KR20230149865A - 보체 성분 c5 항체 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 보체 경로의 활성을 예방하거나 제어하거나 감소시키기 위해 사용될 수 있는 항체 및 이를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이다. 또한, 본 개시내용은 보체 C5에 의해 매개되거나 이를 수반하는 질환을 진단하거나 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시내용은 C5 항체에 관한 것이다.
Description
상호 참조
본원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2014년 2월 20일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/768,374호, 및 2014년 2월 26일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/944,943호(이들 둘 다 본 명세서에 참고로 그 전문이 인용됨)로부터의 우선권을 주장한다.
발명의 기술분야
본 개시내용은 항체 및 이의 조성물, 이를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드, 항체의 제조를 위한 발현 벡터 및 숙주 세포, 및 보체에 의해 매개되는 질환을 진단하고 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
보체 시스템은 숙주 방어, 외래 재료의 옵소닌화 및 조직 항상성의 초기 단계를 제공하는 선천성 면역계의 일부로서 작용하는 거의 50개의 개별 단백질로 이루어진다. (Ricklin D., 2010, Complement: a Key system for immune surveillance and homeostasis. Nature: Immunology, 785-795) 보체 시스템은 모든 다세포 유기체에서 발견되고, 계통발생적으로 적응 면역계의 형성보다 앞선다(Zarkadis I.K., 2001 Phylogenetic aspects of the complement system. Development and Comparative Immunology, 745-762.). 보체 시스템의 활성화는 전통적인 경로, 렉틴 경로 및 대안적인 경로의 3개의 1차 경로를 따라 발생한다. 도 1은 3개의 1차 보체 경로의 도식적 표시를 나타낸다. 또한, 문헌[Donoso, et al., "The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Age-related Macular Degeneration", Survey of Ophthalmology, Vol. 51, No. 2, Mar-Apr 2006]을 참조한다.
활성화 과정 동안 순차적 단백질-단백질 상호작용 및 단백질분해 활성은 C3 및 C5 전환효소를 생성시킨다. 이 전환효소는 옵소닌화, 아나필라톡신의 생성 및 막 공격 복합체(membrane attack complex: MAC)의 형성에 중요한 보체 캐스케이드의 이팩터 분자를 나타내는 보체 활성화 분할 생성물의 생성을 담당한다. 이들 중 후자는 보체 캐스케이드의 용해 활성에 필수적이다(Ricklin D., 2010). 일반 조건 하에, 보체 캐스케이드의 활성화는 병원균 박테리아, 바이러스에 대한 방어, 및 이환된 및 손상된 조직의 청소를 제공한다. 일반적으로, MAC의 형성은 CFH, CFH 관련 단백질, C4BP, CD46, CD55, CD59 및 보체 인자 I(complement factor I: CFI)를 포함하는 세포 표면 및 가용성 조절 성분의 존재로 인해 주변 조직에 영향을 미치지 않는다. 그러나, 과도한 활성화가 발생할 때 또는 보체 조절 성분이 실패할 때, 급성 및 만성 질환 상태 둘 다가 유도된다. 비조절 보체 활성화가 인간 병리학에 대한 원인으로서 인식되는 예는 사구체신염, 전신 홍반성 낭창, 발작 야간혈색소 뇨증, 알츠하이머, 유전성 혈관부종, 중증 근무력증 및 연령 관련 황반변성(Age-related Macular Degeneration: AMD)을 포함한다(Ricklin & Lambris, 2013, Complement in Immune and inflammatory Disorders:Pthaological Mechanisms. Journal of Immunology, 3831-3838).
C5는 다이설파이드 결합에 의해 함께 연결된 2개의 폴리펩타이드 사슬(α, 115kDa 및 β, 75kDa)을 포함하는 190kDa 단백질이다. C5 전환효소는 C5 α-사슬 N 말단으로부터 75개 아미노산 하류에 아르기닌 잔기에서 절단되어 7.4Kd C5a 및 180Kd C5b 보체 분할 생성물을 생성한다. C5b 성분은 C6, C7, C8 및 C9의 순차적 첨가를 통해 막 공격 복합체(MAC)의 어셈블리를 위한 개시 성분으로서 작용한다. C6-C8 하위단위는 C5b에 1:1 관계로 조립되는 반면, 다수의 C9 하위단위는 복합체로 혼입되어 원핵생물 및 진핵생물 혈장 막 둘 다에서 비특이적 기공을 생성한다 도 2. 또한, 문헌[Bubeck D., 2014, "The making of a macromolecular machine: assembly of the membrane attack complex" Biochemistry, 53(12):1908-15]을 참조한다. 세포 표면에서 MAC의 형성은 세포에 대한 여러 결과를 가진다. 높은 수준에서, 비조절된 용질의 유입 및 유출은 세포 팽윤 및 결과적인 세포 용해를 발생시킨다. 이것은 세포 재료의 비제어 방출을 발생시켜 전염증성 환경 및 세포 손실을 수월하게 한다. 세포 표면에서 준용해 농도에서의 MAC의 형성은 전염증성 및 신생혈관촉진 사이토카인 및 성장 인자의 방출, 세포 스트레스의 증가 및 결과적인 괴사성 세포사에 기여할 수 있다.
연령 관련 황반변성(AMD)은 선진개발도상국에서의 실명의 주요 원인이다. US 집단에서만, 실명과 연관된 AMD의 진행된 형태의 발병률은 거의 200만 명의 개인에서 발생한다. 중간 AMD를 가지는 또 다른 700만 명의 개인은 AMD의 진행된 형태의 발생에 대한 고위험에 있다. 유럽 집단이 포함은 영향받은 개인의 수의 거의 2배이다. AMD는 신경망막, 및 망막색소상피세포(retinal pigmented epithelium: RPE) 및 맥락막모세혈관층을 포함하는 지지 조직의 진행성 퇴행을 발생시키는 부염증성 과정의 원인이 되는 진행성 실명을 특징으로 한다. 대부분의 임상적으로 유의적인 실명은 신경퇴행성 변화가 미세한 시력을 담당하는 눈의 매우 특수한 구역 내의 망막의 중심인 황반에 영향을 미칠 때 발생한다. 질환은 실명으로 인한 개인의 신체 및 정신 건강에 막대한 영향을 가지고, 매일의 일을 수행하기 위해 가족 구성원에 대한 의존성을 증가시킨다.
보체 시스템의 조절이상은 AMD의 발생과 매우 상관된다. 첫째로, 20개 초과의 유전자에서의 유전적 돌연변이는 AMD를 발생시킬 개인의 위험과 상관되어, 전체 위험의 예측된 70%를 차지한다. (Fritsche et al., "Age related Macular Degeneration: Genetics and Biology Coming Together", Annu Rev Genomics Hum Genet. 2014;15:151-71). 이 20개의 유전자 내에, 5개는 AMD의 진행된 형태의 발생에서 전체 위험의 57%를 단독으로 차지하는 보체 유전자이다. 또한, 조직병리학적 분석에서 전신 순환 및 AMD 조직에서 보체 활성화 생성물의 증가에 의해 표시되는 바와 같은, AMD 관련 염증 및 보체 활성의 연관된 조절이상은 보체 단백질에서 공지된 유전적 다형의 부재 하에 생긴다. 새로운 발견은 이환된 조직에서 및 AMD의 진행된 형태의 발생에서 막 공격 복합체의 확인 및 존재에 의해 보체의 잠재적 병리학적 영향을 강조한다(Whitmore S, et al. 2014, "Complement activation and choriocapillaris loss in early AMD: Implications for pathophysiology and therapy." Progress in Retinal and Eye Research, December 5. 2014 EPub ahead of print; Nishigauchi KM, et al. 2012 "C9-R95X polymorphism in patients with neovascular age-related macular degeneration", Jan 131;53(1) 508-12). 이 결과는 AMD를 치료하기 위한 치료학적 표적으로서 최종 보체 경로 성분을 차단하는 것의 생존능력을 제안한다. 현재까지 MAC의 형성을 표적화하는 대부분의 치료제는 MAC 형성을 개시하는 데 필요한 중요한 빌딩 블록인 C5b의 형성을 차단함으로써 이렇게 한다. 그러나, 이렇게 하는 것에서 이들은 또한 C5a의 형성을 차단하여 조직 항상성(옵소닌화 입자의 제거), 신경 생존 및 항혈관신생 반응의 촉진과 연관된 C5a 기능적 활성을 소실시킨다. 사람에서, MAC 형성을 선택적으로 차단하는 이 과정은 MAC 어셈블리를 차단하는 세포 표면 단백질 CD59에 의해 및 가용성 인자 비트로넥틴 및 클루스테린에 의해 보통 수행된다. 천연 기전을 모방하고 보체 활성화의 양호한 상류 활성을 보전하기 위해, 본원은 C5에 결합하지만, 독특하게 C5a 및 C5b로의 C5 분자의 처리를 허용하지만, MAC의 형성을 저해하여서(도 2), AMD와 연관된 중요한 병원균 성분의 형성을 방지하는 신규한 치료학적 단일클론 항체의 개발을 밝혀냈다. 중요한 지지 눈 조직, 즉 맥락막모세혈관층 및 RPE를 보전하면서 MAC 형성의 차단을 통해, 시력을 유지하는 데 있어서 중요한 신경 망막의 기능 및 생존이 보유될 것이다.
본 발명은 항-보체 C5 항체 또는 항-C5 항체를 포함하는 약제학적 제제의 방법 및 조성물을 포함한다.
일 양상에서, 항-C5 항체는 C5a에 결합하지 않고, 보체 의존적 용혈을 저해한다. 또 다른 양상에서, 항-C5 항체는 C5b에 결합하고, 환자에서 막 공격 복합체(MAC)의 형성을 저해하다. 일 실시형태에서, 항-C5 항체는 인간 보체 성분 6에 대한 C5 결합을 차단한다. 또 다른 실시형태에서, 항-C5 항체는 인간 보체 성분 7에 대한 C5 결합을 차단한다. 또 다른 양상에서, 항-C5 항체는 막 공격 복합체에 혼입되면 C5(또는 이의 하위단위)에 더 이상 결합하지 않거나 감소한 결함을 가진다는 특징을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 항-보체 C5 항체 또는 항-C5 항체는 약 10pM 미만의 Kd로 C5에 결합한다. 또 다른 양상에서, 항-C5 항체는 단일클론 항체이다. 또 다른 실시형태에서, 항-C5 항체는 단일클론 항체, 다중클론 항체, 재조합 항체, 인간화된 항체, 키메라 항체, 다중특이적 항체 및 항체 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 항-C5 항체는 항체 단편이고, 이 항체 단편은 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, 다이아바디, 또는 단쇄 항체 분자이다. 또 다른 실시형태에서, 항-C5 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4이다. 또 다른 실시형태에서, 항-C5 항체는 IgG1이다.
또 다른 양상에서, 항-C5 항체는 라벨링 그룹에 커플링된다. 또 다른 실시형태에서, 항-C5 항체는 라벨링 그룹에 커플링되고, 이 라벨링 그룹은 광학 라벨, 방사성 동위원소, 방사성핵종, 효소 그룹 및 바이오티닐기이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 항체를 분비하는 숙주 세포로부터 상기 항체를 단리하는 단계를 포함하는 보체 C5에 결합하는 단리된 항체를 제조하는 방법을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 서열 번호 13, 18, 23, 28, 33 및 38로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 항-보체 C5 항체이다. 또 다른 양상에서, 항-C5 항체는 서열 번호 14, 19, 24, 29, 34 및 39로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 양상에서, 항-C5 항체는 GTS, SGS, RTS, YTS 및 WAS로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 양상에서, 항-C5 항체는 서열 번호 15, 20, 25, 30, 35 및 40으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 양상에서, 항-C5 항체는 서열 번호 16, 21, 26, 31, 36 및 41로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 양상에서, 항-C5 항체는 서열 번호 17, 22, 27, 32, 37 및 42로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 제1 아미노산 서열 및 제2 아미노산 서열을 포함하는 항체이고, 제1 아미노산 서열은 서열 번호 13, 18, 23, 28, 33 및 38로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR1; 아미노산 서열 GTS, SGS, YTS 및 WAS로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR2; 서열 번호 14, 19, 24, 29, 34 및 39로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR3을 포함하고; 제2 아미노산 서열은 서열 번호 15, 20, 25, 30, 35 및 40으로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR1; 서열 번호 16, 21, 26, 31, 36 및 41로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR2; 및 서열 번호 17, 22, 27, 32, 37 및 42로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR3을 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 서열 번호 10 및 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 항체이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 보체 C5에 결합하는 단리된 항체를 암호화하는 핵산 분자를 포함한다. 일 실시형태에서, 보체 C5에 결합하는 항체를 암호화하는 핵산 분자는 제어 서열에 작동 가능하게 연결된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 항-보체 C5 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 일 실시형태에서, 항-보체 C5 항체는 추가적인 활성제를 추가로 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 항-보체 C5 항체 및 추가적인 활성제는 약제학적으로 허용되는 담체를 또한 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 적응증(indication)을 치료하거나 예방하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 환자에게 유효량의 적어도 하나의 항-보체 C5 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 적응증은 연령 관련 황반변성(AMD)이다. 또 다른 실시형태에서, 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서의 질환 또는 장애는 눈 병태이다.
도 1은 보체 경로의 도식을 보여준다.
도 2는 MAC 형성의 도식을 보여주고, C5a 생성이 아니라 MAC를 차단하는 데 있어서 단일클론 항체 치료제의 기전을 보여준다.
도 3은 항-C5 항체 하위클론에 의한 MAC의 저해의 백분율을 보여준다.
도 4a 및 도 4b는 항-C5 항체 하위클론에 의한 MAC의 저해의 백분율을 보여준다.
도 5a, 도 5b 및 도 5c는 항-C5 항체 하위클론에 의한 MAC의 저해의 백분율을 보여준다.
도 6a, 도 6b 및 도 6c는 단일 점 결정의 조사에 의한 또는 항체의 적정에 의한 C5a 저해의 생성을 보여준다.
도 7은 단일클론 항체와 ELISA 플레이트에 직접적으로 코팅된 C5의 용량 의존적 상호작용을 보여준다.
도 8은 C5에 대한 항-C5 단일클론 항체의 결합 친화도를 보여준다.
도 9는 바이오층 간섭계법(Bio-Layer Interferometry: BLI)을 이용하여 용액 중의 C5 단백질에 대한 단일클론 항체의 결합을 보여준다.
도 10은 IgM에 의한 보체 활성화 후 ELISA 플레이트의 바닥에 침착될 때 C5b-9 복합체에 의해 C5를 인식하는 능력을 보여준다.
도 11a 및 도 11b는 바이오층 간섭계법(BLI) 기술을 이용하여 가용성 C5b-9에 결합하는 단일클론 항체의 능력을 보여준다.
도 12a, 도 12b 및 도 12c는 10C9의 인간화된 중쇄 및 경쇄에 의한 전장 항체에 대한 MAC의 저해를 보여준다.
도 13a, 도 13b 및 도 13c는 10C9의 인간화된 중쇄 및 경쇄에 의한 Fab 단편의 활성을 보여준다.
도 14a 및 도 14b는 H5L2(인간화된 10C9) 항체가 대조군에 비해 망막(도 14a) 및 맥락막(도 14b)에서 보체 침착을 차단하는 데 있어서 비인간 영장류 가벼운 손상 모델에서 효과적이라는 것을 보여준다.
도 2는 MAC 형성의 도식을 보여주고, C5a 생성이 아니라 MAC를 차단하는 데 있어서 단일클론 항체 치료제의 기전을 보여준다.
도 3은 항-C5 항체 하위클론에 의한 MAC의 저해의 백분율을 보여준다.
도 4a 및 도 4b는 항-C5 항체 하위클론에 의한 MAC의 저해의 백분율을 보여준다.
도 5a, 도 5b 및 도 5c는 항-C5 항체 하위클론에 의한 MAC의 저해의 백분율을 보여준다.
도 6a, 도 6b 및 도 6c는 단일 점 결정의 조사에 의한 또는 항체의 적정에 의한 C5a 저해의 생성을 보여준다.
도 7은 단일클론 항체와 ELISA 플레이트에 직접적으로 코팅된 C5의 용량 의존적 상호작용을 보여준다.
도 8은 C5에 대한 항-C5 단일클론 항체의 결합 친화도를 보여준다.
도 9는 바이오층 간섭계법(Bio-Layer Interferometry: BLI)을 이용하여 용액 중의 C5 단백질에 대한 단일클론 항체의 결합을 보여준다.
도 10은 IgM에 의한 보체 활성화 후 ELISA 플레이트의 바닥에 침착될 때 C5b-9 복합체에 의해 C5를 인식하는 능력을 보여준다.
도 11a 및 도 11b는 바이오층 간섭계법(BLI) 기술을 이용하여 가용성 C5b-9에 결합하는 단일클론 항체의 능력을 보여준다.
도 12a, 도 12b 및 도 12c는 10C9의 인간화된 중쇄 및 경쇄에 의한 전장 항체에 대한 MAC의 저해를 보여준다.
도 13a, 도 13b 및 도 13c는 10C9의 인간화된 중쇄 및 경쇄에 의한 Fab 단편의 활성을 보여준다.
도 14a 및 도 14b는 H5L2(인간화된 10C9) 항체가 대조군에 비해 망막(도 14a) 및 맥락막(도 14b)에서 보체 침착을 차단하는 데 있어서 비인간 영장류 가벼운 손상 모델에서 효과적이라는 것을 보여준다.
본 명세서에 사용된 머리 부문은 단지 체계적 목적을 위한 것이고, 기재된 대상을 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
표준 기법은 재조합 DNA, 올리고뉴클레오타이드 합성, 조직 배양 및 형질전환, 단백질 정제 등에 사용될 수 있다. 효소 반응 및 정제 기법은 제조사의 사양에 따라 또는 당해 분야에서 흔히 달성되는 바대로 또는 본 명세서에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 하기 절차 및 기법은 당해 분야에 널리 공지되고 명세서에 걸쳐 인용되고 기재된 다양한 일반적이고 더 구체적인 참조문헌에 기재된 바와 같은 종래의 방법에 따라 일반적으로 수행될 수 있다. 예를 들어 문헌[Sambrook et al., 2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.](전체로 참조문헌으로 인용됨)을 참조한다. 특별한 정의가 제공되지 않은 한, 본 명세서에 기재된 분자 생물학, 생물학적, 화학적, 물리적 및 생물물리적 화학, 분석 화학, 유기 화학, 및 의학적 및 약제학적 화학과 연결되어 사용되는 명명법 및 이들의 실험실 절차 및 기법은 널리 공지되고 당해 분야에서 흔히 사용되는 것이다. 표준 기법은 환자의 화학 합성, 화학 분석, 약제학적 제제, 제형, 및 전달 및 치료에 사용될 수 있다.
하기 정의가 본 명세서에서 사용된다:
"AMD"는 질환 발병, (즉, 초기 및 후기), 질환 상태(즉, 초기, 중기 또는 진행), 질환 유형(지리학적 위축증 또는 신생혈관 황반장애), 질환 분포(즉, 일측, 양측, 중추 또는 말초), 또는 드루젠 침착물의 존재/부재, 망상 유사드루젠의 존재/부재, 망막 색소 상피 비정상, 광수용체 비정상, 위축성 연령 관련 황반변성, 지리학적 위축증(GA) 및 신생혈관 황반장애(이를로 제한되지는 않음)를 포함하는 연령 관련 황반변성의 모든 형태를 의미한다.
"단백질"은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 적어도 2개의 공유로 부착된 아미노산을 의미하도록 의도되고, 폴리펩타이드, 올리고펩타이드 및 펩타이드에 의해 상호 교환되어 사용된다. 2개 이상의 공유로 부착된 아미노산은 펩타이드 결합에 의해 부착된다.
"C5"는 인간 보체 성분 5를 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바대로, 인자 C5, 성분 인자 5는 C5와 동의어이다.
"C5a"는 대략 77-74개의 아미노산을 가지고 약 7kDa인, 즉 보체 캐스케이드에서 활성화될 때 C5가 C5 전환효소에 의해 절단될 때 생성된, C5의 더 작은 단편을 의미한다. "C5b"는 보체 캐스케이드 중에 활성화될 때 C5 전환효소에 의해 절단될 때 생성된 C5의 더 큰 단편을 의미한다. C5b는 단일 다이설파이드 잔기에 의해 연결된 알파 사슬(약 104kDa) 및 베타 사슬(약 75kDa)로 이루어진다.
용어 "항체" 및 "면역글로불린"은 항체 및 항원의 에피토프에 대한 복수의 CDR의 결합을 통한 특이적 항원과 상호작용하는 하나 이상의 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 단백질을 의미하도록 이의 광의에서 상호 교환되어 사용된다. 항체는 단일클론(예를 들어, 전장 또는 온전한 단일클론 항체의 경우), 다중클론, 다가 및/또는 다중특이적(예를 들어, 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한 이중특이적 항체)일 수 있다. 항체는 또한 (본 명세서에 기재된 바와 같은) 항체 단편이거나 이를 포함할 수 있다.
"에피토프"는 항체에 의해 인식되고 결합된 서열, 구조, 또는 모이어티를 의미하기 위해 사용된다. 에피토프는 "항원 부위"라 칭해질 수 있다.
"항체 단편"은 오직 온전한 항체의 일부를 포함하고, 여기서 이 부분은 온전한 항체에 존재할 때 그 부분과 보통 연관된 기능 중 적어도 하나, 대부분 또는 모두를 보유한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편; 다이아바디; 선형 항체; 단쇄 항체 분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 단편은 온전한 항체의 항원 결합 부위를 포함하고 따라서 항원에 결합하는 능력을 보유한다. 또 다른 실시형태에서, 항체 단편, 예를 들어 Fc 구역을 포함하는 것은 온전한 항체에 존재할 때 Fc 구역과 보통 연관되는 적어도 하나의 생물학적 기능, 예컨대 FcR 결합, 항체 반감기 조절, ADCC 기능 및 보체 결합을 보유한다. 일 실시형태에서, 항체 단편은 온전한 항체와 실질적으로 유사한 생체내 반감기를 가지는 다가 항체이다. 예를 들어, 이러한 항체 단편은 단편에 생체내 안정성을 부여할 수 있는 Fc 서열에 연결된 항원 결합 암(arm)을 포함할 수 있다.
"단일클론"은 본 명세서에 사용되는 바대로 세포의 집단으로부터 얻은 항체를 의미하고, 세포의 집단은 단일 모 세포로부터 클론상 유래한다. 단일클론 항체는 균일한 항체이고, 즉 집단을 포함하는 개별 항체는, 동일한 유전자로부터 유래하고 가능한 천연 발생 돌연변이(소량으로 존재할 수 있음)를 제외하고 동일한 아미노산 서열 및 단백질 구조, 및 번역 후 변형(몇몇 경우에 상이할 수 있음)을 가진다는 점에서 동일하다. 단일클론 항체는 몇몇 실시형태에서 매우 특이적일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 단일클론 항체는 단일 항원 부위에 지향될 수 있다. 게다가, 상이한 경정부위(에피토프)에 지향된 상이한 항체를 통상적으로 포함하는 다른 항체 제제와 반대로, 각각의 단일클론 항체가 항원에서 동일한 에피토프에 지향된다. 개별 단일클론 항체는 임의의 특정한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용에 따라 사용하고자 하는 단일클론 항체는 문헌[Kohler et al. (1975) Nature 256:495]에 의해 처음에 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 재조합 DNA 방법(예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호 참조), 문헌[Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628 및 Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222:581-597]에 기재된 기법을 이용하여 파지 항체 라이브러리로부터 제조될 수 있다.
"다중클론"은 모, 항체 생성 세포의 불균일한 집단으로부터 유래한 항체의 불균일한 집단을 기술하도록 사용된다. 대부분의 경우에, 다중클론 항체는 상이한 에피토프에 대한 상이한 친화도를 가지고, 상이한 서열을 가지는 유전자로부터 제조된다.
"키메라" 항체는 2개 이상의 상이한 종으로부터 유래한 아미노산 서열을 포함하는 항체이다.
"인간화된" 항체는 비인간 모 항체로부터 유래한 키메라 항체이다. 많은 경우에, 인간화된 항체에서의 특정한 아미노산 위치는 인간 항체에서 상응하는 위치에서 아미노산의 동일성에 상응하도록 변화된다. 많은 경우에, 모 (비인간) 항체의 가변 구역에서의 위치는 인간 종의 가변 구역으로부터의 아미노산에 의해 대체된다. 이것은 원하는 특이성, 친화도 및 능력을 가지는 인간화된 마우스, 랫트, 토끼 또는 비인간-영장류 항체를 생성한다.
"변이체"는 모 서열과 비교되는 적어도 하나의 차이를 포함하는 서열을 의미한다. 변이체 폴리펩타이드는 모 서열과 적어도 약 75%의 아미노산 서열 동일성을 가지는 단백질이다. 변이체 단백질은 모 아미노산 서열과 적어도 약 80%의 아미노산 서열 동일성, 또는 적어도 약 85%의 아미노산 서열 동일성, 또는 적어도 약 90%의 아미노산 서열 동일성, 또는 적어도 약 95%의 아미노산 서열 동일성, 또는 적어도 약 98%의 아미노산 서열 동일성, 또는 적어도 약 99%의 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 몇몇 경우에 변이체 항체는 모 항체와 비교되는 아미노산 서열에서의 하나 이상의 차이(들)를 가지는 항체이다. 인간화된 및 키메라 항체는 변이체 항체이다. 따라서, 변이체 항체는 모 항체와 100% 미만의 서열 동일성을 포함한다. 변이체 뉴클레오타이드 서열은 모 뉴클레오타이드 서열와 약 100% 미만의 서열 동일성을 포함한다.
"단리된" 또는 "정제된"은 천연 환경의 적어도 하나의 성분으로부터 분리되고/되거나 회수된 분자를 의미하고, 성분은 분자의 사용 또는 활성을 간섭할 수 있는 재료이다. 성분은 펩타이드, 당, 핵산, 효소, 호르몬, 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함한다.
"상보성 결정 구역"(Complementarity Determining Region: CDR)은 하나 이상의 CDR의 잔기가 항원 결합을 돕는 항체 내의 하나 이상의 구역을 의미한다. 많은 경우에, CDR의 개별 아미노산은 표적 항원의 원자와 가깝게 밀접할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, CDR은 3개의 CDR 구역으로 이루어질 수 있는 면역글로불린에 위치할 수 있다. 몇몇 경우에, 더 큰 아미노산 서열에 하나 초과의 CDR 서열이 있는 경우, CDR은 다른 서열, 및 넘버링된 CDR에 의해 분리될 수 있다. 몇몇 경우에, 다수의 CDR은 CDR1, CDR2 및 CDR3으로 확인된다. 각각의 CDR은 카밧에 의해 정의된 바와 같은 상보성 결정 구역으로부터의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991). 항체, 또는 항체 단편 내의 CDR, 및 다른 서열의 아미노산 넘버링은 카밧의 넘버링에 따른다. 많은 경우에, CDR은 가변 구역 서열(카밧에서와 같은 넘버링)에서 이의 위치에 의해 한정될 수 있고, 예를 들어 경쇄 CDR 1은 LC CDR2에 대해 24번 위치와 33번 위치 사이; 50번 위치와 56번 위치 사이; 및 LC CDR 3에 대해 89번 위치와 97번 위치 사이의 아미노산 서열을 포함할 수 있고; 중쇄 CDR은 CDR1에 대해 26번 위치와 33번 위치 사이; HC CDR 2에 대해 50번 위치와 66번 위치 사이; 및 HC CDR 3에 대해 97번 위치와 103번 위치 사이에 있을 수 있고/있거나, 초가변 루프는 26-32번 경쇄 잔기(LC CDR1), 50-52번 잔기(LC CDR2)와 91-96번 잔기(LC CDR3); 및 26-32번 중쇄 잔기(HC CDR1), 53-55번 잔기(HC CDR2)와 97-101번 잔기(HC CDR3) 사이에 있을 수 있다. 몇몇 경우에, 상보성 결정 구역은 카밧에 따라 정의된 CDR 구역 및 초가변 루프 둘 다로부터의 아미노산을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 항체가 단쇄 면역글로불린인 경우, 1개 초과의 CDR, 2개 초과의 CDR, 3개 초과의 CDR, 4개 초과의 CDR, 또는 5개 초과의 CDR이 존재할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 항체는 6개의 CDR로 이루어질 수 있다.
"프레임워크 구역", FR은 CDR 잔기 이외의 가변 도메인 잔기이다. 대부분의 실시형태에서, 가변 도메인은 순차적으로 확인된 2개와 4개의 FR을 가진다. 예를 들어 3개의 CDR을 포함하는 가변 구역은 FR1, FR2, FR3 및 FR4의 4개의 FR을 가진다. CDR이 카밧에 따라 정의되는 경우, 경쇄 FR 잔기는 잔기 약 1-23(LCFR1), 34-49(LCFR2), 57-88(LCFR3) 및 98-107(LCFR4)에 위치하고, 중쇄 FR 잔기는 중쇄 잔기에서 잔기 약 1-25(HCFR1), 34-49(HCFR2), 67-96(HCFR3) 및 104-113(HCFR4)에 위치한다. CDR이 초가변 루프로부터의 아미노산 잔기를 포함하는 경우, 경쇄 FR 잔기는 경쇄에서 잔기 약 1-23(LCFR1), 34-49(LCFR2), 57-88(LCFR3) 및 98-107(LCFR4)에 위치하고, 중쇄 FR 잔기는 중쇄 잔기에서 잔기 약 1-25(HCFR1), 34-49(HCFR2), 67-96(HCFR3) 및 104-113(HCFR4)에 위치한다. 몇몇 경우에, CDR이 카밧에 의해 정의된 바와 같은 CDR 및 초가변 루프의 것 둘 다로부터의 아미노산을 포함할 때, FR 잔기가 따라서 조정될 것이다. 예를 들어, HC CDR1이 아미노산 H26-H35를 포함할 때, 중쇄 FR1 잔기는 1-25번 위치에 있고, FR2 잔기는 36-49번 위치에 있다.
"가변 도메인"은 상보성 결정 구역(CDR), 및 프레임워크 구역(FR)의 아미노산 서열을 포함하는 전통적인 항체 분자의 경쇄 및 중쇄의 부분을 의미한다. VH는 중쇄의 가변 도메인을 의미한다. VL은 경쇄의 가변 도메인을 의미한다.
"Fv" 또는 "Fv 단편"은 FR 및 CDR 서열을 포함하는 완전한 항원 인식 및 결합 부위를 함유하는 항체 단편을 의미한다. 많은 실시형태에서, Fv는 예를 들어 단쇄 Fv 분자(scFv)에서 사실상 공유일 수 있는 밀접히 회힙된 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄 가변 도메인의 이합체로 이루어진다. 각각의 가변 도메인의 3개의 CDR은 상호작용하여 VH-VL 폴리펩타이드의 표면에서 항원 결합 부위를 한정한다. 총체적으로, 6개의 CDR 또는 이의 하위세트는 항체에 항원 결합 특이성을 부여한다. 그러나, 심지어 단일 가변 도메인(또는 항원에 특이적인 오직 3개의 CDR을 포함하는 Fv의 절반)은 몇몇 경우에 보통 전체 결합 부위보다 더 낮은 친화도에 있지만 항원을 인식하고 이에 결합하는 능력을 가진다.
"Fab" 또는 "Fab 단편"은 경쇄의 가변 및 불변 도메인(CL) 및 중쇄의 가변 도메인 및 제1 불변 도메인(CH1)을 함유한다. F(ab')2 항체 단편은 이들 사이의 힌지 시스테인에 의해 이의 카복시 말단 근처에 일반적으로 공유로 연결된 Fab 단편의 쌍을 포함한다. 항체 단편의 다른 화학 커플링은 또한 당해 분야에 공지되어 있다.
"아미노산 서열 동일성 백분율(%)"은 최대 서열 동일성 백분율을 획득하기 위해 필요한 경우 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후, 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않으면서, 기준 서열에서 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열에서의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 아미노산 서열 동일성 백분율을 결정할 목적을 위한 정렬은 공중에게 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 예를 들어 당해 분야의 기술 내에 있는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 당해 분야의 당업자는 비교되는 서열의 완전 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하기에 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 정렬을 측정하기 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 이후, 서열 동일성은 더 긴 서열에 대해 계산되고, 즉 더 짧은 서열이 더 긴 서열의 일부와 100%의 서열 동일성을 나타내는 경우에도, 전체 서열 동일성은 100% 미만일 것이다.
"아미노산 서열 상동성 백분율(%)"은 최대 서열 상동성 백분율을 획득하기 위해 필요한 경우 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후 기준 서열에서 아미노산 잔기와 상동성인 후보 서열에서의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 이 방법은 보존적 치환을 고려한다. 보존적 치환은 아미노산이 유사한 아미노산에 의해 치환되게 허용하는 치환이다. 아미노산은 여러 특징, 예를 들어 크기, 형상, 소수화도, 친수화도, 전하, 등전점, 극성, 방향족화도 등에서 유사할 수 있다. 아미노산 서열 상동성 백분율을 결정할 목적을 위한 정렬은 당해 분야의 당업자의 기술 내에 있는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 몇몇 경우에, 아미노산 서열은 공중에게 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 정렬될 수 있다. 당해 분야의 당업자는 비교되는 서열의 완전 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하기에 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 정렬을 측정하기 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 이후, 서열 상동성은 더 긴 서열에 대해 계산되고, 즉 더 짧은 서열이 더 긴 서열의 일부와 100%의 서열 동일성을 나타내는 경우에도, 전체 서열 동일성은 100% 미만일 것이다.
"핵산 서열 동일성 백분율(%)"은 최대 서열 동일성 백분율을 획득하기 위해 필요한 경우 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후 기준 서열에서 뉴클레오타이드와 동일한 후보 서열에서의 뉴클레오타이드의 백분율로서 정의된다. 핵산 서열 동일성 백분율을 결정할 목적을 위한 정렬은 공중에게 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 예를 들어 당해 분야의 기술 내에 있는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 당해 분야의 당업자는 비교되는 서열의 완전 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하기에 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 정렬을 측정하기 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 이후, 서열 동일성은 더 긴 서열에 대해 계산되고, 즉 더 짧은 서열이 더 긴 서열의 일부와 100%의 서열 동일성을 나타내는 경우에도, 전체 서열 동일성은 100% 미만일 것이다.
분자의 "활성" 또는 "생물학적 활성"은 분자의 유형 및 소정의 활성을 평가하기 위한 시험의 이용가능성에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, C5 항체의 맥락에서, 활성은 C5의 생물학적 활성, 예를 들어 다른 보체 단백질에 대한 결합, C5 전환효소에 의해 예시된 바와 같은 프로테아제 또는 C5를 절단할 수 있는 외인성 활성화 경로의 다른 공지된 프로테아제에 의한 절단(Krisinger M.J. et al., Thrombin generates previously unidentified C5 products that support the terminal complement activation pathway. Blood, 2012 120(8) 1717-1725), 또는 MAC 형성을 부분적으로 또는 완전히 저해하는 능력을 의미한다. 청구된 C5 항체의 바람직한 생물학적 활성은 C5 분자의 활성화와 연관된 과정을 차단하는 능력이다. 바람직하게는, 저해 활성은 상태, 예를 들어 C5 관련 질환 또는 병태, 예컨대, 예를 들어 보체 관련 눈 병태의 병리학의 측정 가능한 개선을 달성할 것이다. 몇몇 경우에, 개시된 항-C5 항체에 의해 저해된 활성은 C5 프로테아제 또는 C5 절단의 차단을 통해서이다. 다른 경우에, 활성은 막 삽입 및 세포 용해를 막는 복합체에서 다른 보체 단백질에 결합하는 능력이다. 몇몇 실시형태에서, 개시된 항-C5 항체의 활성은 용혈, C5a 생성, MAC 형성 또는 다른 보체 단백질과 C5의 회합을 저해하는 이의 능력에 의해 측정된다. 활성은 결합 검정, MAC 형성 검정, 보체 분할 생성물의 생성, 사이토카인 방출의 유도를 포함하는 실험실내 또는 생체내 시험의 사용을 통해, 또는 관련 동물 모델, 또는 인간 임상 실험의 사용을 통해 결정될 수 있다.
"보체 관련 눈 병태"는 광의로 사용되고, 전통적인, 렉틴, 대안적인 또는 외인성 경로에 의해 활성화된, 보체를 수반하는, 병리학의 모든 눈 병태를 포함한다. 보체 관련 눈 병태는 제한 없이 황반 퇴행성 질환, 예컨대 건성 및 삼출성(비삼출성 및 삼출성) 형태를 포함하는 연령 관련 황반변성(AMD)의 모든 상태, 맥락막 신생혈관화(choroidal neovascularization: CNV), 포도막염, 당뇨병 및 당뇨병 황반 부종을 포함하는 다른 허혈 관련 망막병증, 중앙 망막 정맥 폐색(Central Retinal Vein Occlusion: CRVO), 분지 망막 정맥 폐색(Branched Retinal Vein Occlusion: BRVO), 및 다른 눈내 신생혈관 질환, 예컨대 당뇨병 황반 부종, 병리학적 근시, 폰 히펠-린다우(von Hippel-Lindau) 질환, 눈의 히스토플라스마증, 각막 신생혈관화, 및 망막 신생혈관화를 포함한다. 보체 관련 눈 병태의 바람직한 그룹은 건성 및 습성(비삼출성 및 삼출성) AMD를 포함하는 연령 관련 황반변성(AMD), 맥락막 신생혈관화(CNV), 황반 모세혈관확장증, 포도막염, 당뇨병 및 다른 허혈 관련 신생혈관 관련 망막병증, 또는 세포 퇴행성 당뇨병 황반 부종, 병리학적 근시, 폰 히펠-린다우 질환, 눈의 히스토플라스마증, 도인 허니컴 망막 영양장애(Doyne honeycomb retinal dystrophy)/말라티아 레벤티네스(Malattia Leventinese), 스타르가르츠(Stargarts) 질환, 녹내장, 중앙 망막 정맥 폐색(CRVO), BRVO, 각막 신생혈관화, 망막 신생혈관화를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는"은 연방정부 또는 주정부의 규제 기관이 승인하거나 이에 의해 승인될 수 있거나 동물, 더 특히 인간에서 사용하기 위해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 수록된 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물의 원하는 약역학적 활성을 보유하는 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염은 무기산, 예컨대 하이드로염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 뷰틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등에 의해 형성된 산 부가염; 및 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체될 때 형성된 염; 또는 유기 염기와의 배위물, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, N 메틸글루카민 등을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 염은 염산염이다. 소정의 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 염은 나트륨염이다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 본 개시내용에 의해 제공된 화합물이 환자에게 투여될 수 있고, 이의 약역학적 활성을 파괴하지 않고, 치료학적 유효량의 화합물 또는 이의 약역학적 활성 대사물질을 제공하기에 충분한 용량으로 투여될 때 비독성인, 약제학적으로 허용되는 희석제, 약제학적으로 허용되는 아쥬번트, 약제학적으로 허용되는 비히클, 약제학적으로 허용되는 담체, 또는 임의의 상기의 조합을 의미한다.
"치료"는 장애의 발생을 방지하거나 이의 병리학을 변경하기 위한 적어도 하나의 치료제의 투여이다. 따라서, 치료는 치료학적 치료 및 예방학적 또는 예방 조치 둘 다를 의미한다. 치료를 필요로 하는 사람은 이미 장애를 가진 사람, 및 장애를 예방하고자 하는 사람을 포함한다. 본 명세서에 개시된 바대로, 투여를 위한 바람직한 물질은 적어도 하나의 개시된 항-C5 항체를 포함한다. 보체 관련 질환의 치료에서, 적어도 하나의 현재 개시된 항체 또는 이러한 항체에 대한 암호화 서열을 포함하는 치료제는 보체 경로의 성분의 반응의 규모를 직접적으로 또는 간접적으로 변경하거나, 다른 치료제, 예를 들어 항생제, 항진균제, 소염제, 화학치료제 등에 의해 질환이 치료에 감수성이게 할 수 있다.
"치료학적 유효량"은 질환, 또는 질환의 적어도 하나의 임상 증상을 치료하도록 대상체에게 투여될 때, 질환 또는 이의 증상의 이러한 치료를 실행하기에 충분한 물질의 양을 의미한다. 특정한 치료학적 유효량은 예를 들어 물질, 질환 및/또는 질환의 증상, 질환 및/또는 질환의 증상의 중증도, 치료되는 환자의 연령, 체중 및/또는 건강, 및 주치의의 판단에 따라 변할 수 있다. 임의의 소정의 화합물에서의 적절한 양은 당해 분야의 당업자에 의해 확인되고/되거나 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
"치료학적 유효 용량"은 환자에서 질환의 효과적인 치료를 제공하는 용량을 의미한다. 치료학적 유효 용량은 물질마다 및/또는 환자마다 다를 수 있고, 인자, 예컨대 환자의 상태 및 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 치료학적 유효 용량은 당해 분야의 당업자에게 공지된 일상적인 약역학적 절차에 따라 결정될 수 있다.
질환, 예컨대 보체 관련 눈 병태의 "병리학"은 환자의 웰빙을 손상시키는 모든 현상을 포함한다. 이것은 제한 없이 비정상 또는 제어 불가능한 세포 성장, 단백질 생성, 비정상 또는 제어 불가능한 세포사, 자가항체 생성, 보체 생성, 보체 활성화, MAC 형성, 이웃 세포의 정상 기능에 의한 방해, 비정상 수준에서의 사이토카인 또는 다른 분비 생성물의 방출, 임의의 염증성 또는 면역학적 반응의 억제 또는 악화, 세포 공간으로의 염증성 세포의 침윤, 부종 등을 포함한다.
"포유동물"은 본 명세서에 사용되는 바대로, 제한 없이, 인간, 더 고등의 영장류, 가축 및 농장 동물, 및 동물원, 스포츠 또는 애완 동물 이러한 말, 돼지, 소, 개, 고양이 및 흰담비 등을 포함하는 포유동물로서 분류된 임의의 동물을 의미하다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 포유동물은 인간이다.
하나 이상의 추가의 치료제"와 조합된" 담체는 동시(공반) 및 임의의 순서의 연속 투여를 포함한다.
본 개시내용은 보체 성분 5 단백질에 결합하는 항체를 제공한다. 구체적으로, C5a가 아니라 C5 및 C5b에 결합하는 항체가 본 명세서에 개시되어 있다. 현재 개시된 항체는 C5 절단을 저해하지 않지만, MAC 형성 및 MAC 의존적 세포 용해를 저해한다.
본 명세서에 기재된 항체는 하나 이상의 상보성 결정 구역(CDR)을 가지는 스캐폴드 구조를 포함한다. 소정의 실시형태에서, CDR은 모 서열, 예를 들어 서열 번호 13-48의 하나 이상의 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3으로부터의 2개 이하의 아미노산 부가, 결실 또는 치환을 포함한다.
다른 실시형태에서, CDR은 본 명세서에 기재된 바와 같은 일반 보존된 아미노산 서열 및 가변 아미노산 서열을 가지는 공통 서열에 의해 한정된다.
소정의 실시형태에서, 본 개시내용의 C5 항체의 스캐폴드 구조는 각각 단일클론 항체, 이중특이적 항체, 미니바디, 도메인 항체, 합성 항체(예를 들어, 항체 모방체), 키메라 항체, 인간화된 항체, 항체 융합(예를 들어, 항체 접합체), 및 각각의 단편(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 항체에 기초할 수 있다. 다양한 구조는 하기 추가로 기재되고 정의되어 있다. 몇몇 실시형태에서, 스캐폴드 구조는 서열 번호 1-12의 하나 이상을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 스캐폴드 서열은 서열 번호 1-12와 비교된 하나 이상의 아미노산 부가, 결실 또는 치환을 포함한다.
항-C5 항체는 보체 활성화와 연관된 결과, 증상 및/또는 병리학을 치료하는 데 있어서 유용하다. 이것은 죽상동맥경화증, 급성 심근경색 후 허혈-재관류, 헤노흐-쇤라인 자색반 신장염, 면역 복합 혈관염, 류마티스 관절염, 혈관염, 동맥류, 뇌졸중, 심근병증, 출혈성 쇼크, 충돌 손상, 다발성 장기 부전, 저혈량성 쇼크 및 장관 허혈, 이식 거부, 심장 수술, PTCA, 자연 유산, 뉴런 손상, 척수 손상, 중증 근무력증, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 갈랑 바레 증후군, 파킨슨병, 알츠하이머병, 급성 호흡 곤란 증후군, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 수혈 관련 급성 폐 손상, 급성 폐 손상, 굿패스쳐병, 심근경색, 심폐 우회술 후 염증, 심폐 우회술, 패혈성 쇼크, 이식 거부, 이종 이식, 화상 손상, 전신 홍반성 낭창, 막성 신장염, 뇌 말라리아, 베게너 질환, 건선, 유사천포창, 피부근염, 항인지질 증후군, 염증성 장 질환, 혈액투석, 류코포레시스(leukopheresis), 혈장교환술, 헤파린 유도 체외 막 산소화장치 LDL 침전, 체외 막 산소화장치 류코포레시스, 혈장교환술, 헤파린 유도 체외 막 산소화장치 LDL 침전, 체외 막 산소화장치 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
개시된 항체에 대한 다른 용도는 예를 들어 보체 및 C5 관련 질환의 진단을 포함한다.
본 개시내용의 양상은 항-C5 항체, 특히 하기 더 완전히 기재된 바와 같은 중쇄 및/또는 경쇄 CDR을 포함하는 적어도 하나의 CDR, 또는 이들의 조합을 포함하는 항체를 제공한다.
일 양상에서, 항-C5 항체는 C5 및/또는 C5b의 활성을 저해하고, 단백질 복합체를 형성하는 C5b의 능력을 저해한다. 특정한 기전 또는 이론에 구속되지 않으면서, 몇몇 실시형태에서 항체는 보체 경로를 방해하여서, 보체 캐스케이드, MAC의 형성 및 세포 용해를 방해한다. 이 파괴는 지리학적 위축증 및 삼출성 AMD, 포도막염, 당뇨병 및 다른 신생혈관 또는 허혈 관련 망막병증, 당뇨병 황반 부종, 병리학적 근시, 폰 히펠-린다우 질환, 눈의 히스토플라스마증, 망막 혈관종 증식, 중앙 망막 정맥 폐색(CRVO), 분지 망막 정맥 폐색(BRVO), 각막 신생혈관화, 망막 신생혈관화 등(이들로 제한되지는 않음)에서의 질환 과정을 예방하거나 변경할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 항-C5 항체는 MAC 형성의 C5b 개시를 저해할 수 있다.
본 개시내용의 항체는 따라서 C5 또는 보체 시스템과 관련된 병태 또는 관련 질환 또는 병태를 확인하기 위해 작용할 수 있다. 또한, 항체는 보체 및/또는 C5와 연관된 다양한 질환 및 병태의 치료 및 예방에서 효율을 가짐으로써 C5 및/또는 다른, 하향, 보체 단백질에 의해 매개되는 효과를 조절하고/하거나 억제하기 위해 사용될 수 있다.
더 구체적으로, 본 개시내용은 항-C5 항체 및 이를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 다양한 양상에서, 항-C5 항체는 C5, C5b 및/또는 다른 보체 단백질에 의해 매개된 적어도 하나의 생물학적 반응을 저해하고, 그러므로 보체 관련 및 C5 관련 질환 및 장애의 효과를 완화하기에 유용할 수 있다. 항-C5 항체의 생성을 위한 포유동물 세포주 및 박테리아 세포를 포함하는 발현 시스템, 및 보체 활성화와 연관된 질환을 치료하는 방법이 본 개시내용에 의해 또한 제공된다.
본 개시내용의 항체는 스캐폴드 구조 및 C5에 결합하는 하나 이상의 상보성 결정 구역(CDR)을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 항체는 제1 아미노산 서열 및/또는 제2 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 제1 아미노산 서열 및/또는 제2 아미노산 서열은 서열 번호 1 내지 48로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다.
다양한 실시형태에서, 항체는 제1 아미노산 서열 및 제2 아미노산 서열 중 하나 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 제1 아미노산 서열 및 제2 아미노산 서열은 단일 선형 아미노산 서열일 수 있거나, 다이설파이드 브릿지에 의해 공유로 결합될 수 있거나, 비공유로 결합될 수 있다.
보체 성분 5, C5
막 공격 복합체(MAC)는 보체 시스템의 3개의 주요 경로, 예를 들어 대안적인 경로, 렉틴 경로 또는 전통적인 경로 중 하나 이상의 활성화의 결과로서 또는 덜 흔한 외인성 경로에 의해 C5 확인 또는 활성화의 변경을 통해 통상적으로 형성된다. MAC는 면역계의 이팩터 단백질 중 하나이고 막관통 채널을 형성한다. 이 채널은 표적 세포의 인지질 이중층을 파괴하여, 세포 용해 및 세포사를 발생시킨다. MAC의 어셈블리에서의 중요한 단백질은 C5이다. C5는 약 190kDa(약 1600개의 aa)의 분자량을 가지고, 2개의 폴리펩타이드 사슬, 알파 사슬(α, 115kDa) 및 베타 사슬(β, 75kDa)로 이루어진다. 알파 및 베타 사슬은 다이설파이드 결합에 의해 연결된다. C5 전환효소는 알파-사슬의 N 말단으로부터 75개 잔기 하류인 아르기닌에서 C5를 절단한다. 이 절단은 강력한 염증성 분자인 작은 C5a 단편(대략 77-74개의 aa 깅리 및 약 11kDa)을 방출시킨다. C5 전환효소 절단은 또한 C5b를 활성화하고, 이것은 이후 막 공격 복합체(MAC)의 형성을 개시시킬 수 있다. C5b 단백질은 알파 사슬(이제 104kDa) 및 베타 사슬(75kDa)로 이루어진다.
C5 전환효소에 의한 C5의 절단은 C5a 및 C5b를 형성시킨다. 새로 형성된 C5b 단편은 C6을 동원하고, 이후 C7, C8 및 다수의 C9 분자가 순차적으로 첨가되어 MAC를 조립한다. 활성 MAC는 C5b-C6-C7-C8-C9{n}의 하위단위 조성물이다. C9에 의해 형성된 고리 구조는 표적 세포의 막에서의 기공이다. 충분한 기공이 형성되면, 세포는 세포 내외로부터 분자의 자유 확산으로 인해 더 이상 생존할 수 없다. 준용해 농도에서, 이 기공은 전염증성 세포 활성화에 기여할 수 있는 반면, 용해 농도에서 기공 형성은 세포사를 발생시킨다. MAC의 형성은 도 2에 도식적으로 도시되어 있다. C5a 및 C5b 둘 다는 전염증성 분자이다. C5a는 C5a 수용체(C5aR)에 결합하고, 합성을 자극하고, TNF-알파, IL-1베타, IL-6 및 IL-8과 같은 전염증성 사이토카인의 인간 백혈구로부터 방출한다. C5a는 조직 항상성(옵소닌화된 입자의 제거), 뉴런 생존 및 항혈관신생 반응의 증대와 연관되는 것으로 또한 나타났다. 대부분의 항-C5 항체는 C5a 및 C5b의 형성을 저해하고, 이것은 C5b 형성을 차단함으로써 MAC의 활성화를 방해할 뿐만 아니라, C5a 활성을 해롭게 또한 차단할 것이고, 이것은 망막 건강의 유지에 기여할 수 있다. 필요한 것은 C5a의 작용을 보전하면서 C5b를 선택적으로 차단하여서 MAC 형성을 저해하는 항체이다.
C5b의 형성을 감소시키는 것은 보체 시스템의 많은 질환, 및 염증성 질환을 치료하는 것을 도울 수 있다. 하나의 이러한 질환은 연령 관련 황반변성 또는 AMD이다. AMD는 망막의 저하로 인해 실명을 발생시키는 의학 병태이다. 보체 시스템은 보체 시스템에서의 여러 유전자와 AMD를 발생시킬 사람의 위험 사이의 강한 연관을 통해 AMD에 연루된다. 따라서, MAC에서의 C5b 단백질 혼입의 예방을 통해 보체 시스템을 저해하는 것은 AMD의 치료학적 치료에 주용할 수 있다.
항-C5 항체
일 양상에서, 본 개시내용은 C5에 결합하고, C5a에 결합하지 않고, C5a의 형성을 저해하지 않는 항체를 제공한다. 소정의 양상에서, 본 개시내용은 C5에 결합하는 재조합 항체, 즉 항-C5 항체를 제공한다. 이 맥락에서, 재조합 항체는 재조합 기법을 이용하여, 즉 하기 기재된 바와 같은 재조합 핵산의 발현을 통해 제조될 수 있다. 재조합 단백질의 제조를 위한 방법 및 기법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 항체는 단리되거나 정제된다. 단리되거나 정제된 항체는 이의 천연 상태에서 보통 연관된 적어도 일부 재료(오염 재료)가 동반되지 않을 수 있다. 일 실시형태에서, 오염 재료는 소정의 샘플의 전체 중량의 약 50중량% 미만, 대안적으로 약 20중량% 미만, 대안적으로 약 10중량% 미만을 구성한다. 몇몇 실시형태에서, 오염물질은 단백질일 수 있다.
많은 실시형태에서, 정제된 항-C5 항체는 이것이 유래한 유기체 이외의 유기체에서 또는 이로부터 제조된다. 몇몇 실시형태에서, 항-C5 항체는 유도 가능한 프로모터 또는 높은 발현 프로모터의 사용을 통해 보통 보이는 것보다 상당히 더 높은 농도에서 제조될 수 있어서, 항체는 증가한 농도 수준에서 제조된다.
몇몇 실시형태에서, 단리되거나 정제된 항체는 항체를 위한 진단학적 및/또는 치료학적 용도를 방해할 수 있는 성분으로부터 제거될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 항체는 항체의 90중량% 초과로 정제될 것이고, 전체 단백질 농도는 예를 들어 로리(Lowry) 방법에 의해 결정되고, 항체 농도 백분율은 육안 방법, 예컨대 단백질 겔에 의해 결정된다. 일 실시형태에서, 항-C5 항체는 예를 들어 일반 아미노산 서열분석 기법(예를 들어, Edman 분해 및 질량 분광법)의 사용에 의해, 또는 쿠마시 블루 또는 은 염색을 이용하여 환원 또는 비환원 조건 하에 SDS-PAGE에 의해 동종성으로, 내부 아미노산 서열 또는 N-말단의 적어도 15개의 잔기를 얻기에 충분한 순수한 99중량% 초과이다. 항체의 천연 환경의 적어도 하나의 성분이 존재하지 않을 것이므로, 단리된 항체는 재조합 세포 내에 인시츄로 항체를 포함한다. 그러나, 보통, 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
개시된 항체는 C5에 특이적으로 결합할 수 있고, C5 및 C5b의 생물학적 활성을 저해하거나 조절하기 위해 사용될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 개시된 항체는 동물의 면역화에 의해 생성되고, 다른 경우에 항체는 재조합 DNA 기법에 의해 제조될 수 있다. 추가적인 실시형태에서, 항-C5 항체는 전통적인 항체(전통적인 항체는 인간 항체와 동의어일 수 있음)의 효소 또는 화학 절단에 의해 제조될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 항체는 사합체를 포함할 수 있다. 이 실시형태의 몇몇에서, 각각의 사합체는 통상적으로 폴리펩타이드 사슬의 2개의 동일한 쌍으로 이루어지고, 각각의 쌍은 1개의 경쇄(통상적으로 약 25kDa의 분자량을 가짐) 및 1개의 중쇄(통상적으로 약 50-70kDa의 분자량을 가짐)를 가진다. 각각의 사슬의 아미노 말단 부분은 약 100개 내지 110개 이상의 아미노산의 가변 구역을 포함하고, 항원 인식을 담당할 수 있다. 각각의 사슬의 카복시 말단 부분은 불변 구역을 한정할 수 있고, 이것은 주로 이팩터 기능을 담당한다. 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로 분류된다. 중쇄는 뮤, 델타, 감마, 알파, 또는 엡실론으로 분류되고, 항체의 아이소타입을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 한정한다. IgG는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 여러 하위종류를 가진다.
몇몇 항체, 예를 들어 낙타 및 라마에서 발견되는 항체는 2개의 중쇄로 이루어진 이합체일 수 있고, 경쇄를 포함하지 않는다. Muldermans et al., 2001, J. Biotechnol. 74:277-302; Desmyter et al., 2001, J. Biol. Chem. 276:26285-26290. 낙타 항체의 결정학 연구는 이 항체의 CDR3 구역이 항원과 상호작용하는 표면을 형성하고 따라서 더 통상적인 사합체 항체에서와 같이 항원 결합에 중요하다는 것을 밝혀냈다. 본 개시내용은 C5 및/또는 C5b에 결합하고/하거나 이의 생물학적 활성을 저해할 수 있는 2개의 중쇄, 또는 이의 단편으로 이루어진 이합체 항체를 포함한다.
본 개시내용의 항체는 인간 C5에 특이적으로 결합한다. 항체가 임의의 다른 항원 또는 단백질보다 이 C5에 더 높은 결합 친화도를 가질 때, 항체는 C5에 특이적으로 결합할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 결합 친화도는 평형 결합 상수, 예를 들어 Kd(또는 Kd), 또는 Ka(또는 Ka)를 결정함으로써 측정된다. 몇몇 실시형태에서, 개시된 항체는 약 10-7M 내지 약 10-13 M, 또는 약 10-9M 내지 약 10-12M, 또는 약 10-11M 내지 약 10-12M의 Kd로 표적 항원에 결합한다. 다양한 실시형태에서, Kd는 약 10-8M 미만, 10-9M, 10-10M, 10-11M 또는 10-12M, 및 약 10-13M 초과, 10-12M, 10-11M, 10-10M, 10-9M이다.
몇몇 경우에, 다른 항원에 대한 Kd는 표적 항원 Kd의 1X 초과, 표적 항원 Kd의 2X 초과, 표적 항원 Kd의 3X 초과, 표적 항원 Kd의 4X 초과, 표적 항원 Kd의 5X 초과, 표적 항원 Kd의 6X 초과, 표적 항원 Kd의 7X 초과, 표적 항원 Kd의 8X 초과, 표적 항원 Kd의 9X 초과, 표적 항원 Kd의 10X 초과이다(예를 들어, 항체의 Kd가 표적 항원에 대해 X-09M인 경우, 또 다른 항원에 대한 항체의 Kd는 10X 초과, 또는 X-08M일 수 있음), 100X 초과(예를 들어, 항체의 Kd가 표적 항원에 대해 X-10M인 경우, 또 다른 항원에 대한 항체의 Kd는 10X 초과, 또는 X-08M일 수 있음). 몇몇 경우에, 평형 결합 상수는 평형 결합 상수, Ka 또는 Ka로 표현될 수 있다.
평형 결합 상수는 다양한 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 몇몇 경우에, 개시된 항체에 대한 평형 결합 상수는 단백질 결합 검정에서 온(k1) 및 오프(k-1) 속도를 측정함으로써 결정된다. 평형 결합 상수를 결정하는 하나의 예시적인 방법은 바이오층 간섭계법(BLI)에 의한다. BLI는 용액 중에 결합 동역학을 결정할 수 있는 라벨 비함유 기술이다. 하나의 예시적인 방법에서, 항체는 인간 IgG일 수 있고, 항-C5 항체는 제조사의 지시에 따라 항-인간 IgG Fc 포획(AHC) 바이오센서 팁(ForteBio(미국 캘리포니아주 멘로 파크))에 의해 포획될 수 있다. 다른 유형의 단백질 결합 검정은 면역공침; 이중분자 형광 보완; 친화도 전기영동; 풀-다운(Pull-down) 검정; 라벨 이동; 효모 2개-하이브리드 스크린; 파지 디스플레이; 광반응성 아미노산 유사체를 사용한 단백질 복합체의 생체내 가교결합; Tandem 친화도 정제; 화학 가교결합; 화학 가교결합 이후 고질량 MALDI 질량 분광법; 척추(스트렙프로테인 상호작용 실험); 넉다운(knock-down)과 조합된 정량적 면역침전; 근접성 결찰 검정 바이오층 간섭계법; 이중 편광 간섭계법; 정적 광 산란; 동적 광 산란; 표면 플라스몬 공명; 형광 편광/이방성; 형광 상관관계 분광학; 형광 공명 에너지 전달; NMR 다핵 이완 측정에 의한 단백질 활성 결정, 또는 NMR 이완의 비선형 회귀 분석과 조합된 2D-용액 중의 FT NMR 분광학 또는 2D-FT 분광학 데이터 세트; 단백질-단백질 도킹(docking); 등온 적정 열량법; 및 마이크로스케일 열확산을 포함한다.
항-C5 항체가 치료학적 적용에 사용되는 실시형태에서, 항-C5 항체의 하나의 특징은 이것이 C5의 하나 이상의 생물학적 활성을 조절하고/하거나 저해할 수 있거나, 이에 의해 매개될 수 있다는 것이다. 이 경우에, 항체는 C5에 특이적으로 결합할 수 있고, C5 및/또는 C5b의 활성을 실질적으로 조절할 수 있고/있거나, 다른 단백질(예를 들어, C6, C7)에 대한 C5b의 결합을 저해할 수 있다.
많은 실시형태에서, C5 활성, 및 이 활성을 저해하는 항체의 능력은 10% 인간 혈청의 존재 하의 적혈구의 용해를 분석함으로써 측정된다. (AP)의 대안적인 경로의 활성화는 전통적인 경로보다 더 높은 농도의 혈청을 요한다. 일반적으로, 5mM EGTA의 존재 하의 5mM Mg++의 최종 농도는 EGTA가 Ca++를 킬레이트화하는 검정에서 사용된다. 대부분의 포유동물 종의 AP는 토끼 적혈구에 의해 동시에 활성화되어서, 이들은 편리한 표적이다. GVB0(콤프테크 프로덕츠)에 의해 3회 세척하고 5x108/㎖로 재현탁시킴으로써 토끼 적혈구(Complement Technology, Inc.)를 준비한다. 상이한 양의 항-인자 C5 항체를 GVB0에 의해 희석한다. 연속 희석된 항-B 인자b 항체, 0.1M MgEGTA(콤프테크 프로덕츠), 1/2NHS(GVB0에 의해 ½ 희석된 정상 인간 혈청), 및 토끼 Er의 순서로 얼음에서 100㎕의 반응물을 혼합한다. 이후, 진탕기에서 37℃에서 30분 동안 반응물을 항온처리한다. 1.0㎖의 차가운 GVBE를 첨가한다. 대략 1000xg 이상에서 3분 동안 혼합하고 원심분리하여 세포를 펠렛화한다. 100㎕의 상청액을 96웰 플레이트로 옮기고, 412㎚에서 판독한다(SoftMax Pro 4.7.1). 그래프패드 프리즘 4를 사용하여 데이터를 분석한다.
항원에 특이적으로 결합하는 모든 항체가 이의 정상 리간드에 대한 항원 결합을 차단하고 따라서 항원의 생물학적 효과를 저해하거나 조절할 수 없다. 당해 분야에 공지된 바대로, 이러한 효과는 항체가 결합하는 항원의 어떤 부분인지 및 항원 및 항체, 이러한 경우에, C5 항체의 절대 및 상대 농도 둘 다에 따라 달라질 수 있다. C5 및/또는 C5b의 생물학적 활성을 저해하거나 조절할 수 있는지 고려하기 위해, 본 명세서에서 의미하는 바대로, 항체는 예를 들어 인간 혈청 매개된 용혈을 적어도 약 20%, 40%, 60%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 이상 저해할 수 있다.
C5 및/또는 C5b 활성을 저해하는 데 필요한 항체의 농도는 광범위하게 변할 수 있고, 항체가 C5 및/또는 C5b에 어떻게 단단히 결합하는지에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일 분자 또는 C5의 분자마다 더 적은 항체는 생물학적 활성을 저해하기에 충분할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 약 1,000:1 내지 약 1:1,000, 예컨대 약 2:1, 1:1, 1:2, 1:4, 1:6, 1:8, 1:10, 1:20, 1:40, 1:60, 1:100, 1:500, 1:1,000 이상의 C5:항-C5 항체의 비율은 C5의 생물학적 활성을 저해하기에 필요할 수 있다. 많은 경우에, C5 활성을 저해하는 능력은 C5의 농도 및/또는 항-C5 항체의 농도에 따라 달라질 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 항체는 (a) 스캐폴드, 및 (b) 항원 결합 특이성 및 친화도에 결정적인 구역인 하나 이상의 CDR을 포함한다. 상보성 결정 구역 또는 CDR은 항원 결합에 대한 주요 표면 접촉점을 구성하는 항체의 구역이다. 하나 이상의 CDR은 항체의 스캐폴드 구조에 임베딩된다. 본 개시내용의 항체의 스캐폴드 구조는 항체, 또는 단편 또는 이의 변이체일 수 있거나, 사실상 완전히 합성일 수 있다. 본 개시내용의 항체의 다양한 스캐폴드 구조는 하기 추가로 기재되어 있다.
현재 개시된 항체의 실시형태에서, 항체는 모 아미노산 서열의 아미노산 서열과 적어도 75%의 아미노산 서열 동일성, 상동성, 또는 유사성을 가지는 아미노산 서열을 가지는 변이체 항체일 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에서, 변이체 항체의 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인 서열은 모 서열의 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인 서열과 75%, 대안적으로 적어도 80%, 대안적으로 적어도 85%, 대안적으로 적어도 90%, 대안적으로 적어도 95% 동일하다. 대부분의 경우에, 변이체 항체는 CDR 서열에서 더 적은 변화를 가지거나 변화를 가지지 않을 것이고, 따라서, 대부분의 경우에, 유사한 친화도로 표적 항원에 결합할 것이다. 이 서열과 관련한 동일성 또는 유사성은 최대 서열 동일성 백분율을 달성하기 위해 필요한 경우 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후 모 항체 아미노산 서열과 동일한(즉 동일한 잔기) 또는 유사한(즉, 일반 부사슬 특성에 기초한 동일한 기로부터의 아미노산 잔기, 하기 참조) 변이체 서열에서의 아미노산 잔기의 백분율로서 본 명세서에 정의된다.
CDR
본 개시내용의 항체는 스캐폴드 구역 및 하나 이상의 CDR을 포함한다. 본 개시내용의 항체는 1개와 6개의 사이의 CDR(통상적으로 천연 발생 항체가 하는 것처럼), 예를 들어 1개의 중쇄 CDR1("HC CDR1" 또는 "CDRH1") 및/또는 1개의 중쇄 CDR2("HC CDR2" 또는 "CDRH2") 및/또는 1개의 중쇄 CDR3("HC CDR3" 또는 "CDRH3") 및/또는 1개의 경쇄 CDR1("LC CDR1" 또는 "CDRL1") 및/또는 1개의 경쇄 CDR2("LC CDR2" 또는 "CDRL2") 및/또는 1개의 경쇄 CDR3("LC CDR3" 또는 "CDRL3")을 가질 수 있다. 생물학적 재료, 예컨대 폴리펩타이드, 핵산, 숙주 세포 등과 연결되어 명세서에 걸쳐 사용되는 바대로 용어 "천연 발생"은 자연에서 발견되는 재료를 의미한다. 천연 발생 항체에서, 중쇄 CDR1은 통상적으로 약 다섯(5) 개 내지 약 일곱(7) 개의 아미노산을 포함하고, 중쇄 CDR2는 통상적으로 약 열여섯(16) 개 내지 약 열아홉(19) 개의 아미노산을 포함하고, 중쇄 CDR3은 통상적으로 약 세(3) 개 내지 약 스물다섯(25) 개의 아미노산을 포함한다. 경쇄의 CDR1은 통상적으로 약 열(10) 개 내지 약 열일곱(17) 개의 아미노산을 포함하고, 경쇄 CDR2는 통상적으로 약 일곱(7) 개의 아미노산을 포함하고, 경쇄 CDR3은 통상적으로 약 일곱(7) 개 내지 약 열(10) 개의 아미노산을 포함한다.
본 개시내용의 아미노산은 천연 및 합성 아미노산(예를 들어, 호모페닐알라닌, 시트룰린, 오르니틴 및 노르류신)을 포함한다. 이러한 합성 아미노산은 특히 항체가 당해 분야에 널리 공지된 종래의 방법에 의해 실험실내 합성될 때 혼입될 수 있다. 또한, 펩티도미메틱(peptidomimetic), 합성 및 천연 발생 잔기/구조의 임의의 조합을 사용할 수 있다. 아미노산은 이미노 산 잔기, 예컨대 프롤린 및 하이드록시프롤린을 포함한다. 아미노산 "R 기" 또는 "부사슬"은 (L)- 또는 (S)-구성에 있을 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 아미노산은 (L)- 또는 (S)-구성에 있을 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 아미노산은 프로테아제 또는 다른 생리학적 및/또는 저장 조건에 저항일 수 있는 펩티도미메틱 구조, 즉 펩타이드 또는 단백질 유사체, 예컨대 펩토이드(문헌[Simon et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:9367] 참조)(본 명세서에 참조문헌으로 인용됨)를 형성할 수 있다.
천연 발생 항체 내의 CDR의 구조 및 특성은 하기 추가로 기재되어 있다. 간단히 말하면, 전통적인 항체 스캐폴드에서, CDR은 중쇄 및 경쇄 가변 구역에서 프레임워크 내에 임베딩되고, 여기서 이들은 항원 결합 및 인식을 담당하는 구역을 구성한다. 가변 구역은 프레임워크 구역(상기 카밧 등의 문헌(1991)에 의해 지정된 프레임워크 구역 1-4, FR1, FR2, FR3 및 FR4; 또한 상기 문헌[Chothia and Lesk, 1987] 참조) 내에 적어도 3개의 중쇄 또는 경쇄 CDR을 포함한다(Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Public Health Service N.I.H., Bethesda, MD; 또한 문헌[Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature 342: 877-883] 참조). 하기 문헌 참조. 그러나, 본 개시내용에 의해 제공된 CDR은 전통적인 항체 구조의 항원 결합 도메인을 한정하기 위해 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 본 명세서에 기재된 바대로 다양한 다른 스캐폴드 구조에 임베딩될 수 있다.
개시된 항체에서 사용하기 위한 특정한 CDR은 표 1에 제시되어 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 C5에 결합하는 항체를 제공하고, 상기 항체는 임의의 서열 번호 16-18, 22-24, 28-30, 34-36, 40-42 및 46-48의 두(2) 개 이하의 아미노산 부가, 결실 또는 치환을 가지는 적어도 하나의 HC CDR 구역 및/또는 임의의 서열 번호 13-15, 19-21, 25-27, 31-33, 37-39 및 43-45의 두(2) 개 이하의 아미노산 부가, 결실 또는 치환을 가지는 적어도 하나의 LC CDR 구역을 포함한다. 본 개시내용의 다양한 중쇄 및 경쇄 가변 구역의 실시형태는 표 2 및 서열 번호 1-12에 도시되어 있다. 몇몇 실시형태에서, HC CDR3 및/또는 LC CDR3 구역을 가지는 항체가 특히 사용된다. 추가적으로, 몇몇 실시형태에서 항체는 임의의 서열 번호 16-18, 22-24, 28-30, 34-36, 40-42 및 46-48의 HC CDR 구역으로부터 선택된 서열의 두(2) 개 이하의 아미노산 부가, 결실 또는 치환을 가지는 1개의 CDR 및 임의의 서열 번호 13-15, 19-21, 25-27, 31-33, 37-39 및 43-45의 두(2) 개 이하의 아미노산 부가, 결실 또는 치환을 가지는 LC CDR을 가질 수 있다(예를 들어, 항체는 2개의 CDR 구역, 1개의 HC CDR 및 1개의 LC CDR을 가지고, 구체적인 실시형태는 HC CDR3 및 LC CDR3, 예를 들어 서열 번호 45 및 48 둘 다를 가지는 항체이다).
변이체 CDR 서열
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 C5 단백질에 결합하는 항체를 제공하고, 상기 항체는 서열 번호 16-18, 22-24, 28-30, 34-36, 40-42 및 46-48의 (상기 기재된 바와 같은) 임의의 HC CDR1, HC CDR2, 또는 HC CDR3 구역의 두(2) 개 이하의 아미노산 부가, 결실 또는 치환을 가지는 적어도 하나의 HC CDR 구역 및/또는 서열 번호 13-15, 19-21, 25-27, 31-33, 37-39 및 43-45의 (상기 기재된 바와 같은) 임의의 LC CDR1, LC CDR2, 또는 LC CDR3 구역의 두(2) 개 이하의 아미노산 부가, 결실 또는 치환을 가지는 적어도 하나의 LC CDR 구역을 포함한다. 이 실시형태에서, HC CDR3 또는 LC CDR3 구역을 가지는 항체가 특히 사용된다. 추가적인 실시형태는 임의의 서열 번호 16-18, 22-24, 28-30, 34-36, 40-42, 및 46-48의 HC CDR 구역으로부터 선택된 서열의 2개 이하의 아미노산 부가, 결실 또는 치환을 가지는 1개의 CDR 및 임의의 서열 번호 13-15, 19-21, 25-27, 31-33, 37-39 및 43-45의 두(2) 개 이하의 아미노산 부가, 결실 또는 치환을 가지는 LC CDR 구역을 가지는 항체를 사용한다(예를 들어, 항체는 2개의 CDR 구역, 1개의 HC CDR 및 1개의 LC CDR을 가지고, 구체적인 실시형태는 HC CDR3 및 LC CDR3 구역, 예를 들어 서열 번호 45 및 48 둘 다를 가지는 항체이다).
당업자에 의해 이해되는 것처럼, 도시된 서열로부터 하나 초과의 CDR을 가지는 임의의 항체의 경우, 도시된 서열로부터 독립적으로 선택된 CDR의 임의의 조합이 유용하다. 따라서, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 독립적으로 선택된 CDR을 가지는 항체를 생성할 수 있다. 그러나, 당업자에 의해 이해되는 것처럼, 구체적인 실시형태는 일반적으로 비반복적인 CDR의 조합을 이용하고, 예를 들어 항체는 일반적으로 2개의 HC CDR2 구역 등에 의해 제조되지 않는다.
본 개시내용의 추가의 양상은 C5에 결합하는 단리된 항체를 제공하고, 단리된 항체는 임의의 서열 번호 16-18, 22-24, 28-30, 34-36, 40-42 및 46-48의 두(2) 개 이하의 아미노산 부가, 결실 또는 치환을 가지는 중쇄 아미노산 서열, 및 임의의 서열 번호 13-15, 19-21, 25-27, 31-33, 37-39 및 43-45의 두(2) 개 이하의 아미노산 부가, 결실 또는 치환을 가지는 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 임의의 중쇄 서열이 임의의 경쇄 서열과 혼합되고 일치될 수 있다는 것에 주목한다.
일반적으로, 본 명세서에 기재된 바와 같은 개별 변이체 CDR 사이의 아미노산 상동성, 유사성, 또는 동일성은 본 명세서에 개시된 서열과 비교할 때 적어도 80%이다. 많은 경우에, aa 상동성, 유사성, 또는 동일성은 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 및 99%이다.
서열 동일성/상동성
당해 분야에 공지된 바대로, 다수의 상이한 프로그램은 단백질 또는 핵산이 제2 서열에 가져야 하는 서열 동일성 또는 유사성의 정도를 확인하기 위해 사용될 수 있다.
아미노산 서열의 경우, 서열 동일성 및/또는 유사성은 문헌[Smith and Waterman, 1981, Adv. Appl. Math. 2:482]의 국소 서열 동일성 알고리즘, 문헌[Needleman and Wunsch, 1970, J. Mol. Biol. 48:443]의 서열 동일성 정렬 알고리즘, 문헌[Pearson and Lipman, 1988, Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 85:2444]의 유사성 방법에 대한 조사, 이 알고리즘(Wisconsin Genetics Software Package(Genetics Computer Group)(위스콘신주 매디슨 사이언스 드라이브 575)에서의 GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA)의 컴퓨터 실행, 디폴트 설정을 이용하여 또는 검사에 의해 문헌[Devereux et al., 1984, Nucl. Acid Res. 12:387-395]에 기재된 베스트 피트 서열 프로그램(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 당해 분야에 공지된 표준 기법을 이용하여 결정된다. 동일성 백분율은 1의 불일치 패널티; 1의 갭 패널티; 0.33의 갭 크기 패널티; 및 30의 연결 패널티의 매개변수에 기초하여 FastDB에 의해 계산될 수 있다("Current Methods in Sequence Comparison and Analysis," Macromolecule Sequencing and Synthesis, Selected Methods and Applications, pp 127-149 (1988), Alan R. Liss, Inc.).
유용한 알고리즘의 예는 PILEUP이다. PILEUP는 진행성 쌍 지음 정렬을 사용하여 관련 서열의 그룹으로부터 다수의 서열 정렬을 생성한다. 이것은 또한 정렬을 생성하기 위해 사용된 클루스터링 관계를 보여주는 나무를 도시한다. PILEUP는 문헌[Feng & Doolittle, 1987, J. Mol. Evol. 35:351-360]의 진행성 정렬 방법의 단순화를 이용하고; 상기 방법은 문헌[Higgins and Sharp, 1989, CABIOS 5:151-153]에 의해 기재된 것과 유사하다. 유용한 PILEUP 매개변수는 3.00의 디폴트 갭 중량, 0.10의 디폴트 갭 길이 중량, 및 가중 말단 갭을 포함한다.
유용한 알고리즘의 또 다른 예는 문헌[Altschul et al., 1990, J. Mol. Biol. 215:403-410; Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402; and Karin et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:5873-5787]에 기재된 BLAST 알고리즘이다. 특히 유용한 BLAST 프로그램은 문헌[Altschul et al., 1996, Methods in Enzymology 266:460-480]로부터 얻은 WU-BLAST-2 프로그램이다. WU-BLAST-2는 여러 조사 매개변수를 이용하고, 이들 중 대부분은 디폴트 값에 설정된다. 조정 가능한 매개변수는 단백질에 대한 하기 값에 의해 설정된다: 오버랩 스팬(overlap span)=1, 오버랩 분획=0.125, 워드 한계치, T=11. HSP S 및 HSP S2 매개변수는 동적 값이고, 특정한 서열의 조성물 및 관심 있는 서열이 조사되는 특정한 데이터베이스의 조성물에 따라 그 자체가 프로그램에 의해 확립되지만; 값은 민감성을 증가시키도록 조정될 수 있다.
추가적인 유용한 알고리즘은 문헌[Altschul et al., 1993, Nucl. Acids Res. 25:3389-3402]에 보고된 바대로 갭핑 BLAST이다. 갭핑 BLAST는 BLOSUM-62 치환 스코어를 이용한다; 9로 설정된 한계치 T 매개변수; 비갭핑 연장을 촉발하고, k의 갭 길이를 충전하기 위한 2개 히트 방법, 10+k의 비용; 16으로 설정된 Xu, 및 데이터베이스 조사 단계에 대해 40으로 그리고 알고리즘의 출력 단계에 대해 67로 설정된 Xg. 갭핑 정렬은 약 22비트에 상응하는 스코어에 의해 촉발된다.
일반적으로, 개별 변이체 CDR 또는 가변 구역 사이의 아미노산 상동성, 유사성 또는 동일성은 서열에 적어도 80%, 또는 대안적으로 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 및 거의 100%의 증가 상동성 또는 동일성이다.
유사한 방식으로, 개시된 항체를 암호화하는 핵산 서열과 관련하여 핵산 서열 동일성 백분율(%)은 항체의 암호화 서열에서 뉴클레오타이드 잔기와 동일한 후보 서열에서의 뉴클레오타이드 잔기의 백분율이다. 특정한 방법은, 각각 1 및 0.125로 설정된 오버랩 스팬 및 오버랩 분획으로, 디폴트 매개변수로 설정된 WU-BLAST-2의 BLASTN 모듈을 이용한다.
일반적으로, 개별 변이체 CDR을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열과 변이체 가변 도메인 서열 사이의 핵산 서열 상동성, 유사성 또는 동일성은 적어도 80%, 및 대안적으로 적어도 85%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 및 거의 100%의 증가 상동성 또는 동일성이다. 많은 경우에, 비동일한 핵산 서열은 유전자 코드의 축퇴성 때문에 동일한 아미노산 서열을 암호화할 수 있다.
뉴클레오타이드 서열 사이의 상동성은 서로에 하이브리드화하는 이의 능력에 의해 대해 한정된다. 몇몇 실시형태에서, 선택적 하이브리드화는 높은 특이성을 가지는 결합을 의미할 수 있다. 본 개시내용에 따른 폴리뉴클레오타이드, 올리고뉴클레오타이드 및 이의 단편은 비특이적 핵산에 대한 검출 가능한 결합의 상당한 양을 최소화하는 하이브리드화 및 세척 조건 하에 핵산 가닥에 선택적으로 하이브리드화한다. 높은 엄격도 조건은 당해 분야에 공지되고 본 명세서에 기재된 선택적 하이브리드화 조건을 달성하기 위해 사용될 수 있다.
하이브리드화 반응의 엄격도는 당해 분야의 당업자에 의해 용이하게 결정 가능하고, 일반적으로 프로브 길이, 프로브 농도/조성물, 표적 농도/조성물, 세척 온도 및 염 농도에 따른 경험적 계산이다. 일반적으로, 더 긴 프로브는 적절한 어닐링을 위한 더 높은 온도를 요하는 반면, 더 짧은 프로브는 더 낮은 온도를 필요로 한다. 하이브리드화는 일반적으로 상보성 가닥이 이의 융점 미만의 환경에 있을 때 변성된 DNA가 재어닐링하는 능력에 따라 달라진다. 프로브와 하이브리드화 가능한 서열 사이의 원하는 상동성의 정도가 더 높으면, 사용될 수 있는 상대 온도가 더 높다. 그 결과, 더 높은 상대 온도는 반응 조건이 더 엄격하게 만드는 경향이 있는 반면, 더 낮은 온도는 덜 그럴 것이란 결론이다. 하이브리드화 반응의 엄격도의 추가적인 상세내용 및 설명을 위해, 문헌[Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience Publishers, (1995)]을 참조한다.
높은 엄격도 조건은 당해 분야에 공지되어 있다; 예를 들어 문헌[상기 Sambrook 등의 문헌(2001) 및 Short Protocols in Molecular Biology, Second Edition, Ausubel et al. eds., John Wiley & Sons, 1992](이들 둘 다 본 명세서에 참조문헌으로 인용됨)을 참조한다. 엄격한 조건은 서열 의존적이고, 상황에서 다를 것이다. 더 긴 서열은 더 높은 온도에서 특이적으로 하이브리드화한다. 핵산의 하이브리드화에 대한 광범위한 가이드는 문헌[Tijssen, Techniques In Biochemistry and Molecular Biology--Hybridization with Nucleic Acid Probes, "Overview of principles of hybridization and the strategy of nucleic acid assays" (1993)]에서 발견된다.
몇몇 실시형태에서, 엄격한 또는 매우 엄격도 조건은 (1) 50℃에서 예를 들어 0.015M 염화나트륨/0.0015M 스티르산나트륨/0.1% 도데실 황산 나트륨을 세척하기 위한 낮은 이온 농도 및 높은 온도를 사용하거나; (2) 하이브리드화 동안 42℃에서 변성화제, 예컨대 폼아마이드, 예를 들어 50%(v/v) 폼아마이드와 0.1% 소 혈청 알부민/0.1% 피콜(Ficoll)/0.1% 폴리비닐피롤리돈/50mM 인산나트륨 완충제(pH 6.5)와 750mM 염화나트륨, 75mM 스티르산나트륨을 사용하거나; 또는 (3) employ 42℃에서의 0.2XSSC(염화나트륨/스티르산나트륨) 및 55℃에서의 50% 폼아마이드 중의 세척과 42℃에서 50% 폼아마이드, 5XSSC(0.75M NaCl, 0.075M 스티르산나트륨), 50mM 인산나트륨(pH 6.8), 0.1% 나트륨 피로포스페이트, 5X 덴하르트(Denhardt) 용액, 음파처리 연어 정자 DNA(50㎍/㎖), 0.1% SDS, 및 10% 덱스트란 설페이트, 이후 55℃에서의 0.1XSSC 함유 EDTA로 이루어진 고엄격도 세척을 사용하는 것에 의해 확인될 수 있다.
일반적으로, 엄격한 조건은 한정된 이온 농도 및 pH에서 특이적 서열에 대한 열 융점(Tm)보다 약 5-10℃ 낮도록 선택된다. Tm은 표적 서열에 상보성인 50%의 프로브가 평형으로 표적 서열에 하이브리드화하는(표적 서열이 초과로 존재하면서, Tm에서, 50%의 프로브가 평형으로 점유됨) (한정된 이온 농도, pH 및 핵산 농도 하에) 온도이다. 엄격한 조건은 염 농도가 약 1.0M 나트륨 이온 미만, 통상적으로 pH 7.0 내지 8.3에서 약 0.01 내지 1.0M 나트륨 이온 농도(또는 다른 염)인 것이고, 온도는 짧은 프로브(예를 들어, 10개 내지 50개의 뉴클레오타이드)에 대해 적어도 약 30℃ 및 긴 프로브(예를 들어, 50개 초과의 뉴클레오타이드)에 대해 적어도 약 60℃이다. 엄격한 조건은 탈안정화제, 예컨대 폼아마이드의 첨가에 의해 또한 달성될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 덜 엄격한 하이브리드화 조건이 사용될 수 있다; 예를 들어, 당해 분야에 공지된 바대로 보통 또는 낮은 엄격도 조건을 이용할 수 있다; 상기 Sambrook 등의 문헌(2001); 상기 Ausubel 등의 문헌(1992) 및 상기 Tijssen의 문헌(1993) 참조.
몇몇 경우에, 보통의 엄격한 조건은 세척 용액의 사용 및 상기 기재된 것보다 덜 엄격한 하이브리드화 조건(예를 들어, 온도, 이온 농도 및 SDS(%))을 포함할 수 있다. 보통의 엄격한 조건의 예는 20% 폼아마이드, 5XSSC(150mM NaCl, 15mM 트라이소디움 시트레이트), 50mM 인산나트륨(pH 7.6), 5X 덴하르트 용액, 10% 덱스트란 설페이트, 및 20㎎/㎖ 변성 공유 연어 정자 DNA를 포함하는 용액 중의 37℃에서의 밤샘 항온처리, 이어서 약 37-50℃에서의 1XSSC 중의 필터 세척이다. 당업자는 인자, 예컨대 프로브 길이 등을 수용하기에 필요한 온도, 이온 농도 등을 어떻게 조정할지를 인식할 것이다.
몇몇 실시형태에서, 개시된 항체 및 이의 변이체는 항체를 암호화하는 DNA 서열 내의 뉴클레오타이드의 부위 특이적 돌연변이유발에 의해 제조될 수 있다. 이것은 변이체를 암호화하는 DNA를 제조하기 위해 카세트 또는 PCR 돌연변이유발 또는 당해 분야에 널리 공지된 다른 기법을 이용하고, 이후 본 명세서에 기재된 바대로 세포 배양물 중에 재조합 DNA를 발현시킴으로써 달성될 수 있다. 몇몇 경우에, 약 100-150개까지의 잔기를 가지는 변이체 CDR을 포함하는 항체 단편은 확립된 기법을 이용하여 실험실내 합성에 의해 제조될 수 있다. 이 변이체 단편은 C5에 대한 결합 및 보체의 저해와 같은 천연 발생 유사체와 동일한 정성적 생물학적 활성을 나타낼 수 있지만, 하기 더 완전히 기재된 것처럼 변형 특징을 가지는 변이체가 또한 선택될 수 있다.
아미노산 서열 변이를 도입하기 위한 부위 또는 구역이 미리 결정되지만, 특히 돌연변이는 미리 결정될 필요가 없다. 예를 들어, 소정의 부위에서 돌연변이를 최적화하기 위해, 랜덤 돌연변이유발은 표적 코돈 또는 구역, 및 발현된 항체 CDR 또는 최적 원하는 항체 활성에 대해 스크리닝되는 가변 구역 서열 변이체에서 수행될 수 있다. 공지된 서열을 가지는 DNA에서의 미리 결정된 부위에서 치환 돌연변이를 만드는 기법, 예를 들어 M13 프라이머 돌연변이유발 및 PCR 돌연변이유발이 널리 공지되어 있다. 항체 활성, 예컨대 C5 결합의 검정을 이용하여 돌연변이체의 스크리닝을 수행한다.
아미노산 치환은 통상적으로 단일 잔기이고; 삽입은 보통 약 한(1) 개 내지 약 스무(20) 개의 아미노산 잔기의 차수에 있을 것이지만, 상당히 더 큰 삽입이 허용될 수 있다. 결실은 약 한(1) 개 내지 약 스무(20) 개의 아미노산 잔기 범위이지만, 몇몇 경우에 결실은 훨씬 더 클 수 있다.
치환, 결실, 삽입 또는 임의의 이들의 조합은 최종 유도체 또는 변이체에 도달하기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로 이 변화는 분자의 변경을 최소화하기 위해 몇몇 아미노산, 특히 항체의 면역원성 및 특이성에서 이루어진다. 그러나, 더 큰 변화는 소정의 상황에서 허용될 수 있다. 보존적 치환은 일반적으로 표 3에 기재된 하기 차트에 따라 만들어진다.
기능 또는 면역학적 동일성의 변화는 표 3에서 보이는 것보다 덜 보존적인 치환을 선택함으로써 만들어질 수 있다. 예를 들어, 더 상당하게 영향을 미치는 치환이 만들어질 수 있다: 변경 부위에서의 폴리펩타이드 골격의 구조, 예를 들어 알파 나선 또는 베타 시트 구조; 표적 부위에서의 분자의 전하 또는 소수화도; 또는 부사슬의 벌크. 폴리펩타이드의 특성에 가장 큰 변화를 생성시키는 것으로 일반적으로 예상되는 치환은 (a) 친수성 잔기, 예를 들어 세릴 또는 트레오닐이 소수성 잔기, 예를 들어 류실, 아이소류실, 페닐알라닐, 발릴 또는 알라닐에 대해(또는 이에 의해) 치환된 것; (b) 시스테인 또는 프롤린이 임의의 다른 잔기에 대해(또는 이에 의해) 치환된 것; (c) 양전기 부사슬을 가지는 잔기, 예를 들어 라이실, 아르기닐, 또는 히스티딜이 음전기 잔기, 예를 들어 글루타밀 또는 아스파르틸에 대해(또는 이에 의해) 치환된 것; 또는 (d) 벌키한 부사슬을 가지는 잔기, 예를 들어 페닐알라닌이 부사슬을 가지지 않는 것, 예를 들어 글리신에 대해(또는 이에 의해) 치환된 것이다.
변이체는 통상적으로 동일한 정성적 생물학적 활성을 나타내고, 천연 발생 유사체와 동일한 면역 반응을 발생시킬 것이지만, 변이체는 또한 필요한 바대로 개시된 C5 항체의 특징을 변형시키도록 선택된다. 대안적으로, 변이체가 선택될 수 있고, 개시된 항체의 생물학적 활성이 변경된다. 예를 들어, 글라이코실화 부위는 본 명세서에 기재된 바대로 변경되거나 제거될 수 있다.
서열 번호 1 내지 48에 상동성인 폴리펩타이드 서열이 본 명세서에 개시되어 있다. 본 명세서에 개시된 폴리펩타이드는 개시된 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 다른 경우에, 청구된 폴리펩타이드는 개시된 서열과 비교되는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있는 아미노산 서열을 포함한다. 보존적 아미노산 치환은 치환된 아미노산과 특징을 공유하는 아미노산을 포함할 수 있다. 다양한 경우에, 보존적 치환은 폴리펩타이드의 구조 또는 기능의 상당한 변화 없이 만들어질 수 있다.
보존적 아미노산 치환은 부사슬의 상대 유사성, 크기, 전하, 소수화도, 친수화도, 등전점 등에 기초하여 만들어질 수 있다. 다양한 경우에, 치환은 일상적 시험에 의해 단백질의 기능에 대한 이의 효과에 대해 평가될 수 있다. 보존된 아미노산 치환은 유사한 친수화도 값을 가지는 아미노산을 가지고, 아미노산은 아미노산의 소수화도 및 전하에 기초할 수 있는 수치요법 지수를 가진다. 다양한 경우에, 보존된 아미노산 치환은 예를 들어 비극성 아미노산, 산성 아미노산, 염기성 아미노산 및 중성 아미노산의 동일한 종류의 아미노산 사이에 만들어질 수 있다. 보존적 치환은 또한 크기 또는 용적에 기초할 수 있다. 아미노산은 소정의 구조, 예컨대 알파 나선, 베타 시트 또는 분자내 또는 분자간 상호작용을 형성하거나 파괴하는 능력에 기초하여 또한 분류될 수 있다. 다양한 경우에 보존적 아미노산 치환은 하나 초과의 특징에 기초한다.
현재 개시된 폴리펩타이드는 천연 및 비천연 아미노산 둘 다를 포함할 수 있다. 다양한 경우에, 천연 아미노산 부사슬은 비천연 부사슬에 의해 치환될 수 있다. 다양한 경우에, 아미노산은 유도체화될 수 있다.
개시된 폴리펩타이드는 서열 번호 1 내지 48의 서열과 상동성인 폴리펩타이드를 포함한다. 상동성은 동일성(%) 또는 유사성(%) 또는 양성(%)으로서 표현될 수 있다. 다양한 경우에, 동일성(%)은 2개의 정렬된 폴리펩타이드 사이에 동일한 아미노산의 백분율이고, 유사성(%) 또는 양성(%)은 비동일하지만 보존적 치환을 나타내는 아미노산의 백분율이다. 보존적 치환은 유사 전하의 아미노산, 유사 크기의 아미노산, 유사 극성의 아미노산 등의 치환일 수 있다. 예를 들어, 아르기닌에 대한 라이신은 전하가 고려될 때 보존적 치환으로 생각될 수 있다.
다양한 경우에, 2개의 폴리펩타이드는 알고리즘, 예를 들어 BLASTp에 의해 정렬될 수 있다. 다양한 경우에, BLASTp 매개변수는 2개 초과의 폴리펩타이드의 길이에 동일하거나, 이보다 크거나 이보다 작은 최대 표적 서열 길이로 설정될 수 있고, 예상 한계치는 10으로 설정될 수 있고, 워드 크기는 3으로 설정될 수 있고, 존재에 대해 11 및 연장에 대해 1의 갭 비용으로 스코어링 매트릭스는 BLOSUM62일 수 있다. BLASTp는 "동일성" 및 "양성"으로 정렬된 폴리펩타이드의 상동성을 보고할 수 있다. 정렬된 서열은 정렬을 달성하기 위해 갭을 포함할 수 있다.
다양한 경우에, 아미노산 서열의 상동성은 상기 기재된 바와 같이 최적으로 정렬될 때 동일성 또는 양성의 백분율을 반영할 수 있다. 다양한 경우에, 상동성(%)(양성(%)) 또는 동일성(%)은 비교창 내에 정렬된 아미노산의 수를 나눔으로써 계산될 수 있다. 2개의 폴리펩타이드가 동일하지 않은 길이인 경우, 비교창은 1개 또는 다른 폴리펩타이드의 전체 길이일 수 있다. 다른 경우에, 비교창은 1개의 폴리펩타이드의 부분일 수 있다. 다양한 경우에, 2개의 폴리펩타이드 서열의 상동성 또는 동일성을 측정하기 위한 비교창은 약 40개 초과의 aa(아미노산), 45개의 aa, 50개의 aa, 55개의 aa, 60개의 aa, 65개의 aa, 70개의 aa, 75개의 aa, 80개의 aa, 85개의 aa, 90개의 aa, 95개의 aa, 100개의 aa, 150개의 aa, 또는 200개의 aa 및/또는 약 200개 미만의 aa, 150개의 aa, 100개의 aa, 95개의 aa, 90개의 aa, 85개의 aa, 80개의 aa, 75개의 aa, 70개의 aa, 65개의 aa, 60개의 aa, 55개의 aa, 50개의 aa, 또는 45개의 aa이다. 몇몇 실시형태에서, CDR 서열에서처럼, 비교창은 40개 미만의 aa, 예를 들어 약 25개 미만의 aa, 24개의 aa, 23개의 aa, 22개의 aa, 21개의 aa, 20개의 aa, 19개의 aa, 18개의 aa, 17개의 aa, 16개의 aa, 15개의 aa, 14개의 aa, 13개의 aa, 12개의 aa, 11개의 aa, 10개의 aa, 9개의 aa, 8개의 aa, 7개의 aa, 6개의 aa, 5개의 aa, 또는 4개의 aa, 및 약 3개 초과의 aa, 4개의 aa, 5개의 aa, 6개의 aa, 7개의 aa, 8개의 aa, 9개의 aa, 10개의 aa, 11개의 aa, 12개의 aa, 13개의 aa, 14개의 aa, 15개의 aa, 16개의 aa, 17개의 aa,18개의 aa, 19개의 aa, 20개의 aa, 21개의 aa, 22개의 aa, 23개의 aa, 또는 24개의 aa일 수 있다.
다양한 경우에, 청구된 아미노산 서열은 약 60% 초과, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 및/또는 약 100% 미만, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 85%, 80%, 75%, 또는 70%인 소정의 비교창에 걸쳐 동일성(%) 또는 상동성(%)(양성(%))을 가질 수 있다.
다양한 경우에, 서열 정렬은 동적, 국소 및 전체 정렬을 포함하는 다양한 알고리즘을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Smith and Waterman, 1981, Adv. Appl. Math 2: 482]의 알고리즘; 문헌[Needleman and Wunsch, 1970, J. Mol. Biol. 48:443]의 정렬 알고리즘; 문헌[Pearson and Lipman, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444]의 유사성 방법. 다양한 경우에, 컴퓨터 프로그램은 이들 알고리즘(예컨대, EMBOSS, GAP, BESTFIT, FASTA, TFASTA BLAST, BLOSUM 등)을 실행할 수 있다.
대안적인 경우에, 아미노산 잔기가 동일한 종류에서 또 다른 것에 치환될 때, 예를 들어 아미노산이 하기와 같은 비극성, 산성, 염기성 및 중성 종류로 분할될 때 보존된 아미노산 치환이 이루어질 수 있다: 비극성: Ala, Val, Leu, Ile, Phe, Trp, Pro, Met; 산성: Asp, Glu; 염기성: Lys, Arg, His; 중성: Gly, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Tyr.
몇몇 경우에, 아미노산 잔기가 (예를 들어, + 또는 - 2.0의 값 내) 유사한 친수화도 값을 가지는 또 다른 것에 대해 치환될 때 보존된 아미노산 치환이 이루어질 수 있고, 하기가 약 -1.6의 수치요법 지수를 가지는 아미노산일 수 있을 때, 예컨대 Tyr(-1.3) 또는 Pro(-1.6)이 하기 아미노산 잔기로 배정된다: Arg(+3;0); Lys(+3.0); Asp(+3.0); Glu(+3.0); Ser(+0.3); Asn(+0.2); Gin(+0.2); Gly(O); Pro(-0.5); Thr(-0.4); Ala(-0.5); His(-0.5); Cys(-1.0); Met(-1.3); Val(-1.5); Leu(-1.8); Ile(-1.8); Tyr(-2.3); Phe(-2.5); 및 Trp(-3.4).
대안적인 경우에, 아미노산 잔기가 (예를 들어, + 또는 - 2.0의 값 내) 유사한 수치요법 지수를 가지는 또 다른 것에 대해 치환될 때 보존된 아미노산 치환이 이루어질 수 있다. 이러한 경우에, 각각의 아미노산 잔기는 하기한 바대로 이의 소수화도 및 전하 특징에 기초하여 수치요법 지수가 배정될 수 있다: lie(+4.5); Val(+4.2); Leu(+3.8); Phe(+2.8); Cys(+2.5); Met(+1.9); Ala(+1.8); Gly(-0.4); Thr(-0.7); Ser(-0.8); Trp(-0.9); Tyr(-1.3); Pro(-1.6); His(-3.2); Glu(-3.5); Gln(-3.5); Asp(-3.5); Asn(-3.5); Lys(-3.9); 및 Arg(-4.5).
대안적인 경우에, 보존적 아미노산 변화는 친수화도 또는 소수화도, 크기 또는 용적, 또는 전하의 고려에 기초한 변화를 포함한다. 아미노산은 주로 아미노산 부사슬의 특성에 따라 일반적으로 소수성 또는 친수성으로서 분류될 수 있다. Eisenberg 등(J. Mol. Bio. 179:125-142, 184)의 정규화 공통 소수화도 스케일에 기초하여, 소수성 아미노산은 0 초과의 소수화도를 나타내고, 친수성 아미노산은 0 미만의 친수화도를 나타낸다. 유전적으로 암호화된 소수성 아미노산은 Gly, Ala, Phe, Val, Leu, lie, Pro, Met 및 Trp를 포함하고, 유전적으로 암호화된 친수성 아미노산은 Thr, His, Glu, Gln, Asp, Arg, Ser 및 Lys를 포함한다. 비유전적으로 암호화된 소수성 아미노산은 t-뷰틸알라닌을 포함하는 반면, 비유전적으로 암호화된 친수성 아미노산은 시트룰린 및 호모시스테인을 포함한다.
소수성 또는 친수성 아미노산은 이의 부사슬의 특징에 기초하여 추가로 세분될 수 있다. 예를 들어, 방향족 아미노산은 하나 이상의 치환기, 예컨대 --OH, --SH, --CN, --F, --Cl, --Br, --I, --NO2, --NO, --NH2, --NHR, --NRR, --C(O)R, --C(O)OH, --C(O)OR, --C(O)NH2, --C(O)NHR, --C(O)NRR 등(여기서, R은 독립적으로 (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6) 알킬, (C0-C6) 알케닐, 치환된 (C1-C6) 알케닐, (C1-C6) 알키닐, 치환된 (C0-C6) 알키닐, (C5-C20) 아릴, 치환된 (C0-C20) 아릴, (C6-C26) 알크아릴, 치환된 (C6-C26) 알크아릴, 5-20원 헤테로아릴, 치환된 5-20원 헤테로아릴, 6-26원 알크헤테로아릴 또는 치환된 6-26원 알크헤테로아릴이다)을 함유할 수 있는 적어도 하나의 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 함유하는 부사슬을 가지는 소수성 아미노산이다. 유전적으로 암호화된 방향족 아미노산은 Phe, Tyr 및 Trp를 포함한다.
비극성 또는 극성 아미노산은 생리학적 pH에서 비하전되고, 2개의 원자에 의해 공통으로 공유한 전자의 쌍이 일반적으로 2개의 원자의 각각에 의해 동등하게 보유되는 결합을 가지는 부사슬(즉, 부사슬은 극성이 아님)을 가지는 소수성 아미노산이다. 유전적으로 암호화된 비극성 아미노산은 Gly, Leu, Val, Ile, Ala 및 Met를 포함한다. 비극성 아미노산은 지방족 탄화수소 부사슬을 가지는 소수성 아미노산인 지방족 아미노산으로 추가로 세분될 수 있다. 유전적으로 암호화된 지방족 아미노산은 Ala, Leu, Val 및 Ile를 포함한다.
극성 아미노산은 생리학적 pH에서 비하전되고, 2개의 원자에 의해 공통으로 공유한 전자의 쌍이 하나의 원자에 의해 더 밀접하게 있는 결합을 가지는 부사슬을 가지는 친수성 아미노산이다. 유전적으로 암호화된 극성 아미노산은 Ser, Thr, Asn 및 Gln을 포함한다.
산성 아미노산은 7 미만의 부사슬 pKa 값을 가지는 친수성 아미노산이다. 산성 아미노산은 통상적으로 수소 이온의 소실로 인해 생리학적 pH에서 음으로 하전된 부사슬을 가진다. 유전적으로 암호화된 산성 아미노산은 Asp 및 Glu를 포함한다. 염기성 아미노산은 7 초과의 부사슬 pKa 값을 가지는 친수성 아미노산이다. 염기성 아미노산은 하이드로늄 이온과의 회합으로 인해 생리학적 pH에서 양으로 하전된 부사슬을 통상적으로 가진다. 유전적으로 암호화된 염기성 아미노산은 Arg, Lys 및 His를 포함한다.
아미노산 서열 동일성 값(%)은 비교창에서 "더 긴" 서열의 잔기의 전체 수로 나눈 일치하는 동일한 잔기의 수에 의해 결정된다. "더 긴" 서열은 비교창에서의 대부분의 실제 잔기를 가지는 것이다(정렬 스코어를 최대화하기 위해 WU-Blast-2에 의해 도입된 갭은 무시됨).
정렬은 정렬하고자 하는 서열의 갭의 도입을 포함할 수 있다. 또한, 개시된 서열 폴리펩타이드에 의해 암호화된 단백질보다 많거나 적은 아미노산을 함유하는 서열의 경우, 일 경우에 서열 동일성의 백분율은 아미노산의 전체 수에 대한 동일한 아미노산의 수에 기초하여 결정될 것으로 이해된다. 동일성 백분율 계산에서 상대 가중은 서열 변이, 예컨대, 삽입, 결실, 치환 등의 다양한 표시로 배정되지 않는다.
일 경우에, 유일한 동일성은 양으로 점수 매겨지고(+1), 갭을 포함하는 서열 변이의 모든 형태는 서열 유사성 계산에 대해 하기 기재된 바와 같은 가중 스케일 또는 매개변수에 대한 필요성을 제거하는, "0"의 값이 배정된다. 서열 백분율 동일성은 예를 들어 정렬된 구역에서의 "더 짧은" 서열의 잔기의 전체 수로 일치하는 동일한 잔기의 수를 나누고 100을 곱함으로써 계산될 수 있다. "더 긴" 서열은 정렬된 구역에서 대부분의 실제 잔기를 가지는 것이다.
스캐폴드
본 명세서에 기재된 바대로, 본 개시내용의 항체는 상기 기재된 CDR(들)이 그래프팅될 수 있는 스캐폴드 구조를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 스캐폴드 구조는 전통적인 항체 구조, 즉 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 항체이다. 몇몇 경우에, 본 명세서에 기재된 항체 조합은 중쇄 및/또는 경쇄를 구성하는 추가적인 성분(프레임워크, J 및 D 구역, 불변 구역 등)을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태는 인간 스캐폴드 성분의 사용을 포함한다.
따라서, 다양한 실시형태에서, 본 개시내용의 항체는 전통적인 항체의 스캐폴드를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 개시된 항체는 각각 인간 및 단일클론 항체, 이중특이적 항체, 다이아바디, 미니바디, 도메인 항체, 합성 항체, 키메라 항체, 항체 융합 및 각각의 단편일 수 있다. 상기 기재된 CDR 및 CDR의 조합은 임의의 하기 스캐폴드로 그래프팅될 수 있다.
본 개시내용의 키메라 항체는 특정한 종으로부터 유래한 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 중쇄 및/또는 경쇄 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태에서 항-C5 항체는 인간 Fc 도메인을 포함하는 키메라 항체인 반면, 항체의 나머지는 상응하는 마우스 또는 설치류 서열과 동일하거나 상동성일 수 있다. 단편이 원하는 생물학적 활성을 나타내고, 또 다른 종, 항체의 종류, 또는 항체의 하위종류(미국 특허 제4,816,567호; 및 Morrison et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855)로부터 유래한 서열을 포함하는 한, 키메라 항체는 이러한 항체의 단편일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 현재 개시된 항-C5 항체의 가변 구역은 프레임워크 구역(상기 카밧 등의 문헌(1991)에 의해 지정된 프레임워크 구역 1-4, FR1, FR2, FR3 및 FR4; 또한 상기 문헌[Chothia and Lesk, 1987] 참조) 내에 임베딩된 적어도 3개의 중쇄 또는 경쇄 CDR을 포함한다(Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Public Health Service N.I.H., Bethesda, MD; 또한 문헌[Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature 342: 877-883] 참조).
몇몇 경우에, 항체는 중쇄 가변 도메인 서열 또는 경쇄 가변 도메인 서열로 이루어질 수 있다. 몇몇 경우에, 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인 서열은 표 1의 서열로부터 선택된 서열을 포함할 수 있다.
전통적인 항체 구조 단위는, 대부분의 경우에, 사합체를 포함한다. 각각의 사합체는 통상적으로 폴리펩타이드 사슬의 2개의 동일한 쌍으로 이루어지고, 각각의 쌍은 1개의 경쇄(통상적으로 약 25kDa의 분자량을 가짐) 및 1개의 중쇄(통상적으로 약 50-70kDa의 분자량을 가짐)를 가진다. 각각의 사슬의 아미노 말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100개 내지 110개 이상의 아미노산의 가변 구역을 포함한다. 각각의 사슬의 카복시 말단 부분은 불변 구역을 한정하는 반면, 중쇄는 전체 3개의 불변 구역(CH1, CH2 및 CH3)을 포함할 수 있고, 불변 구역은 이팩터 기능을 조절하는 것을 도울 수 있다. 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로 분류된다. 중쇄는 뮤, 델타, 감마, 알파, 또는 엡실론으로 분류되고, 항체의 아이소타입을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 한정한다. IgG는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 여러 하위종류를 가진다. IgM은 IgM1 및 IgM2(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 하위종류를 가진다.
경쇄 및 중쇄 내에, 가변 및 불변 구역은 약 열두(12) 개 이상의 아미노산의 "J" 구역에 의해 연결되고, 중쇄는 또한 약 열(10) 개의 아미노산의 "D" 구역을 포함한다. 일반적으로, 문헌[Paul, W., ed., 1989, Fundamental Immunology Ch. 7, 2nd ed. Raven Press, N.Y.]을 참조한다. 각각의 경쇄 및 중쇄 쌍의 가변 구역은 항체 결합 부위를 형성한다.
예를 들어, 낙타 및 라마에서 발견되는 몇몇 천연 발생 항체는 2개의 중쇄로 이루어진 이합체이고, 경쇄를 포함하지 않는다. Muldermans et al., 2001, J. Biotechnol. 74:277-302; Desmyter et al., 2001, J. Biol. Chem. 276:26285-26290. 낙타 항체의 결정학 연구는 CDR3 구역이 항원과 상호작용하는 표면을 형성하고 따라서 더 통상적인 사합체 항체에서와 같이 항원 결합에 중요하다는 것을 밝혀냈다. 본 개시내용은 C5에 결합하고/하거나 이의 생물학적 활성을 저해할 수 있는 2개의 중쇄, 또는 이의 단편으로 이루어진 이합체 항체를 포함한다.
중쇄 및 경쇄의 가변 구역은 통상적으로 3개의 상보성 결정 구역 또는 CDR에 의해 연결된 비교적 보존된 프레임워크 구역(FR)의 동일한 일반적인 구조를 나타낸다. CDR은 항원 인식 및 결합을 담당하는 항체의 초가변 구역을 포함한다. 각각의 쌍의 2개의 사슬로부터의 CDR은 프레임워크 구역에 의해 정렬되고 지지되어, 특이적 에피토프에 대한 결합을 허용한다. N 말단으로부터 C 말단으로, 경쇄 및 중쇄 둘 다는 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각각의 도메인에 대한 아미노산의 정렬은 문헌[Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest. Chothia et al., 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature 342:878-883]의 정의에 따른다.
CDR은 항원 결합에 대한 주요 표면 접촉점을 구성한다. 예를 들어 문헌[Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917]을 참조한다. 추가로, 경쇄의 CDR3 및 특히 중쇄의 CDR3은 경쇄 및 중쇄 가변 구역 내에 항원 결합에서 가장 중요한 결정부위를 구성할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Chothia and Lesk, 1987, supra; Desiderio et al., 2001, J. Mol. Biol. 310:603-615; Xu and Davis, 2000, Immunity 13:37-45; Desmyter et al., 2001, J. Biol. Chem. 276:26285-26290; 및 Muyldermans, 2001, J. Biotechnol. 74:277-302]을 참조한다. 몇몇 항체에서, 중쇄 CDR3은 항원과 항체 사이의 주요 접촉 구역을 구성하는 것으로 보인다. 상기 Desmyter 등(2001)의 문헌. CDR3 단독이 변하는 실험실내 선택 반응식은 항체의 결합 특성을 변화시키도록 사용될 수 있다. 상기 Muyldermans, 2001; 상기 Desiderio 등(2001) 참조.
천연 발생 항체는 통상적으로 항체를 단백질 분비를 위한 세포 경로로 지시하고 성숙 항체에 존재하지 않는 신호 서열을 포함한다. 본 개시내용의 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 하기 기재된 바와 같은 천연 발생 신호 서열 또는 비상동성 신호 서열을 암호화할 수 있다.
일 실시형태에서, 항-C5 항체는 단일클론 항체이고, 한(1) 개 내지 여섯(6) 개의 CDR은 본 명세서에 기재되어 있다. 본 개시내용의 항체는 IgM, IgG(IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 포함), IgD, IgA, 또는 IgE 항체를 포함하는 임의의 유형일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 항체는 IgG 유형 항체이다. 일 실시형태에서, 항체는 IgG2 유형 항체이다.
몇몇 실시형태에서, 항체는 완전한 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있고, CDR은 모두 동일한 종, 예를 들어 인간 유래이다. 대안적으로, 예를 들어 항체가 상기 기재된 서열로부터 6개 미만의 CDR을 함유하는 실시형태에서, 추가적인 CDR은 다른 종(예를 들어, 쥣과 CDR) 유래일 수 있거나, 서열에 기재된 것과 다른 인간 CDR일 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 확인된 적절한 서열로부터의 인간 HC CDR3 및 LC CDR3 구역이 사용될 수 있고, HC CDR1, HC CDR2, LC CDR1 및 LC CDR2는 대안 종, 또는 상이한 인간 항체 서열, 또는 이들의 조합으로부터 임의로 선택된다. 예를 들어, 본 개시내용의 CDR은 상업적으로 관련된 키메라 또는 인간화된 항체의 CDR 구역을 대체할 수 있다.
구체적인 실시형태는 인간 서열을 포함하는 항체의 스캐폴드를 포함할 수 있다.
그러나, 몇몇 실시형태에서, 스캐폴드 성분은 상이한 종으로부터의 혼합물일 수 있다. 그러므로, 항체는 키메라 항체 및/또는 인간화된 항체일 수 있다. 일반적으로, 키메라 항체 및 인간화된 항체 둘 다는 하나 초과의 종으로부터의 아미노산 또는 구역을 조합하는 항체일 수 있다. 예를 들어, 키메라 항체는, 대부분의 실시형태에서, 마우스, 랫트, 토끼, 또는 다른 적합한 비인간 동물로부터의 가변 구역(들), 및 인간으로부터의 불변 구역(들)을 포함한다. 다른 실시형태에서, 키메라 항체는 인간 FR 서열 및 비인간 CDR을 포함한다.
인간화된 항체는 비인간 항체, 예를 들어 마우스 항체로부터 원래 유래한 항체이다. 인간화된 항-C5 항체의 다양한 실시형태에서, 비인간 항체로부터 유래한 가변-도메인 프레임워크 구역 또는 프레임워크 아미노산은 인간 항체에서 상응하는 위치에서 발견된 아미노산 동일성으로 변화될 수 있다. 인간화된 항체의 몇몇 실시형태에서, CDR을 제외한, 전체 항체는 인간 기원의 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화될 수 있거나, 이의 CDR 내를 제외하고 이러한 항체와 동일할 수 있다. 다른 실시형태에서, 인간화된 항체는 동일성이 상응하는 인간 항체에서 동일한 또는 유사한 위치의 동일성으로 변화한 특정한 아미노산 위치를 포함할 수 있다. CDR(이들 중 일부 또는 모두는 비인간 유기체에 기원하는 핵산에 의해 암호화될 수 있음)은 항체를 생성하기 위해 인간 항체 가변 구역의 베타 시트 프레임워크로 그래프팅되고, 이 구역의 특이성은 그래프팅된 CDR에 의해 결정된다. 이러한 항체의 생성은 예를 들어 WO 제92/11018호, 문헌[Jones, 1986, Nature 321:522-525, Verhoeyen et al., 1988, Science 239:1534-1536]에 기재되어 있다. 인간화된 항체는 유전적으로 조작된 면역계를 가지는 마우스를 사용하여 또한 생성될 수 있다. Roque et al., 2004, Biotechnol. Prog. 20:639-654. 몇몇 실시형태에서, CDR은 인간일 수 있고, 따라서 인간화된 및 키메라 항체 둘 다는 이 맥락에서 몇몇 비인간 CDR을 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, HC CDR3 및 LC CDR3 구역을 포함하는 인간화된 항체가 생성될 수 있고, 다른 CDR 구역 중 하나 이상은 상이한 특별한 기원이다.
일 실시형태에서, C5 항체는 다중특이적 항체, 특히 이중특이적 항체(예를 들어, 다이아바디)일 수 있다. 이것은 2개(또는 이상)의 상이한 항원, 예를 들어 C5, 및 또 다른 항원, 또는 C5의 2개의 상이한 에피토프에 결합하는 항체이다. 예를 들어, 화학적으로 또는 하이브리드 하이브리도마로부터 제조된, 다이아바디는 당해 분야에 공지된 다양한 방식으로 제조될 수 있다(Holliger and Winter, 1993, Current Opinion Biotechnol. 4:446-449).
일 실시형태에서, 항-C5 항체는 미니바디이다. 미니바디는 CH3 도메인에 연결된 scFv를 포함하는 최소화된 항체 유사 단백질이다. Hu et al., 1996, Cancer Res. 56:3055-3061.
일 실시형태에서, 항-C5 항체는 도메인 항체이다; 예를 들어 미국 특허 제6,248,516호를 참조한다. 도메인 항체(dAb)는 대략 13kDa의 분자량, 또는 전체 항체의 크기의 1/10 미만을 가지는 인간 항체 dAB의 중쇄(VH) 또는 경쇄(VL)의 가변 구역에 상응하는 항체의 기능적 결합 도메인이다. dAB는 박테리아, 효모 및 포유동물 세포 시스템을 포함하는 다양한 숙주에서 잘 발현된다. 또한, dAb는 매우 안정하고, 가혹한 조건, 예컨대 동결 건조 또는 열 변성으로 처리된 후에도 활성을 보유한다. 예를 들어 미국 특허 제6,291,158호; 제6,582,915호; 제6,593,081호; 제6,172,197호; 미국 출원 번호 제2004/0110941호; 유럽 특허 제0368684호; 미국 특허 제6,696,245호, WO 제04/058821호, WO 제04/003019호 및 WO 제03/002609호(모두 전체로 참조문헌으로 포함됨)를 참조한다.
일 실시형태에서, 항-C5 항체는 C5에 대한 결합 특이성을 보유하는 본 명세서에 기재된 임의의 항체의 단편인 항체 단편이다. 다양한 실시형태에서, 항체는 F(ab), F(ab'), F(ab')2, Fv, 또는 단쇄 Fv 단편이다. 최소로, 항체는, 본 명세서에서 의미하는 바대로, 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 폴리펩타이드를 포함하고, 폴리펩타이드는 경쇄 및/또는 중쇄 가변 구역의 모두 또는 일부를 포함한다.
특이적 항체 단편은 (ⅰ) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fab 단편, (ⅱ) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편, (ⅲ) 단일 항체의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (ⅳ) 단일 가변으로 이루어진 dAb 단편(Ward et al., 1989, Nature 341:544-546), (ⅴ) 단리된 CDR 구역, (ⅵ) F(ab')2 단편, 2개의 연결된 Fab 단편을 포함하는 2가 단편, (ⅶ) 단쇄 Fv 분자(scFv)(여기서, VH 도메인 및 VL 도메인은 항원 결합 부위를 형성하도록 2개의 도메인이 회합되게 하는 펩타이드에 의해 연결됨)(Bird et al., 1988, Science 242:423-426, Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:5879-5883), (ⅷ) 이중특이적 단쇄 Fv 이합체(PCT/US92/09965) 및 (ⅸ) 유전자 융합에 의해 작제된 다이아바디 또는 트리아바디, 다가 또는 다중특이적 단편(Tomlinson et. al., 2000, Methods Enzymol. 326:461-479; WO94/13804; Holliger et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:6444-6448)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 항체 단편은 변형될 수 있다. 예를 들어, 분자는 VH 및 VL 도메인을 연결하는 이황화 브릿지의 혼입에 의해 안정화될 수 있다(Reiter et al., 1996, Nature Biotech. 14:1239-1245).
일 실시형태에서, C5 항체는 전통적인 항체, 예를 들어 인간 면역글로불린이다. 이 실시형태에서, 상기 기재된 바대로, 특이적 구조는 CDR 구역을 포함하는 도시된 완전한 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 추가적인 실시형태는 다른 인간 항체로부터 생긴 다른 CDR, 프레임워크 구역, J 및 D 구역, 불변 구역 등과 함께 본 개시내용의 하나 이상의 CDR을 이용한다. 예를 들어, 본 개시내용의 CDR은 임의의 수의 인간 항체, 특히 상업적으로 관련된 항체의 CDR을 대체할 수 있다.
일 실시형태에서, C5 항체는 항체 융합 단백질(예를 들어, 항체 접합체)이다. 이 실시형태에서, 항체는 접합 파트너에 융합된다. 접합체 파트너는 단백질성 또는 비단백질성일 수 있고; 후자는 일반적으로 항체(항체의 공유 변형에서의 설명 참조) 및 접합체 파트너에서 작용기를 사용하여 생성된다. 예를 들어 링커는 당해 분야에 공지되어 있고; 예를 들어, 호모- 또는 헤테로-이작용성 링커는 널리 공지되어 있다(피어스 케미컬 컴퍼니 카탈로그, technical section on cross-linkers, 155-200 페이지(본 명세서에 참조문헌으로 인용됨) 참조).
일 실시형태에서, C5 항체는 항체 유사체이다. 몇몇 경우에, 항체 유사체는 합성 항체라 칭해질 수 있다. 예를 들어, 다양한 최근의 작업은 그래프팅된 CDR을 가지는 대안적인 단백질 스캐폴드 또는 인공 스캐폴드를 이용한다. 이러한 스캐폴드는 항체의 3차원 구조를 안정화시키도록 도입된 돌연변이, 및 예를 들어 생체적합성 중합체로 이루어진 완전 합성 스캐폴드를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예를 들어 문헌[Korndorfer et al., 2003, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, Volume 53, Issue 1:121-129. Roque et al., 2004, Biotechnol. Prog. 20:639-654]을 참조한다. 또한, 펩타이드 항체 모방체(PAM), 및 스캐폴드로서 피브로넥틴 성분을 사용하는 항체 모방체에 기초한 작업을 이용할 수 있다.
VH 및 VL 변이체
상기 기재된 바대로, 몇몇 실시형태에서 본 개시내용은 각각 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10 및 12를 포함하는 중쇄 가변 구역 및/또는 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 및 11의 경쇄 가변 구역, 또는 상기 정의된 바와 같은 이의 단편을 포함하거나 이것으로 이루어진 항체를 제공한다. 따라서, 이 실시형태에서, 항체는 적어도 하나의 CDR 또는 변이체뿐만 아니라, 도시된 프레임워크 서열의 적어도 일부를 포함한다. 또한, 본 개시내용은 이러한 중쇄 가변 서열 또는 경쇄 가변 서열의 변이체를 포함한다.
변이체 가변 구역은 일반적으로 모 가변 구역의 것, 예컨대 본 명세서에 개시된 것과 적어도 80%의 아미노산 상동성, 유사성, 또는 동일성을 공유한다. 몇몇 실시형태에서, 변이체 및 모 서열 상동성 또는 동일성은 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 및 거의 100%이다. 개별 변이체 VH 및 VL을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열과 본 명세서에 도시된 핵산 서열 사이의 핵산 서열 상동성, 유사성, 또는 동일성은 본 명세서에 기재된 것과 적어도 70%이고, 더 대안적으로 상동성 또는 동일성은 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 및 거의 100% 증가한다. 또한, 변이체 가변 구역은 많은 실시형태에서 모 CDR의 특이성 및/또는 활성의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 생물학적 기능을 공유할 수 있다. 몇몇 경우에, 상동성 및/또는 동일성은 동일할 수 있는 CDR 서열 밖에서 오직 측정된다. 다른 경우에, 상동성 및/또는 동일성은 CDR 서열을 포함하는 전체 서열에 걸쳐 측정된다. 몇몇 실시형태에서, 불변 구역 변이체가 또한 포함될 수 있다.
다양한 경우에, 아미노산 서열의 상동성은 상기 기재된 바와 같이 최적으로 정렬될 때 동일성 또는 양성의 백분율을 반영할 수 있다. 다양한 경우에, 상동성(%)(양성(%)) 또는 동일성(%)은 비교창 내에 정렬된 아미노산의 수를 나눔으로써 계산될 수 있다. 2개의 폴리펩타이드가 동일하지 않은 길이인 경우, 비교창은 1개 또는 다른 비교된 폴리펩타이드의 전체 길이일 수 있다. 다른 경우에, 비교창은 1개의 폴리펩타이드의 부분일 수 있다. 다양한 경우에, 2개의 폴리펩타이드 서열의 상동성 또는 동일성을 측정하기 위한 비교창은 약 40개 초과의 aa(아미노산), 45개의 aa, 50개의 aa, 55개의 aa, 60개의 aa, 65개의 aa, 70개의 aa, 75개의 aa, 80개의 aa, 85개의 aa, 90개의 aa, 95개의 aa, 100개의 aa, 150개의 aa, 또는 200개의 aa 및/또는 약 200개 미만의 aa, 150개의 aa, 100개의 aa, 95개의 aa, 90개의 aa, 85개의 aa, 80개의 aa, 75개의 aa, 70개의 aa, 65개의 aa, 60개의 aa, 55개의 aa, 50개의 aa, 또는 45개의 aa이다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 다양한 CDR 서열에 의한 경우처럼, 비교창은 40개 미만의 aa, 예를 들어 약 25개 미만의 aa, 24개의 aa, 23개의 aa, 22개의 aa, 21개의 aa, 20개의 aa, 19개의 aa, 18개의 aa, 17개의 aa, 16개의 aa, 15개의 aa, 14개의 aa, 13개의 aa, 12개의 aa, 11개의 aa, 10개의 aa, 9개의 aa, 8개의 aa, 7개의 aa, 6개의 aa, 5개의 aa, 또는 4개의 aa, 및 약 3개 초과의 aa, 4개의 aa, 5개의 aa, 6개의 aa, 7개의 aa, 8개의 aa, 9개의 aa, 10개의 aa, 11개의 aa, 12개의 aa, 13개의 aa, 14개의 aa, 15개의 aa, 16개의 aa, 17개의 aa, 18개의 aa, 19개의 aa, 20개의 aa, 21개의 aa, 22개의 aa, 23개의 aa, 또는 24개의 aa일 수 있다.
다양한 경우에, 청구된 아미노산 서열은 약 70% 초과, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 및/또는 약 100% 미만, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 85%, 80%, 또는 75%인 소정의 비교창에 걸쳐 동일성(%) 또는 상동성(%)(양성(%))을 가질 수 있다.
항-C5 항체의 공유 변형
항체의 공유 변형은 본 개시내용의 범위 내에 포함되고, 일반적으로 항상은 아니지만 번역 후 수행된다. 예를 들어, 항체의 여러 유형의 공유 변형은 항체의 특정한 아미노산 잔기를 선택된 부사슬 또는 N- 또는 C-말단 잔기와 반응할 수 있는 유기 유도체화제와 반응시킴으로써 분자로 도입된다.
시스테이닐 잔기는 대부분 흔히 α-할로아세테이트(및 상응하는 아민), 예컨대 클로로아세트산 또는 클로로아세트아마이드와 반응하여 카복시메틸 또는 카복시아미도메틸 유도체를 생성한다. 시스테이닐 잔기는 브로모트라이플루오로아세톤, α-브로모-β-(5-이미도조일)프로피온산, 클로로아세틸 포스페이트, N-알킬말레이미드, 3-나이트로-2-피리딜 다이설파이드, 메틸 2-피리딜 다이설파이드, p-클로로머큐리벤조에이트, 2-클로로머큐리-4-나이트로페놀, 또는 클로로-7-나이트로벤조-2-옥사-1,3-다이아졸과의 반응에 의해 또한 유도체화된다.
히스티딜 잔기는 pH 5.5-7.0에서 다이에틸피로카보네이트와의 반응에 의해 유도체화되는데, 이 물질이 히스티딜 부사슬에 비교적 특이적이기 때문이다. 파라-브로모펜아실 브로마이드가 또한 유용하고; 반응은 pH 6.0에서 0.1M 나트륨 카코딜레이트 중에 수행될 수 있다.
라이시닐 및 아미노 말단 잔기는 숙신산 또는 다른 카복실산 언하이드라이드와 반응한다. 이 물질에 의한 유도체화는 라이시닐 잔기의 전하를 역전시키는 효과를 가진다. 알파-아미노 함유 잔기를 유도체화히기 위한 다른 적합한 시약은 이미도에스터, 예컨대 메틸 피콜리니미데이트; 피리독살 포스페이트; 피리독살; 클로로보로하이드라이드; 트라이나이트로벤젠설폰산; O-메틸아이소우레아; 2,4-펜탄다이온; 및 글라이옥실레이트에 의한 트랜스아미나제 촉매화 반응물을 포함한다.
아르기닐 잔기는 하나 또는 여러 종래의 시약(이들 중 페닐글라이옥살, 2,3-뷰탄다이온, 1,2-사이클로헥산다이온 및 닌하이드린)과의 반응에 의해 변형된다. 아르기닌 잔기의 유도체화는 구아니딘 작용기의 높은 pKa 때문에 반응이 알칼리 조건 하에 수행될 것을 요한다. 게다가, 이 시약은 라이신의 기, 및 아르기닌 엡실론-아미노기와 반응할 수 있다.
타이로실 잔기의 특정한 변형은 방향족 다이아조늄 화합물 또는 테트라나이트로메탄과의 반응에 의해 스펙트럼 라벨을 타이로실 잔기로 도입하는 것에 있어서 특히 중요하게 이루어질 수 있다. 대부분 흔히, N-아세틸이미디졸 및 테트라나이트로메탄은 각각 O-아세틸 타이로실 종 및 3-나이트로 유도체를 형성하기 위해 사용된다. 타이로실 잔기는 방사면역검정에 사용하기 위한 표지된 단백질을 제조하기 위해 125I 또는 131I를 사용하여 요요드화되고, 상기 기재된 클로라민 T 방법이 적합하다.
카복실 사이드 기(아스파르틸 또는 글루타밀)는 카르보다이이미드(R'―N=C=N--R')(여기서, R 및 R'는 임의로 상이한 알킬기, 예컨대 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리닐-4-에틸) 카르보다이이미드 또는 1-에틸-3-(4-아조니아-4,4-다이메틸펜틸) 카르보다이이미드임)과의 반응에 의해 선택적으로 변형된다. 게다가, 아스파르틸 및 글루타밀 잔기는 암모늄 이온과의 반응에 의해 아스파라기닐 및 글루타미닐 잔기로 전환된다.
이작용성 물질에 의한 유도체화는 다양한 방법에서 사용하기 위한 수불용성 지지 매트릭스 또는 표면에 항체를 가교결합시키기에 유용하다. 흔히 사용되는 가교결합제는 예를 들어 1,1-비스(다이아조아세틸)-2-페닐에탄, 글루타르알데하이드, N-하이드록시숙신이미드 에스터, 예를 들어 4-아지도살리실산과의 에스터, 호모이작용성 이미도에스터, 예컨대 다이숙신이미딜 에스터, 예컨대 3,3'-다이티오비스(숙신이미딜프로피오네이트), 및 이작용성 말레이미드, 예컨대 비스-N-말레이미도-1,8-옥탄을 포함한다. 유도체화제, 예컨대 메틸-3-[(p-아지도페닐)다이티오]프로피오이미데이트는 광의 존재 하에 가교결합을 형성할 수 있는 광활성화 가능한 중간체를 생성한다. 대안적으로, 미국 특허 제3,969,287호; 제3,691,016호; 제4,195,128호; 제4,247,642호; 제4,229,537호; 및 제4,330,440호(모두 전체로 참조문헌으로 포함됨)에 기재된 반응성 수불용성 매트릭스, 예컨대 사이아노겐 브로마이드 활성화 탄수화물 및 반응성 기질은 단백질 부동화에 사용된다.
글루타미닐 및 아스파라기닐 잔기는 각각 상응하는 글루타밀 및 아스파르틸 잔기로 흔히 탈아마이드화된다. 대안적으로, 이들 잔기는 온화한 산성 조건 하에 탈아마이드화된다. 이들 잔기의 어느 한 형태는 본 개시내용의 범위 내에 해당한다.
다른 변형은 프롤린 및 라이신의 하이드록실화, 세릴 또는 트레오닐 잔기의 하이드록실기의 포스포릴화, 라이신, 아르기닌 및 히스티딘 부사슬의 α-아미노기의 메틸화(T. E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W. H. Freeman & Co., San Francisco, 1983, pp. 79-86), N-말단 아민의 아세틸화, 및 임의의 C-말단 카복실기의 아마이드화를 포함한다.
글라이코실화
본 개시내용의 범위 내에 포함된 항체의 또 다른 유형의 공유 변형은 단백질의 글라이코실화 패턴을 변경하는 것을 포함한다. 당해 분야에 공지된 바대로, 글라이코실화 패턴은 단백질(예를 들어, 하기 기재된 특정한 글라이코실화 아미노산 잔기의 존재 또는 부재), 또는 단백질이 생성되는 숙주 세포 또는 유기체의 서열 둘 다에 따라 달라질 수 있다. 특정한 발현 시스템은 하기 기재되어 있다.
폴리펩타이드의 글라이코실화는 통상적으로 N 연결 또는 O 연결된다. N 연결은 아스파라긴 잔기의 부사슬에 대한 탄수화물 모이어티의 부착을 의미한다. 트라이-펩타이드 서열 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌(여기서, X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)은 아스파라긴 부사슬에 대한 탄수화물 모이어티의 효소 부착을 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩타이드 내의 이 트라이-펩타이드 서열의 존재는 잠재적 글라이코실화 부위를 생성한다. O 연결 글라이코실화는 하이드록시아미노산, 가장 흔히 세린 또는 트레오닌에 대한 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 자일로스 중 하나의 부착을 의미하지만, 5-하이드록시프롤린 또는 5-하이드록시라이신을 또한 사용할 수 있다.
개시된 항체에 대한 글라이코실화 부위의 첨가는 이것이 (N 연결된 글라이코실화 부위에 대해) 상기 기재된 트라이-펩타이드 서열 중 하나 이상을 함유하도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 달성된다. 변경은 (O 연결된 글라이코실화 부위에 대한) 출발 서열에 대한 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 첨가 또는 이에 의한 치환에 의해 또한 만들어질 수 있다. 용이함을 위해, 항체의 아미노산 서열은 원하는 아미노산으로 번역되는 코돈이 생성되도록 특히 미리 선택된 염기에서 표적 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA를 돌연변이시킴으로써 DNA 수준에서의 변화를 통해 변경된다.
항체에 대한 탄수화물 모이어티의 수를 증가시키는 또 다른 수단은 단백질에 대한 글라이코사이드의 화학 또는 효소 커플링에 의한다. 이 절차는 이것이 N 및 O 연결된 글라이코실화에 대한 글라이코실화 능력을 가지는 숙주 세포에서 단백질의 생성을 요구하지 않는다는 점에서 유리하다. 사용된 커플링 모드에 따라, 당(들)은 (a) 아르기닌 및 히스티딘, (b) 유리 카복실기, (c) 유리 설프하이드릴기, 예컨대 시스테인의 것, (d) 유리 하이드록실기, 예컨대 세린, 트레오닌 또는 하이드록시프롤린의 것, (e) 방향족 잔기, 예컨대 페닐알라닌, 티로신 또는 트립토판의 것, 또는 (f) 글루타민의 아마이드기에 부착될 수 있다. 이 방법은 1987년 9월 11일에 공개된 WO 제87/05330호, 및 문헌[Aplin and Wriston, 1981, CRC Crit. Rev. Biochem., pp. 259-306]에 기재되어 있다.
출발 항체에 존재하는 탄수화물 모이어티의 제거는 화학적으로 또는 효소적으로 달성될 수 있다. 화학 탈글라이코실화는 화합물 트라이플루오로메탄설폰산, 또는 동등한 화합물에 대한 단백질의 노출을 요한다. 이 처리는 폴리펩타이드가 온전하게 남기면서 연결 당(N-아세틸글루코사민 또는 N-아세틸갈락토사민)을 제외하고 대부분 또는 모든 당을 절단시킨다. 화학 탈글라이코실화는 문헌[Hakimuddin et al., 1987, Arch. Biochem. Biophys. 259:52 and by Edge et al., 1981, Anal. Biochem. 118:131]에 기재되어 있다. 폴리펩타이드에서 탄수화물 모이어티의 효소 절단은 문헌[Thotakura et al., 1987, Meth. Enzymol. 138:350]에 기재된 바대로 다양한 엔도- 및 엑소-글라이코시다제의 사용에 의해 달성될 수 있다. 잠재적 글라이코실화 부위에서의 글라이코실화는 문헌[Duskin et al., 1982, J. Biol. Chem. 257:3105]에 기재된 바대로 화합물 투니카마이신의 사용에 의해 방지될 수 있다. 투니카마이신은 단백질-N-글라이코사이드 연결의 형성을 차단한다.
PEG화
항체의 또 다른 유형의 공유 변형은 미국 특허 제4,640,835호; 제4,496,689호; 제4,301,144호; 제4,670,417호; 제4,791,192호 또는 제4,179,337호에 기재된 방식으로 다양한 폴리올, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 또는 폴리옥시알킬렌을 포함하는 다양한 비단백질성 중합체에 항체를 연결시키는 것을 포함한다. 또한, 당해 분야에 공지된 바대로, 아미노산 치환은 중합체의 첨가, 예컨대 PEG를 수월하게 하도록 항체 내의 다양한 위치에서 이루어질 수 있다.
라벨
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 항체의 공유 변형은 하나 이상의 라벨의 첨가를 포함한다.
용어 "라벨링 그룹"은 임의의 검출 가능한 라벨을 의미한다. 적합한 라벨링 그룹의 예는 방사성 동위원소 또는 방사성핵종(예를 들어, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I), 형광 기(예를 들어, FITC, 로다민, 란탄족 인광체), 효소 그룹(예를 들어, 겨자무과산화효소, β-갈락토시다제, 루시퍼라제, 알칼리 포스파타제), 화학발광 기, 바이오티닐 그룹, 또는 2차 리포터에 의해 인식된 미리 결정된 폴리펩타이드 에피토프(예를 들어, 류신 지퍼 쌍 서열, 2차 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 실시형태에서, 라벨링 그룹은 잠재적 입체 장애를 감소시키기 위해 다양한 길이의 스페이서 암을 통해 항체에 커플링된다. 단백질을 표지하기 위한 다양한 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 본 개시내용을 수행하는 데 있어서 사용될 수 있다.
일반적으로, 라벨은 이들이 검출되는 검정에 따라 다양한 종류에 해당한다: a) 방사성 또는 무거운 동위원소일 수 있는 동위원소 라벨; b) 자기 라벨(예를 들어, 자기 입자); c) 산화환원 활성 모이어티; d) 광학 염료; 효소 그룹(예를 들어, 겨자무과산화효소, β-갈락토시다제, 루시퍼라제, 알칼리 포스파타제); e) 바이오티닐화 기; 및 f) 2차 리포터에 의해 인식된 미리 결정된 폴리펩타이드 에피토프(예를 들어, 류신 지퍼 쌍 서열, 2차 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그 등). 몇몇 실시형태에서, 라벨링 그룹은 잠재적 입체 장애를 감소시키기 위해 다양한 길이의 스페이서 암을 통해 항체에 커플링된다. 단백질을 표지하기 위한 다양한 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 본 개시내용을 수행하는 데 있어서 사용될 수 있다.
특정한 라벨은 발색단, 인광체 및 형광단(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 광학 염료를 포함하고, 후자는 많은 경우에 특정하다. 형광단은 "소분자" 형광체(fluore), 또는 단백질성 형광체일 수 있다.
형광 라벨은 이의 고유 형광 특성을 통해 검출될 수 있는 임의의 분자일 수 있다. 적합한 형광 라벨은 플루오레세인, 로다민, 테트라메틸로다민, 에오신, 에르쓰로신, 쿠마린, 메틸-쿠마린, 피렌, 말라사이트(Malacite) 그린, 스틸벤, 루시퍼 옐로우, 캐스케이드 블루J, 텍사스 레드(Texas Red), IAEDANS, EDANS, BODIPY FL, LC Red 640, Cy 5, Cy 5.5, LC Red 705, 오레곤 그린, 알렉사-플루오르 염료(알렉사-플루오르 350, 알렉사-플루오르 430, 알렉사-플루오르 488, 알렉사-플루오르 546, 알렉사-플루오르 568, 알렉사-플루오르 594, 알렉사-플루오르 633, 알렉사-플루오르 660, 알렉사-플루오르 680), 캐스케이드 블루, 캐스케이드 옐로우 및 R-피코에리트린(PE)(모레큘러 프로브즈(Molecular Probes)(오리건주 유진)), FITC, 로다민 및 텍사스 레드(피어스(Pierce)(일리노이주 락포드)), Cy5, Cy5.5, Cy7(Amersham Life Science(펜실베니아주 피츠버그))를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 형광단을 포함하는 적합한 광학 염료는 문헌[Molecular Probes Handbook by Richard P. Haugland](본 명세서에 참조문헌으로 명확히 인용됨)에 기재되어 있다.
적합한 단백질성 형광 라벨은 또한 GFP의 레닐라(Renilla), 프틸로사르쿠스(Ptilosarcus) 또는 아에쿠오레아(Aequorea) 종(Chalfie et al., 1994, Science 263:802-805)을 포함하는 녹색 형광 단백질, EGFP(Clontech Laboratories, Inc., 진뱅크 수탁 번호 U55762), 블루 형광 단백질(BFP, Quantum Biotechnologies, Inc., 캐나다 H3H 1J9 퀘벡 몬트리올 1801 드 메종뇌브 블리바드 웨스트 8층; Stauber, 1998, Biotechniques 24:462-471; Heim et al., 1996, Curr. Biol. 6:178-182), 증대된 황색 형광 단백질(EYFP, Clontech Laboratories, Inc.), 루시퍼라제(Ichiki et al., 1993, J. Immunol. 150:5408-5417), β 갈락토시다제(Nolan et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:2603-2607) 및 레닐라(WO92/15673, WO95/07463, WO98/14605, WO98/26277, WO99/49019, 미국 특허 제5292658호, 제5418155호, 제5683888호, 제5741668호, 제5777079호, 제5804387호, 제5874304호, 제5876995호, 제5925558호)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 상기 인용된 참조문헌은 모두 본 명세서에 명확히 참조문헌으로 인용된다.
항-C5 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드
소정의 양상에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 항체를 암호화하는 핵산 분자를 제공한다. 몇몇 경우에 개시된 핵산은 본 명세서에 기재된 항체, 가변 구역, 또는 CDR을 암호화한다. 핵산은 DNA 및 RNA 분자 둘 다를 포함한다. 핵산은 천연, 비천연 핵산, 핵산 유사체, 또는 합성 핵산일 수 있다. 본 개시내용의 핵산은 통상적으로 폴리핵산; 즉 포스포다이에스터 결합에 의해 공유로 연결된 개별 뉴클레오타이드의 중합체이다. 다양한 경우에, 뉴클레오타이드 서열은 단일 가닥, 이중 가닥, 또는 이들의 조합일 수 있다. 뉴클레오타이드 서열은 다른 비핵산 분자, 예컨대 아미노산, 및 다른 단량체를 추가로 포함할 수 있다.
많은 실시형태에서, 암호화 서열은 단리된 핵산 분자일 수 있다. 단리된 핵산 분자는 이것이 천연 소스에서 원래 연관되는 적어도 하나의 성분으로부터 확인되고 분리된다. 몇몇 경우에, 성분은 뉴클레오타이드 서열, 단백질, 또는 비단백질성 분자일 수 있다. 단리된 항-C5 항체 암호화 핵산 분자는 이것이 천연에서 발견되는 형태 또는 환경 이외이다. 단리된 항-C5 항체 암호화 핵산 분자는 천연 세포에 존재하면서 따라서 암호화 핵산 분자(들)로부터 구별된다. 그러나, 단리된 항-C5 항체 암호화 핵산 분자는 항-C5 항체를 원래 발현하는 세포에 함유된 항-C5 항체 암호화 핵산 분자를 포함하고, 여기서 예를 들어 핵산 분자는 천연 세포와 다른 염색체 위치에 있다. 단리된 핵산 분자는 유기체에 존재하면서 따라서 핵산 분자로부터 구별된다. 그러나, 몇몇 경우에, 단리된 핵산 분자는 세포 내에 함유된 핵산일 수 있고, 예를 들어 여기서 단리된 핵산 분자는 세포로 도입되고, 이의 네이티브 위치와 다른 염색체외 위치 또는 염색체 위치에 있다.
이의 용도에 따라, 핵산은 이중 가닥, 단일 가닥일 수 있거나, 이중 가닥 또는 단일 가닥 서열 둘 다의 부분을 함유한다. 당업자에 의해 이해되는 것처럼, 단일 가닥(때때로 "왓슨(Watson)" 가닥이라 칭함)의 도시는 또한 다른 가닥(때때로 "크릭(Crick)" 가닥이라 칭함)의 서열을 정의한다. 재조합 핵산은 일반적으로 천연에서 보통 발견되는 형태의 엔도뉴클레아제에 의해 핵산을 조작함으로써 실험실내 원래 형성된 핵산일 수 있다. 따라서, 단리된 항체는 선형 형태의 핵산에 의해 암호화될 수 있거나, 보통 연결되지 않은 DNA 분자를 결찰함으로써 실험실내 형성된 발현 벡터는 둘 다 본 개시내용의 목적을 위해 재조합으로 생각된다. 재조합 핵산이, 모든 필요한 제어 요소와 함께, 일단 만들어지고 숙주 세포 또는 유기체로 재도입되면, 이것이 비재조합으로, 즉 실험실내 조작보다는 숙주 세포의 생체내 세포 기계를 이용하여 복제할 수 있지만; 이러한 핵산이, 일단 재조합으로 생성되면, 후속하여 비재조합으로 복제되더라도, 본 개시내용의 목적을 위해 여전히 재조합인 것으로 생각되는 것으로 이해된다.
몇몇 실시형태에서, 재조합 핵산은 하나 이상의 제어 요소 또는 제어 서열을 포함할 수 있다. 제어 요소 및 제어 서열은 특정한 숙주 유기체에서 작동 가능하게 연결된 암호화 서열의 발현에 필요한 핵산 서열을 의미한다. 원핵생물에 적합한 제어 서열은 예를 들어 프로모터, 임의로 작동자 서열, 및 리보솜 결합 부위를 포함한다. 진핵생물 세포는 프로모터, 폴리아데닐화 신호, 및 인핸서를 이용하는 것으로 공지되어 있다. 본 명세서에 사용되는 바대로, 작동 가능하게 연결된 서열은 또 다른 핵산 서열과 기능적 관계에 있는 핵산 서열이다. 예를 들어, 핵산 암호화 서열은 핵산 제어 서열에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 예를 들어, 프리서열 또는 분비 리더를 위한 DNA는 폴리펩타이드의 분비에 참여하는 프리단백질로서 발현되는 경우 폴리펩타이드에 대해 DNA에 작동 가능하게 연결될 수 있거나; 프로모터 또는 인핸서는 서열의 전사에 영향을 미치는 경우 암호화 서열에 작동 가능하게 연결되거나; 리보솜 결합 부위는 번역을 수월하게 하도록 배치되는 경우 암호화 서열에 작동 가능하게 연결된다. 대부분의 실시형태에서, 작동 가능하게 연결된 서열은 예를 들어 분비 리더 서열에 공유로 연결된 DNA 서열이다. 그러나, 상기 기재된 바와 같이, 몇몇 제어 서열은 RNA 서열로서 활성일 수 있다. 많은 실시형태에서, 인핸서 서열은 암호화 서열에 인접하는 것이 필요하지 않고, 오히려 2개의 서열은 하나 이상의 핵산에 의해 분리될 수 있다.
다양한 경우에, 개시된 뉴클레오타이드 서열의 핵산은 천연 발생 뉴클레오타이드와 유사한 방식으로 대사되는 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 제한 없이, 포스포다이에스터, 포스포로티오에이트, 포스포로다이티오에이트, 메틸포스포네이트, 포스포르아미데이트, 알킬 포스포트라이에스터, 설파메이트, 3'-티오아세탈, 메틸렌(메틸이미노), 3'-N-카바메이트, 모르폴리노 카바메이트, 및 펩타이드 핵산(PNA)을 포함하는, 합성 골격 유사체를 갖는 핵산 유사 구조가 또한 포함된다(예를 들어, 문헌["Oligonucleotides and Analogues, a Practical Approach," edited by F. Eckstein, IRL Press at Oxford University Press (1991); "Antisense Strategies," Annals of the New York Academy of Sciences, Volume 600, Eds. Baserga and Denhardt (NYAS 1992); Milligan (1993) J. Med. Chem. 36:1923-1937; 및 "Antisense Research and Applications" (1993, CRC Press)] 참조). PNA는 비이온성 골격, 예컨대 N-(2- 아미노에틸) 글리신 단위를 함유한다. 포스포로티오에이트 연결은 WO 97/03211; WO 96/39154; 및 문헌[Mata (1997) Toxicol. Appl. Pharmacol. 144:189-197]에 기재되어 있다. 이 용어에 의해 포함된 다른 합성 골격은 메틸-포스포네이트 연결 또는 교대하는 메틸-포스포네이트 및 포스포다이에스터 연결(Strauss-Soukup (1997) Biochemistry 36: 8692-8698), 및 벤질-포스포네이트 연결(Samstag (1996) Antisense Nucleic Acid Drug Dev 6: 153-156)을 포함한다.
당업자에 의해 이해되는 것처럼, 유전자 코드의 축퇴성으로 인해, 매우 다수의 핵산이 제조될 수 있고, 이들 모두 본 개시내용의 CDR(및 중쇄 및 경쇄 또는 항체의 다른 성분)을 암호화한다. 따라서, 특정한 아미노산 서열이 확인되면서, 당해 분야의 당업자는 암호화된 단백질의 아미노산 서열을 변경하지 않는 방식으로 하나 이상의 코돈의 서열을 단순히 변형시킴으로써 임의의 수의 상이한 핵산을 만들 수 있다.
다양한 경우에, 서열 번호 1 내지 48의 폴리펩타이드 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열이 포함된다. 이 뉴클레오타이드 암호화 서열은 개시된 폴리펩타이드 서열과 동일한 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드로 번역될 수 있다. 많은 경우에, 동일한 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드는 동일한 뉴클레오타이드 서열을 가지지 않을 수 있다. 개시된 암호화 서열은 비번역된 서열, 예를 들어 폴리-아데닐화 서열을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 암호화 서열은 번역 전에 전사된 mRNA로부터 스플라이싱된 인트론 또는 개재하는, 비번역된, 서열을 또한 포함할 수 있다. 다양한 경우에, 전사된 mRNA는 말단 7-메틸구아노신에 의해 캡핑될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 암호화 서열은 최종 항체에 보이지 않는 아미노산을 위한 암호화 서열, 예를 들어 항체의 배출에 필요한 서열을 포함할 것이다.
뉴클레오타이드 암호화 서열은 상기 기재된 바와 같이 BLASTn에 의해 정렬될 수 있다. 다양한 경우에, 이 정렬된 뉴클레오타이드 서열의 상동성(또는 BLASTn에서의 동일성)은 약 40% 초과, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 및/또는 약 100% 미만, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 또는 45%일 수 있다. 다양한 경우에, 상동성 정렬된 서열은 약 700 nt 미만, 600 nt, 500 nt, 400 nt, 300 nt, 200 nt, 100 nt, 90 nt, 80 nt, 70 nt, 60 nt, 50 nt 또는 40 nt 및/또는 약 50 nt 초과, 60 nt, 70 nt, 80 nt, 90 nt, 100 nt, 200 nt, 300 nt, 400 nt, 500 nt, 또는 600 nt일 수 있다.
다양한 경우에, 암호화 서열은 표준 유전자 코드에 따라 아미노산 서열로 번역될 수 있는 리보핵산 서열의 전사를 지시한다. 다양한 경우에, 코드는 정규 코드에 대한 변형을 포함할 수 있다. 몇몇 변형에서, 암호화 서열은 아미노산을 암호화하지 않지만, 리보핵산이 폴리펩타이드로 번역되기 전에 전사되고 후에 제거될 수 있는, 인트론, 또는 개재 서열을 포함할 수 있다.
항체를 생성하는 방법
본 개시내용은 상기와 같은 적어도 하나의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 플라스미드, 발현 벡터, 전사 또는 발현 카세트의 형태의 발현 시스템 및 작제물을 또한 제공한다. 또한, 본 개시내용은 이러한 발현 시스템 또는 작제물을 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
통상적으로, 임의의 숙주 세포에서 사용된 발현 벡터는 플라스미드 유지 및 외인성 뉴클레오타이드 서열의 클로닝 및 발현을 위한 서열을 함유할 것이다. 총체적으로 플랭킹 서열이라 불리는 이러한 서열은 소정의 실시형태에서 통상적으로 하기 뉴클레오타이드 서열 중 하나 이상을 포함할 것이다: 프로모터, 하나 이상의 인핸서 서열, 복제 기원, 전사 종결 서열, 도너 및 억셉터 슬라이스 부위를 함유하는 완전한 인트론 서열, 폴리펩타이드 분비를 위한 리더 서열을 암호화하는 서열, 리보솜 결합 부위, 폴리아데닐화 서열, 발현시키고자 하는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 삽입하기 위한 폴리링커 구역, 및 선택 가능한 마커 요소. 각각의 이들 서열은 하기 기재되어 있다.
임의로, 벡터는 "태그" 암호화 서열, 즉 C5 항체 암호화 서열의 5' 또는 3' 말단에 위치한 올리고뉴클레오타이드 분자를 함유할 수 있고; 올리고뉴클레오타이드 서열은, 상업적으로 구입 가능한 항체가 존재하는, 폴리His 태그(예컨대, 헥사His), 또는 또 다른 "태그", 예컨대 FLAG, HA(헤마글루티닌 인플루엔자 바이러스), 또는 myc를 암호화할 수 있다. 이 태그는 통상적으로 폴리펩타이드의 발현 시 폴리펩타이드에 융합되고, 숙주 세포로부터 C5 항체의 친화도 정제 또는 검출을 위한 수단으로서 작용할 수 있다. 친화도 정제는 친화도 매트릭스로서 태그에 대해 항체를 사용하여 예를 들어 칼럼 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다. 임의로, 태그는 다양한 수단에 의해, 예컨대 절단을 위한 소정의 펩티다제를 사용하여 정제된 항-C5 항체로부터 후속하여 제거될 수 있다.
플랭킹 서열은 상동성(즉, 숙주 세포와 동일한 종 및/또는 균주 유래), 비상동성(즉, 숙주 세포 종 또는 균주 이외의 종 유래), 하이브리드(즉, 하나 초과의 소스로부터의 플랭킹 서열의 조합), 합성 또는 네이티브일 수 있다. 그러므로, 플랭킹 서열의 소스는 임의의 원핵생물 또는 진핵생물 유기체, 임의의 척추동물 또는 비척추동물 유기체, 또는 임의의 식물일 수 있되, 단 플랭킹 서열은 숙주 세포 기계에서 기능적이고, 이에 의해 활성화될 수 있다.
본 개시내용의 벡터에서 유용한 플랭킹 서열은 당해 분야에 널리 공지된 임의의 여러 방법에 의해 얻어질 수 있다. 통상적으로, 본 명세서에서 유용한 플랭킹 서열은 맵핑 및/또는 제한 엔도뉴클레아제 분해에 의해 이전에 확인될 것이고, 따라서 적절한 제한 엔도뉴클레아제를 사용하여 적절한 조직 소스로부터 단리될 수 있다. 몇몇 경우에, 플랭킹 서열의 완전 뉴클레오타이드 서열은 공지될 수 있다. 여기서, 플랭킹 서열은 핵산 합성 또는 클로닝에 대해 본 명세서에 기재된 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
플랭킹 서열 중 모두 또는 오직 일부가 공지되든, 이것은 중합효소 연쇄 반응(PCR)을 이용하여 및/또는 게놈 라이브러리를 동일한 또는 또 다른 종 유래의 적합한 프로브, 예컨대 올리고뉴클레오타이드 및/또는 플랭킹 서열 단편에 의해 스크리닝함으로써 얻어질 수 있다. 플랭킹 서열이 공지되어 있지 않은 경우, 플랭킹 서열을 함유하는 DNA의 단편은 예를 들어 암호화 서열 또는 심지어 또 다른 유전자 또는 유전자들을 함유할 수 있는 DNA의 더 큰 조각으로부터 단리될 수 있다. 단리는 적절한 DNA 단편을 생성하기 위한 제한 엔도뉴클레아제 분해, 이어서 아가로스 겔 정제, 퀴아젠(Qiagen)(등록상표) 칼럼 크로마토그래피(캘리포니아주 채츠워스), 또는 당업자에게 공지된 다른 방법을 이용한 단리에 의해 달성될 수 있다. 이 목적을 달성하기 위한 적합한 효소의 선택은 당해 분야의 당업자에게 용이하게 명확할 것이다.
복제 기원은 통상적으로 상업적으로 구입된 이 원핵생물 발현 벡터의 일부이고, 기원은 숙주 세포에서의 벡터의 증폭을 돕는다. 선택된 벡터가 복제 기원 부위를 함유하지 않는 경우, 이것은 공지된 서열에 기초하여 화학적으로 합성되고, 벡터에 결찰될 수 있다. 예를 들어, 플라스미드 pBR322(New England Biolabs(매사추세츠주 버벌리))로부터의 복제 기원은 대부분의 그람 음성 박테리아에 적합하고, 다양한 바이러스 기원(예를 들어, SV40, 폴리오마, 아데노바이러스, 수포성 구내염 바이러스(VSV), 또는 파필로마 바이러스, 예컨대 HPV 또는 BPV)은 포유동물 세포에서 클로닝 벡터에 유용하다. 일반적으로, 복제 기원 성분은 포유동물 발현 벡터에 필요하지 않다(예를 들어, SV40 기원은 바이러스 초기 프로모터를 또한 함유하므로 이것은 대개 유일하게 사용된다).
전사 종결 서열은 통상적으로 폴리펩타이드 암호화 구역의 말단 3'에 위치하고, 전사를 종결시키도록 작용한다. 보통, 원핵생물 세포에서의 전사 종결 서열은 G-C 농후 단편, 이어서 폴리-T 서열이다. 서열이 라이브러리로부터 용이하게 클로닝되거나 심지어 벡터의 일부로서 상업적으로 구입되지만, 이것은 또한 핵산 합성에 대한 방법, 예컨대 본 명세서에 기재된 것을 이용하여 용이하게 합성될 수 있다.
선택 가능한 마커 유전자는 선택적 배양 배지 중에 성장한 숙주 세포의 생존 및 성장에 필요한 단백질을 암호화한다. 통상적인 선택 마커 유전자는 (a) 원핵생물 숙주 세포에 대해 항생제 또는 다른 독소, 예를 들어 암피실린, 테트라사이클린 또는 카나마이신에 내성을 부여하거나; (b) 세포의 영양요구성 결핍을 보완하거나; (c) 복합 또는 한정 배지로부터 이용 가능하지 않은 중요한 영양소를 공급하는 단백질을 암호화한다. 특이적 선택 가능한 마커는 카나마이신 내성 유전자, 암피실린 내성 유전자 및 테트라사이클린 내성 유전자이다. 유리하게는, 네오마이신 내성 유전자는 원핵생물 및 진핵생물 숙주 세포 둘 다에서 선택에 대해 또한 사용될 수 있다.
다른 선택 가능한 유전자는 발현되는 유전자를 증폭시키기 위해 사용될 수 있다. 증폭은 성장 또는 세포 생존에 중요한 단백질의 생성에 필요한 유전자가 재조합 세포의 연속 생성의 염색 내에 탠덤식으로 반복되는 과정이다. 포유동물 세포에 적합한 선택 가능한 마커의 예는 다이하이드로엽산 환원효소(DHFR) 및 프로모터 없는 티미딘 키나제 유전자를 포함한다. 포유동물 세포 형질전환체는 오직 형질전환체가 벡터에 존재하는 선택 가능한 유전자에 의해 생존에 독특하게 적합한 선택 압력 하에 놓인다. 선택 압력은 배지 중의 선택 물질의 농도가 연속하여 증가하여서, 선택 가능한 유전자 및 또 다른 유전자를 암호화하는 DNA, 예컨대 C5 폴리펩타이드 또는 C5 에피토프에 결합하는 항체 둘 다의 증폭을 발생시키는 조건 하에 형질전환된 세포를 배양함으로써 부여된다. 그 결과, 증가한 분량의 폴리펩타이드, 예컨대 항-C5 항체는 증폭된 DNA로부터 합성된다.
리보솜 결합 부위는 보통 mRNA의 번역 개시에 필요하고, 샤인-달가르노(Shine-Dalgarno) 서열(원핵생물) 또는 코작(Kozak) 서열(진핵생물)에 의해 규명된다. 요소는 통상적으로 프로모터의 3' 및 발현되는 폴리펩타이드의 암호화 서열의 5'에 위치한다.
몇몇 경우에, 예컨대 글라이코실화가 진핵생물 숙주 세포 발현 시스템에서 원해지는 경우, 글라이코실화 또는 수율을 개선하기 위해 다양한 프리- 또는 프로서열을 조작할 수 있다. 예를 들어, 특정한 신호 펩타이드의 펩티다제 절단 부위를 변경하거나, 글라이코실화에 또한 영향을 미칠 수 있는 프로서열을 첨가할 수 있다. 최종 단백질 생성물은 (성숙 단백질의 제1 아미노산에 대한) -1 위치에서 발현에 따른 하나 이상의 추가적인 아미노산을 가질 수 있고, 이것은 전체로 제거될 수 없다. 예를 들어, 최종 단백질 생성물은 아미노 말단에 부착된 펩티다제 절단 부위에서 발견되는 1개 또는 2개의 아미노산 잔기를 가질 수 있다. 대안적으로, 효소가 성숙 폴리펩타이드 내에 이러한 부위에서 절단되는 경우, 몇몇 효소 절단 부위의 사용은 원하는 폴리펩타이드의 약간 절두된 형태를 생성시킬 수 있다.
본 개시내용의 발현 및 클로닝 벡터는 숙주 유기체에 의해 인식되고 C5 항체를 암호화하는 분자에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 통상적으로 함유할 것이다. 프로모터는 구조적 유전자의 전사를 제어하는 (일반적으로 약 100 내지 1000bp 내의) 구조적 유전자의 시작 코돈의 상류(즉, 5')에 위치한 비전사 서열이다. 프로모터는 2개의 종류 중 하나로 종래대로 그룹화된다: 유도성 프로모터 및 구성적 프로모터. 유도성 프로모터는 영양소의 존재 또는 부재 또는 온도의 변화와 같은 배양 조건에서의 여러 변화에 반응하여 이의 제어 하에 DNA로부터 증가한 전사 수준을 개시시킨다. 구성적 프로모터는 다른 한편 작동 가능하게 연결된, 즉 유전자 발현에 대해 제어하지 않거나 약간 제어하는, 유전자를 균일하게 전사한다. 다양한 잠재적 숙주 세포에 의해 인식된 다수의 프로모터는 널리 공지되어 있다. 적합한 프로모터는 제한 효소 절단에 의해 소스 DNA로부터 프로모터를 제거하고 원하는 프로모터 서열을 벡터로 삽입함으로써 본 개시내용의 C5 항체를 포함하는 중쇄 또는 경쇄를 암호화하는 DNA에 작동 가능하게 연결된다.
몇몇 실시형태에서, 효모 세포는 현재 개시된 항-C5 항체를 생성하도록 사용될 수 있다. 효모 숙주와 사용하기에 적합한 프로모터는 당해 분야에 또한 널리 공지되어 있다. 효모 인핸서는 효모 프로모터와 유리하게 사용된다. 포유동물 숙주 세포와 사용하기에 적합한 프로모터는 널리 공지되어 있고, 바이러스, 예컨대 폴리오마 바이러스, 계두 바이러스, 아데노바이러스(예컨대, 아데노바이러스 2), 소 파필로마 바이러스, 조류 육종 바이러스, 사이토메갈로 바이러스, 레트로바이러스, B형 간염 바이러스 및 또는 유인원 바이러스 40(SV40)의 게놈으로부터 얻은 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 다른 적합한 포유동물 프로모터는 비상동성 포유동물 프로모터, 예를 들어 열 쇼크 프로모터 및 액틴 프로모터를 포함한다.
관심 있을 수 있는 추가적인 프로모터는 SV40 초기 프로모터(Benoist and Chambon, 1981, Nature 290:304-310); CMV 프로모터(Thornsen et al., 1984, Proc. Natl. Acad. U.S.A. 81:659-663); 라우스(Rous) 육종 바이러스의 3' 긴 말단 반복에 함유된 프로모터(Yamamoto et al., 1980, Cell 22:787-797); 헤르페스 티미딘 키나제 프로모터(Wagner et al., 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78:1444-1445); 메탈로티오닌 유전자로부터의 프로모터 및 조절 서열(Prinster et al., 1982, Nature 296:39-42); 및 원핵생물 프로모터, 예컨대 베타-락타마제 프로모터(Villa-Kamaroff et al., 1978, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 75:3727-3731); 또는 tac 프로모터(DeBoer et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:21-25)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 조직 특이성을 발현하고 형질전환 동물에서 사용되는 하기 동물 전사 제어 구역이 또한 관심 있다: 췌장 선포 세포에서 활성인 엘라스타제 I 유전자 제어 구역(Swift et al., 1984, Cell 38:639-646; Ornitz et al., 1986, Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 50:399-409; MacDonald, 1987, Hepatology 7:425-515); 췌장 베타 세포에서 활성인 인슐린 유전자 제어 구역(Hanahan, 1985, Nature 315:115-122); 림프성 세포에서 활성인 면역글로불린 유전자 제어 구역(Grosschedl et al., 1984, Cell 38:647-658; Adames et al., 1985, Nature 318:533-538; Alexander et al., 1987, Mol. Cell. Biol. 7:1436-1444); 고환, 유방, 림프성 및 비만 세포에서 활성인 마우스 유방 종양 바이러스 제어 구역(Leder et al., 1986, Cell 45:485-495); 간에서 활성인 알부민 유전자 제어 구역(Pinkert et al., 1987, Genes and Devel. 1 :268-276); 간에서 활성인 알파-태아-단백질 유전자 제어 구역(Krumlauf et al., 1985, Mol. Cell. Biol. 5:1639-1648; Hammer et al., 1987, Science 253:53-58); 간에서 활성인 알파 1-항트립신 유전자 제어 구역(Kelsey et al., 1987, Genes and Devel. 1:161-171); 골수성 세포에서 활성인 베타-글로빈 유전자 제어 구역(Mogram et al., 1985, Nature 315:338-340; Kollias et al., 1986, Cell 46:89-94); 뇌에서의 올리고수지상 세포에서 활성인 미엘린 염기성 단백질 유전자 제어 구역(Readhead et al., 1987, Cell 48:703-712); 골격근에서 활성인 미오신 경쇄-2 유전자 제어 구역(Sani, 1985, Nature 314:283-286); 및 시상하부에서 활성인 고나도트로핀 방출 호르몬 유전자 제어 구역(Mason et al., 1986, Science 234:1372-1378).
인핸서 서열은 더 고등의 진핵생물에 의한 본 개시내용의 C5 항체를 포함하는 경쇄 또는 중쇄를 암호화하는 DNA의 전사를 개시하기 위해 벡터에 삽입될 수 있다. 인핸서는 전사를 증가시키기 위해 프로모터에서 작용하는, 보통 약 10-300bp 길이의, DNA의 시스 작용 요소이다. 인핸서는 전사 단위의 5' 및 3' 둘 다 위치에서 발견되는 비교적 배향 및 위치 독립적이다. 포유동물 유전자로부터 이용 가능한 여러 인핸서 서열이 공지되어 있다(예를 들어, 글로빈, 엘라스타제, 알부민, 알파-태아-단백질 및 인슐린). 통상적으로, 그러나, 바이러스로부터의 인핸서를 사용한다. 당해 분야에 공지된 SV40 인핸서, 사이토메갈로 바이러스 초기 프로모터 인핸서, 폴리오마 인핸서 및 아데노바이러스 인핸서는 진핵생물 프로모터의 활성화에 대한 예시적인 인핸싱 요소이다. 인핸서가 벡터에서 암호화 서열의 5' 또는 3'에 위치할 수 있으면서, 이것은 통상적으로 프로모터로부터 부위 5'에 위치한다. 적절한 네이티브 또는 비상동성 신호 서열(리더 서열 또는 신호 펩타이드)을 암호화하는 서열은 항체의 세포외 분비를 촉진하기 위해 발현 벡터로 혼입될 수 있다. 신호 펩타이드 또는 리더의 선택은 항체가 생성되는 숙주 세포의 유형에 따라 달라지고, 비상동성 신호 서열은 네이티브 신호 서열을 대체할 수 있다. 포유동물 숙주 세포에서 기능적인 신호 펩타이드의 예는 하기를 포함한다: 미국 특허 제4,965,195호에 기재된 인터류킨-7(IL-7)에 대한 신호 서열; 문헌[Cosman et al.,1984, Nature 312:768]에 기재된 인터류킨-2 수용체에 대한 신호 서열; EP 특허 제0367 566호에 기재된 인터류킨-4 수용체 신호 펩타이드; 미국 특허 제4,968,607호에 기재된 I형 인터류킨-1 수용체 신호 펩타이드; EP 특허 제0 460 846호에 기재된 II형 인터류킨-1 수용체 신호 펩타이드.
본 개시내용의 현재 청구된 항체를 발현하기 위한 발현 벡터는 시작 벡터, 예컨대 상업적으로 구입 가능한 벡터로부터 작제될 수 있다. 이러한 벡터는 모든 원하는 플랭킹 서열을 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 플랭킹 서열이 벡터에 이미 존재하지 않을 때, 이것은 개별적으로 얻어지고 벡터에 결찰될 수 있다. 각각의 플랭킹 서열을 얻는 방법은 당해 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있다.
벡터가 작제되고, 경쇄, 중쇄를 암호화하는 핵산 분자, 또는 항-C5 항체 암호화 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄가 벡터의 적절한 부위로 삽입된 후, 완전한 벡터는 증폭 및/또는 폴리펩타이드 발현을 위해 적합한 숙주 세포로 삽입될 수 있다. 선택된 숙주 세포로 항-C5 항체에 대한 발현 벡터의 형질전환은 형질감염, 감염, 인산칼슘 공침, 전기천공, 마이크로주사, 리포펙틴, DEAE-덱스트란 매개 형질감염, 또는 다른 공지된 기법을 포함하는 널리 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 선택된 방법은 부분적으로 사용하고자 하는 숙주 세포의 유형의 기능일 것이다. 이 방법 및 다른 적합한 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 상기 Sambrook 등의 문헌(2001)에 기재되어 있다.
숙주 세포는, 적절한 조건 하에 배양될 때, (숙주 세포가 이것을 배지로 분비하는 경우) 배양 배지로부터 또는 직접적으로 (이적이 분비되지 않는 경우) 이것을 생성하는 숙주 세포로부터 후속하여 수집될 수 있는 항-C5 항체를 합성시킨다. 적절한 숙주 세포의 선택은 다양한 인자, 예컨대 원하는 발현 수준, 활성에 바람직하거나 필요한 폴리펩타이드 변형(예컨대, 글라이코실화 또는 포스포릴화) 및 생물학적 활성 분자로의 폴딩의 용이성에 따라 달라질 것이다. 숙주 세포는 진핵생물 또는 원핵생물일 수 있다.
발현을 위해 숙주로서 이용 가능한 포유동물 세포주는 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 중국 햄스터 난소(Chinese hamster ovary: CHO) 세포, HeLa 세포, 베이비 햄스터 신장(baby hamster kidney: BHK) 세포, 원숭이 신장 세포(COS), 인간 간세포 암종 세포(예를 들어, Hep G2), 및 다수의 다른 세포주(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 미국 균주 은행(American Type Culture Collection: ATCC)으로부터 이용 가능한 불활화된 세포주를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 소정의 실시형태에서, 세포주는 어떤 세포주가 높은 발현 수준을 가지고 C5 결합 특성을 가지는 항체를 구성적으로 생성하는지를 결정하는 것을 통해 선택될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 그 자체의 항체를 만들지 않지만 비상동성 항체를 만들고 분비하는 능력을 가지는 B 세포 계통으로부터의 세포주를 선택할 수 있다.
진단학적 및 치료학적 목적을 위한 항-C5 항체의 용도
본 개시내용의 항체는 생물학적 샘플에서의 C5 및/또는 C5b의 검출 및 C5 단백질을 생성하는 세포 또는 조직의 확인에 유용하다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 항-C5 항체는 조직 또는 세포에서 발현된 C5 또는 혈청 또는 조직에서, 또는 세포 상에 C5b를 검출하고/하거나 정량화하기 위한 진단학적 검정, 예를 들어 결합 검정에서 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, C5에 특이적으로 결합하는 본 개시내용의 항체는 이를 필요로 하는 환자에서 보체 또는 C5 매개 질환의 치료에서 사용될 수 있다. 또한, 본 개시내용의 항-C5 항체는 C5가 다른 보체 단백질과 복합체를 형성하는 것을 저해하여, 세포 또는 조직에서 C5의 생물학적 활성을 조절하기 위해 사용될 수 있다. C5에 결합하는 항체는 따라서 다른 결합 화합물과의 상호작용을 조절하고/하거나 차단할 수 있고, 그러므로 보체 및 C5 매개 질환을 경감시키는 데 있어서 치료학적 용도를 가질 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 항-C5 항체에 의한 C5의 결합은 C5 매개 보체 캐스케이드를 파괴시킬 수 있다.
진단학적 방법
본 개시내용의 항체는 보체 또는 C5와 연관된 질환 및/또는 병태를 검출하거나, 진단하거나, 모니터링하기 위한 진단학적 목적에 사용될 수 있다. 본 개시내용은 당해 분야의 당업자에게 공지된 전통적인 면역조직학적 방법을 이용하여 샘플 중의 C5의 존재의 검출을 제공한다(예를 들어, 문헌[Tijssen, 1993, Practice and Theory of Enzyme Immunoassays, vol 15 (Eds R.H. Burdon and P.H. van Knippenberg, Elsevier, Amsterdam); Zola, 1987, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, pp. 147-158 (CRC Press, Inc.); Jalkanen et al., 1985, J. Cell. Biol. 101:976-985; Jalkanen et al., 1987, J. Cell Biol. 105:3087-3096]). C5의 검출은 생체내 또는 실험실내 수행될 수 있다.
본 명세서에 제공된 진단학적 용도는 C5의 발현을 검출하기 위한 항체의 용도를 포함한다. C5의 존재의 검출에서 유용한 방법의 예는 면역검정, 예컨대 효소 결합 면역흡착 검정(enzyme linked immunosorbent assay: ELISA) 및 방사면역검정(radioimmunoassay: RIA)을 포함한다.
진단학적 용도를 위해, 항체는 통상적으로 검출 가능한 라벨링 그룹에 의해 표지될 수 있다. 적합한 라벨링 그룹은 방사성 동위원소 또는 방사성핵종(예를 들어, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I), 형광 그룹(예를 들어, FITC, 로다민, 란탄족 인광체), 효소 그룹(예를 들어, 겨자무과산화효소, β-갈락토시다제, 루시퍼라제, 알칼리 포스파타제), 화학발광 그룹, 바이오티닐 그룹, 또는 2차 리포터에 의해 인식된 미리 결정된 폴리펩타이드 에피토프(예를 들어, 류신 지퍼 쌍 서열, 2차 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 실시형태에서, 라벨링 그룹은 잠재적 입체 장애를 감소시키기 위해 다양한 길이의 스페이서 암을 통해 항체에 커플링된다. 단백질을 표지하기 위한 다양한 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 본 개시내용을 수행하는 데 있어서 사용될 수 있다.
본 개시내용의 일 양상은 C5를 발현하는 세포 또는 세포들을 확인하는 것을 제공한다. 구체적인 실시형태에서, 항체는 라벨링 그룹에 의해 표지되고, C5에 대한 표지된 항체의 결합이 검출된다. 추가의 구체적인 실시형태에서, C5에 대한 항체의 결합은 생체내 검출될 수 있다. 추가의 구체적인 실시형태에서, 항체/C5 복합체는 당해 분야에 공지된 기법을 이용하여 단리되고 측정된다. 예를 들어, 문헌[Harlow and Lane, 1988, Antibodies: A Laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor (ed. 1991 and periodic supplements); John E. Coligan, ed., 1993, Current Protocols In Immunology New York: John Wiley & Sons]을 참조한다.
본 개시내용의 또 다른 양상은 C5에 대핸 결합에 대해 본 개시내용의 항-C5 항체와 경쟁하는 시험 분자의 존재를 검출하는 것을 제공한다. 이러한 검정의의 예는 시험 분자의 존재 또는 부재 하에 C5의 일정량을 함유하는 용액 중에 유리 항체의 양을 검출하는 것을 수반할 것이다. 유리 항체(즉, C5에 결합되지 않은 항체)의 양의 증가는 시험 분자가 C5 결합에 대해 항-C5 항체와 경쟁할 수 있다는 것을 나타낼 것이다. 일 실시형태에서, 항체는 라벨링 그룹에 의해 표지된다. 대안적으로, 시험 분자는 표지되고, 유리 시험 분자의 양은 항체의 존재 및 부재 하에 모니터링된다.
적응증
보체 시스템은 죽상동맥경화증, 급성 심근경색 이후 허혈-재관류, 헤노흐-쇤라인 자색반 신장염, 면역 복합 혈관염, 류마티스 관절염, 혈관염, 동맥류, 뇌졸중, 심근병증, 출혈성 쇼크, 충돌 손상, 다발성 장기 부전, 저혈량성 쇼크 및 장관 허혈, 이식 거부, 심장 수술, PTCA, 자연 유산, 뉴런 손상, 척수 손상, 중증 근무력증, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 갈랑 바레 증후군, 파킨슨병, 알츠하이머병, 급성 호흡 곤란 증후군, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 수혈 관련 급성 폐 손상, 급성 폐 손상, 굿패스쳐병, 심근경색, 심폐 우회술 후 염증, 심폐 우회술, 패혈성 쇼크, 이식 거부, 이종 이식, 화상 손상, 전신 홍반성 낭창, 막성 신장염, 베게너 질환, 건선, 유사천포창, 피부근염, 항인지질 증후군, 염증성 장 질환, 혈액투석, 류코포레시스, 혈장교환술, 헤파린 유도 체외 막 산소화장치 LDL 침전, 체외 막 산소화장치 및 황반변성을 포함하는 여러 급성 및 만성 병태에 기여하는 것에 연루된다.
황반 퇴행성 질환, 예컨대 모든 병기의 연령 관련 황반변성(AMD), 예컨대 건성 및 습성(비삼출성 및 삼출성) 형태, 맥락막 신생혈관화(CNV), 포도막염, 당뇨병 및 다른 허혈 관련 망막병증, 및 다른 눈내 신생혈관 질환, 예컨대 당뇨병 황반 부종, 병리학적 근시, 폰 히펠-린다우 질환, 눈의 히스토플라스마증, 중앙 망막 정맥 폐색(CRVO), 각막 신생혈관화, 및 망막 신생혈관화. 보체 관련 눈 병태의 일 그룹은 연령 관련 황반변성(AMD), 예컨대 비삼출성(습성) 및 삼출성(건성 또는 위축성) AMD, 맥락막 신생혈관화(CNV), 당뇨병 망막병증(DR) 및 내안구염을 포함한다.
현재 개시된 항-C5 항체는 하나 이상의 사이토카인, 림포카인, 조혈 인자(들) 및/또는 소염제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 명세서에 언급된 질환 및 장애의 치료는 본 명세서에 제공된 하나 이상의 항-C5 항체에 의한 치료제와 조합(예비치료, 후치료, 또는 공존 치료)된 통증 및 염증의 제어를 위한 제1선 약물의 용도를 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 약물은 비스테로이드성, 소염 약물(non-steroidal, anti-inflammatory drug: NSAID)로 분류된다. 2차 치료제는 코티코스테로이드, 서방 작용 항류마티스 약물(slow acting antirheumatic drug: SAARD), 또는 질환 변형(DM) 약물을 포함한다. 하기 화합물에 관한 정보는 문헌[The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Sixteenth Edition, Merck, Sharp & Dohme Research Laboratories, Merck & Co., Rahway, N.J. (1992) 및 Pharmaprojects, PJB Publications Ltd.]에서 발견될 수 있다.
구체적인 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 언급된 질환 및 장애의 치료를 위한 항체 및 임의의 하나 이상의 NSAID의 용도에 관한 것이다. NSAID는 적어도 부분적으로 프로스타글란딘 합성의 저해에 이의 소염 작용을 가진다(Goodman and Gilman in "The Pharmacological Basis of Therapeutics," MacMillan 7th Edition (1985)). NSAID는 (1) 살리실산 유도체; (2) 프로피온산 유도체; (3) 아세트산 유도체; (4) 페남산 유도체; (5) 카복실산 유도체; (6) 뷰티르산 유도체; (7) 옥시캄; (8) 피라졸 및 (9) 피라졸론의 9개의 그룹으로 분류될 수 있다.
또 다른 구체적인 실시형태에서, 본 개시내용은 임의의 하나 이상의 살리실산 유도체, 프로드럭 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합(예비치료, 후치료, 또는 공존 치료)된 항체의 용도에 관한 것이다. 이러한 살리실산 유도체, 프로드럭 에스터 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 아세트아미노살롤, 알록시프린, 아스피린, 베노릴레이트, 브로모살리게닌, 칼슘 아세틸살리실레이트, 콜린 마그네슘 트라이살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 디플루시날, 에테르살레이트, 펜도살, 겐티신산, 글리콜 살리실레이트, 이미다졸 살리실레이트, 라이신 아세틸살리실레이트, 메살라민, 모르롤린 살리실레이트, 1-나프틸 살리실레이트, 올살라진, 파르살마이드, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐 살리실레이트, 살라세트아마이드, 살리실아마이드 O-아세트산, 살살레이트, 나트륨 살리실레이트 및 설파살라진을 포함한다. 유사한 진통 및 소염 특성을 가지는 구조적으로 관련된 살리실산 유도체는 또한 이 그룹에 포함되는 것으로 의도된다.
추가적인 구체적인 실시형태에서, 본 개시내용은 임의의 하나 이상의 프로피온산 유도체, 프로드럭 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합(예비치료, 후치료, 또는 공존 치료)된 항체의 용도에 관한 것이다. 프로피온산 유도체, 프로드럭 에스터, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 알미노프로펜, 페녹사프로펜, 부클록산, 카르프로펜, 덱신도프로펜, 페노프로펜, 플루녹사프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 푸르클로프로펜, 이부프로펜, 이부프로펜 알루미늄, 이부프록삼, 인도프로펜, 이소프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 옥사프로진, 피케토프로펜, 피메프로펜, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티진산, 피리독시프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜을 포함한다. 유사한 진통 및 소염 특성을 가지는 구조적으로 관련된 프로피온산 유도체는 또한 이 그룹에 포함되는 것으로 의도된다.
훨씬 또 다른 구체적인 실시형태에서, 본 개시내용은 임의의 하나 이상의 아세트산 유도체, 프로드럭 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합(예비치료, 후치료, 또는 공존 치료)된 항체의 용도에 관한 것이다. 아세트산 유도체, 프로드럭 에스터, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 아세메타신, 알클로페낙, 암페낙, 부펙사막, 신메타신, 클로피락, 델메타신, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙 나트륨, 에토돌락, 펠비낙, 펜클로페낙, 펜클로락, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 글루카메타신, 이부페낙, 인도메타신, 이소페졸락, 이속세팍, 이나조락, 메티아진산, 옥사메타신, 옥스피낙, 피메타신, 프로글루메타신, 술린닥, 탈메타신, 티아라마이드, 티오피낙, 톨메틴, 톨메틴 나트륨, 지도메타신 및 조메피락을 포함한다. 유사한 진통 및 소염 특성을 가지는 구조적으로 관련된 아세트산 유도체는 또한 이 그룹에 포함되는 것으로 의도된다.
또 다른 구체적인 실시형태에서, 본 개시내용은 임의의 하나 이상의 페남산 유도체, 프로드럭 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합(예비치료, 후치료, 또는 공존 치료)된 항체의 용도에 관한 것이다. 페남산 유도체, 프로드럭 에스터 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 엔페남산, 에토페나메이트, 플루페남산, 이소닉신, 메클로페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 메도페남산, 메페남산, 니플룸산, 탈니플루메이트, 테로페나메이트, 톨페남산 및 우페나메이트를 포함한다. 유사한 진통 및 소염 특성을 가지는 구조적으로 관련된 페남산 유도체는 또한 이 그룹에 포함되는 것으로 의도된다.
추가적인 구체적인 실시형태에서, 본 개시내용은 임의의 하나 이상의 카복실산 유도체, 프로드럭 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합(예비치료, 후치료, 또는 공존 치료)된 항체의 용도에 관한 것이다. 사용될 수 있는 카복실산 유도체, 프로드럭 에스터, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 클리다낙, 디플루니살, 플루페니살, 이노리딘, 케토롤락 및 티노리딘을 포함한다. 유사한 진통 및 소염 특성을 가지는 구조적으로 관련된 카복실산 유도체는 또한 이 그룹에 포함되는 것으로 의도된다.
훨씬 또 다른 구체적인 실시형태에서, 본 개시내용은 임의의 하나 이상의 뷰티르산 유도체, 프로드럭 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합(예비치료, 후치료, 또는 공존 치료)된 항체의 용도에 관한 것이다. 뷰티르산 유도체, 프로드럭 에스터, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 부마디존, 부티부부펜, 펜부펜 및 젠부신을 포함한다. 유사한 진통 및 소염 특성을 가지는 구조적으로 관련된 뷰티르산 유도체는 또한 이 그룹에 포함되는 것으로 의도된다.
또 다른 구체적인 실시형태에서, 본 개시내용은 임의의 하나 이상의 옥시캄, 프로드럭 에스터, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합(예비치료, 후치료, 또는 공존 치료)된 항체의 용도에 관한 것이다. 옥시캄, 프로드럭 에스터, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 드록시캄, 에놀리캄, 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄, 테녹시캄 및 4-하이드록실-1,2-벤조티아진 1,1-디옥사이드 4-(N-페닐)-카복스아마이드를 포함한다. 유사한 진통 및 소염 특성을 가지는 구조적으로 관련된 옥시캄은 또한 이 그룹에 포함되는 것으로 의도된다.
훨씬 또 다른 구체적인 실시형태에서, 본 개시내용은 임의의 하나 이상의 피라졸, 프로드럭 에스터, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합(예비치료, 후치료, 또는 공존 치료)된 항체의 용도에 관한 것이다. 사용될 수 있는 피라졸, 프로드럭 에스터, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 디페나미졸 및 에피리졸을 포함한다. 유사한 진통 및 소염 특성을 가지는 구조적으로 관련된 피라졸은 또한 이 그룹에 포함되는 것으로 의도된다.
추가적인 구체적인 실시형태에서, 본 개시내용은 임의의 하나 이상의 피라졸론, 프로드럭 에스터, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합(예비치료, 후치료, 또는 공존 치료)된 항체의 용도에 관한 것이다. 사용될 수 있는 피라졸론, 프로드럭 에스터 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 아파존, 아자프로파존, 벤즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 모라존, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피페부존, 프로필펜아존, 라미페나존, 숙시부존 및 티아졸리노부타존을 포함한다. 유사한 진통 및 소염 특성을 가지는 구조적으로 관련된 피라졸론은 또한 이 그룹에 포함되는 것으로 의도된다.
또 다른 구체적인 실시형태에서, 본 개시내용은 임의의 하나 이상의 하기 NSAID와 조합(예비치료, 후치료, 또는 공존 치료)된 항체의 용도에 관한 것이다: ε-아세트아미도카프로산, S-아데노실-메티오닌, 3-아미노-4-하이드록시뷰티르산, 아미세트리온, 안트라자펜, 안트라페닌, 벤다작, 벤다작 리시네이트, 벤지다민, 베프로진, 브로페라몰, 부콜롬, 부페졸락, 시프로쿼아존, 클록시메이트, 다지다민, 데복사메트, 데토미딘, 디펜피라마이드, 디펜피라마이드, 디피살라민, 디타졸, 에모르파존, 파네티아졸 메실레이트, 펜플루미졸, 플록타페닌, 플루미졸, 플루닉신, 플루프로쿼아존, 포피르톨린, 포스포살, 구아니메살, 구아이아졸론, 이소닉시른, 레페타민 HCl, 레플루모나이드, 로페미졸, 로티파졸, 라이신 클로닉시네이트, 메세클라존, 나부메톤, 닉틴돌, 니메술라이드 오르고테인, 오르파녹신, 옥사세프롤, 옥사파돌, 파라닐린, 페리속살, 페리속살 시트레이트, 피폭심, 피프록센, 피라졸락, 피르페니돈, 프로쿼아존, 프록사졸, 티엘라빈 B, 티플라미졸, 티메가딘, 토렉틴, 톨파돌, 트립타미드 및 회사 코드 번호, 예컨대 480156S, AA861, AD1590, AFP802, AFP860, AI77B, AP504, AU8001, BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN100, EB382, EL508, F1044, FK-506, GV3658, ITF182, KCNTEI6090, KME4, LA2851, MR714, MR897, MY309, ONO3144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131, SCR152, SH440, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281, SY6001, TA60, TAI-901(4-벤조일-1-인단카복실산), TVX2706, U60257, UR2301 및 WY41770으로 지칭되는 것. NSAID와 유사한 진통 및 소염 특성을 가지는 구조적으로 관련된 NSAID는 또한 이 그룹에 포함되는 것으로 의도된다.
훨씬 또 다른 구체적인 실시형태에서, 본 개시내용은 급성 및 만성 염증, 예컨대 류마티스 질환, 이식편 대 숙주 질환 및 다발성 경화증을 포함하는 본 명세서에 언급된 질환 및 장애의 치료를 위한 임의의 하나 이상의 코티코스테로이드, 프로드럭 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합(예비치료, 후치료, 또는 공존 치료)된 항체의 용도에 관한 것이다. 코티코스테로이드, 프로드럭 에스터 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하이드로코티손 및 하이드로코티손, 예컨대 21-아세트옥시프레그네놀론, 알클로메라손, 알게스톤, 암시노나이드, 베클로메타손, 베타메타손, 베타메타손 발러레이트, 부데소나이드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손, 클로베타손 뷰티레이트, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코티손, 코르티바졸, 데플라자콘, 데소나이드, 데속시메라손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코르트, 플루클로로나이드, 플루메타손, 플루메타손피발레이트, 플루시놀론 아세토나이드, 플루니소라이드, 플루오시노나이드, 플루오로시놀론 아세토나이드, 플루오코르틴 뷰틸, 플루오코르톨론, 플루오코르톨론, 헥사노에이트, 디플루코르톨론 발러레이트, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란데놀라이드, 포르모코르탈, 할시노나이드, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 하이드로-코르타메이트, 하이드로코티손, 하이드로코티손 아세테이트, 하이드로-코티손 뷰티레이트, 하이드로코티손 포스페이트, 하이드로코티손 21-나트륨 숙시네이트, 하이드로코티손 테부테이트, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 21-디에드리아미노아세테이트, 프레드니솔론 인산나트륨, 프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 프레드니솔론 나트륨 21-m-설포벤조에이트, 프레드니솔론 나트륨 21-스테아로글리콜레이트, 프레드니솔론 테부테이트, 프레드니솔론 21-트라이메틸아세테이트, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 프레드닐리덴 21-다이에틸아미노아세테이트, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 베네토나이드 및 트리암시놀론 헥사세토나이드로부터 유래한 화합물을 포함한다. 유사한 진통 및 소염 특성을 가지는 구조적으로 관련된 코티코스테로이드는 또한 이 그룹에 포함되는 것으로 의도된다.
또 다른 구체적인 실시형태에서, 본 개시내용은 급성 및 만성 염증, 예컨대 류마티스 질환, 이식편 대 숙주 질환 및 다발성 경화증을 포함하는 본 명세서에 언급된 질환 및 장애의 치료를 위한 임의의 하나 이상의 서방 작용 항류마티스 약물(slow-acting antirheumatic drug: SAARD) 또는 질환 변경 항류마티스 약물(disease modifying antirheumatic drug: DMARD), 프로드럭 에스터, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합(예비치료, 후치료, 또는 공존 치료)된 항체의 용도에 관한 것이다. SAARD 또는 DMARD, 프로드럭 에스터 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 알로쿠프레이드 나트륨, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 아우로티오글리카나이드, 아자티오프린, 브레쿠이나르 나트륨, 부실라민, 칼슘 3-아우로티오-2-프로판올-1-설포네이트, 클로르암부실, 클로로퀸, 클로부자리트, 쿠프록솔린, 사이클로-포스파마이드, 사이클로스포린, 답손, 15-데옥시스페르구알린, 디아세레인, 글루코사민, 금 염(예를 들어, 사이클로퀸 금 염, 금 나트륨 티오말레이트, 금 나트륨 티오설페이트), 하이드록시클로로퀸, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 하이드록시우레아, 케부존, 레바미솔, 로벤자리트, 멜리틴, 6-머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미조리빈, 마이코페놀레이트 모페틸, 미오랄, 질소 머스타드, D-페니실라민, 피리딘올 이미다졸, 예컨대 SKNF86002 및 SB203580, 라파마이신, 티올, 티모포이에틴 및 빈크리스틴을 포함한다. 유사한 진통 및 소염 특성을 가지는 구조적으로 관련된 SAARD 또는 DMARD는 또한 이 그룹에 포함되는 것으로 의도된다.
또 다른 구체적인 실시형태에서, 본 개시내용은 급성 및 만성 염증을 포함하는 본 명세서에 언급된 질환 및 장애의 치료를 위한 임의의 하나 이상의 COX2 저해제, 프로드럭 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합(예비치료, 후치료, 또는 공존 치료)된 항체의 용도에 관한 것이다. COX2 저해제, 프로드럭 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 예는 예를 들어 셀레콕시브를 포함한다. 유사한 진통 및 소염 특성을 가지는 구조적으로 관련된 COX2 저해제는 또한 이 그룹에 포함되는 것으로 의도된다. COX-2 선택적 저해제의 예는 에토리콕시브, 발데콕시브, 셀레콕시브, 리코펠론, 루미라콕시브, 로페콕시브 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
훨씬 또 다른 구체적인 실시형태에서, 본 개시내용은 급성 및 만성 염증을 포함하는 본 명세서에 언급된 질환 및 장애의 치료를 위한 임의의 하나 이상의 항미생물제, 프로드럭 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합(예비치료, 후치료, 또는 공존 치료)된 항체의 용도에 관한 것이다. 항미생물제는 예를 들어 광범위한 종류의 페니실린, 세팔로스포린 및 다른 베타-락탐, 아미노글라이코사이드, 아졸, 퀴놀론, 마크롤라이드, 리파마이신, 테트라사이클린, 설폰아마이드, 린코사마이드 및 폴리믹신을 포함한다. 페니실린은 페니실린 G, 페니실린 V, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플록사실린, 암피실린, 암피실린/술바탐, 아목시실린, 아목시실린/클라불라네이트, 헵타실린, 사이클라실린, 바캄피실린, 카르베니실린, 카르베니실린 인다닐, 티카르실린, 티카르실린/클라불라네이트, 아즐로실린, 메즐로실린, 페페라실린 및 메실리남을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 세팔로스포린 및 다른 베타-락탐은 세팔로틴, 세파피린, 세팔렉신, 세프라딘, 세파졸린, 세파드록실, 세파클러, 세파만돌, 세포테탄, 세폭시틴, 세루록심, 세포니시드, 세포라딘, 세픽심, 세포탁심, 목사락탐, 세프티족심, 세트리악손, 세포페라존, 세프타지딤, 이미페넴 및 아즈트레오남을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 아미노글라이코사이드는 스트렙토마이신, 겐타미신, 토브라마이신, 아미카신, 네틸미신, 카나마이신 및 네오마이신을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 아졸은 플루코나졸을 포함하지만, 이것으로 제한되지는 않는다. 퀴놀론은 날리딕신산, 노르플록사신, 에녹사신, 시프로플록사신, 오플록신, 스파르플록신 및 테마플록사신을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 마크롤라이드는 에리쓰로마이신, 스피라마이신 및 아지쓰로마이신을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 리파마이신은 리팜핀을 포함하지만, 이것으로 제한되지는 않는다. 테트라사이클린은 스피사이클린, 클로르테트라사이클린, 클로모사이클린, 데메클로사이클린, 데옥시사이클린, 구아메사이클린, 라이메사이클린, 메클로사이클린, 메타사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 페니메피사이클린, 피파사이클린, 롤리테트라사이클린, 산사이클린, 세노시클린 및 테트라사이클린을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 설폰아마이드는 술파닐라마이드, 술파메톡사졸, 술파세트아마이드, 술파디아진, 술피속사졸 및 코-트리목사졸(트라이메토프림/술파메톡사졸)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 린코사마이드는 클린다마이신 및 린코마이신을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 폴리믹신(폴리펩타이드)은 폴리믹신 B 및 콜리스틴을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
치료 방법: 약제학적 제제, 투여 경로
치료학적 유효량의 하나 또는 복수의 본 개시내용의 항체를 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체, 가용화제, 유화제, 보존제 및/또는 아쥬번트와 함께 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 또한, 본 개시내용은 이러한 약제학적 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 환자는 인간 대상체 또는 동물 대상체일 수 있다.
하나 이상의 항-C5 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 C5 활성을 감소시키도록 사용될 수 있다. 하나 이상의 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 C5 활성과 연관된 결과, 증상 및/또는 병리학을 치료하는 데 사용될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 하나 이상의 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 보체 경로를 저해하는 방법에서 사용될 수 있다. 하나 이상의 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 C5 활성과 연관된 결과, 증상 및/또는 병리학을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 하나 이상의 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 MAC 생성을 저해하는 방법에서 사용될 수 있다. 하나 이상의 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 황반변성을 저해하는 방법에서 사용될 수 있다.
다양한 허용되는 제제 재료는 사용되는 투약량 및 농도에서 수혜자에게 비독성이다. 구체적인 실시형태에서, 치료학적 유효량의 항-C5 항체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
소정의 실시형태에서, 허용되는 제제 재료는 사용되는 투약량 및 농도에서 수혜자에게 비독성이다. 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 예를 들어 pH, 삼투도, 점도, 투명도, 색상, 등장성, 냄새, 무균성, 안정성, 용해 또는 방출 속도, 조성물의 흡수 또는 침투를 변경시키거나, 유지시키거나 보존시키는 제제 재료를 함유할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 적합한 제제 재료는 아미노산(예컨대, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 라이신); 항미생물제; 항산화제(예컨대, 아스코르브산, 황산나트륨 또는 나트륨 수소-설파이트); 완충제(예컨대, 보레이트, 중탄산염, 트리스-HCl, 시트레이트, 포스페이트 또는 다른 유기산); 벌크화제(예컨대, 만니톨 또는 글리신); 킬레이트화제(예컨대, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA)); 복합체화제(예컨대, 카페인, 폴리비닐피롤리돈, 베타-사이클로덱스트린 또는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린); 충전제; 모노사카라이드; 다이사카라이드; 및 다른 탄수화물(예컨대, 글루코스, 만노스 또는 덱스트린); 단백질(예컨대, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린); 착색제, 향료 및 희석제; 유화제; 친수성 중합체(예컨대, 폴리비닐피롤리돈); 저분자량 폴리펩타이드; 염 형성 반대이온(예컨대, 나트륨); 보존제(예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산, 살리실산, 티메로살, 펜에틸 알콜, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 소르브산 또는 수소 퍼옥사이드); 용매(예컨대, 글라이세린, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜); 당 알콜(예컨대, 만니톨 또는 소르비톨); 현탁제; 계면활성제 또는 습윤제(예컨대, 플루로닉, PEG, 소르비탄 에스터, 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트, 트리톤, 트로메타민, 레시틴, 콜레스테롤, 틸록사팔); 안정성 증대물질(예컨대, 수크로스 또는 소르비톨); 등장성 증대물질(예컨대, 알칼리 금속 할라이드, 나트륨 또는 칼륨 클로라이드, 만니톨 소르비톨); 전달 비히클; 희석제; 부형제 및/또는 약제학적 아쥬번트를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 문헌[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18th Edition, (A.R. Genrmo, ed.), 1990, Mack Publishing Company]을 참조한다.
소정의 실시형태에서, 최적 약제학적 조성물은 예를 들어 의도되는 투여 경로, 전달 포맷 및 원하는 투약량에 따라 당해 분야의 당업자에 의해 결정될 것이다. 예를 들어 상기 REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES 문헌을 참조한다. 소정의 실시형태에서, 이러한 조성물은 본 개시내용의 항체의 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 청소율에 영향을 미칠 수 있다. 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물 내의 1차 비히클 또는 담체는 사실상 수성 또는 비수성일 수 있다. 예를 들어, 적합한 비히클 또는 담체는 가능하게는 비경구 투여를 위해 조성물에 흔한 다른 재료가 보충된 주사용수, 생리학적 식염수 용액 또는 인공 뇌척수액일 수 있다. 중성 완충 식염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 식염수는 추가의 예시적인 비히클이다. 구체적인 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 pH 7.0-8.5의 트리스 완충제, 또는 약 pH 4.0-5.5의 아세테이트 완충제를 포함하고, 소르비톨 또는 이에 대한 적합한 치환체를 추가로 포함할 수 있다. 본 개시내용의 소정의 실시형태에서, C5 항체 조성물은 원하는 정도의 순도를 가지는 선택된 조성물을 동결건조 케이크 또는 수용액 형태의 임의의 제제 물질과 혼합함으로써 저장에 준비될 수 있다(상기 REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES). 추가로, 소정의 실시형태에서, C5 항체 생성물은 적절한 부형제, 예컨대 수크로스를 사용하여 동결건조물로서 제제화될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 비경구 전달에 선택될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 흡입을 위해 또는 소화관을 통한 전달을 위해, 예컨대 경구로 선택될 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 조성물의 제법은 당해 분야의 기술 내에 있다.
제제 성분은 투여 부위에 허용되는 농도로 존재할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 완충제는 생리학적 pH에서 또는 약간 더 낮은 pH에서, 통상적으로 약 5 내지 약 8의 pH 범위 내에 조성물을 유지시키도록 사용될 수 있다.
비경구 투여가 고려될 때, 본 개시내용에서 사용하기 위한 치료학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 비히클 중에 원하는 C5 항체를 포함하는 발열원 비함유의, 비경구로 허용되는 수용액의 형태로 제공될 수 있다. 비경구 주사에 특히 적합한 비히클은 C5 항체가 적절히 보존된 무균, 등장성 용액으로서 제제화되는 무균 증류수이다. 소정의 실시형태에서, 제제는 물질에 의한 원하는 분자의 제제, 예컨대 주사용 마이크로구, 생분해성 입자, 중합체 화합물(예컨대, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산), 비드 또는 리포솜을 포함할 수 있고, 이들은 데포 주사를 통해 전달될 수 있는 생성물의 제어 또는 지속 방출을 제공할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 순환 시 지속된 기간을 촉진하는 효과를 가지는 히알우론산을 또한 사용할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 이식 가능한 약물 전달 장치는 원하는 항체를 도입하기 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 흡입을 위해 제제화될 수 있다. 이 실시형태에서, C5 항체는 유리하게는 건조, 흡입 가능한 분말로 제제화된다. 구체적인 실시형태에서, C5 항체 흡입 용액은 에어로졸 전달을 위한 추진제와 또한 제제화될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 용액은 분무화될 수 있다. 폐 투여 및 제제 방법은 따라서 화학적으로 변형된 단백질의 폐 전달을 기술하는 국제 특허 출원 제PCT/US94/001875호(참조문헌으로 인용됨)에 추가로 기재되어 있다. 제제가 투여된 경구로 투여될 수 있는 것으로 또한 고려된다. 이러한 방식으로 투여되는 C5 항체는 고체 제형, 예컨대 정제 및 캡슐의 제제화에서 습관적으로 사용되는 담체와 함께 또는 담체 없이 제제화될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 캡슐은 생체이용률이 최대화되고 예비 전신 분해가 최소화될 때 위장관에서의 지점에서 제제의 활성 부분을 방출하도록 설계될 수 있다. 추가적인 물질은 C5 항체의 흡수가 수월하도록 포함될 수 있다. 희석제, 향료, 저융점 왁스, 식물성 오일, 활택제, 현탁제, 정제 붕괴제 및 결합제를 또한 사용할 수 있다.
유효 분량의 하나 또는 복수의 C5 항체를 정제의 제조에 적합한 비독성 부형제와의 혼합물로 포함하는 본 개시내용의 약제학적 조성물이 제공된다. 정제를 무균 물, 또는 또 다른 적절한 비히클 중에 용해함으로써, 용액은 단위 용량 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨, 락토스, 또는 인산칼슘; 또는 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴, 또는 아카시아; 또는 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 또는 활석을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
지속 또는 제어 전달 제제에서 C5 항체를 포함하는 제제를 포함하는 추가적인 약제학적 조성물이 당해 분야의 당업자에게 명확할 것이다. 다양한 다른 지속 또는 제어 전달 수단, 예컨대 리포솜 담체, 생분해성 마이크로입자 또는 다공성 비드 및 데포 주사를 제제화하기 위한 기법은 당해 분야의 당업자에게 또한 공지되어 있다. 예를 들어 약제학적 조성물의 전달을 위한 다공성 중합체 마이크로입자의 제어 방출을 기술하는 국제 특허 출원 제PCT/US93/00829호(참조문헌으로 인용됨)를 참조한다. 지속 방출 제제는 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태의 반투과성 중합체 매트릭스를 포함할 수 있다. 지속 방출 매트릭스는 폴리에스터, 하이드로겔, 폴리락타이드(미국 특허 제3,773,919호 및 유럽 특허 출원 공보 제EP 058481호(이들 각각은 참조문헌으로 인용됨)에 개시된 바대로), L-글루탐산 및 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체(Sidman et al., 1983, Biopolymers 2:547-556), 폴리(2-하이드록시에틸-이네타크릴레이트)(Langer et al., 1981, J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277 and Langer, 1982, Chem. Tech. 12:98-105), 에틸렌 비닐 아세테이트(상기 Langer 등의 문헌(1981)) 또는 폴리-D(-)-3-하이드록시뷰티르산(유럽 특허 출원 공보 EP 제133,988호)을 포함할 수 있다. 지속 방출 조성물은 당해 분야에 공지된 임의의 여러 방법에 의해 제조될 수 있는 리포솜을 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Eppstein et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688-3692]; 유럽 특허 출원 공보 EP 제036,676호; EP 제088,046호 및 EP 제143,949호(참조문헌으로 인용됨)를 참조한다.
생체내 투여에 사용되는 약제학적 조성물은 통상적으로 무균 제제로서 제공된다. 살균은 무균 여과 막을 통해 여과에 의해 달성될 수 있다. 조성물이 동결건조될 때, 이 방법을 이용한 살균은 동결건조 및 재구성 전에 또는 후에 수행될 수 있다. 비경구 투여를 위한 조성물은 동결건조 형태 또는 용액 중에 저장될 수 있다. 비경구 조성물은 일반적으로 무균 접근 포트를 가지는 용기, 예를 들어 정맥내 용액 백 또는 피하 주사침이 관통할 수 있는 스톱퍼를 가지는 바이알에 위치한다.
약제학적 조성물이 제제화되면, 이것은 용액, 현탁액, 겔, 에멀션, 고체, 결정, 또는 탈수 또는 동결건조 분말로서 무균 바이알 내에 저장될 수 있다. 이러한 제제는 사용 준비(ready-to-use) 형태 또는 투여 전에 재구성되는 형태(예를 들어, 동결건조 형태)로 저장될 수 있다. 본 개시내용은 또한 단일-용량 투여 단위를 생성하기 위한 키트를 제공한다. 본 개시내용의 키트는 각각 건조된 단백질을 가지는 제1 용기 및 수성 제제를 가지는 제2 용기 둘 다를 함유할 수 있다. 본 개시내용의 소정의 실시형태에서, 단일 및 다중 챔버 프리필드 주사기(예를 들어, 액체 주사기 및 동결주사기)를 함유하는 키트가 제공된다.
사용되는 C5 항체 함유 약제학적 조성물의 치료학적 유효량은 예를 들어 치료학적 상황 및 목적에 따라 달라질 것이다. 당해 분야의 당업자는 치료에 대한 적절한 투약량 수준이 부분적으로 전달되는 분자, C5 항체가 사용되는 적응증, 투여 경로, 및 환자의 몸집(체중, 신체 표면 또는 장기 크기) 및/또는 상태(연령 및 일반 건강)에 따라 달라질 것이라는 것을 이해할 것이다. 소정의 실시형태에서, 임상의는 투약량을 적정하고 최적 치료학적 효과를 얻기 위한 투여 경로를 변형시킬 수 있다. 통상적인 투약량은 상기 언급된 인자에 따라 약 0.1㎍/㎏ 내지 약 30㎎/㎏까지 또는 이것 초과의 범위일 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 투약량은 0.1㎍/㎏ 내지 약 30㎎/㎏, 임의로 1㎍/㎏ 내지 약 30㎎/㎏ 또는 10㎍/㎏ 내지 약 5㎎/㎏의 범위일 수 있다.
투약 빈도는 사용되는 제제에서 특정한 C5 항체의 약동학적 매개변수에 따라 달라질 것이다. 통상적으로, 임상의는 원하는 효과를 달성하는 투약량이 도달될 때까지 조성물을 투여한다. 조성물은 따라서 시간에 걸쳐 단일 용량으로서, 또는 2개 이상 용량으로서(동일한 양의 원하는 분자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있음), 또는 이식 장치 또는 카테터를 통한 연속 점적주사로서 투여될 수 있다. 적절한 투약량의 추가의 개선은 당해 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이루어지고, 이들에 의해 통상적으로 수행되는 업무 영역 내에 있다. 적절한 투약량은 적절한 용량-반응 데이터의 사용을 통해 확신될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 본 개시내용의 항체는 연장된 기간에 걸쳐 환자에게 투여될 수 있다. 본 개시내용의 항체의 만성 투여는 완전 인간이 아닌 항체, 예를 들어 비인간 동물에서 인간 항원에 대해 키워진 항체, 예를 들어 비완전 인간 항체 또는 비인간 종에서 생성된 비인간 항체와 보통 연관된 불리한 면역 또는 알레르기 반응을 최소화한다.
약제학적 조성물의 투여 경로는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 경구로, 정맥내, 복강내, 대뇌내(뇌실질내), 뇌실내, 근육내, 눈내, 유리체내, 망막하, 동맥내, 문맥내 또는 병변내 경로에 의해 주사를 통해; 지속 방출 시스템에 의해 또는 이식 장치에 의해 따를 수 있다. 소정의 실시형태에서, 조성물은 볼루스 주사에 의해 또는 점적주사에 의해 연속적으로, 또는 이식 장치에 의해 투여될 수 있다.
조성물은 막, 스펀지 또는 원하는 분자가 흡수되거나 캡슐화되는 또 다른 적절한 재료의 이식을 통해 국소로 또한 투여될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 이식 장치가 사용될 때, 장치는 임의의 적합한 조직 또는 장기로 이식될 수 있고, 원하는 분자의 전달은 확산, 정기 방출 볼루스, 또는 연속 투여를 통해서일 수 있다. 눈 임플란트의 경우, 임플란트는 눈내 주사, 유리체내 주사, 망막하 주사, 맥락막위 주사, 안와 뒤 주사 또는 건주하 주사를 통해 이식될 수 있다.
본 개시내용에 따른 C5 항체 약제학적 조성물을 생체외 사용하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 이러한 경우에, 환자로부터 제거된 세포, 조직 또는 장기는 세포, 조직 및/또는 장기가 환자에게 후속하여 다시 이식된 후 C5 항체 약제학적 조성물에 노출된다.
특히, C5 항체는 C5 항체를 발현시키고 분비시키기 위해 본 명세서에 기재된 것과 같은 방법을 이용하여 유전적으로 조작된 소정의 세포를 이식함으로써 전달될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 이러한 세포는 동물 또는 인간 세포일 수 있고, 자가, 비상동성 또는 이종일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 세포는 불활화될 수 있다. 다른 실시형태에서, 면역학적 반응의 기회를 감소시키기 위해, 세포는 둘러싼 조직의 침윤을 피하기 위해 캡슐화될 수 있다. 추가의 실시형태에서, 캡슐화 재료는 통상적으로 단백질 생성물(들)의 방출을 허용하지만, 환자의 면역계에 의한 또는 둘러싼 조직으로부터의 다른 해로운 인자에 의한 세포의 파괴를 막는, 생체적합성, 반투과성 중합체 인클로저 또는 막이다.
본 명세서의 본문 내에 인용된 모든 참조문헌은 그 전문이 참조문헌으로 명확히 본 명세서에 인용된다.
실시예
수행된 실험 및 달성된 결과를 포함하는 하기 실시예는 오직 예시 목적을 위해 제공되고 본 개시내용을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예 1 - 면역화 및 하이브리도마 생성
하이브리도마 및 단일클론 항체의 생성을 위해, 면역화 및 스크리닝은 본질적으로 문헌[ Antibodies, A laboratory Mannual, Cold Spring Harbor Laboratory]에 기재된 바대로 수행된다. 본원에 기재된 바와 같은 항-C5 단일클론 항체의 생성에 특정한 절차는 간단히 말하면 하기한 바대로 기재되어 있다. 보체 C5가 결핍된 B10.D2-HcOH2dH2-T18c/02SnJ 마우스(잭슨 랩스(Jackson Labs)(등록상표), 메인주 바 하버))를 완전 프로인트 아쥬번트 중의 75㎍의 인간 C5(퀴델(Quidel)(등록상표) 카탈로그 A403호)를 사용한 발바닥 주사에 의해 면역화한 후, 28일에 불완전 프로인트 아쥬번트를 가지는 75㎍의 C5 단백질을 사용하여 복강내(I.P.) 투여에 의해 2차 부스팅하였다. C5 단백질에 대한 반응성에 대한 혈청 역가를 위한 ELISA 스크린을 2차 부스트 후 9-10일에 수행하였다. 초기 일련의 융합에 대해, 양호한 역가를 보이는 마우스를 82일, 83일 및 84일에 융합 부스트(pBS 중의 75㎍의 C5, I.P.)와 함께 85일에 표준 기법을 이용한 SP2/0 마우스 골수종으로의 비장 융합에 의해 면역화하였다. 마우스의 제2 코호트를 68일 및 175일에 추가로 면역화한 후, 195일, 196일 및 197일에 융합하고 198일에 융합하였다. 모든 융합 웰을 융합 후 18일에 ELISA에 의해 C5 단백질에 대한 반응성을 스크리닝하고, 양성 하이브리도마를 단일클론 항체의 유도체화를 허용하는 표준 기법을 이용하여 서브클로닝하였다.
실시예 2 - 하이브리도마 배양
하이브리도마를 DMEM 함유 15% 태아 클론 II, OPI, HAT, 비필수 아미노산 및 재조합 마우스 IL-6 중에 유지시켰다. 항인간 C5 항체를 검출하기 위해 하이브리도마 상청액을 효소 연결 면역흡착 검정(ELISA)에 의해 스크리닝하였다. C5에 대한 양성 배양물을 DMEM 함유 15% 태아 클론 II, OPI 및 비필수 아미노산 중에 증식시키고, 제한 희석에 의해 2회 서브클로닝하였다. 서브클로닝된 하이브리도마를 제조사의 프로토콜에 따라 SBA 클로노타이핑 시스템/HRP(SBA Clonotyping System/HRP)(SouthernBiotech)에 의해 아이소타이핑하였다.
실시예 3 - 단일클론 가변 중쇄 및 경쇄 도메인의 클로닝 및 서열 결정
가변 경쇄(VL) 및 중쇄(VH) 도메인을 신생 RT-PCR 증폭에 따라 클로닝하였다. 간단히 말하면, 전체 RNA를 전체 RNA 단리 키트(Qiagen(등록상표))를 사용하여 선택된 서브클로닝된 하이브리도마 세포주로부터 단리하였다. cDNA 합성을 제1 가닥 cDNA 합성 키트(인비트로겐(등록상표))를 사용하여 수행하였다. 정방향 프라이머는 VL 및 VH 구역의 N-말단 아미노산 서열에 특이적이고, LC 및 HC 역방향 프라이머는 불변 경쇄(CL) 및 불변 중쇄 도메인 1(CH1)에서의 구역에 어닐링되도록 설계되었다. 신생 클로닝에 사용된 프라이머는 하기 기재되어 있다. 증폭된 VL 또는 VH 단편을 단리하고, pCR(등록상표)II-TOP 벡터(인비트로겐(Invitrogen)(등록상표), 라이프 테크놀로지스(Life Technologies)(등록상표))로 서브클로닝하고, 표준 방법을 이용하여 서열분석하였다.
PCR을 하기와 같이 수행하였다:
cDNA 5㎕
10x PCR 완충제 5㎕
dNTP 1㎕
프라이머 혼합 2.5㎕
중합효소 1㎕
dH2O 35.5㎕
전체 용적, 50㎕
실시예 4 - 항-C5 저해 활성 스크린(CH50 용혈성 검정)
양 적혈구(RBC)(이노베이티브 리서치(innovative research) IC100-0210)를, 항-RBC 기질 항체(시그마 알드리치, 카탈로그 S8014호)를 37℃에서 1시간 동안 항온처리한 후 세척하고 5x108/㎖의 농도에서 GVB++ 완충제 중에 재현탁시킴으로써 프라이밍하고 사용까지 4℃에서 저장하였다. 용혈성 활성의 분석을 위해, RBC를 GVB++ 완충제 중의 인간 혈청의 존재 하에 4.1x107/㎖의 최종 농도로 희석한 후, 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 10,000 x g에서 4℃에서 10분 동안 용해되지 않은 RBC 및 세포 부스러기를 펠렛화하고 541㎚에서의 흡광도를 모니터링함으로써 상청액 중의 방출된 헤모글로빈의 수준을 측정함으로써 용혈성 활성의 수준을 결정하였다. 항체의 기능적 활성을 조사하는 연구에서, 혈청 및 항체를 적혈구에 첨가하기 전에 4℃에서 20분 동안 항온처리하였다. 하이브리도마 세포 배양 상청액 중에 활성을 시험하기 위해, 프라이밍된 RBC를 첨가하기 전에, 상청액을 4℃에서 60분 동안 1:1 비율에서 GVB 완충제 중의 3% NHS와 항온처리하였다. 대조군은 혈청 단독(양성 대조군), dH2O(100% 용해), 및 혈청 + EDTA 10mM(음성 대조군)을 포함하였다. 대안적인 경로의 분석을 위해, GVB + 10mM EGTA(보스턴 바이오프로덕츠(Boston Bioproducts) IBB-310) 및 C1Q 결핍 인간 혈청(퀴델, A509)을 사용하였다. 몇몇 검정에서, 프라이밍되지 않은 토끼 적혈구(1x107)를 양 적혈구에 대해 대체하고, 검정을 0.5mM EGTA를 함유하는 GVB 완충제(보스턴 바이오프로덕츠 IBB-310)의 존재 하에 실행하였다.
도 3은 스크리닝되는 선택된 수의 클론에 대한 용혈성 검정의 결과의 그래프 표시이다. 클론 5B201과 5D7-5 사이의 검정 선은 상업적으로 구입한 마우스 단일클론 항체 A239(퀴델 A239)로부터의 결과를 나타낸다. 이 선의 왼쪽에 대한 클론은 (세포의 용해를 발생시키는) 보체 활성화의 더 높은/더 우수한 저해를 보인 항체를 나타낸다. 특히 관심 있는 하나의 서브클론은 10C9(및 10C9-X의 명명을 가지는 자손, X는 모로부터의 상이한 서브클론 수를 나타냄)이다.
실시예 5 - 항-C5 저해 활성 스크린(IgM ELISA 검정)
96웰 EIA 플레이트(코스타(Costar) 3590호)를 4℃에서 밤새 코팅 완충제(pH 9.5)(BD-biosciences 51-2713KC) 중의 2㎍/㎖의 인간 IgM에 의해 코팅하였다. 플레이트를 세척 완충제(BD-biosciences 51-9003739)를 사용하여 세척하였다. 혈청을 GVB 중에 2%로 희석하고(BD-biosciences 51-2713KC), 다양한 농도의 하이브리도마 상청액 또는 정제된 IgG와 합하고, 4℃에서 20분 동안 항온처리하였다. 항온처리 기간 후, 100㎕의 혈청/항체 혼합물을 세척된 IgM 코팅된 플레이트에 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 기간 후, 플레이트를 세척 완충제에 의해 3회 세척하고, 이후 실온에서 30분 동안 검정 희석제(BD-biosciences 51-2641KC) 중에 1:10.000 희석으로 항-C5b-9 마우스 단일클론 항체(퀴델 A239)와 항온처리하였다. 항온처리 후, 플레이트를 3회 세척하고, 검정 희석제 중에 1:3000 희석된 염소 항-마우스 HRP 접합체에 의해 프로빙하였다. 플레이트를 30분 동안 항온처리하고 세척 완충제 중에 3회 세척하고, 신호를 기질(BD-biosciences 51-2606KZ 및 BD-biosciences 51-2607KZ)을 첨가하여 검출한 후, 중지 용액(BD-biosciences 51-2608KZ)의 첨가 전에 실온에서 10분 동안 항온처리하였다. 보체 활성화의 수준을 이후 450㎚에서의 흡광도를 판독함으로써 결정하였다.
도 5a, 도 5b 및 도 5c는 모든 보체 경로가 활성인 전체 혈청을 사용한; 오직 대안적인 경로가 활성인 C2 결핍 혈청을 사용한; 그리고 전통적인 및 렉틴 경로가 활성인 B 인자 결핍 혈청을 사용한 IgM ELISA의 결과를 보여준다. C5에 대한 A239 항체(퀴델 A239)(도 5a-5c에서 항-C5 표시)는 음성 대조군으로서 작용한다. 항-인자 D 항체(도 5a-5c에서 항-FD 표시)는 대안적인 경로에서 양성 대조군 비교자로서 작용한다(도 5b). 전체적으로, 동등하게 수행된 10C9-19 항체는 모든 3개의 조건 혈청 조건 하에 매우 있다.
실시예 6 - 항-C5 ELISA
96웰 EIA 플레이트(코스타 3590호)를 4℃에서 밤새 코팅 완충제(pH 9.5)(BD-biosciences 51-2713KC) 중의 1㎍/㎖의 인간 C5에 의해 코팅하였다. 다음날, 플레이트를 세척 완충제(BD-biosciences 51-9003739)에 의해 세척하고, 이후 검정 희석제(BD-biosciences 51-2641KC)를 사용하여 30분 동안 차단하였다. 이후, 정제된 단일클론 항체 또는 하이브리도마 상청액을 검정 희석제 중에 희석하고, C5에 의해 이전에 코팅된 웰에 첨가하고, 실온에서 60분 동안 항온처리하였다. 플레이트를 3회 세척하고, 결합된 단일클론의 수준을 2차 마우스 HPR 접합체 및 기질을 사용하여 검출하였다. 결합 항체의 수준을 450nM에서의 흡광도를 측정함으로써 결정하였다. 도 7은 선택된 단일클론 항체/하이브리도마 상청액을 사용한 C5의 결합의 그래프 표시이다.
실시예 7 - 불용성 C5b-9 검정에서의 검출
96웰 EIA 플레이트(코스타 3590호)를 밤새 4℃에서 코팅 완충제(pH 9.5)(BD-biosciences 51-2713KC) 중의 2㎍/㎖의 인간 IgM IgM(V)에 의해 코팅하였다. 플레이트를 세척 완충제(BD-biosciences 51-9003739)를 사용하여 세척하였다. 정상 인간 혈청을 GVB(BD-biosciences 51-2713KC) 중에 2%로 희석하고, 100㎕의 혈청/GVB 혼합물을 세척된 IgM 코팅된 플레이트에 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 기간 후, 플레이트를 세척 완충제에 의해 3회 세척하고, 이후 도면에 표시된 농도로 검정 희석제 중에 희석된 항-C5 단일클론 항체와 항온처리하였다. 항온처리 후, 플레이트를 3회 세척하고, 이후 검정 희석제 중에 1:3000 희석된 2차 항-마우스 HRP 접합체와 30분 동안 프로빙한 후, 세척 완충제 중에 3회 세척하였다. 이후, 결합 항체를 기질(BD-biosciences 51-2606KZ 및 BD-biosciences 51-2607KZ) 첨가에 의해 검출한 후, 중지 용액(BD-biosciences 51-2608KZ)의 첨가 전에 실온에서 10분 동안 항온처리하였다. 이후, 보체 활성화의 수준을 450㎚에서의 흡광도를 판독함으로써 결정하였다.
도 10은 결과의 그래프 표시를 나타낸다. 스크리닝되는 단일클론 항체 중에서, 10C9-19r(r은 10C9-19 클론의 재조합 버전에 사용된 항체를 지칭하도록 사용됨)은 불용성 C5b9에 결합하지 않는다. 이것은 이 항체가 MAC로 혼입된 후 C5를 인식하거나 결합하지 않는다는 가정과 일치한다.
실시예 8 - 가용성 C5b-9의 검출
아민 반응성 팁(AR2G)(ForteBio(등록상표), 18-5092)을 OCTET RED 96(ForteBio(등록상표)) 중의 항체의 불활화에 사용하였다. AR2G 팁을 처음에 로딩 트레이에서 10분 동안 ddH20 중에 재수화하였다. OCTET 프로토콜의 개시 시, 팁을 이후 60초 동안 ddH20의 2차 수화 용액으로 옮겨서 비정상 판독이 없도록 확실히 하였다. 재수화 후, 팁을 300초 동안 새로 혼합된 20mM 1-에틸-3-[3-다이메틸아미노프로필]카르보다이이미드 염산염(EDC), 10mM 설포-N-하이드록시설포숙신이미드(s-NHS) 중에 활성화하였다. AR2G 팁에 결합된 항체를 10mM 아세트산나트륨(pH 5.0) 중에 20㎍/㎖로 희석하였다. AR2G 팁을 활성화한 후, 이것을 600초 동안 항체 용액에 위치시켰다. 이후, 팁을 300초 동안 1M 에탄올아민(pH 8.5) 중에 급냉시켰다. 급냉 후, 팁을 120초 동안 동역학 완충제로 이동시켜 기준 판독을 얻었다. 가용성 C5b-9(콤테크, A127)를 동역학 완충제(KB) 중에 30㎍/㎖로 희석하였다. 기준 후, 항체 결합 팁을 300초 동안 가용성 C5b-9 용액 중에 위치시켜 회합을 측정하였다. 팁을 마지막으로 KB 용액으로 돌려놓고, 기준을 측정하고 분해 단계를 600초 동안 측정하였다. 회합 300초에서 기준으로부터 편차의 수준을 결합 친화도의 표시자로서 이용하였다. 사용된 모든 용액은 96웰 평평 바닥 검정 플레이트(Greiner Bio-One, 655209)에서 웰마다 200㎕ 용적 중에 있다. OCTET 프로토콜을 1000rpm 및 30℃에서 실행하였다.
결과는 도 11a 및 도 11b에 도시되어 있다. 퀴델 A239 항체(도 11a 및 도 11b에서 A239 표시)는 C5b-9(MAC의 일부)에 결합하면서 양성 대조군으로서 작용한다. 결과로부터, 예상한 바대로, 10C9-19r 항체에 의해 매우 적은 결합/무결합이 관찰되었다. 이것은 10C9(및 이의 자손/서브클론)가 가용성 C5b-9에 결합하지 않는다는 가설과 일치한다.
실시예 9 - C5a 생성 검정
96웰 EIA 플레이트(코스타 3590호)를 4℃에서 밤새 코팅 완충제(pH 9.5)(BD-biosciences 51-2713KC) 중의 2㎍/㎖의 인간 IgM에 의해 코팅하였다. 플레이트를 세척 완충제(BD-biosciences 51-9003739)에 의해 세척하였다. 혈청을 정제된 IgG(항-C5 항체)의 존재 또는 부재 하에 GVB(BD-biosciences 51-2713KC) 중에 10%로 희석하고, 4℃에서 20분 동안 항온처리하였다. 항온처리 기간 후, 100㎕의 혈청/항체 혼합물을 세척된 IgM 코팅된 플레이트에 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, 상청액을 수집하였다. 이후, 상청액 중의 C5a이 수준을 마이크로뷰(MicroVue) C5a EIA 키트(퀴델, 카탈로그 A021호)를 사용하여 결정하였다.
도 6a, 도 6b 및 도 6c는 검정의 결과를 보여준다. 도 6a는 스크리닝되는 선택된 항-C5 항체에 대한 상청액 중의 C5a의 수준을 나타낸다. 검정 수평선은 배경 수준을 도시한다. 그래프로부터 보이는 것처럼, 몇몇 항체는 C5a 형성을 차단하는 데 있어서 다른 것보다 우수하다. 도 6b는 C5a 형성에서 10C9-19 항체를 비교한다. 그래프에서 보이는 것처럼, Ms IgG 조건은 양성 대조군으로서 작용하고, "무 CVF"(코브라 독 인자 없음)는 무 프로테아제 음성 대조군으로서 작용한다. 5㎍/㎖ 농도에서, 또 다른 항-C5 항체, 8C7-26은 C5a 형성을 저해하지만, 0.05㎍/㎖ 농도에서 C5a 형성을 저해하지 않는다. 그러나, 10C9-19는 5㎍/㎖에서도 0.05ug/㎖ 농도에서도 C5a 형성을 저해하지 않는다.
실시예 10 - 통계 분석
하기는 저해 백분율 및 다른 통계 분석이 이 실시예 부문에 포함된 실험에서 어떻게 수행되는지를 기술한다.
용혈성 검정: 저해(%) = 1-((T-N)/(P-N))*100
T는 시험 OD이다(검정 동안 방출된 헤모글로빈의 수준)
N = 음성 대조군 OD(보체 활성이 10mM에 대한 EDTA의 첨가에 의해 차단된 조건 하에 검정 내의 헤모글로빈 방출)
P = 양성 대조군 OD(적혈구가 저해제의 부재 하에 혈청의 존재 하에 배양된 헤모글로빈 방출, 이것은 100% 활성을 나타낸다).
Z-인자: Z-인자 = 1-((3*(Dp-Dn))/(abs(Mp-Mn)))(여기서, Dp는 양성 대조군의 표준 편차이고, Dn은 음성 대조군의 표준 편차이고, Mp는 양성 대조군의 평균이고, Mn은 음성 대조군의 평균이다).
곡선 피트(그래프패드 프리즘) IC90: Y = Ymin + (Ymax-Ymin)/(1+10(ECx-X)*m))
(여기서, ECx는 log IC90 - (1/m)*log(90/(100-90))이다).
실시예 11 - C5 결핍 마우스의 면역화
C5 결핍 마우스의 면역화는 CH50 용혈성 검정에 의해 결정된 바대로 보체 매개 적혈구 용해를 저해할 수 있는 하이브리도마 세포 배양 상청액의 생성을 허용한다. 선택된 하이브리도마에 의한 반응은 도 3에서 검정 선에 의해 표시된 종래의 상업적으로 구입 가능한 항체를 사용하여 보이는 것보다 훨씬 많다.
1차 하이브리도마의 증식 및 클로닝과 IgG의 순차 정제는 IgG의 농도를 적정함으로써 보체 매개 세포 용해를 차단하는 데 있어서 기능 및 효율의 분석을 허용한다. 보체 매개 세포 용해를 저해하기 위한 소정의 단일클론의 상대 효율의 더 완전한 이해는 도 4a 및 도 4b에 도시된 바대로 얻어진다.
항 C5 단일클론 항체의 기능적 활성은 선택 보체 경로를 저해하기 위한 효율에 기초하여 규명될 수 있다. 저해 항체는 도 5a, 도 5b 및 도 5c에 도시된 바대로 이것이 저해하는 특정한 경로에 기초하여 선택된다.
세포 용해 차단은 막 공격 복합체의 어셈블리를 방지함으로써 또는 C5 전환효소에 의한 C5b로의 C5의 전환을 차단함으로써 발생할 수 있다. 추가의 규명은 저해의 기전을 조사하는 것을 허용한다(즉 저해 시약이 C5b의 생성 및 C5b-9 복합체의 어셈블리를 발생시키는 C5의 단백질분해 절단을 파괴하거나 C5a의 생성을 차단함이 없이 C5b-9 복합체의 어셈블리를 오직 차단하는 경우). 후자의 경우에, 전환효소 활성을 차단하는 저해제의 확인은 C5b의 생성에서의 생성물에 의해 필수인 C5a의 생성을 검사함으로써 확인되었다. 도 6a, 도 6b 및 도 6c에 도시된 바대로 단일 점 결정을 검사함으로써 또는 항체의 적정에 의해 이것을 수행한다.
C5에 대한 단일클론 항체의 특이성을 도 7에 도시된 ELISA 플레이트에 직접적으로 코팅된 C5와의 이의 상호작용 용량 의존적 상호작용을 검사함으로써 확인하였다.
도 8에 도시된 KD 값의 확인 및 단일클론 항체의 상대 특이성을 허용하는 바이오층 간섭계법(BLI)을 이용하여 단일클론 항체의 친화도를 연구함으로써 추가의 규명이 발생할 수 있다. 추가적인 규명은 도 9에 도시된 바대로 용액 중의 C5 단백질에 대한 단일클론 항체의 결합을 연구함으로써 얻어진다.
실시예 12 - C5 항체의 선택
하나의 바람직한 실시형태는 막 공격 복합체로 혼입된 후 C5를 인식하지 않는 항체에 대한 선택이다. 도 10에 도시된 IgM에 의한 보체 활성화 후 ELISA 플레이트의 바닥에 침착될 때 C5b-9 복합체에 의한 C5를 인식하는 능력에 따라 단일클론 항체를 조사하였다.
바이오층 간섭계법(BLI)을 사용하여 가용성 C5b-9에 결합하는 단일클론의 능력을 조사하고 도 11에 도시된 바대로 편차의 수준을 결정함으로써 C5b-9 내의 C5와의 추가의 교차반응성을 확인하였다.
실시예 13 - 인간화된 항체의 생성
리드 항체를 선택하고 인간화하였다. 일련의 함량 최적화의 인간화 방법(Lazar 등, US7657380B2, 2010년 2월 2일 등록; US7930107B2, 2011년 4월 19일 등록; US20060008883A1, 2004년 12월 3일 제출; US20080167449A1, 2007년 10월 31일 제출; US20110236969A1, 2011년 3월 21일 제출; US20100190247A1, 2012년 3월 12일 제출(모두 참조문헌으로 전문이 인용됨))을 쥣과 10C9 항체에 적용하였다. 선택된 인간화된 서열은 서열 번호 1-12 및 표 2에 기재되어 있다.
표준 기법을 이용하여, IgG를 생성하였다. 저해(%)가 상기 실시예 6에 기재된 ELISA 검정을 이용하여 전장 항체에 대해 도 12a, 도 12b 및 도 12c에 도시되어 있다. 추가적으로, Fab 단편을 표준 기법 및 실시예 6에 기재된 ELISA 검정을 이용하여 모 분자의 것과 유사한 이의 활성을 이용하여 제조하였다. 결과의 그래프 표시가 도 13a, 도 13b 및 도 13c에 도시되어 있다.
실시예 14 - 망막 및 맥락막 조직에서의 C5b-9 침착의 예방을 위한 C5 항체의 용도
추가적으로, 망막 및 맥락막 조직에서 C5b-9 형성을 차단하는 데 있어서 유리체내 전달에 의한 화합물의 치료학적 가능성을, 문헌[AL-78898A Inhibits Complement Deposition in a Primate Light Damage Model, ARVO Ab A387 2012]에 제공된 바대로, 관심 있는 조직에서 보체 활성화를 발생시키는 표준 모델의 사용에 의해 평가할 수 있다. 인간화된 H5L2(각각 서열 번호 10 및 서열 번호 2) 항체를 마우스 단일클론 항체 서브클론 10C9로부터 인간화하였다. H5L2를 비인간 영장류 가벼운 손상 모델에서 시험하였다. H5L2 항체의 유리체내 투약은 음성 대조군(PBS, 가벼운 손상 무, "PBS 무 기준" 표시)과 필적하는 망막에서의 보체 침착을 차단하는 데 있어서 효율을 제공하였다. 가벼운 손상을 가지는 PBS의 양성 대조군("PBS" 표지)을 또한 사용하였다. 결과의 그래프 표시가 도 14a(망막) 및 도 14b(맥락막)에 도시되어 있다. 이 데이터는 H5L2 항체의 국소 전달이 황반변성 및 다른 눈 병태의 치료와 과련된 생체내 모델에서 효율적이라는 것을 나타낸다.
SEQUENCE LISTING
<110> BACIU, PETER C.
LIANG, YANBIN
GUU, JASON
BERNETT, MATTHEW
MUCHHAL, UMESH
DESJARLAIS, JOHN
<120> COMPLEMENT COMPONENT C5 ANTIBODIES
<130> 19363US (NTB)
<140> 14/626,514
<141> 2015-02-19
<150> 61/944,943
<151> 2014-02-26
<150> 61/768,374
<151> 2014-02-20
<160> 53
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105
<210> 2
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 2
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Glu
20 25 30
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35 40 45
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
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65 70 75 80
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<210> 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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20 25 30
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65 70 75 80
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<210> 6
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Glu
20 25 30
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 11
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Thr Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln His His Val Ser Pro Trp
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100 105
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 12
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Glu
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Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ser Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Ala Asp Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asn Gln Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Tyr Ser Asn Pro Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Ala Arg Arg Glu Ala Trp Tyr Gly Gly Tyr Tyr Lys Trp Tyr Phe Asp
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Val
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Ser Ser Ile Ser Ser Asn Tyr
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Gln Gln Gly Ser Gly Ile Phe Thr
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Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser Tyr
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Ala Arg Ser Gly Gly Leu Val Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr
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Gln Asp Val Asn Thr Ala
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Trp Ala Ser
1
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Gln Gln His His Val Ser Pro Trp Thr
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Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Glu Tyr
1 5
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Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Ala
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Ala Arg Leu Gly Tyr Ser Asn Pro Tyr Phe Asp Phe
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<211> 276
<212> DNA
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primer
<220>
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<222> (125)..(125)
<223> Inosine
<400> 49
gggaattcat grasttskgg ytmarctkgr tttgggaatt catgraatgs asctgggtyw 60
tyctcttact agtcgacatg aagwtgtggb traactggrt actagtcgac atggratgga 120
sckknrtctt tmtctactag tcgacatgaa cttygggyts agmttgrttt actagtcgac 180
atgtacttgg gactgagctg tgtatactag tcgacatgag agtgctgatt cttttgtgac 240
tagtcgacat ggattttggg ctgatttttt ttattg 276
<210> 50
<211> 35
<212> DNA
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primer
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<223> Inosine
<400> 50
cccaagcttc cagggrccar kggataracn grtgg 35
<210> 51
<211> 328
<212> DNA
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<223> Inosine
<400> 51
gggaattcat gragwcacak wcycaggtct ttactagtcg acatgagnmm ktcnmttcan 60
ttcytgggac tagtcgacat gakgthcycn gctcagytyc tnrgactagt cgacatggtr 120
tccwcasctc agttccttga ctagtcgaca tgtatatatg tttgttgtct atttctacta 180
gtcgacatga agttgcctgt taggctgttg gtgctactag tcgacatgga tttwcargtg 240
cagattwtca gcttactagt cgacatggty ctyatvtcct tgctgttctg gactagtcga 300
catggtycty atvttrctgc tgctatgg 328
<210> 52
<211> 30
<212> DNA
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 52
cccaagctta ctggatggtg ggaagatgga 30
<210> 53
<211> 6
<212> PRT
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
6xHis tag
<400> 53
His His His His His His
1 5
Claims (1)
- 항-C5 항체에 있어서, 상기 항체는 C5에 결합하고 보체 의존적 용혈(complement dependent hemolysi)을 억제하지만, C5a 형성을 차단하지 않으며, 여기서 항체는 서열번호 10을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 3을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 항-C5 항체.
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