KR800001032B1 - 신규 아세토히드록삼 산의 제조방법 - Google Patents

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Description

신규 아세토히드록삼 산의 제조방법

본 발명은 아세트산 유도체와 히드록실아민을 반응시켜 하기 일반식(Ⅰ)의 아세토히드록삼 산 및 이들의 금속염의 제조방법에 관한 것이다.

각종의 히드록삼 산에 대하여는 이미 공지되어 있는데, 그 중에서 특히 4-α-나프틸옥시-3-히드록시부티로 히드록삼 산〔참조:미국특허 제3,819,702호의 실시예 5(비교 실시예)〕은 치료에 비활성적이라는 것이 입증되었으며, 반면 기타의 것들, 특히 4-페닐술피닐부티로히드록삼 산, 4-(p-플루오로페닐술피닐)-부티로히드록삼 산, 3-(p-플루오로페닐술피닐)-프로피온히드록삼 산 및 4-(p-클로로페닐술피닐)-부티로히드록삼 산과 β-벤즈히드릴술피닐-아세토히드록삼 산, 3-벤즈히드릴술피닐-프로피온히드록삼 산 및 4-벤즈히드릴술피닐-부티로히드록삼 산은 중추 신경계 치료에 유효하다는 것이 판명되었다.

본 발명에 의한 신규의 아세토히드록삼 산은 중추신경계(CNS)의 치료, 특히 향정신제로서 유용하다.

본 발명에 따른 신규 화합물은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물과 이들의 금속염, 및 R₁이 염기성기를 함유할때, 이들의 산부가염을 포함한다.

상기 식에서,

R₂및 R₃는 같거나 다르며, 각각 수소 원자 또는 C₁-C₆알킬기를 나타내고,

R₁은 하기 일반식(A)의 N,N-디치환 카르바모일기, 하기 일반식(B)의 3-히단토이닐기, 하기 일반식(C)의 벤즈히드릴카르복스아미도기, 하기 일반식(D)의 아릴술피닐기, 하기 일반식(E)의 기, 하기 일반식(F)의 벤즈이미다졸릴기 또는 하기 일반식(G)의 트리시클기(T)를 나타낸다.

상기 R₁을 나타내는 일반식(A)(G)에서,

Z₁및 Z₂는, 같거나 다르며, 각각 C₅-C₆의 시클로알킬기, 페닐기 또는 특히 1개 이상의 C₁-C₄알킬기 C₁-C₄알콕시기, 메틸렌디옥시, NH₂, NO₂또는 CF₃기로 치환된 페닐기를 나타내고,

X₁은 페닐기 또는 특히 1개 이상의 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기, NH₂기, 할로겐원자 또는 CF₃기로 치환된 페닐기를 나타내고,

X₂은 하나 이상의 C₁-C₆알킬기, 페닐기 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기, 메틸렌디옥시기, 할로겐원자, CF₃기, NO₂기 또는 NH₂기로 치환된 페닐기를 나타내고,

일반식(C)에서의 각각의 페닐기는 1개 이상의 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기, 할로겐 원자, NH₂기, CF₃기, NO₂기로 치환될 수 있으며,

Z₃는 아릴기, 특히 α-나프틸, β-나프틸 또는 페닐기를 나타내며(이들 각각은 1개 이상의 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기, 할로겐 원자, NH₂기, CF₃기, NO₂기 또는 메틸렌디옥시로 치환될 수 있다),

Z₄는 페닐기, α-나프틸기, β-나프틸기(이들 기의 각 페닐핵은 1개 이상의 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기, 메틴렌디옥시기, 할로겐 원자, CF₃기, NH₂기, 또는 NO₂기로 치환될 수 있다), 또한 아다만틸기를 나타내고,

A는 -NH, -N(C₁-C₄알킬)-, -N(C₅-C₆시클로알킬)-, -NHCO-, -N(C₁-C₄알킬) CO-, N(C₅-C₆시크로알킬)CO-, CONH-, CON(C₁-C₄알킬)-, -CON(C₅-C₆시크로알킬, -NHCONH- N(C₆H₅)CONH-, N(치환페닐)CONH- 또는

를 나타내며, 만일 A가 -CONH-와 다르면 Z₄는 임의로 치환된 벤즈히드릴기를 나타내며, Z₅는 아릴기, 특히 페닐기를 나타내며(상기 아릴기와 핵(a)는 1개 이상의 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기, 메틸렌디옥시기, 할로겐 원자, CF₃기, NO₂기 또는 NH₂기에 의해 임의로 치환될 수 있다),

Y는 -CH₂-, -CH=CH-, -CH₂CH₂-, -S-, O-, -SCH₂또는 -OCH₂-기를 나타내고,

Y2는 단일결합,

또는

기를 나타내고,

Y₃는 단일결합, -CH₂- 또는 -CO-기를 나타내며, 일반식(G) 중 페닐핵 각각은 특히 1개 이상의 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콜시기, 메틸렌디옥시기 할로겐원자, CF₃기, NO₂기 또는 NH₂기로 치환될 수 있다.

사용 가능한 금속염으로는 특히 알칼리 금속염, 알칼리토금속염, 아연염, 마그네슘염 및 알루미늄염, 이를테면 하기 일반식에 상응하는 염을 들 수가 있다.

상기 식에서, M은 Na, K, 1/2Ca, 1/2Zn, 1/2Mg 또는 1/3Al이다.

할로겐원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요드원자이다. 약리학적인 관점에서 볼 때 바람직한 할로겐원자는 불소, 염소 및 브롬이며, 염소와 브롬은 합성 반응기구면에서 볼 때 바람직하다.

기 A가 -N(치환페닐) CONH- 기를 나타내면, 페닐핵은 1개 이상의 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기, 메틸렌디옥시기, 할로겐원자, CF₃기, NO₂기 또는 NH₂기에 의해 치환될 수 있다. 동일한 방법으로 Z₄가 벤즈히드릴기를 나타낼 때, 상기 벤즈히드릴기 중의 2개의 각 페닐핵은 1개 이상의 C₁-C₄알킬기, C₁-C₄알콕시기, 메틸디옥시기, 할로겐, CF₃, NO₂또는 NH₂기에 의해 치환될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 하기 표 1에 열거하였는데, 이들이 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

[표 1]

본 히드록삼산 산과 이들의 금속염들은 통상의 반응기구를 적용하여 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명에 의해 제안된 방법은 상응하는 카르복실산 할로겐화물 또는 C₁-C₃저급 알킬카르복실레이트를 히드록실아민과 반응시키는 것이다. 이 반응은 피리딘 또는 메타놀, 프로파놀 및 이소프로파놀 등의 C₁-C₃저급 알카놀 중에서 용액 또는 현탁액 상태로 수행되며, 그 반응 기구는 하기와 같이 표시된다.

이들 일반식 중에서, Z는 할로겐 원자(바람직하기로는 염소 또는 취소) 또는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시기이다.

Z가 할로겐 원자이면, 산할라이드는 피리딘 중에서 용액 상태의 히드록실아민 염산염과 반용한다. Z가 C₁-C₃저급 알콕시기이면 카르복실레이트는 C₁-C₃알카놀 중에서 용액 또는 현탁액 상태의 히드록실 염산염과 반응한다.

또, R₁이 술피닐기 SO를 함유한다면, 먼저 R₁이 메르캅토기 S를 함유하는 히드록실 산을 제조한 다음 그 메르갑토기를 과산화수소에 의해 술피닐기로 산화시킬 수가 있다. 그 경우에는 하기 실시예 5에 의하면 하기 반응기구에 의해 진행시킬 수가 있다.

본 발명을 하기에 실시예를 열거하여 상세하게 서술한다.

[실시예 1]

트리브틸아세토히드록삼 산의 제조

약호번호 : CRL 40.373

염화티오닐 7.5ml(0.1몰)에 트리부틸아세트산(융점 34∼36℃:비점/0.5㎜Hg=126∼127℃) 4.56g(0.02몰)을 녹인 용액을 20℃로 30분간 교반한 후, 이 혼합물을 수욕상에서 1시간 동안 가온한 다음 진공 중에서 증발 건고시켜 얻어지는 산염화물을, 피리딘 25ml중에 히드록실아민 염산염 3.5g(0.05몰)을 용해한 용액에 적하한다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음 진공에서 증발 건고시키고, 잔사를 2N HCl에 용해 시킨다. 생성물을 여별하여 물로 세척, 탈수하고, 다시 펜탄으로 세척하여 디이소프로필에테르에서 재결정화하여 융점 133∼134℃의 CRL 30,373을 얻었다.

수율 48%

[실시예 2]

3-(5,5-디페닐-히단토이닐)-아세토히드록삼산의 제조

약호번호 : CRL 40,382

1) 메틸 3-(5,5-디페닐-히단토인)-아세테이트의 제조

무수에타놀 100ml에 5,5-디페닐-히단토인 12.6g(0.05몰)과 에틸 브로모아세테이트 6.1ml(0.055몰)을 용해한 용액을 교반하면서 환류하 가온한 다음, 여기에 나트륨 1.15g(0.05g원자)과 에타놀 100ml로 만든 나트륨에틸레이트 용액을 3시간에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 1시간 더 가열하여 브롬화나트륨을 열시여별하고, 여액을 냉각하여 생성물을 여거하였더니 융점이 184∼185℃인 에스테르 16.2g(96%)가 얻어졌다.

2) CRL 40,382의 제조

에틸 3-(5,5-디페닐-히단토인)-아세테이트 13.6g(0.04몰)을, 히드록실아민 염산염 4.2g(0.06몰)과 나트륨 2.3g을 메타놀 200ml 중에 용해하여 만든 히드록실아민 용액과 혼합한다. 이 반응물질을 접촉하에 20℃의 온도에서 하룻밤 방치하고, 진공 중에서 증발 건고시킨 다음 물 100ml를 가한다. 이 혼합물을 여과하고 여액을 6N HCl로 침전시킨다. 생성물을 여별하고, 물로 세척, 탈수하여 메타놀에서 재결정화하여 CRL 40,380(수율 78%)을 얻었다. 이 생성물은 이중 융점을 가진다. 즉 1차가 132∼134℃이고 2차가 214∼216℃이다.

[실시예 3]

α-(N,N-디페닐카르바모일)-아세토히드록삼산의 제조

약호번호 : CRL 40,385

1) 에틸 N,N-디페닐카르바모일아세테이트의 제조

에틸-말로닐염화물 7.5g(0.05몰)을, 무수벤젠 150ml 중에 디페닐아민 17g(0.1몰)을 녹인 용액에 교반하면서 적가하고, 이 반응물을 접촉하에 하룻밤 방치한다. 이리하여 생긴 디페닐아민 염산염의 침전물을 여별한다. 여액을 1N HCl로 세척한 다음 묽은 중탄산염 용액으로 세척하고 끝으로 물로 세척한 다음 탈수하고 진공 중에서 증발 건고시키고 잔사는 석유에테르 중에 용해시켜 여별하였다.

융점이 75∼76℃인 에스테르 12g(수율 85%)이 얻어졌다.

2) CRL 40,385의 제조

메타놀 250ml에 히드록실아민 염산염 7g(0.1몰)과 나트륨 3.95g(0.17그람 원자)를 녹여 히드록실아민 용액을 만들었다. 염화나트륨을 여별하고, 에틸 N,N-디페닐카르바모일아세테이트 19.8g(0.07몰)을 첨가하고 이 반응물을 접촉하에 하룻밤 방치한 후 이 혼합물을 진공에서 증발 건조시키고, 잔사를 수중에서 용해하고 혼합물을 여과하여 여액을 산성화하고 그 침전물을 여별하여 물로 세척하고 다음에 디이소프로필에틸에테르로 세척 탈수하여 에타놀에서 재결정화하였다.

수율 58%, 융점 : 150∼151℃

[실시예 4]

α-(벤즈히드릴카르복사미드)-아세토히드록삼산의 제조

약호번호 : CRL 40,400

1)디페닐초산 염화물의 제조

디페닐아세트산 21.2g(0.1몰)과 티오닐클로라이드 75ml(약 1몰)을 냉시 혼합한다. 이 반응 혼합물을 환류하 3시간 동안 가열하고 나서 냉각하여 과잉 염화티오닐을 증발시켜서 산염화물(저온에서 결정된 것, 융점〈50℃)을 수집한다. 이리하여 산 염화물 22.9g(수율 약 99%)이 얻어진다.

2) 에틸 α-(벤즈히드릴카르복사미도)-아세테이트의 제조

상응하는 염산염 28g(0.2몰)을 메탄올 중에 녹인 농도 10% 용액을 나트륨 메틸레이트 용액(메타놀 5ml에 나트륨 5g, 나트륨메틸레이트 약 0.218몰을 나타냄)을 사용하여 중화시킴으로써 글리신(염기)의 에틸에스테르 0.2몰 용액을 만든다. 염화나트륨을 여별하고 메타놀을 증발시킨 다음, 아미노에스테를 무수벤젠으로 희석하고, 무수벤젠에 용해한 산 염화물을 주위온도(15∼25℃)에서 가하면 첨가시에 발열효과가 나타난다(최대 발열온도 : 약 35℃). 이어서 전체를 환류하 2시간 동안 가열한 후 냉각하고, 형성된 침전물을 여별하고, 벤젠을 증발시키면 오일상으로 수집되는데 이를 디에틸에테르와 디이소프로필에틸(50:50)의 혼합물에 결정화시킨다. 침전물을 여별하고 건조하며는 α-(벤즈히드릴카르복사미도)-아세트산의 에틸에스테르 19g이 얻어진다. 순시융점 : 106∼108℃, 수율 64%

3) CRL 40,400의 제조

상기 에스테르의 0.064몰(19g)을 메타놀에 용해한 용액과 과량의 나트륨메틸레이트(0.065몰)에 존재하는 히드록실아민 0.10몰의 메타놀 용액(0.165몰의 나트륨메틸레이트를 메타놀 용액 중 히드록실아민 0.10몰을 가하고 염화나트륨을 여별하여 만든다)을 혼합하고 이 반응 혼합물을 주위 온도하에 최소한 15시간동안 방치한 후 메타놀을 증발시키고 잔사를 물에 용해하고 3NHCl을 가하여 산성화함으로써 CRL 40,400의 침전물 16.6g을 얻는다. 이 침전물을 건조하여 에틸아세테이트에서 재결정화하여 CRL 40,400 13g을 얻었다(순시 융점 : 156℃, 전반수율 : 46%)

[실시예 5]

α-(p-클로로벤질술피닐)-아세토히드록삼산의 제조.

약호번호 : CRL 40,411

1) 메틸-p-클로로벤질메르캅토-아세테이트의 제조

무수아세톤(100ml), 탄산나트륨(21g), p-클로로 벤질메르캅탄(19.5ml), 메틸클로로아세테이트(13.2ml) 및 요드화칼륨(0.1g)을 냉 혼합한다. 이리하여 얻어진 혼합물을 교반하고 환류하에 7시간 가열한 후 냉각하고 침전물(K₂CO₂)를 여별한다. 여액에서 아세톤을 증발시키고 잔사를 에테르에 용해시킨다. 이 에테르용액을 먼저 4N 수산화나트륨으로 세척하고 다음에 물로서 세척물이 중성 pH를 가질 때까지 세척을 계속한다. 다음에 이 에테르 용액을 황산마그네슘 상에서 탈수하여, 에테르를 증발시킴으로써, 메틸 p-클로로벤질메르캅토-아세테이트 34.5g(수율 100%)가 크로마토 그라피 상의 순수오일 형태로 수집된다.

2) p-클로로벤질메르캅토-아세토히드록삼산의 제조

메틸 p-클로로벤질메르캅토-아세테이트 0.15몰을 메타놀 50ml에 녹인 용액을, 히드록실아민(염기) 0.225몰과 CH₃ONa 0.15몰을 메타놀 150ml에 녹인 용액과 혼합한다.

이 결과 혼합물을 주위온도(15∼25℃)하에 하룻밤 방치한 후, 메타놀을 증발시키고 잔사를 물에 용해하여 이 혼합물을 3N NCl로 산성화하며는 p-클로로벤질메르 캅토아세토히드록삼산이 석출된다. 이리하여 전술한 산 31.7g이 수집되는데 수율은 91%이고, 융점이 약 130℃이다.

3) CRL 40,411의 제조

p-클로로벤질메르캅토아세토-히드록삼산 31.7g(0.091몰)을 무수초산 100ml와 혼합하고 여기에 110용적 농도의 과산화수소 9.1ml를 첨가한다. 처음에 20℃였던 온도가 상승되고 용액에 침전물이 형성되는것을 볼수있다.

온도를 50℃로 유지한 몇분 후에는 술피닐유도체가 고형체를 이룬다. 이에 초산 50ml를 가하여 격렬하게 교반하면서 온도를 1시간 동안 50℃로 유지한다. 혼합물을 냉각하고 p-클로로벤질술피닐-아세토히드록삼 산을 여별한다. 이 산을 초산에서 재결정화하여 여별하고, 침전물을 물로, 다음에 에타놀로 세척하여 건조함으로써의 31.9g. CRL 40,411이 수집된다. 수율 : 85%, 순시융점 : 210℃(분해)

[실시예 6]

나트륨 β-(10-페노티아지닐)-프로피오노히드록사메이트의 제조

약호번호 : CRL 40,258

1) 메틸 β-(10-페노티아지닐)-프로피오네이트의 제조

메타놀 200ml에 용해한 β-(10-페노티아지닐)-프로피오니트릴 25g을 75ml의 물에 용해한 수산화나트륨 환 25g와 함께 환류하에 20시간 가열한다. 이 알코올을 진공에서 증발시키고 혼합물을 활성탄 상에서 여과하고 농 HCl를 사용하여 침전시킨 다음 생성물을 여별하고 메타놀에서 재결정하여 건조함으로써 산 20g을 얻는다. 융점 161∼162℃.

이렇게 얻어진 산을 디클로에탄 40ml에 녹이고, 에타놀 10ml와, H₂SO₄0.5ml와 함께 환류하에 4시간 동안 가열한다. 이 유기 용액을 물과 묽은 중탄산염 용액으로 세척하고 탈수하여 활성탄상에서 여과하고, 진공에서 증발시키고, 잔사를 메타놀에서 재결정화하여 메틸에스테르 19g(수율 72%)을 얻었다. 융점 64∼66℃.

2) CRL 40,258의 제조

히드록실아민 아세테이트 10.5g(0.15몰)과 메틸산 나트륨 10.4g(0.2몰)을 메타놀 150ml에 녹여서 히드록실아민 용액을 만든다. 염화나트륨을 여별하고, 여액에 메틸-β-(10-페노티아지닐)-프로피오네이트 22.8g(0.08몰)을 첨가한다. 주위온도에서 48시간 동안 접촉시킨후 이 혼합물을 진공에서 증발 건고한다.

이에 물 100ml와 농 수산화나트륨 용액 10ml를 첨가한다. 생성물을 냉시 여별하고 빙수 20ml로 세척하여 물 100ml에서 재결정화하여 CRL 40,258을 얻는다. 슈율 : 56%, 융점 : 155∼160℃(분해)

[실시예 7]

2-(N,N-디페닐카르바모일)-프로피오노히드록삼산의 제조

약호번호 : CRL 40,438

1) 에틸 2-(N,N-디페닐카르바모일)-프로피오네이트의 제조

에타놀 25ml에 나트륨 1.15g(0.05그람 원자)를 녹여 나트륨에틸레이트 용액을 만들고 여기에 에틸 N,N-디페닐카르바모일 아세테이트를 가한 다음 교반하면서 요드화메틸 7.8g(0.055몰)을 적가한다. 이 첨가 종료시에 온도가 환류점으로 상승하는데 이 온도를 15분간 유지시킨 후 혼합물을 진공에서 증발하고, 잔사를 에테르에 용해하고 용액을 묽은 HCl와 묽은 중탄산염으로 세척하고 이어 물로 세척한다. 다음에 진공에서 증발시켜 잔사를 석유에테르에서 결정화하여 목적하는 에스테르(융점 39∼40℃)를 수율 88%로 얻었다.

2) CRL 40,438의 제조

소편(小片) 나트륨 4.9g(0.125 그람원자)를 무수메타놀 50ml에 첨가하여 얻은 나트륨에틸레이트 용액의 2/3를 사용하여 무수에타놀 50ml에 히드록실아민 염산염 5.25g(0.075몰)을 녹인 용액을 중성화시킨다. 이어서 에틸 2-(N,N-티페닐카르바모일)-프로피오네이트를 첨가한 후, 남은 나트륨에틸레이트 용액의 1/3을 냉각하에 첨가한다. 이 반응물을 접촉하에 50℃의 온도로 하룻밤 방치한 후에 혼합물을 진공하 증발건고하고 잔류물을 에테르에 취하고 나트륨염을 여별하고 몰에 용해하고 농 HCl로 산성화한다. 이를 여별하고 탈수한 후 아세토니트릴로 재결정화하여 CRL 40,438을 얻었다. 융점 : 171∼172℃, 수율 68%

[실시예 8]

2-(N,N-디페닐카르바모일)-부티로히드록삼 산의 제조

약호번호 : CRL 40,439

1) 에틸 2-(N,N-디페닐카르바모일)-부티테이트의 제조

방법A : 벤젠 150ml에 디페닐아민 25.5g(0.15몰)을 녹인 용액을 교반하면서 여기에 벤젠 75ml에 α-에톡시카르보닐-부티릴염화물을 녹인 용액을 20℃에 적가한다. 이 혼합물을 하룻밤 방치한 후, 디페닐아민염산염을 여별한다. 여액을 묽은 HCl로 세척하고 이어 묽은 중탄산나트륨과 물로 세척하여 탈수하고 진공에서 증발시킨 후, 잔사를 디이소프로필로 재결정화하여 목적하는 아미드-에스테르(융점 64∼75℃)를 수율 90%로 얻었다.

방법B : 에타놀 15ml에 나트륨 0.46g(0.02 그람원자)을 녹여 나트륨 에틸레이트 용액을 만들고, 여기에 에틸 N,N-디페닐카르바모일아세테이트 5.66g(0.02몰)을 첨가한 후 요드화 에틸 4g(0.025몰)을 적가한다. 이 혼합물을 환류하에 약 2시간 동안에 걸쳐 pH값이 약 7이 되기까지 가열한 다음 진공에서 증발 건조하고 이 잔사를 에테르 100ml에 용해하여 이용액을 방법 A와 동일하게 처리하여 동일 혼합물을 수율 88%로 얻었다.

2) CRL 40,439의 제조

메타놀 50ml에 히드록실아민 염산염(7g, 0.1몰)을 녹인 용액을, 무수에타놀 50ml에 나트륨 3.7g(0.16 그람원자)을 용해하여 만든 나트륨에틸레이트 용액으로 처리하여 알칼리성으로 만들었다. 이 혼합물을 여과하여 여액에 에틸 2-(N,N-디페닐카르바모일)-부티레이트 18.6g(0.06몰)을 가한다. 이 반응물을 접촉하에 하룻밤 방치한 후 알코올분을 진공에서 증발시키고 잔사를 에테르에 용해하고 나트륨염을 여별한다. 이 여별된 나트륨염을 물에 녹이고 이 용액을 3NHCl를 사용하여 산성화하고 생성물을 여별하고 물로 세척하고 아세톤에서 재결정화하여 CRL 40,439를 얻었다. 융점 : 159∼160℃, 수율 64%

[실시예 9]

N,N-(디시클로헥실)-카르바모일아세토히드록삼 산의 제조

약호번호 : CRL 40,446

1) 에틸 N,N-(디시클로헥실)-카르바모일-아세테이트의 제조

무수벤젠 100ml에 에틸말로닐 클로라이드 15g(0.1몰)을 녹인 용액, 25℃에서 교반하면서 무수벤젠 200ml와 디시클로헥실아민 36g(0.2몰)의 용액에 적가한다. 이 반응물을 접촉하에 하룻밤 방치한 후 혼합물을 여과하고 여액을 묽은 염산으로 세척하고, 다음에 묽은 중탄산나트륨으로, 이어 물로 세척한다. 탈수하여 진공에서 증발하고 석유에테르 100ml를 첨가하고 생성물을 여별하여 아미도-에스테르 29g를 얻었다.

수율 : 99%, 융점 : 30∼35℃

2) CRL 40,446의 제조

에틸 N,N-(디시클로헥실)-카르바모일-아세테이트

29g(0.1몰)과 히드록실아민 염산염 10.5g(0.15몰)을 무수 메타놀 200ml에 냉각하에 혼합하고, 여기에 메타놀 100ml에 나트륨 5.75g(0.25 그람원자)을 녹인 용액을 첨가한다. 이 반응물을 접촉하에 18시간 동안 방치한 후 혼합물을 진공에서 증발 건고하고 잔사를 물에 용해하고 3N염산으로 산성화하여 여별, 탈수하고 에탈놀에서 재결정화하여 CRL 40,446을 얻었다. 융점 : 198∼200℃(분해), 수율 : 68%

[실시예 10]

2-〔3-(5,5-디페닐히단토이닐)〕-프로피오노히드록삼 산의 제조

약호번호 : CRL 40,447

1) 에틸-2-〔3-(5,5-디페닐히단토이닐)〕-프로피오네이트의 제조

5,5-디페닐히단토인 12.6g(0.05몰)과 에틸 2-브로모프로피오네이트 10g(0.055몰)을 에타놀 100ml에 녹인 용액을 환류하에 가열한다. 여기에 에타놀 100ml에 나트륨 1.15g(0.05그람 원자)을 녹인 용액을 교반하면서 2시간에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 환류하에 1시간 유지한 후 에타놀을 진공에서 제거하고 잔사를 에테르 250ml에 용해하고 이 용액을 묽은 수산화나트륨으로 세척하고 다음에 물로 세척한 후 탈수하고 증발시켜 잔사를 디이소프로필에테르에서 재결정화하여 에스테르 14.6g(수율 83%), 융점 94-95℃)을 얻었다.

2) CRL 40,447의 제조

히드록실아민 염산염 5.25g(0.075몰)을 무수메타놀 150ml에 녹인 용액을, 메타놀 75ml에 나트륨 2.88g(0.125그람 원자)를 녹인 용액과 냉각하에 혼합한다. 이 염화나트륨을 여별하고 여액에 에틸 2-〔3-(5,5-디페닐히단토이닐)〕-프로피오네이트 17.6g(0.05몰)을 가해 준다. 이 반응물을 접촉하에 하룻밤 방치한 후 이 혼합물을 진공에서 증발 건고하고 잔사를 200ml의 물에 용해하여 3N 염산으로 산성화하고 여기에 에테르 50ml를 첨가하여 생성물을 여별, 물로 세척하고, 이어 에테르로 세척한 다음 메타놀에서 재결정화하여 CRL 40,447을 얻었다. 이중 융점 128-130℃ 및 205-206℃, 수율 60%.

[실시예 11]

3-(5-에틸-5-페닐-히단토이닐)-아세토히드록삼 산의 제조

약호번호 : CRL 40,450

1) 5-에틸-5-페닐-히단토인의 제조

프로피오페논 26.8g(0.2몰)과 물 300ml에 녹인 탄산알루미늄 80g(0.8몰)과 에타놀 300ml에 녹인 시안화칼륨 28g(0.4몰)으로 되는 용액을 교반하면서 환류하에 8시간 가열한다. 이 용액을 얼음과 염의 혼합물속에서 냉각하면 히단토인이 침전된다. 이리하여 얻은 침전물을 여별하고 물로 세척하여 5-에틸-5-페닐-히단토인 27.1g(수율 66%, 융점 202℃)을 얻었다.

2) 에틸 3-(5-에틸-5-페닐-히단토이닐)-아세테이트의 제조

5-에틸-5-페닐-히단토인 20.4g(0.1몰)과 에틸브로모아세테이트 12.2ml(0.11몰)을 무수에타놀 200ml에 녹인 용액을 교반하면서 환류하에 가열하고, 여기에 나트륨 2.3g(0.1그람 원자)과 무수에타놀 200ml로 만든 나트륨에틸레이트 용액을 3시간에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 1시간 더 가열하여 알코올을 증발시킨다. 이리하여 얻어진 침전물을 여별한 후 물로 세척하여 에스테르 27.2g(수율 93%, 융점 120∼121℃)을 얻었다.

3) CRL 40,450의 제조

메타놀 100ml에 히드록실아민염산염 4.2g(0.06몰)을 녹인 용액과 메타놀 100ml에 나트륨 2.3g(0.1그람원자)를 녹인 용액으로 만든 히드록실아민 용액에 전술한 생성물 11.6g(0.04몰)을 혼합한다. 이 반응물을 접촉하에 하룻밤 20℃로 방치한 후 혼합물을 진공에서 증발 건조하고 몰 100ml를 가하여 혼합물을 여과한다. 용액을 3N 염산으로 산성화하고 유기층을 에틸아세테이트로 추출한 후 에틸아세테이트를 증발시키면 유상 물질이 얻어지는데, 이것을 온화하게 가온하면서 최소량의 에틸아세테이트에 용해하고, 이 용액을 냉각하여 생성물을 여별하고 이를 에틸아세테이트로 세척한다. 흡인 채취 후 에타놀에서 재결정화하여 CRL 40,450을 얻었다. 융점 201∼202℃, 수율 43%.

[실시예 12]

N-(4-클로로페닐)-카르바모일-아세토히도록삼산의 제조

약호번호 : CRL 40,364

1) 에틸-N-(4-클로로페닐)-카르바모일초산염의 제조

무수벤젠 25ml에 에틸말로닐클로라이드 7.5g(0.05몰)을 녹인 용액을 교반하면서, 무수벤젠 100ml에 4-클로로아닐린 12.7g(0.1몰)을 녹인 용액에 적가한다. 이 혼액을 주위온도에서 2시간 교반을 계속한 후 4-클로로아닐린 염산염의 침전물을 여별하고, 여액을 진공에서 증발 건고한다. 잔사를 디이소프로필에테르에 용해하여 여별함으로써 목적하는 생성물 11.5g을 얻는다. 수율 85%, 융점 82℃

2) CRL 40,464의 제조

히드록실아민 염산염 3.5g(0.05몰)과, 나트륨메틸레이트 0.1몰과 에틸 N-(4-클로로페닐)-카르바모일 초산염 12.1g(0.05몰)을 함유하는 용액을 20℃로 4시간동안 방치한다. 이 혼합물을 진공하 증발 건고하고 잔사를 몰 100ml에 용해하고 용액을 여과하고 3N 염산 산성화한다. 결과 생성물을 여별하고 물로 세척, 탈수하여 농도 95% 에타놀에서 재결정화하여 CRL 40,464을 얻었다. 융점 212∼213℃(분해), 수율 82%

[실시예 13]

3,4-디클로로벤질술피닐-아세토히드록삼산의 제조

약호번호 : CRL 40,465

1) 3,4-디클로로벤질티오아세테이트의 제조

3,4-디클로로벤질클로라이드 19.5g(0.1몰)과 티오요소 7.6g(0.1몰)을 물 50ml중에 녹인 혼합물을 교반하면서 환류하에 30분간 가열한 다음 물 25ml에 NaOH 16g(0.4몰)을 녹인 용액을 60∼70℃로 유입시켜 이 혼합물을 환류하에 15분간 가열하고, 여기에 클로로아세트산 15g(0.15몰)과 중탄산나트륨 7g과 물 50ml로 되는 용액을 60∼70℃로 유입하고 이 혼합물을 환류하에 1시간 그대로 유지한다. 다음에 이 혼합물을 농 HCl로 냉각하에 산성화하고 에테르로 추출하여 추출물을 물로 세척, 탈수하고 증발시킨다. 잔사를 석유에테르에 용해하고 여별함으로써 목적하는 생성물 21g을 얻는다. 수율 83%, 융점 63∼64℃.

2) 3,4-디클로로벤질티오아세토-히드록삼산의 제조

3,4-디클로로벤질티오아세테이트 20.2g(0.08몰)을 메타놀 10ml와 농 H₂SO₄0.6g과 디클로로에탄 100ml를 사용하여 에스테르화한다. 이 혼합물을 환류하에 4시간동안 가열한 후 물로 세척한 다음 묽은 중탄산 용액으로 세척 탈수한다. 이 혼합물을 진공에서 증발시키고 유상 잔사를 메타놀 중에서 나트륨메틸레이트 0.18몰의 존재하에 히드록실아민 용액(0.1몰)으로 처리한다. 이 반응물을 접촉하여 하룻밤 방치한 후 혼합물을 진공에서 증발 건고하고, 잔사를 물에 용해하고, 이 혼합물을 활성탄상에서 여과하고, 여액을 3N 염산으로 침전시킨다. 생성물을 에테르로 추출하고, 추출물을 증발 건고시키고 이 생성물을 디이소프로필에테르 중에서 결정화시키고 이 생성물을 디이소프로필에테르 중에서 결정화시켜 목적하는 생성물 15g을 얻었다. 수율 71%, 융점 75∼76℃.

3) CRL 40,465의 제조

상기 생성물 14.6g(0.555몰)을 05ml의 초산에 녹인 용액을 농도 130 용적의 과산화수소 5.2ml를 사용하여 산화시킨다. 45∼50℃로 1시간 방치한 후, 생성물을 에테르로 세척한다. 디옥산에서 재결정화시킴으로써 CRL 40,465가 얻어진다. 수율 55%, 융점 191∼192℃.

[실시예 14]

2-(p-클로로벤질술피닐)-프로피오노히드록삼산의 제조

약호번호 : CRL 40,446

1) 에틸 2-(p-클로로벤질티오)- 프로피오네이트의 제조

4-클로로벤질-메르캅탄 19.5ml(0.15몰), 에틸 α-브로모프로피오네이트 27.1g(0.15몰), 탄산칼륨 21g 및 요드화칼륨 0.1g을 무수아세톤 100ml에 용해시킨 혼합물을 환류하에 6시간 동안 방치한 후 여과한다. 침전물을 아세톤으로 세척하고 여액을 진공에서 증발시킨다. 잔사에 에테르 200ml를 첨가하고 이 혼합물을 묽은 NaOH, 묽은 HCl 및 물로 세척하고 건조하여 진공에서 증발시킨다.

2) 2-(p-클로로벤질티오)-프로피오노히드록삼산의 제조

히드록실아민 염산염 10.5g(0.15ml)을, 메타놀 200ml에 나트륨 5.75g(0.25그람 원자)을 녹여 만든 나트륨 메틸라아트 용액으로 처리한다. 염화나트륨을 여별하고 여액에 에틸 2-(p-클로로벤질티오)-프로피로네이트 25.85g(0.1몰)을 첨가한다. 이 반응물을 접촉하에 하룻밤 방치한 후 혼합물을 진공에서 증발시키고 잔사를 물 200m에 용해하고 혼합물을 여과하고 여액을 3NHCl로 침전시켜 생성물을 여별하고 물로 세척, 건조함으로써 목적하는 히드록삼 산 20.2g(수율 82%)이 얻어졌다. 융점 104∼105℃.

3) CRL 40,466의 제조

전술한 생성물 19.6g(0.08몰)을 아세트산 75ml에 녹이고 이를 농도 110용적의 과산화수소 8ml를 사용하여 산화하고, 이 혼합물을 50℃로 1시간 동안 방치한 후 진공에서 증발 건고하고 잔사를 에틸아세테이트 100ml에 용해시켜 생성물을 여별한 것을 아세톤에서 그리고 에타놀에서 재결정화하여 붉은 오랜지색 분말형태로 CRL 40,466을 얻었다. 융점 132∼133℃, 수율 58%

[실시예 15]

5,5-디페닐-히단토인 대신 5,5-디-(p-클로로페닐)-히단토인(융점 319∼320℃)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 2의 방법으로 수행하여 에틸 3-(5,5-디-p-클로로페닐-히단토이닐)-초산염(융점 : 145℃) 및 융점 139∼141℃의 3-(5,5-디-p-클로로페닐-히단토이닐)-아세토히드록삼 산(약호번호 : CRL 40,168)을 연손적으로 얻는다.

[실시예 16]

5-(10,11-디히드로-디벤즈〔b,f〕-아제피노)-카르보닐아세토히드록삼 산의 제조

약호번호 : CRL 40,471

이미노디벤질 9.8g(0.05몰)과 에틸말로닐클로라이드 7.5g(0.05몰)을 20℃에서 벤젠 100ml에 혼합하고, 그 혼합물을 16시간 동안 질소 기류하여서 교반하여 묽은 중탄산나트륨 및 물로 세척하고 탈수한 다음 활성탄 상에서 여과한다. 이것을 진공 증발시켜 얻은 유상 생성물인 에틸 5-(10,11-디히드로-디벤즈〔b,f〕아제피노)-카르보닐-초산염을 히드록실아민염화물 3.5g(0.05몰), 나트륨 2.3g 및 메타놀 200ml로 제조한 히드록실아민 용액으로 처리한다. 이 반응물질을 접촉상태에서 하룻밤 방치한 후에, 메탄놀을 진공 증발시키고, 잔사를 물 150ml에 용해한다. 그 혼합물을 활성탄 상에서 여과하고 3N 염산으로 산을 침전시켜 여과 건조한다. 메타놀로 재결정화시켜 핑크색 분말상의 CRL 40,471을 얻었다. 융점 201∼202℃(분해). 수율 76%

[실시예 17]

4-아미노-페닐카르바모일-아세토히드록삼 산 염산염의 제조

약호번호 : CRL 40,472

1) 에틸 4-니트로-페닐카르바모일아세테이트의 제조

메틸렌클로라이드 50ml에 에틸말로닐클로라이드 15g을 용해한 용액을 환류하의 염화메틸렌 200ml중의 p-니트로아닐린 27.6g(0.2몰) 용액에 적가한다. 하룻밤 방치한 다음, 파라-니트로아닐린 염산염 침전을 여별하고, 그 여액을 증발 건고시킨다. 잔사를 디이소프필에테르에 용해하여 생성물을 여별하고 에틸아세테이트로 재결정화한다. 융점 102∼103℃인 목적하는 생성물 22g(수율 87%)을 얻는다.

2) 에틸 4-아미노-페닐카르바모일아세테이트의 제조

에타놀 250ml중에 용해시킨 전술한 생성물 25.5g(0.1몰)의 용액을 촉매(활성탄 위에 담지된 팔라듐 2g)의 존재하에 수소로 환원시킨다. 촉매를 여거하고 여액을 진공 증발시킨 다음, 잔사를 디이소프로필에 테르에 용해하여 생성물을 여별하여 융점 58∼59℃인 목적하는 아미노-에스테르 21.5g(수율 97%)을 얻는다.

3) CRL 40,472의 제조

무수메타놀 250ml중에 에틸 4-아미노-페닐카르바 모일아세테이트 17.8g(0.08몰). 히드록실아민 염산염 7g(0.1몰) 및 나트륨 4.6g(0.2그람 원자)으로 된 혼합물을 접촉상태에서 2시간 동안 20℃로 방치한다. 메타놀을 진공 증발시키고 잔사를 100ml의 물에 용해하여 6N HCl로 산성화하고 생성물을 여별한다. 물 80ml에서 저결화하여 CRL 40,472를 얻었다.

융점 164∼165℃(분해).

수율 64%

[실시예 18]

4-아미노-벤즈아미도-아세토히드록삼 산 염화물의 제조.

약호번호 : CRL 40,473

1) 에틸 4-아미노-벤즈아미도아세테이트의 제조

에타놀 250ml에 용해한 에틸 4-니트로-벤즈아미도 아세테이트 17.6g(0.07몰)을 촉매(활성탄 상에 담지시킨 팔라듐 2g)의 존재하에 수첨 처리한다. 촉매를 여거하고, 여액을 진공 증발건고시키고, 잔사를 디이소프로필에테르 100ml에 용해하여 생성물을 여별한다. 목적 생성물 15g(수율 87%)를 얻는다.

융점 93∼94℃.

2) CRL 40,473의 제조

나트륨 5.75(0.25그람 원자)을 소량씩 무수메타놀 150ml에 가하고, 이 나트륨메틸레이트의 냉각 용액을 무수메타놀 100ml중에 히도록실아민 염산염 10.5g(0.15몰)을 용해한 용액에 주가한다. 그 혼합물을 그 냉각 상태에서 반시간 교반하고, 염화나트륨 침전을 여별하여 그 여액에 에틸 4-아미노벤즈아미도아세테이트 22.2g(0.1몰)을 가한다. 그 반응 물질을 접촉 상태에서 하룻밤 방치 후, 혼합물을 진공에서 증발건고하고, 잔사를 100ml의 물에 용해하여 6N 염산을 pH가 1이 되도록 가하여 염산염을 침전시키고 여별하여 냉수 10ml로 수세한다. 이와 같이하여 얻은 CRL 40,473은 메타놀:물4:1(용량/용량)의 혼합물로 재결정화시킨다.

융점 182∼185℃(분해).

즉수율 72%

[실시예 19]

α-나프틸메틸렌-술피닐-아세토히드록삼 산의 제조.

약호번호 : CRL 40,475

1) α-나프틸메틸렌-티오아세테이트의 제조

티오우레아 15.2g(0.2몰)을 물 100ml에 용해시킨 용액을 자석 교반기, 냉각기 및 적하 깔대기가 설치된 1ℓ용 3구 플라스크에 넣고, 50℃에서 α-클로로메틸 나프탈렌 35.3g(0.2몰) 전량을 한꺼번에 가한다. 그 혼합물을 환류 온도시까지 가열하고 15분간 비등을 유지시킨다. 티오우로늄염이 석출된다. 그 혼합물을 냉각시킨 다음 수산화나트륨 32g(0.8몰)과 물 50ml와의 용액을 약 60℃에서 적가한다. 그 결과 생성되는 혼합물을 용액이 맑아질 때까지 가열 환류한 후 냉각시킨다. 나트륨클로로아세테이트 약 0.28몰(클로로 아세테이트 26.3g을 중탄산나트륨 23.52g과 물 200ml와의 용액으로 중화시켜 얻음)을 60∼70℃에서 적가한다. 그 전량을 반시간 동안 가열 환류시킨 후에 냉각하여 그 냉각상태에서 3N염산을 가하여 산성화시키고, 석출되는 α-나프틸메틸렌-티오아세테이트를 여별한다. 44.5g의 생성물을 수집하였다(수율 95%).

순간 융점 102∼130℃

2) 에틸 α-나프틸메틸렌-티오아세테이트의 제조

앞에서 얻은 생성물 19.72g(0.085몰)을 160ml의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 여기에 무수에탄올 16ml와 농황산 1.6ml 첨가하여 생성되는 혼합물을 2시간 이상 동안 가열 환류한 다음 냉각하고, 유기층을 경사분리하여 생성되는 수층을 제거하고, 묽은 수산화 나트륨으로 세척한다. 다음에 황산 마그네슘상에서 탈수시키고 용매를 증발하여 에틸 α-나프틸메틸렌-티오아세테이트(총수율 89%)을 투명한 오랜지 색상의 유상으로서 19.8g얻었다.

3) α-나프틸메틸렌-티오-아세토히드록삼산의 제조

190ml의 메탄올 중의 히드록실아민 염산염 7.92g(0.114몰)과 190ml의 무수메탄올 중의 나트륨 4.37g(0.19그람원자)으로 제조한 히드록실아민 용액에 상기에서 얻은 에스테르(0.076몰)를 50ml의 메탄올로 희석한 용액을 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 하룻밤 접촉방치한 후 메탄올을 증발시키고, 잔사를 물(알카리매질)중에 용해시키고 혼합물을 활성탄상에서 여과를 행한 다음 여액을 3N HCl을 첨가하여 산성으로 하였더니 α-나프틸메틸렌-티오-아세토히록삼산이 석출되었다.

이 산을 여별하고 물로 세척한 다음 에테르로 세척 건조하여 초산에틸로 재결정화하여 11.2g(0.0453몰)의 생성물을 얻었다(총 수율 59%). 순간융점 129∼130℃.

4) CRL 40,475의 제조

앞에서 얻은 생성물 9g(0.0364몰)을 플라즈크에 넣어 아세트산 100ml와 H₂O₂3.64ml(농도 약 110용적)을 가한다. 그 혼합물을 1시간 동안 40∼45℃에서 방치시키면 백색결정이 점차 나타난다. 이 침전을 여별하여 수세한 다음, 묽은 수산화나트륨 용액에 재용해하고 그 용액을 여과하여 3N 염산으로 산성화 한다. 이로서 α-나프틸메틸렌-술피닐아세토히드록삼 산이 석출된다. 여과 후에 이 생성물 8.4을 수집한다.

융점 209∼210℃. 수율 87%

[실시예 20]

2-(1-페닐벤즈이미다졸)-아세토히드록삼 산의 제조

약호번호 : CRL 40,490

1) 에틸 2-(1-페닐-벤즈이미다졸릴)-아세테이트의 제조

오르로-아미노-디페닐아민 11.75g(0.064몰)과 에타놀 90ml와의 용액을 20℃에서 교반하고, 에틸에틸카르복스이미노 아세테이트의 염산 12.5g(0.064몰)을 가한다. 그 반응물질을 접촉상태에서 2시간 방치한 다음 생성된 염화암모늄을 여별하여 여액을 진공 증발시킨다. 잔사를 에테르에 용해하고 그 용액을 수세하여 탈수하고 에테르를 증발시켜 잔사를 석유에테르로 재결정화하여 여별하고 디이소프로핀에테르로 재결정화하여 목적에 스테르 16g(수율 86%)을 얻었다. 융점 84℃.

2) CRL 40,490의 제조

무수메타놀 50ml중의 히드록실아민 아세테이트 3.5g(0.05몰)과 무수메타놀 50ml중의 나트륨 2.3g(0.1그람 원자)으로부터 히드록실아민 용액을 제조한다. 생성된 염화나트륨을 여별하고 에틸 2-(1-페닐-벤즈이미다졸릴)-아세테이트 14(0.05몰)을 그 여액에 가하고 그 반응물질을 접촉상태에서 하룻밤 방치한다.

그 혼합물을 진공에서 증발 건고시키고 잔사를 물에 용해하여 용액을 3N 염산로 중화시켜서 그 생성물을 여별하여 수세 탈수한다. 메타놀로 재결정화하여 CRL 40,490을 얻었다. 융점 212∼215℃(분해)

수율 68%

[실시예 21]

3.4-디클로로페닐카르바모일아세토히드록삼 산의 제조

약호번호 : CRL 40,491

1) 에틸 3.4-디클로로페닐카르바모일초산염의 제조

메틸렌클로라이드 100ml와 에틸말로닐클로라이드 15g(0.1)으로 된 용액을 20℃에서 교반되는 디클로로아닐린 32.4g(0.2몰)과 메틸렌클로라이드 200ml와의 용액에 적가하고, 그 혼합물을 2시간 더 교반한 다음 생성되는 3.4-디클로로아닐린 아세테이트 침전을 여별한다. 그 여액을 진공에서 증발건고시키고 잔사는 디이소프로필에테르로 재결정화한다. 융점 74∼75℃의 목적 생성물 24.5g(수율 89%)을 얻었다.

2) CRL 40,491의 제조

나트륨 3.7g(0.16그람원자)과 무수메타놀 100ml로부터 나트륨메틸레이트 용액을 조제하고 이 용액을 냉각상태에서 히드록실아민 염산염 5.6g(0.08몰)과 무수메타놀 100ml와의 용액에 가한다. 형성된 염화나트륨은 여거하고 그 여액에 에틸 3.4-디클로로페닐카르바모일 아세테이트 22g을 가한다. 그 응응물질을 접촉상태에서 하룻밤 방치한 다음, 그 혼합물을 진공에서 증발건고 시키고 잔사를 물에 용해하여 그 용액을 3N 염산로 산성화시키고 생성물을 여별하여 건조시킨다. 에타놀로부터 재결정화하여 CRL 40,491을 얻었다. 융점 201∼202℃, 수율 62%.

[실시예 22]

(3,4-디클로로아닐리노)-아세토히드록삼 산의 제조

약호번호 : CRL 40,500

1) (3,4-디클로로아닐리노)-아세트산의 제조

아세트산 200ml와 물 40ml중에 3,4-디클로로아닐린 32.4g(0.2몰)과 나트륨 아세테이트 28g(0.2몰)을 혼합한 용액을 환류 교반한다. 클로로아세트산 28.5g(0.3몰)과 탄산나트륨 15.9g(0.15몰)을 물 100ml에 용해한 용액을 반시간 이상에 걸쳐 가한다. 그 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 농염산 30ml을 가하여 아세트산을 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 에테르에 용해하여 그 용액을 수세하고, 산은 묽은 중산나트륨으로 추출하고, 3N 염산으로 재침전시키고 여과 건조한다. 융점 128∼130℃의 산 27.2g(수율 62%)을 얻는다.

2) 에틸(3,4-디클로로아닐리노)-아세테이트의 제조

3,4-디클로로아닐리노아세트산 27.5g(0.125몰), 디클로로에탄 190ml, 에타놀 15ml(0.2몰) 및 농황산(H₂SO₄) 1.5ml로 된 용액을 4시간 가열 환류한다.

이것을 몰 및 묽은 중탄산나트륨으로 세척하고 탈수하여 진공에서 증발 건고시킨다. 에타놀로 에스테르를 재결정화하여 수율 78%로 얻었다. 융점은 103∼104℃임.

3) CRL 40,500의 제조

나트륨메틸레이트 용액, 즉 메타놀 75ml중의 나트륨 3.22g(0.14그람원자)을 냉각 상태에서 메타놀 100ml중의 히드록실아민 염산염 4.9g(0.07몰)의 용액과 혼합하고, 염화나트륨을 여거하여 그 여액에 에틸 3,4-디클로로아닐리노아세테이트 16.1g(0.065몰)을 가한다. 그 반응물질을 접촉상태에서 하룻밤 방치하고, 그 혼합물을 진공에서 증발 건고하여 잔사를 물에 용해하고, 그 용액을 활성탄 위에서 여과하여 3N 염산을 사용하여 생성물을 침전시키고 여취한다. 에틸아세테이트로부터 재결정화하여 CRL 40,500을 얻었다.

융점 : 138∼140℃(분해)

수율 : 36%

[실시예 23]

3,4,5-트리메톡시페닐-카프바모일-아세토히드록삼 산의 제조.

약호번호 : CRL 40,509

1) 에틸 3,4,5-트리메톡시페닐-카프바모일 초산 염의 제조

무수벤젠 50ml 중의 에틸말토닐클로라이드 7.5g의 용액의 환류하에 무수벤제 150ml 중의 3.4.5-트리메톡시아닐린 18.3g(0.1몰) 용액에 가한다. 1시간 환류 후 그 혼합물을 냉각시키고 침전을 여취하여 에테르 50ml로 2회 세척한다. 그 여액을 희염산과 물로 세척하여 탈수 증발시키고, 잔사를 초산에틸 : 디이소프로필에테르의 1:1(용량/용량) 혼합물로 재결정화하여 융점 93%인 제표의 생성물 12g(수율 80%)을 얻었다.

2) CRL 40,509의 제조

나트륨 4.15g(0.18그람원자)을 소량씩 무수메타놀 100ml에 가한 다음, 이 냉각 용액을 메타놀 100ml 중의 히드록실아민 염산염 7g(0.1몰)의 용액 중에 주가하고, 염화나트륨의 여거하여 그 여액에 에틸 3,4,5-트리메톡시페닐카르바모일초산염 23.8g(0.08몰)을 가한다. 그 반응 물질을 접촉상태에서 하룻밤 방치하고, 그 혼합물을 진공에서 증발 건그하여 잔사를 물에 건고하고, 그 용액을 3N염산으로 산성화하고 생성물을 여취하여 냉수 및 디이소프로필에테르로 세척한다. 메타놀로 재결정화하여 CRL 40,509를 얻었다.

융점 : 195∼196℃(분해)

수율 : 49%

[실시예 24]

3-트리플루오로메틸페닐-카르바모일-아세토히드록삼산의 제조.

약호번호 : CRL 40,512

3,4,5-트리메톡시아닐린 대신 3-트리플루오로메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 23에 기재한 방법을 반복하여 다음 물질을 얻는다.

1) 에틸 3-플루오로메틸페닐-카르바모일-아세테이트(융점=67℃) 및

2) CRL 40,512(융점=206∼207℃, 분해)

이 물질의 재결정을 위한 용매는 에타놀이다.

[실시예 25]

2,6-디클로로페닐-카르바모일-아세토히드록삼산의 제조

약호번호 : CRL 40,510

3,4,5-트리메톡시아닐린 대신에 2,6-디클로로아닐린으로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23에 기재한 방법을 반복하여 다음 물질을 얻는다.

1) 에틸 2,6-디클로로페닐-카르바모일-아세테이트(융점=115∼116℃) 및

2) CRL 40,510(융점=175∼176℃. 분해)

이 물질의 재결정용 용매는 에타놀과 디이소프로필에테르의 혼합물이다.

[실시예 26]

5-페닐우레이도아세토히드록삼 산의 제조

약호번호 : CRL 40,513

1) 에틸 5-페닐우레이도 아세테이트의 제조

무수 벤젠 200ml 중의 에틸아미노아세테이트 17.6g(0.17몰)의 용액을 교반하고 온도를 40℃ 이하로 유지하면서 페닐이소시아네이트 21g(19ml=0.175몰)을 적가한다. 그 혼합물을 20℃에서 2시간 더 교반하고 하룻밤 방치한다. 생성물을 여취하여 디이소프로필에테르로 세척 건조하여 융점 110∼111℃의 목적 생성물 26.6g(수율 71%)을 얻는다.

2) CRL 40,513의 제조

앞에서의 생성물 22.2g(0.1몰)을 히드록실아민 염산염 7.7g(0.11몰). 나트륨 5.07g 및 메탄올 200ml로 부터 조제한 히드록실아민 용액으로 처리한다. 그 반응물질을 접촉상태에서 3시간 방치한 후에, 그 혼합물을 진공에서 증발 건고시키고 잔사를 물 300ml에 용해하여 용액을 냉각 상태에서 3N염산으로 산성화한다. 생성물을 여취하여 물 및 디이소에테르로 세척하고 건조한다. 에타놀로부터 재결정하여 CRL 40,513을 얻는다.

융점 : 165∼166℃.

수율 : 57%

[실시예 27]

p-플루오로벤질술피닐-아세토히드록삼 산의 제조

약호번호 : CRL 40,511

1) p-플루오로벤질티오아세트산의 제조

물 100ml 중의 티오우레아 15.2g(0.2몰)의 용액을 자석 교반기, 냉각기 및 적하 깔데기가 장비된 1ℓ용량 3구 플라스크에 넣고, 단일 조작으로 50∼60℃에서 염화 p-플루오로벤질 28.9g을 가한다.

그 혼합물을 가열 환류하고 약 15분간 비등을 유지시킨다. 용액은 맑아지게 된다. 그 후에 혼합물을 냉각하여 수산화나트륨 32g(0.8몰)의 수용액을 약 60℃에서 적가한다. 그 전량을 약 30분간 가열 환류하고 냉각하여 나트륨 클로로아세테이트 0.28몰 용액(물 200ml와 클로로아세트산 26.46g의 용액을 중탄산나트륨 23.52g으로 중화하여 얻은 것임)을 60∼70℃에서 적가한다. 그 후에 그 전량을 약 30분간 가열 환류하여 냉각시킨다. 그 혼합물을 3N 염산으로 산성화하고 생성된 유분을 염화메틸렌에 용해하여 그 용액을 중탄산나트륨회용액으로 세척하고 활성탄 위에서 여과해서 3N 염산으로 1회이상 산성화하여 침전되는 p-플루오로벤질티오아세트산을 여취한다. 시클로헥산으로 재결정화하여 상기 산 33.4g(수율 83%)을 얻었다.

순간융점 : 68∼69℃.

2) 에틸 p-플루오로벤질티오아세테이트의 제조

위에서 얻은 산 17g(0.085몰)을 1,2-디클로로에탄 160ml에 용해하여, 무수에타놀 16ml 및 농황산 1.6ml을 가한다. 그 전량을 6시간 가열 환류하여 냉각시키고 유기상을 경사 분리하여 생성된 물을 제거한 다음 그 용액을 중탄산나트륨의 희용액 및 물의 순으로 세척한다. 그 후에 그 용액을 Na₂SO₄상에서 탈수하여 용매를 증발 제거하여 황색 오일으로 p-플루오로벤질티오아세테이트(총수율 89%)17.4g을 얻는다.

3) p-플루오로벤질티오아세토히드록삼 산의 제조

위에서 얻은 에스테르(0.0763몰)을 메타놀 190ml 중의 히드록실아민 염산염 7.92g과 무수에타놀 190ml 중의 나트륨 4.37g으로부터 제조한 히드록실아민 염산염 용액에 가한다. 그 반응 물질을 상온에서 접촉상태로 하룻밤 방치한 다음, 메타놀을 증발시켜 잔사를 물에 용해한 용액은 활성탄 상에서 여과하여 3N 염산으로 산성화하여 침전되는 p-플루오로벤질티오아세토히드록삼산을 여거하여 수세하여 상기 산 11.1g(수율 68%)을 얻었다.

순간 융점 : 115∼116℃.

4) CRL 40,511의 제조

위에서 얻은 히드록삼 산 7.5g(0.0349몰)을 플라스크에 넣고, 아세트산 35ml 및 H₂O₂(농도 110배용) 3.8ml를 가한다. 이 혼합물의 성분들을 접촉상태에서 3시간 상온하에 방치한다. 백색 결정이 생성된다. 이들을 여과하여 디이소프로필에테르로 세척한다. 메타놀에서 재결정 후 p-플루오로벤질술피닐아세토히드록삼산 6.65g을 얻는다.

수율 : 83%

순간 융점 : 176∼177℃

[실시예 28]

p-메톡시벤질-술피닐-아세토히드록삼 산의 제조

약호번호 : CRL 40,498

1) p-메톡시벤질티오아세테이트의 제조

농도 48%의 브롬산 104ml와 물 20ml 중의 티오우레아 18.24g(0.24몰)의 용액을 자석교반기와 냉각기가 장비된 1ℓ용량 3구 플라스크 내에 도임한다. 그 혼합물을 60℃에서 가열하고 p-메톡시벤질알코올 27.6g을 가한다. 온도를 95℃로 올린 다음 그 혼합물을 냉각시킨다. 티오우토늄염 결정이 나타난다. 이들은 흡인 여취한다. 위에 얻은 침전을 수산화나트륨 60ml와 함께 500ml의 3구 플라스크에 넣는다. 그 혼합물을 70℃로 가온하고 물 30ml에 클로로아세트산 15.6g(0.164몰)을 용해한 용액을 적가한다. 그 전체 혼합물을 반시간 동안 가열 환류한 다음 냉각시킨다. 그 혼합물을 3N 염산으로 산성화하고 얻은 오일을 메틸렌클로라이드에 용해하여 중탄산나트륨의 희용액으로 세척하고, 활성탄상에서 여과하여 다시 3N 염산으로 산성화시켜서 p-메톡시벤질티오아세테이트를 침전시켰다. 상기 산 25.7g(수율 60%)을 수집한다(융점 60℃).

2) 에틸 p-메톡시벤질티오아세테이트의 제조

위에서 얻은 산 24g(0.112몰)을 1,2-디클로로에탄 210ml에 용해하고 무수에탄올 22ml와 농황산 2.2ml를 가한다. 그 전량을 6시간 가열 환류하고 냉각하에 유기층을 경사분리하고 형성된 물을 제거한 후 묽은 중탄산나트륨 용액과 물의 순서로 세척한다. 다음에, 그 용액을 황산나트륨상에서 탈수하고 용매를 증발시켜 담황색 오일상의 에틸 p-메톡시벤질티오아세테이트를 26.5g(총수율 96%)을 얻는다.

3) p-메톡시벤질티오-아세토히드록삼 산의 제조

메타놀 50m로 희석시킨 위에서 얻은 생성물(0.110몰)을 메타놀 275m 중의 히드록실아민 염산염 11.63g(0.165몰)과 무수메타놀 275ml 중의 나트륨 6.32g으로 만든 히드록실아민 용액에 가한다. 이 반응물을 접촉 상태에서 상온하에 하룻밤 방치한 다음, 메타놀을 증발시키고 잔사를 물에 용해하여 얻은 용액을 활성탄 상에서 여과하고 3N 염산으로 산성화하여 p-메톡시-벤질티오아세토히드록삼산을 침전시킨다. 여과하여 수세후, 상기 산 719.1g을 수집한다(순간 융점 107℃).

4) CRL 40,498의 제조

위에서 얻은 히드록삼 15.89g(0.07몰)을 플라스크에 넣고 아세트산 70ml와 과산화수소 7.5ml(농도 약 110용적)를 가한다. 그 혼합물을 접촉상태에서 상온하에 약 2시간 방치하면, 백색 결정이 점차 나타난다.

얻은 침전을 여거하여 디이소프로필에테르로 세척한다.

메타놀로 재결정화하여 p-메톡시벤질-술피닐-아세토히드록삼 산 10g을 얻었다. 순간 융점 160℃.

수율 60%

[실시예 29]

2,4-디클로로벤질술피닐-아세토히드록삼 산의 제조

약호번호 : CRL 40,515

1) 2,4-디클로로벤질티오아세테이트의 제조

물 100ml에 티오뇨소 15.2g(0.2몰)을 녹인 용액을 1리터 들이 3구 플라스크에 도입한다. 이 혼합물을 50∼60℃로 가열하고, 2,4-디클로로벤질-클로라이드를 39.1g(0.2몰)을 단일 조작으로 도입한다. 혼합물을 환류하에 가하열여 비등을 15분간 유지하면 용액이 맑아진다. 이 혼합물을 냉각하고 여기에 수산화나트륨 32g(0.8몰)을 물 50ml에 녹인 용액을 60℃에 적가하고, 혼합물을 다시 환류하에 30분간 가열한 후 냉각하고, 여기에 나트륨클로로아세트산(200ml의 물에 녹인 클로로아세트산 26.46g을 중탄산나트륨 23.52g로 중화시킴으로써 얻은 것) 약 0.28몰 용액을 60∼70℃로 적가한다. 이어 전량을 환류하에 30분간 가열한 후 냉각, 여과하고, 3N염산으로 산성화한 다음 얻어진 침전물을 여별하여 묽은 중탄산나트륨 용액에 냉각 재용해시키고, 이 용액을 메틸렌클로라이드로 세척, 여과하여 다시 산성화하여 생성물 41.7g(수율 83%)을 얻엇다. 순간 융점 72∼73℃.

2) 에틸 2,4-디클로로벤질티오아세테이트의 제조

상기산 37.65g(0.15몰)을 1,2-디클로로에탄 203ml에 녹이고 무수 에타놀 28.5ml와 농 H₂SO₄2.9ml를 첨가한다. 이 전량을 환류하에 6시간 동안 가열한 다음 냉각하고, 유기상을 경사분리하여 형성된 물을 제거한다. 유기상을 묽은 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 이어 물로 세척한 다음 용액을 황산나트륨상에서 탈수하여 용매를 증발시켜 황색유상으로 에틸 2,4-디클로로벤질티오아세테이트 43.6g(총수율 90%)을 얻었다.

3) 2,4-디클로로벤질티오-아세토히드록삼산의 제조

상기 에스테르(0.156몰)를, 메타놀 300ml중에 녹인 히드록실아민 염산염 16.38g(0.235몰)용액과 무수메타놀 300ml 중에 녹인 나트륨 9g(0.391그람 원자)을 녹여 만든 용액에 상기 에스테르(0.156몰)을 첨가한다. 이 반응물을 접촉하에 주위온도로 하룻밤 방치한 후 메타놀을 증발시키고 잔사를 물에 용해하고, 이 용액을 활성탄상에서 여과하고 3N염산을 사용하고 산성화하여 2,4-디클로로벤질티오-아세토히드록삼산을 침전시켜 이것을 여별하여 물로 세척한다. 이리하여 상기산 28g(수율 67%)가 수집된다. 순시융점 116℃.

4) CRL 40,515의 제조

상기 히드록삼 산 24g(0.09몰)을 플라스크에 도입하고, 아세트산 90ml와 과산화수소(110용적 농도)를 첨가한다. 이 혼합물을 접촉하에 주위 온도로 4시간동안 방치하는 동안 결정체가 나타날다. 이들 결정체를 여별하여 디이소프로필에테르로 세척, 건조하여 묽은 수산화나트륨 용액에 다시 녹인다. 얻어진 알칼리용액을 활성탄 상에서 여과하고 3N염산으로 산성화하며는 2,4-디클로로벤질술피닐아세토히드록삼산이 석출된다. 이를 여과하면 CRL 40,514 24g이 수집된다.

수율 94%

순간융점 204∼205℃

[실시예 30]

2,6-디클로로벤질술피닐-아세토히드록삼산의 제조

약호번호 : CRL 40,516

2,4(Cl₂)C₆H₃CH₂Cl 대신에 2,6-(Cl₂)C₆H₃CH₂Cl를 사용하여 상기 실시예 29와 같이 수행하여 하기 생성물을 차례로 얻었다. 즉

1) 2,6-디클로로벤질티오아세트산(수율 83%, 순시융점 81∼82℃).

2) 에틸 2,6-디클로로벤질티오아세테이트(수율 89%). 황색 유상물.

3) 2,6-디클로로벤질티오-아세토히드록삼산(수율 71%, 순시융점 124℃), 그리고

4) CRL 40,516 (22.1g)

이것은 물과 에타놀의 1:1(융적/용적) 혼액에서 재결정화하여 수율 78%로 얻었다. 순간융점 201℃.

[실시예 31]

4-트로벤질술피닐-아세토히드록삼 산의 제조

약호번호 : CRL 40,539

1) 에틸 4-니트로벤질티오아세테이트의 제조

1리터들이 3구플라스크에 p-니트로벤질브로마이드 43.2g(0.2몰). 아세톤 200ml, 요드화칼륨 0.2g, 에틸티오글리콜레이트 24ml(약간 과량으로) 및 중탄산칼륨 27.6g(0.2몰)을 차례로 도입한다. 이 혼합물을 환류하에 약 4시간 동안 즉 브롬유도체가 완전히 소실되기까지 가열하면 아세톤이 증발되고 유상물이 얻어지는데, 이를 물에 용해하고 에테르상을 묽은 수산화나트륨 용액으로 세척하여 황산나트륨상에서 탈수하여 용매를 증발시켜 오랜지색 유상물 형태로 표제 생성물 49g(수율 95%)를 얻었다.

2) 4-니트로벤질티오-아세토히 드록삼산의 제조상기 에스테르(0.156몰)을 메타놀 50ml에 희석하여 메타놀 300ml에 히드록실아민 염산염 16.38g(0.235몰)을 녹이고 무수메타놀 300ml에 나트륨 9g(0.391그람원자)를 녹여 마련한 히드록실아민 용액에 첨가한다. 이 전량을 접촉하에 주위온도로 하룻밤 방치한 후 형성된 염화나트륨을 여거하고, 반응 혼합물을 직접 산성화하고 용매를 증발시켜 얻어지는 침전물을 물에 용해하여 여거한 다음 이 소프로필알코올에서 재결정화하여 p-니트로벤질티오-아세토히드록삼산 27g을 얻었다.

(순간융점 118∼119℃, 수율 72%)

3) CRL 40,539의 제조

상기 히드록삼 산 18.15g(0.075몰). 플라스크에 도입하고 아세트산 75ml와 과산수소(110용적 농도) 8ml를 첨가한다. 이 혼합물을 접촉하에 주위온도를 약 2시간 방치하면 백색 결정이 급속히 생기는데 이를 여거하여 건조하고 디메틸포름아미드로 재결정화하여 CRL 40,539 15g을 얻었다. 순간융점 227℃.

수율 77%.

[실시예 32]

3,4-메틸렌디옥시벤질-술피닐-아세토히드록삼 산의 제조

약호번호 : CRL 40,538

1) 3,4-메틸렌디옥시벤질티오아세트산의 제조물 20ml와 농도 48%의 브롬화수소산 104ml에 티오소 18.24g(0.24몰)을 녹인 용액을, 자석 교반기와 냉각기가 부착된 1리터들이 3구 플라스크에 도입하고, 이 혼합물을 60℃로 가열하여 피페로닐알코올 30.4g(0.2몰)을 도입한다. 온도가 95℃로 상승되고나서 혼합물이 냉각되게 두면 티오우레늄염의 결정이 생기는데 이들을 여거하여 흡인 채취한다. 이리하여 얻은 침전물을 수산화나트륨 용액 60ml와 함께 500ml들이 3구 플라스크에 도입한다. 이 혼합물을 70℃로 가열하고, 클로로아세트산 15.6g(0.164몰)을 30ml에 희석한 것을 적가한다. 이 전량을 환류하에 30분간 가열한 후 냉각하고, 혼합물을 3N염산으로 산성화하여 얻어지는 침전물을 묽은 중탄산염(나트륨)용액에 다시 녹이고, 이 용액을 메틸렌클로라이드로 세척하고 활성탄 상에서 여과한 다음 다시 3N염산로 산성화하여 3,4-메틸렌디옥시벤질티오-초산을 침전시킨 다음 디이소프로필에 테르와 석유에테르의 1:1(용적 용적) 혼합물에서 재결정화시켜 상기 산(순가 융점 87℃) 18.2g(수율 40%)을 얻었다.

2) 에틸 3,4-메틸렌디옥시벤질티오아세테이트의 제조

상기산 18.08g(0.08몰)을 1,2-디클로로에탄 160ml에 녹이고, 여기에 무수에타놀 16ml와 농황산 1.6ml를 첨가한다. 전체를 환류하에 6시간 동안 가열한 후 냉각하여 유기상을 경사분리하고, 형성된 물을 제거한 다음 묽은 중탄산염 용액으로 세척하고 이어 물로 세척한다. 이 용액을 황산나트륨상에서 탈수하여 용매를 증발시킴으로써 오랜지색 유상물인 에틸 3,4-메틸렌디옥시벤질티오-아세테이트 21g(수율 96%)을 얻었다.

3) 3,4-메틸렌디옥시벤질티오-아세토히드록삼산의 제조

상기 생성물(0.085몰)을 메타놀 210ml에 히드록실아민 염산염 4.83(0.126몰)을 녹이고 무수메타놀 210ml에 나트륨 4.83g(0.21그람원자)을 녹여서 마련한 히드록실아민 용용에 첨가해 준다. 이 전체를 접촉하여 주위온도로 방치하였다가 메타놀을 증발시키고, 잔사를 물에 용해하고 그 용액을 활성탄상에서 여과하고 3N염산로 산성화한다. 이리하여 얻어진 침전물을 여별하고 물로 세척하여 3,4-메틸렌디옥시벤질티오-아세토히드록삼 산 14.5g(수율 70%)을 얻었다. 순간융점 127∼128℃.

4) CRL 40,538의 제조

상기산 13.1g(0.054몰)을 플라스크에 도입하고 아세트산 60ml와 과산화수소 (110배용적 농도) 6.5ml를 첨가한다. 이 혼합물을 접촉하에 주위온도로 3시간 방치하면 백색 결정이 나타날다. 이들 결정을 여별하고 디이소프로필에테르로 세척하고 물과 에타놀의 1:1(용량/용량) 혼액에서 재결정화시켜 3,4-메틸렌디옥시벤질-술피닐-아세토히드록삼 산 11g이 얻어진다.

융점 206℃. 수율 79%

[실시예 33]

3,4-디메톡시벤질술피닐-아세토히드록삼 산의 제조

약호번호 : CRL 40,564

1) 3,4-디메톡시벤질티오-아세트산의 제조

티오노소 13.07g(0.172몰)과 물 86ml를 자석 교반기와 냉각기가 부착된 1리터 들이 3구 플라스크에 도입하여 이 혼합물을 50∼60℃로 가열하고 3,4-디메톡시벤질클로라이드 32g(0.172몰)을 단일 조작으로 첨가한다. 이 반응물을 가열 환류시켜 비등을 15분간 계속하면 용액이 맑아진다. 다음에 이 혼합물을 냉각하고 여기에 수산화나트륨 27.52g(0.688몰)을 물 43ml에 녹인 용액을 60℃로 적가한다. 환류하에 30분간 가열한 후 혼합물을 냉각하고, 나트륨클로로아세트산 용액(물 172ml에 함유된 클로로아세트산 22.76g을 중탄산나트륨 20.23g로 중성화하여 얻은 것)을 60∼70℃로 적가한다. 이 전체를 환류하에 30분간 가열한 후 냉각하여 여과한 다음 3N 염산으로 산성화한다. 톨루엔에서 재결정화하에 3,4-디메톡시벤질티오아세트산 28.7g(수율은 69%)을 얻었다. 순간융점 94℃.

2) 메틸 3,4-디메톡시벤질티오-아세테이트의 제조상기 산 24.2g(0.1몰)을 무수메타놀 200ml에 녹이고 농황산 4ml를 첨가한다. 전체를 환류하에 약 3시간 동안 가열하여 메타놀을 증발시켜서 얻어진 유상물을 에테르에 용해하여 유기상을 묽은 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 이어 물로 세척. 황산나트륨 상에서 탈수하여 용매를 증발시킴으로써 표제 생성물 24.2g(수율 94%)이 오랜지 색 유상물 형태로 수집된다.

3) 3,4-디메톡시벤질티오-아세토히드록삼 산의 제조

상기 생성물(0.0945몰)을 메타놀 200ml에 히드록실아민 염산염 9.95g(0.143몰)을 녹이고 무수메타놀 200ml에 나트륨 5.45g(0.237그람원자)를 녹여서 만든 히드록실아민 용액에 가해 준다. 전체를 접촉하에 주위 온도로 하룻밤 방치한 후 혼합물을 여과하고 메타놀을 증발시켜 잔사를 물에 용해하고 이 용액을 활성탄상에서 여과하여 3N 염산으로 산성화하여 얻어지는 유상물을 메틸렌클로라이드로 용해하고 용액을 황산나트륨 상에서 탈수하여 용매를 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트에 용해한다. 다음에 여별하고 에트르로 세척함으로써 표제 생성물 16.9g(수율 70%)이 얻어진다. 순간융점 78℃,

4) CRL 40,564의 제조

상기 생성물 15.42g(0.06몰)을 플라스크에 넣고 아세트산 60ml와 농도 110 용적의 과산화수소 67ml를 가한다. 이 혼합물을 접촉 상태에서 20℃하에 약 2시간 방치하면, 점차 백색 결정이 나타나는데, 이를 여별 건조시킨다. 디메틸 포름아미드로 재결정화하여 11g의 CRL 40,564를 얻었다. 수율 66%, 순간융점 202℃.

[실시예 34]

5-(p-클로로페닐)-우레이도-아세토히드록삼산의 제조

약호번호 : CRL 40,517

페닐이소시아네이트 대신 p-클로로페닐이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 26의 방법에 따라 하기 생성물을 연속적으로 얻었다.

1) 에틸 5-(p-클로로페닐)-우레이도-아세테이트(수율 62%, 융점 160∼161℃) 및

2) 디메틸포름아미드와 에타놀의 1:1(용적/용적) 혼합물로 재결정화하여 CRL 40,517.

(수율 58%, 융점 220∼222℃(분해).

[실시예 35]

α-나프틸카르바모일 아세토히드록삼 산의 제조

약호번호 : CRL 40,518

1) 에틸 α-나프틸카르바모일아세테이트의 제조무수벤젠 200ml 중의 α-나프틸아민 28.6g(0.2몰)의 용액을 교반하면서 가열 환류하고, 무수벤젠 50ml 중의 에틸말로닐클로라이드 15g(0.1몰)의 용액을 적가한다. 이 혼합물을 1시간 더 가열 환류하고, α-나프틸아민 염산염 침전을 여별하여 에테르로 세척하고, 여액은 희염산과 물로 세척한 다음, 탈수하여 진공에서 증발 건고시키고, 잔사는 디이소프로필에테르에 용해하여 생성물을 여별하고 초산에틸과 석유에테르의 1:1(용적/용적) 혼합물로 재결정화하여 생성물 23.5g(율 91%)을 얻었다. 융점 80∼81℃.

2) CRL 40,518의 제조

에틸 α-나프틸카르바모일아세테이트 19.3g(0.075몰)을 히드록실아민 염산염 5.6g(0.08몰)과 나트륨 3.68g을 메타놀 250ml에 용해한 히드록실아민 용액으로 처리한다. 그 반응 물질을 접촉상태에서 5시간 방치한 후 혼합물을 진공에서 증발 건고시키고, 잔사를 400ml의 냉수에 용해하여 그 용액을 활성탄 상에서 여별하여 3N 염산과 함께 냉각시켜 생성물을 석출시키고 여별 수세한다. 에타놀로 재결정화하여 CRL 40,518을 얻었다. 수율 62%, 융점 184∼186℃(분해).

[실시예 36]

1-(4-벤즈히 드릴피페라지노)아세토히드록삼산 염산염의 제조

약호번호 : CRL 40,536

1) 에틸 1-(4-벤즈히드릴피페라지노)-아세테이트의 제조

벤즈히드릴피페라진 17.5g(0.07몰). 에틸브로모아세테이트 12.76g(0.075몰). 탄산칼륨 9.8g(0.07몰) 및 에타놀 180ml 중의 요드화 칼륨 0.1g으로 된 혼합물을 교반하면서 가열한 환류한다. 하룻밤 방치 후, 그 혼합물을 진공에서 증발 건고시키고 잔사를 250ml의 에테르에 용해하여 용액을 3회 수세하고 3N 염산으로 추출하여 추출액을 탄산나트륨으로 석출시켜 생성물을 여별하고 수세 건조한다. 융점 54∼56℃의 목적 생성물 21.5g(수율 91%)을 얻는다.

2) CRL 40,536의 제조

히드록실아민 염산염 4.2g(0.06몰)과 나트륨 2.5g(0.11몰)을 메타놀 250ml 중에 용해한 히드록실아민 용액을 만들고 여과한 후, 그 여액에 앞에서의 생성물 16.9g(0.05몰)을 가한다. 접촉 상태에서 그 반응물질을 하룻밤 방치한 후, 그 혼합물을 진공에서 증발 건고하고 잔사를 물에 용해하여 용액을 3N 염산으로 중화하고 메틸렌클로라이드로 추출한 다음 추출액을 수세탈수한다. 이것을 진공 증발시키고, 그 잔사를 에타놀 중의 염화수소 용액에 용해하여 생성물을 여별하고 에타놀에서 재결정화하여 CRL 40,536을 얻었다.

융점 206∼208℃(분해).

수율 42%

[실시예 37]

N,N-디메틸우레이도아세토히드록삼 산의 제조

약호번호 : CRL 40,537

1) 에틸 N,N-디메틸우레이도아세테이트의 제조

나트륨 4.6g(0.2그람원자)과 무수메타놀 100ml로부터 산나트륨메틸레이트 용액을 만들고 메타놀 150ml 중의 에틸아미노초산염의 염산염 28g(0.2몰)의 용액 중에 냉각상태에서 가한다. 생성되는 염화나트륨을 여별하여 여액을 진공에서 건고시키고, 잔사를 200ml의 벤젠에 용해한다. 이 용액을 황산나트륨상에서 탈수시키고 여과 증발시킨다. 유상잔사를 100ml의 벤젠에 용해하고 벤젠 50ml 중의 염화디페닐카르바모일 21g(0.09몰)의 용액을 25∼30℃에서 적가한다. 그 혼합물을 30℃에서 4시간 더 교반하고 진공에서 증발건고하여 잔사를 에타놀에서 재결정화하여 융점 106℃의 목적 생성물 20.8g(수율 78%)을 얻었다.

2) CRL 40,537의 제조

위에서 얻은 생성물 18g(0.06몰)을 히드록실아민 염산염 5.6g(0.08몰)과 나트륨 3.45g으로부터 얻은 히드록실아민 메타놀 용액 250ml에 가한다. 접촉상태에서 이 반응물질을 24시간 방치한 후, 그 혼합물을 진공 증발시키고 잔사를 물에 용해하여 그 용액을 3N 염산으로 침전시켜서 생성물을 여별수세하여 건조하고 디메틸로픔아미드로 재결정화하여 CRL 40,537을 얻었다. 융점 228∼230℃(분해). 수율 65%

[실시예 38]

1-아다만틸-카르바모일-아세토히드록삼 산의 제조

약호번호 : CRL 40,499

1) 에틸 1-아다만틸-카르바모일-아세테이트의 제조

30.4g(0.2몰)의 1-아다만탄아민을 그것이 용해될 때 까지 200ml 무수벤젠 중에서 교반시키고, 다음에 벤젠 30ml 중의 에틸말로닐클로라이드 15g(0.2몰)의 용액을 1시간에 걸쳐 가한다. 하룻밤 방치 후, 아다만 탄아민 염산염은 여별하여 벤젠으로 세척하고, 여액을 진공에서 증발 건고시켜 잔사를 디이소프로필에테르에 용해하여 여별한다. 본 목적 생성물의 수율은 70%, 융점은 97∼98℃이다.

2) CRL 40,499의 제조

위에서 얻은 생성물 15.1g(0.057몰)을 히드록실아민 염산염 4.2g(0.06몰) 및 나트륨 2.75g과 무수메타놀 150ml와의 히드록실아민메타놀 용액을 가한다. 그 혼합물을 25℃에서 4시간 교반하여 메타놀을 진공 증발시키고, 잔사를 물 300ml에 용해하여 용액을 3N 염산으로 산성화하고 생성물을 여별하여 수세건조한 다음 에타놀로재결정화하여 CRL 40,499를 얻었다. 융점 215∼216℃(분해).

수율 57%

하기 시험은 본 발명에 의한 화합물을 사용하여 수행한 시험결의 일부를 요약한 것인바, 이들 화합물들은 (특기하지 않는한) 생쥐의 경우에는 20ml/㎏ 및 쥐의 경우에는 5ml/㎏의 용량으로 하여 교질용액(아라비아고무) 중의 현탁액으로서 복강내 투여된다.

CRL 40,373(실시예 1의 생성물)에 대한 시험

A. 독성

투여량 64㎎/㎏, 128㎎/㎏, 256㎎/㎏, 512㎎/㎏ 및 1,024㎎/㎏에서 격리시킨 생쥐의 여하한 치사율도 관찰되지 않았다.

B. 중추신경계에 대한 효과

1) 아포모르핀과의 상호작용

여섯마리 1군의 쥐 각각에 CRL 40,473을 투여한 30분 후에 아포모르핀(0.5㎎/㎏)을 피하 주사하였다. 아포모르핀에 의해 쥐에 유발된 상동성(常同性) 행동은 CRL 40,373에 의해 영향을 받지 않는다는 사실이 판명되었다.

2) 암 페타민과의 상호작용

CRL 40,373을 투여한 30분 후에, 암페타민을 2㎎/㎏의 투여량으로 복강내 주사하였다. CRL 40.37.3은 암페타민이 유발시킨 상동증을 억제하였는데, 이 억제는 투여량에 비례한다.

3) 레제르핀과의 상호작용

레제르핀(2.5㎎/㎏)의 복강내 투여 후에, 6마리 1군의 생쥐 각각에 CRL 40,373을 투여하였다. 레제르핀에 의해 유발된 저체온증 및 하수증은 교정되지 않는다는 사실이 판명되었다.

4) 옥소트레모린과의 상호작용

CRL 40,373을 투여한 30분 후에 12마리 1군의 생쥐 각각에 옥소 트레모린(0.5㎎/㎏)을 복강내 주사하였다. 다음 사실이 관찰되었다.

체온에 관하여, 투여량 128㎎/㎏ 및 512㎎/㎏의 은 저체온증 유발 작용을 나타내며 옥소트레모린으로 인한 체온 저하 작용을 악화시킨다.

진전증(振戰症)에 관하여, CRL 40,373은 옥소트레모린에 기인한 진전증에 하등의 뚜렷한 영향이 없다.

말초성 콜린 작용증에 관하여, 고단위 투여량의 CRL 40,373(128 및 512㎎/㎏)은 옥소트레모린에 기인한 분비과다증 및 유루(流淚)과다증을 증대시킨다.

5) 4평판 시험, 견인 및 전기 충격에 대한 효과

본 시험은 10마리 1군의 감수성 생쥐(EVIC CEBA종)에 대하여 CRL 40,373 투여 30분 후에 행하였다. 이 생성물은 부정확 운동의 수를 증가시키지 않으며, 하등의 주운동 공조불능(主運動共調不能)을 초래하지 않고 전기 충격에 대한 경련작용를 교정하지 않는다.

6) 운동성에 대한 효과

a) 자발운동

CRL 40,373을 투여시킨 30분 후에, 생쥐(투여한 것 6마리, 대조동물 12마리)를 액티미터(actimetre)에 넣고, 여기서 이들의 운동성을 반시간 기록한다. CRL 40,373의 다량(128 및 512㎎/㎏) 투여시에는 생쥐의(자발) 운동능력이 감소되는 원인이 된다는 것이 관찰되었다.

b) 습관성에 의해 감소된 케이지(cage)에의 운동성(잔류 운동성)

상기 액티미터에 18시간 잔류시킨 생쥐에 CRL 40,373을 투여하였다. 이들을 즉시 케이지에 다시 넣어서 반시간 후에 이들의 30분간의 운동성을 기록하였다(투여한 것 6마리, 대조동물 12마리). CRL 40,373은 그 환경에 익숙한 생쥐의 탐색 능력을 회복시켜 주지 않는다.

c) 저산소 처리에 의해 감소된 운동성

CRL 40,373 투여 30분 후에, 생쥐(투여한 것 10마리, 대조동물 20마리)를 압력 강하(90초간 600㎎Hg의 감압, 45초간 상압으로 복귀)에 의하여 무산소 상태로 한 다음, 액티미터에 넣어 10분간 그들의 운동성을 관찰하였다. CRL 40,373은 생쥐의 운동성 회복 개선시키지 못하였으며, 그 운동성은 감압으로 인한 무산소 상태로 인하여 감소된 것이라는 것이 판명되었다.

7) 각 군 상호간의 공격성

불투명한 격막으로 절반씩 격리시킨 각 케이지의 반씩에 3주간 넣어 둔 다음에, 생쥐에 그 격막을 빼어내어 합류시키기 30분 전에 CRL 40,373을 투여하였다. 15분간 싸움이 일어난 횟수를 관찰하였는데, 다량 투여의 CRL 40,373은 싸움의 횟수를 경감시킨다는 것을 않았다.

CRL 40,373이 진정제라는 것은 이들 시험결과로 부터 나온 것이다.

CRL 40,385 (실시예 3)에 대한 시험

A. 독성

전술한 투여량에서 여하한 치사율도 관찰되지 않았다. 다량 투여시(1,024㎎/㎏ 및 512㎎/㎏)에는, 한편으로는 공포반응이 증가된 진정이 있고, 또 한편으로는 29시간 동안 입모(立毛) 현상이 일어난다는 사실을 격리시킨 생쥐에서 관찰되었다.

투여량이 32㎎/㎏ 내지 25㎎/㎏일 때에는, 생쥐는 흥분해지고 반응 항진성으로 된다는 것이 판명되었다.

복강내 투여를 위한 LD₅₀은 하기와 같다.

LD₅₀(격리된 생쥐) : 1,500㎎/㎏

LD₅₀(군 중의 생쥐) : 1,050㎎/㎏

CRL 40,385는 격리된 생쥐 보다도 군(群)중의 생쥐에 현저히 큰 독성이 있는데, 그 비율 LD₅₀(격리된 생쥐)/LD₅₀(군 중의 생쥐)는 1.43이다. 군 중의 생쥐에 대한 독성은 더 크지만, 이것은 군독성이라 부르지는 않는다.

B. 중추신경계에 대한 효과

1) 아포모르핀과의 상호작용

6마리 1군의 쥐에 CRL 40,385 투여 30분 후에 아포모르핀 0.5㎎/㎏을 피하 주사하였다. 다량 투여의 CRL 40,385는 아포모르핀에 의해 유발된 상등성 지속시간을 증대시킨다는 것이 관찰되었다.

2) 암페타민과의 상호작용

CRL 40,385 투여 30분 후에 쥐에 2㎎/㎏의 암페타민(투여한 것 6마리)을 복강내 주사하였다. 투여량 256㎎/㎏의 CRL 40,385는 암페타민으로 인한 상동성 지속시간을 연장해 준다는 것을 관찰하였다.

3) 레제프린과의 상호작용

레제르린 투여 4시간 후에, 생쥐에 CRL 40,385를 투여하였다.

다음 사항이 관찰되었다.

투여량 64,128 및 256㎎/㎏의 CRL 40,385는 레제르핀으로 인한 저체온증에 대하여 적절한 길항 작용을 나타내었으며, 또 CRL 40,385는 레제르린으로 안검 하수증의 강도를 교정하지 못하였다.

4) 옥소트레모린과의 상호작용

CRL 40,385 투여 30분 후에 생쥐(6마리 투여)에 옥소트레모린 0.5㎎/㎏을 복강내 주사하였다. 다음 사항을 관찰하였다.

a) 체온에 관하여, 투여량 32 및 128㎎/㎏의 CRL 40,385는 옥소트레모린으로 인한 저체온증에 대하여 부분적인 길항 작용을 나타내었다.

b) 진전증에 관하여, CRL 40,385는 투여량 128㎎/㎏, 그중에도 512㎎/㎏에서 옥소트레모린으로 인한 진전 운동의 강도를 감소시켰다.

c) 말초 콜린 작용중에 관하여, CRL 40,385는 옥소트레모린 주사 후에 일어나는 유투 및 배변 증가를 교정하지 못하였다.

5) 4평판 시험, 견인 및 전기 충격에 대한 효과

10마리 1군의 생쥐를 CRL 40,385 투여 30분 후에 시험하였다. CRL 40,385는 부정확 운동의 횟수를 증가시키지 않고, 주운동 결핍증을 유발하지 않으며, 다량 투여시에는 전기 충격의 경련 작용에 길항 작용을 나타내었다.

6) 운동성에 대한 효과

a) 자발운동성

CRL 40,385 투여 30분 후에, 생쥐를 액티미터에 넣어 반시간동안 이들의 운동성을 기록하였다. 투여량이 128 및 256㎎/㎏시에, CRL 40,385는 자발운동 능력이 적절히 증가되었다. 이 효과는 다량 투여시에는 나타나지 않는다.

b) 습관성에 의해 감소된 케이지에의 운동성

액티미터에 18시간 체류시킨 후에 생쥐에 CRL 40,385를 투여하였다. 곧 이들을 케이지에 넣고 바로 반시간 후에 운동성 기록을 개시하고 30분간 계속하였다. 32㎎/㎏ 이상의 투여량으로 부터 CRL 40,385는 그들의 케이지에 익숙해진 동물에 있어서의 활동성을 회복시켜 주었다.

c) 저산소 처리에 의해 감소된 운동성

CRL 40,385 투여 반시간 후의 생쥐(투여 10마리, 대조동물 20마리)를 감압(90초간 600㎜Hg 감압하고 45초간 상압으로 복귀시킴)에 의해 무산소 상태로 한 다음 액티미터에 넣어서 이들의 운동성을 다음 10분간 관찰하였다. CRL 40,385는 생쥐의 운동회복을 증대시켜 주는데 그의 운동성은 저산소에 노출시킴으로써 감소되어 있다. 이 효과는 투여량 32㎎/㎏에서 나타나고 복강내 투여한 512㎎/㎏까지의 투여량으로 증가한다.

7) 군 상호간의 공격에 대한 효과

중앙부를 격막으로 분할시키고 각 분할소에서 18일간 체류시킨 후의 1군 3마리의 생쥐에 CRL 40,385를 투여하고, 그 격막을 빼내어 반시간 후에 합류시켜서 15분간 싸움 횟수를 관찰하였다. CRL 40,385는 공격성을 경감시킨다는 사실을 알았다.

8) 항강경(抗强硬) 작용조사

CRL 40,385 또는 아만타딘을 프로클로로페라진 주사(12.5㎎/㎏ 복강내 주사) 4시간 30분 후에 복강내 투여하였다. 평행봉을 사용하는 시험으로서 동일측의 족수(足手)를 교차시키는 시험 방법인 포오 플러그 시험(four plug test)의 플러그 시험(9㎝)에 의해 매 30분마다 강경증(强硬症)을 관찰하였다. CRL 40,385는 투여량이 256㎎/㎏일 때 프로클로로페라진의 강경작용에 대하여 길항 작용을 나타낸다는 것이 판명되었다. 그러나, 이 작용은 아만타딘 투여량 보다 8배 낮은 강도를 유지할 뿐이다.

9) 회피 작용을 취하기 위한 지연조절에 대한 효과

셔틀 복스에 들은 쥐틀 측면을 변경시킴으로써 전기충격을 회피하도록 조절하였다. 음향 및 광선 자극에 인한 충격을 3초간 계속 주었는데, 이것은 측면이 변경시 또는 8초 후에 종료한다. 이 과정을 매 20초마다 반복한다. 수십초간 조절된 동물은 거의 100%에 가까운 회피율을 보여 주었다. 이들은 매 30초마다 상기 자극을 계속 시키고 3초 동안 더 이상 측면을 변경할 수 없는 상태에 도달할 때까지 계속하는데, 이 기간 동안 어떠한 충격도 주지 않는다. 24시간 후에 그 동물들은 그들의 조절 능력을 상실한 것 같고 또 사실상 여하한 충격도 회피하지 못한다.

다음에, CRL 40,385를 투여하고 그 효과가 없어질 때까지 회피작용 회복(그것이 일어나는 경우에는)이 수반된다. 이 생성물은 동물에 있어서 회피작용을 회복시켜 주는데, 그 조절은 처리시간 경과에 따라 없어진다. 일차적인 유추로서, 그러한 효과는 피곤한 동물에 있어서 조절된 능력의 회복에 비유될 수 있다. CRL 40,385가 중추 신경계에 작용한다는 사실은 이들 시험의 결과이다. 그 효과 중 어떤 것들은 심신 항억제형 능력이라 상기되고, 나머지 것들은 심신 흥분형 능력이라 상기된다. 그럼에도 불구하고, 가장 현저한 성질은 암페타민 물질(생쥐 군에 특별한 독성이 없음)과 같지 않게 그러나 오히려 도파미노미메트물질(예를 들면, 피리베딜, 메틸에르고메트린, 아만타딘, 아포모르핀과 카르비도파와 결합된 도파와 같은 것들, 그러나 CRL 40,385는 이들과 같이 저체온성 작용을 갖지 않음)과 같은 본 생성물을 사용한 항피로 능력이다.

C. 심장 혈관계에 대한 작용

아래 보고된 시험들에 있어서, CRL 40,385는 2ml/㎏의 용량으로 아라비아고무의 용액 중에서의 현탁액으로 하여 투여된다. 저혈압 작용은 자발적인 저혈압증과 함께 깨어나 있는 쥐에서 연구하였다. 7마리 1군의 쥐에 CRL 40,385을 100㎎/㎏을 경구 투여하고, 이어서 2시간 후에 이 생성물 100㎎/㎏을 더 투여하였다.

1차 투여후에,

동맥 혈압이 평균 10% 감소하고, 맥박수는 분당 박동수(박동수/분)가 364에서 334로 변경됨으로써 8%(통계학적 숫치임)감소된다는 사실을 알았다.

2차 투여후에,

동맥 혈압은 점차 떨어져서 2차 투여 4시간 후에는 동맥혈압이 166㎜Hg에서 142㎜Hg로 변경됨으로써 그 최저치에 달하게 되고, 맥박수에는 변동이 없다는 사실을 알았다.

경구 투여량이 100㎎/㎏일 때 CRL 40,385의 심신 흥분성과 그의 저혈압 효과는 치료시에 이 화합물이 항피로제로서 지적될 것이라는 것을 연상한 수 있게 한다.

CRL 40,382(실시예 2의 생성물)에 대한 시험

CRL 40,382는 원래 암페타민의 제반효과(과다운 동성, 군독성)를 변경시키는 일이 없이, 이 화합물에 의한 상동성에 대한 길항 작용을 특징으로 하는 정신 약리학적 면모를 가지고 있다. 이 길항 작용은 CRL 40,382가 아포모르핀 및 메틸페니데르의 효과에 대한 반작용를 가지고 있지 않으므로, 암페타민으로 인한 상동성에 특효하다.

더우기, CRL 40,382는 적절한 저운동성을 유발하며, 한편 그 자체 강경증을 유발하지 않으며, 신경이완제의 강경증 발통효과를 조장한다.

CRL 40,382의 작용기구는 암페타민에 기인한 상동성을 배격하는 모든 물질의 작용 기구와는 다르게 나타난다.

오히려 CRL 40,382는 도파민 합성을 억제함에 있어서 α-메틸티로신과 같이 작용한다는 것은 있을 수 없는 것 같다.

공지의 신경 이완제(페노티아진류와 부티로페논류)와 비교 관찰될 수 있는 도파민에르에 관한 수용체의 차단은 옥소트레모린 효과에 대한 길항 작용없이 억제될 수 있다.

암페타민에 대하여 예민한 아민층의 소모 또는 불활성화는 가장 유망한 가설인 것 같다.

이러한 관점에서, CRL 40,382는 도파민의 다른 층을 소모하는 레제르핀은 물론 테트라벤아진과는 다르다. 더우기, 적절한 진정능력과 강경증과 운동성의 부재는 CRL 40,382가 2차 신경이완 효과를 초래할 위험없이, 적절한 진정 효과와 연합한 항신경 능력을 나타낸다는 것을 나타낸다.

CRL 40,400(실시예 4의 생성물)에 대한 시험

A. 독성

투여량 128㎎/㎏, 256㎎/㎏, 512㎎/㎏, 1,024㎎/㎏에서, CRL 40,400은 격리시킨 생쥐에서 하등의 치사도 일어나지 않았다.

B. 중추신경계에 대한 효과

CRL 40,400은 아포모르핀 및 암페타민에 의하여 쥐에 유발되고 옥소트레모린 및 레제르핀에 의해 생쥐에 유발된 상동성을 변형시키지 않는다. 한편, CRL 40,400은 생쥐의 운동성에 작용을 준다는 것이 관찰되었다.

CRL 40,411(실시예 5의 생성물)에 대한 시험

생쥐에 있어서 최대 비치사량(LD-0)는 1,024㎎/㎏ 이상이다. 쥐에 있어서, CRL 40,411은 암페타민으로 유발된 상동성을 억제하나, 아포모르핀과 메틸페니데르에 의한 상동성은 변형시키지 않는다. 생쥐에 있어서, 그것은 레제르핀에 의해 유발된 하수중에 작용함이 없이 레제르핀에 의한 저 체온증을 억제한다. 64㎎/㎏에 동등하거나 그 이상의 투여량에서, 본 생성물은 생쥐에 있어서 운동능력을 감퇴시킨다. CRL 40,411은 전술한 CRL 40,382와 정신약리학적으로 유사한 면을 나타낸다는 것을 여러가지 시험을 통하여 알았다.

CRL 40,258(실시예 6의 생성물)에 대한 시험

A. 독성

투여량 1,024㎎/㎏ 및 512㎎/㎏은 각각 35분 및 24시간 이내에 생쥐를 치사케 하였다. LD-O은 256㎎/㎏ 이상이다.

B. 중추 신경계에 대한 효과

1) 레제르핀과의 상호 작용

다량 투여량에 있어서, 저 체온증 유발제인 CRL 40,258은 레제르핀에 의해 유발된 저 체온증을 악화시킨다. 투여량 128㎎/㎏ 및 32㎎/㎏에서, 레제르핀에 의해 유발된 하수증을 악화시킨다.

2) 옥소트레모린과의 상호 작용

생쥐에 있어서, CRL 40,258은 옥소트레모린의 저 체온증 유발 작용에 대한 그의 효력을 조장하나, 옥소트레모린에 의해 유발된 진전 운동의 강도 또는 지속시간을 변경시킨다.

3) 4평판시험, 견인 및 전기 충격에 대한 효과

다량 투여(32 및 128㎎/㎏)시에, CRL 40,258은 생쥐에 있어서 실질적인 운동 불능을 초래하고, 전기 충격의 치사 효과를 증대시킨다.

4) 생쥐에 있어서의 운동성에 대한 효과

투여량 8㎎/㎏ 이상에서는, 운동능력이 감퇴된다. 한편, 잔류 운동성과 저 산소증 후의 운동회복은 개선되지 않는다.

CRL 40,438(실시예 7의 생성물)에 대한 시험

A. 독성

생쥐에 있어서, LD-O는 1,024㎎/㎏ 이상이다.

B. 중추 신경계에 대한 효과

CRL 40,438의 정신 약리학적 연구는 다음과 같은 일정수의 흥분 유발형의 효과를 나타낸다. 즉, 생쥐에 있어서 과다 반응성.

다량 투여시에 상동성 운동의 존재 및 아포모르핀과 암페타민에 의해 유발된 상동성의 조장.

자발 운동 능력의 적절한 증대. 그러나 그 운동성이 케이지에의 습관에 의해 유발된 극히 현저한 자극 효과.

장시간의 회피 시험에 따른 “항 피로”형의 효과.

더우기, CRL 40,438은 레제르핀에 의한 유발된 저체온증과 하수증, 옥소트레모린에 의한 진전 운동에 적절히 대항하고 높은 투여량에서의 생쥐의 공격 행위를 감퇴시킨다.

CRL 40,438 투여후에 관찰된 효과들은 CRL 40,385에 대하여 기재한 효과와 가까우며, 항 억제형 또는 정신 신경 자극형의 능력을 제공할 수 있다.

전술한 장기간의 회피 시험의 상세한 실시상태와 그 결과는 하기와 같다.

“셔틀 복스”에 가두어 놓은 쥐를 조절하여 측면을 바꾸게 함으로써 5초간 계속되는 전기 충격을 회피하게 한다. 그 충격은 음향 및 광선 자극에 의해 3초간 계속하고, 쥐가 측면을 바꾸거나 8초 종말에 중지한다. 이 과정을 매 20초마다 반복한다. 수십분간 조절된 동물은 거의 100%의 회피율(전기 충격을 가하기 전의 음향 및 광선자극 중에 측면 교환율)을 나타내었다. 이들을 계속하여 매 20초 마다 그 자극을 주면, 점차 자극 회피를 계속하지 않는다. 24시간 후에 모든 조절작용을 상실하며 따라서 어떠한 자극도 회피하지 못한다.

이 때 CRL 40,438을 투여하면 그 효력이 정질될 때 까지 회피운동이 회복된다.

복강내 투여로 64. 128,256㎎/㎏을 투여하면, CRL 40,438은 장시간에 걸쳐 그의 전치 작용(前置作用)이 없어진 동물에 회피 행동을 회복시킨다.

CRL 40,439(실시예 8의 생성물)에 대한 시험

A. 독성

생쥐에 있어서, LD-O는 1,024㎎/㎏ 이상이다.

투여량 1,024㎎/㎏에서, 그 동물은 10분간 흥분상태를 보이고 다음에 접촉반응 및 근육력의 감퇴와 함께 진정 상태를 보인다. 투여량 512㎎/㎏ 및 256㎎/㎏에서는 진정 현상 및 근육력의 감퇴현상만이 관찰된다. 투여량 128㎎/㎏에서는, 이들 증상은 관찰되지 않았다.

B. 중추신경계에 대한 효과

투여량 512㎎/㎏에서, CRL 40,439는 레제르핀과 옥소트레모린의 저 체온 유발 효과를 증대시킨다. 이 생성물은 레제르핀에 의해 유발된 하수증에 영향을 주지 못하고, 옥소트레모린에 의한 진전 운동의 강도를 적절히 감소시킨다.

생쥐에 있어서, CRL 40,439는 투여량 512㎎/㎏에서 자발운동성을 상당히 감퇴시키고, 투여량 128㎎/㎏에서는 케이지에 익숙한 동물에 있어서의 운동성의 회복을 유도하고, 감압으로 인해 유발된 저 산소증에 의하여 운동성이 감퇴된 동물에 있어서 운동성의 회복은 개선하지 못한다.

끝으로, CRL 40,439는 생쥐에 있어서 군 상호간의 공격성을 적절히 감퇴시킨다.

CRL 40,446(실시예 9의 생성물)에 대한 시험

A. 독성

투여량 16, 32, 64, 128, 512 및 1,024㎎/㎏에서 CRL 40,446은 생쥐에 있어서 여하한 치사율도 발생시키지 않는다.

B. 중추 신경계에 대한 효과

투여량 512㎎/㎏에서, CRL 40,446은 레제르핀에 의해 유발된 저 체온증에 대하여 부분적인 길항작용을 나타내고, 한편 레제르핀에 의한 하수증에는 영향을 주지 않는다. CRL 40,446은 투여량이 128 및 512㎎/㎏일 때 생쥐에 있어서의 자발 운동성을 감퇴시키며, 생쥐(이들 생쥐가 케이지에 익숙한 것이든 또는 감압으로 인한 저 산소중에 걸린 것이든 간에) 여하한 운동성도 회복시켜 주지 않는다. 본 생성물은 생쥐에 있어서 군 상호간의 공격성을 적절한 수준으로 감퇴시켜준다.

CRL 40,447(실시예 10의 생성물)에 대한 시험

A. 독성

생쥐에 있어서, LD-O는 1,024㎎/㎏ 이상이다. 투여량이 8 및 32㎎/㎏(생쥐) 또는 64㎎/㎏(쥐)일때, CRL 40,447은 30내지 60분간 진정상태를 초래한다.

B. 중추 신경계에 대한 효과

투여량 512㎎/㎏에서, CRL 40,447은 생쥐에 있어서 자발 운동성을 감퇴시킨다.

CRL 40,450(실시예 11의 생성물)에 대한 시험

A. 독성

생쥐에 있어서 LD-O에 대한 용량은 1,024㎎/㎏ 이상이었다.

B. 중추 신경계에 대한 효과

다량투여(512㎎/㎏)시에, CRL 40,450은 레제르핀에 의해 그리고 옥소트레모린에 의해 유발된 저체온증을 악화시키고 옥소트레모린으로 인한 진전운동의 강도를 경감시켰다. 더욱이 투여량 512㎎/㎏에 있어서는 생쥐의 군 상호간의 공격성을 경감시켰다.

CRL 40,464(실시예 12의 생성물)에 대한 시험

A. 독성

생쥐에 있어서 LD-O에 대한 용량은 1,024㎎/㎏ 이상이었다.

B. 중추 신경계에 대한 효과

투여량 256㎎/㎏에 있어 CRL 40,464는 암페타민 유발의 상동성의 강도를 경감하였고 옥스트레모린으로 인한 저 체온증을 악화시키고 후자로 인한 진전운동을 온화하게 경감시켰다. CRL 40,464는 생쥐에 있어 자발운동을 경감하였고, 투여량 128㎎/㎏에 있어 케이지에 습관화된 동물의 활동능력을 회복시키는 작용을 나타내었다.

CRL 40,466(실시예 14의 생성물)에 대한 시험

A. 독성

생쥐에 있어 256㎎/㎏, 512㎎/㎏ 및 1,024 ㎎/㎏의 각 투여량마다 치사에 이르지 않았으며, 접촉에 대한 반 작용의 증강, 하수증의 증가 및 저 체온등의 증가와 더불어 동물의 진정 효과를 나타내었다.

B. 중추신경계에 대한 효과

CRL 40,466는 아포모르핀과 암페타민에 의하여 유발된 쥐의 상동성을 뚜렷하게 교정하지는 못하였고, 옥소트레모린으로 유발된 저 체온중에 항거하지 않았으나, 다량 투여에 있어서는 저 체온증을 악화시키고, 옥소트레모린으로 인한 진전운동을 경감시켰다.

다량투여(512㎎/㎏)에 있어, CRL 40,466는 생쥐의 자발운동을 저하시키고, 소량 투여(8㎎/㎏)에 있어 운동에 대한 흥분효과를 나타내는 것 같았다.

정신 약리학적 조사에 있어 CRL 40,466은 진정형 효과와 정신흥분형 효과를 나타내었다.

진정형 효과로서는 생쥐에 있어 다량 투여로 자발운동, 반응항진 및 운동불능의 경감을 수반한 진정, 하수증, 저 체온증 및 다량 투여에 있어 공격성의 경감, 그리고 전기 충격에 의한 경련에 대한 길항성을 보였고, 심신 흥분형 효과로서는, 쥐에 있어, 그리고 소량 투여의 경우 생쥐에 있어 반응 항진을 수반한 흥분 그리고 습관성으로 또는 저 산소증에 의하여 저하된 운동성을 온화하게 증가시키고, 소량 투여에 있어 공격성의 증대를 보였다.

더우기, CRL 40,466는 4-플레이트 테스트에 있어 불정확운동 회수의 온화한(그러나 중대한) 증가를 보였으나, 이 작용은 이 생성물의 흥분 유발성분의 발동일 것이다.

CRL 40,468(실시예 15의 생성물)에 대한 시험

A. 독성

투여량 1,024㎎/㎏에 있어 CRL 40,468은 하수증과 함께 진정증조와 접촉에 대한 반작용의 저하 및 호흡의 저하를 나타내었고, 생쥐는 주사한 24시간 후에 사망하였다. 투여량 512㎎/㎏에 있어서는 같은 증상은 나타났지만 사망은 볼 수 없었다. 소량 투여(256, 128, 64 및 32㎎/㎏)에 있어서는 생쥐의 행동은 대조동물의 그것과 거의 같았다.

B. 중추신경계에 대한 효과

CRL는 생쥐의 군 상호간의 공격성에 대한 작용효과를 가지며 다량 투여에 있어 싸움의 회수를 저감시킨다.

CRL 40,471(실시예 16의 생성물)에 대한 시험

A. 독성

생쥐에 있어 LD-O에 대한 용량은 1,024㎎/㎏ 이상이었다. 생쥐에 대한 투여시험(1,024, 512, 256, 128 및 64㎎/㎏)에 있어 운동경감을 볼 수 있었다.

B. 중추신경계에 대한 교화

쥐에 있어 CRL 40,471은 암페타민에 의하여 그리고 아포모르핀에 의하여 유발된 상동성에 대한 교정은 하지 않았고, 생쥐에 있어서는 레제르핀이 유발한 저 체온증에 대한 온화한 길형성을 행사하였다.

대량 투여(512㎎/㎏)에 있어 DRL 40,471은 생쥐의 자발운동을 현저하게 경감시켰다. 즉 CRL 40,471은 케이지에 습관화된 생쥐의 운동능력을 회복시키지 않았다. 끝으로 CRL 40,471은 압력저하로 유발된 저 산소증에 따라 저하된 생쥐의 자동 운동기능의 회복을 향상시키지 안했으나, CRL 40,471이 대량 투여(512㎎/㎏)된 생쥐는 대조 생쥐에 필적하는 운동회복을 보엿으며 한편 뚜렷한 자발운동 경감을 보여 주었다.

그리고 대량 투여에 있어 CRL 40,471은 생쥐에 있어서의 특이 공격성을 경감하였다. 결론적으로 CRL 40,471은 진정효과를 나타내었다. 그러나 첫째, 저운정성이 없는 경우 비 공격형 효과가 나타나고, 둘째, 대량 투여에 볼 수 있는 자동운동 저하효과는 압력 저하로 유발되는 저 산소증으로 활동이 저하되었을 때에는 관찰되지 안하였다.

CRL 40,475(실시예 19의 생성물)에 대한 시험

A. 독성

생쥐에 있어 LD-O에 대한 투여량은 1,024㎎/㎏ 이상이었다.

B. 중추신경계에 대한 효과

투여량 32, 128 및 256㎎/㎏에 있어서 CRL 40,475는 쥐에 있어 암페타민으로 유발된 상동성의 강도를 경감하였는데, 아포모르핀으로 유발된 상동성에는 영향을 끼치지 안하였다. 생쥐에 있어 CRL 40,475는 옥소트레모린의 저 체온증 유발작용에 부분적 길항성을 보였다.

대량투여(128㎎/㎏ 이상)에 있어 CRL 40,475는 생쥐에 있어 자발운동성의 대폭 경감을 나타내었고, 소량투여(8㎎/㎏)에 있어 경도의 저 운동성이 관찰되었다.

투여량 2,8 및 32㎎/㎏에 있어 CRL 40,475는 케이지에 습관화된 생쥐의 활동의 온화한 회복을 가져왔다.

CRL 40,475는 압력 저감으로 유발된 저 산소증에 의해 저하된 생쥐의 운동기능의 회복을 향상시키지는 안하였으나, 자발운동기능의 경감을 가져온 투여량 128㎎/㎏은 압력 저감으로 유발된 저 산소중에 걸린 생쥐의 활동을 교정하지는 안하였다.

결론적으로 정신 약리학적 시험으로 CRL 40,475는 진정제와 항경련약으로서의 약효를 나타낸 것이다.

CRL 40,490(실시예 20의 생성물)에 대한 시험

A. 독성

생쥐에 있어 LD-O에 대한 투여량은 1,024㎎/㎏ 이상이었다.

B. 중추신경계에 대한 효과

투여량 128㎎/㎏에 있어 CRL 40,490은 레제르핀으로 유발된 저 체온증에 길항성을 보였고, 투여량 512㎎/㎏에 있어 생쥐의 운동기능을 경감시켰다.

CRL 40,491(실시예 21의 생성물)에 대한 시험

A. 독성

생쥐에 있어 LD-O에 대한 투여량은 1,024㎎/㎏(투여한 24시간 후 사망 없음) 이상이었다.

B. 중추신경계에 대한 효과

투여량 256㎎/㎏에 있어 CRL 40,491은 암페타민으로 유발된 저 체온중의 강도를 경감시켰다. 512㎎/㎏ 투여에 있어 생쥐의 자발운동의 저감을 가져왔고, 256㎎/㎏의 투여에 있어 생쥐의 군 상호간의 공격성을 경감시키고, 케이지에 습관화된 생쥐의 활동의 온화스런 회복의 가져왔다.

CRL 40,500(실시예 22의 생성물)에 대한 시험

A. 독성

CRL 40,500은 상술한 바 생성물보다 독성이 강하다. 즉, 투여량 1,024 및 512㎎/㎏에 있어 근육력과 근육장력을 경감함으로써 급속한 진정을 가져오며, 저 체온증이 급속히 나타난다. 즉 생쥐는 걸음이 비틀거리게 되고 평균적으로 각각 투여 2시간 반 후와 18시간 후에 사망케 되었다. 투여량 256㎎/㎏로는 증상은 동일하였으나 생쥐는 생존하였다. 소량투여(128, 64 및 32㎎/㎏)에 있어서는 다만 진정 효과만이 나타났었다.

B. 중추신경계에 대한 효과

CRL 40,500은 아포모르핀으로(쥐와 생쥐) 그리고 암페타민(쥐)로 인해 유발된 저 체온증을 교정하지는 못하였고 레제트핀과 옥소트레모인으로 인한 저 체온증을 약화시키며, 128 및 32㎎/㎏ 투여에 있어 옥소트레모린의 말초 효과를 증강하였다.

투여량 32 및 128㎎/㎏에 있어 CRL 40,500는 생쥐의 자발운동 기능을 온화하게 경감시켰다. 투여량 128㎎/㎏에 있어서는 케이지에 습관화된 생쥐의 운동기능을 온화하게 회복시켰는데, 압력 저감으로 유발된 저 산소증으로 저하된 생쥐의 운동기능의 회복에는 뚜렷한 향상을 가져오지 못하였다.

시험한 모든 투여량에 있어 CRL 40,500은 생쥐의 군 상호간의 공격성을 경감하였다. 그러나 최소 투여량(8㎎/㎏)으로 상당한 강도를 보인 이 효과는 투여량의 증가에 따라 증대되지 않고 대량 투여(64 및 128㎎/㎏)에 있어서는 오히려 이 효과가 저감되는 결과가 확인되었다.

요약하자면, CRL 40,500의 정신약리학적 특징은, 대량 투여로는 온화스런 진정을 나타내고 소량 투여로는 공격성이 경감되는 것으로 밝혀졌다.

CRL 40,509(실시예 23의 생성물)에 대한 시험

A. 독성

생쥐에 LD-O에 대한 투여량은 512㎎/㎏ 이상이되, 1,024㎎/㎏ 이하로 밝혀졌다.

B. 중추신경계에 대한 효과

정신 약리학상의 관점에서 CRL 40,509의 특징은, 대량 투여(256㎎/㎏)에 있어 진정 효과를, 소량투여(64 및 128㎎/㎏)에 있어 항 저산소형 효과를, 극소량 투여(8 및 16㎎/㎏)에 있어 항공격성 효과를 각각 나타내는 것이라 할 수 있다.

CRL 40,510(실시예 25의 생성물)에 대한 시험

CRL 40,510을 아라비아 고무용액에 현탁하거나, 증류수(용해한도 1.3%)에 현탁하여, 생쥐의 경우 20㎎/㎏, 쥐의 경우 5㎎/㎏의 용량으로 복강내 투여하여 관찰하였다.

A. 독성

생쥐에 있어 LD-O에 대한 용량은 1,024㎎/㎏ 이상이었다.

B. 중추신경계에 대한 효과

정신 약리학적 시험에 있어 CRL 40,510은 신경 불안진정형(4플레이트 테스트)효과와 항 경련형 효과(복강내 투여 및 위내 투여 후)를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 더우기 CRL 40,510은 대량 투여에 있어 온화스런 진정효과를 가져왔다.

그러므로 CRL 40,510은 신경불안진정 및 항 경련작용에 있어 벤조디아제핀에 필적하는 것이되, 운동불능이 없고, 또 진정에 대한 상대 저항이 있다는 점에서 다르다.

더우기, CRL 40,510은 벤조디아제핀과 같이 옥소트레모린으로 인한 진전운동에 대한 온화한 길항성을 나타내는 것이다.

CRL 40,513(실시예 26의 생성물)에 대한 시험

A. 독성

생쥐에 있어 LD-O에 대한 용량은 1,024㎎/㎏ 이상이었고, 대량 투여에 있어 진정 및 저 체온증이 인정되었다.

B. 중추신경계에 대한 효과

정신 약리학적 조사에 있어 CRL 40,513은 항 공격성 효과와 압력 저감으로 유발된 저 산소증에 의하여 운동기능이 저하된 생쥐의 운동 회복을 향상시키는 효과를 보였다.

CRL 40,498(실시예 28의 생성물)에 대한 시험

A. 독성

생쥐에 있어 LD-O에 대한 용량은 1,024㎎/㎏ 이상이었고, 256㎎/㎏ 또는 그 이상의 투여량에 있어, 진정, 호흡저하 및 접촉에 대한 반응을 보였다.

B. 중추신경계에 대한 효과

정신 약리학적 조사에 있어 CRL 40,498은 운동의 경감, 공격성의 경감, 반응성의 경감, 대량투여에 있어 운동불능을 야기하는 일없이 저 체온중과 더불어 진정효과와, 512 내지 2㎎/㎏ 범위의 복강내 투여와 512 내지 32㎎/㎏ 범위의 위내 투여로 4플레이트테스트에 있어서의 부정확운동의 회수의 증가와, 하수증에 대한 교정없이 그리고 조사한 다른 저 체온증(옥소트레모린 또는 아포모르핀에 의해 유발된 것)에 대한 교정없이 레제르핀 유발 저 체온증에 대한 부분적 길항성과, 압력 저감에 의하여 유발된 저산소증으로 운동기능이 저감된 생쥐의 운동에 대한 격리 흥분 효과를 나타내었다.

일반적으로 말하자면 약리학적 및 임상적 시험에 있어 본 발명의 방법에 의해 생성물은 중추신경계에 대해서는 항정신작용제, 더욱 상세히는 진정제, 항억제약, 정신흥분제 또는 신경불안 진정제로서 작용하는 물질이라는 것이 밝혀졌으며, 진정작용은 모든 생성물에 공통적인 것으로 확인되었다.

이와같은 본 발명에 의한 생성물 중에서도 특히 흥미롭고 유용한 것으로는, 실시예 1(CRL 40,373), 실시예 2(CRL 40,383), 실시예 3(CRL 40,385) 특히 바람직한 생성물, 실시예 14(CRL 40,466), 실시예 16(CRL 40,471), 실시예 20(CRL 40,490), 실시예 21(CRL 40,491), 실시예 23(CRL 40,509), 실시예 25(CRL 40,510), 실시예 26(CRL 40,513) 및 실시예 28(CRL 40,498)의 생성물을 들 수 있다.

실시예 1의 생성물(CRL 40,373)은, 1정당 주성분 100㎎을 함유하는 정제형태로 1일당 용량 1내지 3정으로 진정제로서 임상적으로 성공리에 사용되었다.

실시예 2의 생성물(CRL 40,382)는, 1정당 주성분 250㎎을 함유하는 정제 형태로 1일당 2내지 3정의 용량으로 진정제로서 임상적으로 성공리에 사용되었다.

실시예 3의 생성물(CRL 40,385)는 정제 또는 환제 형태(각각 주성분 100㎎함유)로 1일당 용량 2내지 3정제 또는 환제로서 항피로 치료제로서 임상적으로 성공리에 사용되었다.

실시예 16의 생성물(CRL 40,471)은 1정당 주성분 0.250㎎을 함유하는 정제 형태로 1일당 용량 2정제로 진정제로서 임상적으로 양호한 결과를 보였다.

실시예 28의 생성물(CRL 40,498)은, 1환제당 100㎎의 주성분을 함유하는 환제 형태로 1일당 용량 2정제로 신경 불안 진정제로서 임상적으로 사용되어 양호한 결과를 가져왔다.

Claims (1)

1. 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 아세트산 유도체와 히드록실아민을 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규 아세토히드록삼산 유도체의 제조방법.

   

   상기 식에서, R₂및 R₃는, 같거나 다르며, 각각 수소원자 또는 C₁∼C₆알킬기를 나타내고, R₁은 하기 일반식(A)의 N,N-디치환 카르바모일기, 하기 일반식(B)의 3-히단토인닐기, 하기 일반식(C)의 벤즈히드릴카르복스아미도기, 하기 일반식(D)의 아릴술피닐기, 하기 일반식(E)의 기, 하기 일반식(F)의 벤즈이미다졸릴기 또는 하기 일반식(G)의 트리시클기(T)를 나타내며, 상기 R₁를 나타내는 일반식(A)∼(G)에서, Z₁및 Z₂는, 같거나 다르며, 각각 C₅∼C₆의 시클로알킬기, 페닐기 또는 특히 1개 이상의 C₁∼C₄의 알킬기 C₁∼C₄알콕시기, 메틸렌디옥시, NH₂, NO₂또는 CF₃기로 치환된 페닐기를 나타내고, X₁는 페닐기 또는 특히 1개 이상의 C₁∼C₄알킬기, C₁∼C₄알콕시기, NH₂기, 할로겐원자, 또는 CF₃기로 치환된 페닐기를 나타내고, X₂는 수소원자, C₁∼C₆의 알칼기, 페닐기 또는 하나이상의 C₁∼C₄알킬기, C₁∼C₄알콕시기, 메틸렌 디옥시기, 할로겐원자, CF₃기, NO₂기 또는 NH₂기로 치환된 페닐기를 나타내고, 일반식(C)에서의 각각의 페닐기는 1개 이상의 C₁∼C₄알킬기, C₁∼C₄알콕시기, 할로겐원자, NH₂기, CF₃기, NO₂기로 치환될 수 있으며, Z₃는 아릴기, 특히, α-나프틸, β-나프틸 또는 페닐기를 나타내며(이들 각각은 1개 이상의 C₁∼C₄알킬기, C₁∼C₄알콕시기, 할로겐원자, NH₂기, CF₃기, NO₂기 또는 메틸렌디옥시기로 치환될 수 있다), Z₄는 페닐기, α-나프틸기, β-나프틸기(이들기의 각 페닐핵은 1개 이상의 C₁∼C₄알킬기, C₁∼C₄알톡시기, 메틸렌디옥시기, 할로겐원자, CF₃기, NH₂기 또는 NO₂기로 치환될 수 있다). 또는 아다만틸기를 나타내고, A는 -NH-, -N(C₁∼C₄알킬)-, N(C₅∼C₆시클로알킬)-, -NHCO-, N(C₁∼C₄알킬)CO-, -N(C₅∼C₆시클로알킬)CO-, CONH-, -CON(C₁∼C₄알킬)-, -CON(C₅∼C₆시클로알킬, -NHCONH-, N(C₆H₅)CONH-, N(치환페닐)CONH-또는

   

   를 나타내며, 만일 A-CONH-와 다르면 Z₄는 임의로 치환된 벤즈히드릴기를 나타내며, Z₅는 아릴기, 특히 페닐기를 나타내며(상기 아릴기행(a)는 1개 이상의 C₁∼C₄알킬기, C₁∼C 알콕시기, 메있다), Y는 -CH₂-, CH=CH-, -CH₂CH₂-, -S-, -O-, -SH₂또는 -OCH₂-기를 나타내고, Y₂는 단일결합,

   

   또는

   

   기를 나타내고, Y₃는 단일결합, -CH₂- 또는 CO- 기를 나타내며, (일반식 (G)중 페닐핵 각각은 특히 1개 이상의 C₁∼C₄알킬기, C₁∼C₄알콕시기, 메틸렌디옥시기, 할로겐원자, CF₃기, NO₂기 또는 NH₂기로 치환될 수 있다) Z는 할로게원자 또는 C₁∼C₄알콕시기를 나타낸다.