴놀론.

에탄올-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 193℃.

원소분석값(C₁₃H₁₂ClNO₄=281.698로서)

계산값(%) : C,55.43;H,4.29;N,4.97

실측값(%) : C,55.40;H,4.38;N,4.86

7-클로로-4-클로로카로보닐-2-(3-클로로프로필)-1(2H)-이소퀴놀론.

초산에틸-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 125℃.

원소분석값(C₁₃H₁₀Cl₃NO₂=318.589로서)

계산값(%) : C,49.01;H,3.16;N,4.40

실측값(%) : C,49.20;H,3.10;N,4.26

7-클로로-2-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-4-N,N-디메틸카르바모일-1(2H)-이소퀴놀론.

에탄올-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 145℃.

원소분석값(C₁₇H₂₂ClN₃O₂=335.837로서)

계산값(%) : C,60.80;H,6.60;N,12.51

실측값(%) : C,60.92;H,6.63;N,12.41

[실시예 5]

4-카르복시-2-(3-히드록시프로필)-1(2H)-이소퀴놀론.

에탄올-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 205℃.

원소분석값(C₁₃H₁₃NO₄=247.253로서)

계산값(%) : C,63.15;H,5.30;N,5.66

실측값(%) : C,63.23;H,5.36;N,5.54

4-클로로카르보닐-2-(3-클로로프로필)-1(2H)-이소퀴놀론.

초산에틸-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 101℃.

원소분석값(C₁₃H₁₁Cl₂NO₂=284.144로서)

계산값(%) : C,54.95;H,3.90;N,4.93

실측값(%) : C,54.83;H,3.92;N,4.86

4-N-n-부틸카르바모일-2-(3-클로로프로필)-1(2H)-이소퀴놀론.

초산에틸-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 149℃.

원소분석값(C₁₇H₂₁ClN₂O₂=320.822로서)

계산값(%) : C,63.65;H,6.60;N,8.73

실측값(%) : C,63.79;H,6.53;N,8.70

4-N-n-부틸카르바모일-2-(3-디메틸아미노프로필)-1(2H)-이소퀴놀론·수산염.

메타놀-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 211℃(분해).

원소분석값(C₁₉H₂₇N₃O₂·C₂H₂O₄=419.482로서)

계산값(%) : C,60.13;H,6.97;N,10.02

실측값(%) : C,60.29;H,6.90;N,10.08

그 다음의 화합물을 실시예 1-5와 동일한 방법으로 제조한다.

[실시예 6]

2-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론.

디에틸에테르-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 89℃.

원소분석값(C₁₉H₂₀N₂O=292.384로서)

계산값(%) : C,78.05;H,6.89;N,9.58

실측값(%) : C,78.09;H,6.79;N,9.63

2-(20N,N-디메틸아미노에틸)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론·염산염.

에탄올-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색침상결정, 용융점 258.5℃.

원소분석값(C₁₉H₂₀N₂O·HCl=328.845로서)

계산값(%) : C,78.05;H,6.44;N,8.52

실측값(%) : C,69.49;H,6.46;N,8.53

[실시예 7]

2-(3-N,N-디에틸아미노프로필)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론.

석유에테르에서 재결정. 무색엽상결정, 용융점 41℃.

원소분석값(C₂₂H₂₆N₂O=334.465로서)

계산값(%) : C,79.01;H,7.84;N,8.38

실측값(%) : C,78.95;H,7.91;N,8.25

2-(3-N,N-디에틸아미노프로필)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론·말레인산염.

에탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 140℃.

원소분석값(C₂₂H₂₆N₂O·C₄H₄O₄=450.539로서)

계산값(%) : C,69.31;H,6.71;N,6.22

실측값(%) : C,69.42;H,6.73;N,6.09

2-(3-N,N-디에틸아미노프로필)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론·취화수소산염.

메탄올-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 146.5℃.

원소분석값(C₂₂H₂₆N₂O·HBr=415.382로서)

계산값(%) : C,63.62;H,6.55;N,6.74

실측값(%) : C,63.75;H,6.46;N,6.69

[실시예 8]

4-페닐-2-(3-피로리디노프로필)-1(2H)-이소퀴놀론.

디에틸에테르-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 115℃.

원소분석값(C₂₂H₂₄N₂O=332.449로서)

계산값(%) : C,79.48;H,7.28;N,8.43

실측값(%) : C,79.59;H,7.33;N,8.40

4-페닐-2-(3-피로리디노프로필)-1(2H)-이소퀴놀론·취화수소산염.

메탄올-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색침상결정, 용융점 101℃.

원소분석값(C₂₂H₂₄N₂O·HBr=413.366로서)

계산값(%) : C,63.93;H,6.10;N,6.78

실측값(%) : C,63.85;H,6.16;N,6.70

[실시예 9]

2-(3-모르폴리노프로필)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론.

디에틸에테르-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 101℃.

원소분석값(C₂₂H₂₄N₂O₂=348.449로서)

계산값(%) : C,75.83;H,6.94;N,8.04

실측값(%) : C,75.95;H,6.99;N,7.95

2-(3-모르폴리노프로필)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론·말레인산염.

에탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 무색엽상결정, 용융점 192℃.

원소분석값(C₂₂H₂₄N₂O₂·C₄H₄O₄=464.523로서)

계산값(%) : C,67.23;H,6.08;N,6.03

실축값(%) : C,67.41;H,6.15;N,5.09

2-(3-모르폴리노프로필)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론·취화수소산염.

메탄올-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색침상결정, 용융점 290℃이상.

원소분석값(C₂₂H₂₄N₂O₂·HBr=429.336으로서)

계산값(%) : C,61.54;H,5.87;N,6.52

실측값(%) : C,61.63;H,5.89;N,6.44

[실시예 10]

2-{3-(4-메틸피페라진-1-yl)프로필}-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론.

디에틸에테르-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 116℃.

원소분석값(C₂₃H₂₇N₃O=361.491로서)

계산값(%) : C,76.42;H,7.53;N,11.62

실측값(%) : C,76.49;H,7.50;N,11.63

[실시예 11]

2-[3-{4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-yl}-프로필]-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론.

초산에틸-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 131℃.

원소분석값(C₂₄H₂₉N₃O₂=391.518로서)

계산값(%) : C,73.63;H,7.47;N,10.73

실측값(%) : C,73,59;H,7.49;N,10.72

2-[3-{4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-yl}프로필]-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론·2말레인산염.

에탄올에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 192℃.

원소분석값(C₂₄H₂₉N₃O₂·(C₄H₄O₄)₂=623.666로서)

계산값(%) : C,61.63;H,5.98;N,6.74

실측값(%) : C,61.83;H,6.02;N,6.63

[실시예 12]

2-(3-N-이소프로필아미노프로필)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론.·취화수소산염.

에탄올-석유에테르 혼합액에서 재결정, 무색침상결정, 용융점 139℃.

원소분석값(C₂₁H₂₄N₂O·HBr=401.335로서)

계산값(%) : C,62.85;H,6.28;N,6.98

실측값(%) : C,62.89;H,6.35;N,6.96

[실시예 13]

2-(2-N,N-디메틸아미노프로필)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론.

에탄올-n-헥산혼합액에서 재결정. 무색박편상결정, 용융점 107℃

원소분석값(C₂₀H₂₂N₂O=306.411로서)

계산값(%) : C,78.40;H,7.24;N,9.14

실측값(%) : C,78.51;H,7.30;N,9.00

2-(2-N,N-디메틸아미노프로필)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론·말레인산염.

에탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 무색침상결정, 용융점 139℃.

원소분석값(C₂₀H₂₂N₂O·C₄H₄O₄=422.485로서)

계산값(%) : C,68.23;H,6.20;N,6.63

실측값(%) : C,68.35;H,6.26;N,6.69

[실시예 14]

2-(3-N,N-디메틸아미노-2-메틸프로필)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론·말레인산염.

메탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 174℃.

원소분석값(C₂₁H₂₄N₂O·C₄H₄O₄=436.512로서)

계산값(%) : C,68.79;H,6.47;N,6.42

실측값(%) : C,68.74;H,6.56;N,6.29

[실시예 15]

2-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-7-메톡시-4-(p-메톡시폐닐)-1(2H)-이소퀴놀론.

디에틸에테르-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색침상결정, 용융점 74℃.

원소분석값(C₂₂H₂₆N₂O₃=366.464로서)

계산값(%) : C,72.11;H,7.15;N,7.64

실측값(%) : C,72.25;H,7.15;N,7.54

2-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-7-메톡시-4-(p-메톡시페닐)-1(2H)-이소퀴놀론·말레인산염.

에탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정. 용융점 146℃.

원소분석값(C₂₂H₂₆N₂O₃·C₄H₄O₄=482.538로서)

계산값(%) : C,64.72;H,6.27;N,5.81

실측값(%) : C,64.86;H,6.15;N,5.90

[실시예 16]

4-시아노-2-(2-N,N-디에틸아미노에틸)-1(2H)-이소퀴놀론.

리그로인에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 90℃.

원소분석값(C₁₆H₁₉N₃O=269.349로서)

계산값(%) : C,71.35;H,7.11;N,15.60

실측값(%) : C,71.29;H,7.16;N,15.52

4-시아노-2-(2-N,N-디에틸아미노에틸)-1(2H)-이소퀴놀론·말레인산염.

에탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 무색침상결정, 용융점 145℃.

원소분석값(C₁₆H₁₉N₃O·C₄H₄O₄=385.423로서)

계산값(%) : C,62.33;H,6.02;N,10.90

실측값(%) : C,62.20;H,5.89;N,10.85

[실시예 17]

4-시아노-2-(3-N,N-디에틸아미노프로필)-1(2H)-이소퀴놀론·1수화물.

석유에테르에서 재결정. 무색침상결정, 용융점 60℃.

원소분석값(C₁₅H₁₇N₃O·H₂O=273.338로서)

계산값(%) : C,65.91;H,7.01;N,15.37

실측값(%) : C,65.84;H,6.85;N,15.35

4-시아노-2-(3-N,N-디에틸아미노프로필)-1(2H)-이소퀴놀론·주석산염·1/2수화물.

메탄올-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 178℃.

원소분석값(C₁₅H₁₇N₃O·C₄H₆O₆·

H₂O=414.416로서)

계산값(%) : C,55.07;H,5.83;N,10.14

실측값(%) : C,55.16;H,5.66;N,9.97

[실시예 18]

4-시아노-2-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-7-메톡시-1(2H)-이소퀴놀론.

리그로인에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 116℃.

원소분석값(C₁₆H₁₉N₃O₂=285.349로서)

계산값(%) : C,67.35;H,6.71;N,14.73

실측값(%) : C,67.43;H,6.75;N,14.60

4-시아노-2-(3-N,N-디에틸아미노프로필)-7-메톡시-1(2H)-이소퀴놀론·말레인산염.

에탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 174℃.

원소분석값(C₁₆H₁₉N₃O₂=401.423로서)

계산값(%) : C,59.84;H,5.78;N,10.47

실측값(%) : C,59.73;H,5.76;N,10.55

[실시예 19]

2-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-4-에톡시카르보닐-1(2H)-이소퀴놀론·주석산염·1/2수화물.

에탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 무색침상결정, 용융점 184℃(분해).

원소분석값(C₁₇H₂₂N₂O₃·C₄H₆O₆·

H₂O=463.473으로서)

계산값(%) : C,54.42;H,6.31;N,6.04

실측값(%) : C,54.60;H,6.25;N,6.23

[실시예 20]

2-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-4-에톡시카르보닐-7-메톡시-1(2H)-이소퀴놀론.

석유에테르에서 재결정. 무색침상결정, 용융점 50℃.

원소분석값(C₁₈H₂₄N₂O₄=332.403으로서)

계산값(%) : C,65.04;H,7.28;N,8.43

실측값(%) : C,65.10;H,7.22;N,8.43

2-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-4-에톡시카르보닐-7-메톡시-1(2H)-이소퀴놀론.말레인산염·1/2수화물. 에탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정, 무색엽상결정, 용융점 121℃.

원소분석값(C₁₈H₂₄N₂O₄·C₄H₄O₄·

H₂O=457.485로서)

계산값(%) : C,57.76;H,6.39;N,6.12

실측값(%) : C,57.73;H,6.21;N,6.19

[실시예 21]

7-클로로-4-(p-클로로폐닐)-2-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-1(2H)-이소퀴놀론.

리그로인에서 재결정, 무색프리즘결정, 용융점 100℃.

원소분석값(C₂₀H₂₀Cl₂N₂O=375.301로서)

계산값(%) : C,64.01;H,5.37;N,7.46

실측값(%) : C,64.20;H,5.31;N,7.47

7-클로로-4-(p-클로로폐닐)-2-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-1(2H)-이소퀴놀론·주석산염.

에탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 무색결정성분말, 용융점 192℃.

원소분석값(C₂₀H₂₀Cl₂N₂O·C₄H₆O₆=525.390로서)

계산값(%) : C,54.87;H,4.99;N,5.33

실측값(%) : C,54.97;H,4.96;N,5.46

[실시예 22]

7-클로로-2-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-4-N,N-디메틸카르바모일-1(2H)-이소퀴놀론·수산염.

에탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 무색침상결정, 용융점 223℃.

원소분석값(C₁₇H₂₂ClN₃O₂·C₂H₂O₄=425.873로서)

계산값(%) : C,53.59;H,5.68;N,9.87

실측값(%) : C,53.46;H,5.62;N,9.88

[실시예 23]

7-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-yl-카르보닐)-2-{3-(4-메틸피페라진-1-yl)프로필}-1(2H)-이소퀴놀론.

디에틸에테르-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 128℃.

원소분석값(C₂₃H₃₂ClN₅O₂=445.997로서)

계산값(%) : C,61.94;H,7.23;N,15.70

실측값(%) : C,62.06;H,7.36;N,15.61

7-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-yl-카르보닐)-2-{3-(4-메틸피페라진-1-yl)프로필}-1(2H)-이소퀴놀론·3말레인산염.

메탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 무색결정성분말, 용융점 146℃.

원소분석값(C₂₃H₃₂ClN₅O₂·3C₄H₄O₄=794.219로서)

계산값(%) : C,52.93;H,5.58;N,8.82

실측값(%) : C,52.86;H,5.66;N,8.70

[실시예 24]

7-클로로-4-모르폴리노카르보닐-2-(3-모르폴리노프로필)-1(2H)-이소퀴놀론.

초산에틸-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 178℃.

원소분석값(C₂₁H₂₆ClN₃O₄=419.912로서)

계산값(%) : C,60.07;H,6.24;N,10.01

실측값(%) : C,60.16;H,6.22;N,9.83

7-클로로-4-모르폴리노카르보닐-2-(3-모르폴리노프로필)-1(2H)-이소퀴놀론·말레인산염.

에탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 무색침상결정, 용융점 178℃.

원소분석값(C₂₁H₂₆ClN₃O₄·C₄H₄O₄=535.986로서)

계산값(%) : C,56.02;H,5.64;N,7.84

실측값(%) : C,56.16;H,5.70;N,7.88

[실시예 25]

4-카르바모일-2-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-1(2H)-이소퀴놀론·1수화물.

에탄올-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색결정성분말, 용융점 159℃(분해).

원소분석값(C₁₅H₁₉N₃O·H₂O=291.353으로서)

계산값(%) : C,61.84;H,7.27;N,14.42

실측값(%) : C,61.79;H,7.30;N,14.55

4-카르바모일-2-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-1(2H)-이소퀴놀론·수산염.

에탄올-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색결정성분말, 용융점 156℃(분해).

원소분석값(C₁₅H₁₉N₃O₂·C₂H₂O₄=363.373으로서)

계산값(%) : C,56.19;H,5.83;N,11.56

실측값(%) : C,56.32;H,5.72;N,11.46

[실시예 26]

2-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-4-N,N-디에틸카르바모일-1(2H)-이소퀴놀론·수산염.

메탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 168℃.

원소분석값(C₂₁H₃₁N₃O₂·C₂H₂O₄=447.536으로서)

계산값(%) : C,61.73;H,7.43;N,9.39

실측값(%) : C,61.65;H,7.49;N,9.30

[실시예 27]

4-n-부톡시카르보닐-2-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-1(2H)-이소퀴놀론·말레인산염.

에탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 142℃.

원소분석값(C₁₉H₂₆N₂O₃·C₃H₄O₄=446.505로서)

계산값(%) : C,61.87;H,6.77;N,6.27

실측값(%) : C,61.99;H,6.76;N,6.24

[실시예 28]

2-(2-N,N-디에틸아미노에틸)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론·말레인산염.

에탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 무색침상결정, 용융점 197.5℃.

원소분석값(C₂₁H₂₄N₂O·C₄H₄O₄=436.512로서)

계산값(%) : C,68.79;H,6.47;N,6.42

실측값(%) : C,68.93;H,6.55;N,6.39

[실시예 29]

4-페닐-2-(2-피롤리디노에틸)-1(2H)-이소퀴놀론.

초산에틸-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 131.5℃.

원소분석값(C₂₁H₂₂N₂O=318.422로서)

계산값(%) : C,79.21;H,6.96;N,8.80

실측값(%) : C,79.16;H,7.04;N,8.69

4-페닐-2-(2-피롤리디노에틸)-1(2H)-이소퀴놀론·말레인산염.

에탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 무색침상결정, 용융점 176.5℃.

원소분석값(C₂₁H₂₂N₂O·C₄H₄O₄=434.496로서)

계산값(%) : C,69.11;H,6.03;N,6.45

실측값(%) : C,69.29;H,5.91;N,6.55

[실시예 30]

2-(2-N,N-디에틸아미노프로필)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론.

디에틸에테르-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 92℃.

원소분석값(C₂₂H₂₆N₂O=334.465로서)

계산값(%) : C,79.01;H,7.84;N,8.38

실측값(%) : C,79.00;H,7.69;N,8.45

2-(2-N,N-디에틸아미노프로필)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론·염산염.

메탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 무색침상결정, 용융점 203℃.

원소분석값(C₂₂H₂₆N₂O·HCl=370.926로서)

계산값(%) : C,71.24;H,7.34;N,7.55

실측값(%) : C,71.32;H,7.31;N,7.38

2-(2-N,N-디에틸아미노프로필)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론·말레인산염.

메탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 142℃.

원소분석값(C₂₂H₂₆N₂O·C₄H₄O₄=450.539로서)

계산값(%) : C,69.31;H,6.71;N,6.22

실측값(%) : C,69.51;H,6.78;N,6.25

[실시예 31]

2-{2-(4-메틸피페라진-1-yl)에틸}-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론.

초산에틸-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 103.5℃.

원소분석값(C₂₂H₂₅N₃O=347.464로서)

계산값(%) : C,76.05;H,7.25;N,12.09

실측값(%) : C,75.92;H,7.31;N,11.95

2-{2-(4-메틸피페라진-1-yl)에틸}-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론·디말레인산염.

디메틸포를아미드-메탄올 혼합액에서 재결정. 백색 결정성분말, 용융점 207℃(분해).

원소분석값(C₂₂H₂₅N₃O=579.612로서)

계산값(%) : C,62.17;H,5.74;N,7.25

실측값(%) : C,62.30;H,5.65;N,7.10

[실시예 32]

4-페닐-2-(2-피롤리디노프로필)-1(2H)-이소퀴놀론.

디에틸에테르-석유에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 84℃.

원소분석값(C₂₂H₂₄N₂O=332.449로서)

계산값(%) : C,79.48;H,7.28;N,8.43

실측값(%) : C,79.44;H,7.25;N,8.41

4-페닐-2-(2-피롤리디프로필)-1(2H)-이소퀴놀론·염산염.

에탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 무색침상결정, 용융점 237℃(분해).

원소분석값(C₂₂H₂₄N₂O·HCl=368.910으로서)

계산값(%) : C,71.63;H,6.83;N,7.59

실측값(%) : C,71.56;H,6.90;N,7.66

[실시예 33]

4-페닐-2-(2-피VP리지노프로필)-1(2H)-이소퀴놀론·염산염.

에탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 백색 결정성분말, 용융점 250℃(분해).

원소분석값(C₂₃H₂₆N₂O·HCl=382.937로서)

계산값(%) : C,72.14;H,7.11;N,7.32

실측값(%) : C,72.26;H,7.13;N,7.20

[실시예 34]

2-{2-(4-메틸피페라진-1-yl)프로필}-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론·2말레인산염.

디메틸포름아미드-에탄올 혼합액에서 재결정. 백색 결정성분말, 용융점 189,5℃.

원소분석값(C₂₃H₂₇N₃O·2C₄H₄O₄=593.639로서)

계산값(%) : C,62.72;H,5.94;N,7.08

실측값(%) : C,62.93;H,5.81;N,7.15

[실시예 35]

7-클로로-4-(p-클로로페닐)-2-(2-N,N-디에틸아미노에틸)-1(2H)-이소퀴놀론.

석유에테르에서 재결정. 무색 프리즘결정, 용융점 90℃.

원소분석값(C₂₁H₂₂Cl₂N₂O=389.328로서)

계산값(%) : C,64.79;H,5.70;N,7.20

실측값(%) : C,64.71;H,5.73;N,7.14

7-클로로-4-(p-클로로페닐)-2-(2-N,N-디에틸아미노에틸)-1(2H)-이소퀴놀론·말레인산염.

에탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 134℃.

원소분석값(C₂₁H₂₂Cl₂N₂O·C₄H₄O₄=505.402로서)

계산값(%) : C,59.41;H,5.19;N,5.54

실측값(%) : C,59.27;H,5.25;N,5.63

[실시예 36]

2-클로로-4-(p-클로로페닐)-2-(2-N,N-디에틸아미노프로필)-1(2H)-이소퀴놀론.

석유에테르에서 재결정. 무색프리즘 결정, 용융점 107℃.

원소분석값(C₂₂H₂₄Cl₂N₂O=403.355로서)

계산값(%) : C,65.51;H,6.00;N,6.95

실측값(%) : C,65.68;H,6.11;N,6.87

7-클로로-4-(p-클로로페닐)-2-(2-N,N-디에틸아미노프로필)-1(2H)-이소퀴놀론·염산염.

수성에탄올에서 재결정. 무색 프리즘결정, 용융점 195℃.

원소분석값(C₂₂H₂₄Cl₂N₂O·HCl=439.816로서)

계산값(%) : C,60.08;H,5.73;N,6.37

실측값(%) : C,60.18;H,5.62;N,6.49

7-클로로-4-(p-클로로페닐)-2-(2-N,N-디에틸아미노프로필)-1(2H)-이소퀴놀론·말레인산염.

에탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 백색결정성분말, 용융점 112℃.

원소분석값(C₂₂H₂₄Cl₂N₂O·C₄H₄O₄=519.429로서)

계산값(%) : C,60.12;H,5.43;N,5.39

실측값(%) : C,60.06;H,5.55;N,5.26

[실시예 37]

2-(2-N,N-디에틸아미노에틸)-7-메톡시-4-(p-메톡시페닐)-1(2H)-이소퀴놀론·말레인산염.

메탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 161℃.

원소분석값(C₂₃H₂₈N₂O₃·C₄H₄O₄=496.565로서)

계산값(%) : C,65.31;H,6.50;N,5.64

실측값(%) : C,65.48;H,6.48;N,5.53

[실시예 38]

2-(2-N,N-디에틸아미노에틸)-4-에톡시카르보닐-7-메톡시-1(2H)-이소퀴놀론.

석유에테르에서 재결정. 무색프리즘결정, 용융점 47℃

원소분석값(C₁₉H₂₆N₂O₄=346.430으로서)

계산값(%) : C,65.88;H,7.56;N,8.09

실측값(%) : C,65.81;H,7.62;N,8.06

2-(2-N,N-디에틸아미노에틸)-4-에톡시카르보닐-7-메톡시-1(2H)-이소퀴놀론·말레인산염.

에탄올-디에틸에테르에서 재결정. 무색 침상결정, 용융점 135℃

원소분석값(C₁₉H₂₆N₂O₄·C₄H₄O₄=462.504로서)

계산값(%) : C,59.73;H,6.54;N,6.06

실측값(%) : C,59.90;H,6.50;N,6.14

[실시예 39]

2-(2-N,N-디에틸아미노프로필)-7-메톡시-4-(p-메톡시페닐)-1(2H)-이소퀴놀론·염산염.

에탄올-디에틸에테르에서 재결정. 무색 프리즘결정, 용융점 244℃

원소분석값(C₂₄H₃₀N₂O₃·HCl=430.979로서)

계산값(%) : C,66.89;H,7.26;N,6.50

실측값(%) : C,66.76;H,7.28;N,6.48

[실시예 40]

2-(2-N,N-디에틸아미노에틸)-4-에톡시카보닐-7-메톡시-1(2H)-이소퀴놀론.

석유에테르에서 재결정. 무색 프리즘결정, 용융점 100℃

원소분석값(C₂₀H₂₈N₂O₄=360.457로서)

계산값(%) : C,66.64;H,7.83;N,7.77

실측값(%) : C,66.78;H,7.70;N,7.65

[실시예 41]

2-(2-N,N-디에틸아미노-1-메틸에틸)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론.

디에틸에테르-석유에테르 혼합액에서 재결정.

무색 프리즘결정, 용융점 95℃.

원소분석값(C₂₂H₂₆N₂O=334.465로서)

계산값(%) : C,79.01;H,7.84;N,8.38

실측값(%) : C,79.10;H,7.90;N,8.25

2-(2-N,N-디에틸아미노-1-메틸에틸)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론·염산염.

에탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정.

무색 프리즘결정, 용융점 198℃(분해).

원소분석값(C₂₂H₂₆N₂O·HCl=370.926으로서)

계산값(%) : C,71.24;H,7.34;N,7.55

실측값(%) : C,71.16;H,7.45;N,7.60

[실시예 42]

4-시아노-2-(2-N,N-디에틸아미노프로필)-1(2H)-이소퀴놀론.

디에틸에테르-석유에테르 혼합액에서 재결정.

무색 프리즘결정, 용융점 93℃.

원소분석값(C₁₇H₂₁N₃O=283.376으로서)

계산값(%) : C,72.06;H,7.47;N,14.83

실측값(%) : C,71.91;H,7.55;N,14.79

4-시아노-2-(2-N,N-디에틸아미노프로필)-1(2H)-이소퀴놀론·말레인산염.

메탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정.

무색 프리즘결정, 용융점 148℃.

원소분석값(C₁₇H₂₁N₃O·C₄H₄O₄=399.451로서)

계산값(%) : C,63.15;H,6.31;N,10.52

실측값(%) : C,63.31;H,6.22;N,10.44

[실시예 43]

4-시아노-2-(2-N,N-디에틸아미노프로필)-1(2H)-이소퀴놀론.

초산에틸-석유에테르 혼합액에서 재결정.

무색 프리즘결정, 용융점 141℃.

원소분석값(C₁₅H₁₇N₃O=255.322로서)

계산값(%) : C,70.56;H,6.71;N,16.46

실측값(%) : C,70.44;H,6.71;N,16.59

4-시아노-2-(2-N,N-디에틸아미노프로필)-1(2H)-이소퀴놀론·말레이산염.

메탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정.

백색 결정성분말, 용융점 177℃.

원소분석값(C₁₅H₁₇N₃O·C₄H₄O₄=371.396으로서)

계산값(%) : C,61.45;H,5.70;N,11.31

실측값(%) : C,61.61;H,5.78;N,11.33

[실시예 44]

2-(2-N,N-디에틸아미노프로필)-4-페닐-7-메톡시-1(2H)-이소퀴놀론·말레인산염.

초산에틸-디에틸에테르 혼합액에서 재결정.

백색 침상결정, 용율점 98℃.

원소분석값(C₂₃H₂₈N₂O₂·C₄H₄O₄=480.560으로서)

계산값(%) : C,67.48;H,6.71;N,5.83

실측값(%) : C,67.31;H,6.66;N,5.88

[실시예 45]

4-(p-메톡시페닐)-2-(2-N,N-디에틸아미노에틸)-1(2H)-이소퀴놀론·히드로클로리드·헤미히드레이트.

에탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정.

백색 침상결정, 용융점 193℃

원소분석값(C₂₂H₂₆N₂O₂·HCl·1/2H₂O=395.933으로서)

계산값(%) : C,66.74;H,7.13;N,7.07

실측값(%) : C,66.74;H,6.91;N,7.18

[실시예 46]

4-(p-클로로페닐)-2-(2-N,N-디에틸아미노에틸)-1(2H)-이소퀴놀론·히드로클로리드·헤미히드레이트.

에탄올-디에틸에테르 혼합액에서 재결정.

백색 결정성분말, 용융점 194℃

원소분석값(C₂₁H₂₃ClN₂O·HCl·1/2H₂O=400.343으로서)

계산값(%) : C,63.00;H,6.29;N,7.00

실측값(%) : C,62.97;H,6.17;N,7.30

다음에 본 발명의 일반식(I)의 화합물의 대표적인 예의 약리작용, 급성 독성시험, 제제예를 종래의 대표적인 예와 비교하여 예시된다.

[본 발명의 화합물]

화합물(A) : 2-(3-N,N-디에틸아미노프로필)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론·주석산염(실시예 1)

화합물(B) : 2-(3-N,N-디에틸아미노에틸)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론·염산염(실시예 1)

화합물(C) : 4-시아노-2-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-1(2H)-이소퀴놀론·주석산염·1/2수화물(실시예 17)

화합물(D) : 2-(2-N,N-디에틸아미노프로필)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀론·말레인산염(실시예 13)

[진통 작용]

코스터(Koster) 등 [Fed. Pro., 18412(1959)]에 의한 초산 스트렛칭법에 따라서 ddy계 숫쥐(체중 20-25g)을 사용하여 하룻밤 절식시킨 다음 화합물을 경구 투여하였다.

그 1시간후에 0.6% 초산용액을 쥐 한 마리당 0.35ml씩 복강내에 투여하고, 그 10분 후부터 10분간의 스트렛치 증상을 관찰하여서 억제율(%)을 구하였다.

그 결과는 표 (I)에 표시한다.

화합물(A)는 50 및 100mg/kg의 투여량으로서 사용량에 의존하여 초산주입에 의해서 야기되는 통증반응을 억제하는 것은 명백히 나타났다.

[표 I]

[항레세르핀 작용(항 울 작용)]

ddy계 숫쥐(체중 25g-30g)를 사용하여 레세르핀 2mg/kg을 피하주사하고, 18시간 절식 방치한 후에, 재차 레세프린 2mg/kg을 피하주사하였다.

2차 주사한지 5시간후에 일정한 체온하강을 나타내는 동물을 골라서 시험화합물(화합물(C))을 경구투여하고, 이후 매시간 간격으로서 직장체온을 측정하였다.

그 결과를 제1a도 및 제1b도에 표시하였다.

이 결과는 화합물(C)이 레세프린 전처리에 의하여 하강된 직장 체온을 50 및 100mg/kg의 사용량으로서 유의적으로 상승시키는 것을 나타낸다.

이 실험에서, 비교하기 위하여 종래 알려진 화합물의 대표예로서 이미 프라민(10,11-디히드로-N,N-메틸-5-디벤즈[b,f] 아제핀-5-프로판아민)과 아미트리프티린(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]-사이클로헵텐-5-일리덴)-N,N-디메틸-1-프로판아밀)을 사용하여 시험한 결과는 제1a도에 표시한다.

[항히스타민 및 항콜린작용]

기니아픽(속칭 모르모트)(체중 300-400g)을 사용하여 회장(回腸)을 적출한 후, 31℃의 타이로드용액(산소포화)를 함유하는 마구누스 튜우브내에 현수하고, 히스타민, 아세틸콜린의 투약에 의해서 일어난 수축에 대한 실험 화합물의 억제작용을 검토하였다.

실험화합물은 수축이 유발되기 30초전에 처치하였다.

그 결과를 화합물 (A)에 대한 것은 제2a도 및 제2b도에, 화합물 (B)에 대한 것은 제3a도 및 제3b도에, 화합물 (C)에 대한 것은 제4a도 및 제4b도에 표시하였다.

이를 도면에서 명백한 바와 같이, 화합물(A),(B) 및 (C)는 히스타민에 의한 기니아픽회장의 수축곡선을 도면의 우측으로 평행이동시켰다.

이것으로부터 화합물(A),(B) 및 (C)는 특이한 항히스타민 작용을 가지고 있으며, 또 화합물 (A) 및 (B)에는 특이하지 않은 항콜린 작용도 관찰되었다.

[위산분비 억제작용]

위스터계웅성랫트(체중 180-200g)을 사용하여 24시간 절식한 후, 에텔마취하에 유문(幽門)을 결찰(結紮)하고, 그 즉시 실험화합물을 십이지장내에 투여하였다.

4시간후에 위(胃)를 적출하여서 위액을 채짐하고, 그 위액을 3000r.p.m으로서 15분간 원심분리한다.

그 상청액에 의해서 위액량, pH 값 및 산분비량을 측정하였다. 그 결과를 표 (II)에 표시하였다.

화합물 (A) 및 (C)는 위액량, 산분비량을 감소시키고, 위액의 pH값을 증가시킨다는 것이 그 결과로부터 명백하다.

[표 II]

[항 궤양 작용]

(i) 스트레스 궤양

위스터계 웅성랫트(체중 200-230g)을 사용하여 실험화합물을 경구투여한 30분 후에 금속관으로 묶어 23℃의 물탱크에 랫트의 흉부검상돌기(胸部劍狀突起)까지 수침(水浸)시킨다.

수중에 7시간 방치한 후 랫트를 치사시켜서 위를 적출하고, 1% 프로말린액 10ml를 위강내에 주입한 후, 위를 1% 포르말린용액 중에 15분간 담가서 반응고 하였다.

위를 크게 만곡된 부분에 따라서 절개하여 위의 몸체부분에 발생하는 궤양을 관찰하였다.

그 결과를 표 (III)에 표시하였다.

그 결과에서 화합물 (A)는 25, 50 및 100mg/kg의 사용량으로서 투여량에 의존하여 수침구속 스트레스에 의한 궤양형성을 억제하는 것이 명백하다.

[표 III]

(ii) 인도메터신궤양

워스터계통 웅성랫트(체중 125-150g)을 24시간 절식한 후에 인도메타신의 0.25% CMC 현탁액 20mg/kg을 피하주사하였다.

실험화합물을 인도메타신 투여 30분전에 경구투여하고, 7시간후 목을 탈구(脫舊)하여 치사시켜서 위를 적출한다.

그 적출된 위에 1% 포르말린용액을 7.5ml 주입하여서 반응고시킨후, 위의 점막부에 발생하는 선모양의 궤양을 관찰하였다.

그 결과를 표 (IV)에 표시하였다.

그 결과에서 화합물 (B) 및 (D)는 50mg/kg의 투여량으로서 인도메타신 궤양을 억제하는 것이 명백하다.

[표 IV]

[급성 독성 시험]

ddy계 숫쥐(체중 20-25g)를 하룻밤 절식시킨 후 실험화물을 경구투여하였다.

투여후 쥐의 일반증상을 7일간 관찰하고, 50% 치사용량 LD₅₀(mg/kg)을 구하였다.

결과를 표 (V)에 표시하였다.

[표 V]

상기한 배합비율로서 종래의 방법에 의하여 캡슐제를 조제한다. 전기한 바와 같이 일반식(II)의 출발물질중에도 신규화합물이 있다.

다음에 본 발명의 출발물질 중에서 신규물질의 대표적인 예에 대하여 그 제조법을 참고예로서 이하에 설명한다.

[참고 실시예 1]

p-클로로페닐초산 에틸 20g, 나트륨 에톡시드 10g 및 에틸 포를에이트 15g을 차례로 디에틸에테르 200ml 중에 가하고, 그 혼합물을 16시간 동안 고반한다.

그후, 반응액에 반응액과 동일한 양의 물을 첨가하여 잘 진탕한 후, 수성층을 분리채취한다.

이 추출액을 수세건조한후, 용매를 증류제거하여서 용융점 50℃의 p-클로로페닐-(α-포르밀) 초산에틸 14.2g을 얻는다.

다음에 p-클로로페닐-(α-포르밀) 초산에밀 14.2g과 우레탄 6.4g을 진한 황산 0.3ml를 함유하는 톨루엔 50ml 중에 첨가하여 이 반응에서 부가생성되는 물이 더 이상 증류되지 않을 때까지 물을 증류제거하면서 가열환류한다.

다음에 용매를 증류제거하여 잔류물을 뜨거울 때 디에틸에테르로서 추출한다.

추출액에서 용매를 증류제거하여서 용융점 72℃의 p-클로로페닐-(α-에톡시카르보닐아미노메틸렌) 초산에틸 13.7g을 얻는다. 다음에 p-클로로페닐-(α-에톡시카르보닐아미노메틸렌) 초산에틸 13.7g을 디페닐에테르 50ml 중에 첨가하여 3시간동안 가열 환류한다.

냉각후 반응액에 벤젠 및 석유에테르를 가하여서 석출되는 결정을 여과채취하고, 디메틸포를아미드와 에탄올의 혼합액에서 재결정하여 무색프리즘결정, 용융점 243℃의 7-클로로-4-에톡시카르보닐-1(2H)-이소퀴놀론 7g을 얻는다.

원소분석값(C₁₂H₁₀ClNO₃=251.671로서)

계산값(%) : C, 57.27 ; H, 4.01 ; N, 5.57

실측값(%) : C, 57.36 ; H, 4.05 : N, 5.53

[참고 실시예 2]

p-클로로페닐초산에틸 대신에 p-메톡시페닐초산 에틸을 출발물질로 하여 참고실시예(1)과 같은 과정으로서 실시하는 얻어지는 결정을 디메틸포름아미드-에탄올 혼합액에서 재결정하여 무색 프리즘결정, 용융점 191℃의 4-에톡시카르보닐-7-메톡시-1(2H)-이소퀴놀론을 얻는다. 산출율 64%.

원소분석값(C₁₃H₁₃NO₄=247.253으로서)

계산값(%) : C, 63.15 ; H, 5.30 ; N, 5.66

실측값(%) : C, 63.27 ; H, 5.28 : N, 5.72

[참고 실시예 3]

p-클로로페닐초산에틸 대신에 p-메톡시페닐아세토니트릴을 출발물질로 하여 참고실시예(1)과 같은 과정으로서 실시하여 얻어지는 결정을 디메틸포름아미드-에탄올 혼합액에서 재결정하여 무색 프리즘결정, 용융점 264℃의 4-시아노-7-메톡시-1(2H)-이소퀴놀론을 얻는다. 산출율 58%.

원소분석값(C₁₁H₈N₂O₂=200.199로서)

계산값(%) : C, 66.00 ; H, 4.03 ; N, 13.99

실측값(%) : C, 66.16 ; H, 4.20 : N, 13.88

[참고 실시예 4]

4-카드복시-1(2H)-이소퀴놀론 19g, 진한 황산 10ml 및 n-부탄올 1l의 혼합액을 20시간 동안 가열환류한다. 그 용매를 증류제거하여 잔류물에 석유 에테르를 가하여 방치한다. 응고된 물질을 예과채취하고, n-부탄올-석유에테르 혼합액에서 재결정하여 무색침상결정, 용융점 170℃의 4-n-부록시카르보닐-1(2H)-이소퀴놀론 17g을 얻는다.

원소분석값(C₁₄H₁₅NO₃=245.281로서)

계산값(%) : C, 68.56 ; H, 6.16 ; N, 5.71

실측값(%) : C, 68.62 ; H, 6.11 : N, 5.58

Claims (1)

1. 일반식 (II)

   

   （식중, R₁은 서아노기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, N-치환 카르바모일기, 페닐기, 치환페닐기를, Y는 수소원자, 염소원자 및 메톡시기를 표시한다.)

   

   (식중, R₂는 수소원자 또는 저급알킬기를, R₃는 저급알킬기를 표시하며, 또는 R₂및 R₃는 결합하는 질소원자와 함께 복소환기를 형성할 수 있다. 또, X는 할로겐원자를, Z는 2-4개의 탄소원자를 가지는 직쇄상 또는 분기상 2가 포화지방족 탄화수소기를 각각 표시한다.) 으로서 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식 (I)

   

   (식중, R₁, R₂, R₃, Y 및 Z는 전기한 바와 같다.) 로서 표시되는 1(2H)-이소퀴놀론 화합물 및 그 산부가염의 제조방법.

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