KR840000763B1 - 2-아미노-3-벤조일-페닐아세트아미드의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 소염제, 해열제, 진통제소 및 혈소판응집억제제로 유용한 신규의 다음 일반식(Ⅰ)의 2-아미노-3-벤조일 페닐 아세트아미드의 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식에서
R은 수소 또는 저급알킬이고.
R1및 R2는 수소, 저급알킬, 시클로알킬, 페닐; 또는 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 니트로 또는 트리플루오로 메틸로 치환된 페닐이거나,
R1및 R2는 인접한 질소와 함께 헤테로시클릭 잔기를 형성하고,
X는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
Y는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬티오, 저급알킬옥시티오 또는 저급알킬디옥시 티오이고, Am은 1급 아미노(-NH2), 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고, n은 1내지 3이다.
선행기술에서, 소염제 및 혈소판응집 억제제로 유용한 2-아미노-3-벤조일페닐 아세트산, 이의 에스테르 및 금속염은 미합중국 특히 제4,045,576호에 기술되어 있다.
또한 남아프리카공화국 특허 제68/4682호에는 페닐상의 일정하지 않은 위치에 여러 가지 치환체를 갖는 벤조일페닐아세트아미드에 관해 기술되어 있다. 그러나 여기에 기술된 특정화합물 어느것도 아미노페닐아세트아미드는 아니다.
일반적으로, 과거의 강한 소염제는 유효량을 동물에게 투여했을 때 위출혈이나 위궤양 같은 부작용을 일으켰다. 본 발명 화합물은, 인도메타신과 비교하여, 유효량을 투여했을 때 위자극의 정도가 극히 낮았고, 미합중국 특허 제 4,045,576호에 기술된 2-아미노-3-벤조일페닐아세트산을 투여했을 때의 위자극 보다 낮은 것으로 나타났다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 가치있는 약학적 성질을 가지며, 유효량을 투여하여 염증을 치료하고 고통으로 괴로워하는 동물을 치료하며 혈소판 응집을 억제하고, 살아 있는 동물체내의 고열을 해열시키는데 유효하며, 다른 강한 소염제와 비교하여 부작용이 극히 적다. 부작용이 적은 소염활성을 갖는 화합물의 예로는 실시예 3의 2-아미노-3-(4-클로로벤조일) 페닐아세트아미드를 들수 있으며, 이는 인도메타신과 동일한 효능을 가지나 위자극은 인도메타신의 1/100정도를 나타내는 것으로 입증되었다.
소염활성은 [Evams-Blue Carrageenan Pleural Effusion Assay]변법을 사용한 실험한 결과로 알수 있다. [참조:Sancilio, L.F., J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199-204 (1969)]
일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 문헌에서 기술된 방법으로 시험한 결과 혈소판 응집억제활성도 나타내는 것으로 나타났다.
[참조:Born의 J. of Phys. 162, 67-68p (1962) 및 Evans등의 J. of Expt. Med. 128, 877-894 (1968)]. 시험약제를 쥐에 투여하고 2시간 후 쥐을 참수시켜 혈소판이 다량 함유된 혈장을 수득한다. 이에 콜라겐을 가하여 혈소판을 응집시키고 대조군과 시험샘플을 비교한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은, 브래디키닌(Bradykimin)진통 시험법으로 시험한 결과, 진통제로서도 유효한 것으로 나타났다. [참조:Dickerson 등의 Life Sci. 4, 2063-2069 (1965); Sancilio and Cheung, Fed. Proc. 35, 774 (1976)의 변법]
일반식(Ⅰ) 화합물의 해열활성은, 직장의 온도에 영향을 미치지 않고 고온체동물 또는 정상체동물에서 고열을 해열시키는 것으로 알 수 있다. 쥐에 브레워즈 이스트(Brewer′s yeast)을 피하주사하여 유발된 고열은 일반식(Ⅰ)의 화합물 4내지 8mg/kg을 경구투여함으로써 해열되며 정상체동물의 직장내 온도의 변화는 없었다.
본 발명은 또한 본 발명 화합물이 함유된 조성물 및 본 발명 화합물 유효량을 살아있는 동물체내, 특히 포유동물체내에 투여함으로써 위 및 장관에 부작용이 거의 없이 염증 및 통증을 완화시키고 혈소판응집을 억제하고 해열시키는 방법도 제공한다.
기의 정의에서, ″저급알킬″은 탄소수 8이하의 직쇄 또는 측쇄 라디칼로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급 부틸, 3급부틸, 아밀 이소아밀, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 말하며, ″저급알콕시″는 0-저급알킬을 말한다.
″할로겐″은 불소, 염소, 브롬 및 요드로서, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
″시클로알킬″은 주로 탄소수 3내지 12의 시클릭알킬라디칼로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헵틸등을 말한다. 헤테로시클릭 잔기는 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노등을 말한다, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다.
상기 일반식에서
R,R1,R2,X,Y 및 n은 상술한 바와 같되 Y는 저급알킬티오 또는 이의 옥사이드는 아니고 R3는 저급알킬 또는 페닐이다.
덧붙여, Y가 -S-알킬인 화합물은 다음 반응식에 따라 Y가 불소인 일반식(I)의 화합물로부터 제조한다.
또한 Y가 저급알킬옥시티오 또는 저급알킬디옥시티오인 화합물은, 다음 반응식에 따라, Y가 저급알킬티오인 화합물을 1 또는 2몰의 나트륨 메타퍼요오데이트 또는 메타클로로 퍼벤조산과 반응시켜 제조할 수 있다.
Am이 디메틸아미노인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상응하는 2-아미노 화합물을 나트륨 시아노보로 하이드 라이드, 포름알데히드, 아세토니트릴 및 아세트산과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 중간화합물의 제조방법은 제조예 6내지 15에 상세히 기술되어 있다. 일반적으로 이 중간물질은 먼저 적합한 2-아미노벤조 페논을 3급-부틸하이포클로라이트 및 적합한 티오아세트아미드와 -60 내지 -70℃에서 반응시킨 후 트리에틸아민을 가하여 제조한다.
일반식(Ⅱ)의 중간물질을 테트라하이드로푸란과 같은 용매내에서 (단 Y가-S-저급알킬일 때는 제외) 라니니켈로 환원시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻고 용매를 제거시킨 후 결정화시켜 분리시킨다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상기 반응식에 기술한 바와 같이 환원반응단계에서 -S-저급알킬상에서 라니니켈의 간섭으로 인해 제조된다.
[제조예 1]
[4-[2-(메틸티오아세틸)] 모르폴린]
40.2g (0.3몰)의 에틸 메틸티오아세테이트와 130g (1.5몰)의 모르폴린과의 혼합물을 70시간동안 환류하에 가열하고 감압하에 분별증류시켜 두 번째 증류시 45g(86%)의 표제화합물을 수득한다.
비 점:104°내지 105℃/0.05mmHg
원소분석:C7H13NO2S
계 산 치:C 47.98 H 7.48 N 7.99
실 측 치: 47.55 7.59 8.18
[제조예 2]
[2-메틸티오-N-메틸아세트아미드]
134g (1.0몰)의 에틸 메틸티오아세테이트와 310g (10.0몰)의 메틸아민과의 혼합물을 150℃, 봄브내에서 72시간 가열하고 과잉분의 아민과 생성된 에탄올을 증류제거한 후 남아있는 얇은 시럽층을 증류하여 무색액상의 표제화합물 112g (94%)을 수득한다.
비 점:76°내지 78℃/0.4mmHg
원소분석:C4H9NOS
계 산 치:C 40.31 H 7.61 N 11.75
실 측 치: 39.78 7.69 11.88
[제조예 3]
[2-메틸티오-N,N-디메틸아세트아미드]
134g (1.0몰)의 에틸 메틸티오아세테이트와 360g (8.0몰)의 디메틸아민과의 혼합물을 150℃, 봄브내에서 90시간 가열하고 과잉분의 아민과 생성된 에탄올을 증류제거한 후 잔류물을 증류하여 맑은 무색액상의 표제화합물 129g (97%)을 수득한다.
비 점:76°내지 77℃/0.5mmHg
원소분석:C5H11NOS
계 산 치:C 45.08 H 8.32 N 10.51
실 측 치: 43.88 8.41 10.60
[제조예 4]
[2-(2-프로필티오)아세트아미드]
46.7g (0.5몰)의 2-클로로아세트아미드를 200ml의 무수에틸알콜에 녹인 용액에, 38.1g (0.5몰)의 2-프로판티올을 100ml의 무수에틸알콜과 40g의 50%수성수산화나트륨에 녹인 용액을 서서히 가한다. 이 혼액을 환류하에 1시간 가열하고 여과한다. 여액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 메틸렌클로라이드에 녹인 후 용액을 황산마그네슘상에서 탈수시킨다. 혼액을 여과하고 여액을 다시 농축시킨 후 방치하면 시럽상 잔류물이 결정화된다. 이를 이소프로필에테르로 재결정시켜 백색판상의 표제화합물 59.0g (89%)을 수득한다.
융 점:52내지 54℃
원소분석:C5H11NOS
계 산 치:C 45.08 H 8.32 N 10.51
실 측 치: 45.05 8.32 10.55
[제조예 5]
[2-(1-프로필티오)아세트아미드]
제조예 4의 방법으로, 2-프로판티올 대신 동몰량의 1-프로판티올을 사용하여 백색결정을 표제화합물 61.2g (92%)을 수득한다.
융 점:49.5내지 51.0℃
원소분석:C5H11NOS
계 산 치:C 45.08 H 8.32 N 10.51
실 측 치:C 44.97 H 8.24 N 10.40
[제조예 6]
[2-아미노-3-벤조일-5-클로로-α-(메틸티오)페닐아세트아미드]
12.77g (0.055몰)의 2-아미노-5-클로로벤조페논을 300ml의 메틸렌클로라이드에 녹여 냉각시킨 (-70℃) 용액에, 6.0g(0.0552몰)의 3급-부틸하이포클로라이트를 20ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 용액을 질소대기하에 가한다. 15분 교반한 후 5.8g (0.055몰)의 α-(메틸티오) 아세트아미드를 150ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 현탄액을 가한다. 혼액을 -65℃에서 1시간 교반하고 트리에틸아민 5.6g (0.055몰)을 가한후 용액을 실온으로 가온한다. 반응혼액을 물로 수회 추출하고 유기층을 황산마그네슘상에서 탈수시킨다. 용액의 체적을 진공하에 약 200ml로 감축시켜 황색 고형의 표제화합물 결정 6.36g(37.3%)를 수득한다.
융 점:173.5°내지 174.5℃
원소분석:C16H15N2O2SCl
계 산 치:C 57.40 H 4.52 N 8.37
실 측 치: 57.38 4.50 8.51
[제조예 7]
[2-아미노-3-벤조일-α-(메틸티오)페닐아세트아미드]
19.7g (0.10몰)의 2-아미노-벤조페논을 300ml의 메틸렌클로라이드에 녹여 냉각시킨 (-70℃) 용액에, 11.5g(0.10몰)의 95% 3급-부틸하이포클로 라이트를 30ml의 메틸렌 클로라이에 드녹인 용액을 질소대기하에 가하고, 10분후 10.5g(0.1몰)의 메틸티오아세트아미드를 300m의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액을 가한다. 이때 온도는 -55℃ 또는 그이하로 유지시킨다. -60℃에서 1시간후, 혼액을 실온으로 가온하고 침전물을 여과하여 수집한다. 침전물을 200ml의 메틸렌클로라이드에 슬러리화 시키고 11g (0.11몰)의 트리에틸아민을 가한다음 혼액을 5분간 교반한다. 용액을 100ml의 물로 2회 세척하고 유기상을 황산마그네슘상에서 탈수시킨후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 디에틸에테르로 세척하여 건조시켜 연황색 분말상의표제화합물 13.0g(43%)을 수득한다.
융 점:153내지 155℃
원소분석:C16H16N2O2S
계 산 치:C 63.98 H 5.37 N 9.33
실 측 치: 63.64 5.39 9.25
[제조예 8]
[2-아미노-3-(4-클로로벤조일)-α-(페닐티오)페닐아세트아미드]
34.6g (0.15몰)의 2-아미노-4′-클로로벤조페논을 500ml의 메틸렌 클로라이드에 녹여 냉각시킨(-70℃) 용액에 17.3g(0.15몰)의 95% 3급-부틸하이포클로라이트를 가하고, 10분후 25.0g (0.15몰)의 페닐티오아세트아미드를 400ml의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액을 20분에 걸쳐 가한다. 이때 온도는 -64℃ 또는 그 이하로 유지시킨다. 2시간후, 20g(0.2몰)의 트리에틸아민을 가하고 혼액을 실온으로 가온한다. 혼액을 농축시키고 잔류물을 물과 메틸렌 클로라이드에 분배한다. 불용성 물질을 여과하여 수집하고 20% 에탄올수용액으로 세척하여 36g(61%)의 연황색분말상의 표제화합물을 수득한다.
융 점:189°내지 191℃
원소분석:C21H17N2O2SCl
계 산 치:C 63.55 H 4.32 N 7.06
실 측 치: 63.73 4.36 7.16
[제조예 9]
[4-[2-(2-아미노-3-벤조일페닐)-2-(메틸티오)아세틸]모르폴린]
9.9g(0.05몰)의 2-아미노벤조페논과 8.8g(0.05몰)의 4-(α-메틸티오)아세틸모르폴린을 200ml을 메틸렌클로라이드에 녹여 냉각시킨 (-65℃) 용액에, 5.8g(0.05몰)의 95% 3급-부틸하이포클로 라이트를 20ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 용액을 적가한다. -60℃에서 1시간후, 5.1g(0.05몰)의 트리에틸아민을 가하고, 혼액을 실온으로 가온한다. 용액을 100ml의 물로 2회 세척하고 황산마그네슘 상에서 탈수시킨후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을, 용출제로 먼저 디이소프로필에테르를, 최종적으로 10%아세톤을 디이소프로필에테르에 녹인 용액을 사용한 실리카겔(600g)상에서 크로마토그라피한다. 용출들을 농축시키고 잔류물을 150ml의 에탄올에 녹인후 용액을 400ml의 물에 붓는다. 불용성 고체를 수집하여 디에틸에테르로 결정화시키고 건조시켜 황색결정의 표제화합물 12.3g(62%)을 수득한다.
융 점:119내지 121℃
원소분석:C20H22N2O3S
계 산 치:C 64.84 H 5.99 N 7.56
실 측 치: 65.01 5.99 7.57
[제조예 10]
[2-아미노-3-벤조일-5-클로로-α-[(4-클로로페닐)티오]-페닐아세트아미드]
20g (0.0863몰)의 2-아미노-5-클로로벤조페논을 500ml의 메틸렌클로라이드에 녹여 냉각시킨(-70℃) 용액에, 9.48g(0.088몰)의 3급-부틸 하이포클로 라이트를 50ml의 메틸렌 클로라이드에 녹인 용액을 질소 대기하에 가한다. 15분 교반한후, 17.35g(0.0863몰)의 α-(4-클로로페닐티오)아세트아미드를테트라하이드로푸란과 메틸렌클로라이드의 혼액(50/50) 500ml에 녹인 용액을 가한다. 혼액을 -70℃에서 2시간 교반하고 8.72g(0.0863몰)의 트리메틸아민을 가한후 교반용액을 2시간동안 실온으로 가온한다. 반응혼액을 물로 수회 추출하고 유기층을 황산마그네슘 상에서 탈수시킨다. 액체의 체적을 약 500ml로 감축시키고 500ml의 메틸렌 클로라이드를 가한 후 생성된 침전물을 여과 건조시켜 황색고형의 표제화합물 16.62g (44.7%)을 수득한다.
융 점:198°내지 200℃
원소분석:C21H16N2O2SCl2
계 산 치:C 58.48 H 3.74 N 6.49
실 측 치: 58.49 3.77 6.67
[제조예 11]
[2-아미노-3-벤조일-5-클로로-α-(페닐티오)페닐아세트아미드]
80.72g (0.349몰)의 2-아미노-5-클로로벤조페논을 1.5ℓ의 메틸렌클로라이드에 녹여 냉각시킨(-70℃)용액에, 39.1g(0.360몰)의 3급-부틸하이포클로라이드를 100ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 용액을 질소대기하에 가한다. 10분간 교반한후, 59.1g(0.354몰)의 α-(페닐티오)아세트아미드를 1.5ℓ의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액을 가한다. 혼액을 -65℃에서 1.25시간 교반하고 37.5g(0.371몰)의 트리에틸아민을 가한후 용액을 실온으로 가온한다. 반응혼액을 물로 수회 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨상에서 탈수시킨다. 용액의 체적을 진공하에 감축시키고 침전된 황색고체를 아세토니트릴로 재결정시켜 황색결정성고형의 표제화합물을 수득한다.
융 점:190°내지 191℃(분해)
원소분석:C21H17N2O2SCl
계 산 치:C 63.55 H 4.32 N 7.06
실 측 치: 63.62 4.29 7.08
[제조예 12]
[2-아미노-3-벤조일-α-(페닐티오)페닐아세트아미드]
제조예 11의 방법으로, 2-아미노-5-클로로 벤조페논 대신 동몰량의 2-아미노벤조페논을 사용하여 표제화합물(수을:57%)을 수득한다. 메틸렌 클로라이드-디에틸에테르-헥산으로 재결정시키면 융점은 153°내지 154℃이다.
원소분석:C21H18N2O2S
계 산 치:C 69.59 H 5.01 N 7.73
실 측 치: 69.33 5.00 7.76
[제조예 13]
[2-아미노-3-벤조일-α-(메틸티오)-N-메틸페닐아세트아미드]
29.6g(0.15몰)의 2-아미노벤조페논을 350ml의 메틸렌 클로라이드에 녹인 용액을 -70℃로 냉각시키고, 17.9g(0.15몰)의 2-메틸티오-N-메틸아세트아미드를 20ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 용액을 가한다. 이혼액(-70℃)에, 17.2g(0.15몰)의 95% 3급-부틸하이포클로라이트를 30ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 용액을 적가한다. 온도를 -65℃ 이하로 1.5시간 유지시킨후 15.1g(0.15몰)의 트리에틸아민을 급히 가한다. 용액을 실온으로 가온하고 물로 세척한다. 유기용액을 농축시키고 잔류물을 이소프로필 에테르와 혼합하면 결정화된다. 고체를 이소프로필 알콜로 재결정시켜 황색침상의 표제화합물 31g(65%)을 수득한다.
융 점:149.0°내지 150℃
원소분석:C17H18N2O2S
계 산 치:C 64.94 H 5.77 N 8.91
실 측 치: 65.24 5.83 8.99
[제조예 14]
[2-아미노-3-벤조일-α-(메틸티오)-N,N-디메틸페닐아세트아미드]
29.6g(0.15몰)의 2-아미노벤조페논을 350ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 용액을 -70℃로 냉각시키고, 20.0g(0.15몰)의 2-메틸티오-N,N-디메틸 아세트아미드를 가한다. 이혼액(-70℃)에, 17.2g(0.15몰)의 95% 3급-부틸하이포클로라이트를 30ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 용액을 적가한다. 온도를 -65℃ 이하로 1.5시간 유지시키고 15.1g(0.15몰)의 트리에틸아민을 급히 가한다. 용액을 실온으로 가온하고 물로 세척한다. 유기용액을 농축시키고 잔류물을 이소프로필 에테르와 혼합하면 결정화된다. 고체를 이소프로필 알콜로 재결정시켜 연황색 결정의 표제화합물 39.8g(81%)을 수득한다.
융 점:153°내지 155℃
원소분석:C18H20N2O2S
계 산 치:C 65.83 H 6.14 N 8.53
실 측 치: 65.87 6.15 8.52
[제조예 15]
[2-아미노-3-(4-플루오로벤조일)-α-(프로필티오)페닐 아세트 아미드]
21.5g(0.1몰)의 4′-플루오로-2-아미노벤조 페논을 400ml의 메틸렌 클로라이드에 녹인 용액을-70℃로 냉각시키고 11.5g(0.1 몰)의 95% 3급-부틸하이포클로라이트를 15분에 걸쳐 가한다. 이때 온도는 -66℃ 이하로 유지시킨다. 이 용액에, 13.3g의 2-n-프로필티오아세트 아미드를 50ml의 메틸렌 클로라이드에 녹인 용액을 10분에 걸쳐 가한다음 -65°내지 -70℃에서 1시간 교반하고 0℃로 가온하며, 이때 10.2g(0.1 몰)의 트리에틸 아민을 가한다. 이 용액을 10분간 교반하고 물로 세척한 다음 유기용액을 황산마그네슘상에서 탈수시킨다. 감압하에 농축시킨후, 잔류물을 이소프로필알콜로 결정화시키고 건조시켜 황색결정의 표제화합물 19.5g(56%)을 수득한다.
융 점:140°내지 142℃
원소분석:C18H19N2O2SF
계 산 치:C 62.41 H 5.53 N 8.09
실 측 치:62.34 5.58 8.04
[제조예 16]
제조예 8의 방법의 방법으로,
2-아미노-3-(2-플루오로벤조일)-α-(페닐티오)페닐아세트 아미드, 2-아미노-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-α-(페닐티오)페닐아세트 아미드, 2-아미노-3(2,4-디클로로벤조일)-α-(페닐티오)페닐아세트 아미드 또는, 2-아미노-3-(2,4-디플루오로벤조일)-α-(페닐티오)페닐아세트 아미드를, 페닐티오아세트 아미드, 3급부틸 하이포클로라이트, 및 2-아미노-2′-플루오로벤조페논, 2-아미노-4′-트리플루오로메틸벤조페논, 2-아미노-2′,4′-디클로로벤조페논 또는 2-아미노-2′,4′-디플루오로벤조페논으로부터 각각 제조한다.
[제조예 17]
[2-아미노-3-벤조일-5-클로로-α-(메틸티오)-N-메틸페닐아세트 아미드]
38.3g(0.166 몰)의 2-아미노-5-클로로벤조페논을 1ℓ의 메틸렌 클로라이드에 녹여 냉각시킨 (-70°) 용액에, 18.05g(0.167 몰)의 3급-부틸하이포클로라이트를 질소대기하에 가한다. 용액을 15분간 교반한후, 20.3g(0.171 몰)의 2-메틸티오-N-메틸아세트아미드를 100ml의 메틸렌클로 라이드에 녹인 용액을 가한다. 용액을 -70℃에서 2시간 교반하고 25ml의 트리에틸아민을 가한다. 교반하면서 용액을 실온으로 가온한 후 물로 추출하고 유기층을 황산마그네슘상에서 탈수시킨다. 용액의 체적을 약 400ml로 감축시키고 에테르를 가한 후 용액을 약 0℃, 냉장고에 철야 방치한다. 결정화 된 고체를 고진공하에 4시간 동안 50℃에서 건조시켜 31.56g(54.6%)의 표제화합물을 수득한다.
융점:170°내지 171℃
원소분석:C17H17N2O2SCl
계 산 치:C 53.53 H 4.91 N 8.03
실 측 치: 53.68 4.91 8.13
[제조예 18]
[3-벤조일-2-(N-메틸아미노)-α-(메틸티오)페닐아세트아미드]
제조예 7의 방법으로, 2-아미노벤조페논 대신 동몰량의 2-N-메틸아미노벤조페논을 사용하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 1]
[2-아미노-3-벤조일-5-클로로페닐 아세트 아미드]
21.34g(0.0639 몰)의 2-아미노-3-벤조일-5-클로로-α-(메틸티오)페닐아세트아미드와 과량의 라니니켈로된 혼합물을 900ml의 무수에탄올과 200ml의 디메틸포름 아미드의 혼합물에 녹인 용액을 실온에서 45분간 교반한다. 혼액을 셀리트를 통해 여과하여 라니니켈을 제거한다. 용매를 제거하여 황색고형의 표제화합물을 수득한다. 재결정 후 융점:213.5°내지 215℃(분해)
원소분석:C15H13N2O3Cl
계 산 치:C 62.40 H 4.54 N 9.70
실 측 치: 62.35 4.58 9.74
[실시예 2]
[2-아미노-3-벤조일-페닐아세트 아미드]
9.7g(0.032 몰)의 2-아미노-3-벤조일-α-(메틸티오)페닐아세트 아미드를 100ml의 테트라하이드로 푸란에 녹여 교반한 용액에, 80g의 습윤라니니켈(물로 3회, 테트라하이드로푸란으로 3회 세척)을 가한다. 10분후 혼액을 여과하여 라니니켈을 제거하고 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 이소프로필 알콜로 결정화시켜 황색침상의 표제화합물 6.0g(73%)을 수득한다.
융점:178.5°내지 180.0℃
원소분석:C15H14N2O2
계 산 치:C 70.85 H 5.55 N 11.02
실 측 치:C 70.53 H 5.53 N 11.04
[실시예 3]
[2-아미노-3-(4클로로벤조일)페닐아세트아미드]
28.5g(0.077 몰)의 2-아미노-3-(4-클로로벤조일)-α-(페닐티오)페닐아세트 아미드를 1ℓ의 테트라하이드로푸란에 녹여 교반한 용액에, 230g의 습윤라니니켈(물로 3회, 테트라하이드로푸란으로 3회 세척)을 가한다. 15분 후, 혼액을 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 17.4g(84%)의 황색 결정성 고체를 얻는다. 이를 이소프로필알콜로 재결정시킨 후 무수에탄올로 2회 재결정시켜 황색침상의 표제화합물을 수득한다.
융 점:212°내지 215℃
원소분석:C15H13N2O2Cl
계 산 치:C 62.40 H 4.54 N 9.70
실 측 치: 62.76 4.58 9.83
[실시예 4]
[4-[2-(2-아미노-3-벤조일페닐)아세틸]모르폴린]
18.5g(0.05 몰)의 4-[2-아미노-3-벤조일페닐)-2-(메틸티오)아세틸] 모르폴린을 300ml의 테트라하이드로푸란에 녹여 교반한 용액에 150g의 습윤라니니켈을 가한다. 15분후, 혼액을 여과하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 이소프로필 알콜로 재결정시켜 연황색 결정의 표제화합물 13.3g(82%)을 수득한다.
융 점:156.5°내지 158.5℃
원소분석:C19H20N2O3
계 산 치:C 70.35 H 6.22 N 8.64
실 측 치: 70.24 6.21 8.63
[실시예 5]
[2-아미노-3-벤조일-N-메틸페닐아세트아미드]
22.5g(0.072 몰)의 2-아미노-3-벤조일-α-(메틸티오)-N-메틸페닐아세트 아미드를 400ml를 테트라하이드로푸란에 녹여 교반한 용액을 160g의 습윤라니니켈(물로 3회, 테트라하이드로푸란으로 3회 세척)로 10분간 처리한다. 혼액을 여과하고 여액을 농축시킨다음 잔류물을 이소프로필 알콜로 결정화시켜 황색 침상의 표제화합물 17.2g(87%)을 수득한다.
융 점:145°내지 146℃
원소분석:C16H16N2O2
계 산 치:C 71.62 H 6.01 N 10.44
실 측 치:C 71.76 H 6.05 N 10.52
[실시예 6]
[2-아미노-3-벤조일-N,N-디메틸페닐 아세트 아미드]
33.0g(0.1 몰)의 2-아미노-3-벤조일-α-(메틸티오)-N,N-디메틸페닐 아세트 아미드를 500ml의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액을 240g의 습윤 라니니켈(물로 3회, 테트라하이드로푸란으로 3회 세척)로 10분간 처리한다. 혼액을 여과하고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 이소프로필알콜로 결정화시켜 황색침상의 표제화합물 27.2g(96%)을 수득한다.
융 점:123°내지 124℃
원소분석:C17H18N2O2
계 산 치:C 72.32 H 6.43 N 9.92
실 측 치: 72.34 6.42 9.98
[실시예 7]
[2-아미노-3-(4-플루오로벤조일)-페닐아세트아미드]
24.2g(0.07 몰)의 2-아미노-3-(4-플루오로벤조일)-α-(n-프로필티오)페닐아세트 아미드를 200ml의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액을 250g의 습윤라니니켈(물로 3회, 테트라하이드로푸란으로 3회 세척)로 처리한다. 혼액을 1시간 교반하고 여과한다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔류물을 95% 에틸알콜로 재결정시켜 황색침상의 표제화합물 14.8g(78%)을 수득한다.
융 점:184°내지 186℃
원소분석:C15H13N2O2F
계 산 치:C 66.17 H 4.81 N 10.29
실 측 치: 66.32 4.81 10.48
[실시예 8]
실시예 2와 동일한 방법으로,
2-아미노-3-(2-플루오로벤조일)페닐아세트아미드, 2-아미노-3-(2,4-디클로로벤조일)페닐아세트 아미드, 2-아미노-3-(2,4-디플루오로벤조일)페닐아세트 아미드 및 2-아미노-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)페닐아세트 아미드를, 2-아미노-3-(2-플루오로벤조일)-α-(페닐티오)페닐아세트 아미드, 2-아미노-3-(2,4-디클로로벤조일)-α-(페닐티오)페닐아세트 아미드, 2-아미노-3-(2,4-디플루오로벤조일)-α-(페닐티오)페닐아세트 아미드 및 2-아미노-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-α-(페닐티오)페닐아세트 아미드로부터 각각 제조한다.
[실시예 9]
[2-아미노-3-(4-메틸티오벤조일)페닐아세트 아미드]
2-아미노-3-(4-플루오로벤조일)페닐아세트아미드를, 과량의 나트륨 메틸 메르캅타이드를 에탄올에 녹인 용액과 함께 환류시키고 적당한 방법으로 분리시켜 표제화합물을 제조한다.
[실시예 10]
[2-아미노-3-(4-옥시메틸티오벤조일)페닐아세트 아미드]
1몰의 2-아미노-3-(4-메틸티오벤조일)페닐아세트 아미드와 1몰의 나트륨 메타퍼요오데이트를 반응시키고 적당한 방법으로 분리시켜 표제화합물을 제조한다.
[실시예 11]
[2-아미노-3-(4-디옥시메틸티오벤조일)페닐아세트 아미드]
1몰의 2-아미노-3-(4-메틸티오벤조일)페닐아세트 아미드를 2몰의 나트륨 메타퍼요오 데이트와 반응시키고 적당한 방법으로 분리시켜 표제화합물을 제조한다.
[실시예 12]
[2-아미노-3-벤조일-5-클로로-N-메틸페닐아세트 아미드]
28.33g(0.081 몰)의 2-아미노-3-벤조일-5-클로로-α-(메틸티오)-N-메틸아세트아미드를 1ℓ의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액을 실온에서 과량의 라니니켈로 2시간동안 처리한다. 용액을 셀리트를 통해 여과하고 라니니켈 잔류물을 아세톤으로 세척한 후 세척물을 여과한다. 합한 유기여액을 황산마그네슘상에서 탈수시키고 체척을 약 300ml로 감축시킨다. 과량의 에테르를 가하고 용액을 실온에서 1시간 방치한 후 냉장고에 철야 방치한다. 생성된 황색 고체를 모으고 건조시켜 20.94g(85.68%)의 표제화합물을 수득한다.
융 점:179°내지 180℃
원소분석:C16H15N2O2Cl
계 산 치:C 63.48 H 4.99 N 9.25
실 측 치: 63.44 4.99 9.27
[실시예 13]
[3-벤조일-2-(N-메틸아미노)-페닐아세트아미드]
실시예 2의 방법으로, 2-아미노-3-벤조일-α-(메틸티오)페닐아세트 아미드 대신 3-벤조일-2-(N-메틸아미노)-α-(메틸티오)페닐아세트 아미드를 사용하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 14]
[3-벤조일-2-(N,N-디메틸아미노)-페닐아세트 아미드]
12.7g(0.05 몰)의 2-아미노-3-벤조일-페닐아세트아미드를 150ml의 아세토 니트릴에 녹인 용액을 16ml(0.2 몰)의 37% 포르말린, 6.4g(1.0 몰)의 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 2ml의 빙초산으로 매회 15분간 교반하면서 4회 처리한다. 혼액을 최종적으로 회수산화나트륨에 붓고 디에틸에테르로 3회 추출한다. 에테르 추출물을 합하고 황산마그네슘상에서 탈수시킨 후 농축시킨다. 생성물을 컬럼크로마토그라피로 분리시킨다.
[제형 및 투여 ]
본 발명은 본 발명 화합물을 활성성분으로서 함유하는 조형물도 제공한다 상기 약리학적 활성화합물 유효량을 살아있는 동물체내에 여러 가지 방법으로, 예를들어 캅셀이나 정제형태로 경구투여하거나 멸균용액이나 현탁액 형태로 비경구 투여하거나 어떤 경우 멸균용액 형태로 정맥내 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물을 제형함에 있어서, 활성성분을 적합한 담체, 약학적 담체에 가하는데, 적합한 약학적 담체에는 전분, 젤라틴, 글루코즈, 탄산마그네슘, 락토즈, 맥아 등이 있다. 액체 조성물도 가능하다. 적합한 액상 약학적 담체로는 에틸알콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 글루코즈시럽 등이 있다.
약리학적 활성성분을 동물의 크기에 따라0.1 내지 250mg 또는 그 이상을 단위용량으로 사용하는 것이 바람직하다. 예를들어 말같은 큰 동물의 경우 활성성분이 500 내지 1000mg 함유된 정제가 바람직하다. 단위용량은, 매일용량이 0.3 내지 450mg으로, 하루 수회로 나누어 투여하는 것이 좋으며, 최적용량은 단위용량당 5내지 25mg이다.
활성성분은 유효투여용량이 투여형태와 알맞도록 유효용량으로 이루어져야 한다. 개개인의 투여량 및 1일 투여량은 의사 또는 수의사의 지시하에 표준의학 원리에 따라 결정된다.
본 발명의 활성화합물은 투여시 다른 약리학적 활성제 또는 완충액, 제산제(antiacid) 등과 혼합할 수 있으며, 활성화합물의 비율은 다양하다.
다음 실시예는 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.
1. 캅셀
캅셀당 활성성분이 5mg,25mg 및 50mg이 함유된 캅셀을 제조한다. 활성성분의 양이 증가함에 따라 락토즈의 양을 조절한다.
캅셀 제형은 하기와 같이 활성성분이 많이 함유된 것도 바람직하다.
각 경우, 선택된 활성성분을 락토즈, 전분 및 마그네슘 스테아레이트와 균일하게 혼합하고 혼합물을 캅셀에 충진시킨다.
2. 정제
정제당 활성성분 50mg을 함유하는 정제를 제조한다. 이 제형에서 다른 강도의 활성성분을 사용할 경우 디칼슘 포스페이트의 중량을 조절한다.
상기 성분 1),2),4) 및 5)를 균일하게 혼합한다. 성분 3)은 물에 녹인 10% 페이스트 형태로 제조한다. 혼합물을 전분페이스트로 입화시키고 습윤한 덩어리를 8메쉬 체에 통과시킨다. 습윤과립을 건조시키고 12메쉬체를 통해 크기를 선별한다. 건조된 과립을 칼슘 스테아레이트와 혼합하고 압축시킨다.
3. 주사용-2% 멸균 용액
용액을 제조하고 여과하여 맑게한 후 바이알에 충진시키고 밀봉, 오토클레이브한다.
본 발명의 영역을 이탈하지 않는 한, 여러 가지 변형도 있을수 있다.
Claims (1)
- 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 얻고 이를 라니니켈로 처리함을 특징으로하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.상기 일반식에서 R은 수소, 또는 저급알킬이고, R1및 R2는 수소, 저급알킬, 시클로알킬, 페닐 ; 또는 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 니트로 또는 트리플루오로 메틸로 치환된 페닐이거나, R1및 R2는 인접한 질소와 함께 헤테로 시클릭 잔기를 형성하고, R3는 저급알킬 또는 페닐이고, X는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, Y는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸이고, Am은 1급아미노(-NH2), 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고, n은 1내지 3이다.
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