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KR20240132505A - 5-HT4 수용체 작용제로서의 피롤로[1,2-b]-2-피리다지논 화합물 - Google Patents

5-HT4 수용체 작용제로서의 피롤로[1,2-b]-2-피리다지논 화합물 Download PDF

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KR20240132505A
KR20240132505A KR1020247026908A KR20247026908A KR20240132505A KR 20240132505 A KR20240132505 A KR 20240132505A KR 1020247026908 A KR1020247026908 A KR 1020247026908A KR 20247026908 A KR20247026908 A KR 20247026908A KR 20240132505 A KR20240132505 A KR 20240132505A
Authority
KR
South Korea
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azabicyclo
oxo
isopropyl
pyridazine
oct
Prior art date
Application number
KR1020247026908A
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English (en)
Inventor
라마크리쉬나 니로기
아닐 카르바리 신데
압둘 라쉬드 모하메드
비노드 쿠마르 고얄
산토시 쿠마르 판데이
비재이 시드람 베나데
벤카테쉬 고우라
벤카테스월루 자스티
Original Assignee
수벤 라이프 사이언시스 리미티드
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Publication date
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
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Abstract

본 발명은 5-HT4 수용체 작용제로서의 하기 화학식 (I)의 피롤로[1,2-b]-2-피리다지논 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 이러한 화합물을 제조하는 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 위장관 질환 또는 장애의 치료에서의 이들의 용도를 설명한다.

Description

5-HT4 수용체 작용제로서의 피롤로[1,2-b]-2-피리다지논 화합물
본 발명은 5-HT4 수용체 작용제로서의 화학식 (I)의 피롤로[1,2-b]-2-피리다지논 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 제조하는 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 위장관 질환 또는 장애의 치료에서의 이들의 용도를 설명한다.
광범위한 문헌 선행 연구는 세로토닌 유형 4(5-HT4) 수용체 작용제가 감소된 위장관 운동성 및/또는 비정상적 운동성을 치료할 수 있는 잠재성이 있음을 시사한다. 이러한 감소된 운동성 및/또는 비정상적 운동성은 과민성 대장 증후군(IBS)(주로 변비가 있는 IBS, 주로 설사가 있는 IBS, 혼합 배변 습관이 있는 IBS, 분류되지 않은 IBS), 만성 변비, 기능성 소화불량, 위장 마비, 위식도 역류 장애, 수술 후 장폐색, 장 가성-폐색, 약물-유발 지연 이동, 크론병, 복강 질환 등과 같은 다양한 장애로 인해 발생할 수 있다. 이러한 장애는 환자의 삶의 질에 큰 영향을 미치고 상당한 경제적 부담을 안겨준다(문헌[Gastroenterology.2006 Apr;130(5):1377-90]).
5-HT4 수용체 작용제는 내재적 콜린성 뉴런에서 아세틸콜린의 방출을 활성화하여 위장관에서 평활근 수축을 자극한다. 시사프라이드 및 테가세로드와 같은 5-HT4 수용체 작용제는 상부 또는 하부 위장관의 위장관 저운동성을 치료하기 위해 성공적으로 개발되었다. 또 다른 5-HT4 수용체 작용제인 프루칼로프라이드는 만성 장 가성폐쇄의 치료에 승인되었다(문헌[Aliment Pharmacol Ther.2012 Feb;35(3):398-9]). hERG 칼륨 채널과 상호 작용하는 약물은 QT 간격 연장과 관련이 있으며, 이는 생명을 위협하는 부정맥으로 이어질 수 있다(문헌[Br J Clin Pharmacol.2012 Feb;73(2):203-9]). 두 가지 운동 촉진제(prokinetic agent)인 시사프라이드와 테가세로드는 모두 5-HT4 수용체에 대한 선택성이 낮았고, hERG 칼륨 채널과 강력한 상호작용을 보였으며, 결과적으로 위험 프로필에 비해 이점이 낮았다. 두 가지 프로키네틱제는 심혈관 위험으로 인해 글로벌 시장에서 철수되었다(문헌[Aliment Pharmacol Ther.2012 Apr;35(7):745-67]). 프루칼로프라이드는 광범위한 뇌 침투를 가지며(문헌[Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics June 2012,341(3)681-691]), 이는 말초 수용체에 작용하도록 의도된 화합물에 이상적인 요건이 아닐 수 있다. 따라서, 뇌 침투 및 부작용 프로파일이 없거나 최소인 원하는 약리학적 효과를 가진 새로운 5-HT4 수용체 작용제에 대한 시급한 필요성이 있다. 또한 이러한 작용제는 부작용이 최소이거나 전혀 없을 것으로 예상된다.
W02006052640, W02006052889, W02006094063 및 US2005228014A1은 5-HT4 수용체 작용제를 개시한다. Murray 등은 위장관 운동성 관련 장애의 잠재적 치료를 위한 5-HT4 수용체 작용제를 설명한다(문헌[Journal of Medicinal Chemistry (2009),52(17), 5330-5343]). Suzuki 등은 새로운 2-옥소-1,2-디하이드로-3-퀴놀린 카복사미드 유도체를, 위장관 기능 장애를 개선하는 데 유용한 강력하고 선택적인 세로토닌 5-HT4 수용체 작용제로 설명한다(문헌[Chem. Pharm. Bull.49(1) 29-39 (2001)]). Long 등은 만성 특발성 변비에 대한 매우 선택적인 5-HT4 수용체 작용제인 벨루세트라그(velusetrag)를 설명한다(문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 6048-6052]).
본 발명은, 경구 생체이용률이 양호하고, 뇌 침투가 없거나 최소화되고, hERG 칼륨 채널과 상호 작용하지 않아 심혈관적 책임이 없으며, 동물 모델에서 강력한 효능을 나타내는 등 허용 가능한 약동학적 특성을 갖는 강력하고 선택적인 5-HT4 수용체 작용제를 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내고;
R2는 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내고;
A는
Figure pct00002
로 이루어진 군에서 선택된 헤테로환형 고리이고;
R3은 수소이거나
Figure pct00003
로 이루어진 군에서 선택되고;
B는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, -SO2-알킬, -COCH3, -COO-알킬 또는 -CO-(CH2)m-OH 중에서 선택되고, 이때 m은 0 내지 5의 정수이고;
Y는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬, -COOH, -COO-알킬, -O-알킬, -S-알킬 또는 -NRaRb 중에서 선택되고;
D는 CH 또는 N을 나타내고;
은 0 내지 5의 정수이고;
Ra는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시 중에서 선택되고;
Rb는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시 중에서 선택되고;
R4는 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내고;
b는 1 내지 3을 나타낸다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 효과량의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 5-하이드록시 트립타민 4 수용체 작용제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 위장관 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 치료 효과량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 위장관 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 위장관 질환 또는 장애 치료용 약물을 제조하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 위장관 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 치료 효과량의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
도 1은 비글견에서 실시예 2의 위 비움(gastric emptying) 효과를 나타낸다.
도 2는 스위스 마우스에서 실시예 2의 결장 이동 효과를 나타낸다.
도 3은 수컷 위스타 래트에서 실시예 2의 장내 근전기 활동을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 다음 용어는 아래에 주어진 의미를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 사슬 지방족 탄화수소를 지칭한다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 일환형 탄화수소 고리를 지칭한다. 사이클로알킬 기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소 원자에 단독으로 결합된 알킬 기를 지칭한다. 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메톡시프로폭시, 부톡시 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다. 바람직하게는 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다. 더욱 바람직하게는 할로겐은 불소 또는 염소이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 동일하거나 상이한 탄소 원자의 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환된 상기 정의된 알킬을 지칭한다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 클로로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로에틸 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 동일하거나 상이한 탄소 원자의 하나 이상의 수소가 하이드록시기로 치환된 상기 정의된 알킬을 지칭한다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 하이드록시부틸을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "보호기" 또는 "PG"는 화합물의 다른 작용기와 반응하는 동안 특정 작용기를 차단하거나 보호하는 데 일반적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물의 아미노 작용기를 차단하거나 보호하는 아미노 기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노 보호기의 일부 비제한적인 예는 아세틸, 트리플루오로아세틸, tert-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz) 및 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc)을 포함한다.
"치료 효과량"이라는 문구는, (i) 특정 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나, (ii) 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 제거하거나, (iii) 본원에 기술된 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키는 본 발명의 화합물의 양으로 정의된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "동위원소 형태"는 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상의 원자가 각각의 동위원소로 치환된 화학식 (I)의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 수소의 동위원소에는 2H(중수소) 및 3H(삼중수소)가 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "입체이성질체"는 공간에서 원자의 배열이 다른 화학식 (I)의 화합물의 이성질체를 지칭한다. 본 명세서에서 개시된 화합물은 단일 입체이성질체, 라세미체 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 이러한 모든 단일 입체이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 활성 화합물, 즉 화학식 (I)의 화합물의 염을 의미하며, 본 명세서에서 기술된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라 적절한 산 또는 산 유도체와 반응시켜 제조된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "위장관 질환 또는 장애"는 과민성 대장 증후군(IBS), 변비가 우세한 IBS, 설사가 우세한 IBS, 혼합된 배변 습관이 있는 IBS, 분류되지 않은 IBS, 만성 변비, 기능성 소화불량, 위장 마비, 위식도 역류 장애, 수술 후 장폐색, 장 가성-폐색, 약물-유발 지연 이동, 바렛 식도, 장 가성 장폐색, 급성 위염, 만성 위염, 위궤양, 십이지장 궤양, 비궤양성 소화불량, 크론병, 복강 질환, 및 위 신경증으로 인한 지연된 위 비움을 포함하되 이에 국한되지 않는 위장관 관련 질환 또는 장애를 지칭한다.
실시양태
본 발명은 어떠한 제한 없이 화학식 (I)의 화합물로 기술된 모든 화합물을 포괄하지만, 본 발명의 바람직한 측면 및 요소는 하기 실시양태의 형태로 본원에서 논의된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기와 같은 정의를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
A는
Figure pct00004
이고;
R3은 수소이거나
Figure pct00005
로 이루어진 군에서 선택되고;
B, D, Y, Ra, Rb 및 n은 제1 측면에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기와 같은 정의를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
A는
Figure pct00006
이고;
R3은 수소이거나
Figure pct00007
로 이루어진 군에서 선택되고;
B, D, Y, Ra, Rb 및 n은 제1 측면에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 정의의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
A는
Figure pct00008
이고;
R3은 수소이거나
Figure pct00009
로 이루어진 군에서 선택되고;
B, D, Y, Ra, Rb 및 n은 제1 측면에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기와 같은 정의를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
A는
Figure pct00010
이고;
R2는 수소 또는 하이드록시이고;
R3은
Figure pct00011
로 이루어진 군에서 선택되고;
B가 -SO2-알킬, -COCH3, -COO-알킬, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 -CO-(CH2)m-OH 중에서 선택되고, 이때 m은 0 내지 5의 정수이고;
Y는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 하이드록시 중에서 선택되고;
D는 CH 또는 N을 나타내고;
n은 0 내지 5의 정수이고;
Ra는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 알킬 중에서 선택되고;
Rb는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시 중에서 선택되고;
R4는 수소를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 정의를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
R3는
Figure pct00012
이고;
Y는 수소 또는 하이드록시이고;
Ra는 수소 또는 알킬이고;
Rb는 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 정의를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
R3는
Figure pct00013
이고;
Y는 수소 또는 하이드록시이고;
B는 -SO2-알킬이고;
D는 N이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 정의를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
R3는
Figure pct00014
이고;
Y는 수소 또는 하이드록시이고;
Ra는 수소 또는 알킬이고;
Rb는 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 정의를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
R3는
Figure pct00015
이고;
Y는 수소 또는 하이드록시이고;
Ra는 수소 또는 알킬이고;
Rb는 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 여기서 R1은 수소 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, B는 -SO2-알킬 또는 -COCH3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
(R)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
(R)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르트레이트;
(S)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
(S)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L(+)-타르타레이트;
라세믹-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
라세믹-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L(+)-타르타레이트;
(R)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
(R)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르타레이트;
(S)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
(S)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르타레이트;
라세믹-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
라세믹-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르타레이트;
(R)-N-{8-[2-하이드록시-3-(메탄설폰아미드) 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
(R)-N-{8-[2-하이드록시-3-(메탄설폰아미드) 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르타레이트;
(R)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 아세트아미도] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
(R)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 아세트아미도] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르트레이트;
(R)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(1-메탄설포닐 피페라진)-4-일] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
(R)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(1-메탄설포닐 피페라진)-4-일] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L(+)타르타레이트;
(R)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(1-메탄설포닐 피페라진)-4-일] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
(R)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(1-메탄설포닐 피페라진)-4-일] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르타레이트;
N-{8-[3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
N-{8-[3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르타레이트;
N-{8-[3-[메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
N-{8-[3-[메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르타레이트;
N-{8-[3-이소프로필설포닐아미노프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
N-{8-[3-이소프로필설포닐아미노프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르트레이트;
N-{8-[2-메탄설포닐아미노에틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
N-{8-[2-메탄설포닐아미노에틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르트레이트;
N-{8-[2-이소프로필설포닐아미노에틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
N-{8-[2-이소프로필설포닐아미노에틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르트레이트;
N-{8-[3-아세트아미도프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
N-{8-[3-아세트아미도프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르트레이트;
N-{8-[3-카보메톡시아미노프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
N-{8-[3-카보메톡시아미노프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르트레이트;
N-{8-[2-카보메톡시아미노에틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
N-{8-[2-카보메톡시아미노에틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르트레이트;
N-{8-[2-(4-아세틸 피페라진-1-일) 에틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
N-{8-[2-(4-아세틸 피페라진-1-일) 에틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르트레이트;
N-{8-[2-(4-아세틸 피페라진-1-일) 에틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일} [4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드; 및
N-{8-[2-(4-아세틸 피페라진-1-일) 에틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일} [4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르트레이트.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 후술되는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
실험 절차:
반응식 1은 일반적인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 도시하며, 여기서 T는 수소 또는 알킬이고; PG는 보호기이고; R1, R2, R3, R4, A 및 'b'는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1
Figure pct00016
단계 1: 화학식 2의 화합물의 제조
방법-A: 화학식 2의 화합물은, DIPEA, TBTU, HATU, DCC, HOBt 또는 EDC.HC1 중에서 선택된 커플링 시약과 DMF, THF, DCM, 1,4-디옥산 또는 두 가지 이상의 전술된 용매의 혼합물 중에서 선택된 용매의 존재 하에 실온에서 1 내지 10시간 동안 화학식 1의 화합물(여기서 T는 수소임)과 화학식
Figure pct00017
의 선택된 아민을 반응시켜 수득되거나: 또는
방법-B: 화학식 2의 화합물은, 실온에서 톨루엔, DMF, DMSO, CH3CN, DCM 및 1,4-디옥산 중에서 선택된 용매 중 화학식 1의 화합물(여기서 T는 알킬임)과 화학식 의 아민의 교반 용액에 유기 염기, 예컨대 K2CO3, Cs2CO3 또는 Na2CO3를 첨가하고, 10 내지 24시간, 바람직하게는 20시간 동안 환류 온도에서 가열하여 수득된다.
단계 2: 화학식 3의 화합물의 제조
화학식 3의 화합물은, 화학식 2의 화합물을 DCM, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, THF 등에서 선택된 용매의 존재 하에 트리플루오로아세트산, 에탄올성 HCl, 메탄올성 HCl 또는 IPA HCl과 0 내지 10℃의 온도에서 반응시키고, 이어서 실온에서 18 내지 24시간 동안 교반하여 수득된다.
단계 3: 화학식 (I)의 화합물의 제조
방법-A: 화학식 (I)의 화합물은, 실온에서 톨루엔, DMF, DMSO, CH3CN, DCM 및 1,4-디옥산 중에서 선택된 용매 중 화학식 1의 화합물(여기서 T는 알킬임)과
Figure pct00019
의 아민의 교반 용액에 유기 염기, 예컨대 K2CO3, Cs2CO3 또는 Na2CO3를 첨가하고, 20시간 동안 환류 온도에서 가열하여 수득되거나; 또는
방법-B: 화학식 (I)의 화합물은, DIPEA, HATU, DCC 또는 EDC.HCl 중에서 선택된 커플링 시약과 DMF, THF, DCM, 1,4-디옥산 또는 두 가지 이상의 전술된 용매의 혼합물 중에서 선택된 용매의 존재 하에 실온에서 15 내지 25시간 동안 화학식 1의 화합물(여기서 T는 수소임)과 화학식
Figure pct00020
의 아민을 반응시켜 수득된다.
단계 4: 화학식 (I)의 화합물의 제조
방법-A: 화학식 (I)의 화합물은, 실온에서 20 내지 30 시간 동안 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, DIPEA, 또는 무기 염기, 예컨대 K2CO3, 또는 CS2CO3 중에서 선택된 커플링 시약과 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, DMSO, CH3CN, DCM 및 1,4-디옥산 중에서 선택된 용매의 존재 하에 화학식 3의 화합물과 화학식
Figure pct00021
의 옥시란(여기서, R5는 -NRaCORb, -NRaCOORb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb 또는
Figure pct00022
임)을 반응시켜 수득되거나; 또는
방법-B: 화학식 (I)의 화합물은, 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, DMSO, CH3CN, DCM 및 1,4-디옥산 중에서 선택된 용매 중 화학식 3의 화합물과 화학식 (Br-R3)의 화합물의 교반 용액에 무기 염기, 예컨대 K2CO3, Cs2CO3 또는 Na2CO3를 첨가하고, 환류 온도에서 8시간 동안 가열하여 수득된다.
반응식 2
반응식 2는 일반적인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 도시하고, 여기서 X는 할로겐이고; R은 알킬이고; R1, R2, R3, R4, A 및 'b'는 상기 정의된 바와 같다.
Figure pct00023
화학식 3의 화합물의 제조
화학식 3의 화합물은 반응식 1에 기술된 절차를 통해 수득된다.
단계 5: 화학식 4의 화합물의 제조
화학식 4의 화합물은, 20 내지 25시간 동안 환류 온도에서 CH3CN, DCM, DMF 또는 DMSO 중에서 선택된 용매의 존재 하에 무기 염기, 예컨대 K2CO3, Cs2CO3 또는 Na2CO3를 사용하여 화학식 3의 화합물을 화학식 X-(CH2)n-X(여기서 X는 각각의 경우에 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 나타내고, n은 1 내지 5의 정수임)의 화합물로 알킬화하여 제조된다.
단계 6: 화학식 (I)의 화합물의 제조
화학식 (I)의 화합물은, 20 내지 25시간 동안 환류 온도에서 CH3CN, DCM, DMF 또는 DMSO 중에서 선택된 용매의 존재 하에 무기 염기, 예컨대 K2CO3, Cs2CO3 또는 Na2CO3를 사용하여 화학식 4의 화합물을 HNRaCORb, HNRaCOORb, HNRaSO2Rb, 또는
Figure pct00024
과 반응시켜 제조된다.
화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 제조
화학식 (I)의 화합물은 임의적으로 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 자명할 것이다. 염은 무기산, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 질산 및 인산, 또는 유기산, 예를 들어 옥살산, 석신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 벤조산, 톨루산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 캄포르설폰산 또는 나프탈렌설폰산으로 형성된다.
화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체의 제조
화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체는 아래에 제시된 하나 이상의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다:
a. 하나 이상의 시약은 광학적으로 활성인 형태로 사용될 수 있다.
b. 입체이성질체의 혼합물은 키랄 산, 키랄 아민, 키랄 아미노 알코올 또는 키랄 아미노산과 부분입체이성질체 염을 형성하는 것과 같은 통상적인 방법에 의해 분리될 수 있다. 그런 다음 부분입체이성질체의 생성된 혼합물은 분별 결정화, 크로마토그래피 등과 같은 방법에 의해 분리될 수 있으며, 이어서 분리된(resolved) 물질/염으로부터 광학적으로 활성인 생성물을 단리하는 추가 단계가 뒤따른다.
c. 입체이성질체의 혼합물은 키랄 산 또는 키랄 염기와 형성된 부분입체이성질체 염을 분리하는, 미생물 분리와 같은 통상적인 방법에 의해 분리될 수 있다. 사용될 수 있는 키랄 산은 타르타르산, 만델산, 락트산, 캄포르설폰산, 아미노산 등일 수 있다. 사용될 수 있는 키랄 염기로는 신코나 알칼로이드, 브루신 또는 염기성 아미노산, 예컨대 리신, 아르기닌 등일 수 있다.
다른 실시양태에서, 적합한 약학적으로 허용되는 염은 염산염, 브롬화수소산염, 옥살산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 말레산염, 벤조산염 및 석신산염을 포함한다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 염은 5-하이드록시트립타민 4 수용체 작용제이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 치료 효과량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 과민성 대장 증후군, 만성 변비, 기능성 소화불량, 위장 마비, 위식도 역류 장애, 수술 후 장폐색, 장 가성-폐색, 약물-유발 지연 이동, 바렛 식도, 장 가성 장폐색, 급성 위염, 만성 위염, 위궤양, 십이지장 궤양, 비궤양성 소화불량, 크론병, 복강 질환, 및 위 신경증으로 인한 지연된 위 비움 중에서 선택되는 5-하이드록시트립타민 4 수용체와 관련된 위장관 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 과민성 대장 증후군, 만성 변비, 기능성 소화불량, 위장 마비, 위식도 역류 장애, 수술 후 장폐색, 장 가성-폐색, 약물-유발 지연 이동, 바렛 식도, 장 가성 장폐색, 급성 위염, 만성 위염, 위궤양, 십이지장 궤양, 비궤양성 소화불량, 크론병, 복강 질환, 및 위 신경증으로 인한 지연된 위 비움 중에서 선택되는 위장관 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 과민성 대장 증후군, 만성 변비, 기능성 소화불량, 위장 마비, 위식도 역류 장애, 수술 후 장폐색, 장 가성-폐색, 약물-유발 지연 이동, 바렛 식도, 장 가성 장폐색, 급성 위염, 만성 위염, 위궤양, 십이지장 궤양, 비궤양성 소화불량, 크론병, 복강 질환, 및 위 신경증으로 인한 지연된 위 비움 중에서 선택되는 위장관 질환 또는 장애의 치료용 약물을 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
실시양태에서, 과민성 대장 증후군은, 변비가 우세한 과민성 대장 증후군, 설사가 우세한 과민성 대장 증후군, 혼합된 배변 습관이 있는 과민성 대장 증후군 및 분류되지 않은 과민성 대장 증후군 중에서 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약학 조성물에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 치료에 사용하기 위해, 이는 일반적으로 표준 약학 관행에 따라 약학 조성물로 제형화될 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제는 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 중합체, 코팅제, 용매, 공용매, 방부제, 습윤제, 증점제, 소포제, 감미제, 향미제, 산화방지제, 착색제, 가용화제, 가소제, 분산제 등이다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 알약(pill), 정제, 코팅 정제, 캡슐, 분말, 과립, 펠릿, 패치, 임플란트, 필름, 액체, 반고체, 젤, 에어로졸, 에멀전, 엘릭서 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 약학 조성물 및 이를 제조하는 방법은 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 1 내지 90 중량%, 5 내지 75 중량% 또는 10 내지 60 중량%의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다. 약학 조성물(들) 중 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1mg 내지 약 500mg, 약 5mg 내지 약 400mg, 약 5mg 내지 약 250mg, 약 7mg 내지 약 150mg, 또는 1mg 내지 500mg의 더 넓은 범위 내에 속하는 임의의 범위일 수 있다.
활성 화합물의 용량은 환자의 나이 및 체중, 치료할 질병의 특성 및 심각도 및 기타 요인과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량에 대한 임의의 참조는 앞서 언급한 요인을 참조한다.
본원에서는 다음과 같은 약어가 사용된다.
5-HT : 5-하이드록시트립타민
5-HT4 : 5-하이드록시트립타민 4
ANOVA : 분산 분석(Analysis of variance)
APAP : N-아세틸-파라-아미노페놀
AUC : 곡선 아래의 면적
CH3CN : 아세토니트릴
Cs2CO3 : 탄산세슘
Cmax : 최대 농도
cAMP : 환형 아데노신 모노포스페이트
DCM : 디클로로메탄
DCC : N,N'-디사이클로헥실카보디이미드
DIPEA : N,N-디이소프로필메틸아민
DMEM : Dulbecco's Modified Eagle Medium
DMF : N,N-디메틸포름아미드
DMSO : 디메틸 설폭사이드
EC50 : 반최대 효과 농도
EDC.HC1 : 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드.HC1
EtOH : 에탄올
EtOAc : 에틸 아세테이트
g : 그램
hERG : 인간 에테르-a-go-go 관련 유전자
HATU : 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
HEPES : 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
HEK293 : 인간 배아 신장 293 세포
HOBt : 1-하이드록시 벤조트리아졸
H3PO4: 인산
HCOONH4 : 포름산 암모늄
h : 시간(들)
IPA HCL : 이소프로판올 염산염
kg : 킬로그램
K2CO3 : 탄산 칼륨
KOH : 수산화 칼륨
LC-MS/MS : 액체 크로마토그래피-질량 분광법/질량 분광법
LAH : 리튬 알루미늄 하이드라이드
LiOH : 수산화리튬
min : 분
mg : 밀리그램
mL : 밀리리터
mmol : 밀리몰
ng : 나노그램
nM : 나노몰
Na2CO3 : 탄산나트륨
NaHCO3 : 중탄산 나트륨
NaOH : 수산화나트륨
Na2SO4 : 황산나트륨
NaBH3CN : 나트륨 시아노보로하이드라이드
NaBH(OAc)3 : 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드
Pd(OH)2 : 수산화 팔라듐
p.o. : 경구 투여
ppm : 백만부 당 부
RT : 실내 온도
rpm : 분당 회전수
THF : 테트라하이드로푸란
TBTU : 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄테트라플루오로보레이트
t1/2 : 반감기
μg : 마이크로그램
μL : 마이크로리터
μM : 마이크로몰
중간체 1: 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카복실산
단계 1: 아세톤(69.7mL, 1.2mol)을 실온에서 메탄올(700mL) 중 1-아미노-1H-피롤-2-카복사미드(100g, 0.8mol)와 아세트산(48g, 0.8mol)의 교반 혼합물에 적가한 다음 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 다음, NaBH3CN(100.5g, 1.59mol)을 25-30℃에서 나누어 첨가하고, 3시간 동안 교반했다. 반응물을 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 냉수(1000mL)로 희석하고, 수성 NH3(약 pH 9)로 염기성화한 다음, EtOAc(1000mL x 4)로 추출했다. 합친 유기층을 염수 용액(500mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축하여 조물질을 수득하였고, 이를 EtOAc:n-헥산(10:90)으로 마쇄하여 1-이소프로필아미노-1H-피롤-2-카복사마이드를 수득하였다. 수율: 정량적; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) d ppm: 0.91 - 0.92 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 4.07 - 4.11 (m, 1H), 5.95 - 5.96 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 - 6.69 (dd, J = 1.7, 4.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.97 (m, 2H), 7.09 (bs, 1H), 7.94 (bs, 1H); Mass (m/z): 168.2 (M+H)+.
단계 2: KOH 플레이크(715g, 12.76mol)를 메탄올:물(200ml:800mL) 중 1-이소프로필아미노-1H-피롤-2-카복사미드(단계 1, 133g, 0.79mol)의 교반 혼합물에 나누어 첨가한 다음 20시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진한 HCl(약 pH 2)로 산성화한 다음 EtOAc(1000mL x 4)로 추출했다. 합친 유기층을 염수 용액(500mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음 여과하고, 진공 하에 농축하여 1-이소프로필아미노-1H-피롤-2-카복실산을 수득하였다. 수율: 120.9g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) d ppm: 0.92 - 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 3.18 - 3.28 (m, 1H), 6.02 - 6.03 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 6.74 - 6.79 (m, 2H), 7.09 - 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 12.74 (bs, 1H); Mass (m/z): 169.1 (M+H)+.
단계 3: DIPEA(236mL, 1.35mol), HOBt(100.8g, 0.74mol) 및 EDC.HCl(168.4g, 0.88mol)을 DMF(300mL) 중 1-이소프로필아미노-1H-피롤-2-카복실산(114g, 0.678mol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 추가로 교반한 다음, N,O-디메틸하이드록실아민 염산염(79.4g, 0.81mol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 추가로 교반한 다음, 물(2000mL)에 붓고, EtOAc(1000mL x 4)로 추출했다. 합친 유기층을 염수 용액(500mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축하여 조물질을 수득하였고, 이를 EtOAc:n-헥산(10:90)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-메톡시-N-메틸-1-이소프로필아미노-1H-피롤-2-카복사미드를 수득하였다. 수율: 56.2g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) d ppm: 0.99 - 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 3.06 - 3.09 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.99 - 6.00 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.92 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 6.95 - 6.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H); Mass (m/z): 212.1 (M+H)+.
단계 4: LAH(545mL, 0.54mol, THF 중 1M)를 -20℃ 내지 -15℃에서 THF(800mL) 중 N-메톡시-N-메틸-1-이소프로필아미노-1H-피롤-2-카복사미드(76.7g, 0.36mol)의 교반 용액에 적가하고, 이 온도에서 1시간 동안 유지했다. 물을 -10 내지 5℃에서 반응 혼합물에 조심스럽게 적가하고, EtOAc(2000mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 하이플로우로 여과했다. 유기층을 분리하고, 염수 용액(250mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 1-이소프로필아미노-1H-피롤-2-카복스알데히드를 수득하였다. 수율: 50.9g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) d ppm: 1.03 - 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 3.18 - 3.24 (m, 1H), 6.09 - 6.14 (m, 2H), 6.86 - 6.87 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 9.52 (s, 1H); Mass (m/z): 153.1 (M+H)+.
단계 5: o-자일렌(200mL) 중 1-이소프로필아미노-1H-피롤-2-카복스알데히드(54.3g, 0.35mol), 피페리딘(70.5mL, 0.71mol) 및 디에틸말로네이트(109mL, 0.71mol)의 교반 용액을 120℃에서 22시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(1000mL)로 희석한 다음, EtOAc(1000mL x 3)로 추출했다. 합친 유기층을 염수 용액(500mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축하여 조물질을 수득하였고, 이를 메탄올:DCM(1:99)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 79g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) d ppm: 1.25 - 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.49 - 1.51 (d, J = 7.7 Hz, 6H), 4.18 - 4.23 (q, 2H), 5.31 (m, 1H), 6.59 - 6.60 (dd, J = 2.9, 4.1 Hz, 1H), 6.78 - 6.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.26 (s, 1H); Mass (m/z): 249.2 (M+H)+.
단계 6: 125mL의 물 중 LiOH.H2O(23.2g, 0.553mol)를 0℃에서 THF(500mL) 중 에틸 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트(68.7g, 0.27mol)의 교반 용액에 나누어 첨가했다. 생성된 물질을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 과도한 THF를 제거하고, 물질에 냉수 500mL를 첨가하고, 묽은 HCl(약 pH 2)로 산성화하면서 고체를 침전시켰다. 이 고체를 여과하여 DCM(500mL)에 용해시켰다. 유기층을 염수 용액(250mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 56.3g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) d ppm: 1.59 - 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 5.44 (s, 1H), 6.77 - 6.78 (dd, J = 2.9, 4.3 Hz, 1H), 7.00 - 7.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 14.08 (s, 1H); Mass (m/z): 221.1 (M+H)+.
중간체 2: 에틸 4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트
단계 1: 트리포스겐(200g, 0.67mol)을 질소 분위기 하에 0-5℃에서 DMF(10.4mL, 0.13mol)와 DCM(1000mL)의 혼합물 중 1-이소프로필아미노-1H-피롤-2-카복실산(중간체 1, 2단계, 113.7g, 0.67mol)의 교반 용액에 나누어 첨가한 다음, 반응 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(1500mL)으로 희석하고, 수성 NaHCO3(1000mL)로 세척하고, 물(500mL), 염수 용액(500mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 진공 하에 농축하여 4-이소프로필-6-옥사-3a,4-디아자인덴-5,7-디온을 수득하였다. 수율: 91g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) d ppm: 1.03 - 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.29 - 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 4.66 - 4.73 (m, 1H), 6.32 - 6.36 (m, 1H), 6.99 - 7.00 (m, 1H), 7.33 -7.35 (m, 1H); Mass (m/z): 195.2.
단계 2: DMF(100mL) 중 디에틸 말로네이트(375g, 2.34mol)의 용액을 질소 분위기 하에 0-5℃에서 DMF(100mL) 중 나트륨 하이드라이드(37g, 0.93mol; 미네랄 오일 중 60% 분산액)의 교반 현탁액에 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 4-이소프로필-6-옥사-3a,4-디아자인덴-5,7-디온(91g, 0.46mol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 15시간 동안 유지한 다음, 0-5℃로 냉각하고, 진한 HCl(약 pH 2)로 산성화하고, EtOAc(1000mL x 3)로 추출했다. 합쳐진 유기층을 염수 용액(500mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 하에 농축하여 조화합물을 수득하였고, 이를 DCM:n-헥산(50:50)을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 42g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) d ppm: 1.41 - 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.56 - 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 4.26 - 4.48 (m, 2H), 5.56 - 5.59 (m, 1H), 6.49 - 6.51 (m, 1H), 6.91 - 6.92 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 14.08 (s, 1H); Mass (m/z): 265.2 (M+H)+.
중간체 3: tert-부틸 3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
tert-부틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 [CAS: 185099-67-6] (60g, 0.26mol)를 메탄올:물(840mL:120mL) 중 Pd/C(30g)와 HCOONH4(336g, 5.33mol)의 교반 현탁액에 실온에서 첨가한 후, 생성된 물질을 48시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 하이플로우로 여과한 후, 여과액을 진공 농축하여 잔류 고체 물질을 수득하였고, 이를 냉수(1000mL)로 희석하고, 1M H3PO4로 산성화한 다음, DCM(200mL x 3)으로 세척했다. 수성층을 분리하고, 가성소다(lye) 용액(약 pH 12)으로 염기성화한 다음, DCM(1000mL x 3)으로 추출했다. 합친 유기층을 염수 용액(250mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 47.2g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) d ppm: 1.31 (bs, 2H), 1.40 - 1.42 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.94 - 1.95 (m, 2H), 2.07 - 2.15 (m, 4H), 3.29 - 3.32 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.20 (broad d, 2H); Mass (m/z): 227.2 (M+H)+.
중간체 4: (S)-N-메틸-N-옥시라닐메틸메탄설폰아미드
물(50mL) 중 N-메틸메탄설폰아미드(20g, 0.18mol)의 용액을 물(200mL) 중 NaOH(7.3g, 0.18mol)의 교반 용액에 0-5℃에서 적가하고, 1시간 동안 교반한 다음, (S)-(+)-에피클로로히드린[CAS 67843-74-7](33.9g, 0.36mol)을 0-5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 20시간 동안 추가로 교반하고, DCM(450mL)으로 희석하고, 0-5℃에서 1시간 동안 교반하고, 1M H3PO4(170mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수 용액(25mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 10g; Mass (m/z): 166.2 (M+H)+.
중간체 5: (R)-N-메틸-N-옥시라닐메탄설폰아미드
물(7.5mL) 중 N-메틸메탄설폰아미드(3g, 0.027mol)의 용액을 물(15mL) 중 NaOH(1.1g, 0.027mol)의 교반 용액에 0-5℃에서 적가하고, 1시간 동안 교반한 다음, (R)-(-)-에피클로로히드린[CAS 51594-55-9](5g, 0.054mol)을 0-5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 20시간 동안 추가로 교반하고, DCM(50mL)으로 희석하고, 0-5℃에서 20분 동안 교반하고, 1M H3PO4(25mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수 용액(25mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 2.5g; Mass (m/z): 166.2 (M+H)+.
중간체 6: N-메틸-N-옥시라닐메틸메탄설폰아미드
물(15mL) 중 N-메틸메탄설폰아미드(6g, 0.055mol)의 용액을 물(30mL) 중 NaOH(2.2g, 0.055mol)의 교반 용액에 0-5℃에서 적가하고, 1시간 동안 교반한 다음, 라세믹-에피클로로히드린(10.1g, 0.11mol)을 0-5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 20시간 동안 추가로 교반하고, DCM(100mL)으로 희석하고, 0-5℃에서 30분 동안 교반하고, 1M H3PO4(50mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수 용액(50mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 4.6g; Mass (m/z): 166.2 (M+H)+.
중간체 7: (S)-N-옥시라닐메틸메탄설폰아미드
중간체 4의 제조에서 제공된 것과 유사한 절차 및 메탄설폰아미드를 사용하여 중간체 7을 제조했다. 수율: 0.6g; Mass (m/z): 152.2(M+H)+.
중간체 8: (S)-N-메틸-N-옥시라닐메틸아세트아미드
중간체 4의 제조에서 제공된 것과 유사한 절차 및 N-메틸아세트아미드를 사용하여 중간체 8을 제조했다. 수율: 0.9g; Mass (m/z): 130.2 (M+H)+.
중간체 9: (S)-1-메탄설포닐-4-옥시라닐메틸피페라진
중간체 4의 제조에서 제공된 것과 유사한 절차 및 1-메탄설포닐피페라진을 사용하여 중간체 9를 제조했다. 수율: 0.8g; Mass (m/z): 221.3(M+H)+.
중간체 10: 1-{4-[2-(3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피페라진-1-일} 에타논
단계 1: DCM(100mL) 중 벤즈알데히드(2g, 0.018mol)와 tert-부틸 3-아미노-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(5.1g, 0.022mol)의 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3(5.9g, 0.028mol)를 15분 간격으로 3회에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(100mL)에 붓고, 수성 NH3(약 pH 9)로 염기성화한 다음, DCM(100mL x 3)으로 추출했다. 합친 유기 추출물을 염수 용액(50mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축하여 조물질을 수득하였고, 이를 EtOAc:n-헥산(5:95)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-디벤질아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 6.1g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) d ppm: 1.23 (s, 9H), 1.33 - 1.40 (m, 2H), 1.51 - 1.60 (m, 4H), 1.97 - 1.99 (m, 2H), 2.29 - 2.36 (m, 1H), 2.44 - 2.46 (m, 1H), 2.70 - 2.78 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 7.16 - 7.34 (m, 10H); Mass (m/z): 407.3 (M+H)+.
단계 2: EtOH.HCl(12mL)을 DCM(300mL) 중 tert-부틸 3-디벤질아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(6g, 0.014mol)의 교반 용액에 0-5℃에서 적가한 다음 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 농축하여 시럽질 물질을 수득하였고, 이를 냉수(50mL)로 희석하고, 수성 NH3(약 pH 9)로 염기성화한 다음, DCM(100mL x 3)으로 추출했다. 합친 유기 추출물을 염수(25mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축하여 (8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)디벤질아민을 수득하였다. 수율: 4.4g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) d ppm: 1.13 - 1.19 (m, 2H), 1.48 - 1.59 (m, 4H), 2.03 - 2.11 (m, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.50 - 2.51 (m, 2H), 2.86 - 2.91 (m, 1H), 3.49 (s, 4H), 7.16 - 7.32 (m, 10H); Mass (m/z): 307.3 (M+H)+.
단계 3: K2CO3(1.44g, 0.01mol)를 CH3CN(40mL) 중 (8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일) 디벤질아민(1.6g, 0.005mol)과 tert-부틸 4-(2-클로로 아세틸) 피페라진-1-카복실레이트 [CAS 190001-40-2](1.23g, 0.004mol)의 교반 용액에 실온에서 나누어 첨가한 후, 생성된 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)에 붓고, EtOAc(100mL x 3)로 추출했다. 합친 유기 추출물을 염수 용액(25mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축하여 조물질을 수득하였고, 이를 EtOAc:n-헥산(2:98)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-[2-(3-디벤질아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일) 아세틸]피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 2.19g; Mass (m/z): 533.5(M+H)+.
단계 4: EtOH.HCl(20mL)을 DCM(300mL) 중 tert-부틸 4-[2-(3-디벤질아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)아세틸]피페라진-1-카복실레이트(2.1g, 0.003mol)의 교반 용액에 0-5℃에서 적가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 농축하여 시럽질 물질을 수득하였고, 냉수(50mL)로 희석하고, 수성 NH3(약 pH 9)로 염기성화한 다음, DCM(100mL x 3)으로 추출했다. 합친 유기 추출물을 염수 용액(25mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축하여 2-(3-디벤질아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-피페라진-1-일 에타논을 수득하였다. 수율: 1.55g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) d ppm: 1.21 - 1.22 (m, 3H), 1.46 - 1.48 (m, 2H), 1.91 - 1.93 (m, 4H), 2.12 - 2.21 (m, 4H), 2.53 - 2.57 (m, 2H), 2.70 - 2.72 (m, 1H), 2.87 - 2.97 (m, 4H), 3.14 (bs, 2H), 3.49 (s, 4H), 7.18 - 7.30 (m, 10H); Mass (m/z): 433.5 (M+H)+.
단계 5: LAH 용액(5.2mL, 0.005mol, THF 중 1M)을 THF(30mL) 중 2-(3-디벤질아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-피페라진-1-일 에타논(1.5g, 0.003mol)의 교반 용액에 0-5℃에서 적가한 다음 생성된 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 추가로 교반했다. 냉수(10mL)를 상기 반응 혼합물에 조심스럽게 적가한 다음, EtOAc(50mL)를 첨가하고, 혼합물을 하이플로우로 여과했다. 유기층을 분리하고, 염수 용액(25mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 {8-[2-(피페라진-1-일) 에틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일} 디벤질아민을 수득하였다. 수율: 1.20g; Mass (m/z): 419.5 (M+H)+.
단계 6: 아세틸 클로라이드(0.2mL, 0.0024mol)를 DCM(30mL) 중 {8-[2-(피페라진-1-일) 에틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일} 디벤질아민(1.2g, 0.002mol)과 트리에틸아민(0.6mL, 0.004mol)의 교반 용액에 0-5℃에서 적가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(50mL)에 붓고, DCM(50mL x 3)으로 추출했다. 합친 유기 추출물을 염수 용액(25mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 조물질을 수득하였고, 이를 메탄올:클로로포름(10:90)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-{4-[2-(3-디벤질아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피페라진-1-일}에타논을 수득하였다.
수율: 0.75g; Mass (m/z): 461.4(M+H)+.
단계 7: 메탄올(10mL) 중 1-{4-[2-(3-디벤질아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피페라진-1-일}에타논(0.7g, 1.52mmol)과 탄소 상 Pd(OH)2(0.7g)의 혼합물을 수소 가스 풍선 하에 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 하이플로우를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 467 mg; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) d ppm: 1.40 - 1.42 (m, 2H), 1.57 - 1.61 (m, 2H), 2.01 - 2.12 (m, 5H), 2.38 - 2.47 (m, 2H), 2.57 - 2.59 (m, 4H), 2.78 - 2.80 (m, 2H), 2.95 - 2.97 (m, 4H), 3.46 - 3.60 (m, 5H), 3.81 - 3.97 (m, 2H); Mass (m/z): 281.3 (M+H)+.
중간체 11: N-(3-브로모-프로필)-메탄설폰아미드
메실 클로라이드(0.39mL, 0.0045mol)를 DCM(30mL) 중 3-브로모-프로필아민하이드로브로마이드(1g, 0.0045mol)와 트리에틸아민(1.86mL, 0.013mol)의 교반 용액에 0-10℃에서 적가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(50mL)에 붓고, DCM(50mL x 3)으로 추출했다. 합친 유기 추출물을 염수 용액(25mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.93g; Mass (m/z): 217.1, 219.2(M+H)+.
중간체 12: N-(3-브로모프로필)이소프로필설폰아미드
중간체 11의 제조에서 제공된 것과 유사한 절차 및 이소프로필설포닐 클로라이드를 사용하여 중간체 12를 제조했다. 수율: 0.7g; Mass (m/z): 245.2, 247.1(M+H)+.
중간체 13: N-(2-브로모에틸)-메탄설폰아미드
중간체 11의 제조에서 제공된 것과 유사한 절차 및 메실 클로라이드 및 2-브로모-에틸아민을 사용하여 중간체 13을 제조했다. 수율: 0.7g; Mass (m/z): 203.1, 205.1(M+H)+.
중간체 14: N-(2-브로모에틸)이소프로필설폰아미드
중간체 11의 제조에서 제공된 것과 유사한 절차 및 이소프로필설포닐 클로라이드 및 2-브로모-에틸아민을 사용하여 중간체 14를 제조했다. 수율: 0.5g; Mass (m/z): 231.1, 232.2(M+H)+.
중간체 15: N-(3-브로모프로필)-아세트아미드
중간체 11의 제조에서 제공된 것과 유사한 절차 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 중간체 15를 제조했다. 수율: 0.7g; Mass (m/z): 181, 183.1(M+H)+.
중간체 16: 메틸 N-(3-브로모프로필)카바메이트
중간체 11의 제조에서 제공된 것과 유사한 절차 및 메틸클로로포르메이트를 사용하여 중간체 16을 제조했다. 수율: 0.3g; Mass (m/z): 197.1, 199.1(M+H)+.
중간체 17: (2-브로모에틸)-카밤산 메틸 에스테르
중간체 11의 제조에서 제공된 것과 유사한 절차 및 2-브로모-에틸아민 및 메틸클로로포르메이트를 사용하여 중간체 17을 제조했다. 수율: 0.3g; Mass (m/z): 183.1, 185.1(M+H)+.
중간체 18: [N-(8-아자바이사이클로|3.2.1]옥트-3-일)]-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카복사미드
단계 1: DIPEA(47.4mL, 0.272mol), TBTU(35g, 0.109mol) 및 tert-부틸-3-아미노-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(중간체 3, 20.36g, 0.09mol)를 DMF(100mL) 중 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카복실산(중간체 1, 20g, 0.09mol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 3시간 동안 유지했다. 반응 혼합물을 교반하면서 냉수(1000mL)에 붓고, 이 동안 고체가 침전되었다. 이 고체를 여과하고, DCM(500mL)에 용해시키고, 염수 용액(100mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축하여 tert-부틸-3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진-3-카보닐)아미노]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 35.1g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) d ppm: 1.41 (s, 9H), 1.55 - 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.64 - 1.67 (m, 2H), 2.00 - 2.05 (m, 6H), 4.09 (bs, 2H), 4.17 - 4.19 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 6.64 - 6.66 (dd, J = 2.9, 6.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 10.11 - 10.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H); Mass (m/z): 429.3 (M+H)+.
단계 2: 트리플루오로아세트산(161mL, 2.1mol)을 DCM(300mL) 중 tert-부틸 3-[(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진-3-카보닐) 아미노]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(30g, 0.07mol)의 교반 용액에 0℃에서 적가한 다음 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 냉수(700mL)에 붓고 수성 암모니아(약 pH 9)로 염기성화한 다음, DCM(500mL x 4)으로 추출했다. 합친 유기층을 염수(250mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 22.7g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) d ppm: 1.63 - 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.82 - 1.85 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.95 - 1.98 (m, 2H), 2.13 - 2.20 (m, 4H), 2.79 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 4.30 - 4.35 (m, 1H), 5.71 (bs, 1H), 6.57 - 6.58 (dd, J = 2.9, 4.2 Hz, 1H), 6.67 - 6.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.11 - 10.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H); Mass (m/z): 329.2 (M+H)+.
중간체 19: N-(8-아자바이사이클로|3.2.1]옥트-3-일) {4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피롤로[1,2-b]피리다진}-3-카복사미드
단계 1: K2CO3(0.026g, 0.18mmol)를 톨루엔(10mL) 중 에틸 4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트(중간체 2, 0.5g, 1.89mmol) 및 tert-부틸 3-아미노-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(중간체 3, 0.51g, 2.27mmol)의 교반 용액에 실온에서 나누어 첨가하고, 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(25mL)에 붓고, EtOAc(50mL x 3)로 추출했다. 합친 유기 추출물을 염수 용액(25mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축하여 조물질을 수득하였고, 이를 EtOAc:n-헥산(25:75)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸-3-[(4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카보닐)아미노]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 수득하였다. 수율: 0.98g; Mass (m/z): 445.3(M+H)+.
단계 2: EtOH.HCl(1.2mL, 5 vol)을 DCM(20mL) 중 tert-부틸-3-[(4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카보닐)아미노]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(0.23g, 0.52mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가하고, 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하여 시럽질 물질을 수득하였다. 이 물질을 물(10mL)로 희석하고, 수성 NH3(약 pH 9)로 염기성화하고, DCM(25mL x 3)으로 추출했다. 합쳐진 유기층을 염수 용액(10mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.72g; Mass (m/z): 345.2(M+H)+.
실시예 1: (R)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(b-메틸) 메탄설폰아미도] 프로필]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드
Figure pct00025
(S)-A-메틸-A-옥시라닐메틸메탄설폰아미드(중간체 4, 5g, 0.03mol)에 이어서 DIPEA(2.65mL, 0.015mol)를 [A-(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)]-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드(중간체 18, 5g, 0.015mol)의 메탄올(75mL) 교반 용액에 첨가한 다음 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 환류 온도에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(500mL)로 희석하고, 물(100mL), 염수 용액(25mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 메탄올:DCM(1:99)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 3.75g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) d ppm: 1.56 - 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.94 - 2.32 (m, 8H), 2.84 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.04 - 3.32 (m, 4H), 3.70 (bs, 1H), 4.10 (bs, 2H), 4.70 (bs, 1H), 5.53 (bs, 1H), 5.75 (bs, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.02 (bs, 1H); Mass (m/z): 494.4 (M+H)+.
실시예 2: (R)-V-{8-|2-하이드록시-3-|(V-메틸)메탄설폰아미도]프로필]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르트레이트
Figure pct00026
L-(+)-타르타르산(1.11g, 0.007mol)을 질소 분위기 하에서 DCM:메탄올(30:10)에 녹인 (R)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸)메탄설폰아미도]프로필]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드(실시예 1, 3.7g, 0.007mol)의 교반 용액에 첨가하고, 추가로 실온에서 2시간 동안 교반한 후 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 4.73g; 1H - NMR (CD3OD, 400 MHz) d ppm: 1.66 - 1.68 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.15 - 2.19 (m, 2H), 2.48 - 2.49 (m, 4H), 2.59 - 2.60 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.10 - 3.20 (m, 1H), 3.24 - 3.25 (m, 2H), 4.12 (bs, 1H), 4.26 - 4.30 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 5.56 (bs, 1H), 6.69 - 6.71 (dd, J = 2.9, 4.1 Hz, 1H), 6.85 - 6.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.64 - 10.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H); Mass (m/z): 494.4 (M+H)+.
하시 실시예 3 내지 20은 적합한 중간체를 사용하여 일부 비중요한 변형을 가한 후 실시예 1 및 실시예 2에 기술된 절차를 사용하여 제조되었다.
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 21: N-{8-[3-[(N-메틸) 메탄설폰아미도] 프로필]-8-아자비사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드
Figure pct00036
단계 1: K2CO3(0.019g, 0.13mmol)를 CH3CN(10mL) 중 [N-(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)]-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카복사미드(중간체 18, 30mg, 0.091mmol) 및 1-브로모-3-클로로프로판(0.013mL, 0.13mmol)의 교반 용액에 실온에서 나누어 첨가한 다음, 22시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 후 진공 하에 농축하여 N-[8-(3-클로로프로필)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일] [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사마이드를 수득하였다. 수율: 0.02g; 질량(m/z): 406.3(M+H)+.
단계 2: K2CO3(0.019g, 0.13mmol)를 CH3CN(10mL) 중 N-메틸메탄설폰아미드(10 mg, 0.091mmol) 및 N-[8-(3-클로로프로필)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일] [1-이소프로프일-2-옥소-1,2-디하이드로피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드(0.044mg, 0.11mmol)의 교반 용액에 실온에서 나누어 첨가한 다음, 22시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 후 진공 하에 농축하여 조물질을 수득하였고, 이를 메탄올:클로로포름(25:75)을 사용하여 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 15mg; 1H - NMR (CD3OD, 400 MHz) d ppm: 1.66 - 1.68 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.04 - 2.07 (m, 2H), 2.17 - 2.21 (m, 2H), 2.43 - 2.48 (m, 6H), 2.91 (s, 6H), 3.15 - 3.17 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.29 - 4.30 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 5.50 - 5.57 (m, 1H), 6.70 - 6.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.66 - 10.67 (d, J = 6.2 Hz, 1H); Mass (m/z): 478.4 (M+H)+.
실시예 22: N-{8-[3-[(N-메틸) 메탄설폰아미도] 프로필]-8-아자비사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르타레이트
Figure pct00037
실시예 21의 화합물은 실시예 2의 제조에서 제공된 것과 유사한 절차를 사용하여 L-(+)-타르타르산염, 실시예 22로 전환되었다.
1H - NMR (CD3OD, 400 MHz) d ppm: 1.66 - 1.68 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.04 - 2.07 (m, 2H), 2.17 - 2.21 (m, 2H), 2.43 - 2.48 (m, 4H), 2.91 (s, 6H), 3.15 - 3.17 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 4.29 - 4.30 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 5.50 - 5.57 (m, 2H), 6.70 - 6.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.66 - 10.67 (d, J = 6.2 Hz, 1H); Mass (m/z): 478.4 (M+H)+.
실시예 23: N-{8-[3-[메탄설폰아미도] 프로필]-8-아자비사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드
Figure pct00038
K2CO3(0.019g, 0.13mmol)를 CH3CN(5mL) 중 N-(3-브로모-프로필)-메탄설폰아미드(중간체 11, 0.13g, 0.609mmol) 및 [N-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)]-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드(중간체 18, 0.1g, 0.304mmol)의 교반 용액에 실온에서 나누어 첨가한 후, 반응 혼합물을 환류 온도에서 8시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, EtOAc(30mL x 3)로 추출하고, 염수 용액(30mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조물질을 수득하였고, 이를 메탄올:DCM(1:99)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.1g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) d ppm: 1.56 - 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.88 - 1.90 (m, 2H), 2.01 - 2.04 (m, 2H), 2.22 - 2.32 (m, 4H), 2.48 - 2.49 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 3.01 (m, 3H), 4.01 (s, 2H), 4.14 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.09 (s, 1H); Mass (m/z): 464.3 (M+H)+.
하기 실시예 24 내지 36은 적합한 중간체를 사용하여 일부 비중요한 변형을 가한 후 실시예 23 및 실시예 2에 기술된 절차를 사용하여 제조되었다.
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
실시예 37: N-{8-[2-(4-아세틸 피페라진-1-일) 에틸]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드
Figure pct00045
DIPEA(0.47mL, 2.72mmol), HATU(0.28g, 0.75mmol)를 DMF(2mL) 중 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카복실산(중간체 1, 0.15g, 0.68mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고 2시간 동안 교반한 다음 1-{4-[2-(3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피페라진-1-일} 에타논(중간체 10, 0.23g, 0.81mmol)을 첨가하고 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 물(50mL)에 붓고, 이 동안에 고체가 침전되었다. 이 고체를 여과하고, DCM(50mL)에 용해시키고, 염수 용액(25mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.06g; 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) d ppm: 1.56 - 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.88 - 1.90 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 2.06 - 2.08 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.40 - 2.41 (m, 7H), 3.18 (bs, 3H), 3.37 - 3.39 (m, 6H), 4.06 - 4.10 (m, 1H), 5.53 (bs, 1H), 6.64 - 6.66 (dd, J = 2.9, 4.0 Hz, 1H), 6.84 - 6.85 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.99 - 10.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H); Mass (m/z): 483.4 (M+H)+.
실시예 38: N-{8-[2-(4-아세틸 피페라진-1-일) 에틸]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)- 타르트레이트
Figure pct00046
실시예 37의 화합물은 실시예 2의 제조에서 제공된 것과 유사한 절차를 사용하여 L-(+)-타르타르산염, 실시예 38로 전환되었다. 수율: 0.05g; 1H - NMR (CD3OD, 400 MHz) d ppm: 1.61 - 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.04 - 2.11 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.26 - 2.32 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.40 - 2.45 (m, 7H), 3.28 (bs, 3H), 3.38 - 3.40 (m, 6H), 4.21 - 4.38 (m, 1H), 5.58 (bs, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.84 - 6.85 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.62 (s, 1H); Mass (m/z): 483.4 (M+H)+.
실시예 39: N-{8-[2-(4-아세틸 피페라진-1-일) 에틸]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일} [4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드
Figure pct00047
K2CO3(0.05g, 0.36mmol)를 톨루엔(10mL) 중 에틸 4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트(중간체 2, 0.1g, 0.36mmol) 및 1-{4-[2-(3-아미노-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일)에틸]피페라진-1-일]에타논(중간체 10, 0.13g, 0.46mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 환류 온도에서 20시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, EtOAc(30mL x 3)로 추출하고, 염수 용액(30mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조물질을 수득하였고, 이를 메탄올:DCM(5:95)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.06g; 질량(m/z): 499.5(M+H)+.
실시예 40: N-{8-[2-(4-아세틸 피페라진-1-일) 에틸]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일} [4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르트레이트
Figure pct00048
실시예 39의 화합물은 실시예 2의 제조에서 제공된 것과 유사한 절차를 사용하여 L-(+)-타르타르산염, 실시예 40으로 전환되었다. 수율: 0.05g; 1H - NMR (CD3OD, 400 MHz) d ppm: 1.63 - 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.03 - 2.11 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.28 - 2.32 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.42 - 2.46 (m, 7H), 3.28 (bs, 3H), 3.38 - 3.40 (m, 6H), 4.28 - 4.38 (m, 1H), 5.56 (bs, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.84 - 6.85 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 10.80 (bs, 1H); Mass (m/z): 499.6 (M+H)+.
실시예 41: 5-HT4 수용체에 대한 EC50 값의 결정
재조합 인간 5-HT4 수용체와 pCRE-Luc 리포터 시스템을 발현하는 안정된 CHO 세포주가 세포 기반 어세이(assay)에 사용되었다. 이 어세이는 화합물이 GPCR에 결합하는 것을 결정하기 위한 비방사성 기반 접근 방식을 제공한다. 이 특정 어세이에서, 수용체의 활성화 또는 억제에 의해 조절되는 세포 내 환형 AMP 수준이 측정된다. 재조합 세포는 cAMP 반응 요소의 제어 하에 루시퍼라제 리포터 유전자를 보유하고 있다.
상기 세포는, 10% 우태아혈청이 포함된 Ham's F12 배지에서 96웰 투명 바닥 흰색 플레이트에서 성장되었다. 화합물이나 표준 작용제를 첨가하기 전에, 세포는 밤새 혈청 금식되었다. 증가하는 농도의 시험 화합물을 OptiMEM 배지의 세포에 첨가했다. 배양은 37℃, 5% CO2 조건에서 4시간 동안 CO2 인큐베이터에서 계속했다. 배지를 제거하고, 세포를 인산 완충 식염수로 세척했다. 세포를 용해시키고, 루시퍼라제 활성을 루미노미터에서 측정했다. 농도-반응 데이터는 루시퍼라제 어세이를 사용하여 생성한 다음, 수용체 리간드와 함께 세포를 배양한 후 기저 수준(즉, 배지 단독)을 빼고 값을 대조군(내인성 작용제 세로토닌(10 μM))의 퍼센트로 정규화하여 분석했다. 이 데이터는 GraphPad Prism 4 컴퓨터 패키지를 사용하여 가변 기울기를 갖는 비선형 회귀 분석을 통해 분석되었다. 화합물의 EC50 값은 루시퍼라제 활성을 50% 만큼 자극하는 데 필요한 농도로 정의되었다.
이 프로토콜을 사용하여, 본원에 기술된 화합물은 5-HT4 수용체에 대한 결합 친화성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
실시예 42: 래트 약동학 연구
수컷 위스타(Wistar) 래트(250±50g)를 실험 동물로 사용했다. 동물은 폴리프로필렌 케이지에 개별적으로 수용했다. 연구 2일 전에, 래트에게 이소플루란으로 마취시켜 경정맥 카테터를 수술적으로 삽입했다. 래트는 경구(투여 부피로 3mg/kg 및 10mL/kg)와 정맥(투여 부피로 1mg/kg 및 2mL/kg) 투여(n=3/그룹)를 위해 무작위로 나누었고, 경구 투여(p.o.) 전에 밤새 금식시켰다. 그러나, 정맥 투여를 할당받은 래트는 음식과 물을 자유롭게 제공했다.
정맥 주사 제형은 주사용수를 비히클로 사용하여 제조했다. 경구의 경우, 시약 등급의 물을 비히클로 사용하여 제형을 제조했다. 투여 제형은 투여 당일에 신선하게 제조했다.
동물에게 투여한 후, 각 시점마다 경정맥을 통해 200μL의 혈액 샘플을 채취하고, 동일한 부피의 생리식염수(normal saline)로 보충했다. 채취한 혈액 샘플을 항응고제로서 10μL의 나트륨 헤파린(1000IU/mL)이 함유된 표지된 에펜도르프 튜브로 옮겼다. 전형적으로 혈액 샘플을 하기 시점에서 채취했다: 투여 후 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 및 24시간. 혈액을 4000rpm에서 10분간 원심분리했다. 혈장을 분리하여 분석할 때까지 -80℃에서 냉동 보관했다. 시험 화합물의 농도는 적절한 추출 기술을 사용하여 적격(qualified) LC-MS/MS 방법으로 혈장에서 정량화했다. 시험 화합물은 혈장에서 약 1-2000ng/mL의 교정 범위에서 정량화했다. 연구 샘플은 배취 내의 교정 샘플과 배취 전체에 스프레딩된 품질 대조군 샘플을 사용하여 분석되었다.
약동학적 매개변수 Cmax, AUCt, t1/2 및 생체이용률은 Phoenix WinNonlin 6.4 버전 소프트웨어를 사용하여 표준 비구획 모델을 사용하여 비구획 모델을 통해 계산되었다.
실시예 43: 래트 뇌 침투 연구
수컷 위스타 래트(225 ± 25g)를 실험 동물로 사용했다. 각 케이지에 동물 3마리를 넣었다. 실험 내내 동물에게 물과 음식을 자유롭게 주었고, 12시간 명암 주기를 유지했다.
뇌 침투는 래트에서 개별적 방식으로 결정되었다. 투여일 하루 전에 수컷 위스타 래트를 적응시켰다(acclimatize). 적응 후, 래트를 체중에 따라 그룹핑했다. 각 그룹에서, 3마리의 동물을 개별 케이지에 넣고, 음식과 물에 자유롭게 접근시켰다. 각 시간 지점(0.5, 1, 및 2시간)에서 n = 3마리의 동물을 사용했다.
화학식 (I)의 화합물은 적절하게 미리 제형화되어 (유리 염기 당량) 3mg/kg으로 경구 투여되었다. 혈액 샘플은 이소플루란 마취를 사용하여 심장 천자를 통해 수집되었다. 동물을 희생시켜 뇌 조직을 수집했다. 혈장을 분리하고, 뇌 샘플을 균질화하여 분석할 때까지 -20℃에서 냉동 보관했다.
화학식 (I)의 화합물의 농도는 적합한 추출 기술을 사용하여 적격 LC-MS/MS 방법으로 혈장 및 뇌 균질물에서 정량화되었다. 화학식 (I)의 화합물은 혈장 및 뇌 균질물에서 1-2000ng/mL의 교정 범위에서 정량화되었다. 연구 샘플은 배취의 교정 샘플과 배취 전체에 스프레딩된 품질 대조군 샘플을 사용하여 분석되었다. 뇌-혈장 비율(Cb/Cp)의 범위를 계산했다. 뇌 농도는 LLOQ 아래에서 확인되었으며, 계산 목적으로 0 값이 고려되었다.
실시예 44: 비글견에서의 위 비움에 대한 효과
6마리의 비글견을 교차 방식으로 연구에 사용하여 6마리의 개 모두가 모든 처리를 받았다. 각 개는 밤새 금식하고, 물을 제거한 후 개별 케이지에 넣었다. 위장 마비 모델을 제공하기 위해 클로니딘(α2 아드레날린 작용제)을 10μg/kg의 용량으로 테스트 밀(meal) 투여 30분 전에 피하 주사했다.
개에게 클로니딘 투여 직전에 실시예 2의 테스트 화합물 1, 3 및 10mg/kg 또는 비히클 또는 시사프라이드 10mg/kg을 경구 투여했다. 아세트아미노펜(APAP) 10 mg/kg이 포함된 시중에서 판매되는 반고체 식품으로 구성된 테스트 밀(10mL/kg)을 클로니딘 주사 후 30분 시점에 제공했다. 혈액 샘플은 테슨트 밀 투여 후 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.25, 1.5 & 2.0시간에 두정맥에서 채취한 다음 원심분리로 혈장을 분리했다. APAP의 혈장 농도는 LC-MS/MS를 사용하여 사내(in-house) 방법으로 결정했다.
결과: 클로니딘(10μg/kg)의 피하 투여는, 식후 근육 수축을 감소시키고, 액체와 고체의 위 비움을 상당히 지연시켰다. 클로니딘-처리된 개에서, 시사프라이드(10mg/kg)는 위 비움 속도를 회복시켰다. 3 및 10mg/kg의 실시예 2의 테스트 화합물은 위 운동 활동을 증가시키고, 용량 의존적 방식으로 위 비움을 향상시켜 이의 운동-촉진(pro-kinetic) 잠재성을 확인했다(도 1).
실시예 45: 스위스 마우스의 결장 이동(colonic transit)에 대한 효과
체중이 약 20-30g인 수컷 스위스 마우스를 실험 전에 물에는 자유 접근하게 하면서 16시간 동안 금식시켰다. 마우스에게 0.5ml 카민 염색 용액을 투여한 후 30분에 실시예 2의 화합물 또는 비히클을 투여했다. 염색제를 투여한 후 3시간 시점에 마우스를 희생시키고, 염색제가 근위 결장에서 이동한 거리를 측정했다. 결장 이동은 결장 이동 % = 100 x (카민이 이동한 결장 길이/결장 전체 길이)로 표현되었다.
결과: 실시예 2의 테스트 화합물을 1 및 3mg/kg p.o. 투여하면 결장 이동이 증가했다(도 2).
실시예 46: hERG 패치-클램프 어세이
패치-클램프 어세이를 위한 HEK293-hERG 세포는 DMEM:Ham's F12(1:1 비율)에서 0.5mg/ml의 선택적 항생제, G-418 설페이트(Calbiochem) 및 0.1% 페니실린 및 스트렙토마이신(Thermofisher, MA, USA)을 함유한 10% 우태아혈청과 함께 T-75 플라스크에서 배양되었다. Mg2+ 및 Ca2+ 이온이 없는 Hanks' Balanced Salt Solution으로 세척하고 accumax(2.5mL)(Sigma Aldrich, MO, USA)를 첨가하여 70-80% 밀도(confluency)에서 세포를 수확하고, 세포가 표면에서 슬라이딩을 시작할 때까지 5% CO2 및 37℃에서 플라스크를 배양했다. 세포가 표면에서 완전히 탈착된 후, 선택적 항생제가 없는 완전 배지 약 10mL를 첨가하고, 피펫으로 세포 클럼프(clump)를 탈착했다. 추가 7.5mL의 완전 배지를 첨가하여 플라스크 내의 잔류 세포를 수집하고, 세포 현탁액을 5% CO2 및 37℃에서 30분간 배양하였다. 200 x g에서 2분간 원심분리하고, 상층액을 버리고, 세포 펠릿을 패치-클램프 어세이에 사용될 외부 용액에 재현탁시켰다. hERG 패치-클램프 어세이는 140mM NaCl, 4mM KCl, 1mM MgCl2, 2mM CaCl2, 5mM D-글루코스 일수화물, 10mM HEPES/NaOH의 외부 용액(pH 7.4, 삼투압: 298 mOsmol) 및 50mM KCl, 10mM NaCl, 60mM KF, 20mM 에틸렌 글리콜 테트라아세트산, 10mM HEPES/KOH의 내부 용액(pH 7.2, 삼투압: 285 mOsmol)을 사용하여 수행하였다. 전체 세포 패치-클램프 기록은, HEK293-hERG 세포를 -80mV에서 유지하고, 500ms 동안 +40mV로 스테핑(stepping)한 다음 500 ms 동안 -40 mV로 스테핑한 다음 다시 유지 전위(holding potential)로 스테핑하는 I-V 프로토콜을 사용하여 수행했다. 피크 전류는 Patchliner 기기를 사용하여 -40mV 테일 전류에서 측정했다. I-V 펄스 프로토콜은 10초마다 펄스되었고, 온라인 분석은 피크 전류에서 누설 전류를 대입하여 기록되었고, IC50 값은 IGOR PRO 소프트웨어(WaveMetrics, Inc. Portland, OR, USA)에서 계산되었다.
결과: 실시예 2는 hERG 패치-클램프 분석에서 평가되었으며, hERG 테일 전류의 반 최대(half maximal) 억제 농도는 IC50 >10μM이었다.
실시예 47: 수컷 위스타 래트의 장내 근전기 활동(myoelectric activity)
방법: 원격 측정 송신기(F40-EET; DSI, MA, USA)를 래트의 피하에 이식하고, 스프링 전극을 이소플루란 마취 하에 장(공장(jejunum))의 벽에 이식했다. 2주의 수술 회복 후, 동물을 14시간 동안 금식시키고, 기록 케이지로 옮겼다. 송신기는 자석 스위치를 사용하여 켜고, 기준선 장 EMG 활동을 3시간 동안 기록했다. 래트를 비히클, 실시예 2의 테스트 화합물(10 또는 30mg/kg, p.o.) 또는 양성 대조군, 프루칼로프라이드(10mg/kg, p.o.)를 투여하고, Ponemah 소프트웨어(DSI, MA, USA)를 사용하여 추가 3시간 동안 EMG 신호를 기록했다. 연구 기간 동안 동물에게 물만 먹게 하였다. 기록된 EMG 신호는 20-50Hz 대역 필터를 사용하여 필터링하고, 스파이크 활동(spiking activity)은 NeuroScore 소프트웨어(DSI, MA, USA)를 사용하여 30분 간격으로 측정했다.
결과: 실시예 2는 30 mg/kg, p.o.에서 97±31% 증가하여 근전기 활동을 용량 의존적으로 증가시켰다. 이러한 스파이크 활동의 증가는 프루칼로프라이드(만성 변비에 사용되는 5-HT4 수용체 작용제)와 일치한다(도 3).

Claims (11)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00052

    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내고;
    R2는 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내고;
    A는
    Figure pct00053

    로 이루어진 군에서 선택된 헤테로환형 고리이고;
    R3은 수소이거나
    Figure pct00054

    로 이루어진 군에서 선택되고;
    B는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, -SO2-알킬, -COCH3, -COO-알킬 또는 -CO-(CH2)m-OH 중에서 선택되고, 이때 m은 0 내지 5의 정수이고;
    Y는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬, -COOH, -COO-알킬, -O-알킬, -S-알킬 또는 -NRaRb 중에서 선택되고;
    D는 CH 또는 N을 나타내고;
    n은 0 내지 5의 정수이고;
    Ra는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시 중에서 선택되고;
    Rb는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시 중에서 선택되고;
    R4는 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내고;
    b는 1 내지 3을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기와 같은 정의를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:
    A가
    Figure pct00055
    이고;
    R2가 수소 또는 하이드록시이고;
    R3이
    Figure pct00056

    로 이루어진 군에서 선택되고;
    B가 -SO2-알킬, -COCH3, -COO-알킬, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 -CO-(CH2)m-OH 중에서 선택되고, 이때 m은 0 내지 5의 정수이고;
    Y는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 하이드록시 중에서 선택되고;
    D는 CH 또는 N을 나타내고;
    n은 0 내지 5의 정수이고;
    Ra는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 알킬 중에서 선택되고;
    Rb는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시 중에서 선택되고;
    R4는 수소를 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서,
    하기로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:
    (R)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
    (R)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르트레이트;
    (S)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
    (S)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L(+)-타르타레이트;
    라세믹-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
    라세믹-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L(+)-타르타레이트;
    (R)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
    (R)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르타레이트;
    (S)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
    (S)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르타레이트;
    라세믹-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
    라세믹-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르타레이트;
    (R)-N-{8-[2-하이드록시-3-(메탄설폰아미드) 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
    (R)-N-{8-[2-하이드록시-3-(메탄설폰아미드) 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르타레이트;
    (R)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 아세트아미도] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
    (R)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(N-메틸) 아세트아미도] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르트레이트;
    (R)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(1-메탄설포닐 피페라진)-4-일] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
    (R)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(1-메탄설포닐 피페라진)-4-일] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L(+)타르타레이트;
    (R)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(1-메탄설포닐 피페라진)-4-일] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
    (R)-N-{8-[2-하이드록시-3-[(1-메탄설포닐 피페라진)-4-일] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르타레이트;
    N-{8-[3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
    N-{8-[3-[(N-메틸) 메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르타레이트;
    N-{8-[3-[메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
    N-{8-[3-[메탄설폰아미드] 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르타레이트;
    N-{8-[3-이소프로필설포닐아미노프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
    N-{8-[3-이소프로필설포닐아미노프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르트레이트;
    N-{8-[2-메탄설포닐아미노에틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
    N-{8-[2-메탄설포닐아미노에틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르트레이트;
    N-{8-[2-이소프로필설포닐아미노에틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
    N-{8-[2-이소프로필설포닐아미노에틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르트레이트;
    N-{8-[3-아세트아미도프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
    N-{8-[3-아세트아미도프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르트레이트;
    N-{8-[3-카보메톡시아미노프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
    N-{8-[3-카보메톡시아미노프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르트레이트;
    N-{8-[2-카보메톡시아미노에틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
    N-{8-[2-카보메톡시아미노에틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르트레이트;
    N-{8-[2-(4-아세틸 피페라진-1-일) 에틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드;
    N-{8-[2-(4-아세틸 피페라진-1-일) 에틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일} [1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로 피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르트레이트;
    N-{8-[2-(4-아세틸 피페라진-1-일) 에틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일} [4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드; 및
    N-{8-[2-(4-아세틸 피페라진-1-일) 에틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일} [4-하이드록시-1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피롤로[1,2-b]피리다진]-3-카복사미드 L-(+)-타르트레이트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및
    약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체
    를 포함하는 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    과민성 대장 증후군, 만성 변비, 기능성 소화불량, 위장 마비, 위식도 역류 장애, 수술 후 장폐색, 장 가성-폐색(intestinal pseudo-obstruction), 약물-유발 지연 이동(drug-induced delayed transit), 바렛 식도(Barrett esophagus), 장 가성 장폐색(intestinal pseudoileus), 급성 위염, 만성 위염, 위궤양, 십이지장 궤양, 비궤양성 소화불량, 크론병, 복강 질환, 및 위 신경증으로 인한 지연된 위 비움(delayed gastric emptying caused by gastric neurosis) 중에서 선택되는 위장관 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  6. 치료 효과량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 5-하이드록시트립타민 4 수용체와 관련된 위장관 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 위장관 질환 또는 장애가 과민성 대장 증후군, 만성 변비, 기능성 소화불량, 위장 마비, 위식도 역류 장애, 수술 후 장폐색, 장 가성-폐색, 약물-유발 지연 이동, 바렛 식도, 장 가성 장폐색, 급성 위염, 만성 위염, 위궤양, 십이지장 궤양, 비궤양성 소화불량, 크론병, 복강 질환, 및 위 신경증으로 인한 지연된 위 비움 중에서 선택되는, 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 과민성 대장 증후군이, 변비가 우세한 과민성 대장 증후군, 설사가 우세한 과민성 대장 증후군, 혼합된 배변 습관(bowel habit)이 있는 과민성 대장 증후군 및 분류되지 않은 과민성 대장 증후군 중에서 선택되는, 방법.
  9. 위장관 질환 또는 장애 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 위장관 질환 또는 장애가 과민성 대장 증후군, 만성 변비, 기능성 소화불량, 위장 마비, 위식도 역류 장애, 수술 후 장폐색, 장 가성-폐색, 약물-유발 지연 이동, 바렛 식도, 장 가성 장폐색, 급성 위염, 만성 위염, 위궤양, 십이지장 궤양, 비궤양성 소화불량, 크론병, 복강 질환, 및 위 신경증으로 인한 지연된 위 비움 중에서 선택되는, 용도.
  11. 위장관 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
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