[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR20240101668A - 선택적 parp1 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

선택적 parp1 억제제 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20240101668A
KR20240101668A KR1020247019420A KR20247019420A KR20240101668A KR 20240101668 A KR20240101668 A KR 20240101668A KR 1020247019420 A KR1020247019420 A KR 1020247019420A KR 20247019420 A KR20247019420 A KR 20247019420A KR 20240101668 A KR20240101668 A KR 20240101668A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
membered
halogen
heterocycloalkyl
Prior art date
Application number
KR1020247019420A
Other languages
English (en)
Inventor
징 즈항
용강 웨이
이 순
Original Assignee
캉바이다 (시추안) 바이오테크놀로지 씨오. 엘티디.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 캉바이다 (시추안) 바이오테크놀로지 씨오. 엘티디. filed Critical 캉바이다 (시추안) 바이오테크놀로지 씨오. 엘티디.
Publication of KR20240101668A publication Critical patent/KR20240101668A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

선택적 PARP1 억제제 및 이의 용도가 제공된다. 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 즉
[화학식 I-A]

및 이의 입체이성체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 중수소첨가 화합물도 제공된다. 또한이 화합물 또는 이의 입체이성체를 포함하는 약학 조성물과, 항종양 약물 제조에 있어 이 화합물 및 약학 조성물의 용도가 제공된다.

Description

선택적 PARP1 억제제 및 이의 용도
본 발명은 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 입체이성체와, 의료분야에 있어 이의 용도에 관한 것이다.
PARP(폴리(ADP-리보스) 중합효소)는 다양한 단백질의 폴리-ADP-리보실화를 촉매화하는 효소 군이다. 이 과정은 다수의 세포내 과정, 예컨대 DNA 손상 수복, 전사 조절 및 크로마틴 재조직과 리모델링에서 중요한 역할을 한다. 현재 다수의 PARP1/2 억제제는 시중에서 입수가능하지만; 임상 실무에서 단독으로 사용되든 아니면 조합되어 사용되든간에 혈액 및 위장관에 여전히 공통된 부작용을 보이고, 이로 말미암아 임상에 제한적으로 적용되고 있는 실정이다. 그러므로 더 안전하고 더욱 유효한 PARP 억제제의 개발은 해결되어야 할 필요가 있는 시급한 임상 문제로 남아있다. 일련의 연구는, 매우 선택적인 PARP1 억제제는 PARP1/2 억제제들과 비교되었을 때 더 우수한 효능과 더 작은 독성을 보임을 규명하였다. 그러므로 본 억제제는 현존하는 임상 PARP 약물과 연관된 잠재적 위험을 경감시키고, 임상 적용 범위를 확대시키며, 환자의 삶의 질을 개선시킬 것으로 기대된다.
본 발명은 선택적 PARP1 억제제 또는 이의 입체이성체, 그리고 이의 약학 조성물, 의료분야에 있어 이것들의 용도를 제공하는데, 여기서 발명의 설명에 기술된 화합물은 PARP1에 대해 큰 선택성과 유의미한 억제 활성을 가지므로, 더 우수한 효능과 더 작은 독성을 보인다. 뿐 아니라 본 출원인은 연구에서 이 화합물이 혈뇌장벽을 투과할 수 있음을 발견하였다. 그러므로 본원에 기술된 화합물 또는 이의 입체이성체, 그리고 이의 약학 조성물은 또한 뇌종양 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 구현예 1개 이상은 하기 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 즉
[화학식 I-A]
또는 이의 입체이성체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 중수소첨가 화합물을 제공하는데, 여기서
R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 단 C3-8 헤테로사이클로알킬은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 ~ 4개 함유할 수 있고;
R0은 H, 할로겐 또는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 단 C1-6 알킬은 할로겐으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고;
X1, X2 및 X3은 N 또는 CRX로부터 각각 독립적으로 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 1개는 N으로부터 선택되고;
RX는 H, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되고;
L은 CH2로부터 선택되고;
A는 4원 ~ 12원 모노사이클릭 고리, 5원 ~ 12원 스피로 고리, 4원 ~ 12원 융합 고리 또는 4원 ~ 12원 가교 고리로부터 선택되는 4원 ~ 12원 헤테로사이클이되, 단 4원 ~ 12원 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고;
구조 단편 는 로부터 선택되고;
R2b는 동일하거나 상이할 수 있고;
R2c는 동일하거나 상이할 수 있고;
R2d는 동일하거나 상이할 수 있고;
R2e는 동일하거나 상이할 수 있고;
R2f는 동일하거나 상이할 수 있고;
R2b, R2c 및 R2f는 CN, 할로겐, OR2a, C1-6 알킬 또는 4원 ~ 12원 헤테로사이클로부터 각각 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬 및 4원 ~ 12원 헤테로사이클은 할로겐, OH 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고, 4원 ~ 12원 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고;
R2d 및 R2e는 CN, 할로겐, OR2a 및 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬은 할로겐 또는 OH로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고;
R2a는 H, C1-6 알킬, (CH2)nC3-8 사이클로알킬 또는 (CH2)nC3-8 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 단 C3-8 헤테로사이클로알킬은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고, C1-6 알킬은 할로겐으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고;
Z1, Z2 및 Z3은 N 또는 C로부터 각각 독립적으로 선택되고, Z1, Z2 및 Z3 중 적어도 2개는 N으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
b는 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
c는 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
d는 2 또는 3으로부터 선택되고;
e는 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
f는 1 또는 2로부터 선택되되,
단 화학식 I-A로 표시되는 화합물은 이하의 것들이 아니다:
바람직한 구현예에서, 구조 단위 는 로부터 선택되고;
R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되고;
R0는 할로겐으로부터 선택되고;
A는 로부터 선택되고;
R2b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 R2b는 CN, 할로겐, C1-3 알콕시, C1-3 알킬 또는 4원 ~ 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 및 4원 ~ 12원 헤테로사이클은 할로겐, OH 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고;
R2c는 CN이고;
R2d는 CN 또는 할로겐이고;
R2f는 CN이고;
R2e는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 R2e는 CN, 할로겐, OR2a 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬은 할로겐 또는 OH로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고;
R2a는 C1-3 알킬 또는 로부터 선택되되, 단
C1-3 알킬은 할로겐으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고;
p는 0 또는 1로부터 선택되고;
q는 1 또는 2로부터 선택된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 구조 단위 는 로부터 선택되고;
R1은 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되고;
A는 로부터 선택되고;
R2e는 동일하거나 상이할 수 있되, 각각의 R2e는 CN, OR2a 또는 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬은 할로겐으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고;
R2a는 C1-3 알킬 또는 로부터 선택되되, 단 C1-3 알킬은 할로겐으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환된다.
추가의 바람직한 구현예에서, R2b는 CN, 할로겐, C1-3 알킬 또는 5원 헤테로사이클로부터 선택되되, 단 C1-3 알킬 및 5원 헤테로사이클은 할로겐 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고;
R2e는 CN으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 구현예에서, R2b는 CN으로부터 선택된다.
본 발명의 구현예 1개 이상은 화학식 I로 표시되는 화합물, 즉
[화학식 I]
또는 이의 입체이성체를 제공하되,
단 R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 단 C3-8 헤테로사이클로알킬은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고;
X1, X2 및 X3은 N 또는 CRX로부터 각각 독립적으로 선택되고;
RX는 H, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되고;
L은 CH2로부터 선택되고;
A는 4원 ~ 12원 모노사이클릭 고리, 5원 ~ 12원 스피로 고리, 4원 ~ 12원 융합 고리 또는 4원 ~ 12원 가교 고리로부터 선택되는 4원 ~ 12원 헤테로사이클 이되, 단 4원 ~ 12원 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고;
R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 R2는 CN, 할로겐, OR2a 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2a는 H, C1-6 알킬, (CH2)nC3-8 사이클로알킬 또는 (CH2)nC3-8 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 단 C3-8 헤테로사이클로알킬은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고, C1-6 알킬은 할로겐으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고;
Z는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 Z는 CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되되,
단 화학식 I로 표시되는 화합물은 이 아니다.
본 발명의 구현예 1개 이상은 화학식 I로 표시되는 화합물, 즉
[화학식 I]
또는 이의 입체이성체를 제공하는데,
단 R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 단 C3-8 헤테로사이클로알킬은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고;
X1, X2 및 X3은 N 또는 CRX로부터 각각 독립적으로 선택되고;
RX는 H, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되고;
L은 CH2로부터 선택되고;
A는 4원 ~ 12원 모노사이클릭 고리, 5원 ~ 12원 스피로 고리, 4원 ~ 12원 융합 고리 또는 4원 ~ 12원 가교 고리로부터 선택되는 4원 ~ 12원 헤테로사이클이되, 단 4원 ~ 12원 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고;
R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각의 R2는 CN, 할로겐, OR2a 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬은 할로겐 또는 하이드록실로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고;
R2a는 H, C1-6 알킬, (CH2)nC3-8 사이클로알킬 또는 (CH2)nC3-8 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 단 C3-8 헤테로사이클로알킬은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고, C1-6 알킬은 할로겐으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고;
Z는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 Z는 CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되되,
단 화학식 I로 표시되는 화합물은 이 아니다.
본 발명의 구현예 1개 이상은 화학식 II로 표시되는 화합물, 즉
[화학식 II]
또는 이의 입체이성체를 제공하는데,
단 R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 단 C3-8 헤테로사이클로알킬은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고;
R0는 H, 할로겐 또는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 단 C1-6 알킬은 할로겐 또는 C1-6 알킬로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고;
X1 및 X2는 N 또는 CRX로부터 각각 독립적으로 선택되고;
RX는 H, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되고;
L은 CH2로부터 선택되고;
A는 4원 ~ 12원 모노사이클릭 고리, 5원 ~ 12원 스피로 고리, 4원 ~ 12원 융합 고리 또는 4원 ~ 12원 가교 고리로부터 선택되는 4원 ~ 12원 헤테로사이클로서, 단 4원 ~ 12원 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고;
B는 6원 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 헤테로아릴은 N으로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고;
R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각의 R2는 CN, 할로겐, OR2a 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2a는 H, C1-6 알킬, (CH2)nC3-8 사이클로알킬 또는 (CH2)nC3-8 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 단 C3-8 헤테로사이클로알킬은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고, C1-6 알킬은 할로겐으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고;
Z는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 Z는 CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
본 발명의 구현예 1개 이상에서, 본 발명의 화합물은 이하의 것들로부터 선택된다:
본 발명의 구현예 1개 이상은
(1) 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성체;
(2) 선택적으로 1개 이상의 추가 활성 성분; 및
(3) 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제
를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 구현예 1개 이상은 암을 치료하기 위한 약물을 제조함에 있어 본 발명의 화합물 또는 입체이성체 또는 본 발명의 약학 조성물의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명의 구현예 1개 이상은 암을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성체, 또는 본 발명의 약학 조성물에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명의 구현예 1개 이상은 암을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로서, 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성체, 또는 본 발명의 약학 조성물 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
반대로 진술되지 않는 한, 발명의 설명 및 특허청구의 범위에 사용된 용어는이하의 의미들을 가진다.
본원에 기술된 기와 화합물에 포함된 탄소, 수소, 산소, 황, 질소, F, Cl, Br 및 I는 각각 이것들의 동위원소를 포함하고, 본 발명의 기와 화합물에 포함된 탄소, 수소, 산소, 황 또는 질소는 자체의 대응하는 동위원소 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되되, 단 탄소의 동위원소는 12C, 13C 및 14C를 포함하고, 수소의 동위원소는 경수소(H), 중수소(D, 중수소로도 공지되어 있음), 삼중수소(T, 초중수소로도 공지되어 있음)를 포함하고, 산소의 동위원소는 16O, 17O 및 18O를 포함하고, 황의 동위원소는 32S, 33S, 34S 및 36S를 포함하고, 질소의 동위원소는 14N 및 15N를 포함하고, 플루오르의 동위원소는 17F 및 19F를 포함하고, 염소의 동위원소는 35Cl 및 37Cl을 포함하고, 브롬의 동위원소는 79Br 및 81Br을 포함한다.
"알킬"이란, 탄소 원자를 1개 ~ 20개 함유하는 선형 또는 분지형 포화 지방족 탄화수소기, 바람직하게 탄소 원자를 1개 ~ 8개 함유하는 알킬, 더욱 바람직하게 탄소 원자를 1개 ~ 6개 함유하는 알킬, 더욱더 바람직하게 탄소 원자를 1개 ~ 4개 함유하는 알킬을 지칭한다. 비제한적 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 네오부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 및 이것들의 다양한 분지쇄 이성체를 포함한다. 치환될 때, 알킬은 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"이란, 그 고리가 3원 ~ 10원 모노사이클릭 고리, 4원 ~ 12원 바이사이클릭 고리 또는 10원 ~ 20원 폴리사이클릭 고리 시스템일 수 있고, 바람직하게 고리 탄소 원자 3개 ~ 10개, 더욱 바람직하게 고리 탄소 원자 3개 ~ 8개 가지는 포화 사이클릭 탄화수소기를 지칭한다. "사이클로알킬"의 비제한적 예로서는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 1,5-사이클로옥타디에닐, 1,4-사이클로헥사디에닐 및 사이클로헵타트리에닐 등을 포함한다. 치환될 때, 사이클로알킬은 0개 이상의 치환기로 선택적으로 추가 치환될 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"이란, 3원 ~ 8원 모노사이클릭 고리, 4원 ~ 12원 바이사이클릭 고리 또는 10원 ~ 15원 트리사이클릭 고리 시스템일 수 있고, N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 함유하고, 바람직하게 3원 ~ 8원 헤테로사이클릴인 치환 또는 비치환 포화 비방향족 사이클릭기를 지칭한다. "헤테로사이클로알킬" 고리중 선택적으로 치환되는 N 및 S는 다양한 산화 상태로 산화될 수 있고; "헤테로사이클로알킬"은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 연결될 수 있고; "헤테로사이클로알킬"은 가교 고리 또는 스피로 고리일 수 있다. "헤테로사이클로알킬"의 비제한적 예로서는 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 아제파닐, 피페리디닐, 피페리닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 1,3-디티아닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피롤릴, 테트라하이드로이미다졸릴, 테트라하이드로티아졸릴, 테트라하이드로피라닐, 아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 아자바이사이클로[5.2.0]노닐, 옥사트리사이클로[5.3.1.1]도데실, 아자아다만틸 및 옥사스피로[3.3]헵타닐을 포함한다.
"알케닐"이란, 탄소-탄소 이중 결합을 1개 ~ 10개(예컨대 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 및 10개) 함유하고, 탄소 원자 2개 ~ 20개로 이루어진 선형 또는 분지형 불포화 지방족 탄화수소기, 바람직하게 탄소 원자를 2개 ~ 12개(예컨대 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 및 12개) 함유하는 알케닐, 더욱 바람직하게 탄소 원자를 2개 ~ 8개 함유하는 알케닐, 더욱더 바람직하게 탄소 원자를 2개 ~ 6개 함유하는 알케닐을 지칭한다. 비제한적 예로서는 비닐, 프로펜-2-일, 부텐-2-일, 부텐-2-일, 펜텐-2-일, 펜텐-4-일, 헥센-2-일, 헥센-3-일, 헵텐-2-일, 헵텐-3-일, 헵텐-4-일, 옥텐-3-일, 노넨-3-일, 데센-4-일 및 운데센-3-일을 포함한다. 알케닐은 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환될 수 있다.
"알키닐"이란, 탄소-탄소 삼중결합을 1개 ~ 3개 함유하고, 탄소 원자 2개 ~ 20개로 이루어진 선형 또는 분지형 불포화 지방족 탄화수소기로서, 바람직하게 탄소 원자를 2개 ~ 12개 함유하는 알키닐, 더욱 바람직하게 탄소 원자를 2개 ~ 8개 함유하는 알키닐, 더욱더 바람직하게 탄소 원자를 2개 ~ 6개 함유하는 알키닐을 지칭한다. 비제한적 예로서는 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 부틴-3-일, 3,3-디메틸부틴-2-일, 펜틴-1-일, 펜틴-2-일, 헥신-1-일, 1-헵틴-1-일, 헵틴-3-일, 헵틴-4-일, 옥틴-3-일, 노닌-3-일, 데신-4-일, 운데신-3-일 및 도데신-4-일을 포함한다. 알키닐은 F, Cl, Br, I, 알킬, 알콕시, 선형 알케닐, 선형 알키닐, 아미노, 니트로, 시아노, 머캅토, 아미도, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 치환기 0개 ~ 4개로 선택적으로 추가 치환될 수 있다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"이란, 포화 또는 불포화 방향족 헤테로사이클 또는 비방향족 헤테로사이클을 지칭한다. "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"이 방향족 헤테로사이클일 때, 이의 정의는 상기 "헤테로아릴"의 정의와 동일하다. "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"이 비방향족 헤테로사이클일 때, 이는 3원 ~ 10원(예컨대 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원) 모노사이클릭 고리, 4원 ~ 12원(예컨대 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원 또는 12원) 바이사이클릭 고리 또는 10원 ~ 15원(예컨대 10원, 11원, 12원, 13원, 14- 또는 15원) 트리사이클릭 고리 시스템일 수 있고, N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개(예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개)를 함유하고, 바람직하게 3원 ~ 8원 헤테로사이클릴이다. "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클" 고리중 선택적으로 치환되는 1개 ~ 4개(예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 N 및 S는 다양한 산화 상태로 산화될 수 있고; "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 연결될 수 있고; "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 융합 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리일 수 있다. "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환될 수 있다.
"아릴"이란, 5원 ~ 8원(예컨대 5원, 6원, 7원 또는 8원) 모노사이클릭 고리, 5원 ~ 12원(예컨대 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원 또는 12원) 바이사이클릭 고리 또는 10원 ~ 15원(예컨대 10원, 11원, 12원, 13원, 14원 또는 15원) 트리사이클릭 고리 시스템일 수 있고, 가교 고리 또는 스피로 고리일 수 있는 치환 또는 비치환 방향족 고리를 지칭한다. 비제한적 예로서는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 아릴은 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"이란, 3원 ~ 8원(예컨대 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원) 모노사이클릭 고리일 수 있고, N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 ~ 6개(예컨대 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 및 6개) 함유하고, 바람직하게 5원 ~ 8원 헤테로아릴인 치환 또는 비치환 방향족 고리를 지칭한다. 헤테로아릴은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 연결될 수 있고, 헤테로아릴은 가교 고리 또는 스피로 고리일 수 있다. 비제한적 예로서는 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피라닐, 피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 이미다졸릴을 포함한다. 헤테로아릴은 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환된다.
치환될 때, 상기 언급된 "알킬", "알케닐", "알키닐", "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴" 또는 "헤테로아릴"은 F, Cl, Br, I, 하이드록실, 머캅토, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 알킬아미노, =O, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -NRq4Rq5, =NRq6, -C(=O)OC1-6 알킬, -OC(=O)C1-6 알킬, -C(=O)NRq4Rq5, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-10 헤테로아릴, -C(=O)OC6-10 아릴, -OC(=O)C6-10 아릴, -OC(=O)C5-10 헤테로아릴, -C(=O)OC5-10 헤테로아릴, -OC(=O)C3-8 헤테로사이클로알킬, -C(=O)OC3-8 헤테로사이클로알킬, -OC(=O)C3-8 사이클로알킬, -C(=O)OC3-8 사이클로알킬, -NHC(=O)C3-8 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)C6-10 아릴, -NHC(=O)C5-10 헤테로아릴, -NHC(=O)C3-8 사이클로알킬, -NHC(=O)C3-8 헤테로사이클로알킬, -NHC(=O)C2-6 알케닐 또는 -NHC(=O)C2-6 알키닐로부터 선택되는 치환기 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개로 선택적으로 추가 치환될 수 있는데, 단 치환기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-10 헤테로아릴, -NHC(=O)C6-10 아릴, -NHC(=O)C5-10 헤테로아릴, -NHC(=O)C3-8 헤테로사이클로알킬 또는 -NHC(=O)C3-8 사이클로알킬은 OH, F, Cl, Br, I, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NRq4Rq5 또는 =O로부터 선택되는 치환기 1개 ~ 3개로 선택적으로 추가 치환되고; Rq1은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C6-10 아릴로부터 선택되고; Rq2 및 Rq3은 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고; Rq4 및 Rq5는 H, C1-6 알킬, -NH(C=NRq1)NRq2Rq3, -S(=O)2NRq2Rq3, -C(=O)Rq1 또는 -C(=O)NRq2Rq3으로부터 선택되고, C1-6 알킬은 OH, F, Cl, Br, I, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, C5-10 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되거나; 또는 Rq4, Rq5 및 N 원자는 3원 ~ 8원 헤테로사이클을 형성하되, 고리는 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 함유할 수 있다.
"약학 조성물"이란, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 1개 이상과, 기타 화학 성분의 혼합물을 지칭하되, "기타 화학 성분"이란, 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및/또는 1개 이상의 기타 치료제를 지칭한다.
"담체"란, 유기체에 유의미한 자극을 일으키지 않고, 투여된 화합물의 생물 활성 및 특징을 없애지 않는 재료를 지칭한다.
"부형제"란, 화합물의 투여를 촉진하기 위해 약학 조성물에 부가된 비활성 물질을 지칭한다. 비제한적 예로서는 탄산칼슘, 인산칼슘, 당, 전분, 셀룰로스 유도체(예컨대 미세결정질 셀룰로스), 젤라틴, 식물성 오일, 폴리에틸렌글리콜, 희석제, 과립제, 윤활제, 접착제 및 붕해제를 포함한다.
"입체이성체"란, 분자중 원자의 상이한 공간 배열의 결과로 생성된 이성체로서, 예컨대 시스-트랜스 이성체, 거울상이성체 및 형태이성체를 지칭한다.
"선택적(optional)" 또는 "선택적으로(optionally)" 또는 "선택적(selective)" 또는 "선택적으로(selectively)"란, 후술된 이벤트 또는 환경이 일어날 수 있으나/조성될 수 있으나, 반드시 그런 것은 아님을 의미하고, 이에 대한 설명은 이벤트 또는 환경이 일어나거나 조성되는 경우, 그리고 이벤트 또는 환경이 일어나지 않거나 조성되지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어 "알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴"이란, 알킬이 존재할 수 있지만 반드시 그러한 것은 아님을 의미하고, 이에 대한 설명은 헤테로사이클릴이 알킬로 치환되는 경우와 헤테로사이클릴이 알킬로 치환되지 않는 경우를 포함한다.
이하 실시예를 통해 본 발명의 기술적 해결방안이 구체적으로 설명될 것이지만, 본 발명의 보호 범위는 이에 국한되지 않는다.
화합물의 구조는 핵자기공명(NMR) 또는/및 질량분석법(MS)에 의해 확정된다. NMR 이동(δ)은 10-6(ppm) 단위로 제공된다. NMR은 Bruker Avance III 400 및 Bruker Avance 300 핵자기공명 장비로 측정되고; 확정을 위한 용매는 중수소첨가 설폭시화디메틸(DMSO-d6), 중수소첨가 클로로포름(CDCl3) 및 중수소첨가 메탄올(CD3OD)이고; 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이다.
MS는 Agilent 6120B(ESI) 및 Agilent 6120B(APCI)로 측정되고;
Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카 겔 평판은 박층 크로마토그래피 실리카 평판으로서 사용되고, 박층 크로마토그래피(TLC)용 실리카 겔 평판은 그 사양이 0.15 mm ~ 0.20 mm의 것이고, 생성물이 박층 크로마토그래피에 의해 분해 및 정제될 때 그 사양은 0.4 mm ~ 0.5 mm이다.
일반적으로 컬럼 크로마토그래피를 위해, Yantai Huanghai 실리카 겔(200 ~ 300 메쉬 실리카 겔)이 담체로서 사용된다.
실시예 1
4-(4-((7-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴(화합물 1)
단계 1
Tert-부틸 4-(4-시아노-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(1c)
4-브로모-3-플루오로벤조니트릴(1a, 1 g, 5.00 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1b, 838 mg, 4.5 mmol)를 톨루엔(15 mL)에 용해하고 나서, 여기에 아세트산팔라듐(112 mg, 0.5 mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(311 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 프라스크를 대상으로 질소 치환을 수행하였고, 그 다음 오일조 팬에서 반응을 진행시켰다(120℃, 16시간). 반응 혼합물을 물(20 mL)로 급랭시키고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(3 x 30 mL). 유기상들을 합한 다음, 감압하에서 농축하였으며, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 5 : 1)로 정제한 결과, 화합물 1c(황색 고체, 1.4 g, 수율: 92%)가 수득되었다.
LCMS m/s = 306.15[M+1].
단계 2:
3-플루오로-4-(피페라진-1-일)벤조니트릴(1d)
염화수소 1,4-디옥산(4 M, 15 mL) 용액을 화합물 1c(1.4 g, 4.60 mmol)에 첨가한 다음, 혼합물을 교반한 후, 실온에서 16 시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응액을 여과한 후, 필터 케이크를 수집한 결과, 화합물 1d(황색 고체, 880 mg, 수율: 94%)가 수득되었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.58(s, 1H), 7.69(dd, J = 13.4, 2.0 Hz, 1H), 7.63-7.54(m, 2H), 3.53-3.51(m, 4H), 3.15-3.12(m, 4H).
LCMS m/s = 205.10[M+1].
단계 3:
4-(4-((7-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴(화합물 1)
특허 WO 2021013735의 중간체 14를 합성하기 위한 방법에 따라 화합물 1e(백색 고체, 5 g, 수율: 76%)를 제조하였다. LCMS m/s = 267 [M+1].
화합물 1d(100 mg, 0.49 mmol) 및 화합물 1e(130 mg, 0.49 mmol)를 아세토니트릴(5 mL)에 용해하였으며, 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민(316 mg, 2.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 대상으로 질소 치환을 수행하고 나서, 오일조 팬에서 반응을 진행시켰다(70℃, 3 시간). 이로부터 생성된 용액을 감압하에 농축한 결과, 미정제 생성물이 수득되었는데, 이는 이후 컬럼 크로마토그래피(MeOH : DCM=1 : 60 → 1 : 15)로 정제되었고, 그 결과 화합물 1(백색 고체, 139 mg, 수율: 73%)이 수득되었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.86(s, 1H), 8.40(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77-7.67(m, 2H), 7.63-7.54(m, 2H), 7.12(t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.64(s, 2H), 3.21-3.17(m, 4H), 2.57-2.53(m, 6H), 1.18(t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS m/s = 392.2[M+1].
실시예 2
7-((4-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 2)
단계 1
Tert-부틸 4-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(2c)
중간체 1c를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 2c(황색 고체, 1.8 g, 수율: 85%)를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ8.11(d, 1H), 7.82(ddd, 1H), 3.45 - 3.43(m, 4H), 3.26 - 3.23(m, 4H), 1.41(s, 9H).
LCMS m/s = 300.10[M+1].
단계 2
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)피페라진(2d)
중간체 1d를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 2d(황색 고체, 1.1 g, 수율: 92%)를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.46(dr, 1H), 8.15(d, 1H), 7.88(ddd, 1H), 3.55 -3.52(m, 4H), 3.20 - 3.16(m, 4H).
LCMS m/s = 200.10[M+1].
단계 3
7-((4-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 2)
화합물 1을 합성하기 위한 방법에 따라 화합물 2(백색 고체, 40 mg, 수율: 40%)를 제조하였다.
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ11.84(s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.09(d, 1H), 7.78(ddd, 1H), 7.75(s, 1H), 7.62(d, 1H), 3.64(s, 2H), 3.32 - 3.30(m, 4H), 2.57 - 2.52(m, 6H), 1.18(t, 3H).
LCMS m/s = 386.20[M+1].
실시예 3
3-에틸-7-((4-(5-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 3)
단계 1
tert-부틸 4-(5-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(3c)
중간체 1c를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 3c(황색 고체, 2 g, 수율: 90%)를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ8.10(d, 1H), 7.53(ddd, 1H), 6.89(dd, 1H), 3.41(s, 8H), 1.41(s, 9H).
LCMS m/s = 282.20[M+1].
단계 2
1-(5-플루오로피리딘-2-일)피페라진(3d)
중간체 1d를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 3d(황색 고체, 1.2 g, 수율: 92%)를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.55(dr, 1H), 8.15(d, 1H), 7.64(td, 1H), 7.02(dd, 1H), 3.72 - 3.69(m, 4H), 3.21 - 3.01(m, 4H).
LCMS m/s = 182.20[M+1].
단계 3
3-에틸-7-((4-(5-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 3)
화합물 1을 합성하기 위한 방법에 따라 화합물 3(백색 고체, 50 mg, 수율: 45%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ11.86(s, 1H), 8.39(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.74(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.49(ddd, 1H), 6.86(dd, 1H), 3.62(s, 2H), 3.48 - 3.38(m, 4H), 2.53(q, 2H), 2.50 - 2.46(m, 4H), 1.17(t, 3H).
LCMS m/s = 368.20[M+1].
실시예 4
5-(4-((7-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜리노니트릴(화합물 4)
단계 1
Tert-부틸 4-(6-시아노피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(4c)
중간체 1c를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 4c(황색 고체, 1.3 g, 수율: 88%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 289.16[M+1].
단계 2
5-(피페라진-1-일)피콜리노니트릴(4d)
중간체 1d를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 4d(황색 고체, 1.0 g, 수율: 91%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 189.10[M+1].
단계 3
5-(4-((7-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜리노니트릴(화합물 4)
화합물 1을 합성하기 위한 방법에 따라 화합물 4(백색 고체, 47 mg, 수율: 51%)를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ11.87(s, 1H), 8.42(d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.40(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.72(m, 2H), 7.61(s, 1H), 7.36(dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 3.64(s, 2H), 3.43-3.40(m, 4H), 2.58 - 2.51(m, 6H), 1.18(t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS m/s = 375.16[M+1].
실시예 5
7-((4-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 5)
단계 1
Tert-부틸 4-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(5c)
중간체 1c를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 5c(황색 고체, 1.4 g, 수율: 84%)를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ7.80(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.83(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.35(tt, J = 54.9, 3.6 Hz, 1H), 4.47(td, J = 15.0, 3.7 Hz, 2H), 3.45(t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.01(t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.41(s, 9H).
LCMS m/s = 344.37[M+1].
단계 2
1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)피페라진(5d)
중간체 1d를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 5d(황색 고체, 1.2 g, 수율: 93%)를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.46(s, 1H), 7.85(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.51-6.22(m, 1H), 4.53-4.46(m, 2H), 3.31(dd, J = 6.6, 3.7 Hz, 4H), 3.21-3.17(m, 4H).
LCMS m/s = 244.26[M+1].
단계 3
7-((4-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 5)
화합물 1을 합성하기 위한 방법에 따라 화합물 5(백색 고체, 63 mg, 수율: 64%)를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ11.86(s, 1H), 8.39(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.62(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.80(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.35(tt, J = 55.0, 3.7 Hz, 1H), 4.46(td, J = 15.0, 3.7 Hz, 2H), 3.64(s, 2H), 3.08(t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.58-2.52(m, 6H), 1.18(t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS m/s = 430.47M+1].
실시예 6
3-에틸-7-((4-(6-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 6)
단계 1
Tert-부틸 4-(6-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(6c)
중간체 1c를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 6c(황색 고체, 1.1 g, 수율: 87%)를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ7.78(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.73(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.68(dd, J = 7.9, 6.0 Hz, 2H), 4.12-4.10(m, 2H), 3.89(dd, J = 6.5, 4.8 Hz, 2H), 3.45(t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.36(dd, J = 7.9, 6.4 Hz, 1H), 2.98(t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.94-1.87(m, 2H), 1.41(s, 9H).
LCMS m/s = 364.46[M+1].
단계 2
1-(6-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)피리딘-3-일)피페라진(6d)
중간체 1d를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 6d(황색 고체, 904 mg, 수율: 90%)를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ9.46(s, 1H), 7.78(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.73(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.68(dd, J = 7.9, 6.0 Hz, 2H), 4.12-4.10(m, 2H), 3.89(dd, J = 6.5, 4.8 Hz, 2H), 3.45(t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.36(dd, J = 7.9, 6.4 Hz, 1H), 2.98(t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.94-1.87(m, 2H).
LCMS m/s = 264.34[M+1].
단계 3
3-에틸-7-((4-(6-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 6)
화합물 1을 합성하기 위한 방법에 따라 화합물 6(백색 고체, 41 mg, 수율: 59%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ11.94(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.67(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.47(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.76(d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.54(s, 1H), 4.25 - 4.00(m, 2H), 3.79 - 3.71(m, 2H), 3.67 - 3.56(m, 6H), 3.44(s, 1H), 3.24(s, 1H), 3.06(s, 2H), 2.67 - 2.51(m, 4H), 1.99(ddd, J = 15.3, 7.8, 4.1 Hz, 1H), 1.61(dq, J = 13.3, 6.8 Hz, 1H), 1.19(t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS m/s = 450.56[M+1].
실시예 7
3-에틸-7-((4-(6-(옥세탄-3-일메톡시)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 7)
단계 1
Tert-부틸 4-(6-(옥세탄-3-일메톡시)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(7c)
중간체 1c를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 7c(황색 고체, 1.9 g, 수율: 89%)를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ7.78(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.73(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.68(dd, J = 7.9, 6.0 Hz, 2H), 4.39(dd, J = 6.5, 4.8 Hz, 4H), 3.45(t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.36(dd, J = 7.9, 6.4 Hz, 1H), 2.98(t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.41(s, 9H).
LCMS m/s = 350.43[M+1].
단계 2
1-(6-(옥세탄-3-일메톡시)피리딘-3-일)피페라진(7d)
중간체 1d를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 7d(황색 고체, 1.4 g, 수율: 86%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 250.31[M+1].
단계 3
3-에틸-7-((4-(6-(옥세탄-3-일메톡시)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 7)
화합물 1를 합성하기 위한 방법에 따라 화합물 7(백색 고체, 37 mg, 수율: 63%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ11.94(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.67(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.47(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.76(d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.54(s, 1H), 4.39(dd, J = 6.5, 4.8 Hz, 4H), 3.67-3.56(m, 6H), 3.44(s, 1H), 3.24(s, 1H), 3.06(s, 2H), 2.67-2.51(m, 4H), 1.19(t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS m/s = 436.53[M+1].
실시예 8
3-에틸-7-((4-(6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 8)
단계 1
Tert-부틸 4-(6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(8c)
중간체 1c를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 8c(황색 고체, 1.7 g, 수율: 82%)를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.74(d, 1H), 7.41(dd, 1H), 6.95(d, 1H), 5.33(t, 1H), 4.68(dd, 2H), 3.45(t, 4H), 2.98(t, 4H), 1.41(s, 9H).
LCMS m/s = 294.17[M+1].
단계 2
(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)메탄올(8d)
중간체 1d를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 8d(황색 고체, 1.2 g, 수율: 87%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 194.12[M+1].
단계 3
3-에틸-7-((4-(6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 8)
화합물 1을 합성하기 위한 방법에 따라 화합물 8(백색 고체, 27 mg, 수율: 55%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.64(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.67(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.09(d, 1H), 5.64(t, 1H),4.68(dd, 2H), 3.45(t, 4H), 3.06(s, 2H), 2.98(t, 4H), 2.43(dd, 2H), 1.19(t, 3H).
LCMS m/s = 436.53[M+1].
실시예 9
3-에틸-7-((4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 9)
단계 1
Tert-부틸 4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(9b)
중간체 1c를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 9b(황색 고체, 1.3 g, 수율: 82%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 332.34[M+1].
단계 2
1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진(9c)
중간체 1d를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 9c(황색 고체, 900 mg, 수율: 89%)를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.73(s, 1H), 8.45(d, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.08(d, 1H), 3.91(t, 4H), 3.14(p, 4H).
LCMS m/s = 232.22[M+1].
단계 3
3-에틸-7-((4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 9)
화합물 1을 합성하기 위한 방법에 따라 화합물 9(백색 고체, 23 mg, 수율: 71%)를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.87(s, 1H), 8.40(d, 2H), 7.79(dd, 1H), 7.75(d, 1H), 7.62(d, 1H), 6.95(d, 1H), 3.64(d, 6H), 2.55(td, 2H), 2.48(t, 4H), 1.18(t, 3H).
LCMS m/s = 418.44[M+1].
실시예 10
7-((4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 10)
단계 1
Tert-부틸 4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(10b)
중간체 1c를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 10b(황색 고체, 1.2 g, 수율: 80%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 298.78[M+1].
단계 2
1-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진(10c)
중간체 1d를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 10c(황색 고체, 930 mg, 수율: 82%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 198.67[M+1].
단계 3
7-((4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 10)
화합물 1을 합성하기 위한 방법에 따라 화합물 10(백색 고체, 46 mg, 수율: 74%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.87(s, 1H), 8.39(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.64 - 7.54(m, 2H), 6.86(d, 1H), 3.62(s, 2H), 3.48(t, 4H), 2.55(td, 2H), 2.48(t, 4H), 1.18(t, 3H).
LCMS m/s = 384.88[M+1].
실시예 11
4-(4-((7-사이클로프로필-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴(화합물 11)
단계 1
에틸 6-포르밀-5-니트로니코티네이트(11b)
에틸 6-메틸-5-니트로니코티네이트(11a, Jiangsu Aikang Biopharmaceutical R&D Co., Ltd.로부터 구입, 10 g, 45.6 mmol) 및 이산화셀레늄(7.6 g, 68.4 mmol)을 디옥산(100 mL)에 용해하였다. 혼합물을 110℃에서 4 시간 동안 환류하였다. 반응이 종료된 후 반응 혼합물을 대상으로 고온 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축한 다음, 이를 대상으로 컬럼 크로마토그래피를 수행한 결과, 화합물 11b(황색 고체, 9.7 g, 수율: 90%)가 수득되었다.
LC-MS m/z(ESI) = 225.10 [M+1].
단계 2
에틸 6-(2-브로모-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-5-니트로니코티네이트(11c)
에틸 2-브로모-2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(Meryer(Shanghai) Chemical Technology Co., Ltd.로부터 구입, 20 g, 66.6 mmol)를 테트라하이드로푸란(100 mL)에 용해한 다음, 여기에 수소화나트륨(1.6 g, 66.6 mmol)을 천천히 첨가하였다(-78℃). 이로부터 생성된 혼합물을 40℃로 천천히 가열하고 나서, 10 분 동안 반응시킨 다음, -78℃로 냉각한 후, 테트라하이드로푸란중 11b(9.7 g, 44.4 mmol)의 용액을 천천히 적가하였다. 혼합물을 15 분 동안 반응시킨 후, 염화암모늄 포화 수용액(100 mL)으로 급랭시킨 후, 아세트산에틸로 추출하였다(100 mL x 3). 유기 상들을 합하였으며, 감압하에 농축한 후, 이를 대상으로 컬럼 크로마토그래피를 수행한 결과, 11c(황색 고체, 13 g, 수율: 81%, E/Z = 10 : 3)가 수득되었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ9.42(d, 1H), 9.23(d, 0.3H), 8.86(d, 1H), 8.80(d, 0.3H), 8.61(s, 1H), 7.89(s, 0.3H), 4.46-4.38(m, 2.6H), 4.34(q, 2H), 4.16(q, 0.6H), 1.39-1.34(m, 3.9H), 1.32(t, 3H), 1.08(t, 0.9H).
LC-MS m/z(ESI) = 373.00 [M+1].
단계 3
에틸 5-아미노-6-(2-브로모-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)니코티네이트(11d)
화합물 11c(13 g, 34.8 mmol)를 아세트산(130 mL)에 용해하고 나서, 철 분말(5.8 g, 104.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 반응시킨 다음, 증류수(100 mL)로 급랭시키고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(100 mL x 3). 유기 상들을 합하였으며, 감압하에 농축한 결과, 화합물 11d(황색 고체, 10 g, 수율: 83%)가 수득되었다.
LC-MS m/z(ESI) = 343.00 [M+1].
단계 4
에틸 7-브로모-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-카복실레이트(11e)
화합물 11d(10 g, 29.1 mmol)를 반응 플라스크에 담은 다음, 아세트산(100 mL)중 브롬화수소 용액을 질소 대기하에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 반응시킨 후, 감압하에 농축하였다. 여기에 중탄산나트륨 포화 수용액(100 mL)을 첨가하였다. 이로부터 생성된 용액을 아세트산에틸로 추출하였고(50 mL x 3), 감압하에 농축하였으며, 이를 대상으로 컬럼 크로마토그래피를 수행한 결과, 화합물 11e(황색 고체, 2 g, 수율: 23%)가 수득되었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ12.54(s, 1H), 8.88(d, 1H), 8.51(s, 1H), 8.14(d, 1H), 4.37(q, 2H), 1.35(t, 3H).
LC-MS m/z(ESI) = 297.00 [M+1].
단계 5
에틸 7-사이클로프로필-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-카복실레이트(11f)
화합물 11e(400 mg, 1.3 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄 착체(Chengdu Dingdang Times Pharmaceutical Technology Co., Ltd.로부터 구입, 328 mg, 0.40 mmol), 탄산칼륨(745 mg, 5.4 mmol) 및 사이클로프로필보론산(ACON Biotech(Hangzhou) Co., Ltd., 231 mg, 2.7 mmol)를 디옥산(4 mL)에 용해하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 110℃에서 8 시간 동안 환류하고 나서, 물(5 mL)로 급랭시킨 다음, 아세트산에틸로 추출한 후(5 mL x 3), 감압하에 농축하였으며, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 화합물 11f(황색 고체, 270 mg, 수율: 77%)가 수득되었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ12.07(s, 1H), 8.85(d, 1H), 8.12(d, 1H), 7.46(s, 1H), 4.36(q, 2H), 2.25-2.12(m, 1H), 1.34(t, 3H), 1.02(dt, 2H), 0.90(dt, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 259.10 [M+1].
단계 6
3-사이클로프로필-7-(하이드록시메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(11g)
화합물 11f(270 mg, 1 mmol)를 테트라하이드로푸란(2 mL)에 용해하고 나서, 얼음수조에서 테트라하이드로푸란중 수소화리튬알루미늄(Energy Chemical로부터 구입, 2 mL, 2 mmol)의 용액을 천천히 적가하였다. 적가 후 이로부터 생성된 용액을 10 분 동안 교반하였다. 여기에 아세트산에틸(1 mL)을 첨가하였고, 이로부터 생성된 혼합물을 감압하에 농축하고 나서, 컬럼 크로마토그래피로 분리한 결과, 화합물 11 g(황색 고체, 100 mg, 수율: 44%)가 수득되었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ11.92(s, 1H), 8.35(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.41(s, 1H), 5.45(t, 1H), 4.60(d, 2H), 2.16-2.09(m, 1H), 0.96(dt, 2H), 0.82(dt, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 217.10 [M+1].
단계 7
7-(브로모메틸)-3-사이클로프로필-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(11h)
화합물 11g(100 mg, 0.46 mmol) 및 트리페닐포스핀(Shanghai Adamas Reagent Co., Ltd.로부터 구입, 242 mg, 0.92 mmol)을 디클로로메탄(1 mL)에 용해하였다. 디클로로메탄(0.5 mL)중 4브롬화탄소(Energy Chemical로부터 구입, 306 mg, 0.92 mmol)의 용액을 얼음수조에 첨가한 다음, 혼합물을 0.5 시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응액을 감압하에 농축한 다음, 이를 대상으로 컬럼 크로마토그래피를 수행한 결과, 화합물 11h(황색 고체, 100 mg, 수율: 78%)가 수득되었다.
LC-MS m/z(ESI) = 279.00 [M+1].
단계 8
5-(4-((7-사이클로프로필-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴(화합물 11)
화합물 11h(100 mg, 0.36 mmol), 화합물 1d(86 mg, 0.39 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(230 mg, 1.8 mmol)을 아세토니트릴(4 mL)에 용해하고 나서, 이로부터 생성된 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응액을 감압하에 농축한 다음, 예비 HPLC로 분리한 결과, 화합물 11(백색 고체, 40 mg, 수율: 27%)이 수득되었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.89(s, 1H), 8.37(d, 1H), 7.69(dd, 1H), 7.61 - 7.54(m, 2H), 7.41(s, 1H), 7.12(t, 1H), 3.63(s, 2H), 3.18(t, 4H), 2.54(t, 4H), 2.18 - 2.09(m, 1H), 1.00 - 0.92(m, 2H), 0.85 - 0.80(m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 404.46 [M+1].
실시예 12
3-사이클로프로필-7-((4-(5-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 12)
화합물 12를 합성하기 위한 방법은 화합물 11을 합성하기 위한 방법과 동일하였다. 반응액을 감압하에 농축한 다음, 예비 HPLC로 분리한 결과, 화합물 12(백색 고체, 12 mg, 수율: 24%)가 수득되었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.89(s, 1H), 8.37(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.50(td, 1H), 7.41(s, 1H), 6.86(dd, 1H), 3.61(s, 2H), 3.42(t, 4H), 2.49 - 2.43(m, 4H), 2.14(tt, 1H), 1.01 - 0.91(m, 2H), 0.82(dd, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 380.44 [M+1].
실시예 13
6-(4-((7-사이클로프로필-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)니코티노니트릴(화합물 13)
화합물 13을 합성하기 위한 방법은 화합물 11을 합성하기 위한 방법과 동일하였다. 반응액을 감압하에 농축한 다음, 예비 HPLC로 분리한 결과, 화합물 13(백색 고체, 16 mg, 수율: 22%)이 수득되었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.63(s, 1H), 8.47(d, 1H), 8.37(d, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.59(d, 1H), 7.41(s, 1H), 6.92(d, 1H), 3.66(t, 4H), 3.61(s, 2H), 2.46(t, 4H), 2.13(ddt, 1H), 1.00 - 0.91(m, 2H), 0.86 - 0.76(m, 2H).
LC-MS m/z(ESI) = 387.46 [M+1].
실시예 14
6-(4-((7-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜리노니트릴(화합물 14)
단계 1
Tert-부틸 4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(14b)
중간체 1c를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 14b(황색 고체, 1.2 g, 수율: 85%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 289.16 [M+1].
단계 2
6-(피페라진-1-일)피콜리노니트릴(14c)
중간체 1d를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 14c(황색 고체, 1.1 g, 수율: 90%)를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.59(s, 1H), 8.54(d, 1H), 7.95(dd, 1H), 7.03(d, 1H), 3.91(t, 4H), 3.15(t, 4H).
LCMS m/s = 189.10[M+1].
단계 3
6-(4-((7-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피콜리노니트릴(화합물 14)
화합물 1을 합성하기 위한 방법에 따라 화합물 14(백색 고체, 43 mg, 수율: 65%)를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.88(s, 1H), 8.47(d, 1H), 8.39(d, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.74(s, 1H), 7.62(s, 1H), 6.93(d, 1H), 3.67-3.65(m, 4H), 3.63(s, 2H), 2.58 - 2.52(m, 2H), 2.48 - 2.44(m, 4H), 1.17(t, 3H).
LCMS m/s = 375.19 [M+1].
실시예 15
3-에틸-7-((4-(5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 15)
단계 1
Tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(15b)
5-브로모-2-플루오로피리딘(15a, 1 g, 5.71 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1b, 1.17 g, 4.5 mmol)를 설폭시화디메틸(20 mL)에 용해하고 나서, 여기에 탄산칼륨(1.18 g, 8.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크에 있는 혼합물을 오일조 팬에서 반응시킨 다음(120℃, 8 시간), 반응물을 물(60 mL)로 급랭시켰다. 고체를 침전시켜 여과한 다음, 필터 케이크를 물로 세척하였으며(3 mL*2), 건조한 결과, 화합물 15b(황색 고체, 1.7 g, 수율: 87%)가 수득되었다.
LCMS m/s = 342.07 [M+1].
단계 2
Tert-부틸 4-(5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(15c)
Tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(15b, 1.7 g, 5.00 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르(1.14 g, 5.50 mmol)를 1,4-디옥산(20 mL)에 용해하였다. 여기에 메탄설포네이토(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)(2'-메틸아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(430.25 mg, 0.5 mmol) 및 탄산세슘(3.26 g, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 대상으로 질소 치환을 실시하였으며, 이후 혼합물을 오일조 팬에서 반응시킨 후(120℃, 16 시간), 물(50 mL)로 급랭시키고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(3 x 30 mL). 유기상들을 합한 후, 감압하에 농축하였으며, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 3 : 1)로 정제한 결과, 화합물 15c(황색 고체, 1.5 g, 수율: 88%)가 수득되었다.
LCMS m/s = 344.20[M+1].
단계 3
1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)피페라진(15d)
화합물 15c(1.5 g, 4.37 mmol)에 염화수소 1,4-디옥산(4 M, 15 mL) 용액을 첨가하고 나서, 혼합물을 교반한 다음, 실온에서 2 시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응액을 여과한 다음, 필터 케이크를 수집한 결과, 화합물 15d(황색 고체, 902.62 mg, 수율: 85%)가 수득되었다.
LCMS m/s = 244.15 [M+1].
단계 4
3-에틸-7-((4-(5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 15)
화합물 15d(121.50 mg, 0.50 mmol) 및 화합물 1e(133.00 mg, 0.50 mmol)를 아세토니트릴(5 mL)에 용해한 다음, 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민(316 mg, 2.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 대상으로 질소 치환을 수행하였으며, 이후 혼합물을 오일조 팬에서 반응을 진행시켰다(70℃, 3 시간). 이로부터 생성된 용액을 감압하에 농축한 결과, 미정제 생성물이 수득되었는데, 이후 이를 컬럼 크로마토그래피(MeOH : DCM = 1 : 60 → 1 : 15)로 정제한 결과, 화합물 15(백색 고체, 160.96 mg, 수율: 75%)가 수득되었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.86(s, 1H), 8.41(d, 1H), 8.25(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.69(dd, 1H), 7.63(s, 1H), 7.43(s, 1H), 6.92(d, 1H), 6.34(s, 1H), 3.81(s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.59-3.52(m, 4H), 3.36-3.33(m, 4H), 2.56(d, 2H), 1.18(t, 3H).
LCMS m/s = 430.23 [M+1].
실시예 16
6-(4-((2-에틸-5-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-6-일)메틸)피페라진-1-일)니코티노니트릴(화합물 16)
단계 1
Tert-부틸 4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(16b)
중간체 1c를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 6b(황색 고체, 1.2 g, 수율: 85%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 289.16 [M+1].
단계 2
6-(피페라진-1-일)니코티노니트릴(16c)
중간체 1d를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 16c(황색 고체, 1.1 g, 수율: 90%)를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.59(s, 1H), 8.54(d, 1H), 7.95(dd, 1H), 7.03(d, 1H), 3.91(t, 4H), 3.15(t, 4H).
LCMS m/s = 189.10[M+1].
단계 3
6-(4-((2-에틸-5-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-6-일)메틸)피페라진-1-일)니코티노니트릴(화합물 16)
특허 WO 2021260092의 중간체 66을 합성하기 위한 방법에 따라 화합물 16d(백색 고체, 5 g, 수율: 76%)를 제조하였다. LCMS m/s = 286.00 [M+1].
화합물 1을 합성하기 위한 방법에 따라 화합물 16(백색 고체, 52 mg, 수율: 63%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ12.66(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.38(t, 1H), 7.03(d, 1H), 4.58-4.39(m, 4H), 3.55(s, 2H), 3.33 - 2.99(m, 4H), 2.84(q, 2H), 1.22(t, 3H).
LCMS m/s = 394.17[M+1].
실시예 17
5-(4-((7-사이클로프로필-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-카보니트릴(화합물 17)
단계 1
Tert-부틸-4-(5-시아노피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트(17b)
중간체 1c를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 17b(황색 고체, 1.3 g, 수율: 75%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 290.15 [M+1].
단계 2
5-(피페라진-1-일)피라진-2-카보니트릴(17c)
중간체 1d를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 17c(황색 고체, 0.9 g, 수율: 90%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 190.10[M+1].
단계 3
5-(4-((7-사이클로프로필-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-카보니트릴(화합물 17)
화합물 1을 합성하기 위한 방법에 따라 화합물 17(백색 고체, 23 mg, 수율: 61%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.89(s, 1H), 8.75(s, 2H), 8.37(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.41(s, 1H), 3.84(t, 4H), 3.62(s, 2H), 2.46(t, 4H), 1.22(dt, 1H), 1.01 - 0.92(m, 2H), 0.82(dt, 2H).
LCMS m/s = 388.19 [M+1].
실시예 18
6-(4-((7-사이클로프로필-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리다진-3-카보니트릴(화합물 18)
단계 1
Tert-부틸-4-(6-시아노피리다진-3-일)피페라진-1-카복실레이트(18b)
중간체 1c를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 18b(황색 고체, 1.5 g, 수율: 80%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 290.15 [M+1].
단계 2
6-(피페라진-1-일)피리다진-3-카보니트릴(18c)
중간체 1d를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 18c(황색 고체, 1.1 g, 수율: 88%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 190.10[M+1].
단계 3
6-(4-((7-사이클로프로필-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리다진-3-카보니트릴(화합물 18)
화합물 1을 합성하기 위한 방법에 따라 화합물 18(백색 고체, 23 mg, 수율: 61%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ11.89(s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.39(d, 1H), 7.77 - 7.74(m, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 3.64(s, 2H), 3.53(dd, 4H), 2.54(d, 4H), 1.34(t, 1H), 1.17 - 1.08(m, 2H), 0.91 - 0.81(m, 2H).
LCMS m/s = 388.19 [M+1].
실시예 19
2-(4-((7-사이클로프로필-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카보니트릴(화합물 19)
단계 1
Tert-부틸-4-(5-시아노피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(19b)
중간체 1c를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 19b(황색 고체, 1.1 g, 수율: 74%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 290.15 [M+1].
단계 2
2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-카보니트릴(19c)
중간체 1d를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 19c(황색 고체, 0.8 g, 수율: 89%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 190.10[M+1].
단계 3
2-(4-((7-사이클로프로필-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카보니트릴(화합물 19)
화합물 1을 합성하기 위한 방법에 따라 화합물 19(백색 고체, 23 mg, 수율: 61%)를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.89(s, 1H), 8.78(s, 2H), 8.34(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.43(s, 1H), 3.93 - 3.81(m, 4H), 3.61(s, 2H), 2.43 - 2.28(m, 4H), 1.21(dt, 1H), 1.01 - 0.94(m, 2H), 0.83 - 0.79(m, 2H).
LCMS m/s = 388.19 [M+1].
실시예 21
3-에틸-7-((4-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 21)
단계 1
Tert-부틸-4-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(21a)
중간체 20d를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 21a(황색 고체, 330 mg, 수율: 64%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 345.20[M+1].
단계 2
1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)피페라진(21b)
중간체 1d를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 21b(황색 고체, 120 mg, 수율: 61%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 244.15[M+1].
단계 3
3-에틸-7-((4-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 21)
화합물 1을 합성하기 위한 방법에 따라 화합물 21(백색 고체, 30 mg, 수율: 71%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.86(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.74 - 7.69(m, 3H), 7.64(s, 1H), 6.84(d, 1H), 3.84(s, 3H), 3.64 - 3.47(m, 6H), 2.68 - 2.62(m, 4H),1.99(t, 2H), 1.23(s, 3H).
LCMS m/s = 429.24 [M+1]
실시예 22
단계 1
Tert-부틸 4-(5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(22b)
중간체 4c를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 22b(백색 고체, 8.4 g, 수율: 76%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 322.17[M+1].
단계 2
Tert-부틸 4-(5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(22c)
중간체 22b(2.0 g, 6.2 mmol)를 하이드라진 수화물(3.2 g, 62 mmol)에 첨가한 다음, 혼합물을 오일조에서 반응을 진행시켰다(80℃, 24 시간). 반응이 종료된 후, 이로부터 생성된 혼합물을 감압하에 농축하고 나서, 잔류물을 아세트산에틸 50 ml로 용해하였다. 유기상들을 물로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조한 다음, 감압하에 증발시켜 용매를 제거한 결과, 미정제 22c(황색 고체, 820 mg, 수율: 83%)가 수득되었다.
LCMS m/s = 322.18[M+1].
단계 3
Tert-부틸 4-(5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(22d)
중간체 22c(500 mg, 1.6 mmol)를 오르토포름산트리에틸 50 ml에 첨가한 다음, 이로부터 생성된 혼합물을 150℃로 가열한 후, 48 시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응이 종료된 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA = 3/1)로 정제한 결과, 중간체 22d(무색 오일, 210 mg, 수율: 39%)가 수득되었다.
단계 4
2-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸(22e)
중간체 1d를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 22e(황색 고체, 82 mg, 수율: 86%)를 제조하였다.
단계 5
7-((4-(5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 22)
화합물 1을 합성하기 위한 방법에 따라 화합물 22(백색 고체, 42 mg, 수율: 81%)를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ11.86(s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.70(d, 1H), 8.41(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 7.75(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.00(d, 1H), 3.65(d, 6H), 3.32(s, 4H), 2.58 - 2.52(m, 2H), 1.18(t, 3H).
LCMS m/s = 418.19 [M+1]
실시예 23
7-((4-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 23)
단계 1
Tert-부틸 4-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(23b)
5-브로모-2-플루오로메틸피리딘(23a, 2 g, 9.61 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1b, 1.79 mg, 9.61 mmol)을 톨루엔(30 mL)에 용해하고 나서, 아세트산팔라듐(215 mg, 0.96 mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(598 mg, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 대상으로 질소 치환을 수행하였고, 이후 혼합물을 오일조 팬에서 반응시킨 다음(120℃, 16 시간), 물(40 mL)로 급랭시켰으며, 아세트산에틸로 추출하였다(6 x 30 mL). 유기상들을 합하고 나서, 감압하에 농축하였으며, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 5 : 1)로 정제한 결과, 화합물 23b(황색 고체, 1.89 g, 수율: 63%)가 수득되었다.
LCMS m/s = 314.16[M+1].
단계 2:
1-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)피페라진(23c)
화합물 23b(1.89 g, 6.03 mmol)에 염화수소 1,4-디옥산(4 M, 63.3 mL) 용액을 첨가한 다음, 혼합물을 교반하고 나서, 16 시간 동안 실온에서 반응을 진행시켰다. 반응액을 여과한 다음, 필터 케이크를 수집한 결과, 화합물 23c(황색 고체, 1.96 g, 수율: 94%)가 제조되었다.
LCMS m/s = 214.11[M+1].
단계 3:
7-((4-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 23)
특허 WO 2021013735의 중간체 14를 합성하기 위한 방법에 따라 화합물 1e(백색 고체, 5 g, 수율: 76%)를 제조하였다. LCMS m/s = 267 [M+1].
화합물 23c(100 mg, 0.46 mmol) 및 화합물 1e(83 mg, 0.37 mmol)를 아세토니트릴(5 mL)에 용해하고 나서, 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민(181 mg, 1.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 대상으로 질소 치환을 수행하였으며, 이후 혼합물을 오일조 팬에서 반응을 진행시켰다(70℃, 3 시간). 이로부터 생성된 용액을 감압하에 농축한 결과, 미정제 생성물이 수득되었는데, 이후 이를 컬럼 크로마토그래피(MeOH : DCM = 1 : 60 → 1 : 15)로 정제한 결과, 화합물 23(백색 고체, 65 mg, 수율: 34%)이 수득되었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ11.86(s, 1H), 8.42 - 8.38(m, 1H), 8.35(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.39(m, 1H), 6.95 - 6.65(m, 1H), 3.64(s, 2H), 3.32 - 3.27(m, 4H), 2.59 - 2.51(m, 6H), 1.18(t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS m/s = 400.02[M+1].
실시예 24
7-((4-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 24)
단계 1
Tert-부틸 4-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(24b)
중간체 1c를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 24b(황색 고체, 1.8 g, 수율: 85%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 314.16[M+1].
단계 2
1-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진(24c)
중간체 1d를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 24d(황색 고체, 1.1 g, 수율: 92%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 214.11[M+1].
단계 3
7-((4-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 24)
화합물 1을 합성하기 위한 방법에 따라 화합물 24(백색 고체, 30 mg, 수율: 43%)를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ11.86(s, 1H), 8.42 - 8.38(m, 1H), 8.34(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.48(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.39(m, 1H), 6.97 - 6.67(m, 1H), 3.65(s, 2H), 3.34 - 3.29(m, 4H), 2.60 - 2.52(m, 6H), 1.18(t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS m/s = 400.19[M+1].
실시예 25
7-((4-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 25)
단계 1
Tert-부틸 4-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(25b)
중간체 1c를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 25b(적갈색 고체, 2.35 g, 수율: 79%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 330.16[M+1].
단계 2
1-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)피페라진(25c)
중간체 1d를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 25c(황색 고체, 2.2 g, 수율: 95%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 230.10[M+1].
단계 3
7-((4-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 25)
화합물 1을 합성하기 위한 방법에 따라 화합물 25(갈색 고체, 75 mg, 수율: 41%)를 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ11.86(s, 1H), 8.40(d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.01(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.47 - 7.41(m, 1H), 7.14(d, J = 74.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.85(m, 1H), 3.62(s, 2H), 3.49 - 3.44(m, 4H), 2.57 - 2.50(m, 4H), 2.48 - 2.44(m, 2H), 1.18(t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS m/s = 416.18[M+1].
실시예 26
6-(4-((7-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)니코티노니트릴(화합물 26)
단계 1
Tert-부틸 4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(26b)
중간체 1c를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 26b(갈색 고체, 2.47 g, 수율: 75%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 289.16[M+1].
단계 2
6-(피페라진-1-일)니코티노니트릴(26c)
중간체 1d를 합성하기 위한 방법에 따라 중간체 26c(황색 고체, 2.1 g, 수율: 92%)를 제조하였다.
LCMS m/s = 189.11[M+1].
단계 3
6-(4-((7-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)니코티노니트릴(화합물 26)
특허 WO 2021013735 A1에 따라 화합물 26d를 제조하였다.
화합물 1을 합성하기 위한 방법에 따라 화합물 26(백색 고체, 88 mg, 수율: 33%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ11.87(s, 1H), 8.47(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.80(m, 2H), 7.61(s, 1H), 6.92(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.69 - 3.64(m, 4H), 3.62(s, 2H), 2.49 - 2.45(m, 4H), 2.13(s, 3H).
LCMS m/s = 361.17[M+1].
실시예 27
2-(4-((7-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카보니트릴(화합물 27)
단계 1
Tert-부틸 4-(5-시아노티아졸-2-일)피페라진-1-카복실레이트(27b)
2-브로모티아졸-5-니트릴(27a, 1 g, 5.30 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1b, 1.08 g, 5.82 mmol)를 톨루엔(15 mL)에 용해하고 나서, 여기에 아세트산팔라듐(119 mg, 0.53 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(330 mg, 0.53 mmol) 및 탄산세슘(6.9 g, 21.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 대상으로 질소 치환을 실시하였고, 이후 혼합물을 오일조 팬에서 반응시켰으며(120℃, 16 시간), 물(20 mL)로 급랭시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(3 x 30 mL). 유기상들을 합한 후, 감압하에 농축하였으며, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 5 : 1)로 정제한 결과, 화합물 27b(황색 고체, 1.5 g, 수율: 96%)가 제조되었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ8.05(s, 1H), 3.57 - 3.51(m, 4H), 3.50 - 3.43(m, 4H), 1.42(s, 9H).
LCMS m/s = 294.10[M+1].
단계 2
2-(피페라진-1-일)티아졸-5-카보니트릴(화합물 27c)
화합물 27b(1.5 g, 5 mmol)에 염화수소 1,4-디옥산(4 M, 15 mL) 용액을 첨가한 다음, 혼합물을 교반하고 나서, 실온에서 2 시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응액을 여과한 다음, 필터 케이크를 수집한 결과, 화합물 27c(황색 고체, 900 mg, 수율: 91%)가 수득되었다.
LCMS m/s = 194.10[M+1].
단계 3
2-(4-((7-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카보니트릴(화합물 27)
특허 WO 2021013735의 중간체 14를 합성하기 위한 방법에 따라 화합물 1e(백색 고체, 5 g, 수율: 76%)를 제조하였다. LCMS m/s = 267 [M+1].
화합물 27c(100 mg, 0.51 mmol) 및 화합물 1e(123 mg, 0.46 mmol)를 아세토니트릴(5 mL)에 용해한 다음, 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민(297 mg, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 대상으로 질소 치환을 수행하였으며, 이후 오일조 팬에서 반응을 진행시켰다(90℃, 3 시간). 이로부터 생성된 용액을 감압하에 농축한 결과, 미정제 생성물이 수득되었는데, 이후 이를 컬럼 크로마토그래피(MeOH : DCM = 1 : 60 → 1 : 15)로 정제한 결과, 화합물 27(백색 고체, 100 mg, 수율: 57%)이 수득되었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ11.88(s, 1H), 8.39(d, 1H), 8.03(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.60(d, 1H), 3.65(s, 2H), 3.60 - 3.50(m, 4H), 2.54 - 2.52(m, 6H), 1.17(t, 3H).
LCMS m/s = 381.20 [M+1].
실시예 28
2-(4-((7-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카보니트릴(화합물 28)
단계 1
Tert-부틸 4-(4-시아노티아졸-2-일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 28b)
2-브로모티아졸-4-니트릴(28a, 1 g, 5.30 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1b, 1.08 g, 5.82 mmol)를 톨루엔(15 mL)에 용해하고 나서, 여기에 아세트산팔라듐(119 mg, 0.53 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(330 mg, 0.53 mmol) 및 탄산세슘(6.9 g, 21.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 대상으로 질소 치환을 실시하였으며, 이후 혼합물을 오일조 팬에서 반응시켰고(120℃, 16 시간), 물(20 mL)로 급랭시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(3 x 30 mL). 유기상들을 합하고 나서, 감압하에 농축하였으며, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 5 : 1)에 의해 정제한 결과, 화합물 28b(황색 고체, 100 mg, 수율: 6%)가 수득되었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ8.00(s, 1H), 3.44(s, 8H), 1.42(s, 10H).
LCMS m/s = 294.10[M+1].
단계 2
2-(피페라진-1-일)티아졸-4-카보니트릴(화합물 28c)
화합물 28b(100 mg, 0.33 mmol)에 염화수소 1,4-디옥산(4 M, 2 mL) 용액을 첨가한 다음, 혼합물을 교반하고 나서, 실온에서 2 시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응액을 여과한 후, 필터 케이크를 수집한 결과, 화합물 28c(황색 고체, 60 mg, 수율: 92%)가 수득되었다.
LCMS m/s = 194.10[M+1].
단계 3
2-(4-((7-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카보니트릴 2-(4-((3-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-7-일)메틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카보니트릴(화합물 28)
화합물 28c(60 mg, 0.31 mmol) 및 화합물 1e(91 mg, 0.34 mmol)를 아세토니트릴(5 mL)에 용해한 다음, 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민(219 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 대상으로 질소 치환을 실시하였으며, 이후 오일조 팬에서 반응을 진행시켰다(90℃, 3 시간). 이로부터 생성된 용액을 감압하에 농축한 결과, 미정제 생성물이 수득되었는데, 이를 컬럼 크로마토그래피(MeOH : DCM = 1 : 60 → 1 : 15)로 정제한 결과, 화합물 28(백색 고체, 50 mg, 수율: 38%)이 수득되었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ11.87(s, 1H), 8.39(d, 1H), 7.98(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.60(d, 1H), 3.64(s, 2H), 3.55 - 3.39(m, 4H), 2.54 - 2.52(m, 6H), 1.17(t, 3H).
LCMS m/s = 381.20 [M+1].
실시예 29
7-((4-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 29)
단계 1
Tert-부틸 4-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 29b)
5-브로모-2-(디플루오로메톡시)피리딘(29a, 500 mg, 2.23 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1b, 457 mg, 2.45 mmol)를 톨루엔(10 mL)에 용해하고 나서, 여기에 아세트산팔라듐(50 mg, 0.22 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(137 mg, 0.22 mmol) 및 탄산세슘(2.9 g, 8.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 대상으로 질소 치환을 실시하였으며, 이후 혼합물을 오일조 팬에서 반응시켰으며(120℃, 16시간), 물(10 mL)로 급랭시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(3 x 10 mL). 유기상들을 합하고 나서, 감압하에 농축하였으며, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 5 : 1)로 정제한 결과, 화합물 29b(황색 고체, 700 mg, 수율: 95%)가 수득되었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ7.89(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.56(t, 1H), 6.98(d, 1H), 3.47 - 3.44(m, 4H), 3.14 - 3.03(m, 4H), 1.42(s, 9H).
LCMS m/s = 329.20 [M+1].
단계 2
1-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)피페라진(화합물 29c)
화합물 29b(700 mg, 2.13 mmol)에 염화수소 1,4-디옥산(4 M, 4 mL) 용액을 첨가한 다음, 혼합물을 교반하고 나서, 실온에서 2 시간 동안 반응을 진행시켰다.반응액을 여과한 후, 필터 케이크를 수집한 결과, 화합물 29c(황색 고체, 450 mg, 수율: 92%)가 수득되었다.
LCMS m/s = 229.10 [M+1].
단계 3
7-((4-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-에틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온(화합물 29)
화합물 29c(50 mg, 0.22 mmol) 및 화합물 1e(52 mg, 0.20 mmol)를 아세토니트릴(5 mL)에 용해하고 나서, 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민(129 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 대상으로 질소 치환을 실시하고 나서, 오일조 팬에서 반응을 진행시켰다(90℃, 3 시간). 이로부터 생성된 용액을 감압하에 농축한 결과, 미정제 생성물이 수득되었는데, 이후 컬럼 크로마토그래피(MeOH : DCM = 1 : 60 → 1 : 15)로 정제한 결과, 화합물 29(백색 고체, 20 mg, 수율: 25%)가 수득되었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ11.85(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.54(t, 1H), 6.96(d, 1H), 3.64(s, 2H), 3.22 - 3.07(m, 4H), 2.56 - 2.53(m, 6H), 1.18(t, 3H).
LCMS m/s = 416.20 [M+1].
생물 테스트
1. PARP1 및 PARP2 효소 활성 억제 실험
이 실험에서 PARP1 및 PARP2의 효소 활성에 대한 테스트 화합물의 억제를, 각각 PARP1 화학발광 검정(BPS, Cat No.: 80551) 및 PARP2 화학발광 검정(BPS, Cat No.: 80552)을 사용하여 확인하였다. 구체적 실험 방법은 이하와 같았다: 96웰 평판을 히스톤 혼합물로 밤새도록 코팅한 다음, 여기에 차단 완충제를 첨가하고 나서, 평판을 실온에서 90 분 동안 항온처리하였다. 이후 테스트 화합물, PARP 효소 및 바이오틴화 기질을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, 스트렙타비딘 표지된 HRP를 첨가한 후, 이로부터 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 항온처리하였다. 마지막으로 ELISA ECL 기질 A/B의 혼합액을 첨가한 다음, 미세평판 판독기(microplate reader)를 사용하여 생물발광을 즉시 확정하였다. GraphPad Prism 8 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 추산하였다.
결과는, 본 발명의 화합물이 PARP1에 대하여 유의미한 생물학적 억제 활성을 가졌고, PARP2보다는 PARP1에 대해 우수한 선택성을 보임을 보여주었다.
2. PARP1 및 PARP2 트랩핑 실험(trapping experiment)
2.1 PARP1 트랩핑 실험
처음에 PARP1(BPS, Cat No.: 80501) 및 Mab 항 GST-Tb 크립테이트(cisbio, Cat No.: 61GSTTL)를 384웰 평판에 첨가하였으며, 이후 DSB DNA 프로브-1(Generay) 및 테스트 화합물을 첨가한 다음, 이로부터 생성된 혼합물을 실온에서 45 분 동안 항온처리하였다. 이후 NAD(Sigma, Cat No.: 10127965001)를 첨가한 다음, 이로부터 생성된 혼합물을 실온에서 10 분 동안 항온처리하였다. Envision 2105(PerkinElmer)를 사용하여 TR-FRET 신호를 확인하였다. GraphPad Prism 8 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 추산하였다. 결과를 표 1에 보였다.
2.2 PARP2 트랩핑 실험
처음에 PARP2(BPS, Cat No.: 80502) 및 Mab 항 GST-Tb 크립테이트(cisbio, Cat No.: 61GSTTL)를 384웰 평판에 첨가한 다음, PARP2 프로브 2(Generay) 및 테스트 화합물을 첨가하고 나서, 이로부터 생성된 혼합물을 실온에서 45 분 동안 항온처리하였다. 이후 NAD(Sigma, Cat No.: 10127965001)를 첨가하였고, 이로부터 생성된 혼합물을 실온에서 10 분 동안 항온처리하였다. 마지막으로 Envision 2105(PerkinElmer)를 사용하여 TR-FRET 신호를 확인하였다. GraphPad Prism 8 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 추산하였다. 결과는 표 1에 보인 바와 같았다.
주: 비교 실시예 1은 문헌[J. Med. Chem(2021), 64(19), 14498-14512]의 화합물 25로서, 화합물 25를 제조하기 위한 방법에 따라 수득하였다.
결과는, 본 발명의 화합물이 PARP1 트랩핑에 대해 유의미한 억제 활성을 가졌으며, PARP2 트랩핑보다는 PARP1 트랩핑에 대해 우수한 선택성을 보였음을 보여주었다.
3. 세포 증식 억제 실험
3.1 DLD-1 BRCA2 -/- 세포 증식 억제 실험
인간 결장직장 선암종 유래 상피 세포주 DLD-1 BRCA2-/-(Horizon Discovery Ltd., Cat No.: HD105-007)를, 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액, 1% L-G 및 0.1 mg/mL 하이그로마이신을 함유하는 RPMI-1640 배지에서 배양하였다(37℃및 5% CO2). 세포 카운팅(cell counting)에 의해 1000개의 DLD-1 BRCA2-/- 세포를 96웰 평판의 각각의 웰에 접종한 다음, 밤새도록 배양하였다. 테스트 화합물(2배 구배 희석, 최고 용량 10 μM로부터 개시: 총 9가지의 구배 농도)을 다음날 첨가하였다. 더욱이 DMSO가 동일 농도로 담긴 블랭크 대조군 웰을 설정하였다. 세포를 37℃및 5% CO2에서 7일 동안 배양하였으며, 이후 여기에 CellTiter-Glo® 시약을 첨가한 다음, 미세평판 판독기를 사용하여 화학발광 값을 확정하였다. GraphPad Prism 8 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 추산하였다. 결과는 표 2에 보인 바와 같았다.
결과는, 본 발명의 화합물이 DLD1 BRCA2-/- 세포 증식에 유의미한 억제 효과를 가짐을 보여주었다.
3.2 MDA-MB-436 세포 증식 억제 실험
인간 유방암 세포주 MDA-MB-436(공급처: ATCC, Cat#HTB-130)을, 10% FBS 및 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액을 함유하는 L15 배지에서 배양하였다(37℃및 5% CO2). 세포 카운팅에 의해 400개의 MDA-MB-436 세포를 384웰 평판의 각각의 웰에 접종한 다음, 밤새도록 배양하였다. 테스트 화합물(3배 구배 희석, 최고 용량 10 μM로부터 개시: 총 10가지의 구배 농도)을 다음날 첨가하였다. 더욱이 0.1% DMSO가 담긴 블랭크 대조군 웰을 설정하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 7일 동안 배양하였으며, 이후 여기에 Celltiter Glo 검정 키트 확인 용액을 첨가한 다음, 미세평판 판독기를 사용하여 화학발광 값을 확정하였다. GraphPad Prism 8 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 추산하였다. 결과는 표 3에 보인 바와 같았다.
주: 비교 실시예 2는 특허 WO 2009053373의 화합물 17로서, 화합물 17을 제조하기 위한 방법에 따라 수득하였다.
결과는, 본 발명의 화합물이 MDA-MB-436 세포에 대해 유의미한 억제효과를 가졌음을 보여주었다.
4. MDCK-MDR1 세포 모델을 이용한 2방향 투과성 평가
본 실험에서 단일층 MDCK-MDR1 세포를 사용하였으며, 96웰 경벽 평판(96-well Transwell plate)에서 항온처리하였다. 1 μM 테스트 화합물을 함유하는 이송 완충제를 정점 또는 기저 측 적당한 투여 말단 웰에 첨가하였으며, DMSO 함유 이송 완충제를 적당한 수용 말단 웰에 첨가하였다. 37℃에서 2 시간 동안 항온처리한 후, 세포 평판을 분리한 다음, 샘플들(각각 50 μL)을 상단 및 하단 말단으로부터 수집한 후, 신규 96웰 평판에 옮겼으며, 이후 아세토니트릴을 첨가함으로써 단백질을 침전시켰다. LC-MS/MS를 사용하여 샘플을 분석하였고, 테스트 화합물 농도를 확정하였다. 농도 데이터를 사용하여 단일층 세포의 정점측으로부터 기저측에 이르기까지, 그리고 기저측으로부터 정점측에 이르기까지 이송에 관한 겉보기 투과성 계수를 추산하여, 유출 비율(efflux rate)을 추산하였다. 단일층 세포의 온전성을, 2 시간 동안의 항온처리 후 Lucifer Yellow 유출에 의해 평가하였다. 단일층 MDCK-MDR1 세포의 테스트 화합물 투과 결과는 표 4에 보인 바와 같았다.
주: 비교 실시예 1은 문헌[J. Med. Chem(2021), 64(19), 14498-14512]의 화합물 25로서, 화합물 25를 제조하기 위한 방법에 따라 수득하였다.
결과는, 본 발명의 화합물은 비교 실시예에 비하여 더 큰 세포막 투과성과 더 낮은 유출 비율을 나타냈음을 보여주었다.
5. 마우스를 대상으로 한 약동학적 테스트
적당량의 테스트 화합물을 정확하게 계량한 다음, 정맥내 주사를 위해 30% DMSO 및 30% HP-β-CD와 함께 0.1 mg/mL 용액으로 제제화하였으며, 테스트 화합물을 위내 투여를 위해 0.5% MC와 함께 0.1 mg/mL 용액으로 제제화하였다. 건강한 성체 수컷 ICR 마우스를 밤새도록 금식시킨 후, 정맥내 주사(0.5 mg/kg) 및 위내 투여(1 mg/kg)를 통해 테스트 화합물을 공급하였다. 투여후 상이한 시점(0.083 시간, 0.25 시간, 0.5 시간, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 8 시간 및 24 시간)에서 앞다리 정맥으로부터 혈액(헤파린 나트륨으로 응고 방지 처리함)을 수집하였다. 혈액 샘플을 원심분리(6800 g, 4℃, 10 분)로 분리하여 혈장을 수득하였고, 샘플 모두를 추후 테스트를 위해 -80℃에 보관하여 두었다. 원형 약물의 혈장중 농도를 LC-MS/MS 방법에 의해 확정하였고, Phoenix WinNonlin7.0을 사용하여 주요 약동학적 매개변수를 추산하였다. 결과는 표 5에 보인 바와 같았다.
주: 비교 실시예 1은 문헌[J. Med. Chem(2021), 64(19), 14498-14512]의 화합물 25로서, 화합물 25를 제조하기 위한 방법에 따라 수득하였다.
결과는, 본 출원의 화합물이 비교 실시예에 비해 마우스에서 유의미하게 더 우수한 약동학적 특징들을 가졌음을 보여주었다.
6. 래트 뇌 조직에서의 화합물 분포 확인
적당량의 테스트 화합물을 정확히 계량한 다음, 0.5% MC와 함께 0.2 mg/mL 용액으로 제제화하였다. 건강한 성체 수컷 SD 래트를 밤새도록 금식시킨 후, 위내 투여를 통해 테스트 화합물(1 mg/kg) 또는 블랭크 용매를 공급하였다. 투여후 상이한 시점에서 눈확정맥얼기(orbital venous plexus)로부터 혈액(EDTA-K2로 응고 방지 처리함)을 수집하였다. 이후 동물을 희생시킨 다음, 뇌 조직 샘플을 수집하였다. 혈액 샘플을 원심분리(6000 g, 4℃, 5 분)로 분리하여 혈장을 수득하였고, 샘플 모두를 추후 테스트를 위해 -80℃에 보관하여 두었다. 뇌 조직내 화합물의 약물 농도를 LC-MS/MS 방법에 의해 확정하였는데, 이 뇌 조직 샘플은 확정전 균질화하였다. Winnolin 8.3 비구획 모델을 사용하여 주요 약동학적 매개변수를 추산하였다.
결과는, 본 출원의 화합물이 우수한 혈뇌 장벽 투과능을 가졌음을 보여주었다.
7. DLD-1 BRCA2-/- 이식 종양에 대한 약력학적 테스트
인간 직장결정 선암종 유래 상피 세포 DLD-1 BRCA2-/-를, 10% FBS 및 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액을 함유하는 RPMI-1640 배지중에서 배양하였다. 세포 합류율이 80% ~ 90%에 도달하였을 때, 세포를 분해한 다음, 원심분리 후 카운팅하였다. 마트리겔과 세포 현탁액을 1 : 1 비율로 균일하게 혼합하였으며, 이로부터 생성된 혼합물을 BALB/c 누드 마우스 우측 옆구리에 피하 접종하였다(접종량 5 x 106/마우스 및 접종 부피 0.2 mL). 종양이 약 160 mm3로 생장하였을 때, 마우스를, 종양 크기(지그재그 패턴)에 따라 총 6개의 군(군당 8마리 마우스)으로 분할하였다[비이클, 비교 실시예 1(0.1 mpk, 1 mpk 및 10 mpk) 및 화합물 14(1 mpk 및 10 mpk)]. 테스트 화합물을 0.5% MC와 함께 제제화한 다음, 1일 1회 총 28일 동안 투여 부피 10 mL/kg만큼 위내 투여하였다. 투여가 이루어지는 동안 마우스의 종양 부피와 체중을 1주일에 2회 측정하였으며, 종양 생장 곡선과 마우스 체중 변화 곡선을 그래프로 작성하였다. 최후 투여가 이루어진 후, 상이한 시점(0 시간, 0.5 시간, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 12 시간 및 24 시간)에서 혈액 샘플을 마우스의 눈확정맥얼기로부터 수집하였으며, 원심분리한 결과, 혈장이 수득되었다. 이후 약물 농도를 확정하였다. 뿐 아니라 마지막 투여가 이루어지는 동안 투여후 1 시간, 6 시간 및 24 시간 종양을 마우스로부터 절개하여 분쇄한 다음, 종양내 약물 농도를 확정하였다.
결과는, 본 출원의 화합물은 비교 실시예에 비하여 종양 조직에 더 높은 농도로 존재하였고, 본 출원의 화합물은 비교 실시예에 비하여 이식된 종양 모델내에서 유의미하게 더 우수한 효능을 가졌음을 보여주었다.
본 발명의 발명의 설명에서는 구체적인 구현예가 상세히 설명되어 있다. 당업자는, 상기 언급된 구현예가 예시적인 것임과, 본 발명에 대한 제한으로서 이해될 수 없다는 점을 인식해야 한다. 당업자는 본 발명의 원리를 벗어나지 않고 본 발명에 대해 여러 가지 개선 및 수정을 가할 수 있으며, 이러한 개선 및 수정에 기초하여 수득된 기술적 해결방안도 또한 본 발명의 청구항들의 보호 범위에 속한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 즉
    [화학식 I-A]

    또는 이의 입체이성체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 중수소첨가 화합물로서, 여기서
    R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 단 C3-8 헤테로사이클로알킬은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 ~ 4개 함유할 수 있고;
    R0은 H, 할로겐 또는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 단 C1-6 알킬은 할로겐으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고;
    X1, X2 및 X3은 N 또는 CRX로부터 각각 독립적으로 선택되고, X1, X2 및 X3 중 적어도 1개는 N으로부터 선택되고;
    RX는 H, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되고;
    L은 CH2로부터 선택되고;
    A는 4원 ~ 12원 모노사이클릭 고리, 5원 ~ 12원 스피로 고리, 4원 ~ 12원 융합 고리 또는 4원 ~ 12원 가교 고리로부터 선택되는 4원 ~ 12원 헤테로사이클이되, 단 4원 ~ 12원 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고;
    구조 단편 는 로부터 선택되고;
    R2b는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R2c는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R2d는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R2e는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R2f는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R2b, R2c 및 R2f는 CN, 할로겐, OR2a, C1-6 알킬 또는 4원 ~ 12원 헤테로사이클로부터 각각 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬 및 4원 ~ 12원 헤테로사이클은 할로겐, OH 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고, 4원 ~ 12원 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고;
    R2d 및 R2e는 CN, 할로겐, OR2a 및 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되되, 단 C1-6 알킬은 할로겐 또는 OH로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고;
    R2a는 H, C1-6 알킬, (CH2)nC3-8 사이클로알킬 또는 (CH2)nC3-8 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 단 C3-8 헤테로사이클로알킬은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고, C1-6 알킬은 할로겐으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고;
    Z1, Z2 및 Z3은 N 또는 C로부터 각각 독립적으로 선택되고, Z1, Z2 및 Z3 중 적어도 2개는 N으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
    b는 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
    c는 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
    d는 2 또는 3으로부터 선택되고;
    e는 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
    f는 1 또는 2로부터 선택되되,
    단 화학식 I-A로 표시되는 화합물은 이하의 것들, 즉

    이 아닌, 화학식 I-A로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 중수소첨가 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 구조 단위 는 로부터 선택되고;
    상기 R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되고;
    상기 R0는 할로겐으로부터 선택되고;
    상기 A는 로부터 선택되고;
    상기 R2b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 R2b는 CN, 할로겐, C1-3 알콕시, C1-3 알킬 또는 4원 ~ 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되되, 단 상기 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 및 4원 ~ 12원 헤테로사이클은 할로겐, OH 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고, 상기 4원 ~ 12원 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고;
    상기 R2c는 CN이고;
    상기 R2d는 CN 또는 할로겐이고;
    상기 R2f는 CN이고;
    상기 R2e는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 R2e는 CN, 할로겐, OR2a 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 단 상기 C1-6 알킬은 할로겐 또는 OH로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고;
    상기 R2a는 C1-3 알킬 또는 로부터 선택되되, 단 상기 C1-3 알킬은 할로겐으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고;
    상기 p는 0 또는 1로부터 선택되고;
    상기 q는 1 또는 2로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 중수소첨가 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 구조 단위 는 로부터 선택되고;
    상기 R1은 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되고;
    상기 A는 로부터 선택되고;
    상기 R2e는 동일하거나 상이할 수 있되, 각각의 R2e는 CN, OR2a 또는 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬은 할로겐으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고;
    상기 R2a는 C1-3 알킬 또는 로부터 선택되되, 상기 C1-3 알킬은 할로겐으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되는, 화합물 또는 이의 입체이성체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 중수소첨가 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 R2b는 CN, 할로겐, C1-3 알킬 또는 5원 헤테로사이클로부터 선택되되, 단 상기 C1-3 알킬 및 5원 헤테로사이클은 할로겐 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고, 상기 5원 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고;
    상기 R2c는 CN으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 중수소첨가 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 R2b는 CN으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 중수소첨가 화합물.
  6. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 즉
    [화학식 I]

    또는 이의 입체이성체로서,
    여기서
    R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 단 C3-8 헤테로사이클로알킬은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고;
    X1, X2 및 X3은 N 또는 CRX로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    RX는 H, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되고;
    L은 CH2로부터 선택되고;
    A는 4원 ~ 12원 모노사이클릭 고리, 5원 ~ 12원 스피로 고리, 4원 ~ 12원 융합 고리 또는 4원 ~ 12원 가교 고리로부터 선택되는 4원 ~ 12원 헤테로사이클 이되, 단 4원 ~ 12원 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고;
    R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 R2는 CN, 할로겐, OR2a 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2a는 H, C1-6 알킬, (CH2)nC3-8 사이클로알킬 또는 (CH2)nC3-8 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 단 C3-8 헤테로사이클로알킬은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고, C1-6 알킬은 할로겐으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고;
    Z는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 Z는 CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되되,
    단 화학식 I로 표시되는 화합물은 이 아닌, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성체.
  7. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물, 즉
    [화학식 II]

    또는 이의 입체이성체로서,
    여기서
    R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 단 C3-8 헤테로사이클로알킬은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고;
    R0는 H, 할로겐 또는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 단 C1-6 알킬은 할로겐 또는 C1-6 알킬로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고;
    X1 및 X2는 N 또는 CRX로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    RX는 H, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되고;
    L은 CH2로부터 선택되고;
    A는 4원 ~ 12원 모노사이클릭 고리, 5원 ~ 12원 스피로 고리, 4원 ~ 12원 융합 고리 또는 4원 ~ 12원 가교 고리로부터 선택되는 4원 ~ 12원 헤테로사이클로서, 단 4원 ~ 12원 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고;
    B는 6원 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 헤테로아릴은 N으로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고;
    R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각의 R2는 CN, 할로겐, OR2a 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2a는 H, C1-6 알킬, (CH2)nC3-8 사이클로알킬 또는 (CH2)nC3-8 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 단 C3-8 헤테로사이클로알킬은 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 4개를 함유할 수 있고, C1-6 알킬은 할로겐으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 추가 치환되고;
    Z는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 Z는 CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되는, 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은



    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체이성체.
  9. (1) 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성체;
    (2) 선택적으로 1개 이상의 추가 활성 성분; 및
    (3) 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제
    를 포함하는, 약학 조성물.
  10. 항종양 약물을 제조함에 있어 제9항에 따른 약학 조성물, 또는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성체의 용도.
KR1020247019420A 2021-11-19 2022-11-18 선택적 parp1 억제제 및 이의 용도 KR20240101668A (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111375066.5 2021-11-19
CN202111375066 2021-11-19
CN202111522026.9 2021-12-14
CN202111522026 2021-12-14
CN202210026917.3 2022-01-14
CN202210026917 2022-01-14
CN202211196794 2022-09-30
CN202211196794.4 2022-09-30
PCT/CN2022/132782 WO2023088408A1 (zh) 2021-11-19 2022-11-18 选择性parp1抑制剂及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240101668A true KR20240101668A (ko) 2024-07-02

Family

ID=86396290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247019420A KR20240101668A (ko) 2021-11-19 2022-11-18 선택적 parp1 억제제 및 이의 용도

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP4434985A1 (ko)
JP (1) JP2024540600A (ko)
KR (1) KR20240101668A (ko)
CN (1) CN118055933A (ko)
AU (1) AU2022390101A1 (ko)
CA (1) CA3238572A1 (ko)
MX (1) MX2024006074A (ko)
TW (1) TWI842210B (ko)
WO (1) WO2023088408A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202322807A (zh) 2021-10-01 2023-06-16 美商辛瑟拉股份有限公司 吖丁啶及吡咯啶parp1抑制劑及其用途
IL314009A (en) 2022-01-21 2024-08-01 Xinthera Inc PARP1 inhibitors and their uses
WO2023178035A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds
WO2023212219A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Xinthera, Inc. Tricyclic parp1 inhibitors and uses thereof
WO2023227052A1 (zh) * 2022-05-25 2023-11-30 西藏海思科制药有限公司 双环衍生物parp抑制剂及其用途
WO2024099364A2 (en) * 2022-11-09 2024-05-16 Laekna Therapeutics Shanghai Co., Ltd. Fused multicyclic compounds and their use as parp1 inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2448870T3 (es) 2007-10-26 2014-03-17 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinolina como inhibidores de PARP
CN107304188A (zh) * 2016-04-20 2017-10-31 成都融科博海科技有限公司 一种氘代激酶选择性抑制剂及其应用
UY38793A (es) 2019-07-19 2021-02-26 Astrazeneca Ab Compuestos químicos
US11795158B2 (en) 2020-06-25 2023-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP4326720A1 (en) * 2021-04-19 2024-02-28 Xinthera, Inc. Parp1 inhibitors and uses thereof
EP4328225A1 (en) * 2021-04-23 2024-02-28 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Heterocyclic derivative inhibitor and preparation method therefor and application thereof
CN115702156A (zh) * 2021-04-23 2023-02-14 南京明德新药研发有限公司 吡啶酰胺类化合物
WO2022228387A1 (en) * 2021-04-26 2022-11-03 Fochon Biosciences, Ltd. Compounds as parp inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023088408A1 (zh) 2023-05-25
JP2024540600A (ja) 2024-10-31
CN118055933A (zh) 2024-05-17
AU2022390101A1 (en) 2024-06-06
MX2024006074A (es) 2024-06-28
CA3238572A1 (en) 2023-05-25
TWI842210B (zh) 2024-05-11
TW202325291A (zh) 2023-07-01
EP4434985A1 (en) 2024-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20240101668A (ko) 선택적 parp1 억제제 및 이의 용도
ES2833576T3 (es) Inhibidores de glutaminasa novedosos
JP6951767B2 (ja) 抗癌薬として使用される複素環式化合物
JP7373992B2 (ja) 過剰増殖性疾患の治療のための置換ピラゾール化合物およびそれらの使用方法
CN115232121B (zh) 吡啶衍生物及其在医药上的应用
KR20230121820A (ko) Prmt5 억제제
CN116249683B (zh) 氘甲基取代吡嗪并吡嗪并喹啉酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112552294A (zh) 含哌嗪杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
KR102653190B1 (ko) 고 활성 sting 단백질 작용제 화합물
WO2021030623A1 (en) Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
CN111153899A (zh) 一种取代吡啶化合物、其制备方法和用途
CN116710433A (zh) 一种选择性parp1抑制剂及其应用
KR20130129244A (ko) 치환된 6,6-융합된 질소 헤테로환형 화합물 및 이의 용도
JP2021514373A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤としての新たなベンズイミダゾール化合物および誘導体
CN114163457A (zh) 嘧啶并五元氮杂环化合物及其用途
KR20150126391A (ko) 신규 피리미딘 및 피리딘 화합물 및 이들의 용도
JP2023509155A (ja) ビフェニル系誘導体阻害剤、その調製方法及び使用
WO2024120378A2 (en) Triazole compounds, preparation methods and medicinal uses thereof
CN116801883A (zh) 一类杂芳环化合物、其制备方法及用途
KR20200135827A (ko) Prmt5 억제제로서 치환된 이미다졸리딘-2-온 유도체
WO2016140501A1 (en) Pyridine n-oxide for enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
CN116514846A (zh) 杂环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途
CA3130245A1 (en) Heterocyclic compound, pharmaceutical composition comprising same, preparation method therefor, and use thereof
CN116162099A (zh) 杂环类衍生物及其制备方法和用途
CA3117319A1 (en) Fused bicyclic heterocycles as thereapeutic agents