KR20240117094A - Kit 키나아제 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents
Kit 키나아제 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240117094A KR20240117094A KR1020247019055A KR20247019055A KR20240117094A KR 20240117094 A KR20240117094 A KR 20240117094A KR 1020247019055 A KR1020247019055 A KR 1020247019055A KR 20247019055 A KR20247019055 A KR 20247019055A KR 20240117094 A KR20240117094 A KR 20240117094A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- optionally substituted
- group
- alkyl
- alkoxy
- halogen
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 150
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 793
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 691
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 690
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 652
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 521
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 423
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 420
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 414
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 386
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 358
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 325
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 287
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 198
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 198
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 192
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 190
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 176
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 174
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 146
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 114
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 109
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 98
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 91
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 79
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 53
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 52
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- -1 methoxy, tert -butoxy Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 47
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 40
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 37
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000005338 substituted cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 36
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 36
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims description 32
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 26
- VKYPYNXQLZCUPC-UHFFFAOYSA-N cyanomethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C#N VKYPYNXQLZCUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 19
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- 101001126417 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor alpha Proteins 0.000 claims description 12
- 102100030485 Platelet-derived growth factor receptor alpha Human genes 0.000 claims description 12
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 101150038994 PDGFRA gene Proteins 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 5
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000516 mast-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 claims description 4
- 102200018200 rs121908585 Human genes 0.000 claims description 4
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 8
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 claims 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims 4
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 claims 4
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 claims 4
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 claims 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims 4
- 208000016450 non-cutaneous melanoma Diseases 0.000 claims 4
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 claims 4
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 claims 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 claims 2
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010042553 Superficial spreading melanoma stage unspecified Diseases 0.000 claims 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000021668 chronic eosinophilic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000024364 idiopathic hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 208000020122 intimal sarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 2
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 claims 2
- 201000003731 mucosal melanoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 claims 2
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims 2
- 208000030457 superficial spreading melanoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 12
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 6
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 3
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 3
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 3
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 102200076881 rs121913507 Human genes 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- DWYRIWUZIJHQKQ-SANMLTNESA-N (1S)-1-(4-fluorophenyl)-1-[2-[4-[6-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]piperazin-1-yl]pyrimidin-5-yl]ethanamine Chemical compound Cn1cc(cn1)-c1cc2c(ncnn2c1)N1CCN(CC1)c1ncc(cn1)[C@@](C)(N)c1ccc(F)cc1 DWYRIWUZIJHQKQ-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101150068332 KIT gene Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001908 autoinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229950009576 avapritinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N methanethioic s-acid Chemical compound SC=O AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009095 third-line therapy Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/28—Cinnolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
야생형 및 종양원성 돌연변이체 c-KIT 키나아제의 억제제인 화학식 I의 화합물 및 암과 같은 장애의 치료에 있어서 이들의 용도가 본원에 기술된다.
Description
상호 참조
본 출원은 2021년 12월 9일에 출원된 미국 가출원 제63/287,857호, 및 2022년 4월 11일에 출원된 미국 가출원 제63/329,674호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
유형 III 수용체 티로신 키나아제 KIT 및 PDGFRA에서의 기능 획득 돌연변이는 많은 암 및 골수증식성 질환에 존재한다. 예를 들어, 위장관 기질 종양(GIST)은 KIT(약 80%) 및 PDGFRA(약 5~10%)에서의 활성화 돌연변이에 의해 유도된다. KIT에서의 돌연변이는 전신성 비만 세포증(SM) 및 비만 세포 백혈병(MCL) 사례의 90% 초과를 유도하고, 작지만 유의한 비율의 급성 골수성 백혈병(AML), 생식 세포 종양, 및 흑색종을 유도한다. PDGFRA 돌연변이 또는 유전자 재배열은 과호산구 백혈병 및 교모세포종과 같은 암에서도 관찰된다. KIT 및/또는 PDGFRA 유전자 증폭은 신경교종 및 폐암에서도 종양원성일 가능성이 있다.
KIT 및 PDGFRA에서의 대부분의 일차 및 이차 내성 돌연변이는 세포내 키나아제 도메인 내에 존재하는 스위치 영역 내에 위치한다. KIT 및 PDGFRA는 a) 세포내 막관통 도메인(JMD) 내의 자가억제 스위치 및 b) 키나아제 도메인 내의 주 활성화 루프(AL) 스위치를 각각 포함한다는 관찰에 기초하여 "이중 스위치 키나아제"로 명명된다. 여러 연구는 이러한 이중 스위치 메커니즘이 키나아제 컨포메이션을 조절함으로써 KIT 및 PDGFRA 세포 키나아제 활성을 조절한다는 것을 보여주었다. 실제로, 하나 이상의 아미노산의 인산화는 입체 변화를 유발하여 비활성(또는 "꺼짐") 상태로부터 활성(또는 "켜짐") 상태로 키나아제의 활성화를 초래한다. 이들 스위치 제어 메커니즘 중 하나 이상의 파괴는 키나아제로 하여금 활성 유형 I 컨포메이션을 비정상적으로 채택하게 할 수 있다. GIST 환자의 약 70%에서, 일차 활성화 돌연변이는 JMD 억제 스위치를 암호화하는 KIT 엑손 11에서 발견되며, 이는 억제 스위치의 기능 상실을 야기하며, 구조적 평형(conformational equilibrium)을 활성 유형 I형태로 이동시킨다. GIST에서 일차 활성화 돌연변이 및 거의 모든 이차 내성 돌연변이의 적은 비율은 각각 KIT의 엑손 17 과 18 및 PDGFRA의 엑손 18에서 발견되는 주 AL 스위치 또는 ATP 결합 포켓에 인접한 스위치 포켓 영역에서 KIT의 엑손 13과 14 및 PDGFRA의 엑손 14와 15에 위치한 돌연변이이다. 이러한 기능 획득 돌연변이는 마찬가지로 유형 I 컨포메이션을 안정화시킨다. 구체적으로, KIT의 D816 스위치 잔기(엑손 17) 및 PDGFRA의 유사한 D842 잔기(엑손 18)는 AL 스위치가 유형 II 오프 상태에 상주하는 데 필수적이다. 이들 아스파르트산 잔기가 발린으로 돌연변이(KIT D816V 및 PDGFRA D842V 돌연변이체)되면 단백질 형태가 변화하여 키나아제가 비활성 상태(유형 II 컨포메이션)에서 활성 상태(유형 I 컨포메이션)로 전이된다. 전신 비만 세포증(SM) 및 맨틀 세포 림프종(MCL)과 같은 비만 세포 증식에 의해 야기되는 질환, 및 적은 비율의 급성 골수성 백혈병(AML)은 KIT의 주요 AL 스위치(예: D816V 또는 N822K)에서의 일차 돌연변이에 의해 유도된다. 유사하게, PDGFRA 주 AL 스위치 내의 D842V 돌연변이는 PDGFRA-돌연변이 GIST의 작은 하위 집합 내에서 관찰된 가장 흔한 일차 돌연변이이다.
전이성 GIST의 치료는 2002년에 진행성 GIST에 대한 일차 요법으로 승인된, 일차 엑손 11 JMD KIT 돌연변이의 강력한 억제제인 이마티닙에 의해 유도되는 티로신 키나아제 억제제(TKI)의 출현으로 혁신되었다. 대부분의 GIST 환자는 이마티닙 치료에 잘 반응하였지만, 치료된 환자의 약 10~14%는 이마티닙 요법에 비민감성인 것으로 밝혀졌다. 또한, 초기 이마티닙 치료 반응자의 절반 이상이 이마티닙 요법 후 2년 이내에 약물 내성을 나타냈다. 이러한 내성은 주로 KIT 내의 이차 돌연변이(예를 들어, 스위치 포켓 영역 내의 엑손 13 V654A 또는 AL 스위치 내의 다양한 엑손 17 돌연변이)의 형성으로 인한 것이었다. 이어서, 수니티닙 및 레고라페닙은 이마티닙-내성 GIST에 대한 이차 및 삼차 요법으로서 승인되었다. 수니티닙은 엑손 13 및 14에서 이차 KIT 돌연변이를 우선적으로 억제하지만 엑손 17/18 AL 스위치에서 이차 돌연변이를 억제하지 않는다. 역으로, 레고라페닙은 주로 엑손 17에서 이차 돌연변이의 하위 집합을 억제하는 반면, KIT 엑손 13 및 14에서는 이차 돌연변이만을 약하게 억제한다.
상이한 진행성 전이로부터 수득된 개별 GIST 환자 생검의 조사는 일차 및 다수의 이차 KIT 돌연변이의 복잡한 이종 어레이가 동일한 환자 내에 그리고 상이한 전이 병변에 존재할 수 있음을 나타낸다. 이러한 관찰은 적절한 TKI 기반 요법의 선택을 추가로 복잡하게 한다. 또한, 수니티닙 및 레고라페닙의 표적 외 키나아제 활성은 내약성 문제를 초래하며, 이는 유의한 임상 치료 관리(예: 휴약기, 투여량 감소)를 필요로 한다. 요법 치료 일정에 필요한 조정은 또한 추가적인 이차 내성 돌연변이의 발생을 악화시킬 수 있다. 안전성 관점에서, 아바프리티닙의 사용은 또한 블랙 박스 라벨 제한을 초래하는 중추신경계(CNS) 부작용으로 인해 제한된다.
임상적으로 관련된 광범위한 KIT 및 PDGFRA 돌연변이체에 대한 강력한 억제 활성과 현재 사용 가능한 GIST 치료제에 비해 개선된 안전성 및 내약성 프로파일을 갖춘 티로신 키나아제 억제제에 대한 미충족 수요가 분명히 존재한다.
야생형 및 종양원성 돌연변이체 c-KIT 키나아제의 억제제인 화합물 및 이의 사용 방법, 예컨대 c-KIT 키나아제 돌연변이, 예를 들어, 일차(KIT 엑손 9 또는 11) 및 이차(엑손 13, 14, 17 및 18) c-KIT 돌연변이에 의해 유도되는 암의 치료가 본원에 부분적으로 기술된다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
화학식 (I)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, X3 및 X4 중 하나 이하가 N이고;
Q는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
식 중 s1은 고리에 공유 결합된 부위이고; s2는 L에 공유 결합된 부위이고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Q가 인 경우, L은 R7 및 L 및 R7이 부착되는 N 원자와 함께 취해진 고리 구조에서 4 내지 10개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 선택적인 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴; 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
합쳐진 Q-L-E는 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은: H, 할로알킬,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 알콕시,
선택적으로 치환된 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬옥시,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인,선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시, 및
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8 및 R8 과 R10이 부착되는 N 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R9 및 R9 와 R11이 각각 부착되는 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 7개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이되;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 1, 2 또는 3이고,
단, 화합물은 다음과 같지 않다:
본 개시의 특징 및 다른 세부 사항이 보다 구체적으로 설명될 것이다. 명세서, 실시예 및 청구 범위에서 사용되는 특정 용어들을 여기에 모았다. 이들 정의는 본 개시의 나머지 부분을 고려하여 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
정의
본 출원에 제시된 정의는 본 출원 전체에 걸쳐 사용되는 용어를 명확히 하기 위한 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본원의 주제가 속하는 당업계의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 다음의 용어는 본 개시의 이해를 용이하게 하기 위해 나타낸 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태인 "하나", "한" 및 "일"은 문맥이 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 복수의 참조를 포함한다. 용어 "포함하는"("comprising," "including," 및 "having")은 포괄적인 것으로 의도되며, 열거된 요소 이외의 추가 요소가 있을 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한 다음의 정의가 적용될 것이다. 본 개시의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 및 Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.1994에 따라 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리는 "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry," 5th Ed., Smith, M. B. 및 March, J., eds 에 설명되어 있다. John Wiley & Sons, New York: 2001에 기술되어 있으며, 그 전체 내용은 참조로서 본원에 통합된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "본원에서"는 본 출원 전체를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 후속하여 설명되는 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있으며, 해당 설명은 해당 이벤트 또는 해당 상황이 발생하는 경우뿐만 아니라 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 알킬"은 해당 알킬이 치환될 수 있을 뿐만 아니라 해당 알킬이 치환되지 않는 경우를 지칭한다.
본 개시의 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 당업자에 의해 선택되어 당업계에 공지된 기술뿐만 아니라 아래에 제시된 방법에 의해 용이하게 이용 가능한 출발 물질로부터 쉽게 합성될 수 있는 화학적으로 안정한 화합물을 생성할 수 있는 것으로 이해된다. 치환기가 하나 초과의 기로 자체 치환되는 경우, 이들 다수의 기는 안정한 구조가 생성되는 한 동일한 탄소 상에 또는 상이한 탄소 상에 있을 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "선택적으로 치환된"은 주어진 구조 내의 1 내지 6개의 수소 원자를, 하이드록실, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로겐, 알킬, 아릴, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아미노, 아미노알킬, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, 및 -OC(=O)-CH2-O알킬을 포함하지만 이에 한정되지 않는 특정 치환기의 라디칼로 치환하는 것을 지칭한다. 바람직하게는, "선택적으로 치환된"은 주어진 구조에서 1 내지 4개의 수소 라디칼을 전술한 치환기로 치환하는 것을 지칭한다. 보다 바람직하게는, 1 내지 3개의 수소 라디칼은 전술한 바와 같은 치환기로 치환된다. 치환기는 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 해당 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 치환하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "~로 치환된"은 해당 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 치환이, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 자발적으로 형질전환되지 않는 안정적인 화합물을 생성한다는 암시적 단서를 포함한다는 것을 이해할 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 양태에서, 허용 가능한 치환기는 유기 화합물의 비환형 및 환형, 분지형 및 비분지형, 탄소환형 및 헤테로환형, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용 가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상일 수 있으며, 동일하거나 상이할 수 있다. 본 출원의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환기를 가질 수 있다.
치환기는 본원에 기술된 임의의 치환기를 포함할 수 있고, 예를 들어, 이러한 치환기는, 달리 명시되지 않는 경우, 다음을 포함할 수 있다: 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 카르보닐(예컨대 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐(예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포름산염), 알콕실, 포스포릴, 인산염, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 알콕시, 시아노, 니트로, 아지도, 설프히드릴, 알킬티오, 황산염, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로시클릴, 아랄킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티. 당업자는 적절한 경우, 치환기 자체가 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환기는 치환 및 비치환된 형태의 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴(포스포네이트 및 포스피네이트 포함), 설포닐(설페이트, 설폰아미도, 설파모일 및 설포네이트 포함), 및 실릴기뿐만 아니라 에테르, 알킬티오, 카르보닐(케톤, 알데히드, 카르복실레이트, 및 에스테르 포함), -CF3, -CN 등을 포함할 수 있다. "비치환된"으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원의 화학적 모이어티에 대한 언급은 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "아릴"기 또는 모이어티에 대한 언급은 치환 및 비치환된 변이체 둘 모두를 암시적으로 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 완전히 포화된 직쇄 또는 분지형 비방향족 탄화수소를 의미한다. 통상적으로, 직쇄 또는 분지형 알킬기는 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 가지며, 예를 들어 달리 정의되지 않는 한 C1-C6 알킬 또는 예를 들어 C1-C6 알킬일 수 있다. 직쇄 및 분지형 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 2-프로필, n-부틸, 이차-부틸, 삼차부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 1-헵틸, 2-헵틸, 3-헵틸, 4-헵틸, 1-옥틸, 2-옥틸, 3-옥틸, 또는 4-옥틸 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 본 명세서, 실시예 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용되는 용어 "알킬"은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 모두를 포함하도록 의도되며, 이들 중 후자는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 모이어티를 지칭한다. "알킬"기는 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "Cx -Cy"는 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 또는 알콕시와 같은 화학적 모이어티와 함께 사용될 때, 사슬 내에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "Cx-Cy"는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 등과 같은 할로알킬기를 포함하여, 해당 사슬 내에 x 내지 y개의 토이 탄소를 함유하는 직쇄 알킬기 및 분지쇄 알킬기를 포함하는, 치환 또는 비치환된 포화 탄화수소기를 지칭한다. C0 알킬은 해당 기가 말단 위치에 있는 수소, 내부인 경우 결합을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아민" 및 "아미노"는 비치환 및 치환된 아민 및 이의 염, 예를 들어, 다음으로 나타낼 수 있는 모이어티 둘 모두를 지칭하며:
여기에서 Rz는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌기를 나타내거나, Rz기는 이들이 부착되는 N 원자와 합쳐져 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로시클릴을 완성한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아미드" 및 "아미도"는 다음으로 나타낼 수 있는 기를 지칭하며: 여기에서 Rx, Ry, 및 Rz는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌기를 나타내거나, Ry 및 Rz는 이들이 부착되는 N 원자와 합쳐져 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로시클릴을 완성한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알콕시"는 코어 구조에 부착되는 산소 원자에 결합된 직선형 또는 분지형 포화 지방족(알킬) 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 바람직하게는, 알콕시기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 즉 C1-C6 알콕시일 수 있다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 터트-부톡시, 펜톡시, 3-메틸 부톡시 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 위에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기(전술한 바와 같음)를 지칭한다. 모노할로알킬 라디칼은, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 동일하거나 상이한 할로겐 원자 중 2개 이상을 가질 수 있다. 할로알킬의 예는 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알콕시"는 알콕시기의 수소 원자 중 하나 이상이 하나 이상의 할로겐으로 치환된 라디칼을 지칭한다. "할로알콕시"기의 대표적인 예는 디플루오로메톡시(-OCHF2), 트리플루오로메톡시(-OCF3) 또는 트리플루오로에톡시(-OCH2CF3)를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드로카르빌"은 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 하이드로카르빌 모이어티는 "포화 알킬"기일 수 있으며, 이는 그것이 임의의 알켄 또는 알킨 모이어티를 함유하지 않음을 의미한다. 하이드로카르빌 모이어티는 또한 "불포화 알킬" 모이어티일 수 있으며, 이는 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 모이어티를 함유함을 의미한다. "알켄" 모이어티는 2 내지 8개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬기를 지칭하며, 이는 단일 결합, 예를 들어, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜트-1,4-디에닐 등에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. "알킨" 모이어티는 2 내지 8개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬기를 지칭하며, 이는 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 하이드로카르빌 모이어티는, 포화 또는 불포화 여부에 관계없이, 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노알킬"은 아미노기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 단독으로 또는 다른 용어(들)와 조합하여 완전히 포화된 환형 탄화수소를 지칭한다. "시클로알킬"은 단환, 이환, 및 삼환 고리를 포함한다. 전형적으로, 단환 시클로알킬기는 달리 정의되지 않는 한 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 보다 전형적으로는 3 내지 8개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C10 시클로알킬 또는 예를 들어, C3-C6 시클로알킬)를 갖는다. 단환 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다. 이환 시클로알킬의 제2 고리 또는 삼환 시클로알킬의 제2 또는 제3 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 시클로알킬은 1개, 2개 또는 3개 이상의 원자가 2개의 고리 사이에 공유되는 이환 및 삼환 분자를 포함한다. 용어 "융합된 시클로알킬"은 각각의 고리가 다른 고리와 2개의 인접한 원자를 공유하는 이환 또는 삼환 시클로알킬을 지칭한다. 융합된 이환 시클로알킬의 제2 고리 또는 융합된 삼환 시클로알킬의 제2 또는 제3 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. "시클로알케닐"기는 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 환형 탄화수소이다. 시클로알킬은 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 카르보닐-치환 알킬, -CF3, -CN 등으로 추가로 치환될 수 있다. 대안적으로, 시클로알킬은 세개 이상의 고리를 갖는 다환형일 수 있다. 다환 시클로알킬의 예는 가교, 융합, 및 스피로환 카르보시클릴을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 위에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알킬옥시"는 코어 구조에 부착되는 산소 원자에 결합된 시클로알킬기를 지칭한다. 예시적인 시클로알콕시기는 본원에서 C3-C6시클로알콕시기로 지칭되는 3 내지 6개의 탄소 원자의 시클로알콕시기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 시클로알콕시 기는 시클로프로필옥시, 시클로부토일옥시, 시클로헥실옥시 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시아노"는 -CN기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 단독으로 또는 다른 용어(들)와 조합하여 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오드를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 지칭한다. 예시적인 헤테로원자는 질소(N), 산소(O), 황(S), 및 실리콘(Si)이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릴", 및 "헤테로시클릭"은 고리 구조가 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 바람직하게는 3원 내지 10원 고리, 보다 바람직하게는 3원 내지 7원 고리 구조, 가교되거나 융합된 단환, 다환(예를 들어, 이환, 삼환) 고리 구조를 포함하는 치환 또는 비치환된 비방향족 고리 구조를 지칭한다. 헤테로시클릴 치환기의 부착은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 발생할 수 있다. "헤테로시클릴"의 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-디옥사닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 옥사피페라지닐, 옥사피페리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로피라닐, 인돌리닐, 인돌리닐메틸, 2-아자비시클로[2.2.2]옥탄일, 아조시닐, 크로마닐, 잔테닐, 락톤, 락탐, 등 및 이의 N-산화물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 헤테로시클릴기는 하나 이상의 적합한 기로 선택적으로 치환될 수 있다. "헤테로시클릴"의 예는 모르폴린 모방체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 모르폴린 모방체의 예는 다음을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴옥시"는 코어 구조에 부착되는 산소 원자에 결합된 헤테로시클릴기를 지칭한다. 예시적인 헤테로시클릴옥시기는 본원에서 C3-C10 헤테로시클릴옥시기로 지칭되는 헤테로시클릴옥시 3원 내지 10원 고리를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 헤테로시클릴옥시기는 옥세타닐옥시, 아제티디닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 피페리디닐옥시, 피페라지닐옥시 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"병용 요법"은 2개 이상의 치료제, 예를 들어 본 개시의 화합물 및 MAPK 경로 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료이다.
"질병", "장애", 및 "병태"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
"개체", "환자" 또는 "대상체"는 상호 교환적으로 사용되고, 포유 동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 및 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 포함한다. 본원에서 기술된 화합물은 인간과 같은 포유동물에게 투여될 수 있지만, 수의학적 치료를 필요로 하는 동물과 같은 다른 포유동물, 예를 들어, 가축(예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물(예를 들어, 젖소, 양, 돼지, 말 등), 및 실험실 동물(예를 들어, 랫트, 마우스, 기니 피그 등)에게 투여될 수 있다.
"약학적으로 또는 약리학적으로 허용 가능한"은, 적절하게, 동물 또는 인간에게 투여될 경우, 유해하거나, 알레르기성이거나 다른 바람직하지 않은 반응을 생성하지 않는 분자 엔티티 및 조성물을 포함한다. 인간 투여의 경우, 제제는 FDA 생물의약품 표준 사무국(FDA Office of Biologics standards)에서 요구하는 무균성, 발열성, 일반 안전 및 순도 표준을 충족해야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 약학적 투여와 양립할 수 있는 임의의 모든 용매, 분산액 배지, 코팅, 등장성 및 흡수 지연제 등을 지칭한다. 약학적으로 활성인 물질에 대한 이러한 매체 및 제제의 사용은 당업계에 공지되어 있다. 조성물은 또한 보충적, 추가적, 또는 향상된 치료 기능을 제공하는 다른 활성 화합물을 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 염(들)"은 조성물에 사용되는 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 지칭한다. 본 조성물에 포함된 본질적으로 염기성인 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 약리학적으로 허용 가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것들이며, 이들 염은 다음을 포함하되 이에 한정되지는 않는다: 말산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 젖산염, 살리실산염, 구연산염, 타르타르산염, 올레산염, 탄닌산염, 판토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 겐티스산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 및 파모산염(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)). 자연에서 산성인 본 조성물에 포함된 화합물은 다양한 약학적으로 허용 가능한 양이온을 갖는 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 및 철 염을 포함한다. 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 본 조성물에 포함된 화합물은 또한 다양한 아미노산과 함께 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 본 개시의 화합물은 산성기 및 염기성기 둘 모두, 예를 들어, 하나의 아미노 및 하나의 카복시산기를 포함할 수 있다. 이러한 경우, 화합물은 산 부가염, 쌍성이온, 또는 염기 염으로서 존재할 수 있다.
본 개시의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 입체이성질체로서 존재한다. 본원에서 사용될 경우, 용어 "입체이성질체"는 모든 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로 구성된다. 이들 화합물은 입체 탄소 원자 주위의 치환기의 구성에 따라 "(+)," "(-)," "R" 또는 "S"의 기호에 의해 지정될 수 있지만, 당업자는 구조가 암시적으로 키랄 중심을 나타낼 수 있음을 인식할 것이다. 본원에서 기술된 화합물은 이들 화합물 및 이의 혼합물의 모든 입체이성질체를 포함한다. 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 지정될 수 있지만, 당업자는 구조가 암시적으로 키랄 중심을 나타낼 수 있음을 인식할 것이다.
본 명세서에서, 용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 또는 동물(예를 들어, 포유 동물 또는 인간)의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하게 되는 대상 화합물의 양을 의미한다. 본원에 기술된 화합물은 장애를 치료하기 위한 치료적 유효량으로 투여된다.
"치료"는 병태, 질환, 장애 등의 개선을 초래하는 임의의 효과, 예를 들어, 경감, 감소, 조절, 또는 제거를 포함한다.
본 개시는 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량 수와 상이한 원자량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다는 점을 제외하고는, 본원에 인용된 것과 동일한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl를 포함한다. 예를 들어, 본 개시의 화합물은 중수소로 치환된 하나 이상의 H 원자를 가질 수 있다.
본 개시의 화합물의 개별적인 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체는 비대칭 또는 입체 중심을 함유하는 상업적으로 이용 가능한 출발 물질로부터 합성으로 제조되거나, 라세미 혼합물의 제조에 이어지는 당업자에게 공지된 분할 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 분할 방법은, (1) 거울상 이성질체 혼합물을 키랄 보조제에 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분 입체 이성질체 혼합물의 분리 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학적으로 활성인 용해제를 사용하는 염 형성, (3) 키랄 액체 크로마토그래피 컬럼 상에서의 광학 거울상 이성질체의 혼합물 직접 분리, 또는 (4) 입체 선택성 화학 또는 효소 시약을 사용하는 동역학 분할로 예시된다. 또한, 라세미 혼합물은, 키랄 상 액체 크로마토그래피 또는 키랄 용매 중 화합물의 결정화와 같은 공지된 방법에 의해 이들의 성분 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 단일 반응물이 새로운 입체 중심의 생성 동안 또는 기존의 입체 중심을 변형하는 동안 입체 이성질체의 불균등한 혼합물을 형성하는 화학 또는 효소 반응인 입체 선택성 합성은 당업계에 공지되어 있다. 입체 선택성 합성은 거울상 및 부분 입체 선택성 형질전환 둘 모두를 포함하며, 키랄 보조제의 사용을 포함할 수 있다. 예를 들어, Carreira 및 Kvaerno의 문헌[Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009]을 참조한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "본 개시의 화합물", 화학식 I의 화합물을 포함하고, 화학식 I-A, 화학식 I-B, 화학식 I-C, 화학식 I-D, 식 I-E, 화학식 I-F, 화학식 I-G, 화학식 I-H, 화학식 I-I, 화학식 I-J, 화학식 I-K, 화학식 I-L, 화학식 I-M, 식 I-N, 화학식 I-O, 및 화학식 I-P, 화학식 I-Q, 화학식 I-R, 화학식 I-S, 화학식 I-T, 화학식 I-U, 화학식 I-V, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 I-AA, 화학식 I-AB, 및 화학식 I-AC, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체이성질체, 또는 이의 호변이성질체를 포함한다.
화합물
화학식 I, 화학식 I-A, 화학식 I-B, 화학식 I-C, 화학식 I-D, 화학식 I-E, 및 화학식 I-F의 화합물
일 구현예에서, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, X3 및 X4 중 하나 이하가 N이고;
Q는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
식 중 s1은 고리에 공유 결합된 부위이고; s2는 L에 공유 결합된 부위이고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Q가 인 경우, L은 R7 및 L 및 R7이 부착되는 N 원자와 함께 취해진 고리 구조에서 4 내지 10개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 선택적인 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴; 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는
합쳐진 Q-L-E는 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은: H, 할로알킬,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 알콕시,
선택적으로 치환된 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬옥시,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인,선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시, 및
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8 및 R8 과 R10이 부착되는 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R9 및 R9와 R11이 각각 부착되는 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 7개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이되;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 1, 2 또는 3이고,
단, 화합물은 다음과 같지 않다:
일 구현예에서, 하기 화학식 I-A로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Q는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
식 중 s1은 고리에 공유 결합된 부위이고; s2는 L에 공유 결합된 부위이고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Q가 인 경우, L은 R7 및 L 및 R7이 부착되는 N 원자와 함께 취해질 때 고리 구조에서 4 내지 10개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 선택적인 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는 H, 알케닐, 시아노, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
합쳐진 Q-L-E는 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은: H,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 알콕시,
선택적으로 치환된 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬옥시,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인,선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시, 및
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8 및 R8 과 R10이 부착되는 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R9 및 R9와 R11이 각각 부착되는 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 7개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이되;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 1, 2 또는 3이고,
단, 화합물은 다음과 같지 않다:
일 구현예에서, 하기 화학식 I-B로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Q는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
식 중 s1은 고리에 공유 결합된 부위이고; s2는 L에 공유 결합된 부위이고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Q가 인 경우, L은 R7 및 L 및 R7이 부착되는 N 원자와 함께 취해진 고리 구조에서 4 내지 10개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 선택적인 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
합쳐진 Q-L-E는 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은: H, 할로알킬,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 알콕시,
선택적으로 치환된 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬옥시,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인,선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시, 및
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8 및 R8 과 R10이 부착되는 N 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R9 및 R9 와 R11이 각각 부착되는 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 7개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이되;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 1, 2 또는 3이고,
일 구현예에서, 하기 화학식 I-C로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Q는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
식 중 s1은 고리에 공유 결합된 부위이고; s2는 L에 공유 결합된 부위이고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Q가 인 경우, L은 R7 및 L 및 R7이 부착되는 N 원자와 함께 취해진 고리 구조에서 4 내지 10개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 선택적인 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
합쳐진 Q-L-E는 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은: H, 할로알킬,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 알콕시,
선택적으로 치환된 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬옥시,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인,선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시, 및
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8 및 R8 과 R10이 부착되는 N 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R9 및 R9 와 R11이 각각 부착되는 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 7개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이되;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 1, 2 또는 3이고,
일 구현예에서, 하기 화학식 I-D로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Q는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
식 중 s1은 고리에 공유 결합된 부위이고; s2는 L에 공유 결합된 부위이고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Q가 인 경우, L은 R7 및 L 및 R7이 부착되는 N 원자와 함께 취해진 고리 구조에서 4 내지 10개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 선택적인 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는
합쳐진 Q-L-E는 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은: H, 할로알킬,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 알콕시,
선택적으로 치환된 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬옥시,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인,선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시, 및
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R1과 함께 취해질 때, 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8 및 R8 과 R10이 부착되는 N 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R9 및 R9 와 R11이 각각 부착되는 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 7개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m의 각각의 발생은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 1, 2 또는 3이고,
일 구현예에서, 하기 화학식 I-E로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Q는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
식 중 s1은 고리에 공유 결합된 부위이고; s2는 L에 공유 결합된 부위이고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Q가 인 경우, L은 R7 및 L 및 R7이 부착되는 N 원자와 함께 취해진 고리 구조에서 4 내지 10개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 선택적인 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는
합쳐진 Q-L-E는 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는:
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R5와 함께 취해질 때, 고리 구조에 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R7은 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8 및 R8 과 R10이 부착되는 N 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R9 및 R9와 R11이 각각 부착되는 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 7개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이되;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 1, 2 또는 3이고,
일 구현예에서, 하기 화학식 I-F로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Q는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
식 중 s1은 고리에 공유 결합된 부위이고; s2는 L에 공유 결합된 부위이고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Q가 인 경우, L은 R7 및 L 및 R7이 부착되는 N 원자와 함께 취해진 고리 구조에서 4 내지 10개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 선택적인 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는
합쳐진 Q-L-E는 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R5와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는:
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8 및 R8 과 R10이 부착되는 N 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R9 및 R9와 R11이 각각 부착되는 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 7개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이되;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 1, 2 또는 3이되,
단, 화합물은 다음과 같지 않다:
일부 구현예에서, R1은: H, 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C4-C6 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C4-C6 시클로알킬옥시, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 H,
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 H,
이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5는: 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로시클릴; 선택적으로 치환된 C1-C6 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5는 메틸, 에틸, CF3, CHF2, CH2CF3, CF2CF3,
이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5는 메틸,
이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는: H, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2 는 H, 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 H이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 취해져 로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 구조를 형성한다.
일부 구현예에서, R2 및 R5는 함께 취해져, 로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 구조를 형성하되, 여기에서 s3은 이환 고리 구조에 공유 결합된 부위이고 s4는 산소 원자에 공유 결합된 부위이다.
일부 구현예에서, R6은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기에서 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R6 은 메틸 및 으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1 및 R6은 함께 취해져, 로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 구조를 형성하되, 여기에서 s3은 이환 고리 구조에 공유 결합된 부위이고 s4는 산소 원자에 공유 결합된 부위이다.
일부 구현예에서, R5 및 R6은 함께 취해져, 으로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 구조를 형성한다.
일부 구현예에서, R3은 F 또는 알콕시이다.
일부 구현예에서, R3은 F이다.
일부 구현예에서 R4 는 H, F, C1-C6 알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R4는 H이다.
일부 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 CH 또는 N이지만, X3 및 X4 중 하나 이상은 N이다.
일부 구현예에서, X1은 CH이고 X2는 CH이다.
일부 구현예에서, X1은 CH이고 X2는 N이다.
일부 구현예에서, X3은 CH이고 X4는 N이다.
일부 구현예에서, X1은 N, X2는 CH이고, X3은 CH이고, X4는 CH이고; X1은 CH이고, X2는 N, X3은 CH이고, X4는 CH이고; X1은 CH이고, X2는 CH이고, X3은 N이고, X4는 CH이고; X1은 CH이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, X4는 N이고; X1은 N이고, X2는 N이고, X3은 CH이고; X4는 CH이고; X1은 N이고, X2는 N이고, X3은 N이고, X4는 CH이거나; X1은 N이고, X2는 N이고, X3은 CH이고, X4는 N이다.
일부 구현예에서, L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서,는
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, E11은 각각의 경우에, H, C1-C6 알킬, C3-C5 시클로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, E11은 각각의 경우에, H, 메틸, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 는 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, E는: H; C1-C6 알케닐; 시아노; 할로알콕시; 할로알킬; 할로겐; 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 설폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, E는 H, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 터트-부톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 알케닐, 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 는 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 는 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, L은 직접 결합이 아니고, E는 H, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 터트-부톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 알케닐,
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, L은 직접 결합이 아니고, E는 H, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 터트-부톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 알케닐,
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 는
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, L은 직접 결합이 아니고, 는
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R7은 H, 알킬, 또는 할로알킬이다.
일부 구현예에서, R7 은 H이다.
일부 구현예에서, 이다.
일부 구현예에서, 이다.
일부 구현예에서, E 는 H, 클로로, 플루오로, 메톡시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서,
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 는
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서,
는
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, E11은 각각의 경우에, H, C1-C6 알킬, C3-C5 시클로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, E11은 각각의 경우에, H, 메틸, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, E는 H, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노,
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, E는 H, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노, 로 이루어진 군으로부터 선택된다.일부 구현예에서, 는 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R8은 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R8은 _로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 H, 메틸, 에틸, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R8 은 R10 및 R8 과 R10 이 부착된 N원자와 함께 취해져
로 이루어진 군에서 선택된 고리 구조를 형성한다.
일부 구현예에서, L은 직접 결합, R8은 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 H이다.
일부 구현예에서, R9는 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R11은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R11은 H, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R9 와 함께 취해지는 R11는 이들이 각각 부착되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 고리를 형성하며, 여기에서 상기 치환기는 각각의 경우 알킬, 할로알킬, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R9와 함께 취해지는 R11은 이들이 각각 부착되는 원자와 함께 선택적으로 치환된 고리를 형성하되, 여기에서 상기 치환기의 2개의 인스턴스는 이들이 부착되는 원자와 함께 4원 내지 6원 고리를 형성한다.
및일부 구현예에서, R9 와 함께 취해지는 R11은 이들이 각각 부착되는 원자와 함께,
로 이루어진 군으로부터 선택된 선택적으로 치환된 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, E11은 각각의 경우에, H, C1-C6 알킬, C3-C5 시클로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, E11은 각각의 경우에, H, 메틸, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I-G, 화학식 I-H, 화학식 I-I, 화학화학식 I-J, 화학식 I-K, 화학식 I-L, 및 화학식 I-M의 화합물
일 구현예에서, 하기 화학식 I-G로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH, 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, X3 및 X4 중 하나 이하가 N이고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R7 및 R7이 부착되는 N 원자와 함께 취해질 때 고리 구조에서 4 내지 10개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은: H, 할로알킬,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 알콕시,
선택적으로 치환된 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬옥시,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인,선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시, 및
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I-H로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, X3 및 X4 중 하나 이하가 N이고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R7 및 R7이 부착되는 N 원자와 함께 취해질 때 고리 구조에서 4 내지 10개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R5와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는: 선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고
R7은 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I-I로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R7 및 R7이 부착되는 N 원자와 함께 취해질 때 고리 구조에서 4 내지 10개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은: H, 할로알킬,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 알콕시,
선택적으로 치환된 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬옥시,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인,선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시, 및
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I-J로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R7 및 R7이 부착되는 N 원자와 함께 취해질 때 고리 구조에서 4 내지 10개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은: H, 할로알킬,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 알콕시,
선택적으로 치환된 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬옥시,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인,선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시, 및
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I-K로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R7 및 R7이 부착되는 N 원자와 함께 취해질 때 고리 구조에서 4 내지 10개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R5와 함께 취해질 때 고리 구조 내에 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는:
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I-L로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R7 및 R7이 부착되는 N 원자와 함께 취해질 때 고리 구조에서 4 내지 10개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R5와 함께 취해질 때 고리 구조 내에 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는:
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I-M로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R7 및 R7이 부착되는 N 원자와 함께 취해질 때 고리 구조에서 4 내지 10개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은: H, 할로알킬,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 알콕시,
선택적으로 치환된 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬옥시,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인,선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시, 및
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이되;
단, 화합물은 다음과 같지 않다:
일부 구현예에서, 일부 구현예에서, R1은: H, 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C4-C6 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C4-C6 시클로알킬옥시, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 H,
이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 H,
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5는: 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로시클릴; 선택적으로 치환된 C1-C6 시클로알킬로서, 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5는 메틸, 에틸, CF3, CHF2, CH2CF3, CF2CF3,
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5는 메틸, _이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는: H, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R1과 함께 취해질 때 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2 는 H,
이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 H이다.
일부 구현예에서, R3은 F 또는 알콕시이다.
일부 구현예에서, R3은 F이다.
일부 구현예에서, R4 는 H, F, C1-C6 알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R4는 H이다.
일부 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 CH 또는 N이지만, X3 및 X4 중 하나 이상은 N이다.
일부 구현예에서, X1은 CH이고 X2는 CH이다.
일부 구현예에서, X1은 CH이고 X2는 N이다.
일부 구현예에서, X3은 CH이고 X4는 N이다.
일부 구현예에서, L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서,는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 구현예에서,는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, E11은 각각의 경우에, H, C1-C6 알킬, C3-C5 시클로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로선택된다.
일부 구현예에서, E11은 각각의 경우에, H, 메틸, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서,는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, R7은 H, 알킬, 또는 할로알킬이다.
일부 구현예에서, R7은 H이다.
일부 구현예에서, E는: 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노, H, C1-C6 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, L이 (E11)m으로 선택적으로 치환된 알킬인 경우, E는 H, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 터트-부톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 알케닐, 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, L이 (E11)m으로 선택적으로 치환된 알킬인 경우, E는 H, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 터트-부톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 알케닐,
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서,
는 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서,
는 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서,
는 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서,
는 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서,
는 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, L은 직접 결합이고, 는
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R7은 L 및 R7 및 L이 부착되는 N 원자와 함께 취해진 선택적으로 치환된 고리를 형성하되, 여기에서 상기 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 시클로알킬, 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R7은 L 및 R7 및 L이 부착되는 N 원자와 함께 취해진 선택적으로 치환된 고리를 형성하되, 여기에서 상기 치환기의 두 인스턴스는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해진 4원 내지 6원 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R7은 L 및 R7 및 L이 부착되는 N 원자와 함께,
로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 구조를 형성한다.
화학식 I-N, 화학식 I-O, 화학식 I-P, 및 화학식 I-Q의 화합물
일 구현예에서, 하기 화학식 I-N으로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, X3 및 X4 중 하나 이하가 N이고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은: H, 할로알킬,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 알콕시,
선택적으로 치환된 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬옥시,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인,선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시, 및
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
단, 화합물은 다음과 같지 않다:
일 구현예에서, 하기 화학식 I-O로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, X3 및 X4 중 하나 이하가 N이고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R5와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는: 선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
단, 화합물은 다음과 같지 않다:
일 구현예에서, 하기 화학식 I-P로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R5와 함께 취해질 때 고리 구조 내에 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는:
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
단, 화합물은 다음과 같지 않다:
일 구현예에서, 하기 화학식 I-Q로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 및
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R5와 함께 취해질 때 고리 구조 내에 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는:
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
단, 화합물은 다음과 같지 않다:
일부 구현예에서, 일부 구현예에서, R1은: H, 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C4-C6 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C4-C6 시클로알킬옥시, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 H,
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 H,
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5는: 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로시클릴; 선택적으로 치환된 C1-C6 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5는 메틸, 에틸, CF3, CHF2, CH2CF3,
이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5는 메틸,
이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는: H, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2 는 H, 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 H이다.
일부 구현예에서, R3은 F 또는 알콕시이다.
일부 구현예에서, R3은 F이다.
일부 구현예에서 R4 는 H, F, C1-C6 알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R4는 H이다.
일부 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 CH 또는 N이지만, X3 및 X4 중 하나 이상은 N이다.
일부 구현예에서, X1은 CH이고 X2는 CH이다.
일부 구현예에서, X1은 CH이고 X2는 N이다.
일부 구현예에서, X3은 CH이고 X4는 N이다.
일부 구현예에서, X1은 N, X2는 CH이고, X3은 CH이고, X4는 CH이고; X1은 CH이고, X2는 N, X3은 CH이고, X4는 CH이고; X1은 CH이고, X2는 CH이고, X3은 N이고, X4는 CH이고; X1은 CH이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, X4는 N이고; X1은 N이고, X2는 N이고, X3은 CH이고; X4는 CH이고; X1은 N이고, X2는 N이고, X3은 N이고, X4는 CH이거나; X1은 N이고, X2는 N이고, X3은 CH이고, X4는 N이다.
일부 구현예에서, L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서,
는 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, E11은 각각의 경우에, H, C1-C6 알킬, C3-C5 시클로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, E11은 각각의 경우에, H, 메틸, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 는 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 와 같다.
일부 구현예에서,와 같다.
일부 구현예에서, E는 선택적으로 치환된 아미도로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 상기 치환기는 각각의 경우에, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노, H, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, E 는 H, 클로로, 플루오로, 메톡시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I-R, 화학식 I-S, 화학식 I-T, 및 화학식 I-U의 화합물
일 구현예에서, 하기 화학식 I-R로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, X3 및 X4 중 하나 이하가 N이고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은: H, 할로알킬,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 알콕시,
선택적으로 치환된 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬옥시,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인,선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시, 및
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I-S로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, X3 및 X4 중 하나 이하가 N이고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는: 선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I-T로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 시아노, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 아미도로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 아미도,
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는, 각각의 경우, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R5와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는:
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I-U로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 시아노, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 아미도로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 아미도,
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는, 각각의 경우, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R5와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는:
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에서, 일부 구현예에서, R1은: H, 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C4-C6 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C4-C6 시클로알킬옥시, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 H,
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 H,
이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5는: 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로시클릴; 선택적으로 치환된 C1-C6 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5는 메틸, 에틸, CF3, CHF2, CH2CF3,
이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5는 메틸,
이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는: H, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2 는 H, 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 H이다.
일부 구현예에서, R3은 F 또는 알콕시이다.
일부 구현예에서, R3은 F이다.
일부 구현예에서 R4 는 H, F, C1-C6 알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R4는 H이다.
일부 구현예에서, X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 CH 또는 N이지만, X3 및 X4 중 하나 이상은 N이다.
일부 구현예에서, X1은 CH이고 X2는 CH이다.
일부 구현예에서, X1은 CH이고 X2는 N이다.
일부 구현예에서, X3은 CH이고 X4는 N이다.
일부 구현예에서, X1은 N, X2는 CH이고, X3은 CH이고, X4는 CH이고; X1은 CH이고, X2는 N, X3은 CH이고, X4는 CH이고; X1은 CH이고, X2는 CH이고, X3은 N이고, X4는 CH이고; X1은 CH이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, X4는 N이고; X1은 N이고, X2는 N이고, X3은 CH이고; X4는 CH이고; X1은 N이고, X2는 N이고, X3은 N이고, X4는 CH이거나; X1은 N이고, X2는 N이고, X3은 CH이고, X4는 N이다.
일부 구현예에서, L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서,는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, E11은 각각의 경우에, H, C1-C6 알킬, C3-C5 시클로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로선택된다.
일부 구현예에서, E11은 각각의 경우에, H, 메틸, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 는 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 여기에서 는 으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, E는: 선택적으로 치환된 아미도로서, 여기에서 상기 치환기는 각각의 경우에, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 아미도, 상기 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는, 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 설폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 H, 시아노, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, E는 H, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노,
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, E는 H, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노,
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 는 _로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I-V, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 및 화학식 I-Y의 화합물
일 구현예에서, 하기 화학식 I-V로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, X3 및 X4 중 하나 이하가 N이고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은: H, 할로알킬,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 알콕시,
선택적으로 치환된 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬옥시,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인,선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시, 및
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8 및 R8과 R10이 부착되는 N 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I-W로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, X3 및 X4 중 하나 이하가 N이고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는: 선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8 및 R8과 R10이 부착되는 N 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I-X로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R5와 함께 취해질 때 고리 구조 내에 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는:
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8 및 R8과 R10이 부착되는 N 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I-Y로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R5와 함께 취해질 때 고리 구조 내에 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는:
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8 및 R8과 R10이 부착되는 N 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에서, 일부 구현예에서, R1은: H, 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C4-C6 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C4-C6 시클로알킬옥시, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 H,
이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 H,
이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5는: 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로시클릴; 선택적으로 치환된 C1-C6 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5는 메틸, 에틸, CF3, CHF2, CH2CF3,
로
이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5는 메틸,
로
이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는: H, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R1과 함께 취해질 때 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2 는 H, 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 H이다.
일부 구현예에서, R3은 F, H, 또는 알콕시이다.
일부 구현예에서, R3은 F이다.
일부 구현예에서, R4 는 H, F, C1-C6 알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R4는 H이다.
일부 구현예에서, X1 및 X2는 독립적으로 CH 또는 N이다.
일부 구현예에서, X1은 CH이고 X2는 CH이다.
일부 구현예에서, X1은 CH이고 X2는 N이다.
일부 구현예에서, L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 는 로
이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서,는 로
이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, E11은 각각의 경우에, H, C1-C6 알킬, C3-C5 시클로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로선택된다.
일부 구현예에서, E11은 각각의 경우에, H, 메틸, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, R8은 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R8은 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R10은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R10은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R8은 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R8은
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 H, 메틸, 에틸, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R10 및 R8 및 R10이 부착되는 N 원자와 함께 취해진 R8은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 구조를 형성한다:
일부 구현예에서, L은 직접 결합, R8은
이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 H이다.
화학식 I-Z, 화학식 I-AA, 화학식 I-AB 및 화학식 I-AC의 화합물
일 구현예에서, 하기 화학식 I-Z로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, X3 및 X4 중 하나 이하가 N이고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은: H, 할로알킬,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 알콕시,
선택적으로 치환된 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬옥시,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인,선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시, 및
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R9 및 R9와 R11이 각각 부착되는 N 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 7개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1, 2 또는 3이되,
단, 화합물은 다음과 같지 않다:
일 구현예에서, 하기 화학식 I-AA로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, X3 및 X4 중 하나 이하가 N이고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R5와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는: 선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R9 및 R9와 R11이 각각 부착되는 N 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 7개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1, 2 또는 3이되,
단, 화합물은 다음과 같지 않다:
일 구현예에서, 하기 화학식 I-AB로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R5와 함께 취해질 때 고리 구조 내에 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는:
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R9 및 R9와 R11이 각각 부착되는 N 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 7개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1, 2 또는 3이되,
단, 화합물은 다음과 같지 않다:
일 구현예에서, 하기 화학식 I-AC로 표시되는 화합물이 본원에 제공되며:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R5와 함께 취해질 때 고리 구조 내에 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는: 선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R9 및 R9와 R11이 각각 부착되는 N 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 7개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1, 2 또는 3이되,
단, 화합물은 다음과 같지 않다:
일부 구현예에서, 일부 구현예에서, R1은: H, 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C4-C6 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C4-C6 시클로알킬옥시, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 H,
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 H,
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5는: 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로시클릴; 선택적으로 치환된 C1-C6 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5는 메틸, 에틸, CF3, CHF2, CH2CF3,
이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5는 메틸,
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는: H, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2 는 H, 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 H이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 함께 취해져, 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 구조를 형성한다.
일부 구현예에서, R2 및 R5는 함께 취해져, 로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 구조를 형성하되, 여기에서 s3은 이환 고리 구조에 공유 결합된 부위이고 s4는 산소 원자에 공유 결합된 부위이다.
일부 구현예에서, R3은 H, F, 또는 알콕시이다.
일부 구현예에서, R3은 F이다.
일부 구현예에서 R4 는 H, F, C1-C6 알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R4는 H이다.
일부 구현예에서, X1 및 X2는 독립적으로 CH 또는 N이다.
일부 구현예에서, X1은 CH이고 X2는 CH이다.
일부 구현예에서, X1은 CH이고 X2는 N이다.
일부 구현예에서, L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 는
이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, E11은 각각의 경우에, H, C1-C6 알킬, C3-C5 시클로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로선택된다.
일부 구현예에서, E11은 각각의 경우에, H, 메틸, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서,
는 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R9는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R9는 알킬이다.
일부 구현예에서, R9는 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R11은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R11은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R9는 C1-C6 알킬이고 R11은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R9는 로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11은 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R9 및 R9와 R11이 각각 부착되는 원자와 함께 취해진 R11은 해당 고리 구조에서 4 내지 7개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 고리 구조를 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R9 및 R9 와 R11이 각각 부착되는 원자와 함께 취해진 R11은
로 이루어진 군으로부터 선택된 선택적으로 치환된 고리 구조를 형성한다.
일 구현예에서, 다음으로부터 선택된 화합물이 본원에 기술된다:
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
병용 요법
일 구현예에서, 본원에 기술된 것은 본 개시의 화합물 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 병용 요법에 관한 것이다. 본원에 기술된 병용 요법은 그 자체로 사용되거나, 하나 이상의 추가 치료제(예를 들어, 후술하는 하나 이상의 추가 치료제)와 추가적으로 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원의 화합물은 암 표적 치료제, 암 표적 생물학적 제제, 면역 관문 억제제, 또는 화학요법제와 함께 투여될 수 있다. 치료제는 병용 요법으로 본원에 기술된 화합물과 함께 투여되거나 순차적으로 투여될 수 있다.
병용 요법은 각각이 별도로 제형화되고 투여되는 둘 이상의 치료제를 투여함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 병용 요법은 2개 이상의 치료제를 단일 제형으로 투여함으로써 달성될 수 있다.
다른 조합 또한 병용 요법에 포함된다. 병용 요법에서의 둘 이상의 제제는 동시에 투여될 수 있지만, 그럴 필요는 없다. 예를 들어, 제1 제제(또는 제제의 조합)의 투여는 제2 제제(또는 제제의 조합) 투여보다 몇 분, 몇 시간, 몇 일 또는 몇 주만큼 선행할 수 있다. 따라서, 2개 이상의 제제는 서로 몇 분 간격으로, 또는 서로 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 또는 24시간 간격으로, 또는 서로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 일 간격으로, 또는 서로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9주 또는 그 이상의 간격으로 투여될 수 있다. 일부 경우, 훨씬 긴 간격이 가능하다. 많은 경우 병용 요법에 사용되는 둘 이상의 제제는 환자의 신체 내에 동시에 존재하는 것이 바람직하지만, 그럴 필요는 없다.
병용 요법은 또한 구성 성분 제제를 다른 순서로 사용하는 조합에 사용되는 제제 중 하나 이상을 2회 이상 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제제 X 및 제제 Y가 조합으로 사용되는 경우, 이들은 임의의 조합으로 1회 이상 순차적으로, 예를 들어, X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y--Y-X, X-X-Y-Y 등의 순서로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 치료제는 세포독성제, 시스플라틴, 독소루비신, 에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포싸일론, 타목시펜, 5-플루오로유라실, 메토트렉세이트, 테모졸로미드, 사이클로포스파미드, 로나파니브, 티피파닙, 4-((5-((4-(3-클로로페닐)-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)벤조나이트릴 염산염, (R)-1-((1H-이미다졸-5-일)메틸)-3-벤질-4-(티오펜-2-일설포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조 디아제핀-7-카보니트릴, 세툭시맙, 이마티닙, 인터페론 알파-2b, 페그인터페론 알파-2b, 아로마테이스 조합, 젬시타빈, 유라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포라민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카바진, 플록스유리딘, 시타라빈, 6-메르캅토프린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 류코보린, 옥살리플라틴, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미스라마이신, 디옥시코포르마이신, 미토마이신 C, L-아스파라지네이즈, 테니포시드 17α-에티닐 에스트라디올, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 프로피온산 드로모스타놀론, 테스토락톤, 아세트산 메제스트롤, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니신, 17α-히드록시프로제스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라머스틴, 아세트산 메드록시프로제스테론, 아세트산 류프로렐린, 플루타미드, 시트르산 토레미펜, 아세트산, 고세레린, 카보플라틴, 히드록시유레아, 암사크린, 프로카바진, 미토테인, 미톡산트론, 레바미졸, 비노렐빈, 아나스트라졸, 레트로졸, 카페시타빈, 라록시펜, 드로록사핀, 헥사메틸멜라민, 베바시주맙, 트라스투주맙, 토시투모맙, 보르테조밉, 이브리투모맙 튜세탄, 삼산화 비소, 포르피머 나트륨, 세툭시맙, 티오테파, 알트레타민, 풀베스트란트, 엑스메스테인, 리툭시맙, 알렘투주맙, 덱사메타손, 비칼루타미드, 클로람부실, 및 발루비신을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 AKT 억제제, 알킬화제, 올트랜스레티노인산, 항안드로젠, 아자시티딘, BCL2 억제제, BCL-XL 억제제, BCR-ABL 억제제, BTK 억제제, BTK/LCK/LYN 억제제, CDK1/2/4/6/7/9 억제제, CDK4/6 억제제, CDK9 억제제, CBP/p300 억제제, EGFR 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, RAF 억제제, MEK(미토겐-활성화 단백질 키나아제 키나아제) 억제제, ERK 억제제, 파르네실 전달효소 억제제, FLT3 억제제, 당질코르티코이드 수용체 작용제, HDM2 억제제, 히스톤 탈아세틸화효소 억제제, IKKβ 억제제, 면역조절 의약품 (IMiD), 인게놀, ITK 억제제, JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 억제제, MTOR 억제제, PI3 키나아제 억제제, PI3 키나아제 겸 MTOR 억제제, 프로테아좀 억제제, 단백질 키나아제 C 작용제, SUV39H1 억제제, TRAIL, VEGFR2 억제제, Wnt/β-카테닌 신호전달 억제제, 데시타빈, 및 항-CD20 단클론 항체를 포함할 수 있으며, 이에 한정되지는 않는다.
일부 구현예에서, 추가적인 치료제는, 이필리무맙 및 트레멜리무맙을 포함하되 이에 한정되지는 않는 CTLA4 억제제; 펨브롤리주맙 및 니볼루맙을 포함하되 이에 한정되지는 않는 PD1 억제제; 아테졸리주맙(종래의 MPDL3280A), 두발루맙(종래의 MEDI4736), 아벨루맙, PDR001을 포함하되 이에 한정되지는 않는 PDL1 억제제; 우렐루맙 및 PF-05082566을 포함하되 이에 한정되지는 않는 4-1BB 또는 4-1BB 리간드 억제제; MEDI6469를 포함하되 이에 한정되지는 않는 OX40 리간드 작용제; TRX518을 포함하되 이에 한정되지는 않는 GITR 제제; 발리루맙을 포함하되 이에 한정되지는 않는 CD27 억제제; TNFRSF25 또는 TL1A 억제제; CP-870893을 포함하되 이에 한정되지는 않는 CD40 작용제; HVEM 또는 LIGHT 또는 LTA 또는 BTLA 또는 CD160 억제제; BMS-986016을 포함하되 이에 한정되지는 않는 LAG3 억제제; TIM3 억제제; 시글릭(Siglec) 억제제; ICOS 또는 ICOS 리간드 작용제; MGA271을 포함하되 이에 한정되지는 않는 B7 H3 억제제; B7 H4 억제제; VISTA 억제제; HHLA2 또는 TMIGD2 억제제; BTNL2 억제제를 포함하는 부티로필린 억제제; CD244 또는 CD48 억제제; TIGIT 및 PVR군 구성원 억제제; 리릴루맙을 포함하되 이에 한정되지는 않는 KIR 억제제; ILT 및 LIR 억제제; IPH2201을 포함하되 이에 한정되지는 않는 NKG2D 및 NKG2A 억제제; MICA 및 MICB 억제제; CD244 억제제; 에막투주맙, 카비랄리주맙, 펙시다티닙, ARRY382, BLZ945를 포함하되 이에 한정되지는 않는 CSF1R 억제제; INCB024360을 포함하되 이에 한정되지는 않는 IDO 억제제; 갈루니서팁을 포함하되 이에 한정되지는 않는 탈리도미드, 레날리도미드, TGFβ 억제제; 아데노신 또는 CD39 또는 CD73 억제제; 울로쿠플루맙 및 (3S,6S,9S,12R,17R,20S,23S,26S,29S,34aS)-N-((S)-1-아미노-5-구아니디노-1-옥소펜탄-2-일)-26,29-비스(4-아미노부틸)-17-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-플루오로벤자미도)-5-구아니디노펜타나미도)-5-구아니디노펜타나미도)-3-(나프탈렌-2-일)프로파나미도)-6-(3-구아니디노프로필)-3,20-비스(4-히드록시벤질)-1,4,7,10,18,21,24,27,30-노나옥소-9,23-비스(3-유레이도프로필)트리아콘타히드로-1H,16H-피롤로[2,1-p][1,2]디티아[5,8,11,14,17,20,23,26,29]노나아자시클로도트리아콘틴-12-카르복사미드 BKT140을 포함하되 이에 한정되지는 않는 CXCR4 또는 CXCL12 억제제; 바비툭시맙을 포함하되 이에 한정되지는 않는 포스파티딜세린 억제제; CC-90002를 포함하되 이에 한정되지는 않는 SIRPA 또는 CD47 억제제; 베바시주맙을 포함하되 이에 한정되지는 않는 VEGF 억제제; 및 MNRP1685A를 포함하되 이에 한정되지는 않는 뉴로필린 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역조절제이다.
일부 구현예에서, 추가적인 치료제는, 항-튜불린 제제(파클리탁셀, nab-파클리탁셀과 같은 주사 가능 현탁액용 파클리탁셀 단백질 결합 입자, 에리불린, 도세탁셀, 익사베필론, 빈크리스틴), 비노렐빈, DNA-알킬화제(시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 테모졸로미드를 포함함), DNA 삽입제(독소루비신, 페길화된 리포좀 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 및 에피루비신을 포함함), 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 시타라빈, 데시타빈, 5-아자 시타딘, 젬시타빈 및 메토트렉세이트를 포함하나 이에 한정되지 않는 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학요법제이다.
일부 구현예에서, 추가적인 치료제는, 파클리탁셀, 주사 가능 현탁액용 파클리탁셀 단백질 결합 입자, 에리불린, 도세탁셀, 익사베필론, 빈크리스틴, 비노렐빈, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 테모졸로미드, 독소루비신, 페길화된 리포좀 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 에피루비신, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 시타라빈, 데시타빈, 5-아자시타딘, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 엘로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 에베롤리무스, 템시로리무스, LY2835219, LEE011, PD 0332991, 크리조티닙, 카보잔티닙, 수니티닙, 파조파닙, 소라페닙, 레고라페닙, 엑시티닙, 다사티닙, 이마티닙, 닐로티닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 이델라십, 퀴자르티닙, 타목시펜, 풀베스트란트, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 아비라테론 아세테이트, 엔잘루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 플루타미드, 시프로테론 아세테이트, 프레드니손, 덱사메타손, 이리노테칸, 캠프토테신, 토포테칸, 에토포시드, 에토포시드 인산염, 미톡산트론, 보리노스타트, 로미텝신, 파노비노스타트, 밸프로산, 벨리노스타트, DZNep 5-아자-2'-데옥시시티딘, 보르테조밉, 카르필조밉, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 트라스투주맙, 퍼투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 이필리무맙, 라브롤리주맙, 니볼루맙, MPDL3280A, 베바시주맙, 애플리버셉트, 브렌툭시맙 베도틴, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 방사선요법, 및 시푸류셀 T로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 엘로티닙, 게피티닙, 라파타닙, 에베롤리무스, 템시로리무스, LY2835219, LEE011, PD 0332991, 크리조티닙, 카보잔티닙, 수니티닙, 파조파닙, 소라페닙, 레고라페닙, 엑시티닙, 다사티닙, 이마티닙, 닐로티닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 이델라십, 및 퀴자르티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키나아제 억제제이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 하나 이상의 추가 치료제는 MAPK 경로 억제제일 수 있다. 이러한 MAPK 경로 억제제는, 예를 들어, MEK 억제제, ERK 억제제, 및 Ras 억제제를 포함한다.
예시적인 MEK 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 ERK 억제제는 울릭세르티닙, SCH772984, LY3214996, 라복세르티닙, VX-11e, ASN-007, GDC-0994, MK-8353, ASTX-029, LTT462, KO-947, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 Ras 억제제는 AMG-510, MRTX849, ARS-1620, ARS-3248, LY3499446, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 항-PD1 치료제이다. 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 본원에 기술된 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물과 조합하여 투여될 수 있는 항-PD1 치료제의 예는 니볼루맙, 피딜리주맙, 티스렐리주맙, AMP-224, AMP-514, 및 펨브롤리주맙을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
일부 구현예에서, 추가적인 치료제는, 항-PD-L1 치료제(아테졸리주맙, 더발루맙, BMS-936559, 및 아벨루맙 포함), 항-TIM3 치료제(TSR-022 및 MBG453 포함), 항-LAG3 치료제(릴래틀리맙, LAG525, 및 TSR-033 포함), CD40 작용제 치료제(SGN-40, CP-870,893, 및 RO7009789 포함), 항-CD47 치료제(Hu5F9-G4 포함), 항-CD20 치료제, 항-CD38 치료제, 및 다른 면역조절 치료제(탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 프레드니손, 및 덱사메타손 포함)을 포함하나 이들로 한정되지 않는 면역 조절제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 아벨루맙이다.
일부 구현예에서, 추가적인 치료제는, 항-튜불린 제제(예를 들어, 파클리탁셀, 주사용 현탁액용 파클리탁셀 단백질 결합 입자, 에리불린, 아브락산, 도세탁셀, 익사베필론, 탁시테렘, 빈크리스틴, 또는 비노렐빈), LHRH 길항제(류프롤리드, 고세렐린, 트립토렐린, 또는 히스트렐린을 포함하되 이들로 한정되지는 않음), 항-안드로겐 제제(아비라테론, 플루타미드, 비칼루타마이드, 닐루타미드, 시프로테론 아세테이트, 엔잘루타미드, 및 아팔루타미드를 포함하되 이들로 한정되지는 않음), 항-에스트로겐 제제(타목시펜, 풀베스트란트, 아나스트로졸, 레트로졸, 및 엑세메스탄을 포함하되 이들로 한정되지는 않음), DNA-알킬화제(시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 및 테모졸로미드 포함), DNA 삽입제(독소루비신, PEG-화된 리포좀 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 및 에피루비신 포함), 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 시타라빈, 데시타빈, 5-아자 시타딘, 젬시타빈 메토트렉세이트, 보르테조밉, 및 카르필조밉으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학요법제이다.
일부 구현예에서, 추가적인 치료제는, 키나아제 억제제(엘로티닙, 게피티닙, 라파타닙, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 아베마시클립, LEE011, 팔보시클립, 크리조티닙, 카보잔티닙, 수니티닙, 파조파닙, 소라페닙, 레고라페닙, 악시티닙, 다사티닙, 이마티닙, 닐로티닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 이델랄리십, 퀴자티닙, 아바프리티닙, BLU-667, BLU-263, Loxo 292, 라로트렉티닙, 및 퀴자티닙)를 포함하는 표적화 치료제, 항-에스트로겐 제제(타목시펜, 풀베스트란트, 아나스트로졸, 레트로졸, 및 엑세메스탄을 포함하되 이를로 한정되지는 않음), 항-안드로겐 제제(아비라테론 아세테이트, 엔잘루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 플루타미드, 시프로테론 아세테이트를 포함하되 이들로 한정되지는 않음), 스테로이드제(프레드니손 및 덱사메타손을 포함하되 이들로 한정되지는 않음), PARP 억제제(네라파립, 올라파립, 및 루카파립을 포함하되 이들로 한정되지는 않음), 국소이성화효소 I 억제제(이리노테칸, 캠프토테신, 및 토포테칸을 포함하되 이들로 한정되지는 않음), 국소이성화효소 II 억제제(에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 및 미톡산트론을 포함하되 이들로 한정되지는 않음), 히스톤 탈아세틸효소(Histone Deacetylase, HDAC) 억제제(보리노스타트, 로미텝신, 파노비노스타트, 발프로산, 및 벨리노스타트를 포함하되 이들로 한정되지는 않음), DNA 메틸화 억제제(DZNep 및 5-아자-2'데옥시시티딘을 포함하되 이들로 한정되지는 않음), 프로테아좀 억제제(보르테조밉과 카르필조밉, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드를 포함하되 이들로 한정되지는 않음), 생물학적 제제(트라스투주맙, 아도-트라스투주맙, 퍼투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 이필리무맙, 트레멜리무맙을 포함하되 이들로 한정되지는 않음), 백신(시풀류셀-T를 포함하되 이에 한정되지는 않음), 및 방사선 요법으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 레바스티닙 또는 ARRY-614를 포함하는 TIE2 면역키나아제의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 레바스티닙 또는 ARRY-614를 포함하는 TIE2 면역키나아제의 억제제, 및 항-PD1 치료제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 추가적인 치료제는, AMG386, 베바시주맙 및 애플리버셉트를 포함하는 항-혈관형성 제제, 및 브렌툭시맙 베도틴, 트라스투주맙 엠탄신을 포함하는 항체-약물-접합체(ADC), 및 캄페토테신 유도체, 피롤로벤조디아제핀 이량체(PBD), 인돌리노벤조디아제핀 이량체(IGN), DM1, DM4, MMAE, 또는 MMAF와 같은 페이로드를 함유하는 ADC로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 추가 치료제는 고세렐린 및 루프롤리드를 포함하는 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 유사체로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 에베롤리무스, 트라벡테딘, 아브락산, TLK 286, AV-299, DN-101, 파조파닙, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244(ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, 엔자스타우린, 반데타닙, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, 페메트렉시드, 엘로티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 데카타닙, 파니투무맙, 암루비신, 오레고보맙, Lep-etu, 놀라트렉시드, azd2171, 바타불린, 오파투무맙, 자놀리무맙, 에도테카린, 테트란드린, 루비테칸, 테스밀리펜, 오블리메르센, 티실리무맙, 이필리무맙, 고시폴, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, 실렌지타이드, 지마테칸, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, 루칸톤, LY 317615, 뉴라디압, 비테스판, Rta 744, Sdx 102, 탈람파넬, 아트라센탄, Xr 311, 로미뎁신, ADS-100380, 수니티닙, 5-플루오로우라실, 보리노스타트, 에토포시드, 젬시타빈, 독소루비신, 이리노테칸, 리포솜 독소루비신, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘, 빈크리스틴, 테모졸로미드, ZK-304709, 셀리시클립; PD0325901, AZD-6244, 카페시타빈, L-글루탐산, N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-에틸]벤조일]-, 이나트륨염, 칠수화물, 캄프토테신, PEG-표지된 이리노테칸, 타목시펜, 토레미펜 구연산염, 아나스트라졸, 엑세메스탄, 레트로졸, DES(디에틸스틸베스트롤), 에스트라디올, 에스트로겐, 접합된 에스트로겐, 베바시주맙, IMC-1C11, CHIR-258,); 3-[5-(메틸술포닐피페라딘메틸)-인돌릴-퀴놀린, 바탈라닙, AG-013736, AVE-0005, [D-Ser(Bu t) 6, Azgly 10] (pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 아세테이트 [C59H84N18Oi4-(C2H4O2)x, 식 중 x = 1 내지 2.4임]의 아세트산염, 고세렐린 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 랄록시펜, 비칼루타미드, 플루타니드, 닐루타미드, 메게스트롤 아세테이트, CP-724714; TAK-165, HKI-272, 엘로티닙, 라파티닙, 카네르티닙, ABX-EGF 항체, 에르비툭스, EKB-569, PKI-166, GW-572016, 이노나파닙, BMS-214662, 티니파닙; 아미포스틴, NVP-LAQ824, 수베로일 아날리드 히드록산산, 발프로산, 트리코스타틴 A, FK-228, SU11248, 소라페닙, KRN951, 아미노글루테티미드, 아른사크린, 아나그렐리드, L-아사프라기나아제, 바실리우스 칼메트-게랑(Bacillus Calmette-Guerin, BCG) 백신, 블레오마이신, 부세렐린, 부술판, 카보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에틸스틸베스트롤, 에피루비신, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 젬시타빈, 글리백, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로르에타민, 멜팔란, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카바진, 랄티트렉시드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 트레티노인, 빈데신, 13-시스-레티노산, 페닐알라닌 머스타드, 우라실 머스타드, 에스트라무스틴, 알트레타민, 플록수리딘, 5-데오옥시우리딘, 시토신 아라비노시드, 6-메르캅토퓨린, 데옥시코포르마이신, 칼시트리올, 발루비신, 미트라마이신, 빈플라스틴, 비노렐빈, 토포테칸, 라족신, 마리마스타트, COL-3, 네오바스타트, BMS-275291, 스쿠알라민, 엔도스타틴, SU5416, SU6668, EMD121974, 인터류킨-12, IM862, 안지오스타틴, 비탁신, 드롤록시펜, 이독시펜, 스피로놀락톤, 피나스테리드, 시미티딘, 트라스투주맙, 데닐류킨 디프티톡스, 제피티닙, 보르테지밉, 이리노테칸, 토포테칸, 독소루비신, 도세탁셀, 비노렐빈, 베바시주맙(단클론 항체)과 에르비툭스, 크레모포르 비함유 파클리탁셀, 에피틸론 B, BMS-247550, BMS-310705, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 피펜독시펜, ERA-923, 아르족시펜. 풀베스트란트, 아콜비펜, 라소폭시펜, 이독시펜, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 템시롤리무스, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, 보르트만닌, ZM336372, L-779,450, PEG-필그라스팀, 다베포에틴, 에리트로포이에틴, 과립구 콜로니 자극 인자, 졸렌드로네이트, 프로드니손, 세툭시맙, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 히스트렐린, PEG-화 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2a, PEG-화 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b, 아자시티딘, PEG-L-아스파라기나아제, 레날리도미드, 젬투주맙, 히드로코르티손, 인터류킨-11, 덱스타족산, 알렘투주맙, 올-트랜스레티노산, 케토코나졸, 인터류킨-2, 메게스트롤, 면역 글로불린, 질소 머스타드, 메틸프레드니솔론, 이브리투모맙 티욱세탄, 안드로겐, 데시타빈, 헥사메틸멜라민, 벡사로텐, 토시투모맙, 삼산화비소, 코르티손, 에디트로네이트, 미토탄, 시클로스포린, 리포솜 다우로루비신, 에드위나-아스파라기나아제, 스트론튬 89, 카소피탄트, 네투피탄트, NK-1 수용체 길항제, 팔로노세트론, 아프레피탄트, 디펜히드라민, 히드록시진, 메토클로프라미드, 로라제팜, 알프라졸람, 할로페리돌, 드로페리돌, 드로나비놀, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프로클로로페라진, 그라니세트론, 온단세트론, 돌라세트론, 트로피세트론, 페그필그라스팀, 에리트로포이에틴, 에포에틴 알파와 다베포에틴 알파, 이필리무맙, 베무라페닙, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 HSP90 억제제(예를 들어, AT13387)이다. 일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 시클로포스파마이드이다. 일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 AKT 억제제(예를 들어, 페리포신)이다. 일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 BCR-ABL 억제제(예를 들어, 닐로티닙)이다. 일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 mTOR 억제제(예를 들어, RAD001)이다. 일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 FGFR 억제제(예를 들어, 에르다피티닙, KO947, 또는 BGJ398)이다. 일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 항-PDL1 치료제이다. 일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 Bcl2 억제제(예를 들어, 베네토클락스)이다. 일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 자가포식 억제제(예를 들어, 히드록시클로로퀸)이다. 일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 MET 억제제이다.
약학적 조성물 및 KIT
일 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화된 본 개시의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 기술된다. 특히, 본 개시는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화된, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 제형은 경구, 직장, 국소, 구강, 비경구(예를 들어, 피하, 근육 내, 피부 내, 또는 정맥 내), 직장, 질, 또는 에어로졸 투여에 적합한 것을 포함하지만, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 투여 형태는 치료되는 병태의 정도 및 중증도에 따라 달라질 것이고, 사용되는 특정 화합물의 성질에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 개시된 조성물은 단위 투여량으로서 제형화될 수 있고/있거나 경구 또는 피하 투여용으로 제형화될 수 있다.
예시적인 약학적 조성물은, 예를 들어, 본 개시의 화합물 중 하나 이상을 활성 성분으로서 함유하는 고체, 반고체 또는 액체 형태로, 유기 또는 무기 담체 또는 외부, 경장 또는 비경구 적용에 적합한 부형제와 혼합된 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 활성 성분은, 예를 들어, 정제, 펠릿, 캡슐, 좌제, 용액, 유화액, 현탁액, 및 사용에 적합한 임의의 다른 형태에 대해 통상적인 비독성의 약학적으로 허용 가능한 담체와 화합될 수 있다. 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 병태에 목적하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물에 포함된다.
정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 약학적 담체, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토오스, 수크로오스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 인산 이칼슘 또는 검, 및 다른 약학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합되어, 본 개시의 화합물, 또는 이의 무독성인 약학적으로 허용 가능한 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고형 예비제형 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비제형 조성물을 균질한 것으로 지칭할 경우, 활성 성분은 조성물 전체에 균일하게 분산되어 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동일하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다.
경구 투여용 고형 제형(캡슐, 정제, 알약, 드라제(dragee), 분말, 과립 등) 내에서, 대상 조성물은, 구연산나트륨 또는 인산이칼륨 및/또는, (1) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산과 같은 충전제 또는 증량제; (2) 예를 들어 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용액 지연제; (6) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 예를 들어 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; (9) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제; 및 (10) 착색제 중 어느 하나와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고형 조성물은 또한 락토오스 또는 우유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질 충진 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 부속 성분을 사용하여 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 전분 글리콜산 나트륨 또는 가교된 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨), 표면 활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 대상 조성물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제, 및 다른 고형 투여 형태, 예를 들어, 드라제, 캡슐, 알약 및 과립은 임의 코팅 및 쉘, 예컨대 경장 코팅 및 약학적 제형화 분야에 잘 알려진 다른 코팅으로 스코어링되거나 제조될 수 있다.
흡입 또는 취입용 조성물은 약학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 그리고 분말을 포함한다. 경구 투여용 액체 투여 형태는 약학적으로 허용 가능한 유화액, 마이크로유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 대상 조성물에 추가하여, 액체 투여 형태는, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비톨의 지방산 에스테르, 시클로덱스트린 및 이들의 혼합물과 같은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.
현탁액은, 대상 조성물에 추가하여. 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타수산화물, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸스, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 제형은, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 대상 조성물을 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이는 실온에서는 고형이지만, 체온에서는 액체이며, 따라서 체강 내에서 용융되고 활성제를 방출할 것이다.
대상 조성물의 경피 투여용 투여 형태는 분말, 분무제, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 무균 조건 하에서 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 대상 조성물에 추가하여, 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다.
분말 및 분무제는, 대상 조성물에 추가하여, 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 분무제는 클로로플루오로히드로카본 및 부탄과 프로판 같은 휘발성 비치환 탄화수소와 같은 통상적인 추진제를 추가로 함유할 수 있다.
약학적 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이는 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고형 입자를 제조함으로써 달성된다. 비수성(예를 들어, 플루오로탄소 추진제) 현탁액이 사용될 수 있다. 음파 분무기가 사용될 수 있으며, 그 이유는 대상 조성물에 함유된 화합물의 분해를 초래할 수 있는 전단에 대한 제제의 노출을 최소화하기 때문이다. 통상적으로, 수성 에어로졸은 종래의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 안정화제와 함께 대상 조성물의 수용액 또는 현탁액을 제형화함으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정 대상 조성물의 요건에 따라 다양하지만, 일반적으로 비이온성 계면활성제(Tweens, Pluronics, 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예컨대 글리신, 완충액, 염, 당류 또는 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
비경구 투여에 적합한 본 개시의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 사용 직전에 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있고 산화방지제를 함유하고 있을 수 있는 멸균 분말, 완충제, 박테리오스타트, 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁제 또는 증점제와 조합된 대상 조성물을 포함한다.
본원에서 제공된 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적절한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적절한 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레에이트 및 시클로덱스트린과 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 장용 물질을 포함하는 장내 약학적 제형; 및 이의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제가 제공된다. 경장 물질은 위의 산성 환경에서 실질적으로 불용성이고, 특정 pH에서 장액 내에서 주로 가용성인 중합체를 지칭한다. 소장은 위장과 대장 사이의 위장관(장)의 일부이며, 십이지장, 공장 및 회장을 포함한다. 십이지장의 pH는 약 5.5이고, 공장의 pH는 약 6.5이고, 원위 회장의 pH는 약 7.5이다.
따라서, 경장 물질은, 예를 들어, 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8, 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8, 또는 약 10.0의 pH까지 불용성이다. 예시적인 경장 물질은, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신산염(HPMCAS), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 숙신산염, 셀룰로오스 아세테이트 숙신산염, 셀룰로오스 아세테이트 헥사히드로프탈레이트, 셀룰로오스 프로피온산 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 말레산염, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 메틸메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트의 공중합체, 메틸메타크릴레이트 및 메타크릴산, 메틸비닐 에테르 및 말레산 무수물(Gantrez ES 시리즈)의 공중합체, 에틸 메틸아크릴레이트-메틸메타시크릴레이트-클로로트리메틸암모늄 에틸 아크릴레이트 공중합체, 제인(zein), 셸락 및 코팔 콜로포륨과 같은 천연 레신, 및 몇몇 상업적으로 이용 가능한 경장 분산액 시스템(예를 들어, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric, 및 Aquateric)을 포함한다. 전술한 물질의 각각의 용해도는 알려져 있거나 시험관 내에서 쉽게 결정될 수 있다. 전술한 내용은 가능한 물질의 목록이지만, 본 개시의 이점을 갖는 당업자는 본 개시가 포괄적이지 않으며, 본원에 기술된 목적을 충족할 수 있는 다른 경장 물질이 있음을 인식할 것이다.
유리하게는, 예를 들어, 암의 치료를 필요로 하는 소비자에게 사용하기 위한 KIT가 본원에 제공된다. 이러한 KIT는 전술한 것과 같은 적절한 투여 형태 및 염증을 매개, 감소 또는 예방하기 위해 이러한 투여 형태를 사용하는 방법을 설명하는 지침을 포함한다. 지침은 소비자 또는 의료진이 당업자에게 공지된 투여 모드에 따라 투여 형태를 투여하도록 유도할 것이다. 이러한 KIT는 유리하게는 단일 또는 다수의 KIT 유닛으로 포장되고 판매될 수 있다. 이러한 KIT의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 업계에 잘 알려져 있고, 약학적 단위 투여 형태(정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 재료의 호일로 덮인 비교적 강성인 재료의 시트로 구성된다. 포장 공정 동안, 플라스틱 호일 내에 오목부가 형성된다. 오목부는 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 갖는다. 다음으로, 정제 또는 캡슐을 오목부 내에 배치하고, 비교적 강성인 물질의 시트는 오목부가 형성된 방향과 반대인 호일의 면에 있는 플라스틱 호일을 밀봉한다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 오목부에서 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는, 오목부 상에 수동으로 압력을 가함으로써 정제 또는 캡슐이 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있고, 그에 의해 오목부의 위치에서 시트 내에 개구가 형성되도록 한다. 이어서, 정제 또는 캡슐은 전술한 개구를 통해 제거될 수 있다.
KIT 상에, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 옆에 있는 번호의 형태로 보조 메모리를 제공하는 것이 바람직할 수 있고, 이에 의해 번호는 그렇게 명시된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 처방의 일수에 상응한다. 이러한 보조 메모리의 또 다른 예는, 예를 들어, 다음과 같이, 카드에 인쇄된 달력이다: "첫째 주, 월요일, 화요일,... 등..., 둘째 주, 월요일, 화요일,..." 등. 보조 메모리의 다른 변형이 용이하게 명백할 것이다. "일일 투여량"은 주어진 날에 복용해야 할 단일 정제 또는 캡슐, 또는 여러 개의 알약 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 제1 화합물의 일일 투여량은 하나의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 반면, 제2 화합물의 일일 투여량은 여러 개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있고, 그 반대일 수 있다. 보조 메모리는 이를 반영해야 한다.
방법 및 용도
본원에 기술된 화합물은 KIT 억제제로서 작용할 수 있으므로, 암과 같은 질환 및 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 유용하다. 대표적인 질환은 위장 기질 종양(GIST), NF-1 결핍 위장 기질 종양, 숙신산 탈수소효소(SDH) 결핍 위장 기질 종양, KIT 유도 위장 기질 종양, PDGFRA 유도 위장 기질 종양, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 정상피종 또는 이상 생식세포종의 생식세포 종양, 비만세포증, 비만 세포 백혈병, 폐 선암종, 편평 세포 폐암, 교아세포종, 신경교종, 소아 신경교종, 성상세포종, 육종, 악성 말초신경 외피 육종, 내막 육종, 과호산구 증후군, 특발성 과호산구 증후군, 만성 호산구성 백혈병, 호산구 증가증 관련 급성 골수성 백혈병, 림프모구성 T-세포 림프종, 및 비소세포 폐암을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 질환은 위장 기질 종양(GIST)이다. 일부 구현예에서, 질환은 KIT 활성화 위장관 간질 종양(GIST)이다. 일부 구현예에서, KIT 활성화된 위장관 기질 종양(GIST)은 KIT 엑손 9 돌연변이, KIT 엑손 11 돌연변이, KIT 엑손 13 돌연변이, KIT 엑손 17 돌연변이, 및 KIT 엑손 18 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 베이스라인 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, 질환은 흑색종이다. 일부 구현예에서, 흑색종은 KIT 활성화 흑색종이다. 일부 구현예에서, KIT 활성화된 흑색종은 KIT 엑손 9 돌연변이, KIT 엑손 11 돌연변이, KIT 엑손 13 돌연변이, KIT 엑손 17 돌연변이, 및 KIT 엑손 18 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 베이스라인 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, 흑색종은 피부 흑색종 및 비피부 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 피부 흑색종은 표재성 확산 흑색종, 결절성 흑색종, 말단-장관성 흑색종, 또는 멜라닌결핍 흑색종 및 섬유조직형성 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 비피부 흑색종은 안구 흑색종 또는 점막 흑색종으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 약학적 조성물의 용도는 위장 기질 종양(GIST), NF-1 결핍 위장 기질 종양, 숙신산 탈수소효소(SDH) 결핍 위장 기질 종양, KIT 유도 위장 기질 종양, PDGFRA 유도 위장 기질 종양, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 정상피종 또는 이상 생식세포종의 생식세포 종양, 비만세포증, 비만 세포 백혈병, 폐 선암종, 편평 세포 폐암, 교아세포종, 신경교종, 소아 신경교종, 성상세포종, 육종, 악성 말초신경 외피 육종, 내막 육종, 과호산구 증후군, 특발성 과호산구 증후군, 만성 호산구성 백혈병, 호산구 증가증 관련 급성 골수성 백혈병, 림프모구성 T-세포 림프종, 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료용 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 질환은 위장 기질 종양(GIST)이다. 일부 구현예에서, 질환은 KIT 활성화 위장관 간질 종양(GIST)이다. 일부 구현예에서, KIT 활성화된 위장관 기질 종양(GIST)은 KIT 엑손 9 돌연변이, KIT 엑손 11 돌연변이, KIT 엑손 13 돌연변이, KIT 엑손 17 돌연변이, 및 KIT 엑손 18 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 베이스라인 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, 질환은 흑색종이다. 일부 구현예에서, 흑색종은 KIT 활성화 흑색종이다. 일부 구현예에서, KIT 활성화된 흑색종은 KIT 엑손 9 돌연변이, KIT 엑손 11 돌연변이, KIT 엑손 13 돌연변이, KIT 엑손 17 돌연변이, 및 KIT 엑손 18 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 베이스라인 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, 흑색종은 피부 흑색종 및 비피부 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 피부 흑색종은 표재성 확산 흑색종, 결절성 흑색종, 말단-장관성 흑색종, 또는 멜라닌결핍 흑색종 및 섬유조직형성 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 비피부 흑색종은 안구 흑색종 또는 점막 흑색종으로부터 선택된다.
본원의 화합물은 최적의 약학적 효능을 제공할 투여량으로 이러한 치료를 필요로 하는 환자(동물 및 인간)에게 투여될 수 있다. 임의의 특정 적용에 사용하기 위해 필요한 투여량은 환자마다 상이할 것이고, 선택된 특정 화합물 또는 조성물에 의해서뿐만 아니라, 투여 경로, 치료되는 병태의 성질, 환자의 연령 및 상태, 이후 환자에게 이어지는 병용 약물 또는 특별 식단, 및 당업자가 인식하게 될 다른 인자에 따라 상이하며, 적절한 투여량은 궁극적으로 담당 의사의 재량에 따른다. 전술한 임상 병태 및 질환을 치료하기 위해, 본원에 제공된 화합물은 종래의 비독성인 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여량 단위 제형으로, 경구, 피하, 국소, 비경구, 흡입 분무 또는 직장으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥 내 또는 근육 내 주사 또는 주입 기술을 포함할 수 있다.
치료는 원하는 만큼의 장기간 또는 단기간 동안 계속될 수 있다. 조성물은, 예를 들어 일일 1회 내지 4회 또는 그 이상의 처방으로 투여될 수 있다. 적절한 치료 기간은, 예를 들어, 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 또는 무기한일 수 있다. 치료 기간은 목적하는 결과가 달성될 때 종료될 수 있다.
실시예
본원에 기술된 화합물은 본원에 포함된 교시 및 당업계의 합성 절차의 개시에 기초하여 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 후술되는 합성 방법에 대한 설명에서, 달리 명시되지 않는 한, 용매, 반응 대기(reaction atmosphere), 반응 온도, 실험 및 검사 절차의 지속시간의 선택을 포함하여, 제안된 모든 반응 조건이 해당 반응에 대한 표준인 조건이 되도록 선택될 수 있음을 이해해야 한다. 유기 합성 분야의 당업자는, 분자의 다양한 부분에 존재하는 기능성이 제안된 시약 및 반응과 상용성(compatible)이어야 한다는 것을 이해할 것이다. 반응 조건과 상용성이 없는 치환기는 당업자에게 명백할 것이며, 따라서 대안적인 방법이 표시되어 있다. 실시예를 위한 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 쉽게 제조된다.
ChemDraw 버전 10 또는 12(CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA.)를 사용하여 중간체 및 예시적인 화합물의 구조를 명명하였다.
다음의 약어가 본 개시에서 사용되고 다음의 정의를 갖는다: "ADP"는 이인산 아데노신이고, "Aq"는 수성이고, "ATP"는 삼인산 아데노신이고, "Ar"은 아르곤 가스이고, "Boc"는 t-부틸카보네이트이고, "BSA"는 소 혈청 알부민이고, "BTFFH"는 1-(플루오로(피롤리딘-1-일)메틸렌)피롤리딘-1-이움 헥사플루오로포스페이트(V), "농축"이다. 농축되고, "Cs2CO3"은 탄산세슘이고, "CuCN"은 구리(I) 시안화물이고, "CuI"는 요오드화 구리(I)이고, "DBU"는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔이고, "DCM"은 디클로로메탄이고, "DIAD"는 디이소프로필 아조디카르복실레이트이고, "DIEA"는 N,N -디이소프로필에틸아민이고, "DMA"는 N,N -디메틸아세트아미드이고, "DMAP"는 4-(디메틸아미노)피리딘이고, "DMF"는 N,N -디메틸포름아미드이고, "DMEM"은 Dulbecco의 변형된 이글 배지이고, "DMSO"는 디메틸설폭시드이고, "DPPA"는 디페닐포스포릴 아지드이고, "EDC"는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드이고, "ESI"는 전기분무 이온화이고, "Et3N"은 트리에틸아민이고, "Et2O"는 디에틸에테르이고, "EtOAc"는 아세트산에틸이고, "EtOH"는 에탄올이고, "GST"는 글루타티온 S-전이효소이고, "h"는 시간이고, "HATU"는 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄이고, "H2"는 수소 가스이고, "HCl"은 염산이고, "육각형"은 헥산이고, "H2SO4"는 황산이고, "HOBt"는 하이드록시벤조트리아졸이고, "IC50"은 반수 최대 억제 농도이고, "K2CO3"은 탄산칼륨이고, "KI"는 요오드화칼륨이고, "K3PO4"는 인산칼륨이고, "LAH"는 리튬 알루미늄 수소화물이고, "LiOH"는 수산화리튬이고, "mCPBA"는 메타 -클로로퍼옥시벤조산이고, "CH3CN"은 아세토니트릴이고, "MeOH"는 메탄올이고, "MgSO4"는 황산마그네슘이고, "MHz"는 메가헤르츠이고, "분"은 분 또는 분이고, "MS"는 질량 분광분석법이고, "MTBE"는 메틸 터트-부틸 에테르이고, "NADH"는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드이고, "NaH"는 수소화 나트륨이고, "NaHCO3"은 중탄산나트륨이고, "NaOH"는 수산화나트륨이고, "NaOMe"는 나트륨 메톡시드이고, "Na2SO4"는 황산나트륨이고, "NH4Cl"은 염화암모늄이고, "NH4OH"는 수산화암모늄이고, "NMR"은 핵 자기 공명이고, "OT"는 O-토실레이트이고, "PBS"는 인산염 완충 식염수이고, "Pd"는 팔라듐이고, "Pd-C"는 탄소 상의 팔라듐이고, "Ph3P"는 트리페닐포스핀이고, "분취-HPLC"는 분취 고성능 액체 크로마토그래피이고, "PyAOP"는 ((3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)옥시)트리(피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V), "실온"은 "주변 온도"로도 알려진 실온이고, 이는 15 내지 25℃ 범위의 정상 실험실 온도 범위로 이루어지는 것으로 이해될 것이고, "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피이고, "SM"은 출발 물질이고, "T3P"는 n-프로판포스폰산 무수물이고, "TBAF"는 터타부틸 불화암모늄이고, "TCFH"는 클로로-N,N ,N ',N '-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트이고, "TEA"는 트리에틸아민이고, "TFA"는 트리플루오로아세트산이고, "Tf2O"는 트리플루오로메탄설폰산 무수물이고, "THF"는 테트라하이드로푸란이고, "TrocCl"은 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트이고, "XtalFluor-E"는 디에틸아미노디플루오로설피늄 테트라플루오로보레이트이다.
일반 화학
본원에 기술된 예시적인 화합물은 하기 반응식에 도시된 일반적인 합성 방법, 중간체 제제, 및 첨부된 실시예에 의해 제조할 수 있다.
합성 반응식
반응식 1은 퀴나졸린 중간체 1-8a 및 1-8b의 예시적인 제조법을 도시한다. 주변온도와 150 ℃ 사이의 온도에서, 염기(예: K2CO3, Cs2CO3 또는 NaH) 및 극성 아프로틱 용매(DMSO, DMF, THF 등)의 존재 하에, 1-1(2,6-디플루오로-4-하이드록시벤조니트릴)을 R5-Br 및 R5-OT(상업적으로 이용 가능하거나 당업자에 의해 합성됨)로 알킬화하여 에테르 1-2를 제공한다. 대안적으로, 화합물 1-1은 표준 미츠노부 조건(예를 들어, Ph3P 및 DIAD의 존재 하에 수행됨) 하에서 알코올(R5-OH)과 반응하여 에테르 1-2를 제공한다. 에테르 1-2는 수성 용액과 반응한다. 방향족 치환 반응에 의해 아닐린 1-3을 수득하기 위한 NH3. 아닐린 1-3은 고온에서 DMF-DMA와 반응하여 포름아미딘 1-4를 형성한다. 고온에서 아세트산 중 1-4와 아닐린/아미노피리딘 1-5(상업적으로 이용 가능하거나 당업자에 의해 합성됨) 사이의 고리화는 퀴나졸린 1-6을 수득한다. 중간체 1-6은 고온에서 THF와 같은 건조 비양성자 용매에서 NaOMe과 반응하여 1-7을 수득한다. 마지막으로, DCM과 같은 비양성자성 용매에서 HCl 및 TFA와 같은 산성 조건 하에서 1-6 및 1-7의 boc-탈보호는 각각 1-8a(R3 = F) 및 1-8b(R3 = OMe)를 형성한다.
반응식 2는 퀴나졸린 중간체 2-5의 예시적인 제조를 도시한다. 고온에서 H2SO4와 같은 산성 조건 하에서 포름산과 화합물 1-3(반응식 1 참조)을 고리화하여 퀴나졸리놀 2-1을 수득한다. 퀴나졸리놀 2-1은 촉매 DMF의 존재 하에 염화티오닐과 반응하여 염화물 2-2를 수득한다. 촉매 DMAP의 존재 하에, 그리고 DMSO, DMF, DMA, DCM, THF와 같은 극성 용매 중 NaH, Et3N, Cs2CO3과 같은 염기의 존재 하에, 염화물 2-2와 친핵체 2-3의 방향족 친핵성 치환 반응을 0℃에서 상승시켜 2-4를 수득한다. 팔라듐이나 니켈과 같은 수소화 촉매 또는 아연이나 철 및 NH4Cl과 같은 온화한 환원 조건의 존재 하에서 2-4의 니트로 환원은 이에 상응하는 아닐린 2-5를 제공한다.
반응식 3은 퀴나졸린 중간체 3-6의 예시적인 제조를 도시한다. 주변온도와 70℃ 사이의 온도에서 극성 비양성자성 용매(DCM, DMSO, DMF, THF 등) 중 3-1(2-브로모-3,4-디플루오로-1-니트로벤젠)을 R6-OH(상업적으로 이용 가능하거나 당업자에 의해 합성됨)로 염기-촉진된 친핵성 치환은 SFC 정제, 결정화, 또는 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있는 에테르 3-2를 제공한다. DMA, DMF 또는 DMSO와 같은 극성 용매에서 상승된 온도에서 아릴 브로마이드 3-2를 CuCN과 반응시켜 3-3을 수득한다. Pd 또는 니켈과 같은 수소화 촉매의 존재 하에 3-3의 질소 환원, 또는 SnCl2, 아연 또는 철 및 NH4Cl과 같은 경미한 환원 조건은 상응하는 아닐린 3-4를 제공한다. 반응식 1에서와 유사한 방식으로, 아닐린 3-4는 고온 하에서 DMF-DMA와 반응하여 포름아미딘 3-5를 형성한다. 고온에서 아세트산 중 3-5와 아닐린/아미노피리딘 1-5(상업적으로 이용 가능하거나 당업자에 의해 합성됨) 사이의 고리화는 DCM과 같은 비양성자성 용매에서 HCl 및 TFA와 같은 산성 조건 하에서 탈보호되어 3-6(R2 = OR6)을 수득할 수 있는 boc-퀴나졸린을 수득한다.
반응식 4는 퀴나졸린 중간체 4-3의 예시적인 제조를 도시한다. 반응식 1에서 유사한 방식으로, 아닐린 4-1(상업적으로 이용 가능하거나 당업자에 의해 합성됨)은 상승된 온도 하에서 DMF-DMA와 반응하여 포름아미딘 4-2를 형성한다. 고온에서 아세트산 중 4-2와 아닐린/아미노피리딘 1-5(상업적으로 이용 가능하거나 당업자에 의해 합성됨) 사이의 고리화는 DCM과 같은 비양성자성 용매에서 HCl 및 TFA와 같은 산성 조건 하에서 탈보호되어 4-3을 수득할 수 있는 boc-퀴나졸린을 수득한다.
반응식 5는 중간체5-3의 예시적인 제조법을 도시한다. 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(또는 이소프로페닐 클로로포르메이트)를 사용해 1-8a, 1-8b, 및 2-5를 슈트텐-바우만 조건(예를 들어, 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc의 혼합물) 하에서 활성화시켜 5-1을 수득하고, 이를 아민 NHR7-L-E(상업적으로 이용 가능하거나 당업자에 의해 합성됨)와 추가로 반응시켜 우레아 5-2를 수득한다. 대안적으로, 요소 5-2는 커티우스 재배열(이소시아네이트의 인시츄 생성) 조건(상승된 온도에서 1,4-디옥산과 같은 적절한 용매 중 DPPA 및 염기[Et3N]) 하에서 카르복실산 E-L-COOH(상업적으로 이용 가능하거나 당업자에 의해 합성됨)와 1-8a, 1-8b, 및 2-5의 반응에 의해 제조될 수 있다. 마지막으로, Pd-C는 수소 하에 5-2의 탈보호를 촉매하여 중간체 5-3을 수득한다.
반응식 6은 중간체6-2의 예시적인 제조법을 도시한다. 아미드 6-1은 T3P, TCFH, HATU, EDC, 및 XtalFluor-E와 같은 결합 시약의 존재 하에 산 E-L-COOH(상업적으로 이용 가능하거나 당업자에 의해 합성됨)와 1-8a, 1-8b, 및 2-5의 아미드 결합 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응식 4와 유사한 방식으로, Pd-C는 수소 하에 6-1의 탈보호를 촉매하여 중간체 6-2를 수득한다.
반응식 7는 중간체7-2의 예시적인 제조법을 도시한다. 중간체 6-1a는 고온에서 1,4-디옥산 또는 THF와 같은 적절한 용매에서 아민 NHR8R10(상업적으로 이용 가능하거나 당업자에 의해 합성됨)과 반응하여 7-1을 제공한다. 대안적으로, T3P, TCFH, HATU, 및 EDC와 같은 결합 시약, 및 XtalFluor-E의 존재 하에, 6-1b와 아민 NR8R10H(상업적으로 이용 가능하거나 당업자에 의해 합성됨)의 아미드 결합 반응을 통해 7-1을 수득한다. 반응식 4와 유사한 방식으로, Pd-C는 수소 하에 7-1의 탈보호를 촉매하여 중간체 7-2를 수득한다.
반응식 8은 화학식 I의 화합물의 예시적인 제조를 도시한다. 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(또는 이소프로페닐 클로로포르메이트)를 사용해 Schotten-Baumann 조건(예를 들어, 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc의 혼합물) 하에서 1-8a, 1-8b, 2-5, 3-6, 및 4-3을 활성화시켜 8-1을 수득하고, 이를 아민 HNR7-L-E 또는 알코올 HO-L-E(상업적으로 이용 가능하거나 당업자에 의해 합성됨)와 추가로 반응시켜 화학식 I을 요소로서 제공한다. 대안적으로, 요소로서의 화학식 I은 커티우스 재배열(이소시아네이트의 인시츄 생성) 조건(상승된 온도에서 1,4-디옥산과 같은 적절한 용매 중 DPPA 및 염기[Et3N]) 하에서 카르복실산 E-L-COOH(상업적으로 이용 가능하거나 당업자에 의해 합성됨)와 1-8a, 1-8b, 2-5, 3-6, 및 4-3의 반응에 의해 제조될 수 있다. 아미드로서의 화학식 I은 T3P, TCFH, HATU, EDC, 및 XtalFluor-E와 같은 커플링 시약의 존재 하에 산 E-L-COOH(당업자에 의해 상업적으로 이용 가능하거나 합성됨)와 1-8a, 1-8b, 2-5, 3-6, 및 4-3의 아미드 커플링 반응에 의해 제조되거나, Et3N 및 DIEA와 같은 염기의 존재 하에 아실 클로라이드 E-L-COCl(당업자에 의해 상업적으로 이용 가능하거나 합성됨)과 아미드 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. CH3CN, DCM, 또는 EtOAc와 같은 유기 용매에서 염기로서 Et3N, DIEA, 피리딘, 또는 DBU와 같은 염기의 존재 하에, Tf 2 O로 5-3, 6-2, 및 7-2를 활성화시켜 중간체 8-2를 수득한다. C-C 연결 화학식 I을 제공하기 위해 적절한 환원에 이어서 8-2의 소노가시라 또는 헥 커플링 반응. 대안적으로, C-C 연결 화학식 I은 스즈키 조건 하에서 보로네이트 또는 보론산으로 8-2로부터 제조될 수 있고, 이어서 필요한 경우 적절한 환원에 의해 제조될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 주변온도와 150℃의 온도 사이에서, 염기(예: K2CO3, Cs2CO3 또는 NaH) 및 극성 비양성자성 용매(DMSO, DMF, THF 등)의 존재 하에, R5-Br, 및 R5-OT(상업적으로 이용 가능하거나 당업자에 의해 합성됨)로 5-3, 6-2, 및 7-2의 알킬화는 화학식 I의 화합물(R1 = OR5, R2 = H)을 수득한다. 마지막으로, 에스테르 작용기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 물/THF 또는 1,4-디옥산의 혼합물 중 LiOH 또는 NaOH와 같은 염기성 조건 하에서 가수분해되어 상응하는 산을 수득할 수 있다. 반응식 6과 유사한 방식으로, 에스테르로서의 화학식 I는 1,4-디옥산, THF와 같은 적절한 용매에서 아민 NR8R10H(상업적으로 이용 가능하거나 당업자에 의해 합성됨)와 반응하여 식 I(E = C(O)NR8R10)을 제공한다. 대안적으로, T3P, TCFH, HATU, EDC, 및 XtalFluor-E 와 같은 결합 시약의 존재 하에 상응하는 산과 아민 NR8R10H(상업적으로 이용 가능하거나 당업자에 의해 합성됨)의 아미드 결합 반응을 통해 화학식 I(E = C(O)NR8R10)을 수득한다.
중간체의 제조.
본원에 기술된 합성 절차와 방법 및 당업자에게 공지된 방법을 사용하여, 다음의 화합물을 제조하였다.
일반 방법 A: 알킬 할라이드를 이용한 알킬화
중간체 A1: 2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴
DMF(300 mL) 중 2,6-디플루오로-4-하이드록시벤조니트릴(50 g, 322 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(50 g, 360 mmol)의 현탁액을 K2CO3(100 g, 724 mmol)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(700mL)로 희석하고 디클로로메탄(3x)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산 및 MTBE로부터 재결정화하여 2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴(50 g, 73%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.38 (s, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 214.0 (M+H+).
전술한 일반 방법 A를 사용하여, 다음의 표 A의 중간체를 제조하였다.
일반 방법 B: NH
4
OH로 치환
중간체 B1:2-아미노-6-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴
이소프로판올(25 mL) 중 2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴(50 g, 235 mmol)의 현탁액을 수산화암모늄(100 mL, 856 mmol)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 10일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 교반하였다. 결정화된 고형분을 여과하고, 냉수로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 2-아미노-6-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴(45 g, 91%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 211.0 (M+H+).
전술한 일반 방법 B를 사용하여, 다음의 표 B의 중간체를 제조하였다.
중간체 B5: 6-아미노-2-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴
DCM(100 mL) 중 2-브로모-3,4-디플루오로-1-니트로벤젠(5.0 g, 22.5 mmol)의 교반 용액을 테트라 부틸 황산수소암모늄(0.07 g, 0.22 mmol)으로 처리하였다. 2-메톡시에탄-1-ol(1.75 g, 22.5 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 1.0 M NaOH 용액(30 mL)을 동일한 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. 출발 물질을 완전히 소모한 후, 반응 질량을 물(100 mL)로 희석하고, 수성층을 DCM(2x)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(15 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 2-브로모-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)-1-니트로벤젠(3.4 g, 55%)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.31 (s, 3H).
DMF(75 mL) 중 2-브로모-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)-1-니트로벤젠(3.4 g, 11.5 mmol)의 교반 용액을 실온에서 시안화구리(I)(2.1 g, 23.5 mmol)로 처리하였다. 이 현탁액을 130℃에서 2시간 동안 추가로 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 반응 질량을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음물(약 75 mL)에 서서히 부었다(이 첨가 공정 동안 고형분을 침전시켰다). 고형분을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 2-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)-6-니트로벤조니트릴(2.2 g, 80%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.31 (s, 3H).
물(30 mL) 중 2-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)-6-니트로벤조니트릴(2.2 g, 8.9 mmol)의 교반 용액을 실온에서 디티오나이트 나트륨(3.2 g, 18.5 mmol)으로 처리하였다. 이 현탁액을 100℃에서 16시간 동안 추가로 가열하였다. 출발 물질을 소모한 후, 반응물을 물(10 mL)로 희석하고, 수성층을 10% MeOH/DCM(2x)으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-아미노-2-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴(0.5 g, 25%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.25 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 5.98 (br s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 211.1 (M+H+).
중간체 B6: 4-(3-((4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필)모르폴린
7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-올(1.0 g, 3.1 mmol) CHCl3(25 mL)의 용액을 DMF(1~2 방울)로 처리하였다. 염화옥살릴(과량)을 용액에 적가하여 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 CHCl3(10 mL)으로 처리하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM(25 mL)으로 분쇄하고 여과하여 4-(3-((4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필)모르폴린(1.0 g, 57%)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 320.2 (M+H+).
일반 방법 C: 포름아미딘의 형성 및 고리화
중간체 C1: 터트-부틸 (4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)카르바메이트
2-아미노-6-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴(13 g, 62 mmol) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(30 g, 250 mmol)의 현탁액을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용액을 농축시켜 무색 점성 중간체를 수득하였다. 잔류물을 터트-부틸 (4-아미노페닐)카르바메이트(13 g, 62 mmol) 및 아세트산(100 mL)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(100 mL)로 처리하고 실온에서 교반하였다. 고형분을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 터트-부틸 (4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)카르바메이트(18.6 g, 70%)를 갈색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 429.2 (M+H+).
전술한 일반 방법 C를 사용하여, 다음의 표 C의 중간체를 제조하였다.
일반 방법 D: NaOMe으로 치환
중간체 D1: 터트-부틸 (4-((5-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)카르바메이트
건조 THF(100 mL) 중 터트-부틸 (4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)카르바메이트(5.0 g, 11.7 mmol)의 교반 용액을 실온에서 NaOMe(MeOH 중 25%, 5.0 mL, 23.4 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물(500 mL)에 천천히 부었다. 침전된 고형분을 여과하고, 물로 철저히 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 고형분을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(6~8% MeOH/DCM) 상에서 추가로 정제하여 터트-부틸 (4-((5-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)카르바메이트(3.0 g, 58%)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 441.1 (M+H+).
일반 방법 E: 탈보호
중간체 E1: N1-(5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민 하이드로클로라이드
디옥산(24 mL) 중 터트-부틸 (4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)카르바메이트(12.0 g, 28 mmol), 1,4-디옥산(24 Ml, 96 mmol) 중 4.0 M HCl의 현탁액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. MTBE를 첨가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 고형분을 여과하고, MTBE 및 아세토니트릴로 세척하여 N1-(5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민 하이드로클로라이드(9.4 g, 92%)를 회색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.4 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.56 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 14.4, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.40-4.10 (br s, 3H), 3.33 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 329.2 (M+H+).
상기 일반 방법 D 및 E를 사용하여 다음 표 D의 중간체를 제조하였다.
일반 방법 F: TrocCl을 이용한 아민 활성화
실시예 F1: 2,2,2-트리클로로에틸 (4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)카르바메이트
DCM(10 mL) 중 N1-(5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민 하이드로클로라이드(5.0 g, 14 mmol)의 현탁액을 TEA(4.0 g, 40 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 TrocCl(5.0g, 24mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(100 mL)을 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE(60 mL)로 처리하고 고형분을 여과하여 2,2,2-트리클로로에틸(4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)카르바메이트(5.8 g, 84%)를 연녹색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 503.0 (M+H+) 및 505.0.
전술한 일반 방법 F를 사용하여, 다음의 표 E의 중간체를 제조하였다.
일반 방법 G: 커플링 반응
실시예 1: 1-(4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부틸)우레아
CH3CN(10 mL)에 2,2,2-트리클로로에틸(4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)카르바메이트(F1, 0.30 g, 0.60 mmol)의 현탁액을 CH3CN(10 mL)에 넣은 후 TEA(0.150 g, 0.0015 몰)로 처리했습니다. 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.10 g, 0.52 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(10 mL)에 용해시켰다. 용액을 실리카겔 패드를 통해 여과하고 EtOAc(20mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고 CH3CN으로부터 결정화시켜 1-(4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-3-(4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부틸)우레아(0.14 g, 46%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.33(s, 3H), 3.19 (m, 2H), 1.62 (m, 2 H), 1.12 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 510.2 (M+H+).
일반 방법 H: 커티우스 반응
실시예 2. 1-(3-플루오로-3-메틸부틸)-3-(4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)우레아
1,4-디옥산(10 mL) 중 5-플루오로-5-메틸헥사논산(0.25 g, 1.7 mmol)의 현탁액을 TEA(0.5 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 얼음 욕조에서 0℃로 냉각시키고, 디페닐포스포릴 아지드(0.50 g, 1.8 mmol)를 동일한 조건 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시킨 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. N1-(5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민 하이드로클로라이드(E1, 0.30 g, 0.82 mmol)에 이어서 TEA(0.5 mL)를 첨가하고 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전물을 형성하였다. 침전된 고형분을 여과하고 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고 DCM(30 mL)과 물(20 mL) 사이에서 분리시켰다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 어두운 색 잔류물을 얻었다. 생성된 고형분을 DCM(10 mL)에 용해시키고 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 CH3CN으로 처리하고 고형분을 여과하여 1-(3-플루오로-3-메틸부틸)-3-(4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)우레아(0.14 g, 37%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.50 (s,1H), 8.40 (s,1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 1.78 (m, 2H); 1.36 (s, 3 H), 1.32 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 460.2 (M+H+).
일반 방법 I: HATU를 이용한 아미드 형성
실시예 3: N-(4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-4,4-디메틸펜탄아미드
CH3CN(10 mL) 중 N1-(5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민 하이드로클로라이드(E1, 0.20 g, 0.55 mmol)의 현탁액을 HATU(0.25 g, 0.66 mmol), DIEA(0.25 g, 1.9 mmol) 및 4,4-디메틸펜탄산(0.10 g, 0.77 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고형분을 여과하고, CH3CN으로 세척하여 N-(4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-4,4-디메틸펜탄아미드(0.15 g, 62%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.90 (s, 1H), 8.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.58 (s, 4H), 7.12 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.27 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.27 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 441.2 (M+H+).
일반 방법 J: 아실 염화물을 이용한 아미드 형성
실시예 G1: 메틸 3-((4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트
DCM(10 mL) 중 N1-(5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민 하이드로클로라이드(E1, 0.60 g, 1.6 mmol)의 현탁액을 실온에서 TEA(0.17 g, 1.6 mmol)로 처리하였다. 메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트(0.60 g, 4.4 mmol)를 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 물을 첨가하였다. 용액을 교반하고, 고형분을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 메틸 3-((4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트(0.48 g, 68%)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (s, 1H), 8.97 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 13.9, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.33 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 429.0 (M+H+).
전술한 일반 방법 G, H, I, 및 J를 사용하여, 다음의 표 F의 중간체를 제조하였다.
일반 방법 K: 가수분해
중간체 H1: 3-((4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)아미노)-3-옥소프로판산
물(60 mL) 중 메틸 3-((4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트(G1, 1.0 g, 2.3 mmol), 수산화리튬 수화물(2.5 g, 60 mmol)의 현탁액을 50℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 고형분을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 3-((4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)아미노)-3-옥소프로판산(0.62 g, 64%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 415.2 (M+H+).
전술한 일반 방법 E, 및 K를 사용하여, 다음의 표 G의 중간체를 제조하였다.
1-(3-플루오로-3-메틸부틸)-3-(4-((5-플루오로-7-하이드록시퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)우레아의 제조
중간체 J1의 제조: 1-(4-((7-브로모신놀린-4-일)아미노)페닐)-3-(3-플루오로-3-메틸부틸)우레아
톨루엔(8 mL) 중 1-(4-아미노페닐)-3-(3-플루오로-3-메틸부틸)우레아 하이드로클로라이드(G6, 0.27 g, 0.99 mmol)의 용액을 DIEA(0.32 g, 2.5 mmol)로 처리하였다. 7-브로모-4-클로로신놀린(0.20, 0.82 mmol)을 첨가한 다음 15분 동안 교반하였다. n-BuOH(2 mL)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0~15%(5% NH4OH/MeOH)/DCM)로 정제하여 1-(4-((7-브로모신놀린-4-일)아미노)페닐)-3-(3-플루오로-3-메틸부틸)우레아(0.24 g, 64%)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 116.0 (M+H+) 448.0.
일반 방법 L: HATU와의 아미드 결합
실시예 4:N1-(4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-N3-네오펜틸말론아미드
DMF에 용해된 3-((4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)아미노)-3-옥소프로판산(H1, 0.10 g, 0.025 mmol) 용액 (1 mL)을 DIEA(0.10 g, 0.076 mmol)로 처리하였다. 2,2-디메틸프로판-1-아민(0.03 g, 0.033 mmol) 및 HATU(0.013 g, 0.033 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(1 mL)로 희석하고, 교반하여 침전시켰다. 생성된 고형분을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 고형분을 CH3CN(3 mL)으로 분쇄하고 실온에서 교반하였다. 생성된 고형분을 여과하고 80℃의 고진공 오븐에서 건조시켜 N1-(4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-N3-네오펜틸말론아미드(0.10 g, 80%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (s, 1H), 8.98 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.56-7.67 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.26-4.32 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 2.94 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 484.2 (M+H+).
일반 방법 M: 가열 하의 아미드 결합
실시예 5:N1-(4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-N3-(2-메톡시-2-메틸프로필)말론아미드
CH3CN(6 mL) 중 메틸 3-((4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트(G1, 0.40 g, 0.93 mmol), 2-메톡시-2-메틸프로판-1-아민(0.25 g, 2.4 mol)의 현탁액을 90℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(30 mL)에 용해시키고, 실리카 겔 패드를 통과시키고, EtOAc(100 mL) 및 아세톤(100 mL)으로 세척하였다. 아세톤으로부터의 분획은 순수한 화합물을 함유하였다. 분획을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN에서 재결정화하여 N1-(4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-N3-(2-메톡시-2-메틸프로필)말론아미드(0.12 g, 24%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (s, 1H), 8.97 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.17 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.09 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 500.2 (M+H+).
일반 방법 N: 알킬 브로마이드로 알킬화
실시예 6: 1-(3-플루오로-3-메틸부틸)-3-(4-((5-플루오로-7-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)우레아
CH3CN(4 mL) 중 1-(3-플루오로-3-메틸부틸)-3-(4-((5-플루오로-7-하이드록시퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)우레아(I1, 0.20 g, 0.50 mmol)의 교반 용액을 Cs2CO3(0.49 g, 1.49 mmol,), KI(0.008 g, 0.05 mmol) 및 2-브로모프로판(0.12 g, 0.10 mmol)으로 실온에서 처리하였다. 이 현탁액을 90℃에서 16시간 동안 추가로 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물(10 mL)로 켄칭한 다음, 용액을 DCM 중 10% MeOH(3x)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(6~8% MeOH/DCM)로 정제하여 1-(3-플루오로-3-메틸부틸)-3-(4-((5-플루오로-7-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)우레아(0.055 g, 25%)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 1.79 (dt, J = 20.0, 7.6 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 444.3 (M+H+).
일반 방법 O: 알킬 벤젠설포네이트와의 알킬화
실시예 7. (S)-1-(3-플루오로-3-메틸부틸)-3-(4-((5-플루오로-7-(2-메톡시프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)우레아
CH3CN(4 mL) 중 1-(3-플루오로-3-메틸부틸)-3-(4-((5-플루오로-7-하이드록시퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)우레아(I1, 0.25 g, 0.62 mmol)의 교반 용액을 Cs2CO3(0.6 g, 1.87 mmol,), KI(0.001 g, 0.062 mmol) 및 (S)-2-메톡시프로필 4-메틸벤젠설포네이트(0.23g, 0.93mmol)으로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 추가로 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물(10 mL)로 켄칭한 다음, 용액을 DCM 중 10% MeOH(3x)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(6~8% MeOH/DCM)로 정제하여 원하는 화합물인 (S)-1-(3-플루오로-3-메틸부틸)-3-(4-((5-플루오로-7-(2-메톡시프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐) 우레아(0.021g, 7%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 3Hs 용매 하에 있고; MS (ESI) m/z: 474.4 (M+H+).
일반 방법 P: 스즈키 반응 및 환원
실시예 190: 1-(3-플루오로-3-메틸부틸)-3-(4-((7-(3-메톡시프로필)신놀린-4-일)아미노)페닐)우레아
1,4-디옥산/물(3 mL, 2:1) 중 (E)-2-(3-메톡시프로프-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.16 g, 0.79 mmol) 및 1-(4-((7-브로모신놀린-4-일)아미노)페닐)-3-(3-플루오로-3-메틸부틸)우레아(J1, 0.12 g, 0.26 mmol)의 혼합물을 K2CO3(0.11 g, 0.79 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 Ar로 탈기하고 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(11 mg, 0.013 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 10% MeOH/DCM(3x)으로 추출했습니다. 유기상을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제, (E)-1-(3-플루오로-3-메틸부틸)-3-(4-((7-(3-메톡시프로프-1-엔-1-일)신놀린-4-일)아미노)페닐)우레아를 수득하였다. MS (ESI) m/z 438.2 (M+H+).
MeOH(8 mL) 중 (E)-1-(3-플루오로-3-메틸부틸)-3-(4-((7-(3-메톡시프로프-1-엔-1-일)신놀린-4-일)아미노)페닐)우레아(135 mg, 0.31 mmol)의 용액을 10% Pd/C(33 mg)로 처리하였다. 혼합물을 H2 분위기(풍선) 하에 교반하고(3회 플러싱함), 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 MeOH(15 mL)로 잘 헹궜다. 여액을 농축시키고 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(20~60% CH3CN/H2O(0.1% 포름산))로 정제하였다. 합쳐진 순수 분획을 고형분 K2CO3으로 중화시켰다. 용액을 10% MeOH/DCM(2x)으로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-(3-플루오로-3-메틸부틸)-3-(4-((7-(3-메톡시프로필)신놀린-4-일)아미노)페닐)우레아(0.013g, 9%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): d9.05 (s, 1H), 8.57 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.07 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 3.03-3.17 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.29 (d, J = 21.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 440.2 (M+H+).
전술한 일반 방법 L, M, N, 및 O를 사용하여, 다음의 표 H의 중간체를 제조하였다.
생물학적 검정
다음의 검정을 사용하여 본 개시의 화합물의 효과를 측정하였다.
uKIT에 대한 생화학적 검정
c-KIT 키나아제(서열번호 1 또는 서열번호 2)의 활성을 NADH의 ATP 가수분해 의존성 산화를 연속적으로 관찰하는 결합된 피루브산 키나아제/젖산 탈수소효소 검정을 사용하여 광학적으로 측정하였다(예를 들어, Schindler 등의 문헌[Science (2000) 289: 1938-1942]). 검정은 검정 완충액((100mM 트리스, pH 7.5, 15mM MgCl2, 0.5mM DTT, 0.1% 옥틸-글루코사이드, 0.002% (w/v) BSA 및 0.002% 트리톤 X-100) 중 16nm(디코드, 서열 번호 1) 또는 4.36nm(신호 화학, 서열 번호 2), 0.7 mg/mL PE4Y 기질, 1.5단위 피루베이트 키나아제, 2.1단위 젖산 탈수소효소, 1mM 포스페놀 피루베이트, 0.28mM NADH 및 1mM ATP를 사용하여 384웰 플레이트(최종 부피 100μL)에서 수행하였다. 연속 희석 시험 화합물을 첨가하여 KIT의 억제를 측정하였다(1% DMSO의 최종 분석 농도). 340 nm에서의 흡광도 감소를 다중 모드 마이크로플레이트 판독기(BioTek)을 이용해 30℃에서 6시간 동안 연속적으로 모니터링하였다. 반응 속도는 2 내지 3시간의 시간 구간을 사용하여 계산하였다. 화합물의 각 농도에서의 반응 속도를 대조군을 사용해 억제율로 변환하고(즉, 시험 화합물이 없을 때의 반응 및 공지된 억제제와의 반응), Prism(GraphPad 소프트웨어)의 소프트웨어 루틴을 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
c-KIT 단백질 서열 (N-말단 GST 융합을 갖는 잔기T544-V976)
서열번호 1
MEHHHHHHHHEYMPMEMAPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRHNQTSLYKKAGSAAAVLEENLYFQGTYKYLQKPMYEVQWKVVEEINGNNYVYIDPTQLPYDHKWEFPRNRLSFGKTLGAGAFGKVVEATAYGLIKSDAAMTVAVKMLKPSAHLTEREALMSELKVLSYLGNHMNIVNLLGACTIGGPTLVITEYCCYGDLLNFLRRKRDSFICSKQEDHAEAALYKNLLHSKESSCSDSTNEYMDMKPGVSYVVPTKADKRRSVRIGSYIERDVTPAIMEDDELALDLEDLLSFSYQVAKGMAFLASKNCIHRDLAARNILLTHGRITKICDFGLARDIKNDSNYVVKGNARLPVKWMAPESIFNCVYTFESDVWSYGIFLWELFSLGSSPYPGMPVDSKFYKMIKEGFRMLSPEHAPAEMYDIMKTCWDADPLKRPTFKQIVQLIEKQISESTNHIYSNLANCSPNRQKPVVDHSVRINSVGSTASSSQPLLVHDDV
c-KIT 단백질 서열(N-말단 GST-태그 및 트롬빈 부위를 갖는 잔기 544-말단)
서열번호 2
MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRGSTYKYLQKPMYEVQWKVVEEINGNNYVYIDPTQLPYDHKWEFPRNRLSFGKTLGAGAFGKVVEATAYGLIKSDAAMTVAVKMLKPSAHLTEREALMSELKVLSYLGNHMNIANLLGACTIGGPTLVITEYCCYGDLLNFLRRKRDSFICSKQEDHAEAALYKNLLHSKESSCSDSTNEYMDMKPGVSYVVPTKADKRRSVRIGSYIERDVTPAIMEDDELALDLEDLLSFSYQVAKGMAFLASKNCIHRDLAARNILLTHGRITKICDFGLARDIKNDSNYVVKGNARLPVKWMAPESIFNCVYTFESDVWSYGIFLWELFSLGSSPYPGMPVDSKFYKMIKEGFRMLSPEHAPAEMYDIMKTCWDADPLKRPTFKQIVQLIEKQISESTNHIYSNLANCSPNRQKPVVDHSVRINSVGSTASSSQPLLVHDDV
표 I에 대해, "+"는 10 nM 이하의 IC50을 지칭하고; "++"는 10 nM 초과 및 100 nM 이하의 IC50을 지칭하고; "+++"는 100 nM 초과 및 1000 nM 이하의 IC50을 지칭하며; "++++"는 1000 nM 초과의 IC50을 지칭한다.
Ba/F3 KIT 돌연변이 세포주 형질도입 및 증식
클로닝 및 벡터 패키징
다양한 일차 및 이차 돌연변이를 암호화하는 여러 상이한 KIT cDNA를 pLV(Exp]-CMV>(cDNA):IRES:퓨로 벡터에 클로닝하였다. 이들 벡터는 VectorBuilder에 의해 구성되고 패키징되었다.
지수 성장된 Ba/F3 세포(1 ml 배지 중 1X106 세포)를 mIL-3(10 ng/ml) 및 폴리브렌(7.5 μg/ml)(벡터 빌더)의 존재 하에 6-웰 플레이트에서 60 μl의 바이러스 현탁액으로 감염시키고 16시간 동안 인큐베이션하였다. 16시간 후, 세포를 원심분리하고, 바이러스 상청액을 폐기하였다. 그런 다음, 세포를 신선한 배지에 재현탁하고, 다른 날 동안 회복시켰다. 감염 후 72시간 후, 세포를 mIL-3이 포함된 완전한 배지로 시딩하고, 1 μg/ml의 푸로마이신을 배지에 첨가하여 선별하였다. 48시간 후, 바이러스 감염이 없는 세포는 사멸하는 반면, 성공적으로 형질도입된 세포를 수집하고 5 ng/ml의 IL-3을 갖는 신선한 배지로 변경하였다. mIL3의 점진적인 중단으로 1~2주 후, mIL3이 없는 상태에서 계속 증식할 수 있는 세포를 mIL3 지수적으로 증식시키고, 은행화를 위해 동결시켰다.
Ba/F3 돌연변이 KIT 세포 증식 검정
시험 화합물의 연속 희석물을 384-웰 흑색 투명 바닥 플레이트(Corning, Corning, NY)에 분배하였다. 웰 당 625개의 세포를 50 μL의 완전한 성장 배지에 첨가하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2, 및 95% 습도에서 68시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간이 끝나면, PBS 중의 10 μL의 440 μM 레자주린 용액(Sigma, St. Louis, MO)을 각 웰에 첨가하고, 37℃, 5% CO2, 및 95% 습도에서 5시간 동안 추가로 인큐베이션하였다. 플레이트를 540 nm의 여기 및 600 nm의 방출을 사용하여 Synergy2 판독기(Biotek, Winooski, VT)에서 판독하였다. IC50 값 계산하기 위해 Prism 소프트웨어(GraphPad, San Diego, CA)를 사용하여 데이터를 분석하였다.
GIST 430 세포 증식 검정
시험 화합물의 연속 희석물을 96-웰 흑색 투명 바닥 플레이트(Corning, Corning, NY)에 분배하였다. 웰당 5,000개의 세포를 200 μL 완전 성장 배지에 첨가하였다. 플레이트를 115시간 동안 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 배양하였다. 인큐베이션 기간이 끝나면, PBS 중의 40 μL의 440 μM 레자주린 용액(Sigma, St. Louis, MO)을 각 웰에 첨가하고, 섭씨 37℃, 5% CO2, 및 95% 습도에서 5시간 동안 추가로 인큐베이션하였다. 플레이트를 540 nm의 여기 및 600 nm의 방출을 사용하여 Synergy2 판독기(Biotek, Winooski, VT)에서 판독하였다. IC50 값 계산하기 위해 Prism 소프트웨어(GraphPad, San Diego, CA)를 사용하여 데이터를 분석하였다.
표 J에 대해, "+"는 10 nM 이하의 IC50을 지칭하고; "++"는 10 nM 초과 및 100 nM 이하의 IC50을 지칭하고; "+++"는 100 nM 초과 및 1000 nM 이하의 IC50을 지칭하며; "++++"는 1000 nM 초과의 IC50을 지칭한다.
인용된 모든 참조 문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 명시적으로 통합된다.
본 개시는 본 개시의 몇몇 양태의 예시로서 의도되는 실시예에 개시된 특정 구현예에 의해 그 범위가 제한되지 않으며, 이와 기능적으로 균등한 모든 구현예는 본 개시의 범위 내에 있다. 실제로, 본원에 도시되고 설명된 것들 이외의 다양한 변형이 당업자에게 명백해질 것이고, 이는 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
균등물
특정 구현예가 논의되었지만, 전술한 명세서는 예시적인 것이며 제한적이지 않다. 본 명세서의 검토 시, 본 실시예의 많은 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 개시된 것의 전체 범위는, 균등물의 전체 범위와 함께 청구범위 및 이러한 변형과 함께 명세서를 참조하여 결정되어야 한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구항에 사용된 성분, 반응 조건 등의 양을 표현하는 모든 숫자는, 모든 경우에 대해 용어 "약"에 의해 변형된 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 얻고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.
서열목록 전자파일 첨부
Claims (92)
- 화학식 I로 표시되는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로서, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, X3 및 X4 중 하나 이하가 N이고;
Q는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
식 중 s1은 고리에 공유 결합된 부위이고; s2는 L에 공유 결합된 부위이고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Q가 인 경우, L은 R7 및 L 및 R7이 부착되는 N 원자와 함께 취해진 고리 구조에서 4 내지 10개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 선택적인 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
합쳐진 Q-L-E는
이루어진 군으로부터 선택되고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은: H, 할로알킬,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 알콕시,
선택적으로 치환된 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬옥시,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인,선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시, 및
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은: 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 상기 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8 및 R8 과 R10이 부착되는 N 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R9 및 R9 와 R11이 각각 부착되는 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 7개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이되;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 1, 2 또는 3이되;
단, 상기 화합물은:
이 아닌, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체. - 하기 화학식 I-A로 표시되는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 기술될 수 있으며, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Q는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
식 중 s1은 고리에 공유 결합된 부위이고; s2는 L에 공유 결합된 부위이고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Q가 인 경우, L은 R7 및 L 및 R7이 부착되는 N 원자와 함께 취해질 때 고리 구조에서 4 내지 10개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 선택적인 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는 H, 알케닐, 시아노, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
합쳐진 Q-L-E는 이루어진 군으로부터 선택되고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 알콕시,
선택적으로 치환된 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬옥시,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인,선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시, 및
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8 및 R8과 R10이 부착되는 N 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R9 및 R9와 R11이 각각 부착되는 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 7개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이되;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
단, 상기 화합물은:
이 아닌, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체. - 하기 화학식 I-G로 표시되는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로서, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, X3 및 X4 중 하나 이하가 N이고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R7 및 R7이 부착되는 N 원자와 함께 취해질 때 고리 구조에서 4 내지 10개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은: H, 할로알킬,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 알콕시,
선택적으로 치환된 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬옥시,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시, 및
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체. - 하기 화학식 I-H로 표시되는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로서, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, X3 및 X4 중 하나 이하가 N이고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R7 및 R7이 부착되는 N 원자와 함께 취해질 때 고리 구조에서 4 내지 10개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R5와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는: 선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고
R7은 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체. - 하기 화학식 I-I으로 표시되는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로서, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH, 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R7 및 R7이 부착되는 N 원자와 함께 취해질 때 고리 구조에서 4 내지 10개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은: H, 할로알킬,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 알콕시,
선택적으로 치환된 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인,선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시, 및
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체. - 하기 화학식 I-J으로 표시되는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로서, 식 중:
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R7 및 R7이 부착되는 N 원자와 함께 취해질 때 고리 구조에서 4 내지 10개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은: H, 할로알킬,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인 선택적으로 치환된 알콕시,
선택적으로 치환된 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬옥시,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인,선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시, 및
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체. - 하기 화학식 I-K으로 표시되는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로서, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R7 및 R7이 부착되는 N 원자와 함께 취해질 때 고리 구조에서 4 내지 10개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R5와 함께 취해질 때 고리 구조 내에 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는:
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체. - 하기 화학식 I-L으로 표시되는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로서, 식 중:
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R7 및 R7이 부착되는 N 원자와 함께 취해질 때 고리 구조에서 4 내지 10개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R5와 함께 취해질 때 고리 구조 내에 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는:
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체. - 하기 화학식 I-O으로 표시되는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로서, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R5와 함께 취해질 때 고리 구조 내에 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 F와 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는:
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이되;
단, 상기 화합물은:
이 아닌, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체. - 하기 화학식 I-Q으로 표시되는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로서, 식 중:
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는: H, 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R5와 함께 취해질 때 고리 구조 내에 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 F와 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는:
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이되,
단, 상기 화합물은:
이 아닌, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체. - 하기 화학식 I-T로 표시되는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로서, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는:
선택적으로 치환된 아미도로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 아미도,
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는, 각각의 경우, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시,
H, 시아노, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R5와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F와 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는:
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시, 옥소, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체. - 하기 화학식 I-U으로 표시되는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로서, 식 중:
L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는:
선택적으로 치환된 아미도로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 아미도,
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는, 각각의 경우, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시,
H, 시아노, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R5와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F와 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는:
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체. - 하기 화학식 I-V으로 표시되는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로서, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, X3 및 X4 중 하나 이하가 N이고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은: H, 할로알킬,
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 알콕시,
선택적으로 치환된 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬옥시,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인,선택적으로 치환된 헤테로시클릴옥시, 및
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴로 이루어지거나, R1과 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8 및 R8과 R10이 부착되는 N 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체. - 하기 화학식 I-W으로 표시되는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로서, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, X3 및 X4 중 하나 이하가 N이고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R5와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는: 선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8 및 R8과 R10이 부착되는 N 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체. - 하기 화학식 I-X으로 표시되는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로서, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R5와 함께 취해질 때 고리 구조 내에 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는:
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 옥소, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기;
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시, 옥소, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8 및 R8과 R10이 부착되는 N 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체. - 화학식 I-Y으로 표시되는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로서, 식 중:
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R5와 함께 취해질 때 고리 구조 내에 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는:
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 옥소, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기;
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시, 옥소, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8 및 R8과 R10이 부착되는 N 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체. - 하기 화학식 I-AB로 표시되는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로서, 식 중:
X1 및 X2는 N, CH 및 CF로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R5와 함께 취해질 때 고리 구조 내에 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는:
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 옥소, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시, 옥소, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R9 및 R9와 R11이 각각 부착되는 N 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 7개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1, 2 또는 3이고;
단, 상기 화합물은:
이 아닌, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체. - 하기 화학식 I-AC로 표시되는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로서, 식 중:
E11은 각각의 경우에, H, 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착되는 C 원자와 함께 취해질 때 E11의 2개의 경우는 고리 구조에서 3 내지 4개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: H 및 선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R5와 함께 취해질 때 고리 구조 내에 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, F 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는:
선택적으로 치환된 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 옥소, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시, 옥소, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및
선택적으로 치환된 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기에서
선택적으로 치환된 알킬의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 경우, 선택적으로 치환된 시클로알킬의 치환기는 C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R9 및 R9와 R11이 각각 부착되는 N 원자와 함께 취해져 해당 고리 구조에서 4 내지 7개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1, 2 또는 3이고,
단, 상기 화합물은:
이 아닌, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은: H, 할로알킬,
선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카르복시산, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬이고,
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 아민, 시아노, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소인, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시,
선택적으로 치환된 C4-C6 시클로알킬옥시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 아민, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C4-C6 시클로알킬옥시, 및
선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아민, 할로알콕시, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제3항, 5항, 6항, 13항 및 19항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H,
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제3항, 제5항, 제6항, 제13항, 제19항, 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H,
이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제4항, 제7항 내지 제12항, 및 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R5는:
선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알콕시, 아세트아미도, 아민, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아미도, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서
상기 선택적으로 치환된 아미도의 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, 및
상기 선택적으로 치환된 헤테로시클릴의 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬,
선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로시클릴; 및
선택적으로 치환된 C1-C6 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제4항, 제7항 내지 제12항, 제14항 내지 제18항, 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 메틸, 에틸, CF3, CHF2, CH2CF3,
이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제4항, 제7항 내지 제12항, 제14항 내지 제18항, 제22항, 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 메틸,
이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2는: H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 독립적으로, 알콕시, 아민, 헤테로시클릴이거나, R1과 함께 취해져, 해당 고리 구조에서 5 내지 6개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하되, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H, 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제3항, 제5항, 제6항, 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 함께 취해져 로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 구조를 형성하는, 화합물.
- 제4항, 제7항 내지 제12항 및 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R5는 함께 취해져 로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 구조를 형성하되, 여기에서 s3은 이환 고리 구조에 공유 결합된 부위이고, s4는 산소 원자에 공유 결합된 부위인, 화합물.
- 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H, F, 또는 알콕시인, 화합물.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 F인, 화합물.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H, F, C1-C6알킬, 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 CH 또는 N이되, X3 및 X4 중 하나 이하는 N인, 화합물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 CH이고 X2는 CH인, 화합물.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, X1는 CH이고 X2는 N인, 화합물.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, X3은 CH이고 X4는 N인, 화합물.
- 제1항 내지 제8항 및 제13항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, L은 직접 결합 및 (E11)m으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제12항 및 제19항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
여기에서 는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
- 제38항 또는 제39항에 있어서, E11은 각각의 경우에, H, C1-C6 알킬, C3-C5 시클로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
- 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, E11은 각각의 경우에, H, 메틸, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제12항 및 제19항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
- 제1항 내지 제12항 및 제19항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, E는: H, C1-C6 알케닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐,
선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬,
선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아민, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는, 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로시클릴로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 알콕시, 아미드, 아민, 아실, 알콕시알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 시아노알킬, 및 술폰으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴; 및
선택적으로 치환된 알콕시로서, 여기에서 상기 선택적으로 치환된 치환기는 각각의 경우에, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제12항 및 제19항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, E는 H, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 터트-부톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 알케닐, 및
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제12항 및 제19항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
- 제1항 내지 제12항 또는 19항 내지 38항 중 어느 한 항에 있어서, 는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
- 제1항 내지 제12항, 제19항 내지 제38항, 제45항, 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, L은 (E11)m으로 선택적으로 치환된 알킬이고, E는 H, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 터트-부톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 알케닐, 및
및 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제12항, 제19항 내지 제38항, 제45항, 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, L은 (E11)m으로 선택적으로 치환된 알킬이고, E는 H, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 터트-부톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 알케닐, 및 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제12항, 19항 내지 38항, 또는 45항 내지 48항 중 어느 한 항에 있어서,
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제12항, 제19항 내지 제38항, 또는 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, L이 직접 결합인 경우,
이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제42항 또는 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H, 알킬, 또는 할로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제42항 또는 45항 내지 51항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제2항, 제9항 내지 제10항, 또는 제19항 내지 38항 중 어느 한 항에 있어서, 인, 화합물.
- 제1항 내지 제2항, 제9항 내지 제10항, 제19항 내지 38항, 또는 53항 중 어느 한 항에 있어서, 인, 화합물.
- 제1항 내지 제2항, 제9항 내지 제10항, 제19항 내지 제38항, 제53항, 또는 제54항 중 어느 한 항에 있어서, E는 H, 플루오로, 메톡시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제2항, 제9항 내지 제10항, 제19항 내지 제38항, 또는 53항 내지 55항 중 어느 한 항에 있어서, 는
이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제2항, 제9항 내지 제10항, 제18항 내지 제38항, 또는 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, E는 H, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노,
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제2항, 제9항 내지 제10항, 제19항 내지 제38항, 또는 제53항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, E는 H, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노,
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제2항, 제9항, 제10항, 제19항 내지 제38항, 제45항, 또는 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
- 제1항 내지 제2항, 제13항 내지 제16항, 또는 56항 내지 59항 중 어느 한 항에 있어서, 는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
- 제60항에 있어서, E11은 각각의 경우에, H, C1-C6 알킬, C3-C5 시클로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
- 제61항에 있어서, E11은 각각의 경우에, H, 메틸, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
- 제1항, 제2항, 제13항 내지 제16항, 제19항 내지 제38항, 또는 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항, 제2항, 제13항 내지 제16항, 제19항 내지 제38항, 제60항, 또는 제63항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
,
R10은 H, 메틸, 에틸, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항, 제2항, 제13항 내지 제16항, 제19항 내지 제38항, 제63항, 또는 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 R10 및 R8 및 R10이 부착되는 N 원자와 함께 취해져 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
- 제19항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L이 직접 결합인 경우, R8은 로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10은 H인, 화합물.
- 다음으로부터 선택된 화합물:
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - 위장 기질 종양(GIST), NF-1 결핍 위장 기질 종양, 숙신산 탈수소효소(SDH) 결핍 위장 기질 종양, KIT 활성화 위장 기질 종양, PDGFRA 활성화 위장 기질 종양(GIST), 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 정상피종 또는 이상 생식세포종의 생식세포 종양, 비만세포증, 비만 세포 백혈병, 폐 선암종, 편평 세포 폐암, 교아세포종, 신경교종, 소아 신경교종, 성상세포종, 육종, 악성 말초신경 외피 육종, 내막 육종, 과호산구 증후군, 특발성 과호산구 증후군, 만성 호산구성 백혈병, 호산구 증가증 관련 급성 골수성 백혈병, 림프모구성 T-세포 림프종, 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하기 위한 방법으로서, 여기에서 상기 방법은, 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 제68항의 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제69항에 있어서, 상기 질환은 위장 기질 종양(GIST)인, 방법.
- 제70항에 있어서, 상기 질환은 KIT 활성화 위장 기질 종양(GIST)인, 방법.
- 제70항에 있어서, 상기 질환은 KIT 활성화 위장 기질 종양(GIST)인, 방법.
- 제71항에 있어서, 상기 KIT 활성화된 위장관 기질 종양(GIST)은 KIT 엑손 9 돌연변이, KIT 엑손 11 돌연변이, KIT 엑손 13 돌연변이, KIT 엑손 17 돌연변이, 및 KIT 엑손 18 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 베이스라인 돌연변이를 갖는, 방법.
- 제69항에 있어서, 상기 질환은 PDGFRa 활성화 위장 기질 종양(GIST)인, 방법.
- 제73항에 있어서, 상기 PDGFRa 활성화 위장관 기질 종양(GIST)은 PDGFRA D842V로부터 선택된 베이스라인 돌연변이를 갖는, 방법.
- 제69항에 있어서, 상기 질환은 흑색종인, 방법.
- 제75항에 있어서, 상기 흑색종은 KIT 활성화 흑색종인, 방법.
- 제75항에 있어서, 상기 KIT 활성화된 흑색종은 KIT 엑손 9 돌연변이, KIT 엑손 11 돌연변이, KIT 엑손 13 돌연변이, KIT 엑손 17 돌연변이, 및 KIT 엑손 18 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 베이스라인 돌연변이를 갖는, 방법.
- 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흑색종은 피부 흑색종 및 비피부 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제78항에 있어서, 상기 피부 흑색종은 표재성 확산 흑색종, 결절성 흑색종, 말단-흑색 흑색종, 흑색 흑색종, 및 탈형성 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제78항에 있어서, 상기 비피부 흑색종은 안구 흑색종 및 점막 흑색종으로부터 선택되는, 방법.
- 약학적 조성물의 용도로서, 위장 기질 종양(GIST), NF-1 결핍 위장 기질 종양, 숙신산 탈수소효소(SDH) 결핍 위장 기질 종양, KIT 활성화 위장 기질 종양, PDGFRa 활성화 위장 기질 종양(GIST), 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 정상피종 또는 이상 생식세포종의 생식세포 종양, 비만세포증, 비만 세포 백혈병, 폐 선암종, 편평 세포 폐암, 교아세포종, 신경교종, 소아 신경교종, 성상세포종, 육종, 악성 말초신경 외피 육종, 내막 육종, 과호산구 증후군, 특발성 과호산구 증후군, 만성 호산구성 백혈병, 호산구 증가증 관련 급성 골수성 백혈병, 림프모구성 T-세포 림프종, 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료용 의약의 제조를 위한, 제 68항의 약학적 조성물의, 용도.
- 제81항에 있어서, 상기 질환은 위장 기질 종양(GIST)인, 용도.
- 제81항에 있어서, 상기 질환은 KIT 활성화 위장 기질 종양(GIST)인, 용도.
- 제83항에 있어서, 상기 KIT 활성화된 위장관 기질 종양(GIST)은 KIT 엑손 9 돌연변이, KIT 엑손 11 돌연변이, KIT 엑손 13 돌연변이, KIT 엑손 17 돌연변이, 및 KIT 엑손 18 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 베이스라인 돌연변이를 갖는, 용도.
- 제81항에 있어서, 상기 질환은 PDGFRa 활성화 위장 기질 종양(GIST)인, 용도.
- 제85항에 있어서, 상기 PDGFRa 활성화 위장관 기질 종양(GIST)은 PDGFRA D842V로부터 선택된 베이스라인 돌연변이를 갖는, 용도.
- 제81항에 있어서, 상기 질환은 흑색종인, 용도.
- 제87항에 있어서, 상기 흑색종은 KIT 활성화 흑색종인, 용도.
- 제88항에 있어서, 상기 KIT 활성화된 흑색종은 KIT 엑손 9 돌연변이, KIT 엑손 11 돌연변이, KIT 엑손 13 돌연변이, KIT 엑손 17 돌연변이, 및 KIT 엑손 18 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 베이스라인 돌연변이를 갖는, 용도.
- 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흑색종은 피부 흑색종 및 비피부 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제90항에 있어서, 상기 피부 흑색종은 표재성 확산 흑색종, 결절성 흑색종, 말단-흑색 흑색종, 흑색 흑색종, 및 탈형성 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제90항에 있어서, 상기 비피부 흑색종은 안구 흑색종 및 점막 흑색종으로부터 선택되는, 용도.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163287857P | 2021-12-09 | 2021-12-09 | |
| US63/287,857 | 2021-12-09 | ||
| US202263329674P | 2022-04-11 | 2022-04-11 | |
| US63/329,674 | 2022-04-11 | ||
| PCT/US2022/080828 WO2023107863A1 (en) | 2021-12-09 | 2022-12-02 | Heterocyclic compounds as kit kinase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240117094A true KR20240117094A (ko) | 2024-07-31 |
Family
ID=84602165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020247019055A KR20240117094A (ko) | 2021-12-09 | 2022-12-02 | Kit 키나아제 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240116877A1 (ko) |
| EP (1) | EP4444427A1 (ko) |
| KR (1) | KR20240117094A (ko) |
| AU (1) | AU2022405067A1 (ko) |
| CA (1) | CA3240071A1 (ko) |
| CO (1) | CO2024008965A2 (ko) |
| IL (1) | IL313412A (ko) |
| MX (1) | MX2024007044A (ko) |
| TW (1) | TW202345831A (ko) |
| WO (1) | WO2023107863A1 (ko) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110573505B (zh) * | 2017-04-27 | 2023-04-11 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | C5-苯胺喹唑啉化合物及其在治疗癌症中的用途 |
-
2022
- 2022-12-02 EP EP22830114.9A patent/EP4444427A1/en active Pending
- 2022-12-02 AU AU2022405067A patent/AU2022405067A1/en active Pending
- 2022-12-02 CA CA3240071A patent/CA3240071A1/en active Pending
- 2022-12-02 US US18/073,721 patent/US20240116877A1/en active Pending
- 2022-12-02 MX MX2024007044A patent/MX2024007044A/es unknown
- 2022-12-02 KR KR1020247019055A patent/KR20240117094A/ko unknown
- 2022-12-02 TW TW111146337A patent/TW202345831A/zh unknown
- 2022-12-02 IL IL313412A patent/IL313412A/en unknown
- 2022-12-02 WO PCT/US2022/080828 patent/WO2023107863A1/en active Application Filing
-
2024
- 2024-07-05 CO CONC2024/0008965A patent/CO2024008965A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023107863A1 (en) | 2023-06-15 |
| CA3240071A1 (en) | 2023-06-15 |
| MX2024007044A (es) | 2024-09-04 |
| CO2024008965A2 (es) | 2024-08-08 |
| TW202345831A (zh) | 2023-12-01 |
| EP4444427A1 (en) | 2024-10-16 |
| AU2022405067A1 (en) | 2024-06-20 |
| IL313412A (en) | 2024-08-01 |
| US20240116877A1 (en) | 2024-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2966807T3 (es) | Inhibidores de la autofagia de fenilaminopirimidina amida y métodos de uso de los mismos | |
| US11912668B2 (en) | GCN2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof | |
| CN114258318B (zh) | 氨基嘧啶酰胺自噬抑制剂及其使用方法 | |
| CN116783180A (zh) | 用于降解ikzf2或ikzf4的三环配体 | |
| AU2022405116A1 (en) | Raf kinase inhibitors and methods of use thereof | |
| KR20240117094A (ko) | Kit 키나아제 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 | |
| US20240376058A1 (en) | Gcn2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof | |
| US20230382915A1 (en) | Gcn2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof | |
| WO2024050297A1 (en) | Ulk inhibitors and methods of use thereof | |
| WO2023108103A1 (en) | Raf kinase inhibitors and methods of use thereof | |
| CA3239717A1 (en) | Heterocyclic compounds as gcn2 and perk kinase inhibitors |