KR20240050841A - 클로피도그렐 및 일라프라졸을 포함하는 복합제제 - Google Patents
클로피도그렐 및 일라프라졸을 포함하는 복합제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 일라프라졸을 유효성분으로 포함하는 유핵정 복합제제에 관한 내용을 제공한다. 본 발명의 유핵정 복합제제는 클로피도그렐의 약효 저해 없이 클로피도그렐의 복용으로부터 유발되는 위장장애 부작용을 예방 또는 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 클로피도그렐과 일라프라졸을 포함하는 복합제제에 관한 것이다. 구체적으로 복합제제는 내핵과 외층부로 이루어진 유핵정 복합제제를 의미하며, 더욱 구체적으로 클로피도그렐을 유효성분으로 함유하는 외층부와 일라프라졸을 유효성분으로 함유하는 내핵으로 이루어진 유핵정 복합제제에 관한 것이다.
클로피도그렐(clopidogrel)은 항혈전제, 구체적으로 항혈소판제로 동맥경화, 뇌졸중, 혈전증, 색전증, 심근경색 같은 혈관성 질환의 예방과 치료에 사용되며, 화학명칭은 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트이다.
클로피도그렐은 혈전형성에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 아데노신디포스페이트(Adenosinediphosphate, ADP) 수용체 길항제로서, ADP가 수용체에 결합하여 발생하는 혈소판 응집의 직접적인 억제 및 혈소판 응집을 증폭시키는 당단백질 GPⅡb/Ⅲa 수용체 활성을 억제시켜 혈소판 응집을 억제한다.
클로피도그렐의 약리작용은 경구 투여된 후 간에서 형성하는 활성형 대사체에 의해 이루어진다. 이 활성형 대사체는 비가역적으로 ADP 수용체를 변형시켜 ADP가 ADP수용체와 결합하는 것을 방해한다. 그러므로 클로피도그렐의 효과는 간에서 클로피도그렐을 대사시키는 효소에 크게 의존하며, 구체적으로 간에서 클로피도그렐의 활성형 대사체의 형성에 작용하는 효소는 CYP1A와 CYP2C19이다.
클로피도그렐은 위궤양 및 위장 출혈과 같은 위장 장애를 야기하는 부작용을 가지고 있다. 이러한 문제를 해결하기 위하여 PPI(Proton Pump Inhibitors, PPI) 계열 약물과 병용 처방하는 사례가 있다. 통상적으로 PPI계열 약물은 위의 산도를 높여주어 위식도역류질환, 위궤양 및 십이지장궤양 등의 치료와 더불어 출혈성 소화성궤양의 치료에 널리 사용되고 있다. P-CAB(Potassium Competitive Acid Blodker) 계열 약물도 PPI계열 약물과 마찬가지로 위산 분비를 억제하여 위의 산도를 높여주는 약제로 알려져 있다. P-CAB계열 약물을 이용하여 클로피도그렐과 같은 항혈소판제 복용으로 인한 위장 출혈을 예방 및 치료하려는 약제학적 조성물을 개발하려는 시도들이 있다.
구체적으로 대한민국 공개특허 10-2020-0024413호에서는 클로피도그렐과 테고프라잔을 펠렛 혹은 과립형태로 제조한 약학 조성물에 관한 내용을 제시하고 있다. 그리고 대한민국 공개특허 10-2021-0109479호에서는 테고프라잔을 유효성분으로 하는 내핵정과 클로피도그렐을 유효성분으로 하는 외핵을 이용한 유핵정 복합제에 관한 내용이 기술되어 있다. 그러나 상기 특허에서 제시하는 조성물은 테고프라잔을 유효성분으로 하는 1차, 2차, 및 3차 코팅층을 포함하는 지연방출제인 내핵정과 습식과립법을 이용하여 제조된 클로피도그렐 유효성분을 포함하는 외층에 관한 내용으로 기술되어 있으며, 현재 시판중인 케이켑정(테고프라잔)의 경우 속방정으로서 테고프라잔을 유효성분으로 하는 지연방출제와 제제학적으로 비교하였을 때 생물학적동등성을 규명하는 것이 매우 어려울 수 있다. 따라서 본 발명에서 제시하는 일라프라졸을 포함하는 내핵정과 클로피도그렐을 포함하는 유핵정 복합제제와 비교 하였을 때 상기 방법들은 제조방법이 다소 복잡한 문제점이 있다.
본 발명에서 제시하는 유핵정 복합제제는 지연방출제인 내핵정의 생물학적동등성을 확보하기 위하여 외층부의 빠른 용출률을 가지는 것을 특징으로 하며, 구체적으로 클로피도그렐을 유효성분으로 하는 외층에서 클로피도그렐의 용출이 15분 내에 85% 이상의 용출률을 나타낸다.
또한 P-CAB계열 약물은 PPI계열 약물과 비교하였을 때 장기복용에 대한 안전성과 출혈성 소화성궤양의 치료에 대한 연구가 부족하여 출혈성 소화성궤양의 치료약제로 선택하기에는 그 한계점이 존재한다.
대부분의 PPI 계열 약물(예. 오메프라졸, 에스오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸)의 경우 CYP2C19에 의해 대사가 되고 CYP2C19를 억제시킨다. 그로 인해 클로피도그렐과 PPI계열 약물의 병용 투여시 클로피도그렐의 약효를 반감시킨다는 일련의 연구 결과가 보고되었다. 특히, CYP2C19 유전자에 유전적 결함에 의해 기능이 떨어지는 대사저하군(poor metabolizer)의 경우 클로피도그렐을 단독 복용하더라도 심혈관 질환의 위험성이 증가하는 것으로 알려져 있는데 CYP2C19를 억제하는 PPI계열 약물을 복용하게 되면 CYP2C19의 억제가 가중되어 클로피도그렐의 약효가 크게 하락할 우려가 있다.
이에 따라 2009년 11월 미국 FDA는 클로피도그렐을 오메프라졸과 병용 투여시 클로피도그렐의 항응고 효과가 절반가까이 감소할 수 있다며 경고하였다. 이러한 위험성 때문에 일반적으로 클로피도그렐과 PPI계열 약물의 병용투여 시 PPI는 아침식전에 투여하고 클로피도그렐은 취침 전에 투여하는 방식과 같은 12시간 이상의 충분한 시간간격을 두고 투여하도록 권고되고 있어 환자의 복약순응도가 좋지 못하다.
일라프라졸은 제3세대 프로톤 펌프 억제제로 화학명칭은 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)-1H-벤지이미다졸이다.
일라프라졸은 PPI계열 약물들 중 유일하게 피롤환 (pyrole ring) 구조로 상대적으로 긴 반감기를 가져 야간 산 분비 억제에도 탁월하다. 또한 다른 PPI계열 약물들이 CYP2C19에 의해 대사되는 반면 일라프라졸은 대부분 비효소적으로 대사되며 일부 CYP3A4에 의해 대사되는 것으로 알려져있다. 따라서 본 발병에서 개발한 클로피도그렐-일라프라졸 복합제제를 투여함으로서 클로피도그렐의 약효 저해 없이 클로피도그렐 복용으로부터 야기되는 위장장애를 예방 및 치료할 수 있다.
대한민국 등록특허 10-1784001호에서는 항혈소판제와 산억제제를 포함하는 경구투여용 약학 조성물에 관한 조성물을 제시하고 있다. 구체적으로 해당 특허에서는 클로피도그렐과 양성자 펌프 억제제와의 조성물에 관한 내용을 포함하고 있다. 그러나 해당 특허에서 제시하는 조성물은 상기 기술한 바와 같이 일반적인 PPI계열 약물들이 CYP2C19에 의해 대사되어 CYP2C19의 기능을 억제시키는 점과 그로 인하여 클로피도그렐의 약효 저해가 발생하는 문제점에 대하여 전혀 고려되지 않은 한계가 있다.
본 발명의 목적은 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 일라프라졸을 유효성분으로 하는 유핵정 복합제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 일라프라졸을 유효성분으로 포함하는 내핵정; 및 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 외층부로 구성된 유핵정 복합제제에 관한 것이다.
본 발명에서 제시하는 복합제제는 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 투여하였을 때 클로피도그렐의 약효 저해 없이 클로피도그렐 복용으로부터 야기되는 위장장애를 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 복합제제는 외층부의 유효성분으로 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량을 75 내지 300 mg, 내핵정의 유효성분으로 일라프라졸의 함량을 10 내지 20 mg을 포함하며, 내핵정의 일라프라졸 함량은 내핵정 질량의 5 내지 20 중량%인 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 제시하는 복합제제의 내핵정은 일라프라졸을 유효성분으로 포함하며, 상기 내핵정은 장용코팅정인 것을 특징으로 한다. 구체적으로 상기 장용코팅정은 사람의 위와 같은 낮은 pH에서는 용해되지 않으며, pH 5.0 이상 구체적으로는 pH 5.5 이상의 조건에서 용해될 수 있다.
일라프라졸을 비롯한 PPI 계열 약물들은 수분 및 산성조건에서 안정성을 확보하기 어렵다. 이에 일라프라졸을 유효성분으로 하는 내핵정에 장용코팅을 실시하여 인간의 위와 같은 산성조건에서 방출되지 않고 소장에서부터 방출을 되도록 설계하여 일라프라졸의 안정성을 확보하였다. 따라서, 본 발명의 복합제제는 외층부의 유효성분인 클로피도그렐이 위의 산성조건에서 속방형으로 방출되고 시간차를 두고 소장의 pH 5.5 이상의 환경에서 내핵정의 유효성분인 일라프라졸이 방출되도록 하는 제제설계가 필요하다.
본 발명에서 제시하는 복합제제의 내핵정은 일라프라졸을 유효성분으로 포함하며, 상기 내핵정은 점착부여용 코팅을 포함하는 것을 특징으로 한다. 유핵정 복합제제는 제제의 특성상 정제 내부에 내핵정이 삽입되는데, 이로 인하여 유핵정 복합제제의 타정시 크랙, 캡핑, 라미네이팅 등의 타정장애 발생이 빈번하다. 따라서 본 발명에서의 실시하는 점착부여용 코팅은 유핵정 타정시 빈번하게 발생하는 크랙, 캡핑, 라미네이팅 등의 타정장애를 예방할 수 있다.
본 발명에서 제시하는 복합제제는 위산 환경인 약 pH 2.0 용출액에서 클로피도그렐의 용출률이 15분 이내에 75% 이상, 바람직하게는 85% 이상인 것을 특징으로 하고, 시간차를 두고 pH 5.5이상에서 일라프라졸층이 방출되는 것을 특징으로 한다. 따라서 본 발명의 발명가들은 유핵정 제제의 특성상 외층부의 유효성분인 클로피도그렐의 빠른 용출률을 확보하지 못하면 내핵정의 유효성분인 일라프라졸의 방출에 영향을 줄 것으로 판단하였다. 이에 따라 외층부의 유효성분인 클로피도그렐의 용출률을 15분 이내에 85% 이상 확보하는 복합제제를 설계하였다.
본 발명에서 제시하는 복합제제의 외층부는 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하며 충분한 압축성과 유동성을 갖는 첨가제와 혼합하여 타정함으로서 제조비용을 줄일 수 있도록 하여 상기 발명을 완성하게 되었다. 외층부는 직타로 제조하는 것을 특징으로 한다. 외층부의 분체는 충분한 유동성과 압축성을 가지므로 본 발명의 발명가들은 외층부를 직타로 제조하여도 공정상 무리가 없다고 판단하였다. 또한, 외층부를 직타방식으로 제조함으로써 제조 비용 및 분체의 손실을 최소화할 수 있다.
본 발명에서 제시하는 복합제제는 유핵정을 특징으로 하며 유핵정 타정시 발생하는 타정장애를 예방하기 위하여 내핵정의 중량%를 유핵정 전체 중량% 대비 10 내지 30 중량% 구체적으로 15 내지 20 중량%인 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 제시하는 유핵정 복합제제는 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제, 코팅제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서의 상기 희석제는 유당, 미결정셀룰로오스, 결정셀룰로오스, 만니톨, 전호화전분, 옥수수전분 및 인산수소칼슘으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함한다.
본 발명에서의 상기 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함한다.
본 발명에서의 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 미결정셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함한다.
본 발명에서의 상기 희석제는 유핵정 복합제제의 전체 중량부 대비 30 내지 70 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제이다.
본 발명에서의 상기 붕해제는 유핵정 복합제제의 전체 중량부 대비 2 내지 10 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제이다.
본 발명에서의 상기 결합제는 유핵정 복합제제의 전체 중량부 대비 1 내지 10 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제이다.
본 발명에서의 상기 내핵정의 점착부여코팅제로써 폴리비닐피롤리돈, 탤크, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리소르베이트를 포함한다.
본 발명에서 제시하는 유핵정 복합제제는 1일 1회 경구투여 하는 것을 특징으로 한다. 일라프라졸을 제외한 PPI계열 약물은 CYP2C19를 억제하여 클로피도그렐의 약효를 저해할 수 있기 때문에 두 약물을 동시에 병용투여하기 어려운 한계점이 있다. 이와 같은 한계점으로, 클로피도그렐의 약효저해를 막기 위하여 클로피도그렐과 PPI계열 약물은 12시간 이상의 시간차이를 두고 투여하는 것이 권고되고 있어서 약물을 복용하는 환자의 복약순응도가 많이 떨어지는 문제점이 존재한다. 하지만, 일라프라졸은 다른 PPI계열 약물들과 달리 대부분 비효소적으로 대사되고 일부 CYP3A4에 대사하며 CYP2C19를 억제하지 않는다. 따라서, 일라프라졸은 클로피도그렐의 약효 저해없이 클로피도그렐 복용으로부터 야기되는 위장장애를 예방 및 치료할 수 있다. 이에 따라 본 발명에서 제시하는 일라프라졸을 유효성분으로 포함하는 내핵정; 및 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 외층부로 이루어진 유핵정 복합제제는 1일 1회 경구 투여하는 제제로써 환자의 복약순응도를 크게 향상시킬 수 있다.
본 발명은 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 일라프라졸을 유효성분으로하는 유핵정 복합제제에 관한 것이다.
본 발명에 따라 개발된 복합제제는 위산 환경에서 프로톤펌프 저해제인 일라프라졸의 방출을 없도록 하고, 시간차를 두고 소장환경에서 일라프라졸의 방출을 유도함에 따라 클로피도그렐의 약효저해 없이 클로피도그렐 단독 투여 시 발생하는 위장장애를 예방 및 치료할 수 있다.
도 1은 일라프라졸을 유효성분으로 포함하는 내핵정; 및 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 외층부로 구성된 유핵정 복합제제의 모식도이다.
도 2는 제조예 1 내지 4 및 대조약 2(놀텍정)에 대한 일라프라졸의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 1 내지 2 및 대조약 1(플라빅스정)에 대한 클로피도그렐의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 2는 제조예 1 내지 4 및 대조약 2(놀텍정)에 대한 일라프라졸의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 1 내지 2 및 대조약 1(플라빅스정)에 대한 클로피도그렐의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명의 제조예 및 실시예를 통하여 상세히 설명한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 제조예 및 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1 내지 4]
하기 표 1에 기재된 성분 및 함량에 따라 일라프라졸 내핵정을 제조하였다.
미결정셀룰로오스, 전호화 전분 및 전분글리콜산나트륨을 혼합 한 후 결합제 포비돈을 에탄올과 정제수를 이용하여 용해시켜 결합액으로 하여 연합 및 과립화 공정을 진행하였다. 70℃온도에서 건조한 후 정립하고 일라프라졸, 수산화마그네슘, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 경질무수규산, 스테아르산마그네슘 및 탤크를 혼합하여 타정하였다. 얻어진 정제를 오파드라이 03K19229 클리어로 보호코팅, 아크릴이즈 93F19255 클리어로 장용코팅 그리고 포비돈, 폴리에틸렌글리콘, 폴리소르베이트 및 탤크를 이용하여 점착부여코팅을 하여 내핵정으로 하였다.
표 1
[시험예 1]
제조예 1 내지 4에서 제조한 일라프라졸 내핵정에 대하여 대한민국 약전 일반시험법 제 2법에 따라 용출시험을 수행하였다. 먼저 2시간 동안 pH 1.2 용액에서 용출시험을 진행한 뒤 정제를 수득하여 polysorbate 1%를 함유하는 pH 6.8 인산염완충액 900mL 용출액에서 50 rpm으로 용출시험을 수행하였고 그 결과는 도 1에 나타내었다.
[실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 2]
하기 표 2에 기재된 성분 및 함량에 따라 클로피도그렐-일라프라졸 유핵정 복합 유핵정 제제를 제조하였다. 클로피도그렐황산염, 유당, 미결정셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 히드록시프로필셀룰로오스 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 혼합한뒤 이산화규소 및 스테아릴푸마르산나트륨을 넣어 추가 혼합하였다. 얻어진 혼합물에 내핵정을 삽입하여 타정하여 유핵정을 수득한뒤 오파드라이 03B44038 핑크로 코팅하여 유핵정을 제조하였다.
표 2
[비교예 3]
유동층코팅기 안에 구형백당을 넣은 후 60% 아세톤 용매에 일라프라졸 10 g, 수산화마그네슘 10 g, 히프로멜로오스 0.5 g, 적당양의 탤크 및 폴리소르베이트80을 넣어 교반한 현탁액을 유동층 코팅기를 이용하여 구형백당에 약물코팅을 하였다. 80%에탄올에 오파드라이 03K19229 4.356 g을 넣어 용해시킨 후 약물 코팅된 구형백당에 유동층코팅을 하였다. 추가로 정제수에 아크릴리이즈 93F19255 16 g을 현탁시켜 유동층코팅기를 이용하여 수득된 구형백당에 장용코팅을 하였다.
장용코팅된 구형백당 39.6 g과 실시예 2의 클로피도그렐층 혼합물 100.17 g을 취하여 혼합하여 로타리 타정기로 타정하였다.
[비교예 4]
제조예 3의 일라프라졸층 혼합물과 실시예 2의 클로피도그렐층 혼합물을 이용하여 이층정 로타리 타정기로 타정하여 이층정을 수둑하였다. 70%에탄올에 오파드라이 03K19229 클리어를 넣고 분산시켜 1차 코팅액을 제조하였다. 정제 코팅기에서 상기 얻어진 이층정을 넣고 1차 코팅액을 분무하여 1차 보호코팅을 실시하였다. 정제수에 아크릴이즈 93F19255 클리어를 넣고 분산시켜 2차 코팅액을 제조하였다. 정제 코팅기에 상기 1차 코팅을 완료한 정제를 넣고 2차 코팅액을 분무하여 장용코팅을 실시하였다. 코팅한 다음 건조시켜 최종 장용코팅 이층정을 수득하였다.
[비교예 5]
제조예 3의 일라프라졸층 혼합물 과 실시예 2의 클로피도그렐층 혼합물을 혼합하여 로타리 타정기로 타정하여 매트리스 정제를 수둑하였다. 70%에탄올에 오파드라이 03K19229 클리어를 넣고 분산시켜 1차 코팅액을 제조하였다. 정제 코팅기에서 상기 얻어진 정제를 넣고 1차 코팅액을 분무하여 1차 보호코팅을 실시하였다. 정제수에 아크릴이즈 93F19255 클리어를 넣고 분산시켜 2차 코팅액을 제조하였다. 정제 코팅기에 상기 1차 코팅을 완료한 정제를 넣고 2차 코팅액을 분무하여 장용코팅을 실시하였다. 코팅한 다음 건조시켜 최종 장용코팅 매트리스정을 수득하였다.
먼저, 실시예 1 내지 4에서 제조한 유핵정 복합제제 및 비교예 1 내지 5의 제제에서 타정장애(크랙, 캡핑) 발생 여부를 확인하였고 그 결과는 아래 표 3과 같다.
표 3
타정장애 발생여부 확인 결과 내핵정에서 점착부여코팅을 실시하지 않은 비교예 1과 외층부의 결합제 히드록시프로필셀룰로오스의 양이 적게 함유된 비교예 2에서 타정장애(크랙, 캡핑 등)이 발생한 것을 확인하였다. 따라서 타정장애를 줄이기 위해 내핵정에 점착부여코팅을 실시하고, 외층부의 결합제 히드록시프로필셀룰로오스의 중량이 유핵정 전체 중량 대비 3%이상인 것이 바람직하다.
[시험예 2]
실시예 1 내지 2에서 제조한 유핵정 복합제제의 외층부에 함유된 클로피도그렐 대하여 대한민국 약전 일반시험법 제 2법에 따라 용출시험을 수행하였다. pH 2.0 용액 1000 mL 용출액에서 50 rpm으로 용출시험을 수행하였고 그 결과는 도 2에 나타내었다.
[시험예 3]
실시예 2 및 비교예 3 내지 5 에서 얻어진 정제에 대하여 가속 조건(40±2℃, 75RH±5%)에서 안정성 시험을 수행하였다. 클로피도그렐 및 일라프라졸의 함량 및 총 유연물질의 함량을 측정하였고 그 결과는 표 4와 같다.
표 4
표 4의 시험결과로부터, 본 발명에서 얻어진 실시예 2의 유핵정 복합제제가 비교예 3 내지 5의 비드정, 이층정, 매트리스정 형태의 제제보다 가속 안정성 조건에서 높은 안정성을 보여주었다. 구체적으로 비교예 3의 정제는 클로피도그렐의 총 유연물질이 부적합하였다. 이는 일라프라졸이 장용코팅된 구형백당이 클로피도그렐층의 혼합물과 타정되었을 때 타정압으로 인한 구형백당의 크랙으로 인해 클로피도그렐층에 일라프라졸의 성분이 노출되었을 것으로 추측된다. 비교예 4와 비교예 5의 정제는 가속 안정성 조건에서 6개월간 보관하였을 때 클로피도그렐과 일라프라졸의 총 유연물질과 함량이 부적합인 것을 확인하였다. 이는 실시예 2의 유핵정 형태와 같이 클로피도그렐과 일라프라졸의 완전한 분리를 하지 않으면 두 성분의 안정성이 크게 떨어짐을 의미한다.
Claims (18)
- 일라프라졸을 유효성분으로 포함하는 내핵정; 및
클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 외층부;
를 포함하는 유핵정 복합제제. - 제1항에 있어서, 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량이 75 내지 300 mg인 유핵정 복합제제.
- 제1항에 있어서, 일라프라졸의 함량이 10 mg 내지 20 mg인 유핵정 복합제제.
- 제1항에 있어서, 일라프라졸의 함량이 내핵정 질량의 5 내지 20 중량%인 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제.
- 제1항에 있어서, 상기 내핵정은 장용코팅정인 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 내핵정은 점착부여용 코팅을 포함하는 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제.
- 제1항에 있어서, 상기 유핵정은 pH 2.0 용출액에서 클로피도그렐의 용출률이 15분 이내에 75% 이상인 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제.
- 제1항에 있어서, 상기 외층부는 직타로 제조하는 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제.
- 제1항 및 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서 상기 내핵정은 유핵정 전체 중량% 대비 10 내지 30 중량%인 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제.
- 제1항에 있어서, 상기 유핵정 복합제제는 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제 및 코팅제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제.
- 제10항에 있어서, 상기 희석제는 유당, 미결정셀룰로오스, 결정셀룰로오스, 만니톨, 전호화전분, 옥수수전분 및 인산수소칼슘으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인 유핵정 복합제제.
- 제10항에 있어서, 상기 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인 유핵정 복합제제.
- 제10항에 있어서, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 미결정셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인 유핵정 복합제제.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 희석제는 유핵정 복합제제의 전체 중량부 대비 30 내지 70 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제.
- 제10항 또는 제12항에 있어서, 상기 붕해제는 유핵정 복합제제의 전체 중량부 대비 2 내지 10 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제.
- 제10항 또는 제13항에 있어서, 상기 결합제는 유핵정 복합제제의 전체 중량부 대비 1 내지 10중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제.
- 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 내핵정은 폴리비닐피롤리돈, 탤크, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리소르베이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 점착부여 코팅제를 포함하는 것인 유핵정 복합제제.
- 제1항에 있어서, 상기 유핵정 복합제제는 1일 1회 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제.
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