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KR20230172783A - 아이소임페라토린을 유효성분으로 포함하는 전립선 관련 질환의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

아이소임페라토린을 유효성분으로 포함하는 전립선 관련 질환의 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

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KR20230172783A
KR20230172783A KR1020220073390A KR20220073390A KR20230172783A KR 20230172783 A KR20230172783 A KR 20230172783A KR 1020220073390 A KR1020220073390 A KR 1020220073390A KR 20220073390 A KR20220073390 A KR 20220073390A KR 20230172783 A KR20230172783 A KR 20230172783A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
prostate
isoimperatorin
prostate cancer
composition
present
Prior art date
Application number
KR1020220073390A
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English (en)
Inventor
김성훈
Original Assignee
경희대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 경희대학교 산학협력단 filed Critical 경희대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명의 목적은 아이소임페라토린(Isoimperatorin)을 유효성분으로 포함하는 전립선 관련질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 아이소임페라토린(Isoimperatorin)은 참당귀의 지표물질이자, 참당귀 추출물에서 분리된 것으로서, 아이소임페라토린을 전립선 암세포주에 처리한 결과, 농도 의존적으로 전립선 암 세포를 억제하는 것을 확인하였고, 특히 안드로겐 의존적 전립선암에서 더욱 효과적임을 확인하였다. 또한 안드로센 수용체 및 전립선 특이 항원 발현을 억제하였으며, 암세포 증식 관련 인자인 p-AKT의 단백질 발현을 억제하는 것으로 보아, 본 발명의 아이소임페라토린(Isoimperatorin)은 전립선 관련 질환을 표적으로 하는 한방신약 또는 건강식품 등의 유용한 사업에 널리 활용될 수 있다.

Description

아이소임페라토린을 유효성분으로 포함하는 전립선 관련 질환의 예방 및 치료용 조성물{Composition comprising isoimperatorin as an active ingredient for the prevention and treatment of prostate-related diseases}
본 발명의 목적은 아이소임페라토린(Isoimperatorin)을 유효성분으로 포함하는 전립선 관련 질환의 예방 및 치료용 조성물의 관한 것이다.
전립선암(Prostate cancer) 발병원인은 유전적인 영향, 성호르몬, 및 식습관과 연관이 있는 것으로 보고되고 있으며, 환자가 자각할 임상적 증상을 일으키지 않는 잠재성 암이어서 치료를 진행할 시점에는 악성으로의 진행된 상태가 대부분인바, 치료가 매우 어렵다.
전립선암은 남성에 발병되는 일반적인 암으로서, 남성의 암 관련 사망을 유발하는 두 번째 주요 원인이다. 이에 전립선암 환자를 치료하기 위해 안드로겐 차단요법, 전립선 절제술 및 방사선 요법과 같은방법들이 수행되고 있다.
전립선암의 치료법은 방사선 치료, 근치적 수술, 호르몬 치료, 약물치료 등이 있지만 부작용과 내성으로 인해 새로운 치료제가 필요하다. 세포들은 프로그램된 생물학적 일련의 과정에 의해 세포사멸로 제거되지만 암세포는 이러한 과정을 회피한다. 암세포에서 세포독성을 일으키는 수준으로 활성산소를 증가시키면 활성산소 매개 세포사멸이나 암세포 저항성 억제를 통한 효과적인 암세포 제거 방법이 될 수 있다.
참당귀(Angelica gigas Nakai)는 산형과에 속하는 다년생 풀인 당귀의 뿌리를 말린 것으로, 맛은 달고 매우며, 성질은 따뜻하다. 당귀는 빈혈 예방 및 치료에 주로 사용되며, 각종 부인병에 효과가 좋다고 알려져 있다.
특히, 동의보감에서는 당귀의 효능에 대해 '어혈(瘀血)을 깨뜨리려고 할 때는 머리 쪽의 단단한 마디를 쓰고, 지혈(止血)시키거나 통증을 멈추려는 지통(止痛)이 목표일 때는 잔뿌리를 쓴다. 머리 부분을 쓰면 어혈을 풀고, 잔뿌리를 쓰면 지혈한다. 전체를 다 쓰면 한편으로는 어혈을 풀고, 다른 한편으로는 피를 멎게 하니, 이것을 화혈(和血)한다고 한다'라고 표기하여, 민간에서는 당귀가 지혈기능과 어혈을 푸는 상반되는 두 가지 기능을 동시에 가지고 있음이 알려져 있다.
참당귀의 주요 성분에는 정유 및 지용성 물질인 쿠마린(coumarin)과 수용성 물질인 폴리사카라이드(polysaccharide)이며, 쿠마린에는 데크루신(decursin), 데크루신안젤레이트(decursinol angelate), 엄벨리페론(umbelliferone), 노다케닌(nodakenin), 페우세다논(peucedanone), 마메신(marmesin), 디메틸스베로신(demethylsuberosin), 아이소임페라토린(isoimperatorin) 등이 포함되는데, 그중 주요 활성 성분은 데크루신과 데크루시놀 안젤레이트로 이들은 구조가 서로 다른 이성질체이다.
이에 따라, 본 발명자들은 참당귀의 주요성분중 아이소임페라토린(isoimperatorin)에 대한 연구를 하던중, 아이소임페라토린이 전립선암 세포주에서 암세포를 농도 의존적으로 안드로겐 수용체 및 전립선 특이 항원의 발현을 억제하였다. 또한, 전립선 암 세포 관련 인자인 p-AKT의 단백질 발현을 억제하므로써, 전립선암 세포에서의 항암효과를 확인하였다.
본 발명의 목적은 아이소임페라토린(Isoimperatorin) 및 이의 염을 유효성분으로 포함하는 전립선 관련 질환의 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 아이소임페라토린(Isoimperatorin) 및 이의 염을 유효성분으로 포함하는 전립선 관련 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
아울러, 본 발명의 목적은 아이소임페라토린(Isoimperatorin) 및 이의 염을 유효성분으로 포함하는 전립선암 항암 보조제를 제공하는 것이다.
본 발명은 아이소임페라토린(Isoimperatorin) 및 이의 염을 유효성분으로 포함하는 전립선 관련 질환의 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 아이소임페라토린(Isoimperatorin) 및 이의 염을 유효성분으로 포함하는 전립선 관련 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 아이소임페라토린(Isoimperatorin) 및 이의 염을 유효성분으로 포함하는 전립선암 항암 보조제를 제공한다.
아이소임페라토린(Isoimperatorin)은 참당귀의 지표물질이자, 참당귀 추출물에서 분리된 것으로서, 아이소임페라토린을 전립선 암세포주에 처리한 결과, 농도 의존적으로 전립선 암 세포를 억제하는 것을 확인하였고, 특히 안드로겐 의존적 전립선암에서 더욱 효과적임을 확인하였다. 또한 안드로센 수용체 및 전립선 특이 항원 발현을 억제하였으며, 암세포 증식 관련 인자인 p-AKT의 단백질 발현을 억제하는 것으로 보아, 본 발명의 아이소임페라토린(Isoimperatorin)은 전립선 관련 질환을 표적으로 하는 한방신약 또는 건강식품 등의 유용한 사업에 널리 활용될 수 있다.
도 1은 참당귀 추출물에서 분리한 아이소임페라토린(Isoimperatorin)의 구조식을 나타낸 도이다.
도 2는 아이소임페라토린(Isoimperatorin)을 농도 별로 전립선암주(LNCaP, PC-3, DU145)에 처리시 세포증식 억제효과를 나타낸 도이다.
도 3은 아이소임페라토린(Isoimperatorin)을 농도 별로 LNCaP 전립선암 주에처리 시 안드로겐 수용체(AR)와 전립선 특이 항원 인자(PSA)의 억제 효과를 나타낸 도이다.
도 4는 아이소임페라토린(Isoimperatorin)을 농도 별로 LNCaP 전립선암주에처리시 암세포 성장 관련 인자인 p-AKT의 억제 효과를 나타낸 도이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다, 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어 (terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 사료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
본 발명에서의 용어, "전립선 관련 질환"은 남성의 생식 및 비뇨기관인 전립선에 발생하는 질환을 의미하며, 그 예로 전립선 비대증, 전립선염, 전립선암, 전립선 농양, 및 전립선 석회화로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환일 수 있으나, 이에 제한되지 않고 전립선의 문제로 인하여 발생하는 다양한 질환을 모두 포함할 수 있다. 전립선 농양은 세균이 요도를 통해 전립선까지 파고들어가 급성 염증에 이어 고름 주머니를 만들면서 주변의 전립선조직을 급속히 괴사시키는 병으로, 발병 시 갑자기 심한 고열과 함께 오한이 나타나고, 소변을 보고 싶어도 소변을 배출하지 못하는 요폐 증상으로 극심한 배뇨통을 느끼게 된다. 전립선 석회화는 전립선에 석회결석이 가라앉아 생기는 질환을 말한다. 상기 결석은 소변을 포함한 체액 내에 구성성분이 너무 많아지면 모두 액체화되지 못하고 남는 칼슘, 수산염, 인산염 등이 결정화된 것을 말한다.
상기 전립선암은 남성 호르몬인 안드로겐에 의해 전달되는 신호로 세포가 성장하기 때문에, 전립선암의 발생과 진행에 있어 안드로겐 수용체 (AR)가 결정적 인자로 작용하는 것으로 알려져 있다. 따라서 초기 전립선암의 치료로 AR 의 활성을 억제하는 호르몬 고갈 요법을 적용하고 있다. 그럼에도 불구하고 재발률이 매우 높고, 재발 시에는 안드로겐 호르몬에 비의존적으로 성장하는 hormone-refractory 유형으로 발전하게 되므로 이전의 호르몬 고갈 요법은 효과가 없어, 적용 가능한 치료법이 전혀 없는 실정이다.
따라서, 안드로겐 내성 전립선암에도 적용 가능한 새로운 치료법의 개발이 절실하다. 이러한 AR의 안드로겐에 대한 민감도 및 의존성은 전립선암의 진행 단계 및 발생 기원 등에 따라 다양하며, 따라서 이러한 AR에 대한 의존 정도에 따라 다양한 phenotype의 전립선암 세포로 구분할 수 있다.
AR을 발현하며 안드로겐에 의존적 성장을 하는 LNCaP 세포, AR이 발현되고 활성화되기는 하나 안드로겐-비의존적인 성장을 하는 C4-2 세포, 그리고 AR을 전혀 발현되지 않고 동시에 안드로겐에 비의존적인 DU145, PC3 세포 등 다양한 종류의 전립선암 세포이 있다. 종래의 연구에 따르면, 특정 유효성분의 처리에도 각 전립선암의 세포의 특성에 따라, 세포사멸 형태 및 그 분자적 기전이 상이하고, 전립선암 세포의 안드로겐에 대한 의존성 및 반응의 민감성에 따라 다양하게 발생된다(Bioorg Med Chem Lett. 2016 Feb 15;26(4):1130-5).
또한, 골전이 유래 PC3 및 림프절 전이 유래 LNCaP 전립선암 세포주는 기원에 차이점이 있으며, TP53의 알려진 동형접합 돌연변이 및 PTEN 의 동형접합 손실은 PC3 세포주에서 강력하게 확인된 반면, LNCaP 세포주는 더 많은 수의 추정된 불활성화 체세포점 및 삽입결실 돌연변이(특히 정지 코돈 이벤트의 손실)가 있는 유전적인 차이가 있다(G3 (Bethesda). 2017 Jun; 7(6): 1731-1741).
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란, 본 발명에 따른 전립선 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 개체에 투여하여 전립선 관련 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
PSA는 전립선 특이 항원 인자로서 전립선염, 전립선 비대증, 전립선암 등 전립선 관련 질환에서 대표적인 지표인자로 알려져있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란, 본 발명의 상기 조성물을 전립선 관련 질환 발병 의심 개체에 투여하여 전립선 관련 질환의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개선"은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명에 따른 추출물은 당업계에 공지된 추출 및 분리방법을 사용하여 천연으로부터 추출 및 분리하여 수득한 것을 사용할 수 있으며, 본 발명에서 정의된 "추출물"은 적절한 용매를 이용하여 창출으로부터 추출한 것이며, 예를 들어, 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물을 모두 포함한다. 상기 창출으로부터 추출물을 추출하기 위한 적절한 용매로는 약학적으로 허용되는 유기용매라면 어느 것을 사용해도 무방하며, 물 또는 유기용매를 사용할 수 있으며, 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어, 정제수, 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol) 등을 포함하는 탄소수 1 내지 4의 알코올, 아세톤(acetone), 에테르(ether), 벤젠(benzene), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 메틸렌클로라이드(methylene chloride), 헥산(hexane) 및 시클로헥산(cyclohexane) 등의 각종 용매를 단독으로 혹은 혼합하여 사용할 수 있다.
추출 방법으로는 열수추출법, 냉침추출법, 환류냉각추출법, 용매추출법, 수증기증류법, 초음파추출법, 용출법, 압착법 등의 방법 중 어느 하나를 선택하여 사용할 수 있다. 또한, 목적하는 추출물은 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있으며, 통상의 정제 방법을 이용하여 정제될 수도 있다.
본 발명은 아이소임페라토린(Isoimperatorin) 및 이의 염을 유효성분으로 포함하는 전립선 관련질환의 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 아이소임페라토린(Isoimperatorin)은 하기 화학식 1로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 1]
일 실시예에서, 상기 아이소임페라토린(Isoimperatorin)은 참당귀(Angelica gigas Nakai) 추출물에서 분리된 것일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 전립선 관련 질환은 전립선암, 전립선 비대증, 전립선염, 전립선 농양 및 전립선석회화로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것이나, 이에 제한되지 않는다.
일 실시예에서, 상기 전립섭암은 안드로겐 의존적 전립선암 또는 안드로겐 비의존적 전립선암인 것인
일 실시예에서, 상기 조성물은 전립선 암 세포 관련 인자인 p-AKT의 단백질 발현을 억제시키는 것이나, 이에 제한되지 않는다.
일 실시예에서, 상기 조성물은 안드로겐 수용체(Androgen receptor, AR) 및 전립선 특이 항원(Prostate Specific Antigen, PSA)를 억제하는 것이나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 아이소임페라토린(Isoimperatorin) 및 이의 염을 유효성분으로 포함하는 전립선 관련질 환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 아이소임페라토린(Isoimperatorin) 및 이의 염을 유효성분으로 포함하는 전립선암 항암 보조제를 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분인 추출물을 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 상기 약학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.
또한 상기 식품 조성물은 유효성분인 추출물 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 기능성 식품 조성물은, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공될 수 있다. 본 발명에서 '건강기능성 식품 조성물'이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다. 상기 '식품 첨가물 공전'에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료 제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다. 예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다. 캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다. 과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분의 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 '%'는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (w/w) %, 고체/액체는 (w/v) %, 그리고 액체/액체는 (v/v) %이다.
본 발명의 약학 조성물에는 유효성분 이외에 보조제(adjuvant)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 보조제는 당해 기술분야에 알려진 것이라면 어느 것이나 제한 없이 사용할 수 있으나, 예를 들어 프로인트(Freund)의 완전 보조제 또는 불완전 보조제를 더 포함하여 그 면역성을 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 유효성분을 약학적으로 허용된 담체에 혼입시킨 형태로 제조될 수 있다. 여기서, 약학적으로 허용된 담체는 제약 분야에서 통상 사용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 이용할 수 있는 약학적으로 허용된 담체는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 그러한 고형 제제는 유효성분에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카르보네이트, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 일반적으로 사용되는 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수용성용제, 현탁제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들면 경구, 정맥, 근육, 피하, 복강내 주사에 의해 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경질, 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제제이며, 주사용 제제의 용매로서 물, 링거액, 등장성 생리식염수 또는 현탁액을 들 수 있다. 상기 주사용 제제의 멸균 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 사용할 수 있으며 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있다.
또한, 상기 주사용 제제는 올레산과 같은 지방산을 사용할 수 있다.
이하 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 기술적 사상의 내용과 범위를 쉽게 설명하기 위한 예시일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 한정되거나 변경되는 것은 아니다. 또한 이러한 예시에 기초하여 본 발명의 기술적 사상의 범위 안에서 다양한 변형과 변경이 가능함은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
실시예 1. 아이소임페라토린(Isoimperatorin)이 함유된 참당귀 추출물 제조방법
참당귀의 뿌리를 건조하여 만든 가루(2 Kg) 50% 발효주정으로 12시간씩 3회 환류 추출하고 침전시킨 후, 여과지로 여과 후, 45℃ 이하에서 감압농축 및 동결건조 하여 동결건조물 350g을 수득하였다.
실시예 2. 본 발명의 아이소임페라토린(Isoimperatorin)의 분리 및 동정
상시 실시예 1에서와 같이 수득한 참당귀 엑기스를 EtOAc(1.5 L) / H2O(1.5 L)로 3회 분배 추출하였고, 다시 H2O층을 n-BuOH(1.2 L)로 3회 분배 추출하였다. 각층을 감압 농축하여, EtOAc 분획과 n-BuOH 분획 및 H2O 분획을 얻었다.
상기와 같이 제조된 참당귀 엑기스의 EtOAc(45 g) 분획에 대하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피( 14.0 × 16.0 cm, CHCl3-MeOH=30:1의 비율적용)를 실시하여, 총 10개의 분획을 얻었다. 그중에서 5번 분획(1.6 g)에 대하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 ( 3.5 × 12.0 cm, CHCl3-MeOH-H2O=13:3:1의 비율적용)를 실시하여, 총 8개의 분획을 얻었다. 이 중 3번 분획(80 mg)에 대하여 역상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피( 2.0 × 7.0 cm, MeOH-H2O=2:1의 비율적용)를 실시하여, 아이소임페라토린(Isoimperatorin)를 분리 하였다.
실시예 3. 본 발명의 아이소임페라토린(Isoimperatorin)의 전립선 암세포주 성장 억제 효과 확인
본 발명의 아이소임페라토린의 전립선 암세포주의 성장 억제 효과를 확인하기 위해, 전립선암 세포주인 PC-3, DU145, LNCaP 세포를 96well 세포배양접시에 1X104/100μl로 24시간 37℃에서 배양 후, 아이소임페라토린을 농도별 (0, 5.625, 11.25, 22.5, 45, 90 μM)로 처리한 후 24시간 37℃에서 배양하였다. 그 후, MTT assay를 사용하여 590nM 흡광도에서 값을 측정하였다.
그 결과 도 2와 같이 아이소임페라토린(Isoimperatorin)을 0, 5.625, 11.25, 22.5, 45, 90 μM 농도로 전립선암 세포주인 PC-3, DU145, LNCaP 세포에 처리 시, 24시간후의 세포증식의 억제를 확인한 결과 농도 의존적으로 세포증식이 억제되었으며 특히 안드로겐 의존적 전립선 암에서 세포증식이 더욱 억제되는 것을 확인 하였다.
실시예 4. 본 발명의 아이소임페라토린(Isoimperatorin)의 안드로겐 수용체 (AR) 및 전립선 특이 항원(PSA) 억제 효과 확인
본 발명의 아이소임페라토린(Isoimperatorin)의 안드로겐 수용체 (AR) 및 전립선 특이 항원(PSA) 억제 효과 확인하기 위해, 전립선암 세포주인 LNCaP 세포를 6well plate에 2X105/ml로 세포로 배양후, 아이소임페라토린을 0, 45, 90 μM 농도로 24시간 처리한 후 세포를 수거하였다. 수거한 세포를 Lysis하여 단백질을 추출하였다. 추출한 단백질은 Western-blot을 사용하여 안드로겐 수용체 (AR), 전립선 특이 항원 (PSA)의 단백질 발현을 확인 하였다.
PSA는 전립선 특이 항원 인자로서 전립선염, 전립선 비대증, 전립선암 등 전립선 관련 질환에서 대표적인 지표인자로 알려져있다. 또한 AR 안드로겐 수용체는 전립선 암에서 주요한 역할을 하는 핵수용체의 일종으로 암 발생과 진행의 주요한 역할을 하는 것으로써, 도 3과 같이, 아이소임페라토린 농도 의존적으로 안드로겐 수용체 (AR) 및 전립선 특이 항원(PSA) 억제 하는 것을 확인 하였다.
실시예 5. 아이소임페라토린(Isoimperatorin)의 암세포 증식 관련 인자의 발현 억제효과
본 발며의 아이소임페라토린의 암세포 증식 관련 인자의 발현 억제효과를 확인 하기위해, 전립선암 세포주인 LNCaP 세포를 6well plate에 2X105/ml로 세포로 배양후, 아이소임페라토린을 0, 45, 90 μM 농도로 24시간 처리한 후 세포를 수거하였다. 수거한 세포를 Lysis하여 단백질을 추출하였다. 추출한 단백질은 Western-blot을 사용하여 암세포 증식 관련 인자인 p-AKT의 단백질 발현을 확인 하였다.
AKT는 암세포에서의 세포증식, 세포생존, 대사과정, 혈관신생 등 다양한 역할을 하는 종양발생단백질로써, 상기 수거한 세포를 PBS로 세척 한 다음 lysis 용액 (20mM 자당, 1mM EDTA, 20 μM Tris-CL, pH7.2, 1mM DTT, 10mM KCL, 1.5 mM MgCL2, 5 μg/mL 펩스타틴 A, 10 μg/ml 류펩틴 및 2 μg/mL 아프로티닌)를 첨가 하여 용리 시켰다. 원심 분리 후 상등액을 수집하여 단백질 농도를 측정한 후 30 μg을 함유한 분취액을 bio-rad 단백질 분석 키트을 이용하여 SDS-폴리아크릴아마이드 겔 상에서 분리하고 지시된 1차 항체를 이용하여 포옥시다아제 공액화 2차 각항체를 이용하였으며, ECL검출 시스템으로 분석하였다.
그 결과, 도 4와 같이 아이소임페라토린(Isoimperatorin)을 LNCaP세포에 처리하였을 때 농도 의존적으로 p-AKT의 발현을 억제하는 효과를 확인 하였다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (10)

  1. 아이소임페라토린(Isoimperatorin) 및 이의 염을 유효성분으로 포함하는 전립선 관련 질환의 예방 및 개선용 식품 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 아이소임페라토린(Isoimperatorin)은 하기 화학식 1로 표시되는 것인, 조성물.
    [화학식 1]
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 아이소임페라토린(Isoimperatorin)은 참당귀(Angelica gigas Nakai) 추출물에서 분리된 것인, 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 전립선 관련 질환은 전립선암, 전립선 비대증, 전립선염, 전립선 농양 및 전립선석회화로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환인 것인, 전립선 관련 질환 예방 및 개선용 식품 조성물.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 전립섭암은 안드로겐 의존적 전립선암 또는 안드로겐 비의존적 전립선암인 것인, 조성물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 전립선 암 세포 관련 인자인 p-AKT의 단백질 발현을 억제시키는 것인, 조성물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 안드로겐 수용체(Androgen receptor, AR) 및 전립선 특이 항원(Prostate Specific Antigen, PSA)를 억제하는 것인, 조성물.
  8. 아이소임페라토린(Isoimperatorin) 및 이의 염을 유효성분으로 포함하는 전립선 관련질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 전립선 관련 질환은 전립선암, 전립선 비대증, 전립선염, 전립선 농양 및 전립선석회화로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환인 것인, 전립선 관련 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  10. 아이소임페라토린(Isoimperatorin) 및 이의 염을 유효성분으로 포함하는 전립선암 항암 보조제.
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