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KR20240063996A - 자궁강내에서 자궁 내막 기저층 기능을 재활성화시키는 기능을 구비하는 탄성필름 및 이의 제조 방법 - Google Patents

자궁강내에서 자궁 내막 기저층 기능을 재활성화시키는 기능을 구비하는 탄성필름 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20240063996A
KR20240063996A KR1020247013495A KR20247013495A KR20240063996A KR 20240063996 A KR20240063996 A KR 20240063996A KR 1020247013495 A KR1020247013495 A KR 1020247013495A KR 20247013495 A KR20247013495 A KR 20247013495A KR 20240063996 A KR20240063996 A KR 20240063996A
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KR
South Korea
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elastic film
drug
silicone rubber
group
film
Prior art date
Application number
KR1020247013495A
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English (en)
Inventor
쩡 웨이
페이페이 시아
웨이 얀
윤흥 뮤
씨얼리 왱
지안 시에
Original Assignee
이푸룬 (상하이) 바이오테크놀러지 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

자궁강에서 자궁 내막 기저층 기능을 재활성화시키는 기능을 구비하는 탄성필름(1a)은 실리콘 고무 및 약물을 포함한다. 여기서, 해당 약물은 약물 저장 영역의 방식으로 실리콘 고무 내부에 코팅되거나, 또는 실리콘 고무 내부에 분산되거나, 또는 코팅층으로 실리콘 고무의 외표면에 적재되는바, 약물은 적어도 1종의 에스트로겐을 포함한다. 상기 탄성필름(1a)의 제조 방법은 다음과 같다: 실리콘 고무와 약물을 혼합한 후, 가황가교시킴으로써 실리콘 고무와 약물의 혼합필름으로 경화하여, 기질형 탄성필름(1a)을 형성하거나; 또는 약물과 생분해성 폴리머를 용매에 용해시켜 약액을 형성한 후, 분사 코팅으로 약액을 실리콘 고무에 분사 코팅하여 서방성 코팅층을 형성한다. 본 발명에 따르면 에스트로겐을 실리콘 고무에 적재하여, 약물 자극을 통해 지속적으로 자궁내막 기저층을 활성화시킴으로써 기저층이 다시 기능층을 증식할 수 있도록 하여, 정상 자궁내막 구조로 복구시킴으로써 유착을 철저히 방지하는 목적에 달성한다.

Description

자궁강내에서 자궁 내막 기저층 기능을 재활성화시키는 기능을 구비하는 탄성필름 및 이의 제조 방법{ELASTIC MEMBRANE HAVING FUNCTION OF REACTIVATING ENDOMETRIUM BASAL LAYER IN UTERINE CAVITY AND PREPARATION METHOD FOR ELASTIC MEMBRANE}
본 발명은 여성 자궁 내에서 사용하는 탄성필름에 관한 것이며, 보다 구체적으로, 자궁강내에서 자궁 내막 기저층 기능을 재활성화시키는 기능을 구비하는 탄성필름 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
자궁은 월경 생성과 태아를 잉태하는 기관으로서, 골반강 중앙에 위치하며 여성 특유의 장기이다. 자궁의 크기는 나이 및 생육에 관련되는바, 출산하지 않은 여성의 자궁 길이는 약 7.5cm, 폭은 약 5cm, 두께는 약 3cm이다. 자궁은 3개의 부분, 즉 자궁저부, 자궁체부와 자궁경부로 나뉠 수 있다. 자궁강은 역삼각형으로 되어 있는바, 깊이는 약 6cm이다. 상부 양쪽 각은 "자궁각"이며 나팔관에 연결된다. 하단 협착은 "협부"이며 길이는 약 1cm이다.
유산, 루프 설치/제거, 수술 등 자궁강내 조작 및 감염 등 원인으로 자궁부위에 각종 질환의 발생을 초래하게 된다. 자궁 질환은 여성들에 있어서 가장 흔한 질환 중 하나로, 환자의 정상적인 생활과 건강에 심각한 영향을 미치게 되고, 더 나아가 임신에도 영향을 미친다. 이러한 질환은 자궁내막염, 자궁내막증, 자궁비대, 자궁폴립, 자궁근종, 자궁낭종, 자궁탈출, 자궁내막암 등을 포함한다.
약물치료는 상기 질환 치료에 대해 제한된 효과를 보이고 있으며, 수술분야에서 최소 침습적 기술의 신속한 발전에 따라 자궁경 검사 및 수술이 부인과 진료 분야에서 광범위한 보급을 가져왔는바, 상처가 작고 수술 과정에서 출혈이 적은 일련의 우세를 구비함으로써 자궁경은 최소 침습적 외과 수술의 중요한 조성 부분으로 되었다.
하지만, 대부분 수술은 모두 자궁강에 대해 손상이 있는바, 폴립, 근종, 낭종, 유착절제, 소파술 등 일련의 조작은 모두 자궁 내막 기저층을 손상시킬 수 있어 내막 섬유증과 자궁강 유착을 초래할 수 있다.
자궁의 주요 조성부분은 근육이며 자궁체의 앞벽과 뒷벽은 거의 서로 접촉하며, 중간에 위치한 자궁강은 단지 하나의 틈을 이룬다. 자궁체 벽은 장막층, 근육층과 점막층인 3층의 조직으로 조성된다. 또한 점막층은 자궁내막층으로서 3층으로 조성되는바, 치밀층, 스폰지층, 기저층으로 나뉠 수 있다. 치밀층과 스폰지층은 기저층에 의해 재생되는 증식대이며 이 두 층을 합쳐 기능층이라 부르고, 이는 성호르몬에 민감하여 난소호르몬의 영향 하에 주기적인 변화가 발생되며, 임신되지 않았을 경우, 기능층은 각 주기의 마지막에 자궁 출혈을 동반하며 탈락되는바, 임상에서는 월경으로 나타난다. 기저층은 근육층에 밀착되며 난소호르몬에 대해 민감하지 않고 주기적인 변화가 없다. 정상적인 자궁내막샘은 자궁강이 촉촉하게 유지되도록 엷은 알칼리성 액체를 분비할 수 있다. 따라서, 정상적인 자궁 앞벽과 뒷벽은 매우 가깝게 있지만, 유착되거나 붙어 생장하지 않는다.
자궁 내 수술 후, 자궁내막 기저층이 손상되는바, 특히, 동일한 위치의 앞벽과 뒷벽이 동시에 손상 받음으면 자궁강은 유착이 발생한다. 현재, 임신 자궁에 대한 손상이 자궁강 유착의 주요 원인이라는 점은 모두 인정하고 있는 바이다. 손상은 출산 후 또는 유산 후 1-4주에 과다 출혈로 인해 소파술이 필요한 환자한테서 자주 발생된다. 이러한 감염 민감 시기에서, 어떠한 상처라도 모두 자궁내막 기저층 탈락을 초래하여 자궁벽이 서로 접착되어 영구적인 유착이 발생될 수 있으며, 이로 하여 자궁이 변형되고 자궁의 대칭성이 사라지게 된다. 다음으로, 임신되지 않은 자궁내막에 대한 상처도 자궁강 유착을 초래할 수 있다. 문헌에서 보고한바에 따르면, 자궁강 유착은 진단성 소파술, 개복 근종 절제술, 자궁경부 생검, 자궁내막 폴립 제거술, 자궁 내 피임기 또는 방사선 요법 적용 후에 발생될 수 있다. 이외에, 자궁강 유착은 각종 자궁경 수술 후에도 발생되는바, 예를 들면, 자궁경하 자궁근종 절제술, 자궁중격 절제술 등이 있다.
이로부터 알 수 있다시피, 최소 침습적 수술 후, 자궁강의 손상으로 인해 대향된 상처면이 밀착된 후 하나로 유착될 확률이 아주 높으며, 자궁강이 유착된 후 생리혈이 원활하게 배출되지 못하고, 가임 연령 여성들은 정상적으로 임신할 수 없게 된다. 이에 대한 일반적인 방법으로는 다시 자궁경 유착 절개술을 적용하여 유착 부위를 분리하는 것이다. 비록 자궁경 수술은 광범위한 응용을 가져왔으나, 자궁경 유착의 치료는 여전히 어렵고, 자궁 유착 치료의 예후도 여전히 이상적이지 못한 바, 자궁각 등 부위가 유착되거나 자궁강이 심각하게 유착되어 자궁강 유착 분리술을 하더라도 재발하는 현상이 아주 쉽게 나타나므로 근치가 아주 어렵다. 그리고 자궁강 유착술을 받은 후의 임신은 유산될 위험성이 높고 태반 이상의 고위험 임신이므로 합병증이 나타나는 것을 방지하기 위해 밀접한 간호가 필요하다. 따라서, 자궁강 유착의 치료는 자궁경 수술로 자궁강의 정상적인 형태를 회복시키는 외에도, 적합한 조치를 취하여 자궁내막의 복구를 촉진시키고, 자궁강 유착의 재발을 예방함으로써, 최종 환자의 정상적인 생활과 생육 기능을 회복시켜야 한다.
현재, 자궁강 유착 분리술 후, 다시 유착되는 것을 예방함에 있어서 많은 방법과 수단이 이용되는데 주요하게는 약물치료, 자궁 내 배리어 매체, 풍선확장법, 바이오겔(biogel) 치료, 양막 이식, 파이버 자궁경 검사 및 비절개박리가 있다. 하지만, 완전하게 재유착을 방지할 수 있는 절대적으로 효과적인 방법은 여전히 없고, 통일적인 치료 표준도 없다.
에스트라디올의 경구 투여는 유착을 예방하는데 효과가 있으나, 경구 투여된 약물의 간 초회통과효과(first-pass effect) 및 골반강 혈액 순환계의 상대적 독립성으로 인해 아래와 같은 문제가 초래된다: 즉, 경구 투여된 성호르몬 약물의 대부분은 간장에 의해 차단되므로 전신 혈액 속의 약물 농도가 높지 못하고, 특히, 자궁내부에 도달되는 농도는 아주 낮음으로써 생물학적 이용률이 아주 낮다.
임상에서는 경피 투여의 사례가 아주 많은바, 문헌에 따르면 4mg(2mg bid)의 에스트라디올 발레레이트(Estradiol Valerate)를 경구 투여하면 혈청 에드트라디올 측정값은 211.89±57.40pg/ml로 상승된 것으로 나타났다. 0.5mg의 페모스톤 에스트라디올(Femoston Estradiol)을 질 외부에 사용하면 혈청 에스트라디올의 측정값은 201.01±51.196pg/ml으로 상승되고, 1mg의 페모스톤 에스트라디올을 질 외부에 사용하면 혈청 에스트라디올의 측정값은 약 589.65pg/ml이다. 이를 관찰하면 알 수 있다시피, 페모스톤 에스트라디올을 질을 통해 투여하면 흡수 효과가 약 10~20배에 달한다.
에스트라디올 발레레이트 또는 에스트라디올을 질을 통해 투여할 경우, 에스트로겐은 신속하고 효과적으로 질 점막에 흡수되어 혈액속으로 들어간다. 질에 에스트라디올을 투여할 경우, 혈액 중의 에스테레이스에 의해 융해(melting)되는데 이 과정은 매우 신속하지만 질 점막의 흡수 효율로 인해 흡수 활용에는 약간의 영향만 미친다. 일반적으로, 에스트라디올을 질을 통해 투여하는 효과는 경구 투여하는 효과에 비해 4~8배 정도로 인정되고 있다. 경구 투여될 경우, 에스트로겐의 95%는 간 대사에 의해 불활성화되지만, 질 내에서는 에스트로겐이 흡수된 후, 간 문맥을 통과하지 않고 직접 질 정맥을 통해 하대정맥에 들어가므로 간장의 초회통과효과를 방지할 수 있다. 경질 투여는 에스트라디올이 대량으로 장과 간장에서 에스트론(E1이라 약칭)으로 전화되는 것을 방지할 수 있으며, E2/E1이 생리적 비율에 더욱 가까워지다록 할 수 있다. 경질 투여 시, E2는 직접 내막 관련 수용체에 작용하여 내막의 국부에 영향을 미치게 된다.
이러한 사례는 자궁 내 타겟팅 약물 투여는 적은 용량 및 고효율적인 효과에 달성할 수 있음을 나타낸다.
상기 많은 치료 방법은 대부분 일시적으로 유착 확율을 낮출 수 있으나, 기구 또는 약물의 효과가 사라지면 다시 유착될 확률이 아주 높은 바, 중증도 유착 환자에 대해서는 특히 이러하다. 하지만, 자궁내막의 증가, 특히 파괴된 기저층의 내막을 증가하는 것은 어려운 과제이며, 대용량의 경구 약물은 손상된 기저층 내막에 대한 효과가 아주 미미하며 환자에게 아주 큰 부작용이 있다. 또한, 자궁 내막의 두께의 부족은 불임증의 주요한 요소 중의 하나이다. 따라서, 기저층 세포의 활성화, 즉 이가 재활성화되어 기능층으로 분화하여 내막의 두께가 임신을 위한 합리적인 두께로 되도록 하는 것은 유착을 방지하고 생육 기능을 회복하는 관건이다.
상기와 같은 종래기술에 존재하는 수술 후 재유착을 효과적으로 방지할 수 없는 문제를 해결하고자, 본 발명은 자궁강내에서 내막 기저층 기능을 재활성화시키는 탄성필름 및 이의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 자궁강내에서 내막 기저층 기능을 재활성화시키는 탄성필름을 제공하는바, 이는 실리콘 고무 및 약물을 포함한다. 여기서, 해당 약물은 약물 저장 영역의 방식으로 실리콘 고무 내부에 코팅(coating)되거나 또는 실리콘 고무 내부에 균일하게 분산되거나, 또는 코팅층으로 실리콘 고무의 외표면에 적재되고, 약물은 적어도 1종의 에스트로겐을 포함한다.
약물이 약물 저장 영역의 방식으로 실리콘 고무 내부에 코팅되는 탄성필름을 저장소형(reservoir-type) 탄성필름이라 하고, 약물이 실리콘 고무 내부에 균일하게 분산되는 탄성필름을 기질형 탄성필름이라하며, 약물이 코팅층의 방식으로 실리콘 고무의 외표면에 적재되는 탄성필름을 코팅층형 탄성필름이라 한다.
바람직하게, 실리콘 고무는 열가류형 실리콘 고무(HTV), 실온 가류형 실리콘 고무(RTV), 저온 가류형 실리콘 고무(LTV), 미국 다우코닝 Silastic-382 의료용 등급 실리콘 고무, 미국 다우코닝 Q7 의료용 등급 실리콘 고무 시리즈 및 이식 등급 MDX시리즈를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
바람직하게, 실리콘 고무는 자가 변성 HTV이다. 해당 실리콘 고무의 제조 방법은 다음과 같다: 40%-79.4%중량의 HTV 실리콘 고무, 10%-49.4%중량의 실리카, 5%-15%중량의 히드록시 실리콘오일, 5%-30%중량의 의료용 황산바륨, 0.1%-2%중량의 산화철홍, 0.5%-1.5%중량의 벤조일 퍼옥사이드를 취하여 혼련시킨다. 이로써, 탄성필름을 제조하는 가공 방식은, 우선 상기 실리콘 고무와 약물을 중량비율에 따라 혼합한 후, 가황가교시킴으로써, 실리콘 고무와 약물의 혼합필름으로 경화하여, 기질형 탄성필름을 형성한다.
바람직하게, 실리콘 고무는 부가형RTV-2 또는 LTV이다. 해당 실리콘 고무의 제조 방법은 다음과 같다: 40%-69.9%중량의 실리콘 고무, 20%-49.9%중량의 실리카, 5%-15%중량의 히드록시 실리콘 오일, 5%-30%중량의 의료용 등급 황산바륨, 0.1%-2%중량의 산화철홍을 취하여, 고무 밀폐식 혼합기에 넣어 혼련시킨 후 취출하고 중량에 따라 갑군과 을군의 두개 군으로 등분하여 나눈다. 이로써, 탄성필름을 제조하는 가공 방식은 다음과 같다: 우선 중량비율에 따라 갑군과 을군의 두개 군의 실리콘 고무를 약물과 혼합시키되, 갑군은 일반 고무 믹싱밀에서 0.1%-1%중량의 백금 촉매를 첨가하여 균일해질 때까지 혼련하며, 을군은 일반 고무 믹싱밀에서 1%-10%중량의 활성 수소 가교제를 첨가하여 균일해지도록 혼련하고 작은 덩어리로 자르며, 갑군과 을군의 두개 군으로 얻은 제품을 다시 혼합 압출하여 가황가교시킴으로써 실리콘 고무와 약물의 혼합필름으로 경화하여, 기질형 탄성필름을 형성한다.
바람직하게, 기질형 탄성필름의 실리콘 고무 및 약물의 중량비율은 80%-99% : 20%-1%이며, 바람직하게는 50%-85% : 15%-50%이다. 기질형 탄성필름의 두께는 0.02mm 내지 1mm이다. 해당 두께는 얇으면 얇을수록 좋은바, 얇을 수록 이송에 편리한 동시에 사용 후 자궁에서 인출하는데 편리함을 이해할 수 있을 것이다. 0.02mm는 현재 기기가 얻을 수 있는 균일한 질량 두께의 극한이다. 일반적인 상황에서, 자궁 확장기가 없이 자궁 경부를 통과할 수 있는 관의 최대 외경은 5mm이다. 만약 자궁을 확장시키면, 통과 가능한 최대 외경은 12mm 정도이다. 따라서, 얇으면 얇을수록 환자의 수술 통증이 덜하다. 바람직하게, 저장소형 탄성필름과 코팅층형 탄성필름에 비해 기질형 탄성필름은 제조 단계가 더욱 적고 단가가 더욱 낮다.
바람직하게, 저장소형 탄성필름을 형성하도록 한 층의 별도의 외층 실리콘 고무필름으로 기질형 탄성필름의 외표면을 더 감쌀 수 있다. 여기서, 외층 실리콘 고무필름은 기질형 탄성필름을 완전히 감쌀 수 있다. 외층 실리콘 고무필름은 약물을 포함하지 않고, 추가로 약물의 방출을 조절하는 역할을 한다.
바람직하게, 저장소형 탄성필름의 실리콘 고무와 약물의 중량비율은 0%-99% : 100%-1%이다. 기질형 탄성필름의 두께는 0.02mm 내지 1mm이며, 외층 실리콘 고무필름의 두께는 0.02mm 내지 0.5mm이다.
바람직하게, 코팅층형 탄성필름의 형성 방식은 다음과 같을 수 있다: 우선, 약물과 생분해성 폴리머(예를 들면, PLGA)를 용매에 용해시켜 약액을 형성한 후, 분사 코팅으로 약액을 실리콘 고무에 분사 코팅하여 서방성 코팅층을 형성한다. 여기서, 약액 중 약물과 생분해성 폴리머의 중량비율은 10-90% : 90%-10%이며 용매에서 양자의 농도는 0.1%-50%이다.
바람직하게, 에스트로겐(estrogen)은 17β-에스트라디올; 에스트론(estrone), 에스트리올(estriol), 에스트라디올 유도체를 포함할 수 있으나(예를 들어, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트라디올 발레레이트, 에티닐 에스트라디올, 퀴네스트롤, 접합 에스트로겐 등), 이에 한정되지 않는다. 경구 또는 다른 방식으로 에스트로겐을 복용하는 것에 비해, 본 발명의 에스트로겐은 국부 타겟팅 방식으로 방출되어 내막을 자극하여 증식시키는 역할을 하는데, 대량 투여로 인한 호르몬 장애 등 부작용을 초래하지 않는다.
바람직하게, 약물은 모세혈관 혈액 공급을 증가시키고 자궁내막 혈류를 촉진시키는 약물을 더 포함한다. 이는 에스트로겐과 배합되어 더욱 양호하게 내막 증식을 촉진시킬 수 있다. 해당 자궁내막 혈류를 촉진시키는 약물은 아스피린, 실데나필 시트레이트(Sildenafil Citrate), 펜톡시필린(Pentoxifylline)(PTX), 비타민 E, L-아르기닌 및 저분자량 헤파린을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게, 해당 자궁내막 혈류를 촉진시키는 약물의 매일 방출량은 200μg 내지 2mg이며, 각 탄성필름의 에스트로겐의 사용량은 2mg 내지 500mg이다.
바람직하게, 약물은 자궁강 국부 면역을 조절하는데 사용되는 콜로니자극인자를 더 포함하는바, 이는 자궁내막 기저세포의 증식을 촉진한다. 해당 콜로니자극인자는 과립구 콜로니자극인자(G-CSF), 과립구-대 식세포 콜로니자극인자(GM-CSF) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
바람직하게, 탄성필름의 서방형 시스템의 방출 주기는 수요에 따라 3-90일로 설계될 수 있으며, 특히, 7일, 14일, 30일, 60일, 90일 등 방출 주기로 설계될 수 있다. 만약 2종 이상의 약물이 시너지 작용을 발휘하는 경우, 모든 약물의 방출 주기는 서로 커버될 수 있는바, 즉 모든 약물의 방출 주기는 거의 같을 수 있고; 또한 부동한 약물의 방출 주기는 서로 부동할 수도 있으나, 가장 긴 방출 주기는 설계된 방출 주기 범위를 초과하지 않는바, 예를 들면, 자궁내막 혈류를 촉진시키는 약물을 먼저 방출시키고, 자궁내막 혈류를 촉진시키는 약물의 방출 기간내에 에스트로겐을 방출하여 치료를 진행할 수 있다.
바람직하게, 탄성필름은 관통하여 형성되는 취출 와이어 및/또는 이식용 와이어를 구비한다.
바람직하게, 취출 와이어 및/또는 이식용 와이어에는 슬림 튜브가 설치되어 있다.
바람직하게, 취출 와이어 및/또는 이식용 와이어는 리벳구조로 탄성필름의 홀 내를 관통한다.
바람직하게, 홀 영역은 두께 증가부를 구비한다.
바람직하게, 탄성필름은 25mg-100mg 약물을 포함한다.
바람직하게, 탄성필름은 상단이 크고 하단이 작은 형태로 설계되되, 이식시킨 후, 상단은 자궁저부에 대응되고, 하단은 자궁경부 자궁 내 개구부에 대응되며, 바람직한 형태로는 역 사다리꼴 형태이다. 사다리꼴의 긴 변(필름의 상단부, 자궁저부 위치에 위치함)의 길이는 20mm-40mm이며, 사다리꼴의 짧은 변(필름의 하단부, 자궁경부 내구 부위에 위치함) 길이는 5mm-15mm이며 높이는 25mm-35mm이다.
바람직하게, 탄성필름이 두께는 0.1mm-4mm사이이고, 바람직하게는 0.2mm-1mm이다.
바람직하게, 탄성필름 중의 에스트로겐의 사용량은 10mg 내지 200mg이다.
일반적으로, 자궁의 기저층에 손상이 발생한 후, 손상된 부위는 호르몬의 변화에 따라 변화되지 않는다. 따라서, 공지된 방식을 적용하여 유착을 분리시킨 후, 유착 부위가 여전히 기능층을 생성하지 못하기 때문에, 재유착이 쉽게 발생된다. 놀라운 것은, 발명자는 에스트로겐을 실리콘 고무에 적재하여, 약물 자극을 통해 지속적으로 자궁내막 기저층을 활성화시키고 기저층이 다시 기능층을 증식시킬 수 있도록 하여, 정상 자궁내막 구조로 복구시킴으로써 유착을 철저히 방지하는 목적에 달성했다. 특히, 반흔 자궁 또는 자궁 섬유증의 환자들에 있어서, 섬유화된 내막 기저층 또는 반흔에 대해 수술 방식으로 상처면을 만든 후, 에스트로겐으로 지속적으로 자극하여 내막 기능층의 재생 기능을 재활성화할 수 있다. 바람직하게는, 에스트로겐이 매일 10μg 내지 4mg의 약물 용량으로 방출되어 작용의 역치에 도달되되, 적어도 1주 동안 지속되도록 하여 방출 비율 및 방출 주기를 제어할 수 있는 서방출 시스템을 얻는다. 바람직하게, 에스트로겐의 매일 방출양은 20μg 내지 1mg이며, 각 탄성필름의 에스트로겐의 사용량은 10mg 내지 200mg이다.
본 발명은 상기 탄성필름의 제조 방법을 더 제공하는바, 실리콘 고무 및 약물을 혼합한 후, 가황가교시킴으로써, 실리콘 고무 및 약물 혼합필름으로 경화되어 기질형 탄성필름을 형성한다.
바람직하게, 실리콘 고무의 제조 방법은 다음과 같다: HTV 실리콘 고무, 실리카, 히드록시 실리콘 오일, 의료용 등급 황산바륨의 총 중량이 100% 중량인 조건에서, 40%-80%중량의 HTV실리콘 고무, 10%-50%중량의 실리카, 5%-15%중량의 히드록시 실리콘 오일, 5%-30%중량의 의료용 등급 황산바륨, 0.1%-2%중량의 산화철홍 및 0.5%-1.5%중량의 벤조일 퍼옥사이드를 취하여 혼련시킨다.
바람직하게, 실리콘 고무의 제조 방법은 다음과 같다: HTV 실리콘 고무, 실리카, 히드록시 실리콘 오일, 의료용 등급 황산바륨의 총 중량이 100%중량인 조건에서, 40%-80%중량의 HTV 실리콘 고무, 20%-60%중량의 실리카, 5%-15%중량의 히드록시 실리콘 오일, 5%-30%중량의 의료용 등급 황산바륨, 0.1%-2%중량의 산화철홍을 취하여 고무 밀폐식 혼합기에 넣어 혼련시킨 후 취출하고 중량에 따라 갑군과 을군의 두개 군으로 등분하여 나눈다. 갑군과 을군의 두개 군의 실리콘 고무를 약물과 혼합시키되, 갑군은 일반 고무 믹싱밀에서 0.1%-1%의 백금 촉매를 첨가하여 균일해질 때까지 혼합하며, 을군은 일반 고무 믹싱밀에서 1%-10%의 활성 수소 가교제를 첨가하여 균일해지도록 혼련하고 작은 덩어리로 자른다. 갑군과 을군의 두개 군으로 얻은 제품을 다시 혼합 압출하여 가황가교시킴으로써 실리콘 고무와 약물의 혼합필름으로 경화하여, 기질형 탄성필름을 형성한다.
바람직하게, 저장소형 탄성필름을 형성하도록 한 층의 별도의 외층 실리콘 고무필름으로 기질형 탄성필름의 외표면을 더 감쌀 수 있다.
본 발명은 상기 탄성필름의 제조 방법을 더 제공하는바, 이는 약물과 생분해성 폴리머를 용매에 용해시켜 약액을 형성한 후, 분사 코팅으로 약액을 실리콘 고무에 분사 코팅하여 서방성 코팅층을 형성한다.
본 발명은 에스트로겐을 실리콘 고무에 적재하여, 약물 자극을 통해 지속적으로 자궁내막 기저층을 활성화시키고 기저층이 다시 기능층을 증식할 수 있도록 하여, 정상 자궁내막 구조로 복구시킴으로써 유착을 철저히 방지할 수 있다.
도 1은 본 발명의 하나의 바람직한 실시예에 따른 자궁강내에서 자궁 내막 기저층 기능을 재활성화시키는 기능을 구비하는 탄성필름의 개략도이다.
도 2는 본 발명의 다른 하나의 바람직한 실시예에 따른 자궁강내에서 자궁 내막 기저층 기능을 재활성화시키는 기능을 구비하는 탄성필름의 개략도이다.
도 3은 본 발명의 또 하나의 바람직한 실시예에 따른 자궁강내에서 자궁 내막 기저층 기능을 재활성화시키는 기능을 구비하는 탄성필름 및 이송 시스템의 개략도이다.
도 4는 도 3의 측면도이다.
도 5는 본 발명의 또 하나의 바람직한 실시예에 따른 자궁강내에서 자궁 내막 기저층 기능을 재활성화시키는 기능을 구비하는 탄성필름 및 이송 시스템의 개략도이다.
도 6은 도 5의 측면도이다.
도 7은 본 발명의 또 하나의 바람직한 실시예에 따른 자궁강내에서 자궁 내막 기저층 기능을 재활성화시키는 기능을 구비하는 탄성필름의 개략도이다.
도 8은 본 발명의 또 하나의 바람직한 실시예에 따른 자궁강내에서 자궁 내막 기저층 기능을 재활성화시키는 기능을 구비하는 탄성필름의 리벳 구조의 개략도이다.
도 9는 본 발명의 또 하나의 바람직한 실시예에 따른 자궁강내에서 자궁 내막 기저층 기능을 재활성화시키는 기능을 구비하는 탄성필름의 개략도이다.
도 10은 본 발명의 또 하나의 바람직한 실시예에 따른 자궁강내에서 자궁 내막 기저층 기능을 재활성화시키는 기능을 구비하는 탄성필름의 개략도이다.
도 11은 본 발명의 또 하나의 바람직한 실시예에 따른 자궁강내에서 자궁 내막 기저층 기능을 재활성화시키는 기능을 구비하는 탄성필름의 개략도이다.
도 12는 에스트라디올 50mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 기질형 탄성필름 및 에스트라디올 100mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 기질형 탄성필름의 60일 생체외 방출 그래프 대조도이다.
도 13은 6명의 피험자에게 에스트라디올 50mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 기질형 탄성필름을 이식한 후, 10주내의 체내 혈액 약물 농도 변화 추세를 나타내는 도면이다.
도 14는 6명의 피험자에게 에스트라디올 50mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 기질형 탄성필름을 이식한 후, 10주내의 내막 두께의 변화를 나타내는 도면이다.
도 15는 6명의 피험자에게 에스트라디올 100mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 기질형 탄성필름을 이식한 후, 10주내의 체내 혈액 약물 농도 변화 추세를 나타내는 도면이다.
도 16은 9명의 피험자에게 에스트라디올 100mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 기질형 탄성필름을 이식한 후, 10주내의 내막 두께의 변화를 나타내는 도면이다.
도 17은 에스트라디올 100mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 기질형 탄성필름이 이식된 후, 생체외 방출량과 체내 혈액 약물 농도 변화 대조도이다.
도 18은 에스트라디올 100mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 부동한 입경의 기질형 탄성필름의 생체외 방출 비율 추세 및 대조도이다.
도 19는 에스트라디올 100mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 저장소형 탄성필름의 생체외 방출 비율 경향도이다.
도 20은 단순 에스트라디올 및 에스트라디올과 아스피린을 병용하여 투여할 때의 자궁내막 성장 상황 대조도이다.
이하, 첨부도면을 결합하여, 본 발명의 비교적 바람직한 실시예를 제공하며, 이에 대해 상세히 설명하도록 한다.
도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 하나의 바람직한 실시예에 따른 자궁강에서 자궁 내막 기저층 기능을 재활성화시키는 기능을 구비하는 탄성필름(1a)은 역 사라리꼴의 시트 형태이며, 이식된 후 사다리꼴 긴 변은 자궁저부에 위치하고 사다리꼴 짧은 변은 자궁구 위치에 위치한다. 이식된 후, 펼쳐진 상태에서 해당 탄성필름(1a)의 형태는 자궁 생리학적 형태 및 크기에 적응되도록 선택하여, 가능한 자궁 앞벽과 뒷벽이 전면 격리되어, 자궁 앞벽과 뒷벽의 접촉 기회를 최소화시킬 수 있는 것은 쉽게 이해할 수 있다. 탄성필름(1a)을 이식하는 경우, 의사는 통상적인 기구의 보조만으로 시트를 자궁 내에 넣으면 된다. 의사는 수요에 따라 시트상 기구를 원통 형상으로 오므라지게 하고 튜브 내에 넣은 후, 튜브를 통해 이를 자궁경부관을 통과시켜 자궁 내로 이송시키며, 이식 후 기구를 다시 펼칠 수 있음은 쉽게 이해될 수 있을 것이다. 실리콘 고무는 점성을 구비하기 때문에 튜브로부터 밀어내어 이송시키기 어려운 문제가 존재하므로, 오므라진 막을 편리하게 밀어내도록 원통 형태로 오므라지게 한 후, 막의 일단부에 의료용 실리콘 오일을 묻혀 막과 튜브 벽 사이를 윤활한다.
도 2에 도시된 바와 같이, 본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따른 자궁강에서 자궁 내막 기저층 기능을 재활성화시키는 기능을 구비하는 탄성필름(1b)은 관통하여 형성되는 인출용 와이어(11b)을 구비한다. 방출 주기가 끝난 후 또는 의사가 환자의 병세에 대한 방문 탐사의 상황 수요에 따라 해당 인출용 와이어(11b)를 통해 탄성필름(1b)을 인출한다. 구체적으로, 탄성필름에는 2개의 원형 테일 와이어 홀(12b)이 있으며, 인출용 와이어(11b)는 테일 와이어 홀(12b)내로 관통되어 테일 와이어(111b)를 남긴다. 필요한 경우, 의사는 해당 테일 와이어(111b)를 뽑아냄으로써 탄성필름(1b)을 자궁에서 끌어낼 수 있다. 도 2에 도시된 실시예에서, 테일 와이어 홀(12b)은 취출 저항이 감소되도록 사다리꼴 짧은 변 부근, 즉 자궁경부구 부근에 근접되어 있다. 해당 테일 와이어 홀(12b)은 자궁경부구의 테일 단부에 근접할수록 좋지만 필름 시트의 임의의 위치에 있을 수도 있다는 것을 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 해당 인출용 와이어(11b)는 생체 적합성이 좋은 비분해성 재봉실인바, 바람직하게는 모노 필라멘트 단일 가닥 재봉실이며, 사용될 수 있는 소재로는 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리에스테르, 폴리아미드를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 해당 인출용 와이어(11b)의 모노 필라멘트 직경은 0.1mm 내지 1mm이며, 바람직한 직경은 0.2mm-0.5mm이다.
도 3에 도시된 바와 같이, 본 발명의 또 하나의 바람직한 실시예에 따른 자궁강내에서 자궁 내막 기저층 기능을 재활성화시키는 기능을 구비하는 탄성필름(1c)은 관통하여 형성된 인출용 와이어(11c) 이외에 이식용 와이어(13c)를 더 구비한다. 이식 과정에서 해당 이식용 와이어(13c)는 탄성필름(1c)의 이송을 보조한다. 구체적으로, 탄성필름에는 2개의 원형 이식용 와이어 홀(14c)이 있으며, 이식용 와이어(13c)는 이식용 와이어 홀(14c)내를 관통한 후 매듭을 맺어 고정되되, 테일 와이어를 구비하지 않는다. 도 3에 도시된 실시예에서, 이식용 와이어 홀(14c)은 탄성필름(1c)을 적합한 위치로 이송되도록 사다리꼴 긴 변 부근, 즉 자궁 저부 부근에 근접되어 있다. 해당 이식용 와이어 홀(14c)은 자궁저부의 테일 단부에 근접할수록 좋지만 필름 시트의 임의의 위치에 있을 수도 있다는 것을 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 해당 이식용 와이어(13c)는 생체 적합성이 좋은 비분해성 재봉실인바, 바람직하게는 모노 필라멘트 단일 가닥 재봉실이며, 사용될 수 있는 소재로는 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리에스테르, 폴리아미드를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 해당 이식용 와이어(13c)의 모노 필라멘트 직경은 0.1mm 내지 1mm이며, 바람직한 직경은 0.2mm-0.5mm이다.
도 4에 도시되 바와 같이, 탄성필름(1c)을 이송하기 위한 이송 시스템(2c)은 막대형이며, 앞측 말단부에는 슬롯(21c)이 구비되며, 해당 슬롯(21c)을 통해 이식용 와이어(13c)가 걸리게 된다. 이식용 와이어 홀(14c)을 통과한 후 매듭져 형성한 이식용 와이어(13c)의 코일은 조여 가능한 필름 시트가 변형되지 않게 함으로써 전송력이 이식용 와이어(13c)를 통해 탄성필름(1c)으로 더 잘 전달되도록 할 수 있음은 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 본 실시예에서, 이송을 편리하게 하기 위해, 슬롯(21c)의 폭은 이식용 와이어(13c)의 폭보다 0.1mm-0.3mm크고, 슬롯(21c)의 깊이는 2mm-8mm이다. 이송 시스템(2c)의 횡단면의 최대 크기는 3mm-7mm 사이의 범위에 있으며, 바람직하게는 4mm-6mm 사이의 범위에 있다.
도 5에 도시된 바와 같이, 본 발명의 또 하나의 바람직한 실시예에 따른 자궁강내에서 자궁 내막 기저층 기능을 재활성화시키는 기능을 구비하는 탄성필름(1d)은 관통하여 형성되는 인출용 와이어(11d)와 이식용 와이어(13d)를 동시에 구비하는 것 이외에, 해당 인출용 와이어(11d)는 테일 와이어 홀(12d)을 통과한 후, 매듭을 맺어 고정되어 인출용 와이어(11d)의 코일을 형성할 수도 있다.
도 6에 도시된 바와 같이, 탄성필름(1d) 이송을 위한 이송 시스템(2d)은 막대형이며, 상대적으로 신축 가능한 제1 부분(22d)과 제2 부분(23d)을 포함한다. 개구가 윗 방향을 향하는 슬롯(21d)은 제1 부분(22d)의 앞측 말단부에 설치되며, 이식용 와이어(13d)는 해당 슬롯(21d)에 걸리게 된다. 제2 부분(23d)은 개구가 사선 아래방향을 향하는 바브(Barb)(24d)를 구비하며, 인출용 와이어(11d)는 해당 바브(24d)에 걸리게 된다. 이식 과정에서, 막대의 축 방향에서 탄성필름(1d)이 벌어지도록 제1 부분(22d)과 제2 부분(23d)은 서로 멀어지게 슬라이딩되고, 이로써 막의 방향성을 유지시킴으로써 수술 이식이 보다 유리해진다. 탄성필름(1d)이 곧게 펴진 후, 이송 시스템(2d)의 앞측 말단부는 필름 시트 저부변을 초과하지 않도록 하여 자궁저부에 타박상을 입히는 것을 방지한다. 탄성필름(1d)을 적합한 위치로 이식시킨 후, 제2 부분(23d)이 제1 부분(22d)을 향해 슬라이딩 되어 인출용 와이어(11d)가 바브(24d)로부터 탈리하도록 하여 인출용 와이어(11d)의 코일이 방출(해제)되면 이송 시스템을 인출하여 이송이 완성된다. 본 실시예에서 바브(24d)의 깊이는 인출용 와이어(11d)의 직경보다 1mm-5mm크다.
본 발명의 자궁강내에서 자궁 내막 기저층 기능을 재활성화시키는 기능을 구비하는 탄성필름에 따르면, 약물의 충진을 거친 후, 실리콘 고무의 인성은 낮아져 내커팅강도가 낮아지게 된다. 따라서, 테일 와이어를 잡아 당겨 필름 시트를 인출할 때, 필름 시트가 커팅되어 필름 시트 인출이 어려워지거나, 심지어 인출할 수 없게 되는 것을 방지하기 위해, 필름 시트 내커팅(anti-cutting)강도를 증강시켜야 한다. 하나의 바람직한 실시예에서, 도 7에 도시된 바와 같이, 인출용 와이어(11e)와 이식용 와이어(13e)에서 이송 시스템(2e)과 등진 코일에 슬림 튜브(15e)를 씌움으로써 인출용 와이어(11e)와 이식용 와이어(13e)의 커팅될 때의 응력을 강화시키며, 인출용 와이어(11e)와 이식용 와이어(13e)의 커팅압력세기를 슬림 튜브(15e)로 전이시킨다. 이송 시스템(2e)과 등진 코일 부분에 슬림 튜브를 씌우나, 이송 시스템(2e)과 마주한 와이어에는 슬림 튜브를 씌우지 않음으로써 이송 시 쉽게 곧게 펴지도록 할 수 있음은 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 슬림 튜브 소재로는 의료용 탄성체를 선택할 수 있고, 바람직하게는 실리콘 고무를 선택할 수 있으며, 내경은 0.1mm-0.8mm이고 외경은 0.3mm-2.5mm이며, 길이는 수요에 따라 재단할 수 있으나, 슬림 튜브의 길이는 와이어가 관통하는 두 홀의 원심사이의 직선 길이보다 길고, 두 홀의 가장자리의 최장 거리보다 짧아야 한다. 또 하나의 바람직한 실시예에서, 도 8에 도시된 바와 같이, 테일 와이어 홀과 이식용 와이어 홀내에 리벳 구조(16f)이 설치되어 이를 더 강화시킬 수 있다. 해당 리벳 구조(16f)는 사전에 제조된 양단부가 크게 형성된 관 형상의 구조이다. 리벳 구조(16f)를 테일 와이어 홀과 이식용 와이어 홀에 고정한 다음 인출용 와이어과 이식용 와이어를 관통시킴으로써, 홀을 강화하여 내커팅 목적에 달성할 수 있다. 또 하나의 바람직한 실시예에서, 도 9에 도시된 바와 같이, 와이어를 다중 홀에 관통하며 편직함으로써 인출용 와이어(11g)를 강화하고 응력을 분담할 수 있다. 또 하나의 바람직한 실시예에서, 도 10에 도시된 바와 같이, 인출용 와이어(11h)은 복잡한 재봉선 라인으로 직접 재봉하여 강화를 실현할 수 있다. 또 하나의 바람직한 실시예에서, 도 11에 도시된 바와 같이, 테일 와이어 홀과 이식용 와이어 홀 영역에는 두께 증가부(17i)가 구비되어 커팅 저항 목적을 이룰 수 있도록 한다. 본 실시예에서, 해당 두께 증가부(17i)의 두께는 2mm를 초과하지 않는다.
실시예 1
에스트라디올 25mg 함량으로 혼련된 샘플로 기질형 탄성필름을 제조
(1) 1g의 17β-에스트라디올(평균 입경이 5000메시)과 30g의 HTV 의료용 실리콘 고무(분자량이 20-100만), 10g의 실리카, 5g의 히드록시 실리콘오일, 6g 중량의 의료용 등급 황산바륨, 0.5g의 산화철홍, 2g 중량의 벤조일 퍼옥사이드를 고무 믹싱밀에서 균일해질 때까지 혼련시키고 플레이트 가황기에서 열압착하여 두께가 0.5mm인 얇은 시트로 제조한 후, 수요되는 형태로 재단하면 기질형 탄성필름을 얻는다.
(2) 부피에 따라 샘플 중 약물 성분 함량을 계산하고, 약물 용출 시험기(dissolution tester)를 사용하여 37℃의 PBS용액에서 샘플에 대해 약물 용출을 진행하고, HPLC로 용출된 약물량을 측정한다. 30일 내에 있어서, 처음 3일 동안 약물 용출 최대양은 400μg/d이고, 뒤로 갈수록 점차 평온해지며 느려지는바, 30일 내의 평균 방출도는 178μg/d인 것으로 나타났다.
(3) 뉴질랜드 실험용 토끼를 취하여 시험하되, 자궁에 이식하기 전, 수술 방식으로 자궁 소파술을 진행하여 외상 모델 6마리를 획득하고 A군 및 B군의 두개 군으로 나눈다. A군에서는 체중과 대응되는 용량의 에스트라디올을 피딩하고, B군에서는 자궁에 대응되는 크기의 탄성필름을 이식하되, 추가로 약물을 피딩하지 않는다. 30일 후, 자궁에 대해 관찰을 진행한다. A군 시험 동물은 부동한 정도의 유착이 발생되었다. B군에서 수술 흔적은 여전히 보였지만, 내막 성장은 양호하였고 유착이 발생하지 않았다.
실시예 2
에스트라디올 50mg 함량으로 혼련된 샘플로 저장소형 탄성필름을 제조
(1) 고무 믹싱밀에서 3g의 17β-에스트라디올(평균 입경이 2000메시)과 30g의 RTV-2의료용 실리콘 고무를 균일해질 때까지 혼련시키고 플레이트 가황기에서 열압착시킴으로써 두께가 0.2mm인 얇은 시트로 제조한 후, 수요되는 형태로 재단하면 기질형 탄성필름을 얻는다.
(2) 일정한 양의 HTV의료용 실리콘 고무를 칭량하여 취하여 두께가 0.1mm인 필름으로 열압착하고 제1 단계에서 얻은 기질형 탄성필름을 두개 시트의 0.1mm 필름 사이에 끼워넣어 샌드위치 형태를 형성하고, 몰드에서 핫 멜팅 가장자리 압착을 진행하고, 필요없는 필름 부분을 재단해내어 복합 서방형 필름, 즉 저장소형 탄성필름을 형성하며, 외층 HTV필름을 통해 추가적으로 약물 방출량을 제어한다.
(3) 부피에 따라 샘플 중 약물 성분 함량을 계산하고, 약물 용출 시험기(dissolution tester)를 사용하여 37℃의 PBS용액에서 샘플에 대해 약물 용출을 진행하고, HPLC로 용출된 약물량을 측정한다. 90일 내에 있어서, 처음 3일 동안 약물 용출 최대양은 100μg/d이고 뒤로 갈수록 점차 평온해지며 느려지는바, 90일 내의 평균 방출도는 50μg/d인 것으로 나타났다.
(4) 뉴질랜드 실험용 토끼를 취하여 시험하되, 자궁에 이식하기 전, 수술 방식으로 자궁 소파술을 진행하여 외상 모델 6마리를 획득하고 A군 및 B군의 두개 군으로 나눈다. A군에서는 체중과 대응되는 용량의 에스트라디올을 피딩하고, B군에서는 자궁에 대응되는 크기의 탄성필름을 이식하되, 추가로 약물을 피딩하지 않는다. 30일 후, 자궁에 대해 관찰을 진행한다. A군 시험 동물은 부동한 정도의 유착이 발생되었다. B군 내막에는 유착이 발생하지 않았다.
실시예 3
에스트라디올 100mg 함량으로 혼련된 샘플로 기질형 탄성필름을 제조
(1) 5g의 17β-에스트라디올(평균 입경이 2000메시)과 30g의 HTV 의료용 실리콘 고무(분자량이 20-100만), 10g의 실리카, 5g의 히드록시 실리콘오일, 6g 중량의 의료용 등급 황산바륨, 0.5g의 산화철홍, 2g 중량의 벤조일 퍼옥사이드를 고무 믹싱밀에서 균일해질 때까지 혼련시키고 플레이트 가황기에서 열압착하여 두께가 0.2mm인 얇은 시트로 제조한 후, 수요되는 형태로 재단하면 기질형 탄성필름을 얻는다
(2) 부피에 따라 샘플 중 약물 성분 함량을 계산하고, 약물 용출 시험기(dissolution tester)를 사용하여 37℃의 PBS용액에서 샘플에 대해 약물 용출을 진행하고, HPLC로 용출된 약물량을 측정한다. 60일 내에 있어서, 처음 3일 동안 약물 용출 최대양은 760μg/d이고 뒤로 갈수록 점차 평온해지며 느려지는바, 60일 내의 평균 방출도는 274μg/d인 것으로 나타났다.
(3) 뉴질랜드 실험용 토끼를 취하여 시험하되, 자궁에 이식하기 전, 수술 방식으로 자궁 소파술을 진행하여 외상 모델 6마리를 획득하고 A군 및 B군의 두개 군으로 나눈다. A군에서는 체중에 대응되는 용량의 에스트라디올을 피딩하고, B군에서는 자궁에 대응되는 크기의 탄성필름을 이식하되, 추가로 약물을 피딩하지 않는다. 60일 후, 자궁에 대해 관찰을 진행한다. A군 시험 동물은 부동한 정도의 유착이 발생되었다. B군에서 내막 성장은 양호하였고 유착이 발생하지 않았다.
실시예 4
에스트라디올 75mg 함량으로 혼련된 샘플로 기질형 탄성필름을 제조
(1) 60g 중량의 실리콘 고무, 25g 중량의 실리카, 7g 중량의 히드록시 실리콘오일, 7.5g 중량의 의료용 등급 황산바륨, 0.5g 중량의 산화철홍을 취하여 고무 밀폐식 혼합기에 넣고 혼련시킨 후 취출하며, 중량에 따라 갑군과 을군의 두개 군으로 나누되, 각 군의 중량은 50g이다.
(2) 12.5g의 에스트라디올(평균 입경이 2000메시)과 50g 갑군을 취하고, 0.1-1%의 백금 촉매를 첨가하여 고무 믹싱밀에서 균일하게 혼련시킨다. 12.5g의 에스트라디올(평균 입경이 2000메시)과 50g의 을군을 취하고 1-10% 활성 수소 가교제를 첨가하여 고무 믹싱밀에서 균일하게 혼련시킨 다음, 갑군과 을군의 두개 군으로 얻은 제품을 혼합 압출하여 가황가교시킴으로써, 실리콘 고무와 약물의 혼합필름으로 경화하여 기질형 탄성필름을 형성한다.
(3) 부피에 따라 샘플 중 약물 성분 함량을 계산하고, 약물 용출 시험기(dissolution tester)를 사용하여 37℃의 PBS용액에서 샘플에 대해 약물 용출을 진행하고, HPLC로 용출된 약물량을 측정한다. 60일 내에 있어서, 처음 3일 동안 약물 용출 최대양은 652μg/d이고 뒤로 갈수록 점차 평온해지며 느려지는바, 60일 내의 평균 방출도는 243μg/d인 것으로 나타났다.
(4) 뉴질랜드 실험용 토끼를 취하여 시험하되, 자궁에 이식하기 전, 수술 방식으로 자궁 소파술을 진행하여 외상 모델 6마리를 획득하고 A군 및 B군의 두개 군으로 나눈다. A군에서는 체중에 대응되는 용량의 에스트라디올을 피딩하고, B군에서는 자궁에 대응되는 크기의 탄성필름을 이식하되, 추가로 약물을 피딩하지 않는다. 60일 후, 자궁에 대해 관찰을 진행한다. A군 시험 동물은 부동한 정도의 유착이 발생되었다. B군의 내막 성장은 양호하였고 유착이 발생하지 않았다.
실시예 5
에스트라디올 10mg과 아스피린 2mg 함량의 혼련 샘플로 기질형 탄성필름을 제조
(1) 70g 중량의 실리콘 고무, 15g 중량의 실리카, 8g 중량의 히드록시 실리콘오일, 6g 중량의 의료용 등급 황산바륨, 1g 중량의 산화철홍을 취하여 고무 밀폐식 혼합기에 넣고 혼련시킨 후 취출하며, 중량에 따라 갑군과 을군의 두개 군으로 나누되, 각 군의 중량은 50g이다.
(2) 2.5g의 에스트라디올(평균 입경이 2000메시)과 50g 갑군을 취하고, 0.1-1%의 백금 촉매를 첨가하여 고무 믹싱밀에서 균일하게 혼련시킨다. 0.5g의 아스피린(평균 입경이 500메시)과 50g의 을군을 취하고 1-10% 활성 수소 가교제를 첨가하여 고무 믹싱밀에서 균일하게 혼련시킨 다음, 갑군과 을군의 두개 군으로 얻은 제품을 혼합 압출하여 가황가교시킴으로써, 실리콘 고무와 약물의 혼합필름으로 경화하여 기질형 탄성필름을 형성한다.
(3) 부피에 따라 샘플 중 약물 성분 함량을 계산하고, 약물 용출 시험기(dissolution tester)를 사용하여 37℃의 PBS용액에서 샘플에 대해 약물 용출을 진행하고, HPLC로 용출된 약물량을 측정한다. 60일 내에 있어서, 처음 3일 동안 약물 용출 최대양의 에스트라디올은 157μg/d이고 아스피린은 62μg/d이며 뒤로 갈수록 점차 평온해지며 느려지는바, 60일 내의 평균 방출도는 다음과 같다: 즉, 에스트라디올은 94μg/d이고 아스피린은 42μg/d이다.
(4) 뉴질랜드 실험용 토끼를 취하여 시험하되, 자궁에 이식하기 전, 수술 방식으로 자궁 소파술을 진행하여 외상 모델 6마리를 획득하고 A군 및 B군의 두개 군으로 나눈다. A군에서는 체중에 대응되는 용량의 에스트라디올을 피딩하고, B군에서는 자궁에 대응되는 크기의 탄성필름을 이식하되, 추가로 약물을 피딩하지 않는다. 60일 후, 자궁에 대해 관찰을 진행한다. A군 시험 동물은 부동한 정도의 유착이 발생되었다. B군의 내막 성장은 양호하였고 유착이 발생하지 않았다.
실시예 6
에스트라디올 50mg과 아스피린 20mg 함량의 혼련 샘플로 기질형 탄성필름을 제조
(1) 70g 중량의 실리콘 고무, 15g 중량의 실리카, 8g 중량의 히드록시 실리콘오일, 6g 중량의 의료용 등급 황산바륨, 1g 중량의 산화철홍을 취하여 고무 밀폐식 혼합기에 넣고 혼련시킨 후 취출하며, 중량에 따라 갑군과 을군의 두개 군으로 나누되, 각 군의 중량은 50g이다.
(2) 12.5g의 에스트라디올(평균 입경이 2000메시)과 50g 갑군을 취하고, 0.1-1%의 백금 촉매를 첨가하여 고무 믹싱밀에서 균일하게 혼련시킨다. 5g의 아스피린(평균 입경이 500메시)과 50g의 을군을 취하고 1-10% 활성 수소 가교제를 첨가하여 고무 믹싱밀에서 균일하게 혼련시킨 다음, 갑군과 을군의 두개 군으로 얻은 제품을 혼합 압출하여 가황가교시킴으로써, 실리콘 고무와 약물의 혼합필름으로 경화하여 기질형 탄성필름을 형성한다.
(3) 부피에 따라 샘플 중 약물 성분 함량을 계산하고, 약물 용출 시험기(dissolution tester)를 사용하여 37℃의 PBS용액에서 샘플에 대해 약물 용출을 진행하고, HPLC로 용출된 약물량을 측정한다. 90일 내에 있어서, 처음 3일 동안 약물 용출 최대양의 에스트라디올은 543μg/d이고 아스피린은 489μg/d이며 뒤로 갈수록 점차 평온해지며 느려지는바, 90일 내의 평균 방출도는 다음과 같다: 즉, 에스트라디올은 213μg/d이고 아스피린은 142μg/d이다.
(4) 뉴질랜드 실험용 토끼를 취하여 시험하되, 자궁에 이식하기 전, 수술 방식으로 자궁 소파술을 진행하여 외상 모델 6마리를 획득하고 A군 및 B군의 두개 군으로 나눈다. A군에서는 체중에 대응되는 용량의 에스트라디올을 피딩하고, B군에서는 자궁에 대응되는 크기의 탄성필름을 이식하되, 추가로 약물을 피딩하지 않는다. 90일 후, 자궁에 대해 관찰을 진행한다. A군 시험 동물은 부동한 정도의 유착이 발생되었다. B군의 내막 성장은 양호하였고 유착이 발생하지 않았다.
실시예 7
에스트라디올 10mg, 펜톡시필린(PTX) 5mg과 비타민E 5mg 함량의 혼련 샘플로 기질형 탄성필름을 제조
(1) 50g 중량의 실리콘 고무, 35g 중량의 실리카, 7g 중량의 히드록시 실리콘오일, 7g 중량의 의료용 등급 황산바륨, 1g 중량의 산화철홍을 취하여 고무 밀폐식 혼합기에 넣고 혼련시킨 후 취출하며, 중량에 따라 갑군과 을군의 두개 군으로 나누되, 각 군의 중량은 50g이다.
(2) 2.5g의 에스트라디올(평균 입경이 2000메시)과 50g 갑군을 취하고, 0.1-1%의 백금 촉매를 첨가하여 고무 믹싱밀에서 균일하게 혼련시킨다. 1.5g의 PTX(평균 입경이 500메시), 1.5g의 비타민E(평균 입경이 800메시)와 50g의 을군을 취하고 1-10% 활성 수소 가교제를 첨가하여 고무 믹싱밀에서 균일하게 혼련시킨 다음, 갑군과 을군의 두개 군으로 얻은 제품을 혼합 압출하여 가황가교시킴으로써, 실리콘 고무와 약물의 혼합필름으로 경화하여 기질형 탄성필름을 형성한다.
(3) 부피에 따라 샘플 중 약물 성분 함량을 계산하고, 약물 용출 시험기(dissolution tester)를 사용하여 37℃의 PBS용액에서 샘플에 대해 약물 용출을 진행하고, HPLC로 용출된 약물량을 측정한다. 90일 내에 있어서, 처음 3일 동안 약물 용출 최대양의 에스트라디올은 145μg/d이고, PTX은 89μg/d이며, 비타민E는 99μg/d이며, 뒤로 갈수록 점차 평온해지며 느려지는바, 90일 내의 평균 방출도는 다음과 같다: 즉, 에스트라디올은 89μg/d이고 PTX은 63μg/d이며 비타민E는 69μg/d이다.
(4) 뉴질랜드 실험용 토끼를 취하여 시험하되, 자궁에 이식하기 전, 수술 방식으로 자궁 소파술을 진행하여 외상 모델 6마리를 획득하고 A군 및 B군의 두개 군으로 나눈다. A군에서는 체중에 대응되는 용량의 에스트라디올을 피딩하고, B군에서는 자궁에 대응되는 크기의 탄성필름을 이식하되, 추가로 약물을 피딩하지 않는다. 90일 후, 자궁에 대해 관찰을 진행한다. A군 시험 동물은 부동한 정도의 유착이 발생되었다. B군의 내막 성장은 양호하였고 유착이 발생하지 않았다.
실시예 8
에스트라디올 50mg, 펜톡시필린(PTX) 10mg과 비타민E 10mg 함량의 혼련 샘플로 기질형 탄성필름을 제조
(1) 50g 중량의 실리콘 고무, 35g 중량의 실리카, 7g 중량의 히드록시 실리콘오일, 7g 중량의 의료용 등급 황산바륨, 1g 중량의 산화철홍을 취하여 고무 밀폐식 혼합기에 넣고 혼련시킨 후 취출하며, 중량에 따라 갑군과 을군의 두개 군으로 나누되, 각 군의 중량은 50g이다.
(2) 12.5g의 에스트라디올(평균 입경이 2000메시)과 50g 갑군을 취하고, 0.1-1%의 백금 촉매를 첨가하여 고무 믹싱밀에서 균일하게 혼련시킨다. 3g의 PTX(평균 입경이 500메시), 3g의 비타민E(평균 입경이 800메시)와 50g의 을군을 취하고 1-10% 활성 수소 가교제를 첨가하여 고무 믹싱밀에서 균일하게 혼련시킨 다음, 갑군과 을군의 두개 군으로 얻은 제품을 혼합 압출하여 가황가교시킴으로써, 실리콘 고무와 약물의 혼합필름으로 경화하여 기질형 탄성필름을 형성한다.
(3) 부피에 따라 샘플 중 약물 성분 함량을 계산하고, 약물 용출 시험기(dissolution tester)를 사용하여 37℃의 PBS용액에서 샘플에 대해 약물 용출을 진행하고, HPLC로 용출된 약물을 측정한다. 90일 내에 있어서, 처음 3일 동안 약물 용출 최대양의 에스트라디올은 562μg/d이고, PTX은 156μg/d이며, 비타민E는 175μg/d이며, 뒤로 갈수록 점차 평온해지며 느려지는바, 90일 내의 평균 방출도는 다음과 같다: 즉, 에스트라디올은 236μg/d이고 PTX은 109μg/d이며 비타민E는 113μg/d이다.
(4) 뉴질랜드 실험용 토끼를 취하여 시험하되, 자궁에 이식하기 전, 수술 방식으로 자궁 소파술을 진행하여 외상 모델 6마리를 획득하고 A군 및 B군의 두개 군으로 나눈다. A군에서는 체중에 대응되는 용량의 에스트라디올을 피딩하고, B군에서는 자궁에 대응되는 크기의 탄성필름을 이식하되, 추가로 약물을 피딩하지 않는다. 90일 후, 자궁에 대해 관찰을 진행한다. A군 시험 동물은 부동한 정도의 유착이 발생되었다. B군의 내막 성장은 양호하였고 유착이 발생하지 않았다.
실시예 9
에스트라디올 75mg 함량으로 혼련된 샘플로 저장소형 탄성필름을 제조
(1) 일정한 양의 HTV의료용 실리콘 고무를 칭량하여 취하여 두께가 0.05mm인 필름으로 열압착하고, 두 시트의 역 사다리꼴 형태로 재단하여 자른다(도 1에 도시된 바와 같음). 여기서 한 시트를 평평하게 펴고, 75mg의 에드트라디올(평균 입경이 5000메시)을 칭량하여 필름 시트 중앙에 평평하고 균일하게 펴고 적어도 3mm의 가장자리 밀봉 위치를 남긴다. 그리고 다른 한 시트의 역 사다리꼴 필름을 이 위에 코팅하여, 두 시트가 함께 접합되도록 두 시트의 필름 가장자리를 열압착하거나 두 시트의 필름을 접착시킨다. 이때 약품 분말은 밀폐된 파우치에 감싸지게 된다.
(2) 약물 용출 시험기를 사용하여 37℃의 PBS용액에서 샘플에 대해 약물 용출을 진행하고, HPLC로 용출된 약물량을 측정한다. 90일 내에 있어서, 처음 3일 동안 약물 용출 최대양은 186μg/d이고 뒤로 갈수록 점차 평온해지며 느려지는바, 90일 내의 평균 방출도는 165μg/d인 것으로 나타났다.
(3) 뉴질랜드 실험용 토끼를 취하여 시험하되, 자궁에 이식하기 전, 수술 방식으로 자궁 소파술을 진행하여 외상 모델 6마리를 획득하고 A군 및 B군의 두개 군으로 나눈다. A군에서는 체중과 대응되는 용량의 에스트라디올을 피딩하고, B군에서는 자궁에 대응되는 크기의 탄성필름을 이식하되, 추가로 약물을 피딩하지 않는다. 30일 후, 자궁에 대해 관찰을 진행한다. A군 시험 동물은 부동한 정도의 유착이 발생되었다. B군 내막에는 유착이 발생하지 않았다.
실시예 10
에스트라디올 100mg 함량으로 혼련된 샘플로 저장소형 탄성필름을 제조
(1) 5g의 17β-에스트라디올(평균 입경이 2000메시), 30g의 HTV의료용 실리콘 고무(분자량이 20-100만), 10g의 실리카, 5g의 히드록시 실리콘오일, 6g 중량의 의료용 등급 황산바륨, 0.5g의 산화철홍, 2g 중량의 벤조일 퍼옥사이드를 고무 믹싱밀에서 균일해질 때까지 혼련시키고 플레이트 가황기에서 열압착시킴으로써 두께가 0.2mm인 얇은 시트로 제조한 후, 수요되는 형태, 즉 기질형 탄성필름 형태로 재단한다.
(2) 일정한 양의 HTV의료용 실리콘 고무를 칭량하여 취하여 두께가 0.1mm인 필름으로 열압착하고, 기질형 탄성필름을 두개 시트의 0.1mm인 필름 사이에 끼워넣음으로써 샌드위치 형태를 형성된다. 금형에서 가장자리를 핫 멜팅 압착하고 불필요한 필름을 재단함으로써 복합 서방형 필름을 형성한다. 외층 HTV 필름을 통해 추가적으로 약물 방출량을 제어한다.
(3) 부피에 따라 샘플 중 약물 성분 함량을 계산하고, 약물 용출 시험기(dissolution tester)를 사용하여 37℃의 PBS용액에서 샘플에 대해 약물 용출을 진행하고, HPLC로 용출된 약물량을 측정한다. 90일 내에 있어서, 처음 3일 동안 약물 용출 최대양은 201μg/d이고 뒤로 갈수록 점차 평온해지며 느려지는바, 90일 내의 평균 방출도는 180μg/d인 것으로 나타났다.
(4) 뉴질랜드 실험용 토끼를 취하여 시험하되, 자궁에 이식하기 전, 수술 방식으로 자궁 소파술을 진행하여 외상 모델 6마리를 획득하고 A군 및 B군의 두개 군으로 나눈다. A군에서는 체중과 대응되는 용량의 에스트라디올을 피딩하고, B군에서는 자궁에 대응되는 크기의 탄성필름을 이식하되, 추가로 약물을 피딩하지 않는다. 30일 후, 자궁에 대해 관찰을 진행한다. A군 시험 동물은 부동한 정도의 유착이 발생되었다. B군 내막에는 유착이 발생하지 않았다.
실시예 11
에스트라디올 10mg 함량의 분사 코팅 샘플로 코팅층형 탄성필름을 제조
(1) 일정한 양의 HTV의료용 실리콘 고무를 칭량하여 취하여 두께가 0.1mm인 필름으로 열압착하고 사용을 대기한다.
(2) 10g의 에스트라디올, 90g의 PLGA(mol비율은 10:90)를 칭량하여 취하고 함께 혼합 교반하여 1000ml 아세톤에 용해시킨다. 획득한 약액을 제1 단계에서 얻은 필름 양면에 분사한 후, 용매를 휘발시켜 건조시킨다.
(3) 크기 요구에 따라 탄성필름을 재단해 내고, 약물 용출 시험기(dissolution tester)를 사용하여 37℃의 PBS용액에서 샘플에 대해 약물 용출을 진행하고, HPLC로 용출된 약물량을 측정한다. 60일 내에 있어서, 처음 7일 동안 약물 용출 최대양은 486μg/d이고 뒤로 갈수록 점차 평온해지며 느려지는바, 60일 내의 평균 방출도는 150μg/d인 것으로 나타났다.
(4) 뉴질랜드 실험용 토끼를 취하여 시험하되, 자궁에 이식하기 전, 수술 방식으로 자궁 소파술을 진행하여 외상 모델 6마리를 획득하고 A군 및 B군의 두개 군으로 나눈다. A군에서는 체중과 대응되는 용량의 에스트라디올을 피딩하고, B군에서는 자궁에 대응되는 크기의 탄성필름을 이식하되, 추가로 약물을 피딩하지 않는다. 30일 후, 자궁에 대해 관찰을 진행한다. A군 시험 동물은 부동한 정도의 유착이 발생되었다. B군 내막에는 유착이 발생하지 않았다.
실시예 12
에스트라디올 50mg 함량의 분사 코팅 샘플로 코팅층형 탄성필름을 제조
(1) 일정한 양의 HTV의료용 실리콘 고무를 칭량하여 취하여 두께가 0.1mm인 필름으로 열압착하고 사용을 대기한다.
(2) 45g의 에스트라디올, 5g의 PLGA(mol비율은 10:90)를 칭량하여 취하고 함께 혼합 교반하여 2500ml 아세톤에 용해시킨다. 획득한 약액을 제1 단계에서 얻은 필름 양면에 분사한 후, 용매를 휘발시켜 건조시킨다.
(3) 크기 요구에 따라 탄성필름을 재단해 내고, 약물 용출 시험기(dissolution tester)를 사용하여 37℃의 PBS용액에서 샘플에 대해 약물 용출을 진행하고, HPLC로 용출된 약물량을 측정한다. 30일 내에 있어서, 처음 7일 동안 약물 용출 최대양은 2356μg/d이고 뒤로 갈수록 점차 평온해지며 느려지는바, 30일 내의 평균 방출도는 1354μg/d인 것으로 나타났다.
(4) 뉴질랜드 실험용 토끼를 취하여 시험하되, 자궁에 이식하기 전, 수술 방식으로 자궁 소파술을 진행하여 외상 모델 6마리를 획득하고 A군 및 B군의 두개 군으로 나눈다. A군에서는 체중과 대응되는 용량의 에스트라디올을 피딩하고, B군에서는 자궁에 대응되는 크기의 탄성필름을 이식하되, 추가로 약물을 피딩하지 않는다. 30일 후, 자궁에 대해 관찰을 진행한다. A군 시험 동물은 부동한 정도의 유착이 발생되었다. B군 내막에는 유착이 발생하지 않았다.
물론, 상기 실시예 2의 각 물질의 양에 따르고 단계 (2)를 생략하면 에스트라디올 50mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 기질형 탄성필름(1')을 얻을 수 있고, 상기 실시예 3에 따르면 에스트라디올 100mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 기질형 탄성필름(1'')을 얻을 수 있다. 아래에 이 두 장의 탄성필름에 대하여 구체적으로 토론을 진행한다.
도 12는 에스트라디올 50mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 기질형 탄성필름(1') 및 에스트라디올 100mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 기질형 탄성필름(1")의 60일 생체외 방출 그래프 대조도이다. 도면으로부터 알 수 있다시피, 에스트라디올 100mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 기질형 탄성필름(1")의 매일 방출량은 에스트라디올 50mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 기질형 탄성필름(1')의 매일 방출량보다 크지만, 양자가 대응 배수의 관계는 아니다. 다시 말해서, 탄성필름의 총 약물량을 증가하면, 일당 방출량이 증가할 수 있고, 일당 방출량은 내막을 활성화시키는 핵심이다. 또한, 모든 약물이 모두 방출될 수 있는 것은 아니다. 60일 동안에 총 약물량의 20% 미만만 방출된 것은 실리콘 고무가 비분해성 소재이기 때문이며, 따라서 대부분 약물은 완전히 방출될 수 없게 된다. 만일, 코팅층형 탄성필름인 경우, 약물이 실리콘 고무의 외표면에 적재되고 코팅층 중의 중합체는 생분해될 수 있기 때문에 90% 이상의 약물은 모두 방출될 수 있음을 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 기질형 탄성필름과 저장소형 탄성필름의 방출 제어는 더욱 느리고 장기적이며, 60-90일 동안의 방출 주기의 설계에 적합하며, 훨씬 더 긴 주기의 설계일 수 있으나, 코팅층형 탄성필름의 방출은 더 크게 방출되고 방출 시간이 너무 길지 않아 30-60일 동안의 방출 주기의 설계에 적합하며, 훨씬 더 짧은 주기의 설계일 수도 있다.
도 13은 6명의 피험자에게 에스트라디올 50mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 기질형 탄성필름(1')을 이식한 후, 10주내의 체내 혈액 약물 농도 변화 추세를 나타내는 도면이다. 도면으로부터 알 수 있다시피, 이식한 초기의 혈액 약물 농도는 비교적 높고, 후기에서 상기 혈액 농도의 변화는 늦어지는 추세이다. 환자의 혈액 약물 농도는 2주에 한 번씩 측정하기 때문에, 비록 데이터 포인트가 비교적 적지만, 이는 생체외에서의 실험 결과, 즉 방출이 빠르다가 느려지고 시간이 길어지면 안정적으로 되는 추세와 서로 일치한다.
도 14는 6명의 피험자에게 에스트라디올 50mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 기질형 탄성필름(1')을 이식한 후, 10주내의 내막 두께의 변화를 나타내는 도면이다. 이와 관련되는 데이터는 아래의 표를 참조한다:
주 0 2 4 6 8 10 개선여부
A1 4.6 6.2 7 6.8 6.2 6.7 유효
A2 5.3 7.9 8.1 7.8 유효
A3 5.5 5.4 7.5 10.7 유효
A4 4 5.1 4.9 5.2 5.5 무효
A5 5.4 6.9 6.9 7 7 6.8 유효
A6 6 5.8 7 8.6 9 8.7 유효
쉽게 알 수 있다시피, 피험자의 자궁 내막은 점차 증가되었으며, 이에 대한 명확한 효과를 가진다. 실제로, 에스트라디올 50mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 기질형 탄성필름(1')은 주로 중급 유착 환자에 적용된다.도 15는 6명의 피험자에게 에스트라디올 100mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 기질형 탄성필름(1")을 이식한 후, 10주내의 체내 혈액 약물 농도 변화 추세를 나타내는 도면이다. 도면으로부터 알 수 있다시피, 이식한 초기의 혈액 약물 농도는 비교적 높고, 후기에는 상기 혈액 농도 변화가 늦어지는 추세이다. 환자는 혈액 약물 농도를 2주에 한 번씩 측정하기 때문에, 비록 데이터 포인트가 비교적 적지만, 이는 생체외에서의 실험결과, 즉 방출이 빠르다가 느려지고 시간이 길어지면 안정적으로 되는 추세와 서리 일치한다.
도 16은 9명의 피험자에게 에스트라디올 100mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 기질형 탄성필름(1")을 이식한 후, 10주내의 내막 두께의 변화를 나타내는 도면이다. 이와 관련되는 데이터는 아래의 표를 참조한다:
주 0 2 4 6 8 10 개선여부
B1 3.7 4.6 5.6 5.1 6.5 7.6 유효
B2 3.4 5.4 5.5 6 5.6 8.2 유효
B3 4.2 5 5.6 5.9 6.5 7.4 유효
B4 5.5 6.1 6.9 7.1 7.2 7.2 유효
B5 3 3 5 7.7 유효
B6 3.4 3.8 3.8 3.7 3.9 4 무효
B7 6 7.2 9.8 유효
B8 5.5 6.1 6.8 7.8 8.2 8.5 유효
B9 5.6 5.7 7 10 9.8 9.7 유효
쉽게 알 수 있다시피, 피험자의 자궁 내막은 점차적으로 증가되었으며, 이에 대한 명확한 효과를 가진다. 실제로, 에스트라디올 100mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 기질형 탄성필름(1")은 주로 중도/고도 환자에 적용된다.도 17은 에스트라디올 100mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 기질형 탄성필름(1")이 이식된 후, 생체외 방출량과 체내 혈액 약물 농도 변화 대조도이다. 도면으로부터 알 수 있다시피, 체내 혈액 약물 농도는 생체외 방출 추세와 일치하다. 이는 구성분을 조정함으로써, 생체외 방출을 측정하여 치료 수요를 조정할 수 있음을 설명한다.
아래의 표에서는 경구 투여와 체내 혈액 약물 농도의 관계 및 필름 시트 방출 용량과 체내 혈액 약물 농도의 관계 대조를 나타내었다.
탄성필름(1") 체외 방출량(μg/d) 387 243 171 121
혈액 약물 농도(pmol/l) 957.7 544.8 392.1 349.6
경구 투여 경구 투여 용량(μg/d) 4000 3000 2000 1000
혈액 약물 농도(pmol/l) 989.3 498.5 255.8 111.2
여기서, 4000μg를 경구 투여하여 얻은 혈액 약물 농도는 989.3pmol/l이고, 본 발명의 탄성필름에 있어서 1일동안 387μg을 방출할때 얻은 혈액 약물 농도는 957.7pmol/l일 수 있다. 이로부터 90%의 경구 투여 약물은 간장의 처음 통과 대사에 의해 배제된다는 것을 알 수 있다. 필름 시트는 1/10미만의 섭취량을 사용하여 동일한 효과를 달성할 수 있고, 부작용을 방지할 수 있다. 또한, 매일 경구 투여하여 피크와 파곡을 구비하는 것이 아니라, 안정하고 장기적으로 약물을 방출할 수 있도록 한다.도 18은 에스트라디올 100mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 부동한 입경의 기질형 탄성필름의 생체외 방출 비율 추세 및 대조도이다. 도면으로부터 알 수 있다시피, 입경이 크면 용이하게 방출되지 못하나, 입경이 작으면 용이하게 방출된다.
더 나아가, 약물 미분말화 정도를 조절함으로써, 약물의 방출 조절을 진행할 수 있는바, 원료약의 과립이 크면 클수록 비표면적이 더 크므로 방출될 가능성이 더 작지만, 반대인 경우에는 방출될 가능성이 더 크다. 기질형 탄성필름에 있어서, 원료약의 과립은 500메시 이상으로 분포되어야 하고; 저장소형 탄성필름에 있어서, 원료약의 과립은 1000메시 이상으로 분포되어야 하며; 코팅층형 탄성필름은 외부에 코팅되어 있으므로 적응 범위가 비교적 넓은바, 60메시 이상으로 제어하기만 하면 된다.
상기 실시예 10에 따르면, 에스트라디올 100mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 저장소형 탄성필름(1''')을 얻을 수 있다. 도 19는 에스트라디올 100mg 함량으로 혼련된 샘플로 제조된 저장소형 탄성필름의 생체외 방출 비율 경향도이다. 도면으로부터 알 수 있다시피, 기질형 탄성필름과 비교할 경우, 저장소형 탄성필름은 외부에 또 한 층의 필터를 구비하므로 방출량이 더 적지만, 매일의 약물 방출은 아주 안정하며, 기질형 탄성필름과 같이 초기에 폭발적으로 방출되는 현상이 없으며, 작은 용량으로 약물을 장기 방출하여 진행하는 치료에 유리하다.
도 20은 단순 에스트라디올 및 에스트라디올과 아스피린을 병용하여 투여할 때의 자궁내막 성장 상황 대조도이다. 여기서, 시험조 1에는 E2만 포함하고, 시험조 2에는 E2와 아스피린 두가지 조성분이 포함되어 있으며, 각 군은 6명의 환자로 구성되는바, 환자의 평균 내막 성장 상황에 대하여 통계한 데이터는 아래의 표와 같다:
약물 함유량(mg) 처음 60일 평균 방출도(μg/d) 10주내 평균 내막 두께
E2 아스피린 E2 아스피린 0 2 4 6 8 10
시험군 1 50 0 166 0 5.1 6.2 6.9 7.7 6.9 7.4
시험군 2 50 10 152 42 4.8 6.5 7.2 7.8 8.6 8.4
상기 표와 도 20으로부터 알 수 있다시피, 동일한 용량에서, 혈액 순환을 촉진시키는 약물(아스피린)을 추가하는 경우, 내막 성장이 빨라지는 추세가 있으며 내막이 더욱 두꺼워지는바, 이로써 양자는 양성 시너지 효과를 구비함을 확인할 수 있다.상기에서 서술된 내용은 단지 본 발명의 비교적 바람직한 실시예일 뿐이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니며, 본 발명의 상기 실시예는 다양한 변경이 가능하다. 즉, 본 발명의 청구항 및 명세서 내용에 기반하여 이루어진 모든 간단하고 등가적 변화 및 개변은 본 발명의 특허청구범위에 속한다. 본 발명에서 상세히 설명하지 않은 내용은 모두 통상적인 기술 내용이다.

Claims (16)

  1. 자궁 내막 기저층 기능을 재활성화시키는 기능을 구비하는 탄성필름으로서,
    실리콘 고무; 및 17β-에스트라디올, 에스트론, 에스트리올, 에스트라디올 유도체로부터 선택되는 적어도 1종의 에스트로겐을 포함하는 약물을 포함하고,
    역 사라리꼴의 시트 형태이며, 이식된 후 사다리꼴 긴 변은 자궁저부에 위치하고 사다리꼴 짧은 변은 자궁구 위치에 위치하는 구조를 가지며,
    이식된 후, 펼쳐진 상태에서 탄성필름은 자궁 형태 및 크기에 적응되고, 자궁 앞벽과 뒷벽이 전면 격리되어, 자궁 앞벽과 뒷벽의 접촉 기회를 최소화시킬 수 있는, 탄성필름.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 탄성필름은 관통홀과,
    상기 관통홀을 관통하여 형성되는 취출 와이어 및 이식용 와이어 중 적어도 하나를 구비하고, 여기서 상기 취출 와이어 및 이식용 와이어 중 적어도 하나에는 슬림 튜브가 설치되어 있는 것을 특징으로 하는, 탄성필름.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 실리콘 고무는 자가 변성 열가류형 실리콘 고무(HTV), 또는 부가형 실온 가류형 실리콘 고무(RTV-2) 및 저온 가류형 실리콘 고무(LTV) 중에서 선택되는 의료용 등급의 실리콘 고무인 것을 특징으로 하는, 탄성필름.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 탄성필름은 상기 약물이 약물 저장 영역의 방식으로 실리콘 고무 내부에 코팅되어 저장소형 탄성필름을 형성한 것, 실리콘 고무 내부에 균일하게 분산되어 기질형 탄성필름을 형성한 것, 및 코팅층으로 실리콘 고무의 외표면에 적재되어 코팅층형 탄성필름을 형성한 것 중에서 선택되며,
    상기 기질형 탄성필름은 i) 약물, 의료용 등급의 실리콘 고무, 실리카, 히드록시 실리콘오일, 의료용 등급의 황산 바륨, 산화철홍 및 벤조일퍼옥사이드를 균일하게 혼련시키고 열압착하여 시트 형태로 형성한 것이거나 또는 ii) 의료용 등급의 실리콘 고무, 실리카, 히드록시 실리콘 오일, 의료용 등급 황산바륨, 및 산화철홍을 취하고; 고무 밀폐식 혼합기에 넣어 혼련시킨 후 취출하고 중량에 따라 갑군과 을군의 두개 군으로 등분하여 나누며; 갑군과 을군의 두개 군의 실리콘 고무를 약물과 혼합시키되, 갑군은 일반 고무 믹싱밀에서 백금 촉매를 첨가하여 균일해질 때까지 혼련하며, 을군은 일반 고무 믹싱밀에서 활성 수소 가교제를 첨가하여 균일해지도록 혼련하고 작은 덩어리로 자르며, 다음 갑군과 을군의 두개 군으로 얻은 제품을 다시 혼합 압출하여 가황가교시킴으로써 실리콘 고무와 약물의 혼합필름으로 경화하여 시트 형태로 형성한 것이고;
    상기 저장소형 탄성필름은 한 층의 별도의 외층 실리콘 고무필름으로 상기 i) 또는 ii)의 기질형 탄성필름의 외표면을 더 감싸 형성한 것이되, 여기서 외층 실리콘 고무필름은 약물을 포함하지 않고 약물의 방출을 조절하는 역할을 하며;
    여기서 상기 코팅층형 탄성필름은 상기 약물과 생분해성 폴리머를 용매에 용해시켜 약액을 형성한 후, 분사 코팅으로 상기 약액을 의료용 등급의 실리콘 고무로 형성한 탄성필름에 분사한 후, 용매를 휘발시켜 건조하여 서방성 코팅층을 형성하여 시트 형태로 형성한 것을 특징으로 하는, 탄성필름.
  5. 제4항에 있어서,
    탄성필름이 저장소형 탄성필름일 경우, 실리콘 고무와 약물의 중량비율은 0%-99% : 100%-1%이고, 여기서 실리콘 고무의 중량은 0%가 될 수 없으며, 약물의 중량은 100%가 될 수 없는 것을 특징으로 하는, 탄성필름.
  6. 제4항에 있어서,
    탄성필름이 기질형 탄성필름일 경우, 실리콘 고무와 약물의 중량비율은 80%-99% : 20%-1%인 것을 특징으로 하는, 탄성필름.
  7. 제4항에 있어서,
    탄성필름이 코팅층형 탄성필름인 경우, 상기 약액 중 약물과 생분해성 폴리머의 중량비율은 10-90% : 90%-10%인 것을 특징으로 하는, 탄성필름.
  8. 제1항에 있어서,
    약물은 모세혈관 혈액 공급을 증가시키고 자궁내막 혈류를 촉진시키는 약물 및 자궁강 국부 면역을 조절하기 위한 콜로니자극인자 중 적어도 하나를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 탄성필름.
  9. 제2항에 있어서,
    취출 와이어 및 이식용 와이어 중 적어도 하나는 리벳구조로 탄성필름의 홀 내를 관통하는 것을 특징으로 하는, 탄성필름.
  10. 제2항에 있어서,
    홀 영역은 두께 증가부를 구비하는 것을 특징으로 하는, 탄성필름.
  11. 제1항에 있어서,
    탄성필름은 25mg-100mg의 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 탄성필름.
  12. 제 1 항에 있어서,
    사다리꼴의 긴 변의 길이는 20mm-40mm이고, 짧은 변의 길이는 5mm-15mm이며, 높이는 25mm-35mm인 것을 특징으로 하는, 탄성필름.
  13. 제1항에 있어서,
    탄성필름 중의 약물의 사용량은 10mg 내지 200mg인 것을 특징으로 하는, 탄성필름.
  14. 제1항에 있어서,
    탄성필름 중의 약물은 매일 10μg 내지 4mg의 약물 용량을 방출하는 것을 특징으로 하는, 탄성필름.
  15. 제4항에 있어서,
    상기 i)의 기질형 탄성필름은, 40%-79.4%중량의 HTV실리콘 고무, 10%-49.4%중량의 실리카, 5%-15%중량의 히드록시 실리콘 오일, 5%-30%중량의 의료용 등급 황산바륨, 0.1%-2%중량의 산화철홍 및 0.5%-1.5%중량의 벤조일 퍼옥사이드를 취하여 혼련시켜 형성되는 것을 특징으로 하는, 탄성필름.
  16. 제4항에 있어서,
    상기 ii)의 기질형 탄성필름은, 40%-69.9%중량의 HTV 실리콘 고무, 20%-49.9%중량의 실리카, 5%-15%중량의 히드록시 실리콘 오일, 5%-30%중량의 의료용 등급 황산바륨, 및 0.1%-2%중량의 산화철홍을 취하고; 고무 밀폐식 혼합기에 넣어 혼련시킨 후 취출하고 중량에 따라 갑군과 을군의 두개 군으로 등분하여 나누며; 갑군과 을군의 두개 군의 실리콘 고무를 약물과 혼합시키되, 갑군은 일반 고무 믹싱밀에서 0.1%-1%중량의 백금 촉매를 첨가하여 균일해질 때까지 혼련하며, 을군은 일반 고무 믹싱밀에서 1%-10%중량의 활성 수소 가교제를 첨가하여 균일해지도록 혼련하고 작은 덩어리로 자르며, 다음 갑군과 을군의 두개 군으로 얻은 제품을 다시 혼합 압출하여 가황가교시킴으로써 실리콘 고무와 약물의 혼합필름으로 경화하여 형성되는 것을 특징으로 하는, 탄성필름.
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