KR20230121738A

KR20230121738A - 향상된 베타 치료를 포함한 확산 알파 방출 방사선 요법

Info

Publication number: KR20230121738A
Application number: KR1020237019105A
Authority: KR
Inventors: 리오르 아라지; 로버트 비 덴; 미하엘 슈미트; 오페르 마겐; 이츠하크 켈슨; 암논 가트
Original assignee: 알파 타우 메디컬 리미티드
Priority date: 2020-12-16
Filing date: 2021-12-14
Publication date: 2023-08-21
Also published as: AU2021400142A1; AU2021400142A9; EP4262888A1; WO2022130195A1; ZA202306838B; US20240024701A1; JP2024503995A; IL303002A; US20220184418A1; EP4262888A4; CN116615264A; TW202237193A; MX2023007085A; US11857803B2; CA3202211A1

Abstract

종양에 이식하기에 적합한 베이스(22) 및 센티미터 길이당 적어도 6 μCi의 농도로 베이스(22)에 부착된 알파 방출 원자(26)를 포함하는 간질 소스(21). 알파 방출 원자(26)는 30% 이하의 방사성 붕괴시 탈착 확률로 베이스에 부착된다.

Description

향상된 베타 치료를 포함한 확산 알파 방출 방사선 요법

본 발명은 일반적으로 방사선 요법 및 특히 알파 및 비알파 방사선과 조합된 이식 가능한 방사선 소스(radiation source)를 제공하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다.

이온화 방사선은 보통 악성 암성 종양을 포함한 특정 유형의 종양의 치료에 종양의 세포를 파괴하기 위하여 사용된다. 그러나, 이온화 방사선은 또한 환자의 건강한 세포도 손상시킬 수 있고, 따라서 종양 외부의 건강한 조직에 전달된 방사선량을 최소화하면서 종양에 대한 선량을 최대화하기 위해 주의가 기울여져야 한다.

이온화 방사선은 세포의 DNA에 손상을 입힘으로써 세포를 파괴한다. 세포 사멸에서 상이한 유형의 방사선의 생물학적 유효성은 세포가 생성하는 DNA 병변의 유형 및 중증도에 의해 결정된다. 알파 입자는 그것이 세포가 복구할 수 없는, DNA에 군집된 이중 가닥 절단을 유도하기 때문에 방사선 치료를 위한 강력한 수단이다. 종래 유형의 방사선과 달리, 알파 입자의 파괴적인 효과는 또한 세포의 낮은 산소 수준에 의해 크게 영향을 받지 않아서, 종양에서의 존재가 광자 또는 전자를 기반으로 하는 종래의 방사선 치료의 실패의 주된 원인인 저산소 세포에 대해 동등하게 효과적이 되게 한다. 더불어, 조직에서 알파 입자의 짧은 범위(100 마이크로미터 미만)는 알파 입자를 방출하는 원자가 종양 부피에 국한된다면 주변의 건강한 조직이 보호될 것임을 보장한다.

예를 들어 켈슨(Kelson)에게 부여된 미국 특허 제 8,834,837호에서 기술된 확산 알파 방출 방사선 요법(DaRT)은 라듐-224의 경우 3.6일 및 라듐-223의 경우 11.4일의 지배 반감기로 여러 방사성 붕괴의 사슬을 생성하는 라듐-223 또는 라듐-224 원자를 사용함으로써 알파 방사선의 치료 범위를 확장시킨다. DaRT에서, 라듐 원자는 그것이 폐기되는 방식으로(혈액을 통해 종양으로부터 제거됨으로써) 소스를 떠나지 않지만, 실질적인 백분율의 그것의 딸 방사성 핵종(라듐-224의 경우 라돈-220 및 라듐-223의 경우 라듐-(21)9)은 라듐 붕괴시 소스를 떠나 종양으로 들어가도록 충분한 강도로 종양에 이식된 소스(또한 "종자(seed)"로도 언급됨)에 부착된다. 이들 방사성 핵종, 및 그 자체의 방사성 딸 원자는 알파 방출에 의해 붕괴되기 전에 최대 수 밀리미터의 방사상 거리까지 확산에 의해 소스 주변으로 퍼진다. 그로써, 종양에서 파괴 범위는 소스에 그것의 딸과 함께 남아 있는 방사성 핵종과 비교하여 증가된다.

알파 방사선을 방출하는 것 외에, 딸 원자의 일부는 베타 방사선을 방출한다. 베타 방사선은 알파 방사선보다 훨씬 더 약하며, 알파 방사선보다 더 긴 범위를 가지고 있다.

종양의 치료가 효과적이기 위해, 치료에 사용된 DaRT 종자는 높은 확률로 종양을 파괴하기 위해 충분한 수의 라돈 원자를 방출해야 한다. 만약 불충분한 양의 방사선이 사용되면, 너무 많은 암성 세포가 종양에 남아 있을 것이고, 이들 세포는 번식하여 악성 종양을 재형성할 수 있다. 다른 한편으로, 종자는 그것의 딸의 일부가 혈액을 통해 종양으로부터 제거되고 그로써 환자의 골수, 신장 및/또는 난소와 같은 장기를 포함한 멀리 있는 건강한 조직을 손상시킬 수 있기 때문에 너무 많은 라돈 원자를 방출하지 않아야 한다.

DaRT 소스에서 라듐 원자의 양은 활성, 즉, 라듐 붕괴 속도의 측면에서 정량화된다. DaRT 소스 활성은 마이크로퀴리(μCi) 또는 킬로 베크렐(kBq)의 단위로 측정되며, 1 μCi = 37 kBq = 초당 37,000 붕괴이다. DaRT를 사용할 때, 종양 세포에 전달된 방사선량은 소스의 라듐 활성뿐만 아니라, 또는 그것의 딸 라돈 원자가 소스를 떠나 종양으로 들어갈 확률에 따라 달라진다. 라듐의 알파 붕괴시 딸 라돈 원자가 소스를 떠나 종양으로 들어갈 확률은 본원에서 "탈착 확률"로서 언급된다. 만약 소스로부터 라듐의 확산 속도가 무시할 정도라면, 소스의 활성을 언급하는 대신, 당업자는 소스의 DaRT 관련 활성의 척도로서, 본원에서 소스에 대한 활성과 소스로부터의 라돈의 탈착 확률의 곱으로서 정의된 "라돈 방출 속도"를 사용할 수 있다. 활성과 같이, 라돈 방출 속도는 μCi 또는 kBq로 제공된다. 본원에서 제공된 활성 및 라돈 방출 속도 값은, 달리 표시되지 않는 한, 종양에 소스를 이식할 때 소스의 값이다.

위에서 언급된 켈슨에게 부여된 미국 특허 제 8,834,837호는 "약 10 나노퀴리 내지 약 10 마이크로퀴리, 보다 바람직하게는 약 10 나노퀴리 내지 약 1 마이크로퀴리"의 활성을 사용하는 것을 시사한다. "확산 알파 방출 방사선 요법의 활성 수준(Activity Levels for Diffusing Alpha-Emitter Radiation Therapy)"이란 제목의 미국 특허 출원 17/343,786호는 다양한 종양 유형에 대해 종양을 파괴하기에 충분히 높고 멀리 있는 건강한 조직에 대한 손상을 피하기에 충분히 낮은 라돈 방출 속도를 시사한다.

케이사리(Keisari) 등의 미국 특허 공보 2010/0015042호는 22-36%의 라돈 탈착 확률로, 10-30 kBq 범위의 라돈-224 활성을 사용한 생체내 실험을 언급한다.

그 내용이 본원에 참조로 포함되는 밴 니케르크(Van Niekerk)의 미국 특허 공보 2013/0253255호는 동일한 물질의 2개의 서로 다른 동위원소를 운반하는 근접 치료(brachytherapy) 종자를 기술한다.

그 내용이 본원에 참조로 포함되는 하더(Harder) 등의 미국 특허 공보 2008/0249398호는 근접 치료에 사용하기 위한 하이브리드 다중 방사성 핵종 밀봉 소스를 기술한다.

일반적으로 방사성 핵종이 붕괴될 기회를 갖기 전에 방사성 핵종이 체액에 의해 소스로부터 씻겨 나가는 것을 방지하는 것이 바람직하다. 그 전체가 본원에 참조로 포함되는, "근접 치료 장치용 중합체 코팅(Polymer Coatings for Brachytherapy Devices)"이라는 제목의 PCT 공보 WO2018/207105호는 소스로부터 딸 핵의 탈착을 억제하면서, 방사성 핵종이 씻겨 나가는 것을 방지하기 위해 선택되는 코팅을 기술한다.

그 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는, 마비티(Mavity) 등의 미국 특허 공보 2002/0055667호는 일반적으로 방사성 핵종의 반감기보다 실질적으로 더 긴 미리 정의된 지속 기간을 갖는 생체 흡수성 구조를 가진 방사성 핵종을 기술한다. 방사성 핵종은 상당한 방사능이 남아 있는 동안 원하는 표적 사이트에 국지화되고 격리된 상태로 유지된다.

그 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는, 피셔(Fisher) 등의 미국 특허 제 8,821,364호는 알파 입자 방출 방사선 소스 및 신속하게 용해되는 흡수성 중합체 매트릭스를 함유한 미소구체로 만들어진 근접 치료 종자를 기술한다.

본 출원인은 종양의 내부와 종양 주변에 가까운 영역 사이에서 종양 세포 파괴에 참여하는 방사선의 양에 실질적인 차이가 있음을 확인하였다. 주변에 가까운 종양의 조직은 비괴사성이며 혈관 구조가 무질서하고 혼란스러울 수 있지만 풍부한 혈액이 공급된다. 이런 풍부한 혈액 공급은 두 가지 효과에 의해 알파 방사선의 유효성을 감소시킨다: (1) 주변에 가까운 영역의 종양 조직은 조밀한 막 구조를 가지며, 그것은 딸 방사성 핵종, 예컨대 ²²⁰Rn 및 ²¹²Pb의 일부의 효과적인 확산 범위를 감소시키고, (2) ²¹²Pb는 혈관에 의해 높은 속도로 제거되며 따라서 종양 주변에 가까운 영역에서 더 적은 알파 입자가 방출된다. 그 결과로서, 종양 주변에 가까운 영역에서 종양 세포의 파괴 범위는 낮고 종양의 일부 영역은 충분한 방사선을 받지 못한다.

더불어, 조직 세포의 파괴 정도는 소스로부터의 거리에 따라 크게 달라진다. 그러므로 소스의 규칙적인 배열, 예컨대, 5 밀리미터 미만 또는 심지어 4 밀리미터 이하의 간격과 같은 낮은 간격을 갖는 육각형 배열로 종양을 덮는 것이 바람직하다. 또한, 알파 방사선에만 의존할 때 종양의 일부 지점은 임의의 소스로부터 상대적으로 멀리 떨어져 있다.

본 발명의 구체예는 확산 알파-방사선 요법(DaRT)을 통해 알파-방사선을 제공하는 것 외에 상당한 수준의 베타 방사선을 제공하는 방사선 치료 소스를 제공하는 것에 관한 것이다.

일부 구체예에서, 베타 방사선은 상대적으로 높은 활성 및 상대적으로 낮은 탈착 확률에 의해 달성된 필요한 라돈 방출 속도를 가지는 DaRT 방사선 치료 소스에 의해 달성된다. 낮은 탈착 확률의 사용은 소스 상의 필요한 부분보다 큰 부분의 방사성 핵종이 알파 방사선 세포 파괴에 기여하지 않는다는 점에서 낭비이다. 그러나, 낮은 탈착 확률에 의해 허용된 더 높은 활성은 증가된 베타 방사선을 제공하며, 그것은 종양 파괴에 기여할 수 있다. 알파 방사선을 제공하는 것과 동일한 방사성 핵종에 의해 베타 파괴를 달성하는 것은 베타 방사선에 대한 별도의 방사성 핵종을 제공하는 것보다 더 간단하며, 이것은 낮은 탈착 확률에서 폐기를 능가한다.

그러므로 본 발명의 구체예에 따르면, 종양에 이식하기에 적합한 베이스; 및 센티미터 길이당 적어도 6 μCi의 농도로 베이스에 부착된 알파 방출 원자를 포함하는 간질 소스(interstitial source)가 제공되며, 여기서 알파 방출 원자는 2% 내지 30%의 방사성 붕괴시 탈착 확률로 베이스에 부착된다.

선택적으로, 베이스에 부착된 알파 방출 원자는 베이스의 센티미터 길이당 적어도 8 마이크로퀴리(μCi), 베이스의 센티미터 길이당 적어도 10.5 마이크로퀴리(μCi) 또는 심지어 베이스의 센티미터 길이당 적어도 12 마이크로퀴리(μCi)를 포함한다. 선택적으로, 알파 방출 원자는 라듐-224 원자를 포함한다. 선택적으로, 알파 방출 원자는 센티미터 길이당 적어도 0.5 마이크로퀴리의 라돈 방출 속도를 가진다. 선택적으로, 알파 방출 원자는 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 7%, 또는 심지어 적어도 10%의 붕괴시 탈착 확률을 가진다. 선택적으로, 알파 방출 원자는 27% 이하, 24% 미만 또는 심지어 20% 미만의 붕괴시 탈착 확률을 가진다.

선택적으로, 알파 방출 원자는 열 처리에 의해 베이스에 부착된다. 선택적으로 알파 방출 원자는 15% 미만의 탈착 확률로 베이스에 부착된다. 일부 구체예에서, 소스는 딸 방사성 핵종의 탈착 확률을 감소시키는 방식으로 알파 방출 원자를 덮는 저확산 중합체의 코팅을 포함한다. 선택적으로, 코팅은 적어도 0.5 마이크론의 두께를 가진다. 대안적으로 또는 추가적으로, 코팅은 비금속성 코팅을 포함한다. 일부 구체예에서, 소스는 알파 방출 원자를 덮는 알루미늄 산화물의 원자층 증착 코팅을 포함한다. 선택적으로, 원자층 증착 코팅은 적어도 2 나노미터의 두께를 가진다. 일부 구체예에서, 간질 소스는 추가적으로 베타 방사선을 방출하며, 여기서 장치로부터 라돈 방출 속도에 대한, 장치로부터 2 밀리미터의 거리에서 베타 방사선의 점근성 선량 사이의 비율은 15 Gy/(마이크로퀴리/cm)보다 크다. 선택적으로, 적어도 90%의 베타 방사선이 알파 방출 원자의 자손으로부터 방출된다. 선택적으로, 적어도 20%의 베타 방사선이 알파 방사선을 방출하지 않는 동위원소로부터 방출된다.

본 발명의 구체예에 따르면, 종양에 이식하기에 적합한 베이스; 및 센티미터 길이당 적어도 10.5 μCi의 농도로 베이스에 부착된 알파 방출 원자를 포함하는 간질 소스가 추가로 제공된다. 선택적으로, 베이스에 부착된 알파 방출 원자는 베이스의 센티미터 길이당 적어도 12 마이크로퀴리(μCi)를 포함한다. 선택적으로, 베이스에 부착된 알파 방출 원자는 베이스의 센티미터 길이당 적어도 15 마이크로퀴리(μCi)를 포함한다. 선택적으로, 베이스에 부착된 알파 방출 원자는 베이스의 센티미터 길이당 적어도 21 마이크로퀴리(μCi)를 포함한다. 선택적으로, 알파 방출 원자는 라듐-224 원자를 포함한다.

본 발명의 구체예에 따르면, 종양에 이식하기에 적합한 베이스; 및 5% - 30%의 방사성 붕괴시 탈착 확률로, 열 처리에 의해 베이스에 부착된 알파 방출 원자를 포함하는 간질 소스가 추가로 제공된다. 선택적으로, 베이스에 부착된 알파 방출 원자는 베이스의 센티미터 길이당 적어도 5 마이크로퀴리(μCi), 베이스의 센티미터 길이당 적어도 8 마이크로퀴리(μCi), 베이스의 센티미터 길이당 적어도 11 마이크로퀴리(μCi) 또는 심지어 베이스의 센티미터 길이당 적어도 14 마이크로퀴리(μCi)를 포함한다.

본 발명의 구체예에 따르면, 종양에 이식하기에 적합한 베이스; 및 5% - 30%의 방사성 붕괴시 탈착 확률로 베이스에 부착된 알파 방출 원자를 포함하는 간질 소스가 추가로 제공되며, 여기서 간질 소스는 알파 방출 원자 위에 금속성 코팅을 포함하지 않는다.

선택적으로, 베이스에 부착된 알파 방출 원자는 베이스의 센티미터 길이당 적어도 5 마이크로퀴리(μCi)를 포함한다. 선택적으로, 베이스에 부착된 알파 방출 원자는 베이스의 센티미터 길이당 적어도 8 마이크로퀴리(μCi)를 포함한다. 선택적으로, 베이스에 부착된 알파 방출 원자는 베이스의 센티미터 길이당 적어도 11 마이크로퀴리(μCi)를 포함한다. 선택적으로, 알파 방출 원자는 라듐-224 원자를 포함한다. 선택적으로, 알파 방출 원자는 적어도 7%의 붕괴시 탈착 확률을 가진다. 선택적으로, 알파 방출 원자는 적어도 9%의 붕괴시 탈착 확률을 가진다. 선택적으로, 알파 방출 원자는 적어도 12%의 탈착 확률로 베이스에 부착된다. 선택적으로, 알파 방출 원자는 27% 이하의 붕괴시 탈착 확률을 가진다. 선택적으로, 알파 방출 원자는 25% 미만의 탈착 확률로 베이스에 부착된다. 선택적으로, 알파 방출 원자는 21% 미만의 탈착 확률로 베이스에 부착된다. 선택적으로, 알파 방출 원자는 열 처리에 의해 베이스에 부착된다. 선택적으로, 알파 방출 원자는 15% 미만의 탈착 확률로 베이스에 부착된다. 일부 구체예에서, 소스는 딸 방사성 핵종의 탈착 확률을 감소시키는 방식으로 알파 방출 원자를 덮는 저확산 중합체의 코팅을 포함한다. 선택적으로, 코팅은 적어도 0.5 마이크론의 두께를 가진다. 일부 구체예에서, 소스는 알파 방출 원자를 덮는 알루미늄 산화물의 원자층 증착 코팅을 포함한다. 선택적으로, 원자층 증착 코팅은 적어도 2 나노미터의 두께를 가진다.

본 발명의 구체예에 따르면, 종양에 이식하기에 적합한 베이스; 및 베이스에 부착된, 하나 이상의 동위원소의 방사성 원자를 포함하는 간질 소스가 추가로 제공되며, 여기서 방사성 원자는 센티미터당 적어도 0.5 마이크로퀴리의 라돈 방출 속도를 가지며, 베이스로부터 2 밀리미터에서 적어도 10 Gy의 점근성 선량을 달성하는 베타 방사선을 방출하고, 라돈 방출 속도에 대한, 장치로부터 2 밀리미터의 거리에서 베타 방사선 점근성 선량 사이의 비율은 15 Gy/(마이크로퀴리/cm)보다 크다.

선택적으로, 라돈 방출 속도에 대한, 장치로부터 2 밀리미터의 거리에서 점근성 선량 사이의 비율은 20 Gy/(마이크로퀴리/cm)보다 크다. 선택적으로, 방사성 원자는 센티미터 길이당 적어도 1 마이크로퀴리의 활성을 가지는 라듐-224 원자를 포함한다. 선택적으로, 방사성 원자는 센티미터 길이당 적어도 10.5 마이크로퀴리의 활성을 가지는 라듐-224 원자를 포함한다. 선택적으로, 하나 이상의 동위원소의 방사성 원자는 알파 방사선을 방출하지 않으며, 베이스로부터 2 밀리미터에서 적어도 5 Gy의 점근성 선량을 달성하는 베타 방사선을 방출하는 하나 이상의 동위원소를 포함한다.

도 1은 본 발명의 구체예에 따르는 방사선 치료 소스의 개략도이며;
도 2는 본 발명의 구체예에 따르는 조합된 알파 방사선 및 베타 방사선 소스의 개략도이고;
도 3은 본 발명의 또 다른 구체예에 따르는 조합된 알파 방사선 및 베타 방사선 소스의 개략도이며; 그리고
도 4는 본 발명의 또 다른 구체예에 따르는 조합된 알파 방사선 및 베타 방사선 소스의 개략도이다.

발명의 일부 구체예의 측면은 유의미한 확률(예컨대, 적어도 1%)로 딸 방사성 핵종의 탈착을 허용하지만, 탈착 확률은 30%보다 낮은 방식으로 알파 방출 원자를 운반하는 방사선 치료 소스에 관한 것이다. 낮은 탈착 확률로, 소스 상에서의 활성은 라돈 방출 속도의 변화 및 결과적으로 전신적 알파 방사선이 멀리 있는 건강한 조직에 도달하는 일 없이 증가될 수 있다. 소스 상에서의 활성의 증가는 소스에 의해 제공된 베타 방사선을 증가시켜서, 종양 세포의 파괴시 알파 방사선을 보충한다.

도 1은 본 발명의 구체예에 따르는 방사선 치료 소스(21)의 개략도이다. 방사선 치료 소스(21)는 대상체의 신체에 삽입되도록 구성된 지지체(22), 및 알파 방출 물질, 예컨대 라듐 224의 방사성 핵종 원자(26), 지지체의 외부 표면(24)을 포함한다. 예시를 용이하게 하기 위하여, 방사선 치료 소스(21)의 다른 구성요소뿐만 아니라 원자(26)는 불균형적으로 크게 묘사되는 것에 유의한다. 일부 구체예에서, 코팅(33)은 지지체(22) 및 원자(26)를, 방사성 붕괴시 방사성 핵종 원자(26) 및/또는 원자(26)의 딸 방사성 핵종의 방출 속도가 제어되는 방식으로 포함한다. 일부 구체예에서, 도 1에서 도시된 것과 같이, 코팅(33) 외에, 두께(T1)의 내부 코팅(30)이 지지체(22) 상에 배치되고 방사성 핵종 원자(26)가 내부 코팅(30)에 부착된다. 그러나, 모든 구체예가 내부 코팅(30)을 포함하는 것이 아니며 대신 방사성 핵종 원자(26)가 소스(21)에 직접 부착되는 것에 유의한다. 마찬가지로, 일부 구체예는 코팅(33)을 포함하지 않는다.

지지체(22)는, 일부 구체예에서, 환자의 종양 내에서 완전한 이식을 위한 종자를 포함하며, 임의의 적합한 모양, 예컨대 로드형 또는 판형을 가질 수 있다. 전체적으로 이식되는 것에 대해 대안적으로, 지지체(22)는 환자 내에 단지 부분적으로 이식되고 바늘, 와이어, 내시경의 선단, 복강경의 선단, 또는 임의의 다른 적합한 탐침의 일부이다.

일부 구체예에서, 지지체(22)는 원통형이고 적어도 2 밀리미터, 적어도 5 밀리미터 또는 심지어 적어도 10 밀리미터의 길이를 가진다. 선택적으로, 지지체(22)는 70 mm보다 작은, 60 mm보다 작은 또는 심지어 40 mm(밀리미터)보다 작은 길이를 가진다. 지지체(22)는 선택적으로 0.7-1 mm의 직경을 갖지만, 일부 경우에 더 크거나 작은 직경의 소스가 사용된다. 특히, 작은 간격의 치료 배치의 경우, 지지체(22)는 선택적으로 0.7 mm 미만, 0.5 mm 미만, 0.4 mm 미만 또는 심지어 0.3 mm 이하의 직경을 가진다.

전형적으로, 붕괴 사슬에서 방사성 핵종, 딸 방사성 핵종, 및/또는 후속적인 핵은 임의의 주어진 핵의 붕괴시에 알파 입자가 방출된다는 점에서 알파 방출이다. 예를 들어, 방사성 핵종은 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제 8,894,969호에서 기술된 것과 같이, 라듐의 동위원소(예컨대, Ra-224 또는 Ra-223)를 포함할 수 있으며, 그것은 알파 방출에 의해 붕괴하여 라돈의 딸 동위원소(예컨대, Rn-220 또는 Rn-219)를 생성하고, 그것은 알파 방출에 의해 붕괴하여 폴로늄의 동위원소(예컨대, Po-216 또는 Po-215)를 생성하며, 그것은 알파 방출에 의해 붕괴하여 납의 동위원소(예컨대, Pb-212 또는 Pb-211)를 생성한다. 대안적으로, 방사성 핵종은 악티늄-225를 포함한다.

방사선 치료 장치(21)에 의해 주변 조직으로 공급된 방사선의 양은 방사선 치료 장치의 다양한 매개변수에 따라 달라진다. 이것에는:

1) 붕괴시 방사성 핵종 원자(26)의 딸 원자의 탁착 확률,

2) 확산에 의한 방사성 핵종 원자(26)의 방출 속도, 및

3) 소스 상에서의 방사성 핵종 원자(26)의 양이 포함된다.

단일 소형 종양에 대한 방사선의 과잉 선량의 위험은 낮지만, 대형 종양 및/또는 다중 종양을 치료할 때, 치료는 수 백개 소스의 이식을 포함할 수 있는 것에 유의한다. 그러므로, 소스에 의해 제공된 방사선은 환자에게 과잉 선량의 방사선이 투여되는 것을 방지하도록 조정된다.

방사선 치료 장치(21)에서 방사성 핵종 원자(26)의 양은 일반적으로 지지체(22)의 센티미터 길이당 활성의 측면에서 제공된다. 활성은 본원에서 소스의 센티미터 길이당 마이크로퀴리의 단위로 측정된다. 대부분의 종양에 도달하는 방사선량이 소스를 떠나는 방사성 핵종에 의해 지배되기 때문에, "라돈 방출 속도"의 척도는 본원에서 소스 상에서의 활성과 탈착 확률의 곱으로 정의된다. 예를 들어, 센티미터 길이당 2 마이크로퀴리 활성 및 40% 탈착 확률을 가진 소스는 센티미터 길이당 0.8 마이크로퀴리의 라돈 방출 속도를 가진다.

소스의 라돈 방출 속도는 전형적으로 센티미터 길이당 적어도 0.5, 적어도 1 또는 심지어 적어도 2 마이크로퀴리이다. 일반적으로, 라돈 방출 속도는 센티미터 길이당 4 마이크로퀴리 이하이다. 그러나, 일부 구체예에서, 출원인이 멀리 있는 건강한 조직에 도달하는 방사성 핵종의 위험이 이전에 추정된 것보다 더 낮은 것을 확인하였기 때문에, 센티미터 길이당 4 마이크로퀴리 초과, 센티미터 길이당 4.5 마이크로퀴리 초과, 센티미터 길이당 5 마이크로퀴리 초과, 또는 심지어 센티미터 길이당 6 마이크로퀴리 초과의 라돈 방출 속도가 사용된다. 선택적으로, 라돈 방출 속도는 종양의 특정 유형에 따라 선택된다. 사용될 수 있는 특정 라돈 방출 속도는, 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는, "확산 알파 방출 방사선 요법의 활성 수준"이란 제목의 미국 특허 출원 17/343,786호에서 기술된다.

임의의 적합한 기법, 예컨대 앞서 언급된 켈슨의 '969호 특허에서 기술된 기법 중 임의의 하나 이상의 기법이 원자(26)를 지지체(22)에 결합시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 방사성 핵종의 플럭스를 발생시키는 발생 소스가 지지체(22) 근처의 진공에 배치될 수 있어서, 발생 소스로부터 반동하는 핵이 진공 갭을 가로질러 표면(24) 상에 수집되거나 표면(24)에 이식된다. 대안적으로, 방사성 핵종은 발생 소스와 지지체 사이에 적합한 음전압을 인가함으로써 지지체(22) 상에 정전기적으로 수집될 수 있다. 그러한 구체예에서, 방사성 핵종의 정전기적 수집을 용이하게 하기 위하여, 지지체(22)는 전기 전도성 금속, 예컨대 티타늄을 포함할 수 있다. 예를 들어, 지지체(22)는 전기 전도성 금속 와이어, 바늘, 로드, 또는 탐침을 포함할 수 있다. 대안적으로, 지지체(22)는 표면(24)을 포함하는 전기 전도성 금속 코팅에 의해 코팅된 비금속성 바늘, 로드, 또는 탐침을 포함할 수 있다.

선행 기술에서, 조직 파괴를 최대화하고 종양으로 들어가지 않는 방사성 핵종의 폐기를 피하기 위해 탈착 확률을 최대화하기 위한 시도가 이루어졌다. 발명의 구체예에 따르면, 탈착 확률은 방사선 치료 장치(21)에 의해 제공되는 알파 방사선에 대한 베타 방사선의 비율을 증가시키기 위해 의도적으로 가능한 것보다 낮게 설정된다.

탈착 확률은 선택적으로 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 13% 미만 또는 심지어 10% 미만이다. 다른 한편으로, 탈착 확률은 바람직하게는 너무 낮지 않고 선택적으로 2% 초과, 4% 초과, 6% 초과 또는 심지어 8% 초과이다. 일부 구체예에서, 탈착 확률은 10% 초과, 12% 초과 또는 심지어 15%를 초과한다.

탈착 확률은 방사성 핵종 원자(26)의 지지체(22)에 대한 결합 강도 및/또는 코팅(33)의 유형 및 두께에 따라 달라진다.

일부 구체예에서, 감소된 탈착 확률은 증가된 결합 강도를 사용함으로써 달성되지만, 코팅은 실질적으로 높은 탈착 확률에 대해 사용된 것, 예컨대, 생체부합성 PDMS(폴리다이메틸실록산)의 3 마이크론 미만의 두께와 동일하다. 방사성 핵종 원자(26)의 지지체(22)에 대한 결합은 일반적으로 방사선 치료 장치(21)의 열 처리에 의해 달성되고, 결합 강도는 열 처리의 온도 및/또는 기간을 조정함으로써 제어할 수 있다. 일부 구체예에서, 사용된 온도는 약 38-45%의 탈착 확률을 달성하기 위해 사용된 온도보다 위인 적어도 50℃, 적어도 100℃ 또는 심지어 적어도 200℃이다. 대안적으로 또는 추가적으로, 열 처리는 10¹ 밀리바 아래, 10^-2 밀리바 아래, 또는 심지어 10^-3 밀리바 미만의 낮은 압력에서 수행되고/거나, 열 처리는 긴 기간, 예를 들어 약 38-45%의 탈착 확률을 달성하기 위해 필요한 기간을 초과하여 적어도 10분, 적어도 20분, 적어도 40분 또는 심지어 적어도 한 시간 동안 수행된다. 대안적으로 또는 추가적으로 열 처리를 변경시킴으로써 탈착 확률을 감소시키기 위하여, 결합 강도를 감소시키기 위한 임의의 다른 적합한 방법이 사용될 수 있다.

일부 구체예에서, 종자 표면에 방사성 핵종의 고정은 비활성 기체 환경 또는 진공 환경에서 수행된다. 고정은 임의의 적합한 압력에서 수행될 수 있다. 열 처리는 선택적으로 적어도 10분, 적어도 30분, 적어도 1시간, 적어도 3시간 또는 심지어 적어도 10시간 동안 적용된다. 열 처리의 온도는 선택적으로 압력, 방사성 핵종이 표면에 고정되는 환경 및 고정 과정의 기간에 따라 달라진다. 일부 구체예에서, 온도는 종자 표면의 물질에 따라 달라진다.

다른 구체예에서, 결합 강도는 실질적으로 약 38-45%의 탈착 속도에 대해 사용된 것과 동일하며 감소된 탈착 확률은 탈착 확률을 원하는 수준으로 감소시키기 위해 코팅(33)을 변경시킴으로써 달성된다.

예를 들어, 일부 구체예에서, 코팅(33)은 딸 방사성 핵종이 코팅(33)을 통해 확산할 수 있도록, 딸 방사성 핵종(예컨대, 라돈)에 대해 고도로 투과성인 중합체 층, 예컨대 생체부합성 PDMS(폴리다이메틸실록산)를 포함한다. 예를 들어, 코팅(33)의 중합체에서 딸 방사성 핵종의 확산 계수는 적어도 10^-11cm²/초일 수 있다. 이들 구체예에서, 코팅(33)의 두께(TO)는 선택적으로 20 마이크론 초과, 50 마이크론 초과, 100 마이크론 초과, 200 마이크론 초과, 또는 심지어 300 마이크론을 초과한다.

PDMS(폴리다이메틸실록산)에 대해 대안적으로 또는 추가적으로, 코팅(33)은 딸 방사성 핵종에 대해 투과성인 임의의 다른 적합한 물질, 예컨대 표면(24)을 코팅하고 그로써 원자(26)를 커버하는 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리(메틸메타크릴레이트), 및/또는 폴리설폰을 포함한다.

다른 구체예에서, 코팅(33)은 PDMS보다 라돈에 대해 상당히 덜 투과성인 물질의 하나 이상의 층을 포함한다. 이들 구체예의 일부에서, 코팅(33)은 적어도 0.2 마이크론, 적어도 0.5 마이크론, 적어도 1 마이크론 또는 심지어 적어도 2 마이크론의 두께를 가지는 저확산 중합체(예컨대, 파릴렌-n)이다. 그러나, 코팅은 라돈의 원하는 탈착 속도를 허용하기 위하여 너무 두껍지 않아야 하므로, 코팅은 선택적으로 100 마이크론 미만, 20 마이크론 미만, 5 마이크론 미만, 또는 심지어 3 마이크론 미만의 두께를 가지는 것에 유의한다. 일부 구체예에서, 코팅은 2 마이크론 미만, 1 마이크론 미만 또는 심지어 0.75 마이크론 미만의 두께를 가진다. 저확산 중합체는 라돈이 5 마이크론 미만의 깊이까지 확산하는 중합체이다. 일부 구체예에서, 심지어 더 낮은 확산 깊이, 예를 들어, 2 마이크론 미만, 1 마이크론 미만 또는 심지어 0.5 마이크론 미만의 확산 깊이를 가지는 중합체가 사용된다.

낮은 투과성 코팅의 다른 구체예에는 원자층 증착(예컨대, Al₂O₃에 의한)이 포함된다. 원자층 증착은 선택적으로 적어도 2 나노미터, 적어도 3 나노미터 또는 심지어 적어도 5 나노미터의 두께를 가진다. 선택적으로, 원자층 증착은 15 나노미터 미만 또는 심지어 10 나노미터 미만의 두께를 가진다.

선택적으로, 위의 구체예에서, 코팅(33)은 금속을 포함하지 않는 비금속성 코팅을 포함한다. 이것은 출원인이 금속 코팅이 작업하기 어렵고 결과의 예측 가능성이 낮은 것을 발견하였기 때문이다. 그러나, 다른 구체예에서, 코팅(33)은 부분적으로 또는 완전히 금속 코팅, 예컨대 티타늄이다. 출원인은 적합한 두께의 금속 코팅이 딸 라돈 방사성 핵종의 낮은 탈착 확률을 달성할 수 있음을 발견하였다.

또 다른 구체예에서, 원하는 탈착은 더 강한 결합(예를 들어 열 처리로 인한) 및 코팅(33)의 특성의 조합에 의해 달성된다. 예를 들어, 코팅(33)은 약 38-45%의 탈착 속도에 대해 사용된 것보다 더 큰 두께, 예컨대 4 마이크론 초과, 6 마이크론 초과, 10 마이크론 초과, 20 마이크론 초과, 또는 심지어 40 마이크론 초과, 그러나 또한 100 마이크론 미만 또는 심지어 60 마이크론 미만의 두께를 가질 수 있다. 탈착 속도의 추가 감소는 선택적으로 열 처리의 하나 이상의 특성을 변경시킴으로써 달성된다.

예컨대, 확산에 의한 방사성 핵종 원자(26)의 방출 속도는, 일부 구체예에서, 매우 낮고 심지어 무시할 정도이다. 다른 구체예에서, 예를 들어 본원에 참조로 포함된 "방사성 핵종의 제어된 방출(Controlled Release of Radionuclides)"이란 제목의 PCT 공보 WO 2019/193464에서 기술된 임의의 방법을 사용하는 방사성 핵종 원자(26)의 실질적인 확산 속도가 사용된다. 확산은 선택적으로 코팅(33), 방사성 핵종 원자(26)의 조기 탈출을 초기에 방지하지만 종양에 이식 후에는 붕해되어 확산을 허용하는 생체흡수성 코팅을 사용함으로써 달성된다. 방사성 핵종 원자(26)의 방출 속도는 선택적으로 탈착으로 인해 딸 방사성 핵종의 방출 속도보다 느리며, 바람직하게는 탈착으로 인해 딸 방사성 핵종의 방출 속도의 50% 미만, 30% 미만 또는 심지어 10% 미만이다.

전형적으로, 외부 표면(24) 상의 원자(26)의 밀도는 제곱 센티미터당 10¹¹ 내지 10¹⁴ 원자이다. 소스의 활성은 선택적으로 원하는 라돈 방출 속도가 달성되도록 탈착 속도에 따라 선택된다. 일부 구체예에서, 종자는 센티미터 길이당 적어도 5 μCi, 센티미터 길이당 적어도 7 μCi, 센티미터 길이당 적어도 8 μCi, 또는 심지어 센티미터 길이당 적어도 10 μCi, 센티미터 길이당 적어도 11 μCi, 센티미터 길이당 적어도 12 μCi 또는 심지어 센티미터 길이당 적어도 14 μCi의 방사성 핵종의 농도를 가진다. 선택적으로, 방사성 핵종의 농도는 센티미터 길이당 15 μCi 이하이고 일부 구체예에서는 센티미터 길이당 13 μCi 미만이다. 그러나, 다른 구체예에서, 방사성 핵종의 농도는 센티미터 길이당 15 μCi를 초과한다.

라듐-224를 운반하는 방사선 장치(21)로 인한 베타 방사선은 비스무스-212로의 납-212의 붕괴 및 폴로늄-212로의 비스무스-212의 붕괴, 또는 납-208로 붕괴될 전자를 방출하는 탈륨-208로의 비스무스-212의 붕괴로부터 발생된다. 베타 방사선의 일부는 여전히 소스에 부착된 딸 방사성 핵종으로부터 유래되는 한편, 베타 방사선의 또 다른 일부는 그들 또는 그들의 조상 방사성 핵종 중 하나가 장치(21)에서 탈출한 후, 종양의 딸 방사성 핵종으로부터 유래된다. 그러나, 종양에 도달하거나 종양에서 생성되는 납-212의 일부는 그것이 붕괴될 기회를 갖기 전에 혈류를 통해 종양으로부터 제거되는 것에 유의한다.

본 발명의 구체예에 따르는 상대적으로 낮은 탈착 확률의 사용은 두 가지 방법으로 종양 세포에 도달하는 베타 방사선이 증가되는 것을 허용한다. 첫째, 낮은 탈착 확률은 베타 방사선을 증가시키지만 혈류를 통해 종양을 떠나는 납-212의 알파 방사선의 부작용을 증가시키지 않는 방식으로 장치(21) 상에서의 라듐의 활성이 증가되는 것을 허용한다. 둘째, 낮은 탈착 확률은 혈류를 통해 종양을 떠나는 납-212의 양을 감소시키며 따라서 베타 방사선을 제공하지 않는다. 베타 방사선이 알파 방사선보다 더 큰 범위를 갖지만, 여전히 소스로부터의 거리가 멀어지면 상당히 급격하게 감소한다.

그 내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Lior Arazi, "Diffusing Alpha-Emitters Radiation Therapy: Theoretical and Experimental Dosimetry", Thesis submitted to the senate of Tel Aviv University, September 2008]에서 기술되어 있는 것과 같이, 센티미터당 3 마이크로퀴리의 라듐 활성을 가진 방사선 장치(21)의 경우, 베타 방사선은 소스로부터 2 밀리미터의 거리에서 약 10 Gy의 점근성 선량에 기여한다. 장치(21)의 라듐 활성을 센티미터 길이당 9 마이크로퀴리로 증가시키는 것은 베타 기여도를 장치(21)로부터 2 밀리미터의 거리에서 약 30 Gy가 되게 할 것이다. 4 밀리미터의 간격을 가진 육각형 배열의 경우, 종양의 각 지점은 3개 소스로부터 베타 방사선을 받을 것이고, 따라서 적어도 약 90 Gy를 받을 것이다. 베타 방사선은 약 5-10인 것으로 여겨지는 배수만큼 알파 방사선보다 덜 파괴적이어서, 이 90 Gy는 알파 방사선으로부터의 약 9-18 Gy와 동등하다.

그러므로, 베타 방사선은 원하는 수준 이상으로 라돈 방출 속도를 증가시키지 않으면서 치료적 수준의 방출을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 방사선 장치(21)는 혈류를 통해 무시할 수 있을 정도의 납 제거율을 갖는 종양에서 장치로부터 2 밀리미터의 거리에서 적어도 18 Gy, 적어도 20 Gy, 적어도 24 Gy, 적어도 28 Gy 또는 심지어 적어도 30 Gy를 제공하도록 설계된다.

이들 베타 방사선 수준을 제공하는 방사선 장치(21)에 의해 제공된 알파 방사선은 장치로부터 2 밀리미터의 거리에서 선택적으로 적어도 10 Gy 또는 심지어 적어도 20 Gy이다. 일부 구체예에서, 방사선 장치(21)에 의해 제공된 알파 방사선은 100 Gy 미만, 60 Gy 미만 또는 심지어 40 Gy 미만이다. 이 알파 방사선은 센티미터 길이당 적어도 0.5 마이크로퀴리, 그러나 센티미터 길이당 4 마이크로퀴리 미만, 센티미터 길이당 3 마이크로퀴리 미만, 센티미터 길이당 2.5 마이크로퀴리 미만 또는 심지어 센티미터 길이당 2 마이크로퀴리 미만의 라돈 방출 속도를 가지는 방사선 장치(21)에 의해 선택적으로 제공된다. 일부 구체예에서, 혈류를 통해 무시할 수 있을 정도의 납 제거율을 가진 종양에서, 장치로부터 2 밀리미터의 거리에서 장치의 라돈 방출 속도에 대한 점근성 선량 사이의 비율은 15 Gy/(마이크로퀴리/cm) 초과, 20 Gy/(마이크로퀴리/cm) 초과, 25 Gy/(마이크로퀴리/cm) 초과, 또는 심지어 30 Gy/(마이크로퀴리/cm)를 초과한다.

위의 설명에서, 베타 방사선은 알파 방사선을 제공하는 알파 방출 방사성 핵종의 자손에 의해 제공된다. 일반적으로, 베타 방사선의 적어도 90%, 적어도 95% 또는 심지어 적어도 99%는 알파 방출 방사성 핵종으로 인한 것이다.

알파 방사선을 보충하기 위해 알파 방사선을 제공하는 방사성 핵종으로부터의 베타 방사선을 사용하는 것에 대해 대안적으로 또는 추가적으로, 위에서 논의된 방사선량은 베타 방사선이 치료적으로 효과적인 알파 방사선을 공급하지 않는 별도의 방사성 핵종에 의해 공급되는 장치에 의해 달성된다.

도 2는 발명의 구체예에 따르는, 조합된 알파 방사선 및 베타 방사선 소스(50)의 개략도이다. 소스(50)는 베타 및/또는 감마 방사선을 방출하는 하나 이상의 방사성 동위원소의 방사성 물질(52)을 캡슐화하는 캡슐(54)을 포함한다. 알파 방출 방사성 핵종 원자(26)는 방사성 붕괴시, 그것의 딸 방사성 핵종이 원하는 탈착 확률로 소스(50)를 떠나는 것을 허용하는 방식으로 캡슐(54)의 외부 표면에 부착된다. 일부 구체예에서, 방사성 핵종 원자(26)는 도 1과 관련하여 위에서 논의된 것과 같이 코팅(33)에 의해 덮여진다. 도시된 것과 같이, 소스(50)는 캡슐(54)의 표면과 방사성 핵종 원자(26) 사이에 코팅(30)을 포함하지 않는다. 그러나, 일부 구체예에서, 코팅(30)은 캡슐(54)과 방사성 핵종 원자(26) 사이에 포함된다.

캡슐(54)은 선택적으로 그로부터 베타 및/또는 감마 방사선이 빠져나가는 것을 방지하지 않는 밀봉 용기를 포함한다. 캡슐(54)은 선택적으로 금속, 예컨대 금, 스테인레스 강, 티타늄 및/또는 백금을 포함한다. 대안적으로, 캡슐(54)은 본원에 참조로 포함되는, "플라스틱 근접 치료 소스(Plastic Brachytherapy sources)"라는 제목의 미국 특허 제 7,922,646호에서 기술된 것과 같이, 플라스틱을 포함한다. 선택적으로, 이 대안에 따르면, 플라스틱 캡슐은 방사성 핵종 원자(26)이 부착되는 얇은 금속 코팅에 의해 코팅된다. 캡슐(54)은 그 내용이 본원에 참조로 포함되는, "캡슐화된 저에너지 근접 치료 소스(Encapsulated Low-Energy Brachytherapy Sources)"라는 제목의 미국 특허 제 6,099,458호 및/또는 "근접 치료 소스 어셈블리(Brachytherapy Source Assembly)"라는 제목의 미국 특허 제 10,166,403호에서 기술된 것과 같이, 기술분야에 알려져 있는 임의의 적합한 크기 및/또는 형상의 것이다.

방사성 물질(52)은 베타 방사선을 방출하는 하나 이상의 방사성 동위원소, 예컨대 이리듐-192, 캘리포늄-252, 금-198, 인듐-114, 인-32, 라듐-226, 루테늄-106, 사마륨-145, 스트론튬-90, 이트륨-90, 탄탈룸-182, 툴륨-107, 텅스텐-181 및/또는 이테리븀-169을 포함한다. 대안적으로, 방사성 물질(52)은 감마 방사선을 방출하는 하나 이상의 방사성 동위원소, 예컨대 요오드 125(I-125), 팔라듐 103(Pd-103), 세슘 131(Cs-131), 세슘 137(Cs-137) 및/또는 코발트 60(Co-60)을 포함한다. 기술분야에 알려져 있는 다른 적합한 방사성 물질, 뿐만 아니라 복수의 베타 방출체의 조합, 복수의 감마 방출체의 조합, 베타 방출체 및 감마 방출체 및/또는 베타 및 감마 방사선을 모두 방출하는 하나 이상의 물질의 조합이 또한 사용될 수 있다.

방사성 물질(52)의 활성 및 캡슐(54) 벽의 두께는 소스(50)로부터 약 3-4 mm의 거리에서 방사선의 충분한 양을 달성하도록 선택된다. 선택적으로, 방사성 물질(52)은 적어도 0.5 mCi(밀리퀴리) , 적어도 5 mCi, 적어도 20 mCi, 또는 심지어 적어도 50 mCi의 활성 수준을 가진다. 일부 구체예에서, 방사성 물질(52)의 활성은 실질적으로 더 높아서, 100 mCi 초과, 200 mCi 초과 또는 심지어 500 mCi를 초과한다.

일부 구체예에서, 방사성 물질(52)은 캡슐(54)을 채운다. 대안적으로, 방사성 물질(52)은 캡슐(54) 벽에 내부 코팅으로서 배치된다.

도 3은 본 발명의 또 다른 구체예에 따르는 조합된 알파 방사선 및 베타 방사선 소스(80)의 개략도이다. 소스(80)는 직접 또는 하나 이상의 코팅을 통해 부착된 베타 방출 방사성 핵종(84)을 가지는 베이스(82)를 포함한다. 알파 방출 방사성 핵종(86)은 베타 방출 방사성 핵종(84)에 직접 부착되거나 또는 베타 방출 방사성 핵종(84)을 알파 방출 방사성 핵종(86)과 분리시키는 코팅 상에 배치되어 베타 방출 방사성 핵종(84) 위에 배치된다.

도 4는 본 발명의 또 다른 구체예에 따르는 조합된 알파 방사선 및 베타 방사선 소스(90)의 개략도이다. 소스(90)에서, 베타 방출 방사성 핵종(84) 및 알파 방출 방사성 핵종(86)은 베이스(82)의 표면 상에 펼쳐진다.

소스(80 및 90)에서, 베타 방출 방사성 핵종(84)은 소스(80)로부터의 탈출이 실질적으로 방지되는 방식으로 베이스(82) 위에 장착된다. 대조적으로, 알파 방출 방사성 핵종(86)은 붕괴시 소스(80)로부터 딸 방사성 핵종의 탈출을 허용하는 방식으로 베이스(82) 위에 장착된다.

소스(50, 80 및 90)에서, 딸 방사성 핵종은 적어도 30%, 적어도 35% 또는 심지어 적어도 40%의 탈착 확률로 소스(80)를 벗어나고 알파 방출 방사성 핵종(86)의 활성은 따라서 방사선 치료 장치(21)에 관련하여 위에서 논의된 수준보다 낮은, 그러한 탈착 확률 수준에 대해 기술분야에 알려져 있는 수준으로 설정된다. 이것은 소스(50, 80 및 90)의 구체예에서, 베타 방사선은 선택적으로 주로 베타 방출 방사성 핵종(84)에 의해 공급되고 알파 방출 방사성 핵종(86)은 베타 방사선에 대해 신뢰할 수 없기 때문이다.

대안적으로, 원하는 수준, 예를 들어 적어도 60 그레이(Gy), 적어도 70 Gy 또는 심지어 적어도 80 Gy의 베타 방사선은 베타 방출 방사성 핵종(84) 및 알파 방출 방사성 핵종(86)으로부터의 베타 방사선의 조합에 의해 공급된다. 일부 구체예에서, 소스(50, 80 및 90)에 의해 방출된 베타 방사선의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 심지어 적어도 40%가 알파 방출 방사성 핵종(86)으로부터 방출된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 소스(50, 80 및 90)에 의해 방출된 베타 방사선의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 심지어 적어도 40%가 베타 방출 방사성 핵종(84)으로부터 방출된다.

결론

위에서 기술된 방법 및 장치는 방법을 수행하기 위한 장치 및 장치를 사용하는 방법을 포함하는 것으로 해석되어야 하는 것이 인정될 것이다. 한 구체예와 관련하여 기술된 특징 및/또는 단계는 때로 다른 구체예와도 사용될 수 있고 발명의 모든 구체예가 특정 도면에 도시되거나 특정 구체예 중 하나와 관련하에 기술된 모든 특징 및/또는 단계를 갖는 것은 아니라는 것이 이해되어야 한다. 작업은 반드시 기술된 정확한 순서대로 수행되는 것은 아니다.

위에서 기술된 구체예 중 일부는 발명에 필수적이지 않을 수 있고 실시예로서 기술된 구조, 동작 또는 구조 및 동작의 세부 사항을 포함할 수 있는 것에 유의한다. 본원에서 기술된 구조 및 동작은, 기술분야에 알려져 있는 것과 같이, 구조 또는 동작이 상이하더라도 동일한 기능을 수행하는 등가물에 의해 대체될 수 있다. 위에서 기술된 구체예는 예로서 인용되며, 본 발명은 위에서 특별히 제시되고 기술된 것에 제한되지 않는다. 오히려, 본 발명의 범주는 위에서 기술된 다양한 특징뿐만 아니라, 전술한 설명을 판독할 때 기술분야에 숙련된 사람들에게 일어날 수 있고 선행 기술에서 개시되지 않은 그것의 변형 및 수정의 조합 및 하위조합을 모두 포함한다. 그러므로, 발명의 범주는 청구범위에서 사용된 요소 및 제한에 의해서만 제한되며, 여기서 용어 "포함하다", "포함되다", "가지다" 및 이들의 결합어는 청구범위에서 사용될 때 "포함하지만 반드시 이에 제한되지 않는"을 의미한다.

Claims

간질 소스로서,
종양에 이식하기에 적합한 베이스; 및
센티미터 길이당 적어도 6 μCi의 농도로 베이스에 부착된 알파 방출 원자를 포함하며,
여기서 알파 방출 원자는 30% 이하의 방사성 붕괴시 탈착 확률로 베이스에 부착되는, 간질 소스.
제1항에 있어서, 베이스에 부착된 알파 방출 원자는 베이스의 센티미터 길이당 적어도 8 마이크로퀴리(μCi)를 포함하는 것을 특징으로 하는 소스.
제2항에 있어서, 베이스에 부착된 알파 방출 원자는 베이스의 센티미터 길이당 적어도 10.5 마이크로퀴리(μCi)를 포함하는 것을 특징으로 하는 소스.
제3항에 있어서, 베이스에 부착된 알파 방출 원자는 베이스의 센티미터 길이당 적어도 12 마이크로퀴리(μCi)를 포함하는 것을 특징으로 하는 소스.
제1항에 있어서, 알파 방출 원자는 라듐-224 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 소스.
제1항에 있어서, 알파 방출 원자는 적어도 2%의 붕괴시 탈착 확률을 가지는 것을 특징으로 하는 소스.
제6항에 있어서, 알파 방출 원자는 적어도 5%의 붕괴시 탈착 확률을 가지는 것을 특징으로 하는 소스.
제1항에 있어서, 알파 방출 원자는 센티미터 길이당 적어도 0.5 마이크로퀴리의 라돈 방출 속도를 가지는 것을 특징으로 하는 소스.
제1항에 있어서, 알파 방출 원자는 27% 이하의 붕괴시 탈착 확률을 가지는 것을 특징으로 하는 소스.
제9항에 있어서, 알파 방출 원자는 24% 미만의 탈착 확률로 베이스에 부착되는 것을 특징으로 하는 소스.
제10항에 있어서, 알파 방출 원자는 20% 미만의 탈착 확률로 베이스에 부착되는 것을 특징으로 하는 소스.
제11항에 있어서, 알파 방출 원자는 열 처리에 의해 베이스에 부착되는 것을 특징으로 하는 소스.
제12항에 있어서, 알파 방출 원자는 15% 미만의 탈착 확률로 베이스에 부착되는 것을 특징으로 하는 소스.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 딸 방사성 핵종의 탈착 확률을 감소시키는 방식으로 알파 방출 원자를 덮는 저확산 중합체의 코팅을 포함하는 것을 특징으로 하는 소스.
제14항에 있어서, 코팅은 적어도 0.5 마이크론의 두께를 가지는 것을 특징으로 하는 소스.
제14항에 있어서, 코팅은 비금속성 코팅을 포함하는 것을 특징으로 하는 소스.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 알파 방출 원자를 덮는 알루미늄 산화물의 원자층 증착 코팅을 포함하는 것을 특징으로 하는 소스.
제17항에 있어서, 원자층 증착 코팅은 적어도 2 나노미터의 두께를 가지는 것을 특징으로 하는 소스.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 간질 소스는 추가적으로 베타 방사선을 방출하고, 장치로부터 라돈 방출 속도에 대한 장치로부터 2 밀리미터의 거리에서 베타 방사선의 점근성 선량 사이의 비율은 15 Gy/(마이크로퀴리/cm)보다 큰 것을 특징으로 하는 소스.
제19항에 있어서, 베타 방사선의 적어도 90%가 알파 방출 원자의 자손으로부터 방출되는 것을 특징으로 하는 소스.
제19항에 있어서, 베타 방사선의 적어도 20%가 알파 방사선을 방출하지 않는 동위원소로부터 방출되는 것을 특징으로 하는 소스.
간질 소스로서,
종양에 이식하기에 적합한 베이스; 및
센티미터 길이당 적어도 10.5 μCi의 농도로 베이스에 부착된 알파 방출 원자를 포함하는, 간질 소스.
제22항에 있어서, 베이스에 부착된 알파 방출 원자는 베이스의 센티미터 길이당 적어도 12 마이크로퀴리(μCi)를 포함하는 것을 특징으로 하는 소스.
제23항에 있어서, 베이스에 부착된 알파 방출 원자는 베이스의 센티미터 길이당 적어도 15 마이크로퀴리(μCi)를 포함하는 것을 특징으로 하는 소스.
제24항에 있어서, 베이스에 부착된 알파 방출 원자는 베이스의 센티미터 길이당 적어도 (21) 마이크로퀴리(μCi)를 포함하는 것을 특징으로 하는 소스.
제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 알파 방출 원자는 적어도 2%의 붕괴시 탈착 확률을 가지는 것을 특징으로 하는 소스.
제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 알파 방출 원자는 28% 이하의 붕괴시 탈착 확률을 가지는 것을 특징으로 하는 소스.
간질 소스로서,
종양에 이식하기에 적합한 베이스; 및
베이스에 부착된 하나 이상의 동위원소의 방사성 원자를 포함하며, 여기서 방사성 원자는 센티미터당 적어도 0.5 마이크로퀴리의 라돈 방출 속도를 가지고, 베이스로부터 2 밀리미터에서 적어도 10 Gy의 점근성 선량을 달성하는 베타 방사선을 방출하며,
라돈 방출 속도에 대한, 장치로부터 2 밀리미터의 거리에서 베타 방사선 점근성 선량 사이의 비율은 15 Gy/(마이크로퀴리/cm)보다 큰, 간질 소스.
제28항에 있어서, 라돈 방출 속도에 대한, 장치로부터 2 밀리미터의 거리에서 점근성 선량 사이의 비율은 20 Gy/(마이크로퀴리/cm)보다 큰 것을 특징으로 하는 소스.
제28항에 있어서, 방사성 원자는 센티미터 길이당 적어도 1 마이크로퀴리의 활성을 가지는 라듐-224 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 소스.
제30항에 있어서, 방사성 원자는 센티미터 길이당 적어도 10.5 마이크로퀴리의 활성을 가지는 라듐-224 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 소스.
제28항에 있어서, 하나 이상의 동위원소의 방사성 원자는 알파 방사선을 방출하지 않고, 베이스로부터 2 밀리미터에서 적어도 5 Gy의 점근성 선량을 달성하는 베타 방사선을 방출하는 하나 이상의 동위원소를 포함하는 것을 특징으로 하는 소스.