KR20240052933A - 모노사이클릭 피리딘 유도체를 제조하기 위한 방법 - Google Patents
모노사이클릭 피리딘 유도체를 제조하기 위한 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240052933A KR20240052933A KR1020247002574A KR20247002574A KR20240052933A KR 20240052933 A KR20240052933 A KR 20240052933A KR 1020247002574 A KR1020247002574 A KR 1020247002574A KR 20247002574 A KR20247002574 A KR 20247002574A KR 20240052933 A KR20240052933 A KR 20240052933A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- following compound
- formula
- mass
- salt
- content
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- -1 monocyclic pyridine derivatives Chemical class 0.000 title description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 356
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 192
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 20
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical group Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 8
- ATFVTAOSZBVGHC-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde dimer Chemical group OC1COC(O)CO1 ATFVTAOSZBVGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003890 succinate salts Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 78
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 24
- IBHOLSBDZMIPPT-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[[4-[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl]benzoyl]amino]pyridin-4-yl]oxy-6-(2-methoxyethoxy)-n-methylindole-1-carboxamide Chemical compound COCCOC=1C=C2N(C(=O)NC)C=CC2=CC=1OC(C=1)=CC=NC=1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1C1CCN(CCO)CC1 IBHOLSBDZMIPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 14
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- YCNVQGGUCDVTIZ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]benzoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YCNVQGGUCDVTIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDJQILNZENZMON-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methoxyethoxy)-n-methyl-5-[2-[(4-piperidin-4-ylbenzoyl)amino]pyridin-4-yl]oxyindole-1-carboxamide Chemical compound COCCOC=1C=C2N(C(=O)NC)C=CC2=CC=1OC(C=1)=CC=NC=1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1C1CCNCC1 LDJQILNZENZMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 3
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CJVDKOCUYKKXCW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyridin-4-yl)oxy-6-(2-methoxyethoxy)-n-methylindole-1-carboxamide Chemical compound COCCOC=1C=C2N(C(=O)NC)C=CC2=CC=1OC1=CC=NC(N)=C1 CJVDKOCUYKKXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical group 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- UEOHLUHRQWYQRT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-bromophenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CC=C(Br)C=C1 UEOHLUHRQWYQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYKAQOENYORPL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-phenylmethoxycarbonylphenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=CC=C(C=C1)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C OUYKAQOENYORPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPZOCVVDSHQFST-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CC LPZOCVVDSHQFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHHGCCLTKLPMOD-UHFFFAOYSA-N 2-methylindole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(N)=O)C(C)=CC2=C1 HHHGCCLTKLPMOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- STNJBCKSHOAVAJ-UHFFFAOYSA-N Methacrolein Chemical compound CC(=C)C=O STNJBCKSHOAVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQWVXMEZDPZIB-UHFFFAOYSA-N N#[C-].CCOP(O)(=O)OCC Chemical compound N#[C-].CCOP(O)(=O)OCC FPQWVXMEZDPZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 229940125829 fibroblast growth factor receptor inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical group CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- MTSGEHKSKUVBCN-UHFFFAOYSA-N n-methylindole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)NC)C=CC2=C1 MTSGEHKSKUVBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
Abstract
하기 화합물 (3d) 또는 이의 염이 제공되며, 여기서 하기 화합물 (IM-7)의 함량은 0.48 질량% 이하이다:
[화학식 IM-7]
[화학식 3d]
.
[화학식 IM-7]
[화학식 3d]
.
Description
본 발명은 FGFR 억제제로서 유용한 모노사이클릭 피리딘 유도체를 제조하는 프로세스에 관한 것이다.
모노사이클릭 피리딘 유도체 5-((2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드)피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 부탄디오에이트(2:3)(이하 "E7090"으로도 지칭됨)은 강력한 FGFR(섬유모세포 성장 인자 수용체) 억제 작용을 갖고, FGFR 키나제-관련 간내 담관암종 및 유방암에 대한 치료제로서 유용하다(PTL 1 및 PTL 2):
.
E7090을 제조하기 위한 프로세스는 PTL 1(실시예 22) 및 PTL 2(실시예 1)에 기재되어 있다.
PTL 1에 기재된 화합물 (3d)의 합성을 위해, 1) 티오닐 클로라이드를 사용한 카복실산 클로라이드(화합물 (P3-1))의 제조가 복잡하고, 2) 화합물 (2i)와 카복실산 클로라이드(화합물 (P3-1)) 간의 반응 동안 부산물, 예컨대, 화합물 (IM-1)이 관찰되고, 3) 화합물 (3b)로부터 화합물 (3c)로 전환시키기 위해 메틸렌 클로라이드 용매 중에서 트리플루오로아세트산이 산 촉매로서 사용되고, 메틸렌 클로라이드와 트리플루오로아세트산 둘 모두가 환경적 고려사항으로 인해 상업적 규모로 사용하기에 부적합하기 때문에, 개선된 변형이 요망되고 있다.
[화학식 IM-1]
본 발명자들은 하기 화합물 (2i), 하기 화합물 (3c), 하기 화합물 (IM-2), 하기 화합물 (IM-3), 하기 화합물 (IM-4), 하기 화합물 (IM-5), 하기 화합물 (IM-6), 하기 화합물 (IM-7) 및 하기 화합물 (IM-8)은 E7090의 제조에서 유사체로서 존재한다는 새로운 지식을 얻었다.
[화학식 2i]
[화학식 3c]
[화학식 IM-2]
[화학식 IM-3]
[화학식 IM-4]
[화학식 IM-5]
[화학식 IM-6]
[화학식 IM-7]
[화학식 IM-8]
본 출원의 목적은 모든 유사체의 함량이 낮은 고품질 E7090의 합성을 가능하게 하는 더 높은 수율의 보다 효율적인 제조 프로세스를 제공할 뿐만 아니라 고품질 E7090을 제공하는 것이다.
본원에는 FGFR 억제제로서 유용한 E7090의 제조에 유용한 제조 프로세스가 제공된다. 본 명세서는 또한 모든 유사체의 함량이 낮은 E7090을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 하기 [1] 내지 [54]를 제공한다.
[1] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 제조 프로세스로서,
[화학식 3d]
a) 하기 화합물 (2i) 또는 이의 염과 하기 화합물 (3a)를 축합제의 존재 하에 반응시켜 하기 화합물 (3b)를 제조하는 단계 a):
[화학식 2i]
[화학식 3a]
(상기 식에서, PG2는 질소 보호기를 나타냄)
[화학식 3b]
(상기 식에서, PG2는 상기 명시된 것과 동일한 기를 나타냄),
b) 단계 a)에서 수득된 화합물 (3b)에서 PG2를 제거하여 하기 화합물 (3c)를 제조하는 단계 b):
[화학식 3c]
c) 단계 b)에서 수득된 화합물 (3c)와 하이드록시에틸화제를 반응시켜 하기 화합물 (3d)를 제조하는 단계 c):
[화학식 3d]
및
d) 필요한 경우, 단계 c)에서 수득된 화합물 (3d)를 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계 d)를 포함하는, 제조 프로세스.
[2] [1]에 있어서, PG2가 tert-부톡시카보닐 기인, 제조 프로세스,
[3] [1]에 있어서, 축합제가 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드인, 제조 프로세스,
[4] [2]에 있어서, 포름산 또는 염산이 단계 b)에서 사용되는, 제조 프로세스.
[5] [1]에 있어서, 하이드록시에틸화제가 1,4-디옥산-2,5-디올이며, 단계 c)가 환원제의 사용을 추가로 포함하는, 제조 프로세스.
[6] [1]에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 석시네이트인, 제조 프로세스.
[7] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-7)의 함량이 0.48 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-7]
[화학식 3d]
.
[8] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-5)의 함량이 0.40 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-5]
[화학식 3d]
.
[9] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-2)의 함량이 0.30 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-2]
[화학식 3d]
.
[10] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-2)의 함량이 0.15 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-2]
[화학식 3d]
.
[11] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3c)의 함량이 0.30 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 3c]
[화학식 3d]
.
[12] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-3)의 함량이 0.30 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-3]
[화학식 3d]
.
[13] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-3)의 함량이 0.15 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-3]
[화학식 3d]
.
[14] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (2i)의 함량이 0.15 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 2i]
[화학식 3d]
.
[15] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-4)의 함량이 0.15 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-4]
[화학식 3d]
.
[16] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-6)의 함량이 0.15 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-6]
[화학식 3d]
.
[17] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-8)의 함량이 0.15 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-8]
[화학식 3d]
.
[18] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 3d]
.
[19] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-7)의 함량이 0.48 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-7]
[화학식 3d]
.
[20] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-5)의 함량이 0.40 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-5]
[화학식 3d]
.
[21] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-2)의 함량이 0.30 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-2]
[화학식 3d]
.
[22] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-2)의 함량이 0.15 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-2]
[화학식 3d]
.
[23] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3c)의 함량이 0.30 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 3c]
[화학식 3d]
.
[24] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-3)의 함량이 0.30 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-3]
[화학식 3d]
.
[25] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-3)의 함량이 0.15 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-3]
[화학식 3d]
.
[26] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (2i)의 함량이 0.15 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 2i]
[화학식 3d]
.
[27] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-4)의 함량이 0.15 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-4]
[화학식 3d]
.
[28] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-6)의 함량이 0.15 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-6]
[화학식 3d]
.
[29] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-8)의 함량이 0.15 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-8]
[화학식 3d]
.
[30] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 3d]
.
[31] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-7)의 함량이 0.48 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-7]
[화학식 3d]
.
[32] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-5)의 함량이 0.40 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-5]
[화학식 3d]
.
[33] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-2)의 함량이 0.30 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-2]
[화학식 3d]
.
[34] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-2)의 함량이 0.15 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-2]
[화학식 3d]
.
[35] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (3c)의 함량이 0.30 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 3c]
[화학식 3d]
.
[36] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-3)의 함량이 0.30 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-3]
[화학식 3d]
.
[37] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-3)의 함량이 0.15 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-3]
[화학식 3d]
.
[38] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (2i)의 함량이 0.15 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 2i]
[화학식 3d]
.
[39] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-4)의 함량이 0.15 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-4]
[화학식 3d]
.
[40] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-6)의 함량이 0.15 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-6]
[화학식 3d]
.
[41] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-8)의 함량이 0.15 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-8]
[화학식 3d]
.
[42] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-7)의 함량이 0.48 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-7]
[화학식 3d]
.
[43] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-5)의 함량이 0.40 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-5]
[화학식 3d]
.
[44] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-2)의 함량이 0.30 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-2]
[화학식 3d]
.
[45] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-2)의 함량이 0.15 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-2]
[화학식 3d]
.
[46] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (3c)의 함량이 0.30 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 3c]
[화학식 3d]
.
[47] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-3)의 함량이 0.30 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-3]
[화학식 3d]
.
[48] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-3)의 함량이 0.15 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-3]
[화학식 3d]
.
[49] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (2i)의 함량이 0.15 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 2i]
[화학식 3d]
.
[50] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-4)의 함량이 0.15 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-4]
[화학식 3d]
.
[51] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-6)의 함량이 0.15 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-6]
[화학식 3d]
.
[52] 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-8)의 함량이 0.15 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-8]
[화학식 3d]
.
[53] 하기 화합물 (3d)의 1.5 석시네이트로서, 하기 화합물 (3d)의 1.5 석시네이트에서 석신산 함량이 20.8 질량% 내지 25.5 질량%인, 하기 화합물 (3d)의 1.5 석시네이트:
.
[54] 하기 화합물 (3d)의 1.5 석시네이트로서, 하기 화합물 (3d)의 1.5 석시네이트에서 석신산 함량이 21.9 질량% 내지 24.3 질량%인, 하기 화합물 (3d)의 1.5 석시네이트:
.
본 발명에 따르면, 모든 유사체의 함량이 낮은 고품질 E7090이 더 높은 수율 및 보다 큰 작업 효율로 합성될 수 있는 제조 프로세스뿐만 아니라 고품질 E7090을 제공하는 것이 가능하다.
도 1은 실시예 3의 마이크로반응기 장치를 사용한 유동 반응에 대한 흐름도이다.
본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 기호 및 용어의 정의는 이제 본 발명의 보다 상세한 설명에 앞서 설명될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "염기"는 무기 염기, 예컨대 리튬 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 리튬 카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 tert-부톡사이드, 소듐 하이드로겐카보네이트, 포타슘 하이드로겐카보네이트 또는 세슘 카보네이트; 유기금속성 시약, 예컨대, 부틸리튬, 메틸리튬, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드; 하이드라이드, 예컨대, 리튬 하이드라이드, 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 하이드라이드; 헤테로사이클릭 화합물, 예컨대 이미다졸, 피리딘, 디메틸피리딘, 트리메틸피리딘 또는 N,N-디메틸아미노피리딘; 또는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 디아자바이사이클로운데센을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 무수물, 수화물 및 용매화물을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "화합물 (3d)"는 "화학식 (3d)로 표시되는 화합물"과 동일한 의미를 갖는다.
용어 "유사체"는 화합물 (3d) 또는 이의 염 이외의 공지되거나 공지되어 있지 않은 구조의 유기 화합물, 예컨대, 화합물 (3d) 또는 이의 염에 대한 제조 프로세스에서의 출발 물질, 중간체 또는 시약; 화합물 (3d) 또는 이의 염에 대한 제조 프로세스에서 출발 물질, 중간체 또는 시약으로부터 부산물로서 생성되거나, 출발 물질, 중간체 또는 시약의 분해로부터 생성되는 유기 화합물; 또는 저장 동안 화합물 (3d) 또는 이의 염의 분해에 의해 제조되는 유기 화합물을 의미한다.
공지된 구조의 유기 화합물의 예는 화합물 (2i), 화합물 (3c), 화합물 (IM-2), 화합물 (IM-3), 화합물 (IM-4), 화합물 (IM-5), 화합물 (IM-6), 화합물 (IM-7) 및 화합물 (IM-8)을 포함한다.
용어 "모든 유사체"는 화합물 (3d) 또는 이의 염에 함유된 공지된 구조 및 공지되어 있지 않은 구조의 모든 유사체를 의미한다.
용어 "모든 유사체의 함량"은 예를 들어, 시험예 1과 같은 규정된 시험 방법에 의해 검출된 모든 유사체의 총량(질량%)을 지칭한다.
따라서, 본원에서 사용되는 용어 "화합물 또는 이의 염"은 유사체를 포함할 수 있기 때문에 "조성물"의 개념도 포함한다. 용어 "조성물"은 "화합물 또는 이의 염"이 화합물 또는 이의 염의 다른 유사체를 포함하고, 따라서 하기 정의된 용어 "약학적 조성물"과는 상이한 것을 의미한다. 일 구현예로서, 화합물 또는 이의 염은 90 질량% 이상으로 존재하고, 유사체를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적 조성물"은 약리학적 작용을 갖는 화합물 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 약리학적 작용을 갖는 화합물 또는 이의 염은 화합물 (3d) 또는 이의 염일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "염"은, 예를 들어, 무기산 염(예컨대, 설페이트, 니트레이트, 퍼클로레이트, 포스페이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 하이드로플루오라이드, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 하이드로요오다이드), 유기 카복실산 염(예컨대, 아세테이트, 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트 및 시트레이트), 유기 설폰산 염(예컨대, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 캄포르설포네이트), 및 산성 아미노산의 염(예컨대, 아스파르테이트 및 글루타메이트)을 지칭한다.
일 구현예에 따르면, 본원에 기재된 화합물을 염, 예컨대, 약학적으로 허용되는 염으로서 제공하는 것이 가능하다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 보유하고 임의의 바람직하지 않은 독성 효과를 도입하지 않는 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염의 특정 예는 무기산 염(예컨대, 설페이트, 니트레이트, 퍼클로레이트, 포스페이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 하이드로플루오라이드, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 하이드로요오다이드), 유기 카복실산 염(예컨대, 아세테이트, 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트 및 시트레이트), 유기 설폰산 염(예컨대, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 캄포르설포네이트), 및 아미노산 염(예컨대, 아스파르테이트 및 글루타메이트), 4차 아민 염, 및 알칼리 금속 염(소듐 염 및 포타슘 염) 또는 알칼리 토금속 염(마그네슘 염 및 칼슘 염)을 포함한다.
화합물 (3d)의 염에 대한 특별한 제한은 없으며, 예는 무기산 염, 유기산 염 및 산성 아미노산 염을 포함한다.
또한, 화합물 (2i)의 염에 대한 특별한 제한은 없으며, 예는 무기산 염, 유기산 염 및 산성 아미노산 염을 포함한다.
화합물 (3d) 또는 이의 염은 또한 무수물, 수화물 또는 용매화물일 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 열거된 화합물의 동위원소-표지된 화합물, 및 이들을 사용하는 제조 프로세스를 포괄한다. 동위원소-표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 관찰되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 언급된 임의의 화합물과 동일하다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 염소, 인, 황 및 요오드의 동위원소, 및 구체적으로 2H, 3H, 11C, 14C, 13N, 15O, 18F, 32P, 35S, 123I 및 125I를 포함한다. 이러한 동위원소 및/또는 다른 동위원소를 포함하는 본 발명의 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용되는 유도체(예컨대, 염)은 또한 본 청구범위의 범위 내에 있다.
3H 및/또는 14C와 같은 방사성 동위원소를 혼입하는 화합물과 같은 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 약물 및/또는 기질의 조직 분포 검정에 유용할 수 있다. 동위원소 3H 및 14C는 제조 및 검출이 용이하기 때문에 유용한 것으로 간주된다. 동위원소 11C 및 18F는 PET(양전자 방출 단층촬영)에 유용한 것으로 간주되는 반면, 동위원소 125I는 SPECT(단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영)에 유용한 것으로 간주되며, 이들의 모든 동위원소는 뇌 영상법에 유용하다. 보다 무거운 동위원소로의 2H 등의 치환은 더 긴 생체내 반감기, 및 더 높은 대사 안정성으로 인한 더 낮은 요구되는 투여량과 같은, 특정 유형의 처리에서의 이점을 제공하고, 따라서 일부 상황에서 유용한 것으로 간주된다.
본 발명의 제조 프로세스는 이제 더욱 상세히 설명될 것이다.
화합물 (3d) 또는 이의 염에 대한 제조 프로세스
단계 a)는 화합물 (2i) 또는 이의 염과 화합물 (3a)를 축합제의 존재 하에 반응시켜 화합물 (3b)를 수득하는 단계이다.
화합물 (2i)는 또한 이의 염일 수 있다. 화합물 (2i)의 염이 사용되는 경우, 이는 바람직하게는 메탄설포네이트이다.
화합물 (3a)의 피페리딜 기에 대한 보호기는 tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 알릴옥시카보닐 기일 수 있다. 이는 바람직하게는 tert-부톡시카보닐 기이다.
축합제는 디에틸 포스페이트 시아나이드(DEPC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(WSC-HCl/EDC-HCl), 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC), 2-클로로-N-메틸피리디늄 요오다이드(CMPI), 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드, 프로필포스폰산 무수물(사이클릭 트라이머), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 또는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 n-수화물(DMT-MM)일 수 있다. 이는 바람직하게는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(WSC-HCl/EDC-HCl)이다. 축합제는 화합물 (2i)에 대해 1.0 내지 3.0 당량으로 사용될 수 있다. 이는 바람직하게는 1.5 내지 2.5 당량으로 사용된다.
화합물 (3a)가 4-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)벤조산(3a)인 경우, 화합물 (3a)는 화합물 (2i)에 대해 1.0 내지 2.0 당량으로 사용될 수 있다. 이는 바람직하게는 1.1 내지 1.3 당량으로 사용된다.
단계 a)에서 사용되는 염기는 트리에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP), 1-메틸이미다졸, 디이소프로필에틸아민 또는 1-메틸피페라진일 수 있다. 바람직하게는, N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP)이 사용된다. 염기는 화합물 (2i)에 대해 0.1 내지 5 당량으로 사용될 수 있다. 이는 바람직하게는 1 내지 3 당량으로 사용된다.
단계 a)에서 사용되는 활성화제는 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP) 또는 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)일 수 있다. 바람직하게는, N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP)이 사용된다. 활성화제는 화합물 (2i)에 대해 1.0 내지 3.0 당량으로 사용될 수 있다. 이는 바람직하게는 1.5 내지 2.5 당량으로 사용된다.
용매는 출발 물질을 용해시키고 반응을 방해하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 이는 DMF, DMSO, 아세토니트릴 또는 1,2-디메톡시에탄일 수 있다. 용매는 바람직하게는 1,2-디메톡시에탄이다.
반응 온도는 일반적으로 출발 물질, 용매 및 반응에 사용되는 다른 시약에 따라 상이할 것이지만, 바람직하게는 20℃ 내지 80℃이다. 온도는 바람직하게는 40℃ 내지 70℃이다.
단계 a)에서, 1-메틸피페라진, 1-에틸피페라진 또는 물이 이미드 기-절단 시약으로서 사용될 수 있다. 1-메틸피페라진을 사용하는 것이 바람직하다. 이미드 기-절단 시약은 화합물 (2j)에 대해 0.1 내지 1.0 당량, 및 바람직하게는 0.2 내지 0.4 당량으로 사용될 수 있다.
이미드 기 절단을 위한 반응 온도는 일반적으로 출발 물질, 용매 및 반응에 사용되는 다른 시약에 따라 상이할 것이지만, 바람직하게는 20℃ 내지 80℃이다. 온도는 바람직하게는 40℃ 내지 70℃이다.
단계 b)는 화합물 (3b)로부터 PG2를 제거하여 화합물 (3c)을 수득하는 단계이다.
단계 b)에서, 사용되는 탈보호 조건은 보호기에 적합한 것들일 수 있다. 예를 들어, 탈보호는 tert-부톡시카보닐 기의 경우 산성 조건 하에, 벤질옥시카보닐 기의 경우 염기성 조건 또는 환원 조건 하에, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 기의 경우 피페리딘과 같은 2차 아민을 사용하거나, 또는 2-니트로벤젠설포닐 기의 경우 염기성 조건 하에 티올을 사용하여 수행될 수 있다.
보호기가 tert-부톡시카보닐 기일 때, 산은, 예를 들어, 트리플루오로아세트산, 포름산, 황산, 염산, 인산, 포타슘 하이드로겐설페이트 또는 메탄설폰산일 수 있다. 포름산 및 염산이 바람직하다.
용매는 출발 물질을 용해시키고 반응을 방해하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 이는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산, 또는 이들의 유기 용매와 물의 혼합 용매일 수 있거나, 용매를 사용하지 않을 수 있다. 용매는 바람직하게는 2-프로판올이다.
반응 온도는 일반적으로 출발 물질, 용매 및 반응에 사용되는 다른 시약에 따라 상이할 것이지만, 이는 바람직하게는 실온 내지 70℃, 및 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 50℃이다.
단계 c)는 화합물 (3c)와 하이드록시에틸화제를 반응시켜 화합물 (3d)을 수득하는 단계이다.
하이드록시에틸화제는 예를 들어, 1,4-디옥산-2,5-디올일 수 있다. 하이드록시에틸화제가 1,4-디옥산-2,5-디올인 경우, 이는 화합물 (3c)에 대해 1.0 내지 3.0 당량으로 사용될 수 있다. 이는 바람직하게는 0.6 내지 1.0 당량으로 사용된다.
하이드록시에틸화제가 1,4-디옥산-2,5-디올인 경우, 환원제가 바람직하게는 단계 c)에서 사용된다. 환원제는 소듐 보로하이드록사이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드일 수 있다. 이는 바람직하게는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드이다. 환원제의 양은 화합물 (3c)에 대해 0.5 내지 4.0 당량일 수 있다. 이는 바람직하게는 2.0 내지 4.0 당량으로 사용된다.
반응 용매는 출발 물질을 용해시키고 반응을 방해하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 이는 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 1-부탄올, 에탄올, 메탄올 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 용매는 바람직하게는 메탄올이다.
반응 온도는 일반적으로 출발 물질, 용매 및 반응에 사용되는 다른 시약에 따라 상이할 것이지만, 바람직하게는 -35℃ 내지 실온이다. 온도는 바람직하게는 -15℃ 내지 10℃이다.
단계 d)는 화합물 (3d)를 염으로 전환시키는 단계이다.
화합물 (3d)는 예를 들어, PTL 2에 기재된 프로세스에 의해 약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
결정화에 사용될 화합물 (3d) 또는 이의 염은 임의의 제조된 형태, 예컨대, 용매화물, 수화물 또는 무수물일 수 있으며, 이는 비정질 또는 결정질(다수의 다형 결정을 포함함), 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
산은 화합물 (3d)에 대해 1.0 내지 3.0 당량으로 사용될 수 있다. 석신산은 화합물 (3d)에 대해 1.7 내지 2.0 당량으로 사용된다.
결정화에 사용될 용매는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 또는 2-프로판올과 같은 알코올-기반 용매; 아세토니트릴; N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드-기반 용매; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르-기반 용매; 헥산 또는 헵탄과 같은 포화 탄화수소-기반 용매; 아세톤 또는 2-부타논과 같은 케톤-기반 용매, tert-부틸 메틸 에테르와 같은 에테르-기반 용매, 또는 물일 수 있다. 이들 용매는 단독으로 사용될 수 있거나, 둘 이상의 상이한 것들이 혼합되어 사용될 수 있다. 석시네이트의 결정화를 위해, 2-프로판올과 물의 혼합 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
사용되는 용매의 양은 적절하게 선택될 수 있으며, 하한은 화합물 (3d) 또는 이의 염이 가열에 의해 용해되는 것을 가능하게 하는 양 또는 현탁액의 교반을 가능하게 하는 양이며, 상한은 결정 수율을 현저하게 감소시키지 않는 양이다.
결정화를 위해, 시드 결정(화합물 (3d)의 염의 원하는 결정)이 첨가될 수 있지만, 이러한 것들이 첨가될 필요가 있는 것은 아니다. 시드 결정을 첨가하기 위한 온도는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 0 내지 60℃이다. 사용된 시드 결정은 PTL 2에 기재된 프로세스에 의해 제조된 결정일 수 있다.
가열에 의한 화합물 (3d) 또는 이의 염의 용해를 위한 온도는 사용되는 용매에 화합물 (3d) 또는 이의 염을 용해시키는 적절한 온도로서 선택될 수 있지만, 바람직하게는 30℃ 내지 재결정화 용매가 환류되기 시작하는 온도의 범위이고, 더욱 바람직하게는 30℃ 내지 70℃이다.
켄칭은 상이한 유형의 결정(다형체)의 포함을 초래할 수 있기 때문에, 결정화 동안의 냉각은 바람직하게는 결정의 품질 및 입자 크기에 대한 영향을 고려하여 적절한 냉각 속도로 수행되고, 바람직하게는 예를 들어, 5 내지 40℃/시간의 속도의 냉각이다. 냉각 속도는 더욱 바람직하게는 예를 들어, 5 내지 25℃/시간이다.
최종 결정화 온도는 결정 수율 및 품질에 기초하여 적절하게 선택될 수 있으나, 바람직하게는 -25℃ 내지 30℃이다.
형성된 결정은 통상적인 여과 절차에 의해 분리되며, 필요한 경우 여과된 결정은 용매로 세정되고 건조되어 요망되는 결정을 수득한다. 결정의 세정에 사용되는 용매는 결정화 용매와 동일할 수 있다. 바람직한 용매는 에탄올, 아세톤, 2-프로판올, 2-부타논, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르 및 헥산이다. 이들 용매는 단독으로 사용될 수 있거나, 둘 이상의 상이한 것들이 혼합되어 사용될 수 있다.
여과 절차에 의해 분리된 결정은 공기 또는 질소 스트림 하에 정치시키거나 가열함으로써 적절하게 건조될 수 있다.
건조 시간은 잔류 용매가 규정된 양 미만으로 떨어지는 시간으로서 적절하게 선택될 수 있고, 제조량, 건조 장치 및 건조 온도에 좌우될 것이다. 건조는 환기와 함께 또는 감압 하에 수행될 수 있다. 감압 정도는 제조량, 건조 장치 및 건조 온도에 따라 적절히 선택될 수 있다. 수득된 결정은 건조되고, 이후에 필요에 따라 공기 중에 정치될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 "화합물 (3d) 또는 이의 염" 또는 이의 결정, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 약학적 조성물이다. 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 첨가제를 "화합물 (3d) 또는 이의 염" 또는 이의 결정과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 공지된 방법, 예컨대, 일본 약전의 제조를 위한 일반 규칙, 제18판(General Rules for Preparations of the Japanese Pharmacopoeia, 18th Edition)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
구현예의 약학적 조성물은 투여 형태에 적합하게 환자에게 적절하게 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 "화합물 (3d) 또는 이의 염" 또는 이의 결정의 용량은 증상의 중증도, 환자 연령, 성별 및 체중, 투여 형태, 염의 유형 및 특정 유형의 질환에 따라 상이할 것이지만, 대부분의 경우 성인(체중 60 kg)으로의 경구 투여에 대해 1일 당 1 mg 내지 500 mg일 수 있는 반면, 일 구현예에 따르면 10 mg 내지 300 mg이고, 또 다른 구현예에 따르면 20 mg 내지 200 mg이다. 이는 1일 1 내지 3번으로 나누어 투여할 수 있다.
실시예
본 발명은 이제 실시예에 의해 더욱 상세히 설명될 것이다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않는다. 본원 전체에 걸쳐 사용되는 약어는 당업자에게 통상적으로 공지된 것이며, 몇 가지가 하기에 표시되어 있다.
1H-NMR 스펙트럼을 BRUCKER AVANCE NEO 400(400 MHz), BRUCKER AVANCE III 500(500 MHz), BRUCKER AVANCE 600(600 MHz) 또는 BRUCKER AVANCE NEO 700(700 MHz)을 사용하여 측정하였다.
양성자 핵 자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼의 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대해 δ 단위(ppm)로 기록되며, 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 기록된다. 패턴은 s: 단일선, d: 이중선, br: 넓음 또는 m: 다중선으로 표시된다.
실시예에서 용어 "실온"은 일반적으로 약 10℃ 내지 35℃의 온도를 지칭한다. 백분율 값은, 달리 명시되지 않는 한, 질량 백분율이다.
실시예 1: 5-({2-[({4-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 부탄디오에이트(2:3)(E7090)의 제조
제조예 1: 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(2i)의 제조
1 N 소듐 하이드록사이드의 수용액(2.71 kg의 가성 소다 플레이크, 67.7 mol, 1.54 eq., 67.7 kg의 물)을 질소 분위기 하에 테트라하이드로푸란(159.2 kg) 중 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 메탄설포네이트(19.9 kg, 44.0 mol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 액체 분리 전에 이소프로필 아세테이트(156.2 kg)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 유기 층을 5% 염수(2.99 kg의 염, 56.7 kg의 물)로 세정하였다. 수득된 유기 층을 물(59.7 kg)로 세정한 다음, 여과에 의해 정화하고, 이소프로필 아세테이트(8.7 kg)로 세척하였다. 이어서, 이를 감압 하에 40℃ 이하에서 100 L까지 농축하고, 추가로 아세토니트릴(78.2 kg)로 4회 공비 증류를 거치게 하였다. 아세토니트릴(15.6 kg)을 농축물에 첨가하고, 혼합물을 48℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 0℃까지 냉각시킨 다음, 여과하고, 아세토니트릴(23.5 kg)로 세정하였다. 수득된 결정을 감압 하에 50℃ 이하에서 건조시켜 13.91 kg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ (ppm): 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.18 (3H, s), 3.50-3.54 (2H, m), 4.04-4.08 (2H, m), 5.69 (1H, d, J=1.8 Hz), 5.76 (2H, s), 6.09 (1H, dd, J=5.7, 2.2 Hz), 6.59 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.33 (1H, s), 7.71-7.74 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.10-8.14 (1H, m)
제조예 1-2: 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(2i)의 제조
1 N 소듐 하이드록사이드의 수용액(5.5 kg의 가성 소다 플레이크, 137.5 mol, 1.70 eq., 138 kg의 물)을 질소 분위기 하에 테트라하이드로푸란(292.5 kg) 중 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 메탄설포네이트(36.6 kg, 80.9 mol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 액체 분리 전에 이소프로필 아세테이트(287 kg)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 유기 층을 5% 염수(5.5 kg의 염, 104 kg의 물)로 세정하였다. 수득된 유기 층을 물(110 L)로 세정한 다음, 여과에 의해 정화하고, 이소프로필 아세테이트(47.9 kg)로 세척하였다. 이를 후속하여 감압 하에 40℃ 이하에서 184 L까지 농축하고, 추가로 아세토니트릴(144 kg)로 4회 공비 증류를 거치게 하였다. 아세토니트릴(28.8 kg)을 농축물에 첨가하고, 혼합물을 45 내지 46℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 2℃까지 냉각시킨 다음, 여과하고, 아세토니트릴(43.2 kg)로 세정하였다. 수득된 결정을 감압 하에 50℃ 이하에서 건조시켜 25.92 kg의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 2: tert -부틸 4-(4-((4-((6-(2-메톡시에톡시)-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)카바모일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(3b-1)의 제조
1,2-디메톡시에탄(105 L) 중 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(15.0 kg, 42.1 mol), 4-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)벤조산(15.4 kg, 50.5 mol, 1.2 eq.), N,N-디메틸-4-아미노피리딘(10.3 kg, 84.2 mol, 2.0 eq.) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(16.1 kg, 84.2 mol, 2.0 eq.)의 현탁액을 질소 분위기 하에 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 시, 1-메틸피페라진(1.3 kg, 12.6 mol, 0.30 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 시, 반응 혼합물을 10 내지 15℃의 내부 온도까지 냉각시킨 다음, 액체 분리 전에 에틸 아세테이트(225 L) 및 2 N 염산(17.7 kg의 농축된 염산, 75 L의 물)을 첨가하였다. 액체 분리 전에 수득된 유기 층에 5% 소듐 바이카보네이트 물(3.8 kg의 소듐 바이카보네이트, 71.3 kg의 물)을 첨가하였다. 수득된 유기 층을 감압 하에 50℃의 외부 온도에서 115 L까지 농축하고, 에틸 아세테이트(13 L)를 첨가하여 128 L로 조정하였다. 에틸 아세테이트(38 L)를 농축물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, n-헵탄(150 L)을 적가하고, 동일한 온도에서 교반을 계속하였다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트와 n-헵탄의 혼합물(에틸 아세테이트/n-헵탄 = 2.5/2.5 vol., 76 L)로 세정하였다. 수득된 결정을 감압 하에 50℃에서 건조시켜 24.4 kg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ (ppm): 1.40 (9H, s), 1.45-1.53 (2H, m), 1.75 (2H, br d, J=13.4 Hz), 2.70-2.90 (6H, m), 3.11 (3H, s), 3.46-3.49 (2H, m), 4.00-4.11 (4H, m), 6.62 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J=5.7, 2.3 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.43 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.77 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.07 (1H, s), 8.14 (1H, q, J=4.5 Hz), 8.18 (1H, d, J=5.7 Hz), 10.61 (1H, s)
제조예 2-2: tert -부틸 4-(4-((4-((6-(2-메톡시에톡시)-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)카바모일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(3b-1)의 제조
트리에틸아민(11.3 kg, 111.7 mol, 2.0 eq.)을 질소 분위기 하에 1,2-디메톡시에탄(139 L) 중 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 메탄설포네이트(26.0 kg, 76.5% 함량, 19.9 kg, 유리 형태로서 55.8 mol), 4-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)벤조산(20.5 kg, 67.0 mol, 1.2 eq.), N,N-디메틸-4-아미노피리딘(13.6 kg, 111.7 mol, 2.0 eq.) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(21.4 kg, 111.7 mol, 2.0 eq.)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 시, 1-메틸피페라진(1.7 kg, 16.8 mol, 0.3 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 시, 반응 혼합물을 10 내지 15℃의 내부 온도까지 냉각시킨 다음, 액체 분리 전에 에틸 아세테이트(299 L) 및 2 N 염산(35.3 kg의 농축된 염산, 150.0 L의 물)을 첨가하였다. 액체 분리 전에 수득된 유기 층에 5% 소듐 바이카보네이트 물(6.0 kg의 소듐 바이카보네이트, 113.4 kg의 물)을 첨가하였다. 수득된 유기 층을 감압 하에 50℃의 외부 온도에서 165 L까지 농축하고, 에틸 아세테이트(4 L)를 첨가하여 169 L로 조정하였다. 에틸 아세테이트(50 L)를 농축물에 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반한 후, n-헵탄(199 L)을 적가하고 동일한 온도에서 교반을 계속하였다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트와 n-헵탄의 혼합물(에틸 아세테이트/n-헵탄 = 2.5/2.5 vol., 100 L)로 세정하였다. 수득된 결정을 감압 하에 50℃에서 건조시켜 35.0 kg의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 2-3: tert -부틸 4-(4-((4-((6-(2-메톡시에톡시)-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)카바모일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(3b-1)의 제조
1,2-디메톡시에탄(168 L) 중 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(24.0 kg, 67.3 mol), 4-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)벤조산(24.7 kg, 80.9 mol), N,N-디메틸-4-아미노피리딘(16.5 kg, 135.1 mol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(25.8 kg, 134.6 mol)의 현탁액을 질소 분위기 하에 57℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1-메틸피페라진(2.0 kg, 20.2 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 57℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 내지 15℃의 내부 온도까지 냉각시킨 다음, 액체 분리 전에 에틸 아세테이트(360 L), 물(86 L) 및 5 N 염산(62.2 kg)을 첨가하였다. 액체 분리 전에 유기 층에 5% 소듐 바이카보네이트 물(6.0 kg의 소듐 바이카보네이트, 114 L의 물)을 첨가하였다. 수득된 유기 층을 감압 하에 50℃의 외부 온도에서 200 L까지 농축하고, 에틸 아세테이트(4 L)를 첨가하여 204 L로 조정하였다. 에틸 아세테이트(60 L)를 농축물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 25℃의 내부 온도까지 냉각시키고, 3시간 동안 교반하였다. n-헵탄(240 L)을 적가한 후, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트와 n-헵탄의 혼합물(에틸 아세테이트/n-헵탄 = 2.5/2.5 vol., 120 L)로 세정하였다. 수득된 결정을 감압 하에 50℃에서 건조시켜 41.2 kg의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 3: 6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-5-{[2-({[4-(피페리딘-4-일)페닐]카보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-1H-인돌-1-카복사미드(3c)의 제조
2-프로판올(49 L) 중 tert-부틸 4-(4-((4-((6-(2-메톡시에톡시)-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)카바모일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(24.4 kg, 37.9 mol)의 현탁액에 질소 분위기 하에 5 N 염산(79.1 kg)을 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 시, 반응 혼합물을 0 내지 5℃의 내부 온도까지 냉각시킨 후, 물(73 L), 테트라하이드로푸란(244 L) 및 5 N 소듐 하이드록사이드 수용액(22.0 kg)을 첨가하고, 액체 분리 전에 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 이후, 액체 분리 전에 유기 층에 5% 염수(12.2 kg의 염, 109.8 kg의 물) 및 톨루엔(24 L)을 첨가하였다. 에탄올(244 L)을 수득된 유기 층에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 50℃의 외부 온도에서 122 L까지 농축한 후, 에탄올(49 L)을 농축물에 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 1시간 교반하였다. 현탁액을 3℃의 내부 온도까지 냉각시킨 다음, 여과하고 에탄올(98 L)로 세정하였다. 수득된 결정을 감압 하에 50℃에서 건조시켜 18.5 kg의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ (ppm): 1.45-1.55 (2H, m), 1.67 (2H, br dd, J=12.1, 1.7 Hz), 2.53-2.58 (2H, m), 2.59-2.65 (1H, m), 2.84 (3H, d, J=4.2 Hz), 2.95-3.02 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.45-3.49 (2H, m), 4.05-4.09 (2H, m), 6.62 (1H, br d, J=3.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J=5.7, 2.3 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.43 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.77 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.07 (1H, s), 8.12-8.16 (1H, m), 8.18 (1H, d, J=5.7 Hz), 10.59 (1H, br s)
제조예 3-2: 6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-5-{[2-({[4-(피페리딘-4-일)페닐]카보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-1H-인돌-1-카복사미드(3c)의 제조
2-프로판올(82 L) 중 tert-부틸 4-(4-((4-((6-(2-메톡시에톡시)-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일)옥시)피리딘-2-일)카바모일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(41.2 kg, 64.0 mol)의 현탁액에 질소 분위기 하에 5 N 염산(133.5 kg)을 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃의 내부 온도까지 냉각시킨 다음, 물(124 L) 및 톨루엔(412 L)을 첨가하고, 액체 분리 전에 혼합물을 교반하였다. 수득된 수성 층을 0 내지 5℃의 내부 온도까지 냉각시킨 다음, 테트라하이드로푸란(412 L) 및 수성 5 N 소듐 하이드록사이드 용액(37.1 kg의 소듐 하이드록사이드, 181 L의 물)을 첨가하고, 액체 분리 전에 혼합물을 20℃에서 교반하였다. 이후, 액체 분리 전에 유기 층에 10% 염수(20.6 kg의 염, 185 L의 물) 및 톨루엔(41 L)을 첨가하였다. 에탄올(424 L)을 수득된 유기 층에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 50℃의 외부 온도에서 210 L까지 농축한 후, 에탄올(82 L)을 농축물에 첨가하고, 혼합물을 47℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 3℃의 내부 온도까지 냉각시킨 다음, 여과하고, 에탄올(165 L)로 세정하였다. 수득된 결정을 감압 하에 50℃에서 건조시켜 31.3 kg의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 4: 5-({2-[({4-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(3d)의 제조
메탄올(268 L)을 6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-5-{[2-({[4-(피페리딘-4-일)페닐]카보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-1H-인돌-1-카복사미드(18.5 kg, 34.0 mol)에 첨가하고, 혼합물을 -5℃ 이하에서 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(21.6 kg, 102 mol, 3.0 eq.)를 질소 분위기 하에 나누어서 첨가하고, 혼합물을 메탄올(9 L)에서 세척하였다. 메탄올(83 L) 중 1,4-디옥산-2,5-디올(3.3 kg, 27 mol, 0.80 eq.)의 용액을 -10 내지 -5℃의 내부 온도에서 2시간의 기간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 메탄올(9 L)로 세척하고, -5 내지 0℃의 내부 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 시, 물(166.5 kg)을 반응 혼합물에 적가하고, 25℃에서 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 35℃의 외부 온도에서 185 L까지 농축하였다. 농축 용액에 1,2-디메톡시에탄(56 L)을 첨가한 후, 5℃의 내부 온도에서 수성 5 N 소듐 하이드록사이드 용액(54.4 kg)을 적가하고, 결정의 침전을 확인하였다. 현탁액에 n-부탄올(370 L)을 첨가하고 용해를 확인한 후, 액체 분리 전에 혼합물을 25℃의 내부 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 유기 층에 10% 에틸렌디아민 수용액(18.5 kg의 에틸렌디아민, 166.5 kg의 물)을 첨가하고, 35℃의 내부 온도에서 액체 분리한 후, 혼합물을 물(185.0 kg)로 세정하였다. 액체 분리 전에 수득된 유기 층에 1,2-디메톡시에탄(37 L) 및 물(185.0 kg)을 첨가한 다음, 유기 층을 감압 하에 50℃의 외부 온도에서 105 L까지 농축하였다. 톨루엔(93 L)을 농축물에 첨가하고, 혼합물을 50℃의 내부 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 톨루엔(278 L)을 55℃의 내부 온도에서 1시간 12분에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 -8℃의 내부 온도까지 냉각시킨 후, 이를 여과하고, 톨루엔과 n-부탄올의 혼합물(톨루엔/n-부탄올 = 4.0/1.0 vol., 93 L)로 세정하였다. 수득된 결정을 감압 하에 50℃에서 건조시켜 16.353 kg의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ (ppm): 1.60-1.68 (2H, m), 1.71 (2H, br d, J=12.1 Hz), 2.02-2.08 (2H, m), 2.40 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.50-2.56 (1H, m), 2.84 (3H, d, J=4.2 Hz), 2.96 (2H, br d, J=11.4 Hz), 3.11 (3H, s), 3.45-3.52 (4H, m), 4.06-4.09 (2H, m), 4.34 (1H, t, J=5.3 Hz), 6.62 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J=5.7, 2.1 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.43 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.77 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.07 (1H, s), 8.14 (1H, q, J=4.2 Hz), 8.18 (1H, d, J=5.7 Hz), 10.59 (1H, br s)
제조예 5: 5-({2-[({4-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 부탄디오에이트(2:3)(E7090)의 제조
2-프로판올(45 L) 중 5-({2-[({4-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(16.353 kg, 27.8 mol)와 물(28.1 kg)의 혼합물을 질소 분위기 하에 45 내지 50℃의 내부 온도에서 교반하고, 그 후 석신산(5.9 kg, 50 mol, 1.8 eq.)을 첨가하고, 물(1.6 kg)을 갖는 혼합물로 세척하고, 용해를 확인하였다. 반응 혼합물을 여과에 의해 정화하고, 2-프로판올(4 L)과 물(6.4 kg)의 혼합물로 세척한 다음, 2-프로판올(53 L)을 35℃ 내지 45℃의 내부 온도에서 39분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 25℃의 내부 온도까지 냉각시키고, 냉각 동안 35℃의 내부 온도에서 시드 결정(16.4 g)을 첨가하였다. 현탁액에 2-프로판올(191 L)을 적가하고, 혼합물을 20℃의 내부 온도에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고 2-프로판올(128 L)로 세정하였다. 수득된 결정을 감압 하에 50℃에서 건조시켜 19.032 kg의 표제 화합물(미분쇄됨)을 고체로서 수득하였다. 18.832 kg의 표제 화합물(미분쇄됨)을 분쇄하여 18.677 kg의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(CD3OD) δ (ppm): 1.97-2.10 (4H, m), 2.53 (6H, s), 2.89-2.97 (4H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 3.17 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.22 (3H, s), 3.54-3.58 (2H, m), 3.62 (2H, br d, J=12.5 Hz), 3.85-3.89 (2H, m), 4.13-4.16 (2H, m), 6.60 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.68 (1H, dd, J=5.9, 2.4 Hz), 7.37 (1H, s), 7.40-7.43 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.86-7.89 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=5.8 Hz)
시험예 1: E7090(1)에 대한 순도 시험
결정화에 의해 수득된 E7090의 표준 샘플(표준 샘플로서 제조예 5의 방법에 의해 제조된 E7090의 특히 순도가 높은 샘플을 사용)을 외부 대조군으로서 사용하여, 제조예 5에서 수득된 샘플에서 및 표준 샘플에서 E7090에 대한 각 피크의 피크 면적을 비교하여 샘플에서 E7090 함량을 계산하였다. 각 유사체에 대한 단위 질량 당 흡광도의 차이를 보정하기 위해, 시험예 2에 기재된 절차에 따라 각각의 유사체를 확인하고, 각 유사체의 샘플을 합성한 후, E7090의 흡광도로서 1에 대해 각 유사체의 흡광도(감도 계수)를 결정하였다. 또한, 샘플에서 유사체에 대한 피크 면적 및 감도 계수 값을 사용하여 각 유사체에 대한 질량%를 계산하고, 0.05 질량% 초과로 검출된 유사체에 대한 총계를 모든 유사체에 대한 총 함량으로 기록하였다. 샘플이 없는 유사체의 경우, 면적%는 질량%와 동등한 것으로 처리하였다. 결과는 표 1에 제시되어 있다. 액체 크로마토그래피에서 유사체 각각에 대한 체류 시간 및 검출 한계는 표 3에 열거된 바와 같았다.
[표 1]
액체 크로마토그래피 측정 조건
검출기: 자외선 흡광광도계(측정 파장: 239 nm).
컬럼: X-Bridge(Waters Co.), 내경: 4.6 mm, 길이: 25 cm, 충전제 입자 크기: 5 ㎛
컬럼 온도: 23℃ 부근의 일정한 온도
이동상: 하기 조성을 갖는 용액 A 및 용액 B를 표 2에 제시된 선형 구배로 용리하였다.
용액 A: 암모늄 바이카보네이트 완충제(pH 10.0)/메탄올(1:1, v/v)
용액 B: 메탄올
유량: 0.7 mL/분.
주입 속도: 10 ㎕
샘플 랙 온도(sample rack temperature): 10℃ 부근의 일정한 온도
면적 측정 시간: 50분
[표 2]
[표 3]
시험예 2: E7090(2)에 대한 순도 시험
PTL 1 및 2에 기재된 바와 같이 제조된 E7090에 대한 순도 측정을 하기 조건 하에 수행하였다. 10 mg의 샘플을 10 ml 메스 플라스크(graduated flask)에 칭량하고, 50% 아세토니트릴 용액으로 부피를 정확하게 상향 조정하였다. 별도로, 5 ml의 용액을 10 ml 메스 플라스크에 첨가하고 부피를 상향으로 정확하게 조정하였다. 용액을 HPLC로 분석하였다. 액체 크로마토그래피에 의해 수득된 체류 시간 및 면적% 값은 표 5에 열거된 바와 같았다.
액체 크로마토그래피 측정 조건
검출기: 자외선 흡광광도계(측정 파장: 239 nm).
컬럼: InertSustain C-18, 내경: 4.6 mm, 길이: 15 cm, 충전제 입자 크기: 3 ㎛
컬럼 온도: 40℃
이동상: 하기 조성을 갖는 용액 A 및 용액 B를 표 4에 제시된 선형 구배로 용리하였다.
용액 A: 12.5 mM 포스페이트 완충제(pH 7)/아세토니트릴(9:1, v/v)
용액 B: 12.5 mM 포스페이트 완충제(pH 7)/아세토니트릴(1:3, v/v)
유량: 1.0 mL/분.
주입 속도: 10 ㎕
샘플 랙 온도: 25℃ 부근의 일정한 온도
면적 측정 시간: 70분
[표 4]
[표 5]
시험예 3: E7090(3)에 대한 순도 시험
제조예 5에 기재된 방법에 의해 수득된 E7090에서 석신산 함량을 하기 조건 하에 측정하였다. 결과는 표 6에 제시되어 있다. 석신산에 대한 체류 시간은 액체 크로마토그래피를 기준으로 하여 12분이었다.
[표 6]
액체 크로마토그래피 측정 조건
검출기: 자외선 흡광광도계(측정 파장: 210 nm).
컬럼: InertSustain AQ-C18(GL Science), 내경: 4.6 mm, 길이: 25 cm, 충전제 입자 크기: 5 ㎛
컬럼 온도: 30℃ 부근의 일정한 온도
이동상: 하기 조성을 갖는 용액 A 및 용액 B를 표 7에 제시된 선형 구배로 용리하였다.
용액 A: 물/인산(500:1, v/v)
용액 B: 아세토니트릴
유량: 1.0 mL/분.
주입 속도: 10 ㎕
샘플 랙 온도: 15℃ 부근의 일정한 온도
면적 측정 시간: 15분
[표 7]
실시예 2: 유사체 합성
제조예 6: 5,5'-{에탄-1,2-디일비스[(피페리딘-1,4-디일)-4,1-페닐렌카보닐아잔디일피리딘-2,4-디일옥시]}비스[6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드](화합물 (IM-4))의 합성
클로로포름(195 mL)을 6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-5-{[2-({[4-(피페리딘-4-일)페닐]카보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-1H-인돌-1-카복사미드(13.0 g)에 첨가하고, 혼합물을 가열하고 질소 분위기 하에 50℃에서 교반하였다. 글리옥살(2.0 mL) 및 소듐 보로하이드라이드(9.50 g)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 이를 NH 실리카 겔(205 g)에 통과시켜 여과하고, NH 실리카 겔을 클로로포름(1300 mL)으로 세정하였다. 여액을 감압 하에 40℃에서 농축한 다음, 테트라하이드로푸란(65 mL) 및 메탄올(65 mL)을 농축된 잔류물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 60℃에서 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 현탁액을 여과하고, 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합물(테트라하이드로푸란/메탄올 = 1/1, 39 mL)을 첨가하여 세정하였다. 수득된 고체를 감압 하에 건조시켜 8.14 g의 표제 화합물 (61.1%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.60-1.68 (4H, m), 1.73 (4H, br d, J=11.7 Hz), 2.00-2.07 (4H, m), 2.45 (4H, s), 2.51-2.57 (2H, m), 2.84 (6H, d, J=4.5 Hz), 2.98 (4H, br d, J=11.0 Hz), 3.12 (6H, s), 3.45-3.49 (4H, m), 4.05 -4.09 (4H, m), 6.62 (2H, d, J=3.8 Hz), 6.66 (2H, dd, J=5.7, 2.3 Hz), 7.33 (4H, d, J=8.3 Hz), 7.43 (2H, s), 7.68 (2H, d, J=2.3 Hz), 7.77 (2H, d, J=3.4 Hz), 7.89 (4H, d, J=7.9 Hz), 8.07 (2H, s), 8.14 (2H, q, J=4.5 Hz), 8.19 (2H, d, J=6.0 Hz), 10.60 (2H, br s)
제조예 7: 4-[2-(4-{4-[(4-{[6-(2-메톡시에톡시)-1-(메틸카바모일)-1H-인돌-5-일]옥시}피리딘-2-일)카바모일]페닐}피페리딘-1-일)에톡시]-4-옥소부탄산(화합물 (IM-5))의 합성
테트라하이드로푸란(20 mL), 트리에틸아민(2.9 mL) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(83 mg)을 질소 대기 하에 5-({2-[({4-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(4.01 g) 및 석신산 무수물(1.23 g)에 첨가한 후, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕 상에서 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하고 테트라하이드로푸란(8 mL)으로 세정하였다. 수득된 고체를 감압 하에 건조시켜 4.76 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.60-1.77 (4H, m), 2.09-2.15 (2H, m), 2.45-2.56 (5H, m), 2.58 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.84 (3H, d, J=4.5 Hz), 2.97 (2H, br d, J=11.0 Hz), 3.11 (3H, s), 3.45-3.49 (2H, m), 4.05-4.09 (2H, m), 4.13 (2H, t, J=6.1 Hz), 6.62 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.43 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.77 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.07 (1H, s), 8.15 (1H, q, J=4.2 Hz), 8.18 (1H, d, J=5.7 Hz), 10.61 (1H, br s)
제조예 8: 4-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]-N-(4-{[6-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-5-일]옥시}피리딘-2-일)벤즈아미드(화합물 (IM-6))의 합성
테트라하이드로푸란(100 mL) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(128 mL, 1 mol/L, 128 mmol, 5.0 eq.)를 5-({2-[({4-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]페닐}카보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(15.0 g, 25.5 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 액체 분리 전에 에틸 아세테이트(300 mL) 및 물(100 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 수성 5% 소듐 하이드로겐카보네이트(150 mL) 및 물(150 mL)로 7회 세정하였다. 유기 층을 감압 하에 농축하고, 수득된 잔류물을 NH-실리카 겔 크로마토그래피(NH-실리카 겔, 에틸 아세테이트:메탄올 = 20:1 → 10:1 → 1:1)로 정제하였다. 표적 분획을 감압 하에 농축하여 1.81 g의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(13.4%).
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.60-1.68 (2H, m), 1.72 (2H, br d, J=11.7 Hz), 2.01-2.09 (2H, m), 2.40 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.51-2.57 (1H, m), 2.96 (2H, br d, J=11.0 Hz), 3.12 (3H, s), 3.43-3.53 (4H, m), 4.03-4.08 (2H, m), 4.34 (1H, t, J=5.3 Hz), 6.35-6.38 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=5.7, 2.3 Hz), 7.14 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J=2.7, 2.3 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.34 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.88 (2H, d, J=7.9 Hz), 8.16 (1H, d, J=5.7 Hz), 10.56 (1H, br s), 11.05 (1H, br s)
제조예 9: 5-({2-[4-(1-에틸피페리딘-4-일)벤즈아미드]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(화합물 (IM-7))의 합성
메탄올(300 mL)을 6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-5-{[2-({[4-(피페리딘-4-일)페닐]카보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-1H-인돌-1-카복사미드(15.00 g, 27.59 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 아세트알데하이드(4.70 mL, 8.38 mmol, 3.04 eq.) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(17.55 g, 82.81 mol, 3.00 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 물(135 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 이를 실온에서 교반한 다음, 감압 하에 35℃에서 약 135 mL까지 농축하였다. 테트라하이드로푸란(210 mL) 및 톨루엔(105 mL)을 농축된 용액에 첨가한 다음, 액체 분리 전에 0℃에서 수성 5 N 소듐 하이드록사이드 용액(52.5 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 물(150 mL)로 2회 세정한 후, 이를 감압 하에 35℃에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 NH-실리카 겔 크로마토그래피(682 g의 NH-실리카 겔, 에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 → 100:1 → 29:1)로 정제하였다. 표적 분획을 감압 하에 35℃에서 농축하였다. 테트라하이드로푸란(28.9 mL)을 수득된 농축된 잔류물에 첨가하고, 60℃에서 교반하여 용해시킨 후, 혼합물을 빙욕 상에서 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르(57.8 mL)를 첨가하고, 교반을 계속하였다. 현탁액을 여과하고, 여과된 고체를 테트라하이드로푸란(4.8 mL)과 메틸 tert-부틸 에테르(9.6 mL)의 혼합물로 세정하였다. 수득된 고체를 감압 하에 50℃에서 건조시켜 8.82 g의 표제 화합물 (56.0%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.00 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.64 (2H, qd, J=12.3, 4.4 Hz), 1.71-1.77 (2H, m), 1.94 (2H, td, J=11.5, 1.9 Hz), 2.34 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.51-2.56 (1H, m), 2.84 (3H, d, J=4.5 Hz), 2.96 (2H, br d, J=11.5 Hz), 3.12 (3H, s), 3.45-3.49 (2H, m), 4.05-4.09 (2H, m), 6.62 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J=5.7, 2.3 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.43 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.77 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.07 (1H, s), 8.14 (1H, q, J=4.2 Hz), 8.18 (1H, d, J=5.7 Hz), 10.60 (1H, br s)
제조예 10: 5,5'-{(2-메틸프로판-1,3-디일)비스[(피페리딘-1,4-디일)-4,1-페닐렌카보닐아잔디일피리딘-2,4-디일옥시]}비스[6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드](화합물 (IM-8))의 합성
테트라하이드로푸란(30 mL), 디아자바이사이클로운데센(0.17 mL, 1.1 mmol, 0.2 eq.) 및 메타크롤레인(0.69 mL, 8.3 mmol, 1.5 eq.)을 6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-5-{[2-({[4-(피페리딘-4-일)페닐]카보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-1H-인돌-1-카복사미드(3.0 g, 5.5 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 40℃에서 농축하였다. 농축된 잔류물에 6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-5-{[2-({[4-(피페리딘-4-일)페닐]카보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-1H-인돌-1-카복사미드(2.4 g, 4.4 mmol, 0.8 eq.) 및 메탄올(34 mL)을 첨가하고, 혼합물을 빙냉각시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.51 g, 16.6 mmol, 3.0 eq.)를 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 빙욕 상에서 냉각시키면서 2.5 시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이를 감압 하에 40℃까지 농축하였다. 테트라하이드로푸란(50 mL)을 농축된 용액에 첨가한 다음, 액체 분리 전에 0℃에서 수성 5 N 소듐 하이드록사이드 용액(25 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 염수로 2회 세정한 후, 이를 감압 하에 40℃에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 테트라하이드로푸란에 용해시키고 NH-실리카 겔 크로마토그래피(110 g의 NH-실리카 겔, 에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 → 95:5)로 정제하였다. 표적 분획을 감압 하에 40℃에서 농축하였다. 메탄올(200 mL)을 수득된 농축된 잔류물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과된 고체를 메탄올로 세정한 다음, 감압 하에 40℃에서 건조시켜 2.19 g의 표제 화합물(39.7%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.89 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.59-1.69 (4H, m), 1.73 (4H, br d, J=11.0 Hz), 1.87-1.96 (3H, m), 1.98-2.07(4 H, m), 2.26 (2H, dd, J=11.9, 5.7 Hz), 2.50-2.57 (2H, m), 2.84 (6H, d, J=4.4 Hz), 2.88-2.95 (4H, m), 3.11 (6H, s), 3.45-3.49 (4H, m), 4.05-4.09 (4H, m), 6.62 (2H, d, J=3.5 Hz), 6.66 (2H, dd, J=5.7, 2.2 Hz), 7.33 (4H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (2H, s), 7.68 (2H, d, J=2.2 Hz), 7.77 (2H, d, J=4.0 Hz), 7.89 (4H, d, J=8.4 Hz), 8.07 (2H, s), 8.16 (2H, q, J=4.4 Hz), 8.18 (2H, d, J=5.7 Hz), 10.63 (2H, br s)
제조예 11: 5-({2-[4-(1- tert -부틸피페리딘-4-일)벤즈아미드]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(화합물 (IM-2))의 합성
제조예 11-1: tert -부틸 4-{4[(벤질옥시)카보닐]페닐}피페리딘-1-카복실레이트(화합물 (21-1))의 합성
N,N-디메틸포름아미드(1150 mL), 포타슘 카보네이트(67.7 g, 489.6 mmol, 1.30 eq.) 및 벤질 브로마이드(49.2 mL, 414.2 mmol, 1.10 eq.)를 4-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)벤조산(115.0 g, 376.6 mmol)에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 액체 분리 전에 에틸 아세테이트(4.6 L) 및 물(2.6 L)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 물(690 mL)로 세정한 다음, 염수(690 mL의 물, 13.8 g의 소듐 클로라이드)로 세정하였다. 혼합물을 감압 하에 40℃에서 농축하고, 에틸 아세테이트(230 mL)를 농축된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 교반하여 용해시킨 후, 이를 실온까지 냉각시키고 교반을 계속하였다. 0℃까지 냉각시킨 후, n-헵탄(920 mL)을 적가하였다. 현탁액을 여과하고, 여과된 고체를 에틸 아세테이트와 n-헵탄의 혼합물(에틸 아세테이트/n-헵탄 = 1/4, 230 mL)로 세정하였다. 수득된 고체를 감압 하에 40℃에서 건조시켜 120.4 g(80.8%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 11-2: 벤질 4-[1-(2-시아노프로판-2-일)피페리딘-4-일]벤조에이트(화합물 (21-2))의 합성
tert-부틸 4-{4[(벤질옥시)카보닐]페닐}피페리딘-1-카복실레이트(화합물 (21-1))(120.4 g, 304.4 mmol)를 질소 분위기 하에 빙욕 상에서 냉각시키고 1시간 동안 교반하면서 트리플루오로아세트산(241 mL)에 첨가한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 35℃에서 농축하였다. 물(310 mL), 톨루엔(602 mL) 및 테트라하이드로푸란(602 mL)을 농축된 용액에 첨가한 다음, 액체 분리 전에 빙욕 상에서 냉각시키면서 25% 수성 소듐 하이드록사이드 용액(146 mL)을 첨가하였다. 수성 층으로부터 테트라하이드로푸란과 톨루엔의 혼합물(테트라하이드로푸란/톨루엔 = 1/1, 602 mL)로 재추출한 후, 합한 유기 층을 물(240 mL)로 세척하고 감압 하에 40℃에서 농축하여 오일(90.5 g)을 수득하였다.
아세톤(680 mL) 및 아세톤 시아노히드린(27.2 mL, 297.9 mol)을 수득된 오일(80.0 g)에 첨가하고 실온에서 2일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 40℃에서 농축하였다. 메탄올(240 mL)을 농축된 잔류물에 첨가하고 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과된 고체를 메탄올(160 mL)로 세정하였다. 수득된 고체를 감압 하에 40℃에서 건조시켜 90.5 g(93.4%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 11-3: 벤질 4-(1- tert -부틸)피페리딘-4-일)벤조에이트(화합물 (21-3))의 합성
톨루엔(23 g) 및 테트라하이드로푸란(900 mL)을 화합물 (21-2)(90.0 g, 248.3 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 -40℃에서 교반하였다. 테트라하이드로푸란 중 메틸마그네슘 브로마이드의 용액(730 mL, 1.06 mol/L, 774.1 mmol, 3.1 eq.)을 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 -25℃에서 9시간 동안 교반하였다. 액체 분리 전에 반응 혼합물을 톨루엔(1630 mL)과 수성 암모늄 아세테이트(163 g의 암모늄 아세테이트, 815 mL의 물)의 혼합물에 빙욕 상에서 냉각시키면서 첨가하고 교반하였다. 유기 층을 물(270 mL)로 세정한 후, 이를 감압 하에 40℃에서 농축하였다. 메탄올(250 mL)을 농축된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 교반하여 용해시킨 후, 이를 빙욕 상에서 냉각시키고 추가로 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과된 고체를 메탄올(50 mL)로 세정하였다. 수득된 여액을 감압 하에 40℃에서 농축한 다음 NH-실리카 겔 크로마토그래피(600 g의 NH-실리카 겔, 에틸 아세테이트: n-헵탄 = 1:9)로 정제하였다. 표적 분획을 감압 하에 40℃에서 농축하였다. 메탄올(50 mL)을 수득된 농축된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 교반하여 용해시킨 후, 이를 빙욕 상에서 냉각시키고 추가로 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과된 고체를 메탄올(30 mL)로 세정하였다. 수득된 여액을 감압 하에 40℃에서 농축하여 19.1 g(21.9%)의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
제조예 11-4: 벤질 4-(1- tert -부틸)피페리딘-4-일)벤조에이트(화합물 (21-4))의 합성
메탄올(348 mL) 및 물(35 mL)을 화합물 (21-3)(19.1 g, 54.3 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 10% 팔라듐 탄소(2.87 g, 15 중량%)를 첨가한 후, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 16.6 시간 동안 추가로 교반하였다. 물(99 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이를 셀라이트로 여과하고 메탄올과 물의 혼합물(메탄올/물 = 2/1, 300 mL)로 세정하였다. 수득된 여액을 감압 하에 40℃에서 농축하였다. 농축된 잔류물을 40℃에서 톨루엔(100 mL) 및 메탄올(50 mL)로 2회, 톨루엔(50 mL) 및 메탄올(10 mL)로 2회, 및 톨루엔(50 mL)으로 1회 공비 증류를 거치게 하였다. 메탄올(57 mL)을 수득된 농축된 잔류물에 첨가하고, 현탁액을 70℃에서 교반한 후, 이를 0℃까지 냉각시키고 추가로 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과된 고체를 메탄올(5 mL)로 세정하였다. 수득된 고체를 감압 하에 40℃에서 건조시켜 0.87 g(6.2%)의 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 여액을 감압 하에 40℃에서 농축한 후, 테트라하이드로푸란(73 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 추가로 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과된 고체를 테트라하이드로푸란(20 mL)으로 세정한 다음, 감압 하에 40℃에서 건조시켜 4.22 g(29.7%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 11-5: 5-({2-[4-(1- tert -부틸피페리딘-4-일)벤즈아미드]피리딘-4-일}옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드(화합물 (IM-2))의 합성
1,2-디메톡시에탄(55 mL) 중 트리에틸아민(4.3 mL, 31 mmol, 2.0 eq.)을 질소 대기 하에 5-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-N-메틸-1H-인돌-1-카복사미드 메탄설포네이트(7.30 g, 15.4 mmol), 화합물 (21-3)(4.84 g, 18.5 mmol, 1.2 eq.), N,N-디메틸-4-아미노피리딘(3.77 g, 31 mmol, 2.0 eq.) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(5.92 g, 31.0 mmol, 2.0 eq.)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(110 mL) 및 톨루엔(55 mL)을 첨가한 다음, 액체 분리 전에 수성 2 N 소듐 하이드록사이드 용액(33.3 g)을 첨가하였다. 수득된 유기 층을 물(30 mL)로 3회 세정한 후, 이를 감압 하에 40℃에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 테트라하이드로푸란에 용해시키고 NH-실리카 겔 크로마토그래피(500 g의 NH-실리카 겔, 에틸 아세테이트:n-헵탄 = 6:1)로 정제하였다. 표적 분획을 감압 하에 40℃에서 농축하였다. 에탄올(65 mL)을 수득된 농축된 잔류물에 첨가하고, 현탁액을 40℃에서 교반한 후, 이를 빙욕 상에서 냉각시키면서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과된 고체를 에탄올(22 mL)로 세정하였다. 수득된 고체를 감압 하에 40℃에서 건조시켜 6.50 g(67.2%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.02 (9H, s), 1.58 (2H, qd, J=12.2, 3.1 Hz), 1.76 (2H, br d, J=12.8 Hz), 2.11 (2H, dd, J=11.0, 11.0 Hz), 2.48-2.52 (1H, m), 2.84 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.08 (2H, br d, J=11.0 Hz), 3.11 (3H, s), 3.45-3.49 (2H, m), 4.05-4.09 (2H, m), 6.62 (1H, d, J=3.5 Hz), 6.66 (1H, dd, J=5.7, 2.6 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.77 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.07 (1H, s), 8.15 (1H, q, J=4.0 Hz), 8.18 (1H, d, J=5.7 Hz), 10.62 (1H, br s)
실시예 3: 4-(1- tert -부톡시카보닐)피페리딘-4-일)벤조산(화합물 (3a-1))의 합성
도 1에 도시된 바와 같이 마이크로반응기 장치를 사용하여 유동 반응을 수행하여 N-(tert-부톡시카보닐)-4-(4-브로모페닐)피페리딘으로부터 1-N-(tert-부톡시카보닐)-4-(4'-카복시페닐)피페리딘을 수득하였다. 탈수된 THF(45 ml) 중 N-(tert-부톡시카보닐)-4-(4-브로모페닐)피페리딘(0.75 g, 2.2 mmol)의 용액을 0.05 mol 농도로 조정하였다(용액 A). n-헥산(2 ml) 중 n-BuLi의 2.64 mol 농도 용액을 탈수된 헥산(10 ml)으로 0.44 mol 농도까지 희석하였다(용액 B). 사용된 메탄올은 HPLC-등급 생성물이었다. 믹서 1은 Nakamura Choukou Co., Ltd.에 의한 DH 믹서이고, 믹서 2는 1 mmφ의 내부 직경을 갖는 Y-믹서이고, 믹서 3은 1 mmφ의 내부 직경을 갖는 T-믹서이다. 이산화탄소 가스를 매스플로우 컨트롤러(Kofloc Kyoto에 의한 CR-100 FLOW COMPO)로 공급하였고, 액체 전달을 시린지 펌프(KD Scientific Inc.에 의한 KDS-200) 및 기밀 시린지(Trajan에 의한 SGE 시린지)로 수행하였으며, 사용된 모든 배관은 1.0 mm의 내경 및 1/16-인치의 외경을 갖는 PFA였다. 메탄올을 플런저 펌프(Tokyo Rikakikai Co., Ltd.에 의한 UI-22)를 사용하여 전달하였다. 믹서 1과 믹서 2, 및 믹서 2과 믹서 3을 연결하는 배관 길이는 23 cm이고, 믹서 3부터 출구까지의 배관 길이는 4 cm였다. 믹서 1, 믹서 2 및 믹서 3을 -41℃의 항온조에 임베딩하고, 믹서 1에 도입될 용액 A에 대한 배관은 약 50 cm로 임베딩하는 한편, 용액 B에 대한 배관은 약 20 cm로 임베딩하였고, 사전 냉각하였다. 용액 A를 2 ml/분의 유량으로 전달한 반면, 용액 B를 0.329 ml/분(1.5 eq)의 유량으로 전달하고, 둘을 -41℃에서 믹서 1에 의해 혼합하였다. 이산화탄소 가스를 16 ml/분(7.3 eq)의 유량으로 믹서 2에 도입하고 용액 A와 용액 B의 혼합물과 반응시켰다. 메탄올을 0.5 ml/분의 유량으로 믹서 3에 도입하고 반응 혼합물과 합하여 반응을 정지시켰다. 약 17분 동안의 유동 반응에 의해 수득된 용액에 대한 보정 곡선 HPLC 정량 분석에 기초하여, 표제 화합물을 95.5% 수율로 수득하였다.
제형예
본 발명의 제조 프로세스에 의해 제조된 E7090을 일본 약전, 제18판에 따른 제조를 위한 일반 규칙에 기재된 방법과 같은 공지된 방법에 기초하여, 하기 표 8에 열거된 제형 1 내지 5로 제형화하였다. 표에서 단위는 mg이다.
[표 8]
Claims (38)
- 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 제조 프로세스로서,
[화학식 3d]
a) 하기 화합물 (2i) 또는 이의 염과 하기 화합물 (3a)를 축합제의 존재 하에 반응시켜 하기 화합물 (3b)를 제조하는 단계 a):
[화학식 2i]
[화학식 3a]
(상기 식에서, PG2는 질소 보호기를 나타냄)
[화학식 3b]
(상기 식에서, PG2는 상기 명시된 것과 동일한 기를 나타냄),
b) 단계 a)에서 수득된 화합물 (3b)에서 PG2를 제거하여 하기 화합물 (3c)를 제조하는 단계 b):
[화학식 3c]
c) 단계 b)에서 수득된 화합물 (3c)와 하이드록시에틸화제를 반응시켜 하기 화합물 (3d)를 제조하는 단계 c):
[화학식 3d]
및
d) 필요한 경우, 단계 c)에서 수득된 화합물 (3d)를 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계 d)를 포함하는, 제조 프로세스. - 제1항에 있어서, PG2가 tert-부톡시카보닐 기인, 제조 프로세스.
- 제1항에 있어서, 축합제가 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드인, 제조 프로세스.
- 제2항에 있어서, 포름산 또는 염산이 단계 b)에서 사용되는, 제조 프로세스.
- 제1항에 있어서, 하이드록시에틸화제가 1,4-디옥산-2,5-디올이며, 단계 c)가 환원제의 사용을 추가로 포함하는, 제조 프로세스.
- 제1항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 석시네이트인, 제조 프로세스.
- 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-7)의 함량이 0.48 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-7]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-5)의 함량이 0.40 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-5]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-2)의 함량이 0.30 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-2]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3c)의 함량이 0.30 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 3c]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-3)의 함량이 0.30 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-3]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-7)의 함량이 0.48 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-7]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-5)의 함량이 0.40 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-5]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-2)의 함량이 0.30 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-2]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3c)의 함량이 0.30 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 3c]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-3)의 함량이 0.30 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-3]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-7)의 함량이 0.48 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-7]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-5)의 함량이 0.40 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-5]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-2)의 함량이 0.30 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-2]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (3c)의 함량이 0.30 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 3c]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-3)의 함량이 0.30 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-3]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-7)의 함량이 0.48 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-7]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-5)의 함량이 0.40 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-5]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-2)의 함량이 0.30 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-2]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (3c)의 함량이 0.30 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 3c]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-3)의 함량이 0.30 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-3]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d)의 1.5 석시네이트로서, 하기 화합물 (3d)의 1.5 석시네이트에서 석신산 함량이 20.8 질량% 내지 25.5 질량%인, 하기 화합물 (3d)의 1.5 석시네이트:
. - 하기 화합물 (3d)의 1.5 석시네이트로서, 하기 화합물 (3d)의 1.5 석시네이트에서 석신산 함량이 21.9 질량% 내지 24.3 질량%인, 하기 화합물 (3d)의 1.5 석시네이트:
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-2)의 함량이 0.15 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-2]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-3)의 함량이 0.15 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-3]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-2)의 함량이 0.15 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-2]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (IM-3)의 함량이 0.15 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-3]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-2)의 함량이 0.15 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-2]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-3)의 함량이 0.15 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-3]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-2)의 함량이 0.15 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-2]
[화학식 3d]
. - 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염으로서, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염의 함량이 97.0 질량% 이상이며, 하기 화합물 (IM-3)의 함량이 0.15 질량% 이하이며, 모든 유사체의 함량이 2.0 질량% 이하인, 하기 화합물 (3d) 또는 이의 염:
[화학식 IM-3]
[화학식 3d]
.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JPJP-P-2021-141386 | 2021-08-31 | ||
| JP2021141386 | 2021-08-31 | ||
| PCT/JP2022/032310 WO2023032873A1 (ja) | 2021-08-31 | 2022-08-29 | 単環ピリジン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240052933A true KR20240052933A (ko) | 2024-04-23 |
Family
ID=85412753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020247002574A KR20240052933A (ko) | 2021-08-31 | 2022-08-29 | 모노사이클릭 피리딘 유도체를 제조하기 위한 방법 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240294497A1 (ko) |
| EP (1) | EP4361143A1 (ko) |
| JP (1) | JP7315806B1 (ko) |
| KR (1) | KR20240052933A (ko) |
| CN (1) | CN117715902A (ko) |
| CA (1) | CA3227540A1 (ko) |
| IL (1) | IL310339A (ko) |
| MX (1) | MX2024001504A (ko) |
| TW (1) | TW202328099A (ko) |
| WO (1) | WO2023032873A1 (ko) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014129477A1 (ja) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 単環ピリジン誘導体 |
| WO2016027781A1 (ja) | 2014-08-18 | 2016-02-25 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 単環ピリジン誘導体の塩およびその結晶 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2920773B1 (fr) * | 2007-09-11 | 2009-10-23 | Servier Lab | Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JP2017206437A (ja) * | 2014-08-18 | 2017-11-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ４−アミノピリジン誘導体 |
| RS63876B1 (sr) * | 2018-07-12 | 2023-02-28 | Lilly Co Eli | Selektivni degradatori estrogenskih receptora |
-
2022
- 2022-08-29 KR KR1020247002574A patent/KR20240052933A/ko unknown
- 2022-08-29 JP JP2023504019A patent/JP7315806B1/ja active Active
- 2022-08-29 IL IL310339A patent/IL310339A/en unknown
- 2022-08-29 CA CA3227540A patent/CA3227540A1/en active Pending
- 2022-08-29 TW TW111132533A patent/TW202328099A/zh unknown
- 2022-08-29 US US18/292,743 patent/US20240294497A1/en active Pending
- 2022-08-29 EP EP22864456.3A patent/EP4361143A1/en active Pending
- 2022-08-29 MX MX2024001504A patent/MX2024001504A/es unknown
- 2022-08-29 WO PCT/JP2022/032310 patent/WO2023032873A1/ja active Application Filing
- 2022-08-29 CN CN202280050068.3A patent/CN117715902A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014129477A1 (ja) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 単環ピリジン誘導体 |
| WO2016027781A1 (ja) | 2014-08-18 | 2016-02-25 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 単環ピリジン誘導体の塩およびその結晶 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL310339A (en) | 2024-03-01 |
| CA3227540A1 (en) | 2023-03-09 |
| JPWO2023032873A1 (ko) | 2023-03-09 |
| MX2024001504A (es) | 2024-02-27 |
| CN117715902A (zh) | 2024-03-15 |
| WO2023032873A1 (ja) | 2023-03-09 |
| US20240294497A1 (en) | 2024-09-05 |
| EP4361143A1 (en) | 2024-05-01 |
| JP7315806B1 (ja) | 2023-07-26 |
| TW202328099A (zh) | 2023-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI573790B (zh) | 作為活化激酶抑制劑之經取代吲唑衍生物 | |
| EP3640248B1 (en) | Aminopyrimidine derivatives, preparation method therefor and use thereof | |
| JP2010508322A (ja) | システインプロテアーゼ阻害薬としての新規置換ピリジン誘導体 | |
| US11267806B2 (en) | Indazole compound for use in inhibiting kinase activity, composition and application thereof | |
| SK20199A3 (en) | Ether muscarinic antagonists | |
| JP6704422B2 (ja) | キナゾリン誘導体の塩およびその製造方法 | |
| JP2023526791A (ja) | 縮合環化合物、それらの製造方法、医薬組成物、およびそれらの使用 | |
| EP3606524B1 (en) | Deuterated (s)-2-(4-(piperidin-3-yl)phenyl)-2h-indazole-7-carboxamide | |
| KR20240052933A (ko) | 모노사이클릭 피리딘 유도체를 제조하기 위한 방법 | |
| EP3971164A1 (en) | Method and compound useful in preparation of orexin-2 receptor antagonist, and lemborexant having few impurities | |
| JP2020193209A (ja) | チアゾール誘導体の製造方法 | |
| CN104876879B (zh) | 一种bcr-abl激酶抑制剂 | |
| JP2023099778A (ja) | 単環ピリジン誘導体の製造方法 | |
| CN108503584A (zh) | 一种1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类化合物及其应用 | |
| ES2816204T3 (es) | Antagonistas del receptor p2x7 derivados de N-[2-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida y N-[2-(4-benciloxipiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida sustituidas | |
| EP3543228B1 (en) | Compound having anticancer activity, and preparation method and application thereof | |
| KR20110015446A (ko) | 렙틴 수용체 조절제 유사체로서의 신규한 피리딘 유도체 | |
| JP2022522179A (ja) | 置換ピラゾール系化合物および該当化合物を含む組成物並びにその使用 | |
| EP3946620B1 (en) | Salts of 5,6-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyrrol-4-one compound as erk inhibitors | |
| US12065441B2 (en) | Pyrazolopyrimidine derivative, use thereof and pharmaceutical composition | |
| WO2024026262A1 (en) | Substituted pyrazolyl-pyridinyl compounds as ligand directed degraders of irak3 | |
| KR20240148351A (ko) | 브루톤 티로신 키나제 억제제의 합성 | |
| EP4082616A1 (en) | Aliphatic acid amide derivative | |
| CN118715228A (zh) | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的合成 | |
| EP4253384A1 (en) | Method for preparing btk degrading agent |