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KR20240046742A - 소분자 sting 길항제 - Google Patents

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KR20240046742A
KR20240046742A KR1020247007587A KR20247007587A KR20240046742A KR 20240046742 A KR20240046742 A KR 20240046742A KR 1020247007587 A KR1020247007587 A KR 1020247007587A KR 20247007587 A KR20247007587 A KR 20247007587A KR 20240046742 A KR20240046742 A KR 20240046742A
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thiazin
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KR1020247007587A
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모날리 바네르지
수라브 바수
리테쉬 쿠마르 슈리바스타바
데이비드 카메론 프라이드
산딥 쿠마르 미디야
라지브 고쉬
다르멘드라 비. 야다브
아르준 수리아
Original Assignee
큐라데브 파마 프라이버트 리미티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:

화합물은 인터페론 유전자 촉진제(Stimulator of Interferon Genes; STING) 단백질을 길항시키는 데 사용될 수 있고, 이에 의해 간 섬유증, 지방간 질환, 비알코올성 지방간염(NASH), 폐 섬유증, 루푸스, 패혈증, 류마티스 관절염(RA), 타입 I 당뇨병, 유아기에 발병하는 STING-관련 혈관병증(SAVI), 아이카르디-구티에레스 증후군(AGS), 가족성 동창 루푸스(FCL), 전신 홍반 루푸스(SLE), 망막 혈관병증, 신경염증, 전신 염증 반응 증후군, 췌장염, 심혈관 질환, 신장 섬유증, 뇌졸중 및 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료할 수 있다.

Description

소분자 STING 길항제
본 발명은 인터페론 유전자 촉진제(STING) 단백질의 소분자 길항제에 관한 것이다. 따라서, 소분자 길항제는 지방간 질환, 폐 섬유증, 췌장염, 루푸스 등과 같은 다양한 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명은 화합물 그 자체의 약학적 조성물, 화합물을 제조하는 방법 및 이러한 화합물을 사용하여 STING 단백질을 조절하는 방법으로 확장된다.
STING(인터페론 유전자 촉진제)은 세포질 DNA에 대한 면역 반응을 매개하는데 중요한 역할을 하는 선천적 신호전달 분자이다.
인간 면역계는 건강한 숙주를 유지하기 위해 상이한 유형의 위협 및 병원체를 인지하고 이에 대응하도록 진화하였다. 면역계의 선천 아암(arm)은 주로 박테리아, 바이러스 및 다른 감염 위협으로부터의 세포 또는 조직 손상과 관련된 위험 신호에 대한 빠른 초기 염증 반응을 담당한다. 선천 면역계는 패턴 인식 수용체(PRR)라 불리는 감시 단백질의 어레이를 통해 이러한 손상-관련 분자 패턴(DAMP) 또는 미생물 생성물 병원체-관련 분자 패턴(PAMP)에 반응하여 광범위한 위협에 대해 숙주에 대한 광범위하고 지속적인 보호를 제공한다(P. Broz et. al., Nat. Revs Immunol., 2013, 13, 551).
PAMP 및 DAMP는 종종 세포내 병원체의 구성요소 또는 복제 중간체이다. PRR은 Toll-유사 수용체(TLR; 엔도솜 핵산에 의해 활성화됨), C-타입 렉틴 수용체, 레티노산 유도성 유전자 I(RIGI-유사 수용체; 세포질 RNA에 의해 활성화됨), NOD-유사 수용체(NLR) 및 또한 이중 가닥 DNA 센서를 포함한다(Diebold et. al., Science, 2004, 303, 1529-1531; O. Takeuchi et. al., Cell, 2010, 140, 805; Pichlmair et. al., 2006, 314, 997). PRR은 타입-1 인터페론 및 사이토카인을 상향 조절함으로써 DAMP 및 PAMP에 반응한다. 유리 세포질 핵산(DNA 및 RNA)은 공지된 PAMP/DAMP이다. 세포질 DNA에 대한 주요 센서는 cGAS(사이클릭 GMP-AMP 신타제)이다. 세포질 dsDNA의 인식시, cGAS는 사이클릭 디뉴클레오티드(CDN) cGAMP, c[G(2',5')pA(3',5')p]의 하나의 특정 이성질체의 형성을 촉발한다(Gao et. al., Cell, 2013, 153, 1094). CDN은 다양한 박테리아에 의해 생산된 이차 메신저 신호전달 분자이며, 포스포디에스테르 결합을 통해 연결되어 사이클릭 구조를 만드는 2개의 리보뉴클레오티드로 구성된다. CDN 사이클로-디(GMP)(c-디GMP), 사이클로-디(AMP)(c-디AMP) 및 하이브리드 사이클로-(AMP/GMP)(cGAMP) 유도체(A. Ablasser et. al., Nature, 2013, 498, 380) 모두는 ER-막횡단 어댑터 단백질 STING에 강하게 결합한다(D.L. Burdette et. al., Nature, 2011, 478, 515; H. Ishikawa, Nature, 2008, 455, 674).
STING은 동종이량체를 형성하고 CDN에 결합하기 위해 V-형상 결합 포켓을 채택하는 이의 세포질 카르복시-말단 도메인을 통해 CDN을 인식한다(Zhang et. al., Mol. Cell, 2013, 51, 226; G. N. Barber et. al., Nat. Immunol., 2011, 12, 929). STING의 리간드-유도된 활성화는 골지체로의 이의 재배치 및 TBK1에 대한 결합을 용이하게 하는 입체형태 변화를 촉발한다. TBK1은 차례로 전사 인자 IRF-3, STAT6 및 NFKB를 통해 신호를 보내 타입-I 인터페론 및 다른 사이토카인 및 인터페론-자극된 유전자를 유도한다(C. Greenhill, Nat. Revs., Endocrinol., 2018, 14, 192; Y. Li, H.L. Wilson, and E. Kiss-Toth, J. Inflamm., 2017, 14, 11). 이의 활성화 후, STING은 정상 반응에서 빠르게 분해된다.
STING의 과도한 활성화는 인터페론병증으로 지칭되는 다양한 단일유전자 자가염증성 장애와 관련이 있다(Y.J. Crow and N. Manel, Nat. Revs. Immunol., 2015, 15, 429-440). 인간 DNAse Trex1에서 기능 상실 돌연변이는 상승된 수준의 cGAMP 및 자가면역 질병, 예를 들어, 드물지만 중증인 염증성 질병 아이카르디-구티에레스 증후군(Aicardi-Goutieres syndrome: AGS), 가족성 동창 루푸스(FCL), 전신 홍반 루푸스(SLE) 및 망막 혈관병증과 관련이 있다(Y. Crow et. al., Hum. Mol. Gen., 2009, 18, R130).
실리카 입자의 흡입은 폐 세포 사멸 및 dsDNA 생성물의 방출에 의해 촉발되는 폐 염증 및 폐 섬유증을 유발할 수 있다. 벤머주그 등(Benmerzoug et. al.)은 순환 dsDNA의 이러한 증가가 STING을 활성화시키고, CXCL10 및 IFN 신호전달의 증가된 수준을 통해 폐 염증을 생성한다고 보고하였다(S. Benmerzoug et. al., Nat. Comm., 2018, 9, 5226).
증가된 세포질 dsDNA는 류마티스 관절염(RA) 환자로부터 채취한 섬유모세포-유사 윤활막세포(FLS)에서 류마티스 윤활막염의 중증도와 상관관계가 있는 dsDNA 수준으로 검출되었다(J. Wang et. al., Int. Immunopharm., 2019, 76, 105791). 이러한 발견은 증가된 dsDNA가 RA FLS에서 STING 경로를 통해 염증 반응을 촉진하고 STING의 발현을 증가시켰음을 나타내었고, 이는 세포질 DNA 축적이 RA-관련 염증에서 중요한 인자임을 시사한다.
STING에서 상염색체 우성 기능 획득 돌연변이를 갖는 환자는 SAVI(유아기에 발병하는 STING-관련 혈관병증)로 불리는 소아 자가염증 질환을 가지며, 이는 높은 이환율 및 사망률과 관련된 비정상적인 IFN 생산 및 전신 염증을 특징으로 하는 피부 발진, 혈관병증, 루푸스-유사 증후군 및 폐 섬유증으로 임상적으로 나타난다(N. Konig, et. al., Ann. Rheum., Dis., 2017, 76, 468). 인간에서 특성화된 돌연변이는 V147L, N154S, V155M 및 G166E를 포함하며, 이들은 모두 막횡단 도메인과 리간드 결합 도메인 사이의 계면 영역에 위치하고 리간드-비의존적인 항시적으로 활성화된 단백질을 생성한다. 보다 최근에, 3개의 다른 기능 획득 STING 돌연변이 C206Y, R281Q 및 R284S가 클러스터 영역에서 확인되었으며, 이는 STING 응집을 촉진하고 C-말단 꼬리 영역에 대한 복합체화를 불리하게 하는 것으로 제안된다(H. Konno, et. al., Cell Rep. 2018, 23, 1112 and I. Melki, et. al., J Allergy Clin Immunol. 2017, 140(2), 543).
합테지온 등(Habtezion et al.)에 의한 최근의 보고는 급성 췌장염을 갖는 마우스에서, STING이 괴사 세포로부터 DNA를 검출함으로써 포상 세포 사멸에 반응하고 급성 췌장 염증을 촉진한다는 것을 보여주었다(A. Habtezion et. al., Gastroenterology, 2018, 154, 1822). STING-녹아웃 마우스는 덜 중증의 급성 췌장염(더 적은 부종, 더 적은 염증)을 갖는 반면, STING 효능제를 투여하면 더 심각한 췌장염을 초래하였다.
루오 등(Luo et al.)은 또한 최근에 비알코올성 지방간 질환을 갖는 환자의 간 조직 및 고지방 식이 유도된 간 지방증을 갖는 마우스에서 STING의 수준이 증가함을 보여주었다. 다시 한번, STING-녹아웃 마우스는 덜 심각한 간 섬유증 및 덜 급성 염증 반응을 나타내었다(X. Luo et.al., Gastroenterology, 2018, 155, 1971). SLE 환자의 말초 혈액 단핵 세포에서 상승된 cGAMP 수준은 더 높은 질병 스코어와 관련이 있었고(J. An et. al., Arthritis Rheum., 2017, 69, 800), 이는 루푸스에서의 질병 중증도와 STING 경로의 활성화 사이의 연관성을 시사한다.
섬유증을 갖는 대상체의 신장 세관 세포는 미토콘드리아 전사 인자 A(TFAM)가 부족한 것으로 나타났다. 세관 TFAM이 결여된 마우스는 미토콘드리아 DNA의 비정상적 패키징 및 세포질로의 이의 전위에 의해 야기된 심각한 미토콘드리아 손실 및 에너지 결핍을 발생시켰고, 여기서 STING 경로가 활성화되었다(K.W. Chung, Cell Metab., 2019, 30, 1). 이어지는 사이토카인 발현 및 염증은 신장 섬유증을 야기하였다.
베니온 등(Bennion et. al.)은 기능 획득 돌연변이 N153S 노크-인 마우스가 바이러스 감염에 대한 향상된 감수성을 나타내고, 중증 자가염증 및 폐 섬유증을 갖는 뮤린 감마 헤르페스바이러스 γHV68에 의한 감염에 반응하였음을 입증하였다(B. Bennion et. al., J. Virol., 2019, 93, e01806).
과도한 면역계 활성화가 STING 경로 활성화와 관련될 수 있는 다른 질환은 전신 염증 반응 증후군(R.K. Boyapati et. al., F1000 Res., 2017, 6, 169), 심혈관 질환(K.R. King et. al., Nat. Med., 2017, 23, 1481), 뇌졸중(A.M. Jeffries et. al., Neurosci. Lett., 2017, 658, 53) 및 연령-관련 황반 변성(N. Kerur et. al., Nat. Med., 2018, 24, 50)을 포함한다.
따라서, STING 경로를 차단, 억제 또는 길항하는 것이 다수의 질환 및 질병 상태에서 치료적 이점을 가질 수 있다는 설득력 있는 증거가 존재한다. 예를 들어, 문헌[T. Siu et al. (ACS Med Chem Letts, 2019, 10(1), 92)]에 보고된 STING 단백질의 몇몇 소분자 길항제가 있지만, 거기에 설명된 화합물은 보고된 바에 따르면 낮은 세포-기반 역가를 갖는다. STING 길항제의 다른 보고는 문헌[S. Haag et al. (Nature, 2018, 559(7713), 269) 및 Z. Hong et al. (PNAS, 2021, 118(24), e2105465118)]을 포함한다.
따라서, STING 경로의 개선된 소분자 차단제, 및 특히 STING 단백질의 소분자 직접 길항제가 절실히 필요하다. 본 발명은 STING 단백질 조절제를 확인하기 위한 본 발명자들의 작업으로부터 발생하였다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 염, 용매화물, 토토머 형태 또는 다형체 형태가 제공된다:
상기 식에서, X2는 CR2이고, X3는 CR3 또는 N이거나; X2는 N이고, X3는 CR3이고;
X6는 C=O 또는 CR7R8이고;
Z는 CR9R10 또는 NR9이고;
X7은 S, SO, SO2, O, NR11 또는 CR11R12이고;
여기서, Z가 CR9R10일 때 X7은 S, SO, SO2, O 또는 NR11이고, Z가 NR9일 때 X7은 CR11R12이고;
R1, R4, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OR13, CN, COOR13, CONR13R14, NR13R14, NR13COR14, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되고;
R9 내지 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OR13, CN, COOR13, CONR13R14, NR13R14, NR13COR14, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3 중 하나는 이고, X2가 CR2이고 X3가 CR3일 때, R2 및 R3 중 다른 하나는 H, 할로겐, OR13, CN, COOR13, CONR13R14, NR13R14, NR13COR14, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는 CR19 또는 N이고;
X는 CR20 또는 N이고;
Y는 CR21 또는 N이고;
T는 CR22 또는 N이고;
Q는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, COOR13, COR13 또는 CONR13R14이고;
P는 H, 할로겐, OR13, CN, COOR13, CONR13R14, NR13R14, NR13COR14, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 COOR13, CONR13R14, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클 및 L1-L2-R15로 구성된 군으로부터 선택되고;
R13 및 R14은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, COOH, CONH2, NH2, NHCOH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐 기, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1은 존재하지 않거나, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐렌, O, S, S=O, SO2 또는 NR18이고;
L2는 존재하지 않거나, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐렌, O, S, S=O, SO2 또는 NR18이고;
R15은 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클이고;
R16 내지 R18은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 또는 CN이고;
R19 내지 R22는 독립적으로 H, 할로겐, OR13, CN, COOR13, CONR13R14, NR13R14, NR13COR14, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클이고;
여기서, 상기 화합물은 또는 가 아니다.
화학식 (I)의 화합물은 약제로서 사용될 수 있다.
따라서, 제2 양태에서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 염, 용매화물, 토토머 형태 또는 다형체 형태가 제공된다.
본 발명자는 화학식 (I)의 화합물이 인터페론 유전자 촉진제(STING) 단백질을 조절하는데 유용하다는 것을 발견하였다.
따라서, 제3 양태에서, 인터페론 유전자 촉진제(STING) 단백질을 조절하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 염, 용매화물, 토토머 형태 또는 다형체 형태가 제공된다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 STING 단백질을 억제하거나 불활성화하는데 사용하기 위한 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 세포 인터페론 β 생산, 인터페론-자극된 유전자의 세포 수준, 사이토카인의 생산 및 전사 인자 IRF-3 및 NF-κB의 인산화로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 생물학적 효과의 감소에 의해 입증된 바와 같이 STING 기능 활성을 억제하거나 불활성화시키는 데 사용하기 위한 것일 수 있다.
STING 단백질을 억제함으로써, 간 섬유증, 지방간 질환, 폐 섬유증, 루푸스, 류마티스 관절염(RA), 유아기에 발병하는 STING-관련 혈관병증(SAVI), 췌장염, 심혈관 질환, 비알코올성 지방간 질환 및 신장 섬유증을 치료, 개선 또는 예방할 수 있다.
STING 단백질을 억제함으로써, 간 섬유증, 지방간 질환, 비알코올성 지방간염(NASH), 폐 섬유증, 루푸스, 류마티스 관절염(RA), 유아기에 발병하는 STING-관련 혈관병증(SAVI), 아이카르디-구티에레스 증후군(AGS), 가족성 동창 루푸스(FCL), 전신 홍반 루푸스(SLE), 망막 혈관병증, 신경염증, 전신 염증 반응 증후군, 췌장염, 심혈관 질환, 신장 섬유증, 뇌졸중 및 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료, 개선 또는 예방할 수 있다.
따라서, 제4 양태에서, 간 섬유증, 지방간 질환, 비알코올성 지방간염(NASH), 폐 섬유증, 루푸스, 패혈증, 류마티스 관절염(RA), 타입 I 당뇨병, 유아기에 발병하는 STING-관련 혈관병증(SAVI), 아이카르디-구티에레스 증후군(AGS), 가족성 동창 루푸스(FCL), 전신 홍반 루푸스(SLE), 망막 혈관병증, 신경염증, 전신 염증 반응 증후군, 췌장염, 심혈관 질환, 신장 섬유증, 뇌졸중 및 연령-관련 황반 변성(AMD)으로부터 선택된 질병을 치료, 개선 또는 예방하는데 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 염, 용매화물, 토토머 형태 또는 다형체 형태가 제공된다.
제5 양태에서, 대상체에서 STING 단백질을 조절하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 염, 용매화물, 토토머 형태 또는 다형체 형태를 투여하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 상기 방법은 STING 단백질을 억제하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 상기 방법은 STING 단백질을 억제하거나 불활성화시키는 방법이다.
제6 양태에서, 간 섬유증, 지방간 질환, 비알코올성 지방간염(NASH), 폐 섬유증, 루푸스, 패혈증, 류마티스 관절염(RA), 타입 I 당뇨병, 유아기에 발병하는 STING-관련 혈관병증(SAVI), 아이카르디-구티에레스 증후군(AGS), 가족성 동창 루푸스(FCL), 전신 홍반성 루푸스(SLE), 망막 혈관병증, 신경염증, 전신 염증 반응 증후군, 췌장염, 심혈관 질환, 신장 섬유증, 뇌졸중 및 연령-관련 황반 변성(AMD)으로부터 선택된 질병을 치료, 개선 또는 예방하는 방법이 제공되며; 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 염, 용매화물, 토토머 형태 또는 다형체 형태를 투여하는 것을 포함한다.
용어 "예방하는"은 "~의 가능성을 감소시키는"을 의미할 수 있음이 이해될 수 있다. 바람직한 일 구현예에서, 질병은 섬유증이다. 섬유증은 간 섬유증, 폐 섬유증 또는 신장 섬유증으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 섬유증 환자는 건강한 대상체와 비교하여 조직에서 상향조절된 STING 발현 및/또는 STING 활성을 가질 수 있다.
대안적인 바람직한 구현예에서, 질병은 지방간 질환이다. 지방간 질환은 비알코올성(또는 단순) 지방간 또는 비알코올성 지방간염(NASH)일 수 있다.
문맥상 달리 지시되지 않는 한, 하기 정의가 본 발명의 화합물과 관련하여 사용된다.
본 명세서의 상세한 설명 및 청구범위 전체에 걸쳐, "~들을 포함하다"라는 단어 및 "포함하는" 및 "~을 포함하는"과 같은 단어의 다른 형태는, 예를 들어, 다른 첨가제, 성분, 정수, 또는 단계를 포함하지만 이에 제한되지 않는 것을 의미하고, 이들을 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
상세한 설명 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "조성물"에 대한 언급은 둘 이상의 이러한 조성물의 혼합물을 포함한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 후속하여 설명되는 이벤트, 동작 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없음을 의미하고, 상기 설명은 이벤트, 동작 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 달리 명시되지 않는 한, 포화된 선형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 특정 구현예에서, 알킬 기는 1차, 2차, 또는 3차 탄화수소이다. 특정 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 즉, C1-C6 알킬을 포함한다. C1-C6 알킬은, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필(1-프로필) 및 이소프로필(2-프로필, 1-메틸에틸), 부틸, 펜틸, 헥실, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 이소헥실을 포함한다. 알킬 기는 비치환되거나, 할로겐, OH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, CN, 옥소, C(O)R23, COOR23, OC(O)R23, CONR23R24, NR23R24, NR23C(O)R24, =NOR23, SR23, SO2R23, OSO2R23, SO2NR23R24, OP(O)(OR23)(OR24), 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 따라서, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬은 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬, 즉, 적어도 하나의 할로겐으로 치환되고 OH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, CN, 옥소, C(O)R23, COOR23, OC(O)R23, CONR23R24, NR23R24, NR23C(O)R24, =NOR23, SR23, SO2R23, OSO2R23, SO2NR23R24, OP(O)(OR23)(OR24), 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클 중 하나 이상으로 선택적으로 추가로 치환된 C1-C6 알킬일 수 있음이 이해될 것이다. 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬은 폴리플루오로알킬, 바람직하게는 C1-C3 폴리플루오로알킬일 수 있다.
R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, COOH, CONH2, NH2, NHCOH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐 기, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 달리 명시되지 않는 한, 2가 포화된 선형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 특정 구현예에서, 알킬렌 기는 1차, 2차, 또는 3차 탄화수소이다. 특정 구현예에서, 알킬렌 기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 즉, C1-C6 알킬렌을 포함한다. C1-C6 알킬렌은, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌 및 이소프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, 이소펜틸렌, 네오펜틸렌, 및 이소헥실렌을 포함한다. 알킬렌 기는 비치환되거나, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐, OH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, CN, 옥소, C(O)R23, COOR23, OC(O)R23, CONR23R24, NR23R24, NR23C(O)R24, =NOR23, SR23, SO2R23, OSO2R23, SO2NR23R24, OP(O)(OR23)(OR24), 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 따라서, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌은 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬렌, 즉, 적어도 하나의 할로겐으로 치환되고 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, OH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, CN, 옥소, C(O)R23, COOR23, OC(O)R23, CONR23R24, NR23R24, NR23C(O)R24, =NOR23, SR23, SO2R23, OSO2R23, SO2NR23R24, OP(O)(OR23)(OR24), 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클 중 하나 이상으로 선택적으로 추가로 치환된 C1-C6 알킬렌일 수 있음이 이해될 것이다. 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌은 선택적으로 치환된 폴리플루오로알킬렌, 바람직하게는 C1-C3 폴리플루오로알킬렌일 수 있는 것으로 이해될 것이다. R23 및 R24는 상기 정의된 바와 같을 수 있다. R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 및 요오도(-I)를 포함한다. 용어 "폴리플루오로알킬"은 2개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 C1-C3 알킬 기를 나타낼 수 있다. 상기 용어는 퍼플루오로알킬 기, 즉, 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 C1-C3 알킬 기를 포함할 수 있다. 따라서, 용어 C1-C3 폴리플루오로알킬은 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 및 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"알콕시"는 기 R22-O-를 지칭하며, 여기서 R22는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 기, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 예시적인 C1-C6 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시(1-프로폭시), n-부톡시 및 tert-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 알콕시 기는 비치환되거나, 할로겐, OH, CN, 옥소, C(O)R23, COOR23, OC(O)R23, CONR23R24, NR23R24, NR23C(O)R24, =NOR23, SR23, SO2R23, OSO2R23, SO2NR23R24, OP(O)(OR23)(OR24), 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. R23 및 R24는 상기 정의된 바와 같을 수 있다. R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
"아릴"은 방향족 6 내지 12원 탄화수소 기를 지칭한다. 상기 용어는 고리 중 하나가 방향족이고 다른 하나는 방향족이 아닌 바이사이클릭 기를 포함한다. C6-C12 아릴 기의 예는 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 바이페닐, 테트라하이드로나프틸 및 인다닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 아릴 기는 비치환되거나, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐, OH, CN, 옥소, C(O)R23, COOR23, OC(O)R23, CONR23R24, NR23R24, NR23C(O)R24, =NOR23, SR23, SO2R23, OSO2R23, SO2NR23R24, OP(O)(OR23)(OR24), 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. R23 및 R24는 상기 정의된 바와 같을 수 있다. R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "바이사이클" 또는 "바이사이클릭"은 2개의 융합된 고리를 특징으로 하는 분자를 지칭하며, 상기 고리는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, 고리는 2개의 원자 사이의 결합에 걸쳐 융합된다. 이로부터 형성된 바이사이클릭 모이어티는 고리 사이에 결합을 공유한다. 또 다른 구현예에서, 바이사이클릭 모이어티는 고리의 원자의 서열에 걸쳐 2개의 고리를 융합시켜 브리지헤드를 형성함으로써 형성된다. 유사하게, "브리지"는 폴리사이클릭 화합물에서 2개의 브리지헤드를 연결하는 하나 이상의 원자의 비분지형 사슬이다. 또 다른 구현예에서, 바이사이클릭 분자는 "스피로" 또는 "스피로사이클릭" 모이어티이다. 스피로사이클릭 기는 C3-C6 사이클로알킬 또는 스피로사이클릭 모이어티의 단일 탄소 원자를 통해 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 모이어티의 단일 탄소 원자에 결합된 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클일 수 있다. 일 구현예에서, 스피로사이클릭 기는 사이클로알킬이고, 또 다른 사이클로알킬에 결합된다. 또 다른 구현예에서, 스피로사이클릭 기는 사이클로알킬이고, 헤테로사이클릴에 결합된다. 추가 구현예에서, 스피로사이클릭 기는 헤테로사이클릴이고, 또 다른 헤테로사이클릴에 결합된다. 또 다른 구현예에서, 스피로사이클릭 기는 헤테로사이클릴이고, 사이클로알킬에 결합된다. 스피로사이클릭 기는 비치환되거나, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐, OH, CN, 옥소, C(O)R23, COOR23, OC(O)R23, CONR23R24, NR23R24, NR23C(O)R24, =NOR23, SR23, SO2R23, OSO2R23, SO2NR23R24, OP(O)(OR23)(OR24), 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. R23 및 R24는 상기 정의된 바와 같을 수 있다. R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
"사이클로알킬"은 비-방향족, 포화, 부분 포화, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 3 내지 6원 고리 시스템을 지칭한다. C3-C6 사이클로알킬의 대표적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 사이클로알킬 기는 비치환되거나, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐, OH, CN, 옥소, C(O)R23, COOR23, OC(O)R23, CONR23R24, NR23R24, NR23C(O)R24, =NOR23, SR23, SO2R23, OSO2R23, SO2NR23R24, OP(O)(OR23)(OR24), 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. R23 및 R24는 상기 정의된 바와 같을 수 있다. R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
"헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리 원자가 헤테로원자인 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 5 내지 10원 고리 시스템을 지칭한다. 상기 용어는 고리 중 하나가 방향족이고 다른 하나는 방향족이 아닌 바이사이클릭 기를 포함한다. 헤테로원자 또는 각각의 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 5 내지 10원 헤테로아릴 기의 예는 푸란, 티오펜, 인돌, 아자인돌, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피롤, N-메틸피롤, 피라졸, N-메틸피라졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1-메틸-1,2,4-트리아졸, 1H-테트라졸, 1-메틸테트라졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤조푸란, 벤즈이속사졸, 벤즈이미다졸, N-메틸벤즈이미다졸, 아자벤즈이미다졸, 인다졸, 퀴나졸린, 퀴놀린, 및 이소퀴놀린을 포함한다. 바이사이클릭 5 내지 10원 헤테로아릴 기는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진 고리가 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리에 융합된 것들을 포함한다. 헤테로아릴 기는 비치환되거나, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐, OH, CN, 옥소, C(O)R23, COOR23, OC(O)R23, CONR23R24, NR23R24, NR23C(O)R24, =NOR23, SR23, SO2R23, OSO2R23, SO2NR23R24, OP(O)(OR23)(OR24), 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. R23 및 R24는 상기 정의된 바와 같을 수 있다. R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 고리 원자가 헤테로원자인 3 내지 8원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 가교된 분자를 지칭한다. 헤테로원자 또는 각각의 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 헤테로사이클은 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있다. 예시적인 3 내지 8원 헤테로사이클 기는 아지리딘, 옥시란, 옥시렌, 티이란, 피롤린, 피롤리딘, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 디하이드로티오펜, 테트라하이드로티오펜, 디티올란, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 테트라하이드로피란, 피란, 모르폴린, 피페라진, 티안, 티인, 피페라진, 아제판, 디아제판 및 옥사진을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클 기는 비치환되거나, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐, OH, CN, 옥소, C(O)R23, COOR23, OC(O)R23, CONR23R24, NR23R24, NR23C(O)R24, =NOR23, SR23, SO2R23, OSO2R23, SO2NR23R24, OP(O)(OR23)(OR24), 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. R23 및 R24는 상기 정의된 바와 같을 수 있다. R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
"알케닐"은 비분지형 또는 분지형일 수 있는 올레핀계 불포화 탄화수소 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소를 가지며, 즉, 이는 C2-C6 알케닐이다. C2-C6 알케닐은, 예를 들어, 비닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함한다. 알케닐 기는 비치환되거나, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐, OH, CN, 옥소, C(O)R23, COOR23, OC(O)R23, CONR23R24, NR23R24, NR23C(O)R24, =NOR23, SR23, SO2R23, OSO2R23, SO2NR23R24, OP(O)(OR23)(OR24), 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. R23 및 R24는 상기 정의된 바와 같을 수 있다. R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
"알키닐"은 비분지형 또는 분지형일 수 있는 아세틸렌계 불포화 탄화수소 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소를 가지며, 즉, 이는 C2-C6 알키닐이다. C2-C6 알키닐은, 예를 들어, 프로파길, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함한다. 알키닐 기는 비치환되거나, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐, OH, CN, 옥소, C(O)R23, COOR23, OC(O)R23, CONR23R24, NR23R24, NR23C(O)R24, =NOR23, SR23, SO2R23, OSO2R23, SO2NR23R24, OP(O)(OR23)(OR24), 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. R23 및 R24는 상기 정의된 바와 같을 수 있다. R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐렌"은 달리 명시되지 않는 한, 2가 올레핀계 불포화 선형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 알케닐렌 기는 알케닐 기와 관련하여 상기 정의된 바와 같을 수 있지만, 이로부터 수소 원자가 제거되어 상기 기가 2가가 되도록 할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐렌"은 달리 명시되지 않는 한, 2가 아세틸렌계 불포화 선형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 알키닐렌 기는 알키닐 기와 관련하여 상기 정의된 바와 같을 수 있지만, 이로부터 수소 원자가 제거되어 상기 기가 2가가 되도록 할 수 있다.
"알킬설포닐"은 기 알킬-SO2-를 지칭하며, 여기서 알킬은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 상기 정의된 바와 같다.
"알콕시카르보닐"은 기 알킬-O-C(O)-를 지칭하며, 여기서 알킬은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 알콕시카르보닐 기는 비치환되거나, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐, OH, CN, 옥소, C(O)R23, COOR23, OC(O)R23, CONR23R24, NR23R24, NR23C(O)R24, =NOR23, SR23, SO2R23, OSO2R23, SO2NR23R24, OP(O)(OR23)(OR24), 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클 중 하나 이상으로 치환될 수 있다.
"아릴옥시"는 기 Ar-O-를 지칭하며, 여기서 Ar은 상기 정의된 바와 같은 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴 기이다.
"헤테로아릴옥시"는 기 헤테로아릴-O-를 지칭하며, 여기서 헤테로아릴은 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 상기 정의된 바와 같다.
"헤테로사이클릴옥시"는 기 헤테로사이클-O-를 지칭하며, 여기서 헤테로사이클은 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클이고, 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물의 복합체는 다성분 복합체인 것으로 이해될 수 있고, 여기서 약물 및 적어도 하나의 다른 성분은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재한다. 복합체는 염 또는 용매화물이 아닐 수 있다. 이러한 유형의 복합체는 포접물(약물-숙주 포함 복합체) 및 공동-결정을 포함한다. 후자는 전형적으로 비공유 상호작용을 통해 함께 결합되는 중성 분자 구성요소의 결정질 복합체로서 정의되지만, 또한 중성 분자와 염의 복합체일 수 있다. 공동-결정은 용융 결정화에 의해, 용매로부터 재결정화에 의해, 또는 성분들을 함께 물리적으로 그라인딩함으로써 제조될 수 있다 - 본원에 참조로서 포함되는 문헌[Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2304)] 참조. 다성분 복합체의 일반적인 검토를 위해, 본원에 참조로서 포함되는 문헌[J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 이의 생물학적 특성을 유지하고 독성이 없거나 약학적 용도에 달리 바람직하지 않지 않은 본원에 제공된 화합물의 임의의 염을 지칭하는 것으로 이해될 수 있다. 이러한 염은 당 분야에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대-이온으로부터 유래될 수 있다. 이러한 염은 (1) 유기 또는 무기 산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 설팜산, 아세트산, 아데프산, 아스파르트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜틸프로피온산, 글리콜산, 글루타르산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 소르브산, 아스코르브산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 피크르산, 신남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 사이클로헥실설팜산, 퀸산, 뮤콘산 및 유사한 산으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 (a) 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 하이드록사이드, 예를 들어, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 아연, 및 바륨 하이드록사이드, 암모니아에 의해 대체되거나 (b) 유기 염기, 예를 들어, 지방족, 지환족, 또는 방향족 유기 아민, 예를 들어, 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, N-메틸글루카민 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 등과 배위결합된 경우 형성된 염기 부가염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
약학적으로 허용되는 염은 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함할 수 있고, 화합물이 염기성 작용기를 함유하는 경우, 비독성 유기 또는 무기 산의 염, 예를 들어, 하이드로할라이드, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 하이드로아이오다이드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트, 설페이트 또는 바이설페이트, 보레이트, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 설파메이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 프로피오네이트, 헥사노에이트, 사이클로펜틸프로피오네이트, 글리콜레이트, 글루타레이트, 피루베이트, 락테이트, 말로네이트, 숙시네이트, 타네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 소르베이트, 아스코르베이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르타레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 벤조에이트, 이세티오네이트, 에실레이트, 포르메이트, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조에이트, 피크레이트, 신나메이트, 만델레이트, 프탈레이트, 라우레이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 에탄설포네이트, 1,2-에탄-디설포네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 4-클로로벤젠설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 4-톨루엔설포네이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실레이트, 글루코헵토네이트, 3-페닐프로피오네이트, 트리메틸아세테이트, tert-부틸아세테이트, 라우릴 설페이트, 글루세프테이트, 글루코네이트, 글루코로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 하이드록시나프토에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 사이클로헥실설파메이트, 퀴네이트, 뮤코네이트, 시노포에이트 등을 포함할 수 있다.
산 및 염기의 반염, 예를 들어, 헤미설페이트 염이 또한 형성될 수 있다.
당업자는 전술한 염이 반대이온이 광학적으로 활성인 것, 예를 들어, D-락테이트, 또는 라세미체, 예를 들어, DL-타르트레이트를 포함하는 것을 이해할 것이다.
적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조한다.
화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 하기 3가지 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화학식 (I)의 화합물을 요망되는 산 또는 염기와 반응시킴에 의함;
(ii) 요망되는 산 또는 염기를 사용하여 화학식 (I)의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정성 보호기를 제거함에 의함; 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 컬럼에 의해 화학식 (I)의 화합물의 하나의 염을 다른 염으로 전환시킴에 의함.
세 가지 반응 모두는 전형적으로 용액으로 수행된다. 생성된 염은 침전되어 여과에 의해 수집되거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화 정도는 완전히 이온화된 것에서 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다. 용어 "용매화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본원에 제공된 화합물 또는 이의 염을 지칭하는 것으로 이해될 수 있다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어, D2O, d6-아세톤 및 d6-DMSO를 포함한다.
유기 수화물에 대해 현재 허용되는 분류 시스템은 분리된 부위, 채널, 또는 금속-이온 배위된 수화물을 정의하는 것이다 - 본원에 참조로서 포함되는 문헌[Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)] 참조. 분리된 부위 수화물은 유기 분자를 개재함으로써 물 분자가 서로 직접 접촉하는 것으로부터 분리된 것이다. 채널 수화물에서, 물 분자는 다른 물 분자 옆에 있는 격자 채널에 놓여 있다. 금속-이온 배위된 수화물에서, 물 분자는 금속 이온에 결합된다.
용매 또는 물이 단단히 결합될 때, 복합체는 습도와 무관하게 잘 정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합되는 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 의존적일 것이다. 이러한 경우, 비-화학량론이 표준이 될 것이다.
본 발명의 화합물은 상기 결정질 물질의 다형체를 포함하는 완전 무정형 내지 완전 결정질 범위의 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 용어 '무정형'은 물질이 분자 수준에서 장거리 질서가 결여되어 있고, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로, 이러한 물질은 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하지 않으며, 고체의 특성을 나타내지만, 액체로서 보다 공식적으로 설명된다. 가열시, 상태의 변화, 전형적으로 2차('유리 전이')를 특징으로 하는 고체에서 액체 특성으로의 변화가 일어난다. 용어 '결정질'은 물질이 분자 수준에서 규칙적인 내부 구조를 갖고 정의된 피크를 갖는 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하는 고체상을 지칭한다. 이러한 물질은 충분히 가열될 때 또한 액체의 특성을 나타낼 것이지만, 고체에서 액체로의 변화는 상 변화, 전형적으로 1차('융점')를 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 또한 적합한 조건에 적용될 때 중간체격자 상태(준결정상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 중간체격자 상태는 진정한 결정질 상태와 진정한 액체 상태(용융물 또는 용액) 사이의 중간이다. 온도 변화의 결과로서 발생하는 중간체격자는 '열방성(thermotropic)'으로 설명되고, 물 또는 다른 용매와 같은 제2 성분의 첨가로부터 야기되는 것은 '이액성(lyotropic)'으로 설명된다. 이액성 준결정상을 형성할 가능성을 갖는 화합물은 '양친매성'으로 설명되며, 이온성(예를 들어, -COO-Na+, -COO-K+, 또는 -SO3 -Na+) 또는 비이온성(예를 들어, -N-N+(CH3)3) 극성 헤드 기를 갖는 분자로 구성된다. 추가 정보의 경우, 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)]을 참조한다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 포함할 수 있고, 따라서 광학 이성질체, 예를 들어, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상기 화합물은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 쌍으로서 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 이러한 이성질체는 또한 본 발명의 추가 구현예를 나타낸다. 개별 거울상이성질체의 제조/분리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는, 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다.
대안적으로, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어, 알코올, 또는 화학식 (I)의 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우, 염기 또는 산, 예를 들어, 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 반응될 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체이성질체 중 하나 또는 둘 모두는 당업자에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은 0 내지 50 부피%, 전형적으로 2 부피% 내지 20 부피%의 이소프로판올, 및 0 내지 5 부피%의 알킬아민, 전형적으로 0.1 부피%의 디에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 구성된 이동상을 갖는 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상 이성질체적으로 농축된 형태로 수득될 수 있다. 용리액의 농축은 농축된 혼합물을 제공한다.
입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있고; 예를 들어, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994)]을 참조한다.
용어 'STING'은 인터페론 및 염증성 사이토카인의 생산을 유도하는 사이클릭 디뉴클레오티드에 의해 기능적으로 활성화되는 어댑터 단백질인 인터페론 유전자 촉진제를 지칭한다.
리간드 및 STING과 관련하여 '길항제' 또는 '억제제'는 STING 활성을 억제, 중화, 하향조절 및/또는 탈감작시키는 분자, 분자의 조합물, 또는 복합체를 포함하는 것으로 이해될 것이다. '길항제'는 STING의 항시적 활성을 억제하는 임의의 시약을 포함한다. 항시적 활성은 리간드/STING 상호작용의 부재 하에 나타나는 것이다. '길항제'는 또한 STING의 자극된(또는 조절된) 활성을 억제하거나 예방하는 임의의 시약을 포함한다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 STING 단백질의 억제제이다.
R1은 H, 할로겐, OH, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐일 수 있다. R1은 H, 할로겐, OH, CN, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐 또는 C2-C3 알키닐일 수 있다. 바람직하게는, R1은 H이다.
X2가 CR2이고 X3가 CR3 또는 N이거나; X2가 N이고 X3가 CR3이기 때문에, R2 및 R3 중 적어도 하나는 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 것이 이해될 수 있다. X2가 CR2이고 X3가 CR3인 구현예에서, R2 및 R3 둘 모두는 화학식 (I)의 화합물에 존재한다.
상기 명시된 바와 같이, R2 및 R3 중 하나는 이다.
따라서, R2가 존재하고 R3가 존재하지 않는 구현예에서, R2는 일 것이다. 역으로, R2가 존재하지 않지만 R3가 존재하는 구현예에서, R3는 일 것이다. 마지막으로, R2 및 R3 둘 모두가 존재하는 구현예에서, R2 및 R3 중 단지 하나는 이다.
일 구현예에서, X2는 N이고, X3는 CR3이다. 이러한 구현예에서, R3는 이다.
대안적인 구현예에서, X2는 CR2이고, X3는 N이다. 이러한 구현예에서, R2는 이다.
그러나, 바람직한 구현예에서, X2는 CR2이고, X3는 CR3이다. 일부 구현예에서, R2는 이다. 대안적인 구현예에서, R3는 이다. 따라서, 화합물은 하기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물일 수 있다:
.
바람직하게는, R2 및 R3 중 하나는 이고, R2 및 R3 중 다른 하나는 H, 할로겐, OH, CN, COOR13, CONR13R14, NR13R14, NR13COR14, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이고, R13 및 R14은 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐 및 선택적으로 치환된 C2-C 알키닐로 구성된 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R2 및 R3 중 하나는 이고, R2 및 R3 중 다른 하나는 H, 할로겐, OH, CN, CONR13R14, NR13R14, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐 또는 C2-C3 알키닐이고, R13 및 R14은 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐 및 C2-C 알키닐로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R2 및 R3 중 하나는 이고, R2 및 R3 중 다른 하나는 H, 브롬 또는 CONH2이다. 바람직한 구현예에서, R2 및 R3 중 하나는 이고, R2 및 R3 중 다른 하나는 H이다.
R16 및 R17은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐일 수 있다. R16 및 R17은 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐 또는 C2-C3 알키닐일 수 있다. 바람직하게는, R16 및 R17은 H 또는 메틸이다. 가장 바람직하게는, R16 및 R17은 H이다.
P는 H, 할로겐, OH, CN, COOR13, CONR13R14, NR13R14, NR13COR14, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐일 수 있고, R13 및 R14은 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐 및 선택적으로 치환된 C2-C 알키닐로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, P는 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐 또는 C2-C3 알키닐이다. 바람직한 구현예에서, P는 H 또는 메틸이다.
Q는 H, 할로겐, OH, CN, COOR13, CONR13R14, NR13R14, NR13COR14, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐일 수 있고, R13 및 R14은 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐 및 선택적으로 치환된 C2-C 알키닐로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, Q는 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐 또는 C2-C3 알키닐이다. 바람직한 구현예에서, Q는 H이다.
A, X, Y 및 T 중 적어도 하나는 N일 수 있다. 따라서, 일 구현예에서, A는 N이고, X는 CR20이고, Y는 CR21이고, T는 CR22이다. 또 다른 구현예에서, A는 CR19이고, X는 N이고, Y는 CR21이고, T는 CR22이다. 추가 구현예에서, A는 CR19이고, X는 CR20이고, Y는 N이고, T는 CR22이다. 또 다른 추가 구현예에서, A는 CR19이고, X는 CR20이고, Y는 CR21이고, T는 N이다.
대안적으로, A는 CR19일 수 있고, X는 CR20일 수 있고, Y는 CR21일 수 있고, T는 CR22일 수 있다.
R19 내지 R22는 독립적으로 H, 할로겐, CN, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐, 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클일 수 있다. 바람직하게는, R19 내지 R22는 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴 또는 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
R19 내지 R22 중 하나 이상이 할로겐인 경우, 할로겐 또는 각각의 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 바람직하게는, 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다.
R19 내지 R22 중 하나 이상이 선택적으로 치환된 아릴인 경우, 선택적으로 치환된 아릴 또는 각각의 선택적으로 치환된 아릴은 선택적으로 치환된 페닐일 수 있다. 아릴 기 또는 각각의 아릴 기는 비치환될 수 있거나, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐, OH, CN, C(O)R23, COOR23, OC(O)R23, CONR23R24, NR23R24, NR23C(O)R24, =NOR23, SR23, SO2R23, OSO2R23, SO2NR23R24 또는 OP(O)(OR23)(OR24) 중 하나 이상으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 아릴 기 또는 각각의 아릴 기는 비치환될 수 있거나, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시, 할로겐, OH, CN, COOR23, CONR23R24, SO2R23 또는 OSO2R23 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, R23 및 R24는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 더욱 바람직하게는, R23 및 R24는 독립적으로 H 또는 메틸이다. 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕실 또는 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕실은 비치환될 수 있거나, 할로겐, OH, CN, C1-C3 알콕시 또는 C3-C6 사이클로알킬로 치환될 수 있다. 따라서, 가장 바람직한 구현예에서, 아릴 기 또는 각각의 아릴 기는 비치환될 수 있거나, 불소, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, CHF2, CF3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH(OH)CH3, CH2CH2CN, OCH3, OCF3, 사이클로프로필메틸, OH, CN, CONH2 또는 SO2CH3 중 하나 이상으로 치환될 수 있다.
R19 내지 R22 중 하나 이상이 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 경우, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 각각의 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 피롤릴, 선택적으로 치환된 피라졸릴, 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 선택적으로 치환된 1,2,4-트리아졸릴, 선택적으로 치환된 1,2,3-트리아졸릴, 선택적으로 치환된 테트라졸릴, 선택적으로 치환된 푸라닐, 선택적으로 치환된 티오페닐, 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 선택적으로 치환된 이소옥사졸릴, 선택적으로 치환된 티아졸릴, 선택적으로 치환된 이소티아졸릴, 선택적으로 치환된 1,2,5-옥사디아졸릴, 선택적으로 치환된 1,2,3-옥사디아졸릴, 선택적으로 치환된 1,2,5-티아디아졸릴, 선택적으로 치환된 1,3,4-티아시아졸릴, 선택적으로 치환된 피리디닐, 선택적으로 치환된 피리다지닐, 선택적으로 치환된 피리미디닐, 선택적으로 치환된 피라지닐, 선택적으로 치환된 1,2,4-트리아지닐, 선택적으로 치환된 1,3,5-트리아지닐, 선택적으로 치환된 인돌리닐, 선택적으로 치환된 1H-인돌릴, 선택적으로 치환된 2H-이소인돌릴, 선택적으로 치환된 인돌리지닐, 선택적으로 치환된 1H-인다졸릴, 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸릴, 선택적으로 치환된 4-아자인돌릴, 선택적으로 치환된 5-아자인돌릴, 선택적으로 치환된 6-아자인돌릴, 선택적으로 치환된 7-아자인돌릴, 선택적으로 치환된 벤조푸라닐, 선택적으로 치환된 벤조[b]티오페닐 또는 선택적으로 치환된 1,3-벤조디옥솔릴일 수 있다. 헤테로아릴 기 또는 각각의 헤테로아릴 기는 비치환되거나, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐, 옥소, OH, CN, C(O)R23, COOR23, OC(O)R23, CONR23R24, NR23R24, NR23C(O)R24, =NOR23, SR23, SO2R23, OSO2R23, SO2NR23R24 또는 OP(O)(OR23)(OR24) 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 헤테로아릴 기 또는 각각의 헤테로아릴 기는 비치환되거나, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시, 할로겐, 옥소, OH, CN, COOR23, CONR23R24, SO2R23 또는 OSO2R23 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, R23 및 R24는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 더욱 바람직하게는, R23 및 R24는 독립적으로 H 또는 메틸이다. 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕실 또는 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕실은 비치환되거나, 할로겐, OH, CN, C1-C3 알콕시 또는 C3-C6 사이클로알킬로 치환될 수 있다. 따라서, 가장 바람직한 구현예에서, 아릴 기 또는 각각의 아릴 기는 비치환되거나, 불소, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, CHF2, CF3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH(OH)CH3, CH2CH2CN, OCH3, OCF3, 사이클로프로필메틸, 옥소, OH, CN, CONH2 또는 SO2CH3 중 하나 이상으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, R19은 H, 할로겐, CN, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐 또는 C2-C3 알키닐이다. 더욱 바람직하게는, R19은 H 또는 불소이다. 가장 바람직하게는, R19은 H이다.
바람직하게는, R20는 H, 할로겐, CN, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐 또는 C2-C3 알키닐이다. 더욱 바람직하게는, R20는 H 또는 불소이다. 가장 바람직하게는, R19은 H이다.
바람직하게는, R21은 H, 할로겐, CN, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴 또는 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R21은 H, 불소, 염소, 브롬, CN, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이다.
바람직하게는, R22는 H, 할로겐, CN, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐 또는 C2-C3 알키닐이다. 더욱 바람직하게는, R22는 H 또는 불소이다. 가장 바람직하게는, R22는 H이다.
R4는 H, 할로겐, OH, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐일 수 있다. R4는 H, 할로겐, OH, CN, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐 또는 C2-C3 알키닐일 수 있다. 바람직하게는, R4는 H이다.
R5는 -L1-L2-R15일 수 있다.
바람직하게는, L1은 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐렌 또는 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐렌이다. 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌은 비치환되거나, 할로겐, OH, CN, C(O)R23, COOR23, OC(O)R23, CONR23R24, NR23R24, NR23C(O)R24, =NOR23, SR23, SO2R23, OSO2R23, SO2NR23R24 및 옥소 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. R23 및 R24는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐, 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클일 수 있다. 바람직하게는, R23 및 R24는 독립적으로 H, 메틸 또는 사이클로프로필이다. 바람직하게는, L1은 CH2, CH2CH2, CO, , , , 또는 이다. 더욱 바람직하게는, L1은 CH2 또는 CO이다.
대안적으로, L1은 존재하지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, L2는 존재하지 않는다.
대안적으로, L2는 O, S, S=O, SO2 또는 NR19일 수 있다. R19은 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐일 수 있다. 바람직하게는, L2는 O 또는 S이고, 가장 바람직하게는 O이다.
R15은 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클일 수 있다. 바람직하게는, R15은 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클이다. 보다 바람직하게는, R15은 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다. 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 선택적으로 치환된 티아졸릴, 선택적으로 치환된 이속사졸릴, 선택적으로 치환된 이소티아졸릴, 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 선택적으로 치환된 피라졸릴, 선택적으로 치환된 1,2,3-옥사디아졸릴, 선택적으로 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴, 선택적으로 치환된 1,2,5-옥사디아졸릴, 선택적으로 치환된 1,3,4-옥사디아졸릴, 선택적으로 치환된 피리디닐, 선택적으로 치환된 피리다지닐, 선택적으로 치환된 피리미디닐, 선택적으로 치환된 피라지닐, 선택적으로 치환된 1H-인돌릴, 선택적으로 치환된 아자인돌릴, 선택적으로 치환된 벤즈이속사졸릴, 선택적으로 치환된 4-아자벤즈이미다졸릴, 선택적으로 치환된 5-벤즈이미다졸릴, 선택적으로 치환된 인다졸릴, 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸릴, 선택적으로 치환된 벤조푸라닐, 선택적으로 치환된 벤조[b]티오페닐, 선택적으로 치환된 벤조[d]이속사졸릴, 선택적으로 치환된 벤조[d]이소티아졸릴, 선택적으로 치환된 이미다조[1,2-a]피리디닐, 선택적으로 치환된 퀴나졸리닐, 선택적으로 치환된 퀴놀리닐, 선택적으로 치환된 이소퀴놀리닐, 선택적으로 치환된 벤조티아졸, 선택적으로 치환된 1,3-벤조디옥솔릴, 선택적으로 치환된 벤조푸라닐, 선택적으로 치환된 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 선택적으로 치환된 3,4-디하이드로-2H,1,4-벤족사지닐, 또는 선택적으로 치환된 벤조-1,4-디옥사닐일 수 있다. 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클은 선택적으로 치환된 피롤리디닐, 선택적으로 치환된 테트라하이드로푸라닐, 선택적으로 치환된 테트라하이드로티오페닐, 선택적으로 치환된 피페리디닐, 선택적으로 치환된 피페라지닐, 선택적으로 치환된 테트라하이드로피라닐, 선택적으로 치환된 디옥사닐, 선택적으로 치환된 티아닐, 선택적으로 치환된 디티아닐 또는 선택적으로 치환된 모르폴리닐일 수 있다.
R15이 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클인 경우, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 비치환되거나, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐, OH, CN, C(O)R23, COOR23, OC(O)R23, CONR23R24, NR23R24, NR23C(O)R24, =NOR23, SR23, SO2R23, OSO2R23, SO2NR23R24, OP(O)(OR23)(OR24), 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 보다 바람직하게는, R15이 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클인 경우, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 비치환되거나, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시, 불소, 염소, OH, CN, COOR23 및 CONR23R24로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, R23 및 R24는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 더욱 바람직하게는, R23 및 R24는 독립적으로 H 또는 메틸이다. 따라서, R15이 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클인 경우, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 비치환되거나, 메틸, OCH3, 불소, 염소, OH, CH 및 CONH2로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
따라서, R15은 페닐, , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 일 수 있다.
대안적인 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이다. R5는 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐일 수 있다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 비치환되거나, 할로겐, OH, CN 및 옥소 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. R5는 CH3 또는 CH2CN일 수 있다. 바람직하게는, R5는 CH3이다.
일부 구현예에서, X6는 CO이다.
대안적인 구현예에서, X6는 CR7R8이다. R7 및 R8은 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, COOR13, CONR13R14, NR13R14, NR13COR14, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐일 수 있다. R7 및 R8은 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, COOR13, CONR13R14, NR13R14, NR13COR14, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐일 수 있다. R13 및 R14은 바람직하게는 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐, 및 가장 바람직하게는 H이다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 비치환되거나, 할로겐, OH, 옥소, CN, C(O)R20, COOR20, OC(O)R20, CONR20R21, NR20R21, NR20C(O)R21, =NOR20, SR20, SO2R20, OSO2R20, SO2NR20R21 및 OP(O)(OR20)(OR21) 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. R20 및 R21은 독립적으로 H 또는 메틸일 수 있다. 바람직하게는, R7 및 R8은 독립적으로 H, CN, CONH2, CH2NH2, CH2CH2OH, 또는 이다. 가장 바람직하게는, R7 및 R8은 H이다.
일 구현예에서, Z는 CR9R10이고, X7은 S, SO, SO2, O 또는 NR11이다. 더욱 바람직하게는, X7은 S, O, SO 또는 NR11이다. 가장 바람직하게는, X7은 S 또는 O이다. R9 및 R10은 독립적으로 H, 할로겐, OR13, CN, COOR13, CONR13R14, NR13R14, NR13COR14, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐일 수 있다. R13 및 R14은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐일 수 있다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 비치환되거나, 할로겐, OH, 옥소, CN, C(O)R20, COOR20, OC(O)R20, CONR20R21, NR20R21, NR20C(O)R21, =NOR20, SR20, SO2R20, OSO2R20, SO2NR20R21 및 OP(O)(OR20)(OR21) 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. R20 및 R21은 독립적으로 H 또는 메틸일 수 있다. 바람직하게는, R9 및 R10은 독립적으로 H, 메틸, CH2CONH2 또는 CH2CN이다. 더욱 바람직하게는, R9 및 R10은 H이다. R11은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐일 수 있다. R11은 H, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐 또는 C2-C3 알키닐일 수 있다. 바람직하게는, R11은 H 또는 메틸이다.
대안적인 구현예에서, Z는 NR9이고, X7은 CR11R12이다. R9은 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐일 수 있다. 바람직하게는, R9은 메틸이다. R11 및 R12는 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐일 수 있다. R11 및 R12는 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐 또는 C2-C3 알키닐일 수 있다. 바람직하게는, R11 및 R12는 H 또는 메틸이다. X7이 CR11R12이고, R11 및 R12가 상이한 구현예에서, R11 및 R12가 결합된 탄소는 키랄 중심을 정의한다. 키랄 중심은 S 또는 R 키랄 중심일 수 있다. 일부 구현예에서, 키랄 중심은 S 키랄 중심이다.
본원에 설명된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 토토머 형태 또는 다형체 형태는 STING 단백질을 조절하고/하거나 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 단일요법(즉, 화합물 단독의 사용)에 사용될 수 있는 약제에 사용될 수 있음이 이해될 것이다.
대안적으로, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 토토머 형태 또는 다형체 형태는 STING 단백질을 조절하고/하거나 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 공지된 요법에 대한 보조물로서 또는 이들과 함께 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 특히 조성물이 사용되는 방식에 따라 다수의 상이한 형태를 갖는 조성물로 조합될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 조성물은 분말, 정제, 캡슐, 액체, 연고, 크림, 겔, 하이드로겔, 에어로졸, 스프레이, 마이셀 용액, 경피 패치, 리포솜 현탁액의 형태 또는 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물에게 투여될 수 있는 임의의 다른 적합한 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 약제의 비히클은 이것이 제공되는 대상체에 의해 잘-용인되는 것이어야 한다는 것이 이해될 것이다.
본원에 설명된 화합물을 포함하는 약제는 다양한 방식으로 사용될 수 있다. 적합한 투여 방식은 경구, 종양내, 비경구, 국소, 흡입/비강, 직장/질내, 및 눈/귀 투여를 포함한다.
상기 언급된 투여 방식에 적합한 제형은 즉시 및/또는 변형 방출로 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그램된 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관에 들어가도록 삼키는 것을 포함할 수 있거나, 화합물이 입으로부터 직접 혈류에 들어가는 협측 또는 설하 투여가 이용될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제형은 고체 제형, 예를 들어, 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 캡슐, 로젠지(액체-충전 포함), 츄, 다중- 및 나노-미립자, 겔, 고체 용액, 리포솜, 필름, 오뷸(ovule), 스프레이, 액체 제형 및 협측/점막접착성 패치를 포함한다.
액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다. 액체 제형은 또한, 예를 들어, 사쉐(sachet)로부터 고체의 재구성에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001)]에 설명된 것과 같은 속용성, 속붕성 투여 형태로 사용될 수 있다.
정제 투여 형태의 경우, 용량에 따라, 약물은 투여 형태의 1 중량% 내지 80 중량%, 보다 전형적으로 투여 형태의 5 중량% 내지 60 중량%를 구성할 수 있다. 약물 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 전호화 전분 및 소듐 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 1 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량%를 구성할 것이다.
결합제는 일반적으로 정제 제형에 응집 특성을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 전호화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예를 들어, 락토스(일수화물, 스프레이-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물을 함유할 수 있다.
정제는 또한 선택적으로 표면 활성제, 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활택제, 예를 들어, 실리콘 디옥사이드 및 탈크를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 정제의 0.2 중량% 내지 5 중량%를 구성할 수 있고, 활택제는 정제의 0.2 중량% 내지 1 중량%를 구성할 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 소듐 라우릴 설페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3 중량%를 구성한다. 다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-차폐제를 포함한다.
예시적인 정제는 최대 약 80 중량%의 약물, 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제, 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 윤활제를 함유한다. 정제 블렌드는 직접 또는 롤러에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 대안적으로 타정 전에 습식-, 건식-, 또는 용융-과립화, 용융 응고, 또는 압출될 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있고; 이는 심지어 캡슐화될 수 있다. 정제의 제형은 문헌["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)]에 논의되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 변형 방출 제형은 미국 특허 번호 제6,106,864호에 설명되어 있다. 고에너지 분산액 및 삼투성 및 코팅된 입자와 같은 다른 적합한 방출 기술의 세부사항은 문헌["Pharmaceutical Technology On-line", 25(2), 1-14, by Verma et al (2001)]에서 발견될 수 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 용도는 WO 00/35298호에 설명되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 혈류, 근육, 또는 내부 장기로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함) 주입기, 바늘 없는 주입기 및 주입 기술을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 pH 3 내지 9)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용의 경우, 이들은 멸균 비수성 용액으로서 또는 멸균된 발열원-비함유 물과 같은 적합한 비히클과 함께 사용되는 건조된 형태로서 보다 적합하게 제형화될 수 있다.
멸균 조건 하에, 예를 들어, 동결건조에 의한 비경구 제형의 제조는 당업자에게 널리 공지된 표준 약학적 기술을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 (I)의 화합물의 용해도는 용해도-증진제의 혼입과 같은 적절한 제형 기술의 사용에 의해 증가될 수 있다. 비경구 투여용 제형은 즉시 및/또는 변형 방출로 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그램된 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형된 방출을 제공하는 이식된 데포(depot)로서 투여하기 위한 고체, 반고체, 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 폴리(dl-락트-코글리콜)산(PGLA) 미소구체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉, 피부 또는 경피 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 더스팅 분말, 드레싱, 포말, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 광유, 액체 바셀린, 화이트 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증강제가 혼입될 수 있다 - 예를 들어, 문헌[J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)]을 참조한다.
국소 투여의 다른 수단은 전기천공, 이온삼투법, 음성영동법, 초음파영동 및 미세바늘 또는 무바늘(예를 들어, Powderject™, Bioject™ 등) 주사에 의한 전달을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 건조 분말 흡입기로부터 전형적으로 건조 분말의 형태(단독으로, 혼합물, 예를 들어, 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는, 예를 들어, 포스파티딜콜린과 같은 인지질과 혼합된 혼합 성분 입자로서)로 비강내로 또는 흡입에 의해, 또는 적합한 분사제, 예를 들어, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판의 사용과 함께 또는 사용 없이 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저(바람직하게는 미세 미스트를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저), 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어, 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저, 또는 네뷸라이저는, 예를 들어, 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성제, 용매로서의 분사제(들) 및 선택적인 계면활성제, 예를 들어, 소르비탄 트리올레에이트, 올레산, 또는 올리고락트산을 분산시키거나, 가용화시키거나, 이의 방출을 연장시키기 위한 적합한 대안적 제제를 포함하는 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제형에 사용하기 전에, 약물 생성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기(전형적으로 5 마이크론 미만)로 마이크론화된다. 이는 임의의 적절한 분쇄 방법, 예를 들어, 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 및 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화, 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 적합한 분말 베이스, 예를 들어, 락토스 또는 전분 및 성능 개질제, 예를 들어, L-류신, 만니톨, 또는 마그네슘 스테아레이트의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수물이거나 일수화물의 형태일 수 있고, 바람직하게는 후자의 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
미세 미스트를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용한 아토마이저에 사용하기에 적합한 용액 제형은 작동 당 1 μg 내지 20 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 작동 부피는 1 μl 내지 100 μl로 다양할 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 (I)의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대안적인 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 향미제, 예를 들어, 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예를 들어, 사카린 또는 사카린 소듐이 흡입/비강 투여용으로 의도된 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 1 μg 내지 100 mg의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 계량 용량 또는 "퍼프(puff)"를 투여하도록 배열된다. 전체 1일 용량은 전형적으로 1 μg 내지 200 mg의 범위일 것이며, 이는 단일 용량으로 또는 보다 일반적으로 하루 전체에 걸쳐 분할 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 좌약, 페서리, 살균제, 질 고리 또는 관장제의 형태로 직장 또는 질 투여될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌약 베이스이지만, 다양한 대안이 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 전형적으로 등장성, pH-조정, 멸균 염수 중의 미분화된 현탁액 또는 용액의 점적 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 눈 및 귀 투여에 적합한 다른 제형은 연고, 생분해성(예를 들어, 흡수성 겔 스펀지, 콜라겐) 및 비-생분해성(예를 들어, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포 시스템, 예를 들어, 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예를 들어, 가교된 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로다당류 중합체, 예를 들어, 젤란 검이 보존제, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제형은 또한 이온삼투에 의해 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 활성 약물 물질을 함유하는 용액 또는 현탁액의 주사에 의해 관심 부위에 직접 투여될 수 있다. 관심 부위는 종양일 수 있고, 화합물은 종양내 주사를 통해 투여될 수 있다. 전형적인 주사 용액은 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨으로 구성된다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대안적인 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 투여 방식 중 임의의 투여 방식에서 사용하기 위해 이들의 가용성, 용해 속도, 맛-차폐, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선시키기 위한 가용성 거대분자 실체, 예를 들어, 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 조합될 수 있다.
예를 들어, 약물-사이클로덱스트린 복합체는 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 일반적으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 봉입체(inclusion) 및 비-봉입체 복합체 둘 모두가 사용될 수 있다. 약물과의 직접적인 복합체화에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린은 보조 첨가제, 즉, 담체, 희석제, 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해 가장 일반적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이며, 이의 예는 국제 특허 출원 번호 WO 91/11172호, WO 94/02518호 및 WO 98/55148호에서 발견될 수 있다.
필요한 화합물의 양은 이의 생물학적 활성 및 생체이용률에 의해 결정되며, 이는 차례로 투여 방식, 화합물의 물리화학적 특성, 및 이것이 단일요법으로서 또는 조합 요법으로 사용되는지 여부에 좌우된다는 것이 이해될 것이다. 투여 빈도는 또한 치료되는 대상체 내에서 화합물의 반감기에 의해 영향을 받을 것이다. 투여되는 최적의 투여량은 당업자에 의해 결정될 수 있고, 사용 중인 특정 화합물, 약학적 조성물의 강도, 투여 방식, 및 질병의 진행에 따라 달라질 것이다. 대상체 연령, 체중, 성별, 식이, 및 투여 시간을 포함하는 치료되는 특정 대상체에 따른 추가 요인으로 인해 투여량을 조정할 필요가 있을 것이다.
일반적으로, 인간에게 투여하기 위해, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 전형적으로 100 ㎍ 내지 10 g, 예를 들어, 1 mg 내지 1 g, 예를 들어, 10 mg 내지 500 mg의 범위이다. 예를 들어, 경구 투여는 25 mg 내지 250 mg의 총 1일 용량을 필요로 할 수 있다. 총 1일 용량은 단일 또는 분할 용량으로 투여될 수 있고, 의사의 재량에 따라 본원에 제공된 전형적인 범위를 벗어날 수 있다. 이러한 투여량은 약 60 kg 내지 70 kg의 체중을 갖는 평균 인간 대상체를 기준으로 한다. 의사는 체중이 이 범위를 벗어나는 대상체, 예를 들어, 유아 및 노인에 대한 용량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
화합물은 치료될 질병의 발병 전, 발병 동안 또는 발병 후에 투여될 수 있다.
제약 산업에 의해 통상적으로 사용되는 것과 같은 공지된 절차(예를 들어, 생체내 실험, 임상 시험 등)는 본 발명에 따른 화합물 및 정확한 치료 요법(예를 들어, 1일 용량의 화합물 및 투여 빈도)을 포함하는 특정 제형을 형성시키기 위해 사용될 수 있다. 본 발명자는 본 발명의 화합물의 용도에 기초하여 질병을 치료하기 위한 약학적 조성물을 처음으로 설명한 것으로 생각한다.
따라서, 본 발명의 제7 양태에서, 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 토토머 형태 또는 다형체 형태, 및 약학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한 제8 양태에서, 제7 양태에 따른 조성물을 제조하는 공정을 제공하며, 상기 공정은 치료적 유효량의 제1 양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 토토머 형태 또는 다형체 형태, 및 약학적으로 허용되는 비히클을 접촉시키는 것을 포함한다.
"대상체"는 척추동물, 포유동물, 또는 가축일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물, 조성물 및 약제는 임의의 포유동물, 예를 들어, 가축(예를 들어, 말), 애완동물을 치료하는데 사용될 수 있거나, 다른 수의학적 적용에 사용될 수 있다. 그러나, 가장 바람직하게는, 대상체는 인간이다.
화합물의 "치료적 유효량"은 대상체에게 투여될 때, 표적 질병을 치료하거나, 요망되는 효과를 생성하는데, 즉, STING 단백질을 억제하는데 필요한 약물의 양인 임의의 양이다.
예를 들어, 사용된 화합물의 치료적 유효량은 약 0.01 mg 내지 약 800 mg, 및 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 500 mg일 수 있다. 화합물의 양은 약 0.1 mg 내지 약 250 mg, 및 가장 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 양인 것이 바람직하다.
본원에서 언급되는 "약학적으로 허용되는 비히클"은 약학적 조성물을 제형화하는데 유용한 것으로 당업자에게 공지된 임의의 공지된 화합물 또는 공지된 화합물의 조합이다.
일 구현예에서, 약학적으로 허용되는 비히클은 고체일 수 있고, 조성물은 분말 또는 정제의 형태일 수 있다. 고체의 약학적으로 허용되는 비히클은 또한 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 염료, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 불활성 결합제, 감미제, 보존제, 염료, 코팅, 또는 정제-붕해제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 비히클은 또한 캡슐화 물질일 수 있다. 분말에서, 비히클은 본 발명에 따른 미분된 활성제(즉, 제1 양태에 따른 화합물)와 혼합된 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 화합물은 적합한 비율로 필요한 압축 특성을 갖는 비히클과 혼합될 수 있고, 원하는 모양 및 크기로 압축될 수 있다. 분말 및 정제는 바람직하게는 최대 99%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 고체 비히클은, 예를 들어, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 약학적 비히클은 겔일 수 있고, 조성물은 크림 등의 형태일 수 있다.
그러나, 약학적 비히클은 액체일 수 있고, 약학적 조성물은 용액의 형태이다. 액체 비히클은 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭서 및 가압 조성물을 제조하는데 사용된다. 본 발명에 따른 화합물은 약학적으로 허용되는 액체 비히클, 예를 들어, 물, 유기 용매, 둘 모두의 혼합물 또는 약학적으로 허용되는 오일 또는 지방에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 비히클은 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투-조절제와 같은 다른 적합한 약학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 비히클의 적합한 예는 물(상기와 같은 첨가제, 예를 들어, 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 용액을 부분적으로 함유함), 알코올(일가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들어, 글리콜을 포함함) 및 이들의 유도체, 및 오일(예를 들어, 분별 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 비경구 투여의 경우, 비히클은 또한 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 유성 에스테르일 수 있다. 멸균 액체 비히클은 비경구 투여를 위한 멸균 액체 형태 조성물에 유용하다. 가압 조성물을 위한 액체 비히클은 할로겐화 탄화수소 또는 다른 약학적으로 허용되는 분사제일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 액체 약학적 조성물은, 예를 들어, 근육내, 경막내, 경막외, 복강내, 정맥내 및 특히 피하 주사에 의해 이용될 수 있다. 화합물은 멸균수, 염수, 또는 다른 적절한 멸균 주사용 매질을 사용하여 투여 시에 용해되거나 현탁될 수 있는 멸균 고체 조성물로서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 다른 용질 또는 현탁제(예를 들어, 용액을 등장성으로 만들기에 충분한 염수 또는 글루코스), 담즙염, 아카시아, 젤라틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트 80(에틸렌 옥사이드와 공중합된 소르비톨 및 이의 무수물의 올레에이트 에스테르) 등을 함유하는 멸균 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 또한 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 조성물은 고체 형태, 예를 들어, 알약, 캡슐, 과립, 정제, 및 분말, 및 액체 형태, 예를 들어, 용액, 시럽, 엘릭서, 및 현탁액을 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 에멀젼, 및 현탁액을 포함한다. 활성 약물 성분은 체내에서 활성 약물 물질로 전환되는 대사적으로 불안정한 유도체인 프로드러그로 전환될 수 있음이 당업자에게 공지될 것이다. 또한, 생체내에서 화학식 (I)의 활성 약물로 전환되는 대사적으로 또는 가수분해적으로 불안정한 모이어티를 함유하는 화학식 (I)의 화합물인 프로드러그가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 프로드러그가 활성 약물 물질로 전환되는 공정은 문헌[Beaumont et. al., Curr. Drug Metab., 2003, 4, 461-485 및 Huttenen et. al., Pharmacol. Revs., 2011, 63, 750-771]에 설명된 바와 같이 에스테르 또는 카르보네이트 또는 카르바메이트 가수분해, 포스페이트 에스테르 가수분해, S-산화, N-산화, 탈알킬화 및 대사 산화를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이러한 프로드러그 유도체는 모 약물 물질과 비교하여 개선된 용해도, 안정성 또는 투과성을 제공할 수 있거나, 약물 물질이, 예를 들어, 정맥내 용액으로서 대안적인 투여 경로에 의해 더 잘 투여되게 할 수 있다.
또한, 생체내에서 불활성 유도체로 전환되는 대사적으로 또는 가수분해적으로 불안정한 모이어티를 함유하는 화학식 (I)의 화합물인 연성 약물 또는 전약물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 활성 약물 물질이 불활성 유도체로 전환되는 공정은, 예를 들어, 문헌[Pearce et al., Drug Metab. Dispos., 2006, 34, 1035-1040 및 B. Testa, Prodrug and Soft Drug Design, in Comprehensive Medicinal Chemistry II, Volume 5, Elsevier, Oxford, 2007, pp. 1009-1041 및 Bodor, N. Chem. Tech. 1984, 14, 28-38]에 설명된 바와 같이 에스테르 가수분해, S-산화, N-산화, 탈알킬화 및 대사 산화를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 범위는 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된 본 발명의 모든 약학적으로 허용되는 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 수소, 예를 들어, 2H 및 3H, 탄소, 예를 들어, 11C, 13C 및 14C, 염소, 예를 들어, 36Cl, 불소, 예를 들어, 18F, 요오드, 예를 들어, 123I 및 125I, 질소, 예를 들어, 13N 및 15N, 산소, 예를 들어, 15O, 17O 및 18O, 인, 예를 들어, 32P, 및 황, 예를 들어, 35S의 동위원소를 포함한다.
본 발명의 특정한 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 혼입한 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 트리튬, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C는 이들의 혼입 용이성 및 준비된 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 동위원소, 예를 들어, 중수소, 즉 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 토포그래피(PET) 연구에서 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 이전에 사용된 비-표지 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 제조예에 설명된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
일반 반응식
일반 반응식 1
화학식 (IVe) 및 (IVf)의 화합물은 하기에 나타낸 바와 같이 우레아 결합 형성 반응을 사용하여 화학식 (VIa) 및 (VIb)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 화합물의 방향족 아민의 활성화를 위한 전형적인 반응 조건은 4-니트로페닐 클로로포르메이트 또는 트리포스겐을 사용하여 아민(Va)과 같은 적합한 친핵체에 의해 공격될 수 있는 활성화된 중간체를 생성하여 화학식 (IVe) 또는 (IVf)의 우레아 화합물을 제공한다. 바람직한 유기 염기는 DCM, DMF, DMA 또는 MeCN과 같은 적합한 유기 용매 중의 DIPEA 또는 TEA를 포함한다. 반응물은 실온에서 진탕되거나 교반될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (IVe) 또는 (IVf)의 화합물은 또한 THF, DMF 또는 MeCN과 같은 적합한 용매 중 이소시아네이트(Vb) 및 TEA 또는 DIPEA와 같은 바람직한 유기 염기로 제조될 수 있다. 반응물은 실온에서 진탕되거나 교반될 수 있다.
화학식 (V) 및 (VI)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 당업자에 의해 합성될 수 있다. 특히, 화학식 (VI)의 화합물을 합성하는 방법은 일반 반응식 2 내지 4에 설명되어 있다.
일반 반응식 2
화학식 (VIa) 및 (VIb)의 화합물은 하기에 나타낸 바와 같이 쿠르티우스(Curtius) 반응을 사용하여 화학식 (VII)의 화합물로부터 합성될 수 있다.
전형적인 반응 조건은 화학식 (VII)의 화합물을 시약 디페닐포스포릴 아지드(DPPA) 및 염기, 예를 들어, TEA로 처리하여 상응하는 아실 아지드를 생성시키고, 이를 t-부탄올에서 추가로 환류시켜 중간체로서 BOC 보호된 아민을 제공하는 것을 포함하였다. 상응하는 중간체는 산성 환경에서 탈보호되어 화학식 (VIa)의 유리 아민을 제공할 수 있거나, 먼저 일반 절차 (iv)에 설명된 방법을 사용하여 R16-X와 같은 적합한 제제로 치환된 후 산성 환경에서 탈보호되어 화학식 (VIb)의 N-치환된 아민을 제공할 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 당업자에 의해 합성될 수 있다. 특히, 화학식 (VII)의 화합물을 합성하는 방법은 일반 반응식 3-4에 설명되어 있다.
일반 반응식 3
화학식 (VII)의 화합물은 가수분해 반응에 의해 R이 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸인 화학식 (VIII)의 에스테르로부터 합성될 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물은 적합한 알칼리 또는 염기와 반응하여 이를 가수분해시키고 화학식 (VII)의 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 알칼리 또는 염기는 LiOH, KOH, NaOH 또는 K2CO3일 수 있고, 반응은 수용액에서 수행될 수 있다.
일반 반응식 4
화학식 (IX)의 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물과의 알킬화/아실화/설포닐화 반응을 통해 당업자에 의해 합성될 수 있고, 여기서 X는 이탈기, 예를 들어, 선택적으로 치환된 알킬아릴(het), 알킬, 아릴(het), 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬 할라이드, 트리플레이트 또는 토실레이트이다.
화학식 (VIII)의 화합물은 NaH, K2CO3, NaHCO3, Cs2CO3 또는 TEA와 같은 적합한 염기의 존재 하에 화학식 (X)의 화합물과 반응하여 화학식 (IX)의 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 반응 용매는 THF, CAN, DMA 및 DMF를 포함한다. 일부 경우에, 본 발명자는 또한 18-크라운-6을 사용하였다.
일반 반응식 5
대안적으로, 화학식 (XI)의 화합물은 하기에 제시된 바와 같이 화학식 (XIV)의 화합물로부터 2-단계 공정으로 제조될 수 있으며, 여기서 R은 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸이다.
먼저, 화학식 (XIV)의 화합물은 화학식 (XIII)의 화합물과 친핵성 치환 반응을 거쳐 화학식 (XII)의 화합물을 생성하며, 여기서 R은 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸이다. 친핵성 치환 반응은 DBU, NaH, TEA, DIPEA, K2CO3, Cs2CO3 또는 KHCO3와 같은 약한 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 사용된 용매는 1,4-디옥산, 아세톤, MeCN, THF 또는 DMF일 수 있다.
이어서, 화학식 (XII)의 화합물의 니트로 기는 EtOH, MeOH 또는 THF와 같은 적합한 용매에서 Fe/AcOH, Zn/HCl, Zn/NH4Cl, Zn/HCOONH4, SnCl2/HCl 또는 Pd/C/H2와 같은 적합한 환원제를 사용하여 아미노 기로 환원될 수 있다. 이어지는 아미노 화합물은 전형적으로 동일 반응계 고리화를 거쳐 화학식 (XI)의 화합물이 형성된다.
화학식 (XI)의 화합물은 R5가 H이고 X6가 C=O인 화학식 (VIII)의 화합물인 것이 이해될 것이다.
일반 반응식 6
화학식 (XV)의 화합물은 하기에 제시된 바와 같이 화학식 (XIX)의 화합물로부터 4-단계 공정으로 제조될 수 있으며, 여기서 R은 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸이다.
먼저, 화학식 (XIX)의 화합물은 Br2 또는 브롬 공급원, 예를 들어, NBS를 사용하여 브롬화되어 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공할 수 있다. 이 화합물은 이후 R9NH2를 사용하여 브롬 치환에 의해 아미노화되어 화학식 (XVII)의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 (XVII)의 화합물 상의 니트로 기는 적합한 환원제, 예를 들어, 일반 반응식 5에 설명된 것들을 사용하여 환원되어 화학식 (XVI)의 화합물을 제공할 수 있다. 이후, 화학식 (XVI)의 화합물은 적합한 카르보닐 공급원과 반응하여 화학식 (XV)의 화합물을 제공할 수 있다. 카르보닐 공급원은, 예를 들어, 1,1-카르보닐-디이미다졸, 포스겐 또는 트리포스겐일 수 있다.
화학식 (XV)의 화합물은 R5가 H이고, X6가 C=O이고, Z가 NR9이고, X7이 CR11R12이고, n이 1인 화학식 (VIII)의 화합물인 것이 이해될 것이다.
일반 반응식 7
화학식 (XX)의 화합물은 하기에 제시된 바와 같이 화학식 (XXV)의 화합물로부터 5-단계 공정으로 제조될 수 있으며, 여기서 R은 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸이다.
먼저, 화학식 (XXV)의 화합물은 TFAA, BOC-무수물 또는 아세트산 무수물과 같은 시약을 사용하여 적합한 아세틸 기로 보호되어 화학식 (XXIV)의 화합물을 제공할 수 있다. 이 화합물은 NaH, K2CO3, KHCO3, Cs2CO3 또는 tBuCOOK/Na와 같은 적합한 염기의 존재 하에 적합한 알킬 할라이드(R9-X)를 사용하여 알킬화되어 화학식 (XXIII)의 화합물을 제공할 수 있다. 후속 질산화 반응은 질산 및 황산 혼합물과 같은 질산화 혼합물로 화학식 (XXIII)의 화합물에 대해 수행되어 화학식 (XXII)의 화합물을 제공할 수 있다. 이후, 화학식 (XXII)의 화합물 상의 니트로 기는 Pd-촉매화된 수소화 방법에 의해 또는 일반 절차 6b에 설명된 바와 같은 소듐 디티오나이트 및 TBASH 방법을 사용하여 환원되어 상응하는 아미노 유도체를 제공할 수 있다. 적합한 유기 또는 무기 염기, 예를 들어, 피리딘 또는 K2CO3의 존재 하에 상기 아민과 알킬 클로로포르메이트 RO(CO)Cl의 추가 반응은 화학식 (XXI)의 화합물을 제공한다. 이 화합물은 이후 고리화 공정을 거쳐 적합한 염기 및 용매 조합, 예를 들어, K2CO3 및 메탄올을 사용함으로써 화학식 (XX)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (XX)의 화합물은 R5가 H이고, X6가 C=O이고, Z가 NR9이고, X7이 CH(S)R11이고, n이 1인 화학식 (VIII)의 화합물인 것이 이해될 것이다.
일반 반응식 8
화학식 (XXVI)의 화합물은 하기에 제시된 바와 같이 화학식 (XXIX)의 화합물로부터 3-단계 공정으로 제조될 수 있으며, 여기서 R은 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸이다.
먼저, 화학식 (XXIX)의 화합물은 일반 반응식 5에 설명된 임의의 방법, 예를 들어 Fe/Zn-AcOH/HCl을 사용하여 환원되어 니트로 기를 아미노 기로 전환시키고 화학식 (XXVIII)의 화합물을 제공할 수 있다. 이 화합물은 이후 적합한 유기 또는 무기 염기, 예를 들어, 피리딘 또는 K2CO3의 존재 하에 적합한 클로로포르메이트를 사용하여 상응하는 카르바메이트를 형성하여 화학식 (XXVII)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (XXVII)의 화합물은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재 하에 적합한 아민 R9-NH2를 이용한 쉬프 염기 형성에 이은 메탄올 중 약한 환원제, 예를 들어, Na(AcO)3BH, NaCNBH3 또는 NaBH4을 이용한 생성된 이민의 환원과 같은 일련의 반응으로 화학식 (XXVI)의 고리화된 화합물로 전환될 수 있다. 생성된 아민은 전형적으로 동일 반응계에서 자발적 고리화를 거쳐 화학식 (XXVI)의 화합물을 수득한다.
화학식 (XXVI)의 화합물은 R5가 H이고, X6가 C=O이고, Z가 NR9이고, X7이 CHR11이고, n이 1인 화학식 (VIII)의 화합물인 것이 이해될 것이다.
일반 반응식 9
화학식 (XXX)의 화합물은 화학식 (XXXI)의 화합물로부터 제조될 수 있고, 여기서 R은 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸이다.
화학식 (XXXI)의 화합물의 락탐 카르보닐 기는 전형적으로 저온에서 THF와 같은 적합한 용매 중 보란-THF 용액을 사용하여 화학식 (XXX)의 화합물의 상응하는 메틸렌 기로 환원될 수 있다.
화학식 (XXX)의 화합물은 X6가 CH2인 화학식 (VIII)의 화합물인 것이 이해될 것이다.
일반 반응식 10
화학식 (XXXII)의 화합물은 화학식 (XXXIII)의 화합물로부터 제조될 수 있고, 여기서 R은 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸이다.
화학식 (XXXIII)의 화합물은 염기성 반응 매질에서 1,2-디브로모에탄과의 고리화를 거쳐 화학식 (XXXII)의 융합-모르폴린 유도체 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (XXXII)의 화합물은 X6 및 Z가 CH2이고 X7이 O인 화학식 (VIII)의 화합물인 것이 이해될 것이다.
일반 반응식 11
화학식 (XXXIV)의 화합물은 X가 할로겐인 하기 반응식에 설명된 일련의 반응으로 화학식 (XXXIX)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (XXXIX)의 화합물은 아세톤 또는 알코올성 용매에서 적합한 아실화제로 아실화되어 화학식 (XXXVIII)의 화합물을 생성할 수 있고, 이는 아민 R11NH2를 도입한 후 동일 반응계에서 고리화되어 화학식 (XXXVII)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (XXXVII)의 화합물은 NaH, NaHCO3 또는 TEA와 같은 적합한 염기의 존재 하에 X가 적합한 이탈기, 예를 들어, 할라이드, 토실레이트 또는 트리플레이트인 화학식 (X)의 화합물과 반응하여 화학식 (XXXVI)의 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 반응 용매는 THF, DMA 및 DMF를 포함한다. 화학식 (XXXVI)의 화합물의 락탐 카르보닐 기는 전형적으로 저온에서 THF와 같은 적합한 용매 중 보란-THF 용액을 사용하여 화학식 (XXXV)의 화합물의 상응하는 메틸렌 기로 환원될 수 있다. 화학식 (XXXV)의 화합물의 니트로 기는 메탄올과 같은 극성 용매에서 NiCl2.6H2O 및 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 화학식 (XXXIV)의 화합물의 이의 상응하는 아미노 기로 환원될 수 있다.
일반 반응식 12
화학식 (XL), (XLI) 및 (XLII)의 화합물은 하기 반응식에 설명된 일련의 반응으로 화학식 (XLV)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (XLV)의 화합물은 환원제, 예를 들어, DIBAL-H를 사용하여 상응하는 알코올로 환원된 다음, 이후 이탈기, 예를 들어, TMSOTf를 갖는 실릴 에테르(OTMS)로 전환되어 화학식 (XLIV)의 화합물을 제공할 수 있다. 이탈기는 적합한 친핵체로 대체되어 화학식 (XLIII)의 화합물을 생성할 수 있다. 적합한 친핵체는 CN 또는 알릴일 수 있다. 이후, 화학식 (XLIII)의 알릴 함유 화합물은 OsO4로 하이드록실화되어 화학식 (XL)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (XL)의 화합물은 NaIO4를 사용하여 상응하는 알데하이드로 산화된 다음, NaBH4와 같은 적합한 환원제를 사용하여 상응하는 일차 알코올(XLI)로 환원될 수 있다. 화학식 (XLIII)의 화합물의 니트로 기는 또한 적합한 환원제, 예를 들어, Fe/AcOH 또는 Zn/AcOH 또는 Fe/NH4Cl에 의해 상응하는 아민(XLII)으로 환원될 수 있다.
일반 반응식 13
화학식 (XLVI)의 화합물은 R이 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸인 하기 반응식에 설명된 1 단계 반응으로 화학식 (XI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (XI)의 화합물은 적합한 촉매 및 염기의 존재 하에 적합한 보론산/보로네이트 에스테르와 챈-램(Chan-Lam) 커플링 반응을 거쳐 화학식 (XLVI)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (XLVI)의 화합물은 X6가 C=O인 화학식 (VIII)의 화합물인 것이 이해될 것이다.
일반 반응식 14
화학식 (XLVIII)의 화합물은 R이 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸인 하기 반응식에 설명된 1-단계 반응으로 화학식 (XLIX)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (XLIX)의 화합물은 적합한 방향족 할라이드 (R5-X)와 부흐발트 커플링 반응을 거쳐 화학식 (XLVIII)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (XLVIII)의 화합물은 X6가 CR7R8인 화학식 (VIII)의 화합물인 것이 이해될 것이다.
일반 반응식 15
화학식 (L)의 화합물은 R이 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸인 하기 반응식에 설명된 1 단계 반응으로 화학식 (LI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (LI)의 화합물은 LiHMDS와 같은 적합한 염기로 처리되어 가장 산성인 메틸렌 위치에서 음이온을 생성한 후, 이는 적합한 친전자체, 예를 들어, XCH2CN으로 알킬화되어 화학식 (L)의 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 (L)의 화합물은 X6가 C=O이고, Z가 CHR9이고, n이 1인 화학식 (VIII)의 화합물인 것이 이해될 것이다.
일반 반응식 16
화학식 (LII)의 화합물은 R이 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸인 하기 반응식에 설명된 반응 순서로 화학식 (LVI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
먼저, 화학식 (LVI)의 화합물은 ACN, THF 또는 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 적합한 알킬화제로 알킬화되어 화학식 (LV)의 화합물을 제공할 수 있고, 이는 에스테르 가수분해를 거쳐 화학식 (LIV)의 화합물을 생성할 수 있다. 이후, 산 작용기는 적합한 아민과의 전형적인 아미드 커플링 반응 조건 하에 상응하는 아미드로 전환되어 화학식 (LIII)의 화합물을 수득할 수 있다. 마지막으로, 화학식 (LIII)의 화합물의 니트로 기는 적합한 환원제를 사용하여 화학식 (LII)의 화합물에서 상응하는 아민으로 환원될 수 있다.
라이브러리 일반 반응식 1
화학식 (LVII)의 화합물은 하기 반응식에 설명되는 바와 같이 금속 촉매화된 탄소-탄소 결합 형성 반응에 의해 화학식 (LVIII)의 화합물로부터 라이브러리 또는 어레이 기술을 사용하여 동시에 제조될 수 있다.
화학식 (LVII)의 화합물은 상승된 온도에서 불활성 분위기 하에 적합한 용매 중 적합한 금속 촉매 및 무기 염기의 존재 하에 필요한 보란산 또는 보로네이트 에스테르를 사용하여 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 교차 커플링 반응에 의해 합성될 수 있다.
일반적인 합성 절차
일반 정제 및 분석 방법
모든 최종 화합물을 Combi-flash 또는 분취-HPLC 정제에 의해 정제하고, 하기 조건 중 하나에 따라 UPLC 또는 LCMS에 의해 순도 및 생성물 동일성에 대해 분석하였다.
분취-HPLC
분취용 HPLC를 16.0 - 25.0 mL/분의 유량으로 주위 온도에서 작동하는 Gemini C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 10 μm)을 사용하여 Waters 자동 정제 기기에서 수행하였다.
이동상 1: A = 물 중 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴; 구배 프로파일: 80% A 및 20% B의 이동상 초기 조성, 이어서 3분 후 60% A 및 40% B, 이어서 20분 후 30% A 및 70% B, 이어서 21분 후 5% A 및 95% B, 컬럼 세척을 위해 이러한 조성을 1분 동안 유지시킨 후, 3분 동안 초기 조성으로 복귀시킴.
이동상 2: A = 물 중 10mM 암모늄 아세테이트, B = 아세토니트릴; 구배 프로파일: 90% A 및 10% B의 이동상 초기 조성, 이어서 2분 후 70% A 및 30% B, 이어서 20분 후 20% A 및 80% B, 이어서 21분 후 5% A 및 95% B, 컬럼 세척을 위해 이러한 조성을 1분 동안 유지시킨 후, 3분 동안 초기 조성으로 복귀시킴.
LCMS 방법
일반적인 5분 방법: 주위 온도 및 1.2 mL/분의 유량에서 작동하는 Gemini C18 컬럼(50 x 4.6 mm, 5μm). 이동상: A = 물 중 10 mM 암모늄 아세테이트, B = 아세토니트릴; 구배 프로파일: 1.5분 내에 90% A 및 10% B에서 70% A 및 30B로, 이어서 3.0분 내에 10% A 및 90% B로, 이 조성을 1.0분 동안 유지시키고, 최종적으로 2.0분 동안 초기 조성으로 되돌림.
UPLC 방법
UPLC를 주변 온도 및 1.5 ml/분의 유량에서 Kinetex Evo C18 컬럼(100 x 2.1 mm, 1.7 μm)을 사용하여 Waters UPLC에서 수행하였다.
이동상 1: A = 물 중 5 mM 암모늄 아세테이트, B = 90:10 아세토니트릴/물 중 5 mM 암모늄 아세테이트; 2분 내에 95% A 및 5% B로부터 65% A 및 35% B로, 이어서 3.0분 내에 10% A 및 90% B로의 구배 프로파일, 이 조성으로 2.0분 동안 유지하고, 마지막으로 6.0분 동안 초기 조성으로 되돌림.
이동상 2: A = 물 중 0.05% 포름산, B = 아세토니트릴; 1분에 걸쳐 95% A 및 5% B, 이어서 1분 동안 90% A 및 10% B, 이어서 4분 동안 2% A 및 98% B로부터의 구배 프로파일, 이후 6분 동안 초기 조성으로 되돌림.
일반 절차 1 (방법 a)
THF, DMF, MeCN 또는 DCM(8 mL/mmol)과 같은 적합한 용매 중 화학식 (VIa)의 방향족 아민(1.0 eq.)의 교반된 용액에 p-니트로페닐 클로로포르메이트(1.2 eq.)를 0-5℃에서 첨가하고, 전체를 실온에서 1-3시간 동안 교반하였다. 이어서, 아민(Va)(1.1 eq.) 및 TEA 또는 DIPEA(6 eq.)를 0-5℃에서 연속적으로 적가하고, 전체를 실온에서 1-5시간 동안 추가로 교반하였다. 반응의 진행을 TLC/LCMS에 의해 모니터링하고, 완료 후 반응물 덩어리를 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 층을 NaHCO3 또는 1N NaOH와 같은 적합한 무기 염기의 희석 용액에 이어 1N HCl로 및 마지막으로 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 잔류물을 제공하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 또는 combi-flash 또는 분취-HPLC에 의해 정제하여 화학식 (IVe)의 화합물(수율 6-70%)을 고체로서 수득하였다. 유사한 절차를 따라 화학식 (IVe)의 모든 우레아를 합성할 수 있다.
일반 절차 1 (방법 b)
THF, DMF, MeCN 또는 DCM(5.5 mL/mmol)과 같은 적합한 용매 중 화학식 (VIa)의 방향족 아민(1.0 eq.)의 교반된 용액에 (Vb)(1.08 eq.)에 이어 TEA(1.08 eq.)를 0-5℃에서 첨가하고, 전체를 동일 온도에서 5-10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 만들고 1-2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 미정제 고체를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 또는 combi-flash 또는 분취-HPLC로 정제하여 화학식 (IVe)의 화합물(수율 10-70%)을 고체로서 수득하였다. 유사한 절차를 따라 화학식 (IVe)의 모든 우레아를 합성할 수 있다.
일반 절차 1 (방법 c)
THF(10 mL/mmol) 중 화학식 (Va)의 화합물(1 eq.)의 교반된 용액에 트리포스겐(0.5 eq.)을 0-5℃에서 첨가하였다. 조합한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 제1 단계의 완료는 화학식 (VIa)의 방향족 아민 화합물(1.8 eq.) 및 TEA(2.5 eq.)를 반응 혼합물에 첨가하기 전에 TLC 또는 UPLC-MS에 의해 확인되었고, 실온에서 1-2시간 동안 계속 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 UPLC-MS로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 용매를 진공에서 증발시켜 미정제 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 또는 분취-HPLC로 정제하여 화학식 (IVe)의 화합물(12-50% 수율)을 고체로서 제공하였다.
일반 절차 2
불활성 분위기 하에 MeCN, THF 또는 DCM(3.5 mL/mmol)과 같은 적합한 용매 중 화학식 (VII)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 TEA(1.5 eq.)에 이어 DPPA( 2.0 eq.)를 0-5℃에서 첨가하고, 전체를 동일 온도에서 5-10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 4-6시간 동안 교반하였다. 상응하는 아실 아지드의 형성은 반응 혼합물의 분취량을 메탄올로 켄칭함으로써 TLC 및 UPLC-MS에 의해 확인되었다. 용매를 진공에서 증발시키고, tert-부탄올(3.5 mL/mmol)을 생성된 잔류물에 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 완료를 TLC 및 LC-MS로 모니터링하였고, 이는 화학식 (VII)의 출발 물질의 화합물의 완전한 소모와 함께 화학식 (VIa)의 BOC-보호된 아민 화합물의 형성을 나타내었다. 반응 완료 후, 용매를 진공에서 증발시켜 미정제 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에 흡착시키고, Combi flash에 의해 정제하여 중간체 화학식 (VIa)의 BOC-보호된 아민 화합물(40-80% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
생성된 화합물을 1,4-디옥산(5.5 mL/mmol)에 용해시키고, 1,4-디옥산(5.5 mL/mmol) 중 4M HCl의 용액을 0-5℃에서 첨가하고, 전체를 5-10분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 천천히 가온시켰다. 반응의 완료를 UPLC-MS에 의해 확인하고, 완료 후 용매를 진공에서 증발시켰다. 이어서, 생성된 미정제물을 NaHCO3 용액으로 세척하고 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 화학식 (VIa)의 화합물(수율 50-90%)을 진한 황색 고체로서 제공하였다.
일반 절차 3
MeOH 또는 THF(6.5 mL/mmol) 및 물(0.8 mL/mmol)의 혼합물 중 에스테르(VIII)(1.0 eq.)의 교반된 용액에 LiOH, NaOH 또는 KOH(2.0 eq.)를 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2-16시간 동안 교반하였다. TLC는 에스테르(VIII)의 완전한 소모를 나타내었다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 잔류물을 에테르로 세척하였다. 이어서, 잔류물을 1N HCl로 pH 5-6으로 산성화시켜, 침전물을 형성시켰고, 이를 여과하고 물로 세척한 다음, 공비 증류에 의해 또는 50-60℃에서 감압 하에 건조시켜 요망되는 화학식 (VII)의 카르복실산(70-85% 수율)을 고체로서 수득하였다.
일반 절차 4
옵션 A
DMF 또는 THF 또는 ACN(4 mL/mmol) 중 화학식 (VIII)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 K2CO3, Cs2CO3, K2CO3, Na2CO3, NaOH 또는 NaH(1.1 eq.)를 첨가하였다. NaOH가 사용된 경우, TBAB(0.1 eq.)가 또한 상 전이 촉매로서 첨가되었고, K2CO3가 사용된 경우, 18-크라운-6(0.4 eq.)이 또한 상 전이 촉매로서 첨가되었고, 이어서, 화학식 (X)의 화합물(1.05 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5-1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액으로 켄칭하고, 빙냉수로 희석하고, EtOAc 또는 MTBE로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc의 혼합물을 사용한 Combi-flash에 의해 정제하여 화학식 (IX)의 화합물(60-80% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다.
옵션 B
대안적으로, DCM 또는 MeCN 또는 THF(4 mL/mmol) 중 화학식 (VIII)의 화합물(1,0 eq.)의 교반된 용액에 TEA 또는 DIPEA(2.0 eq.)를 첨가하거나 염기 없이 후속하여 화학식 (X)의 화합물(1.5 eq.)을 첨가하고, 전체를 실온에서 0.5 내지 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 조합한 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 중 EtOAc의 혼합물을 사용한 Combi-flash에 의해 정제하여 화학식 (IX)의 화합물(60-80% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
일반 절차 5
적합한 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산, MeCN, DMF 또는 THF(3 mL/mmol) 중 화학식 (XIV)의 화합물(1.0 eq.) 및 적합한 친핵체 (XIII)(1.25 eq.)의 교반된 용액에 적합한 염기, 예를 들어, TEA, DBU, NaH 또는 K2CO3(1.5 eq.)를 얼음 배쓰 냉각시키면서 적가하거나 나누어 첨가하고, 조합한 혼합물을 0-25℃에서 1-16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 또는 LCMS로 모니터링하고, 반응 완료시 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 건조시켰다. 고체로서 수득된 화학식 (XII)의 미정제 화합물(60-95% 수율)은 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하기에 충분히 순수하였다.
일반 절차 6
옵션 A (Fe/Zn-AcOH/HCl/NH 4 Cl에 의한 환원)
EtOH 또는 MeOH(2 mL/mmol) 중 화학식 (XII)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 적합한 산, 예를 들어, AcOH 또는 수성 HCl(3 mL/mmol)에 이어 철 분말 또는 아연 분말(4.0 eq.)을 실온에서 첨가하였다. 일부 경우에, NH4Cl이 또한 수소의 공급원으로서 사용되었다. 반응 혼합물을 75-85℃에서 1-5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 또는 LCMS로 모니터링하고, 완료 후 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 짧은 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출한 다음, 수성 NaHCO3 및 이어서 염수로 세척하였다. 수집된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 화학식 (XI)의 화합물(60-80% 수율)을 미정제 고체로서 수득하였고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
옵션 B: (소듐 디티오네이트에 의한 환원)
MeCN/H2O 또는 THF/H2O(12 mL/mmol, 2:1)의 혼합물 중 화학식 (XII)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 소듐 하이드로설파이트(8.0 eq.), 테트라-부틸 암모늄 하이드로설페이트(0.5 eq.) 및 K2CO3(6.0 eq.)를 실온에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및/또는 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 용매를 진공에서 증발시켜 오일성 액체를 제공하고, 이를 1N HCl에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기물을 여과하고, 진공에서 증발시켜 화학식 (XI)의 화합물(80-90% 수율)을 고체로서 제공하였다.
옵션 C: (Pd/C/H 2 에 의한 환원)
EtOAc, MeOH 또는 EtOH(9.4 mL/mmol, 120 mL) 중 화학식 (XII)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 10% Pd-C(물 중 50% w/w)(77.8 mg/mmol) 실온에서 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 풍선 압력을 사용하여 H2 가스로 퍼징한 다음, 실온에서 3-5시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 과정을 TLC 및/또는 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 베드를 통해 조심스럽게 여과하고, 모액이 TLC에 의해 남아있는 화합물을 나타내지 않을 때까지 EtOAc로 4-5회 세척하였다. 이후, 수집된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화학식 (XI)의 화합물(80-85% 수율)을 반고체로서 제공하였다. 생성물은 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다.
옵션 D: (NiCl 2 .6H 2 O/NaBH 4 에 의한 환원)
MeOH(9 mL/mmol) 중 화학식 (XXXV)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 Boc2O(1.5 eq.)에 이어서 NiCl2·6H2O(0.5 eq.) 및 NaBH4(2.5 eq.)를 5-10℃에서 첨가하였다. 이어서, 조합한 혼합물을 3-5시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응의 진행을 TLC 및 UPLC-MS에 의해 모니터링하였고, 이는 중간 생성물의 형성을 나타내었다. 완료 후, 반응 혼합물을 냉각수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 Combi-flash에 의해 정제하여 Boc-보호된 아민 화합물(90-96% 수율)을 제공하였다. 이 물질을 DCM(9 mL/mmol) 및 TFA(4 mL/mmol)에 용해시키고, 전체를 실온에서 4-6시간 동안 교반하였다. UPLC-MS는 요망되는 생성물의 형성을 나타내었다. 용매를 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 소듐 카르보네이트 수용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 반-고체로서 화학식 (XXXIV)의 화합물(80-85% 수율)을 수득하였다.
일반 절차 7
적합한 용매, 예를 들어, 카본 테트라클로라이드 또는 트리플루오로메틸벤젠(100 mL) 중 화학식 (XIX)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 NBS(1.2 eq.) 및 AIBN 또는 벤조일 퍼옥사이드(0.1 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70-100℃에서 12-16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 반응 혼합물을 Na2S2O3의 포화 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 진공에서 농축시킨 후 수득된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 (XVIII)의 화합물을 30-40% 수율로 수득하였다.
일반 절차 8
적합한 용매, 예를 들어, THF(5 mL/mmol) 중 화학식 (XVIII)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 적합한 아민, 예를 들어, MeNH2(3 mL/mmol, THF 중 2M 용액)를 실온에서 첨가하고, 조합한 혼합물을 동일한 온도 또는 상승된 온도(60-90℃)에서 10-16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 화학식 (XVII)의 화합물(60-70% 수율)을 고무 같은 고체로서 수득하였다.
일반 절차 9
적합한 용매, 예를 들어, DCM 또는 THF(5 mL/mmol) 중 화학식 (XVI)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 적합한 이탈기가 장착된 적합한 카르보닐 공급원, 예를 들어, 1,1-카르보닐-디이미다졸, 포스겐 또는 트리포스겐(1.1 eq.)에 이어 적합한 염기, 예를 들어, TEA 또는 DIPEA(3.0 eq.)를 0-5℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 불활성 분위기 하에 2-4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 잔류물을 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM 중 1% MeOH로 용리시켜 화학식 (XV)의 화합물(20-30% 수율)을 고체로서 수득하였다.
일반 절차 10
톨루엔(1.8 mL/mmol) 중 화학식 (XXV)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 TFAA(2.0 eq.)를 10-15℃에서 20-30분에 걸쳐 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 25-30℃에서 1-5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 UPLC-MS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 층을 NaHCO3의 포화 수용액, 염수로 연속적으로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과된 유기물을 감압 하에 증발시켜 화학식 (XXIV)의 화합물(85-90% 수율)을 고체로서 수득하였다. 생성물은 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다.
일반 절차 11
DMF(1.65 mL/mmol) 중 NaH(1.2 eq., 오일 중 60% 현탁액)의 교반된 용액에 DMF(1.1 mL/mmol)중 화학식 (XXIV)의 화합물(1.0 eq.) 및 알킬 또는 아릴 할라이드(R9-X)(2.0 eq)의 혼합물을 20-30분에 걸쳐 10-15℃에서 적하 깔때기를 사용하여 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 이후 20-25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 UPLC-MS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 빙수 혼합물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기물을 1N HCl, NaHCO3의 포화 용액 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 고체로서 화학식 (XXIII)의 화합물(90-95% 수율)을 수득하였다. 생성물은 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다.
일반 절차 12
화학식 (XXIII)의 화합물(1.0 eq.)을 내부 온도를 30분의 기간에 걸쳐 0-5℃ 사이로 유지시키면서 농축된 황산(2.17 mL/mmol) 및 발연 질산(0.73 mL/mmol)의 미리 제조된 질화 혼합물에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20-25℃에서 1-2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 UPLC-MS에 의해 확인하고, 출발 물질의 소모 후 반응 혼합물을 빙수 혼합물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기물을 NaHCO3의 포화 용액에 이어서 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 화학식 (XXII)의 화합물(수율 85-95%)을 진한 오일로서 수득하였다. 생성물은 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다.
일반 절차 13
옵션 A
1,4-디옥산(3.34 mL/mmol, 질소로 탈기됨) 중 화학식 (XXII)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 10% Pd-C(0.167 g/mmol, 물 중 50% w/w)를 불활성 분위기 하에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 H2 가스 풍선 압력 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 UPLC-MS에 의해 모니터링하였고, 이는 니트로 기의 이의 상응하는 아미노 기로의 완전한 전환을 나타내었다. 풍선을 제거하고, 고체 K2CO3(1.66 eq.)를 반응 용기에 첨가한 다음, 실온에서 에틸 클로로포르메이트(1.34 eq.)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 추가로 교반하였다. UPLC-MS는 반응의 완료를 나타내었고; 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 베드를 DCM으로 세척하였다. 여액을 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 EtOAc에 용해시키고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 진한 오일로서 수득하였고, 이를 n-헥산으로 분쇄함으로써 정제하고, 건조시켜 고체로서 화학식 (XXI)의 화합물(80-85% 수율)을 수득하였다.
옵션 B
THF(6.68 mL/mmol) 중 화학식 (XXII)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 물(3 mL/mmol) 중 K2CO3(6.0 eq.)의 용액을 10-15℃에서 첨가한 다음, 소듐 디티오나이트(8.0 eq.), TBASH(0.5 eq.) 및 물(0.4 mL/mmol)을 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온(20-25℃)에서 추가로 2-3시간 동안 교반하였다. 반응을 UPLC-MS로 모니터링하고, 완료 후 반응 혼합물을 정치시켜 유기 및 수성 층의 분리를 가능하게 하였다. 이어서, 수성 층을 THF로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 피리딘(0.8 mL/mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 약 40℃에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 DCM(6.7 mL/mmol)에 용해시키고, 또 다른 부분의 피리딘(0.8 mL/mmol)을 첨가한 다음, 에틸 클로로포르메이트(5.0 eq.)를 10-15℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2-3시간 동안 추가로 교반하였다. UPLC-MS는 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 정치시켜 층을 분리시켰다. 수성 층을 DCM으로 세척하고, 조합한 유기물을 0.5N HCl, NaHCO3의 포화 용액 및 최종적으로 염수로 세척하였다. 수득된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 황색을 띤 진한 오일로서 수득하였다. 오일을 헥산을 이용한 분쇄에 의해 정제하여 화학식 (XXI)의 화합물(85-90% 수율)을 고체로서 제공하였다.
일반 절차 14
메탄올(3.8 mL/mmol) 중 화학식 (XXI)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 K2CO3(2.0 eq.)를 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60-65℃로 2-3시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 UPLC-MS에 의해 모니터링하고, 완료 후, 반응물 덩어리를 5-10℃로 냉각시키고, 2N HCl을 사용하여 pH 약 3-4로 산성화시켰다. 용매를 40-45℃에서 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 EtOAc에 용해시키고, 포화 염수 용액, 2N HCl, NaHCO3 용액 및 최종적으로 다시 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제 화합물을 갈색을 띤 고체로서 수득하였다. 이를 n-헥산을 이용한 분쇄에 의해 정제하여 화학식 (XX)의 화합물(80-85% 수율)을 고체로서 수득하였다.
일반 절차 15
DCE(1.8 mL/mmol) 중 화학식 (XXVIII)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 피리딘(2.2 eq.) 및 알킬(아릴)클로로포르메이트(1.2 eq.)를 0-5℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1-2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS로 모니터링하였다. 완료시, 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 켄칭하고 DCM으로 추출한 후 염수 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 고체로서 화학식 (XXVII)의 화합물(70-75% 수율)을 수득하였고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
일반 절차 16
MeOH(5 mL/mmol) 중 아민 R9-NH2·HCl(1.0 eq.)의 교반된 용액에 TEA(1.2 eq.)를 실온에서 불활성 분위기 하에 첨가하고, 전체를 30분 동안 교반하였다. 이후, 화학식 (XXVII)의 화합물(1.0 eq.)을 첨가하고, 20-24시간 동안 계속 교반하였다. 이 기간 동안, 용액은 현탁액이 되었다. NaBH4(1.5 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 또 다른 20-24시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 TLC 및 LC-MS로 모니터링하고, 완료 후 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출한 후 염수 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 화학식 (XXVI)의 화합물을 고체로서 수득하였다.
일반 절차 17
THF(5 mL/mmol) 중 화학식 (XXXI)의 화합물(1.0 eq. 0.96 mmol)의 교반된 용액을 0-5℃로 냉각시키고, 보란-THF 복합체(THF 중 1M 용액)(10 mL/mmol, 10 eq.)를 나누어 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 1-2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응의 진행을 UPLC-MS에 의해 모니터링하였고, 이는 화학식 (XXX)의 화합물의 형성을 나타내었다. 완료 후, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 5-10분 동안 환류시키고, 용매를 증발시켜 미정제 물질을 수득하고, 이를 Combi-flash 또는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 (XXX)의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
일반 절차 18
DMF 또는 THF(1.6 mL/mmol) 중 화학식 (XXXIII)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaOH 또는 NaH(4.0 eq.)를 실온에서 첨가한 다음, 1,2-디브로모에탄(4.0 eq.)을 첨가하고, 반응물 덩어리를 80-85℃에서 10-16시간 동안 유지하였다. 반응의 진행을 TLC 및 UPLC-MS에 의해 모니터링하였고, 이는 요망되는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 미정제 물질을 수득하고, 이를 Combi-flash에 의해 정제하여 화학식 (XXXII)의 화합물(50-55% 수율)을 고체로서 수득하였다.
일반 절차 19
아세톤(3.2 mL/mmol) 중 화학식 (XXXIX)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 적합한 할로아세틸 할라이드(1.3 eq.)를 실온에서 첨가하고, 조합한 혼합물을 실온에서 1-2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 UPLC-MS로 모니터링하고, 완료 후 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하여 고체 침전물을 제공하고, 이를 여과하고, 물로 세척한 다음, 진공 오븐에서 건조시켜 화학식(XXXVIII)의 화합물(85-90% 수율)을 갈색을 띤 고체로서 수득하였다.
일반 절차 20
DCM(10 mL/mmol) 중 화학식 (XLV)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 DIBAL-H(1.5 eq.)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 첨가하였다. 전체를 동일한 온도에서 1-2시간 동안 교반한 다음, 피리딘(3.5 eq.) 및 TMSOTf(3.0 eq.)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 온도를 0-5℃로 서서히 상승시켰다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완료 후, Et2O(285 mL/mmol)를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 수집된 유기 층을 이후 진공에서 농축시켜 미정제 고체로서 화학식 (XLIV)의 화합물을 수득하였다.
일반 절차 21
DCM(10 mL/mmol) 중 화학식 (XLIV)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 알릴-TMS(4.0 eq.) 및 BF3·Et2O(4.0 eq.)를 -78℃에서 질소 하에 첨가하였다. 이어서, 온도를 0-5℃로 서서히 상승시켰다. 반응의 진행을 UPLC-MS로 확인하고, 반응 완료 후 이를 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 층을 수집하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 (XLIII)의 표제 화합물(70-75% 수율)을 순수한 고체로서 수득하였다.
일반 절차 22
tBuOH/H2O 용액(12 mL/mmol, 1:1) 중 화학식 (XLIII)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 OsO4(0.09 eq.) 및 NMO(1.4 eq.)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 10-12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS로 확인하고, 반응 완료 후 이를 EtOAc로 추가로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 10% HCl, 물 및 마지막으로 염수로 세척하였다. 이후, 이를 건조시키고, 진공에서 농축시켜 화학식 (XL)의 화합물을 미정제 고체로서 수득하였다.
일반 절차 23
tBuOH/H2O 용액(12 mL/mmol, 1:1) 중 화학식 (XL)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 NaIO4(4.0 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 10-12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS로 확인하고, 반응 완료 후 이를 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기 층을 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제의 상응하는 알데하이드를 수득하고, 이를 메탄올(12 mL/mmol)에 용해시키고, NaBH4(2.0 eq.)를 0-5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1-2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 완료 후, 이를 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기 층을 건조시키고, 진공에서 농축시켜 화학식 (XLI)의 화합물을 미정제 고체로서 수득하였다.
일반 절차 24
EDC(1.1 mL/mmol) 중 화학식 (XI)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 EDC 또는 톨루엔(1.1 mL/mmol) 중 R5-B(OH)2/보로네이트(1.5 eq.), DBU(2.0 eq.) 및 Cu(OAc)의 용액(2.0 eq.)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 20-24시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하고, 완료 후 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 미정제 물질을 수득하고, 이를 Combi-flash에 의해 정제하여 화학식 (XLVI)의 화합물(34-40% 수율)을 고체로서 수득하였다.
일반 절차 25
톨루엔 또는 디옥산 또는 EDC(6 mL/mmol) 중 화학식 (XLIX)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 R5-X(여기서, X는 적합한 이탈기임)(1.5 eq.), 세슘 카르보네이트(2.0 eq.) 및 BINAP(0.2 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 전체를 질소로 20분 동안 탈기시킨 다음, Pd(OAc)2(0.1 eq.)를 반응 혼합물에 첨가하고, 100-110℃에서 20-24시간 동안 교반을 계속하였다. 반응의 진행을 UPLC-MS로 모니터링하고, 완료 후 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제 물질을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 (XLVIII)의 화합물(30-35% 수율)을 고체로서 수득하였다.
일반 절차 26
건조 Et2O 또는 THF(6 mL/mmol) 중 화학식 (LI)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 LiHMDS(1.5 eq.)를 불활성 분위기 하에 -78℃에서 첨가하고, 5-10분 동안 교반하였다. 이어서, R9-X, 예를 들어, 브로모아세토니트릴(1.2 eq.)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 동일 온도에서 계속 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 만들고, 1-2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 UPLC-MS로 모니터링하고, 반응 완료 후 이를 NH4Cl의 포화 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 combi-flash에 의해 정제하여 화학식 (L)의 화합물(45-50% 수율)을 고체로서 수득하였다.
일반 절차 27
DMF(5.5 mL/mmol) 중 화학식 (LIV)의 화합물(1.0 eq.)의 교반된 용액에 아미드 커플링 시약, 예를 들어, EDC-HCl(1.5 eq.) 및 DIPEA(3.0 eq.)를 0-5℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 이러한 온도에서 5-10분 동안 교반하였다. 이어서, R-NH2(5.0 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10-16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 제공하고, 이를 EtOAc로 추출하고, 조합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이러한 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 (LIII)의 화합물(70-75% 수율)을 고체로서 제공하였다.
라이브러리 일반 절차 28
1,4-디옥산 및 물(50 mL/mmol, 9:1)의 혼합물 중 화학식 (LVIII)의 화합물(1.0 eq. 100 mg, 0.2 mmol)의 탈기된 용액에 적합한 보란산 또는 보로네이트 에스테르(1.2 eq.), 소듐 카르보네이트(2.0 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2(0.1 eq.)를 첨가하였다. 전체를 N2 분위기 하에 3-16시간 동안 80-110℃로 가열하였다. 반응의 완료를 LCMS 및 TLC에 의해 확인하였다. 이어서, 반응물 덩어리를 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 combi-flash 또는 분취-HPLC에 의해 정제하여 화학식 (LVII)의 화합물(25-15% 수율)을 회백색 내지 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 모든 경우에 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 이동(δ)은 주요 피크의 지정에 대한 통상적인 약어를 사용하여 테트라메틸실란으로부터의 다운필드(1H-NMR의 경우) 및 트리클로로-플루오로-메탄으로부터의 업필드(19F NMR의 경우)로부터 백만분율로 제공된다: 예를 들어, s, 싱글렛; d, 더블렛; t, 트리플렛; q, 쿼텟; m, 멀티플렛; br, 브로드. 일반적인 용매에 대해 하기 약어가 사용되었다: CDCl3, 듀테로클로로포름; d6-DMSO, 듀테로디메틸설폭사이드; 및 CD3OD, 듀테로메탄올.
질량 스펙트럼, MS(m/z)는 전자분무 이온화(ESI)를 사용하여 기록되었다. 관련되는 경우 및 달리 언급되지 않는 한 제공된 m/z 데이터는 동위원소 19F, 35Cl, 79Br 및 127I에 대한 것이다. 모든 화학물질, 시약 및 용매는 상업적 공급원으로부터 구입하였고, 추가 정제 없이 사용하였다. 모든 반응은 달리 언급되지 않는 한 질소 분위기 하에 수행되었다.
Combi-Flash 플랫폼에서 미리 패킹된 실리카 겔 카트리지를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 분취-HPLC 정제를 상기 설명된 일반적인 정제 및 분석 방법에 따라 수행하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)를 Merck 실리카 겔 60 플레이트(5729)에서 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 최종 화합물은 상기 일반 정제 및 분석 방법에 설명된 LCMS 또는 UPLC 분석 방법으로 판단할 때 >95% 순수하였다.
실시예 1: 1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)우레아
실시예 1을 일반 절차 1-6에 설명된 방법 및 하기 설명되는 방법에 따라 제조하였다.
제조예 1: 메틸 3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -1,4-벤조티아진-6-카르복실레이트
단계 1: 메틸 4-((2-에톡시-2-옥소에틸)티오)-3-니트로벤조에이트
메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트(10.0 g, 50.2 mmol)를 MeCN(2.0 L)에 취하고, TEA(7.61 g, 75.38 mmol)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 에틸 티오글리콜레이트(7.25 g, 62.7 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 빙냉 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 이를 EtOAc로 희석하고, NH4Cl의 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 건조시켜 표제 화합물(14.0 g, 46.82 mmol, 93% 수율)을 황색 고체로서 제공하였고, 이는 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다. LCMS m/z: 300.06 [M+H].
단계 2: 메틸 3-옥소-3,4-디하이드로-2 H -벤조[b-1,4]티아진-6-카르복실레이트
아세트산(50 mL) 중 메틸 4-((2-에톡시-2-옥소에틸)티오)-3-니트로벤조에이트(단계 1)(5.0 g, 16.7 mmol)의 교반된 용액에 철 분말(3.73 g, 66.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료시(TLC에 의해 모니터링됨), 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl(250 mL)에 부은 다음, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 수득된 잔류물을 DCM 중 5% MeOH(50 mL)에 재용해시키고, 셀라이트의 베드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 증발 건조시켜 표제 화합물(3.5 g, 15.6 mmol, 91% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z: 222.05 [M-H].
제조예 2: 메틸 4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실레이트
0-5℃에서 DMF(50 mL) 중 메틸 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b-1,4]티아진-6-카르복실레이트(제조예 1, 단계 2)(5.0 g, 22.2 mmol)의 교반된 용액에 NaH(0.98 g, 24.4 mmol)를 나누어 첨가하고, 전체를 동일 온도에서 또 다른 5-10분 동안 교반하였다. 이후, 벤질 브로마이드(2.8 mL, 23.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 TLC 및 LC-MS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액으로 켄칭하고, 빙냉수로 희석하였다. 수성 반응 혼합물을 MTBE로 추출하고, 염수로 세척하였다. 이후, 분리된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(9.0 g)을 미정제 담황색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS m/z: 314.16 [M+H].
제조예 3: 4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실산
용매 THF/MeOH/H2O(160 mL, 2:1:1)의 혼합물 중 메틸 4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실레이트(제조예 2)(9.0 g, 28.8 mmol)의 교반된 용액에 LiOH·H2O(4.8 g, 115.2 mmol)를 실온에서 첨가하고, 조합한 혼합물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였고, 이는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 수집하고, 1N HCl로 pH 5-6으로 산성화하여 침전물을 수득하고, 이를 여과하고, 수집하고, MeCN과의 공비 증류에 의해 건조시켜 미정제 백색 고체로서 표제 화합물(5.0 g)을 수득하였다. LCMS m/z: 300.13 [M+H].
제조예 4: tert -부틸 (4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)카르바메이트
DCM(50 mL) 중 4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실산(제조예 3)(4.5 g, 14.4 mmol)의 교반된 용액에 TEA(3 mL, 21.6 mmol)를 불활성 분위기 하에 0-5℃에서 첨가하고, 이어서 DPPA(6.3 mL, 28.8 mmol)를 첨가한 다음, 동일 온도에서 5분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 만들고, 4시간 동안 교반하였다. 상응하는 아실 아지드의 형성은 반응 혼합물의 분취량을 메탄올로 켄칭함으로써 TLC 및 UPLC-MS에 의해 확인되었다. 용매를 증발시키고, tert-부탄올(50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 전체를 밤새 환류시켰다. 반응 완료를 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였고, 이는 출발 물질의 완전한 소모와 함께 요망되는 생성물의 형성을 나타내었다. 용매를 진공에서 증발시켜 미정제 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에 흡착시키고, Combi flash에 의해 정제하여 표제 화합물(4.2 g, 80% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z: 317.15 [M+H].
제조예 5: 6-아미노-4-벤질-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온
1,4-디옥산(15 mL) 중 tert-부틸 (4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)카르바메이트(제조예 4)(1.0 g, 2.7 mmol)의 교반된 용액에 HCl(15 mL, 1,4-디옥산 중 4M HCl 용액)을 0-5℃에서 첨가하고, 조합한 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. UPLC는 출발 물질의 소모를 나타내었다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 이어서, 생성된 미정제 잔류물을 NaHCO3 용액으로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 이를 진공에서 증발시켜 표제 화합물(750 mg, 90.5% 수율)을 진한 황색 고체로서 제공하였다. LCMS m/z: 271.23 [M+H].
제조예 6: 1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)우레아(실시예 1)
THF(2.5 mL) 중 6-아미노-4-벤질-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온(제조예 5)(100 mg, 0.37 mmol)의 교반된 용액에 p-니트로페닐-클로로포르메이트(89.22 mg, 0.44 mmol)를 0-5℃에서 첨가하고, 조합한 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 1시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온되도록 하고, 이 시점에서 TLC에 의해 카르바메이트 형성이 확인되었다. 이어서, THF(2.5 mL) 중 6-아미노-5-플루오로-인돌 하이드로클로라이드(69.03 mg, 0.37 mmol)를 첨가한 다음, TEA(0.16 mL, 1.11 mmol)를 0-5℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 우레아 형성을 UPLC-MS 및 TLC에 의해 검출하고, 완료 후 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 층을 10% 소듐 바이카르보네이트 용액, 이어서 1N HCl 및 최종적으로 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 표제 화합물(22 mg, 14% 수율)을 벽돌색 고체로서 수득하였다. UPLC에 의한 순도: 95.24%; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 3.64 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.94 (t, J = 8.85 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 4H), 7.30-7.35 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.87 (s, 1H); LCMS m/z: 447.16 [M+H].
실시예 2: 1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아
실시예 2를 일반 절차 1, 4, 6 및 하기 설명되는 방법에 따라 제조하였다.
제조예 7: 4-(2-클로로-6-플루오로벤질)-7-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
DMF(10.0 mL) 중 상업적으로 이용 가능한 7-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(1.0 g, 5.15 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(3.35 g, 10.30 mmol) 및 2-클로로-6-플루오로-벤질 브로마이드(1.06 mL, 7.73 mmol)를 실온에서 첨가하고, 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS로 모니터링하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액으로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액(1 x 30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 미정제물을 제공하였다. 미정제물을 Combi-flash 크로마토그래피(10-15% EtOAc-헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 57.6% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z: 337.1 [M+H]
제조예 8: 7-아미노-4-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
아세톤/물(4:1 mL) 중 4-(2-클로로-6-플루오로벤질)-7-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(제조예 7)(300.0 mg, 0.89 mmol)의 교반된 용액에 암모늄 클로라이드(476.59 mg, 8.91 mmol) 및 Zn-더스트(291.26 mg, 4.45 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 전체를 실온에서 10분 동안 교반되도록 하고, 그 후 TLC는 출발 물질이 소모되었고 새로운 극성 반점이 형성되었음을 나타내었다. 반응물 덩어리를 셀라이트 베드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 이어서, 용매를 증발시켜 미정제 물질을 수득하고, 이를 용매로서 DCM 중 5% MeOH를 사용하여 Combi flash 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(180 mg, 65.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z: 307.01 [M+H]
제조예 9: 1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아(실시예 2)
THF(5 mL) 중 7-아미노-4-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(제조예 8)(200 mg, 0.65 mmol)의 교반된 용액에 p-니트로페닐 클로로포르메이트(197 mg, 0.98 mmol)를 0-5℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 트리에틸아민(0.45 mL, 3.26 mmol) 및 3-아미노인돌 하이드로클로라이드(86.1 mg, 0.65 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 완료 후(LCMS로 모니터링), 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 6.6% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. HPLC에 의한 순도: 97.77%; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 4.65 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.92-7.01 (m, 3H), 7.08 (t, J= 7.12 Hz, 1H), 7.12-7.22 (m, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.45 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.71 (s, 1H); LCMS m/z: 465.23 [M+H].
실시예 3-37
하기 표의 실시예를 적절한 아민을 사용하여 일반 절차 1-6에 설명된 바와 같이 실시예 1 및 2를 제조하는데 사용된 상기 방법에 따라 제조하였다. 정제는 상기 언급된 방법에 기재된 바와 같다.
실시예 38: 1-(5-(1H-피라졸-5-일)-1H-인돌-3-일)-3-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)우레아
실시예 38을 일반 절차 1-6, 라이브러리 일반 절차 28 및 하기 설명되는 방법에 따라 제조하였다.
제조예 12: 5-브로모-1H-인돌-3-아민 하이드로클로라이드
단계-1: tert -부틸 (5-브로모-1H-인돌-3-일)카르바메이트
THF(50 mL) 중 상업적으로 이용 가능한 5-브로모-1H-인돌-3-카르복실산(5.0 g, 20.83 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(5.37 mL, 25 mmol) 및 DPPA(3.48 mL, 25 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS로 모니터링), 용매를 압력 하에 증발시키고, 생성된 반응 혼합물을 t-부탄올(50 mL)에 용해시키고, 5시간 동안 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc(100 mL)에 취하였다. 유기 층을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액(3 x 100 mL), 물(3 x 100 mL), 염수(3 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 표제 화합물(3.5 g, 79.6% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z: 311.0 [M+H].
단계-2: 5-브로모-1H-인돌-3-아민 하이드로클로라이드
1,4-디옥산(45 mL) 중 tert-부틸 (5-브로모-1H-인돌-3-일)카르바메이트(제조예 12, 단계-1)(3.0 g, 9.64 mmol)의 용액에 1,4-디옥산(25 mL) 중 4M HCl을 0-5℃에서 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS로 모니터링하고, 완료 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 녹색 고체를 수득하고, 이를 에테르-펜탄으로 분쇄하여 표제 화합물(3.0 g, HCl 염로서)을 밝은 녹색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z: 211.0 [M+H].
제조예 13: 1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)우레아
4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실산(제조예 3)(5.0 g, 16.7 mmol)의 교반된 용액을 N2 분위기 하에 DCM(50 mL)에 용해시켰다. 이어서, 트리에틸아민(3.49 ml, 25.06 mmol)을 첨가한 다음, 디페닐포스포릴아지드(7.18 ml, 33.41 mmol)를 0-5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 아세토니트릴(50 mL)에 용해시키고, 5-브로모인돌-3-아민(제조예 12, 단계-2)(4.41 g, 33.41 mmol)을 N2 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 LCMS로 모니터링하고, 완료 후 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.0 g, 41.9% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z: 505.2 [M+H].
제조예 14: 1-(5-(1H-피라졸-5-일)-1H-인돌-3-일)-3-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)우레아(실시예 38)
1,4-디옥산 및 물(10 mL, 9:1)의 혼합물 중 1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)우레아(제조예 13)(100 mg, 0.2 mmol)의 탈기된 용액에 (1H-피라졸-5-일)보론산(26.6 mg, 0.24 mmol), 소듐 카르보네이트(41.9 mg, 0.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(14.5 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 전체를 N2 분위기 하에 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응의 완료를 LCMS 및 TLC에 의해 확인하였다. 이어서, 반응물 덩어리를 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 분취-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(18 mg, 18.4% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. HPLC에 의한 순도: 99.53%; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 3.63 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 7.23-7.33 (m, 8H), 7.45-7.56 (m, 2H), 7.73-7.74 (m, 1H), 7.97 (bs, 1H), 8.56-8.60 (m, 2H), 10.71 (s, 1H), 12.71 (s, 1H); LCMS m/z: 495.26 [M+H].
실시예 39-68 및 112
하기 표의 실시예를 적절한 아민을 사용하여 일반 절차 1-6 및 라이브러리 일반 절차 28에 설명된 바와 같이 실시예 38을 제조하는데 사용된 상기 방법에 따라 제조하였다. 정제는 상기 언급된 방법에 기재된 바와 같다.
실시예 69: 1-(4-(3,5-디플루오로벤질)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)우레아
실시예 69를 일반 절차 1-6, 17 및 하기 설명되는 방법에 따라 제조하였다.
제조예 15: 메틸 2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실레이트
단계-1: 메틸 4-((1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)티오)-3-니트로벤조에이트
아세토니트릴(80 mL) 중 상업적으로 이용 가능한 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트(8.0 g, 33.72 mmol)의 교반된 용액에 TEA(14.5 mL, 101 mmol) 및 에틸 2-머캅토프로파노에이트(6.84 mL, 43.83 mmol)를 첨가하고, 전체를 실온에서 1시간 동안 유지하였다. UPLC는 요망되는 화합물의 형성을 나타내었고, 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물(13.0 g)을 담황색 고체로서 수득하였고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS m/z: 312 [M+H].
단계-2: 메틸 2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실레이트
AcOH(100 mL) 중 메틸 4-((1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)티오)-3-니트로벤조에이트(제조예 15, 단계-1)(13.0 g, 41.53 mmol)의 교반된 용액에 Fe-분말(10.79 g, 166.10 mmol)을 첨가하고, 전체를 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. UPLC는 요망되는 화합물의 형성을 나타내었고, 반응물 덩어리를 빙냉수(600 mL)로 정제함으로써 켄칭하고, 전체를 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 냉수로 세척하고, 60℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 표제 화합물(9.8 g)을 옅은 갈색 고체로서 수득하였고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS m/z: 238 [M+H].
제조예 16: 4-(3,5-디플루오로벤질)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-아민 하이드로클로라이드
단계-1: 메틸 4-(3,5-디플루오로벤질)-2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실레이트
DMF(20 mL) 중 메틸 2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실레이트(제조예 15, 단계-2)(2.0 g, 8.4 mmol)의 교반된 용액에 NaH(371 mg, 9.3 mmol)를 0-5℃에서 첨가한 후 1-(브로모메틸)-3,5-디플루오로벤젠(1.13 mL, 8.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 희석하고, MTBE로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 Combi-flash(15% EtOAc/헥산에서 용리됨)로 정제하여 표제 화합물(3.0 g, 98% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z: 364.1 [M+H].
단계-2: 메틸 4-(3,5-디플루오로벤질)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실레이트
BH3.THF(30 mL, 27 mmol) 용액을 메틸 4-(3,5-디플루오로벤질)-2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실레이트(제조예 16, 단계-1)(3.0 g, 8.26 mmol)에 0-5℃에서 첨가한 다음, 천천히 실온으로 만들고, 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모는 TLC 및 LC-MS에 의해 확인되었고, 이는 요망되는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 진공에서 농축시켜 미정제 잔류물을 제공하고, 이를 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축시켜 황색 액체를 제공하였고, 이를 Combi-flash(12% EtOAc/헥산에서 용리됨)로 정제하여 표제 화합물(2.67 g, 93% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z: 439.2 [M+H].
단계-3: 4-(3,5-디플루오로벤질)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실산
용매 THF/MeOH/H2O(48 mL, 1:1:1)의 혼합물 중 메틸 4-(3,5-디플루오로벤질)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실레이트(제조예 16, 단계-2) (2.67g, 7.65 mmol)의 교반된 용액에 LiOH·H2O(1.28 g, 30.6 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모를 TLC 및 LC-MS에 의해 확인하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물을 제공하고, 이를 물로 희석하고, MTBE로 세척하였다. 이어서, 생성된 수용액을 2M HCl 용액으로 중화시키고, 요망되는 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(2.2 g, 미정제)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z: 334.1 [M+H].
단계-4: tert -부틸 (4-(3,5-디플루오로벤질)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)카르바메이트
DCM(30 mL) 중 4-(3,5-디플루오로벤질)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실산(제조예 16, 단계-3)(2.2 g, 6.57 mmol)의 교반된 용액에 TEA(1.37 mL, 9.85 mmol)에 이어서 DPPA(2.1 mL, 9.85 mmol)를 0-5℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모를 LC-MS에 의해 확인하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 t-BuOH로 희석하고, 90℃에서 5시간 동안 추가로 교반하였다. LC-MS는 요망되는 생성물의 형성을 나타내었다. 용매를 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 Combi-flash(10% EtOAc/헥산에서 용리됨)로 정제하여 표제 화합물(2.0 g, 75% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z: 407.2 [M+H].
단계-5: 4-(3,5-디플루오로벤질)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-아민 하이드로클로라이드
1,4-디옥산(5 mL) 중 tert-부틸 (4-(3,5-디플루오로벤질)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)카르바메이트(제조예 16, 단계-4)(600 mg, 1.47 mmol)의 교반된 용액에 1N HCl 용액(15 mL)을 0-5℃에서 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모를 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 헥산으로 분쇄하여 정제하여 표제 화합물(600 mg, 미정제)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z: 307.1 [M+H].
제조예 17: 1-(4-(3,5-디플루오로벤질)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)우레아(실시예 69)
톨루엔(10 mL) 중 4-(3,5-디플루오로벤질)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-아민(제조예 16, 단계-5)(600 mg, 1.47 mmol)의 교반된 용액에 TEA(0.4 mL, 2.94 mmol)에 이어서 5-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐 아지드(344 mg, 1.68 mmol, 제조예 12, 단계-1에서 설명된 바와 같이 DPPA를 사용하여 5-플루오로-1H-인돌-3-카르복실산으로부터 별도로 합성됨)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 LC-MS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제 물질을 제공하고, 이를 combi-flash에 이어 분취-HPLC로 정제하여 표제 화합물(115 mg, 16% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다. UPLC에 의한 순도: 97.61%; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.33-3.34 (m, 2H), 3.70-3.72 (m, 1H), 4.56-4.59 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.82-6.87 (dd, J1 = 8.25 Hz, J2 = 19.25 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 9.15 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.05 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 9.45 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.75 Hz, 1H), 7.13-7.34 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.28 (d, J = 12.55 Hz, 2H), 10.82 (s, 1H); LCMS m/z: 483.15 [M+H].
실시예 70: 1-(4-벤조일-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아
실시예 70을 일반 절차 1-6, 17 및 하기 설명되는 방법에 따라 제조하였다.
제조예 18: (6-아미노-2-메틸-2,3-디하이드로-4H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)(페닐)메타논 하이드로클로라이드
단계-1: 메틸 2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실레이트
보란.THF 복합체(THF 중 1M 용액)(12.6 mL, 12.64 mmol) 중 메틸 2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실레이트(제조예 15, 단계-2)(1.0 g, 4.21 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 요망되는 생성물의 형성을 나타내는 UPLC-MS에 의해 모니터링하고, 완료 후, 반응 혼합물을 MeOH(10 mL)로 희석하고, 10분 동안 환류시켰다. 이후, 용매를 진공에서 증발시켜 잔류물을 제공하고, 이를 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물(824 mg, 미정제)을 담황색 고체로서 수득하였고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS m/z: 224 [M+H].
단계-2: 메틸 4-벤조일-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실레이트
DCM(10 mL) 중 메틸 2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실레이트(제조예 18, 단계-1)(0.824 g, 3.69 mmol)의 교반된 용액에 TEA(1.33 mL, 9.23 mmol) 및 벤조일 클로라이드(0.55 mL, 3.93 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 그 시간 후 UPLC-MS가 요망되는 생성물의 형성을 나타내었다. 용매를 진공에서 증발시켜 미정제 물질을 제공하고, 이를 Combi-flash(20 g 컬럼)로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z: 328 [M+H].
단계-3: 4-벤조일-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실산
용매 MeOH(5 mL), THF(5 mL) 및 H2O(10 mL)의 혼합물 중 메틸 4-벤조일-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실레이트(제조예 18, 단계-2)(1.2 g, 3.67 mmol)의 교반된 용액에 LiOH·H2O(770 mg, 18.33 mmol)를 첨가하고, 전체를 실온에서 1.5시간 동안 유지하였다. UPLC-MS는 반응의 완료를 나타내었다. 이후, 용매를 진공에서 증발시키고, 수성 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고 1N HCl로 산성화시켰다. 산성화된 수성 부분을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물(1.18 g, 미정제)을 옅은 갈색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS m/z: 314 [M+H].
단계-4: tert -부틸 (4-벤조일-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)카르바메이트
DCM(20 mL) 중 4-벤조일-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실산(제조예 18, 단계-3)(1.15 g, 3.67 mmol)의 교반된 용액에 TEA(0.79 mL, 5.50 mmol)에 이어서 DPPA(1.59 mL, 7.34 mmol)를 0-5℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. UPLC-MS는 요망되는 생성물의 형성을 나타내었다. 이후, 용매를 진공에서 증발시켜 옅은 갈색 오일로서 상응하는 아실 아지드 중간체(2.0 g)를 수득하였고, 이를 t-BuOH(15 mL)에 용해시키고, 16시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행은 UPLC-MS에 의해 모니터링되었고, 이는 요망되는 화합물의 형성을 나타내었다. 이후, 용매를 진공에서 증발시키고, 미정제물을 헥산 중 25% EtOAc를 사용하여 Combi-flash(40 g 컬럼)로 정제하여 표제 화합물(900 mg, 40% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z: 383 [M+H].
단계-5: (6-아미노-2-메틸-2,3-디하이드로-4H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)(페닐)메타논 하이드로클로라이드
0-5℃에서 디옥산 중 4M HCl(15 mL) 중 tert-부틸 (4-벤조일-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)카르바메이트(제조예 18, 단계-4)(900 mg, 2.34 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 반응물을 UPLC-MS로 모니터링하고, 반응 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 헥산으로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물(770 mg, 미정제)을 담황색 고체로서 수득하였다. 미정제 물질을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS m/z: 285 [M+H].
제조예 19: 1-(4-벤조일-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아(실시예 70)
DCM(20 mL) 중 (6-아미노-2-메틸-2,3-디하이드로-4H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)(페닐)메타논 하이드로클로라이드(제조예 18, 단계-5)(500 mg, 1.56 mmol)의 교반된 용액에 3-NCO-인돌(369.54 mg, 2.34 mmol)에 이어서 TEA(0.254 mL, 1.56 mmol)를 0-5℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, UPLC-MS는 반응의 완료를 나타내었다. 이어서, 용매를 진공에서 증발시켜 미정제 물질을 제공하고, 이를 헥산 중 55% EtOAc를 사용한 Combi-flash(40 g 컬럼)에 의해 정제하여 표제 화합물(300 mg, 44% 수율)을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다. UPLC에 의한 순도: 98.63%; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.17 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24-7.26 (dd, J1= 2.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 5H), 7.38-7.42 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 10.67 (s 1H); LCMS m/z: 441.11 [M-H].
실시예 71-101 및 109-111
하기 표의 실시예를 적절한 아민을 사용하여 일반 절차 1-6 및 17에 설명된 바와 같이 실시예 69 및 70을 제조하는데 사용된 상기 방법에 따라 제조하였다. 정제는 상기 언급된 방법에 기재된 바와 같다.
실시예 102: 1-(4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아
실시예 102를 일반 절차 1-6, 17, 25 및 하기 설명되는 방법에 따라 제조하였다.
제조예 20: 4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-아민
단계 1: 메틸 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실레이트
BH3.THF(30 mL, 27 mmol)를 0-5℃에서 불활성 분위기 하에 교반하면서 메틸 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b-1,4]티아진-6-카르복실레이트(제조예 1, 단계 2)(2.0 g, 9.0 mmol)에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온이 되게 하고 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 TLC 및 UPLC-MS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 원뿔형 플라스크에서 메탄올에 나누어 첨가하고 모든 발포가 멈출 때까지 교반함으로써 켄칭하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제 물질을 제공하고, 이를 물과 혼합하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(1.8 g)을 담황색 미정제 고체로서 제공하였다. UPLC-MS m/z: 209.9 [M+H].
단계 2: 메틸 4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실레이트
톨루엔(10 mL) 중 메틸 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실레이트(제조예 20, 단계-1)(400 mg, 1.9 mmol), 6-클로로-3-플루오로-2-메틸피리딘(400 mg, 2.76 mmol), 포타슘 포스페이트(1.5 g, 7 mmol) 및 Xphos(183 mg, 0.38 mmol)의 교반된 용액을 실온에서 N2로 탈기시켰다. 이후, Pd2(dba)3(94 mg, 0.1 mmol)을 용액에 첨가하고, 전체를 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 LC-MS에 의해 확인하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제 물질을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물(550 mg, 91% 수율)을 수득하였다. UPLC-MS m/z: 319.1 [M+H].
단계 3: 4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실산
THF(4 mL) 및 MeOH(4mL) 중 메틸 4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실레이트(제조예 20, 단계-2)(550 mg, 1.73 mmol)의 교반된 용액에 LiOH·H2O(300 mg, 7.14 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모를 TLC 및 LC-MS로 확인하고, 완료 후 용매를 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 물로 희석하고 MTBE로 세척하였다. 이어서, 수용액을 2M HCl 용액으로 중화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(400 mg, 미정제)을 백색 고체로서 제공하였다. UPLC-MS m/z: 305.1 [M+H].
단계-4: tert -부틸 (4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)카르바메이트
DCM(6 mL) 중 4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-카르복실산(제조예 20, 단계-3)(400 mg, 1.3 mmol)의 교반된 용액에 TEA(274 μL, 1.97 mmol) 및 DPPA(335 μL, 1.56mmol)를 0-5℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온시켰다. 출발 물질의 소모를 LC-MS에 의해 확인하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 t-BuOH로 희석하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응의 진행을 LC-MS로 모니터링하고, 완료 후, 용매를 진공에서 농축시켜 미정제 물질을 제공하고, 이를 Combi-flash로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물(270 mg, 55% 수율)을 수득하였다. UPLC-MS m/z: 376.2 [M+H].
단계-5: 4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-아민 하이드로클로라이드
디옥산(2 mL) 중 tert-부틸 (4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)카르바메이트(제조예 20, 단계-4)(270 mg, 0.72 mmol)의 교반된 용액에 4N HCl 용액(6 mL, 24 mmol)을 0-5℃에서 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모를 LC-MS에 의해 확인하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제물을 수득하고, 이를 헥산으로 분쇄하여 정제하여 표제 화합물(210 mg, 미정제)을 담황색 고체로서 제공하였다. UPLC-MS m/z: 276.1 [M+H].
제조예 21: 1-(4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아(실시예 102)
톨루엔(4 mL) 중 4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-아민 하이드로클로라이드(제조예 20, 단계-5)(190 mg, 0.61 mmol)의 교반된 용액에 TEA(127 μL, 0.9 mmol) 및 새로 제조된 1H-인돌-3-카르보닐 아지드(75 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 LC-MS에 의해 확인하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제 물질을 제공하고, 이를 combi-flash에 이어 분취-HPLC로 정제하여 표제 화합물(15 mg, 9% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. UPLC에 의한 순도: 99.22%; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 2.37 (s, 3H), 3.09 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.85-6.88 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 9.04 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.49 (m, 4H), 8.36 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.69 (s, 1H); UPLC-MS m/z: 434.32 [M+H].
실시예 102-106
하기 표의 실시예를 적절한 아민을 사용하여 일반 절차 1-6, 17 및 25에 설명된 바와 같이 실시예 102를 제조하는데 사용된 상기 방법에 따라 제조하였다. 정제는 상기 언급된 방법에 기재된 바와 같다.
실시예 107: (S)-1-(1-벤질-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아
실시예 107을 일반 절차 1-4, 10-14에 설명된 방법 및 하기 설명되는 방법에 따라 제조하였다.
제조예 22: ( S )-메틸-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카르복실레이트
(S)-메틸-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카르복실레이트를 특허 WO2018/234808호에 설명된 방법에 따라 5 단계로 제조하였다.
제조예 23: ( S )-메틸 1-벤질-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카르복실레이트
DMF(12 mL) 중 (S)-메틸-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카르복실레이트(제조예 22)(1.0 g, 4.26 mmol)의 교반된 용액에 NaH(187 mg, 4.69 mmol)에 이어서 벤질 브로마이드(0.53 mL, 4.48 mmol)를 0-5℃에서 첨가하였다. 조합한 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC는 출발 사이클릭 우레아의 완전한 소모를 나타내었다. 이후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하여 침전물을 제공하고, 이를 여과하고, 헥산으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물(1.1 g, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z: 325 [M+H].
제조예 24: ( S )-1-벤질-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카르복실산
THF(5 mL) 및 MeOH(2.5 mL) 중 (S)-메틸 1-벤질-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카르복실레이트(제조예 23)(0.5 g, 1.54 mmol)의 교반된 용액에 물(2.5 mL) 중 LiOH·H2O(258 mg, 6.16 mmol)의 용액을 첨가하고, 조합한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완료를 나타내었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, MTBE로 세척하고, 수성 층을 1N HCl로 pH 4-5로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(450 mg, 미정제)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z: 311 [M+H].
제조예 25: (S)-7-아미노-1-벤질-3,4-디메틸-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온
DCM(5 mL) 중 (S)-1-벤질-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카르복실산(제조예 24)(0.3 g, 0.97 mmol)의 교반된 용액을 0-5℃로 냉각시키고, TEA(0.209 mL, 1.45 mmol)를 한번에 첨가한 다음, DPPA(0.419 mL, 1.93 mmol)를 첨가하고, 이후 전체를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. UPLC-MS는 요망되는 생성물의 형성을 나타내었다. 용매를 증발시켜 상응하는 아실 아지드를 중간체로서 수득하고, 이를 t-부탄올(10 mL)에 용해시키고 100℃에서 24시간 동안 환류시켰다. UPLC-MS는 상응하는 Boc-보호된 아민 중간체의 형성을 나타내었다. 용매를 진공에서 증발시켜 미정제물을 제공하고, 이를 Combi-flash로 정제하고, 정제 동안 Boc 기를 제거하여 표제 화합물(100 mg, 미정제)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS m/z: 282 [M+H].
제조예 26: (S)-1-(1-벤질-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아(실시예 107)
THF(5 mL) 중 (S)-7-아미노-1-벤질-3,4-디메틸-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(제조예 25)(100 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 0-5℃에서 3-이소시아네이토-1H-인돌(56 mg, 0.36 mmol)에 이어서 TEA(0.102 mL, 0.71 mmol)를 첨가하고, 전체를 실온에서 1시간 동안 유지하였다. UPLC는 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 소듐 바이카르보네이트 용액, 이어서 1N HCl 및 최종적으로 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 Combi-flash에 이어 분취-HPLC로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 6.4% 수율)을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다. UPLC에 의한 순도: 95.09%; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.19 (d, J = 6.25 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 4.44 (d, J = 6.35 Hz, 1H), 4.89-4.92 (m, 1H), 5.04-5.07 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 3H), 7.24-7.26 (m, 3H), 7.38-7.42 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.63 (s, 1H).; UPLC-MS m/z: 440.15 [M+H].
생물학적 검정
THP-1 세포에서 리포터 유전자 발현 검정
THP1-Dual™ 세포(Invivogen)는 2개의 유도성 리포터 작제물의 안정적인 통합에 의해 인간 THP-1 단핵구 세포주로부터 유래되었다. 결과적으로, THP1-Dual™ 세포는 분비된 SEAP의 활성을 모니터링함으로써 분비된 루시페라제(Lucia) 및 NF-κB 경로의 활성을 평가함으로써 IRF 경로의 동시 연구를 가능하게 한다. 5 x 104개의 THP1-Dual™ 세포를 성장 배지에서 384-웰 플레이트에 시딩하고, 신규 화합물과 함께 10분 동안 예비인큐베이션한 후, 5 μM 2',3'-cGAMP로 자극하였다. 20시간의 자극 후, 상층액을 제거하고, Spectramax i3X 발광계에서 루시페라제 검출 시약인 QUANTI-Luc™(Invivogen)을 사용하여 세포 배양 상층액에서 IRF 경로 리포터 단백질을 용이하게 측정하였다.
하기 표에서, 예시적인 화합물에 대한 IC50 값 범위가 제공된다. IC50 범위는 1 μM 이하의 값의 경우 "A", 1 μM 초과 및 10 μM 이하의 값의 경우 "B", 및 10 μM 초과의 값의 경우 "C"로 표시된다.
활성 데이터

Claims (26)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 염, 용매화물, 토토머 형태 또는 다형체 형태:

    상기 식에서, X2는 CR2이고, X3는 CR3 또는 N이거나; X2는 N이고, X3는 CR3이고;
    X6는 C=O 또는 CR7R8이고;
    Z는 CR9R10 또는 NR9이고;
    X7은 S, SO, SO2, O, NR11 또는 CR11R12이고;
    여기서, Z가 CR9R10일 때 X7은 S, SO, SO2, O 또는 NR11이고, Z가 NR9일 때 X7은 CR11R12이고;
    R1, R4, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OR13, CN, COOR13, CONR13R14, NR13R14, NR13COR14, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R9 내지 R12는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OR13, CN, COOR13, CONR13R14, NR13R14, NR13COR14, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3 중 하나는 이고, X2가 CR2이고 X3가 CR3일 때, R2 및 R3 중 다른 하나는 H, 할로겐, OR13, CN, COOR13, CONR13R14, NR13R14, NR13COR14, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되고;
    A는 CR19 또는 N이고;
    X는 CR20 또는 N이고;
    Y는 CR21 또는 N이고;
    T는 CR22 또는 N이고;
    Q는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, COOR13, COR13 또는 CONR13R14이고;
    P는 H, 할로겐, OR13, CN, COOR13, CONR13R14, NR13R14, NR13COR14, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는 COOR13, CONR13R14, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클 및 -L1-L2-R15로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, COOH, CONH2, NH2, NHCOH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시카르보닐 기, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L1은 존재하지 않거나, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐렌, O, S, S=O, SO2 또는 NR18이고;
    L2는 존재하지 않거나, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐렌, O, S, S=O, SO2 또는 NR18이고;
    R15은 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클이고;
    R16 내지 R18은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 또는 CN이고;
    R19 내지 R22는 독립적으로 H, 할로겐, OR13, CN, COOR13, CONR13R14, NR13R14, NR13COR14, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클이고;
    여기서, 상기 화합물은 또는 이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H, 할로겐, OH, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X2가 CR2이고, X3가 CR3인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2 및 R3 중 하나가 이고, R2 및 R3 중 다른 하나가 H, 할로겐, OH, CN, COOR13, CONR13R14, NR13R14, NR13COR14, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이고, R13 및 R14이 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐 및 선택적으로 치환된 C2-C 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2 및 R3 중 하나가 이고, R2 및 R3 중 다른 하나가 H, 할로겐, OH, CN, CONR13R14, NR13R14, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐 또는 C2-C3 알키닐이고, R13 및 R14이 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐 및 C2-C 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R16 및 R17이 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, P가 H, 할로겐, OH, CN, COOR13, CONR13R14, NR13R14, NR13COR14, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이고, R13 및 R14이 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐 및 선택적으로 치환된 C2-C 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 H, 할로겐, OH, CN, COOR13, CONR13R14, NR13R14, NR13COR14, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이고, R13 및 R14이 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐 및 선택적으로 치환된 C2-C 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    - A가 N이고, X가 CR20이고, Y가 CR21이고, T가 CR22이거나;
    - A가 CR19이고, X가 N이고, Y가 CR21이고, T가 CR22이거나;
    - A가 CR19이고, X가 CR20이고, Y가 N이고, T가 CR22이거나;
    - A가 CR19이고, X가 CR20이고, Y가 CR21이고, T가 N인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A가 CR19이고, X가 CR20이고, Y가 CR21이고, T가 CR22인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R19 내지 R22가 독립적으로 H, 할로겐, CN, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐, 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 할로겐, OH, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -L1-L2-R15인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, L1이 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐렌이거나, 존재하지 않는, 화합물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, L2가 존재하지 않거나, O, S, S=O, SO2 또는 NR19인, 화합물.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R15이 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 모노 또는 바이사이클릭의 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 모노 또는 바이사이클릭 3 내지 8원 헤테로사이클인 화합물.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X6가 CO인 화합물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X6가 CR7R8이고, R7 및 R8이 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, COOR13, CONR13R14, NR13R14, NR13COR14, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 CR9R10이고;
    X7이 S, O, SO 또는 NR11이고;
    R9 및 R10이 독립적으로 H, 할로겐, OR13, CN, COOR13, CONR13R14, NR13R14, NR13COR14, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐이고;
    R11이 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 NR9이고;
    X7이 CR11R12이고;
    R9이 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐이고;
    R11이 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐이고;
    R12가 H, 할로겐, OH, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐인, 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 화합물이,
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)우레아;
    1-(1H-인돌-3-일)-3-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)우레아;
    1-(4-(3,5-디플루오로벤질)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(1H-인돌-3-일)-3-(3-옥소-4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)우레아;
    1-(1H-인돌-3-일)-3-(3-옥소-4-(피리딘-4-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)우레아;
    3-((6-(3-(1H-인돌-3-일)우레이도)-3-옥소-2,3-디하이드로-4H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)메틸)벤즈아미드;
    2-((6-(3-(1H-인돌-3-일)우레이도)-3-옥소-2,3-디하이드로-4H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)메틸)벤즈아미드;
    4-((6-(3-(1H-인돌-3-일)우레이도)-3-옥소-2,3-디하이드로-4H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)메틸)벤즈아미드;
    1-(1H-인돌-3-일)-3-(3-옥소-4-(피리딘-3-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)우레아;
    1-(4-(2-클로로-6-플루오로-3-메톡시벤질)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(벤조[d]이속사졸-3-일메틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)우레아;
    1-(4-벤질-2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(3,5-디플루오로벤질)-2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(3,5-디플루오로벤질)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(3,5-디플루오로벤질)-2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(2-클로로-6-플루오로-3-하이드록시벤질)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(5-(1H-피라졸-5-일)-1H-인돌-3-일)-3-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(옥사졸-5-일)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(3,5-디플루오로페닐)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(2-메틸옥사졸-5-일)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(이소티아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(5-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일)-3-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(3-시아노페닐)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일)우레아;
    3-(3-(3-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)우레이도)-1H-인돌-5-일)벤즈아미드;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(1-(2-시아노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(5-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(2-옥소인돌린-6-일)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(6-하이드록시피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(티아졸-5-일)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-일)-3-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(이속사졸-4-일)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(3,5-디플루오로벤질)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤조일-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(1H-인돌-3-일)-3-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)우레아;
    1-(4-벤조일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤조일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(2,6-디플루오로벤질)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(2-플루오로-6-메틸벤질)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(1H-인돌-3-일)-3-(4-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)우레아;
    1-(4-(2-시아노벤질)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(3,5-디플루오로벤질)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)우레아;
    1-(4-(3,5-디플루오로벤질)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(3,5-디플루오로벤질)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(3,5-디플루오로벤질)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(3,5-디플루오로벤질)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(3,5-디플루오로벤질)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    2-((7-(3-(1H-인돌-3-일)우레이도)-2,3-디하이드로-4H-벤조[b][1,4]티아진-4-일)메틸)벤즈아미드;
    1-(1H-인돌-3-일)-3-(4-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)우레아;
    1-(4-벤질-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)우레아;
    1-(4-(3-클로로-5-플루오로벤질)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(1H-인돌-3-일)-3-(4-페닐-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)우레아;
    1-(1H-인돌-3-일)-3-(4-페닐-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)우레아;
    1-(1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)우레아;
    1-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    (S)-1-(1-벤질-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    (S)-1-(1-(2-클로로-6-플루오로-3-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-일)-3-(1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(4-벤질-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)우레아;
    1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(4-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)우레아;
    1-(4-(3-클로로-5-플루오로벤질)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)우레아; 또는
    1-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-6-일)-3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)우레아인,
    화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 토토머 형태 또는 다형체 형태, 및 약학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 약학적 조성물.
  24. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 의해 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 염, 용매화물, 토토머 형태 또는 다형체 형태, 또는 제23항에 의해 정의된 바와 같은 약학적 조성물.
  25. 인터페론 유전자 촉진제(STING) 단백질을 조절하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 의해 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 염, 용매화물, 토토머 형태 또는 다형체 형태, 또는 제23항에 의해 정의된 바와 같은 약학적 조성물.
  26. 간 섬유증, 지방간 질환, 비알코올성 지방간염(NASH), 폐 섬유증, 루푸스, 패혈증, 류마티스 관절염(RA), 타입 I 당뇨병, 유아기에 발병하는 STING-관련 혈관병증(SAVI), 아이카르디-구티에레스 증후군(Aicardi-Goutieres syndrome; AGS), 가족성 동창 루푸스(FCL), 전신 홍반 루푸스(SLE), 망막 혈관병증, 신경염증, 전신 염증 반응 증후군, 췌장염, 심혈관 질환, 신장 섬유증, 뇌졸중 및 연령-관련 황반 변성(AMD)으로부터 선택된 질병을 치료, 개선 또는 예방하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 의해 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 복합체, 염, 용매화물, 토토머 형태 또는 다형체 형태, 또는 제23항에 의해 정의된 바와 같은 약학적 조성물.
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