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KR20240124288A - 이량체 조영제의 제조 - Google Patents

이량체 조영제의 제조 Download PDF

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Publication number
KR20240124288A
KR20240124288A KR1020247018921A KR20247018921A KR20240124288A KR 20240124288 A KR20240124288 A KR 20240124288A KR 1020247018921 A KR1020247018921 A KR 1020247018921A KR 20247018921 A KR20247018921 A KR 20247018921A KR 20240124288 A KR20240124288 A KR 20240124288A
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KR
South Korea
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solution
formula
organic solvent
salt
mixture
Prior art date
Application number
KR1020247018921A
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English (en)
Inventor
소니아 가제토
발레리아 보이
안드레아 바닌
안드레아 바랄레
Original Assignee
브라코 이미징 에스.피.에이.
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Filing date
Publication date
Application filed by 브라코 이미징 에스.피.에이. filed Critical 브라코 이미징 에스.피.에이.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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Abstract

본 발명은 가돌리늄 이량체 조영제 [μ[1-[비스[2-(하이드록시-κO)-3-[4,7,10-트리스[(카복시-κO)메틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데크-1-일-κN 1,κN 4,κN 7,κN 10]프로필]아미노]-1-데옥시-D-글루시톨라토(6-)]]디-가돌리늄 착물의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 얻어진 중간체의 분리 없이 원포트 방식으로 수행되는 제조 단계들을 포함한다. 가돌리늄 이량체 조영제는 진단 영상, 특히 자기공명영상(MRI)에 사용될 수 있다.

Description

이량체 조영제의 제조
본 발명은 자기공명영상(MRI)의 조영제로 사용될 수 있는 [μ[1-[비스[2-(하이드록시-κO)-3-[4,7,10-트리스[(카복시-κO)메틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데크-1-일-κN 1,κN 4,κN 7,κN 10]프로필]아미노]-1-데옥시-D-글루시톨라토(6-)]]디-가돌리늄 착물의 제조에 관한 것이다.
자기공명영상(MRI)은 수많은 적응증에 대한 임상 진단에 사용되는 잘 알려진 진단 영상 기술이다.
가돌리늄(Gd(III)) 착물은 긴 이완(relaxation) 시간으로 인해 MRI에서 조영제로 흔히 사용된다.
WO2017/098044(본 출원과 동일 출원인)는 MRI 조영제로 유용한 이량체 상자성 착물을 개시한다. 많은 특정 화합물 중에서 출원인은 하기 식의 1-[비스[2-하이드록시-3-[4,7,10-트리스(카복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데크-1-일]프로필]아미노]-1-데옥시-D-글루시톨 리간드의 디-가돌리늄 착물을 개시하며,
이후 이것은 "이량체 착물 화합물 5", 또는 더 간단히 "화합물 5"로 표시된다. 화합물 5는 특히 이완율(relaxivity) 및 내약성(tolerability) 측면에서 흥미로운 특성들을 나타내며, 시중의 조영제에 필요한 것보다 적은 상자성 착물 용량으로 생체내 진단 영상에 사용하기에 적합하다.
WO2017/098044는 또한 화합물 5의 합성 과정을 개시한다(반응도 1):
반응도 1
WO2017/098044에 개시된 과정의 주요 단계는 다음과 같다:
a) 실질적으로 Org. Synth. 2008, 85, 10에 개시된 대로 수행되는 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(화합물 1A)의 제조 및 분리;
b) 26h 동안 50℃에서 MeOH 중의 에피클로로히드린(몰 비 1:4.95)으로 D-글루카민을 알킬화함에 의한 중간체 2의 제조, 및 조 반응물의 증발에 의한 응축 생성물의 분리;
c) DMSO 및 Et3N 중의 중간체 2로 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르 1A의 알킬화, 증발 및 Amberlite XAD® 600에서 조 잔류물의 정제에 의해 보호된 리간드 3의 제공;
d) 디클로로메탄 중의 TFA 산 및 TIPS로 보호된 리간드 3의 탈보호, 조 반응물의 증발 및 Amberlite XE 750에서 잔류물의 정제;
e) 염화가돌리늄 6수화물로 물 중의 리간드 4의 착물화, 및 용액의 여과 및 증발에 의해 얻어진 조 생성물을 Amberchrome CG161M 수지에서 정제.
WO2017/098044에 개시된 과정은 개별 중간체 각각의 합성 및 분리를 필요로 하며, 이것은 일반적으로 용매 잔류물의 증발에 의해 수행된다. 이러한 분리 단계는 대규모 생산에 부적합하며, 불가피하게 과정의 전체 수율과 효율을 감소시킨다.
또한, WO2017/098044에 개시된 과정은 대규모 작업에, 예를 들어 산업 공정에 특히 부적합한데, TFA, TIPS 및 DCM과 같은 취급이 어려운 위험한 물질의 사용을 포함하기 때문이며, 이들은 부식을 야기하여 합성 장치를 마모시킬 수 있고 및/또는 작업자의 건강에 안전하지 않을 수 있다.
본 발명은 일반적으로 이량체 착물 화합물 5를 제조하기 위한 최적화된 방법에 관한 것이며, 이것은 중간체들의 분리 없이 원포트(one-pot) 방식으로 수행되는 제조 단계들을 포함하고, 따라서 시간 절약과 전체 수율 및 효율의 개선이 가능하다.
더 구체적으로, 본 발명은 하기 단계
a) 식 1B
(상기 식에서 X는 할로겐 음이온이며, 바람직하게 염화물, 브롬화물 및 요오드화물로 구성되는 군으로부터 선택되고, y는 1 내지 3의 정수이며, 바람직하게 y는 1이다)
의 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르의 염을 염기성 수성 용액 및 이 염기성 수성 용액과 비혼화성인 유기 용매와 혼합하여 염 1B를 포함하는 비균질 혼합물을 제공하는 단계;
b) 단계 a)의 염 1B를 전환하여 식 1A
의 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르를 포함하는 비균질 혼합물을 제공하는 단계;
c) 단계 b)의 비균질 혼합물로부터 유기 용매를 수집하여 식 1A의 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르를 포함하는 유기 용액을 얻는 단계;
d) 유기 용매 중의 식 2
의 화합물을 포함하는 용액을 제조하는 단계;
e) 단계 c)와 d)의 용액을 혼합하여 식 3
의 화합물을 포함하는 용액을 얻는 단계;
f) 단계 e)의 용액으로부터 화합물을 분리하지 않고, 식 3의 화합물로부터 tert-부틸 보호기를 제거하여 식 4
의 각각의 유리 리간드를 포함하는 용액을 얻는 단계;
g) 식 4의 유리 리간드를 분리하지 않고, 단계 f)의 용액에 가돌리늄 금속 이온을 첨가하여 식 5의 각각의 이량체 착물을 포함하는 용액을 얻는 단계; 및
h) 이량체 착물을 분리하는 단계
를 포함하는, 하기 식
의 이량체 착물 화합물 5의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 식 3의 화합물의 제조 이후 모든 단계에서 반응 용매는 수성 용매 또는 수성 용매 혼합물이다. 유익하게, 수성 용매 또는 수성 용매 혼합물은 TFA, TIPS 및/또는 DCM과 같은 위험한 물질을 포함하지 않는다.
본 발명의 방법의 단계 a) 내지 c)는 일반적으로 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)를 포함하는 용액의 제조를 포함한다. 특히, 하기 상세히 설명된 대로, 2개의 비혼화성 용매를 사용하여 각각의 보호된 DO3A 염(1B)을 보호된 DO3A(1A)로 전환함으로써 1A를 포함하는 유기 용액이 제조된다.
본 발명의 방법의 단계 d)는 식 2의 화합물의 제조를 포함하며, 이것은 에피클로로히드린에 의한 D-글루카민의 알킬화에 의해 얻어질 수 있다. 알킬화는 2극성 유기 용매와 같은 유기 용매 또는 이들의 수성 혼합물에서 수행된다. 적합한 유기 용매는, 예를 들어 DMAC, DMF, MeOH와 같은 알코올, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 더 바람직하게, 유기 용매는 DMAC이다. 다음에, 혼합물로부터 과량의 임의의 유기 용매 및/또는 에피클로로히드린을 증류시켜 유기 용매 중의 식 2의 화합물을 포함하는 용액을 얻을 수 있고, 이것은 알킬화 생성물의 분리 및/또는 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하기에 적합하다.
본 발명의 방법의 단계 e)는 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)에 의한 식 2의 중간체 화합물의 축합(또는 커플링)을 포함하며, 식 3의 보호된 리간드가 형성된다. 축합 반응은 바람직하게 염기의 존재하에 수행되며, 염기는 예를 들어 형성된 HCl의 어셉터로 작용한다. 적합한 염기는, 예를 들어 음이온 교환 수지, 예컨대 Amberlite GC 400, NMM, tBuOK, Et3N, 및 DIPEA를 포함하며, Et3N 및 DIPEA가 바람직하고, DIPEA가 특히 바람직하다.
한 실시형태에서, 축합 반응은 염기 및 단계 c)로부터 직접 수집된 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)를 포함하는 유기 용액을 단계 d)로부터 수집된 화합물 2를 포함하는 용액에 첨가하여 수행되며, 이로써 유기 용매 혼합물 중의 식 3의 축합 생성물을 포함하는 유기 조 용액이 얻어진다. 다음에, 유기 조 용액을 정제하여 물/유기 용매 혼합물 중의 정제된 생성물을 얻고, 임의의 유기 용매의 선택적인 바람직한 최종 증류에 의해 수성 용매 또는 수성 용매 혼합물 중의 식 3의 보호된 리간드를 얻을 수 있으며, 이것은 보호된 리간드의 분리 및/또는 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용될 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 f)는 실질적으로 식 3의 보호된 리간드로부터 카복실산 보호기의 제거를 포함하며, 이로써 식 4의 각각의 유리 리간드를 포함하는 수어 용액 또는 수성 혼합물이 얻어진다. tert-부틸 보호기의 가수분해에 의한 탈보호는 당업자에게 공지된 반응물 및 조건을 사용하여 산성 조건과 염기성 조건에서 모두 수행될 수 있다. 한 실시형태에서, 탈보호는 단계 e)로부터 직접 수집된 보호된 리간드를 포함하는 수성 용액 또는 수성 혼합물의 산성화에 의해 수행되며, 이로써 식 4의 유리 리간드를 포함하는 산성 용액이 얻어진다. 산성화는 바람직하게, 예를 들어 HCl, H2SO4 및 H3PO4로부터 선택된 산의 첨가에 의해 수행된다. 바람직한 실시형태에서, 탈보호는 HCl을 사용하여 수행된다. 다음에, 산성 용액의 중화, 후속 정제 및 결과의 혼합물의 부분 농축에 의해 리간드 4를 포함하는 수성 용액 또는 수성 혼합물을 수집하며, 이것은 분리 없이 착물화 단계에 그대로 사용된다.
본 발명의 방법의 단계 g)는 가돌리늄 금속 이온에 의한 리간드의 착물화를 포함하며, 이로써 원하는 이량체 착물(5)이 얻어진다. 착물화 반응은 공지된 과정에 따라서, 예를 들어 적합한 Gd(III) 유도체, 특히 Gd2O3과 같은 산화물 또는 가돌리늄 염을 화학량론적 양으로 리간드를 포함하는 용액에 첨가함으로써 편리하게 수행될 수 있다. 한 실시형태에서, 착물화 반응은 단계 f)로부터 직접 수집된 리간드를 포함하는 용액에 GdCl3을 첨가하여 수행된다. 결과의 혼합물은 약 5 내지 약 7의 pH 값으로 조정되고 교반하에 유지되며, 이로써 가돌리늄 착물(5)을 포함하는 수성 용액 또는 수성 혼합물이 얻어지고, 이것을 정제 및 농축함으로써 원하는 순도를 갖는 원하는 이량체 착물(5)을 포함하는 용액이 얻어진다.
본 발명의 방법의 단계 h)는 원하는 가돌리늄 착물(5)의 최종 분리를 포함한다. 이 단계는 공지된 과정에 따라서 편리하게 수행될 수 있다. 한 실시형태에서, 단계 g)로부터 수집된 정제된 착물을 포함하는 용액이 분무 건조되고, 이로써 필요한 순도 규격을 충족하는 흰색 고체로서 원하는 생성물이 얻어진다.
흥미롭게도, 본 발명의 방법은 선행기술의 과정에서 필요하며 필수적이고 대규모 작업시, 예를 들어 산업 공정에서 취급이 어려운 트리플루오로아세트산(TFA)과 같은 위험한 시약, 및 디클로로메탄과 같은 불쾌한 용매의 사용을 피하거나 상당히 감소시킨다.
또한, 본 발명의 방법은 원포트로 수행되는 단계들을 포함하며, 이것은 대규모 실시에 적합하고, 제조된 전구체(예컨대 1A) 또는 증간체의 분리를 필요로 하지 않는다. 결과적으로, 공정 시간의 감소를 촉진하고 상기 언급된 대로 대규모로 쉽게 실시될 수 있는 것에 더하여, 유익하게 본 발명의 방법은 10%(WO2017098044에 개시된 과정에서 얻어진)에서 최대 전체 수율이 적어도 20%, 바람직하게 25%, 전형적으로 약 28%, 유익하게는 29%를 넘는 값이 되는 전체 공정 수율의 상당한 증가를 허용한다.
본 명세서에서 달리 나타내지 않는다면 용어 "중간체"(예를 들어, D-글루카민과 에피클로로히드린의 알킬화 반응으로부터 유도한 식 2의 화합물, 또는 식 3의 보호된 리간드와 관련하여 사용된)는 그 자체는 최종 생성물이 아니지만 최종 생성물, 즉 이량체 착물 화합물(5)을 얻기 위해 1회(또는 그 이상의) 추가 반응, 예를 들어 알킬화/탈보호/착물화 반응(들)이 필요한, 상기 방법의 화학 합성 또는 제조 단계의 과정에서 생성된 분자를 그 의미 내에 포함한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "전구체"(예를 들어, 화합물 1A와 관련하여 사용된)는 상기 전구체를 포함하거나 상기 전구체로부터 유도되는 다른 분자로의 변형을 촉진하는 화학 반응에 참여한 분자를 그 의미 내에 포함한다.
본 명세서에서 용어 "수성 용매"는 용매로 작용하는 물 및 수성 용액, 예를 들어 식염수 용액을 그 의미 내에 포함한다. 수성 용액은 물과 혼화성인 유기 용매를 소량으로, 예컨대 물과 혼화성인 유기 용매를 10% 이하, 바람직하게 8% 이하, 더 바람직하게 5% 이하의 부피 퍼센트로 포함할 수 있다. 바람직하게, 수성 용매는 물이다.
표현 "물/유기 용매 혼합물" 또는 더 간단히 "수성 용매 혼합물"은 본원에서 상호 교환하여 사용되며, 수성 용매를 포함하는 2개 이상의 용매를 포함하는 혼합물, 예컨대 모두 서로 혼화성인 하나 이상의 유기 용매와 물을 포함하는 혼합물을 그 의미 내에 포함하며, 이로써 하나 이상의 유기 용매의 부피 퍼센트가 10% 초과, 바람직하게 15% 초과, 더 바람직하게 20% 초과인 비균질 용매 혼합물이 얻어진다. 적합한 예들은, 예를 들어 식 3의 화합물의 크로마토그래피 정제에서 용리제로 사용되는 물과 아세토니트릴의 혼합물(또는 물/MeCN), 또는 예를 들어 단계 e)의 축합 반응으로부터 얻어진 조 혼합물을 물로 희석한 후 얻어진 물/MeCN/DMAC를 포함하는 혼합물을 포함한다. 본 발명의 바람직한 양태에 따라서, 수성 용매 혼합물 내의(존재한다면, 또한 수성 용매 내의) 하나 이상의 유기 용매는 위험한 용매나 물질이 아니며, 실제로 수성 용매 혼합물은 바람직하게 TFA, TIPS 및/또는 DCM과 같은 위험한 용매나 물질을 포함하지 않는다.
마찬가지로, 표현 "수성 용액" 및 "수성 혼합물"은 각각 그 의미 내에 물을 함유하는 용액 또는 혼합물을 포함한다. 적합한 예들은 각각 물 중에(더 일반적으로 수성 혼합물 중에) 하나 이상의 화합물, 예를 들어 시약, 산, 염기 또는 반응 생성물을 포함하는 용액, 및 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 반응 혼합물에 물 또는 수성 용액을 첨가하여 얻어진 혼합물, 예컨대 물/유기 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 용어 "염기성 수성 용액"은 적어도 염기를 포함하는 용액을 말한다.
본 명세서에서 달리 나타내지 않는다면 용어 "비균질 혼합물"은 2상 비균질 액체 혼합물, 즉 서로 비혼화성인 2개의 액체를 포함하는 혼합물을 말한다.
본 명세서에서 용어 "보호기"(예를 들어, 식 3의 화합물과 관련하여 사용된)는 결합되는 기의 기능을 보존하기 위한 보호기를 나타낸다. 구체적으로, 보호기는 카복실 기능을 보존하기 위해 사용된다. 더 구체적으로, 이 용어는 tert-부틸 에스테르의 형성에 의해 리간드의 카복실 기의 킬레이트화 기능을 보존하는 tert-부틸 기를 나타낸다(보호기 및 탈보호 조건에 대해, 일반적으로 T. W. Green and P. G. M. Wuts; Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. 1999, 제3판을 참조한다].
본 발명의 한 실시형태는 하기 일반적 반응도 2에 예시된 대로 이량체 화합물 5를 제조하는 방법에 관한 것이며,
반응도 2
이것은 주요 단계로서
a)-c) 2상 비균질 혼합물을 사용하여 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르 1B의 염을 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르 1A로 전환하고, 다음에 유기상을 수집하여, 유기 용매 중의 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르 1A를 포함하는 유기 용액을 제공하는 단계;
d) 아마도 DMAC와 같은 유기 용매의 존재하에, D-글루카민과 에피클로로히드린을 반응시켜 식 2의 화합물을 포함하는 용액을 얻는 단계; 및 생성물의 분리 없이
e) 염기의 존재하에 단계 d)로부터의 식 2의 화합물과 단계 c)로부터의 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르 1A를 반응시키고, 이 용액을 선택적으로 농축하여 유기 조 용액을 얻고, 유기 조 용액을 물, 물/유기 용매 혼합물 및/또는 선택적 수성 용액으로 희석하여 물/유기 조 용액을 얻고, 물/유기 조 용액을 정제하고 임의의 유기 용매를 선택적으로 제거하여 식 3의 보호된 리간드를 포함하는 수성 용액 또는 수성 혼합물을 얻는 단계; 및 생성물의 분리 없이
f) 단계 e)로부터의 식 3의 보호된 리간드를 포함하는 용액을 산성화하여 각각의 탈보호된 리간드 4를 포함하는 산성 수성 용액 또는 수성 혼합물을 얻고, 산성 용액을 중화하고, 결과의 중성 용액을 정제하여 탈보호된 리간드 4를 포함하는 수성 용액 또는 수성 혼합물을 얻는 단계, 및 후자의 분리 없이
g) 리간드 4를 포함하는 용액에 가돌리늄 금속 이온을 첨가하여 상응하는 착물 화합물 5를 포함하는 용액을 얻는 단계; 및
h) 착물을 분리하는 단계
를 포함한다.
단계 a)
단계 a)에서는 염(1B)을 포함하는 비균질 혼합물이 얻어진다. 실제로 이러한 비균질 혼합물을 사용하여 전환 단계 b)의 반응 시간을 감소시키는 것이 가능하다는 것이 밝혀졌다.
특히, 단계 a)에서 염(1B)과 염기성 수성 용액 및 염기성 수성 용액과 비혼화성인 유기 용매가 혼합되고, 이로써 2개의 비혼화성 액체(염기성 수성 용액 및 염기성 수성 용액과 비혼화성인 유기 용매)가 비균질 혼합물을 형성한다. 따라서, 비균질 혼합물은 염기성 수성 용액과 유기 용매, 뿐만 아니라 염(1B)을 모두 포함한다.
염(1B)은 하기 식을 가지며,
상기 식에서, X는 할로겐 음이온이고, y는 1 내지 3의 정수이다. 바람직한 실시형태에 따라서, y는 1이고, 및/또는 X는 브롬화물(Br-)이다. 더 바람직한 실시형태에 따라서, y는 1이고 X는 브롬화물(Br-)이며, 염(1B)은 DO3A 3t-Bu-HBr이다.
염(1B)은 공지된 방법에 따라서 얻어질 수 있다. 예를 들어, 염(1B)은 유익하게는 하기 단계들을 수행함으로써 얻어질 수 있다(WO2021116165에 더 상세히 개시된다):
I) 유기 용매 중에서 보조 염기의 존재하에 시클렌(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸)과 식 XCH2OOtBu(X는 상기 정의된 바와 같다)의 아세트산 에스테르를 반응시켜 혼합물을 제공하는 단계;
II) 바람직하게 단계 I)의 시클렌의 양에 대하여 2.5 내지 10배 w/w의 양으로, 단계 I)의 혼합물에 물을 첨가하여 염(1B)을 포함하는 현탁액을 얻는 단계; 및
III) 염(Ib)을 수집하고 세척하는 단계.
바람직한 실시형태에 따라서, 염기성 수성 용액과 비혼화성인 유기 용매는 에테르, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE)이다. 이들 에테르는 염기성 수성 용액과 비혼화성이며, 전환 단계 b)에서 염(1B)을 전환하는데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다.
바람직한 실시형태에 따라서, 단계 a)에서 유기 용매의 양은 염(1B)의 양에 대하여 1.0 내지 5.0 w/w, 바람직하게 1.2 내지 3.0 w/w, 더 바람직하게 1.4 내지 1.6 w/w, 및 더욱 더 바람직하게 1.5 w/w이다.
염기성 수성 용액은 염기를 포함하며, 이것은 바람직하게 무기 염기, 예컨대 KOH, NaOH, Na2CO3 및 K2CO3으로 구성되는 군으로부터 선택된 무기 염기이다. 이러한 염기는 바람직하게 염(1B) 1 mol에 대하여 1.0 내지 4.0 mol, 바람직하게 1.2 내지 3.0 mol, 더 바람직하게 1.7 내지 2.3 mol, 더욱 더 바람직하게 2.0 mol의 몰 비로 존재할 수 있다. 이들 몰 비는, 특히 염(1B)에서 y=1일 경우, 전환 단계 b)에서 염(1B)을 전환하는데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 염(1B)에서 y=2 또는 3일 경우, 염기성 수성 용액의 양은 바람직하게 상기 언급된 것을 초과하며, 특히 바람직하게 y가 1일 때 상기 개시된 양보다 2배 또는 3배(각각) 더 많다.
바람직한 실시형태에 따라서, 단계 a)에서 염기성 수성 용액의 양은 염(1B)의 양에 대하여 2.0 내지 10 w/w, 바람직하게 2.2 내지 6.0 w/w, 더 바람직하게 2.8 내지 3.2 w/w, 및 더욱 더 바람직하게 3.0 w/w이다.
단계 a)에서 얻어진 비균질 혼합물은 그대로(즉 비균질 화합물로부터 염(1B)을 분리하지 않고) 후속 전환 단계 b)에 사용된다.
단계 b)
단계 b)에서는 염(1B)이 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)로 전환된다.
특히, 단계 b) 동안 염(1B)은 염기성 수성 용액의 염기성 조건으로 인해 그것의 상응하는 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)로 전환된다. DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)는 염기성 수성 용액보다 유기 용매에서 더 가용성이므로, 전환된 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)는 유기 용매 중에 용해된다는 것을 알 수 있다.
단계 b)는 비균질(2상) 매체 중에서 일어나는 반응이며, 따라서 바람직하게는 2개의 상들 간의 상호작용을 높이기 위해, 바람직하게 5h 미만의 시간 동안, 더 바람직하게 1 내지 5h의 시간 동안, 더욱 더 바람직하게 1.5 내지 3h의 시간 동안, 및 가장 바람직하게 2h의 시간 동안 단계 a)에서 얻어진 비균질 혼합물을 교반하면서 수행된다.
한 실시형태에 따라서, 단계 b)는, 예를 들어 교반하면서 상기 개시된 시간 동안 15 내지 50℃, 바람직하게 20 내지 30℃, 더 바람직하게 23 내지 27℃, 및 더욱 더 바람직하게 25℃로 온도를 조정하고 및/또는 유지함으로써 수행된다.
유익하게, 단계 b)에서 얻어진 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)를 포함하는 비균질 혼합물은 후속 단계 c)에 그대로 사용된다.
단계 c)
단계 c)에서는 선행 단계 b)의 비균질 혼합물로부터 유기 용매가 수집된다. 상기 언급된 대로, DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)는 유기 용매 중에 용해되는 것을 알 수 있으므로, 유기 용매를 수집하여 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)를 포함하는 유기 용액을 얻는다.
수집 단계 c)는 공지된 방법에 따라서, 예를 들어 비균질 혼합물에서 염기성 수성 용매를 따라냄으로써 수행될 수 있다.
단계 c) 이후 단계 e) 전에, DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)를 포함하는 유기 용액은 용매 변화 단계를 거칠 수 있고, 이로써 용매는 축합 단계 e)에 더 적합하고 효율적이라고 밝혀진 다른 유기 용매로 변화된다. 특히, 단계 c) 이후 단계 e) 전에, DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)를 포함하는 유기 용액은 유기 용매가 MeCN 또는 C2-C4 알코올, 바람직하게 이소프로판올을 포함하는 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)를 포함하는 유기 용액을 얻기 위해 용매 변화 단계를 거치는 것이 바람직하다. 바람직한 실시형태에 따라서, 유기 용액이 MTBE와 같은 에테르인 경우, 용매 변화 단계는 (i) 유기 용액에 MeCN 또는 C2-C4 알코올, 바람직하게 이소프로판올을 첨가하는 단계, 및 (ii) 증류에 의해 유기 용액으로부터 에테르를 제거하는 단계를 포함하고, 이로써 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)를 포함하는 유기 용액의 유기 용매는 MeCN 또는 C2-C4 알코올, 바람직하게 이소프로판올을 포함한다. 용매 변화 단계가 C2-C4 알코올, 바람직하게 이소프로판올을 첨가함으로써 수행되는 경우, 이러한 알코올은 바람직하게 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)의 양에 대하여 바람직하게 0.4 내지 0.8 w/w, 더 바람직하게 0.5 내지 0.7 w/w의 양으로 첨가된다.
단계 c) 후 단계 e) 전에, 예를 들어 상기 개시된 용매 변화 단계 후, DO3A 트리-tert-부틸에스테르(1A)를 포함하는 유기 용액은 바람직하게 40 내지 80% w/w, 바람직하게 50 내지 70% w/w, 더 바람직하게 56 내지 63% w/w의 농도를 가진다. 이러한 농도는, 예를 들어 종래의 수단에 의해, 예를 들어 유기 용액을 농축함으로써, 예를 들어 용매를 증발시킴으로써 얻어질 수 있다. 상기 농도 범위는 단계 e)의 콘쥬게이션 반응을 개선하는 것으로 밝혀졌다.
단계 d)
이 단계는 D-글루카민과 에피클로로히드린을 반응시켜 식 2의 중간체 화합물을 포함하는 용액을 제조하는 것을 포함한다. 한 실시형태에서, 반응은 용매 혼합물, 바람직하게 물/DMAC 중에서 화학량론적 양보다 약간 과량의 에피클로로히드린을 사용하여, 예를 들어 D-글루카민 1 mol 당 에피클로로히드린 2 내지 3 mol, 더 바람직하게 약 2.2 mol을 사용하여 수행된다. 바람직하게, 단계 d)의 반응은 화학량론적 양보다 약간 과량의 에피클로로히드린을 사용하여, 예를 들어 D-글루카민 1 mol 당 에피클로로히드린 2 내지 3 mol, 더 바람직하게 2.05 내지 2.5 mol, 및 더욱 더 바람직하게 약 2.2 mol을 사용하여 수행된다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 방법의 단계 d)는 하기 단계를 포함한다:
d1) DMAC 중의 에피클로로히드린을 포함하는 용액에 D-글루카민을 포함하는 수성 용액을 첨가하여 물/DMAC 용매 혼합물 중의 식 2의 중간체 화합물을 제공하는 단계; 및
d2) 용매 혼합물로부터 물을 제거하여 유기 용매 중의 식 2의 화합물을 포함하는 용액을 얻는 단계.
에피클로로히드린을 포함하는 용액에 D-글루카민의 첨가는 바람직하게 실온에서 약 2h의 시간 내에 수행되어 혼합물이 얻어지고, 이것은 16 내지 24h, 바람직하게 16 내지 20h 및 더 바람직하게 약 17h의 시간 동안 15 내지 30℃, 바람직하게 15 내지 25℃ 및 더 바람직하게 20 내지 25℃의 온도에서 교반하에 유지된다.
다음에, 혼합물이 증류됨으로써 물 및 임의의 선택적 에피클로로히드린 잔류물이 제거된다. 증류는 바람직하게 감압하에 바람직하게 40 내지 65℃의 온도에서 수행되며, 이로써 잔류 물 함량이 바람직하게 < 2% w/w인 DMAC 중의 식 2의 원하는 중간체 화합물을 포함하는 용액이 얻어진다. 다음에, 얻어진 용액은 생성물의 분리 또는 정제 없이 후속 축합 단계에 그대로 사용된다.
단계 d)와 단계 a) 내지 c)는 동시에 또는 임의의 가능한 순서로(예를 들어, 단계 a) 내지 c) 먼저 이후 단계 d), 또는 단계 d) 먼저 이후 단계 a) 내지 c)) 수행될 수 있다.
단계 e)
이 단계는 필수적으로 Et3N 또는 더 바람직하게 DIPEA와 같은 염기의 존재하에 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)와 중간체 2의 축합을 포함한다. 축합은 바람직하게 염기 및 단계 c)로부터 수집된 MeCN 또는 C2-C4 알코올, 예컨대 이소프로판올 중의 에스테르(1A)의 용액과 단계 d)로부터 직접 수집된 DMAC 중의 중간체 2를 포함하는 용액을 혼합함으로써 수행되며, 이로써 MeCN/DMAC 또는 알코올/DMAC 유기 용매의 혼합물 중의 식 3의 보호된 리간드를 포함하는 미정제 용액(또는 조 용액)이 얻어지고, 이후 정제된다.
한 실시형태에서, 축합 반응으로부터 얻어진 유기 조 용액은 물로 희석되거나 또는 부분적으로 농축된 후 물 또는 수성 용매 혼합물, 바람직하게 물/MeCN으로 희석되고, 이로써 물/유기 조 용액, 또는 수성 조 용액(본원에서 상호 교환하여 사용된다)이 얻어진다.
바람직한 실시형태에서, 이렇게 얻어진 물/유기 조 용액, 또는 바람직하게 축합 반응으로부터 얻어진 유기 조 용액에 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르 염산염을 포함하는 반응 염의 침전을 촉진하는 수성 용액이 첨가되고, 이것은 다음에 여과에 의해 제거되며, 이로써 물/유기 여과 용액이 얻어진다. 다음에, 물/유기 조 용액 또는 물/유기 여과 용액이 바람직하게 크로마토그래피에 의해 정제된다.
한 실시형태에서, 염산염의 침전을 촉진하기 위해 사용된 수성 용액은 수성 암모니아이다.
더 구체적으로, 상기 방법의 단계 e)는 바람직하게 하기 단계를 포함한다:
e1) 염기, 바람직하게 DIPEA의 존재하에 단계 d)로부터의 식 2의 중간체 화합물과 단계 c)로부터의 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)를 축합시켜 유기 용매 혼합물 중의 식 3의 축합 생성물과 반응 염을 포함하는 유기 조 용액을 얻고, 유기 조 용액을 선택적으로 농축하는 단계;
e2) 물 또는 물/유기 용매 혼합물, 바람직하게 물/MeCN으로 단계 e1)의 유기 조 용액을 희석하여 물/유기 조 용액을 얻는 단계;
e3) 반응 염의 침전을 촉진하는 수성 용액을 물/유기 조 용액에 선택적으로 첨가하고, 반응 염을 여과하여 제거함으로써 물/유기 여과 용액을 얻는 단계; 또는
e4) 반응 염의 침전을 촉진하는 수성 용액으로 단계 e1)의 유기 조 용액을 희석하고, 반응 염을 여과하여 제거함으로써 물/유기 여과 용액을 얻는 단계;
e5) 단계 e2)의 물/유기 조 용액, 또는 단계 e3) 또는 e4)의 물/유기 여과 용액을 정제하여, 보호된 생성물의 임의의 분리 또는 추가 정제 없이 후속 탈보호 단계에 사용될 수 있는, 물/유기 용매 혼합물 중의 식 3의 보호된 리간드를 포함하는 용액을 얻는 단계; 및
e6) 혼합물로부터 임의의 유기 용매를 선택적으로 제거하여, 보호된 생성물의 임의의 분리 또는 추가 정제 없이 후속 탈보호 단계에 사용될 수 있는, 물 중의 식 3의 보호된 리간드를 포함하는 용액을 얻는 단계.
축합 반응은 바람직하게 염기 및 단계 c)로부터 수집된 MeCN 또는 C2-C4 알코올, 예컨대 이소프로판올 중의 에스테르(1A)를 포함하는 용액을 단계 d)로부터 수집된 DMAC 중의 식 2의 중간체 화합물을 포함하는 용액에 첨가함으로써 수행된다.
염기 및 에스테르(1A)의 적합한 양은 반응되는 D-글루카민의 양에 대하여 편리하게 결정된다. 한 실시형태에서, 축합 반응은 반응되는 출발 D-글루카민 1 mol 당 에스테르(1A) 1.6 내지 2.4 mol 및 바람직하게 약 1.8 mol, 및 DIPEA 2 내지 4 mol, 바람직하게 약 2.3 mol을 사용하여 수행된다.
첨가는 바람직하게 40-50℃의 온도에서 수행된다. 다음에, 축합 반응은 50 내지 80℃, 바람직하게 65 내지 75℃의 온도에서, 예를 들어 60-80h, 바람직하게 70-75h의 시간 동안 수행되며, 이로써 MeCN/DMAC 또는 알코올/DMAC 용매 혼합물 중의 식 3의 원하는 축합 생성물 및 염산염을 포함하는 미정제 용액이 얻어진다.
한 실시형태에서, 미정제 용액은 물로 희석되며, 이로써 바람직하게 약 25-30%, 더 바람직하게 약 25%(w/w)의 농도를 갖는 물/유기 조 용액이 얻어진다. 바람직한 실시형태에서, 수성 조 용액은 중량 기준으로 유기 용매, 구체적으로 혼합물 중의 MeCN의 양과 적어도 동일한 양의 물을 포함하며, 더 바람직하게 조 용액은 약 60:40의 물:MeCN 비를 가진다.
다음에, 물/유기 조 용액은 바람직하게 크로마토그래피에 의해, 더 바람직하게 수지 상에서, 더욱 더 바람직하게 Amberlite XAD® 1600과 같은 흡착 수지 상에서 정제된다. 바람직한 실시형태에서, 수성 조 용액은 물/MeCN 혼합물을 용리제로 사용하여 Amberlite XAD® 1600과 같은 흡착 수지 상에서 정제되며, 이로써 미반응 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)와 순수한 축합 생성물이 물/MeCN 용매 혼합물 중에 분리된 분획으로 얻어질 수 있다.
다른 실시형태에서, 축합 반응으로부터 얻어진 미정제 용액은, 예를 들어 증류에 의해 MeCN의 적어도 일부를 제거함으로써 먼저 농축된다. 다음에, 농축된 용액은 물 또는 물:MeCN의 혼합물로 희석되며, 이로써 상기한 물:MeCN 비를 갖는 물/유기 조 용액이 얻어질 수 있고, 이후 상기 언급된 대로 크로마토그래피에 의해 정제된다.
축합 반응으로부터 얻어진 미정제 용액이 용매 혼합물로서 알코올/DMAC를 포함하는 경우, 알코올이 제거된 후 결과의 용액이 물 또는 물:MeCN 혼합물로 희석되고, 이로써 상기한 물:MeCN 비를 갖는 물/유기 조 용액이 얻어지며, 이후 상기 언급된 대로 크로마토그래피에 의해 정제된다.
선택적으로, 상기 언급된 대로 얻어진 물/유기 조 용액에 혼합물의 냉각에 의해 염산염으로서 미반응 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르의 침전을 촉진하는 수성 암모니아와 같은 수성 용액이 첨가되고, 염은 다음에 여과에 의해 제거되며, 선택적으로 재순환된다. 다음에, 염화물 염이 대부분 제거된 여과된 용액은 상기 언급된 대로 흡착 수지 크로마토그래피, 예컨대 Amberlite XAD® 1600 수지 상에서 정제되며, 이로써 잔류 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)와 순수한 축합 생성물이 물/유기, 예컨대 물/MeCN 용매 혼합물 중에 분리된 분획으로 얻어진다.
바람직한 실시형태에서, 예를 들어 수성 암모니아를 포함하는 수성 용액은 축합 반응으로부터 얻어진 유기 미정제 용액에 직접 첨가되고, 혼합물의 냉각에 의해 미반응 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르의 염산염으로의 침전을 촉진하며, 이것은 다음에 여과에 의해 제거되고, 선택적으로 재순환된다. 다음에, 염화물 염이 대부분 제거된 여과액은 상기 언급된 대로 Amberlite XAD® 1600과 같은 흡착 수지 크로마토그래피에 의해 정제되며, 이로써 잔류 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)와 순수한 축합 생성물이 물/유기, 예컨대 물/MeCN 용매 혼합물 중에 분리된 분획으로 얻어진다.
다음에, 순수한 분획으로부터, 예를 들어 감압하에, 선택적으로 유기 용매를 최종 증류하면, 5-15%(w/w), 바람직하게 약 10%(w/w)의 최종 농도를 갖는 수성 용액 중의 식 3의 축합 생성물이 얻어지며, 이것은 중간체의 임의의 분리 또는 추가 정제 없이 후속 탈보호 단계에 그대로 사용하기에 적합하다.
흥미롭게도, 상기 과정의 단계에 의해 수성 용매 또는 수성 용매 혼합물 중의 보호된 축합 생성물(3)을 얻을 수 있고, 따라서 유일한 용매 또는 주요 반응 용매 중 하나로서 물을 사용하여, 더 일반적으로는 수성 용매 또는 수성 용매 혼합물을 사용하여 최종 착물(5)로의 탈보호 및 착물화를 수행하는 것이 가능해진다. 수성 용매 중의 보호된 축합 생성물(3)은 당업자에게 공지된 다양한 방법에 따라서 얻어질 수 있다. 예를 들어, 상기 언급된 대로, 예를 들어 단계 d)로부터의 식 2의 화합물과 단계 c)로부터의 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)를 반응시킴으로써 얻어진, 식 3의 화합물을 포함하는 유기 조 용액이 물, 물/유기 용매 혼합물, 또는 수성 용액으로 희석될 수 있고, 이로써 물/유기 조 용액이 얻어진다. 유기 용매를 제거하기 전에, 물/유기 조 용액은 크로마토그래피를 통해, 바람직하게 수지를 통해, 더 바람직하게 흡착 수지, 예컨대 Amberlite XAD® 1600을 통해 정제될 수 있다. 다음에, 유기 용매가 제거됨으로써, 예를 들어 감압하의 증류에 의해 식 3의 화합물을 포함하는 수성 용액이 얻어질 수 있다. 또한, 수성 용매 혼합물 중의 보호된 축합 생성물(3)은 당업자에게 공지된 다양한 방법에 따라서 얻어질 수 있다. 예를 들어, 예를 들어 단계 d)로부터의 식 2의 화합물과 단계 c)로부터의 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)를 반응시킴으로써 얻어진, 식 3의 화합물을 포함하는 유기 조 용액이 물, 물/유기 용매 혼합물, 또는 수성 용액으로 희석될 수 있고, 이로써 생성물 3의 분리 없이 후속 단계에 사용될 수 있는 물/유기 용액이 얻어진다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양태에 따라서, 본 발명은 식 3의 화합물을 포함하는 용액을 식 3의 화합물을 포함하는 수성 용액, 또는 식 3의 화합물을 포함하는 수성 혼합물로 전환하는 추가 단계를 포함한다. 바람직하게, 추가 단계는 (i) 식 3의 화합물을 포함하는 용액을 물, 물/유기 용매 혼합물, 또는 수성 용액으로 희석하여 수성 혼합물(또는 물/유기 용액)을 얻는 단계, 및 (ii) 선택적으로, 예를 들어 증류에 의해 유기 용매를 제거하여 수성 용액을 얻는 단계에 의해 수행된다.
단계 f)
이 단계는 카복실 보호기의 제거에 의한 식 3의 보호된 리간드의 탈보호를 포함하며, 이로써 각각의 유리 리간드(4)를 포함하는 수성 용액 또는 수성 혼합물이 얻어진다. 이 반응은 바람직하게 단계 e)로부터 직접 수집된 식 3의 보호된 리간드를 포함하는 수성 용액 또는 혼합물의 산성화에 의해 수행된다.
한 실시형태에서, 단계 f)는 하기 단계를 포함한다:
f1) 단계 e)로부터 수집된 식 3의 화합물을 포함하는 수성 용액 또는 수성 혼합물에 산을 첨가하여 유리 리간드(4)를 포함하는 산성 용액을 얻는 단계;
f2) 산성 용액에 염기를 첨가하여 리간드(4)를 포함하는 실질적으로 중화된 용액을 얻는 단계;
f3) 중화된 용액을 정제하고, 이어서 선택적으로 농축하여, 리간드의 임의의 분리 없이 후속 착물화 반응에 그대로 사용하기에 적합한, 유리 리간드(4)를 포함하는 수성 용액 또는 수성 혼합물을 얻는 단계.
한 실시형태에서, 식 3의 보호된 화합물을 포함하는 용액은 산, 예컨대 34% 수성 HCl의 첨가에 의해 산성화된다. 산성화는 상당히 과량의 HCl을 사용하여, 예를 들어 보호된 화합물 3의 몰 양의 30-100, 바람직하게 30-80, 및 더 바람직하게 40-50배를 사용하여 수행된다.
산의 첨가는 20-35℃, 바람직하게 30-35℃의 온도에서 수행된다. 다음에, 결과의 용액은 10-36h, 바람직하게 25-30h의 시간 동안 30-40℃의 온도에서 교반하에 유지되고, 이어서 예를 들어 크로마토그래피에 의해 리간드의 탈보호가 수행된다.
다음에, 산성 용액은, 예를 들어 25℃에서 냉각되고, 다음에 염기, 바람직하게 NaOH의 첨가에 의해 중화됨으로써 6.5 내지 7.5의 최종 pH를 갖는 미정제 용액이 얻어지고, 이후 정제된다.
정제 단계는 바람직하게 i) 중화된 용액을 증류시켜 형성된 t-부탄올을 제거하는 단계, ii) 증류 잔류물의 탈염 단계, 및 iii) 탈염된 용액의 크로마토그래피 정제 단계를 포함한다.
특히, 한 실시형태에서, 염기의 첨가에 의해 얻어진 용액이 바람직하게 40 내지 60℃의 온도에서 먼저 증류됨으로써 형성된 t-부탄올이 제거된다. 다음에, 증류 잔류물이 바람직하게 나노여과에 의해 탈염되고, 수집된 용액이 정제된다.
한 실시형태에서, 나노여과에 의해 얻어진 용액은, 예를 들어 40 내지 60℃, 바람직하게 약 50℃의 온도에서 진공하에 바람직하게 23-27%(w/w)의 농도로 먼저 농축되고, 다음에 수지, 더 바람직하게 Amberlite XAD® 1600 상에서 용출되어 정제된다. 용출물은 선택적으로 활성탄, 예컨대 Carbopuron 4N으로 처리되고, 약 50℃에서 진공하에 농축됨으로써 바람직하게 8-25% 범위의 최종 농도를 갖는 식 4의 리간드를 포함하는 수성 용액 또는 수성 혼합물이 얻어지며, 이것은 리간드의 임의의 분리 없이 후속 착물화 반응에 그대로 사용된다.
유익하게, 상기 과정은 단독으로 또는 주요 반응 용매 중 하나로 물을 사용하는 것을 포함하며, 이로써 상기 언급된 선행기술의 과정에서 필요한 유기 용매, 및 특히 DCM과 같은 위험한 용매, 및 위험한 반응물 예컨대 TFA 및 TIPS의 사용이 방지되거나 감소된다. 이러한 위험한 물질은 취급이 어렵고, 따라서 대규모 생산시 사용하기에 부적합하다. 또한, 이 단계에서 분리할 필요 없이 착물화 반응에 바로 사용가능한 수성 용액 또는 수성 혼합물 중의 원하는 리간드가 얻어진다.
단계 g)
이 단계는 가돌리늄 이온과 식 4의 이량체 리간드의 착물화를 포함하며, 이로써 원하는 킬레이트화 착물(5)을 포함하는 수성 용액 또는 수성 혼합물이 얻어진다.
더 구체적으로, 이 단계는 바람직하게 하기 단계를 포함한다:
g1) 단계 f)로부터 수집된 리간드를 포함하는 용액에 GdCl3과 같은 가돌리늄 염을 첨가하여 이량체 킬레이트화 착물(5)을 얻는 단계;
g2) 염기를 첨가하여 약 5 내지 약 7의 pH 값을 갖는 혼합물을 얻는 단계;
g3) 혼합물을 정제하여 식 5의 이량체 착물을 포함하는 용액을 얻는 단계; 및
g4) 수집된 용액을 농축하는 단계.
이 반응은 바람직하게 선행 단계에서 수집된 리간드를 포함하는 용액에 직접 GdCl3을 첨가함으로써 수행된다. 첨가는 바람직하게 25-45℃의 온도에서 수행된다. 리간드의 완전 착물화를 달성하기 위해 필요한 GdCl3의 양은 리간드 용액의 적정에 의해, 예를 들어 황산구리를 적정 시약으로 사용하여 공지된 과정에 따라서 결정된다.
한 실시형태에서, 첨가된 란탄족 이온의 완전 소비를 보장하기 위한 식 4의 리간드와 첨가된 GdCl3의 비는 1:1.98 내지 1:2.02(mol/mol), 더 바람직하게 1:2.00이다.
첨가 후, 결과의 혼합물의 pH는 염기, 바람직하게 NaOH의 첨가에 의해 약 5 내지 약 7.5의 값으로 조정된다.
예를 들어, 한 실시형태에서, GdCl3은, 예를 들어 20-25℃의 온도에서 리간드 용액에 첨가된다. 결과의 혼합물은 NaOH의 첨가에 의해 7-7.5, 예컨대 약 7의 pH 값으로 조정되고, 다음에 약 25h 동안 20-25℃에서 교반하에 유지되며, 이로써 리간드의 완전 착물화가 달성된다.
대안의 실시형태에서, GdCl3과 pH를 원하는 중성 값으로 유지하는데 필요한 양의 NaOH가 동시에 첨가될 수 있고, 다음에 얻어진 혼합물은 상기 언급된 대로 약 25h 동안 교반하에 유지된다.
바람직한 실시형태에서, GdCl3의 첨가에 의해 얻어진 혼합물은 약 5 내지 약 6, 바람직하게 5 내지 5.6, 더 바람직하게 약 5.3의 pH 값으로 조정되고, 다음에 약 40℃에서 1-4h, 예를 들어 약 2h 동안 교반하에 유지된다.
다음에, 잔류 유리 종들, 예컨대 유리 Gd3+, 리간드 또는 부분적으로 착물화된 리간드의 선택적 존재가, 예를 들어 적정 및/또는 HPLC 방법에 의해 평가되고, 리간드 또는 GdCl3을 계산된 양으로 첨가하여 상쇄함으로써 식 5의 이량체 착물을 포함하는 수성 용액 또는 수성 혼합물이 얻어지며, 이후 정제된다.
정제는 바람직하게 크로마토그래피에 의해, 바람직하게 수지 상에서 수행된다.
한 실시형태에서, 정제는 고분자 수지, 바람직하게 Amberlite XAD® 1600 수지 상에서 착물화 반응으로부터 얻어진 혼합물을 용리하는 것을 포함한다.
다른 실시형태에서, 정제는, 예를 들어 Hi Trap IMAC FF, Lewatit MonoPlus TP260, Lewatit TP 208, IRC748I, DIAION CR11, SiliaMets AMPA 및 SiliaMets DOTA로부터 선택된, 및 바람직하게 Diaion CR11 및 Amberlite IRC748로부터 선택된 킬레이트화 수지 상에서 착물화 반응으로부터 얻어진 혼합물을 먼저 용리하여 임의의 선택적인 유리 가돌리늄 함량을 최소화하고, Amberlite XAD® 1600 수지와 같은 고분자 수지 상에서 수집된 용출물을 추가로 정제하는 것을 포함한다.
실제 실시에 따르면, 대략 중성 pH 값으로 조정된 혼합물은 Amberlite XAD® 600 수지 상에서 용출에 의해 적절히 정제된다.
다른 방식으로, 용액의 pH를 5-5.6과 같은 낮은 값으로 조절하여 얻어진 혼합물은 바람직하게 Amberlite IRC748 또는 CR11 수지와 같은 킬레이트화 수지 상에서 먼저 용출된다. 다음에, 수집된 용출물은 바람직하게 약 5.5-6의 pH 값으로 다시 조정되고, 바람직하게 50℃에서 진공하에 농축됨으로써 바람직하게 약 25%(w/w)의 농도를 갖는 이량체 착물을 포함하는 수성 용액 또는 수성 혼합물이 얻어지며, 이후 Amberlite XAD® 1600 수지 상에서 정제된다.
다음에, 수집된 분획은 선택적으로 차콜로 처리되고 여과된다. 다음에, 결과의 여과된 용액은 바람직하게, 예를 들어 45-55℃에서 진공하에 증류시켜 농축되고, 이로써 약 25%(w/w)의 최종 농도를 갖는 이량체 착물(5)을 포함하는 용액이 얻어진다.
단계 h)
다음에, 식 5의 이량체 착물이 단계 h)에 따라서 분리된다. 착물은, 예를 들어 동결건조 또는 분무 건조에 의해 단계 g)의 수성 용액 또는 수성 혼합물로부터 분리될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 단계 g)로부터 직접 수집된 용액을 분무 건조함으로써 흰색 고체의 원하는 이량체 착물이 얻어진다.
DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)로 반응물을 제한하여 결정된 상기 방법의 전체 수율은 적어도 20%, 바람직하게 25%, 더 바람직하게 약 28%, 또는 심지어 >29%이다.
흥미롭게도, 상기 방법은 원포트 방식으로 수행되는 단계들을 포함하며, 이것은 대규모 실시에 적합하고, 임의의 제조된 전구체(예컨대 식 1A의 화합물) 또는 반응 중간체의 분리를 필요로 하지 않는다. 결과적으로, 본 발명의 합성 접근법의 목적은 WO2017098044에 개시된 과정을 능가하는 적어도 약 18%의 증가된 전체 수율로 최종 생성물을 얻는 것이다.
또한, 중간체를 분리하지 않는 것은 전체 시간 과정의 감소를 허용한다.
또한, 제안된 방법은 커플링 생성물(3)의 제조 이후 모든 단계에서 반응 용매로 물, 또는 더 일반적으로 수성 용매 또는 수성 용매 혼합물의 사용을 포함한다. 특히, 식 3의 화합물이 유기 용매 중에서 단계 e)에서 제조되는 경우, 예를 들어 단계 d)로부터의 식 2의 화합물과 단계 c)로부터의 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)를 반응시켜 제조되는 경우, 당업자에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 식 3의 화합물을 포함하는 유기 용액을 물, 물/유기 용매 혼합물, 또는 수성 용액으로 먼저 희석하고, 다음에 선택적으로 유기 용매를 제거하여 식 3의 화합물을 포함하는 수성 용액을 얻음으로써, 유기 용매가 수성 용매 또는 수성 혼합물로 대체될 수 있다.
커플링의 제조 이후 모든 단계에서 반응 용매로서 수성 용매 또는 수성 용매 혼합물을 사용하는 것은 특히 비용, 환경 영향 및 산업 규모 실시 용이성의 관점에서 매우 유익하다. 실제로 WO2017/098044에 개시된 과정은 DCM과 같은 용매 및 TFA 및 TIPS와 같은 물질을 사용하는데, 이들은 값비싸며, 특히 산업 규모로 과정을 확장할 경우 취급이 어렵다. 이러한 용매 및 물질은 작업자의 건강에 안전하지 않을 수도 있다. 반면, 본 발명의 방법은 식 3의 화합물의 제조 이후 모든 단계에서 수성 용매 또는 수성 용매 혼합물을 사용함으로써 유기 용매의 사용을 피하거나 상당히 감소시키며, 따라서 대규모 작업, 예를 들어 산업 공정 작업에 적합하고 실시가 용이하다. 또한, 본 발명의 방법은 놀랍게도 식 3의 화합물의 제조 이후 수성 용매 또는 수성 용매 혼합물의 사용을 포함함에도 불구하고 분리된 이량체 착물의 매우 높은 수율을 제공하며, 특히 선행기술 과정의 수율보다 높은 수율을 제공한다. 또한, 다량의 수성 용매 또는 수성 용매 혼합물을 사용함으로써 본 발명의 방법은 위험한 용매 및 물질의 사용을 감소시키며, 따라서 선행기술 과정과 비교하여 비용, 환경 및 안전 측면에서 보다 유리하다.
에피클로로히드린, D-글루카민 및 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르의 브롬화수소산염과 같은 반응물을 포함하는, 모든 용매 및 출발 물질은 상업적으로 이용할 수 있거나, 또는 공지된 과정에 따라서 얻어질 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 각각의 에스테르(1A)를 포함하는 용액의 제조를 위한 출발 물질로 사용된 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르의 브롬화수소산염은 하기 실험 섹션에 예시된 특허출원 WO2021/116165(본 출원과 동일 출원인)에 설명된 제조 과정을 사용하여 제조되며 사용시까지 저장된다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시형태의 비제한적 예들이 하기 섹션에 보고되며, 이것은 제한하지 않고 본 발명을 더 상세히 예시하기 위한 것이다.
실험 섹션
약자 및 용어 정의
DO3A 트리-tert-부틸 에스테르
(DO3A tBu): 트리-tert-부틸 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세테이트
DO3A 트리-tert-부틸 에스테르-HBr
(DO3A tBu-HBr): 트리-tert-부틸 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세테이트 브롬화수소산염
TAZA: 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
tBuOK: 칼륨 tert-부톡사이드
DMAC: N,N-디메틸아세트아미드
DMC: 디클로로메탄
DMF: 디메틸포름아미드
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
GdCl3: 염화가돌리늄
HCl: 염산
KOH: 수산화칼륨
ACN/MeCN: 아세토니트릴
NaOH: 수산화나트륨
Na2CO3: 탄산나트륨
NH3: 암모니아
MRI: 자기공명영상
MeCN: 아세토니트릴
MTBE: 메틸 t-부틸 에테르
NMM: N-메틸몰폴린
K2CO3: 탄산칼륨
TFA: 트리플루오로아세트산
TIPS: 트리이소프로필실란
FLD: 형광 검출기
UV/Vis: 자외선/가시광선
얻어진 화합물의 HPLC 특성화
일반적 과정
과정 1: DO3A 트리-tert-부틸 에스테르의 HPLC 특성화 및 분석값 결정
크로마토그래피 조건
HPLC 시스템: 용매 송달 시스템, 자동샘플러, 칼럼 온도조절기, 탈기장치 및 다이오드 어레이 검출기 또는 가변 파장 검출기(또는 등가물)를 장착한 액체 크로마토그래피(예를 들어, Agilent 1100)
정지상: Zorbax Eclipse XDB-C8, 5μm, 150x4.6mm
칼럼 온도: 45℃
이동상: A: 0.01M K2HPO4, 0.017M H3PO4
B: 아세토니트릴
용출: 구배 시간(분) %B
0 5
30 80
35 80
38 5
45 5
유속: 1 mL/min
온도: 45℃
검출: UV, 210nm, Bw=8nm; 기준 360nm, Bw=100nm
주입 부피: 10μL
중지 시간: 35분
기준 피크: DO3A 3tBu
체류 시간: DO3A 3tBu
Figure pct00011
14-15분
과정 2: 중간체 2의 형성을 모니터링하기 위한 HPLC 방법
이 방법은 D-글루카민의 알킬화의 종료시와 물의 증류 후 혼합물을 모니터링하기 위해 사용된다.
크로마토그래피 조건
HPLC 시스템: 용매 송달 시스템, 자동샘플러, 칼럼 온도조절기, 탈기장치 및 다이오드 어레이 검출기 또는 가변 파장 검출기(또는 등가물)를 장착한 액체 크로마토그래피(예를 들어, Agilent 1100)
정지상: SeQuant ZIC-cHilic 3μm, 150x2.1mm(Merck P.N. 1.50658.0001)
칼럼 온도: 40℃
이동상: 구배 용출
용리제 A = 5mM 암모늄 아세테이트
용리제 B = ACN/MeOH, 75/25
용출: 구배 시간(분) %B
0 97
5 97
30 20
40 20
45 97
60 97
유속: 0.25 mL/min
검출: UV, 210-240nm
주입 부피: 10μL
런타임: 60분
희석 용액: ACN/MeOH, 75/25
샘플 제조: 혼합물 75μL에 5mM 암모늄 아세테이트 용액 200μL를 첨가하고 희석 용액으로 5mL까지 희석한다.
과정 3: 중간체 3의 형성 및 정제를 모니터링하기 위한 HPLC 방법
일반적 과정
이 방법은 중간체 3의 형성 및 정제 단계를 모니터링하기 위해 사용된다.
분석 조건
HPLC 시스템: 액체 크로마토그래피 Agilent 1100
정지상: Gemini, 5μm, 250x4.6mm(Phenomenex, item 00G-4435-EO)
칼럼 온도: 40℃
이동상: A: 이동상 A
B: MeCN
용출: 구배 시간(분) %B
0 40
5 40
30 90
35 90
36 40
45 40
유속: 0.7 mL/min
검출: UV/210nm
주입 부피: 10μL
중지 시간: 45분
중간체 2 Rt: 21분
이동상 A
용액의 제조
1000mL 부피 플라스키에 암모늄 아세테이트 2.0g을 정확히 칭량하고 물로 부피만큼 희석한다. 1000mL 부피 플라스크에 암모늄 아세테이트 용액 600mL와 메탄올 300mL를 넣는다. 30분 동안 소니케이션한다.
과정 4: 킬레이트화 리간드 4의 형성 및 정제를 모니터링하기 위한 HPLC 방법
일반적 과정
210nm에서 UV 검출되는 역상 HPLC에 의해 이량체 리간드 4의 형성 및 정제를 모니터링했다.
분석 조건
HPLC 시스템: 액체 크로마토그래피 Agilent 1260 Infinity
정지상: Synergi Polar-RP, 4μm, 150x46mm(Phenomenex, item 00F-4336-EO)
칼럼 온도: 40℃
이동상: A: 10mM KH2PO4
B: 메탄올
용출: 구배 시간(분) %B
0 0
5 0
35 60
40 60
41 80
46 80
47 0
60 0
유속: 0.8 mL/min
검출: UV/210nm
주입 부피: 10μL
중지 시간: 60분
화합물 4 Rt: 2.4분
실시예 1: DO3A 트리-tert-부틸 에스테르 브롬화수소산염의 합성
출발 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르 브롬화수소산염의 합성을 WO2021116165에 개시된 과정을 사용하여 수행했다. 특히, DMAC(98.07kg; 104.33L) 중 상업적으로 이용가능한 TAZA(14.39kg; 83.53mol)와 아세트산나트륨(21.58kg; 263.12mol)의 현탁액에 DMAC(50.72kg; 53.96L) 중 tert-부틸 브로모아세테이트(51.32kg; 263.12 mol)의 용액을 2.5h 동안 10℃에서 첨가했다. 다음에, 온도를 25℃로 올리고 이 온도에서 혼합물을 24h 동안 교반했다. 다음에, 물(57.56kg)을 0.5h 내 첨가하고 2h 후 혼합물을 원심분리하고 물(2x57kg)로 세척했다. 젖은 고체를 진공하에 건조시켜 36.62kg을 수득했으며, 이는 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르 브롬화수소산염 61.48 mol에 해당한다(수율 73.6%). 생성물의 HPLC(표준에 대한)에 의해 결정된 분석값은 100% w/w이고, NMR에 의해 결정된 분석값은 99.86% w/w이다.
실시예 2: 이량체 화합물 5의 제조
하기 단계를 포함하는 하기 개략된 합성 과정을 사용하여 이량체 착물 화합물 5를 얻는다.
a) 염 1B의 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르 1A로의 전환
DO3A 3t-Bu-HBr(236.68g, 0.40 mol)을 반응기에 로드했다. MTBE(350.29g)를 첨가하고 혼합물을 격렬히 교반했다. KOH(KOH 50.67g, 분석값 88%, 물 710.05g 중 0.80 mol)의 수용액을 현탁액에 로드하고, 얻어진 혼합물을 23-27℃에서 2h 동안 교반했다. 다음에, 교반을 중단하여 상부 유기층과 하수 수성층의 2개 층으로 분리했다. 수성상은 버리고 유기상을 반응기에 수집했다. 정량적 수율.
a1) 이소프로판올을 사용한 용매 변화 단계
실시예 2 a)의 유기 용액에 이소프로판올(160.70g)을 가하고 증류하여 MTBE를 완전히 제거했다. DO3A 3tBu의 최종 용액의 분석값은 56-63% w/w의 범위 내였다. 용액 중 1A 분석값은 HPLC-UV 방법에 의해 결정했다.
a2) MeCN을 사용한 용매 변화 단계
실시예 2 a)의 유기 용액에 MeCN(160.70g)을 가하고 증류하여 MTBE를 완전히 제거했다. DO3A 3tBu의 최종 용액의 분석값은 56-63% w/w의 범위 내였다. 용액 중 1A 분석값은 HPLC-UV 방법에 의해 결정했다.
b) 중간체 2의 합성
물(99.3g) 중의 D-글루카민(40.0g; 0.221 mol)을 DMAC(40.0g; 0.043 L) 중의 에피클로로히드린(44.9g; 0.486 mol)의 용액에 24℃에서 2h 내 적하했다. 혼합물을 17h 동안 교반한 다음, DMAC(80.0g; 0.085 L)를 첨가하고 진공하에 50℃에서 물을 증류하여, 잔류 물 함량이 < 2.0% w/w인 DMAC 중 중간체 2의 용액을 얻었다.
c) 중간체 2에 의한 화합물 1A의 알킬화
DIPEA(65.3g; 0.505 mol)와 실시예 2 a2)에서 얻어진 1A의 용액을 실시예 2 b)에서 수집된 중간체 2의 용액에 50℃에서 첨가한다. 혼합물을 72h 동안 70℃에서 교반하면서 HPLC-UV 방법에 의해 전환을 모니터링하고, 다음에 25℃로 냉각한 후 16% w/w 암모니아 수성 용액(0.240 L)으로 희석한다. 결과의 혼합물을 15h 동안 20℃에서 교반하여 염을 침전시키고 여과하여 제거한다. 다음에, 여과액을 Amberlite XAD® 1600 수지에서 크로마토그래피 정제한다(3 L; 용리제: 물/MeCN의 구배). 순수한 분획(HPLC 면적% ≥90)을 수집하고 증류하여 유기 용매를 제거한다. 다음에, 결과의 잔류물을 진공하에 50℃에서 농축하여 최종 농도 약 10% w/w인 물 중 보호된 리간드(3)의 용액을 얻고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용한다.
d) 중간체 3의 탈보호
온도를 30-35℃로 유지하면서 실시예 2 c)의 중간체 3의 용액에 34% 염산염 수성 용액(431.5g; 4.023 mol)을 첨가한다. 첨가가 끝나면 혼합물을 37℃로 가열하고 36h 동안 교반한다. 다음에, 용액을 25℃로 냉각하고 30% 수산화나트륨 수성 용액을 첨가하여 중화하고, 증류하여 부산물로서 형성된 t-부탄올을 제거하고, 혼합물을 나노여과에 의해 탈염한다. 다음에, 혼합물을 진공하에 50℃에서 최대 농도 24% w/w까지 부분 농축하고, Amberlite XAD® 600 수지에서 크로마토그래피 정제한다(1 L; 용리제 물). HPLC-UV 평가에 의해 선택된 분획을 차콜로 처리하고 진공하에 50℃에서 농축하여 원하는 리간드(4)(0.075 mol)의 10% w/w 수용액을 얻고, 황산구리 용액을 적정 시약으로 사용하여 전위차 적정에 의해 정량한다.
e) 착물화
실시예 4 d)에서 얻어진 탈보호된 리간드(4)의 용액을 37℃로 가열하고, 다음에 온도를 37-43℃로 유지하면서 염화가돌리늄 수성 용액(용액 140.5g; 염화가돌리늄 39.5g; 0.150 mol)을 첨가한다. 첨가가 끝나면 10% 수산화나트륨 수성 용액을 첨가하여 pH를 5.3으로 조정한다. 혼합물을 2h 동안 40℃에서 유지하면 각각의 상자성 착물(5)이 형성된다. 임의의 유리 종들의 존재를, 예를 들어 적정에 의해 평가한다. 다음에, 용액을 Diaion CR11 킬레이트화 수지(0.16 L) 상에서 정제하여 임의의 유리 가돌리늄 함량을 감소시킨다. 로드 후 수지를 물로 세척하고, pH를 5.5로 조정하고, 용액을 진공하에 50℃에서 농축하여 25% w/w 수용액을 얻는다. 이 용액을 pH 6에서 Amberlite XAD® 600(3.3 L; 용리제: 물/MeCN의 구배)에 로드한다. HPLC-FLD 및 UV 평가에 의해 선택된 분획을 차콜로 처리하고, 결과의 용액을 진공하에 50℃에서 증류한다. 최종 용액(25% w/w)을 분무 건조하여 흰색 분말의 가돌리늄 착물을 분리한다(82.0g, 무수 생성물로 74.6g에 해당; 적정 분석값: 99% w/w%, 무수물 기준).
DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)로부터의 전체 수율: 29%.
실시예 3: 이량체 화합물 5의 제조
하기 단계를 포함하는 실시예 2에 개략된 합성 과정에 따라서 이량체 착물 화합물 5를 얻는다.
b) 중간체 2의 합성
물(100.0g) 중의 D-글루카민(40.0g; 0.221 mol)을 DMAC(40.0g; 0.043 L) 중의 에피클로로히드린(44.9g; 0.486 mol)의 용액에 25℃에서 2h 내 적하했다. 혼합물을 16h 동안 교반한 다음, DMAC(80.0g; 0.085 L)를 첨가하고 진공하에 50℃에서 물을 증류하여, 잔류 물 함량이 < 2.0% w/w인 DMAC 중 중간체 2의 용액을 얻었다.
c) 중간체 2에 의한 화합물 1A의 알킬화
DIPEA(65.3g; 0.505 mol)와 실시예 2 a2)에서 얻어진 1A의 용액을 실시예 3 단계 b)에서 수집된 중간체 2의 용액에 50℃에서 첨가한다. 혼합물을 70h 동안 75℃에서 교반하면서 HPLC-UV 방법에 의해 전환을 모니터링하고, 다음에 진공하에 60℃에서 부분 농축한다. 23℃로 냉각한 후, 미리 제조된 물(80.0g)과 MeCN(126.4g; 0.160 L)의 혼합물을 첨가하고, 이후 25% w/w 암모니아 수성 용액(144.5g; 0.160 L)을 첨가한다. 결과의 혼합물을 14h 동안 22℃에서 교반한다. 혼합물을 여과하고 Amberlite XAD® 1600 수지에서 크로마토그래피 정제한다(3 L; 용리제: 물/MeCN의 구배). 용출 후, 충분한 순도(HPLC 면적% ≥90)를 갖는 분획을 수집하고 유기 용매를 증류시키고, 결과의 용액을 진공하에 50℃에서 농축하여 보호된 리간드(3)의 수용액(농도 13% w/w)을 얻고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용한다.
d) 중간체 3의 탈보호
온도를 30-35℃로 유지하면서 실시예 3 단계 c)의 중간체 3의 용액에 34% 염산염 수성 용액(435.0g; 4.057 mol)을 첨가한다. 첨가가 끝나면 혼합물을 32h 동안 교반하면서 35℃에서 유지한다. 이후, 용액을 23℃로 냉각하고 30% 수산화나트륨 수성 용액을 첨가하여 중화하고, 증류하여 부산물로서 형성된 t-부탄올을 제거하고, 혼합물을 나노여과에 의해 탈염한다. 다음에, 혼합물을 진공하에 50℃에서 최대 농도 22% w/w까지 부분 농축하고, Amberlite XAD® 600 수지에서 크로마토그래피 정제한다(1 L; 용리제 물). HPLC-UV 평가에 의해 선택된 분획을 차콜로 처리하고 진공하에 50℃에서 농축하여 원하는 리간드(4)(0.076 mol)의 25% w/w 수용액을 얻고, 황산구리 용액을 적정 시약으로 사용하여 전위차 적정에 의해 정량한다.
e) 착물화
25℃에서 탈보호된 리간드(4)의 용액에 온도를 23-27℃로 유지하면서 염화가돌리늄 수성 용액(용액 142.4g; 염화가돌리늄 40.1g; 0.152 mol)을 첨가하고, 30% 수산화나트륨 수성 용액을 첨가하여 pH를 7.0-7.5로 조정한다. 혼합물을 24h 동안 25℃에서 유지하면 각각의 상자성 착물(5)이 형성된다. 임의의 유리 종들의 존재를, 예를 들어 적정에 의해 평가한다. 결과의 용액을 Amberlite XAD® 600(3.3 L; 용리제: 물/MeCN의 구배)에서 정제한다. HPLC-FLD 및 UV 평가에 의해 선택된 분획을 차콜로 처리하고, 결과의 용액을 진공하에 50℃에서 증류한다. 최종 용액(25% w/w)을 분무 건조하여 흰색 분말의 가돌리늄 착물을 분리한다(73.5g, 무수 생성물로 66.9g에 해당; 적정 분석값: 99% w/w%, 무수물 기준).
DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)로부터의 전체 수율: 26%.
유사한 과정, 예를 들어 동시 계류중인 출원 PCT/EP2021/070801에 개시된 과정을 수행함으로써 실시예 2와 3에서 유사한 결과가 얻어질 수 있다.

Claims (24)

  1. 하기 식

    의 이량체 착물 화합물 5의 제조 방법으로서,
    a) 식 1B

    (상기 식에서 X는 할로겐 음이온이고, y는 1 내지 3의 정수이다)
    의 염을 염기성 수성 용액 및 염기성 수성 용액과 비혼화성인 유기 용매와 혼합하여 식 1B의 염을 포함하는 비균질 혼합물을 제공하는 단계;
    b) 단계 a)의 염을 전환하여 식 1A

    의 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르를 포함하는 비균질 혼합물을 제공하는 단계;
    c) 단계 b)의 비균질 혼합물로부터 유기 용매를 수집하여 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)를 포함하는 유기 용액을 얻는 단계;
    d) 유기 용매 중의 식 2

    의 화합물을 포함하는 용액을 제조하는 단계;
    e) 단계 c)와 d)의 용액을 혼합하여 식 3

    의 화합물을 포함하는 용액을 얻는 단계;
    f) 단계 e)의 용액으로부터 화합물을 분리하지 않고, 식 3의 화합물로부터 tert-부틸 보호기를 제거하여 식 4

    의 각각의 유리 리간드를 포함하는 용액을 얻는 단계;
    g) 식 4의 유리 리간드를 분리하지 않고, 단계 f)의 용액에 가돌리늄 금속 이온을 첨가하여 식 5의 각각의 이량체 착물을 포함하는 용액을 얻는 단계; 및
    h) 이량체 착물을 분리하는 단계
    를 포함하며, 식 3의 화합물의 제조 이후 모든 단계에서 반응 용매는 수성 용매인 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 단계 a)의 유기 용매는 에테르이며, 바람직하게는 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE)인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 단계 a)에서 유기 용매의 양은 염(1B)의 양에 대하여 1.0 내지 5.0 w/w인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 단계 a)에서 유기 용매의 양은 염(1B)의 양에 대하여 1.2 내지 3.0 w/w인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 단계 a)에서 유기 용매의 양은 염(1B)의 양에 대하여 1.4 내지 1.6 w/w인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 단계 a)에서 유기 용매의 양은 더욱 더 바람직하게 염(1B)의 양에 대하여 1.5 w/w인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 수성 용액은 염기, 바람직하게 무기 염기, 및 더 바람직하게 KOH, NaOH, Na2CO3, 및 K2CO3으로 구성되는 군으로부터 선택된 무기 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 염기는 염(1B) 1 mol에 대하여 1.0 내지 4.0 mol의 몰 비로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 염기는 염(1B) 1 mol에 대하여 1.2 내지 3.0 mol의 몰 비로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 염기는 염(1B) 1 mol에 대하여 1.7 내지 2.3 mol의 몰 비로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 염기는 염(1B) 1 mol에 대하여 2.0 mol의 몰 비로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서 염기성 수성 용액의 양은 염(1B)의 양에 대하여 2.0 내지 10.0 w/w인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 단계 a)에서 염기성 수성 용액의 양은 염(1B)의 양에 대하여 2.2 내지 6.0 w/w인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 단계 a)에서 염기성 수성 용액의 양은 염(1B)의 양에 대하여 2.8 내지 3.2 w/w인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 단계 a)에서 염기성 수성 용액의 양은 염(1B)의 양에 대하여 3.0 w/w인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식의 염(1B)의 y는 1이고, 및/또는 상기 식의 염(1B)의 X는 브롬화물인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)는 D-글루카민과 에피클로로히드린을 반응시켜 유기 용매 중의 식 2의 화합물을 포함하는 용액을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    d1) 유기 용매 중의 에피클로로히드린을 포함하는 용액에 D-글루카민을 포함하는 수성 용액을 첨가하여 물/유기 용매 혼합물 중의 식 2의 화합물을 제공하는 단계로서, 바람직하게 에피클로로히드린의 양은 화학량론적 양보다 약간 과량인 단계; 및
    d2) 혼합물로부터 물을 제거하여 유기 용매 중의 식 2의 화합물을 포함하는 용액을 얻는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 e)는:
    e1) 단계 d)로부터의 식 2의 화합물과 단계 c)로부터의 DO3A 트리-tert-부틸 에스테르(1A)를 염기의 존재하에 반응시켜 유기 조 용액을 얻는 단계;
    e2) 얻어진 유기 조 용액을 물, 물/유기 용매 혼합물, 또는 수성 용액으로 희석하여 물/유기 조 용액을 얻는 단계;
    e3) 바람직하게는 크로마토그래피에 의해, 물/유기 조 용액을 정제하여 물/유기 용매 혼합물 중의 식 3의 화합물을 얻는 단계, 및
    e4) 혼합물로부터 유기 용매를 제거하여 식 3의 화합물을 포함하는 수성 용액을 얻는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 물/유기 용매 혼합물로 유기 조 용액을 희석하여 얻어진 단계 e2)의 물/유기 조 용액에 수성 용액을 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 f)는:
    f1) 단계 e)로부터의 식 3의 화합물을 포함하는 수성 용액에 산을 첨가하여 보호 tert-부틸 기를 제거하고 식 4의 각각의 유리 리간드를 포함하는 산성 수성 용액을 얻는 단계;
    f2) 산성 용액에 염기를 첨가하여 유리 리간드를 포함하는 실질적으로 중성의 수성 용액을 얻는 단계;
    f3) 얻어진 중성 용액을 정제한 다음 선택적으로 농축하여 식 4의 유리 리간드를 포함하는 수성 용액을 얻는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 단계 f3)은 중성 용액을 증류하여 형성된 t-부탄올을 제거하는 단계; 증류 잔류물을 탈염하는 단계; 탈염된 용액을 크로마토그래피에 의해 정제하여 식 4의 리간드를 포함하는 수성 용액을 얻는 단계; 및 선택적으로 수성 용액을 농축하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 g)는:
    g1) 단계 f)로부터의 식 4의 리간드를 포함하는 용액에 가돌리늄 염을 첨가하여 식 5의 이량체 착물을 포함하는 용액을 얻는 단계;
    g2) 바람직하게는 크로마토그래피에 의해, 용액을 정제하여 이량체 착물을 포함하는 용액을 얻는 단계; 및
    g3) 용액을 농축하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 h)는 단계 g)로부터 직접 수집된 용액의 분무 건조에 의해 흰색 고체로서 식 5의 이량체 착물을 분리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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