KR20230159631A

KR20230159631A - 신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR20230159631A
Application number: KR1020237038676A
Authority: KR
Inventors: 히로시 미야자키; 다카오 고마사카; 조지 츠루모토; 다케시 우에무라; 유지 모리타
Original assignee: 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
Priority date: 2013-09-05
Filing date: 2014-09-05
Publication date: 2023-11-21
Also published as: KR20210119581A; EP3360858A1; US9643920B2; CN105517992A; EP3042893A1; CN108484469A; CN105517992B; KR102601941B1; EP3042893A4; KR102460388B1; WO2015034031A1; TWI637943B; EP3360858B1; HK1223928A1; US20160200679A1; US10144708B2; ES2795227T3; TW201546045A; KR102177643B1; US20170267633A1

Abstract

본 발명은 아릴알킬아민 화합물의 신규한 결정형을 제공한다. 구체적으로는, 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 신규한 결정형은 우수한 안정성을 갖기 때문에, 의약품의 원약으로서 유용하다. 또한, 본 발명은 아릴알킬아민 화합물의 공업적으로 유리한 제조 방법을 제공한다.

Description

신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법{NOVEL CRYSTALLINE ARYLALKYLAMINE COMPOUND AND METHOD FOR PRODUCING SAME}

본 발명은 칼슘 감수성 수용체(CaSR)에 대한 활성화 작용을 갖고, 의약, 특히 부갑상선 기능 항진증 등의 예방 또는 치료약으로서 유용한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

동일한 화합물에 있어서 2종 이상의 결정형이 얻어지는 현상은 다형성(polymorphism)이라고 불리며, 개개의 결정형은 서로 결정 다형이라고 불리고 있다. 결정형이 상이하면, 밀도, 융점, 용해도, 안정성 등의 물리 화학적 성질이 상이한 경우가 있다.

따라서, 의약품이 될 수 있는 화합물의 다형성을 검토하여, 우수한 물리 화학적 성질의 단일 결정을 획득하는 것은 유용하다. 그러나, 단일 결정을 발견하는 것 및 공급하는 방법을 발견하는 것은 용이하지 않고, 또한 의약품이 될 수 있는 화합물의 결정이 의약품으로서 바람직한 물리 화학적 성질을 갖는지는, 발견된 단일 결정의 성질을 평가하지 않으면 알 수 없어, 예의 검토를 필요로 한다.

한편, 특허문헌 1에는, 부갑상선 기능 항진증 등의 예방 또는 치료에 유용한 아릴알킬아민 화합물로서, 예를 들어 하기 식으로 표시되는 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산(이하, 화합물 (A)라고도 함)의 2염산염이 기재되어 있다.

그러나, 특허문헌 1에는 화합물 (A)의 2염산염(화합물 (A'))의 고체 상태, 물리 화학적 성질 및 다형성에 관한 기재는 없고, 시사도 되어 있지 않다.

또한, 특허문헌 1에는 화합물 (A)의 2염산염(화합물 (A'))을 이하와 같이 제조할 수 있다는 취지가 기재되어 있다.

또한, 특허문헌 1에는 화합물 (B)를 이하와 같이 제조할 수 있다는 취지가 기재되어 있다.

국제 공개 WO2005/115975

본 발명은 부갑상선 기능 항진증 등의 예방 또는 치료에 사용되는 신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 당해 화합물의 공업적으로 유리한 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 특허문헌 1에 기재된 화합물 (A)의 2염산염은 비정질로서 생성되며, 안정성에 대하여 검토가 필요한 것이 판명되었다. 따라서, 화합물 (A) 및 그의 각종 염의 형태의 물성과 안정성에 대하여 여러가지 검토한 결과, 의약품의 원약의 형태로서는 프리체인 화합물 (A)가 바람직한 것이 판명되었다. 또한, 화합물 (A)에는 2종류의 결정형이 존재한다는 지견을 얻었다. 이들 2종류의 결정은 보존 안정성이 양호하며, 그 중에서도 A형 결정이 열역학적으로 가장 안정한 결정인 것을 발견했다.

한편, 특허문헌 1에 기재된 화합물 (E)는, 디아스테레오머 혼합물로서 생성되며, 칼럼 정제를 행해도 각 이성체를 용이하게 분리할 수 없었다. 그로 인해, 화합물 (B)를 제조하기 위해서는, 화합물 (E)를, 일단, 화합물 (F) 및 화합물 (F')로 변환한 후, 번잡한 칼럼 정제를 행하여 디아스테레오머를 분리할 필요가 있었다. 이와 같이, 특허문헌 1에 기재된 제조 방법은 공정수가 많고，칼럼 정제가 필수인 것 등, 공업적 규모로 제조하는 데에는 불리한 제조 방법이었다.

따라서, 공업적으로 유리한 제조 방법을 다양하게 검토한 결과, (1) 광학 활성의 화합물 (D)를 사용하는 것, (2) 화합물 (D)의 수산기의 보호기로서, 트리플루오로메탄술포닐기나 메탄술포닐기 등보다 2-니트로벤젠술포닐기를 사용하는 것, (3) 반응에 사용하는 염기로서, 특정한 염기를 사용함으로써, 입체 선택성이 양호하고/하거나 불순물이 적기 때문에, 높은 수율로 목적으로 하는 화합물 (B)를 제조할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명의 요지는 이하와 같다.

1. 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 결정.

2. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 17.3°±0.2° 및 22.6°±0.2°에 피크를 나타내는 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 A형 결정.

3. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 14.6°±0.2°, 14.8°±0.2°, 17.3°±0.2°, 22.6°±0.2° 및 24.5°±0.2°에 피크를 나타내는 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 A형 결정.

4. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 12.7°±0.2°, 14.6°±0.2°, 14.8°±0.2°, 17.3°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.1°±0.2°, 20.5°±0.2°, 22.6°±0.2°, 24.5°±0.2° 및 28.1°±0.2°에 피크를 나타내는 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 A형 결정.

5. 분말 X선 회절 스펙트럼이 도 1에 도시하는 패턴을 갖는 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 A형 결정.

6. 시차 주사 열량 측정에 의한 융점이 174 내지 177℃인 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 A형 결정.

7. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 15.9°±0.2° 및 21.4°±0.2°에 피크를 나타내는 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 B형 결정.

8. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 15.9°±0.2°, 19.7°±0.2°, 21.4°±0.2°, 23.8°±0.2° 및 24.3°±0.2°에 피크를 나타내는 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 B형 결정.

9. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 12.6°±0.2°, 14.4°±0.2°, 15.9°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.1°±0.2°, 19.7°±0.2°, 21.4°±0.2°, 23.8°±0.2°, 24.3°±0.2° 및 28.0°±0.2°에 피크를 나타내는 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 B형 결정.

10. 분말 X선 회절 스펙트럼이 도 3에 도시하는 패턴을 갖는 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 B형 결정.

11. 시차 주사 열량 측정에 의한 융점이 164 내지 167℃인 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 B형 결정.

12. 상기 1 내지 11 중 어느 하나에 기재된 결정을 함유하는 의약.

13. 상기 1 내지 11 중 어느 하나에 기재된 결정 및 약리적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하는 의약 조성물.

14. 상기 1 내지 11 중 어느 하나에 기재된 결정을 함유하는 CaSR 작동약.

15. 상기 1 내지 11 중 어느 하나에 기재된 결정을 함유하는 부갑상선 기능 항진증의 예방 또는 치료약.

16. 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산을 적당한 용매 중 염기의 존재 하에서, 50 내지 70℃에서 산을 첨가하여 결정화하는 것을 특징으로 하는, 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 A형 결정의 제조 방법.

17. 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산을 적당한 용매 중 염기의 존재 하에서, 20 내지 40℃에서 산을 첨가하여 빠르게 결정화하는 것을 특징으로 하는, 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 B형 결정의 제조 방법.

18. 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 B형 결정의 슬러리에 A형 결정을 접종하고, 40 내지 70℃에서 결정화하거나 또는 B형 결정을 40 내지 60℃에서 양용매 및 빈용매를 포함하는 용액에 용해한 후, 20 내지 25℃에서 재결정하는 것을 특징으로 하는, 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 A형 결정의 제조 방법.

19. 식 (1):

(식 중 P¹은 아미노 보호기를 나타냄)

로 표시되는 화합물을 2-니트로벤젠술포닐할라이드와 반응시켜, 식 (2):

(식 중 Ns는 2-니트로벤젠술포닐을 나타내고, P¹은 상기와 동의임)

로 표시되는 화합물로 하고, 이것을 염기의 존재 하에서, 1R-(1-나프틸)에틸아민과 반응시켜, 식 (3):

(식 중 P¹은 상기와 동의임)

으로 표시되는 화합물로 하고, 이것을 탈보호하는 것을 특징으로 하는, 식 (4):

로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

20. 식 (4):

로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 필요에 따라 염기로 처리한 후, 식 (5):

(식 중 Hal은 할로겐을, R은 카르복실산의 보호기를 나타냄)

로 표시되는 화합물과, 팔라듐 촉매, 염기 및 배위자의 존재 하에서, 반응시킴으로써, 식 (6):

(식 중 R은 상기와 동의임)

으로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로 하고, 염기로 가수분해한 후, 산으로 중화하는 것을 특징으로 하는, 식 (7):

로 표시되는 화합물의 결정 제조 방법.

21. 식 (1):

(식 중 P¹은 아미노 보호기를 나타냄)

(식 중 P¹은 상기와 동의임)

으로 표시되는 화합물로 하고, 이것을 탈보호하여, 식 (4):

로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로 하고, 필요에 따라 염기로 처리한 후, 식 (5):

(식 중 Hal은 할로겐을, R은 카르복실산의 보호기를 나타냄)

(식 중 R은 상기와 동의임)

로 표시되는 화합물의 결정 제조 방법.

22. 식 (6):

(식 중 R은 카르복실산의 보호기를 나타냄)

으로 표시되는 화합물 또는 그의 염.

23. R이 에틸인 상기 22에 기재된 화합물 또는 그의 염.

본 발명의 화합물 (A)의 결정(A형 결정 및 B형 결정)은 신규이며, 안정성이 높은 결정형이다. 특히, 본 발명 화합물 (A)의 결정은 일정 조건 하에서 보존한 경우, 유연(類緣) 물질의 생성이 적은 등, 보존 안정성이 높다는 특징을 갖기 때문에, 의약품의 원약으로서 바람직한 결정 형태이다.

또한, 본 발명의 화합물 (A)의 결정의 제조 방법은 의약으로서 유용한 화합물 (A)를 짧은 공정이면서 또한 높은 수율로 제조할 수 있는 공업적으로 유리한 제조 방법이다.

도 1은 화합물 (A)의 A형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
도 2는 화합물 (A)의 A형 결정의 DSC 곡선을 나타낸다.
도 3은 화합물 (A)의 B형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
도 4는 화합물 (A)의 B형 결정의 DSC 곡선을 나타낸다.

본 명세서에 있어서, 각 기호로 표시되는 치환기는 각각 이하의 의미를 나타낸다.

P¹에 있어서의 「아미노 보호기」로서는, 유기 합성 화학의 분야에서 통상 사용되는 아미노 보호기를 들 수 있으며, 예를 들어 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질 등을 들 수 있다. 그 중에서도, t-부톡시카르보닐이 바람직하다.

Hal에 있어서의 「할로겐」으로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.

R에 있어서의 「카르복실산의 보호기」로서는, 알킬, 치환 알킬 또는 테트라히드로피라닐 등을 들 수 있다. 알킬로서는, 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬을 들 수 있으며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 제3급 부틸 등을 들 수 있다. 치환 알킬로서는, 상기 알킬에 알콕시, 페닐 등이 치환된 것을 들 수 있고, 구체적으로는 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 벤질, 트리페닐메틸 등을 들 수 있다. R에 있어서의 「카르복실산의 보호기」로서는, 알킬이 바람직하고, 그 중에서도 에틸이 바람직하다.

본 발명의 화합물 (A)의 A형 결정은 이하 중 하나 또는 그 이상에 의해 특징지어진다.

(1) 도 1에 도시되는 분말 X선 회절 패턴 및/또는 도 2에 도시되는 시차 주사 열량 측정(DSC) 곡선을 갖는 것이 바람직하다.

(2) A형 결정의 분말 X선 회절 패턴에 있어서의 특징적인 피크는, 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 17.3°±0.2° 및 22.6°±0.2°를 들 수 있다. 그 밖의 특징적인 피크로서, 14.6°±0.2°, 14.8°±0.2° 및 24.5°±0.2°를 들 수 있고, 또한 12.7°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.1°±0.2°, 20.5°±0.2° 및 28.1°±0.2°를 들 수도 있다.

(3) DSC에 의한 융점(외삽 시작 온도)은 174 내지 177℃이고, 특히 175℃ 부근을 들 수 있다.

본 발명의 화합물 (A)의 B형 결정은 이하 중 하나 또는 그 이상에 의해 특징지어진다.

(1) 도 3에 도시되는 분말 X선 회절 패턴 및/또는 도 4에 도시되는 DSC 곡선을 갖는 것이 바람직하다.

(2) B형 결정의 분말 X선 회절 패턴에 있어서의 특징적인 피크는 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 15.9°±0.2° 및 21.4°±0.2°를 들 수 있다. 그 밖의 특징적인 피크로서, 19.7°±0.2°, 23.8°±0.2° 및 24.3°±0.2°를 들 수 있고, 또한 12.6°±0.2°, 14.4°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.1°±0.2° 및 28.0°±0.2°를 들 수도 있다.

(3) DSC에 의한 융점(외삽 시작 온도)은 164 내지 167℃이고, 특히 166℃ 부근을 들 수 있다.

본 발명의 화합물 (A)는 이하와 같이 제조할 수 있다.

(식 중 P¹은 t-부톡시카르보닐 등의 아미노 보호기를, Ns는 2-니트로벤젠술포닐기를, Hal은 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐을, R은 탄소수 1 내지 4개의 알킬(에틸 등) 등의 카르복실산의 보호기를 나타냄)

공정 1:

화합물 (1)의 수산기에 2-니트로벤젠술포닐기를 도입하는 반응은 Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 4th. ed., John Wiley & Sons, Inc., 2007에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있고, 예를 들어 화합물 (1)과 2-니트로벤젠술포닐할라이드를 용매 중 염기의 존재 하에서 반응시킬 수 있다.

2-니트로벤젠술포닐할라이드로서는, 2-니트로벤젠술포닐클로라이드, 2-니트로벤젠술포닐브로마이드 등을 들 수 있고, 2-니트로벤젠술포닐클로라이드가 바람직하다.

용매로서는, 본 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 되며, 예를 들어 방향족 탄화수소류(벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 비양성자성 극성 용매(N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등), 니트릴류(아세토니트릴 등), 케톤류(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 에스테르류(아세트산에틸 등), 에테르류(디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 등을 들 수 있고, 이 중 니트릴류가 바람직하고, 특히 아세토니트릴이 바람직하다.

염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등을 들 수 있고, 이 중 트리에틸아민이 바람직하다.

2-니트로벤젠술포닐할라이드의 사용량은 화합물 (1)에 대하여, 1.0 내지 1.5당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.1당량이다. 염기의 사용량은 화합물 (I)에 대하여, 1.0 내지 1.5당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.3당량이다. 용매의 사용량은 화합물 (1)에 대하여, 2 내지 5w/w, 바람직하게는 2 내지 3.5w/w이다. 본 반응은 0℃ 내지 실온에서 실시할 수 있다.

공정 2:

화합물 (2)와 1R-(1-나프틸)에틸아민의 반응은 용매 중 염기의 존재 하에서 실시할 수 있다.

염기로서는, 예를 들어 무기 염기(탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산삼칼륨 등), 유기 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등) 등을 들 수 있다. 바람직하게는 탄산칼륨, 인산삼칼륨, 디이소프로필에틸아민을 들 수 있으며, 그 중에서도 인산삼칼륨이 바람직하다.

1R-(1-나프틸)에틸아민의 사용량은 화합물 (1)에 대하여, 1.1 내지 1.3당량, 바람직하게는 1.2당량이다. 염기의 사용량은 통상 0.5 내지 2당량이지만, 인산삼칼륨의 경우에는, 0.5 내지 1.5당량, 바람직하게는 0.7당량이다.

용매의 사용량은 2 내지 3w/w, 바람직하게는 2.2 내지 2.4w/w이다.

본 반응은 50 내지 100℃, 바람직하게는 70 내지 80℃에서 실시할 수 있다.

공정 3:

화합물 (3)의 탈보호 반응은 Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, " Protective Groups in Organic Synthesis" 4th. ed., John Wiley & Sons, Inc., 2007에 기재된 방법에 준하여, 예를 들어 용매 중 산의 존재 하에서 행할 수 있다.

용매로서는, 알코올류(메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 에테르류(디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 등을 들 수 있고, 그 중에서도 알코올류가 바람직하고, 특히 이소프로판올이 바람직하다.

산으로서는, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 염산, 메탄술폰산, 아세틸클로라이드, 프로피오닐클로라이드, 트리메틸실릴클로라이드 등을 들 수 있고, 특히 아세틸클로라이드가 바람직하다.

산의 사용량은 화합물 (3)에 대하여, 2 내지 5당량, 바람직하게는 3 내지 4당량이다. 용매의 사용량은 화합물 (3)에 대하여, 3 내지 10w/w, 바람직하게는 5 내지 7w/w이다. 본 반응은 0 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 70℃에서 실시할 수 있다.

공정 4:

화합물 (4)와 화합물 (5)의 반응은 용매 중 팔라듐 촉매, 염기 및 배위자의 존재 하에서 실시할 수 있다.

용매로서는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되는데, 예를 들어 방향족 탄화수소류(벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 비양성자성 극성 용매(N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등), 에테르류(디에틸에테르, 1,4-디옥산 등), 알코올류(1-부탄올 등), 니트릴류(아세토니트릴 등) 혹은 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.

팔라듐 촉매로서는, 예를 들어 염화팔라듐, 아세트산팔라듐, 디클로로〔1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센〕팔라듐(PdCl₂(dppf)) 또는 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 등을 들 수 있다.

염기로서는, 예를 들어 알칼리 금속 저급 알콕시드(나트륨t-부톡시드 등), 무기 염기(탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등) 등을 들 수 있다.

배위자로서는, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(S-PHOS), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(X-PHOS) 또는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(Xantphos) 등을 들 수 있다.

화합물 (5)의 사용량은 화합물 (4)에 대하여 1.0 내지 2.0당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.5당량이다. 팔라듐 촉매의 사용량은 화합물 (4)에 대하여 0.005 내지 1당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.2당량이다. 배위자의 사용량은 화합물 (4)에 대하여 0.005 내지 1당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.2당량이다. 염기의 사용량은 화합물 (4)에 대하여 0.5 내지 5당량, 바람직하게는 2.5 내지 3.5당량이다.

본 반응은 25 내지 150℃, 바람직하게는 80 내지 120℃이고, 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 상이하지만, 통상 10분간 내지 12시간이며, 바람직하게는 30분간 내지 8시간이다.

또한, 화합물 (4)가 염(염산염)이나 수화물 등의 형태인 경우, 통상의 방법에 의해 화합물 (4)를 염기로 처리한 후, 화합물 (5)와 반응시킬 수도 있다. 그러한 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다.

얻어진 화합물 (6), 바람직하게는 R이 에틸인 화합물 (6)은 신규 화합물이다. 화합물 (6)의 염으로서는 염산염이 바람직하다.

공정 5:

화합물 (6)의 가수분해 반응은 통상의 방법에 의해 용매 중 염기로 처리함으로써 실시할 수 있다.

용매로서는, 알코올류(메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등) 또는 물 등을 들 수 있다.

염기로서는, 무기 염기(수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 및 유기 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 피리딘 등) 등을 들 수 있고, 그 중에서도 무기 염기가 바람직하고, 특히 수산화나트륨이 바람직하다.

본 반응은 0 내지 100℃에서 실시할 수 있다.

가수분해 반응 후, 얻어진 화합물을 산으로 중화함으로써, 화합물 (A)를 얻을 수 있다.

중화에 사용되는 산으로서는, 무기산(탄산, 붕산 등) 또는 유기산(아세트산, 시트르산 등) 등의 약산을 들 수 있다. 그 중에서도, 유기산이 바람직하고, 특히 시트르산이 바람직하다.

본 공정의 가수분해 반응에 의해 얻어진 화합물 (A)의 반응 용액을, 50 내지 70℃의 온도 조건에서 산으로 중화하는 경우, 화합물 (A)를 A형 결정으로서 취득할 수 있다. 이 반응 온도에서 1 내지 10시간, 바람직하게는 1 내지 3시간, 산 처리를 행한 후, 10℃에서부터 실온까지 천천히 냉각함으로써, A형 결정을 효율적으로 생성할 수 있다.

또한, 화합물 (A)의 반응 용액을, 20 내지 40℃의 온도 조건에서 산으로 빠르게 중화하는 경우, 화합물 (A)를 B형 결정으로서 취득할 수 있다. 이 반응 온도에서, 바람직하게는 산을 첨가하여 결정이 석출된 후, 바로 결정을 여과 취출함으로써, B형 결정을 효율적으로 생성할 수 있다. 산을 첨가하고 나서 B형 결정을 여과 취출할 때까지의 시간은 반응 스케일에 따라 상이하지만, 통상 10초 내지 3분이며, 바람직하게는 30초 내지 1분이다.

화합물 (A)의 B형 결정은 알코올류(메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등)를 사용하여 슬러리 상태로 한 후, 또는 상기 공정 5에 있어서의 산으로 중화 후에 생성되는 B형 결정의 슬러리 상태에서, A형 결정을 접종하여 교반함으로써, 결정형을 A형 결정으로 전이시킬 수 있다. 교반 온도로서는, 통상 40 내지 70℃, 바람직하게는 40 내지 60℃이고, 교반 시간으로서는, 반응 스케일, 교반 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 1시간 내지 3일간, 바람직하게는 3시간 내지 63시간이다.

또한, 화합물 (A)의 B형 결정은 양용매(디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드 등) 및 빈용매(알코올류(메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 아세톤, 톨루엔, 메틸t-부틸에테르, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 물 등)를 사용하여 용해한 후, 재결정함으로써, A형 결정으로 전이시킬 수 있다. 용해 온도로서는 40 내지 60℃, 바람직하게는 55℃이고, 재결정할 때의 온도 조건으로서는 20 내지 25℃이다. 양용매와 빈용매의 혼합비(부피비)는 바람직하게는 1:1 내지 1:3이다.

각 반응에 있어서, 반응 후의 처리는 통상 행하여지는 방법으로 행하면 되고, 단리 정제는 결정화, 증류, 분액 등의 관용되는 방법을 적절히 선택하여, 또한 조합하여 행할 수 있다. 본 발명에 있어서, 결정화의 방법으로서는, 공지의 방법을 들 수 있지만, 그 중에서도 공업적으로 유리한 방법이 바람직하며, 예를 들어 재결정법이 바람직하다.

본 발명의 제조 방법에 의하면, 화합물 (A)의 A형 결정 또는 B형 결정을 단일의 결정형으로서 취득할 수 있다. 또한, 얻어진 화합물 (A)는 혼합물이 되는 경우도 있다. 여기서 혼합물이란, 1종류 이상의 다른 결정형을 1％ 이상 함유하는 혼합물을 의미하고, 혼합물 중의 혼합 비율은 임의여도 된다. 본 발명에 있어서는 단일의 결정형이 바람직하다.

이와 같이 하여 얻어진 본 발명의 화합물 (A)의 결정은 안정하기 때문에, 대량 합성이 가능해지고, 정제 등의 제제화가 용이한 것 등의 이유로부터, 그 자체, 의약품 원약으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 결정형 혼합물이라도 의약품 원약으로서 이용 가능하다.

또한, 종래 알려져 있는 화합물 (A)·2염산염에서는, 후술하는 참고예 2 및 3에 기재된 바와 같이, 의약품으로서 적용할 수 없는 용매를 포함하는 비정질로서 제조되며, 또한 염산 및 용매의 화학당량이 안정된 결정으로서 취득하는 것이 곤란했다. 이에 반하여, 화합물 (A)의 프리체, 그의 1염산염 및 그의 1브롬화수소산염의 각 결정에서는, 산 및 용매의 화학당량이 안정된 결정으로서 취득하는 것이 가능하다. 그 중에서도, 본 발명의 화합물 (A)의 A형 결정 및 B형 결정은 보존 안정성이 양호하고, 특히 화합물 (A)의 A형 결정은 열역학적으로 B형 결정보다 안정하다. 따라서, 본 발명의 화합물 (A)의 A형 결정 및 B형 결정은 품질이 높은 의약품 원약을 제공하는 것이 가능하다.

이와 같이 하여 얻어지는 본 발명 화합물 (A)의 A형 결정 및 B형 결정은 CaSR의 활성화 및/또는 PTH의 산생 억제(및/또는 이들을 통한 PTH의 혈중 레벨 저하)에 의해 병의 용태의 개선이 예상되는 각종 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 그러한 질환으로서는, 예를 들어 부갑상선 기능 항진증(원발성 부갑상선 기능 항진증, 2차성 부갑상선 기능 항진증 및 이소성 부갑상선 기능 항진증 등) 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물 (A)의 결정을 유효 성분으로서 의약 용도에 사용하는 경우, 투여 방법에 따른 불활성의 담체와 함께 사용하고, 관용의 의약 제제(정제, 과립제, 캡슐제, 산제, 용액, 현탁액, 유액, 주사제, 점적제 등)로서 제제화하여 사용할 수 있다. 이러한 담체로서는, 예를 들어 일반적인 의약에 있어서 허용되는 결합제(아라비아 고무, 젤라틴, 소르비톨, 폴리비닐피롤리돈 등), 부형제(유당, 설탕, 옥수수 전분, 소르비톨 등), 활택제(스테아르산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜 등), 붕괴제(감자 전분 등) 등을 들 수 있다. 주사제나 점적제로 하는 경우에는 주사용 증류수, 생리적 식염수, 포도당 수용액 등을 사용하여 제제화할 수 있다.

본 발명 화합물 (A)의 결정을 의약 용도에 사용하는 경우의 투여 방법은 특별히 한정되지 않고 일반적인 경구 혹은 비경구적인 방법(정맥 내, 근육 내, 피하, 경피, 경비, 기타 경점막, 경장 등)을 적용할 수 있다.

본 발명 화합물 (A)의 결정을 의약 용도에 사용하는 경우의 투여량은, 유효 성분으로 하는 화합물의 퍼텐시(potency)나 특성에 따라, 약효를 발현하기에 충분한 유효량의 범위에서 적절히 설정하면 된다. 투여량은 투여 방법, 환자의 연령, 체중, 상태에 따라서도 상이하지만, 일반적인 투여량, 예를 들어 1일당 0.001 내지 300㎎/kg의 범위에서 적절한 양으로 설정된다.

실시예

이하, 실시예, 참고예 및 실험예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 전혀 한정되지 않는다.

실시예 1

4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산(A형 결정)의 제조

(1)

화합물 1(25.0g), 트리메틸아민염산염(2.33g), 아세토니트릴(81.0g) 및 트리에틸아민(17.2g)을 혼합하고, 혼합물을 5℃까지 냉각했다. 이것에 25％ 2-니트로벤젠술포닐클로라이드의 톨루엔 용액(125g)을 적하하고, 아세토니트릴(8.53g)로 씻었다. 반응액을 7℃에서 2시간 반응시켰다. 반응 후, 물(27.0g)을 첨가한 후, 물(43.5g)과 농염산(5.05g)의 혼합물을 적하했다. 실온까지 승온한 후, 분액했다. 유기층에 물(80.8g)을 첨가하여 분액하고, 다시 이 조작을 행했다. 유기층을 농축하여, 화합물 2의 톨루엔 용액(108ml)을 얻었다. 이것을 단리하지 않고, 다음 공정에 사용했다.

(2)

화합물 2의 톨루엔 용액(54ml), 1R-(1-나프틸)에틸아민(13.7g), 인산삼칼륨(9.92g) 및 아세토니트릴(29.6g)을 혼합하여, 70 내지 75℃에서 20시간 반응시켰다. 반응액을 50℃까지 냉각하고, 물(100g) 및 아세트산에틸(33.8g)을 첨가하고, 10분간 교반한 후, 분액했다. 유기층을 실온까지 냉각한 후, 물(50.0g) 및 인산삼칼륨(2.83g)을 첨가하여 교반하고, 분액했다. 유기층에 물(50.0g)을 첨가하여 교반하고, 분액했다. 유기층을 농축하여, 화합물 3의 농축 잔사(51.5ml)를 얻었다. 이것을 다음 공정에 사용했다.

(3)

이소프로판올(79.1g)을 5℃까지 냉각하고, 아세틸클로라이드(18.9g)를 적하한 후, 이소프로판올(5.29g)로 씻었다. 혼합물을 0 내지 10℃에서 30분간 반응시킨 후, 화합물 3의 농축 잔사(51.5ml)와 이소프로판올(30.0g)의 혼합물을 적하하고, 이소프로판올(12.3g)로 씻었다. 반응액을 55 내지 60℃까지 승온하고, 2시간 반응시켰다. 반응 후, 반응액 중에 결정의 석출이 보이지 않는 경우에는, 화합물 4의 시드 결정(seed crystal)(12.5㎎)을 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응액을 2시간에 걸쳐 실온까지 냉각한 후, 3시간 교반했다. 화합물 4의 결정을 여과 취출한 후, 이소프로판올(15.8g)로 세정했다. 얻어진 결정을 건조시킴으로써, 화합물 4의 백색 결정(18.44g, 수율 74.0％)을 얻었다.

(4)

톨루엔(1130g), 4M 수산화나트륨 수용액(598g) 및 화합물 4(260g)를 혼합하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 분액했다. 유기층을 1L까지 농축하고, 톨루엔(22g)을 첨가했다. 탄산세슘(681g), 아세트산팔라듐(II)(3.1g), 2-디시클로헥실 포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(X-phos, 7.3g), 물(3.4g) 및 4-브로모페닐아세트산에틸(203g)의 톨루엔(90.0g) 용액을 첨가한 후, 톨루엔(140g)으로 씻었다. 질소 치환 후, 95 내지 105℃까지 승온하고, 8시간 반응했다. 실온까지 냉각한 후, 물(2080g)을 첨가하고, 10분간 교반한 후, 분액했다. 교반 하에서, 유기층에 7％ 식염수(1300g)를 첨가하고, 분액했다. 유기층에 에틸렌디아민(4.2g)을 첨가하고, 2시간 교반했다. 활성탄/강력 시라사기(SHIRASAGI)(52.0g)를 사용하여 프리코트(precoat) 여과하고, 톨루엔(338g)으로 세정했다. 여과액에 농염산(72.8g)과 에탄올(268g)의 혼합물을 첨가하고, t-부틸메틸에테르(200g)로 씻었다. 또한, t-부틸메틸에테르(1740g)를 1시간에 걸쳐 적하한 후, 1시간 교반했다. 얻어진 결정을 여과하고, t-부틸메틸에테르(1165g)로 세정하고, 건조함으로써, 화합물 5의 백색 결정(239g, 수율: 78.0％)을 얻었다.

(5)

물(47.4g)에 수산화나트륨(3.80g)을 첨가하고, 용해 후, 에탄올(39.6g)을 첨가했다. 교반 하에서, 50℃까지 승온하고, 화합물 5(16.5g)를 3회 나누어 첨가했다. 혼합물을 60℃까지 승온하고, 30분간 반응시킨 후, 여과하고, 물(11.6g), 수산화나트륨(0.25g) 및 에탄올(9.90g)의 혼합물로 세정했다. 60℃에서, 결정이 석출될 때까지 시트르산 1수화물(4.34g)의 수(39.8g)용액을 적하하고, 30분간 교반한 후, 시트르산 1수화물의 수용액의 잔량을 적하했다. 전량 적하 후, 1시간 교반했다. 1.5시간에 걸쳐 10℃까지 냉각하고, pH를 7.0 내지 9.0으로 조정한 후, 여과했다. 얻어진 결정을 에탄올(19.6g), 물(49.5g) 및 에탄올(19.6g)로 순차 세정하고, 건조함으로써, 화합물 6의 백색 결정(12.77g, 수율: 90.7％)을 얻었다.

또한, 얻어진 화합물 6(10.0g)을 수산화나트륨(1.63g)의 물(33.6g) 및 에탄올(28.1g) 용액에 첨가하고, 60℃에서 30분간 교반했다. 혼합물을 여과하고, 물(8.20g), 수산화나트륨(0.18g) 및 에탄올(7.00g)의 혼합물로 세정했다. 60℃에서 시트르산 1수화물(3.20g)의 수(29.8g)용액을 결정이 석출될 때까지 적하한 후, 혼합물을 30분간 교반하고, 시트르산 1수화물의 수용액의 잔량을 더 적하했다. 혼합물을 1시간 교반한 후, 1.5시간에 걸쳐 10℃까지 냉각하고, 여과했다. 얻어진 결정을 에탄올(13.9g), 물(35.2g) 및 에탄올(13.9g)로 순차 세정한 후, 건조함으로써, 화합물 6의 A형 결정(9.58g, 백색 결정, 수율: 95.8％)을 얻었다.

실시예 2

4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산(B형 결정)의 제조

물(4.74g)에 수산화나트륨(0.38g)을 첨가하고, 용해 후, 에탄올(3.96g)을 첨가했다. 교반 하에서, 60℃까지 승온하고, 화합물 5(1.65g)를 3회 나누어 첨가했다. 동일 온도에서 30분간 반응한 후, 여과하고, 물(1.16g), 수산화나트륨(25㎎) 및 에탄올(0.99g)의 혼합물로 세정했다. 여과액을 25℃까지 냉각하고, 시트르산 1수화물(434㎎)의 수(3.98g)용액을 적하한 후, 1분 이내에 여과했다. 얻어진 결정을 에탄올(1.96g), 물(4.95g) 및 에탄올(1.96g)로 순차 세정한 후, 건조함으로써, 화합물 6의 B형 결정(1.28g, 백색 결정, 수율: 90.9％)을 얻었다.

실시예 3

4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산(B형 결정)의 제조(다른 방법)

4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산(150㎎)에 에탄올(30ml) 및 물(3ml)을 첨가한 현탁액을 가열하여, 일부 용해시켰다. 반응액을 실온에서 철야 교반 후, 석출된 분말을 여과 취출했다. 50℃에서 철야, 송풍 건조를 행하여, 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 B형 결정(112㎎)을 얻었다.

실시예 4

4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 B형 결정으로부터 A형 결정으로의 전이

화합물 5(1.00g)에, 에탄올(10mL) 및 2M 수산화나트륨 수용액(7.4mL)을 첨가했다. 교반 하에서, 60℃까지 승온하고, 동일 온도에서 30분간 반응시켰다. 반응액을 25℃까지 냉각하고, 시트르산 1수화물의 10％ 수용액을 pH 7.0이 될 때까지 적하했다. 얻어진 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 B형 결정의 슬러리(pH 7.0)에, 5W/W의 A형 결정을 접종하고, 60℃에서 3시간 교반한 후, 현탁물을 여과 취출했다. 분말 X선 회절을 측정한 결과, 결정형은 A형 결정으로 변화하고 있는 것을 확인했다.

또한, 상술한 B형 결정의 슬러리에 5W/W의 A형 결정을 접종하고, 40℃에서 3시간 교반하고, 동일 온도에서 다시 2.5일간 교반한 후, 현탁물을 여과 취출했다. 분말 X선 회절을 측정한 결과, 결정형은 A형 결정으로 변화하고 있는 것을 확인했다.

실시예 5

4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 B형 결정에, 55℃에서 디메틸아세트아미드(5v/w)를 첨가한 후, 동일 온도에서 에탄올(15v/w)을 2시간에 걸쳐 적하했다. 적하 후, 이 용액을 25℃로 냉각하고, 결정을 여과 취출했다. 얻어진 결정을 에탄올(3v/w)로 2회 세정하고, 60℃에서 감압 건조했다. 분말 X선 회절을 측정한 결과, 얻어진 결정은 A형 결정인 것을 확인했다.

참고예 1

4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산(비정질)의 제조

4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산(150㎎)에 테트라히드로푸란 6ml를 첨가한 현탁액을 가열하여, 용해시켰다. 반응액을 실온에서 철야 교반 후, 아세톤 3ml를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 또한 디에틸에테르 15ml를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반 후, 반응액을 냉장고에서 철야 정치했다. 석출된 분말을 여과 취출하고, 50℃에서 철야, 송풍 건조를 행하여, 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산(비정질, 13㎎, 잔류 용매로서 테트라히드로푸란 0.1 내지 0.2당량)을 얻었다.

참고예 2

4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산·1.5염산염의 제조

4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산(B형 결정, 200㎎)에 테트라히드로푸란(5mL)을 첨가한 현탁액에, 4N 염산/디옥산 용액(200μL)을 첨가했다. 또한 테트라히드로푸란(5mL) 및 4N 염산/디옥산 용액(200μL)을 추가 후, 석출된 분말을 여과 취출했다. 테트라히드로푸란 및 디에틸에테르로 세정 후, 건조하여, 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 1.5염산염(비정질, 73㎎, 잔류 용매로서 테트라히드로푸란 0.2 내지 0.3당량 및 디에틸에테르 0.02 내지 0.03당량)을 얻었다.

또한, 잔류 용매의 테트라히드로푸란 및 디에틸에테르는 NMR에 의해 확인했다.

원소 분석:

(측정값)

참고예 3

4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산·1.7염산염의 제조

4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산(200㎎)에 테트라히드로푸란(30mL)을 첨가한 현탁액을 가열하여, 용해시켰다. 4N 염산/아세트산에틸 용액(280μL)을 첨가하고, 반응액을 일부 농축했다. 반응액을 가열하면서 다시 테트라히드로푸란을 첨가하고, 석출된 분말을 용해시켰다. 반응액을 교반 중, 빙냉 하에서, 디에틸에테르를 첨가했다. 석출된 분말을 여과 취출하고, 디에틸에테르로 세정 후, 건조하여, 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산·1.7염산염(비정질, 110㎎, 잔류 용매로서 테트라히드로푸란 0.2 내지 0.3당량)을 얻었다.

또한, 잔류 용매의 테트라히드로푸란은 NMR에 의해 확인했다.

원소 분석:

(측정값)

참고예 4

4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산·1염산염의 제조

4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산(B형 결정, 100㎎)에 아세토니트릴 1ml를 첨가하여 환류 상태로 하고, 0.1mol/L의 염산/아세토니트릴 용액(2.7mL)을 첨가했다. 이 현탁액을 환류 하에서 30분간 교반한 후, 실온에서 철야 교반했다. 분말을 여과 취출하고, 디에틸에테르 약 1mL로 세정 후, 40℃ 3시간 감압 건조하여, 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산·1염산염(결정, 97㎎, 잔류 용매로서 아세토니트릴 0.05 내지 0.06당량 및 디에틸에테르 0.03 내지 0.04당량)을 얻었다.

또한, 잔류 용매의 아세토니트릴 및 디에틸에테르는 NMR에 의해 확인했다.

원소 분석:

(측정값)

참고예 5

4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 1염산염·1테트라히드로푸란 화물(和物)의 제조

4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산(B형 결정, 200㎎)에 테트라히드로푸란(30mL)을 첨가한 현탁액을 가열하여, 용해시켰다. 4N 염산/디옥산 용액(280μL)을 첨가하고, 반응액을 농축했다. 테트라히드로푸란을 첨가하여 용해시킨 후, 2일간 방치했다. 석출된 분말을 여과 취출하고, 디에틸에테르로 세정 후, 건조하여, 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산·1염산염·1테트라히드로푸란 화물(결정, 100㎎)을 얻었다.

원소 분석:

(측정값)

참고예 6

4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 1브롬화수소산염의 제조

4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산(A형 결정, 100㎎)에 아세톤(42mL)을 첨가하고, 50℃로 가온하여 용해시켰다. 47％ 브롬화수소산 수용액(약 50㎎)을 첨가한 후, 헵탄(30mL)을 첨가하고, 교반하면서 30℃까지 냉각했다. 헵탄(5mL)을 더 추가하고, 50℃까지 승온하여 45분간 교반한 후, 실온에서 철야 교반했다. 석출된 분말을 여과 취출하고, 헵탄(1mL)으로 세정 후, 40℃ 2시간 감압 건조하여, 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산·1브롬화수소산염(결정, 71㎎)을 얻었다.

원소 분석:

(측정값)

실험예 1: 분말 X선 회절 피크의 회절각(2θ)의 측정

화합물 (A)의 A형 결정 및 B형 결정에 대하여, 분말 X선 회절 패턴을 각각 도 1 및 3에 나타낸다. 또한, A형 결정 및 B형 결정의 분말 X선 회절 피크의 회절각(2θ)의 값을, 각각 표 1 및 2에 나타낸다.

또한, 실험예 1에 기재한 각 결정의 물성 데이터는 이하의 조건에 의해 측정했다.

(1) 분말 X선 회절

장치: 엑스퍼트 프로(X'Pert Pro)(파날리티컬(Panalytical) B.V.)

조작 조건:

X선 관구: 대음극: 구리, 관전압: 45kV, 관전류: 40mA

입사 광학계: 포커싱 집광 미러

수광 광학계: 고속 반도체 어레이 검출기(X-셀러레이터(Celerator))

샘플 스테이지: HTS 샘플 스테이지(X축 방향으로 4㎜ 폭으로 진동)

적산 횟수: 5회(각각 입사각을 -2, -1, 0, 1 및 2° 변경)

측정 범위: 2θ=3 내지 40°

(2) 시차 주사 열량 측정(DSC)

<A형 결정>

장치: DSC 1(메틀러 토레도 가부시키가이샤)

조작 조건:

승온 속도: 10K/min

분위기: 질소 40mL/min

<B형 결정>

장치: DSC 821e(메틀러 토레도 가부시키가이샤)

조작 조건:

승온 속도: 10K/min

분위기: 질소 40mL/min

실험예 2: 시차 주사 열량 측정

화합물 (A)의 A형 결정 및 B형 결정에 대하여, 각각 40μL의 표준 알루미늄 팬에 충전하고, 측정을 행했다.

그 결과, 화합물 (A)의 A형 결정의 융점(외삽 시작 온도)은 175℃ 부근에서 확인되었다. 한편, 화합물 (A)의 B형 결정의 융점(외삽 시작 온도)은 166℃ 부근에서 확인되었다.

실험예 3: 실온에서의 안정형의 확인

화합물 (A)의 A형 결정 및 B형 결정을 각각 동량씩 동일한 용기에 취하고, 클로로포름에 현탁시켜, 실온에서 밤새 교반했다. 그 후 현탁물을 여과 취출하고, 분말 X선 회절로 결정형을 확인했다. 그 결과, 얻어진 결정은 A형 결정인 것을 확인했다. 따라서, 화합물 (A)의 A형 결정이 실온에서 안정형이었다.

실험예 4: 안정성 시험

화합물 (A) 및 그의 염의 형태에 대하여, 표 3의 보존 조건에서 보존하고, 증가된 유연 물질의 증가량의 합계를 확인했다.

그 결과, 표 3과 같이, 화합물 (A)의 A형 결정 및 B형 결정에 유연 물질의 현저한 증가는 확인되지 않아, 이들은 보존 안정성이 양호한 결정형인 것을 확인했다.

한편, 비정질의 화합물 (A), 화합물 (A)·1.5염산염 및 화합물 (A)·1.7염산염에서는 유연 물질이 현저하게 증가했다. 또한, 화합물 (A)·1브롬화수소산염, 화합물 (A)·1염산염 및 화합물 (A)·1염산염·1테트라히드로푸란 화물에서는, 유연 물질의 증가가 확인되었다.

화합물 (A)·1염산염·1테트라히드로푸란 화물은 표 3의 제16번째에 기재된 조건에서 보존한 결과, 화합물 (A)·1염산염(결정)으로의 변화가 확인되었다.

4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 신규한 결정형은 보존 안정성이 우수하고, 특히 A형 결정은 실온을 포함하는 넓은 온도 범위에 있어서 매우 안정하게 존재하는 결정이기 때문에, 의약품의 원약으로서 유용하다.

또한, 4-(3S-(1R-(1-나프틸)에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐아세트산의 결정의 제조 방법은 짧은 공정이면서 또한 높은 수율로 제조하는 것이 가능한 공업적으로 유리한 제조 방법이다.

Claims

치료방법.