KR20240004588A - 피롤로피리미딘류 화합물의 결정형 및 이의 제조 방법 - Google Patents
피롤로피리미딘류 화합물의 결정형 및 이의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240004588A KR20240004588A KR1020237040265A KR20237040265A KR20240004588A KR 20240004588 A KR20240004588 A KR 20240004588A KR 1020237040265 A KR1020237040265 A KR 1020237040265A KR 20237040265 A KR20237040265 A KR 20237040265A KR 20240004588 A KR20240004588 A KR 20240004588A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- formula
- crystalline form
- spectrum
- ray powder
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 134
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 44
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 35
- 101000864342 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase BTK Proteins 0.000 claims description 18
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 claims description 18
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 6
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 6
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 6
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 4
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- -1 partially dissolved) Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 2
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000042834 TEC family Human genes 0.000 description 1
- 108091082333 TEC family Proteins 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 229940089468 hydroxyethylpiperazine ethane sulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 102000035025 signaling receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005475 signaling receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002100 tumorsuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000009750 upstream signaling Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
본 발명은 식 (I)의 화합물의 결정형 및 이의 제조 방법에 관한 것이고, 상기 결정이 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에서의 용도를 포함한다.
Description
본 출원은 식 (I)의 화합물의 결정형 및 이의 제조 방법에 관한 것이고, 상기 결정형이 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에서의 용도에 관한 것이다.
키나아제는 인산기를 제어하여 인산 공여체(예를 들면, ATP)에서 특정 기질로 전달하는 일종의 효소이다. 단백질 키나아제는 키나아제의 큰 하위 집합이고, 다양한 세포 신호와 과정을 조절함에 있어서 중심적인 역할을 발휘하며, BTK가 바로 그 중의 하나이다.
BTK는 TEC 세포질 티로신 키나아제 계열(TEC family kinases, TFKs)의 구성원에 해당된다. 해당 계열에는 총 5개의 구성원이 있으며, BTK 외에, ITK, TEC, BMX 및 TXK가 있다. TFKs는 진화 역사가 6억년을 초과하였고, 아주 오래된 키나아제 계열에 속하며 주로 조혈계에서 역할을 한다.
BTK는 주로 B 림프구의 다양한 세포내/외 신호의 전달 및 증폭을 담당하며 B 세포 성숙에 필요한 것이다. XLA 환자의 BTK 기능 효력 상실은 말초 B 세포와 면역글로불린의 결핍을 초래한다. BTK의 상류 신호 수용체는 성장 인자 및 사이토카인 수용체, 케모카인 수용체와 같은 G 단백질 결합 수용체, 항원 수용체(특히 B 세포 수용체[BCR]) 및 인테그린 등을 포함한다. BTK는 반대로 포스포이노시티드-3키나아제(PI3K)-AKT 전달 경로, 포스포리파아제-C(PLC), 단백질 키나아제 C 및 핵 인자 κB(NF-κB) 등을 포함한 많은 주요한 하류 신호 전달 경로를 활성화한다. BCR 신호 전달 및 세포 이동에서 BTK의 역할은 이미 충분히 실증되었고, 이러한 기능은 또한 BTK 억제제의 주요 타겟인 것으로 보인다. B세포 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 맨틀 세포 림프종(MCL) 등의 혈액암 세포에서 BTK 활성의 향상이 검출되었다. 비정상적으로 활성화된 BTK 기능은 B세포 악성종양이나 자가면역질환을 유발하는 경우가 많아 인기 있는 연구개발 타겟으로 되고 있다.
본 출원은 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 A를 제공하는 바, 상기 결정형 A는, 결정형 A의 X선 분말 회절 스펙트럼이 아래의 2θ각, 즉, 16.16 ± 0.20°, 16.60 ± 0.20°, 22.02 ± 0.20°, 23.08 ± 0.20°에서 특징적 회절 피크를 가진 것을 특징으로 한다.
본 출원의 일부 실시방안에서, 상기 식 (I)의 화합물의 결정형 A는, 결정형 A의 X선 분말 회절 스펙트럼에서 2θ각으로 표시되며, 적어도 7.51 ± 0.20°, 10.63 ± 0.20°, 15.06 ± 0.20°, 16.16 ± 0.20°, 16.60 ± 0.20°, 21.28 ± 0.20°, 22.02 ± 0.20°, 23.08 ± 0.20°로부터 선택되는 5, 6, 7 또는 8개의 회절 피크를 포함한다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 A의 X선 분말 회절 스펙트럼은, 아래의 2θ각, 즉, 7.51 ± 0.20°, 10.63 ± 0.20°, 15.06 ± 0.20°, 16.16 ± 0.20°, 16.60 ± 0.20°, 21.28 ± 0.20°, 22.02 ± 0.20°, 23.08 ± 0.20°에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 출원의 일부 실시방안에서, 상기 식 (I)의 화합물의 결정형 A는, 결정형 A의 X선 분말 회절 스펙트럼에서, 2θ각으로 표시되며, 적어도 7.51 ± 0.20°, 10.63 ± 0.20°, 12.00 ± 0.20°, 13.17 ± 0.20°, 15.06 ± 0.20°, 16.16 ± 0.20°, 16.60 ± 0.20°, 18.61 ± 0.20°, 21.28 ± 0.20°, 22.02 ± 0.20°, 22.49 ± 0.20°, 23.08 ± 0.20°로부터 선택되는 9, 10, 11, 또는 12개의 회절 피크를 포함한다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 A의 X선 분말 회절 스펙트럼은, 아래의 2θ각, 즉, 7.51 ± 0.20°, 10.63 ± 0.20°, 12.00 ± 0.20°, 13.17 ± 0.20°, 15.06 ± 0.20°, 16.16 ± 0.20°, 16.60 ± 0.20°, 18.61 ± 0.20°, 21.28 ± 0.20°, 22.02 ± 0.20°, 22.49 ± 0.20°, 23.08 ± 0.20°에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 출원의 일부 실시방안에서, 상기 식 (I)의 화합물의 결정형 A는, 결정형 A의 X선 분말 회절 스펙트럼이 아래의 2θ각, 즉, 7.51 ± 0.20°, 10.04 ± 0.20°, 10.63 ± 0.20°, 12.00 ± 0.20°, 13.17 ± 0.20°, 14.25 ± 0.20°, 15.06 ± 0.20°, 15.51 ± 0.20°, 16.16 ± 0.20°, 16.60 ± 0.20°, 17.31 ± 0.20°, 18.61 ± 0.20°, 19.53 ± 0.20°, 20.07 ± 0.20°, 20.60 ± 0.20°, 21.28 ± 0.20°, 21.78 ± 0.20°, 22.49 ± 0.20°, 23.08 ± 0.20°에서 회절 피크를 가진다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 A의 X선 분말 회절 스펙트럼은, 아래의 2θ각, 즉, 7.51°, 9.45°, 10.04°, 10.63°, 12.00°, 13.17°, 14.25°, 15.06°, 15.51°, 16.16°, 16.60°, 17.31°, 17.58°, 18.61°, 18.95°, 19.53°, 20.07°, 20.60°, 21.28°, 21.78°, 22.02°, 22.49°, 23.08°에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 A의 XRPD스펙트럼은 도 1에 도시된 바와 같다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 A의 XRPD스펙트럼 분석 데이터는 표 1에 표시된 바와 같다.
표 1 결정형 A의 XRPD스펙트럼 분석 데이터
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 A의 시차 주사 열량의 그래프는 145.7 ℃ ± 3.0 ℃, 208.9 ℃ ± 3.0 ℃ 및 218.7 ℃ ± 3.0 ℃에서 하나의 흡열 피크의 시작값을 가진다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 A의 DSC 스펙트럼은 도 2에 도시된 바와 같다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 A의 열중량 분석 그래프는 200.0 ℃ ± 3.0 ℃에서 중량 손실이 7.66％에 달한다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 A의 TGA 스펙트럼은 도 3에 도시된 바와 같다.
본 출원은 식 (I)의 화합물의 결정형 B를 더 제공하는 바, 상기 식 (I)의 화합물의 결정형 B는, 결정형 B의 X선 분말 회절 스펙트럼은 아래의 2θ각, 즉 7.47 ± 0.20°, 10.41 ± 0.20°, 16.04 ± 0.20°, 16.73 ± 0.20°에서 특징적 회절 피크를 가진 것을 특징으로 한다.
본 출원의 일부 실시방안에서, 상기 식 (I)의 화합물의 결정형 B는, 결정형 B의 X선 분말 회절 스펙트럼에서 2θ각으로 표시되며, 적어도 7.47 ± 0.20°, 10.41 ± 0.20°, 15.23 ± 0.20°, 16.04 ± 0.20°, 16.73 ± 0.20°, 20.87 ± 0.20°, 21.46 ± 0.20°, 21.91 ± 0.20°로부터 선택되는 5, 6, 7, 또는 8개의 회절 피크를 포함한다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 B의 X선 분말 회절 스펙트럼은, 아래의 2θ각, 즉, 7.47 ± 0.20°, 10.41 ± 0.20°, 15.23 ± 0.20°, 16.04 ± 0.20°, 16.73 ± 0.20°, 20.87 ± 0.20°, 21.46 ± 0.20°, 21.91 ± 0.20°에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 출원의 일부 실시방안에서, 상기 식 (I)의 화합물의 결정형 B는, 결정형 B의 X선 분말 회절 스펙트럼에서, 2θ각으로 표시되며, 적어도 7.47 ± 0.20°, 9.53 ± 0.20°, 10.41 ± 0.20°, 11.91 ± 0.20°, 13.91 ± 0.20°, 15.23 ± 0.20°, 16.04 ± 0.20°, 16.73 ± 0.20°, 18.82 ± 0.20°, 20.87 ± 0.20°, 21.46 ± 0.20°, 21.91 ± 0.20°로부터 선택되는 9, 10, 11, 또는 12개의 회절 피크를 포함한다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 B의 X선 분말 회절 스펙트럼은, 아래의 2θ각, 즉, 7.47 ± 0.20°, 9.53 ± 0.20°, 10.41 ± 0.20°, 11.91 ± 0.20°, 13.91 ± 0.20°, 15.23 ± 0.20°, 16.04 ± 0.20°, 16.73 ± 0.20°, 18.82 ± 0.20°, 20.87 ± 0.20°, 21.46 ± 0.20°, 21.91 ± 0.20°에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 B의 X선 분말 회절 스펙트럼은, 아래의 2θ각, 즉, 7.47°, 9.53°, 9.78°, 10.41°, 11.45°, 11.91°, 12.40°, 13.22°, 13.91°, 14.87°, 15.23°, 15.44°, 16.04°, 16.73°, 17.33°, 17.88°, 18.82°, 19.61°, 19.88°, 20.25°, 20.87°, 21.46°, 21.91°에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 B의 XRPD스펙트럼은 도 4에 도시된 바와 같다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 B의 XRPD스펙트럼 분석 데이터는 표 2에 표시된 바와 같다.
표 2 결정형 B의 XRPD스펙트럼 분석 데이터
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 B의 시차 주사 열량 그래프는 214.3 ℃ ± 3.0 ℃에서 하나의 흡열 피크의 시작값을 가진다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 B의 DSC 스펙트럼은 도 5에 도시된 바와 같다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 B의 열중량 분석 그래프는 200.0 ℃ ± 3.0 ℃에서 중량 손실이 0.64％에 달한다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 B의 TGA 스펙트럼은 도 6에 도시된 바와 같다.
본 출원은 식 (I)의 화합물의 결정형 C를 더 제공하는 바, 상기 식 (I)의 화합물의 결정형 C는, 결정형 C의 X선 분말 회절 스펙트럼이 아래의 2θ각, 즉, 5.28 ± 0.20°, 8.58 ± 0.20°, 20.56 ± 0.20°, 24.55 ± 0.20°에서 특징적 회절 피크를 가진 것을 특징으로 한다.
본 출원의 일부 실시방안에서, 상기 식 (I)의 화합물의 결정형 C는, 결정형 C의 X선 분말 회절 스펙트럼에서, 2θ각으로 표시되며, 적어도 5.28 ± 0.20°, 8.58 ± 0.20°, 11.00 ± 0.20°, 11.52 ± 0.20°, 15.72 ± 0.20°, 20.56 ± 0.20°, 21.84 ± 0.20°, 24.55 ± 0.20°로부터 선택되는 5, 6, 7, 또는 8개의 회절 피크를 포함한다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 C의 X선 분말 회절 스펙트럼은, 아래의 2θ각, 즉, 5.28 ± 0.20°, 8.58 ± 0.20°, 11.00 ± 0.20°, 11.52 ± 0.20°, 15.72 ± 0.20°, 20.56 ± 0.20°, 21.84 ± 0.20°, 24.55 ± 0.20°에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 출원의 일부 실시방안에서, 상기 식 (I)의 화합물의 결정형 C는, 결정형 C의 X선 분말 회절 스펙트럼에서, 2θ각으로 표시되며, 적어도 5.28 ± 0.20°, 8.58 ± 0.20°, 11.00 ± 0.20°, 11.52 ± 0.20°, 15.72 ± 020°, 16.69 ± 0.20°, 17.16 ± 0.20°, 18.62 ± 0.20°, 19.76 ± 0.20°, 20.56 ± 02.0°, 21.84 ± 0.20°, 24.55 ± 0.20°로부터 선택되는 9, 10, 11, 또는 12개의 회절 피크를 포함한다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 C의 X선 분말 회절 스펙트럼은, 아래의 2θ각, 즉, 5.28 ± 0.20°, 8.58 ± 0.20°, 11.00 ± 0.20°, 11.52 ± 0.20°, 15.72 ± 0.20°, 16.69 ± 0.20°, 17.16 ± 0.20°, 18.62 ± 0.20°, 19.76 ± 0.20°, 20.56 ± 0.20°, 21.84 ± 0.20°, 24.55 ± 0.20°에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 출원의 일부 실시방안에서, 상기 식 (I)의 화합물의 결정형 C의 X선 분말 회절 스펙트럼은, 아래의 2θ각, 즉, 5.28 ± 0.20°, 8.58 ± 0.20°, 11.00 ± 0.20°, 11.52 ± 0.20°, 14.08 ± 0.20°, 15.08 ± 0.20°, 15.72 ± 0.20°, 16.69 ± 0.20°, 17.16 ± 0.20°, 18.62 ± 0.20°, 19.76 ± 0.20°, 20.56 ± 0.20°, 21.84 ± 0.20°, 23.14 ± 0.20°, 23.89 ± 0.20°, 24.55 ± 0.20°, 25.40 ± 0.20°, 29.21 ± 0.20°에서 회절 피크를 가진다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 C의 X선 분말 회절 스펙트럼은 아래의 2θ각, 즉, 5.28°, 8.58°, 11.00°, 11.52°, 14.08°, 15.08°, 15.72°, 16.69°, 17.16°, 18.62°, 19.76°, 20.56°, 20.77°, 21.84°, 23.14°, 23.89°, 24.55°, 25.40°, 28.24°, 29.21°, 31.36°에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 C의 XRPD스펙트럼은 도 7에 도시된 바와 같다.
본 출원의 일부 방안에서,상기 결정형 C의 XRPD스펙트럼분석 데이터는 표 3에 표시된 바와 같다.
표 3 결정형 C의 XRPD스펙트럼 분석 데이터
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 C의 시차 주사 열량 그래프는 218.8 ℃ ± 3.0 ℃에서 하나의 흡열 피크의 시작값을 가진다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 C의 DSC 스펙트럼은 도 8에 도시된 바와 같다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 C의 열중량 분석 그래프는 200.0 ℃ ± 3.0 ℃에서 중량 손실이 1.45％에 달한다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 결정형 C의 TGA 스펙트럼은 도 9에 도시된 바와 같다.
본 출원은 상기 결정형 A 또는 결정형 B 또는 결정형 C이 BTK 단백질 키나아제 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에서의 용도를 더 제공한다.
본 출원의 일부 방안에서, 상기 BTK 단백질 키나아제 관련 질환은 혈액종이다.
기술적 효과
본 출원의 화합물의 결정형은 안정성이 좋고, 쉽게 약으로 될 수 있으며; 현저한 종양 성장 억제 역할을 구비한다.
정의 및 설명
달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 아래의 용어 및 문구는 다음과 같은 의미를 갖는다. 특정한 문구나 용어는 달리 정의되지 않는 한 일반적인 의미로 이해되어야 하며 불확실하거나 불분명한 것으로 간주되어서는 안된다. 본 명세서에 기재된 상품명은 해당 상품 또는 그의 활성 성분을 대신 지칭하려는 의도를 갖는다.
본 명세서 전반에 걸쳐 언급된 "일 실시방안" 또는 "실시방안" 또는 "다른 일 실시방안에서" 또는 "어떤 실시방안에서"라는 것은, 적어도 일 실시방안에 해당 실시방안에 설명된 것과 관련된 구체적 참조 요소, 구조 또는 특징이 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 상이한 위치에 기재된 문구 “일 실시방안에서” 또는 “실시방안에서” 또는 “다른 일 실시방안에서” 또는 “어떤 실시방안에서”라는 것은 모두 동일한 실시방안을 지칭할 필요가 없다. 또한, 특정 요소, 구조 또는 특징은 임의의 방식으로 하나 이상의 실시방안에서 결합될 수 있다.
본 출원의 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수형 관사 “일” (영어의 "a”, "an" 및 "the"에 해당)은, 문맥에서 달리 명시하지 않는 한, 복수의 대상도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어 명세서에서 언급된 "촉매"를 포함한 반응은 1종의 촉매 또는 2종 이상의 촉매를 포함한다. 또한, 용어 "또는"라는 것은, 문맥에서 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 "및/또는"이라는 의미를 포함하여 사용되는 것으로 이해되어야 한다.
본 출원의 중간체 화합물은 본 출원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진자에게 숙지된 다양한 합성 방법에 의해 제조될 수 있는 바, 상기 방법은 아래에 열거된 구체적인 실시형태, 그가 다른 화학적 합성 방법과 결부하여 형성된 실시형태 및 본 출원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진자에게 숙지된 동등 대체 형태를 포함하고, 바람직한 실시형태는 본 출원의 실시예를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 출원의 구체적인 실시형태의 화학적 반응은 적합한 용매에서 완료되며, 상기 용매는 반드시 본 출원의 화학적 변화 및 필요한 시약과 재료에 적합해야 한다. 본 출원의 화합물을 얻기 위해, 본 출원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진자는 필요시 기존 실시형태에 기초하여 합성 단계 또는 반응 절차를 변경하거나 선택해야 한다.
본 발명의 화합물의 구조는 본 출원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진자에게 숙지된 통상적인 방법에 의해 확인될 수 있고, 본 발명에서 화합물의 절대배열이 관련된 경우, 해당 절대배열은 본 출원이 속하는 기술분야의 통상적인 기술적 수단에 의해 동정될 수 있다. 예를 들어, 단결정 X선 회절법(SXRD)에 따라 Bruker D8 venture 회절계를 사용하여 배양된 단결정의 회절 강도 데이터를 수집하는 바, 광원은 CuKα 방사선이고, 스캐닝 모드는 φ/ω 스캐닝이며, 관련 데이터가 수집된 후 직접법(Shelxs97)을 사용하여 결정 구조를 추가 분석하면 절대배열을 동정할 수 있다.
이하, 실시예를 통해 본 출원을 상세하게 설명하기로 한다. 하지만, 이러한 실시예는 본 출원을 제한하려는 의도가 아니다.
본 출원에 사용된 모든 용매는 시판된 것으로 추가 정제 없이 직접 사용될 수 있다.
화합물은 수동 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명된 것이고, 시판 화합물은 제공업체의 카탈로그 명칭을 사용한다.
본 출원의 분말 X-선 회절(X-ray powder diffractometer, XRPD) 방법
기기 모델: PANalytical(파날라티칼) 회사 X’pert 3형 X선 회절계
테스트 방법: 약 10 내지 20 mg의 샘플을 XRPD 검출에 사용한다.
상세한 XRPD 파라미터는 아래와 같다.
광파이프: Cu, kα1，λ=1.54060 ，kα2，λ=1.54443
광파이프 전압: 45 kV, 광파이프 전류: 40 mA
발산 슬릿: 0.60 mm
검출기 슬릿: 10.50 mm
산란 방지 슬릿: 7.10 mm
스캐닝 범위: 3 내지 40 deg
스텝 사이즈: 0.0263 deg
스텝 타임(Scan StepTime): 46.665 s
샘플 트레이 회전 속도: 15 rpm
본 출원의 시차 주사 열량 분석(Differential Scanning Calorimeter, DSC) 방법
기기 모델: TA2500 시차 주사 열량 분석기
테스트 방법: 샘플(약 1 mg)을 취하여 DSC 알루미늄 트레이에 넣고 덮개를 덮은 후 테스트를 수행하고, N2조건에서, 10 ℃/min의 승온 속도로 샘플을 25 ℃에서 350 ℃로 가열시킨다.
본 출원의 열중량 분석(Thermal Gravimetric Analyzer, TGA)방법
기기 모델: TA5500 열중량 분석기
테스트 방법: 샘플(2 내지 5 mg)을 취하여 TGA 알루미늄 트레이에 넣고 덮개를 덮은 후, N2조건에서, 10 ℃/min의 승온 속도로 샘플을 실온에서 350 ℃로 가열시킨다.
본 출원의 동적 증기 흡착 분석(Dynamic Vapor Sorption, DVS) 방법
기기 모델: SMS DVS Advantage 동적 증기 흡착기
테스트 조건: 샘플(10 내지 15 mg)을 취하여 DVS 샘플 트레이에 넣은 후 테스트를 수행한다.
상세한 DVS 파라미터는 아래와 같다.
온도: 25 ℃
평형: dm/dt＝0.01％/min(최단 시간: 10 min, 최장 시간: 180 min)
건조: 0％ RH 하에 120 min 건조함
RH(％) 테스트 스탭: 10％
RH(％) 테스트 스탭 범위: 0％-90％-0％
흡습성 평가 분류를 표 4에 표시한다.
표 4 흡습성 평가 분류
유의 사항: ΔW％는 25 ± 1 ℃ 및 80 ± 2％RH에서 피검물이 흡습하여 증가된 중량을 의미한다.
도 1은 식 (I)의 화합물의 결정형 A의 Cu-Kα 방사의 XRPD스펙트럼이고;
도 2는 식 (I)의 화합물의 결정형 A의 DSC 스펙트럼이며;
도 3은 식 (I)의 화합물의 결정형 A의 TGA 스펙트럼이고;
도 4는 식 (I)의 화합물의 결정형 B의 Cu-Kα 방사의 XRPD스펙트럼이며;
도 5는 식 (I)의 화합물의 결정형 B의 DSC 스펙트럼이고;
도 6은 식 (I)의 화합물의 결정형 B의 TGA 스펙트럼이며;
도 7은 식 (I)의 화합물의 결정형 C의 Cu-Kα 방사의 XRPD스펙트럼이고;
도 8은 식 (I)의 화합물의 결정형 C의 DSC 스펙트럼이며;
도 9는 식 (I)의 화합물의 결정형 C의 TGA 스펙트럼이고;
도 10은 식 (I)의 화합물의 결정형 C의 DVS 스펙트럼이며;
도 11은 약물 작용 하의 종양 부피 성장 곡선이다.
도 2는 식 (I)의 화합물의 결정형 A의 DSC 스펙트럼이며;
도 3은 식 (I)의 화합물의 결정형 A의 TGA 스펙트럼이고;
도 4는 식 (I)의 화합물의 결정형 B의 Cu-Kα 방사의 XRPD스펙트럼이며;
도 5는 식 (I)의 화합물의 결정형 B의 DSC 스펙트럼이고;
도 6은 식 (I)의 화합물의 결정형 B의 TGA 스펙트럼이며;
도 7은 식 (I)의 화합물의 결정형 C의 Cu-Kα 방사의 XRPD스펙트럼이고;
도 8은 식 (I)의 화합물의 결정형 C의 DSC 스펙트럼이며;
도 9는 식 (I)의 화합물의 결정형 C의 TGA 스펙트럼이고;
도 10은 식 (I)의 화합물의 결정형 C의 DVS 스펙트럼이며;
도 11은 약물 작용 하의 종양 부피 성장 곡선이다.
이하, 본 출원의 내용을 더 명확하게 이해하기 위해, 구체적인 실시예를 참조하여 설명한다. 하지만, 이러한 구체적인 실시형태는 본 출원의 내용을 제한하려는 의도가 아니다.
참조예
참조예는 특허 WO2017111787 화합물(I)에 기재된 방법에 따라 제조된다.
실시예 1: 식 (I)의 화합물의 제조
합성 경로:
단계 1: 화합물 A2의 합성
페놀(7.49 g, 79.54 mmol, 7.00 mL, 1.5eq), 화합물 A1(10 g, 53.03 mmol, 1eq), 탄산세슘(25.92 g, 79.54 mmol, 1.5eq)을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시키고, 80 ℃에서 3시간 반응시킨다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고, 물을 첨가하며, 에틸아세테이트로 추출하고(100 mL×3), 유기상을 합치며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 회전 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피(석유에테르 ≥ 에틸아세테이트＝10:1)로 정제하여, 화합물 A2를 얻는다. LCMS: (ESI)m/z: 263.1[M+1]+.
단계 2: 화합물 A의 합성
화합물 B(6 g, 25.81 mmol, 1eq)를 테트라히드로푸란(180 mL)에 첨가하고, -78 ℃(현탁액, 부분 용해)까지 온도를 낮춘 후, n-부틸리튬(2.5 M, 21.68 mL, 2.1eq)을 적하하고, 적하가 완료되면, -78 ℃에서 교반하면서 1시간 반응시고, 거기에 다시 화합물 A2(7.12 g, 27.10 mmol, 1.05eq)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액을 적하하고, 계속 교반하여 1시간 반응시킨다. 반응이 완료된 후, 포화 염화암모늄으로 반응을 퀀칭하고 5분간 교반하며, 유기상을 분리하고, 에틸아세테이트로 물상을 추출한다(100 mL×3). 유기상을 합병하고 농축시켜 조생성물 중간체 A를 얻는다. LCMS: (ESI)m/z: 384.2[M+1]+.
단계 3: 화합물 1-2의 합성
화합물 1-1(10 g, 29.11 mmol, 1eq)을 디클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, 0 ℃에서 m-클로로퍼옥시벤조산(7.53 g, 43.66 mmol, 1.5eq)을 첨가한 후, 20 ℃에서 15시간 반응시킨다. 반응액에 포화아황산나트륨 용액을 첨가하여 반응을 퀀칭한 후 에틸아세테이트로 추출하고(50 mL×3), 포화 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 농축시켜 조생성물을 얻는다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유에테르 : 에틸아세테이트＝10 : 1), 화합물 1-2를 얻는다. LCMS: (ESI)m/z: 304.2[M-tBu+1].
단계 4: 화합물 1-3의 합성
화합물1-2(5 g, 13.91 mmol, 1eq)를 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시키고, -20 ℃에서 리튬알루미늄테트라하이드라이드(2.5 M, 8.34 mL, 1.5eq)를 첨가하며, 첨가가 완료되면 20 ℃에서 3시간 반응시킨다. 반응이 완료된 후, 반응액에 수산화나트륨 용액을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 여과하며, 여과 케이크를 에틸아세테이트로 세척하고, 여과액을 합치며, 농축시켜 조생성물을 얻는다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유에테르 : 에틸아세테이트＝3 : 1), 화합물 1-3을 얻는다. LCMS: (ESI)m/z: 306.1[M-tBu+1].
단계 5: 화합물 1-4의 합성
화합물 1-3(0.117 g, 323.61 μmol, 1eq)을 아세토니트릴(2 mL)에 용해시킨다. 질소 가스 보호 하에 20 ℃에서 산화은(224.97 mg, 970.83 μmol, 3eq)과 요오드화메틸(459.33 mg, 3.24 mmol, 201.46μL, 10eq)을 차례로 첨가한다. 그 다음, 80 ℃에서 12시간 반응시킨다. 냉각시킨 후, 반응액을 여과하고, 여과액을 회전 건조시켜 화합물 1-4를 얻는다. 화합물1-4는 정제 과정 없이 바로 다음 단계에 사용된다. LCMS: (ESI)m/z: 319.85[M-tBu+H].
단계 6: 화합물 1-5의 합성
화합물 1-4(121.54 mg, 323.61 μmol, 1eq)를 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(30.80 mg, 270.12 μmol, 0.02 mL, 0.84eq)을 첨가하고, 첨가가 완료된 후 20 ℃에서 1시간 반응시킨다. 반응액을 바로 회전 건조시켜 화합물 1-5를 얻는다. 화합물 1-5는 정제 과정 없이 바로 다음 단계에 사용된다. LCMS: (ESI)m/z: 276.20[M+H]+.
단계 7: 식 (I)의 화합물의 합성
화합물 A(99.47 mg, 258.89 μmol, 0.8eq)와 화합물 1-5(89.14 mg, 323.61 μmol, 1eq)를 이소프로필알코올(2 mL)에 용해시킨 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(104.56 mg, 809.03 μmol, 140.91 μL, 2.5eq)을 첨가한다. 그 다음, 130 ℃에서 마이크로파 하에 1시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시켜 조생성물을 얻는다. 조생성물을 예비 분리 정제하여(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80 mm * 40 mm * 3 μm; 이동상: [물(0.05％ NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)％: 37％~57％, 8 min), 식 (I)의 화합물을 얻는다. LCMS: (ESI)m/z: 508.9[M]. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ9.25(d, J＝8.3Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 7.50-7.39(m, 3H), 7.39-7.32(m, 1H), 7.28-7.22(m, 1H), 7.14-7.08(m, 3H), 6.98(dd, J＝2.3, 8.3Hz, 1H), 4.57(brd, J＝5.5Hz, 1H), 4.08(dd, J＝5.4, 10.2Hz, 1H), 3.93-3.82(m, 2H), 3.81-3.69(m, 2H), 3.64-3.53(m, 4H), 2.03(brd, J＝13.1Hz, 1H), 1.70(brs, 1H).
실시예 2: 식 (I)의 화합물의 결정형 A의 제조
화합물 A(3.01 g, 7.81 mmol, 1.0eq)와 화합물 1-5(1.62 g, 8.20 mmol, 1.05eq)를 이소프로필알코올(15 mL)에 용해시킨 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(3.03 g, 23.4 mmol, 3.0eq)을 첨가하고, 90 ℃에서 20시간 반응시키며, 반응이 완료될 때까지 LCMS로 검출하고, 물 50 mL를 첨가하며, 에틸아세테이트 100 mL로 추출하고, 유기상을 분리시키며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 유기용매를 감압하에 증발시켜 제거하며, 실온에서 에틸아세테이트로 펄핑하여 고체 생성물을 얻는데, 상기 고체 생성물이 바로 식 (I)의 화합물의 결정형 A이다.
실시예 3: 식 (I)의 화합물의 결정형 B의 제조
결정형 A의 화합물을 약 100 mg 취하여 각각 다른 2.0 mL의 작은 유리병에 첨가하고, 각각 용매 또는 용매 혼합물 1 mL를 첨가하여 현탁액을 얻고, 현탁액 샘플을 자력 가열 교반기에 넣어 25 ℃에서 16시간 교반한 후 현탁액을 원심분리하고, 40 ℃에서 무게가 일정해질 때까지 60시간 진공 건조시켜 식 (I)의 화합물의 결정형 B를 얻는다(표 5에 표시된 바와 같음).
표 5 다양한 용매에 의한 결정형 선별 실험
실시예 4: 식 (I)의 화합물의 결정형 C의 제조
결정형 A의 화합물 1.2 g을 메틸 tert-부틸 에테르 12 mL에 분산시켜 현탁액을 형성하고, 체계를 25 ℃, 40 ℃ 또는 60 ℃에서 16시간 교반하며, 여과하고, 여과 케이크를 40 ℃에서 무게가 일정해질 때까지 60시간 진공 건조시켜 식 (I)의 화합물의 결정형 C를 얻는다.
표 6 다양한 온도 조건 하의 결정형 C의 획득
실시예 5: 결정형 B와 결정형 C 간의 경쟁성 실험
결정형 B의 화합물 30 mg과 결정형 C의 화합물 30 mg을 각각 3개 군씩 취하여 각각 상이한 2.0 mL의 작은 유리병에 첨가하고, 메틸 tert-부틸 에테르 0.6 mL를 각각 첨가하여 현탁액을 얻고, 현탁액 샘플을 자력 가열 교반기에 넣어 20 ℃, 40 ℃ 및 60 ℃에서 16시간 교반하고, 현탁액을 원심분리하여, 백색 고체를 얻고, 무게가 일정해질 때까지 진공 건조하여 식 (I)의 화합물의 결정형 C를 얻는다.
표 7: 결정형 B와 결정형 C 간의 경쟁성 실험
결론: 결정형 C는 결정형 B보다 더 안정하다.
실시예 6 식 (I)의 화합물의 결정형 C의 흡습성 연구
실험 재료:
SMS DVS Advantage 동적 증기 흡착기
실험 방법:
식 (I)의 화합물의 결정형 C를 10 내지 15 mg 취하여 DVS 샘플 트레이에 놓고 테스트를 실행한다.
실험 결과:
식 (I)의 화합물의 결정형 C의 DVS 스펙트럼은 도 10에 도시된 바와 같은 바, ΔW＝0.262％이다.
실험 결론:
식 (I)의 화합물의 결정형 C가 25 ℃, 80％RH에서 흡습하여 중량이 0.262％ 증가되며, 흡습성이 약간 있다.
실시예 7: 식 (I)의 화합물의 결정형 C의 고체 안정성 시험
《원료약 및 제제의 안정성 시험 가이드라인》(중국약전 2015년판 제4부 일반 규칙 9001)에 따라 식 (I)의 화합물의 결정형 C가 고온(60 ℃, 개방), 고습(a. 실온/상대 습도 92.5％, 개방; b. 40 ℃/상대 습도 75％, 개방; c. 60 ℃/상대 습도 75％, 개방) 및 강한 빛(50001x, 밀봉)조건에서의 안정성을 조사한다.
식 (I)의 화합물의 결정형 C(15 mg)를 칭량하여, 샘플용 유리병 바닥에 놓고, 얇은 층으로 펴준다. 고온 및 고습 조건에 방치된 샘플용 알루미늄박 종이로 병 주둥이를 밀봉시키고, 샘플이 주변 공기와 충분히 접촉할 수 있도록 알루미늄박 종이에 작은 구멍을 뚫으며; 강한 빛 조건에 방치된 샘플을 나사선이 있는 병두껑으로 밀봉시킨다. 다양한 조건에 방치된 샘플을 5일째, 10일째, 1달째에 샘플을 채취하여 검출하고(XRPD), 검출된 결과를 0일째의 최초의 검출 결과와 비교하는 바, 시험 결과는 하기 표 8에 표시된 바와 같다.
표 8 식 (I)의 화합물의 결정형 C의 고체 안정성 시험 결과
결론: 식 (I)의 화합물의 결정형 C는 고온, 고습, 강한 빛 조건에서 양호한 안정성을 가진다.
생물 테스트 데이터:
실험예 1: BTK 효소 활성 테스트
BTK 효소 활성 테스트의 구체적 실험 과정은 아래와 같다.
완충액: 하이드록시에틸피페라진에탄설폰산(Hepes) 20 mM (pH7.5), 염화마그네슘 10 mM, 에틸렌글리콜 비스(아미노에틸에테르) 테트라아세트산(EGTA) 1 mM, 폴리옥시에틸렌 도데실 에테르(Brij35) 0.02％, BSA 0.02 mg/mL, 바나듐산나트륨(Na3VO4) 0.1 mM, 디티오트레이톨(DTT) 2 mM, DMSO 1％, 아데노신 삼인산(ATP) 200 μM이고,단계 1: 새로 준비된 반응 완충액에 기질을 놓고,
단계 2: 필요한 보조인자를 상기 기질 용액에 첨가하고;
단계 3: 키나아제 BTKC481S를 상기 기질 용액에 첨가하여 균일하게 혼합하며;
단계 4: DMSO에 용해된 화합물을 Echo550(Acoustictechnology; nanoliter range)을 통해 키나아제 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 20분간 인큐베이션하고;
단계 5: 33P-ATP(비방사능/특이활성도는 10 μCi/μL임)를 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 일으키며;
단계 6: 실온에서 2시간 인큐베이션하고;
단계 7: 여과-결합법으로 방사성을 검출하며;
단계 8: 키나아제 활성 데이터는 테스트 샘플 중 잔여 키나아제 활성이 용매(디메틸 설폭사이드)와의 반응 비교의 백분율을 나타낸다. Prism(Graph Pad소프트웨어)를 사용하여 IC50값과 피팅곡선을 얻는 바, 결과는 표 9에 표시한 바와 같다.
표 9 BTK 생체외 활성 테스트 결과
결론: 식 (I)의 화합물은 BTKC481S돌연변이에 대하여 강한 억제 효과를 구비한다.
실험예 2: 식 (I)의 화합물의 마우스에 대한 약동학적 평가
2.1 실험 목적: 테스트 화합물이 CD-1 마우스 체내에서의 약동학적 특성을 테스트한다(정맥).
식 (I)의 화합물과 참조예를 10％ NMP / 60％ PEG400 / 30％ H2O를 사용한 0.10 mg/mL 용매와 혼합시키고 와류 및 초음파를 가하여 0.1 mg/mL의 맑은 용액을 제조한다. 7 내지 10 주령의 CD-1 수컷 마우스를 선정하여 정맥 주사로 후보 화합물 용액을 투여하는 바, 투여량은 0.21 mg/kg이다.
일정 기간 동안 전혈을 채취하여 혈장을 준비하고, LC-MS/MS 방법으로 약물 농도를 분석하며, Phoenix WinNonlin 소프트웨어(미국 Pharsight 회사)로 약동학적 파라미터를 계산하고, 결과는 표 10에 표시한 바와 같다.
표 10 정맥 (IV) PK 데이터
유의 사항: AUCu＝AUC0-inf*Unbound PPB(마우스)
결론: 식 (I)의 화합물은 마우스 혈장에서의 유리 약물 농도가 참조예보다 높다.
2.2 실험 목적: 테스트 화합물이 CD-1 마우스 체내에서의 약동학적 특성(경구 투여)
식 (I)의 화합물과 참조예를 용매인 10％ NMP / 60％ PEG400 / 30％ H2O과 혼합시키고 와류 및 초음파를 가하여 0.6 mg/mL의 맑은 용액을 제조한다. 7 내지 10 주령의 CD-1 수컷 마우스를 선정하여 경구 위관 영양식으로 후보 화합물 용액을 투여하는 바, 투여량은 3.1 mg/kg이다. 일정 기간 동안 전혈을 채취하여 혈장을 준비하고, LC-MS/MS 방법으로 약물 농도를 분석하며, Phoenix WinNonlin 소프트웨어(미국 Pharsight 회사)로 약동학적 파라미터를 계산하고, 결과를 표 11에 표시한다.
표 11 경구 투여(PO) PK 데이터
유의 사항: AUCu＝AUC0-inf*Unbound PPB(마우스)
결론: 식 (I)의 화합물은 마우스 혈장에서의 유리 약물 농도가 참조예보다 높다.
실험예 3: 화합물의 레트에 대한 약동학적 평가
3.1 실험 목적: 테스트 화합물이 SD 레트 체내에서의 약동학적 특성(정맥 )
식 (I)의 화합물과 참조예를 10％ NMP / 60％ PEG400 / 30％ H2O를 사용한0.10 mg/mL 용매와 혼합시키고 와류 및 초음파를 가하여 0.5mg/mL의 맑은 용액을 제조한다. 7 내지 10 주령의 SD 레트를 선정하여 정맥 주사로 후보 화합물 용액을 투여한다. 일정 기간 동안 전혈을 채취하여 혈장을 준비하고, LC-MS/MS 방법으로 약물 농도를 분석하며, Phoenix WinNonlin 소프트웨어(미국 Pharsight 회사)로 약동학적 파라미터를 계산하고, 결과를 표 12에 표시한다.
표 12 정맥 (IV) PK 데이터
유의 사항: AUCu＝AUC0-inf*Unbound PPB(레트 체내 테스트 PPB)
결론: 식 (I)의 화합물은 레트 혈장에서의 유리 약물 농도가 참조예보다 높다.
3.2 실험 목적: 테스트 화합물의 SD 레트 체내에서의 약동학적 특성(경구 투여)
식 (I)의 화합물과 참조예를 용매인 10％ NMP / 60％ PEG400 / 30％ H2O과 혼합시키고 와류 및 초음파를 가하여 2 mg/mL의 맑은 용액을 제조한다. 7 내지 10 주령의 SD 레트를 선정하여 경구 위관 영양식으로 후보 화합물 용액을 투여한다.
일정 기간 동안 전혈을 채취하여 혈장을 준비하고, LC-MS/MS 방법으로 약물 농도를 분석하며, Phoenix WinNonlin 소프트웨어(미국 Pharsight 회사)로 약동학적 파라미터를 계산하고, 결과를 표 13에 표시한다.
표 13 경구 투여(PO) PK 데이터
유의 사항: AUCu＝AUC0-inf*Unbound PPB(레트 체내 테스트 PPB)
결론: 식 (I)의 화합물은 레트 혈장에서의 유리 약물 농도가 참조예보다 높다.
실험예 4: 생체내 연구
OCI-LY10 SCID 마우스 이종 이식 종양 모델:
실험 방법: 인간 B세포 림프종 마우스 피하 이식 종양 모델을 구축하고, 대수 성장기의 종양세포를 수집하여 IMDM 기초 배지에 재현탁시키고, 1 : 1로 마트리겔을 첨가하여 세포 농도가 4 × 107/mL로 되도록 한다. 멸균 조건에서, 0.1 mL의 세포 현탁액을 SCID 마우스의 오른쪽 등뒤에 피하 접종하는 바, 접종 농도는 4 × 106/0.1 mL/마우스이다. 동물의 종양이 131.55 내지 227.87 mm3 정도에 도달했을 때, 종양의 부피에 따라 예비 군별 분리 방법에 따라 종양 이환 마우스를 5개의 군으로 나누고, 각 군에 8마리씩 나눈다. 실험 당일에 동물을 군별에 따라 대응하는 약물을 투여한다.
표 14. 피검물이 인간 B세포 림프종 OCI-LY10 세포 SCID 마우스 이종 이식 종양에 대한 약물학적 효과 연구
유의 사항: PO는 경구 투여를 나타내고, QD는 하루에 한번인 것을 나타낸다.
실험 기간, 일주일에 3회씩 동물의 체중과 종양 크기를 측정하고, 또한 매일마다 동물의 임상 증상을 관찰하고 기록하며, 매번 투여 시 최근에 칭량한 동물 체중을 참조한다.
종양의 측정은 디지털 버니어 캘리퍼스를 사용하여 길이(a)와 폭(b)을 측정하고, 종양 부피(Tumor volume, TV)의 계산 공식은 TV＝a × b2/2이다.
실험 결과:
피검물이 인간 B세포 림프종 OCI-LY10 세포 피하 이종 이식 종양 모델에 대한 종양 억제성 효능을 평가하여 표 15에 표시하고;
약물 작용 하의 종양 부피 성장 곡선은 도 11를 참조한다.
표 15 피검물이 인간 B세포 림프종 OCI-LY10 세포 피하 이종 이식 종양 모델에 대한 종양 억제성 효능(약물 투여 후 20일째의 종양 부피에 기준하여 산출됨)
유의 사항: a평균 값 ± SEM; b종양 성장에 대한 억제는 T/C 및 TGI로 계산함; 유의 사항: --는 데이터 없음을 나타냄.
평균 종양 부피는 매번에 측정된 동물 종양 부피에 기준하여 계산된다. 데이터 포인트는 군내 평균 종양 부피의 변화를 의미하고, 오차 막대선은 표준 오차(SEM)를 의미한다.
결론: 인간 B세포 림프종 OCI-LY10 세포 피하 이종 이식 종양 모델의 생체내 효능 측면에서, 결정형 C는 종양의 성장을 현저하게 억제할 수 있고, 억제 효과와 투여량은 양의 상관관계가 있으며; 동등한 투여량의 경우, 결정형 C는 종양에 대한 억제 효과가 참조예보다 더 우수하다.
Claims (29)
- 하기 식 (I)의 화합물의 결정형 A에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 A의 X선 분말 회절 스펙트럼은 아래의 2θ각, 16.16 ± 0.20°, 16.60 ± 0.20°, 22.02 ± 0.20°, 23.08 ± 0.20°에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 A. - 제 1 항에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 A의 X선 분말 회절 스펙트럼은 아래의 2θ각, 7.51 ± 0.20°, 10.63 ± 0.20°, 15.06 ± 0.20°, 16.16 ± 0.20°, 16.60 ± 0.20°, 21.28 ± 0.20°, 22.02 ± 0.20°, 23.08 ± 0.20°에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 A. - 제 2 항에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 A의 X선 분말 회절 스펙트럼은 아래의 2θ각, 7.51 ± 0.20°, 10.63 ± 0.20°, 12.00 ± 0.20°, 13.17 ± 0.20°, 15.06 ± 0.20°, 16.16 ± 0.20°, 16.60 ± 0.20°, 18.61 ± 0.20°, 21.28 ± 0.20°, 22.02 ± 0.20°, 22.49 ± 0.20°, 23.08 ± 0.20°에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 A. - 제 3 항에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 A의 X선 분말 회절 스펙트럼은 아래의 2θ각, 7.51°, 9.45°, 10.04°, 10.63°, 12.00°, 13.17°, 14.25°, 15.06°, 15.51°, 16.16°, 16.60°, 17.31°, 17.58°, 18.61°, 18.95°, 19.53°, 20.07°, 20.60°, 21.28°, 21.78°, 22.02°, 22.49°, 23.08°에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 A. - 제 4 항에 있어서,
상기 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼은 도 1에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 A. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 A의 시차 주사 열량 그래프는 각각 145.7 ℃ ± 3.0 ℃, 208.9 ℃ ± 3.0 ℃ 및 218.7 ℃ ± 3.0 ℃에서 하나의 흡열 피크의 시작값을 가지는 것을 특징으로 하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 A. - 제 6 항에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 A의 DSC 스펙트럼은 도 2에 도시된 바와 같은, 식 (I)의 화합물의 결정형 A. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 A의 열중량 분석 그래프는 200.0 ℃ ± 3.0 ℃에서 중량 손실이 7.66％에 달하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 A. - 제 8 항에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 A의 TGA 스펙트럼은 도 3에 도시된 바와 같은, 식 (I)의 화합물의 결정형 A. - 하기 식 (I)의 화합물의 결정형 B에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 B의 X선 분말 회절 스펙트럼은 아래의 2θ각, 7.47 ± 0.20°, 10.41 ± 0.20°, 16.04 ± 0.20°, 16.73 ± 0.20°에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 B. - 제 10 항에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 B의 X선 분말 회절 스펙트럼은 아래의 2θ각, 7.47 ± 0.20°, 10.41 ± 0.20°, 15.23 ± 0.20°, 16.04 ± 0.20°, 16.73 ± 0.20°, 20.87 ± 0.20°, 21.46 ± 0.20°, 21.91 ± 0.20°에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 B. - 제 11 항에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 B의 X선 분말 회절 스펙트럼은 아래의 2θ각, 7.47 ± 0.20°, 9.53 ± 0.20°, 10.41 ± 0.20°, 11.91 ± 0.20°, 13.91 ± 0.20°, 15.23 ± 0.20°, 16.04 ± 0.20°, 16.73 ± 0.20°, 18.82 ± 0.20°, 20.87 ± 0.20°, 21.46 ± 0.20°, 21.91 ± 0.20°에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 B. - 제 12 항에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 B의 X선 분말 회절 스펙트럼은 아래의 2θ각, 7.47°, 9.53°, 9.78°, 10.41°, 11.45°, 11.91°, 12.40°, 13.22°, 13.91°, 14.87°, 15.23°, 15.44°, 16.04°, 16.73°, 17.33°, 17.88°, 18.82°, 19.61°, 19.88°, 20.25°, 20.87°, 21.46°, 21.91°에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 B. - 제 13 항에 있어서,
상기 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼은 도 4에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 B. - 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 B의 시차 주사 열량 그래프는 214.3 ℃ ± 3.0 ℃에서 하나의 흡열 피크의 시작값을 가지는, 식 (I)의 화합물의 결정형 B. - 제 15 항에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 B의 DSC 스펙트럼은 도 5에 도시된 바와 같은, 식 (I)의 화합물의 결정형 B. - 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 B의 열중량 분석 그래프는 200.0 ℃ ± 3.0 ℃에서 중량 손실이 0.64％에 달하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 B. - 제 17 항에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 B의 TGA 스펙트럼은 도 6에 도시된 바와 같은, 식 (I)의 화합물의 결정형 B. - 식 (I)의 화합물의 결정형 C에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 C의 X선 분말 회절 스펙트럼은 아래의 2θ각, 5.28 ± 0.20°, 8.58 ± 0.20°, 20.56 ± 0.20°, 24.55 ± 0.20°에서 특징적 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 C. - 제 19 항에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 C의 X선 분말 회절 스펙트럼은 아래의 2θ각, 5.28 ± 0.20°, 8.58 ± 0.20°, 11.00 ± 0.20°, 11.52 ± 0.20°, 15.72 ± 0.20°, 20.56 ± 0.20°, 21.84 ± 0.20°, 24.55 ± 0.20°에서 특징적 회절 피크를 가지는, 식 (I)의 화합물의 결정형 C. - 제 20 항에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 C의 X선 분말 회절 스펙트럼은 아래의 2θ각, 5.28 ± 0.20°, 8.58 ± 0.20°, 11.00 ± 0.20°, 11.52 ± 0.20°, 15.72 ± 0.20°, 16.69 ± 0.20°, 17.16 ± 0.20°, 18.62 ± 0.20°, 19.76 ± 0.20°, 20.56 ± 0.20°, 21.84 ± 0.20°, 24.55 ± 0.20°에서 특징적 회절 피크를 가지는, 식 (I)의 화합물의 결정형 C. - 제 21 항에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 C의 X선 분말 회절 스펙트럼은 아래의 2θ각, 5.28°, 8.58°, 11.00°, 11.52°, 14.08°, 15.08°, 15.72°, 16.69°, 17.16°, 18.62°, 19.76°, 20.56°, 20.77°, 21.84°, 23.14°, 23.89°, 24.55°, 25.40°, 28.24°, 29.21°, 31.36°에서 특징적 회절 피크를 가지는, 식 (I)의 화합물의 결정형 C. - 제 22 항에 있어서,
상기 결정의 X선 분말 회절 스펙트럼은 도 7에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 C. - 제 19 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 C의 시차 주사 열량 그래프는 218.8 ℃ ± 3.0 ℃에서 하나의 흡열 피크의 시작값을 가지는, 식 (I)의 화합물의 결정형 C. - 제 24 항에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 C의 DSC 스펙트럼은 도 8에 도시된 바와 같은, 식 (I)의 화합물의 결정형 C. - 제 19 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 C의 열중량 분석 그래프는 200.0 ℃ ± 3.0 ℃에서 중량 손실이 1.45％에 달하는, 식 (I)의 화합물의 결정형 C. - 제 26 항에 있어서,
식 (I)의 화합물의 결정형 C의 TGA 스펙트럼은 도 9에 도시된 바와 같은, 식 (I)의 화합물의 결정형 C. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 결정형A 또는 제 10 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 결정형B 또는 제 19 항 내지 제 27 항 중 어느 항에 따른 결정형 C가 BTK 단백질 키나아제 관련 질환을 치료하는 약물 제조에서의 용도.
- 제 28 항에 있어서,
상기 BTK 단백질 키나아제 관련 질환은 혈액종인, 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110518999 | 2021-05-12 | ||
| CN202110518999.9 | 2021-05-12 | ||
| PCT/CN2022/092059 WO2022237808A1 (zh) | 2021-05-12 | 2022-05-10 | 吡咯并嘧啶类化合物的晶型及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240004588A true KR20240004588A (ko) | 2024-01-11 |
Family
ID=84028891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237040265A KR20240004588A (ko) | 2021-05-12 | 2022-05-10 | 피롤로피리미딘류 화합물의 결정형 및 이의 제조 방법 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240239802A1 (ko) |
| EP (1) | EP4339198A1 (ko) |
| JP (1) | JP2024518790A (ko) |
| KR (1) | KR20240004588A (ko) |
| CN (1) | CN117794934A (ko) |
| WO (1) | WO2022237808A1 (ko) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2942743T3 (es) | 2015-12-23 | 2023-06-06 | Arqule Inc | Tetrahidropiranil-amino-pirrolopirimidinona para usar en el tratamiento de trastornos mediados por BTK |
| AU2017315343A1 (en) * | 2016-08-24 | 2019-02-28 | Arqule, Inc. | Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof |
| EP3837260A1 (en) * | 2018-08-13 | 2021-06-23 | ArQule, Inc. | Solid forms of tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone compounds |
| EP4059935A4 (en) * | 2019-11-13 | 2024-02-28 | Zhejiang Longcharm Bio-Tech Pharma. Co., Ltd. | PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUND AS BTK INHIBITOR AND USE THEREOF |
| CN112608318B (zh) * | 2019-12-16 | 2023-09-08 | 成都海博为药业有限公司 | 一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其用途 |
-
2022
- 2022-05-10 EP EP22806771.6A patent/EP4339198A1/en active Pending
- 2022-05-10 CN CN202280022898.5A patent/CN117794934A/zh active Pending
- 2022-05-10 JP JP2023569696A patent/JP2024518790A/ja active Pending
- 2022-05-10 KR KR1020237040265A patent/KR20240004588A/ko unknown
- 2022-05-10 WO PCT/CN2022/092059 patent/WO2022237808A1/zh active Application Filing
- 2022-05-10 US US18/559,679 patent/US20240239802A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4339198A1 (en) | 2024-03-20 |
| JP2024518790A (ja) | 2024-05-02 |
| CN117794934A (zh) | 2024-03-29 |
| WO2022237808A1 (zh) | 2022-11-17 |
| US20240239802A1 (en) | 2024-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN118894841A (zh) | 一种氘代azd9291的晶型、制备方法及用途 | |
| US11680061B2 (en) | Crystal forms C and E of pyrazin-2(1H)-one compound and preparation method therefor | |
| CN117247382A (zh) | 吡啶并嘧啶酮化合物的晶型 | |
| CA3130247C (en) | Fgfr inhibitor compound in solid form and preparation method therefor | |
| JP2024543921A (ja) | ＡＸＬキナーゼ阻害剤のモノ－ｐ－トルエンスルホン酸塩およびその結晶形 | |
| US11465986B2 (en) | Crystal form of c-MET inhibitor and salt form thereof and preparation method therefor | |
| CN114269723B (zh) | 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的d晶型及其制备方法 | |
| WO2024051771A1 (zh) | 一种五元并六元杂环化合物的晶型及其制备方法和应用 | |
| EP3896063A1 (en) | Salt of syk inhibitor and crystalline form thereof | |
| KR20240004588A (ko) | 피롤로피리미딘류 화합물의 결정형 및 이의 제조 방법 | |
| US20240182466A1 (en) | A Crystal Form of a Fluorine-substituted Pyridopyrazole Compound and a Preparation Method Thereof | |
| CN115448874B (zh) | 固体形式的周期蛋白依赖性激酶9抑制剂及其用途 | |
| CN109516991A (zh) | 一种枸橼酸托法替尼晶型化合物及其制备方法 | |
| WO2024131882A1 (zh) | 一种吡啶多取代化合物的盐型、晶型及其制备方法 | |
| CN115867273B (zh) | 吡啶并吡唑类化合物的晶型及其制备方法 | |
| EP4403553A1 (en) | Polymorph and application of pyrimidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| EP4130004A1 (en) | Salt and crystalline forms of fgfr4 inhibitor and uses thereof | |
| RU2810214C2 (ru) | Кристалл диарилтиогидантоинового соединения | |
| US8691981B2 (en) | Crystalline forms of (S)-1-(4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-yl)-N-(6-fluoropyridin-3-yl)-2-methylpyrrolidine-2-carboxamide | |
| CN109476667A (zh) | Ttk抑制剂的固体形式 | |
| CN115894474A (zh) | Rad51抑制剂化合物的晶型及其应用 | |
| WO2023155841A1 (zh) | 嘧啶并环类化合物的盐型、晶型 | |
| CN117915919A (zh) | 氮杂芳环类化合物及其药学上可接受的盐的多晶型物、药物组合物和应用 | |
| WO2024260348A1 (zh) | 二氢蝶啶酮类化合物的结晶及其制备方法 | |
| CN113646313A (zh) | 一种a2a受体拮抗剂的盐型、晶型及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20231122 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PA0201 | Request for examination | ||
| PG1501 | Laying open of application |