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KR20230153951A - 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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Publication number
KR20230153951A
KR20230153951A KR1020230055923A KR20230055923A KR20230153951A KR 20230153951 A KR20230153951 A KR 20230153951A KR 1020230055923 A KR1020230055923 A KR 1020230055923A KR 20230055923 A KR20230055923 A KR 20230055923A KR 20230153951 A KR20230153951 A KR 20230153951A
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KR
South Korea
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alkyl
cancer
membered
cycloalkyl
ring
Prior art date
Application number
KR1020230055923A
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English (en)
Inventor
이윤호
편유미
도우미
손정범
김남두
김성환
김대권
Original Assignee
보로노이 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 보로노이 주식회사 filed Critical 보로노이 주식회사
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Abstract

본 발명은 헤테로아릴 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다 본 발명의 헤테로아릴 유도체는 EGFR에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, 상기 EGFR 관련 질환의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도 {Heteroaryl derivative compounds, and uses thereof}
본 발명은 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 의약적 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 EGFR 억제 활성을 갖는 헤테로아릴 유도체 화합물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 분자 스위치로 작용하여 신호전달경로에 관여하는데, 세포 내에서 키나아제에 의한 표적 단백질의 활성과 비활성 상태 사이의 전환은 원활하게 조절되어야 한다. 만약, 상기 활성과 비활성 상태 사이의 전환이 비정상적으로 조절되면 세포 내 신호 전달을 과도하게 활성화하거나 비활성화시켜 통제불능의 세포 분열 및 증식을 유도하게 된다. 특히, 단백질 키나아제 유전자의 변이, 증폭 및/또는 과발현에 의한 비정상적인 활성화는 다양한 종양의 발생 및 진행을 유발하거나 염증성 질환, 퇴행성 뇌질환, 자가면역 질환 등 다양한 질병의 발병에 결정적인 역할을 하게 된다.
ErbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinase)인 상피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)는 비소세포폐암종(NSCLC), 유방암, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 대장암, 곧창자 샘암종, 두경부암, 위암 및 전립선암을 포함한 많은 상피세포 종양에서 비정상적으로 활성화되어 있고, 상기 EGFR-티로신 키나아제의 활성화가 지속적인 세포 증식, 주변 조직에 대한 침범, 원격 전이, 혈관 형성을 일으키며 세포 생존을 증가시킴이 알려진 바 있다.
한편, EGFR 돌연변이인 EGFR Del19 또는 EGFR L858R이 비소세포폐암과 두경부암의 주요한 원인이라는 것이 알려져 있었고, 이들의 치료제인 이레사, 타세바가 개발되어 현재 임상에서 사용되고 있다. 하지만, 이러한 약물을 환자에 사용하였을 때 약물의 구조에 기반을 두는 EGFR 2차 돌연변이가 생기는 획득내성(acquired resistance)이 관찰되었고, 이것이 실제 약제내성의 주요 원인이라는 것도 밝혀졌다. EGFR 1세대 저해제를 평균 10개월 정도 사용하게 되면 EGFR 키나아제의 게이트키퍼(gatekeeper)에 위치한 T790M 돌연변이라는 획득내성이 발생하여 EGFR 1세대 저해제들이 약효를 내지 못하는 것이다. 즉, EGFR Del19/T790M 또는 EGFR L858R/T790M 이중돌연변이가 발생하여 기존 치료제가 약효를 나타내지 못하게 된다. EGFR T790M 변이에 따른 약물 저항성에 대해 높은 반응성을 나타내는 3세대 EGFR-TKI 표적 약물인 오시머티닙(Osimertinib)이 개발되었으나, 이로부터 역시 약물 저항성이 생기는 것으로 보고되었다(Clin Cancer Res, 2015, 17:21). EGFR C797S 변이는 오시머티닙에 대한 약물 내성을 야기하는 주요 메커니즘 중 하나로 제시되었으며, 임상 시험 환자 중 약 40 %가 EGFR C797S 변이를 가지는 것으로 보고되었다(Nature Medicine, 2015, 21:560-562).
이와 같이 EGFR 활성(특히 EGFR Del19/T790M/C797S 또는 EGFR L858R/T790M/C797S와 같은 C797S 돌연변이)을 조절함으로써 EGFR 관련 질환의 치료에 유용하게 활용될 수 있는 신규 화합물에 대한 미충족된 수요가 증대되고 있다.
Clin Cancer Res, 2015, 17:21 Nature Medicine, 2015, 21:560-562
본 발명의 목적은 신규한 구조의 헤테로아릴 유도체, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 헤테로아릴 유도체 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 헤테로아릴 유도체 화합물의 의약용도를 제공하는 것으로서, 구체적으로 상기 헤테로아릴 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 EGFR 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물, 상기 화합물을 이용한 EGFR 관련 질환의 치료 또는 예방 용도 또는 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 EGFR 관련 질환의 치료 또는 예방방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명자들이 연구 노력한 결과, 아래에서 언급하는 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴 유도체 화합물들이 EGFR이 활성화된 세포의 증식을 저해하는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
헤테로아릴 유도체 화합물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 CH 또는 N 이고;
고리 A는 3-6원 헤테로사이클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 3-6원 헤테로사이클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C1-6알킬-C3-6사이클로알킬, -C1-6하이드록시알킬, -OH, -O-C1-6알킬, =O, -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)-C3-6사이클로알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)2-C3-6사이클로알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있고, 상기 3-6원 헤테로사이클로알킬 고리의 -CH2-는 -S(=O)2-로 치환될 수 있음};
고리 B는 또는 이고;
Y1은 CH 또는 N 이고;
Y2는 CH, C 또는 N 이고;
Y3는 CH, CH2, C(=O), N, NH, 또는 N(C1-6알킬) 이고;
Y4는 C 또는 N 이고;
Y5 및 Y6는 각각 독립적으로 CH 또는 N 이고;
은 단일결합 또는 이중결합이고;
L은 -C≡C- 또는 -CRL1=CRL2-이고;
RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, 또는 -할로이고;
Z1은 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -O-C1-6알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, 3-12원 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클로알킬, 6-12원 아릴, 5-12원 헤테로아릴, 또는 아무 것도 아니고(null) {여기서, 상기 3-12원 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클로알킬, 6-12원 아릴, 또는 5-12원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -OH, -O-C1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음}, 또는 Z1은 고리 A와 연결되어 환을 형성할 수 있고 {여기서, 상기 환의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -OH, -O-C1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
Z2는 -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, 3-12원 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클로알킬, 6-12원 아릴, 또는 5-12원 헤테로아릴이고
{여기서, 상기 -C1-6알킬, -C2-6알케닐, 또는 -C2-6알키닐의 하나 이상의 H는 -CN, -NO2, -NR1R2, -OR3, -C(=O)-C1-6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)(=NH)-C1-6알킬, -할로, 3-6원 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴로 치환될 수 있고 [이때, 상기 3-6원 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, =O, -S(=O)2-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있고, 상기 3-6원 사이클로알킬 또는 3-6원 헤테로사이클로알킬의 -CH2-는 -S(=O)2-로 치환될 수 있고],
상기 3-12원 사이클로알킬 또는 3-12원 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NR1R2, -OR3, -C(=O)-아릴, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)(=NH)-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)(=NH)-C1-6알킬, =O, 또는 -할로로 치환될 수 있고,
상기 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NR1R2, -OR3, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)2-C3-6사이클로알킬, -S(=O)(=NH)-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬이고;
R3는 -H, -C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 범위일 수 있다:
X는 CH 또는 N 이고;
고리 A는 5-6원 헤테로사이클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 5-6원 헤테로사이클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C1-6알킬-C3-6사이클로알킬, -C1-6하이드록시알킬, -OH, -O-C1-6알킬, =O, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)2-C3-6사이클로알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있고, 상기 5-6원 헤테로사이클로알킬 고리의 -CH2-는 -S(=O)2-로 치환될 수 있음};
고리 B는 또는 이고;
Y1은 CH 또는 N 이고;
Y2는 C 또는 N 이고;
Y3는 CH, C(=O), N, NH, 또는 N(C1-6알킬) 이고;
Y4는 C 또는 N 이고;
Y5 및 Y6는 각각 독립적으로 CH 또는 N 이고;
은 단일결합 또는 이중결합이고;
L은 -C≡C- 또는 -CRL1=CRL2-이고;
RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 -H 또는 -할로이고;
Z1은 -C1-6알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -O-C1-6알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, 3-6원 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 아무 것도 아니고(null) {여기서, 상기 3-6원 사이클로알킬 또는 3-6원 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -OH, -O-C1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있고, 상기 Z1은 Y2 또는 Y3 중 어느 하나에 연결됨}, 또는 Z1은 고리 A와 연결되어 환을 형성할 수 있고 {여기서, 상기 환의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -OH, -O-C1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
Z2는 -C1-6알킬, -C2-6알케닐, 3-6원 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 5-10원 헤테로아릴이고
{여기서, 상기 -C1-6알킬 또는 -C2-6알케닐의 하나 이상의 H는 -NR1R2, -OR3, -S(=O)2-C1-6알킬, -할로, 3-6원 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 페닐로 치환될 수 있고 [이때, 상기 3-6원 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 페닐 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬로 치환될 수 있고, 상기 3-6원 사이클로알킬 또는 3-6원 헤테로사이클로알킬의 -CH2-는 -S(=O)2-로 치환될 수 있고],
상기 3-6원 사이클로알킬 또는 3-6원 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -OR3, -C(=O)-아릴, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)(=NH)-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)(=NH)-C1-6알킬, =O, 또는 -할로로 치환될 수 있고,
상기 페닐 또는 5-10원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -NR1R2, -OR3, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)2-사이클로알킬, -S(=O)(=NH)-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬이고;
R3는 -H, -C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 범위일 수 있다:
고리 A는 , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬; 또는 , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이다 {여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -OH, -O-C1-6알킬, =O, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)2-사이클로알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있고, 상기 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6알킬-사이클로알킬, -O-C1-6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, 또는 -S(=O)2-C3-6사이클로알킬로 치환될 수 있음}.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 범위일 수 있다:
고리 B는 , , , , , , , , , , , , , , , ,, 또는 이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 범위일 수 있다:
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물이고;
[화학식 1a]
상기 화학식 1a에서,
X는 CH 또는 N 이고;
고리 A는 5-6원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 5-6원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-3알킬로 치환될 수 있음};
Y1은 CH 또는 N 이고;
Y2는 CH, C 또는 N 이고;
Y3는 CH, CH2, C(=O), N, NH, 또는 N(C1-6알킬) 이고;
Y4는 C 또는 N 이고;
은 단일결합 또는 이중결합이고;
Z1'은 -(CH2CH2)- 또는 -(CH2CH2CH2)- 이고 {여기서, 상기 -(CH2CH2)- 또는 -(CH2CH2CH2)-의 하나 이상의 H는 -C1-3알킬로 치환될 수 있음};
Z1''는 -(CH2)- 또는 -O- 이고;
Z1'''는 결합 (null), -(CH2)-, 또는 -(CH2CH2)- 이고,
L은 -C≡C- 또는 -CRL1=CRL2-이고;
RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, 또는 -할로이고;
Z2는 -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, 3-12원 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클로알킬, 6-12원 아릴, 또는 5-12원 헤테로아릴이고
{여기서, 상기 -C1-6알킬, -C2-6알케닐, 또는 -C2-6알키닐의 하나 이상의 H는 -CN, -NO2, -NR1R2, -OR3, -C(=O)-C1-6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)(=NH)-C1-6알킬, -할로, 3-6원 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴로 치환될 수 있고 [이때, 상기 3-6원 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, =O, -S(=O)2-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있고, 상기 3-6원 사이클로알킬 또는 3-6원 헤테로사이클로알킬의 -CH2-는 -S(=O)2-로 치환될 수 있고],
상기 3-12원 사이클로알킬 또는 3-12원 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NR1R2, -OR3, -C(=O)-아릴, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)(=NH)-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)(=NH)-C1-6알킬, =O, 또는 -할로로 치환될 수 있고,
상기 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NR1R2, -OR3, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)2-C3-6사이클로알킬, -S(=O)(=NH)-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬이고;
R3는 -H, -C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기에 기재된 표 2에 나열된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, "알킬"은, 다른 기재가 없는 한, 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형, 고리형 또는 이들이 결합된 포화 탄화수소를 의미할 수 있다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 탄소 원자를 1 내지 6 개 포함하는 알킬을 의미할 수 있다. 비고리형 알킬은, 일 예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 아이소프로필, 2급(sec)-부틸, 아이소부틸, 또는 3급(tert)-부틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 고리형 알킬은 본 명세서에서 "사이클로알킬"과 교환적으로 사용될 수 있으며, 일 예로서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, "알케닐"은, 다른 기재가 없는 한, 적어도 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 불포화 탄화수소를 의미할 수 있다. 예를 들어, "C2-6알 케닐"은 탄소 원자를 2 내지 6 개 포함하고, 적어도 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 일 예로서, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 헥스-1-에닐 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "알키닐"은, 다른 기재가 없는 한, 적어도 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 불포화 탄화수소를 의미할 수 있다. 예를 들어, "C2-6알 키닐"은 탄소 원자를 2 내지 6 개 포함하고, 적어도 하나 이상의 삼중 결합을 포함할 수 있다. 일 예로서, 에티닐, 프로프-1-이닐, 부트-1-이닐, 펜트-1-에닐, 헥스-1-에닐 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "알콕시"는 알킬 에터기로 -(O-알킬)을 의미할 수 있고, 여기서, 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 예를 들어, "C1-6의 알콕시"는 C1-6의 알킬을 함유하는 알콕시, 즉, -(O-C1-6알킬)을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 알콕시는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 아이소프로폭시(isopropoxy), n-부톡시(n-butoxy), 아이소부톡시(isobutoxy), sec-부톡시(sec-butoxy), 또는 tert-부톡시(tert-butoxy) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
본 발명에 있어서, "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 상기 할로알킬의 예로는 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸 또는 n-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "하이드록시알킬"은 -하이드록시(-OH)로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 상기 할로알킬의 예로는 하나 이상의 -OH로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸 또는 n-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "아미노알킬"은 아미노(NR'R")로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 상기 선택된 R' 및 R"은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명에 있어서, "헤테로사이클로알킬"은 고리를 형성하는 원자로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로 원자를 함유하는 고리를 의미할 수 있고, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 여기서, 불포화된 경우, 헤테로사이클로알켄으로 지칭될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 단일 고리이거나, 스피로(spiro) 고리, 다리(bridged) 고리 또는 융합(fused) 고리와 같은 다중 고리일 수 있다. 또한, "3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬"은 고리를 형성하는 원자를 3 내지 12 개 포함하는 헤테로사이클로알킬을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 하이단토인, 다이옥솔란, 프탈이마이드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모르폴린, 싸이오모르폴린, 싸이오모르폴린-S-옥사이드, 싸이오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 싸이오피란, 피론, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로싸이오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스파이로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1S,4S)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 또는 (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "아렌"은 방향족 탄화수소 고리를 의미할 수 있다. 아렌은 단환식 아렌 또는 다환식 아렌일 수 있다. 아렌의 고리 형성 탄소수는 5 이상 30 이하, 5 이상 20 이하, 또는 5 이상 15 이하일 수 있다. 아렌의 예로는 벤젠, 나프탈렌, 플루오렌, 안트라센, 페난트렌, 바이벤젠, 터벤젠, 쿼터벤젠, 퀸크벤젠, 섹시벤젠, 트라이페닐렌, 피렌, 벤조 플루오란텐, 크리센 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 상기 "아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "아릴"로 지칭한다.
본 발명에 있어서, "헤테로아렌"은 이종 원소로 O, N, P, Si, 및 S 중 1 개 이상을 포함하는 고리일 수 있다. 헤테로아렌의 고리 형성 탄소수는 2 이상 30 이하 또는 2 이상 20 이하일 수 있다. 헤테로 아렌은 단환식 헤테로 아렌 또는 다환식 헤테로 아렌일 수 있다. 다환식 헤테로아렌은 예를 들어, 2 환 또는 3 환 구조를 갖는 것일 수 있다. 헤테로아렌의 예로는 싸이오펜, 퓨린, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 싸이아졸, 옥사졸, 아이소싸이아졸, 옥사다이아졸, 트라이아졸, 피리딘, 비피리딜, 트라이아진, 아크리딜, 피리다진, 피라진, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 페녹사진, 프탈라진, 피리미딘, 피리도 피리미딘, 피리도 피라진, 피라지노 피라진, 아이소퀴놀린, 인돌, 카바졸, 이미다조피리다진, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 이미다조피라진 또는 피라졸로피리딘, 트라이아졸로피리딘, 트라이아졸로피리미딘, N-아릴카바졸, N-헤테로아릴카바졸, N-알킬카바졸, 벤조옥사졸, 벤조이미다졸, 벤조싸이아졸, 벤조카바졸, 벤조싸이오펜, 다이벤조싸이오펜, 싸이에노싸이오펜, 벤조퓨란, 페난트롤린, 아이소옥사졸, 옥사다이아졸, 싸이아다이아졸, 벤조싸이아졸, 테트라졸, 페노싸이아진, 다이벤조실롤 및 다이벤조퓨란 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 일 실시 태양에서 헤테로아렌은 또한 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 아렌 고리 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 헤테로아렌을 포함하는 바이사이클릭 헤테로사이클로-아렌을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 상기 "헤테로아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "헤테로아릴"로 지칭한다.
본 발명에 있어서, "고리(ring)"는 단일 고리이거나 다중 고리일 수 있고, 상기 다중 고리는 스파이로(spiro) 고리, 다리(bridged) 고리, 또는 융합(fused) 고리 등의 형태일 수 있다.
본 명세서에서 "입체 이성질체(stereoisomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 입체적으로 다른 화합물을 의미한다. 본 명세서에서 입체 이성질체는 광학 이성질체(optical isomer), 거울상 이성질체(enantiomer), 부분입체 이성질체(diasteromer), 시스(cis)/트랜스(trans) 이성질체, 회전 이성질체(rotamer) 및 회전장애 이성질체(atropisomer)를 포함하며, 이들 각각의 이성질체, 라세미, 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 예를 들어 본 발명의 화학식 (I)은 입체 화학구조가 특정되지 않기 때문에 화학식 (I)의 상기 입체 이성질체들을 포함할 수 있다. 다른 설명이 없는 한, 비대칭 탄소 원자와 연결되는 실선 결합 ()은 입체 중심의 절대적 배열을 나타내는 쐐기형 실선 결합 () 또는 쐐기형 점선 결합 ()을 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 "약학적으로 허용가능한 염"의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기산 또는 무기산 부가염을 의미한다.
특히, 상기 약학적으로 허용가능한 염은, 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염일 수 있다. 여기서, 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 아이오딘화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 다이카복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸다이오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트라이플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻을 수 있다.
이러한 약학적으로 허용가능한 염의 종류로는 설페이트, 설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 아이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 만델레이트 등을 포함할 수 있다.
상기 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토나이트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 상기 약학적으로 허용가능한 염은, 염기를 사용하여 얻어진 염 또는 금속염일 수 있다. 금속염의 일 예로서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발 및 건조시켜 얻을 수 있다. 알칼리 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 제약상 적합할 수 있다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
헤테로아릴 유도체 화합물의 용도
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 다양한 키나아제에 대하여 억제 활성을 나타낸다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴 유도체는 EGFR 키나아제에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, EGFR 관련 질환, 특히, 암에 대하여 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 헤테로아릴 유도체 화합물은 EGFR 돌연변이(예컨대, EGFR Del19/C797S, EGFR L858R/C797S, EGFR Del19/T790M/C797S, 또는 EGFR L858R/T790M/C797S 등)에 대한 우수한 억제 활성을 나타내므로, EGFR로 인해 유도되는 암종에 대하여 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 암은 EGFR 키나아제 활성 억제로 인해 치료 또는 예방 효능을 나타낼 수 있는 모든　암을 포함하며, 고형암　또는 혈액암일 수 있다. 암의 종류는 제한되지 않으나, 예를 들어, 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다. 또한, 상기 암은 원발성 암뿐 아니라 전이성 암도 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 EGFR 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다. 구체적으로, 상기 EGFR 관련 질환은 암일 수 있다. 상기 암의 종류는 위에서 언급한 바와 같다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은, 임상 투여시에 이용될 수 있으며, 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있도록 제조될 수 있다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 EGFR 관련 질환의 치료 또는 예방용 약제(medicament)의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도(use)를 제공한다. 구체적으로, 상기 EGFR 관련 질환은 암일 수 있다. 상기 암의 종류는 위에서 언급한 바와 같다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 암의 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 상기 암의 종류는 위에서 언급한 바와 같다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, EGFR 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 대상(subject)은 인간을 포함하는 포유류일 수 있다. 구체적으로, 상기 EGFR 관련 질환은 암일 수 있다. 상기 암의 종류는 위에서 언급한 바와 같다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 암의 종류는 위에서 언급한 바와 같다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, EGFR을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 EGFR 관련 질환의 치료 또는 예방에 유효한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다. 구체적으로, "치료학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 시판되는 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 유효성분은 안전성이 우수하므로, 결정된 투여 용량 이상으로도 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "예방"이란 상기 화합물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 상기 화합물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물에 사용되는 첨가제의 예는 감미제, 결합제, 용매, 용해 보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡수제, 붕해제, 산화방지제, 보존제, 윤활제, 충전제, 향미제 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 첨가제는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리신, 실리카, 활석, 스테아르산, 스테아린, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 알루미노실리케이트, 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 한천, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 에센스, 딸기 에센스, 바닐라 향 등을 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구 투여(예컨대, 정제, 환제, 산제, 캡슐제, 시럽 또는 에멀젼) 또는 비경구 투여(예컨대, 근육내, 정맥내 또는 피하 주사)를 위한 다양한 제제 형태로 배합될 수 있다.
예를 들어 상기 약학적 조성물은 경구 투여용 제제로 배합될 수 있으며, 이때 사용되는 첨가제로는 셀룰로스, 칼슘 실리케이트, 옥수수 전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 칼슘 포스페이트, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 젤라틴, 활석, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등이 포함될 수 있다. 구체적으로, 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다. 또한, 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
또한, 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61. 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
또한, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 헤테로아릴 유도체 화합물은 EGFR에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, 상기 EGFR 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<분석 및 정제 조건>
본 발명의 실시예에서 합성된 화합물은 하기 조건에 의해 정제하거나 또는 구조 분석을 실시하였다.
1. HPLC 및 MPLC
분석용 HPLC (ACQUITY UPLC H-Class Core System)
Waters사의 UPLC system (ACQUITY UPLC PDA Detector)에 Waters사의 mass QDa Detector가 장착된 장비를 사용하였다. Waters사의 ACQUITY UPLC® BEH C18 (1.7㎛, 2.1 × 50 mm) 컬럼을 사용하였고, 컬럼 온도를 30℃로 하였다.
이동상 A는 0.1% 개미산이 포함된 물, 이동상 B는 0.1%의 개미산이 포함된 아세토나이트릴을 사용하였다.
Gradient condition (10-100% B로 3분, 이동속도 = 0.6 ml/min)
정제용 Preparative HPLC System(Preparative-Liquid chromatography UV spectrometry)
Teledyne사 제조 ACCQPrep HP150 장비를 사용하였다. Water사의 XTERRA® Prep RP18 OBDTM (10㎛, 30 × 300 mm) 컬럼을 사용하였고, 컬럼 온도를 실온으로 하였다.
Gradient condition (10-100% B로 120분, 이동속도 = 42 ml/min)
정제용 중압액체크로마토그래피(Medium pressure liquid chromatography; MPLC)
Teledyne ISCO사의 CombiFlash Rf +UV를 사용하여 중압액체크로마토그래피를 수행하였다.
2. NMR
NMR 분석은 Bruker사의 AVANCE III 400 또는 AVANCE III 400 HD를 사용해서 수행하였고, 데이터는 ppm(parts per milion(δ))으로 나타내었다.
사용된 시판 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 본 발명에서 실온 또는 상온이란 5℃ 내지 40℃, 일 예로서, 10℃ 내지 30℃, 다른 예로서 20℃ 내지 27℃ 정도의 온도를 말하는 것으로, 상기 범위 내로 엄밀하게 한정되는 것은 아니다. 감압 하 농축 또는 용매 증류 제거는 회전식 증발기(rotary evaporator)를 사용하였다.
제조예: 본 발명의 중간체 화합물의 제조
<제조예 1> 2-(cis-3-플루오로-4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민의 제조
단계 1: cis-tert-부틸 3-플루오로-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트의 제조
cis-tert-부틸 3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (1 g, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (THF; 23 mL)에 녹인 후, 0℃에서 질소 기류 하에 수소화나트륨 (NaH; 0.22 g, 60% 순도, 1.2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 메틸 아이오다이드 (0.31 mL, 1.1 eq)를 0℃에서 한 방울씩 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌고 목적 화합물이 검출되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 에틸아세테이트 (EA; 100 mL)와 포화 탄산수소나트륨 수용액 (200 mL * 2)을 첨가하여 유기층을 추출하였다. 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 황색의 오일 상태의 목적 화합물 (1.0 g, 94% 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 234.3 [M+H]+
단계 2: cis-3-플루오로-4-메톡시피페리딘 하이드로클로라이드의 제조
상기 단계 1에서 얻어진 cis-tert-부틸 3-플루오로-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 1.0 eq)를 다이클로로메테인 (DCM; 24 mL)에 녹인 후, 0℃에서 염산(HCl)/다이옥세인 (4M, 3.7 mL, 3.0 eq)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌고 목적 화합물이 검출되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 고체를 얻기 위해 다이에틸에터 (60 mL)를 첨가하였다. 침전물을 여과 및 건조시켜 백색 고체의 목적 화합물 (0.56 g, 77% 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 134.3 [M+H]+
단계 3: 2-(cis-3-플루오로-4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민의 제조
상기 단계 2에서 얻어진 cis-3-플루오로-4-메톡시피페리딘 하이드로클로라이드 (0.56 g, 1.0 eq)와 2-클로로피리미딘-4-아민 (0.32 g, 0.8 eq)을 상온에서 아이소프로필알코올 (IPA; 8 mL)에 녹인 후, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA; 2.52 mL, 4.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌고 목적화합물이 검출되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고 농축한 화합물을 MPLC (헥세인/에틸아세테이트)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 (0.59 g, 83% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.77 (ddtd, J = 48.3, 6.2, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.50 (dddd, J = 14.0, 7.8, 6.2, 1.4 Hz, 1H), 4.21 (dddd, J = 13.5, 6.5, 3.9, 1.4 Hz, 1H), 3.67-3.49 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.40 (dddd, J = 13.7, 8.8, 3.7, 1.8 Hz, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H).
MS: m/z 227.3 [M+H]+
<제조예 2> 2-(1-(사이클로프로필설포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민의 제조
단계 1: 4-브로모-1-(사이클로프로필설포닐)-1H-피라졸의 제조
4-브로모-1H-피라졸 (10 g, 1 eq)를 다이클로로메테인 (DCM; 170 mL)에 녹인 후 사이클로프로페인설포닐 클로라이드 (7.62 mL, 1.1 eq)와 트라이에틸아민 (TEA; 12.33 mL, 1.3 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌으며 목적 화합물이 검출되었다. 반응 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가하고 다이클로로메테인 (DCM; 200 mL)을 이용하여 추출하였다. 유기층을 감압농축시킨 후 MPLC (헥세인/에틸아세테이트)로 정제하여 목적화합물 (10 g, 59% 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 250.3 [M+H]+
단계 2: 1-(사이클로프로필설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸의 제조
상기 단계 1에서 얻어진 4-브로모-1-(사이클로프로필설포닐)-1H-피라졸 (10 g, 1 eq)을 1,4-다이옥세인 (133 mL)에 녹인 후 비스(피나콜레이토)다이보론 (bis(pinacolato)diboron; 12.14 g, 1.2 eq)과 포타슘 아세테이트 (7.82 g, 2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분간 탈기한 후, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)다이클로라이드 (1.17 g, 0.04 eq)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 질소 기류 하에서 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌으며 목적 화합물이 검출되었다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 감압 농축시켜 목적 화합물 (11 g, 93%)을 얻었으며 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
MS: m/z 299.3 [M+H]+
단계 3: 2-(1-(사이클로프로필설포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민의 제조
상기 단계 2에서 얻어진 1-(사이클로프로필설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (2.3 g, 1 eq)을 아세토나이트릴 (ACN; 15 mL)에 녹인 후 2-클로로피리미딘-4-아민 (1 g, 1 eq)과 탄산나트륨 수용액 (2M, 11.57 mL, 3 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 탈기한 후, 비스[다이-tert-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀]다이클로로팔라듐 (0.109 g, 0.02 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 기류 하에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌으며 목적 화합물이 검출되었다. 반응 혼합물은 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 감압 농축 후 MPLC (에틸아세테이트/다이클로로메테인)로 정제하여 목적 화합물 (1 g, 49% 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 266.3 [M+H]+
<제조예 3> 내지 <제조예19>
상기 <제조예 1>과 유사한 방법으로 아래 제조예 3 내지 제조예 11의 화합물을 제조하였다. 또한, 상기 <제조예 2>와 유사한 방법으로 아래 제조예 12 내지 제조예 19의 화합물을 제조하였다. 제조예 3 내지 19의 화학구조식 및 화합물명을 표 1에 나타내었다.
제조예 구조식 화합물명
3 2-((3R,4S)-3-플루오로-4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민
4 2-모폴리노피리미딘-4-아민
5 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민
6 4-(4-아미노피리미딘-2-일)싸이오모폴린 1,1-다이옥사이드
7 2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-아민
8 4-(4-아미노피리미딘-2-일)피페라진-2-온
9 2-((3R,4S)-3-플루오로-4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-4-아민
10 2-(4-바이닐-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-아민
11 2-(4-(사이클로프로필설포닐)-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-아민
12 2-(1-(사이클로프로필설포닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-아민
13 (4-(4-아미노피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)(사이클로프로필)메탄온
14 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민
15 2-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민
16 2-(2-(사이클로프로필설포닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-아민
17 2-(4-(4-아미노피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올
18 4'-메톡시-[2,3'-바이피리딘]-4-아민
19 2-(4-메톡시피리딘-3-일)피리미딘-4-아민
<제조예 20> 4-브로모-2-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2-다이하이드로-3H-피라졸-3-온의 제조
단계 1: 2-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2-다이하이드로-3H-피라졸-3-온
1-메틸-1H-피라졸-5-올 (6 g, 1 eq)을 아세토나이트릴 (ACN; 204 mL)에 녹인 후 탄산칼륨 (25.4 g, 3 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (14.1 mL, 1.3 eq)를 천천히 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌으며 목적 화합물이 검출되었다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 감압 농축시키고, 헥세인을 부어 침전된 고체를 여과하고 건조하여 목적 화합물 (14 g, 100 % 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 229.3 [M+H]+
단계 2: 4-브로모-2-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2-다이하이드로-3H-피라졸-3-온의 제조
상기 단계 1에서 얻어진 2-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2-다이하이드로-3H-피라졸-3-온 (5 g, 1 eq)을 아세토나이트릴 (ACN; 110 mL)에 녹인 후 0℃에서 N-브로모숙신이미드 (NBS; 5.07 g, 1.3 eq)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌으며 목적 화합물이 검출되었다. 반응 혼합물에 포화 소듐 싸이오설페이트 수용액 (100 mL)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 에틸아세테이트 (EA; 200 mL)를 이용해 유기층을 추출하고 포화 염화나트륨 수용액 (100 ml * 2)으로 유기층을 여러 번 씻어 주었다. 그 후, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 MPLC (에틸아세테에트/헥세인)로 정제하여 목적 화합물 (6 g, 89% 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 307.3 [M+H]+
<제조예 21> 4-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2-다이하이드로-3H-피라졸-3-온의 제조
단계 1: tert-부틸 (tert-부톡시카보닐)(2-클로로피리미딘-4-일)카바메이트의 제조
2-클로로피리미딘-4-아민 (10 g, 1 eq)을 테트라하이드로퓨란 (THF; 77 mL)에 녹인 후, 0℃에서 다이-tert-부틸 다이카보네이트 (44.8 mL, 2.5 eq), 트라이에틸아민 (TEA; 32.3 mL, 3 eq), 4-(다이메틸아미노)피리딘 (0.943 g, 0.1 eq)을 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌으며 목적 화합물이 검출되었다. 에틸아세테이트 (EA; 200 mL)와 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (100 mL)을 이용해 유기층을 추출하고, 포화 소듐 클로라이드 수용액 (100 mL * 2)으로 유기층을 여러 번 씻어 주었다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 MPLC (헥세인/에틸아세테이트)로 정제하여 목적 화합물 (22.5 g, 88% 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 330.3 [M+H]+
단계 2: tert-부틸 (tert-부톡시카보닐)(2-(2-메틸-3-옥소-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)카바메이트의 제조
상기 단계 1에서 얻어진 tert-부틸 (tert-부톡시카보닐)(2-클로로피리미딘-4-일)카바메이트 (12.88 g, 6 eq), 상기 <제조예 20> 에서 얻어진 4-브로모-2-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2-다이하이드로-3H-피라졸-3-온 (2 g, 1 eq), 비스(피나콜레이토)다이보론 (bis(pinacolato)diboron; 9.92 g, 6 eq), 및 탄산나트륨 (3.45g, 5eq)을 아세토나이트릴 (ACN; 100 ml)과 물(10 mL)에 녹인 후 10분간 탈기하였다. 반응 혼합물에 비스(다이-tert-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II) (Pd(amphos)Cl2; 0.69 g, 0.15 eq)을 첨가한 후 질소 기류 하에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌으며 목적 화합물이 검출되었다. 반응 혼합물은 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 증발 건조시키고, 농축한 화합물을 MPLC (메탄올/다이클로로메테인)로 정제하여 목적 화합물 (2.5 g, 75% 순도, 55% 수율)를 수득하였다.
MS: m/z 522.3 [M+H]+
단계 3: 4-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2-다이하이드로-3H-피라졸-3-온의 제조
상기 단계 2에서 얻어진 tert-부틸 (tert-부톡시카보닐)(2-(2-메틸-3-옥소-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)카바메이트 (3 g, 5.75 mmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (HFIP; 30 mL)에 녹인 후 트라이플루오로아세트산 (TFA; 6.65 mL, 15 eq)을 첨가한 후 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌으며 목적 화합물이 검출되었다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 mL)을 천천히 첨가한 후 에틸아세테이트 (EA; 200 mL)를 이용하여 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 (100 mL * 2)으로 여러 번 씻어 주었다. 그 후, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 MPLC (메탄올/다이클로로메테인)로 정제하여 목적 화합물 (1.1 g, 59.5% 수율)를 수득하였다.
MS: m/z 322.3 [M+H]+
<제조예 22> 4-(4-아미노피리딘-2-일)-2-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2-다이하이드로-3H-피라졸-3-온의 제조
상기 <제조예 21>과 유사한 방법으로 제조예 22의 화합물을 제조하였다.
MS: m/z 321.3 [M+H]+
실시예: 본 발명의 화합물의 제조
<실시예 1> 4-(6-((2-(cis-3-플루오로-4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-아이소프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-인-2-올의 제조
단계 1: 6-클로로-3-아이오도-1H-피롤로[3,2-c]피리딘의 제조
6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (5 g, 1.0 eq)과 수산화칼륨 (7.0 g, 3.8 eq)을 다이메틸포름아마이드 (DMF; 48 mL)에 녹인 후, 아이오딘 (8.3 g, 1.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌고 목적 화합물이 검출되었다. 고체를 얻기 위해 증류수 (800 mL)를 첨가해서 생긴 침전물을 여과 및 건조시켜 황색 고체의 목적 화합물 (8.3 g, 91% 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 278.3 [M+H]+
단계 2: 6-클로로-3-아이오도-1-아이소프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘의 제조
상기 단계 1에서 얻어진 6-클로로-3-아이오도-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (4 g, 1.0 eq)을 다이메틸포름아마이드 (DMF; 48 mL)에 녹인 후, 0℃에서 질소기류 하에 수소화나트륨 (NaH; 2.3 g, 60% 순도, 4.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 2-아이오도프로페인 (4.9 g, 2.0 eq)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌고 목적 화합물이 검출되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 에틸아세테이트 (EA; 200 mL)와 포화 탄산수소나트륨 수용액 (500 mL * 2)을 첨가하여 유기층을 추출한 후, 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 MPLC (헥세인/에틸아세테이트)로 정제하여 황색 고체의 목적 화합물 (3.9 g, 85% 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 320.3 [M+H]+
단계 3: 4-(6-클로로-1-아이소프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-인-2-올의 제조
상기 단계 2에서 얻어진 6-클로로-3-아이오도-1-아이소프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (500 mg, 1 eq)과 2-메틸부트-3-인-2-올 (0.3 mL, 2.0 eq)을 에틸아세테이트 (EA; 0.8 mL)에 녹인 후, 상온에서 질소기류 하에 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (55 mg, 0.05 eq), 구리(copper(I)) 아이오다이드 (30 mg, 0.1 eq) 및 트라이에틸아민 (0.55 mL, 2.5 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌고 목적 화합물이 검출되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 에틸아세테이트 (EA; 100 mL)와 포화 탄산수소나트륨 수용액 (200 mL * 2)을 첨가하여 유기층을 추출한 후, 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 MPLC (헥세인/에틸아세테이트)로 정제하여 갈색 고체의 목적 화합물 (410 mg, 95% 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 277.3 [M+H]+
단계 4: 4-(6-((2-(cis-3-플루오로-4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-아이소프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-인-2-올의 제조
상기 단계 3에서 얻어진 4-(6-클로로-1-아이소프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-인-2-올 (90 mg, 1 eq)과 상기 제조예 1에서 얻어진 2-(cis-3-플루오로-4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 (88 mg, 1.2 eq)을 다이옥세인 (1.6 mL)에 녹인 후, 상온에서 질소기류 하에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (Pd2(dba)3; 30mg, 0.1eq), 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스페인 (31 mg, 0.2 eq) 및 세슘 카보네이트 (212 mg, 2.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌고 목적 화합물이 검출되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 에틸아세테이트 (EA; 100 mL)와 포화 탄산수소나트륨 수용액 (200 mL * 2)을 첨가하여 유기층을 추출하였다. 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 정제용 Prep-HPLC (물/메탄올)로 정제하여 연노랑색 고체의 목적 화합물 (34 mg, 22% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.87-4.69 (m, 1H), 4.61 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 4.10-3.91 (m, 2H), 3.80-3.61 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.67 (s, 6H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
MS: m/z 467.3 [M+H]+
<실시예 16> (E)-4-(6-((2-(1-(사이클로프로필설포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-아이소프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-엔-2-올의 제조
단계 1: (E)-4-(6-클로로-1-아이소프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-엔-2-올의 제조
상기 <실시예 1>의 단계 2에서 얻어진 6-클로로-3-아이오도-1-아이소프로필- 1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (200 mg, 1 eq)과 2-메틸부트-3-엔-2-올 (72 μl, 1.1 eq) 및 세슘 카보네이트 (610 mg, 3.0 eq)를 다이옥세인 (2 mL)에 녹인 후 탈기하였다, 이 후 60℃에서 질소기류 하에 [(2-다이-사이클로헥실포스피노-3,6-다이메톡시-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트 메탄설포네이트 (Brettphos Pd(II) G3; 62.5 mg, 0.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌고 목적 화합물이 검출되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 에틸아세테이트 (EA; 100 mL)와 포화 염화나트륨 수용액 (200 mL * 2)을 첨가하여 유기층을 추출하였다. 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 MPLC (헥세인/에틸아세테이트)로 정제하여 갈색 고체의 목적 화합물 (50 mg, 28.7% 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 279.3 [M+H]+
단계 2: (E)-4-(6-((2-(1-(사이클로프로필설포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-아이소프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-엔-2-올의 제조
상기 단계 1에서 얻어진 (E)-4-(6-클로로-1-아이소프로필-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)-2-메틸부트-3-엔-2-올 (50 mg, 1 eq) 과 상기 제조예 2에서 얻어진 2-(1-(사이클로프로필설포닐)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민 (52.3 mg, 1.1 eq) 및 세슘 카보네이트 (175 mg, 3.0 eq)를 다이옥세인 (600 μL)에 녹인 후 초음파로 탈기하였다, 이 후 60℃에서 질소기류 하에 [(2-다이-사이클로헥실포스피노-3,6-다이메톡시-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트 메탄설포네이트 (Brettphos Pd(II) G3; 18 mg, 0.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌고 목적 화합물이 검출되었다. 반응 완결 후 셀라이트로 여과하고, 다이클로로메테인으로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축한 후, Prep-HPLC로 정제하여 목적 화합물(20 mg, 22%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 16.3, 3.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.74 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.05 (dq, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.47-1.44 (m, 8H), 1.28 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 2H).
MS: m/z 508.2 [M+H]+
<실시예 68> (S)-1 1 ,5-다이메틸-4 3 -(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)-1 1 H,4 1 H-8-옥사-3-아자-4(6,1)-피롤로[3,2-c]피리디나-2(2,4)-피리미디나-1(4,5)-피라졸라사이클로옥타페인의 제조
단계 1: (S)-4-(4-((1-(4-하이드록시부탄-2-일)-3-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-올의 제조
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 얻어진 (S)-4-(4-((1-(4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)부탄-2-일)-3-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-2-일)-2-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2-다이하이드로-3H-피라졸-3-온 (74 mg, 1 eq)을 테트라하이드로퓨란 (THF; 5 mL)에 녹인 후 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF; 1M, 0.383 mL, 4 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌으며 목적 화합물이 검출되었다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고 Prep-HPLC (0.035% 트라이플루오로아세트산, 메탄올/물)로 정제하여 목적 화합물 (25 mg, 50% 수율)을 수득하였다.
MS: m/z 524.3 [M+H]+
단계 2: (S)-1 1 ,5-다이메틸-4 3 -(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)-1 1 H,4 1 H-8-옥사-3-아자-4(6,1)-피롤로[3,2-c]피리디나-2(2,4)-피리미디나-1(4,5)-피라졸라사이클로옥타페인의 제조
상기 단계 1에서 얻어진 (S)-4-(4-((1-(4-하이드록시부탄-2-일)-3-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-올 (25 mg, 1 eq)를 톨루엔 (1.6 mL)에 녹인 후 시아노메틸렌트라이부틸포스포레인 (CMBP; 65 μL, 5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 탈기 후 질소 기류하에 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌으며 목적 화합물이 검출되었다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, Prep-HPLC (0.035% 트라이플루오로아세트산, 메탄올/물)로 정제하여 목적 화합물 (5 mg, 21% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.71 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 7.9, 7.2 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.74 (s, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.69 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 1.67 (s, 3H).
MS: m/z 506.3 [M+H]+
<실시예 1> 내지 <실시예 15>, <실시예 17> 내지 <실시예 67>, <실시예 69> 내지 <실시예 155>
상기 실시예 1, 16, 또는 68과 유사한 방법으로 본 발명의 다른 모든 실시예 화합물 (실시예 1 내지 155 화합물)을 제조하였으며, 각 실시예 화합물의 화학구조식, 화합물명, NMR 및 LCMS 분석 결과를 하기 [표 2]에 나타내었다.
<실험예 1> EGFR C797S 효소 억제활성 평가
본 발명에 따른 화합물을 정제된 human EGFR(d746-750/T790M/C797S)(668-end, SignalChem)효소와 특이적 기질을 함께 반응시켜 하기와 같은 방법으로 효소 저해능을 평가하였다. 반응 버퍼는 40 mM Tris-HCl pH 7.4, 20 mM MgCl2, 0.5 mg/ml BSA, 50 μM DTT 조성으로 사용하였으며, 모든 시험물의 반응은 반응 버퍼상에서 이루어졌다. 화합물은 10 mM DMSO stock을 계열 희석법으로 12 단계로 희석하였으며, 최종 화합물의 농도 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001, 0.0003, 0.0001, 0 μM에서 효소 활성을 측정하였다. 시험 시 human EGFR(d746-750/T790M/C797S)(3 ng) 효소와 정제된 ATP(5 μM), 효소 기질(0.2 μg) 과 25℃에서 1시간 동안 반응시킨 후 효소활성은 in vitro ADP-GloTM kinase assay (Promega)을 이용하여 확인하였다. 2:2:1 비율로 효소활성반응액과 ADP-Glo 반응 용액, 효소능 detection 용액을 반응시켜서 효소의 활성 저해도를 Luminescence로 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 용매 대조군 효소활성의 발광도를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 효소활성 저해 정도를 산출하였으며, 이때 효소활성 저해를 50% 억제하는 각 화합물의 농도를 IC50(nM) 값으로 결정하였고, GraphPad Prism 8.4.3 (GraphPad software Inc., San Diego))을 이용하여 구하였다. 그 결과는 아래 표 3에 정리된 바와 같다.
<실험예 2> EGFR C797S 과발현 Ba/F3 세포 증식 억제활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 EGFR Del19/T790M/C797S 돌연변이를 발현하는 Ba/F3 세포 증식에 대한 억제활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
Ba/F3 세포는 10% FBS을 넣은 배지 (RPMI-1640)를 사용하여 배양하였으며, 세포는 화합물을 처리하기 24시간 전에, 3000개 세포를 white clear bottom 96 well plate(Corning)의 웰(well)마다 분주하였다. 화합물은 다이메틸설폭사이드에 희석시켜(3 배씩 희석, 총 12개 농도) 최종농도가 0.2nM - 5μM이 되도록 1 μl씩 주입하였다. 살아있는 세포의 측정은 화합물 처리한 후 72시간 동안 37℃, CO2 배양기에서 반응시키고, Cell Titer-Glo luminescent cell-viability reagent (Promega)를 사용하여 상온에서 10분 보관한 후에, 판독기 (SynergyNeo2, Biotek)를 이용하여 발광강도를 측정하였다. 결과값은 대조군과 비교한 세포성장비율(%)로 산출하였다. GraphPad Prism 8.4.3(GraphPad software Inc., San Diego) 을 이용하여 GI50 값을 계산하였다. 그 결과는 아래 표 4에 정리된 바와 같다.
상기 표 3 및 표 4에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 화합물이 EGFR C797S 돌연변이를 포함한 효소 혹은 세포주에 대하여 높은 억제능을 나타냄을 알 수 있다.
이상, 본 발명을 바람직한 제조예, 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특정 실시예 화합물에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서,
    X는 CH 또는 N 이고;
    고리 A는 3-6원 헤테로사이클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 3-6원 헤테로사이클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C1-6알킬-C3-6사이클로알킬, -C1-6하이드록시알킬, -OH, -O-C1-6알킬, =O, -C(=O)-C1-6알킬, -C(=O)-C3-6사이클로알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)2-C3-6사이클로알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있고, 상기 3-6원 헤테로사이클로알킬 고리의 -CH2-는 -S(=O)2-로 치환될 수 있음};
    고리 B는 또는 이고;
    Y1은 CH 또는 N 이고;
    Y2는 CH, C 또는 N 이고;
    Y3는 CH, CH2, C(=O), N, NH, 또는 N(C1-6알킬) 이고;
    Y4는 C 또는 N 이고;
    Y5 및 Y6는 각각 독립적으로 CH 또는 N 이고;
    은 단일결합 또는 이중결합이고;
    L은 -C≡C- 또는 -CRL1=CRL2-이고;
    RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, 또는 -할로이고;
    Z1은 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -O-C1-6알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, 3-12원 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클로알킬, 6-12원 아릴, 5-12원 헤테로아릴, 또는 아무 것도 아니고(null) {여기서, 상기 3-12원 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클로알킬, 6-12원 아릴, 또는 5-12원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -OH, -O-C1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음}, 또는 Z1은 고리 A와 연결되어 환을 형성할 수 있고 {여기서, 상기 환의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -OH, -O-C1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    Z2는 -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, 3-12원 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클로알킬, 6-12원 아릴, 또는 5-12원 헤테로아릴이고
    {여기서, 상기 -C1-6알킬, -C2-6알케닐, 또는 -C2-6알키닐의 하나 이상의 H는 -CN, -NO2, -NR1R2, -OR3, -C(=O)-C1-6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)(=NH)-C1-6알킬, -할로, 3-6원 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴로 치환될 수 있고 [이때, 상기 3-6원 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, =O, -S(=O)2-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있고, 상기 3-6원 사이클로알킬 또는 3-6원 헤테로사이클로알킬의 -CH2-는 -S(=O)2-로 치환될 수 있고],
    상기 3-12원 사이클로알킬 또는 3-12원 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NR1R2, -OR3, -C(=O)-아릴, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)(=NH)-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)(=NH)-C1-6알킬, =O, 또는 -할로로 치환될 수 있고,
    상기 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NR1R2, -OR3, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)2-C3-6사이클로알킬, -S(=O)(=NH)-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬이고;
    R3는 -H, -C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X는 CH 또는 N 이고;
    고리 A는 5-6원 헤테로사이클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 5-6원 헤테로사이클로알킬 또는 5-6원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C1-6알킬-C3-6사이클로알킬, -C1-6하이드록시알킬, -OH, -O-C1-6알킬, =O, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)2-C3-6사이클로알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있고, 상기 5-6원 헤테로사이클로알킬 고리의 -CH2-는 -S(=O)2-로 치환될 수 있음};
    고리 B는 또는 이고;
    Y1은 CH 또는 N 이고;
    Y2는 C 또는 N 이고;
    Y3는 CH, C(=O), N, NH, 또는 N(C1-6알킬) 이고;
    Y4는 C 또는 N 이고;
    Y5 및 Y6는 각각 독립적으로 CH 또는 N 이고;
    은 단일결합 또는 이중결합이고;
    L은 -C≡C- 또는 -CRL1=CRL2-이고;
    RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 -H 또는 -할로이고;
    Z1은 -C1-6알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -O-C1-6알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, 3-6원 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 아무 것도 아니고(null) {여기서, 상기 3-6원 사이클로알킬 또는 3-6원 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -OH, -O-C1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있고, 상기 Z1은 Y2 또는 Y3 중 어느 하나에 연결됨}, 또는 Z1은 고리 A와 연결되어 환을 형성할 수 있고 {여기서, 상기 환의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -OH, -O-C1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    Z2는 -C1-6알킬, -C2-6알케닐, 3-6원 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 5-10원 헤테로아릴이고
    {여기서, 상기 -C1-6알킬 또는 -C2-6알케닐의 하나 이상의 H는 -NR1R2, -OR3, -S(=O)2-C1-6알킬, -할로, 3-6원 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 페닐로 치환될 수 있고 [이때, 상기 3-6원 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 페닐 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬로 치환될 수 있고, 상기 3-6원 사이클로알킬 또는 3-6원 헤테로사이클로알킬의 -CH2-는 -S(=O)2-로 치환될 수 있고],
    상기 3-6원 사이클로알킬 또는 3-6원 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -OR3, -C(=O)-아릴, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)(=NH)-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)(=NH)-C1-6알킬, =O, 또는 -할로로 치환될 수 있고,
    상기 페닐 또는 5-10원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -NR1R2, -OR3, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)2-사이클로알킬, -S(=O)(=NH)-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬이고;
    R3는 -H, -C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬인;
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    고리 A는 , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬; 또는 , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴인 {여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -OH, -O-C1-6알킬, =O, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)2-사이클로알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있고, 상기 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6알킬-사이클로알킬, -O-C1-6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, 또는 -S(=O)2-C3-6사이클로알킬로 치환될 수 있음};
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    고리 B는 , , , , , , , , , , , , , , , ,, 또는 인;
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물이고;
    [화학식 1a]

    상기 화학식 1a에서,
    X는 CH 또는 N 이고;
    고리 A는 5-6원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 5-6원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-3알킬로 치환될 수 있음};
    Y1은 CH 또는 N 이고;
    Y2는 CH, C 또는 N 이고;
    Y3는 CH, CH2, C(=O), N, NH, 또는 N(C1-6알킬) 이고;
    Y4는 C 또는 N 이고;
    은 단일결합 또는 이중결합이고;
    Z1'은 -(CH2CH2)- 또는 -(CH2CH2CH2)- 이고 {여기서, 상기 -(CH2CH2)- 또는 -(CH2CH2CH2)-의 하나 이상의 H는 -C1-3알킬로 치환될 수 있음};
    Z1''는 -(CH2)- 또는 -O- 이고;
    Z1'''는 결합 (null), -(CH2)-, 또는 -(CH2CH2)- 이고,
    L은 -C≡C- 또는 -CRL1=CRL2-이고;
    RL1 및 RL2는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, 또는 -할로이고;
    Z2는 -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, 3-12원 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클로알킬, 6-12원 아릴, 또는 5-12원 헤테로아릴이고
    {여기서, 상기 -C1-6알킬, -C2-6알케닐, 또는 -C2-6알키닐의 하나 이상의 H는 -CN, -NO2, -NR1R2, -OR3, -C(=O)-C1-6알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)(=NH)-C1-6알킬, -할로, 3-6원 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴로 치환될 수 있고 [이때, 상기 3-6원 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, =O, -S(=O)2-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있고, 상기 3-6원 사이클로알킬 또는 3-6원 헤테로사이클로알킬의 -CH2-는 -S(=O)2-로 치환될 수 있고],
    상기 3-12원 사이클로알킬 또는 3-12원 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NR1R2, -OR3, -C(=O)-아릴, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)(=NH)-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)(=NH)-C1-6알킬, =O, 또는 -할로로 치환될 수 있고,
    상기 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NR1R2, -OR3, -S(=O)2-C1-6알킬, -S(=O)2-C3-6사이클로알킬, -S(=O)(=NH)-C1-6알킬, -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬이고;
    R3는 -H, -C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬-S(=O)2-C1-6알킬인;
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염:








    .
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 약학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    EGFR을 억제하는 것인, 약학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    EGFR Del19/C797S, EGFR L858R/C797S, EGFR Del19/T790M/C797S, 및 EGFR L858R/T790M/C797S로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 억제하는 것인, 약학적 조성물.
  11. 제 8 항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 약학적 조성물.
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