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KR20250002834A - 조절 방출 cnp 아고니스트를 사용한 병용 요법 - Google Patents

조절 방출 cnp 아고니스트를 사용한 병용 요법 Download PDF

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KR20250002834A
KR20250002834A KR1020247041876A KR20247041876A KR20250002834A KR 20250002834 A KR20250002834 A KR 20250002834A KR 1020247041876 A KR1020247041876 A KR 1020247041876A KR 20247041876 A KR20247041876 A KR 20247041876A KR 20250002834 A KR20250002834 A KR 20250002834A
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KR
South Korea
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moiety
poly
formula
cnp
group
Prior art date
Application number
KR1020247041876A
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English (en)
Inventor
라르스 홀텐-안데르센
브라인홀트 비베케 밀러
케네트 스프로괴
Original Assignee
아센디스 파마 그로우쓰 디스오더스 에이/에스
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=57047055&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20250002834(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
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Abstract

본 발명은, 성장 촉진으로부터 이익을 얻는 장애의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한, CNP 아고니스트와 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물의 조합물; 1종 이상의 CNP 아고니스트, 바람직하게는 조절 방출 CNP 아고니스트를 포함하는 약학 조성물로서, 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물을 포함하는 약학 조성물; 이러한 약학 조성물을 의약으로서 사용하는 것; 성장 촉진으로부터 이익을 얻는 장애의 치료에 있어서의 이들의 용도; 및 성장 촉진으로부터 이익을 얻는 장애를 갖는 환자를 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

조절 방출 CNP 아고니스트를 사용한 병용 요법 {COMBINATION THERAPY WITH CONTROLLED-RELEASE CNP AGONISTS}
본 발명은, 성장 촉진으로부터 이익을 얻는 장애의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한, CNP 아고니스트(agonist)와 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티(moiety) 또는 약물의 조합물, 1종 이상의 CNP 아고니스트, 바람직하게는 조절 방출 CNP 아고니스트를 포함하는 약학 조성물로서, 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물을 포함하는 약학 조성물, 이러한 약학 조성물을 의약으로서 사용하는 것, 성장 촉진으로부터 이익을 얻는 장애의 치료에 있어서의 이들의 용도, 및 성장 촉진으로부터 이익을 얻는 장애를 갖는 환자를 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
골격 발달은 초기 배아에서 시작하고 피크 골 질량에 도달할 때 성인기까지 출생 후 계속된다. 세로방향 성장을 조절하는 핵심 과정은 연골내 골 형성이다. 이 과정은 연골세포가 증식하고 분화하고 크기 면에서 증가하고 콜라겐을 합성하고 매트릭스를 석회화하고 아폽토시스성을 갖게 됨으로써, 궁극적으로 석회화된 연골 매트릭스를 골로 대체하는 조골세포의 결집을 유발할 때 축 및 부속 골격 내의 성장판에서 일어난다. 연골내 성장은 내분비, 측분비 및 자가분비 인자에 의해 조절된다.
성장 촉진으로부터 이익을 얻는 한 장애는 연골무형성증이다. 연골무형성증(ACH)은 섬유모세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3) 유전자 내의 기능 획득 돌연변이에 의해 야기된다. FGFR3의 정상 기능은 연골을 생성하는 세포인 연골세포의 증식 및 분화를 억제함으로써 골의 형성을 늦추는 것이다. 상기 돌연변이는 FGFR3의 활성을 증가시켜, 골 성장을 심각하게 제한한다. 골단 성장판 전구체 세포의 증식을 촉진하고 IGF-1의 국소 생성을 향상시킨 후 분화하는 연골 세포의 클론을 증폭시킴으로써 선형 성장을 직접적으로 증가시키는 성장 호르몬 치료는 분명한 부작용 없이 연골무형성증을 갖는 소아의 신장 성장 속도의 적당한 개선을 입증하였다. 다리의 길이에 비해 척추 신장의 보다 더 큰 증가는 기존 불균형을 두드러지게 하였다. 결과적으로, 균형이 잡힌 성인 신장을 정상 범위 내에서 회복시키기 위해, 추후 수술적 다리 연장의 추가가 제안되었다(Ramaswami et al. Pediatric Research (1999) 46, 435-435).
CNP를 과다발현하는 마우스 및 인간 둘 다에서 관찰된 바와 같이, CNP와 이의 수용체, 즉 증식하는 비대전 연골세포에서 발현되는 나트륨이뇨 펩타이드 수용체 B(NPR-B)의 결합은 Raf-1의 수준에서 FGFR3 다운스트림 신호전달을 억제함으로써, 연골내 성장 및 골격 과다성장을 유발한다(Lorget et al, The American Journal of Human Genetics 91, 1108-1114, December 7, 2012).
정상 마우스, 정상 성장 원숭이 또는 연골무형성증 마우스에게의 CNP 변이체의 투여는 축 및 부속 골격의 성장을 야기하였다(Wendt et al. J Pharmacol Exp Ther 353:132-149, April 2015).
요약하면, 심혈관 부작용, 예컨대, 고혈압을 피하는, 보다 효과적이고 보다 안전한 치료에 대한 필요성이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 다양한 성장 관련 장애들의 개선된 치료를 제공하는 것이다.
이 목적은 성장 촉진으로부터 이익을 얻는 장애의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한, CNP 아고니스트와 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물의 조합물에 의해 달성된다.
본 발명의 추가 목적은 1종 이상의 CNP 아고니스트, 바람직하게는 조절 방출 CNP 아고니스트를 포함하는 약학 조성물로서, 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 성장 촉진으로부터 이익을 얻는 장애를 갖는 환자를 치료하거나 예방하는 방법으로서, CNP 아고니스트와 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물의 조합물을 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 1종 이상의 CNP 아고니스트, 바람직하게는 조절 방출 CNP 아고니스트와 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물의 공동 치료, 바람직하게는 공동투여가 일부 질환들의 치료에 있어서 유리한 효과를 제공한다는 것을 발견하였다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 장애의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한, CNP 아고니스트, 바람직하게는 조절 방출 CNP 아고니스트와 hGH, 바람직하게는 조절 방출 hGH의 조합물에 관한 것이다. 따라서, CNP 아고니스트, 바람직하게는 조절 방출 아고니스트, 및 hGH, 바람직하게는 조절 방출 hGH를 포함하는 약학 조성물, 및 성장 촉진으로부터 이익을 얻는 장애를 갖는 환자를 치료하거나 예방하는 방법으로서, CNP 아고니스트, 바람직하게는 조절 방출 CNP 아고니스트와 hGH, 바람직하게는 조절 방출 hGH의 조합물을 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이기도 하다.
조절 방출 CNP 아고니스트와 hGH의 조합물은 모든 치료받은 개체들에서 보다 우수한 반응을 일으킴으로써, CNP 단독에 반응하지 않을 환자에 적합한 치료도 제공한다. 조절 방출 CNP 아고니스트와 hGH의 조합물은 동일한 효과를 달성하기 위해 조절 방출 CNP 아고니스트 또는 hGH 단독의 경우 요구된 용량보다 더 낮은 용량을 요구하였다는 것도 발견하였다. 보다 낮은 용량이 부작용의 위험을 감소시키기 때문에, 이것은 유리하다.
도 1: 서열번호 1에 따른 CNP의 구조.
도 2: 조직형태계측을 이용함으로써 측정된 우측 경골의 증식성 영역 폭(Pz.Wi; ㎛).
본 발명 내에서 다음과 같은 의미를 갖는 용어들이 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "CNP 아고니스트"는 나트륨이뇨 펩타이드 수용체 B(NPR-B)를 활성화시키고 CNP-22(서열번호 1)의 NPR-B 활성보다 최대 50배 더 높은 EC50을 갖는 임의의 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "조절 방출 CNP 아고니스트"는 1종 이상의 CNP 아고니스트를 포함하고 적어도 6시간의 방출 반감기로 1종 이상의 CNP 아고니스트를 방출하는 임의의 화합물, 접합체, 결정 또는 혼합물을 지칭한다. 따라서, 일반적으로 "조절 방출 화합물"은 1종 이상의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물을 포함하고 적어도 6시간의 반감기로 1종 이상의 약물 또는 변형된 생물학적 활성 모이어티, 바람직하게는 약물을 방출하는 임의의 화합물, 접합체, 결정 또는 혼합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "안정한 접합체"는 1종 이상의 생물학적 활성 모이어티와 또 다른 모이어티의 임의의 공유 접합체를 지칭하고, 이 때 1종 이상의 생물학적 활성 모이어티는 안정한 결합을 통해 상기 다른 모이어티에 연결된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "단위 용량"은 1회 투여 시 환자에게 투여되는, 1종 이상의 CNP 아고니스트 또는 조절 방출 CNP 아고니스트 및 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물을 포함하는 약학 조성물의 용량을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "방출 반감기"는 모든 CNP 아고니스트 분자들의 절반이 조절 방출 CNP 아고니스트로부터 방출될 때까지 필요한 시간을 지칭한다. 이러한 방출은 예를 들면, 확산, 가수분해 또는 효소 절단을 통해 일어날 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "CNP"는 연골 성장판 연골세포의 성장, 증식 및 분화를 조절하는 것을 특징으로 하는, 바람직하게는 포유동물 종, 보다 바람직하게는 인간 및 포유동물 종, 보다 바람직하게는 인간 및 뮤린 종으로부터으로부터의 모든 CNP 폴리펩타이드들뿐만 아니라, 이들의 변이체, 유사체, 오르톨로그, 동족체, 및 이들의 유도체 및 단편도 지칭한다. 바람직하게는, 용어 "CNP"는 서열번호 24의 CNP 폴리펩타이드뿐만 아니라, 본질적으로 동일한 생물학적 활성을 나타내는, 즉 연골 성장판 연골세포의 성장, 증식 및 분화를 조절하는 이의 변이체, 동족체 및 유도체도 지칭한다. 보다 바람직하게는, 용어 "CNP"는 서열번호 24의 폴리펩타이드를 지칭한다.
천연 생성 CNP-22(서열번호 1)는 하기 서열을 갖는다:
GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC
이 때, 위치 6 및 22의 시스테인은 도 1에 나타낸 바와 같이 디설파이드 가교를 통해 연결된다.
서열번호 24는 하기 서열을 갖는다:
LQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC
이 때, 위치 22 및 38의 시스테인은 디설파이드 가교를 통해 연결된다.
용어 "CNP"는 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO 2009/067639 A2호 및 제WO 2010/135541 A2호에 개시된 모든 CNP 변이체들, 유사체들, 오르톨로그들, 동족체들, 및 이들의 유도체들 및 단편들도 포함한다.
따라서, 용어 "CNP"는 바람직하게는 하기 펩타이드 서열들도 지칭한다:
서열번호 24의 위치 22 및 38의 시스테인의 균등물도 서열번호 2 내지 92에서 디설파이드 가교를 통해 연결된다는 것이 이해된다.
보다 바람직하게는, 용어 "CNP"는 서열번호 2, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 30, 32, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 91 및 92의 서열을 지칭한다. 더욱 더 바람직하게는, 용어 "CNP"는 서열번호 23, 24, 25, 26, 38, 39, 91 및 92의 서열을 지칭한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 용어 "CNP"는 서열번호 24의 서열을 지칭한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 용어 "CNP"는 서열번호 26의 서열을 지칭한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 용어 "CNP"는 서열번호 93의 서열, 더욱 더 바람직하게는 서열번호 94의 서열, 가장 바람직하게는 서열번호 95의 서열을 지칭한다:
QEHPNARX1YX2GANX3X4GLSX5GCFGLX6LDRIGSMSGLGC(서열번호 93)
QEHPNARKYKGANX1X2GLSX3GCFGLX4LDRIGSMSGLGC(서열번호 94)
QEHPNARKYKGANX1X2GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC(서열번호 95)
서열번호 93에서, X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 K, R, P, S 및 Q로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 단, X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 하나는 R, P, S 및 Q로 구성된 군으로부터 선택되며; 바람직하게는, X1, X2, X3, X4, X5 및 X6은 K 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 단, X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 하나가 R이며;
서열번호 94에서, X1, X2, X3 및 X4는 K, R, P, S 및 Q로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 단, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 R, P, S 및 Q로 구성된 군으로부터 선택되며; 바람직하게는, X1, X2, X3 및 X4는 K 및 R로부터 선택되고, 단, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 R이고;
서열번호 95에서, X1X2는 KR, RK, KP, PK, SS, RS, SR, QK, QR, KQ, RQ, RR 및 QQ로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공된 모든 CNP 서열들에서 서열번호 24의 위치 22 및 38의 시스테인의 균등물도 서열번호 93 내지 95에서 디설파이드 가교를 통해 연결된다는 것이 이해된다.
본 발명은 탈아마이드화 또는 탈아마이드화 유사 반응(예를 들면, 이성질체화)에 민감한 모든 잔기들까지 어느 하나 이상의 잔기가 전환된 잔기당 100% 전환까지 임의의 정도로 탈아마이드화 또는 탈아마이드화 유사 반응을 통해 다른 잔기(들)로 전환될 수 있는 CNP 변이체도 포괄한다는 것이 이해된다. 일부 실시양태에서, 본 개시는
(1) 모든 아스파라긴(Asn/N) 잔기들까지 어느 하나 이상의 아스파라긴(Asn/N) 잔기가 전환된 잔기당 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 전환까지 탈아마이드화를 통해 아스파르트산 또는 아스파르테이트, 및/또는 이소아스파르트산 또는 이소아스파르테이트로 전환될 수 있는 CNP 변이체;
(2) 모든 글루타민(Gln/Q) 잔기들까지 어느 하나 이상의 글루타민(Gln/Q) 잔기가 전환된 잔기당 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 전환까지 탈아마이드화를 통해 글루탐산 또는 글루타메이트, 및/또는 이소글루탐산 또는 이소글루타메이트로 전환될 수 있는 CNP 변이체;
(3) 모든 아스파르트산 또는 아스파르테이트(Asp/D) 잔기들까지 어느 하나 이상의 아스파르트산 또는 아스파르테이트(Asp/D) 잔기가 전환된 잔기당 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 전환까지 탈아마이드화 유사 반응(이성질체화로서도 지칭됨)을 통해 이소아스파르트산 또는 이소아스파르테이트로 전환될 수 있는 CNP 변이체;
(4) 모든 글루탐산 또는 글루타메이트(Glu/E) 잔기들까지 어느 하나 이상의 글루탐산 또는 글루타메이트(Glu/E) 잔기가 전환된 잔기당 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 전환까지 탈아마이드화 유사 반응(이성질체화로서도 지칭됨)을 통해 이소글루탐산 또는 이소글루타메이트로 전환될 수 있는 CNP 변이체;
(5) (존재하는 경우) N-말단 글루타민이 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 전환까지 피로글루타메이트로 전환될 수 있는 CNP 변이체; 또는
(6) 이들의 조합물
을 포괄한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "CNP 폴리펩타이드 변이체"는 기준 CNP 폴리펩타이드와 상이한, 동일한 종으로부터의 폴리펩타이드를 지칭한다. 바람직하게는, 이러한 기준 CNP 폴리펩타이드 서열은 서열번호 24의 서열이다. 일반적으로, 차이는 상기 기준 및 변이체의 아미노산 서열이 전체적으로 매우 유사하고 많은 영역들에서 동일하도록 제한된다. 바람직하게는, CNP 폴리펩타이드 변이체는 기준 CNP 폴리펩타이드, 바람직하게는 서열번호 24의 CNP 폴리펩타이드와 적어도 70%, 80%, 90% 또는 95% 동일하다. 질의(query) 아미노산 서열과 적어도, 예를 들면, 95% "동일한" 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드는 대상 폴리펩타이드 서열이 질의 아미노산 서열의 각각 100개 아미노산마다 최대 5개의 아미노산 변경을 포함할 수 있다는 점을 제외하고 대상 폴리펩타이드의 아미노산 서열이 질의 서열과 동일하다는 것을 의미한다. 기준 서열의 이 변경은 기준 아미노산 서열의 아미노 말단(N-말단) 또는 카복시 말단(C-말단) 위치에서 일어날 수 있거나, 기준 서열, 또는 기준 서열 내의 하나 이상의 인접 군에서 잔기들 사이에 개별적으로 흩어져 있는, 상기 두 말단 위치들 사이의 임의의 위치에서 일어날 수 있다. 질의 서열은 본원에 기재된 바와 같이 특정된 기준 서열 또는 임의의 단편의 전체 아미노산 서열일 수 있다. 바람직하게는, 질의 서열은 서열번호 24의 서열이다.
이러한 CNP 폴리펩타이드 변이체는 천연 생성 변이체, 예컨대, 염색체 또는 유기체의 소정의 좌위를 점유하는 여러 대안적 CNP 형태들 중 하나에 의해 코딩된 천연 생성 대립형질 변이체, 또는 단일 일차 전사체로부터 유래한 천연 생성 스플라이스 변이체에 의해 코딩된 이소폼(isoform)일 수 있다. 대안적으로, CNP 폴리펩타이드 변이체는 천연적으로 생성되는 것으로 공지되어 있지 않고 당분야에서 공지되어 있는 돌연변이유발 기법에 의해 제조될 수 있는 변이체일 수 있다.
하나 이상의 아미노산이 생물학적 기능을 실질적으로 상실하지 않으면서 생체활성 펩타이드 또는 단백질의 N-말단 및/또는 C-말단으로부터 결실될 수 있다는 것은 당분야에서 공지되어 있다. 이러한 N-말단 및/또는 C-말단 결실도 용어 CNP 폴리펩타이드 변이체에 의해 포괄된다.
당분야에서 통상의 기술을 갖는 자는 CNP 폴리펩타이드의 일부 아미노산 서열들이 펩타이드의 구조 또는 기능에 유의미한 영향을 미치지 않으면서 변이될 수 있다는 것도 인식한다. 이러한 돌연변이체는 활성에 거의 영향을 미치지 않도록 당분야에서 공지되어 있는 일반적인 규칙에 따라 선택된 결실, 삽입, 역위, 반복 및 치환을 포함한다. 예를 들면, 표현형적 침묵 아미노산 치환을 만드는 방법에 대한 지침은 전체로서 본원에 참고로 포함되는 문헌(Bowie et al. (1990), Science 247:1306-1310)에서 제공되고, 이 문헌에서 저자들은 변화에 대한 아미노산 서열의 내성을 연구하는 2종의 주요 방법들이 있다는 것을 시사한다.
용어 CNP 폴리펩타이드는 CNP 유사체, 오르톨로그 및/또는 종 동족체에 의해 코딩된 모든 CNP 폴리펩타이드들도 포괄한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "CNP 유사체"는 각각의 유기체에서 동일한 기능을 수행하나 유기체들의 조상이 공유하는 조상 구조로부터 유래하지 않은, 상이한 관련 없는 유기체들의 CNP를 지칭한다. 대신에, 유사한 CNP는 따로 생성된 후 나중에 동일한 또는 유사한 기능을 수행하도록 진화하였다. 다시 말해, 유사한 CNP 폴리펩타이드는 꽤 상이한 아미노산 서열을 갖되 동일한 생물학적 활성을 수행하는, 즉 연골 성장판 연골세포의 성장, 증식 및 분화를 조절하는 폴리펩타이드이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "CNP 오르톨로그"는 조상 종에서 공통된 동족 CNP를 통해 서로 관련되어 있는 서열을 갖되 서로 상이해지도록 진화한, 두 상이한 종 내의 CNP를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "CNP 동족체"는 각각의 유기체에서 동일한 기능을 수행하고 유기체들의 조상이 공유하는 조상 구조로부터 유래한, 상이한 유기체들의 CNP를 지칭한다. 다시 말해, 동족 CNP 폴리펩타이드는 동일한 생물학적 활성을 수행하는, 즉 연골 성장판 연골세포의 성장, 증식 및 분화를 조절하는, 꽤 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드이다. 바람직하게는, CNP 폴리펩타이드 동족체는 기준 CNP 폴리펩타이드, 바람직하게는 서열번호 24의 CNP 폴리펩타이드에 대한 적어도 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 동일성을 나타내는 폴리펩타이드로서 정의될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 CNP 폴리펩타이드는 예를 들면, (i) 아미노산 잔기들 중 적어도 하나가 보존된 또는 비보존된 아미노산 잔기, 바람직하게는 보존된 아미노산 잔기로 치환되어 있고 이러한 치환된 아미노산 잔기가 유전 코드에 의해 코딩된 아미노산 잔기일 수 있거나 이러한 아미노산 잔기가 아닐 수 있는 것인 CNP 폴리펩타이드; 및/또는 (ii) 아미노산 잔기들 중 적어도 하나가 치환기를 포함하는 것인 CNP 폴리펩타이드; 및/또는 (iii) 또 다른 화합물, 예컨대, 폴리펩타이드의 반감기를 증가시키는 화합물(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜)과 융합되어 있는 CNP 폴리펩타이드; 및/또는 (iv) 추가 아미노산, 예컨대, IgG Fc 융합 영역 펩타이드, 또는 리더 또는 분비 서열, 또는 상기 형태의 폴리펩타이드 또는 전구단백질 서열의 정제를 위해 사용되는 서열이 융합되어 있는 CNP 폴리펩타이드일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "CNP 폴리펩타이드 단편"은 CNP 폴리펩타이드, 바람직하게는 서열번호 24의 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 부분의 연속 구간을 포함하는 임의의 펩타이드를 지칭한다.
보다 구체적으로, CNP 폴리펩타이드 단편은 CNP 폴리펩타이드, 보다 바람직하게는 서열번호 24의 폴리펩타이드의 적어도 6개, 예컨대, 적어도 8개, 적어도 10개 또는 적어도 17개의 연속 아미노산들을 포함한다. CNP 폴리펩타이드 단편은 적어도 6개의 아미노산들을 포함하는 CNP 폴리펩타이드의 하위속으로서 기재될 수도 있고, 이 때 "적어도 6개"는 6과, CNP 폴리펩타이드, 바람직하게는 서열번호 24의 폴리펩타이드의 C-말단 아미노산을 표시하는 정수 사이의 임의의 정수로서 정의된다. 그의 N-말단 및 C-말단 위치 면에서 더 특정되는, 전술된 바와 같이 길이가 적어도 6개 아미노산인 CNP 폴리펩타이드 단편의 종도 포함된다. N-말단 및 C-말단 위치에 의해 구체적으로 특정될 수 있는, 전술된 바와 같이 길이가 적어도 6개 아미노산인 모든 CNP 폴리펩타이드 단편들도 개별 종으로서 용어 "CNP 폴리펩타이드 단편"에 포함된다. 즉, 길이가 적어도 6개 인접 아미노산 잔기인 단편이 CNP 폴리펩타이드, 바람직하게는 서열번호 24의 CNP 폴리펩타이드의 임의의 소정의 아미노산 서열에서 점유할 수 있는 N-말단 및 C-말단 위치의 모든 조합이 본 발명에 포함된다.
용어 "CNP"는 전술된 바와 같은 서열을 갖되, 예를 들면, 뎁시펩타이드(depsipeptide)처럼 아마이드 결합 및 비아마이드 결합, 예컨대, 에스테르 결합 둘 다를 포함하는 골격을 갖는 폴리(아미노산) 접합체도 포함한다. 뎁시펩타이드는 아마이드(펩타이드) 및 에스테르 결합 둘 다를 포함하는 골격을 갖는, 아미노산 잔기의 쇄이다. 따라서, 본원에서 사용된 용어 "측쇄"는 아미노산 모이어티가 폴리펩타이드와 같이 아민 결합을 통해 연결되는 경우 아미노산 모이어티의 알파-탄소에 부착된 모이어티, 또는 예를 들면, 뎁시펩타이드의 경우와 같이 폴리(아미노산) 접합체의 골격에 부착된 임의의 탄소 원자 포함 모이어티를 지칭한다. 바람직하게는, 용어 "CNP"는 아마이드(펩타이드) 결합을 통해 형성된 골격을 갖는 폴리펩타이드를 지칭한다.
용어 CNP가 CNP의 상기 변이체, 유사체, 오르톨로그, 동족체, 유도체 및 단편을 포함하기 때문에, 구체적으로 언급되어 있지 않을지라도, 기준 서열 내의 특정 위치의 모든 언급은 CNP 모이어티의 변이체, 유사체, 오르톨로그, 동족체, 유도체 및 단편 내의 동등한 위치도 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "고리 모이어티"는 분자내 디설파이드 가교를 형성하는 2개의 시스테인 잔기들 사이에, 또는 화학적 링커를 통해 연결되어 있는 동족 아미노산 잔기들 사이에 위치하는 CNP 약물 또는 모이어티의 연속 아미노산 잔기의 스트레치를 지칭한다. 바람직하게는, 고리 모이어티는 분자내 디설파이드 가교를 형성하는 2개의 시스테인 잔기들 사이에 위치한다. 이들 2개의 시스테인들은 CNP-38(서열번호 24)의 서열 내의 위치 22 및 위치 38에 있는 시스테인에 상응한다. 따라서, CNP 약물 또는 모이어티가 CNP-22의 서열을 갖는 경우, 아미노산 23 내지 37은 상기 고리 모이어티에 위치한다.
CNP 모이어티의 길이와 무관하게, 야생형 CNP의 고리 모이어티의 서열은 FGLKLDRIGSMSGLG(서열번호 96)이다.
전술된 바와 같이, 용어 "CNP"는 상이한 수의 아미노산을 갖는 CNP 약물 또는 모이어티를 의미한다. 당분야에서 숙련된 자는 상이한 길이의 CNP 약물 또는 모이어티에서 동등한 아미노산의 위치가 달라지고 숙련된 당업자가 디설파이드 가교를 형성하는 2개의 시스테인들, 또는 보다 긴, 보다 짧은 및/또는 다른 방식으로 변형된 CNP 버전에서 화학적 링커를 통해 서로 연결된 그들의 2개의 동족 아미노산 잔기들을 확인하는 데 있어서 어려움을 갖지 않을 것이라는 것을 이해한다.
용어 CNP가 CNP의 상기 변이체, 유사체, 오르톨로그, 동족체, 유도체 및 단편을 포함하기 때문에, 용어 "고리 모이어티"도 서열번호 96의 서열의 상응하는 변이체, 유사체, 오르톨로그, 동족체, 유도체 및 단편을 포함한다. 따라서, 명확히 언급되어 있지 않을지라도, 기준 서열 내의 특정 위치의 모든 언급은 CNP 모이어티의 변이체, 유사체, 오르톨로그, 동족체, 유도체 및 단편 내의 동등한 위치도 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "랜덤 코일"은 주위 온도 및 pH 7.4의 수성 완충제에서 수행된 원편광 이색성 분광법에 의해 확인될 때 규정된 이차 및 삼차 구조를 실질적으로 결여하는 입체구조를 채택하는/가진/형성하는, 바람직하게는 갖는 펩타이드 또는 단백질을 지칭한다. 바람직하게는, 주위 온도는 약 20℃, 즉 18℃ 내지 22℃이고, 가장 바람직하게는 주위 온도는 20℃이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "마이셀(micelle)"은 액체 콜로이드에 분산된 양친매성 분자의 응집체를 의미한다. 수성 용액에서, 전형적인 마이셀은 주변 용매를 향하는 계면활성제 분자의 친수성 모이어티 및 내부를 향하는 계면활성제 분자의 소수성 모이어티와 함께, "순상 마이셀"로서도 지칭되는 응집체를 형성한다. "역상 마이셀"은 내부를 향하는 친수성 모이어티 및 주변 용매를 향하는 소수성 모이어티를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "리포좀"은 적어도 하나의 지질 이중층을 갖는 소포, 바람직하게는 구형 소포를 지칭한다. 바람직하게는, 리포좀은 인지질, 더욱 더 바람직하게는 포스파티딜콜린을 포함한다. 용어 "리포좀"은 다양한 구조 및 크기, 예를 들면, 100 내지 1000 nm의 평균 직경을 갖는 하나 초과의 동심원 지질 이중층을 갖는 다층판형(multilamellar) 리포좀 소포(MLV), 1개의 지질 이중층 및 25 내지 100 nm의 평균 직경을 갖는 작은 단층판형 리포좀 소포(SUV), 1개의 지질 이중층 및 약 1000 ㎛의 평균 직경을 갖는 큰 단층판형 리포좀 소포(LUV), 및 1개의 지질 이중층 및 1 내지 100 ㎛의 평균 직경을 갖는 거대 단층판형 소포(GUV)를 지칭한다. 예를 들면, 용어 "리포좀"은 탄성 소포, 예컨대, 트랜스페로좀(transferosome) 및 에쏘좀(ethosome)도 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아쿠아좀(aquasome)"은 자가조립된 구조의 적어도 3개 층, 즉 약물의 변형이 있거나 없는 상태로 약물 분자가 흡착되어 있는 올리고머성 필름으로 코팅된 고체상 나노결정성 코어를 포함하는, 60 내지 300 nm의 직경을 갖는 구형 나노입자를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "에토좀"은 수십 나노미터 내지 마이크로미터의 크기를 갖는, 상대적으로 높은 농도의 인지질 및 에탄올 및/또는 이소프로판올, 및 물을 포함하는 지질 소포를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "LeciPlex"는 콩 PC, 양이온성 물질 및 생체적합성 용매, 예컨대, PEG 300, PEG 400, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르 또는 2-피롤리돈 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하는, 양으로 하전된 인지질 기반 소포 시스템을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "니오좀(niosome)"은 비이온성 계면활성제를 포함하는 단층판형 또는 다층판형 소포를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "파마코좀(pharmacosome)"은 생물학적 활성 모이어티에 공유결합된 지질로부터의 초미세 소포, 마이셀 또는 육각형 응집체를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "프로니오좀(proniosome)"은 재수화 및 약한 교반 시 니오좀을 제공하는 계면활성제-코팅된 담체의 건조된 제제를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "폴리머좀(polymersome)"은 양친매성 합성 블록 공중합체로부터 형성된 막을 포함하는 인공 구형 소포를 지칭하고, 임의적으로 그의 코어 내에 수성 용액을 포함할 수 있다. 폴리머좀은 50 nm 내지 5 ㎛ 이상의 직경을 갖는다. 상기 용어는 특정 화학물질이 막을 통과하여 소포의 내부 또는 외부로 나갈 수 있게 하는 채널을 포함하도록 조작된 폴리머좀인 신토좀(syntosome)도 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "스핑고좀(sphingosome)"은 주로 천연 또는 합성 스핑고지질로 구성된 막성 지질 이중층에 의해 전체적으로 둘러싸인 수성 부피를 갖는 동심원 이중층 소포를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "트랜스페로좀"은 트랜스페로좀이 잘 변형될 수 있게 만드는 잘 굽어진 이중층의 형성을 용이하게 하는 통상의 극성 및 적합한 가장자리-활성화된 지질들의 혼합물로부터 형성된 수성 코어를 포함하는 초유연성 지질 소포를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "우파좀(ufasome)"은 불포화 지방산을 포함하는 소포를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "앱타머"는 특정 분자에 결합하는 올리고뉴클레오타이드 또는 펩타이드 분자를 지칭한다. 용어 "앱타머"는 DNA, RNA, XNA 및 펩타이드 앱타머를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "올리고뉴클레오타이드"는 최대 100개 염기의 짧은 핵산 중합체를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "폴리펩타이드"는 최대 50개의 아미노산 단량체를 포함하는 펩타이드를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "단백질"은 50개 초과의 아미노산 잔기들의 펩타이드를 지칭한다. 바람직하게는, 단백질은 최대 20000개의 아미노산 잔기들, 예컨대, 최대 15000개의 아미노산 잔기들, 예컨대, 최대 10000개의 아미노산 잔기들, 예컨대, 최대 5000개의 아미노산 잔기들, 예컨대, 최대 4000개의 아미노산 잔기들, 예컨대, 최대 3000개의 아미노산 잔기들, 예컨대, 최대 2000개의 아미노산 잔기들, 예컨대, 최대 1000개의 아미노산 잔기들을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "소분자 약물" 및 "소분자 생물학적 활성 모이어티"는 1 kDa 이하, 예컨대, 최대 900 Da의 분자량을 갖는 유기 화합물인 약물 및 생물학적 활성 모이어티를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "천연 생성물"은 일차 또는 이차 대사의 경로에 의해 생성된, 천연 공급원으로부터 단리된 정제된 유기 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생리학적 조건"은 pH 7.4 및 37℃의 수성 완충제를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학 조성물"은 하나 이상의 활성 성분, 예를 들면, 본 발명의 CNP 아고니스트 또는 조절 방출 CNP 아고니스트, 및 하나 이상의 부형제를 함유하는 조성물뿐만 아니라, 상기 조성물의 성분들 중 임의의 둘 이상의 성분들의 조합, 복합체화 또는 응집, 또는 상기 성분들 중 하나 이상의 성분의 해리, 또는 상기 성분들 중 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 비롯된 임의의 생성물도 지칭한다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 하나 이상의 CNP 아고니스트 또는 조절 방출 CNP 아고니스트와 약학적으로 허용 가능한 부형제를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포괄한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "액체 조성물"은 수용성 CNP 아고니스트 또는 조절 방출 CNP 아고니스트, 1종 이상의 수용성 추가의 약물 또는 생물학적 활성 모이어티 및 하나 이상의 용매, 예컨대, 물을 포함하는 혼합물을 지칭한다.
용어 "현탁 조성물"은 수불용성 조절 방출 CNP 아고니스트 및/또는 수불용성 추가의 약물 또는 생물학적 활성 모이어티, 및 하나 이상의 용매, 예컨대, 물을 포함하는 혼합물을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "건조 조성물"은 약학 조성물이 건조된 형태로 제공된다는 것을 의미한다. 적합한 건조 방법은 분무 건조 및 동결건조, 즉 냉동건조이다. 프로드럭의 이러한 건조 조성물은 칼 피셔(Karl Fischer)에 따라 측정될 때 최대 10%, 바람직하게는 5% 미만, 보다 바람직하게는 2% 미만의 잔류 물 함량을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 동결건조에 의해 건조된다.
본원에서 사용된 용어 "약물"은 질환의 치료, 치유, 예방 또는 진단에 사용되거나 신체적 또는 정신적 행복을 다른 방식으로 향상시키는 데 사용된 물질을 지칭한다. 약물이 또 다른 모이어티에 접합되어 있는 경우, 약물로부터 유래한 생성물의 모이어티는 "생물학적 활성 모이어티"로서 지칭된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "프로드럭"은 생물학적 활성 모이어티와의 가역적 결합을 포함하는 링커 모이어티인 가역적 프로드럭 링커 모이어티를 통해 특수화된 보호기에 가역적으로 및 공유적으로 연결된 생물학적 활성 모이어티를 지칭하고, 이 때 상기 특수화된 보호기는 모 분자의 바람직하지 않은 성질을 변경시키거나 제거한다. 이것은 약물의 바람직한 성질의 향상 및 바람직하지 않은 성질의 억제도 포함한다. 특수화된 무독성 보호기는 "담체"로서 지칭된다. 프로드럭은 가역적으로 공유결합된 생물학적 활성 모이어티를 그의 상응하는 약물의 형태로 방출한다. 다시 말해, 프로드럭은 가역적 프로드럭 링커 모이어티를 통해 담체 모이어티에 공유적으로 및 가역적으로 접합되어 있는 생물학적 활성 모이어티를 포함하는 접합체이고, 이 때 담체와 가역적 프로드럭 링커 모이어티의 공유적 및 가역적 접합은 직접적으로 또는 스페이서를 통해 달성된다. 이러한 접합체는 먼저 접합된 생물학적 활성 모이어티를 유리 약물의 형태로 방출한다.
"생체분해성 결합" 또는 "가역적 결합"은 1시간 내지 6개월, 바람직하게는 1시간 내지 4개월, 더욱 더 바람직하게는 1시간 내지 3개월, 더욱 더 바람직하게는 1시간 내지 2개월, 더욱 더 바람직하게는 1시간 내지 1개월의 반감기를 가지면서 생리학적 조건(pH 7.4 및 37℃의 수성 완충제) 하에서 효소의 부재 하에서 가수분해에 의해 분해될 수 있는, 즉 절단될 수 있는 결합이다. 따라서, 안정한 결합은 생리학적 조건(pH 7.4 및 37℃의 수성 완충제) 하에서 6개월 초과의 반감기를 갖는 결합이다.
따라서, "가역적 프로드럭 링커 모이어티"는 가역적 결합을 통해 생물학적 활성 모이어티, 예컨대, CNP 아고니스트 모이어티에 공유접합되어 있고 담체 모이어티, 예컨대, -Z 또는 -Z'에도 공유접합되어 있는 모이어티이고, 이 때 상기 담체 모이어티에의 공유접합은 직접적으로 또는 스페이서 모이어티, 예컨대, -L2-를 통해 달성된다. 바람직하게는, -Z 또는 -Z'와 -L2- 사이의 결합은 안정한 결합이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "흔적 없는 프로드럭 링커"는 절단 시 약물을 그의 유리 형태로 방출하는 가역적 프로드럭 링커를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 약물의 "유리 형태"는 비변형된 약리학적 활성 형태의 약물을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량" 및 "약학적 유효량"은 의학적으로 효과적인 용량을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "부형제"는 치료제, 예컨대, 약물 또는 프로드럭과 함께 투여되는 희석제, 보조제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약학 부형제는 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는, 석유, 동물, 식물 또는 합성 유래의 멸균 액체를 포함하는 멸균 액체, 예컨대, 물 및 오일일 수 있다. 약학 조성물이 경구 투여될 때, 물이 바람직한 부형제이다. 약학 조성물이 정맥내로 투여될 때, 식염수 및 수성 덱스트로스가 바람직한 부형제이다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 바람직하게는 주사 가능한 용액을 위한 액체 부형제로서 사용된다. 적합한 약학 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 만니톨, 트레할로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조된 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 원하는 경우, 약학 조성물은 소량의 습윤화제 또는 유화제, pH 완충제 등, 예를 들면, 아세트산염, 석신산염, 트리스, 탄산염, 인산염, HEPES(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산), MES(2-(N-모르폴리노)에탄설폰산)도 함유할 수 있거나, 세제, 예컨대, Tween, 폴록사머, 폴록사민, CHAPS, Igepal, 또는 아미노산, 예를 들면, 글리신, 라이신 또는 히스티딘을 함유할 수 있다. 이 약학 조성물은 용액, 현탁액, 유액, 정제, 환제, 캡슐, 산제, 지속 방출 제제 등의 형태를 취할 수 있다. 약학 조성물은 전통적인 결합제 및 부형제, 예컨대, 트리글리세라이드와 함께 좌약제로서 제제화될 수 있다. 경구 제제는 표준 부형제, 예컨대, 약학 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 환자에게 적절히 투여될 형태를 제공하도록 적합한 양의 부형제와 함께 치료 유효량의 약물 또는 생물학적 활성 모이어티를 함유할 것이다. 제제는 투여 방식에 적합해야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시약"은 또 다른 화학적 화합물 또는 약물의 작용기와 반응할 적어도 하나의 작용기를 포함하는 화학적 화합물을 의미한다. 작용기(예컨대, 일차 또는 이차 아민 또는 하이드록실 작용기)를 포함하는 약물도 시약이라는 것이 이해된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "모이어티"는 상응하는 시약에 비해 하나 이상의 원자(들)를 결여하는, 분자의 부분을 의미한다. 예를 들면, 식 "H-X-H"의 시약이 또 다른 시약과 반응하고 반응 생성물의 부분이 되는 경우, 반응 생성물의 상응하는 모이어티는 구조 "H-X-" 또는 "-X-"를 갖는 반면, 각각의 "-"는 또 다른 모이어티에의 부착을 나타낸다. 따라서, 생물학적 활성 모이어티는 약물로서 프로드럭으로부터 방출된다.
달리 명확히 언급되어 있지 않은 한, 2개의 모이어티들에 부착되거나 모이어티를 중단시키는 원자 군의 순서 또는 화학적 구조가 제공되는 경우, 상기 순서 또는 화학적 구조는 어느 한 방향으로 2개의 모이어티들에 부착될 수 있다는 것이 이해된다. 예를 들면, 모이어티 "-C(O)N(R1)-"는 "-C(O)N(R1)-" 또는 "-N(R1)C(O)-"로서 2개의 모이어티들에 부착될 수 있거나 모이어티를 중단시킬 수 있다. 유사하게, 모이어티 는 로서 2개의 모이어티들에 부착될 수 있거나 모이어티를 중단시킬 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "작용기"는 다른 원자 군과 반응할 수 있는 원자 군을 의미한다. 작용기는 하기 기들을 포함하나 이들로 한정되지 않는다: 카복실산(-(C=O)OH), 일차 또는 이차 아민(-NH2, -NH-), 말레이미드, 티올(-SH), 설폰산(-(O=S=O)OH), 카보네이트, 카바메이트(-O(C=O)N<), 하이드록실(-OH), 알데하이드(-(C=O)H), 케톤(-(C=O)-), 하이드라진(>N-N<), 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 인산(-O(P=O)OHOH), 포스폰산(-O(P=O)OHH), 할로아세틸, 알킬 할라이드, 아크릴오일, 아릴 플루오라이드, 하이드록실아민, 디설파이드, 설폰아마이드, 황산, 비닐 설폰, 비닐 케톤, 디아조알칸, 옥시란, 및 아지리딘.
본 발명의 CNP 아고니스트 또는 조절 방출 CNP 아고니스트가 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 포함하는 경우, 본 발명은 이의 상응하는 약학적으로 또는 독성학적으로 허용 가능한 염, 특히 이의 약학적으로 사용 가능한 염도 포함한다. 따라서, 산성 기를 포함하는 본 발명의 CNP 아고니스트 또는 조절 방출 CNP 아고니스트는 예를 들면, 알칼리 금속 염, 알칼리성 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 염의 보다 정확한 예로는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들면, 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염이 있다. 하나 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 포함하는 본 발명의 CNP 아고니스트 또는 조절 방출 CNP 아고니스트는 무기 산 또는 유기 산과의 그의 부가 염 형태로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적합한 산의 예로는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌디설폰산, 옥살산, 아세트산, 주석산, 젖산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 설파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 구연산, 아디프산, 및 당분야에서 숙련된 자에게 공지된 다른 산이 있다. 아민 기의 알킬화와 같이 염기성 기를 양이온으로 전환시켜, 염의 양 전하 암모늄 기 및 적절한 반대이온을 생성하는 추가 방법은 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있다. 본 발명의 CNP 아고니스트 또는 조절 방출 CNP 아고니스트가 산성 기 및 염기성 기를 동시에 포함하는 경우, 본 발명은 언급된 염 형태 이외에 내염 또는 베타인(양쪽성이온)도 포함한다. 각각의 염은 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있는 통상의 방법에 의해, 예를 들면, 이 프로드럭을 용매 또는 분산제에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와 접촉시키거나, 다른 염과 음이온 교환시키거나 양이온 교환시킴으로써 수득될 수 있다. 본 발명은 낮은 생리학적 적합성 때문에 약물에 사용하기에는 직접적으로 적합하지 않으나, 예를 들면, 화학적 반응 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는, 본 발명의 프로드럭의 모든 염들도 포함한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 환자에게 투여될 때 해로움을 야기하는 물질을 의미하고, 바람직하게는 규제 관청, 예컨대, EMA(유럽) 및/또는 FDA(미국) 및/또는 임의의 다른 국가 규제 관청에 의해 동물에 사용하도록, 바람직하게는 인간에 사용하도록 승인받았다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 수치 범위와 조합된 용어 "약"은 수치 값 플러스 및 마이너스 상기 수치 값의 10% 이하, 보다 바람직하게는 상기 수치 값의 8% 이하, 더욱 더 바람직하게는 상기 수치 값의 5% 이하, 가장 바람직하게는 상기 수치 값의 2% 이하를 포함하는 범위(경계값 포함)를 표시하기 위해 사용된다. 예를 들면, 어구 "약 200"은 경계값을 포함한 200 +/- 10%의 범위, 즉 경계값을 포함한 180 내지 220의 범위; 바람직하게는 200 +/- 8%, 즉 경계값을 포함한 184 내지 216의 범위; 더욱 더 바람직하게는 경계값을 포함한 200 +/-5%의 범위, 즉 경계값을 포함한 190 내지 210의 범위; 가장 바람직하게는 200 +/- 2%, 즉 경계값을 포함한 196 내지 204의 범위를 의미하기 위해 사용된다. "약 20%"로서 제공된 퍼센트는 "20% +/- 10%", 즉 경계값을 포함한 10% 내지 30%의 범위를 의미하지 않으나, "약 20%"는 경계값을 포함한 18% 내지 22%, 즉 20인 수치 값의 플러스 및 마이너스 10%의 범위를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "중합체"는 합성으로부터 유래할 수 있거나, 생물학적으로 유래할 수 있거나, 이들 둘 다로부터 유래할 수 있는, 선형, 환형, 분지형, 가교결합 또는 덴드리머 방식, 또는 이들의 조합으로 화학 결합에 의해 연결된 반복 구조 단위, 즉 단량체를 포함하는 분자를 의미한다. 중합체는 하나 이상의 다른 화학적 기 및/또는 모이어티, 예를 들면, 하나 이상의 작용기도 포함할 수 있다는 것이 이해된다. 바람직하게는, 가용성 중합체는 적어도 0.5 kDa의 분자량, 예를 들면, 적어도 1 kDa의 분자량, 적어도 2 kDa의 분자량, 적어도 3 kDa의 분자량 또는 적어도 5 kDa의 분자량을 갖는다. 중합체가 가용성 중합체인 경우, 이 중합체는 바람직하게는 최대 1000 kDa, 예컨대, 최대 750 kDa, 예컨대, 최대 500 kDa, 예컨대, 최대 300 kDa, 예컨대, 최대 200 kDa, 예컨대, 최대 100 kDa의 분자량을 갖는다. 불용성 중합체, 예컨대, 하이드로겔의 경우 유의미한 분자량 범위가 제공될 수 없다는 것이 이해된다. 각각의 아미노산의 측쇄가 상이할 수 있을지라도, 단백질도 아미노산이 반복 구조 단위인 중합체라는 것이 이해된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "중합체성"은 하나 이상의 중합체 또는 중합체 모이어티를 포함하는 시약 또는 모이어티를 의미한다. 중합체성 시약 또는 모이어티는 바람직하게는 하기 모이어티들로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 모이어티/모이어티들도 임의적으로 포함할 수 있다:
C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐 및 테트라리닐; 및
하기 결합들을 포함하는 군으로부터 선택되는 결합:
상기 식에서,
파선은 모이어티 또는 시약의 나머지 부분에의 부착을 나타내고,
-R 및 -Ra는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
당분야에서 숙련된 자는 중합 반응으로부터 수득된 중합 생성물이 모두 동일한 분자량을 갖지 않고 오히려 분자량 분포를 나타낸다는 것을 이해한다. 결과적으로, 본원에서 사용된 분자량 범위, 분자량, 중합체의 단량체 수의 범위 및 중합체의 단량체 수는 수 평균 분자량 및 단량체의 수 평균, 즉 중합체 또는 중합체성 모이어티의 분자량의 산술 평균, 및 중합체 또는 중합체성 모이어티의 단량체 수의 산술 평균을 지칭한다.
따라서, "x"개 단량체 단위를 포함하는 중합체성 모이어티에서 "x"에 대해 주어진 임의의 정수는 단량체의 산술 평균 수에 상응한다. "x"에 대해 주어진 임의의 정수 범위는 단량체의 산술 평균 수가 놓여 있는 정수 범위를 제공한다. "약 x"로서 주어진 "x"에 대한 정수는 단량체의 산술 평균 수가 x +/- 10%, 바람직하게는 x +/- 8%, 보다 바람직하게는 x +/- 5%, 가장 바람직하게는 x +/- 2%의 정수 범위 내에 놓여 있다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "수 평균 분자량"은 개별 중합체의 분자량의 통상의 산술 평균을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 담체와 관련하여 용어 "수용성"은 이러한 담체가 본 발명의 조절 방출 CNP 아고니스트의 부분일 때 이러한 수용성 담체를 포함하는 적어도 1 g의 조절 방출 CNP 아고니스트가 20℃에서 1 리터의 물에 용해되어 균질한 용액을 형성할 수 있다는 것을 의미한다. 따라서, 담체와 관련하여 용어 "수불용성"은 이러한 담체가 본 발명의 조절 방출 CNP 아고니스트의 부분일 때 이러한 수불용성 담체를 포함하는 1 g 미만의 조절 방출 CNP 아고니스트가 20℃에서 1 리터의 물에 용해되어 균질한 용액을 형성할 수 있다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드로겔"은 공유 화학적 가교결합의 존재로 인해 불용성을 나타내는, 단독중합체 또는 공중합체로 구성된 친수성 또는 양친매성 중합체성 네트워크를 의미한다. 가교결합은 네트워크 구조 및 물리적 완전성을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "열겔화"는 약 0℃ 내지 약 10℃의 저온에서 약 0.1/초의 전단 속도로 25℃에서 500 cps 미만의 점도를 갖는 액체 또는 저점도 용액이나, 약 30℃ 내지 약 40℃, 예컨대, 약 37℃의 고온에서 약 0.1/초의 전단 속도로 25℃에서 10000 cps 미만의 고점도 화합물인 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 모이어티 또는 시약과 관련하여 용어 "PEG 기반"은 상기 모이어티 또는 시약이 PEG를 포함한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, PEG 기반 모이어티 또는 시약은 적어도 10%(w/w)의 PEG, 예컨대, 적어도 20%(w/w)의 PEG, 예컨대, 적어도 30%(w/w)의 PEG, 예컨대, 적어도 40%(w/w)의 PEG, 예컨대, 적어도 50%(w/w), 예컨대, 적어도 60%(w/w)의 PEG, 예컨대, 적어도 70%(w/w)의 PEG, 예컨대, 적어도 80%(w/w)의 PEG, 예컨대, 적어도 90%(w/w)의 PEG, 예컨대, 적어도 95%의 PEG를 포함한다. PEG 기반 모이어티 또는 시약의 남은 중량 퍼센트는 바람직하게는 하기 모이어티들 및 결합들로부터 선택되는 다른 모이어티이다:
C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐 및 테트라리닐; 및
하기 결합들을 포함하는 군으로부터 선택되는 결합:
상기 식에서,
파선은 모이어티 또는 시약의 나머지 부분에의 부착을 나타내고,
-R 및 -Ra는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 모이어티 또는 시약과 관련하여 용어 "적어도 X% PEG를 포함하는 PEG 기반"은 상기 모이어티 또는 시약이 적어도 X%(w/w) 에틸렌 글리콜 단위(-CH2CH2O-)를 포함한다는 것을 의미하고, 이 때 에틸렌 글리콜 단위는 블록방식으로 정렬될 수 있거나, 교대로 정렬될 수 있거나 모이어티 또는 시약 내에 무작위로 분포될 수 있고, 바람직하게는 상기 모이어티 또는 시약의 모든 에틸렌 글리콜 단위들은 한 블록에 존재하고; PEG 기반 모이어티 또는 시약의 나머지 중량 퍼센트는 바람직하게는 하기 모이어티들 및 결합들로부터 선택되는 다른 모이어티이다:
C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 및 테트라리닐; 및
하기 결합들을 포함하는 군으로부터 선택되는 결합:
상기 식에서,
파선은 모이어티 또는 시약의 나머지 부분에의 부착을 나타내고,
-R 및 -Ra는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
용어 "적어도 X% 히알루론산을 포함하는 히알루론산 기반"은 그에 상응하게 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "치환된"은 분자 또는 모이어티의 하나 이상의 -H 원자(들)가 "치환기"로서 지칭되는 상이한 원자 또는 원자 군으로 대체된다는 것을 의미한다.
바람직하게는, 하나 이상의 추가 임의적 치환기는 할로겐, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; 이 때 -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- 및 -OC(O)N(Rx3)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단된다.
-Rx1, -Rx1a 및 -Rx1b는 -H, -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; 이 때 -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- 및 -OC(O)N(Rx3)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
TO는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 및 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 이 때 TO는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Rx2로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
-Rx2는 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a) 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
-Rx3, -Rx3a, -Rx4, -Rx4a 및 -Rx4b는 -H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된다.
보다 바람직하게는, 하나 이상의 추가 임의적 치환기는 할로겐, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; 이 때 -T0, C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의적으로 치환되고, C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- 및 -OC(O)N(Rx3)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
-Rx1, -Rx1a, -Rx1b, -Rx3 및 -Rx3a는 -H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
T0는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 및 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 이 때 TO는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Rx2로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
-Rx2는 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a) 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
-Rx4, -Rx4a 및 -Rx4b는 -H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
더욱 더 바람직하게는, 하나 이상의 추가 임의적 치환기는 할로겐, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; 이 때 -T0, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의적으로 치환되고, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- 및 -OC(O)N(Rx3)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
-Rx1, -Rx1a, -Rx1b, -Rx2, -Rx3 및 -Rx3a는 -H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
T0는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 및 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 이 때 T0는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Rx2로 각각 독립적으로 임의적으로 치환된다.
바람직하게는, 임의적으로 치환된 분자의 최대 6개의 -H 원자들은 치환기로 독립적으로 대체되고, 예를 들면, 5개의 -H 원자들은 치환기로 독립적으로 대체되거나, 4개의 -H 원자들은 치환기로 독립적으로 대체되거나, 3개의 -H 원자들은 치환기로 독립적으로 대체되거나, 2개의 -H 원자들은 치환기로 독립적으로 대체되거나, 1개의 -H 원자는 치환기로 대체된다.
용어 "중단된"은 모이어티가 2개의 탄소 원자들 사이, 또는 - 삽입이 모이어티의 말단들 중 한 말단에서 일어나는 경우 - 탄소 또는 헤테로원자와 수소 원자 사이, 바람직하게는 탄소와 수소 원자 사이에 삽입된다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합으로 용어 "C1-4 알킬"은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 모이어티를 의미한다. 분자의 말단에 존재하는 경우, 직쇄 또는 분지형 C1-4 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 분자의 2개의 모이어티들이 C1-4 알킬에 의해 연결될 때, 이러한 C1-4 알킬 기에 대한 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-이다. C1-4 알킬 탄소의 각각의 수소는 상기 정의된 치환기로 임의적으로 대체될 수 있다. 임의적으로, C1-4 알킬은 하기 정의된 하나 이상의 모이어티에 의해 중단될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합으로 용어 "C1-6 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 모이어티를 의미한다. 분자의 말단에 존재하는 경우, 직쇄 C1-6 알킬 기 및 분지형 C1-6 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필이다. 분자의 2개의 모이어티들이 C1-6 알킬 기에 의해 연결될 때, 이러한 C1-6 알킬 기에 대한 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)- 및 -C(CH3)2-이다. C1-6 탄소의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 치환기로 임의적으로 대체될 수 있다. 임의적으로, C1-6 알킬은 하기 정의된 하나 이상의 모이어티에 의해 중단될 수 있다.
따라서, "C1-10 알킬", "C1-20 알킬" 또는 "C1-50 알킬"은 각각 1개 내지 10개, 1개 내지 20개, 또는 1개 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 알킬 쇄를 의미하고, 이 때 C1-10, C1-20 또는 C1-50 탄소의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 치환기로 임의적으로 대체될 수 있다. 임의적으로, C1-10 또는 C1-50 알킬은 하기 정의된 하나 이상의 모이어티에 의해 중단될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합으로 용어 "C2-6 알케닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. 분자의 말단에 존재하는 경우, 예는 -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH=CHCH2-CH3 및 -CH=CH-CH=CH2이다. 분자의 2개의 모이어티들이 C2-6 알케닐 기에 의해 연결될 때, 이러한 C2-6 알케닐에 대한 예는 -CH=CH-이다. C2-6 알케닐 모이어티의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 치환기로 임의적으로 대체될 수 있다. 임의적으로, C2-6 알케닐은 하기 정의된 하나 이상의 모이어티에 의해 중단될 수 있다.
따라서, 단독으로 또는 조합으로 용어 "C2-10 알케닐", "C2-20 알케닐" 또는 "C2-50 알케닐"은 2개 내지 10개, 2개 내지 20개, 또는 2개 내지 50개의 탄소 원자를 갖는, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. C2-10 알케닐, C2-20 알케닐 또는 C2-50 알케닐 기의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 치환기로 임의적으로 대체될 수 있다. 임의적으로, C2-10 알케닐, C2-20 알케닐 또는 C2-50 알케닐은 하기 정의된 하나 이상의 모이어티에 의해 중단될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합으로 용어 "C2-6 알키닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. 분자의 말단에 존재하는 경우, 예는 -C≡CH, -CH2-C≡CH, CH2-CH2-C≡CH 및 CH2-C≡C-CH3이다. 분자의 2개의 모이어티들이 알키닐 기에 의해 연결될 때, 예는 -C≡C-이다. C2-6 알키닐 기의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 치환기로 임의적으로 대체될 수 있다. 임의적으로, 하나 이상의 이중 결합(들)이 존재할 수 있다. 임의적으로, C2-6 알키닐은 하기 정의된 하나 이상의 모이어티에 의해 중단될 수 있다.
따라서, 본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합으로 용어 "C2-10 알키닐", "C2-20 알키닐" 및 "C2-50 알키닐"은 각각 2개 내지 10개, 2개 내지 20개, 또는 2개 내지 50개의 탄소 원자를 갖는, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. C2-10 알키닐, C2-20 알키닐 또는 C2-50 알키닐 기의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 치환기로 임의적으로 대체될 수 있다. 임의적으로, 하나 이상의 이중 결합(들)이 존재할 수 있다. 임의적으로, C2-10 알키닐, C2-20 알키닐 또는 C2-50 알키닐은 하기 정의된 하나 이상의 모이어티에 의해 중단될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, C1-4 알킬, C1-6 알킬, C1-10 알킬, C1-20 알킬, C1-50 알킬, C2-6 알케닐, C2-10 알케닐, C2-20 알케닐, C2-50 알케닐, C2-6 알키닐, C2-10 알키닐, C2-20 알키닐 또는 C2-50 알키닐은 바람직하게는 하기 모이어티들로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티에 의해 임의적으로 중단될 수 있다:
상기 식에서,
파선은 모이어티 또는 시약의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
-R 및 -Ra는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C3-10 사이클로알킬"은 포화될 수 있거나 불포화될 수 있는, 3개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 환형 알킬 쇄, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 또는 사이클로데실을 의미한다. C3-10 사이클로알킬 탄소의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 치환기로 대체될 수 있다. 용어 "C3-10 사이클로알킬"은 가교된 이환, 예컨대, 노르보르난 또는 노르보르넨도 포함한다.
용어 "8원 내지 30원 카보폴리사이클릴" 또는 "8원 내지 30원 탄소다환"은 8개 내지 30개의 고리 원자를 갖고 최대 수까지 이중 결합을 함유할 수 있는, 2개 이상의 고리(전체적으로 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리)의 환형 모이어티를 의미하고, 이 때 2개의 인접 고리들은 적어도 하나의 고리 원자를 공유한다. 바람직하게는, 8원 내지 30원 카보폴리사이클릴은 2개, 3개, 4개 또는 5개의 고리, 보다 바람직하게는 2개, 3개 또는 4개의 고리의 환형 모이어티를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "3원 내지 10원 헤테로사이클릴" 또는 "3원 내지 10원 헤테로환"은 최대 수까지 이중 결합을 함유할 수 있는, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 고리 원자를 갖는 고리(전체적으로 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리)를 의미하고, 이 때 4개의 고리 원자까지 적어도 하나의 고리 원자는 황(-S(O)- 및 -S(O)2-를 포함함), 산소 및 질소(=N(O)-를 포함함)로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다. 3원 내지 10원 헤테로환에 대한 예로는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아지린, 옥시렌, 티이렌, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 티아졸, 티아졸린, 이소티아졸, 이소티아졸린, 티아디아졸, 티아디아졸린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아디아졸리딘, 설포란, 피란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 이미다졸리딘, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 테트라졸, 트리아졸, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 디아제판, 아제핀 및 호모피페라진이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 3원 내지 10원 헤테로환형 기의 각각의 수소 원자는 하기 정의된 치환기로 대체될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "8원 내지 11원 헤테로비사이클릴" 또는 "8원 내지 11원 헤테로이환"은 8개 내지 11개의 고리 원자를 갖고 최대 수까지 이중 결합을 함유할 수 있는, 2개의 고리(전체적으로 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리)의 헤테로환형 모이어티를 의미하고, 이 때 적어도 하나의 고리 원자는 고리들 둘 다에 의해 공유되고, 6개의 고리 원자까지 적어도 하나의 고리 원자는 황(-S(O)- 및 -S(O)2-를 포함함), 산소 및 질소(=N(O)-를 포함함)로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다. 8원 내지 11원 헤테로이환에 대한 예는 인돌, 인돌린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸린, 퀴놀린, 퀴나졸린, 디하이드로퀴나졸린, 퀴놀린, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 데카하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 벤즈아제핀, 푸린 및 프테리딘이다. 용어 8원 내지 11원 헤테로이환은 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸과 같은 2개의 고리의 스피로 구조 또는 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄과 같은 가교된 헤테로환도 포함한다. 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴 또는 8원 내지 11원 헤테로이환 탄소의 각각의 수소 원자는 하기 정의된 치환기로 대체될 수 있다.
유사하게, 용어 "8원 내지 30원 헤테로폴리사이클릴" 또는 "8원 내지 30원 헤테로다환"은 8개 내지 30개의 고리 원자를 갖고 최대 수까지 이중 결합을 함유할 수 있는, 2개 초과의 고리, 바람직하게는 3개, 4개 또는 5개의 고리(전체적으로 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리)의 헤테로환형 모이어티를 의미하고, 이 때 2개의 인접 고리들은 적어도 하나의 고리 원자를 공유하고, 10개의 고리 원자까지 적어도 하나의 고리 원자는 황(-S(O)- 및 -S(O)2-를 포함함), 산소 및 질소(=N(O)-를 포함함)로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다.
구조 의 모이어티와 관련하여 어구 "쌍 Rx/Ry는 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 C3-10 사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성한다"는 Rx 와 Ry가 하기 구조를 형성한다는 것을 의미한다는 것이 이해된다:
상기 식에서,
R은 C3-10 사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이다.
구조 의 모이어티와 관련하여 어구 "쌍 Rx/Ry는 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 고리 A를 형성한다"는 Rx와 Ry가 하기 구조를 형성한다는 것을 의미한다는 것도 이해된다:
본원에서 사용된 바와 같이, "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 할로겐은 플루오로 또는 클로로인 것이 일반적으로 바람직하다.
일반적으로, 용어 "포함한다" 또는 "포함하는"은 "구성된다" 또는 "구성된"도 포괄한다.
1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 그의 유리 형태(즉, 유리 약물의 형태)로 존재할 수 있거나, 안정한 접합체의 형태로 존재할 수 있거나, 조절 방출 화합물의 형태로 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 그의 유리 형태의 약물이다.
바람직하게는, 1종 이상의 추가의 약물은 항히스타민; 인간 항-FGFR3 항체; 인간 섬유모세포 성장 인자 수용체 3의 가용성 형태; 티로신 키나제 억제제; 스타틴; CNP 아고니스트; 성장 호르몬; IGF-1; ANP; BNP; 펩티다제 및 프로테아제의 억제제; 및 NPR-C의 억제제로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 항히스타민은 메클로진(meclozine)이다. 인간 환자에게 투여되는 메클로진의 전형적인 용량은 0.05 mg/일 내지 5000 mg/일이고, 바람직하게는 50 mg/일이다.
바람직한 티로신 키나제 억제제는 NVP-BGJ398이다. 인간 환자에게 투여되는 NVP-BGJ398의 전형적인 용량은 0.02 mg/kg/일 내지 200 mg/kg/일이고, 바람직하게는 2 mg/kg/일이다.
바람직한 스타틴은 로수바스타틴(rosuvastatin)이다. 로수바스타틴에 대한 바람직한 범위는 표 1에서 제공된다.
1종 이상의 추가의 약물에 대한 바람직한 CNP 아고니스트는 보소리타이드(vosoritide)이다. 인간 환자에게 투여되는 보소리타이드의 전형적인 용량은 2.5 ㎍/kg/일 내지 60 ㎍/kg/일이고, 바람직하게는 15 ㎍/kg/일이다.
펩티다제 및 프로테아제의 바람직한 억제제는 NEP 및 푸린(furin)이다.
NEP에 대한 바람직한 억제제는 티오르판(thiorphan) 및 칸독사트릴(candoxatril)이다. 인간 환자에게 투여되는 전형적인 용량은 티오르판의 경우 0.01 mg/일 내지 1000 mg/일이고 칸독사트릴의 경우 1 mg/일 내지 1000 mg/일이고, 바람직하게는 티오르판의 경우 50 mg/일이고 칸독사트릴의 경우 200 mg/일이다.
NPR-C의 바람직한 억제제는 서열번호 98의 단편(FGIPMDRIGRNPR) 및 항체 B701이다. 인간 환자에게 투여되는 항체 B701의 전형적인 용량은 1회 또는 다회 주사로 투여되는 0.25 mg/kg/월 내지 250 mg/kg/월이고, 바람직하게는 25 mg/kg/월이다.
티로신 키나제의 바람직한 억제제는 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제6329375호 및 제6344459호에 개시된 바와 같다.
한 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 약물은 항히스타민이다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 약물은 인간 항-FGFR3 항체이다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 약물은 인간 섬유모세포 성장 인자 수용체 3의 가용성 형태(sFGFR3)이다. 인간 환자에게 투여되는 sFGFR3의 전형적인 용량은 주당 0.002 mg/kg 내지 주당 2 mg/kg, 바람직하게는 주당 0.02 mg/kg 내지 주당 0.2 mg/kg이고, 가장 바람직하게는 주당 약 1 mg/kg이다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 약물은 티로신 키나제 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 약물은 스타틴이다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 약물은 성장 호르몬, 바람직하게는 인간 성장 호르몬(hGH), 가장 바람직하게는 서열번호 99의 서열을 갖는 인간 성장 호르몬이다:
인간 환자에게 투여되는 hGH, 바람직하게는 서열번호 99의 서열을 갖는 hGH의 전형적인 용량은 0.021 mg/kg/주 내지 0.7 mg/kg/주이고, 바람직하게는 0.21 mg/kg/주이다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 약물은 CNP 아고니스트이다. 인간 환자에게 투여되는 CNP 아고니스트의 전형적인 용량은 1.5 ㎍/kg/일 내지 1.5 mg/kg/일이고, 바람직하게는 15 ㎍/kg/일이다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 약물은 IGF-1이다. 인간 환자에게 투여되는 IGF-1의 전형적인 용량은 10 ㎍/kg/일 내지 1 mg/kg/일이고, 바람직하게는 100 ㎍/kg/일이다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 약물은 ANP이다. 인간 환자에게 투여되는 ANP의 전형적인 용량은 1 ㎍/kg/일 내지 1 mg/kg/일이고, 바람직하게는 15 ㎍/kg/일이다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 약물은 BNP이다. 인간 환자에게 투여되는 BNP의 전형적인 용량은 1 ㎍/kg/일 내지 1 mg/kg/일이고, 바람직하게는 15 ㎍/kg/일이다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 약물은 펩티다제 및 프로테아제의 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 약물은 NPR-C의 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 유리 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 PTH이다. 바람직한 PTH 서열은 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO2017/148883A1호의 서열번호 1 내지 121, 가장 바람직하게는 서열번호 51을 갖는 PTH이다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 안정한 접합체의 형태로 존재한다.
한 실시양태에서, 안정한 접합체 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 직접적으로 또는 스페이서 모이어티를 통해 중합체성 모이어티, 바람직하게는 수용성 중합체성 모이어티에 안정한 결합을 통해 공유접합된 적어도 하나의 생물학적 활성 모이어티를 포함한다.
바람직하게는, 이러한 중합체성 모이어티, 더욱 더 바람직하게는 수용성 중합체성 모이어티는 2-메타크릴오일-옥시에틸 포스포일 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아마이드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아마이드), 폴리(아마이도아민), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(아스파르타마이드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프로락톤), 폴리(카보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아마이드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸-옥사졸린), 폴리(하이드록시메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필메타크릴아마이드), 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(젖산), 폴리(젖산-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아마이드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로스, 카보메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 작용기화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 하이드록시알킬 전분, 하이드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물 기반 중합체, 자일란, 및 이들의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 중합체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 안정한 접합체 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 알부민 결합 모이어티에 안정한 결합을 통해 공유접합된다. 바람직하게는, 상기 알부민 결합 모이어티는 C8-24 알킬 모이어티 또는 지방산 유도체이다. 바람직한 지방산 유도체는 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO 2005/027978 A2호 및 제WO 2014/060512 A1호에 개시된 지방산 유도체이다.
바람직하게는, 안정한 접합체 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 항히스타민; 인간 항-FGFR3 항체; 인간 섬유모세포 성장 인자 수용체 3의 가용성 형태(sFGFR3); 티로신 키나제 억제제; 스타틴; CNP 아고니스트; 성장 호르몬; IGF-1; ANP; BNP; 펩티다제 및 프로테아제의 억제제; 및 NPR-C의 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 생물학적 활성 모이어티를 포함한다.
바람직한 항히스타민은 메클로진이다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 메클로진의 용량은 등가 용량의 안정한 접합체로 전환되는 유리 메클리진에 대해 전술된 바와 같다.
바람직한 티로신 키나제 억제제는 NVP-BGJ398이다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 NVP-BGJ398의 용량은 등가 용량의 안정한 접합체로 전환되는 유리 NVP-BGJ398에 대해 전술된 바와 같다.
바람직한 스타틴은 로수바스타틴이다. 등가 용량의 안정한 접합체로 전환되는 로수바스타틴의 바람직한 범위는 표 1에 제공되어 있다.
1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티에 대한 바람직한 CNP 아고니스트는 보소리타이드이다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 보소리타이드의 용량은 등가 용량의 안정한 접합체로 전환되는 유리 보소리타이드에 대해 전술된 바와 같다.
펩티다제 및 프로테아제의 바람직한 억제제는 NEP 및 푸린이다.
NEP에 대한 바람직한 억제제는 티오르판 및 칸독사트릴이다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 티오르판 및 칸독사트릴의 용량은 등가 용량의 안정한 접합체로 전환되는 유리 티오르판 및 칸독사트릴에 대해 전술된 바와 같다.
NPR-C의 바람직한 억제제는 서열번호 98의 단편(FGIPMDRIGRNPR) 및 항체 B701이다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 B701의 용량은 등가 용량의 안정한 접합체로 전환되는 유리 B701에 대해 전술된 바와 같다.
티로신 키나제의 바람직한 억제제는 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제6329375호 및 제6344459호에 개시된 바와 같다.
한 실시양태에서, 안정한 접합체 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 항히스타민 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 안정한 접합체 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 인간 항-FGFR3 항체 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 안정한 접합체 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 인간 섬유모세포 성장 인자 수용체 3의 가용성 형태(sFGFR3) 모이어티를 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 sFGFR3의 용량은 등가 용량의 안정한 접합체로 전환되는 유리 sFGFR3에 대해 전술된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 안정한 접합체 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 티로신 키나제 억제제 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 안정한 접합체 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 스타틴 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 안정한 접합체 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 성장 호르몬 모이어티, 바람직하게는 인간 성장 호르몬(hGH), 가장 바람직하게는 서열번호 99의 서열을 갖는 인간 성장 호르몬을 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는, 바람직하게는 서열번호 99의 서열을 갖는 hGH의 용량은 등가 용량의 안정한 접합체로 전환되는 유리 hGH에 대해 전술된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 안정한 접합체 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 CNP 아고니스트 모이어티를 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 CNP 아고니스트의 용량은 등가 용량의 안정한 접합체로 전환되는 유리 CNP 아고니스트에 대해 전술된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 안정한 접합체 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 IGF-1 모이어티를 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 IGF-1의 용량은 등가 용량의 안정한 접합체로 전환되는 유리 IGF-1에 대해 전술된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 안정한 접합체 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 ANP 모이어티를 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 ANP의 용량은 등가 용량의 안정한 접합체로 전환되는 유리 ANP에 대해 전술된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 안정한 접합체 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 BNP 모이어티를 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 BNP의 용량은 등가 용량의 안정한 접합체로 전환되는 유리 BNP에 대해 전술된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 안정한 접합체 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 펩티다제 및 프로테아제 모이어티의 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 안정한 접합체 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 NPR-C 모이어티의 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 안정한 접합체 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 PTH를 포함한다. 바람직한 PTH 서열은 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO2017/148883A1호의 서열번호 1 내지 121, 가장 바람직하게는 서열번호 51을 갖는 PTH이다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 조절 방출 화합물의 형태로 존재한다.
바람직하게는, 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 항히스타민; 인간 항-FGFR3 항체; 인간 섬유모세포 성장 인자 수용체 3의 가용성 형태; 스타틴; CNP 아고니스트; 성장 호르몬; IGF-1; ANP; BNP; 펩티다제 및 프로테아제의 억제제; 티로신 키나제 억제제; 및 NPR-C의 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물을 포함한다.
바람직한 항히스타민은 메클로진이다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 메클로진의 용량은 등가 용량의 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 메클리진에 대해 전술된 바와 같다.
바람직한 티로신 키나제 억제제는 NVP-BGJ398이다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 NVP-BGJ398의 용량은 등가 용량의 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 NVP-BGJ398에 대해 전술된 바와 같다.
바람직한 스타틴은 로수바스타틴이다. 등가 용량의 조절 방출 화합물로 전환되는 로수바스타틴의 바람직한 범위는 표 1에 제공되어 있다.
1종 이상의 추가의 약물에 대한 바람직한 CNP 아고니스트는 보소리타이드이다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 보소리타이드의 용량은 등가 용량의 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 보소리타이드에 대해 전술된 바와 같다.
펩티다제 및 프로테아제의 바람직한 억제제는 NEP 및 푸린이다.
NEP에 대한 바람직한 억제제는 티오르판 및 칸독사트릴이다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 티오르판 및 칸독사트릴의 용량은 등가의 양의 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 티오르판 및 칸독사트릴에 대해 전술된 바와 같다.
NPR-C의 바람직한 억제제는 서열번호 98의 단편(FGIPMDRIGRNPR) 및 항체 B701이다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 B701의 용량은 등가 용량의 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 B701에 대해 전술된 바와 같다.
티로신 키나제의 바람직한 억제제는 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제6329375호 및 제6344459호에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 항히스타민 모이어티 또는 약물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 인간 항-FGFR3 항체 모이어티 또는 약물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 인간 섬유모세포 성장 인자 수용체 3의 가용성 형태(sFGFR3) 모이어티 또는 약물을 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 sFGFR3의 용량은 등가 용량의 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 sFGFR3에 대해 전술된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 티로신 키나제 억제제 모이어티 또는 약물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 스타틴 모이어티 또는 약물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 성장 호르몬 모이어티 또는 약물, 바람직하게는 인간 성장 호르몬(hGH), 가장 바람직하게는 서열번호 99의 서열을 갖는 인간 성장 호르몬을 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는, 바람직하게는 서열번호 99의 서열을 갖는 hGH의 용량은 등가 용량의 안정한 접합체로 전환되는 유리 hGH에 대해 전술된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 CNP 아고니스트 모이어티를 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 CNP 아고니스트의 용량은 등가 용량의 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 CNP 아고니스트에 대해 전술된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 IGF-1 모이어티 또는 약물을 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 IGF-1의 용량은 등가 용량의 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 IGF-1에 대해 전술된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 ANP 모이어티 또는 약물을 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 ANP의 용량은 등가 용량의 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 ANP에 대해 전술된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 BNP 모이어티 또는 약물을 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 BNP의 용량은 등가 용량의 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 BNP에 대해 전술된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 펩티다제 및 프로테아제 모이어티 또는 약물의 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 NPR-C 모이어티 또는 약물의 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 PTH를 포함한다. 바람직한 PTH 서열은 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO2017/148883A1호의 서열번호 1 내지 121, 가장 바람직하게는 서열번호 51을 갖는 PTH이다.
한 실시양태에서, 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 수불용성을 나타낸다.
바람직하게는, 이러한 수불용성 조절 방출 화합물은 결정, 나노입자, 마이크로입자, 나노스피어 및 마이크로스피어로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 적어도 하나의 약물 또는 생물학적 활성 모이어티를 포함하는 결정이다.
또 다른 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 적어도 하나의 약물 또는 생물학적 활성 모이어티를 포함하는 나노입자이다.
또 다른 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 적어도 하나의 약물 또는 생물학적 활성 모이어티를 포함하는 마이크로입자이다.
또 다른 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 적어도 하나의 약물 또는 생물학적 활성 모이어티를 포함하는 나노스피어이다.
또 다른 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 적어도 하나의 약물 또는 생물학적 활성 모이어티를 포함하는 마이크로스피어이다.
한 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 적어도 하나의 약물 또는 생물학적 활성 모이어티를 포함하는 소포이다. 바람직하게는, 적어도 하나의 약물 또는 생물학적 활성 모이어티를 포함하는 이러한 소포는 마이셀, 리포좀 또는 폴리머좀이다.
한 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 적어도 하나의 약물 또는 생물학적 활성 모이어티를 포함하는 마이셀이다.
또 다른 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 적어도 하나의 약물 또는 생물학적 활성 모이어티를 포함하는 리포좀이다. 바람직하게는, 이러한 리포좀은 아쿠아좀; 비이온성 계면활성제 소포, 예컨대, 니오좀 및 프로니오좀; 양이온성 리포좀, 예컨대, LeciPlex; 트랜스퍼좀; 에토좀; 우파좀; 스핑고좀; 및 파마코좀으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 적어도 하나의 약물 또는 생물학적 활성 모이어티를 포함하는 폴리머좀이다.
또 다른 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 수불용성 중합체에 비공유적으로 매립된 적어도 하나의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물을 포함한다. 바람직하게는, 이러한 수불용성 중합체는 2-메타크릴오일-옥시에틸 포스포일 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아마이드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아마이드), 폴리(아마이도아민), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(아스파르타마이드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프로락톤), 폴리(카보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아마이드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸-옥사졸린), 폴리(하이드록시메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필메타크릴아마이드), 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(젖산), 폴리(젖산-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아마이드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로스, 카보메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 작용기화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 하이드록시알킬 전분, 하이드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물 기반 중합체, 자일란, 및 이들의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 중합체를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 폴리(젖산-코-글리콜산)(PLGA)에 비공유적으로 매립된 적어도 하나의 약물 또는 생물학적 활성 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 수불용성 중합체에 공유적으로 및 가역적으로 접합된 적어도 하나의 생물학적 활성 모이어티를 포함한다. 바람직하게는, 이러한 수불용성 중합체는 2-메타크릴오일-옥시에틸 포스포일 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아마이드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아마이드), 폴리(아마이도아민), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(아스파르타마이드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프로락톤), 폴리(카보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아마이드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸-옥사졸린), 폴리(하이드록시메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필메타크릴아마이드), 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(젖산), 폴리(젖산-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아마이드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로스, 카보메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 작용기화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 하이드록시알킬 전분, 하이드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물 기반 중합체, 자일란, 및 이들의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 중합체를 포함한다.
바람직하게는, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 항히스타민; 인간 항-FGFR3 항체; 인간 섬유모세포 성장 인자 수용체 3의 가용성 형태; 티로신 키나제 억제제; 스타틴; CNP 아고니스트; 성장 호르몬; IGF-1; ANP; BNP; 펩티다제 및 프로테아제의 억제제; 및 NPR-C의 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물을 포함한다.
바람직한 항히스타민은 메클로진이다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 메클로진의 용량은 등가 용량의 수불용성 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 메클리진에 대해 전술된 바와 같다.
바람직한 티로신 키나제 억제제는 NVP-BGJ398이다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 NVP-BGJ398의 용량은 등가 용량의 수불용성 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 NVP-BGJ398에 대해 전술된 바와 같다.
바람직한 스타틴은 로수바스타틴이다. 등가 용량의 수불용성 조절 방출 화합물로 전환되는 로수바스타틴의 바람직한 범위는 표 1에 제공되어 있다.
1종 이상의 추가의 약물에 대한 바람직한 CNP 아고니스트는 보소리타이드이다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 보소리타이드의 용량은 등가 용량의 수불용성 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 보소리타이드에 대해 전술된 바와 같다.
펩티다제 및 프로테아제의 바람직한 억제제는 NEP 및 푸린이다.
NEP에 대한 바람직한 억제제는 티오르판 및 칸독사트릴이다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 티오르판 및 칸독사트릴의 용량은 등가 용량의 수불용성 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 티오르판 및 칸독사트릴에 대해 전술된 바와 같다.
NPR-C의 바람직한 억제제는 서열번호 98의 단편(FGIPMDRIGRNPR) 및 항체 B701이다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 B701의 용량은 등가 용량의 수불용성 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 B701에 대해 전술된 바와 같다.
티로신 키나제의 바람직한 억제제는 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제6329375호 및 제6344459호에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 항히스타민 모이어티 또는 약물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 인간 항-FGFR3 항체 모이어티 또는 약물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 인간 섬유모세포 성장 인자 수용체 3의 가용성 형태(sFGFR3) 모이어티 또는 약물을 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 sFGFR3의 용량은 등가 용량의 수불용성 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 sFGFR3에 대해 전술된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 티로신 키나제 억제제 모이어티 또는 약물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 스타틴 모이어티 또는 약물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 성장 호르몬 모이어티 또는 약물, 바람직하게는 인간 성장 호르몬(hGH), 가장 바람직하게는 서열번호 99의 서열을 갖는 인간 성장 호르몬을 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 hGH의 용량은 등가 용량의 수불용성 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 hGH에 대해 전술된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 CNP 아고니스트 모이어티를 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 CNP 아고니스트 모이어티의 용량은 등가 용량의 수불용성 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 CNP 아고니스트에 대해 전술된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 IGF-1 모이어티 또는 약물을 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 IGF-1의 용량은 등가 용량의 수불용성 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 IGF-1에 대해 전술된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 ANP 모이어티 또는 약물을 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 ANP의 용량은 등가 용량의 수불용성 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 ANP에 대해 전술된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 BNP 모이어티 또는 약물을 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 BNP의 용량은 등가 용량의 수불용성 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 BNP에 대해 전술된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 펩티다제 및 프로테아제 모이어티 또는 약물의 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 NPR-C 모이어티 또는 약물의 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 수불용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 PTH이다. 바람직한 PTH 서열은 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO2017/148883A1호의 서열번호 1 내지 121, 가장 바람직하게는 서열번호 51을 갖는 PTH이다.
또 다른 실시양태에서, 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 수용성을 나타낸다.
한 실시양태에서, 수용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 직접적으로 또는 스페이서 모이어티를 통해 수용성 중합체성 모이어티에 가역적 결합을 통해 공유접합된 적어도 하나의 생물학적 활성 모이어티를 포함한다.
바람직하게는, 이러한 수용성 중합체성 모이어티는 2-메타크릴오일-옥시에틸 포스포일 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아마이드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아마이드), 폴리(아마이도아민), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(아스파르타마이드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프로락톤), 폴리(카보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아마이드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸-옥사졸린), 폴리(하이드록시메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필메타크릴아마이드), 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(젖산), 폴리(젖산-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아마이드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로스, 카보메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 작용기화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 하이드록시알킬 전분, 하이드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물 기반 중합체, 자일란, 및 이들의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 중합체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 수용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 알부민 결합 모이어티에 안정한 결합을 통해 공유접합된다. 바람직하게는, 상기 알부민 결합 모이어티는 C8-24 알킬 모이어티 또는 지방산 유도체이다. 바람직한 지방산 유도체는 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO 2005/027978 A2호 및 제WO 2014/060512 A1호에 개시된 지방산 유도체이다.
바람직하게는, 수용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 항히스타민; 인간 항-FGFR3 항체; 인간 섬유모세포 성장 인자 수용체 3의 가용성 형태; 티로신 키나제 억제제; 스타틴; CNP 아고니스트; 성장 호르몬; IGF-1; ANP; BNP; 펩티다제 및 프로테아제의 억제제; 및 NPR-C의 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 생물학적 활성 모이어티를 포함한다.
바람직한 항히스타민은 메클로진이다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 메클로진의 용량은 등가 용량의 수용성 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 메클리진에 대해 전술된 바와 같다.
바람직한 티로신 키나제 억제제는 NVP-BGJ398이다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 NVP-BGJ398의 용량은 등가 용량의 수용성 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 NVP-BGJ398에 대해 전술된 바와 같다.
바람직한 스타틴은 로수바스타틴이다. 등가 용량의 수용성 조절 방출 화합물로 전환되는 로수바스타틴의 바람직한 범위는 표 1에 제공되어 있다.
1종 이상의 추가의 약물에 대한 바람직한 CNP 아고니스트는 보소리타이드이다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 보소리타이드의 용량은 등가 용량의 수용성 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 보소리타이드에 대해 전술된 바와 같다.
펩티다제 및 프로테아제의 바람직한 억제제는 NEP 및 푸린이다.
NEP에 대한 바람직한 억제제는 티오르판 및 칸독사트릴이다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 티오르판 및 칸독사트릴의 용량은 등가 용량의 수용성 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 티오르판 및 칸독사트릴에 대해 전술된 바와 같다.
NPR-C의 바람직한 억제제는 서열번호 98의 단편(FGIPMDRIGRNPR) 및 항체 B701이다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 B701의 용량은 등가 용량의 수용성 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 B701에 대해 전술된 바와 같다.
티로신 키나제의 바람직한 억제제는 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제6329375호 및 제6344459호에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 수용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 항히스타민 모이어티 또는 약물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 수용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 인간 항-FGFR3 항체 모이어티 또는 약물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 수용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 인간 섬유모세포 성장 인자 수용체 3의 가용성 형태(sFGFR3) 모이어티 또는 약물을 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 sFGFR3의 용량은 등가 용량의 수용성 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 sFGFR3에 대해 전술된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 수용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 티로신 키나제 억제제 모이어티 또는 약물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 수용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 스타틴 모이어티 또는 약물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 수용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 성장 호르몬 모이어티 또는 약물, 바람직하게는 인간 성장 호르몬(hGH), 가장 바람직하게는 서열번호 99의 서열을 갖는 인간 성장 호르몬을 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 hGH의 용량은 등가 용량의 수용성 조절 방출 화합물로 전환되는 유리 hGH에 대해 전술된 바와 같다.
한 실시양태에서, 성장 호르몬 모이어티, 바람직하게는 hGH 모이어티, 가장 바람직하게는 서열번호 99의 서열을 갖는 hGH 모이어티를 포함하는 이러한 수용성 조절 방출 화합물은 하기 화학식 (1a) 또는 (1b)의 화합물이다:
상기 식에서,
-D는 상기 hGH 모이어티의 아민 작용기의 질소를 통해 화합물의 나머지 부분에 연결된 hGH 모이어티이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
-X-는 화학 결합 또는 스페이서이고;
=Y1은 =O 및 =S로 구성된 군으로부터 선택되고;
-Y2-는 -O- 및 -S-로 구성된 군으로부터 선택되고;
-Y3- 및 -Y5-는 -O- 및 -S-로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
-Y4-는 -O-, -NR5- 및 -C(R6R6a)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
-R1은 담체, 바람직하게는 적어도 40% PEG를 포함하는 수용성 PEG 기반 모이어티이고;
-R2, -R3, -R5, -R6 및 -R6a는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
-R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필로 구성된 군으로부터 선택되고;
-W-는 C3-10 사이클로알킬, 8원 내지 30원 카보폴리사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, -C(O)-, -C(O)N(R7)-, -O-, -S- 및 -N(R7)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단된 C1-20 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
-Nu는 -N(R7R7a), -N(R7OH), -N(R7)-N(R7aR7b), -S(R7), -COOH 및 하기 기들로 구성된 군으로부터 선택되는 친핵체이고:
;
-Ar-은 하기 기들로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때 파선은 화합물의 나머지 부분에의 부착을 나타내고, -Z1-은 -O-, -S- 및 -N(R7)-로 구성된 군으로부터 선택되고, -Z2-는 -N(R7)-이고:
;
-R7, -R7a 및 -R7b는 -H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
이 때, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 화합물은 임의적으로 더 치환된다.
화학식 (1a) 또는 (1b)의 -D는 일차 또는 이차 아민의 질소를 통해, 바람직하게는 N-말단 아민의 질소를 통해 또는 라이신 측쇄의 아민의 질소를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. 바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 -D는 서열번호 99의 서열을 갖는 모이어티이다.
한 실시양태에서, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 =Y1은 =O이다.
한 실시양태에서, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 -Y2-는 -O-이다.
한 실시양태에서, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 -Y3-은 -O-이다.
한 실시양태에서, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 -Y4-는 -NR5-이다.
한 실시양태에서, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 =Y5는 =O이다.
한 실시양태에서, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 n은 0 또는 1이다. 가장 바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 n은 0이다.
바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 R1은 10 내지 250 kDa, 더욱 더 바람직하게는 15 내지 150 kDa의 분자량을 갖는다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 R1은 30 내지 50 kDa, 더욱 더 바람직하게는 35 내지 45 kDa, 더욱 더 바람직하게는 38 내지 42 kDa의 분자량을 갖고, 가장 바람직하게는 약 40 kDa의 분자량을 갖는다.
또 다른 동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 R1은 60 내지 100 kDa, 더욱 더 바람직하게는 70 내지 90 kDa, 더욱 더 바람직하게는 75 내지 85 kDa의 분자량을 갖고, 가장 바람직하게는 약 80 kDa의 분자량을 갖는다.
바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 R1은 분지되어 있고 중합체성 아암 또는 중합체성 쇄로서도 지칭될 수 있는 적어도 3개의 중합체성 모이어티를 포함한다.
보다 바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 R1은 적어도 하나의 분지점, 바람직하게는 적어도 2개의 분지점, 및 바람직하게는 PEG 기반의 중합체성 쇄인 적어도 3개의 중합체성 쇄를 포함하고, 이 때 각각의 분지점은 바람직하게는 -N<, -CR8< 및 >C<로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때 R8은 -H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고; 이 때 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R10)-, -S(O)2N(R10)-, -S(O)N(R10)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R10)S(O)2N(R10a)-, -S-, -N(R10)-, -OC(OR10)(R10a)-, -N(R10)C(O)N(R10a)- 및 -OC(O)N(R10)-에 의해 임의적으로 중단되고; 이 때 R9, R10 및 R10a는 -H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태에서, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 R1은 제1 분지점 BP1을 포함하고, 이 분지점으로부터 적어도 2개의 스페이서 모이어티 C1 및 C2가 뻗어 나오고, 이 스페이서 모이어티들 중 적어도 하나의 스페이서 모이어티는 적어도 제2 분지점 BP2에 연결되고, 제2 분지점 BP2로부터 적어도 2개의 중합체성 모이어티가 뻗어 나온다. 보다 바람직하게는, R1은 제1 분지점 BP1을 포함하고, 이 분지점으로부터 2개의 스페이서 모이어티 C1 및 C2가 뻗어 나오고, 스페이서 모이어티 C1은 제2 분지점 BP2에 연결되고, 제2 분지점 BP2로부터 적어도 2개의 중합체성 모이어티가 뻗어 나오고, 스페이서 모이어티 C2는 제3 분지점 BP3에 연결되고, 제3 분지점 BP3으로부터 적어도 2개의 중합체성 모이어티가 뻗어 나온다. BP1, BP2, BP3, C1, C2 및 중합체성 모이어티는 R1의 부분인 것으로 이해된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R1은 제1 분지점 BP1, 제2 분지점 BP2 및 제3 분지점 BP3을 포함하는 스페이서 모이어티 C1을 포함하고, 이 때 적어도 하나의 중합체성 모이어티는 BP1로부터 뻗어 나오고, 적어도 하나의 중합체성 모이어티는 BP2로부터 뻗어 나오고, 적어도 하나의 중합체성 모이어티는 BP3으로부터 뻗어 나온다. 보다 바람직하게는, R1은 제1 분지점 BP1, 제2 분지점 BP2, 제3 분지점 BP3 및 제4 분지점 BP4를 포함하는 스페이서 모이어티 C1을 포함하고, 이 때 적어도 하나의 중합체성 모이어티는 BP1로부터 뻗어 나오고, 적어도 하나의 중합체성 모이어티는 BP2로부터 뻗어 나오고, 적어도 하나의 중합체성 모이어티는 BP3으로부터 뻗어 나오고, 적어도 하나의 중합체성 모이어티 P4는 BP4로부터 뻗어 나온다. BP1, BP2, BP3, BP4, C1 및 중합체성 모이어티는 R1의 부분인 것으로 이해된다.
바람직하게는, BP1, BP2, BP3 및 BP4는 -CR8<, >C< 및 -N<으로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 이 때 R8은 -H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고; 이 때 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R10)-, -S(O)2N(R10)-, -S(O)N(R10)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R10)S(O)2N(R10a)-, -S-, -N(R10)-, -OC(OR10)(R10a)-, -N(R10)C(O)N(R10a)- 및 -OC(O)N(R10)-에 의해 임의적으로 중단되고; 이 때 R9, R10 및 R10a는 -H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로부터 선택된다.
바람직하게는, C1 및 C2는 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; 이 때 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R11로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)- 및 -OC(O)N(R12)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
이 때, -T-는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8원 내지 30원 카보폴리사이클릴 및 8원 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, -T-는 동일하거나 상이한 하나 이상의 R11로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
이 때, R11은 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COOR12, -OR12, -C(O)R12, -C(O)N(R12R12a), -S(O)2N(R12R12a), -S(O)N(R12R12a), -S(O)2R12, -S(O)R12, -N(R12)S(O)2N(R12aR12b), -SR12, -N(R12R12a), -NO2, -OC(O)R12, -N(R12)C(O)R12a, -N(R12)S(O)2R12a, -N(R12)S(O)R12a, -N(R12)C(O)OR12a, -N(R12)C(O)N(R12aR12b), -OC(O)N(R12R12a) 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
R12, R12a 및 R12b는 -H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된다.
바람직하게는, P1, P2, P3 및 P4는 서로 독립적으로 중합체성 모이어티, 보다 바람직하게는 적어도 40% PEG, 더욱 더 바람직하게는 적어도 50% PEG, 더욱 더 바람직하게는 적어도 60% PEG, 더욱 더 바람직하게는 적어도 70% PEG, 더욱 더 바람직하게는 적어도 80% PEG, 더욱 더 바람직하게는 적어도 90% PEG, 가장 바람직하게는 적어도 95% PEG를 포함하는 PEG 기반 쇄이다.
한 바람직한 실시양태에서, P1, P2, P3 및 P4는 서로 독립적으로 5 kDa 내지 20 kDa, 보다 바람직하게는 7 내지 15 kDa, 더욱 더 바람직하게는 8 내지 12 kDa의 분자량을 갖고, 가장 바람직하게는 약 10 kDa의 분자량을 갖는다.
동등하게 바람직한 실시양태에서, P1, P2, P3 및 P4는 서로 독립적으로 10 내지 30 kDa, 보다 바람직하게는 15 내지 25 kDa, 더욱 더 바람직하게는 17 내지 23 kDa의 분자량을 갖고, 가장 바람직하게는 약 20 kDa의 분자량을 갖는다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 -R1은 하기 화학식 (2)의 모이어티를 포함한다:
상기 식에서,
-BP1<, -BP2< 및 -BP3<은 -N< 및 -C(R8)<로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
R8은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
-P1, -P2, -P3 및 -P4는 서로 독립적으로 적어도 40% PEG를 포함하고 5 내지 30 kDa의 분자량을 갖는 PEG 기반 쇄이고;
-C1- 및 -C2-는 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; 이 때 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R10)-, -S(O)2N(R10)-, -S(O)N(R10)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R10)S(O)2N(R10a)-, -S-, -N(R10)-, -OC(OR10)(R10a)-, -N(R10)C(O)N(R10a)- 및 -OC(O)N(R10)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
T는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8원 내지 30원 카보폴리사이클릴 및 8원 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, T는 동일하거나 상이한 하나 이상의 R9로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
R9는 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COOR11, -OR11, -C(O)R11, -C(O)N(R11R11a), -S(O)2N(R11R11a), -S(O)N(R11R11a), -S(O)2R11, -S(O)R11, -N(R11)S(O)2N(R11aR11b), -SR11, -N(R11R11a), -NO2, -OC(O)R11, -N(R11)C(O)R11a, -N(R11)S(O)2R11a, -N(R11)S(O)R11a, -N(R11)C(O)OR11a, -N(R11)C(O)N(R11aR11b), -OC(O)N(R11R11a) 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
R10, R10a, R11, R11a 및 R11b는 -H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (2)의 BP1은 -N<이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (2)의 BP2 및 BP2는 둘 다 -CH<이다.
제1 분지점 BP1과 X의 부착 부위가 특정 수 이하의 원자에 의해 분리되어 있는 경우가 유리하다.
바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 화합물에서 임계 거리는 60개 원자 미만, 보다 바람직하게는 50개 원자 미만, 더욱 더 바람직하게는 40개 원자 미만, 더욱 더 바람직하게는 30개 원자 미만, 더욱 더 바람직하게는 20개 원자 미만, 가장 바람직하게는 10개 원자 미만이다.
용어 "임계 거리"는 화합물이 화학식 (1a)의 화합물인 경우 R1에 포함된 제1 분지점 BP1과 화학식 (a)에서 별표로 표시된 원자 사이의 원자의 수로서 측정된 가장 짧은 거리를 지칭하거나, 화합물이 화학식 (1b)의 화합물인 경우 R1에 포함된 제1 분지점 BP1과 화학식 (b)에서 별표로 표시된 원자 사이의 원자 수를 지칭한다:
상기 식에서,
파선은 (a)의 경우 화학식 (1a)의 화합물의 나머지 부분에의 부착, 및 (b)의 경우 화학식 (1b)의 화합물의 나머지 부분에의 부착을 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (2)의 -P1, -P2, -P3 및 -P4는 서로 독립적으로 5 kDa 내지 20 kDa, 보다 바람직하게는 7 내지 15 kDa, 더욱 더 바람직하게는 8 내지 12 kDa의 분자량을 갖고, 가장 바람직하게는 약 10 kDa의 분자량을 갖는다.
동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (2)의 -P1, -P2, -P3 및 -P4는 서로 독립적으로 10 내지 30 kDa, 보다 바람직하게는 15 내지 25 kDa, 더욱 더 바람직하게는 17 내지 23 kDa의 분자량을 갖고, 가장 바람직하게는 약 20 kDa의 분자량을 갖는다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (2)의 -C1- 및 -C2-는 -O-, -C(O)N(R10)- 및 3원 내지 10원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 중단된 C1-50 알킬이고, 이 때 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 옥소(=O)로 치환된다.
가장 바람직하게는, 화학식 (2)의 -C1- 및 -C2-는 하기 화학식 (2a)의 화합물이다:
상기 식에서,
별표로 표시된 파선은 BP1에의 부착을 나타내고;
표시되지 않은 파선은 각각 BP2 또는 BP3에의 부착을 나타내고;
q1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; 바람직하게는 q1은 4, 5, 6, 7 또는 8이고; 보다 바람직하게는 q1은 5, 6 또는 7이고; 가장 바람직하게는 q1은 6이고;
q2는 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 바람직하게는 q2는 1, 2 또는 3이고; 가장 바람직하게는 q2는 2이고;
q3은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; 바람직하게는 q3은 2, 3, 4 또는 5이고; 보다 바람직하게는 q3은 2, 3 또는 4이고; 가장 바람직하게는 q3은 3이고;
q4는 1, 2 또는 3이고; 가장 바람직하게는, q4는 1이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (2)의 P1, P2, P3 및 P4는 서로 독립적으로 하기 화학식 (2b)의 화합물이다:
상기 식에서,
파선은 R1의 나머지 부분, 즉 각각 BP2 또는 BP3에의 부착을 나타내고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 0 또는 1이고;
p는 57 내지 1420, 보다 바람직하게는 85 내지 850의 정수이고;
q는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (2b)의 p는 170 내지 284, 더욱 더 바람직하게는 198 내지 255, 가장 바람직하게는 215 내지 238이다.
동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (2b)의 p는 340 내지 568, 더욱 더 바람직하게는 398 내지 510, 가장 바람직하게는 426 내지 482이다.
보다 바람직하게는, -R1은 하기 화학식 (2c)의 모이어티를 포함한다:
상기 식에서,
p1, p2, p3 및 p4는 독립적으로 57 내지 1420, 더욱 더 바람직하게는 85 내지 850의 정수이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (2c)의 p1, p2, p3 및 p4는 170 내지 284, 더욱 더 바람직하게는 198 내지 255, 가장 바람직하게는 215 내지 238로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (2c)의 p1, p2, p3 및 p4는 340 내지 568, 더욱 더 바람직하게는 398 내지 510, 가장 바람직하게는 426 내지 482로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (1b)의 -R2는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 구성된 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (1b)의 -R2는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (1b)의 -R2는 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 화학식 (1b)의 -R2는 -H이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (1a) 및 (1b)의 -R3은 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 구성된 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (1a) 및 (1b)의 -R3은 -H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (1a) 및 (1b)의 -R3은 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 화학식 (1a) 및 (1b)의 -R3은 -H이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 -R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 -R4는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 -R4는 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 -R5는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 구성된 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 -R5는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 -R5는 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 -R5는 메틸이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 -R6 및 -R6a는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 -R6 및 -R6a는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 -R6 및 -R6a는 -H, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 -R6 및 -R6a는 둘 다 -H이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 X는 바람직하게는 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz1)-, -S(O)2N(Rz1)-, -S(O)N(Rz1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz1)S(O)2N(Rz1a)-, -S-, -N(Rz1)-, -OC(ORz1)(Rz1a)-, -N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-, -OC(O)N(Rz1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때 -T-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 Rz2로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz3)-, -S(O)2N(Rz3)-, -S(O)N(Rz3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz3)S(O)2N(Rz3a)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)-, -N(Rz3)C(O)N(Rz3a)- 및 -OC(O)N(Rz3)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
Rz1 및 Rz1a는 -H, -T, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 이 때 -T, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 Rz2로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz4)-, -S(O)2N(Rz4)-, -S(O)N(Rz4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz4)S(O)2N(Rz4a)-, -S-, -N(Rz4)-, -OC(ORz4)(Rz4a)-, -N(Rz4)C(O)N(Rz4a)- 및 -OC(O)N(Rz4)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
T는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8원 내지 30원 카보폴리사이클릴 및 8원 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이 때 T는 동일하거나 상이한 하나 이상의 Rz2로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
Rz2는 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORz5, -ORz5, -C(O)Rz5, -C(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2N(Rz5Rz5a), -S(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)2Rz5, -S(O)Rz5, -N(Rz5)S(O)2N(Rz5aRz5b), -SRz5, -N(Rz5Rz5a), -NO2, -OC(O)Rz5, -N(Rz5)C(O)Rz5a, -N(Rz5)S(O)2Rz5a, -N(Rz5)S(O)Rz5a, -N(Rz5)C(O)ORz5a, -N(Rz5)C(O)N(Rz5aRz5b), -OC(O)N(Rz5Rz5a) 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
Rz3, Rz3a, Rz4, Rz4a, Rz5, Rz5a 및 Rz5b는 -H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된다.
보다 바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 X는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 Rz2로 임의적으로 치환되고, C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz3)-, -S(O)2N(Rz3)-, -S(O)N(Rz3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz3)S(O)2N(Rz3a)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)-, -N(Rz3)C(O)N(Rz3a)- 및 -OC(O)N(Rz3)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
T는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8원 내지 30원 카보폴리사이클릴 및 8원 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이 때 T는 동일하거나 상이한 하나 이상의 Rz2로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
Rz2는 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
Rz3 및 Rz3a는 -H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된다.
더욱 더 바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 X는 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz3)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)- 및 -OC(O)N(Rz3)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되는 C1-10 알킬이고;
Rz3 및 Rz3은 -H 및 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
가장 바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 X는 하기 화학식 (3)의 화합물이다:
상기 식에서,
별표로 표시된 파선은 R1에의 부착을 나타내고;
표시되지 않은 파선은 화합물의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
q5는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; 바람직하게는 q5는 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 보다 바람직하게는 q5는 2, 3 또는 4이고; 가장 바람직하게는 q5는 3이다.
바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 Ar은 페닐이다. 가장 바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 Ar은 이고, 이 때 파선은 화학식 (1a) 또는 (1b)의 화합물의 나머지 부분에의 부착을 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 W는 C3-10 사이클로알킬, -C(O)-, -C(O)N(R7)-, -O-, -S- 및 -N(R7)-에 의해 임의적으로 중단된 C1-20 알킬이다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (1a) 및 (1b)의 W는 C3-10 사이클로알킬, -C(O)-, -C(O)N(R7)-, -O-, -S- 및 -N(R7)-에 의해 임의적으로 중단된 C1-10 알킬이다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (1a) 및 (1b)의 W는 C3-10 사이클로알킬, -C(O)-, -C(O)N(R7)-, -O-, -S- 및 -N(R7)-에 의해 임의적으로 중단된 C1-6 알킬이다. 가장 바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 W는 이고, 이 때 파선은 분자의 나머지 부분에의 부착을 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 -Nu는 -N(R7R7a)이다.
바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 -R7 및 -R7a는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 -R7 및 -R7a는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로부터 서로 독립적으로 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 -R7 및 -R7a는 메틸 또는 에틸로부터 서로 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는, 화학식 (1a) 또는 (1b)의 -R7 및 -R7a는 둘 다 메틸이다.
바람직하게는, 수용성 조절 방출 성장 호르몬 화합물은 국제 특허출원 공보 제WO2016/079114A1호의 실시예 2의 화합물 2이다. 따라서, 바람직한 수용성 조절 방출 성장 호르몬 화합물은 하기 화학식 (A1)의 구조를 갖는다:
.
또 다른 실시양태에서, 수용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 CNP 아고니스트 모이어티를 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 CNP 아고니스트 모이어티의 용량은 등가 용량의 수용성 조절 방출 화합물로 전환된 유리 CNP 아고니스트에 대해 전술된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 수용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 IGF-1 모이어티 또는 약물을 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 IGF-1의 용량은 등가 용량의 수용성 조절 방출 화합물로 전환된 유리 IGF-1에 대해 전술된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 수용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 ANP 모이어티 또는 약물을 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 ANP의 용량은 등가 용량의 수용성 조절 방출 화합물로 전환된 유리 ANP에 대해 전술된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 수용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 BNP 모이어티 또는 약물을 포함한다. 전형적으로 및 바람직하게는 인간 환자에게 투여되는 BNP의 용량은 등가 용량의 수용성 조절 방출 화합물로 전환된 유리 BNP에 대해 전술된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 수용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 펩티다제 및 프로테아제 모이어티 또는 약물의 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 수용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 NPR-C 모이어티 또는 약물의 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 수용성 조절 방출 화합물 형태의 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 PTH이다. 바람직한 PTH 서열은 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO2017/148883A1호의 서열번호 1 내지 121, 가장 바람직하게는 서열번호 51을 갖는 PTH이다.
CNP 아고니스트는 소분자, 천연 생성물, 올리고뉴클레오타이드, 폴리펩타이드 및 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 CNP 아고니스트이거나 이를 포함한다.
한 실시양태에서, CNP 아고니스트는 소분자이거나 이를 포함한다. 한 실시양태에서, CNP 아고니스트는 소분자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CNP 아고니스트는 소분자이다.
또 다른 실시양태에서, CNP 아고니스트는 천연 생성물이거나 이를 포함한다. 한 실시양태에서, CNP 아고니스트는 천연 생성물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CNP 아고니스트는 천연 생성물이다.
또 다른 실시양태에서, CNP 아고니스트는 올리고뉴클레오타이드이거나 이를 포함한다. 바람직하게는, 이러한 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 앱타머, RNAi 및 siRNA로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, CNP 아고니스트는 보다 바람직하게는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 앱타머, RNAi 및 siRNA로 구성된 군으로부터 선택되는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CNP 아고니스트는 보다 바람직하게는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 앱타머, RNAi 및 siRNA로 구성된 군으로부터 선택되는 올리고뉴클레오타이드이다.
또 다른 실시양태에서, CNP 아고니스트는 단백질이거나 이를 포함한다. 한 실시양태에서, CNP 아고니스트는 단백질을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CNP 아고니스트는 단백질이다.
한 실시양태에서, CNP 아고니스트는 폴리펩타이드를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, CNP 아고니스트는 폴리펩타이드이다. 바람직하게는, CNP 아고니스트는 CNP 분자 또는 모이어티를 포함한다. 보다 바람직하게는, CNP 아고니스트는 CNP이다. 더욱 더 바람직하게는, CNP 아고니스트는 서열번호 24, 서열번호 25 또는 서열번호 30의 서열을 갖는 CNP 분자 또는 모이어티를 포함한다. 더욱 더 바람직하게는, CNP 아고니스트는 서열번호 24, 서열번호 25 또는 서열번호 30의 서열을 갖는 CNP이다. 더욱 더 바람직하게는, CNP 아고니스트는 서열번호 24의 서열을 갖는 CNP 분자 또는 CNP 모이어티를 포함한다. 가장 바람직하게는, CNP 아고니스트는 서열번호 24의 서열을 갖는 CNP이다.
바람직하게는, CNP 아고니스트는 조절 방출 CNP 아고니스트이다. 하기 단락들에서, 본 발명의 약학 조성물에 포함된 조절 방출 CNP 아고니스트는 더 상세히 기재된다.
조절 방출 CNP 아고니스트는 적어도 6시간의 방출 반감기로 생리학적 조건 하에서 1종 이상의 CNP 아고니스트를 방출한다. 바람직하게는, 조절 방출 CNP 아고니스트는 적어도 12시간의 방출 반감기로 생리학적 조건 하에서 1종 이상의 CNP 아고니스트를 방출한다. 더욱 더 바람직하게는, 조절 방출 CNP 아고니스트는 적어도 24시간의 방출 반감기로 생리학적 조건 하에서 1종 이상의 CNP 아고니스트를 방출한다. 더욱 더 바람직하게는, 조절 방출 CNP 아고니스트는 적어도 48시간의 방출 반감기로 생리학적 조건 하에서 1종 이상의 CNP 아고니스트를 방출한다. 더욱 더 바람직하게는, 조절 방출 CNP 아고니스트는 적어도 72시간의 방출 반감기로 생리학적 조건 하에서 1종 이상의 CNP 아고니스트를 방출한다. 더욱 더 바람직하게는, 조절 방출 CNP 아고니스트는 적어도 96시간의 방출 반감기로 생리학적 조건 하에서 1종 이상의 CNP 아고니스트를 방출한다. 더욱 더 바람직하게는, 조절 방출 CNP 아고니스트는 적어도 120시간의 방출 반감기로 생리학적 조건 하에서 1종 이상의 CNP 아고니스트를 방출한다. 더욱 더 바람직하게는, 조절 방출 CNP 아고니스트는 적어도 144시간의 방출 반감기로 생리학적 조건 하에서 1종 이상의 CNP 아고니스트를 방출한다.
조절 방출 CNP 아고니스트는 바람직하게는 소분자, 천연 생성물, 올리고뉴클레오타이드, 폴리펩타이드 및 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 CNP 아고니스트를 포함한다.
한 실시양태에서, CNP 아고니스트는 소분자를 포함한다. 바람직하게는, CNP 아고니스트는 소분자이다.
한 실시양태에서, CNP 아고니스트는 천연 생성물을 포함한다. 바람직하게는, CNP 아고니스트는 천연 생성물이다.
또 다른 실시양태에서, CNP 아고니스트는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 바람직하게는, 이러한 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 앱타머, RNAi 및 siRNA로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, CNP 아고니스트는 보다 바람직하게는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 앱타머, RNAi 및 siRNA로 구성된 군으로부터 선택되는 올리고뉴클레오타이드이다.
또 다른 실시양태에서, CNP 아고니스트는 단백질을 포함한다. 바람직하게는, CNP 아고니스트는 단백질이다.
바람직한 실시양태에서, CNP 아고니스트는 폴리펩타이드를 포함한다. 보다 바람직하게는, CNP 아고니스트는 폴리펩타이드이다. 바람직하게는, CNP 아고니스트는 CNP 분자 또는 모이어티를 포함한다. 보다 바람직하게는, CNP 아고니스트는 CNP이다. 더욱 더 바람직하게는, CNP 아고니스트는 서열번호 24, 서열번호 25 또는 서열번호 30의 서열을 갖는 CNP 분자 또는 모이어티를 포함한다. 더욱 더 바람직하게는, CNP 아고니스트는 서열번호 24, 서열번호 25 또는 서열번호 30의 서열을 갖는 CNP이다. 더욱 더 바람직하게는, CNP 아고니스트는 서열번호 24의 서열을 갖는 CNP 분자 또는 CNP 모이어티를 포함한다. 가장 바람직하게는, CNP 아고니스트는 서열번호 24의 서열을 갖는 CNP이다.
한 실시양태에서, 조절 방출 CNP 아고니스트는 수불용성을 나타낸다.
바람직하게는, 조절 방출 CNP 아고니스트는 결정, 나노입자, 마이크로입자, 나노스피어 및 마이크로스피어로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 조절 방출 CNP 아고니스트는 1종 이상의 CNP 아고니스트를 포함하는 결정이다.
또 다른 실시양태에서, 조절 방출 CNP 아고니스트는 1종 이상의 CNP 아고니스트를 포함하는 나노입자이다.
또 다른 실시양태에서, 조절 방출 CNP 아고니스트는 1종 이상의 CNP 아고니스트를 포함하는 마이크로입자이다.
또 다른 실시양태에서, 조절 방출 CNP 아고니스트는 1종 이상의 CNP 아고니스트를 포함하는 나노스피어이다.
또 다른 실시양태에서, 조절 방출 CNP 아고니스트는 1종 이상의 CNP 아고니스트를 포함하는 마이크로스피어이다.
한 실시양태에서, 조절 방출 CNP 아고니스트는 1종 이상의 CNP 아고니스트를 포함하는 소포이다. 바람직하게는, 1종 이상의 CNP 아고니스트를 포함하는 이러한 소포는 마이셀, 리포좀 또는 폴리머좀이다.
한 실시양태에서, 조절 방출 CNP 아고니스트는 1종 이상의 CNP 아고니스트를 포함하는 마이셀이다.
또 다른 실시양태에서, 조절 방출 CNP 아고니스트는 1종 이상의 CNP 아고니스트를 포함하는 리포좀이다. 바람직하게는, 이러한 리포좀은 아쿠아좀; 비이온성 계면활성제 소포, 예컨대, 니오좀 및 프로니오좀; 양이온성 리포좀, 예컨대, LeciPlex; 트랜스퍼좀; 에토좀; 우파좀; 스핑고좀; 및 파마코좀으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 조절 방출 CNP 아고니스트는 1종 이상의 CNP 아고니스트를 포함하는 폴리머좀이다.
또 다른 실시양태에서, 조절 방출 CNP 아고니스트는 수불용성 중합체에 비공유적으로 매립된 1종 이상의 CNP 아고니스트를 포함한다. 바람직하게는, 이러한 수불용성 중합체는 2-메타크릴오일-옥시에틸 포스포일 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아마이드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아마이드), 폴리(아마이도아민), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(아스파르타마이드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프로락톤), 폴리(카보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아마이드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸-옥사졸린), 폴리(하이드록시메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필메타크릴아마이드), 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(젖산), 폴리(젖산-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아마이드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로스, 카보메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 작용기화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 하이드록시알킬 전분, 하이드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물 기반 중합체, 자일란, 및 이들의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 중합체를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 조절 방출 CNP는 폴리(젖산-코-글리콜산)(PLGA)에 비공유적으로 매립된 1종 이상의 CNP 아고니스트를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조절 방출 CNP 아고니스트는 수불용성 중합체에 공유적으로 및 가역적으로 접합된 1종 이상의 CNP 아고니스트를 포함한다. 바람직하게는, 이러한 수불용성 중합체는 2-메타크릴오일-옥시에틸 포스포일 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아마이드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아마이드), 폴리(아마이도아민), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(아스파르타마이드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프로락톤), 폴리(카보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아마이드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸-옥사졸린), 폴리(하이드록시메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필메타크릴아마이드), 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(젖산), 폴리(젖산-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아마이드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로스, 카보메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 작용기화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 하이드록시알킬 전분, 하이드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물 기반 중합체, 자일란, 및 이들의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 중합체를 포함한다.
바람직하게는, 수불용성 중합체에 공유적으로 및 가역적으로 접합된 1종 이상의 CNP 아고니스트를 포함하는 이러한 조절 방출 CNP 아고니스트는 접합체 D-L을 포함하는 CNP 아고니스트 프로드럭이고, 이 때 -D는 CNP 아고니스트 모이어티이고; -L은 가역적 프로드럭 링커 모이어티 -L1-을 포함하고; 이 때, -L1-은 -L2-Z'로 치환되고 임의적으로 더 치환되고; 이 때 -L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서 모이어티이고; -Z'는 수불용성 담체 모이어티이다.
다수의 모이어티 -L2-L1-D-가 수불용성 담체 -Z'에 연결된다는 것이 이해된다.
수불용성 담체 -Z'는 바람직하게는 하이드로겔이다. 바람직하게는, 이러한 하이드로겔은 2-메타크릴오일-옥시에틸 포스포일 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아마이드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아마이드), 폴리(아마이도아민), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(아스파르타마이드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프로락톤), 폴리(카보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아마이드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸-옥사졸린), 폴리(하이드록시메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필메타크릴아마이드), 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(젖산), 폴리(젖산-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아마이드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로스, 카보메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 작용기화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 하이드록시알킬 전분, 하이드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물 기반 중합체, 자일란, 및 이들의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 중합체를 포함한다.
담체 -Z'가 하이드로겔인 경우, 이것은 바람직하게는 PEG 또는 히알루론산을 포함하는 하이드로겔이다. 가장 바람직하게는, 이러한 하이드로겔은 PEG를 포함한다.
더욱 더 바람직하게는, 담체 -Z'는 전체로서 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO 2006/003014 A2호, 제WO 2011/012715 A1호 또는 제WO 2014/056926 A1호에 기재된 하이드로겔이다.
또 다른 실시양태에서, -Z'는 바람직하게는 수소 결합, 결정화, 나선 형성 또는 복합체화에 의해 야기되는, 중합체 쇄들의 물리적 응집을 통해 형성된 중합체 네트워크이다. 한 실시양태에서, 이러한 중합체 네트워크는 열겔화 중합체이다.
또 다른 실시양태에서, 조절 방출 CNP 아고니스트는 수용성이다.
한 실시양태에서, CNP 아고니스트는 폴리펩타이드 또는 단백질이고, 조절 방출 CNP 아고니스트는 하나 이상의 추가 폴리펩타이드 또는 단백질 모이어티에 융합된 이러한 폴리펩타이드 또는 단백질 CNP 아고니스트 모이어티를 포함하는 융합 단백질이다. 바람직하게는, CNP 아고니스트는 효소 절단을 통해 융합 단백질로부터 방출된다. 바람직하게는, 이러한 적어도 하나 이상의 추가 폴리펩타이드 또는 단백질 모이어티는 본원에 참고로 포함되는 미국 특허출원 공보 제2012/0035101 A1호에 기재된 융모막 고나도트로핀(gonadotropin)의 카복실-말단 펩타이드; 알부민; 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO 2011123813 A2호에 기재된 XTEN 서열; 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO 2011/144756 A1호에 기재된 프롤린/알라닌 랜덤 코일 서열; 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO 2008/155134 A1호 및 제WO 2013/024049 A1호에 기재된 프롤린/알라닌/세린 랜덤 코일 서열; 및 Fc 융합 단백질로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 조절 방출 CNP 아고니스트는 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 CNP 아고니스트 화합물이다:
상기 식에서,
-D는 CNP 아고니스트 모이어티이고;
-L1-은 가역적 프로드럭 링커 모이어티이고;
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서 모이어티이고;
-Z는 수용성 담체 모이어티이고;
x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16으로 구성된 군으로부터 선택되는 정수이고;
y는 1, 2, 3, 4 및 5로 구성된 군으로부터 선택되는 정수이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 프로드럭이라는 것이 이해된다.
바람직하게는, 화학식 (Ia)의 x는 1, 2, 3, 4, 6 및 8로 구성된 군으로부터 선택되는 정수이다. 보다 바람직하게는, 화학식 (Ia)의 x는 1, 2, 4 및 6으로 구성된 군으로부터 선택되는 정수이다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (Ia)의 x는 1, 4 및 6으로 구성된 군으로부터 선택되는 정수이고, 가장 바람직하게는 화학식 (Ia)의 x는 1이다.
바람직하게는, 화학식 (Ib)의 y는 1, 2 또는 3으로 구성된 군으로부터 선택되는 정수이다. 한 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 1이다. 동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 2이다.
바람직하게는, 조절 방출 CNP 아고니스트는 x가 1인 화학식 (Ia)의 CNP 아고니스트 프로드럭이다.
모이어티 -L1-은 약물, 즉 CNP 아고니스트를 그의 유리 형태로 방출하는 가역적 프로드럭 링커이다. 즉, -L1-은 흔적 없는 프로드럭 링커이다. 적합한 프로드럭 링커, 예를 들면, 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO 2005/099768 A2호, 제WO 2006/136586 A2호, 제WO 2011/089216 A1호 및 제WO 2013/024053 A1호에 개시된 가역적 프로드럭 링커 모이어티가 당분야에서 공지되어 있다.
또 다른 실시양태에서, -L1-은 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO 2011/012722 A1호, 제WO 2011/089214 A1호, 제WO 2011/089215 A1호, 제WO 2013/024052 A1호 및 제WO 2013/160340 A1호에 기재된 가역적 프로드럭 링커이다.
결합이 가역적 결합인 한, 모이어티 -L1-은 임의의 유형의 결합을 통해 -D에 연결될 수 있다. 바람직하게는, -L1-은 아마이드, 에스테르, 카바메이트, 아세탈, 아미날, 이민, 옥심, 하이드라존, 디설파이드 및 아실구아니딘으로 구성된 군으로부터 선택되는 결합을 통해 -D에 연결된다. 더욱 더 바람직하게는, -L1-은 아마이드, 에스테르, 카바메이트 및 아실구아니딘으로 구성된 군으로부터 선택되는 결합을 통해 -D에 연결된다. 이 결합들은 그 자체가 가역적이지 않을 수 있으나, -L1-에 포함된 인접 기들은 이 결합을 가역적 결합으로 만들 수 있다는 것이 이해된다.
바람직한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 아마이드 결합을 통해 -D에 연결된다.
특히 바람직한 모이어티 -L1-은 국제 특허출원 공보 제WO 2009/095479 A2호에 개시되어 있다. 따라서, 한 바람직한 실시양태에서, 모이어터 -L1-은 하기 화학식 (II)의 모이어티이다:
상기 식에서,
파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
-X-는 -C(R4R4a)-, -N(R4)-, -O-, -C(R4R4a)-C(R5R5a)-, -C(R5R5a)-C(R4R4a)-, -C(R4R4a)-N(R6)-, -N(R6)-C(R4R4a)-, -C(R4R4a)-O-, -O-C(R4R4a)- 또는 -C(R7R7a)-이고;
X1은 C 또는 S(O)이고;
-X2-는 -C(R8R8a)- 또는 -C(R8R8a)-C(R9R9a)-이고;
=X3은 =O, =S 또는 =N-CN이고;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R4, -R4a, -R5, -R5a, -R6, -R8, -R8a, -R9 및 -R9a는 -H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
-R3 및 -R3a는 -H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, -R3 및 -R3a 중 하나 또는 이들 둘 다가 -H 이외의 것인 경우, 이들은 이들이 SP3-혼성화 탄소 원자를 통해 부착된 N에 연결되고;
-R7은 -N(R10R10a) 또는 -NR10-(C=O)-R11이고;
-R7a, -R10, -R10a 및 -R11은 서로 독립적으로 -H 또는 C1-6 알킬이고;
임의적으로, 쌍 -R1a/-R4a, -R1a/-R5a, -R1a/-R7a, -R4a/-R5a 및 -R8a/-R9a 중 하나 이상의 쌍은 화학 결합을 형성하고;
임의적으로, 쌍 -R1/-R1a, -R2/-R2a, -R4/-R4a, -R5/-R5a, -R8/-R8a 및 -R9/-R9a 중 하나 이상의 쌍은 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 C3-10 사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
임의적으로, 쌍 -R1/-R4, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R7a, -R4/-R5, -R4/-R6, -R8/-R9 및 -R2/-R3 중 하나 이상의 쌍은 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 고리 A를 형성하고;
임의적으로, R3/R3a는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 연결되어 3원 내지 10원 헤테로환을 형성하고;
A는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 및 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
-L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고, -L1-은 임의적으로 더 치환되며, 단,화학식 (II)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 -L2-Z' 또는 치환기로 대체되지 않으며;
이 때, -L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성 담체이고;
-Z'는 수불용성 담체이다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -L1-은 더 치환되지 않는다.
화학식 (II)의 -R3/-R3a가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 연결되어 3원 내지 10원 헤테로환을 형성하는 경우, 질소에 직접적으로 부착된 원자가 SP3-혼성화 탄소 원자인 이러한 3원 내지 10원 헤테로환만이 형성될 수 있다는 것이 이해된다. 다시 말해, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 -R3/-R3a에 의해 형성된 이러한 3원 내지 10원 헤테로환은 하기 구조를 갖는다:
상기 식에서,
파선은 -L1-의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
고리는 적어도 하나의 질소를 포함하는 3개 내지 10개의 원자를 포함하고;
R# 및 R##은 SP3-혼성화 탄소 원자를 나타낸다.
3원 내지 10원 헤테로환은 더 치환될 수 있다는 것도 이해된다.
이들이 부착된 질소 원자와 함께 화학식 (II)의 -R3/-R3a에 의해 형성된 적합한 3원 내지 10원 헤테로환의 예시적 실시양태는 하기 실시양태이다:
상기 식에서,
파선은 분자의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
-R은 -H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 (II)의 -L1-은 임의적으로 더 치환될 수 있다. 일반적으로, 절단 원리가 영향을 받지 않는 한, 즉 화학식 (II)에서 별표로 표시된 수소가 대체되지 않고 화학식 (II)의 모이어티 의 질소가 일차, 이차 또는 삼차 아민의 부분으로 남아있고, 즉 -R3 및 -R3a가 서로 독립적으로 -H이거나 SP3-혼성화 탄소 원자를 통해 -N<에 연결되는 한, 임의의 치환기가 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R1 또는 -R1a는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R2 또는 -R2a는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3 또는 -R3a는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R4는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R5 또는 -R5a는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R6은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R7 또는 -R7a는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R8 또는 -R8a는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R9 또는 -R9a는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
가장 바람직하게는, 화학식 (II)의 -R4는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 -X-는 -C(R4R4a)- 또는 -N(R4)-이다. 가장 바람직하게는, 화학식 (II)의 -X-는 -C(R4R4a)-이다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 X1은 C이다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 =X3은 =O이다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 -R8 및 -R8a는 -H, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (II)의 -R8 및 -R8a 중 적어도 하나는 -H이다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (II)의 -R8 및 -R8a 둘 다는 -H이다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 -R1 및 -R1a는 -H, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (II)의 -R1 및 -R1a 중 적어도 하나는 -H이다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (II)의 -R1 및 -R1a 둘 다가 -H이다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 -R2 및 -R2a는 -H, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (II)의 -R2 및 -R2a 중 적어도 하나는 -H이다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (II)의 -R2 및 -R2a 둘 다는 H이다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 -R3 및 -R3a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (II)의 -R3 및 -R3a 중 적어도 하나는 메틸이다. 동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3 및 -R3a 중 둘 다가 -H이다. 또 다른 동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3 및 -R3a 둘 다가 메틸이다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 -R3 은 -H이고 화학식 (II)의 -R3a는 메틸이다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 -R4 및 -R4a는 -H, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (II)의 -R4 및 -R4a 중 적어도 하나는 -H이다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (II)의 -R4 및 -R4a는 둘 다 -H이다.
바람직하게는, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIa)의 모이어티이다:
상기 식에서,
파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3, -R3a, -R4, -R4a 및 -X2-는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같이 사용되고;
-L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고, -L1-은 임의적으로 더 치환되며, 단, 화학식 (IIa)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 -L2-Z' 또는 치환기로 대체되지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (IIa)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
바람직하게는, 화학식 (IIa)의 모이어티 -L1-은 더 치환되지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (IIa)의 -R1 및 -R1a는 -H, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (IIa)의 -R1 및 -R1a 중 적어도 하나는 -H이다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (IIa)의 -R1 및 -R1a는 둘 다 -H이다.
바람직하게는, 화학식 (IIa)의 -R4 및 -R4a는 -H, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (IIa)의 -R4 및 -R4a 중 적어도 하나는 -H이다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (IIa)의 -R4 및 -R4a는 둘 다 -H이다.
바람직하게는, 화학식 (IIa)의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
바람직하게는, 화학식 (IIa)의 -R8 및 -R8a는 -H, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (IIa)의 -R8 및 -R8a 중 적어도 하나는 -H이다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (IIa)의 -R8 및 -R8a는 둘 다 -H이다.
바람직하게는, 화학식 (IIa)의 -R2 및 -R2a는 -H, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (IIa)의 -R2 및 -R2a 중 적어도 하나는 -H이다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (IIa)의 -R2 및 -R2a는 둘 다 H이다.
바람직하게는, 화학식 (IIa)의 -R3 및 -R3a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (IIa)의 -R3 및 -R3a 중 적어도 하나는 메틸이다. 동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 -R3 및 -R3a는 둘 다 -H이다. 또 다른 동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (IIa)의 -R3 및 -R3a는 둘 다 메틸이다.
바람직하게는, 화학식 (IIa)의 -R3은 -H이고 화학식 (IIa)의 -R3a는 메틸이다.
바람직하게는, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIb)의 모이어티이다:
상기 식에서,
파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
-R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -X2-는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같이 사용되고;
-L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고 -L1-은 임의적으로 더 치환되며, 단, 화학식 (IIb)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 -L2-Z' 또는 치환기로 대체되지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (IIb)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
바람직하게는, 화학식 (IIb)의 모이어티 -L1-은 더 치환되지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (IIb)의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
바람직하게는, 화학식 (IIb)의 -R8 및 -R8a는 -H, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (IIb)의 -R8 및 -R8a 중 적어도 하나는 -H이다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (IIb)의 -R8 및 -R8a는 둘 다 -H이다.
바람직하게는, 화학식 (IIb)의 -R2 및 -R2a는 -H, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (IIb)의 -R2 및 -R2a 중 적어도 하나는 -H이다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (IIb)의 -R2 및 -R2a는 둘 다 H이다.
바람직하게는, 화학식 (IIb)의 -R3 및 -R3a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (IIb)의 -R3 및 -R3a 중 적어도 하나는 메틸이다. 동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 -R3 및 -R3a는 둘 다 -H이다. 또 다른 동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (IIb)의 -R3 및 -R3a는 둘 다 메틸이다.
가장 바람직하게는, 화학식 (IIb)의 -R3은 -H이고 화학식 (IIb)의 -R3a는 메틸이다.
더욱 더 바람직하게는, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIb')의 모이어티이다:
상기 식에서,
파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -L2-에의 부착을 나타내고;
-R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -X2-는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같이 사용되고;
-L1-은 임의적으로 더 치환되며, 단, 화학식 (IIb')에서 별표로 표시된 수소는 치환기로 대체되지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (IIb')의 모이어티 -L1-은 더 치환되지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (IIb')의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
바람직하게는, 화학식 (IIb')의 -R8 및 -R8a는 -H, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (IIb')의 -R8 및 -R8a 중 적어도 하나는 -H이다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (IIb')의 -R8 및 -R8a는 둘 다 -H이다.
바람직하게는, 화학식 (IIb')의 -R2 및 -R2a는 -H, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (IIb')의 -R2 및 -R2a 중 적어도 하나는 -H이다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (IIb')의 -R2 및 -R2a는 둘 다 -H이다.
바람직하게는, 화학식 (IIb')의 -R3 및 -R3a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (IIb')의 -R3 및 -R3a 중 적어도 하나는 메틸이다. 동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (IIb')의 -R3 및 -R3a는 둘 다 -H이다. 동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (IIb')의 -R3 및 -R3a는 둘 다 메틸이다.
가장 바람직하게는, 화학식 (IIb')의 -R3은 -H이고 화학식 (IIb')의 -R3a는 메틸이다.
바람직하게는, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIc)의 모이어티이다:
상기 식에서,
파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
-L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고 -L1-은 임의적으로 더 치환되며, 단, 화학식 (IIc)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 -L2-Z' 또는 치환기로 대체되지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (IIc)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
바람직하게는, 화학식 (IIc)의 모이어티 -L1-은 더 치환되지 않는다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIc-a)의 모이어티이다:
상기 식에서,
파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
-L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고 -L1-은 임의적으로 더 치환되며, 단, 화학식 (IIc)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 -L2-Z' 또는 치환기로 대체되지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (IIc-a)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
바람직하게는, 화학식 (IIc-a)의 모이어티 -L1-은 더 치환되지 않는다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIc-b)의 모이어티이다:
상기 식에서,
파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
-L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고 -L1-은 임의적으로 더 치환되며, 단, 화학식 (IIc)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 -L2-Z' 또는 치환기로 대체되지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (IIc-b)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
바람직하게는, 화학식 (IIc-b)의 모이어티 -L1-은 더 치환되지 않는다.
더욱 더 바람직하게는, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIc-i), (IIc-ii), (IIc-iii), (IIc-iv) 및 (IIc-v)로 구성된 군으로부터 선택된다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -L2-Z 또는 -L2-Z'에의 부착을 나타내고;
-L1-은 임의적으로 더 치환되며, 단, 화학식 (IIc-i), (IIc-ii), (IIc-iii), (IIc-iv) 및 (IIc-v)에서 별표로 표시된 수소는 치환기로 대체되지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (IIc-i), (IIc-ii), (IIc-iii), (IIc-iv) 및 (IIc-v)의 모이어티 -L1-은 더 치환되지 않는다.
특히 바람직한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 모이어티이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -L2-Z 또는 -L2-Z'에의 부착을 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 (IIc-ii)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
동등하게 바람직한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIc-i'), (IIc-ii'), (IIc-iii'), (IIc-iv') 및 (IIc-v')로 구성된 군으로부터 선택된다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -L2-Z 또는 -L2-Z'에의 부착을 나타내고;
-L1-은 임의적으로 더 치환되며, 단, 화학식 (IIc-i'), (IIc-ii'), (IIc-iii'), (IIc-iv') 및 (IIc-v')에서 별표로 표시된 수소는 치환기로 대체되지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (IIc-i'), (IIc-ii'), (IIc-iii'), (IIc-iv') 및 (IIc-v')의 모이어티 -L1-은 더 치환되지 않는다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 모이어티이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -L2-Z 또는 -L2-Z'에의 부착을 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 (IIc-ii')의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
동등하게 바람직한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIc-i''), (IIc-ii''), (IIc-iii'') 및 (IIc-iv'')로 구성된 군으로부터 선택된다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -L2-Z 또는 -L2-Z'에의 부착을 나타내고;
-L1-은 임의적으로 더 치환되며, 단, 화학식 (IIc-i''), (IIc-ii''), (IIc-iii'') 및 (IIc-v'')에서 별표로 표시된 수소는 치환기로 대체되지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (IIc-i''), (IIc-ii''), (IIc-iii'') 및 (IIc-v'')의 모이어티 -L1-은 더 치환되지 않는다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 모이어티이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -L2-Z 또는 -L2-Z'에의 부착을 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 (IIc-ii'')의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIb'), (IIc), (IIc-i), (IIc-ii), (IIc-iii), (IIc-iv), (IIc-v), (IIc-i'), (IIc-ii'), (IIc-iii'), (IIc-iv'), (IIc-v'), (IIc-i''), (IIc-ii''), (IIc-iii'') 및 (IIc-iv'')의 -L1-의 임의적 추가 치환기는 바람직하게는 전술된 바와 같다.
또 다른 바람직한 모이어티 -L1-은 출원 번호 제PCT/EP2015/067929호의 국제 특허출원에 상응하는 미공개된 유럽 특허출원 제14180004호에 개시되어 있다. 따라서, 또 다른 바람직한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (III)의 모이어티이다:
상기 식에서,
파선은 아마이드 또는 에스테르 결합을 형성함으로써 -D의 각각 일차 또는 이차 아민 또는 하이드록실에 부착되는 것을 나타내고;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3 및 -R3a는 -H, -C(R8R8aR8b), -C(=O)R8, -C≡N, -C(=NR8)R8a, -CR8(=CR8aR8b), -C≡CR8 및 -T로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
-R4, -R5 및 -R5a는 -H, -C(R9R9aR9b) 및 -T로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
a1 및 a2는 서로 독립적으로 0 또는 1이고;
-R6, -R6a, -R7, -R7a, -R8, -R8a, -R8b, -R9, -R9a 및 -R9b는 -H, 할로겐, -CN, -COOR10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)N(R10R10a), -S(O)2N(R10R10a), -S(O)N(R10R10a), -S(O)2R10, -S(O)R10, -N(R10)S(O)2N(R10R10a), -SR10, -N(R10R10a), -NO2, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)R10a, -N(R10)S(O)2R10a, -N(R10)S(O)R10a, -N(R10)C(O)OR10a, -N(R10)C(O)N(R10aR10b), -OC(O)N(R10R10a), -T, C1-20 알킬, C2-20 알케닐 및 C2-20 알키닐로 구성된 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택되고; 이 때 -T, C1-20 알킬, C2-20 알케닐 및 C2-20 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R11로 임의적으로 치환되고, C1-20 알킬, C2-20 알케닐 및 C2-20 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)- 및 -OC(O)N(R12)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
-R10, -R10a 및 -R10b는 -H, -T, C1-20 알킬, C2-20 알케닐 및 C2-20 알키닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 이 때 -T, C1-20 알킬, C2-20 알케닐 및 C2-20 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R11로 임의적으로 치환되고, C1-20 알킬, C2-20 알케닐 및 C2-20 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)- 및 -OC(O)N(R12)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
T는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 및 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴로 구성된 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택되고; 이 때 T는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R11로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
-R11은 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COOR13, -OR13, -C(O)R13, -C(O)N(R13R13a), -S(O)2N(R13R13a), -S(O)N(R13R13a), -S(O)2R13, -S(O)R13, -N(R13)S(O)2N(R13aR13b), -SR13, -N(R13R13a), -NO2, -OC(O)R13, -N(R13)C(O)R13a, -N(R13)S(O)2R13a, -N(R13)S(O)R13a, -N(R13)C(O)OR13a, -N(R13)C(O)N(R13aR13b), -OC(O)N(R13R13a) 및 C1-6 알킬로부터 각각 서로 독립적으로 선택되고; 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
-R12, -R12a, -R13, -R13a 및 -R13b는 -H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
임의적으로, 쌍 -R1/-R1a, -R2/-R2a, -R3/-R3a, -R6/-R6a 및 -R7/-R7a 중 하나 이상의 쌍은 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 C3-10 사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
임의적으로, 쌍 -R1/-R2, -R1/-R3, -R1/-R4, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R7, -R2/-R3, -R2/-R4, -R2/-R5, -R2/-R6, -R2/-R7, -R3/-R4, -R3/-R5, -R3/-R6, -R3/-R7, -R4/-R5, -R4/-R6, -R4/-R7, -R5/-R6, -R5/-R7 및 -R6/-R7 중 하나 이상의 쌍은 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 고리 A를 형성하고;
A는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 및 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
이 때, -L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고, -L1-은 임의적으로 더 치환되고;
이 때, -L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성 담체이고;
-Z'는 수불용성 담체이다.
화학식 (III)의 -L1-의 임의적 추가 치환기는 바람직하게는 전술된 바와 같다.
바람직하게는, 화학식 (III)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 (III)의 -L1-은 더 치환되지 않는다.
-L1-에 대한 추가 바람직한 실시양태는 전체로서 본원에 참고로 포함되는 유럽 특허 제1536334B1호, 국제 특허출원 공보 제WO2009/009712A1호, 국제 특허출원 공보 제WO2008/034122A1호, 국제 특허출원 공보 제WO2009/143412A2호, 국제 특허출원 공보 제WO2011/082368A2호 및 미국 특허 제8618124B2호에 개시되어 있다.
-L1-에 대한 추가 바람직한 실시양태는 전체로서 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제8946405B2호 및 제8754190B2호에 개시되어 있다. 따라서, 바람직한 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IV)의 모이어티이다:
상기 식에서,
파선은 CNP 아고니스트 모이어티인 -D에의 부착을 나타내고, 이 때 부착은 -OH, -SH 및 -NH2로 구성된 군으로부터 선택되는 -D의 작용기를 통한 부착이고;
m은 0 또는 1이고;
-R1 및 -R2 중 적어도 하나 또는 둘 다는 -CN, -NO2, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 알케닐, 임의적으로 치환된 알키닐, -C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3 및 -SR4로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고, -R1 및 -R2 중 하나 및 오로지 하나는 -H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
-R3은 -H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -OR9 및 -N(R9)2로 구성된 군으로부터 선택되고;
-R4는 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
-R5는 -H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알케닐알킬, 임의적으로 치환된 알키닐알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
-R9는 -H 및 임의적으로 치환된 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
-Y-는 부재하고, -X-는 -O- 또는 -S-이거나;
-Y-는 -N(Q)CH2-이고 -X는 -O-이고;
Q는 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
임의적으로, -R1 및 -R2는 연결되어 3원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
임의적으로, 2개의 -R9는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로환형 고리를 형성하고;
이 때, -L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고, -L1-은 임의적으로 더 치환되고;
이 때, -L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성 담체이고;
-Z'는 수불용성 담체이다.
오로지 화학식 (IV)와 관련하여 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
여기서 사용된 용어 "알킬"은 1개 내지 8개의 탄소, 또는 일부 실시양태에서 1개 내지 6개 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 환형 포화 탄화수소 기를 포함한다.
용어 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시 등을 포함하는, 산소에 결합된 알킬 기를 포함한다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 비방향족 불포화 탄화수소를 포함한다.
용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 비방향족 불포화 탄화수소를 포함한다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 및 안쓰라세닐과 같은 기를 포함하는, 6개 내지 18개의 탄소, 바람직하게는 6개 내지 10개의 탄소의 방향족 탄화수소 기를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 피롤릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 인데닐 등과 같은 기를 포함하는, 3개 내지 15개의 탄소를 포함하고 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 함유하는, 바람직하게는 3개 내지 7개의 탄소를 포함하고 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 방향족 고리를 포함한다.
일부 경우, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 알킬렌 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 커플링될 수 있다. 이러한 환경 하에서, 치환기는 알케닐알킬, 알키닐알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬로서 지칭될 것이고, 이것은 알킬렌 모이어티가 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티와, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이 커플링되는 분자 사이에 존재한다는 것을 시사한다.
용어 "할로겐"은 브로모, 플루오로, 클로로 및 요오도를 포함한다.
용어 "헤테로환형 고리"는 3개 내지 7개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 4원 내지 8원 방향족 또는 비방향족 고리를 지칭한다. 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리딘 및 테트라하이드로푸라닐, 및 상기 용어 "헤테로아릴"에 대해 제공된 예시적인 기이다.
고리 시스템이 임의적으로 치환될 때, 적합한 치환기는 각각 임의적으로 더 치환되는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 추가 고리로 구성된 군으로부터 선택된다. 전술된 치환기들을 포함하는, 임의의 기의 임의적 치환기는 할로, 니트로, 시아노, -OR, -SR, -NR2, -OCOR, -NRCOR, -COOR, -CONR2, -SOR, -SO2R, -SONR2 및 -SO2NR2를 포함하고, 이 때 R은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 2개의 R 기들은 이들이 부착된 원자와 함께 고리를 형성한다.
바람직하게는, 화학식 (IV)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
-L1-에 대한 추가 바람직한 실시양태는 전체로서 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO2013/036857A1호에 개시되어 있다. 따라서, 바람직한 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (V)의 모이어티이다:
상기 식에서,
파선은 CNP 아고니스트 모이어티인 -D에의 부착을 나타내고, 이 때 부착은 -D의 아민 작용기를 통한 부착이고;
-R1은 임의적으로 치환된 C1-C6 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 알콕시 및 -NR5 2로 구성된 군으로부터 선택되고;
-R2는 -H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
-R3은 -H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
-R4는 -H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
-R5는 -H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택되거나; 2개의 -R5는 함께 있을 때 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬일 수 있고;
이 때, -L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고, -L1-은 임의적으로 더 치환되고;
이 때, -L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성 담체이고;
-Z'는 수불용성 담체이다.
오로지 화학식 (V)와 관련하여 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
"알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 1개 내지 8개의 탄소, 1개 내지 6개의 탄소 또는 1개 내지 4개의 탄소의 선형, 분지형 또는 환형 탄화수소 기를 포함하고, 이 때 알킬은 포화 탄화수소이고, 알케닐은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 알키닐은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함한다. 달리 특정되어 있지 않은 한, 이들은 1개 내지 6개의 C를 함유한다.
"아릴"은 페닐, 나프틸 및 안쓰라센과 같은 기를 포함하는, 6개 내지 18개의 탄소, 바람직하게는 6개 내지 10개의 탄소의 방향족 탄화수소 기를 포함한다. "헤테로아릴"은 피롤릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 인데닐 등과 같은 기를 포함하는, 3개 내지 15개의 탄소를 포함하고 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 함유하는, 바람직하게는 3개 내지 7개의 탄소를 포함하고 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 방향족 고리를 포함한다.
용어 "치환된"은 하나 이상의 수소 원자 대신에 하나 이상의 치환기를 포함하는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 의미한다. 치환기는 일반적으로 F, Cl, Br 및 I를 포함하는 할로겐; 선형, 분지형 및 환형을 포함하는 저급 알킬; 플루오로알킬, 클로로알킬, 브로모알킬 및 요오도알킬을 포함하는 저급 할로알킬; OH; 선형, 분지형 및 환형을 포함하는 저급 알콕시; SH; 선형, 분지형 및 환형을 포함하는 저급 알킬티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노; 알킬실릴, 알콕시실릴 및 아릴실릴을 포함하는 실릴; 니트로; 시아노; 카보닐; 카복실산, 카복실산 에스테르, 카복실산 아마이드, 아미노카보닐; 아미노아실; 카바메이트; 우레아; 티오카바메이트; 티오우레아; 케톤; 설폰; 설폰아마이드; 페닐, 나프틸 및 안쓰라세닐을 포함하는 아릴; 피롤, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 옥사디아졸 및 테트라졸을 포함하는 5원 헤테로아릴, 피리딘, 피리미딘 및 피라진을 포함하는 6원 헤테로아릴, 및 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 벤조티아졸, 벤즈이속사졸 및 벤즈이소티아졸을 포함하는 융합된 헤테로아릴을 포함하는 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 (V)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
-L1-에 대한 추가 바람직한 실시양태는 전체로서 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제7585837B2호에 개시되어 있다. 따라서, 바람직한 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (VI)의 모이어티이다:
상기 식에서,
파선은 CNP 아고니스트 모이어티인 -D에의 부착을 나타내고, 이 때 부착은 -D의 아민 작용기를 통한 부착이고;
R1 및 R2는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 알크아릴, 아르알킬, 할로겐, 니트로, -SO3H, -SO2NHR5, 아미노, 암모늄, 카복실, PO3H2 및 OPO3H2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3, R4 및 R5는 수소, 알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이 때, -L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고 -L1-은 임의적으로 더 치환되고;
이 때, -L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성 담체이고;
-Z'는 수불용성 담체이다.
화학식 (VI)를 위한 적합한 치환기는 알킬(예컨대, C1-6 알킬), 알케닐(예컨대, C2-6 알케닐), 알키닐(예컨대, C2-6 알키닐), 아릴(예컨대, 페닐), 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴(예컨대, 방향족 4원 내지 7원 헤테로환) 또는 할로겐 모이어티이다.
오로지 화학식 (VI)과 관련하여 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
용어 "알킬", "알콕시", "알콕시알킬", "아릴", "알크아릴" 및 "아르알킬"은 1개 내지 8개, 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸, 및 6개 내지 10개의 탄소 원자의 아릴 라디칼, 예를 들면, 페닐 및 나프틸을 의미한다. 용어 "할로겐"은 브로모, 플루오로, 클로로 및 요오도를 포함한다.
바람직하게는, 화학식 (VI)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
-L1-에 대한 추가 바람직한 실시양태는 전체로서 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO2002/089789A1호에 개시되어 있다. 따라서, 바람직한 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (VII)의 모이어티이다:
상기 식에서,
파선은 CNP 아고니스트 모이어티인 -D에의 부착을 나타내고, 이 때 부착은 -D의 아민 작용기를 통한 부착이고;
L1은 이작용성 결합 기이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 O, S 또는 NR7이고;
R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 수소, C1-6 알킬, C3-12 분지형 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 치환된 알킬, C3-8 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 페녹시 및 C1-6 헤테로알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Ar은 화학식 (VII)에 포함될 때 다중치환된 방향족 탄화수소 또는 다중치환된 헤테로환형 기를 형성하는 모이어티이고;
X는 표적 세포 내로 능동적으로 수송되는 화학 결합 또는 모이어티, 소수성 모이어티 또는 이들의 조합이고;
y는 0 또는 1이고;
이 때, -L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고, -L1-은 임의적으로 더 치환되고;
이 때, -L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성 담체이고;
-Z'는 수불용성 담체이다.
오로지 화학식 (VII)과 관련하여 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
용어 "알킬"은 예를 들면, 알콕시, C3-8 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬 등을 포함하는, 직쇄, 분지형 또는 치환된 C1-12 알킬을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
용어 "치환된"은 작용기 또는 화합물 내에 함유된 하나 이상의 원자를 하나 이상의 상이한 원자로 추가하거나 대체하는 것을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
치환된 알킬은 카복시알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노, 하이드록시알킬 및 머캡토알킬을 포함하고; 치환된 사이클로알킬은 4-클로로사이클로헥실과 같은 모이어티를 포함하고; 아릴은 나프틸과 같은 모이어티를 포함하고; 치환된 아릴은 3-브로모-페닐과 같은 모이어티를 포함하고; 아르알킬은 톨루일과 같은 모이어티를 포함하고; 헤테로알킬은 에틸티오펜과 같은 모이어티를 포함하고; 치환된 헤테로알킬은 3-메톡시티오폰과 같은 모이어티를 포함하고; 알콕시는 메톡시와 같은 모이어티를 포함하고; 페녹시는 3-니트로페녹시와 같은 모이어티를 포함한다. 할로는 플루오로, 클로로, 요오도 및 브로모를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
바람직하게는, 화학식 (VII)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, -L1-은 하기 화학식 (VIII)의 하위구조를 포함한다:
상기 식에서,
별표로 표시된 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
표시되지 않은 파선은 -L1-의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
이 때, -L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고, -L1-은 임의적으로 더 치환되고;
이 때, -L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성 담체이고;
-Z'는 수불용성 담체이다.
바람직하게는, 화학식 (VIII)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 (VIII)의 -L1-은 더 치환되지 않는다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, -L1-은 하기 화학식 (IX)의 하위구조를 포함한다:
상기 식에서,
별표로 표시된 파선은 카바메이트 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
표시되지 않은 파선은 -L1-의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
이 때, -L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고, -L1-은 임의적으로 더 치환되고;
이 때, -L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성 담체이고;
-Z'는 수불용성 담체이다.
바람직하게는, 화학식 (IX)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 (IX)의 -L1-은 더 치환되지 않는다.
바람직하게는, 화학식 (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (IIb'), (IIc), (IIc-i), (IIc-ii), (IIc-iii), (IIc-iv), (IIc-iv), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)의 -D는 CNP 모이어티이다. 모이어티 -D는 D-H의 임의의 작용기를 통해 -L1-에 연결될 수 있고 바람직하게는 D-H의 아민 작용기를 통해 -L1-에 연결된다. 이것은 N-말단 아민 작용기, 또는 라이신 측쇄, 즉 CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우 위치 9, 11, 15, 16, 20 및 26의 라이신에 의해 제공되는 아민 작용기일 수 있다.
놀랍게도, CNP 모이어티의 고리에의 -L1-의 부착이 NPR-B에 대한 친화성을 감소시켜 심혈관 부작용, 예컨대, 저혈압의 위험을 감소시키는, CNP의 N-말단 또는 비고리 부분에의 부착에 비해 NPR-B에 대한 CNP 프로드럭의 친화성을 유의미하게 감소시킨다는 것을 발견하였다.
따라서, -L1-은 바람직하게는 -D의 상기 고리 모이어티의 아미노산 잔기의 측쇄, 또는 -D의 상기 고리 모이어티의 골격에 접합된다. 더욱 더 바람직하게는, -L1-은 -D의 상기 고리 모이어티의 아미노산 잔기의 측쇄에 공유적으로 및 가역적으로 접합된다. -D가 서열번호 24의 서열을 갖는 CNP 모이어티인 경우, -L1-은 바람직하게는 상응하는 약물 D-H의 위치 26의 라이신에 의해 제공되는 아민 작용기에 접합된다.
모이어티 -L2-는 화학 결합 또는 스페이서 모이어티이다.
한 실시양태에서, -L2-는 화학 결합이다.
또 다른 실시양태에서, -L2-는 스페이서 모이어티이다.
-L2-가 단일 화학 결합 이외의 것일 때, -L2-는 바람직하게는 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고; 이 때 -T-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- 및 -OC(O)N(Ry3)-으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
-Ry1 및 -Ry1a는 -H, -T, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; 이 때 -T, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)- 및 -OC(O)N(Ry4)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
T는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8원 내지 30원 카보폴리사이클릴 및 8원 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 이 때 T는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
-Ry2는 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a) 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
-Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b는 -H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된다.
-L2-가 단일 화학 결합 이외의 것일 때, -L2-는 더욱 더 바람직하게는 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로부터 선택되고; 이 때 -T-, C1-20 알킬, C2-20 알케닐 및 C2-20 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의적으로 치환되고, C1-20 알킬, C2-20 알케닐 및 C2-20 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- 및 -OC(O)N(Ry3)-으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
-Ry1 및 -Ry1a는 -H, -T, C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고; 이 때 -T, C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의적으로 치환되고, C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)- 및 -OC(O)N(Ry4)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
T는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8원 내지 30원 카보폴리사이클릴 및 8원 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 이 때 T는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
-Ry2는 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a) 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
-Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b는 -H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택되고; 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된다.
-L2-가 단일 화학 결합 이외의 것일 때, -L2-는 더욱 더 바람직하게는 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고; 이 때 -T-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- 및 -OC(O)N(Ry3)-으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
-Ry1 및 -Ry1a는 -H, -T, C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
T는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8원 내지 30원 카보폴리사이클릴 및 8원 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
-Ry2는 할로겐 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
-Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b는 -H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택되고; 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된다.
더욱 더 바람직하게는, -L2-는 -O-, -T- 및 -C(O)N(Ry1)-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되는 C1-20 알킬 쇄이고; 이 C1-20 알킬 쇄는 -OH, -T 및 -C(O)N(Ry6Ry6a)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고; 이 때 -Ry1, -Ry6 및 -Ry6a는 H 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, T는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8원 내지 30원 카보폴리사이클릴 및 8원 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, -L2-는 14 g/mol 내지 750 g/mol의 범위 내의 분자량을 갖는다.
바람직하게는, -L2-는 하기 모이어티들로부터 선택되는 모이어티를 포함한다:
상기 식에서,
파선은 각각 -L2-, -L1-, -Z 및/또는 -Z'의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
-R 및 -Ra는 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
한 바람직한 실시양태에서, -L2-는 1개 내지 20개 원자의 쇄 길이를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 모이어티 -L2-와 관련하여 용어 "쇄 길이"는 -L1-과 -Z 사이의 가장 짧은 연결에 존재하는 -L2-의 원자의 수를 지칭한다.
바람직하게는, -L2-는 하기 화학식 (i)의 모이어티이다:
상기 식에서,
별표로 표시된 파선은 -L1-에의 부착을 나타내고;
표시되지 않은 파선은 -Z 또는 -Z'에의 부착을 나타내고;
-R1은 -H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 18로 구성된 군으로부터 선택되고;
이 때, 화학식 (i)의 모이어티는 임의적으로 더 치환된다.
바람직하게는, 화학식 (i)의 -R1은 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (i)의 -R1은 -H, 메틸, 에틸 및 프로필로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (i)의 -R1은 -H 및 메틸로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 화학식 (i)의 -R1은 메틸이다.
바람직하게는, 화학식 (i)의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (i)의 n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (i)의 n은 0, 1, 2 및 3으로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (i)의 n은 0 및 1로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 화학식 (i)의 n은 0이다.
한 바람직한 실시양태에서, -L2-는 하기 모이어티들로 구성된 군으로부터 선택되는 모이어티이다:
상기 식에서,
별표로 표시된 파선은 -L1-에의 부착을 나타내고;
표시되지 않은 파선은 -Z 또는 -Z'에의 부착을 나타내고;
모이어티 (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix), (x), (xi), (xii), (xiii), (xiv), (xv), (xvi) 및 (xvii)은 임의적으로 더 치환된다.
바람직한 실시양태에서, -L2-는 하기 모이어티들로 구성된 군으로부터 선택된다:
상기 식에서,
별표로 표시된 파선은 -L1-에의 부착을 나타내고;
표시되지 않은 파선은 -Z 또는 -Z'에의 부착을 나타낸다.
더욱 더 바람직한 -L2-는 하기 모이어티들로 구성된 군으로부터 선택된다:
상기 식에서,
별표로 표시된 파선은 -L1-에의 부착을 나타내고;
표시되지 않은 파선은 -Z 또는 -Z'에의 부착을 나타낸다.
더욱 더 바람직하게는 -L2-는 하기 모이어티이다:
상기 식에서,
별표로 표시된 파선은 -L1-에의 부착을 나타내고;
표시되지 않은 파선은 -Z 또는 -Z'에의 부착을 나타낸다.
한 바람직한 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 하기 모이어티들로 구성된 군으로부터 선택된다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -Z 또는 -Z'에의 부착을 나타낸다.
더욱 더 바람직한 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 하기 모이어티이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -Z 또는 -Z'에의 부착을 나타낸다.
가장 바람직한 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 하기 화학식 (IId-ii')의 모이어티이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -Z 또는 -Z'에의 부착을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 하기 모이어티들로 구성된 군으로부터 선택된다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -Z 또는 -Z'에의 부착을 나타낸다.
더욱 더 바람직한 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 하기 모이어티이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -Z 또는 -Z'에의 부착을 나타낸다.
가장 바람직한 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 하기 화학식 (IId-iia')의 모이어티이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -Z 또는 -Z'에의 부착을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 하기 모이어티들로 구성된 군으로부터 선택된다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -Z 또는 -Z'에의 부착을 나타낸다.
더욱 더 바람직한 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 하기 모이어티이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -Z 또는 -Z'에의 부착을 나타낸다.
가장 바람직한 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 하기 화학식 (IId-iib')의 모이어티이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -Z 또는 -Z'에의 부착을 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 5 내지 200 kDa의 분자량을 갖는다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 8 내지 100 kDa, 더욱 더 바람직하게는 10 내지 80 kDa, 더욱 더 바람직하게는 12 내지 60 kDa, 더욱 더 바람직하게는 15 내지 40 kDa의 분자량을 갖고, 가장 바람직하게는, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 약 20 kDa의 분자량을 갖는다. 또 다른 동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 약 40 kDa의 분자량을 갖는다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 담체 -Z는 C8-24 알킬 또는 중합체를 포함한다. 바람직하게는, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 중합체, 바람직하게는 2-메타크릴오일-옥시에틸 포스포일 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아마이드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아마이드), 폴리(아마이도아민), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(아스파르타마이드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프로락톤), 폴리(카보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아마이드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸-옥사졸린), 폴리(하이드록시메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필메타크릴아마이드), 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(젖산), 폴리(젖산-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아마이드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로스, 카보메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 작용기화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 하이드록시알킬 전분, 하이드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물 기반 중합체, 자일란, 및 이들의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 중합체를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 지방산 유도체를 포함한다. 바람직한 지방산 유도체는 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO 2005/027978 A2호 및 제WO 2014/060512 A1호에 개시된 지방산 유도체이다.
한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 단백질을 포함한다. 바람직한 단백질은 본원에 참고로 포함되는 미국 특허출원 공보 제2012/0035101 A1호에 기재된 융모막 고나도트로핀의 카복실-말단 펩타이드; 알부민; 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO 2011123813 A2호에 기재된 XTEN 서열; 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO 2011/144756 A1호에 기재된 프롤린/알라닌 랜덤 코일 서열; 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO 2008/155134 A1호 및 제WO 2013/024049 A1호에 기재된 프롤린/알라닌/세린 랜덤 코일 서열; 및 Fc 융합 단백질로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 폴리사르코신이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 폴리(N-메틸글리신)을 포함한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다.
한 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 1개의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 2개의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 3개의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 4개의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 5개의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 6개의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 7개의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 8개의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다.
바람직하게는, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티는 적어도 25개의 아미노산 잔기 및 최대 2000개의 아미노산을 포함한다. 더욱 더 바람직하게는, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티는 적어도 30개의 아미노산 잔기 및 최대 1500개의 아미노산 잔기를 포함한다. 더욱 더 바람직하게는, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티는 적어도 50개의 아미노산 잔기 및 최대 500개의 아미노산 잔기를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함하고, 이 때 상기 랜덤 코일 단백질 모이어티를 형성하는 아미노산의 총 수의 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 90%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 98%, 가장 바람직하게는 적어도 99%는 알라닌 및 프롤린으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티의 아미노산 잔기의 총 수의 적어도 10%, 그러나 75% 미만, 바람직하게는 65% 미만은 프롤린 잔기이다. 바람직하게는, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티는 전체로서 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO 2011/144756 A1호에 기재된 바와 같다. 더욱 더 바람직하게는, -Z는 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO 2011/144756호에 개시된 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 51 및 서열번호 61로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 모이어티를 포함한다. 알라닌 및 프롤린을 포함하는 이러한 랜덤 코일 단백질을 포함하는 모이어티는 "PA" 또는 "PA 모이어티"로서 지칭될 것이다.
따라서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 PA 모이어티를 포함한다.
동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함하고, 이 때 상기 랜덤 코일 단백질 모이어티를 형성하는 아미노산의 총 수의 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 90%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 98%, 가장 바람직하게는 적어도 99%는 알라닌, 세린 및 프롤린으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티의 아미노산 잔기의 총 수의 적어도 4%, 그러나 40% 미만은 프롤린 잔기이다. 바람직하게는, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티는 전체로서 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO 2008/155134 A1호에 기재된 바와 같다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO 2008/155134 A1호 개시된 서열번호 2, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20, 서열번호 22, 서열번호 24, 서열번호 26, 서열번호 28, 서열번호 30, 서열번호 32, 서열번호 34, 서열번호 36, 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 44, 서열번호 46, 서열번호 50, 서열번호 52, 서열번호 54 및 서열번호 56으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 모이어티를 포함한다. 알라닌, 세린 및 프롤린을 포함하는 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함하는 모이어티는 "PAS" 또는 "PAS 모이어티"로서 지칭될 것이다.
따라서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 PAS 모이어티를 포함한다.
동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함하고, 이 때 상기 랜덤 코일 단백질 모이어티를 형성하는 아미노산의 총 수의 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 90%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 98%, 가장 바람직하게는 적어도 99%는 알라닌, 글리신 및 프롤린으로부터 선택된다. 알라닌, 글리신 및 프롤린을 포함하는 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함하는 모이어티는 "PAG" 또는 "PAG 모이어티"로서 지칭될 것이다.
따라서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 PAG 모이어티를 포함한다.
동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함하고, 이 때 상기 랜덤 코일 단백질 모이어티를 형성하는 아미노산의 총 수의 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 90%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 98%, 가장 바람직하게는 적어도 99%는 프롤린 및 글리신으로부터 선택된다. 프롤린 및 글리신을 포함하는 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함하는 모이어티는 "PG" 또는 "PG 모이어티"로서 지칭될 것이다.
바람직하게는, 이러한 PG 모이어티는 하기 식 (a-0)의 모이어티를 포함한다:
[(Gly)p-Pro-(Gly)q]r (a-0);
상기 식에서,
p는 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 구성된 군으로부터 선택되고;
q는 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 구성된 군으로부터 선택되고;
r은 경계값을 포함한 10 내지 1000 범위의 정수이고;
단, p 및 q 중 적어도 하나는 적어도 1이다.
바람직하게는, 화학식 (a-0)의 p는 1, 2 및 3으로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (a-0)의 q는 0, 1 및 2로부터 선택된다.
더욱 더 바람직하게는, PG 모이어티는 서열번호 97의 서열 GGPGGPGPGGPGGPGPGGPG를 포함한다.
더욱 더 바람직하게는, PG 모이어티는 하기 식 (a-0-a)의 서열번호 97의 서열을 포함한다:
(GGPGGPGPGGPGGPGPGGPG)v (a-0-a),
상기 식에서,
v는 경계값을 포함한 1 내지 50 범위의 정수이다.
따라서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 PG 모이어티를 포함한다.
동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함하고, 이 때 상기 랜덤 코일 단백질 모이어티를 형성하는 아미노산의 총 수의 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 90%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 98%, 가장 바람직하게는 적어도 99%는 알라닌, 글리신, 세린, 쓰레오닌, 글루타메이트 및 프롤린으로부터 선택된다. 바람직하게는, 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티는 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO 2010/091122 A1호에 기재된 바와 같다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO 2010/091122 A1호에 개시된 서열번호 182, 서열번호 183, 서열번호 184, 서열번호 185, 서열번호 186, 서열번호 187, 서열번호 188, 서열번호 189, 서열번호 190, 서열번호 191, 서열번호 192, 서열번호 193, 서열번호 194, 서열번호 195, 서열번호 196, 서열번호 197, 서열번호 198, 서열번호 199, 서열번호 200, 서열번호 201, 서열번호 202, 서열번호 203, 서열번호 204, 서열번호 205, 서열번호 206, 서열번호 207, 서열번호 208, 서열번호 209, 서열번호 210, 서열번호 211, 서열번호 212, 서열번호 213, 서열번호 214, 서열번호 215, 서열번호 216, 서열번호 217, 서열번호 218, 서열번호 219, 서열번호 220, 서열번호 221, 서열번호 759, 서열번호 760, 서열번호 761, 서열번호 762, 서열번호 763, 서열번호 764, 서열번호 765, 서열번호 766, 서열번호 767, 서열번호 768, 서열번호 769, 서열번호 770, 서열번호 771, 서열번호 772, 서열번호 773, 서열번호 774, 서열번호 775, 서열번호 776, 서열번호 777, 서열번호 778, 서열번호 779, 서열번호 1715, 서열번호 1716, 서열번호 1718, 서열번호 1719, 서열번호 1720, 서열번호 1721 및 서열번호 1722로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 모이어티를 포함한다. 알라닌, 글리신, 세린, 쓰레오닌, 글루타메이트 및 프롤린을 포함하는 이러한 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함하는 모이어티는 국제 특허출원 공보 제WO 2010/091122 A1호에서의 그의 표기와 일치되게 "XTEN" 또는 "XTEN 모이어티"로서 지칭될 것이다.
따라서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 XTEN 모이어티를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 히알루론산 기반 중합체이다.
한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO 2012/02047 A1호에 개시된 담체이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 본원에 참고로 포함되는 국제 특허출원 공보 제WO 2013/024048 A1호에 개시된 담체이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 PEG 기반 중합체이다. 더욱 더 바람직하게는, -Z는 분지형 또는 다중-아암(arm) PEG 기반 중합체이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 분지형 중합체이다. 한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 분지점을 갖는 분지형 중합체이다. 바람직하게는, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 1개, 2개 또는 3개의 분지점을 갖는 분지형 중합체이다. 한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 1개의 분지점을 갖는 분지형 중합체이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 2개의 분지점을 갖는 분지형 중합체이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 3개의 분지점을 갖는 분지형 중합체이다.
분지점은 바람직하게는 -N<, -CH< 및 >C<로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z는 PEG에 기반을 둔 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z는 경계값을 포함한 5 kDa 내지 500 kDa 범위, 보다 바람직하게는 경계값을 포함한 10 kDa 내지 250 kDa 범위, 더욱 더 바람직하게는 경계값을 포함한 10 kDa 내지 150 kDa 범위, 더욱 더 바람직하게는 경계값을 포함한 12 kDa 내지 100 kDa 범위, 가장 바람직하게는 경계값을 포함한 15 kDa 내지 80 kDa 범위의 분자량을 갖는다.
바람직하게는, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z는 경계값을 포함한 10 kDa 내지 80 kDa 범위의 분자량을 갖는다. 한 실시양태에서, 분자량은 약 10 kDa이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 20 kDa이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 30 kDa이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 40 kDa이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 50 kDa이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 60 kDa이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 70 kDa이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 80 kDa이다. 가장 바람직하게는, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 이러한 분지형 모이어티 -Z는 약 40 kDa의 분자량을 갖는다.
본 출원인은 모이어티 -L1-L2-Z의 N-말단 부착이 내부 부위에서의 부착보다 NEP 안정성 면에서 유의미하게 더 효율적이고 NEP 안정성 면에서 가장 덜 효율적인 부착 부위가 CNP 모이어티의 고리 부분에 있다는 것을 발견하였다. 그러나, 본 출원인은 놀랍게도 NEP 안정성 면에서 고리에의 부착이라는 이 단점이 적어도 10 kDa, 예컨대, 적어도 12 kDa, 예컨대, 적어도 15 kDa, 예컨대, 적어도 18 kDa, 예컨대, 적어도 20 kDa, 예컨대, 적어도 24 kDa, 예컨대, 적어도 25 kDa, 예컨대, 적어도 27 kDa, 예컨대, 적어도 30 kDa의 분자량을 갖는 분지형 모이어티 -Z를 사용함으로써 보상될 수 있다는 것을 확인하였다. 바람직하게는, 이러한 분지형 모이어티 -Z는 500 kDa 이하, 바람직하게는 250 kDa 이하, 바람직하게는 200 kDa 이하, 바람직하게는 150 kDa 이하, 가장 바람직하게는 100 kDa 이하의 분자량을 갖는다. 가장 바람직하게는, 이러한 분지형 모이어티 -Z는 약 40 kDa의 분자량을 갖는다. 결과적으로, CNP 모이어티의 고리 부분에서의 이러한 분지형 모이어티 -Z의 사용은 증가된 NEP 안정성을 유발할 뿐만 아니라, 증가된 NEP 안정성을 고리에의 부착과 관련된 감소된 NPR-B 결합과 조합한다.
놀랍게도, 고리 모이어티가 NPR-C 결합에 관여할지라도, 고리 모이어티에의 5 kDa 담체의 부착이 NPR-C 친화성에 유의미한 영향을 미치지 않는다는 것을 발견하였다. 더욱이, 놀랍게도, 총 분자량이 동일할지라도, 고리 모이어티에 부착된 4x 10 kDa 담체가 NPR-C 친화성을 감소시키는 데 있어서 2x 20 kDa 담체보다 더 효율적이라는 것을 확인하였다. 따라서, 고리 모이어티에 부착된 담체의 총 분자량뿐만 아니라 담체의 특정 분지 패턴도 NPR-C 결합 친화성에 영향을 미친다.
이 발견은 높은 NPR-C 친화성을 여전히 나타내는 상이한 분지 패턴을 갖는 4-아암 40 kDa 담체를 사용함으로써 측정된 NPR-C 친화성에 의해서도 뒷받침된다.
요약하면, 놀랍게도, NPR-C 친화성이 CNP 모이어티에 가까운, 예컨대, CNP 모이어티로부터 300개 원자 미만, 바람직하게는 CNP 모이어티로부터 200개 원자, 더욱 더 바람직하게는 CNP 모이어티로부터 100개 원자, 더욱 더 바람직하게는 CNP 모이어티로부터 50개 원자 미만, 더욱 더 바람직하게는 CNP 모이어티로부터 25개 원자 미만, 가장 바람직하게는 CNP 모이어티로부터 10개 원자 미만 이내에 있는 제1 분지점을 갖는 고리 모이어티에 부착된 다중분지형 담체에 의해 효율적으로 감소될 수 있다는 것을 발견하였다.
더욱 더 바람직하게는, 하나 이상의 추가 분지점(들)은 CNP 모이어티로부터 500개 원자 미만, 더욱 더 바람직하게는 CNP 모이어티로부터 300개 원자, 더욱 더 바람직하게는 CNP 모이어티로부터 200개 원자 미만, 더욱 더 바람직하게는 CNP 모이어티로부터 100개 원자 미만, 더욱 더 바람직하게는 CNP 모이어티로부터 75개 원자 미만, 더욱 더 바람직하게는 CNP 모이어티로부터 50개 원자 미만, 더욱 더 바람직하게는 CNP 모이어티로부터 40개 원자 미만, 가장 바람직하게는 CNP 모이어티로부터 35개 원자 미만 이내에 위치한다.
추가로, 이러한 분지 패턴이 CNP 모이어티의 생체내 안정성, 즉 단백질용해성 분해로부터의 보호에 유리하다는 것도 확인하였다. 놀랍게도, 4x 10 kDa 담체에 비해 2x 20 kDa 담체를 사용할 때 N-말단 분해가 더 강하다는 것을 발견하였다. 마찬가지로, 상이한 분지 패턴을 갖는 4-아암 40 kDa 담체의 사용은 더욱 더 강한 N-말단 분해를 나타내었다.
바람직하게는, -Z 또는 -Z'는 모이어티 를 포함한다.
동등하게 바람직한 실시양태에서, -Z 또는 -Z'는 아마이드 결합을 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 하기 화학식 (a)의 모이어티를 포함한다:
상기 식에서,
파선은 -L2-에의 부착 또는 -Z의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
BPa는 -N<, -CR< 및 >C<로 구성된 군으로부터 선택되는 분지점이고;
-R은 -H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
BPa가 -N< 또는 -CR<인 경우 a는 0이고, BPa가 >C<인 경우 n은 1이고;
-Sa-, -Sa'-, -Sa''- 및 -Sa'''-는 서로 독립적으로 화학 결합이거나 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -S(O)2N(R2)-, -S(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R2)S(O)2N(R2a)-, -S-, -N(R2)-, -OC(OR2)(R2a)-, -N(R2)C(O)N(R2a)- 및 -OC(O)N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
-T-는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8원 내지 30원 카보폴리사이클릴 및 8원 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이 때 -T-는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
-R1은 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)2N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO2, -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)2R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a) 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
-R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -R3b는 -H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
-Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 중합체성 모이어티이다.
임의적으로, 화학식 (a)의 모이어티는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 (a)의 BPa는 -N<이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 BPa는 -CR<이다. 바람직하게는, -R은 -H이다. 따라서, 화학식 (a)의 a는 바람직하게는 0이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 BPa는 >C<이다.
한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa-는 화학 결합이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa-는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)- 및 -OC(O)N(R4)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 임의적으로 중단되고, 이 때 -R4 및 -R4a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 화학식 (a)의 -Sa-는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)N(R4)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 임의적으로 중단된 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'-는 화학 결합이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'-는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)- 및 -OC(O)N(R4)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 임의적으로 중단되고, 이 때 -R4 및 -R4a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 화학식 (a)의 -Sa'-는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)N(R4)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 임의적으로 중단된 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa''-는 화학 결합이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa''-는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)- 및 -OC(O)N(R4)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 임의적으로 중단되고, 이 때 -R4 및 -R4a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 화학식 (a)의 -Sa''-는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)N(R4)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 임의적으로 중단된 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'''-는 화학 결합이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'''-는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)- 및 -OC(O)N(R4)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 임의적으로 중단되고, 이 때 -R4 및 -R4a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 화학식 (a)의 -Sa'''-는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)N(R4)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 기에 의해 임의적으로 중단된 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 2-메타크릴오일-옥시에틸 포스포일 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아마이드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아마이드), 폴리(아마이도아민), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(아스파르타마이드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프로락톤), 폴리(카보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아마이드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸-옥사졸린), 폴리(하이드록시메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필메타크릴아마이드), 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(젖산), 폴리(젖산-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아마이드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로스, 카보메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 작용기화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 하이드록시알킬 전분, 하이드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물 기반 중합체, 자일란, 및 이들의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 중합체를 포함한다.
바람직하게는, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 경계값을 포함한 5 kDa 내지 50 kDa 범위의 분자량을 갖고, 보다 바람직하게는 경계값을 포함한 5 kDa 내지 40 kDa 범위, 더욱 더 바람직하게는 경계값을 포함한 7.5 kDa 내지 35 kDa 범위, 더욱 더 바람직하게는 경계값을 포함한 7.5 내지 30 kDa 범위, 더욱 더 바람직하게는 경계값을 포함한 10 내지 30 kDa 범위의 분자량을 갖는다.
한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 5 kDa의 분자량을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 7.5 kDa의 분자량을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 10 kDa의 분자량을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 12.5 kDa의 분자량을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 15 kDa의 분자량을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 20 kDa의 분자량을 갖는다.
보다 바람직하게는, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 PEG 기반 모이어티를 포함한다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 적어도 20%의 PEG, 더욱 더 바람직하게는 적어도 30%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 40%의 PEG, 더욱 더 바람직하게는 적어도 50%의 PEG, 더욱 더 바람직하게는 적어도 60%의 PEG, 더욱 더 바람직하게는 적어도 70%의 PEG, 더욱 더 바람직하게는 적어도 80%의 PEG, 가장 바람직하게는 적어도 90%의 PEG를 포함하는 PEG 기반 모이어티를 포함한다.
동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 단백질 모이어티, 보다 바람직하게는 랜덤 코일 단백질 모이어티, 가장 바람직하게는 PA, PAS, PAG, PG 및 XTEN 모이어티로 구성된 군으로부터 선택되는 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 PA 모이어티이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 PAS 모이어티이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 PAG 모이어티이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 PG 모이어티이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 XTEN 모이어티이다.
한 실시양태에서, -Z는 1개의 화학식 (a)의 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 2개의 화학식 (a)의 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 3개의 화학식 (a)의 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 4개의 화학식 (a)의 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 5개의 화학식 (a)의 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 6개의 화학식 (a)의 모이어티를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, -Z는 2개의 화학식 (a)의 모이어티를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, -Z는 하기 화학식 (b)의 모이어티를 포함한다:
상기 식에서,
파선은 -L2-에의 부착 또는 -Z의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
b1은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 구성된 군으로부터 선택되고;
b2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 구성된 군으로부터 선택되고;
b3은 경계값을 포함한 150 내지 1000 범위, 바람직하게는 경계값을 포함한 150 내지 500 범위, 가장 바람직하게는 경계값을 포함한 200 내지 460 범위의 정수이고;
b4는 경계값을 포함한 150 내지 1000 범위, 바람직하게는 경계값을 포함한 150 내지 500 범위, 가장 바람직하게는 경계값을 포함한 200 내지 460 범위의 정수이다.
임의적으로, 화학식 (b)의 모이어티는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, 화학식 (b)의 b3 및 b4는 동일한 정수이다.
한 바람직한 실시양태에서, b3 및 b4는 둘 다 200 내지 250의 정수이고, 가장 바람직하게는 화학식 (b)의 b3 및 b4는 약 225이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, b3 및 b4는 둘 다 400 내지 500의 정수이고, 가장 바람직하게는 화학식 (b)의 b3 및 b4는 약 450이다.
바람직하게는, 화학식 (b)의 b1은 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (b)의 b1은 1, 2 및 3으로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 화학식 (b)의 b1은 2이다.
바람직하게는, 화학식 (b)의 b2는 1, 2, 3, 4 및 5로 구성된 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (b)의 b2는 2, 3 및 4로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 화학식 (b)의 b2는 3이다.
한 특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 (b)의 b1은 2이고, 화학식 (b)의 b2는 3이고, b3 및 b4는 둘 다 약 450이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 (b)의 b1은 2이고, 화학식 (b)의 b2는 3이고, b3 및 b4는 둘 다 약 225이다.
한 실시양태에서, -Z는 1개의 화학식 (b)의 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 2개의 화학식 (b)의 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 3개의 화학식 (b)의 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 4개의 화학식 (b)의 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 5개의 화학식 (b)의 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 6개의 화학식 (b)의 모이어티를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, -Z는 2개의 화학식 (b)의 모이어티를 포함한다.
더욱 더 바람직한 실시양태에서, -Z는 하기 화학식 (c)의 모이어티를 포함한다:
상기 식에서,
파선은 -L2-에의 부착 또는 -Z의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
c1 및 c2는 독립적으로 경계값을 포함한 150 내지 500 범위, 바람직하게는 경계값을 포함한 200 내지 460 범위의 정수이다.
임의적으로, 화학식 (c)의 모이어티는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
바람직하게는 화학식 (c)의 c1 및 c2는 둘 다 동일한 정수이다.
한 바람직한 실시양태에서, 화학식 (c)의 c1 및 c2는 200 내지 250을 포함하고, 가장 바람직하게는 약 225이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (c)의 c1 및 c2는 400 내지 500을 포함하고, 가장 바람직하게는 약 450이다.
바람직한 실시양태에서, 모이어티 -Z는 적어도 10%의 PEG를 포함하고 1개의 분지점 및 2개의 PEG 기반 중합체 아암을 갖고 약 40 kDa의 분자량을 갖는 분지형 PEG 기반 중합체이다. 따라서, 2개의 PEG 기반 중합체 아암들 각각은 약 20 kDa의 분자량을 갖는다. 바람직하게는, 분지점은 -CH<이다.
한 실시양태에서, -Z는 1개의 화학식 (c)의 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 2개의 화학식 (c)의 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 3개의 화학식 (c)의 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 4개의 화학식 (c)의 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 5개의 화학식 (c)의 모이어티를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, -Z는 6개의 화학식 (c)의 모이어티를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, -Z는 2개의 화학식 (c)의 모이어티를 포함한다.
한 바람직한 실시양태에서, 모이어티 -Z는 하기 화학식 (d)의 모이어티이다:
상기 식에서,
파선은 -L2-에의 부착을 나타내고;
-Zb-는 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -S(O)2N(R2)-, -S(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R2)S(O)2N(R2a)-, -S-, -N(R2)-, -OC(OR2)(R2a)-, -N(R2)C(O)N(R2a)- 및 -OC(O)N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
-T-는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8원 내지 30원 카보폴리사이클릴 및 8원 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, -T-는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
-R1은 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)2N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO2, -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)2R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a) 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
-R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -R3b는 -H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
-Za는 하기 화학식의 모이어티이다:
상기 식에서,
BPa, -Sa-, -Sa'-, -Sa''-, -Sa'''-, -Pa', -Pa'', -Pa''' 및 a는 화학식 (a)에 대해 정의된 바와 같이 사용된다.
임의적으로, 화학식 (d)의 모이어티는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 (d)의 BPa, -Sa-, -Sa'-, -Sa''-, -Sa'''-, -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''의 바람직한 실시양태는 화학식 (a)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
더욱 더 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 모이어티 -Z는 하기 화학식 (e)의 모이어티이다:
상기 식에서,
파선은 -L2-에의 부착을 나타내고;
e는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15로 구성된 군으로부터 선택되고;
-Za는 하기 화학식의 모이어티이다:
상기 식에서,
b1, b2, b3 및 b4는 화학식 (b)에 대해 정의된 바와 같이 사용된다.
임의적으로, 화학식 (e)의 모이어티는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 (e)의 b1, b2, b3 및 b4에 대한 바람직한 실시양태는 화학식 (b)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 1이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 2이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 3이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 4이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 5이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 6이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 7이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 8이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 9이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 10이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 11이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 12이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 13이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 14이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (e)의 e는 15이다.
바람직하게는, 화학식 (e)의 e는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 9로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (e)의 e는 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 화학식 (e)의 e는 5이다.
바람직하게는, 화학식 (e)의 e는 5이고, 화학식 (e)의 b1은 2이고, 화학식 (e)의 b2는 3이고, 화학식 (e)의 e의 b3 및 b4는 둘 다 약 450이다.
동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 모이어티 -Z는 하기 화학식 (e-i) 또는 (e-i')의 모이어티이다:
상기 식에서,
파선은 -L2-에의 부착을 나타내고;
e는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15로 구성된 군으로부터 선택되고;
-Za는 하기 화학식의 모이어티이다:
상기 식에서,
b1, b2, b3 및 b4는 화학식 (b)에 대해 정의된 바와 같이 사용된다.
화학식 (e-i) 및 (e-i')의 b1, b2, b3 및 b4에 대한 바람직한 실시양태는 화학식 (b)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (e-i) 및 (e-i')의 e에 대한 바람직한 실시양태는 화학식 (e)에 대해 기재된 바와 같다.
바람직하게는, 화학식 (e-i) 및 (e-i')의 b1은 2이고, 화학식 (e-i) 및 (e-i')의 b2는 3이고, 화학식 (e-i) 및 (e-i')의 b3 및 b4는 둘 다 450이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 화학식 (e-i)의 모이어티이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 모이어티 -Z는 적어도 10%의 PEG를 포함하고 3개의 분지점 및 4개의 PEG 기반 중합체 아암을 갖고 약 40 kDa의 분자량을 갖는 분지형 PEG 기반 중합체이다. 따라서, 4개의 PEG 기반 중합체 아암들 각각은 약 10 kDa의 분자량을 갖는다. 바람직하게는, 3개의 분지점들 각각은 -CH<이다.
바람직한 실시양태에서, 모이어티 -Z는 하기 화학식 (f)의 모이어티이다:
상기 식에서,
파선은 -L2-에의 부착을 나타내고;
BPf는 -N<, -CR< 및 >C<로 구성된 군으로부터 선택되는 분지점이고;
-R은 -H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
BPf가 -N< 또는 -CR<인 경우 f는 0이고, BPf가 >C<인 경우 f는 1이고;
-Sf-, -Sf'-, -Sf''- 및 -Sf'''-는 독립적으로 화학 결합이거나, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -S(O)2N(R2)-, -S(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R2)S(O)2N(R2a)-, -S-, -N(R2)-, -OC(OR2)(R2a)-, -N(R2)C(O)N(R2a)- 및 -OC(O)N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
-T-는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8원 내지 30원 카보폴리사이클릴 및 8원 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, -T-는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
R1은 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)2N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO2, -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)2R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a) 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
-R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -R3b는 -H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
-Za', -Za'' 및 -Za'''는 독립적으로 하기 화학식의 모이어티이다:
상기 식에서,
BPa, -Sa-, -Sa'-, -Sa''-, -Sa'''-, -Pa', -Pa'', -Pa''' 및 a는 화학식 (a)에 대해 정의된 바와 같이 사용된다.
임의적으로, 화학식 (f)의 모이어티는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 (f)의 BPa, -Sa-, -Sa'-, -Sa''-, -Sa'''-, -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''의 바람직한 실시양태는 화학식 (a)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 화학식 (f)의 BP2는 -CR<이고, r은 0이다. 바람직하게는, -R은 -H이다.
바람직하게는, 화학식 (f)의 -Sf-는 화학 결합이다.
바람직하게는, 화학식 (f)의 -Za', -Za'' 및 -Za'''는 동일한 구조를 갖는다. 바람직하게는, 화학식 (f)의 -Za', -Za'' 및 -Za'''는 화학식 (b)의 모이어티이다.
바람직하게는, 화학식 (f)의 -Sf-는 화학 결합이고, 화학식 (f)의 BPa는 -CR<이고, 이 때 -R은 -H이다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (f)의 -Sf-는 화학 결합이고, 화학식 (f)의 BPa는 -CR<이고, 이 때 -R은 -H이고, 화학식 (f)의 -Za', -Za'' 및 -Za'''는 화학식 (b)의 모이어티이다.
더욱 더 바람직하게는, -Z는 하기 화학식 (g)의 모이어티이다:
상기 식에서,
파선은 -L2-에의 부착을 나타내고;
-Sg-, -Sg'- 및 -Sg''-는 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -S(O)2N(R2)-, -S(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R2)S(O)2N(R2a)-, -S-, -N(R2)-, -OC(OR2)(R2a)-, -N(R2)C(O)N(R2a)- 및 -OC(O)N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
-T-는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8원 내지 30원 카보폴리사이클릴 및 8원 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, -T-는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
R1은 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)2N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO2, -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)2R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a) 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
-R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -R3b는 -H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
-Za 및 -Za'는 독립적으로 하기 화학식의 모이어티이다:
상기 식에서,
BPa, -Sa-, -Sa'-, -Sa''-, -Sa'''-, -Pa', -Pa'', -Pa''' 및 a는 화학식 (a)에 대해 정의된 바와 같이 사용된다.
임의적으로, 화학식 (g)의 모이어티는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 (g)의 BPa, -Sa-, -Sa'-, -Sa''-, -Sa'''-, -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''의 바람직한 실시양태는 화학식 (a)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 화학식 (g)의 -Sg-는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
이 때, -R1은 할로겐, 옥소(=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)2N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO2, -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)2R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a) 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
-R3, -R3a 및 -R3b는 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 독립적으로 선택된다.
더욱 더 바람직하게는, 화학식 (g)의 -Sg-는 C1-6 알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (g)의 -Sg'-는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
이 때, -R1은 할로겐, 옥소(=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)2N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO2, -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)2R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a) 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
-R3, -R3a 및 -R3b는 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 독립적으로 선택된다.
더욱 더 바람직하게는, 화학식 (g)의 -Sg'-는 C1-6 알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (g)의 -Sg''-는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
이 때, -R1은 할로겐, 옥소(=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)2N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO2, -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)2R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a) 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
-R3, -R3a 및 -R3b는 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 독립적으로 선택된다.
더욱 더 바람직하게는, 화학식 (g)의 -Sg''-는 C1-6 알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (g)의 -Za 및 -Za'는 동일한 구조를 갖는다. 바람직하게는, 화학식 (g)의 -Za 및 -Za'는 화학식 (b)의 모이어티이다.
더욱 더 바람직한 대안적 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 하기 화학식 (g-i)의 모이어티이다:
상기 식에서,
파선은 -L2-에의 부착을 나타내고;
-Sg-, -Sg'- 및 -Sg''-는 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 임의적으로 치환되고, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -S(O)2N(R2)-, -S(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R2)S(O)2N(R2a)-, -S-, -N(R2)-, -OC(OR2)(R2a)-, -N(R2)C(O)N(R2a)- 및 -OC(O)N(R2)-로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의적으로 중단되고;
-T-는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 8원 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8원 내지 30원 카보폴리사이클릴 및 8원 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, -T-는 동일하거나 상이한 하나 이상의 -R1로 각각 독립적으로 임의적으로 치환되고;
R1은 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)2N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO2, -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)2R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a) 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
-R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -R3b는 -H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이 때 C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
-Ya1- 및 -Ya1'-는 이고;
-Za 및 -Za'는 독립적으로 하기 화학식의 모이어티이다:
상기 식에서,
BPa, -Sa-, -Sa'-, -Sa''-, -Sa'''-, -Pa', -Pa'', -Pa''' 및 a는 화학식 (a)에 대해 정의된 바와 같이 사용된다.
임의적으로, 화학식 (g-i)의 모이어티는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, 화학식 (g-i)의 -Ya1- 및 -Ya1'-는 둘 다 이고, 이 때 별표로 표시된 파선은 각각 -Za 및 -Za'에 부착된다.
화학식 (g-i)의 BPa, -Sa-, -Sa'-, -Sa''-, -Sa'''-, -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''의 바람직한 실시양태는 화학식 (a)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (g-i)의 -Sg-, -Sg'- 및 Sg''-의 바람직한 실시양태는 화학식 (g)에 대해 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 화학식 (g-i)의 -Za 및 -Za'는 동일한 구조를 갖는다. 바람직하게는, 화학식 (g-i)의 -Za 및 -Za'는 화학식 (b)의 모이어티이다.
더욱 더 바람직하게는, -Z는 하기 화학식 (h)의 모이어티이다:
상기 식에서,
파선은 -L2-에의 부착을 나타내고;
각각의 -Zc는 하기 화학식의 모이어티이다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 약 200 내지 250의 정수이다.
임의적으로, 화학식 (h)의 모이어티는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, 화학식 (h)의 두 c1은 동일하다.
바람직하게는, 화학식 (h)의 두 c1은 약 225이다.
더욱 더 바람직하게는, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 하기 화학식 (h-a)의 모이어티이다:
상기 식에서,
파선은 -L2-에의 부착을 나타내고;
k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로 구성된 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택되고;
-Ya1- 및 -Ya1'-는 이고;
각각의 -Zc는 하기 화학식의 모이어티이다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 약 200 내지 250의 정수이다.
임의적으로, 화학식 (h-a)의 모이어티는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, 화학식 (h-a)의 k는 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 화학식 (h-a)의 두 k는 동일하다.
바람직하게는, 화학식 (h-a)의 두 c1은 동일하다.
바람직하게는, 화학식 (h-a)의 두 c1은 약 225이다.
바람직하게는, 화학식 (h-a)의 -Ya1- 및 -Ya1'-는 둘 다 이고, 이 때 별표로 표시된 파선은 각각 -Za 및 -Za'에 부착된다.
더욱 더 바람직한 실시양태에서, 모이어티 -Z는 하기 화학식 (h-i)의 모이어티이다:
상기 식에서,
파선은 -L2-에의 부착을 나타내고;
각각의 -Zc는 하기 화학식의 모이어티이다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이다.
임의적으로, 화학식 (h-i)의 모이어티는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, 화학식 (h-i)의 두 c1은 동일하다.
바람직하게는, 화학식 (h-i)의 두 c1은 약 225이다.
더욱 더 바람직한 대안적 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 모이어티 -Z는 하기 화학식 (h-ia)의 모이어티이다:
상기 식에서,
파선은 -L2-에의 부착을 나타내고;
-Ya1- 및 -Ya1'-는 이고;
각각의 -Zc는 하기 화학식의 모이어티이다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이다.
바람직하게는, 화학식 (h-ia)의 k는 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 화학식 (h-ia)의 두 k는 동일하다.
바람직하게는, 화학식 (h-ia)의 두 c1은 동일하다.
바람직하게는, 화학식 (h-ia)의 두 c1은 약 225이다.
바람직하게는, 화학식 (h-ia)의 -Ya1- 및 -Ya1'-는 둘 다 이고, 이 때 별표로 표시된 파선은 각각 -Za 및 -Za'에 부착된다.
동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 -Z는 하기 모이어티들로 구성된 군으로부터 선택되는 모이어티를 포함한다:
상기 식에서,
파선은 -L2-에의 부착을 나타내고;
s1, s2, s3, s4, s5, s6, s7, s8, s9, s10, s11, s12, s13, s14 및 s15는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
-Xd1, -Xd2, -Xd3 및 -Xd4는 -OH, -SH 및 -NRg1Rg2로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 -OH이고;
-Xe1, -Xe2, -Xe3 및 -Xe4는 -H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
-Rg1 및 -Rg2는 -H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
-Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7, -Xf8, -Xf9, -Xf10, -Xf11, -Xf12, -Xf13 및 -Xf14는 -H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 -H이고;
-Yd1-, -Yd2-, -Yd3- 및 -Yd4는 로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
-Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4는 서로 독립적으로 단백질, 보다 바람직하게는 랜덤 코일 단백질, 가장 바람직하게는 PA, PAS, PAG, PG 및 XTEN으로 구성된 군으로부터 선택되는 랜덤 코일 단백질이다.
한 바람직한 실시양태에서, 화학식 (j-iv), (j-v) 및 (j-vi)의 -Yd1- 및 -Yd2-, 및 화학식 (j-vii)의 -Yd1-, -Yd2-, -Yd3- 및 -Yd4-는 이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (j-iv), (j-v) 및 (j-vi)의 -Yd1- 및 -Yd2-, 및 화학식 (j-vii)의 -Yd1-, -Yd2-, -Yd3- 및 -Yd4-는 이고, 이 때 별표로 표시된 파선은 각각 -Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4 쪽으로 향하고, 표시되지 않은 파선은 -L2- 쪽으로 향한다.
바람직하게는, 화학식 (j-i)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7 및 -Xf8은 -H이고; 화학식 (j-i)의 -Xd1 및 -Xd2는 -OH이고; 화학식 (j-i)의 -Xe1 및 -Xe2는 -H 및 메틸로 구성된 군으로부터 선택되고; 화학식 (j-i)의 s1, s2, s3 및 s4는 2, 3, 4, 5 및 6으로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (j-i)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7 및 -Xf8은 -H이고; 화학식 (j-i)의 -Xd1 및 -Xd2는 -OH이고; 화학식 (j-i)의 -Xe1 및 -Xe2는 -H이고; 화학식 (j-i)의 s1, s2, s3 및 s4는 4이다.
바람직하게는, 화학식 (j-ii)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3 및 -Xf4는 -H이고; 화학식 (j-ii)의 -Xd1, -Xd2, -Xd3 및 -Xd4는 -OH이고; 화학식 (j-ii)의 -Xe1, -Xe2, -Xe3 및 -Xe4는 -H 및 메틸로 구성된 군으로부터 선택되고; 화학식 (j-ii)의 s1, s2, s3, s4 및 s5는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (j-ii)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3 및 -Xf4는 -H이고; 화학식 (j-ii)의 -Xd1, -Xd2, -Xd3 및 -Xd4는 -OH이고; 화학식 (j-ii)의 -Xe1, -Xe2, -Xe3 및 -Xe4는 -H이고; 화학식 (j-ii)의 s1은 4이고; 화학식 (j-ii)의 s2, s3, s4 및 s5는 1이다.
바람직하게는, 화학식 (j-iii)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7, -Xf8, -Xf9 및 -Xf10은 -H이고; 화학식 (j-iii)의 -Xd1, -Xd2, -Xd3 및 -Xd4는 -OH이고; 화학식 (j-iii)의 -Xe1, -Xe2, -Xe3 및 -Xe4는 -H 및 메틸로 구성된 군으로부터 선택되고; 화학식 (j-iii)의 s1, s2 및 s3은 2, 3, 4, 5 및 6으로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (j-iii)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7, -Xf8, -Xf9 및 -Xf10은 -H이고; 화학식 (j-iii)의 -Xd1, -Xd2, -Xd3 및 -Xd4는 -OH이고; 화학식 (j-iii)의 -Xe1, -Xe2, -Xe3 및 -Xe4는 -H이고; 화학식 (j-iii)의 s1, s2 및 s3은 4이다.
바람직하게는, 화학식 (j-iv)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5 및 -Xf6은 -H이고; 화학식 (j-iv)의 s1, s2, s3, s4, s5, s6 및 s7은 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 구성된 군으로부터 선택되고; -Yd1- 및 -Yd2-는 로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직한 실시양태에서, 화학식 (j-iv)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5 및 -Xf6은 -H이고; 화학식 (j-iv)의 s1은 3이고, 화학식 (j-iv)의 s2는 5이고, 화학식 (j-iv)의 s3은 2이고, 화학식 (j-iv)의 s4는 4이고, 화학식 (j-iv)의 s5는 5이고, 화학식 (j-iv)의 s6은 2이고, 화학식 (j-iv)의 s7은 4이고; 화학식 (j-iv)의 -Yd1- 및 -Yd2-는 이다. 동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (j-iv)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5 및 -Xf6은 -H이고; 화학식 (j-iv)의 s1은 3이고, 화학식 (j-iv)의 s2는 5이고, 화학식 (j-iv)의 s3은 2이고, 화학식 (j-iv)의 s4는 4이고, 화학식 (j-iv)의 s5는 5이고, 화학식 (j-iv)의 s6은 2이고, 화학식 (j-iv)의 s7은 4이고; 화학식 (j-iv)의 -Yd1- 및 -Yd2-는 이고, 이 때 별표로 표시된 파선은 각각 -Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4 쪽으로 향하고, 표시되지 않은 파선은 -L2- 쪽으로 향한다.
바람직하게는, 화학식 (j-v)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3 및 -Xf4는 -H이고; 화학식 (j-v)의 s1, s2, s3, s4 및 s5는 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 구성된 군으로부터 선택되고; 화학식 (j-v)의 -Yd1- 및 -Yd2-는 로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직한 실시양태에서, 화학식 (j-v)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3 및 -Xf4는 -H이고; 화학식 (j-v)의 s1은 3이고 화학식 (j-v)의 s2는 2이고, 화학식 (j-v)의 s3은 1이고, 화학식 (j-v)의 s4는 2이고, 화학식 (j-v)의 s5는 1이고; 화학식 (j-v)의 -Yd1- 및 -Yd2-는 이다. 동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (j-v)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3 및 -Xf4는 -H이고; 화학식 (j-v)의 s1은 3이고 화학식 (j-v)의 s2는 2이고, 화학식 (j-v)의 s3은 1이고, 화학식 (j-v)의 s4는 2이고, 화학식 (j-v)의 s5는 1이고; 화학식 (j-v)의 -Yd1- 및 -Yd2-는 이고, 이 때 별표로 표시된 파선은 각각 -Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4 쪽으로 향하고, 표시되지 않은 파선은 -L2- 쪽으로 향한다.
바람직하게는, 화학식 (j-vi)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7, -Xf8, -Xf9 및 -Xf10은 -H이고; 화학식 (j-vi)의 s1, s2, s3, s4, s5, s6, s7, s8 및 s9는 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 구성된 군으로부터 선택되고; 화학식 (j-vi)의 -Yd1- 및 -Yd2-는 로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직한 실시양태에서, 화학식 (j-vi)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7, -Xf8, -Xf9 및 -Xf10은 -H이고; 화학식 (j-vi)의 s1은 4이고, 화학식 (j-vi)의 s2는 5이고, 화학식 (j-vi)의 s3은 2이고, 화학식 (j-vi)의 s4는 4이고, 화학식 (j-vi)의 s5는 4이고, 화학식 (j-vi)의 s6은 5이고, 화학식 (j-vi)의 s7은 2이고, 화학식 (j-vi)의 s8은 4이고, 화학식 (j-vi)의 s9는 4이고; 화학식 (j-vi)의 -Yd1- 및 -Yd2-는 이다. 동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (j-vi)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7, -Xf8, -Xf9 및 -Xf10은 -H이고; 화학식 (j-vi)의 s1은 4이고, 화학식 (j-vi)의 s2는 5이고, 화학식 (j-vi)의 s3은 2이고, 화학식 (j-vi)의 s4는 4이고, 화학식 (j-vi)의 s5는 4이고, 화학식 (j-vi)의 s6은 5이고, 화학식 (j-vi)의 s7은 2이고, 화학식 (j-vi)의 s8은 4이고, 화학식 (j-vi)의 s9는 4이고; 화학식 (j-vi)의 -Yd1- 및 -Yd2-는 이고, 이 때 별표로 표시된 파선은 각각 -Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4 쪽으로 향하고, 표시되지 않은 파선은 -L2- 쪽으로 향한다.
바람직하게는, 화학식 (j-vii)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7, -Xf8, -Xf9, -Xf10, -Xf11, -Xf12, -Xf13 및 -Xf14는 -H이고; 화학식 (j-vii)의 s1, s2, s3, s4, s5, s6, s7, s8, s9, s10, s11, s12, s13, s14 및 s15는 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 구성된 군으로부터 선택되고; 화학식 (j-vii)의 -Yd1-, -Yd2-, -Yd3- 및 -Yd4-는 로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직한 실시양태에서, 화학식 (j-vii)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7, -Xf8, -Xf9, -Xf10, -Xf11, -Xf12, -Xf13 및 -Xf14는 -H이고; 화학식 (j-vii)의 s1은 4이고, 화학식 (j-vii)의 s2는 4이고, 화학식 (j-vii)의 s3은 5이고, 화학식 (j-vii)의 s4는 2이고, 화학식 (j-vii)의 s5는 4이고, 화학식 (j-vii)의 s6은 5이고, 화학식 (j-vii)의 s7은 2이고, 화학식 (j-vii)의 s8은 4이고, 화학식 (j-vii)의 s9는 4이고, 화학식 (j-vii)의 s10은 5이고, 화학식 (j-vii)의 s11은 2이고, 화학식 (j-vii)의 s12는 4이고, 화학식 (j-vii)의 s13은 5이고, 화학식 (j-vii)의 s14는 2이고, 화학식 (j-vii)의 s15는 4이고; 화학식 (j-vii)의 -Yd1-, -Yd2-, -Yd3- 및 -Yd4-는 이다. 동등하게 바람직한 실시양태에서, 화학식 (j-vii)의 -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7, -Xf8, -Xf9, -Xf10, -Xf11, -Xf12, -Xf13 및 -Xf14는 -H이고; 화학식 (j-vii)의 s1은 4이고, 화학식 (j-vii)의 s2는 4이고, 화학식 (j-vii)의 s3은 5이고, 화학식 (j-vii)의 s4는 2이고, 화학식 (j-vii)의 s5는 4이고, 화학식 (j-vii)의 s6은 5이고, 화학식 (j-vii)의 s7은 2이고, 화학식 (j-vii)의 s8은 4이고, 화학식 (j-vii)의 s9는 4이고, 화학식 (j-vii)의 s10은 5이고, 화학식 (j-vii)의 s11은 2이고, 화학식 (j-vii)의 s12는 4이고, 화학식 (j-vii)의 s13은 5이고, 화학식 (j-vii)의 s14는 2이고, 화학식 (j-vii)의 s15는 4이고; 화학식 (j-vii)의 -Yd1-, -Yd2-, -Yd3- 및 -Yd4-는 이고, 이 때 별표로 표시된 파선은 각각 -Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4 쪽으로 향하고, 표시되지 않은 파선은 -L2- 쪽으로 향한다.
바람직하게는, 화학식 (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) 및 (j-vii)의 -Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4는 동일한 구조를 갖는다.
한 실시양태에서, 화학식 (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) 및 (j-vii)의 -Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4는 PA 모이어티이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) 및 (j-vii)의 -Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4는 PAS 모이어티이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) 및 (j-vii)의 -Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4는 PAG 모이어티이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) 및 (j-vii)의 -Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4는 PG 모이어티이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) 및 (j-vii)의 -Zd1, -Zd2, -Zd3 및 -Zd4는 XTEN 모이어티이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 아고니스트 프로드럭은 하기 화학식 (IIe)의 화합물이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 화학식의 모이어티에의 부착을 나타낸다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 400 내지 500의 정수이다.
바람직하게는, 화학식 (IIe)의 c1은 약 450이다.
동등하게 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 아고니스트 프로드럭은 하기 화학식 (IIe-i)의 화합물이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 화학식의 모이어티에의 부착을 나타낸다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 400 내지 500의 정수이다.
바람직하게는, 화학식 (IIe-i)의 c1은 약 450이다.
또 다른 동등하게 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 아고니스트 프로드럭은 하기 화학식 (IIe-ii)의 화합물이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 화학식의 모이어티에의 부착을 나타낸다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 400 내지 500의 정수이다.
바람직하게는, 화학식 (IIe-ii)의 c1은 약 450이다.
바람직하게는, 화학식 (IIe), (IIe-i) 및 (IIe-ii)의 -D는 CNP 모이어티이다. 즉, 화학식 (IIe), (IIe-i) 및 (IIe-ii)의 프로드럭은 CNP 프로드럭이다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (IIe), (IIe-i) 및 (IIe-ii)의 -D는 서열번호 24, 서열번호 25 또는 서열번호 30의 서열을 갖는 CNP 모이어티이다. 가장 바람직하게는, 화학식 (IIe), (IIe-i) 및 (IIe-ii)의 -D는 서열번호 24의 서열을 갖는 CNP 모이어티이다.
한 실시양태에서, 화학식 (IIe), (IIe-i) 및 (IIe-ii)의 -D는 CNP의 N-말단 아민 작용기의 질소를 통해 -L1-에 부착된 CNP 모이어티이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (IIe), (IIe-i) 및 (IIe-ii)의 -D는 CNP 모이어티의 라이신 측쇄의 아민 작용기에 의해 제공되는 질소를 통해 -L1-에 부착된 CNP 모이어티이다.
한 실시양태에서, CNP 모이어티가 서열번호 24의 모이어티인 경우, 상기 라이신 측쇄는 위치 22 및 38의 시스테인 잔기들 사이의 디설파이드 가교에 의해 형성된 고리의 부분이 아니다.
따라서, 한 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 9의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIe), (IIe-i) 및 (IIe-ii)의 CNP 프로드럭의 -L1-에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 11의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIe), (IIe-i) 및 (IIe-ii)의 CNP 프로드럭의 -L1-에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 15의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIe), (IIe-i) 및 (IIe-ii)의 CNP 프로드럭의 -L1-에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 16의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIe), (IIe-i) 및 (IIe-ii)의 CNP 프로드럭의 -L1-에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 20의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIe), (IIe-i) 및 (IIe-ii)의 CNP 프로드럭의 -L1-에 연결된다.
바람직한 실시양태에서, CNP 모이어티가 서열번호 24의 모이어티인 경우, 상기 라이신 측쇄는 위치 22 및 38의 시스테인 잔기들 사이의 디설파이드 가교에 의해 형성된 고리의 부분이다.
따라서, 한 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 26의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIe), (IIe-i) 및 (IIe-ii)의 CNP 프로드럭의 -L1-에 연결된다.
상기 언급된 시스테인 및 라이신의 위치는 CNP 모이어티의 길이에 따라 달라지고 당분야에서 숙련된 자는 CNP 모이어티의 보다 더 긴 또는 보다 더 짧은 버전에서 상응하는 시스테인 및 라이신을 확인하는 데 있어서 어려움을 갖지 않을 것임이 이해되고, 예를 들면, 일부 라이신들은 보다 더 짧은 CNP 모이어티에 존재하지 않을 수 있다는 것도 이해된다. 예를 들면, 부위-지정 돌연변이유발의 결과로서 CNP 모이어티의 비고리 형성 부분 및/또는 고리 형성 부분에 더 많은 라이신 잔기가 있을 것이라는 것도 이해된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 프로드럭은 화학식 (IIe)의 화합물이고, 이 때 c1은 약 450이고, -D는 서열번호 24의 서열을 갖는 CNP 모이어티이고 위치 26의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 프로드럭은 화학식 (IIe-i)의 화합물이고, 이 때 c1은 약 450이고, CNP 모이어티는 서열번호 24의 서열을 갖고 위치 26의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 프로드럭은 화학식 (IIe-ii)의 화합물이고, 이 때 c1은 약 450이고, CNP 모이어티는 서열번호 24의 서열을 갖고 위치 26의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 아고니스트 프로드럭은 하기 화학식 (IIf)의 화합물이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에의 부착을 나타낸다:
상기 식에서,
각각의 -Za는 하기 화학식의 모이어티이다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이고, 바람직하게는 n은 각각 약 225이다.
바람직하게는, 화학식 (IIf)의 각각의 c1은 약 225이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 아고니스트 프로드럭은 하기 화학식 (IIf-i)의 화합물이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에의 부착을 나타낸다:
상기 식에서,
각각의 -Za는 하기 화학식의 모이어티이다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이고, 바람직하게는 n은 각각 약 225이다.
바람직하게는, 화학식 (IIf-i)의 각각의 c1은 약 225이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 아고니스트 프로드럭은 하기 화학식 (IIf-ii)의 화합물이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에의 부착을 나타낸다:
상기 식에서,
각각의 -Za는 하기 화학식의 모이어티이다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이고, 바람직하게는 n은 각각 약 225이다.
바람직하게는, 화학식 (IIf-ii)의 각각의 c1은 약 225이다.
바람직하게는, 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 -D는 CNP 모이어티이다. 즉, 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 프로드럭은 CNP 프로드럭이다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 -D는 서열번호 24, 서열번호 25 또는 서열번호 30의 서열을 갖는 CNP 모이어티이다. 가장 바람직하게는, 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 -D는 서열번호 24의 서열을 갖는 CNP 모이어티이다.
한 실시양태에서, 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 -D는 CNP의 N-말단 아민 작용기의 질소를 통해 -L1-에 부착된 CNP 모이어티이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 -D는 CNP 모이어티의 라이신 측쇄의 아민 작용기에 의해 제공되는 질소를 통해 -L1-에 부착된 CNP 모이어티이다.
한 실시양태에서, CNP 모이어티가 서열번호 24의 모이어티인 경우, 상기 라이신 측쇄는 위치 22 및 38의 시스테인 잔기들 사이의 디설파이드 가교에 의해 형성된 고리의 부분이 아니다.
따라서, 한 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 9의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 CNP 프로드럭의 -L1-에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 11의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 CNP 프로드럭의 -L1-에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 15의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 CNP 프로드럭의 -L1-에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 16의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 CNP 프로드럭의 -L1-에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 20의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIf), (IIf-i) 및 (IIf-ii)의 CNP 프로드럭의 -L1-에 연결된다.
바람직한 실시양태에서, CNP 모이어티가 서열번호 24의 모이어티인 경우, 상기 라이신 측쇄는 위치 22 및 38의 시스테인 잔기들 사이의 디설파이드 가교에 의해 형성된 고리의 부분이다.
따라서, 한 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 26의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIf)의 CNP 프로드럭의 -L1-에 연결된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 프로드럭은 화학식 (IIf-i)의 화합물이고, 이 때 c1은 약 225이고, CNP 모이어티는 서열번호 24의 서열을 갖고 위치 26의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 프로드럭은 화학식 (IIf-ii)의 화합물이고, 이 때 c1은 약 225이고, CNP 모이어티는 서열번호 24의 서열을 갖고 위치 26의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
상기 언급된 시스테인 및 라이신의 위치는 CNP 모이어티의 길이에 따라 달라지고 당분야에서 숙련된 자는 CNP 모이어티의 보다 더 긴 또는 보다 더 짧은 버전에서 상응하는 시스테인 및 라이신을 확인하는 데 있어서 어려움을 갖지 않을 것임이 이해되고, 예를 들면, 일부 라이신들은 보다 더 짧은 CNP 모이어티에 존재하지 않을 수 있다는 것도 이해된다. 예를 들면, 부위-지정 돌연변이유발의 결과로서 CNP 모이어티의 비고리 형성 부분 및/또는 고리 형성 부분에 더 많은 라이신 잔기가 있을 것이라는 것도 이해된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 프로드럭은 화학식 (IIf)의 화합물이고, 이 때 c1은 약 225이고, -D는 서열번호 24의 서열을 갖는 CNP 모이어티이고 위치 26의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 프로드럭은 하기 화학식 (IIf')의 화합물이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 서열번호 24의 CNP 모이어티의 위치 26의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에의 부착을 나타낸다:
상기 식에서,
각각의 Za는 하기 화학식의 모이어티이다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이다.
바람직하게는, 화학식 (IIf')의 각각의 c1은 약 225이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 프로드럭은 하기 화학식 (IIf-i')의 화합물이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 서열번호 24의 CNP 모이어티의 위치 26의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에의 부착을 나타낸다:
상기 식에서,
각각의 Za는 하기 화학식의 모이어티이다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이다.
바람직하게는, 화학식 (IIf-i')의 각각의 c1은 약 225이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 프로드럭은 하기 화학식 (IIf-ii')의 화합물이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 서열번호 24의 CNP 모이어티의 위치 26의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에의 부착을 나타낸다:
상기 식에서,
각각의 Za는 하기 화학식의 모이어티이다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이다.
바람직하게는, 화학식 (IIf-ii')의 각각의 c1은 약 225이다.
동등하게 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 아고니스트 프로드럭은 하기 화학식 (IIea)의 화합물이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로 구성된 군으로부터 선택되고;
별표로 표시된 파선은 하기 화학식의 모이어티에의 부착을 나타낸다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 400 내지 500의 정수이다.
바람직하게는, 화학식 (IIea)의 c1은 약 450이다.
바람직하게는, 화학식 (IIea)의 k는 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 구성된 군으로부터 선택된다.
동등하게 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 아고니스트 프로드럭은 하기 화학식 (IIea-i)의 화합물이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로 구성된 군으로부터 선택되고;
별표로 표시된 파선은 하기 화학식의 모이어티에의 부착을 나타낸다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 400 내지 500의 정수이다.
바람직하게는, 화학식 (IIea-i)의 k는 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (IIea-i)의 c1은 약 450이다.
또 다른 동등하게 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 아고니스트 프로드럭은 하기 화학식 (IIea-ii)의 화합물이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 아고니스트 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로 구성된 군으로부터 선택되고;
별표로 표시된 파선은 하기 화학식의 모이어티에의 부착을 나타낸다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 400 내지 500의 정수이다.
바람직하게는, 화학식 (IIea-ii)의 k는 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (IIea-ii)의 c1은 약 450이다.
바람직하게는, 화학식 (IIea), (IIea-i) 및 (IIea-ii)의 -D는 CNP 모이어티이다. 즉, 화학식 (IIea), (IIea-i) 및 (IIea-ii)의 프로드럭은 CNP 프로드럭이다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 (IIea), (IIea-i) 및 (IIea-ii)의 -D는 서열번호 24, 서열번호 25 또는 서열번호 30의 서열을 갖는 CNP 모이어티이다. 가장 바람직하게는, 화학식 (IIea), (IIea-i) 및 (IIea-ii)의 -D는 서열번호 34의 서열을 갖는 CNP 모이어티이다.
한 실시양태에서, 화학식 (IIea), (IIea-i) 및 (IIea-ii)의 -D는 CNP의 N-말단 아민 작용기의 질소를 통해 -L1-에 부착된 CNP 모이어티이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (IIea), (IIea-i) 및 (IIea-ii)의 -D는 CNP 모이어티의 라이신 측쇄의 아민 작용기에 의해 제공되는 질소를 통해 -L1-에 부착된 CNP 모이어티이다.
한 실시양태에서, CNP 모이어티가 서열번호 24의 모이어티인 경우, 상기 라이신 측쇄는 위치 22 및 38의 시스테인 잔기들 사이의 디설파이드 가교에 의해 형성된 고리의 부분이 아니다.
따라서, 한 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 9의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIea), (IIea-i) 및 (IIea-ii)의 CNP 프로드럭의 -L1-에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 11의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIea), (IIea-i) 및 (IIea-ii)의 CNP 프로드럭의 -L1-에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 15의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIea), (IIea-i) 및 (IIea-ii)의 CNP 프로드럭의 -L1-에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 16의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIea), (IIea-i) 및 (IIea-ii)의 CNP 프로드럭의 -L1-에 연결된다.
또 다른 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 20의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIea), (IIea-i) 및 (IIea-ii)의 CNP 프로드럭의 -L1-에 연결된다.
바람직한 실시양태에서, CNP 모이어티가 서열번호 24의 모이어티인 경우, 상기 라이신 측쇄는 위치 22 및 38의 시스테인 잔기들 사이의 디설파이드 가교에 의해 형성된 고리의 부분이다.
따라서, 한 실시양태에서, CNP가 서열번호 24의 서열을 갖는 경우, CNP 모이어티는 위치 26의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 화학식 (IIea), (IIea-i) 및 (IIea-ii)의 CNP 프로드럭의 -L1-에 연결된다.
상기 언급된 시스테인 및 라이신의 위치는 CNP 모이어티의 길이에 따라 달라지고 당분야에서 숙련된 자는 CNP 모이어티의 보다 더 긴 또는 보다 더 짧은 버전에서 상응하는 시스테인 및 라이신을 확인하는 데 있어서 어려움을 갖지 않을 것임이 이해되고, 예를 들면, 일부 라이신들은 보다 더 짧은 CNP 모이어티에 존재하지 않을 수 있다는 것도 이해된다. 예를 들면, 부위-지정 돌연변이유발의 결과로서 CNP 모이어티의 비고리 형성 부분 및/또는 고리 형성 부분에 더 많은 라이신 잔기가 있을 것이라는 것도 이해된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 프로드럭은 화학식 (IIea)의 화합물이고, 이 때 c1은 약 450이고, -D는 서열번호 24의 서열을 갖는 CNP 모이어티이고 위치 26의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 프로드럭은 화학식 (IIea-i)의 화합물이고, 이 때 c1은 약 450이고, CNP 모이어티는 서열번호 24의 서열을 갖고 위치 26의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 프로드럭은 화학식 (IIea-ii)의 화합물이고, 이 때 c1은 약 450이고, CNP 모이어티는 서열번호 24의 서열을 갖고 위치 26의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 아민 작용기를 통해 -L1-에 부착된다.
따라서, 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 프로드럭은 하기 화학식 (IIea')의 화합물이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 서열번호 24의 CNP 모이어티의 위치 26의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 질소에 부착되는 것을 나타내고;
k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로 구성된 군으로부터 선택되고;
별표로 표시된 파선은 하기 화학식의 모이어티에의 부착을 나타낸다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 400 내지 500의 정수이다.
바람직하게는, 화학식 (IIea')의 k는 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (IIea')의 각각의 c1은 약 450이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 프로드럭은 하기 화학식 (IIea-i')의 화합물이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 서열번호 24의 CNP 모이어티의 위치 26의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 질소에 부착되는 것을 나타내고;
k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로 구성된 군으로부터 선택되고;
별표로 표시된 파선은 하기 화학식의 모이어티에의 부착을 나타낸다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 400 내지 500의 정수이다.
바람직하게는, 화학식 (IIea-i')의 k는 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (IIea-i')의 각각의 c1은 약 450이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 프로드럭은 하기 화학식 (IIea-ii')의 화합물이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 서열번호 24의 CNP 모이어티의 위치 26의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 질소에 부착되는 것을 나타내고;
k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로 구성된 군으로부터 선택되고;
별표로 표시된 파선은 하기 화학식의 모이어티에의 부착을 나타낸다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 400 내지 500의 정수이다.
바람직하게는, 화학식 (IIea-ii')의 k는 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (IIea-ii')의 각각의 c1은 약 450이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 프로드럭은 하기 화학식 (IIfa)의 화합물이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에의 부착을 나타낸다:
상기 식에서,
k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 -Za는 하기 화학식의 모이어티이다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이고; 바람직하게는 n은 각각 약 225이다.
바람직하게는, 화학식 (IIfa)의 k는 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (IIfa)의 각각의 c1은 약 225이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 프로드럭은 하기 화학식 (IIfa-i)의 화합물이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에의 부착을 나타낸다:
상기 식에서,
k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 -Za는 하기 화학식의 모이어티이다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이고; 바람직하게는 n은 각각 약 225이다.
바람직하게는, 화학식 (IIfa-i)의 k는 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (IIfa-i)의 각각의 c1은 약 225이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 프로드럭은 하기 화학식 (IIfa-ii)의 화합물이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 CNP 모이어티인 -D의 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에의 부착을 나타낸다:
상기 식에서,
k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 -Za는 하기 화학식의 모이어티이다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이고; 바람직하게는 n은 각각 약 225이다.
바람직하게는, 화학식 (IIfa-ii)의 각각의 c1은 약 225이다.
한 실시양태에서, 화학식 (IIfa), (IIfa-i) 및 (IIfa-ii)의 CNP 프로드럭의 CNP 모이어티는 서열번호 25의 서열을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (IIfa), (IIfa-i) 및 (IIfa-ii)의 CNP 프로드럭의 CNP 모이어티는 서열번호 30의 서열을 갖는다.
화학식 (IIfa), (IIfa-i) 및 (IIfa-ii)의 CNP 프로드럭의 CNP 모이어티는 서열번호 24의 서열을 갖는다.
한 실시양태에서, CNP 모이어티는 CNP의 N-말단 아민 작용기의 질소를 통해 화학식 (IIfa), (IIfa-i) 및 (IIfa-ii)의 CNP 프로드럭의 -L1-에 부착된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 프로드럭은 하기 화학식 (IIfa')의 화합물이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 서열번호 24의 CNP 모이어티의 위치 26의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에의 부착을 나타낸다:
상기 식에서,
k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 Za는 하기 화학식의 모이어티이다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이다.
바람직하게는, 화학식 (IIfa')의 k는 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (IIfa')의 각각의 c1은 약 225이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 프로드럭은 하기 화학식 (IIfa-i')의 화합물이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 서열번호 24의 CNP 모이어티의 위치 26의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에의 부착을 나타낸다:
상기 식에서,
k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 Za는 하기 화학식의 모이어티이다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이다.
바람직하게는, 화학식 (IIfa-i')의 k는 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (IIfa-i')의 각각의 c1은 약 225이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CNP 프로드럭은 하기 화학식 (IIfa-ii')의 화합물이다:
상기 식에서,
표시되지 않은 파선은 아마이드 결합을 형성함으로써 서열번호 24의 CNP 모이어티의 위치 26의 라이신의 측쇄에 의해 제공되는 질소에 부착되는 것을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 구조를 갖는 -Z에의 부착을 나타낸다:
상기 식에서,
k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 Za는 하기 화학식의 모이어티이다:
상기 식에서,
각각의 c1은 독립적으로 200 내지 250 범위의 정수이다.
바람직하게는, 화학식 (IIfa-ii')의 k는 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (IIfa-ii')의 각각의 c1은 약 225이다.
조절 방출 CNP 아고니스트와 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물의 각각의 조합물은 치료되는 질환에 따라 달라질 수 있는 특정 바람직한 범위의 비를 갖는다는 것이 이해된다.
예를 들면, 한 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 약물은 스타틴이다. 로수바스타틴에 대한 효율적인 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 5 mg/kg, 더욱 더 바람직하게는 약 1 mg/kg이다.
당분야에서 숙련된 자는 하기 전환 표(표 1)를 기반으로 다른 스타틴의 용량을 선택할 수 있을 것이다.
조절 방출 CNP 아고니스트가 예를 들면, 로수바스타틴과 조합되는 경우, mg/kg CNP 아고니스트 당량으로 측정된 조절 방출 CNP 아고니스트 대 로수바스타틴의 비는 바람직하게는 1:1 내지 24:1이다.
다른 약물에 대한 전형적인 범위 및 바람직한 범위는 상기 제공되어 있다.
CNP 아고니스트, 바람직하게는 조절 방출 CNP 아고니스트, 및 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 동시, 개별적 또는 순차 투여를 위해 제제화될 수 있다.
한 실시양태에서, CNP 아고니스트, 바람직하게는 조절 방출 CNP 아고니스트, 및 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 동시 투여를 위해 제제화된다.
또 다른 실시양태에서, CNP 아고니스트, 바람직하게는 조절 방출 CNP 아고니스트, 및 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 개별적 투여를 위해 제제화된다.
또 다른 실시양태에서, CNP 아고니스트, 바람직하게는 조절 방출 CNP 아고니스트, 및 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 순차 투여를 위해 제제화된다. CNP 아고니스트, 바람직하게는 조절 방출 CNP 아고니스트, 및 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티가 순차적으로 투여될 때, 각각의 투여는 동일한 또는 상이한 방법에 의해 달성될 수 있다. CNP 아고니스트, 바람직하게는 조절 방출 CNP 아고니스트는 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티와 동시에 투여될 수 있거나, 덜 자주 투여될 수 있거나, 더 자주 투여될 수 있다. 순차 투여는 CNP 아고니스트, 바람직하게는 조절 방출 CNP 아고니스트, 및 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티가 상이한 시간에 투여될 수 있거나, 상이한 경로에 의해 투여될 수 있거나, 상이한 시간에 상이한 경로에 의해 투여될 수 있으나 함께 작용하여 유리한 효과를 제공하는 조합물도 포함한다.
한 실시양태에서, CNP 아고니스트, 바람직하게는 조절 방출 CNP 아고니스트는 24시간마다, 48시간마다, 72시간마다, 96시간마다, 120시간마다, 144시간마다, 168시간마다, 192시간마다, 216시간마다 또는 주마다 투여된다. 한 실시양태에서, CNP 아고니스트, 바람직하게는 조절 방출 CNP 아고니스트는 24시간마다 투여된다. 또 다른 실시양태에서, CNP 아고니스트, 바람직하게는 조절 방출 CNP 아고니스트는 주마다 투여된다.
한 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 24시간마다, 48시간마다, 72시간마다, 96시간마다, 120시간마다, 144시간마다, 168시간마다, 192시간마다, 216시간마다 또는 주마다 투여된다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 24시간마다 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 주마다 투여된다.
CNP 아고니스트, 바람직하게는 조절 방출 CNP 아고니스트, 및 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 관절내, 관절주위, 피내, 피하, 근육내, 정맥내, 골내, 복강내, 척추강내, 피막내, 안와내, 유리체내, 고실내, 방광내, 심장내, 경기관, 표피하, 피막하, 지주막하, 척수내, 심실내, 흉골내 주사 및 주입, 뇌 조직 또는 뇌액으로의 본 발명 등의 전달을 가능하게 하는 이식된 장치(예를 들면, 옴마야 리저버(Ommaya Reservoir))를 통한 뇌로의 직접적인 전달, 직접적인 뇌실내 주사 또는 주입, 뇌 또는 뇌 관련 영역 내로의 주사 또는 주입, 맥락막하 공간 내로의 주사, 안구 후방 주사 및 바람직하게는 피하 주사를 통한 안구 점적을 포함하는 외용, 주사 또는 주입의 방법에 의해 국소, 장 또는 비경구 투여를 통해 투여될 수 있다.
바람직한 투여 방식은 정맥내 또는 피하 주사를 통한 투여이고, 가장 바람직하게는 피하 주사를 통한 투여이다.
바람직한 조합물은 조절 방출 CNP 아고니스트, 바람직하게는 화학식 (IIf)의 조절 방출 CNP 아고니스트와 조절 방출 성장 호르몬, 바람직하게는 인간 성장 호르몬, 가장 바람직하게는 서열번호 99의 서열을 갖는 인간 성장 호르몬이다. 가장 바람직하게는, 조절 방출 성장 호르몬은 화학식 (A1)의 구조를 갖는다.
바람직하게는, CNP 아고니스트, 바람직하게는 조절 방출 CNP 아고니스트, 및 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 동시 투여를 위해 제제화된다. 즉, CNP 아고니스트, 바람직하게는 조절 방출 CNP 아고니스트, 및 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티는 하나의 약학 조성물로 제제화된다. 바람직하게는, 이러한 약학 조성물은 매주 1회 투여된다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 1종 이상의 조절 방출 CNP 아고니스트를 포함하는 약학 조성물이고, 이 때 상기 약학 조성물은 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 액체 또는 현탁액 제제이다. 조절 방출 CNP 아고니스트 또는 1종 이상의 추가의 생물학적 활성 모이어티 또는 약물 중 적어도 하나가 수불용성을 나타내는 경우, 약학 조성물은 현탁액 제제라는 것이 이해된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 건조된 제제이다.
바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 부형제를 포함한다.
비경구 제제에서 사용된 부형제는 예를 들면, 완충제, 등장성 변형제, 보존제, 안정화제, 흡착 방지제, 산화 방지제, 증점제/점도 향상제, 또는 다른 보조제로서 분류될 수 있다. 그러나, 일부 경우, 한 부형제가 이중 또는 삼중 기능을 가질 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물에 포함된 적어도 하나의 부형제는 하기 부형제들로 구성된 군으로부터 선택된다:
(i) 완충제: 원하는 범위 내에서 pH를 유지하기 위한 생리학적으로 허용되는 완충제, 예컨대, 인산나트륨, 중탄산염, 석신산염, 히스티딘, 구연산염 및 아세트산염, 황산염, 질산염, 염화물, 피루브산염; 제산제, 예컨대, Mg(OH)2 또는 ZnCO3도 사용될 수 있음;
(ii) 등장성 변형제: 주사 데포에서의 삼투압 차이로 인한 세포 손상으로부터 비롯될 수 있는 통증을 최소화하기 위한 것이고; 글리세린 및 염화나트륨이 예이고; 유효 농도는 혈청에 대한 285 내지 315 mOsmol/kg의 가정된 오스몰농도를 이용함으로써 삼투압측정에 의해 측정될 수 있음;
(iii) 보존제 및/또는 항균제: 다회용량 비경구 제제는 주사 시 환자가 감염될 위험을 최소화하기에 충분한 농도의 보존제의 첨가를 요구하고, 상응하는 규제 요건은 확립되어 있고; 전형적인 보존제는 m-크레졸, 페놀, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐질산수은, 티메로살, 소르브산, 소르브산칼륨, 벤조산, 클로로크레졸 및 염화벤즈알코늄을 포함함;
(iv) 안정화제: 안정화는 단백질 안정화 힘의 강화, 변성된 상태의 불안정화, 또는 부형제와 단백질의 직접적인 결합에 의해 달성되고; 안정화제는 아미노산, 예컨대, 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 글리신, 히스티딘, 라이신, 프롤린, 당, 예컨대, 글루코스, 수크로스, 트레할로스, 폴리올, 예컨대, 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 염, 예컨대, 인산칼륨, 황산나트륨, 킬레이팅제, 예컨대, EDTA, 육인산염, 리간드, 예컨대, 2가 금속 이온(아연, 칼슘 등), 다른 염 또는 유기 분자, 예컨대, 페놀계 유도체일 수 있고; 추가로, 올리고머 또는 중합체, 예컨대, 사이클로덱스트린, 덱스트란, 덴드리머, PEG 또는 PVP 또는 프로타민 또는 HSA가 사용될 수 있음;
(v) 흡착 방지제: 주로 이온성 또는 비이온성 계면활성제 또는 다른 단백질 또는 가용성 중합체, 예를 들면, 폴록사머(Pluronic F-68), PEG 도데실 에테르(Brij 35), 폴리소르베이트 20 및 80, 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜, PEG-폴리히스티딘, BSA 및 HSA, 및 젤라틴이 제제의 용기의 내부 표면에 경쟁적으로 코팅되거나 흡착되는 데 사용되고; 부형제의 선택된 농도 및 유형은 피하고자 하는 효과에 의해 좌우되지만, 전형적으로 계면활성제의 단일층이 CMC 값 바로 위의 수준으로 계면에서 형성됨;
(vi) 산화 방지제: 항산화제, 예컨대, 아스코르브산, 엑토인, 메티오닌, 글루타티온, 모노티오글리세롤, 모린, 폴리에틸렌이민(PEI), 프로필 갈레이트 및 비타민 E; 킬레이팅제, 예컨대, 구연산, EDTA, 육인산염 및 티오글리콜산도 사용될 수 있음;
(vii) 증점제 또는 점도 향상제: 바이알 및 주사기 내에서의 입자의 침전을 지연시키고, 입자의 혼합 및 재현탁을 용이하게 하고 현탁액을 주사하기에 더 용이하게 만드는 데(즉, 주사기 플런저에 가해지는 힘을 낮추는 데) 사용되고; 적합한 증점제 또는 점도 향상제는 예를 들면, 카보머 증점제, 예컨대, 카보폴(Carbopol) 940, 카보폴 울트레즈(Ultrez) 10, 셀룰로스 유도체, 예컨대, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(하이프로멜로스(hypromellose), HPMC) 또는 디에틸아미노에틸 셀룰로스(DEAE 또는 DEAE-C), 콜로이드성 규산마그네슘(Veegum) 또는 규산나트륨, 하이드록시아파타이트 겔, 인산삼칼슘 겔, 잔탄, 카라기난, 예컨대, 사티아(Satia) 검 UTC 30, 지방족 폴리(하이드록시산), 예컨대, 폴리(D,L- 또는 L-젖산)(PLA) 및 폴리(글리콜산)(PGA) 및 이들의 공중합체(PLGA), D,L-락타이드, 글리콜라이드 및 카프로락톤의 삼원중합체, 폴록사머, 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌)의 트리블록(예를 들면, Pluronic®)을 구성하는 친수성 폴리(옥시에틸렌) 블록 및 소수성 폴리(옥시프로필렌) 블록, 폴리에테르에스테르 공중합체, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 테레프탈레이트/폴리부틸렌 테레프탈레이트 공중합체, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB), 덱스트란 또는 이의 유도체, 덱스트란과 PEG의 조합물, 폴리디메틸실록산, 콜라겐, 키토산, 폴리비닐 알코올(PVA) 및 유도체, 폴리알킬이미드, 폴리(아크릴아마이드-코-디알릴디메틸 암모늄(DADMA)), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 글리코스아미노글리칸(GAG), 예컨대, 데르마탄 황산염, 콘드로이틴 황산염, 케라탄 황산염, 헤파린, 헤파란 황산염, 히알루로난, 소수성 A-블록, 예컨대, 폴리락타이드(PLA) 또는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA) 및 친수성 B-블록, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 폴리비닐 피롤리돈으로 구성된 ABA 트리블록 또는 AB 블록 공중합체이고; 이러한 블록 공중합체뿐만 아니라 상기 언급된 폴록사머도 가역적 열겔화 거동(투여를 용이하게 하기 위해 실온에서 유체 상태, 및 주사 후 체온에서 졸-겔 전이 온도보다 더 높은 겔 상태)을 나타낼 수 있음;
(viii) 분산제 또는 확산제: 결합 조직의 세포간 공간에서 발견되는 폴리사카라이드인 히알루론산과 같은, 그러나, 이것으로 한정되지 않는, 간질 공간 내의 세포외 매트릭스의 성분의 가수분해를 통해 결합 조직의 투과성을 변형시키는 물질; 히알루로니다제(hyaluronidase)와 같은, 그러나, 이것으로 한정되지 않는 분산제는 세포외 매트릭스의 점도를 일시적으로 감소시키고 주사된 약물의 확산을 촉진함; 및
(ix) 다른 보조제: 예컨대, 습윤화제, 점도 변형제, 항생제, 히알루로니다제; 산 및 염기, 예컨대, 염산 및 수산화나트륨은 제조 동안 pH 조절에 필요한 보조제임.
본 발명의 또 다른 양태는 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 성장 촉진으로부터 이익을 얻는 장애를 앓고 있는 환자의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 약학 조성물이다.
바람직하게는, 환자는 포유동물 환자, 보다 바람직하게는 인간 환자이다.
바람직하게는, 성장 촉진으로부터 이익을 얻는 장애는 연골무형성증, 연골형성저하증, 저신장, 왜소증, 골연골이형성증, 치사성 이형성증, 불완전 골형성, 연골무발생증, 점상 연골이형성증, 동형접합형 연골무형성증, 굴지 이형성증, 선천성 치명적 저인산효소증, 출생 전후 치사형 불완전 골형성, 짧은 늑골 다지 증후군, 어깨엉덩관절형 점상 연골이형성증, 얀센(Jansen)형 골간단 이형성증, 선천성 척추골단 이형성증, 말단골형성부전, 이영양성 형성이상, 선천성 짧은 대퇴골, 랑거(Langer)형 전완부 이형성증, 니버겔트(Nievergelt)형 전완부 이형성증, 로비노(Robinow) 증후군, 라인하르트(Reinhardt) 증후군, 선단이골증, 말초 이골증, 니스트(Kniest) 이형성증, 섬유성 연골형성, 로버츠(Roberts) 증후군, 전완하퇴말단 형성이상, 소지증, 모르퀴오(Morquio) 증후군, 니스트 증후군, 영양위축성 이형성증(metatrophic dysplasia) 및 척추골단골간단 이형성증을 포함하는 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 성장 촉진으로부터 이익을 얻는 장애는 연골무형성증이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 약학 조성물을 투여함으로써 성장 촉진으로부터 이익을 얻는 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이다.
바람직하게는, 환자는 포유동물 환자, 보다 바람직하게는 인간 환자이다.
바람직하게는, 성장 촉진으로부터 이익을 얻는 이러한 장애는 연골무형성증, 연골형성저하증, 저신장, 왜소증, 골연골이형성증, 치사성 이형성증, 불완전 골형성, 연골무발생증, 점상 연골이형성증, 동형접합형 연골무형성증, 굴지 이형성증, 선천성 치명적 저인산효소증, 출생 전후 치사형 불완전 골형성, 짧은 늑골 다지 증후군, 어깨엉덩관절형 점상 연골이형성증, 얀센형 골간단 이형성증, 선천성 척추골단 이형성증, 말단골형성부전, 이영양성 형성이상, 선천성 짧은 대퇴골, 랑거형 전완부 이형성증, 니버겔트형 전완부 이형성증, 로비노 증후군, 라인하르트 증후군, 선단이골증, 말초 이골증, 니스트 이형성증, 섬유성 연골형성, 로버트 증후군, 전완하퇴말단 형성이상, 소지증, 모르퀴오 증후군, 니스트 증후군, 영양위축성 이형성증 및 척추골단골간단 이형성증을 포함하는 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 성장 촉진으로부터 이익을 얻는 장애는 연골무형성증이다.
CNP 아고니스트가 폴리펩타이드인 경우, 이러한 폴리펩타이드는 표준 고체상 펩타이드 합성 방법, 예를 들면, Boc 화학반응(R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85(14): 2149-2154 (1963))에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, Fmoc(플루오레닐메톡시카보닐) 화학반응이 이용될 수 있다.
슈도프롤린 또는 다른 디펩타이드 구축 블록의 사용, 단편 커플링 등을 포함하는, 당분야에서 공지된 방법을 이용하여 순도 및/또는 수율을 개선할 수 있다(J. Wade et al., Lett. Pept. Sci., 7(2):107- (2000); Y. Fujiwara et al., Chem. Pharm. Bull., 44(7):1326-1331 (1996); P. Cherkupally et al., Eur. J. Org. Chem., 6372-6378 (2013)).
대안적으로, CNP 아고니스트가 폴리펩타이드인 경우, 이러한 폴리펩타이드는 재조합 합성 방법에 의해 생성될 수 있다.
방법
가역적 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체 1을 국제 특허출원 공보 제WO2016/110577호의 실시예 11(화합물 11i)에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예
실시예 1
로수바스타틴과 병용되는 가역적 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체의 투여는 연골무형성증 표현형을 개선하는 데 있어서 각각의 물질 단독보다 더 효과적이다.
방법: 출생 1일째 날부터 총 15일 동안 복강내 또는 피하 주사로 로수바스타틴 및 가역적 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체를 Fgfr3Y367C/+ 마우스에게 각각 투여한다. 동물을 16일째 날에 희생시키고 조직학적 또는 면역조직화학적 분석을 위해 조직을 고정시킨다. 각각의 화합물을 단독으로 또는 조합하여 투여한다. 로수바스타틴의 경우 사용된 용량 수준은 0.25, 0.5, 1.0 및 2.0 mg/kg이다. 가역적 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체를 1.5, 3.0 및 6.0 mg/kg CNP 당량의 용량 수준으로 사용한다. 가역적 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체/로수바스타틴 비는 가역적 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체/로수바스타틴에 대한 로수바스타틴 또는 CNP 당량을 위해 mg/kg으로 투여된 용량을 기준으로 한다. 상기 비는 1:1 내지 24:1이다.
전신 자가방사선촬영을 이용하여 표현형적 특징의 복귀를 평가한다. 뒷다리 둘 다가 X-선 상에서 보일 수 있도록, 좌측 뒷다리를 우측 뒷다리보다 더 앞쪽에 위치시키면서 동물을 그의 우측으로 눕힌다. 부검 시 수득된 뼈는 대퇴골, 경골, 상완골, 척골, 요추골 분절 L 4-6을 포함하고, 칼리퍼에 의해 측정된다.
결과: 로수바스타틴과 가역적 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체의 조합물은 신체 길이 및 사지 길이를 증가시키는 것으로 확인된다. 굽은 대퇴골 및 경골, 전치부 반대교합 및 반구형 두개골을 포함하는 핵심 관련 연골무형성증 임상적 특징의 호전이 치료받은 동물에서 관찰된다. 연골무형성증 표현형의 복귀에 대한 유리한 효과는 단일 물질로 치료받은 동물 및 조합물로 치료받은 동물 둘 다에서 관찰된다. 가역적 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체와 로수바스타틴의 조합물은 단독으로 투여된 등가 용량의 가역적 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체 또는 로수바스타틴보다 더 우수한 효능을 갖는 것으로 발견된다.
실시예 2
소마트로핀(Somatropin)과 병용되는 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체(TransCon CNP, ACP-015)의 투여는 뇌하수체절제된 래트에서 성장 유도에 있어서 각각의 물질 단독보다 더 효과적이다.
방법: 성장 결핍의 치료를 연구하기에 적절한 동물 모델에서 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체, 소마트로핀 및 이 두 화합물들의 조합물의 효과를 시험하고 비교하기 위해 이 연구를 수행하였다. 소마트로핀(인간 성장 호르몬, hGH)은 미국 약전(USP) 기준 표준물이었고 공급자 설명서에 따라 준비되었다. 총 29일 동안 피하 주사를 통해 단독으로 또는 조합물로 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체 및 소마트로핀을 뇌하수체절제된(HYPOX) SPF 스프라그 다울리(Sprague Dawley) 래트에게 투여하였다. (1일째 날, 8일째 날, 15일째 날, 22일째 날 및 29일째 날에 두 시험 항목들을 제공받는 동물의 2개 상이한 부위에서) 소마트로핀 또는 비히클을 매일, 그리고 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체를 매주 동물에게 투약하였다. Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체의 경우 사용된 용량 수준은 0.3, 1.0 및 2.0 mg/kg이었다. 소마트로핀은 10 ㎍/㎖의 농도로 10 ㎕/동물의 수준으로 사용되었다(연구 기간 동안 100 내지 120 g의 체중을 갖는 동물의 사용 시 약 8 내지 10 ㎍/kg). 동물의 체중을 투약 전에 측정하였고 투약 기간 동안 매일 1회 측정하였다. 이 데이터로부터 체중 획득을 계산하였다. 동물을 30일째 날에 희생시켰고, 대퇴골 및 경골을 다듬었고, 칼리퍼를 이용하여 이들의 길이를 측정하였다. 그 후, 우측 경골을 고정시켰고 조직학적 및 조직형태계측 분석을 위해 프로세싱하였다.
결과: 비히클 치료군에 비해 소마트로핀 또는 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체 단독으로 치료받은 HYPOX 래트의 경우 유의미한 체중 획득이 관찰되었다. 조합된 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체 및 소마트로핀의 투여는 상가적 방식으로 체중을 증가시키는 것으로 확인되었다(표 2).
장골의 평균 세로방향 성장의 용량 관련 증가가 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체로 치료받은 동물에서 확인되었다(0.3, 1.0 및 2.0 mg/kg Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체의 경우 각각 대퇴골: 0.95±0.20, 1.29±0.16, 1.81±0.17 mm, 경골: 1.43±0.28, 1.85±0.18, 2.06±0.18 mm). 비히클 군에 비해 소마트로핀으로 치료받은 동물에서 경골의 골 길이의 작은 증가만이 관찰되었고(0.55±0.17 mm) 대퇴골의 증가는 없었다(-0.04±0.08 mm). 따라서, 상기 두 화합물들이 조합 투여되었을 때 소마트로핀이 대퇴골 길이에 대한 2.0 mg/Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체의 평균 효과(30%)를 향상시켰다는 것(2.35±0.24 mm)을 발견한 것은 놀라운 발견이었다.
비히클, 소마트로핀, Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체, 또는 소마트로핀 + Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체를 사용한 치료 후 연골내/골화 영역의 폭을 조사하는 조직학적 평가는 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체 단독을 제공받은 군에 비해 조합 군에서 더 우수한 효능(성장 잠재력)을 입증하였다. 소마트로핀으로 치료받은 동물에서 연골내/골화 영역 폭은 배경과 상이하지 않았다(비히클).
따라서, 2.0 mg/㎖ Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체(ACP-015)만으로 치료받은 동물에 비해 소마트로핀과 2.0 mg/㎖ Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체의 조합물로 치료받은 동물에서 30%까지 증가된 연골내/골화 영역의 폭을 확인한 것은 놀라운 발견이었다(표 3).
Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체와 소마트로핀의 조합 치료로부터의 놀라운 이익이라는 이 관찰결과는 동일한 경골 성장판에서 증식성 영역 폭의 조직형태계측 측정에 의해 뒷받침되었다. 소마트로핀으로 치료받은 동물에서 증식성 영역의 폭은 대조군(비히클) 동물과 상이하지 않았다. 증식성 영역의 평균 폭(±SE)의 용량 관련 증가는 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체로 치료받은 동물에서 확인되었다(0.3, 1.0 및 2.0 mg/kg Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체의 경우 각각 4.94±2.69, 17.69±6.57 및 30.61±4.06 ㎛). 증식성 영역의 평균 폭에 있어서 유사하나 더 증가된 용량 관련 증가가 소마트로핀과 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체의 조합물로 치료받은 동물에서 발견되었다(0.3, 1.0 및 2.0 mg/kg Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체(ACP-015) + 소마트로핀의 경우 각각 13.45±2.16, 30.05±4.27, 41.60±2.50 ㎛). 시험된 용량의 소마트로핀 그 자신이 증식성 영역을 자극하지 못하였기 때문에 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체만으로 치료받은 동물에 비해 조합물로 치료받은 동물에서 이러한 폭의 증가를 확인하였다는 것은 놀라운 결과이었다. 더욱이, 조합된 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체와 소마트로핀은 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체로만 치료받은 동물에 비해 모든 투여된 동물들에서 반응을 촉진하였다는 것을 발견한 것은 놀라운 발견이었고, 이 때 비반응자 및 낮은 반응자가 군 내에서 관찰되었다(도 2). 이것은 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체로만 치료받은 동물의 군에 비해 조합물로 치료받은 군 내에서 개별 반응의 감소된 분포에서도 반영되었다.
결론: Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체와 소마트로핀의 조합물은 단독으로 투여된 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체 또는 소마트로핀에 비해 더 우수한 효능을 갖는 것으로 확인되었다. 제시된 데이터는 hGH 및 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체 치료로부터의 조합 효과를 상가적 효과 및 놀라운 상승작용적 효과(상가적 효과보다 25% 더 높음) 둘 다로 보여준다. 중요하게는, Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체와 소마트로핀의 조합물은 Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 접합체만을 투여받은 동물의 군에서 관찰된 비반응자 및 낮은 반응자를 제거하는 것으로 발견되었다.
SEQUENCE LISTING <110> Ascendis Pharma A/S <120> Controlled-release CNP agonist combination therapy <130> CPX70585PC <160> 99 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 22 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> DISULFID <222> (6)..(22) <400> 1 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 1 5 10 15 Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 <210> 2 <211> 53 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> DISULFID <222> (37)..(53) <400> 2 Asp Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu Leu 1 5 10 15 Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly 20 25 30 Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 35 40 45 Ser Gly Leu Gly Cys 50 <210> 3 <211> 54 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> G-CNP-53 <220> <221> DISULFID <222> (38)..(54) <400> 3 Gly Asp Leu Arg Val Asp Thr Lys Ser Arg Ala Ala Trp Ala Arg Leu 1 5 10 15 Leu Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys 20 25 30 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg 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DISULFID <222> (13)..(29) <400> 45 Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu 1 5 10 15 Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 46 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-28 <220> <221> DISULFID <222> (12)..(28) <400> 46 Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys 1 5 10 15 Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 47 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GHKSEVAHRF-CNP-28 <220> <221> DISULFID <222> (22)..(38) <400> 47 Gly His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Gly Ala Asn Lys Lys 1 5 10 15 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 20 25 30 Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 48 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-27 <220> <221> DISULFID <222> (11)..(27) <400> 48 Gly Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu 1 5 10 15 Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 49 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-27 K4Q, K5Q <220> <221> DISULFID <222> (11)..(27) <400> 49 Gly Ala Asn Gln Gln Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu 1 5 10 15 Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 50 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-27 K4R, K5R <220> <221> DISULFID <222> (11)..(27) <400> 50 Gly Ala Asn Arg Arg Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu 1 5 10 15 Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 51 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-27 K4P, K5R <220> <221> DISULFID <222> (11)..(27) <400> 51 Gly Ala Asn Pro Arg Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu 1 5 10 15 Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 52 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-27 K4S, K5S <220> <221> DISULFID <222> (11)..(27) <400> 52 Gly Ala Asn Ser Ser Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu 1 5 10 15 Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 53 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GAN-CNP-27 K4P, K5R <220> <221> DISULFID <222> (14)..(30) <400> 53 Gly Ala Asn Gly Ala Asn Pro Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly 1 5 10 15 Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 30 <210> 54 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-27 K4R, K5R, K9R <220> <221> DISULFID <222> (11)..(27) <400> 54 Gly Ala Asn Arg Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu 1 5 10 15 Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 55 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-27 K4R, K5R, K9R, M22N <220> <221> DISULFID <222> (11)..(27) <400> 55 Gly Ala Asn Arg Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu 1 5 10 15 Asp Arg Ile Gly Ser Asn Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 56 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> P-CNP-27 K4R, K5R, K9R <220> <221> DISULFID <222> (12)..(28) <400> 56 Pro Gly Ala Asn Arg Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys 1 5 10 15 Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 57 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> M-CNP-27 K4R, K5R, K9R <220> <221> DISULFID <222> (12)..(28) <400> 57 Met Gly Ala Asn Arg Arg Gly Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys 1 5 10 15 Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 58 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human Serum Albumine Fragment - CNP-27 <220> <221> DISULFID <222> (22)..(38) <400> 58 Gly His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Gly Ala Asn Lys Lys 1 5 10 15 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 20 25 30 Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 59 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human Serum Albumine Fragment - CNP-27 M22N <220> <221> DISULFID <222> (22)..(38) <400> 59 Gly His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Gly Ala Asn Lys Lys 1 5 10 15 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 20 25 30 Asn Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 60 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> methionine - Human Serum Albumine Fragment - CNP-27 <220> <221> DISULFID <222> (23)..(39) <400> 60 Met Gly His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Gly Ala Asn Lys 1 5 10 15 Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly 20 25 30 Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 61 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> proline - Human Serum Albumine Fragment - CNP-27 <220> <221> DISULFID <222> (23)..(39) <400> 61 Pro Gly His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Gly Ala Asn Lys 1 5 10 15 Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly 20 25 30 Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 62 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-26 <220> <221> DISULFID <222> (10)..(26) <400> 62 Ala Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp 1 5 10 15 Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 63 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-25 <220> <221> DISULFID <222> (9)..(25) <400> 63 Asn Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg 1 5 10 15 Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 25 <210> 64 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-24 <220> <221> DISULFID <222> (8)..(24) <400> 64 Lys Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 1 5 10 15 Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 <210> 65 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-23 <220> <221> DISULFID <222> (7)..(23) <400> 65 Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly 1 5 10 15 Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 <210> 66 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> R-CNP-22 <220> <221> DISULFID <222> (7)..(23) <400> 66 Arg Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly 1 5 10 15 Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 20 <210> 67 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ER-CNP-22 <220> <221> DISULFID <222> (8)..(24) <400> 67 Glu Arg Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 1 5 10 15 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Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 72 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HRGP fragment - CNP-22 <220> <221> DISULFID <222> (22)..(38) <400> 72 Gly Ala His His Pro His Glu His Asp Thr His Gly Ala Asn Gln Gln 1 5 10 15 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 20 25 30 Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 73 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HRGP fragment - CNP-22 <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <400> 73 Gly His His Ser His Glu Gln His Pro His Gly Ala Asn Pro Arg Gly 1 5 10 15 Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 74 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IgG1(FC) fragment - CNP-22 <220> <221> DISULFID <222> (20)..(36) <400> 74 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gly Leu 1 5 10 15 Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser 20 25 30 Gly Leu Gly Cys 35 <210> 75 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human Serum Albumine - CNP-22 <220> <221> DISULFID <222> (23)..(39) <400> 75 Gly Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Gly Ala Asn Pro 1 5 10 15 Arg Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly 20 25 30 Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 76 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human Serum Albumine - CNP-22 <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <400> 76 Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Gly 1 5 10 15 Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 77 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> osteocrin NPR C inhibitor fragment - CNP-22 <220> <221> DISULFID <222> (19)..(35) <400> 77 Phe Gly Ile Pro Met Asp Arg Ile Gly Arg Asn Pro Arg Gly Leu Ser 1 5 10 15 Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly 20 25 30 Leu Gly Cys 35 <210> 78 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FGF2 heparin-binding domain fragment - CNP-22 <220> <221> DISULFID <222> (24)..(40) <400> 78 Gly Lys Arg Thr Gly Gln Tyr Lys Leu Gly Ser Lys Thr Gly Pro Gly 1 5 10 15 Pro Lys Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile 20 25 30 Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 40 <210> 79 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IgG1(FC) fragment - CNP-22 K4R <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <400> 79 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Gly Ala Asn Gln Gln Gly 1 5 10 15 Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 80 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human Serum Albumine fragment - CNP-22 K4R <220> <221> DISULFID <222> (20)..(36) <400> 80 Gly Val Pro Gln Val Ser Thr Ser Thr Gly Ala Asn Gln Gln Gly Leu 1 5 10 15 Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser 20 25 30 Gly Leu Gly Cys 35 <210> 81 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> fibronectin fragment - CNP-22 <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <400> 81 Gly Gln Pro Ser Ser Ser Ser Gln Ser Thr Gly Ala Asn Gln Gln Gly 1 5 10 15 Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 82 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> fibronectin fragment - CNP-22 K4R <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <400> 82 Gly Gln Thr His Ser Ser Gly Thr Gln Ser Gly Ala Asn Gln Gln Gly 1 5 10 15 Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 83 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> fibronectin fragment - CNP-22 K4R <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <400> 83 Gly Ser Thr Gly Gln Trp His Ser Glu Ser Gly Ala Asn Gln Gln Gly 1 5 10 15 Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 84 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> zinc finger fragment - CNP-22 K4R <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <400> 84 Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ala Asn Gln Gln Gly 1 5 10 15 Leu Ser Arg Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 85 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-21 <220> <221> DISULFID <222> (5)..(21) <400> 85 Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 1 5 10 15 Ser Gly Leu Gly Cys 20 <210> 86 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-20 <220> <221> DISULFID <222> (4)..(20) <400> 86 Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser 1 5 10 15 Gly Leu Gly Cys 20 <210> 87 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-19 <220> <221> DISULFID <222> (3)..(19) <400> 87 Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly 1 5 10 15 Leu Gly Cys <210> 88 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-18 <220> <221> DISULFID <222> (2)..(18) <400> 88 Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu 1 5 10 15 Gly Cys <210> 89 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-17 <220> <221> DISULFID <222> (1)..(17) <400> 89 Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 Cys <210> 90 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BNP fragment - CNP-17 - BNP- fragment <220> <221> DISULFID <222> (10)..(26) <400> 90 Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp 1 5 10 15 Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His 20 25 30 <210> 91 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-38 L1G <220> <221> DISULFID <222> (22)..(38) <400> 91 Gly Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys 1 5 10 15 Gly Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser 20 25 30 Met Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 92 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ac-CNP-37 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <400> 92 Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Lys Lys Gly 1 5 10 15 Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 93 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CNP-37, Xaa = K or R, with the provision that at least one Xaa is R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = Lys, Arg, Pro, Ser or Gln, with the provision that at least one of amino acids 8, 10, 14, 15, 19 or 25 is selected from the group consisting of Arg, Pro, Ser and Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa = Lys, Arg, Pro, Ser or Gln, with the provision that at least one of amino acids 8, 10, 14, 15, 19 or 25 is selected from the group consisting of Arg, Pro, Ser and Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = Lys, Arg, Pro, Ser or Gln, with the provision that at least one of amino acids 8, 10, 14, 15, 19 or 25 is selected from the group consisting of Arg, Pro, Ser and Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = Lys, Arg, Pro, Ser or Gln, with the provision that at least one of amino acids 8, 10, 14, 15, 19 or 25 is selected from the group consisting of Arg, Pro, Ser and Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa = Lys, Arg, Pro, Ser or Gln, with the provision that at least one of amino acids 8, 10, 14, 15, 19 or 25 is selected from the group consisting of Arg, Pro, Ser and Gln <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Xaa = Lys, Arg, Pro, Ser or Gln, with the provision that at least one of amino acids 8, 10, 14, 15, 19 or 25 is selected from the group consisting of Arg, Pro, Ser and Gln <400> 93 Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Xaa Tyr Xaa Gly Ala Asn Xaa Xaa Gly 1 5 10 15 Leu Ser Xaa Gly Cys Phe Gly Leu Xaa Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 94 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated CNP-37 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> X is selected from the group consising of Lys, Arg, Pro, Ser and Gln, with the provision that at least one of the amino acids at position 14, 15, 19 and 25 is selected from the group consisting of Arg, Pro, Ser and Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> X is selected from the group consising of Lys, Arg, Pro, Ser and Gln, with the provision that at least one of the amino acids at position 14, 15, 19 and 25 is selected from the group consisting of Arg, Pro, Ser and Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> X is selected from the group consising of Lys, Arg, Pro, Ser and Gln, with the provision that at least one of the amino acids at position 14, 15, 19 and 25 is selected from the group consisting of Arg, Pro, Ser and Gln <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> X is selected from the group consising of Lys, Arg, Pro, Ser and Gln, with the provision that at least one of the amino acids at position 14, 15, 19 and 25 is selected from the group consisting of Arg, Pro, Ser and Gln <400> 94 Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Xaa Xaa Gly 1 5 10 15 Leu Ser Xaa Gly Cys Phe Gly Leu Xaa Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 95 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated CNP-37 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(15) <223> Xaa Xaa is selected from the group consisting of Lys Arg, Arg Lys, Lys Pro, Pro Lys, Ser Ser, Arg Ser, Ser Arg, Gln Lys, Gln Arg, Lys Gln, Arg Gln, Arg Arg and Gln Gln <220> <221> DISULFID <222> (21)..(37) <400> 95 Gln Glu His Pro Asn Ala Arg Lys Tyr Lys Gly Ala Asn Xaa Xaa Gly 1 5 10 15 Leu Ser Lys Gly Cys Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met 20 25 30 Ser Gly Leu Gly Cys 35 <210> 96 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 96 Phe Gly Leu Lys Leu Asp Arg Ile Gly Ser Met Ser Gly Leu Gly 1 5 10 15 <210> 97 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial random coil <400> 97 Gly Gly Pro Gly Gly Pro Gly Pro Gly Gly Pro Gly Gly Pro Gly Pro 1 5 10 15 Gly Gly Pro Gly 20 <210> 98 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> NPR-C inhibitor <400> 98 Phe Gly Ile Pro Met Asp Arg Ile Gly Arg Asn Pro Arg 1 5 10 <210> 99 <211> 191 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 99 Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg 1 5 10 15 Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu 20 25 30 Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro 35 40 45 Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg 50 55 60 Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu 65 70 75 80 Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val 85 90 95 Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp 100 105 110 Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu 115 120 125 Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser 130 135 140 Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr 145 150 155 160 Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe 165 170 175 Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe 180 185 190

Claims (8)

  1. C형 나트륨이뇨 펩타이드(CNP) 아고니스트를 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물로서, 상기 조성물은 적어도 하나의 추가 생물학적 활성 모이어티 또는 약물과의 병용 요법에 사용하기 위한 것이며, 연골무형성증 치료 방법에 사용하기 위한 것이고, 상기 CNP 아고니스트는 서열번호 2, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 30, 32, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 91 또는 92의 서열을 갖는 CNP이며, 적어도 하나의 추가 생물학적 활성 모이어티 또는 약물은 인간 성장 호르몬인 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, CNP는 서열번호 24, 25 또는 30의 서열을 갖는 것인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, CNP는 서열번호 24의 서열을 갖는 것인 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, CNP는 서열번호 30의 서열을 갖는 것인 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 인간 성장 호르몬은 서열번호 99의 서열을 갖는 것인 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, CNP 아고니스트 및 적어도 하나의 추가 생물학적 활성 모이어티 또는 약물이 동시, 개별적 또는 순차적으로 투여되도록 제형화되는 것인 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, CNP 아고니스트 및 적어도 하나의 추가 생물학적 활성 모이어티 또는 약물이 동시에 투여하기 위한 하나의 약학 조성물로 제형화되는 것인 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 투여 방식은 피하 주사인 약학 조성물.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017205273C1 (en) 2016-01-08 2022-12-01 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Controlled-release CNP agonists with reduced side-effects
IL259829B2 (en) 2016-01-08 2023-03-01 Ascendis Pharma Growth Disorders As Controlled-release cnp agonists with low npr–c binding
EP3400022A1 (en) 2016-01-08 2018-11-14 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Controlled-release cnp agonists with low initial npr-b activity
JP7051686B2 (ja) * 2016-01-08 2022-04-11 アセンディス ファーマ グロース ディスオーダーズ エー／エス 大型のキャリアー部分を有するｃｎｐプロドラッグ
RS63793B1 (sr) 2016-01-08 2022-12-30 Ascendis Pharma Growth Disorders As Cnp prolekovi kod kojih je nosač povezan sa cikličnom komponentom
NZ743487A (en) 2016-01-08 2023-02-24 Ascendis Pharma Growth Disorders As Controlled-release cnp agonists with increased nep stability
EP4470613A2 (en) * 2016-03-01 2024-12-04 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Pth prodrugs
HRP20230383T1 (hr) 2016-09-29 2023-07-07 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Pth spojevi s malim omjerima maksimalne prema minimalnoj koncentraciji
EP4275677A3 (en) 2016-09-29 2024-01-10 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Dosage regimen for a controlled-release pth compound
SG11201901534VA (en) 2016-09-29 2019-03-28 Ascendis Pharma Growth Disorders As Combination therapy with controlled-release cnp agonists
WO2024104922A1 (en) 2022-11-14 2024-05-23 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Method of improving skeletal muscle function
WO2024194300A1 (en) 2023-03-20 2024-09-26 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Method of treatment of a thoracolumbar deformity in a human subject with achondroplasia

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ295468B6 (cs) 1996-04-12 2005-08-17 Warner-Lambert Company Polycyklické sloučeniny
US6329375B1 (en) 1997-08-05 2001-12-11 Sugen, Inc. Tricyclic quinoxaline derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
US6624142B2 (en) 1997-12-30 2003-09-23 Enzon, Inc. Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs
KR100691545B1 (ko) 1998-09-28 2007-03-09 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 나트륨 이뇨 펩티드를 유효 성분으로하는 누액 분비 촉진또는 각결막 장해 치료용 점안제
BRPI0203172B8 (pt) * 2001-09-28 2021-05-25 Nakao Kazuwa composição farmacêutica para acondroplasia
JP4252746B2 (ja) 2001-10-05 2009-04-08 一和 中尾 軟骨無形成症治療剤
WO2003031464A2 (en) 2001-10-10 2003-04-17 Neose Technologies, Inc. Remodeling and glycoconjugation of peptides
US7054679B2 (en) 2001-10-31 2006-05-30 Robert Hirsh Non-invasive method and device to monitor cardiac parameters
US7122189B2 (en) 2002-08-13 2006-10-17 Enzon, Inc. Releasable polymeric conjugates based on aliphatic biodegradable linkers
BR0316560A (pt) 2002-11-26 2005-10-04 Nobex Corp Conjugado de composto natriurético, formulação farmacêutica, método de tratar uma condição, método de preparação do conjugado de composto natriurético, conjugado de peptìdeo pró-polinatriurético modificado, análogo de peptìdeo natriurético, análogo de hbnp, composto, e, método de preparar um composto
US7332164B2 (en) 2003-03-21 2008-02-19 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Heterobifunctional polymeric bioconjugates
WO2004089280A2 (en) 2003-04-08 2004-10-21 Yeda Research And Development Co. Ltd. Reversible pegylated drugs
US7690003B2 (en) 2003-08-29 2010-03-30 Fuller Jeffrey C System and method for increasing data throughput using thread scheduling
EP2932981B1 (en) 2003-09-19 2021-06-16 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of GLP-1
ES2741524T3 (es) 2004-03-23 2020-02-11 Ascendis Pharma Gmbh Profármaco polimérico con un enlazador autoinmolador
US7968085B2 (en) 2004-07-05 2011-06-28 Ascendis Pharma A/S Hydrogel formulations
GB2427360A (en) 2005-06-22 2006-12-27 Complex Biosystems Gmbh Aliphatic prodrug linker
CU23556A1 (es) 2005-11-30 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Estructura polimérica semejante a dendrímero para la obtención de conjugados de interés farmacéutico
US8450269B2 (en) 2006-02-03 2013-05-28 Prolor Biotech Ltd. Long-acting growth hormone and methods of producing same
JP2010502231A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 メイヨ・ファウンデーション・フォー・メディカル・エデュケーション・アンド・リサーチ 血管拡張作用を欠く水利尿およびナトリウム利尿ポリペプチド
EP2063709A2 (en) 2006-09-15 2009-06-03 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Hindered ester-based biodegradable linkers for oligonucleotide delivery
ES2421206T3 (es) 2006-11-09 2013-08-29 Alcon Research, Ltd. Matriz de polímero insoluble en agua para el suministro de fármaco
KR20080098216A (ko) 2007-05-04 2008-11-07 한미약품 주식회사 캐리어 물질을 이용한 나트륨 배설 펩타이드 약물 결합체
JP5351889B2 (ja) 2007-06-21 2013-11-27 テクニシェ ユニバーシタット ミュンヘン インビボおよび／またはインビトロ安定性が増大した生物学的に活性なタンパク質
EP2175878A4 (en) 2007-07-11 2014-12-03 Belrose Pharma Inc POLYMER DRUG DISPENSING SYSTEM WITH A MULTIPLE SUBSTITUTED AROMATIC PART
AU2008326327A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Variants of C-type natriuretic peptide
PT2237799T (pt) * 2008-02-01 2019-07-05 Ascendis Pharma As Pró-fármaco compreendendo um ligador autoclivável
CA2723263A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Polymeric systems containing intracellular releasable disulfide linker for the delivery of oligonucleotides
WO2009156481A1 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Ascendis Pharma As Pegylated bnp
EP2334334A1 (en) * 2008-09-19 2011-06-22 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of nesiritide peptides
SI2393828T1 (sl) 2009-02-03 2017-01-31 Amunix Operating Inc. Podaljšani rekombinantni polipetidi in sestavki, ki jih obsegajo
EP3175863B1 (en) * 2009-05-20 2021-12-01 BioMarin Pharmaceutical Inc. Variants of c-type natriuretic peptide
EP2459227B1 (en) 2009-07-31 2021-03-17 Ascendis Pharma A/S Prodrugs containing an aromatic amine connected by an amide bond to a carrier
HUE052816T2 (hu) 2009-07-31 2021-05-28 Ascendis Pharma As Biológiailag lebontható polietilénglikol bázisú vízoldható hidrogélek
WO2011031441A1 (en) 2009-08-28 2011-03-17 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Therapy with a chimeric molecule and a pro-apoptotic agent
WO2011075471A2 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Alcon Research, Ltd. Novel npr-b agonists and methods of use for the treatment of c-type natriuretic peptide-mediated disorders
US20120289571A1 (en) 2009-12-31 2012-11-15 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Polymeric conjugates of aromatic amine containing compounds including releasable urea linker
US20130030359A1 (en) 2010-01-22 2013-01-31 Ascendis Pharma A/S Dipeptide-based prodrug linkers for aromatic amine-containing drugs
US9561285B2 (en) 2010-01-22 2017-02-07 Ascendis Pharma As Carrier-linked carbamate prodrug linkers
DK2525830T3 (en) 2010-01-22 2016-08-15 Ascendis Pharma As DIPEPTID-BASED PRODRUG LINKERS TO ALIFATIC AMINE-CONTAINING MEDICINES
EP4450523A2 (en) 2010-04-02 2024-10-23 Amunix Pharmaceuticals, Inc. Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same
ES2584381T3 (es) 2010-05-05 2016-09-27 Prolynx Llc Liberación controlada de compuestos activos desde conjugados macromoleculares
EP2566334B1 (en) 2010-05-05 2018-04-18 Prolynx, LLC Controlled drug release from solid supports
SG185440A1 (en) 2010-05-21 2012-12-28 Xl Protein Gmbh Biosynthetic proline/alanine random coil polypeptides and their uses
WO2012002047A1 (ja) 2010-06-30 2012-01-05 Ｎｅｃソフト株式会社 属性判定方法、属性判定装置、プログラム、記録媒体および属性判定システム
EP3643306A3 (en) 2011-08-12 2020-08-26 Ascendis Pharma A/S Carrier-linked prodrugs having reversible carboxylic ester linkages
WO2013024047A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Ascendis Pharma A/S High-loading water-soluble carrier-linked prodrugs
EP2741778A1 (en) 2011-08-12 2014-06-18 Ascendis Pharma A/S Polymeric hyperbranched carrier-linked prodrugs
AU2012296954B2 (en) 2011-08-12 2016-09-15 Ascendis Pharma A/S Carrier-linked treprostinil prodrugs
EP2741782B1 (en) 2011-08-12 2020-05-06 Ascendis Pharma A/S Protein carrier-linked prodrugs
WO2013036857A1 (en) 2011-09-07 2013-03-14 Prolynx Llc Sulfone linkers
EP2841109A1 (en) 2012-04-25 2015-03-04 Ascendis Pharma A/S Prodrugs of hydroxyl-comprising drugs
EP2853273A4 (en) * 2012-04-25 2016-01-13 Daiichi Sankyo Co Ltd PROMOTER FOR BONE REPAIR
US10052366B2 (en) 2012-05-21 2018-08-21 Alexion Pharmaceuticsl, Inc. Compositions comprising alkaline phosphatase and/or natriuretic peptide and methods of use thereof
CA2883833C (en) 2012-10-11 2020-10-27 Ascendis Pharma A/S Hydrogel prodrugs
US20150250882A1 (en) 2012-10-17 2015-09-10 Novo Nordisk Health Care Ag Fatty Acid Acylated Amino Acids for Growth Hormone Delivery
JP6536871B2 (ja) * 2013-12-02 2019-07-03 国立大学法人京都大学 Ｆｇｆｒ３病の予防および治療剤ならびにそのスクリーニング方法
KR20160118264A (ko) 2014-02-27 2016-10-11 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 스테로이드제 투여로 유발되는 성장 장해에 대한 의약
EP3237014B1 (en) 2014-11-18 2023-03-29 Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S Novel polymeric hgh prodrugs
WO2016110577A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Ascendis Pharma A/S Cnp prodrugs
KR20180088459A (ko) 2015-12-08 2018-08-03 바이오마린 파머수티컬 인크. 골관절염을 치료하기 위한 c-형 나트륨이뇨 펩타이드 변이체의 용도
JP7051686B2 (ja) 2016-01-08 2022-04-11 アセンディス ファーマ グロース ディスオーダーズ エー／エス 大型のキャリアー部分を有するｃｎｐプロドラッグ
NZ743487A (en) 2016-01-08 2023-02-24 Ascendis Pharma Growth Disorders As Controlled-release cnp agonists with increased nep stability
RS63793B1 (sr) 2016-01-08 2022-12-30 Ascendis Pharma Growth Disorders As Cnp prolekovi kod kojih je nosač povezan sa cikličnom komponentom
EP3400022A1 (en) 2016-01-08 2018-11-14 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Controlled-release cnp agonists with low initial npr-b activity
IL259829B2 (en) 2016-01-08 2023-03-01 Ascendis Pharma Growth Disorders As Controlled-release cnp agonists with low npr–c binding
AU2017205273C1 (en) 2016-01-08 2022-12-01 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Controlled-release CNP agonists with reduced side-effects
EP4470613A2 (en) 2016-03-01 2024-12-04 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Pth prodrugs
SG11201901534VA (en) 2016-09-29 2019-03-28 Ascendis Pharma Growth Disorders As Combination therapy with controlled-release cnp agonists
WO2020037285A1 (en) 2018-08-16 2020-02-20 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for stimulating immune response
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