KR20230117327A - 가용성 알칼리성 포스파타제 작제물 및 가용성 알칼리성 포스파타제 작제물을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터 - Google Patents
가용성 알칼리성 포스파타제 작제물 및 가용성 알칼리성 포스파타제 작제물을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 알칼리 포스파타제 및 골-표적화 모이어티를 포함하는 폴리펩타이드와 같은 폴리펩타이드에 관한 것이다. 또한 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 렌티바이러스 발현 벡터와 같은 발현 벡터가 개시된다. 또한 개시된 폴리펩타이드 또는 임의의 개시된 폴리펩타이드를 발현하도록 형질도입된 숙주 세포를 저인산증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 저인산증을 치료하거나 저인산증의 하나 이상의 증상을 치료, 완화 또는 예방하는 방법이 개시된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 9월 3일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 제63/074,418호의 출원일의 이익을 주장하며, 그 개시내용은 그 전체내용이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 폴리펩타이드, 및 특히 골 조직을 표적으로 하는 폴리펩타이드에 관한 것이다. 또한, 폴리펩타이드를 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 렌티바이러스 발현 벡터와 같은 발현 벡터가 개시된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 저인산증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 저인산증의 치료 또는 저인산증의 하나 이상의 증상을 치료, 완화 또는 예방하는데 유용하다.
석회화 및 골화 수준의 이상은 유아기의 전신 동맥 석회화 (general arterial calcification of infancy; GACI), 특발성 유아 동맥 석회화 (idiopathic infantile arterial calcification; IIAC), 탄성 가성황색종 (pseudoxanthoma elasticum; PXE), 후종 인대 골화 (ossification of posterior longitudinal ligament; OPLL), 내벽 혈관 석회화 (medial wall vascular calcification; MWVC), 상염색체 열성 저인산혈증 구루병 2형 (autosomal recessive hypophosphatemia rickets type-2; ARHR2), 말기 신장 질환 (end state renal disease; ESRD), 만성 신장 질환-골/미네랄 장애 (chronic kidney disease- bone/mineral disorder; CKD-MBD), X-연관 저인산혈증 (X-linked hypophosphatemia; XLH), 연령 관련 골감소증, 석회화 요독 동맥병증 (calcific uremic arteriolopathy; CUA) 및 저인산혈증 구루병과 같은 다양한 질환을 유발한다.
저인산증 (Hypophosphatasia; HPP)은 가장 심각한 형태의 질환에 대해 출생아 100,000명당 1명의 발병률을 가진 희귀한 유전성 골격 질환이다. 이 장애는 조직-비특이적 알칼리 포스파타제 (tissue-nonspecific alkaline phosphatase; TNSALP)를 인코딩하는 유전자의 기능 상실 돌연변이로 인해 발생한다. HPP 환자는 치아 손실 또는 골연화증 (구루병)에서 자궁 내 골 미네랄화의 거의 완전한 부재에 이르기까지 현저한 범위의 증상을 나타낸다. HPP를 가진 많은 환자들은 골격 기형, 저신장, 근육 및 골 통증, 이동 장애 및 조기 치아 손실의 특성을 나타낸다. 주산기-발병 또는 유아기-발병 HPP는 또한 구루병의 흉곽 기형, 비타민 B6-의존성 발작 및 성장 장애의 존재를 특징으로 할 수 있다. 특히, 생후 6개월 미만에 나타나는 HPP는 종종 호흡 부전으로 인해 치명적이며, 1세에 낮은 생존율을 보인다.
본 개시내용의 제1 측면은 하기 식 I를 포함하는 폴리펩타이드이다:
[A]v-[B]-[C]w-[R]q-([D]x-[E]y)z,
(I)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산을 포함하고;
C는 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
R은 -(Mo(Fc)Np)-이고, 여기서 M 및 N은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 아미노산을 포함하고, Fc는 Fc 도메인이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
D는 4 내지 6개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 F(G)tF이고, 여기서 각각의 F는 동일한 아미노산이고, G는 3, 4 또는 5개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열이고, t는 2 내지 5 범위의 정수이고;
E는 1 내지 8개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
q는 0 또는 1이고;
v는 0 또는 1이고;
w는 0 또는 1이고;
x는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
y는 0 또는 1 내지 16 범위의 정수이고; 그리고
z는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 골에서와 같이 하이드록시아파타이트 결정의 형성을 가능하게 하는 촉매적 능력이 있다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 무기 피로포스페이트의 절단을 촉매할 수 있다.
일부 실시양태에서, q는 0이다. 일부 실시양태에서, q는 0이고, x는 1 이상이다.
일부 실시양태에서, B는 서열식별번호: 11과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, B는 서열식별번호: 11과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, B는 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 그룹 [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 그룹 [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 그룹 [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 그룹 [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 그룹 [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 그룹 [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, A는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, A는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, v는 1이고 w는 0이다. 일부 실시양태에서, z는 0이다. 일부 실시양태에서, x는 0이다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 2 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 2를 포함한다.
일부 실시양태에서, E는 최대 2개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산을 포함한다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산을 포함하고 y는 8 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산을 포함하고, y는 8 내지 12 범위이고, v는 1이고 w는 0이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산을 포함하고, y는 8 내지 12 범위이고, v는 0이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산을 포함하고, y는 8 내지 12 범위이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 3과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 3을 포함한다.
일부 실시양태에서, D는 최대 5개의 아미노산을 포함한다 (예를 들어, D는 본원에 기술된 바와 같이 -G-G-G-G-S-일 수 있음). 일부 실시양태에서, 최대 5개의 아미노산 중 적어도 3개의 연속 아미노산은 동일하다. 일부 실시양태에서, 적어도 3개의 연속 아미노산은 각각 글리신이다. 일부 실시양태에서, 적어도 3개의 연속 아미노산은 각각 글리신이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, 적어도 3개의 연속 아미노산은 각각 글리신이고, x는 2이다. 일부 실시양태에서, 적어도 3개의 연속 아미노산은 각각 글리신이고, y는 4 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, 적어도 3개의 연속 아미노산은 각각 글리신이고, y는 5 내지 7이다. 일부 실시양태에서, y는 6이다.
일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 3개의 아미노산 중 적어도 2개의 연속 아미노산은 동일하다. 일부 실시양태에서, 3개의 아미노산 중 2개의 연속 아미노산은 각각 세린이다. 일부 실시양태에서, E는 -asp-ser-ser-을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 6과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 6을 포함한다.
일부 실시양태에서, E는 1 또는 2개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, E는 단일 아스파르트산을 포함한다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 4와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 4와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 4와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 4를 포함한다.
일부 실시양태에서, E는 2 내지 8개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, E는 2 내지 6개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, E는 2 내지 4개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 그룹 E의 3개의 아미노산 중 적어도 2개의 연속 아미노산은 동일하다. 일부 실시양태에서, y는 4 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, y는 5 내지 7 범위이다. 일부 실시양태에서, y는 6이다. 일부 실시양태에서, E는-asp-ser-ser-을 포함한다. 일부 실시양태에서, v는 1이고 w는 0이다.
일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5와 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5와 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 44 내지 54, 68, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 44 내지 54, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 44 내지 54, 68, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 44 내지 54, 68, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 44 내지 54, 68, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 서열식별번호: 44 내지 54, 68, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 44 내지 54, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 서열식별번호: 44 내지 54, 68, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 44 내지 54, 68, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열은 서열식별번호: 13과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열은 서열식별번호: 14를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 8과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 8과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 8과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 8을 포함한다.
일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 1이고, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열은 서열식별번호: 13과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 1이고, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열은 서열식별번호: 13과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 1이고, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열은 서열식별번호: 13과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 1이고, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열은 서열식별번호: 14를 갖는다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 1이고, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 7과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 1이고, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 7을 포함한다.
본 개시내용의 제2 측면은 하기 식 I를 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 렌티바이러스 벡터이다:
[A]v-[B]-[C]w-[R]q-([D]x-[E]y)z,
(I)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산을 포함하고;
C는 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
R은 -(Mo(Fc)Np)-이고, 여기서 M 및 N은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 아미노산을 포함하고, Fc는 Fc 도메인이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
D는 4 내지 6개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 F(G)tF이고, 여기서 각각의 F는 동일한 아미노산이고, G는 3, 4 또는 5개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열이고, t는 2 내지 5 범위의 정수이고;
E는 1 내지 8개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
q는 0 또는 1이고;
v는 0 또는 1이고;
w는 0 또는 1이고;
x는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
y는 0 또는 1 내지 16 범위의 정수이고; 그리고
z는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이다.
상기 식 I를 갖는 폴리펩타이드의 특정 예는 본원에서 인용되고, 본 개시내용의 제1 측면과 관련하여 상기 기술되어 있다. 일부 실시양태에서, 폴리 펩타이드는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하지 않거나 서열식별번호: 107의 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열을 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열은 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 EF1A, MND, CD11b, CD68LPP, EF1a1, EFS, 및 UbC로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 UCOE 프로모터 요소를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 인슐레이터를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 하나 이상의 기질 부착 영역 (Matrix Attachment Region)을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 WPRE 요소를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 WPRE 요소를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나를 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 개시내용의 제3 측면은 발현 벡터로 형질도입된 숙주 세포 집단이며, 상기 발현 벡터는 하기 식 I를 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함한다:
[A]v-[B]-[C]w-[R]q-([D]x-[E]y)z,
(I)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산을 포함하고;
C는 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
R은 -(Mo(Fc)Np)-이고, 여기서 M 및 N은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 아미노산을 포함하고, Fc는 Fc 도메인이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
D는 4 내지 6개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 F(G)tF이고, 여기서 각각의 F는 동일한 아미노산이고, G는 3, 4 또는 5개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열이고, t는 2 내지 5 범위의 정수이고;
E는 1 내지 8개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
q는 0 또는 1이고;
v는 0 또는 1이고;
w는 0 또는 1이고;
x는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
y는 0 또는 1 내지 16 범위의 정수이고; 그리고
z는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이다.
상기 식 I를 갖는 폴리펩타이드의 특정 예는 본원에서 인용되고, 본 개시내용의 제1 측면과 관련하여 상기 기술되어 있다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하지 않거나 서열식별번호: 107의 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열을 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 발현 벡터는 레트로바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 발현 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 바이러스 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나를 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 숙주 세포는 조혈 줄기 세포이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 중간엽 세포이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 골수 세포이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 간세포이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 내피 세포이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 생체외에서 형질도입된다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 생체내에서 형질도입된다.
일부 실시양태에서, 형질도입된 숙주 세포는 상기 식 I를 갖는 폴리펩타이드를 발현한다. 일부 실시양태에서, 형질도입된 숙주 세포는 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체에게 투여될 수 있다.
본 개시내용의 제4 측면은 숙주 세포 집단을 수득하는 단계, 및 수득된 숙주 세포 집단을 하기 식 I를 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 발현 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는 숙주 세포 집단의 형질도입 방법이다:
[A]v-[B]-[C]w-[R]q-([D]x-[E]y)z,
(I)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산을 포함하고;
C는 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
R은 -(Mo(Fc)Np)-이고, 여기서 M 및 N은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 아미노산을 포함하고, Fc는 Fc 도메인이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
D는 4 내지 6개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 F(G)tF이고, 여기서 각각의 F는 동일한 아미노산이고, G는 3, 4 또는 5개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열이고, t는 2 내지 5 범위의 정수이고;
E는 1 내지 8개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
q는 0 또는 1이고;
v는 0 또는 1이고;
w는 0 또는 1이고;
x는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
y는 0 또는 1 내지 16 범위의 정수이고; 그리고
z는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이다.
일부 실시양태에서, 형질도입은 생체외에서 발생한다.
일부 실시양태에서, 형질도입은 생체내에서 발생한다.
상기 식 I를 갖는 폴리펩타이드의 특정 예는 본원에서 인용되고, 본 개시내용의 제1 측면과 관련하여 상기 기술되어 있다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하지 않거나 서열식별번호: 107의 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열을 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 발현 벡터는 레트로바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 발현 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 바이러스 벡터 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나를 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 개시내용의 제5 측면은 변형된 숙주 세포 집단을 포함하는 약제학적 조성물이며, 상기 변형된 숙주 세포 집단은 하기 식 I을 갖는 폴리펩타이드를 발현한다:
[A]v-[B]-[C]w-[R]q-([D]x-[E]y)z,
(I)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산을 포함하고;
C는 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
R은 -(Mo(Fc)Np)-이고, 여기서 M 및 N은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 아미노산을 포함하고, Fc는 Fc 도메인이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
D는 4 내지 6개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 F(G)tF이고, 여기서 각각의 F는 동일한 아미노산이고, G는 3, 4 또는 5개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열이고, t는 2 내지 5 범위의 정수이고;
E는 1 내지 8개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
q는 0 또는 1이고;
v는 0 또는 1이고;
w는 0 또는 1이고;
x는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
y는 0 또는 1 내지 16 범위의 정수이고; 그리고
z는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이다.
상기 식 I를 갖는 폴리펩타이드의 특정 예는 본원에서 인용되고, 본 개시내용의 제1 측면과 관련하여 상기 기술되어 있다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하지 않거나 서열식별번호: 107의 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 생체외에서 형질도입된다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 생체내에서 형질도입된다.
본 개시내용의 제6 측면은 변형된 숙주 세포 집단의 약제학적 유효량을 포유동물 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물 대상체를 치료하는 방법이며, 상기 변형된 숙주 세포 집단은 하기 식 I를 갖는 폴리펩타이드를 발현한다:
[A]v-[B]-[C]w-[R]q-([D]x-[E]y)z,
(I)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산을 포함하고;
C는 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
R은 -(Mo(Fc)Np)-이고, 여기서 M 및 N은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 아미노산을 포함하고, Fc는 Fc 도메인이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
D는 4 내지 6개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 F(G)tF이고, 여기서 각각의 F는 동일한 아미노산이고, G는 3, 4 또는 5개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열이고, t는 2 내지 5 범위의 정수이고;
E는 1 내지 8개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
q는 0 또는 1이고;
v는 0 또는 1이고;
w는 0 또는 1이고;
x는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
y는 0 또는 1 내지 16 범위의 정수이고; 그리고
z는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이다.
상기 식 I를 갖는 폴리펩타이드의 특정 예는 본원에서 인용되고, 본 개시내용의 제1 측면과 관련하여 상기 기술되어 있다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하지 않거나 서열식별번호: 107의 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열을 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 포유동물 대상체는 서열식별번호: 1을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로 이전에 치료를 받았거나, 치료를 받을 예정이거나, 동시에 치료를 받고 있다.
일부 실시양태에서, q는 0이다. 일부 실시양태에서, q는 0이고, E는 2 내지 4개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, q는 0이고, E는 3개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, q는 0이고, E는 -D-S-S-를 포함한다. 일부 실시양태에서, q는 0이고, E는 -D-S-S-를 포함하고, x는 0이다.
일부 실시양태에서, q는 1이다. 일부 실시양태에서, q는 1이고, E는 2 내지 4개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, q는 1이고, E는 3개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, q는 1이고, E는 -D-S-S-를 포함한다. 일부 실시양태에서, q는 1이고, E는 -D-S-S-를 포함하고, x는 0이다.
일부 실시양태에서, q는 0이다. 일부 실시양태에서, q는 0이고, [D]x는 [-G-G-G-G-S-]2이다. 일부 실시양태에서, q는 0이고, [D]x는 [-G-G-G-G-S-]2이고, [E]y는 [D]10이다. 일부 실시양태에서, q는 0이고, [D]x는 [-G-G-G-G-S-]2이고, [E]y는 [D]6이다.
일부 실시양태에서, q는 1이다. 일부 실시양태에서, q는 1이고, [D]x는 [-G-G-G-G-S-]2이다. 일부 실시양태에서, q는 1이고, [D]x는 [-G-G-G-G-S-]2이고, [E]y는 [D]10이다. 일부 실시양태에서, q는 1이고, [D]x는 [-G-G-G-G-S-]2이고, [E]y는 [D]6이다.
본 개시내용의 제7 측면은 하기 식 IA를 포함하는 폴리펩타이드이다:
[A]v-[B]-[C]w-[R]q-([D]x-[E]y)z,
(IA)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산을 포함하고;
C는 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
R은 -(Mo(Fc)Np)-이고, 여기서 M 및 N은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 아미노산을 포함하고, Fc는 Fc 도메인이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
D는 4 내지 6개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 F(G)tF이고, 여기서 각각의 F는 동일한 아미노산이고, G는 3, 4 또는 5개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열이고, t는 2 내지 5 범위의 정수이고;
E는 1 내지 8개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
q는 0 또는 1이고;
v는 0 또는 1이고;
w는 0 또는 1이고;
x는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
y는 0 또는 1 내지 16 범위의 정수이고; 그리고
z는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
단, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖지 않거나 서열식별번호: 107의 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열을 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 골에서와 같이 하이드록시아파타이트 결정의 형성을 가능하게 하는 촉매적 능력이 있다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 무기 피로포스페이트의 절단을 촉매할 수 있다.
일부 실시양태에서, B는 서열식별번호: 11과 적어도 99% 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, B는 서열식별번호: 11을 포함한다.
일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10을 포함한다.
일부 실시양태에서, A는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, A는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, R은 서열식별번호: 9의 것과 적어도 99% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, R은 서열식별번호: 9를 포함한다.
일부 실시양태에서, o, p 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 2개의 아미노산을 포함하고; N은 2개의 아미노산을 포함하고; M과 N은 상이한 것이다. 일부 실시양태에서, M은 -L-K-이다. 일부 실시양태에서, N은 -D-I-이다. 일부 실시양태에서, E는 2 내지 4개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 3개의 아미노산 중 적어도 2개의 연속 아미노산은 동일하다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-를 포함한다.
일부 실시양태에서, q는 0이다.
일부 실시양태에서, q는 1이다. 일부 실시양태에서, x는 0이다. 일부 실시양태에서, z는 1이다. 일부 실시양태에서, y는 4 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, y는 6이다.
일부 실시양태에서, [E]y는 [-D-S-S-]6이다.
일부 실시양태에서, [E]y는 [-D-S-S-]6이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, [E]y는 [-D-S-S-]6이고, q는 0이고, x는 0이다.
일부 실시양태에서, [E]y는 [-D-S-S-]6이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, [E]y는 [-D-S-S-]6이고, q는 1이고, x는 0이다. 일부 실시양태에서, [E]y는 [-D-S-S-]6이고, q는 1이고, Fc는 서열식별번호: 130과 적어도 97% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, [E]y는 [-D-S-S-]6이고, q는 1이고, Fc는 서열식별번호: 130과 적어도 99% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, [E]y는 [-D-S-S-]6이고, q는 1이고, Fc는 서열식별번호: 130을 포함한다.
일부 실시양태에서, q는 1이고, R은 서열식별번호: 9와 적어도 97% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, q는 1이고, R은 서열식별번호: 9와 적어도 99% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, q는 1이고, R은 서열식별번호: 9를 포함한다.
일부 실시양태에서, [D]x는 [-G-G-G-G-S-]2이다. 일부 실시양태에서, [E]y는 [D]10이다. 일부 실시양태에서, [E]y는 [D]6이다. 일부 실시양태에서, [R]은 -[L-K]-Fc-[D-I]-이고, Fc는 서열식별번호: 130과 적어도 97% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, [R]은 -[L-K]-Fc-[D-I]-이고, Fc는 서열식별번호: 130과 적어도 98% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, [R]은 -[L-K]-Fc-[D-I]-이고, Fc는 서열식별번호: 130과 적어도 99% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, R은 서열식별번호: 9를 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나를 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다.
본 개시내용의 제8 측면은 상기 식 IA를 갖는 폴리펩타이드 (예컨대 본원에 기술된 상기 식 IA를 갖는 임의의 폴리펩타이드)를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 렌티바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA를 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 프로모터에 작동 가능하게 연결된다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 EF1A, MND, CD11b, CD68LP, EF1a1, EFS, 및 UbC로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 UCOE 프로모터 요소를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 인슐레이터를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 하나 이상의 스캐폴드/기질 부착 영역을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 WPRE 요소를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 WPRE 요소를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나를 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 개시내용의 제9 측면은 상기 식 IA를 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 발현 텍터, 예를 들어 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터 등으로 형질도입된 숙주 세포 집단이다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA를 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 일부 실시양태에서, 형질도입된 숙주 세포 집단은 상기 식 IA를 갖는 폴리펩타이드를 발현한다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 EF1A, MND, CD11b, CD68LP, EF1a1, EFS, 및 UbC로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 UCOE 프로모터 요소를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 인슐레이터를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 하나 이상의 스캐폴드/기질 부착 영역을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 WPRE 요소를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 WPRE 요소를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 자가 세포이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 동종이계이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 생체외에서 형질도입된다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 생체내에서 형질도입된다.
본 개시내용의 제10 측면은 형질도입된 숙주 세포 집단을 포유동물 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물 대상체, 예를 들어 인간 대상체를 치료하는 방법이며, 상기 형질도입된 숙주 세포 집단은 상기 식 IA를 갖는 폴리펩타이드를 발현한다. 상기 식 IA를 갖는 폴리펩타이드의 예는 본원에 기술되어 있다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나를 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다.
일부 실시양태에서, 숙주 세포는 자가 세포이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 동종이계이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 대상체는 서열식별번호: 1을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로 이전에 치료를 받았거나, 치료를 받을 예정이거나, 동시에 치료를 받고 있다.
본 개시내용의 제11 측면은 형질도입된 숙주 세포 집단의 치료적 유효량을 포유동물 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물 대상체에서 저인산증을 치료하는 방법이며, 상기 형질도입된 숙주 세포 집단은 포유동물 대상체에게 식 IA를 갖는 폴리펩타이드를 발현한다. 식 IA를 갖는 폴리펩타이드의 예는 본원에 기술되어 있다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나를 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다.
일부 실시양태에서, 숙주 세포는 자가 세포이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 동종이계이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 대상체는 서열식별번호: 1을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로 이전에 치료를 받았거나, 치료를 받을 예정이거나, 동시에 치료를 받고 있다.
본 개시내용의 제12 측면은 형질도입된 숙주 세포 집단의 치료적 유효량을 포유동물 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 저인산증의 증상을 치료, 완화 또는 예방하는 방법이며, 상기 형질도입된 숙주 세포 집단은 포유동물 대상체에게 식 IA를 갖는 폴리펩타이드를 발현한다. 식 IA를 갖는 폴리펩타이드의 예는 본원에 기술되어 있다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나를 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다.
일부 실시양태에서, 숙주 세포는 자가 세포이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 동종이계이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 대상체는 서열식별번호: 1을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로 이전에 치료를 받았거나, 치료를 받을 예정이거나, 동시에 치료를 받고 있다.
본 개시내용의 제13 측면은 하기 식 VB를 포함하는 폴리펩타이드이다:
([A]-[B])-[R]q-([E]y)
(VB)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산을 포함하고;
R은 -(Mo(Fc)Np)-이고, 여기서 M 및 N은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 아미노산을 포함하고, Fc는 Fc 도메인이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 0 또는 1이고;
E는 2 내지 4개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 그리고
y는 1 내지 16 범위의 정수이고,
단, q가 1이고, [E]가 아스파르트산만을 포함할 때, 상기 식 VB의 폴리펩타이드는 10 내지 16개의 연속 아스파르트산 잔기를 갖는 아미노산 서열에서 종결되지 않는다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 골에서와 같이 하이드록시아파타이트 결정의 형성을 가능하게 하는 촉매적 능력이 있다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 무기 피로포스페이트의 절단을 촉매할 수 있다.
일부 실시양태에서, y는 4 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, y는 6이다.
일부 실시양태에서, q는 0이다.
일부 실시양태에서, q는 1이다. 일부 실시양태에서, M은 2개의 아미노산을 포함하고; N은 2개의 아미노산을 포함하고; M과 N은 상이한 것이다. 일부 실시양태에서, M은 -L-K-이다. 일부 실시양태에서, N은 -D-I-이다.
일부 실시양태에서, E는 2 내지 4개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 3개의 아미노산 중 적어도 2개의 연속 아미노산은 동일하다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-를 포함한다.
일부 실시양태에서, B는 서열식별번호: 11과 적어도 99% 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, B는 서열식별번호: 11을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10을 포함한다.
일부 실시양태에서, A는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, A는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 97% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 98% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 99% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, Fc는 서열식별번호: 130을 포함한다. 일부 실시양태에서, R은 서열식별번호: 9와 적어도 97% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, R은 서열식별번호: 9와 적어도 98% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, R은 서열식별번호: 9와 적어도 99% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, R은 서열식별번호: 9를 포함한다.
본 개시내용의 제14 측면은 상기 식 VB를 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 렌티바이러스 벡터이다. 상기 식 VB를 갖는 폴리펩타이드의 예는 본원에 기술되어 있다. 일부 실시양태에서, 상기 식 VB의 폴리펩타이드는 5, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 VB의 폴리펩타이드는 5, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 VB의 폴리펩타이드는 5, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 VB의 폴리펩타이드는 5, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 VB의 폴리펩타이드는 5, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 VB의 폴리펩타이드는 5, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 VB의 폴리펩타이드는 5, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 식 VB를 갖는 폴리펩타이드는 서열식별번호: 111, 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 상기 식 VB를 갖는 폴리펩타이드는 서열식별번호: 111, 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 상기 식 VB를 갖는 폴리펩타이드는 서열식별번호: 111, 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 상기 식 VB를 갖는 폴리펩타이드는 서열식별번호: 111, 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 상기 식 VB를 갖는 폴리펩타이드는 서열식별번호: 111, 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 상기 식 VB를 갖는 폴리펩타이드는 서열식별번호: 111, 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 상기 식 VB를 갖는 폴리펩타이드는 서열식별번호: 111, 115, 및 131 중 어느 하나를 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다.
일부 실시양태에서, 상기 식 VB를 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 EF1A, MND, CD11b, CD68LP, EF1a1, EFS, 및 UbC로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 UCOE 프로모터 요소를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는다. 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는다. 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 인슐레이터를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 하나 이상의 스캐폴드/기질 부착 영역을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 WPRE 요소를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 WPRE 요소를 추가로 포함한다.
본 개시내용의 제15 측면은 형질도입된 숙주 세포 집단을 포유동물 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물 대상체, 예를 들어 인간 대상체를 치료하는 방법이며, 상기 형질도입된 숙주 세포 집단은 상기 식 VB를 갖는 폴리펩타이드를 발현한다. 상기 식 VB를 갖는 폴리펩타이드의 예는 본원에 기술되어 있다. 일부 실시양태에서, 상기 식 VB의 폴리펩타이드는 5, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 VB의 폴리펩타이드는 5, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 VB의 폴리펩타이드는 5, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 자가 세포이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 동종이계이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 대상체는 서열식별번호: 1을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로 이전에 치료를 받았거나, 치료를 받을 예정이거나, 동시에 치료를 받고 있다.
본 개시내용의 제16 측면은 형질도입된 숙주 세포 집단의 치료적 유효량을 포유동물 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물 대상체에서 저인산증을 치료하는 방법이며, 상기 형질도입된 숙주 세포 집단은 포유동물 대상체에게 식 VB를 갖는 폴리펩타이드를 발현한다. 상기 식 VB를 갖는 폴리펩타이드의 예는 본원에 기술되어 있다. 일부 실시양태에서, 상기 식 VB의 폴리펩타이드는 5, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 VB의 폴리펩타이드는 5, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 VB의 폴리펩타이드는 5, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 자가 세포이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 동종이계이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 대상체는 서열식별번호: 1을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로 이전에 치료를 받았거나, 치료를 받을 예정이거나, 동시에 치료를 받고 있다.
본 개시내용의 제17 측면은 형질도입된 숙주 세포 집단의 치료적 유효량을 포유동물 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물 대상체에서 저인산증의 증상을 치료, 완화 또는 예방하는 방법이며, 상기 형질도입된 숙주 세포 집단은 포유동물 대상체에게 상기 식 VB를 갖는 폴리펩타이드를 발현한다. 상기 식 VB를 갖는 폴리펩타이드의 예는 본원에 기술되어 있다. 일부 실시양태에서, 상기 식 VB의 폴리펩타이드는 5, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 VB의 폴리펩타이드는 5, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 VB의 폴리펩타이드는 5, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 자가 세포이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 동종이계이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 대상체는 서열식별번호: 1을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로 이전에 치료를 받았거나, 치료를 받을 예정이거나, 동시에 치료를 받고 있다.
본 개시내용의 제18 측면은 (본원에 기술된 바와 같은) 식 I, IA, IB, II, III, IV, VA 및 VB 중 어느 하나를 갖는 폴리펩타이드를 발현하는 형질도입된 숙주 세포의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 기능성 알칼리 포스파타제의 부족 또는 불충분한 양을 특징으로 하는 골 결손과 관련된 병태 또는 질환을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 발현된 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 발현된 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 발현된 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 발현된 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 발현된 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 발현된 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나를 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다.
일부 실시양태에서, 숙주 세포는 발현 벡터, 예를 들어 레트로바이러스 발현 벡터 또는 렌티바이러스 발현 벡터로 형질도입되며, 상기 발현 벡터는 (본원에 기술된 바와 같은) 식 I, IA, IB, II, III, IV, VA 및 VB 중 어느 하나를 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 식 I, IA, IB, II, III, IV, VA 및 VB 중 어느 하나를 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 EF1A, MND, CD11b, CD68LP, EF1a1, EFS, 및 UbC로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 UCOE 프로모터 요소를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 인슐레이터를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 하나 이상의 스캐폴드/기질 부착 영역을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 WPRE 요소를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 WPRE 요소를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포의 형질도입은 생체외에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포의 형질도입은 생체내에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 자가 세포이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 동종이계이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 대상체는 서열식별번호: 1을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드로 이전에 치료를 받았거나, 치료를 받을 예정이거나, 동시에 치료를 받고 있다.
본 개시내용의 제19 측면은 하기 식 I를 포함하는 폴리펩타이드이다:
[A]v-[B]-[C]w-[R]q-([D]x-[E]y)z,
(IB)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산을 포함하고;
C는 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
R은 -(Mo(Fc)Np)-이고, 여기서 M 및 N은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 아미노산을 포함하고, Fc는 Fc 도메인이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
D는 4 내지 6개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 F(G)tF이고, 여기서 각각의 F는 동일한 아미노산이고, G는 3, 4 또는 5개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열이고, t는 2 내지 5 범위의 정수이고;
E는 1 내지 8개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
q는 0 또는 1이고;
v는 0 또는 1이고;
w는 0 또는 1이고;
x는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
y는 0 또는 1 내지 16 범위의 정수이고; 그리고
z는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
단, v가 1이고, w가 0이고, q가 1이고, o가 1이고, p가 1이고, N이 디아미노산 -D-I-이고, M이 디아미노산 -L-K-이고, [B]가 서열식별번호: 11을 포함하고, Fc가 서열식별번호: 130을 포함하고, x가 0일 때, [E]y는 10 내지 16개의 연속 아스파르트산 잔기를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, E는 2 내지 4개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 3개의 아미노산 중 적어도 2개의 연속 아미노산은 동일하다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-를 포함한다.
일부 실시양태에서, q는 0이다.
일부 실시양태에서, q는 1이다.
일부 실시양태에서, x는 0이다. 일부 실시양태에서, z는 1이다. 일부 실시양태에서, y는 4 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, y는 6이다.
일부 실시양태에서, [E]y는 [-D-S-S-]6이다.
일부 실시양태에서, q는 0이고, x는 0이다.
일부 실시양태에서, q는 1이고, [R]은 -[L-K]-Fc-[D-I]-이며, 여기서 Fc는 서열식별번호: 130과 적어도 97% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, q는 1이고, [R]은 -[L-K]-Fc-[D-I]-이고, 여기서 Fc는 서열식별번호: 130과 적어도 98% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, q는 1이고, [R]은 -[L-K]-Fc-[D-I]-이며, 여기서 Fc는 서열식별번호: 130과 적어도 99% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, [R]은 서열식별번호: 9를 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나를 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다.
본 개시내용의 제20 측면은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 발현 벡터이다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 91% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 92% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 93% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 94% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나를 갖는다. 일부 실시양태에서, 발현 벡터는 레트로바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 발현 벡터는 AAV 벡터이다.
본 개시내용의 제21 측면은 서열식별번호: 111, 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 91% 동일성, 92% 동일성, 93% 동일성, 94% 동일성, 95% 동일성, 96% 동일성, 97% 동일성, 98% 동일성, 99% 동일성, 100% 동일성)을 갖는 분리된 뉴클레오타이드 서열이다.
본 개시내용의 제22 측면은 적어도 제1 및 제2 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 분리된 뉴클레오타이드 서열이며, 상기 제1 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 115와 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 91% 동일성, 92% 동일성, 93% 동일성, 94% 동일성, 95% 동일성, 96% 동일성, 97% 동일성, 98% 동일성, 99% 동일성, 100% 동일성)을 포함하고; 상기 제2 뉴클레오타이드 서열은 신호 펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 신호 펩타이드는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성 (예를 들어, 96% 동일성, 97% 동일성, 98% 동일성, 99% 동일성, 100% 동일성)을 갖는다.
본 개시내용의 제23 측면은 (i) 서열식별번호: 115와 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 95% 동일성, 97% 동일성, 99% 동일성, 100% 동일성)을 갖는 제1 뉴클레오타이드 서열; 및 (ii) 신호 펩타이드를 인코딩하는 제2 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 렌티바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 신호 펩타이드는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성 (예를 들어, 96% 동일성, 97% 동일성, 98% 동일성, 99% 동일성, 100% 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 제1 뉴틀레오타이드 서열과 작동가능하게 연결된 프로모터와 같은 프로모터를 인코딩하는 제3 뉴클레오타이드 서열을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 EF1A, MND, CD11b, CD68Lp, EF1a1, EFS, 및 UbC로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는다. 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는다. 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나를 포함한다.
본 개시내용의 제24 측면은 렌티바이러스 벡터로 형질도입된 숙주 세포 집단이며, 상기 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 115과 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 95% 동일성, 97% 동일성, 99% 동일성, 100% 동일성)을 갖는 제1 뉴클레오타이드 서열; 및 신호 펩타이드를 인코딩하는 제2 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 신호 펩타이드는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성 (예를 들어, 96% 동일성, 97% 동일성, 98% 동일성, 99% 동일성, 100% 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 프로모터를 인코딩하는 제3 뉴클레오타이드 서열을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 EF1A, MND, CD11b, CD68Lp, EF1a1, EFS, 및 UbC로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 생체외에서 형질도입된다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 생체내에서 형질도입된다.
본 개시내용의 제25 측면은 서열식별번호: 111의 것과 적어도 97% 동일성 (예를 들어, 98% 동일성, 99% 동일성, 100% 동일성)을 포함하는 분리된 뉴클레오타이드 서열이다.
본 개시내용의 제26 측면은 서열식별번호: 75와 적어도 80% 동일성 (예를 들어, 90% 동일성, 95% 동일성, 97% 동일성, 99% 동일성, 100% 동일성)을 갖는 아미노산 서열이다.
본 개시내용의 제27 측면은 적어도 제1 및 제2 부분을 포함하는 폴리펩타이드이며, 상기 제1 부분은 서열식별번호: 4 내지 8 및 44 내지 54중 어느 하나와 적어도 95% 동일성 (예를 들어, 96% 동일성, 97% 동일성, 98% 동일성, 99% 동일성, 100% 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 상기 제2 부분은 Fc 도메인을 인코딩하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인을 인코딩하는 아미노산 서열은 서열식별번호: 130과 적어도 95% 동일성 (예를 들어, 96% 동일성, 97% 동일성, 98% 동일성, 99% 동일성, 100% 동일성)을 포함한다.
본 개시내용의 제28 측면은 서열식별번호: 72와 적어도 90% 동일성을 포함하는 분리된 뉴클레오타이드 서열이다. 일부 실시양태에서, 분리된 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 72와 적어도 95% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분리된 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 72와 적어도 96% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분리된 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 72와 적어도 97% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분리된 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 72와 적어도 98% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분리된 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 72와 적어도 99% 동일성을 포함한다.
본 개시내용의 제29 측면은 서열식별번호: 72를 포함하는 분리된 뉴클레오타이드 서열이다.
본 개시내용의 제30 측면은 골-표적화 모이어티에 결합된 알칼리 포스파타제를 포함하는 폴리펩타이드이다. 일부 실시양태에서, 골-표적화 모이어티의 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 72와 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 91% 동일성, 92% 동일성, 93% 동일성, 94% 동일성, 95% 동일성, 96% 동일성, 97% 동일성, 98% 동일성, 99% 동일성, 100% 동일성)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제는 서열식별번호: 11과 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 91% 동일성, 92% 동일성, 93% 동일성, 94% 동일성, 95% 동일성, 96% 동일성, 97% 동일성, 98% 동일성, 99% 동일성, 100% 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제는 펩타이드 링커를 통해 골-표적화 서열에 결합된다. 일부 실시양태에서, 펩타이드 링커는 (GGGGS)n를 포함하고, 여기서 n은 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, n은 2 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 Fc 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130과 적어도 95% 동일성 (예를 들어, 96% 동일성, 97% 동일성, 98% 동일성, 99% 동일성, 100% 동일성)을 포함한다.
본 개시내용의 제31 측면은 골-표적화 모이어티에 결합된 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 제1 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 렌티바이러스 벡터이며, 상기 제1 뉴클레오타이드 서열은 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 일부 실시양태에서, 골-표적화 모이어티의 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 72와 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 91% 동일성, 92% 동일성, 93% 동일성, 94% 동일성, 95% 동일성, 96% 동일성, 97% 동일성, 98% 동일성, 99% 동일성, 100% 동일성)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제는 서열식별번호: 11과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열 (예를 들어, 91% 동일성, 92% 동일성, 93% 동일성, 94% 동일성, 95% 동일성, 96% 동일성, 97% 동일성, 98% 동일성, 99% 동일성, 100% 동일성)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 EF1A, MND, CD11b, CD68Lp, EF1a1, EFS, 및 UbC로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는다. 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는다. 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나를 포함한다.
본 개시내용의 제32 측면은 골-표적화 모이어티에 결합된 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 제1 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입된 숙주 세포이고, 상기 제1 뉴클레오타이드 서열은 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 일부 실시양태에서, 골-표적화 모이어티의 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 72와 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 91% 동일성, 92% 동일성, 93% 동일성, 94% 동일성, 95% 동일성, 96% 동일성, 97% 동일성, 98% 동일성, 99% 동일성, 100% 동일성)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제는 서열식별번호: 11과 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 91% 동일성, 92% 동일성, 93% 동일성, 94% 동일성, 95% 동일성, 96% 동일성, 97% 동일성, 98% 동일성, 99% 동일성, 100% 동일성)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 EF1A, MND, CD11b, CD68Lp, EF1a1, EFS, 및 UbC로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 생체외에서 형질도입된다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 생체내에서 형질도입된다.
본 개시내용의 제33 측면은 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물이며, 상기 폴리펩타이드는 골-표적화 모이어티에 결합된 알칼리 포스파타제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 골-표적화 모이어티의 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 72와 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 91% 동일성, 92% 동일성, 93% 동일성, 94% 동일성, 95% 동일성, 96% 동일성, 97% 동일성, 98% 동일성, 99% 동일성, 100% 동일성)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제는 서열식별번호: 11과 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 91% 동일성, 92% 동일성, 93% 동일성, 94% 동일성, 95% 동일성, 96% 동일성, 97% 동일성, 98% 동일성, 99% 동일성, 100% 동일성)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 치료를 필요로 하는 포유동물에서 저인산증을 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 치료를 필요로 하는 포유동물에서 저인산증의 증상을 완화 또는 예방하기 위해 사용된다.
본 개시내용의 특징에 대한 일반적인 이해를 위해 도면을 참조한다. 도면에서 동일한 참조번호는 동일한 요소를 식별하기 위해 사용되었다.
도 1은 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 렌티바이러스 벡터의 벡터 맵을 제시하며, 이 폴리펩타이드는 분비 신호 펩타이드를 포함하지만, GPI 앵커를 포함하지 않는다. 상기 폴리펩타이드는, 일부 실시양태에서, 링커, Fc 도메인 및 10개의 아스파르트산 잔기를 갖는 펩타이드를 추가로 포함한다.
도 2는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열 (서열식별번호: 2)을 포함하는 렌티바이러스 벡터의 벡터 맵을 제시한다.
도 3은 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열 (서열식별번호: 3)을 포함하는 렌티바이러스 벡터의 벡터 맵을 제시한다.
도 4는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열 (서열식별번호: 4)을 포함하는 렌티바이러스 벡터의 벡터 맵을 제시한다.
도 5는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열 (서열식별번호: 5)을 포함하는 렌티바이러스 벡터의 벡터 맵을 제시한다.
도 6은 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열 (서열식별번호: 6)을 포함하는 렌티바이러스 벡터의 벡터 맵을 제시한다.
도 7은 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열 (서열식별번호: 7)을 포함하는 렌티바이러스 벡터의 벡터 맵을 제시한다.
도 8은 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열 (서열식별번호: 8)을 포함하는 렌티바이러스 벡터의 벡터 맵을 제시한다.
도 9는 조직 비-특이적 알칼리 포스파타제를 포함하는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 렌티바이러스 벡터의 벡터 지도를 제시하며, 상기 폴리펩타이드는 분비 신호 펩타이드 및 GPI 앵커를 포함한다.
도 10은 생존 세포로의 MTT (3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드) 혼입을 분석함으로써 다양한 농도의 sTNSALP-(DSS)6 RMP005 화합물의 존재 하에 세포 증식 및 생존력을 입증하는 데이터를 제공한다. 간략하게, 플레이팅된 세포를 약 3시간 동안 약 37℃에서 약 0.25 mg/ml MTT 용액과 함께 인큐베이션 하였다. 인큐베이션 후, 침전물을 DMSO에 용해시켰다. 마이크로플레이트 판독기에서 560 nm 파장을 사용하여 분광광도계 측정을 수행하였다. 데이터는 가장 높은 농도 (10 U/ml)에서도 세포에 대한 RMP005의 독성 효과를 나타내지 않는다.
도 11은 sTNSALP-(DSS)6 (RMP-005)에 의해 유도된 미네랄화의 시각화를 제공한다 (오른쪽 패널). 잠재적 미네랄화 억제/구조(rescue)를 문서화하기 위해 분화 배지 (아스코르브산 (AA) 및 포스페이트 (β-글리세로포스페이트; βGP)의 공급원 포함)에서 세포 배양을 개시하였다. 4일 차에 다양한 농도의 sTNSALP-(DSS)6 (RMP-005), 0.1, 0.5, 및 1.0 유닛/ml를 나머지 배양 기간 (10일) 동안 약 2.5 μM의 농도로 미네랄화 억제제 4염기성 피로인산나트륨 (PPi)이 있거나 없는 배양 배지에 첨가하였다. 미네랄은 von Kossa 염색으로 시각화되었다. 미네랄화의 정량화는 왼쪽 패널에 제공되며, 여기서 세포외 기질 (ECM)에 침착된 불용성 칼슘은 먼저 약 0.5 M HCl에 용해되고 시판되는 칼슘 검정 키트를 사용하여 상청액 (파장 약 595 nm)에서 분광광도계로 정량화되었다. RMP005 화합물은 가장 낮은 농도 (약 0.1 U/ml)에서도 PPi 유도된 세포 미네랄화 억제를 구조하였다. 침착된 칼슘 농도에 대한 용량 범위 효과는 약 1.0 U/mL에서 미네랄화의 완전한 구조를 보여주었다.
도 12는 화합물 "RMP-002" (서열식별번호: 2)과 RMP-005 (서열식별번호: 5)에 대한 시험관내 하이드록시아파타이드 (HA) 결합을 비교한다. 태그가 없는 sTNSALP (RMP-002) 및 태그가 있는 sTNSALP-(DSS)6 ("RMP005")은 다음과 같이 풀다운 검정 (미네랄 (HA)에 의한 상청액 고갈)에 적용되었다: 하이드록시아파타이트 결정 용액 (Berkeley, 5 μM) (HA)을 20 mM 트리스 (pH 7.4); 150 mM NaCl에서 제조하고 실온에서 밤새 부드럽게 교반하면서 평형화되도록 하였다. 다음 날, "RMP002" 및 "RMP005"를 상이한 농도 0.5, 1.0, 5.0, 10.0 및 15.0 μg/ml에서 0.3 mg HA와 함께 또는 없이 인큐베이션 하고, 진탕기 상에서 실온에서 1시간 동안 결합되도록 하였다. 튜브를 약 10,000 xg에서 약 5분 동안 회전시키고, 상청액을 사용하여 각 샘플에 대한 알칼리 포스파타제 수준을 측정하였다. 알칼리 포스파타제를 표준으로 사용하고 p-니트로페닐포스페이트를 포스파타제 기질로 사용하는 표준 비색법은 알칼리 포스파타제에 의해 탈인산화되면 노란색으로 변하고, 405 nm 파장에서 측정하였다. 결과는 태그가 없는 상대물 ("RMP002")보다 태그가 있는 "RMP-005"의 강력한 우선적 결합을 보여준다.
도 13은 야생형 및 IgG2G 분비 신호 펩타이드를 갖는 DNA 작제물로 형질감염된 293 세포의 상청액에서 분비된 TNALP 활성을 예시한다. 도 13은 IgG2H의 분비 신호 펩타이드를 갖는 작제물이 EF1a 프로모터 및 MND 프로모터를 포함하는 원래의 분비 신호 펩타이드 (서열식별번호: 12 참조)를 갖는 2개의 작제물과 비교하여 6배 초과의 분비된 TNALP 활성을 가짐을 예시한다.
도 14는 μg/mL로 표현된 모든 테스트 항목 (서열식별번호: 1 내지 8)에 대한 약동학 데이터를 예시한다.
도 15는 각각 본원에 기술된 RMP-001, RMP-005, RMP-006 및 RMP-008 (각각 서열식별번호: 1, 5, 6, 및 8에 해당)에 대한 PK 곡선의 비교를 제공한다.
도 16은 각각 본원에 기술된 RMP-001, RMP-004 및 RMP-007 (각각 서열식별번호: 1, 4, 및 7에 해당)에 대한 PK 곡선의 비교를 제공한다.
도 17은 각각의 테스트 항목 (서열식별번호: 1 내지 8)에 대한 Cmax 값 (Tmax = 5분)을 제공한다.
도 18은 모든 테스트 항목 (서열식별번호: 1 내지 8)에 대해 무한대로 외삽된 AUC를 제시한다.
도 19는 다양한 테스트 항목 (서열식별번호: 1 내지 8)의 제거 반감기를 제시한다.
도 20a는 RMP-100 (FG12w.MND.kz.IgKVIII.TNALPco(mut-miR362a).Fc.(DSS)6.WPRE) (서열식별번호: 74)의 벡터 맵을 제시한다. 특히, 이 벡터는 (1) 인슐레이터가 없는 렌티바이러스 벡터 백본 (HIV-1 서열); (2) TNALP mRNA 발현을 유도하기 위한 프로모터/인핸서 요소; (3) mRNA 안정성 및 효율적인 번역을 촉진하기 위한 5 UTR 서열 및 번역 개시 서열; (4) TNALP의 효율적인 프로세싱 및 분비를 촉진하기 위한 인간 lg 카파 경쇄 V-III 영역 신호 펩타이드 및 그의 링커; (5) 효율적인 번역, 안정성 및 효소 활성을 위한 코돈-최적화된 TNALP 코딩 서열; (6) 혈장 내 분비 단백질의 보유를 위한 IgG1 Fc 융합 파트너 및 그의 링커; (7) 골에 대한 효소 활성의 효과적인 표적화를 위한 골 태그; 및 (8) mRNA 안정성을 위한 3' UTR 서열로 구성된다.
도 20b는 역사적으로 결정된 바와 같은 자가-불활성화 렌티바이러스 작제물 LVV-RMP100 (로트 번호 vl026에 사용됨). FG12w.MND.kz.IgKVIII-sTNALPco(mut-miR362a).Fc.(DSS)6.WPRE (서열식별번호: 74)의 개략도를 제공한다. RRE: Rev 반응 요소; cPPT/CTS: 중앙 폴리퓨린 흔적; hIgKVIII: 인간 Ig 카파 경쇄 V-III 영역 신호 펩타이드; sTNALPco (mut-miR362a): miR362T mut-A가 함유된 조직-비특이적 알칼리 포스파타제의 GPI-앵커리스 분비 형태; Fc:) 혈장 내 분비 단백질의 보유를 위한 IgG1 Fc 융합 파트너 및 그의 링커; (DSS)6: 골 표면 결합 펩타이드; WPRE: 우드척 사후 전사 조절 요소; bGH-폴리(A) 신호: 소 성장 호르폰 폴리아데닐화 신호.
도 21a 및 21b는 일련의 상이한 벡터 (즉, EF1a-RMP5 (서열식별번호: 19), EF1a-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55), EF1a-SEAP-RMP5 (서열식별번호: 65), EF1a-aLA-RMP5 (서열식별번호: 64), EF1a-hCD33-RMP5 (서열식별번호: 58), EF1a-Secrecon-RMP5 (서열식별번호: 60), EF1a-Secrecon-AA-RMP5 (서열식별번호: 61), EF1a-mIgKVIII-AA-RMP5 (서열식별번호: 62), 및 EF1a-hIgKVIII-AA-RMP5 (서열식별번호: 57))로부터 분비된 TNALP의 활성을 예시한다.
도 22a는 293T 세포에 대한 벡터 카피 수 (VCN)당 분비된 TNALP를 예시한다 (여기서 TNALP는 EF1a-RMP5 (서열식별번호: 19) 또는 EF1a-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55)로 형질도입된 세포로부터 분비됨).
도 22a는 Jurkat 세포에 대한 VCN당 분비된 TNALP 활성을 예시한다 (여기서 TNALP는 EF1a-RMP5 (서열식별번호: 19) 또는 EF1a-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55)로 형질도입된 세포로부터 분비됨).
도 23a는 EF1a-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55), EF1a-IgG2H-RMP5-miR362-A (서열식별번호: 81), 및 EF1a-IgG2H-RMP5-miR362-B (서열식별번호: 82) 사이의 정렬을 예시한다.
도 23b는 EF1a-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55), EF1a-IgG2H-RMP5-miR362-A (서열식별번호: 81) 및 EF1a-IgG2H-RMP5-miR362-B (서열식별번호: 82)를 갖는 벡터로 형질감염된 293T 세포로부터 분비된 TNALP 활성을 예시한다.
도 23c EF1a-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55) 또는 EF1a-IgG2H-RMP5-miR362-A (서열식별번호: 81)로 형질감염된 293T 세포로부터 분비된 TNALP 활성.
도 24는 FG12-SD400i-MND-IgKVIII-AA-RMP5-miR362A-Fc-(DSS)6 (서열식별번호: 84)로부터 분비된 TNALP 수준을 FG12-SD400i-MND-Kozak-IgKVIII-AA-RMP5-miR362A-Fc- (DSS)6 (서열식별번호: 85)의 것과 비교한 것이다.
도 25a는 EF1a-RMP5 (서열식별번호: 19), EF1-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55), EF1a-IgG2H-RMP5-miR-A (서열식별번호: 79), I400-MND-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 86), EF1-IgG2H-RMP5-Fc (서열식별번호: 87), 및 EF1a-IgKVIII-RMP5 (서열식별번호: 57)를 포함하는 일련의 벡터에 대해 측정된 벡터 역가를 비교한 것이다.
도 25b는 HEK293 세포주에서 EF1a-RMP5 (서열식별번호: 19), EF1-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55), EF1a-IgG2H-RMP5-miR-A (서열식별번호: 79), I400-MND-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 86), EF1-IgG2H-RMP5-Fc (서열식별번호: 87), 및 EF1a-IgKVIII-RMP5 (서열식별번호: 57)를 포함하는 일련의 벡터에 대한 VCN당 측정된 ALP 활성을 비교한 것이다.
도 25c 및 25d는 각각 Jurkat 및 K562 세포주에서 EF1a-RMP5 (서열식별번호: 19), EF1-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55), EF1a-IgG2H-RMP5-miR-A (서열식별번호: 79), I400-MND-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 86), EF1-IgG2H-RMP5-Fc (서열식별번호: 87), 및 EF1a-IgKVIII-RMP5 (서열식별번호: 57)를 포함하는 일련의 벡터에 대한 VCN당 측정된 TNALP 활성을 비교한 것이다.
도 25a 내지 25d는 (i) IgG2H가 형질도입된 Jurkat 및 K562 세포에서 TNALP 야생형 분비 신호보다 우수하고; (ii) 400-bps 인슐레이터를 갖는 MND 프로모터 (I400-MND-IgG2H-RMP5 - 서열식별번호: 86)가 도 25c 및 25d에 도시한 두 조혈 세포주에서 EF1a 프로모터 (EF1-IgG2H-RMP5 - 서열식별번호: 55)를 능가하고; (iii) 도 25b의 ALP 분비에 대해 (EF1-IgG2H-RMP5 - 서열식별번호: 55)와 (EF1a-IgG2H-RMP5-Fc - 서열식별번호: 87) 간에 유의한 차이가 없기 때문에 Fc 융합 파트너의 추가가 세 가지 상이한 유형의 세포주에서 TNALP 분비에 미치는 영향이 최소화되고; (iv) miR362-A 돌연변이 EF1a-IgG2H-RMP5-miR-A - 서열식별번호: 79)가 도 25c 및 25d에 도시된 두 골수성 세포주 모두에서 원래의 작제물 EF1a-RMP5 - 서열식별번호: 19)보다 우수하게 수행되고; 그리고 (v) 도 25b, 25c 및 25d에 도시한 모든 세 가지 상이한 유형의 세포주에서 IgKVIII (EF1a-IgKVIII-RMP5 - 서열식별번호: 57)로부터의 TNALP 분비가 IgG2H (EF1-IgG2H-RMP5 - 서열식별번호: 55)보다 우수한 것을 예시한다.
도 26a는 EF1a-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55), EF1-IgG2H-RMP5-Fc (서열식별번호: 87), EF1a-IgG2H-sTNALPwt-DSS6 (서열식별번호: 88), EF1a-IgG2H-sTNALPwt-Fc-DSS6 (서열식별번호: 89), I400-MND-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 (서열식별번호: 84), 및 I400-MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 (서열식별번호: 85)을 포함하는 일련의 벡터에 대해 측정된 역가를 비교한 것이다. 400bps 인슐레이터, MND 프로모터, Kozak 요소, IgKVIII 분비 신호 펩타이드, miR362-돌연변이, 및 Fc 도메인 (I400-MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 서열식별번호: 85)을 포함하는 조합 작제물은 나머지 벡터 (서열식별번호: 55,87,88,84,89)와 비슷한 역가를 갖는다.
도 26b는 EF1a-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55), EF1-IgG2H-RMP5-Fc (서열식별번호: 87), EF1a-IgG2H-sTNALPwt-DSS6 (서열식별번호: 88), EF1a-IgG2H-sTNALPwt-Fc-DSS6 (서열식별번호: 89), I400-MND-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 (서열식별번호: 84), 및 I400-MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 (서열식별번호: 85)을 포함하는 일련의 벡터에 대한 VCN당 측정된 ALP를 비교한 것이다. 400bps 인슐레이터, MND 프로모터, Kozak 요소, IgKVIII 분비 신호 펩타이드, miR362-돌연변이, 및 Fc 도메인 (I400-MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 서열식별번호: 85)을 포함하는 조합 작제물은 비교된 모든 벡터 (서열식별번호: 55, 87,88,84,89) 중에서 VCN당 가장 높은ALP 분비를 가지며, VCN당 ALP 분비에 기초한 벡터 EF1-IgG2H-RMP5-Fc (서열식별번호: 87)보다 거의 30배 더 강력하다.
도 27은 VCN당 TNALP 분비를 예시한다. 결과는 400bps 인슐레이터, MND 프로모터, Kozak 요소, IgKVIII 분비 신호 펩타이드, miR362-돌연변이, 및 Fc 도메인 (I400-MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 서열식별번호: 85)을 포함하는 조합 작제물이 293t 세포 및 성체 동원 말초 혈액 CD34+ 조혈 줄기 세포에서 I400-MND-IgG2H-RMP5-Fc 작제물 (서열식별번호: 87)과 비교하여 비교적 증가된 분비를 가짐을 나타낸다.
도 28은 세 가지 세포주 Jurkat, HL60 및 THP-1에서 세 가지 상이한 벡터, 즉 EF1a-IgG2H-RMP5-Fc (서열식별번호: 87), EF1a-IgG2H-sTNALPwt-Fc (서열식별번호: 88), 및 I400-MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 (서열식별번호: 85)에 대한 VCN 당 측정된 TNALP 분비를 비교한 것이다.
도 29는 네 가지 벡터 및 mock, 즉 1.EF1a-IgG2H-RMP5-Fc (서열식별번호: 87), EF1a-IgG2H-sTNALPwt-Fc (서열식별번호: 88)에 대한 VCN당 측정된 ALP 활성을 비교한 것이고, 도 28은 세 가지 상이한 벡터, 즉 EF1a-IgG2H-RMP5-Fc (서열식별번호: 87), EF1a-IgG2H-sTNALPwt-Fc (서열식별번호: 88), I400-MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 (서열식별번호: 87), 및 EF1a-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 (서열식별번호: 90)에 대한 VCN당 측정된 TNALP 분비를 비교한 것이다.
도 30a는 세 가지 상이한 벡터, 즉 LVV-RMP100 v01 (EF1a-IgG2H-RMP5-Fc로 지칭됨 (서열식별번호: 87)), LVV-RMP200 v02 (FG12-SD400i-MND-Kozak- IgKVIII-AA-RMP5-miR362-A-Fc-(DSS)6으로 지칭됨 (서열식별번호: 85)), 및 LVV-RMP100 v03 (EF1a-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6으로 지칭됨, 서열식별번호: 90))에 대한 HEK293에서의 VCN당 측정된 ALP 활성을 예시한다. 결과는 FG12-SD400i-MND-Kozak-IgKVIII-AA-RMP5-miR362-A-Fc-(DSS)6 (서열식별번호: 85)의 효능이 각각 HEK293에서 EF1a-IgG2H-RMP5-Fc, 서열식별번호: 87)의 약 27배이고 EF1a-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6, 서열식별번호: 90)의 10배 이상을 나타낸다. 도 30b 및 30c는 세 가지 상이한 벡터, 즉 EF1a-Kozak-IgKVIII-RMP5-miR362-A-Fc-Dss6 (서열식별번호: 90), FG12-SD400i-MND-Kozak- IgKVIII-AA-RMP5-miR362-A-Fc-(DSS)6 (서열식별번호: 85), 및 MND-RMP100 (LVV-RMP100 또는 MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6라고도 지칭됨, 서열식별번호: 74) 각각에 대한 하나의 건강한 공여자-유래 HSC에서의 VCN 및 VCN당 측정된 ALP 활성을 예시한다. 도 30b는 FG12-SD400i-MND-Kozak- IgKVIII-AA-RMP5-miR362-A-Fc-(DSS)6 (서열식별번호: 85)의 효능이 각각 HSC에서 MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6, 서열식별번호: 74의 약 2배이고, EF1a-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 (서열식별번호: 90)의 약 8배인 것을 나타낸다. 도 30c는 형질도입된 HSC가 이들 3개의 벡터에 대한 형질도입의 이 배치에서 4 내지 10개 사이의 유사한 VCN을 가짐을 나타내었다.
도 31a 및 31b는 상이한 벡터, 즉 (i) I400-MND-RMP100 (i400-MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6으로 지칭됨, 서열식별번호: 85), (ii) MND-RMP100 (MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6으로 지칭됨, 서열식별번호: 74); 및 (iii) EF1a-RMP100 (EF1a-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6으로 지칭됨, 서열식별번호: 90)으로 형질도입된 HSC의 콜로니 형성을 예시한다. CFU 데이터는 5에서 20까지의 MOI에서 MND-400in-RMP100, EF1a-RMP100 및 MND-RMP100로 형질도입된 형질도입된 HSC가 모의 HSC와 비교하여 유사한 콜로니-형성 능력을 가졌다고 제안하였다.
도 32a, 32b, 33c, 및 33d는 상이한 벡터, 즉 (i) I400-MND-RMP100 (i400-MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6으로 지칭됨, 서열식별번호: 85), (ii) MND-RMP100 (MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6으로 지칭됨, 서열식별번호: 74); 및 (iii) EF1a-RMP100 (EF1a-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6으로 지칭됨, 서열식별번호: 90)로 형질도입된 다양한 세포주 (32a - THP-1, 32b- Jurkat, 32c - HL-60 및 33d - Jurkat)의 안정성을 예시한다. 모든 작제물은 형질도입된 세포주 THP-1, HL-60 및 Jurkat에서 강력한 안정성을 나타내었다.
도 33은 FG12-CD11b-Kozak-IgKVIII-RMP5-miR362-A-Fc-Dss6 (서열식별번호: 91)의 벡터 맵을 제공한다.
도 1은 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 렌티바이러스 벡터의 벡터 맵을 제시하며, 이 폴리펩타이드는 분비 신호 펩타이드를 포함하지만, GPI 앵커를 포함하지 않는다. 상기 폴리펩타이드는, 일부 실시양태에서, 링커, Fc 도메인 및 10개의 아스파르트산 잔기를 갖는 펩타이드를 추가로 포함한다.
도 2는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열 (서열식별번호: 2)을 포함하는 렌티바이러스 벡터의 벡터 맵을 제시한다.
도 3은 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열 (서열식별번호: 3)을 포함하는 렌티바이러스 벡터의 벡터 맵을 제시한다.
도 4는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열 (서열식별번호: 4)을 포함하는 렌티바이러스 벡터의 벡터 맵을 제시한다.
도 5는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열 (서열식별번호: 5)을 포함하는 렌티바이러스 벡터의 벡터 맵을 제시한다.
도 6은 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열 (서열식별번호: 6)을 포함하는 렌티바이러스 벡터의 벡터 맵을 제시한다.
도 7은 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열 (서열식별번호: 7)을 포함하는 렌티바이러스 벡터의 벡터 맵을 제시한다.
도 8은 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열 (서열식별번호: 8)을 포함하는 렌티바이러스 벡터의 벡터 맵을 제시한다.
도 9는 조직 비-특이적 알칼리 포스파타제를 포함하는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 렌티바이러스 벡터의 벡터 지도를 제시하며, 상기 폴리펩타이드는 분비 신호 펩타이드 및 GPI 앵커를 포함한다.
도 10은 생존 세포로의 MTT (3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드) 혼입을 분석함으로써 다양한 농도의 sTNSALP-(DSS)6 RMP005 화합물의 존재 하에 세포 증식 및 생존력을 입증하는 데이터를 제공한다. 간략하게, 플레이팅된 세포를 약 3시간 동안 약 37℃에서 약 0.25 mg/ml MTT 용액과 함께 인큐베이션 하였다. 인큐베이션 후, 침전물을 DMSO에 용해시켰다. 마이크로플레이트 판독기에서 560 nm 파장을 사용하여 분광광도계 측정을 수행하였다. 데이터는 가장 높은 농도 (10 U/ml)에서도 세포에 대한 RMP005의 독성 효과를 나타내지 않는다.
도 11은 sTNSALP-(DSS)6 (RMP-005)에 의해 유도된 미네랄화의 시각화를 제공한다 (오른쪽 패널). 잠재적 미네랄화 억제/구조(rescue)를 문서화하기 위해 분화 배지 (아스코르브산 (AA) 및 포스페이트 (β-글리세로포스페이트; βGP)의 공급원 포함)에서 세포 배양을 개시하였다. 4일 차에 다양한 농도의 sTNSALP-(DSS)6 (RMP-005), 0.1, 0.5, 및 1.0 유닛/ml를 나머지 배양 기간 (10일) 동안 약 2.5 μM의 농도로 미네랄화 억제제 4염기성 피로인산나트륨 (PPi)이 있거나 없는 배양 배지에 첨가하였다. 미네랄은 von Kossa 염색으로 시각화되었다. 미네랄화의 정량화는 왼쪽 패널에 제공되며, 여기서 세포외 기질 (ECM)에 침착된 불용성 칼슘은 먼저 약 0.5 M HCl에 용해되고 시판되는 칼슘 검정 키트를 사용하여 상청액 (파장 약 595 nm)에서 분광광도계로 정량화되었다. RMP005 화합물은 가장 낮은 농도 (약 0.1 U/ml)에서도 PPi 유도된 세포 미네랄화 억제를 구조하였다. 침착된 칼슘 농도에 대한 용량 범위 효과는 약 1.0 U/mL에서 미네랄화의 완전한 구조를 보여주었다.
도 12는 화합물 "RMP-002" (서열식별번호: 2)과 RMP-005 (서열식별번호: 5)에 대한 시험관내 하이드록시아파타이드 (HA) 결합을 비교한다. 태그가 없는 sTNSALP (RMP-002) 및 태그가 있는 sTNSALP-(DSS)6 ("RMP005")은 다음과 같이 풀다운 검정 (미네랄 (HA)에 의한 상청액 고갈)에 적용되었다: 하이드록시아파타이트 결정 용액 (Berkeley, 5 μM) (HA)을 20 mM 트리스 (pH 7.4); 150 mM NaCl에서 제조하고 실온에서 밤새 부드럽게 교반하면서 평형화되도록 하였다. 다음 날, "RMP002" 및 "RMP005"를 상이한 농도 0.5, 1.0, 5.0, 10.0 및 15.0 μg/ml에서 0.3 mg HA와 함께 또는 없이 인큐베이션 하고, 진탕기 상에서 실온에서 1시간 동안 결합되도록 하였다. 튜브를 약 10,000 xg에서 약 5분 동안 회전시키고, 상청액을 사용하여 각 샘플에 대한 알칼리 포스파타제 수준을 측정하였다. 알칼리 포스파타제를 표준으로 사용하고 p-니트로페닐포스페이트를 포스파타제 기질로 사용하는 표준 비색법은 알칼리 포스파타제에 의해 탈인산화되면 노란색으로 변하고, 405 nm 파장에서 측정하였다. 결과는 태그가 없는 상대물 ("RMP002")보다 태그가 있는 "RMP-005"의 강력한 우선적 결합을 보여준다.
도 13은 야생형 및 IgG2G 분비 신호 펩타이드를 갖는 DNA 작제물로 형질감염된 293 세포의 상청액에서 분비된 TNALP 활성을 예시한다. 도 13은 IgG2H의 분비 신호 펩타이드를 갖는 작제물이 EF1a 프로모터 및 MND 프로모터를 포함하는 원래의 분비 신호 펩타이드 (서열식별번호: 12 참조)를 갖는 2개의 작제물과 비교하여 6배 초과의 분비된 TNALP 활성을 가짐을 예시한다.
도 14는 μg/mL로 표현된 모든 테스트 항목 (서열식별번호: 1 내지 8)에 대한 약동학 데이터를 예시한다.
도 15는 각각 본원에 기술된 RMP-001, RMP-005, RMP-006 및 RMP-008 (각각 서열식별번호: 1, 5, 6, 및 8에 해당)에 대한 PK 곡선의 비교를 제공한다.
도 16은 각각 본원에 기술된 RMP-001, RMP-004 및 RMP-007 (각각 서열식별번호: 1, 4, 및 7에 해당)에 대한 PK 곡선의 비교를 제공한다.
도 17은 각각의 테스트 항목 (서열식별번호: 1 내지 8)에 대한 Cmax 값 (Tmax = 5분)을 제공한다.
도 18은 모든 테스트 항목 (서열식별번호: 1 내지 8)에 대해 무한대로 외삽된 AUC를 제시한다.
도 19는 다양한 테스트 항목 (서열식별번호: 1 내지 8)의 제거 반감기를 제시한다.
도 20a는 RMP-100 (FG12w.MND.kz.IgKVIII.TNALPco(mut-miR362a).Fc.(DSS)6.WPRE) (서열식별번호: 74)의 벡터 맵을 제시한다. 특히, 이 벡터는 (1) 인슐레이터가 없는 렌티바이러스 벡터 백본 (HIV-1 서열); (2) TNALP mRNA 발현을 유도하기 위한 프로모터/인핸서 요소; (3) mRNA 안정성 및 효율적인 번역을 촉진하기 위한 5 UTR 서열 및 번역 개시 서열; (4) TNALP의 효율적인 프로세싱 및 분비를 촉진하기 위한 인간 lg 카파 경쇄 V-III 영역 신호 펩타이드 및 그의 링커; (5) 효율적인 번역, 안정성 및 효소 활성을 위한 코돈-최적화된 TNALP 코딩 서열; (6) 혈장 내 분비 단백질의 보유를 위한 IgG1 Fc 융합 파트너 및 그의 링커; (7) 골에 대한 효소 활성의 효과적인 표적화를 위한 골 태그; 및 (8) mRNA 안정성을 위한 3' UTR 서열로 구성된다.
도 20b는 역사적으로 결정된 바와 같은 자가-불활성화 렌티바이러스 작제물 LVV-RMP100 (로트 번호 vl026에 사용됨). FG12w.MND.kz.IgKVIII-sTNALPco(mut-miR362a).Fc.(DSS)6.WPRE (서열식별번호: 74)의 개략도를 제공한다. RRE: Rev 반응 요소; cPPT/CTS: 중앙 폴리퓨린 흔적; hIgKVIII: 인간 Ig 카파 경쇄 V-III 영역 신호 펩타이드; sTNALPco (mut-miR362a): miR362T mut-A가 함유된 조직-비특이적 알칼리 포스파타제의 GPI-앵커리스 분비 형태; Fc:) 혈장 내 분비 단백질의 보유를 위한 IgG1 Fc 융합 파트너 및 그의 링커; (DSS)6: 골 표면 결합 펩타이드; WPRE: 우드척 사후 전사 조절 요소; bGH-폴리(A) 신호: 소 성장 호르폰 폴리아데닐화 신호.
도 21a 및 21b는 일련의 상이한 벡터 (즉, EF1a-RMP5 (서열식별번호: 19), EF1a-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55), EF1a-SEAP-RMP5 (서열식별번호: 65), EF1a-aLA-RMP5 (서열식별번호: 64), EF1a-hCD33-RMP5 (서열식별번호: 58), EF1a-Secrecon-RMP5 (서열식별번호: 60), EF1a-Secrecon-AA-RMP5 (서열식별번호: 61), EF1a-mIgKVIII-AA-RMP5 (서열식별번호: 62), 및 EF1a-hIgKVIII-AA-RMP5 (서열식별번호: 57))로부터 분비된 TNALP의 활성을 예시한다.
도 22a는 293T 세포에 대한 벡터 카피 수 (VCN)당 분비된 TNALP를 예시한다 (여기서 TNALP는 EF1a-RMP5 (서열식별번호: 19) 또는 EF1a-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55)로 형질도입된 세포로부터 분비됨).
도 22a는 Jurkat 세포에 대한 VCN당 분비된 TNALP 활성을 예시한다 (여기서 TNALP는 EF1a-RMP5 (서열식별번호: 19) 또는 EF1a-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55)로 형질도입된 세포로부터 분비됨).
도 23a는 EF1a-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55), EF1a-IgG2H-RMP5-miR362-A (서열식별번호: 81), 및 EF1a-IgG2H-RMP5-miR362-B (서열식별번호: 82) 사이의 정렬을 예시한다.
도 23b는 EF1a-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55), EF1a-IgG2H-RMP5-miR362-A (서열식별번호: 81) 및 EF1a-IgG2H-RMP5-miR362-B (서열식별번호: 82)를 갖는 벡터로 형질감염된 293T 세포로부터 분비된 TNALP 활성을 예시한다.
도 23c EF1a-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55) 또는 EF1a-IgG2H-RMP5-miR362-A (서열식별번호: 81)로 형질감염된 293T 세포로부터 분비된 TNALP 활성.
도 24는 FG12-SD400i-MND-IgKVIII-AA-RMP5-miR362A-Fc-(DSS)6 (서열식별번호: 84)로부터 분비된 TNALP 수준을 FG12-SD400i-MND-Kozak-IgKVIII-AA-RMP5-miR362A-Fc- (DSS)6 (서열식별번호: 85)의 것과 비교한 것이다.
도 25a는 EF1a-RMP5 (서열식별번호: 19), EF1-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55), EF1a-IgG2H-RMP5-miR-A (서열식별번호: 79), I400-MND-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 86), EF1-IgG2H-RMP5-Fc (서열식별번호: 87), 및 EF1a-IgKVIII-RMP5 (서열식별번호: 57)를 포함하는 일련의 벡터에 대해 측정된 벡터 역가를 비교한 것이다.
도 25b는 HEK293 세포주에서 EF1a-RMP5 (서열식별번호: 19), EF1-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55), EF1a-IgG2H-RMP5-miR-A (서열식별번호: 79), I400-MND-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 86), EF1-IgG2H-RMP5-Fc (서열식별번호: 87), 및 EF1a-IgKVIII-RMP5 (서열식별번호: 57)를 포함하는 일련의 벡터에 대한 VCN당 측정된 ALP 활성을 비교한 것이다.
도 25c 및 25d는 각각 Jurkat 및 K562 세포주에서 EF1a-RMP5 (서열식별번호: 19), EF1-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55), EF1a-IgG2H-RMP5-miR-A (서열식별번호: 79), I400-MND-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 86), EF1-IgG2H-RMP5-Fc (서열식별번호: 87), 및 EF1a-IgKVIII-RMP5 (서열식별번호: 57)를 포함하는 일련의 벡터에 대한 VCN당 측정된 TNALP 활성을 비교한 것이다.
도 25a 내지 25d는 (i) IgG2H가 형질도입된 Jurkat 및 K562 세포에서 TNALP 야생형 분비 신호보다 우수하고; (ii) 400-bps 인슐레이터를 갖는 MND 프로모터 (I400-MND-IgG2H-RMP5 - 서열식별번호: 86)가 도 25c 및 25d에 도시한 두 조혈 세포주에서 EF1a 프로모터 (EF1-IgG2H-RMP5 - 서열식별번호: 55)를 능가하고; (iii) 도 25b의 ALP 분비에 대해 (EF1-IgG2H-RMP5 - 서열식별번호: 55)와 (EF1a-IgG2H-RMP5-Fc - 서열식별번호: 87) 간에 유의한 차이가 없기 때문에 Fc 융합 파트너의 추가가 세 가지 상이한 유형의 세포주에서 TNALP 분비에 미치는 영향이 최소화되고; (iv) miR362-A 돌연변이 EF1a-IgG2H-RMP5-miR-A - 서열식별번호: 79)가 도 25c 및 25d에 도시된 두 골수성 세포주 모두에서 원래의 작제물 EF1a-RMP5 - 서열식별번호: 19)보다 우수하게 수행되고; 그리고 (v) 도 25b, 25c 및 25d에 도시한 모든 세 가지 상이한 유형의 세포주에서 IgKVIII (EF1a-IgKVIII-RMP5 - 서열식별번호: 57)로부터의 TNALP 분비가 IgG2H (EF1-IgG2H-RMP5 - 서열식별번호: 55)보다 우수한 것을 예시한다.
도 26a는 EF1a-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55), EF1-IgG2H-RMP5-Fc (서열식별번호: 87), EF1a-IgG2H-sTNALPwt-DSS6 (서열식별번호: 88), EF1a-IgG2H-sTNALPwt-Fc-DSS6 (서열식별번호: 89), I400-MND-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 (서열식별번호: 84), 및 I400-MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 (서열식별번호: 85)을 포함하는 일련의 벡터에 대해 측정된 역가를 비교한 것이다. 400bps 인슐레이터, MND 프로모터, Kozak 요소, IgKVIII 분비 신호 펩타이드, miR362-돌연변이, 및 Fc 도메인 (I400-MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 서열식별번호: 85)을 포함하는 조합 작제물은 나머지 벡터 (서열식별번호: 55,87,88,84,89)와 비슷한 역가를 갖는다.
도 26b는 EF1a-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55), EF1-IgG2H-RMP5-Fc (서열식별번호: 87), EF1a-IgG2H-sTNALPwt-DSS6 (서열식별번호: 88), EF1a-IgG2H-sTNALPwt-Fc-DSS6 (서열식별번호: 89), I400-MND-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 (서열식별번호: 84), 및 I400-MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 (서열식별번호: 85)을 포함하는 일련의 벡터에 대한 VCN당 측정된 ALP를 비교한 것이다. 400bps 인슐레이터, MND 프로모터, Kozak 요소, IgKVIII 분비 신호 펩타이드, miR362-돌연변이, 및 Fc 도메인 (I400-MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 서열식별번호: 85)을 포함하는 조합 작제물은 비교된 모든 벡터 (서열식별번호: 55, 87,88,84,89) 중에서 VCN당 가장 높은ALP 분비를 가지며, VCN당 ALP 분비에 기초한 벡터 EF1-IgG2H-RMP5-Fc (서열식별번호: 87)보다 거의 30배 더 강력하다.
도 27은 VCN당 TNALP 분비를 예시한다. 결과는 400bps 인슐레이터, MND 프로모터, Kozak 요소, IgKVIII 분비 신호 펩타이드, miR362-돌연변이, 및 Fc 도메인 (I400-MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 서열식별번호: 85)을 포함하는 조합 작제물이 293t 세포 및 성체 동원 말초 혈액 CD34+ 조혈 줄기 세포에서 I400-MND-IgG2H-RMP5-Fc 작제물 (서열식별번호: 87)과 비교하여 비교적 증가된 분비를 가짐을 나타낸다.
도 28은 세 가지 세포주 Jurkat, HL60 및 THP-1에서 세 가지 상이한 벡터, 즉 EF1a-IgG2H-RMP5-Fc (서열식별번호: 87), EF1a-IgG2H-sTNALPwt-Fc (서열식별번호: 88), 및 I400-MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 (서열식별번호: 85)에 대한 VCN 당 측정된 TNALP 분비를 비교한 것이다.
도 29는 네 가지 벡터 및 mock, 즉 1.EF1a-IgG2H-RMP5-Fc (서열식별번호: 87), EF1a-IgG2H-sTNALPwt-Fc (서열식별번호: 88)에 대한 VCN당 측정된 ALP 활성을 비교한 것이고, 도 28은 세 가지 상이한 벡터, 즉 EF1a-IgG2H-RMP5-Fc (서열식별번호: 87), EF1a-IgG2H-sTNALPwt-Fc (서열식별번호: 88), I400-MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 (서열식별번호: 87), 및 EF1a-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 (서열식별번호: 90)에 대한 VCN당 측정된 TNALP 분비를 비교한 것이다.
도 30a는 세 가지 상이한 벡터, 즉 LVV-RMP100 v01 (EF1a-IgG2H-RMP5-Fc로 지칭됨 (서열식별번호: 87)), LVV-RMP200 v02 (FG12-SD400i-MND-Kozak- IgKVIII-AA-RMP5-miR362-A-Fc-(DSS)6으로 지칭됨 (서열식별번호: 85)), 및 LVV-RMP100 v03 (EF1a-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6으로 지칭됨, 서열식별번호: 90))에 대한 HEK293에서의 VCN당 측정된 ALP 활성을 예시한다. 결과는 FG12-SD400i-MND-Kozak-IgKVIII-AA-RMP5-miR362-A-Fc-(DSS)6 (서열식별번호: 85)의 효능이 각각 HEK293에서 EF1a-IgG2H-RMP5-Fc, 서열식별번호: 87)의 약 27배이고 EF1a-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6, 서열식별번호: 90)의 10배 이상을 나타낸다. 도 30b 및 30c는 세 가지 상이한 벡터, 즉 EF1a-Kozak-IgKVIII-RMP5-miR362-A-Fc-Dss6 (서열식별번호: 90), FG12-SD400i-MND-Kozak- IgKVIII-AA-RMP5-miR362-A-Fc-(DSS)6 (서열식별번호: 85), 및 MND-RMP100 (LVV-RMP100 또는 MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6라고도 지칭됨, 서열식별번호: 74) 각각에 대한 하나의 건강한 공여자-유래 HSC에서의 VCN 및 VCN당 측정된 ALP 활성을 예시한다. 도 30b는 FG12-SD400i-MND-Kozak- IgKVIII-AA-RMP5-miR362-A-Fc-(DSS)6 (서열식별번호: 85)의 효능이 각각 HSC에서 MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6, 서열식별번호: 74의 약 2배이고, EF1a-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 (서열식별번호: 90)의 약 8배인 것을 나타낸다. 도 30c는 형질도입된 HSC가 이들 3개의 벡터에 대한 형질도입의 이 배치에서 4 내지 10개 사이의 유사한 VCN을 가짐을 나타내었다.
도 31a 및 31b는 상이한 벡터, 즉 (i) I400-MND-RMP100 (i400-MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6으로 지칭됨, 서열식별번호: 85), (ii) MND-RMP100 (MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6으로 지칭됨, 서열식별번호: 74); 및 (iii) EF1a-RMP100 (EF1a-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6으로 지칭됨, 서열식별번호: 90)으로 형질도입된 HSC의 콜로니 형성을 예시한다. CFU 데이터는 5에서 20까지의 MOI에서 MND-400in-RMP100, EF1a-RMP100 및 MND-RMP100로 형질도입된 형질도입된 HSC가 모의 HSC와 비교하여 유사한 콜로니-형성 능력을 가졌다고 제안하였다.
도 32a, 32b, 33c, 및 33d는 상이한 벡터, 즉 (i) I400-MND-RMP100 (i400-MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6으로 지칭됨, 서열식별번호: 85), (ii) MND-RMP100 (MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6으로 지칭됨, 서열식별번호: 74); 및 (iii) EF1a-RMP100 (EF1a-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6으로 지칭됨, 서열식별번호: 90)로 형질도입된 다양한 세포주 (32a - THP-1, 32b- Jurkat, 32c - HL-60 및 33d - Jurkat)의 안정성을 예시한다. 모든 작제물은 형질도입된 세포주 THP-1, HL-60 및 Jurkat에서 강력한 안정성을 나타내었다.
도 33은 FG12-CD11b-Kozak-IgKVIII-RMP5-miR362-A-Fc-Dss6 (서열식별번호: 91)의 벡터 맵을 제공한다.
또한 명백히 달리 나타내지 않는 한, 하나 이상의 단계 또는 동작을 포함하는 본원에 청구된 임의의 방법에서, 방법의 단계 또는 동작의 순서는 반드시 방법의 단계 또는 동작이 인용되는 순서로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
본 명세서에서 "일 실시양태", "실시양태", "예시적인 실시예" 등에 대한 참조는 기술된 실시양태가 특정한 특징, 구조 또는 특성을 포함할 수 있지만 모든 실시양태가 특정한 특징, 구조 또는 특성을 반드시 포함하거나 포함하지 않을 수 있음을 나타낸다. 더욱이, 이러한 문구는 반드시 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정한 특징, 구조 또는 특성이 실시양태와 관련하여 설명될 때, 명시적으로 기술되었는지 여부에 관계없이 다른 실시양태와 관련하여 이러한 특징, 구조 또는 특성에 영향을 미치는 것은 당업자의 지식 내에 있음이 제시된다.
본원에서 사용되는 단수 용어 "a," "an," 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 유사하게, 단어 "또는"은 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않는 한 "및"을 포함하도록 의도된다. 용어 "포함한다"는 포괄적으로 정의되며, "A 또는 B를 포함한다"는 것은 A, B 또는 A와 B를 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이 "또는"은 상기 정의된 바와 같이 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록에서 항목을 분리할 때, "또는" 또는 "및/또는"은 적어도 하나의 포함을 포함하는 것으로 해석되지만, 예를 들어 다수의 요소 또는 목록 및 선택적으로 목록에 없는 추가 항목 중 하나 이상을 포함하는 것으로 해석될 것이다. 명백히 달리 나타낸 용어만, 예컨대 "오직 하나의" 또는 "정확히 하나의" 또는 청구범위에서 사용될 때, "~로 구성되는"은 다수의 요소 또는 요소의 목록 중 정확히 하나의 요소를 포함하는 것을 지칭할 것이다. 일반적으로, 본원에서 사용되는 용어 "또는"은 "둘 중 하나", "하나의", "오직 하나의" 또는 "정확히 하나의"와 같은 배타성 용어가 앞에 있을 때 배타적인 대안 (예를 들어, "둘 다는 아니지만 둘 중 하나")을 나타내는 것으로만 해석된다. 청구범위에서 사용될 때 "본질적으로 구성되는"은 특허법 분야에서 사용되는 일반적인 의미를 가질 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "포함하는 (comprising)", "포함하는 (including)", "가지는 (having)" 등은 상호교환적으로 사용되며 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, "포함하다", "포함하다", "가지다" 등은 상호교환적으로 사용되며 동일한 의미를 갖는다. 구체적으로, 각각의 용어는 "포함하는"에 대한 일반적인 미국 특허법 정의와 일치하게 정의되므로 "적어도 다음"을 의미하는 열린 용어로 해석되며, 또한 추가적인 특징, 제한사항, 측면 등을 배제하지 않는 것으로 해석된다. 따라서, 예를 들어, "구성성분 a, b 및 c를 갖는 장치"는 장치가 적어도 구성성분 a, b 및 c를 포함한다는 것을 의미한다. 유사하게, 문구 "단계 a, b 및 c를 포함하는 방법"은 방법이 적어도 단계 a, b 및 c를 포함한다는 것을 의미한다. 더욱이, 단계 및 프로세스가 특정한 순서로 본원에서 약술될 수 있지만, 숙련된 기술자는 순서화 단계 및 프로세스가 다를 수 있음을 인식할 것이다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 요소의 목록과 관련하여 문구 "적어도 하나"는 요소의 목록에서 요소들 중 어느 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하지만, 요소의 목록 내에 구체적으로 나열된 각각 및 모든 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함할 필요는 없으며 요소의 목록의 임의의 요소 조합을 배제하지는 않는다는 것으로 이해되어야 한다. 이 정의는 또한 구체적으로 식별된 요소와 관련이 있든 없는 여부에 상관 없이 문구 "적어도 하나"가 지칭하는 요소의 목록 내에서 구체적으로 식별된 요소 이외의 요소가 선택적으로 존재할 수 있음을 허용한다. 따라서, 비제한적 예에서, "A 및 B 중 적어도 하나" (또는 동등하게 "A 또는 B 중 적어도 하나" 또는 동등하게 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 일 실시양태에서 B가 존재하지 않는 하나 이상의 A를 선택적으로 포함하는 (및 선택적으로 B 이외의 요소를 포함) 적어도 하나; 또 다른 실시양태에서, 선택적으로 A가 존재하지 않는 하나 이상의 B를 포함하는 (및 선택적으로 A 이외의 요소를 포함) 적어도 하나; 또 다른 실시양태에서, 선택적으로 하나 이상의 A를 포함하는 적어도 하나 및 선택적으로 하나 이상의 B를 포함하는 적어도 하나 (그리고 선택적으로 다른 요소를 포함); 등을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "도메인"은 소수성, 극성, 구형 및 나선형 도메인을 포함하지만 이에 제한되지 않는 일반적인 물리화학적 특징 또는 특성을 공유하는 분자 또는 구조의 일부를 지칭한다. 결합 도메인의 특정 예는 DNA 결합 도메인 및 ATP 결합 도메인을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "Fc"는 인간 IgG Fc 도메인을 지칭한다. IgGl, IgG2, IgG3, 및 IgG4와 같은 IgG의 하위유형은 모두 Fc 도메인으로 사용하기 위해 고려되고 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 핵산에 적용되는 용어 "단편"은 더 큰 핵산의 하위서열을 지칭한다. 핵산의 "단편"은 길이가 적어도 적어도 약 15개의 뉴클레오타이드; 예를 들어, 적어도 약 SO 뉴클레오타이드 내지 약 100개의 뉴클레오타이드; 적어도 약 100 내지 약 500개의 뉴클레오타이드, 적어도 약 500 내지 약 1000개의 뉴클레오타이드; 적어도 약 1000개의 뉴클레오타이드 내지 약 1500개의 뉴클레오타이드; 약 1500개의 뉴클레오타이드 내지 약 2500개의 뉴클레오타이드; 또는 약 2500개의 뉴클레오타이드 (그리고 그 사이의 임의의 정수 값)일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 단백질 또는 펩타이드에 적용되는 용어 "단편"은 더 큰 단백질 또는 펩타이드의 하위서열을 지칭한다. 단백질 또는 펩타이드의 "단편"은 길이가 적어도 약 20개의 아미노산; 예를 들어, 길이가 적어도 약 50개의 아미노산 적어도 약 100개의 아미노산; 길이가 적어도 약 200개의 아미노산; 길이가 적어도 약 300개의 아미노산; 또는 길이가 적어도 약 400개의 아미노산 (그리고 그 사이의 임의의 정수 값)일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "조혈 세포" 또는 "조혈 줄기 세포"는 혈액 및/또는 림프에서 발견되는 세포 유형을 지칭한다. 이러한 세포 유형은 골수 세포 (적혈구, 혈소판, 과립구 (호중구, 호산구, 호염기구) 단핵구 및 대식세포, 비만 세포) 및 림프구 세포 (B 세포, 다양한 유형의 T 세포, NK 세포)를 포함한다. 이러한 세포는 전형적으로 골수에 있는 조혈 줄기 세포에서 발생한다. 특정 조혈 세포, 예를 들어 대식세포가 혈관계 또는 림프계 외부의 조직에 존재할 수 있음이 인식될 것이다. 백혈구 (예를 들어, 과립구 (호중구, 호산구, 호염기구, 단핵구, 대식세포, 비만 세포 및 림프구 세포)는 조혈 세포의 하위집합이다.
본원에서 사용되는 용어 "숙주 세포"는 본 개시내용의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 핵산 작제물 또는 발현 벡터로 형질전환, 형질감염, 형질도입 등에 민감한 임의의 세포 유형을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용어 "숙주 세포"는 복제 동안 발생하는 돌연변이로 인해 모세포와 동일하지 않은 모세 포의 임의의 자손을 포함한다. 숙주 세포는 패키징 세포, 생산자 세포 및 바이러스 벡터로 감염된 세포를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 바이러스 벡터로 감염된 숙주 세포는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 생체외에서 형질도입된다. 다른 실시양태에서, 숙주 세포는 생체내에서 형질도입된다.
본원에서 사용되는 용어 "저인산증" 및 "HPP"는 예를 들어 조직-비특이적 알칼리 포스파타제 (TNSALP)를 인코딩하는 ALPL (알칼리 포스파타제, 간/골/신장) 유전자에서 하나 이상의 기능 상실 돌연변이에 의해 유발되는 희귀하고 유전성인 골격 장애를 지칭한다. HPP는 예를 들어 유아기 HPP 또는 주산기 HPP (예를 들어, 양성 주산기 HPP 또는 치사성 주산기 HPP)로 추가로 특징지어질 수 있다. 예를 들어, "유아기 HPP"는 약 3세 이하의 HPP를 갖는 환자를 설명하는 반면, "주산기 HPP"는 출생 직전 또는 직후 (예를 들어, 출생 후 1 내지 4주) HPP를 갖는 환자를 설명한다. 대상체가 HPP의 증상을 나타내는 경우과 같은 HPP의 발병 연령은 또한 예를 들어 주산기-발병 HPP 및 유아기-발병 HPP로 분류될 수 있다. HPP를 갖는 환자는 골격 기형, 근력 저하, 운동 장애, 보행 장애, 골 기형, 관절통, 골 통증, 골절, 근육 약화, 근육통, 구루병 (예를 들어, 성장판 연골 결함), 유치의 조기 손실, 불안전한 골 미네랄화, 상승된 혈액 및/또는 소변 수치의 포스포에탄올아민 (PEA), PPi, 피리독살 5'-포스페이트 (PLP), 저미네랄화, 구루병 늑골, 고칼슘뇨증, 저신장, HPP-관련 발작, 부적절한 체중 증가, 두개골유합증, 및/또는 예를 들어 연골 석회화 및 조기 사망으로 이어지는 관절의 피로포스페이트 디하이드레이트 결정 침착 (CPPD)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 HPP의 증상을 나타낼 수 있다. HPP의 증상은 또한 TBM 및 TBM의 증상, 예컨대 심폐 정지, 기관절개술, 심장정지, 호흡곤란, 가래 저류, 천명, 기침, 무산소증, 청색증, 서맥, 빈맥, 목의 자발성 과신전, 연장된 호기 호흡 단계, 성장 장애, 흉골 수축, 흉골하 수축, 늑간 수축, 간헐적 또는 지속적 호흡곤란, 재발성 기관지염 또는 폐렴을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "렌티바이러스 벡터"는 시스-작용 렌티바이러스 RNA 또는 DNA 서열을 포함하고 트랜스로 제공되는 렌티바이러스 단백질 (예를 들어, Gag, Pol, 및/또는 Env)을 필요로 하는 이식 유전자로 숙주 세포의 형질도입을 위한 비-복제 벡터를 지칭한다. 렌티바이러스 벡터는 기능적 Gag, Pol 및 Env 단백질의 발현이 결여되어 있다. 렌티바이러스 벡터는 상기 레트로바이러스 벡터의 생성 또는 발달 단계에 따라 RNA 또는 DNA 분자의 형태로 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "핵산"은 DNA 또는 RNA와 같은 폴리뉴클레오타이드를 지칭한다. 핵산은 단일 가닥 또는 부분 또는 전체 이중 가닥, 및 일부 경우에 부분 또는 전체 삼중 가닥일 수 있다. 핵산은 DNA, cDNA, mRNA 등을 포함한다. 핵산은 천연 공급원으로부터 정제될 수 있고, 재조합 발현 시스템을 사용하여 생성되며, 임의로 정제되고, 화학적으로 합성되는 등일 수 있다. 적절한 경우, 예를 들어 화학적으로 합성된 분자의 경우, 핵산은 화학적으로 변형된 염기 또는 당, 백본 변형 등을 갖는 유사체와 같은 뉴클레오시드 유사체를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "핵산 서열"은 핵산 물질 자체를 지칭할 수 있으며, 특정 핵산, 예를 들어 DNA 또는 RNA 분자를 생화학적으로 특징짓는 서열 정보 (즉, 5개의 기본 문자 A, G, C, T, 또는 U 중에서 선택된 문자의 연속)에 한정되지 않는다. 달리 나타내지 않는 한, 핵산 서열은 5'에서 3' 방향으로 제시된다. 용어 "핵산 세그먼트"는 더 긴 핵산 서열의 일부인 핵산 서열을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "작동가능하게 연결된" 또는 "작동가능하게 결합된"은 두 핵산 사이의 기능적 관계를 지칭하며, 여기서 서열 중 하나의 발현, 활성, 국소화 등은 다른 핵산에 의해 제어되고, 지시되고, 조절되고, 조정되는 등이다. 2개의 핵산은 작동가능하게 연결되거나 작동가능하게 결합되거나 작동가능한 결합에 있다고 한다. "작동가능하게 연결된" 또는 "작동가능하게 결합된"은 또한 두 폴리펩타이드 사이의 관계를 지칭할 수 있으며, 여기서 폴리펩타이드 중 하나의 발현은 다른 폴리펩타이드에 의해 제어되고, 지시되고, 조절되고, 조정되는 등이다. 예를 들어, 핵산의 전사는 작동가능하게 연결된 프로모터에 의해 지시되고; 핵산의 전사 후 프로세싱은 작동가능하게 연결된 프로세싱 절차에 의해 지시되고; 핵산의 번역은 번역 개시 서열과 같은 작동가능하게 연결된 번역 조절 서열에 의해 지시되고; 핵산 또는 폴리펩타이드의 수송, 안정성 또는 국소화는 분비 신호 서열과 같은 작동가능하게 연결된 수송 또는 국소화 서열에 의해 지시되고; 그리고 폴리펩타이드의 번역 후 프로세싱은 작동가능하게 연결된 프로세싱 절차에 의해 지시된다. 전형적으로, 두 번째 핵산 서열에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열, 또는 제2 폴리펩타이드에 작동가능하게 연결된 제1 폴리펩타이드는 이러한 서열에 직접적으로 또는 간접적으로 공유 결합되지만, 임의의 효과적인 3차원 결합이 허용될 수 있다. 당업자는 다수의 핵산 또는 다수의 폴리펩타이드가 서로 작동가능하게 연결되거나 결합될 수 있음을 인식할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "패키징 신호", "패키징 서열" 또는 "psi 서열"은 그의 서열이 패키징 신호를 포함하는 핵산을 레트로바이러스 입자로 직접 패키징하기에 충분한 임의의 핵산 서열을 지칭한다. 상기 용어는 천연적으로 발생하는 패키징 절차 및 또한 이의 조작된 변형을 포함한다. 렌티바이러스를 포함한 다수의 상이한 레트로바이러스 패키징 신호는 당업계에 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 부형제", "담체" 또는 "희석제"는 투여되는 활성제의 치료적 특성을 변경하지 않는 약제학적 구성성분을 지칭한다. 하나의 예시적인 약제학적으로 허용되는 담체 물질은 생리식염수이다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 담체는 나트륨 클로라이드 (예를 들어, 150 nM 나트륨 클로라이드) 및 나트륨 포스페이트 (예를 들어, 25 mM 나트륨 포스페이트)를 포함할 수 있다. 다른 생리학적으로 허용되는 부형제, 담체 및 희석제 및 이들의 제형은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 Remington: The Science and Practice of Pharmacy (22nd Ed), Allen (2012)에 기술되어 있다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제는 2염기성 나트륨 포스페이트, 칠수화물; 1염기성 나트륨 포스페이트, 일수화물; 및 pH 7.2 내지 7.6의 나트륨 클로라이드를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적 조성물"은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제와 함께 제형화된 본원에 기술된 바와 같은 활성제를 함유하는 조성물을 의미한다. 약제학적 조성물은 환자 (예를 들어, HPP가 있는 유아, 예컨대 주산기-발병 HPP를 갖는 유아, 또는 유아기-발병 HPP 또는 청소년기-발병 HPP를 갖는 유아, 또는 소아-발병 HPP를 갖는 환자)의 질환 또는 이벤트의 치료 또는 예방을 위한 치료 요법의 일부로서 정부 규제 기관의 승인으로 제조 또는 판매될 수 있다. 약제학적 조성물은 예를 들어 피하 투여, 정맥내 투여 (예를 들어, 미립자 색전이 없고 정맥내 사용에 적합한 용매 시스템에서 멸균 용액으로서), 경구 투여 (예를 들어, 정제, 캡슐, 당의정, 젤라틴캡슐, 또는 시럽)를 위해, 또는 본원에 기술된 임의의 다른 제형, 예를 들어 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "폴리뉴클레오타이드" 또는 "핵산"은 메신저 RNA (mRNA), RNA, 게놈 RNA (gRNA), 플러스 가닥 RNA (RNA(+)), 마이너스 가닥 RNA (RNA(-)), 게놈 DNA (gDNA), 상보적 DNA (cDNA) 또는 DNA를 지칭한다. 폴리뉴클레오타이드는 단일 및 이중 가닥 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리뉴클레오타이드는 본원에 기술된 임의의 참조 서열 (예를 들어, 서열 목록 참조)과 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오타이드 또는 변이체를 포함하며, 전형적으로 상기 변이체는 참조 서열의 적어도 하나의 생물학적 활성을 유지한다. 다양한 예시적인 실시양태에서, 본 개시내용은 부분적으로 바이러스 벡터 및 전이 플라스미드 폴리뉴클레오타이드 서열 및 이를 포함하는 조성물을 고려한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 치료적 폴리펩타이드를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "폴리펩타이드", "폴리펩타이드 단편", "펩타이드" 및 "단백질"은 달리 명시되지 않는 한 통상적인 의미에 따라, 즉 아미노산의 서열로서 상호교환적으로 사용된다. 폴리펩타이드는 특정 길이로 제한되지 않으며, 이들은 예를 들어 전장 단백질 서열 또는 전장 단백질의 단편을 포함할 수 있고, 폴리펩타이드의 번역 후 변형, 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, 인산화 등뿐만 아니라 천연 발생 및 비-천연 발생 모두에서 당업계에 공지된 다른 변형을 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 본원에서 고려되는 폴리펩타이드는 단백질의 N-말단에서 신호 (또는 리더) 서열을 포함하며, 이는 공동 번역 또는 번역 후 단백질의 전달을 지시한다. 폴리펩타이드는 임의의 잘 알려진 다양한 재조합 및/또는 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 고려되는 폴리펩타이드는 알칼리 포스파타제, 또는 본원에 개시된 바와 같은 CAR의 하나 이상의 아미노산의 결실, 추가 및/또는 치환을 갖는 서열을 포함한다.
폴리펩타이드는 "폴리펩타이드 변이체"를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드 변이체는 하나 이상의 치환, 결실, 추가 및/또는 삽입에서 천연 발생 폴리펩타이드와 상이할 수 있다. 이러한 변이체는 천연 발생적일 수 있거나, 예를 들어 상기 폴리펩타이드 서열 중 하나 이상을 변형함으로써 합성적으로 생성될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 하나 이상의 치환, 결실, 추가 및/또는 삽입을 도입함으로써 본원에 개시된 폴리펩타이드, 예를 들어 알칼리 포스파타제 폴리펩타이드의 결합 치환성 및/또는 다른 생물학적 특성을 개선하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 그에 대해 적어도 약 65%, 70%, 75%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 아미노산을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
본원에서 사용되는 "예방하다" 및 "예방되는", "예방하는" 등과 같은 유사한 단어는 질환 또는 병태의 발생 또는 재발 가능성을 예방, 억제 또는 감소시키기 위한 접근법을 나타낸다. 또한, 질환 또는 병태의 발병 또는 재발을 지연시키거나 질환 또는 병태의 증상의 발생 또는 재발을 지연시키는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 "예방" 및 유사한 단어는 또한 질환 또는 병태의 발병 또는 재발 이전의 질환 또는 병태의 강도, 효과, 증상 및/또는 부담을 감소시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "프로모터"는 RNA 중합효소에 대한 전사 개시 부위를 결정하는 DNA 서열을 지칭한다. 프로모터 서열은 폴리펩타이드, 즉 전사 인자에 의해 인식되고 결합되는 모티프를 포함한다. 상기 전사 인자는 결합 시 RNA 중합효소 II, 바람직하게는, RNA 중합효소 I, II 또는 III, 보다 바람직하게는 RNA 중합효소 II 또는 III, 및 더욱 바람직하게는 RNA 중합효소 II를 동원할 것이다. 이로써 전사 제어 서열에 작동가능하게 연결된 핵산의 발현이 개시될 것이다. 발현될 핵산의 유형에 따라, 본원에서 의미하는 바와 같은 발현은 RNA 폴리뉴클레오타이드로의 DNA 서열의 전사를 포함 (예를 들어, 안티센스 접근법, RNAi 접근법 또는 리보자임 접근법에 적합함)할 수 있거나, DNA 서열을 RNA 폴리뉴클레오타이드로 전사한 후 상기 RNA 뉴클레오타이드를 폴리펩타이드로 번역하는 것을 포함 (예를 들어, 유전자 발현 및 재조합 폴리펩타이드 생성 접근법에 적합함)할 수 있음을 이해해야 한다. 핵산 서열의 발현을 제어하기 위해, 전사 제어 서열은 발현될 핵산에 바로 인접하여 즉, 그의 5' 말단에서 상기 핵산에 물리적으로 연결될 수 있다. 대안적으로, 물리적으로 근접한 위치에 있을 수 있다. 그러나, 물리적으로 근접한 위치에 있는 경우, 발현될 핵산과의 기능적 상호작용을 허용하도록 서열이 위치되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "조절 서열" 또는 "조절 요소"는 작동가능하게 연결된 핵산 서열(들)의 발현 (특히 전사, 그러나 일부 경우 스플라이싱 또는 다른 프로세싱과 같은 다른 이벤트)에서 하나 이상의 단계를 조절하는 핵산 서열을 지칭한다. 상기 용어는 작동가능하게 연결된 핵산의 전사를 지시하거나 증진시키는 프로모터, 인핸서 및 기타 전사 제어 요소를 포함한다. 조절 서열은 구성적 발현 (예를 들어, 배양 또는 유기체에서 전형적인 생리학적 조건 하에 대부분 또는 모든 세포 유형에서의 발현), 세포 유형 특이적, 계통 특이적 또는 조직 특이적 발현 및/또는 조절 가능한 (유도 가능한 또는 억제 가능한) 발현을 지시할 수 있다. 예를 들어, 발현은 호르몬 또는 다른 작은 분자와 같은 유도제의 존재 또는 추가, 온도의 증가 등에 의해 유도되거나 억제될 수 있다. 포유동물 세포에 사용하기에 적합한 세포 유형, 계통 또는 조직 특이적 프로모터의 비제한적 예는 T 세포 수용체 (예를 들어, Winoto et al., EMBO J. 8:729, 1989 참조) 및 면역글로불린 (예를 들어, Banerji et al., Cell 33:729, 1983; Queen et al., Cell 33:741, 1983 참조)의 프로모터와 같은 림프구-특이적 프로모터 (예를 들어, Calame et al., Adv. Immunol. 43:235, 1988 참조), 및 뉴런-특이적 프로모터 (예를 들어, 신경필라멘트 프로모터; Byrne et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:5473, 1989)를 포함한다. 발달-조절된 프로모터는 hox 프로모터 (예를 들어, Kessel et al., Science 249:374, 1990 참조) 및α-태아단백질 프로모터 (Campes et al., Genes Dev. 3:537, 1989)를 포함한다. 일부 조절 요소는 작동가능하게 연결된 핵산의 발현을 억제하거나 감소시킬 수 있다. 이러한 조절 요소는 "네거티브 조절 요소"로 지칭될 수 있다. 활성이 유도제 또는 억제제에 대한 노출에 의해 및/또는 환경 조건의 변경에 의해 유도되거나 억제될 수 있는 조절 요소는 본원에서 "조절가능한" 요소로 지칭된다.
본원에서 사용되는 용어 "sALP" 및 "가용성 알칼리 포스파타제"는 가용성의 막 결합되지 않은 ALP 또는 가용성의 막 결합되지 않은 ALP의 도메인 또는 생물학적 활성 단편을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "신호 펩타이드"는 폴리펩타이드를 분비 경로 (예를 들어, 세포외 공간)로 향하게 하는 폴리펩타이드의 N-말단에 있는 짧은 폴리펩타이드 (약 5 내지 약 30개의 아미노산 길이)를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 신호 펩타이드는 전형적으로 폴리펩타이드의 분비 동안 절단된다. 일부 실시양태에서, 신호 서열은 폴리펩타이드를 세포내 구획 또는 소기관으로 향하게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 신호 서열은 폴리펩타이드를 세포의 특정 영역으로 표적화하는 공지된 기능을 갖는 펩타이드에 대한 상동성 또는 생물학적 활성에 의해 확인될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 실험실 동물 (예를 들어, 영장류, 랫트, 마우스), 가축 (예를 들어, 소, 양, 염소, 돼지, 칠면조, 닭), 가정용 애완동물 (예를 들어, 개, 고양이, 설치류 등)을 포함하는 임의의 동물 대상체, 및 인간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 개인의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개인에서 원하는 반응을 유도하는 줄기 및 전구 세포의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있는 바이러스 또는 형질도입된 치료적 세포를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 또한 바이러스 또는 형질도입된 치료적 세포의 임의의 독성 또는 해로운 효과가 치료적으로 유익한 효과보다 더 큰 것이다. 일부 실시양태에서, 용어 "치료적 유효량"은 대상체 (예를 들어, 환자)를 "치료"하는 데 효과적인 양을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 병리학적 상태의 증상 또는 병리에 대한 임의의 유익하거나 바람직한 효과를 지칭하며, 치료되는 질환 또는 병태의 하나 이상의 측정가능한 마커의 최소 감소도 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료는 선택적으로 질환 또는 병태의 증상의 감소 또는 완화, 또는 질환 또는 병태의 진행의 지연을 수반할 수 있다. "치료"는 반드시 질환이나 병태 또는 이의 관련된 증상의 완전한 근절이나 치유를 나타내는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "변이체들" 또는 "변이체"는 참조 핵산 또는 폴리펩타이드와 상이하지만 그의 본질적인 특성을 보유하는 핵산 또는 폴리펩타이드를 지칭한다. 일반적으로, 변이체는 전반적으로 매우 유사하며, 많은 영역에서 참조 핵산 또는 폴리펩타이드와 동일하다. 따라서, 전사 인자의 "변이체" 형태는 전반적으로 매우 유사하며, DNA에 결합하고 유전자 전사를 활성화할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "벡터"는 다른 핵산 분자를 전달하거나 수송할 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 전달된 핵산은 일반적으로 벡터 핵산 분자에 연결, 예를 들어 벡터 핵산 분자에 삽입된다. 일부 실시양태에서, 벡터는 세포에서 자가 복제를 지시하는 서열을 포함할 수 있거나 숙주 세포 DNA로의 혼입을 허용하기에 충분한 서열을 포함할 수 있다. 유용한 벡터는 예를 들어 플라스미드 (전형적으로 DNA 플라스미드이지만, RNA 플라스미드도 사용됨), 코스미드, 및 바이러스 벡터를 포함한다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 용어 "바이러스 벡터"는 전형적으로 핵산 분자의 전달 또는 세포의 게놈으로의 혼입을 용이하게 하는 바이러스-유래 핵산 요소를 포함하는 핵산 분자 (예를 들어, 플라스미드) 또는 핵산 전달을 매개하는 바이러스 입자를 지칭하는 데 널리 사용된다. 일부 실시양태에서, 바이러스 입자는 전형적으로 핵산(들)뿐만 아니라 다양한 바이러스 구성성분 및 때때로 또한 숙주 세포 구성성분을 포함할 것이다. 특히, 용어 "렌티바이러스 벡터", "렌티바이러스 발현 벡터" 등은 본원에 기술된 바와 같은 본 개시내용의 렌티바이러스 전달 플라스미드 및/또는 렌티바이러스 입자를 지칭하기 위해 사용될 수 있다.
폴리펩타이드
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 식 I를 갖는 폴리펩타이드를 제공한다:
[A]v-[B]-[C]w-[R]q-([D]x-[E]y)z,
(I)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산을 포함하고;
C는 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
R은 -(Mo(Fc)Np)-이고, 여기서 M 및 N은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 아미노산을 포함하고, Fc는 Fc 도메인이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
D는 4 내지 6개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 F(G)tF이고, 여기서 각각의 F는 동일한 아미노산이고, G는 3, 4 또는 5개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열이고, t는 2 내지 5 범위의 정수이고;
E는 1 내지 8개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
q는 0 또는 1이고;
v는 0 또는 1이고;
w는 0 또는 1이고;
x는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
y는 0 또는 1 내지 16 범위의 정수이고; 그리고
z는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이다.
일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 덱스트란에 접합되지 않는다.
일부 실시양태에서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 골에서 하이드록시아파타이트 결정의 형성을 가능하게 하는 촉매적 능력이 있다.
일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산 ("[B]")은 조직 비-특이적 알칼리 포스파타제이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 85% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 90% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 91% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 92% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 93% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 94% 동일성을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 96% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 98% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, q는 0이다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 변이체와 같은 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 단일 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 예를 들어, 서열식별번호: 11의 변이체는 C102S 치환을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 서열식별번호: 11의 변이체는 E434G 치환을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 서열식별번호: 11의 변이체는 A321H 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 2개의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 예를 들어, 서열식별번호: 11의 변이체는 C102S 치환, E434G 치환, 또는 A321H 치환 중 임의의 2개, 예를 들어, A321H 치환 및 E434G 치환 모두를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 3개의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 4개의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 5개의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 6개의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12를 포함한다.
일부 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 13과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 13과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 13과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 13과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 추가의 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 13과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 13과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열식별번호: 13을 포함한다.
일부 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 14와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 14와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 14와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 14와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 추가의 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 14와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 14와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 14를 포함한다.
일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 90% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 96% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 98% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함한다.
일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11와 적어도 약 90% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 96% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 98% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이다.
일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 90% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 96% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 98% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이고, 여기서 x와 y는 모두 적어도 1이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이고, 여기서 x와 y는 모두 적어도 1이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이고, 여기서 x와 y는 모두 적어도 1이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이고, 여기서 x와 y는 모두 적어도 1이고; 그리고 q는 0이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이고, 여기서 x와 y는 모두 적어도 1이고; 그리고 q는 1이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이고, 여기서 x와 y는 모두 적어도 1이고; q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다.
일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 90% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 가지고, x + y는 4 내지 8이다.
일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 90% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 96% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 98% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 4 내지 8이다.
일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 4 내지 8이고, q는 0이다.
일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 4 내지 8이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 4 내지 8이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 5 내지 7이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 6이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 6이고, q는 1이고; R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 6이고, q는 1이고; R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 6이고, q는 1이고; R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 6이고, q는 1이고; R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 6이고, q는 1이고; R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 6이고, q는 1이고; R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고; q는 1이고; [E]y는 [DSS]6이고; 그리고 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함한다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고; q는 1이고; [E]y는 [DSS]6이고; 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고; 그리고 [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고; q는 1이고; [E]y는 [DSS]6이고; 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고; 그리고 [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 27 내지 32 중 어느 하나를 포함하는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 91% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 92% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 93% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 94% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130을 포함한다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130을 포함하고, y는 4 내지 6 범위이다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130을 포함하고, [E]y는 [DSS]6이다. 일부 실시양태에서, R은 서열식별번호: 9를 포함하고, [E]y는 [DSS]6이다.
일부 실시양태에서, M은 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 라이신, 및 글루탐산으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, M은 2개의 아미노산을 포함한다. 예를 들어, M은 류신 및 라이신을 포함한다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이다. 또 다른 예로서, M은 2개의 알라닌 아미노산을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, M은 3개의 아미노산을 포함한다.
일부 실시양태에서, N은 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 라이신, 및 글루탐산으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, N은 2개의 아미노산 (즉, 디아미노산)을 포함한다. 예를 들어, N은 아스파르트산 및 이소류신을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, N은 2개의 알라닌 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, N은 아스파르트산-이소류신이다. 다른 실시양태에서, N은 3개의 아미노산을 포함한다.
일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 91% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 92% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 93% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 94% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130을 포함한다.
일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 90% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 91% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 92% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 93% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 94% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 95% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 96% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 97% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 98% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 99% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고; N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고; N은 아스파르트산-이소류신이고; Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; o, p 및 q는 각각 1이고; 그리고 [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고; N은 아스파르트산-이소류신이고; Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; o, p 및 q는 각각 1이고; 그리고 [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 90% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 91% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 92% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 93% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 94% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 95% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 96% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 97% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 98% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 99% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, [R]은 서열식별번호: 9와 적어도 90% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, [R]은 서열식별번호: 9와 적어도 95% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, [R]은 서열식별번호: 9와 적어도 96% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, [R]은 서열식별번호: 9와 적어도 97% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, [R]은 서열식별번호: 9와 적어도 98% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, [R]은 서열식별번호: 9와 적어도 99% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, [R]은 서열식별번호: 9를 포함한다.
일부 실시양태에서, D는 4개의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열이다. 일부 실시양태에서, 4개의 아미노산은 각각 동일하다. 다른 실시양태에서, 4개의 아미노산 중 3개는 동일하다. 또 다른 실시양태에서, 4개의 아미노산 중 2개는 동일하다. 일부 실시양태에서, 4개의 아미노산 중 적어도 2개의 연속 아미노산은 동일하다. 다른 실시양태에서, 4개의 아미노산 중 적어도 3개의 연속 아미노산은 동일하다. 일부 실시양태에서, 4개의 아미노산은 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 라이신, 및 글루탐산으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, D는 4개의 아미노산을 포함하고, x는 1 내지 6 범위이다. 일부 실시양태에서, D는 4개의 아미노산을 포함하고, x는 1 내지 4 범위이다. 일부 실시양태에서, D는 4개의 아미노산을 포함하고, x는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, D는 4개의 아미노산을 포함하고, x는 2이다. 일부 실시양태에서, D는 4개의 아미노산을 포함하고, x는 1이다. 일부 실시양태에서, D는 4개의 아미노산을 포함하고, x는 1 또는 2이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, D는 4개의 아미노산을 포함하고, x는 2이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, D는 4개의 아미노산을 포함하고, x는 1이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, D는 4개의 아미노산을 포함하고, x는 1이고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, D는 GGGS이다. 다른 실시양태에서, D는 GGSS이다. 또 다른 실시양태에서, D는 GSSS이다. 추가 실시양태에서, D는 GSGS이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, x는 1 내지 4 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, x는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, x는 1 내지 4 범위의 정수이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, x는 1 또는 2이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, x는 1 또는 2이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, x는 1 또는 2이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, x는 1 또는 2이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, x는 2이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, z는 1이고, x는 2이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다.
일부 실시양태에서, D는 5개의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열이다. 일부 실시양태에서, 5개의 아미노산은 각각 동일하다. 일부 실시양태에서, 5개의 아미노산 중 4개는 동일하다. 다른 실시양태에서, 5개의 아미노산 중 3개는 동일하다. 다른 실시양태에서, 5개의 아미노산 중 2개는 동일하다. 일부 실시양태에서, 5개의 아미노산 중 적어도 2개의 연속 아미노산은 동일하다. 다른 실시양태에서, 5개의 아미노산 중 적어도 3개의 연속 아미노산은 동일하다. 또 다른 실시양태에서, 5개의 아미노산 중 4개의 연속 아미노산은 동일하다. 일부 실시양태에서, 5개의 아미노산은 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 라이신, 및 글루탐산으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, D는 5개의 아미노산을 포함하고, x는 1 내지 6 범위이다. 일부 실시양태에서, D는 5개의 아미노산을 포함하고, x는 1 내지 4 범위이다. 일부 실시양태에서, D는 5개의 아미노산을 포함하고, x는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, D는 5개의 아미노산을 포함하고, x는 1이다. 일부 실시양태에서, D는 5개의 아미노산을 포함하고, x는 1이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, D는 5개의 아미노산을 포함하고, x는 1이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, D는 5개의 아미노산을 포함하고, x는 1이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다.
일부 실시양태에서, D는 GGGGS이다. 다른 실시양태에서, D는 GGGSS이다. 또 다른 실시양태에서, D는 GGSSS이다. 추가 실시양태에서, D는 GGSGS이다. 더욱 추가의 실시양태에서, D는 GGSGS이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 4 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 4 범위의 정수이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 또는 2이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다.
일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이고, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 또는 2이고, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이고, E는 아스파르트산이고, y는 8 내지 12 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 또는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS이고, x는 1 또는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 4 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS이고, x는 1 또는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 8 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS이고, x는 1 또는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS이고, x는 1 또는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS이고, x는 1 또는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이다. q는 1이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS이고, x는 1 또는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다.
일부 실시양태에서, D는 EAAAK이다. 일부 실시양태에서, D는 EAAAK이고, x는 2 내지 5 범위의 정수이다. 다른 실시양태에서, D는 EAAAK이고, x는 1 내지 4 범위의 정수이다. 또 다른 실시양태에서, D는 EAAAK이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이다. 추가 실시양태에서, D는 EAAAK이고, x는 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, D는 F(G)tF이고, 여기서 각각의 F는 동일한 아미노산이고, G는 3, 4 또는 5개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열이고, t는 2 내지 5 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, 각각의 F는 알라닌이다. 일부 실시양태에서, G는 EAAAK이다. 일부 실시양태에서, 각각의 F는 알라닌이고, G는 EAAAK이고, t는 2 또는 3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 F는 알라닌이고, G는 EAAAK이고, t는 2 또는 2이고, x는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, D는 6개의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열이다. 일부 실시양태에서, 6개의 아미노산은 각각 동일하다. 일부 실시양태에서, 6개의 아미노산 중 5개는 동일하다. 일부 실시양태에서, 6개의 아미노산 중 4개는 동일하다. 다른 실시양태에서, 6개의 아미노산 중 3개는 동일하다 또 다른 실시양태에서, 6개의 아미노산 중 2개는 동일하다 일부 실시양태에서, 6개의 아미노산 중 적어도 2개의 연속 아미노산은 동일하다. 다른 실시양태에서, 6개의 아미노산 중 적어도 3개의 연속 아미노산은 동일하다. 또 다른 실시양태에서, 6개의 아미노산 중 적어도 4개의 연속 아미노산은 동일하다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 6개의 아미노산 중 적어도 5개의 연속 아미노산은 동일하다. 일부 실시양태에서, 6개의 아미노산은 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 라이신, 및 글루탐산으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, D는 6개의 아미노산을 포함하고, x는 1 내지 6 범위이다. 일부 실시양태에서, D는 6개의 아미노산을 포함하고, x는 1 내지 4 범위이다. 일부 실시양태에서, D는 6개의 아미노산을 포함하고, x는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, D는 6개의 아미노산을 포함하고, x는 1이다. 일부 실시양태에서, D는 6개의 아미노산을 포함하고, x는 1 또는 2이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, D는 6개의 아미노산을 포함하고, x는 1이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, D는 6개의 아미노산을 포함하고, x는 1이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, D는 6개의 아미노산을 포함하고, x는 1이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다.
일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1개의 아미노산은 아스파르트산, 세린, 라이신, 트레오닌, 티로신, 알라닌, 메티오닌, 발린, 트립토판, 프롤린, 아르기닌, 글루타민으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 1개의 아미노산은 아스파르트산 및 세린으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 4 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 4 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 10이다.
일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 4 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, v + w는 1이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, v + w는 1이고, y는 4 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, v + w는 1이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 4 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 10이다. q는 1이다.
일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 2개의 아미노산은 아스파르트산, 세린, 라이신, 트레오닌, 티로신, 알라닌, 메티오닌, 발린, 트립토판, 프롤린, 아르기닌, 글루타민으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 2개의 아미노산은 아스파르트산 및 세린으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-D-이다. 일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 6 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 4 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포함하고, y는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 8 범위이고, q는 0이다.
일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, v + w는 1이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, v + w는 1이고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, v + w는 1이고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 8 범위이고, z는 1이다.
일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 3개의 아미노산은 아스파르트산, 세린, 라이신, 트레오닌, 티로신, 알라닌, 메티오닌, 발린, 트립토판, 프롤린, 아르기닌, 글루타민으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 3개의 아미노산은 아스파르트산 및 세린으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-D-S-이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-D-D이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-S-S-이다.
일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 6 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 3 내지 6 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 3 내지 6 범위이고, q는 0이다.
일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, 즉 [E]y는 [-DSS-]6이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고 z는 1이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, q는 0이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, z는 1이고, q는 0이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, z는 1이고, q는 0이고, x는 0이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, z는 1이고, q는 0이고, x는 2이다.
일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, q는 1이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, z는 1이고, q는 1이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, z는 1이고, x는 0이고, q는 1이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, z는 1이고, x는 2이고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 가지고; 그리고 [B]는 서열식별번호: 11의 것과 적어도 99% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 가지고; 그리고 [B]는 서열식별번호: 11을 포함한다.
일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 4개의 아미노산은 아스파르트산, 세린, 라이신, 트레오닌, 티로신, 알라닌, 메티오닌, 발린, 트립토판, 프롤린, 아르기닌, 글루타민으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 4개의 아미노산은 아스파르트산 및 세린으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D-S-S-이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-D-D-S-이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-D-D-D-이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-D-S-S-이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-S-S-S-이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 6 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 4 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 8 범위이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 8 범위이고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, E는 5개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 5개 이상의 아미노산은 아스파르트산, 세린, 라이신, 트레오닌, 티로신, 알라닌, 메티오닌, 발린, 트립토판, 프롤린, 아르기닌, 글루타민으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 5개 이상의 아미노산은 아스파르트산 및 세린으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, E는 5개의 아미노산을 포함한다. 예를 들어, E는 -D-D-S-S-D- 또는 -D-D-S-S-D-일 수 있다. 다른 실시양태에서, E는 6개의 아미노산을 포함한다. 예를 들어, E는 -D-D-S-S-D-D-일 수 있다. 다른 실시양태에서, E는 7개의 아미노산을 포함한다. 예를 들어, E는 -S-D-D-S-S-D-D-일 수 있다. 또 다른 예로서, E는 KRRTPVR일 수 있다. 또 다른 예로서, E는 KNFQSRS일 수 있다. 추가 예로서, E는 KTYASMQ일 수 있다. 다른 실시양태에서, E는 8개의 아미노산을 포함한다. 예를 들어, E는 -S-D-D-S-S-D-D-S-일 수 있다. 또 다른 예로서, E는 KRRTPVRE일 수 있다. 또 다른 예로서, E는 KNFQSRSH일 수 있다. 추가 예로서, E는 KTYASMQW일 수 있다.
일부 실시양태에서, q는 0이다. 일부 실시양태에서, q는 0이고, x는 적어도 1이다. 다른 실시양태에서, q는 0이고, y는 적어도 4이다. 다른 실시양태에서, q는 0이고, y는 6이다.
일부 실시양태에서, z는 1 내지 6 범위의 정수이다. 다른 실시양태에서, z는 1 내지 4 범위의 정수이다. 또 다른 실시양태에서, z는 1 내지 3 범위의 정수이다. 추가 실시양태에서, z는 1 또는 2이다. 더욱 추가의 실시양태에서, z는 1이다. 더욱 추가의 실시양태에서, z는 1이고; 그리고 q는 0이고, y는 6이다. 더욱 추가의 실시양태에서, z는 1이고; 그리고 q는 1이고, y는 6이다.
일부 실시양태에서 q는 0이다. 일부 실시양태에서, q는 0이고, [E]y는 [DSS]6이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 식 IA를 갖는 폴리펩타이드를 제공한다:
[A]v-[B]-[C]w-[R]q-([D]x-[E]y)z,
(IA)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산을 포함하고;
C는 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
R은 -(Mo(Fc)Np)-이고, 여기서 M 및 N은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 아미노산을 포함하고, Fc는 Fc 도메인이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
D는 4 내지 6개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 F(G)tF이고, 여기서 각각의 F는 동일한 아미노산이고, G는 3, 4 또는 5개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열이고, t는 2 내지 5 범위의 정수이고;
E는 1 내지 8개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
q는 0 또는 1이고;
v는 0 또는 1이고;
w는 0 또는 1이고;
x는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
y는 0 또는 1 내지 16 범위의 정수이고; 그리고
z는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
단, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖지 않거나 서열식별번호: 107의 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열을 포함하지 않거나; 또는 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 Strensiq® 또는 아스포타제 알파가 아니다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1과 비교하여 99% 이하의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 또 다른 예로서, 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1과 비교하여 98% 이하의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 또 다른 예로서, 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1과 비교하여 97% 이하의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1과 비교하여 96% 이하의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 다른 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1과 비교하여 95% 이하의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 107와 99% 미만의 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 107과 98% 미만의 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 107과 97% 미만의 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 107과 96% 미만의 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 107과 95% 미만의 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다.
일부 실시양태에서, v가 1이고, w가 0이고, q가 1이고, o가 1이고, p가 1이고, N이 디아미노산 -D-I-이고, M이 디아미노산 -L-K-이고, [B]가 서열식별번호: 11을 포함하고, Fc가 서열식별번호: 130을 포함하고, x가 0일 때, [E]y는 D10 - D16이 아니다. 일부 실시양태에서, v가 1이고, w가 0이고, q가 1이고, o가 1이고, p가 1이고, N이 디아미노산 -D-I-이고, M이 디아미노산 -L-K-이고, [B]가 서열식별번호: 11을 포함하고, Fc가 서열식별번호: 130을 포함하고, x가 0일 때, [E]y는 10 내지 16개의 연속 아스파르트산 잔기를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 덱스트란에 접합되지 않는다.
일부 실시양태에서, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 골에서 하이드록시아파타이트 결정의 형성을 가능하게 하는 촉매적 능력이 있다.
일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산 ("[B]")은 조직 비-특이적 알칼리 포스파타제이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 85% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 90% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 91% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 92% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 93% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 94% 동일성을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 96% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 98% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, q는 0이다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 변이체와 같은 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 단일 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 예를 들어, 서열식별번호: 11의 변이체는 C102S 치환을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 서열식별번호: 11의 변이체는 E434G 치환을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 서열식별번호: 11의 변이체는 A321H 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 2개의 아미노산 치환으을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 예를 들어, 서열식별번호: 11의 변이체는 C102S 치환, E434G 치환, 또는 A321H 치환 중 임의의 2개, 예를 들어 A321H 치환 및 E434G 치환 모두를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 3개의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 4개의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 5개의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 6개의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12를 포함하고, [D]x는 [-GGGGS-]2이다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12를 포함하고, [E]y는 [-DSS-]6이다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12를 포함하고; [E]y는 [-DSS-]6이고, q는 0이다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12를 포함하고; [E]y는 [-DSS-]6이고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나를 포함하고, [E]y는 [-DSS-]6이다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나를 포함하고, [E]y는 [-DSS-]6이고, q는 0이다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나를 포함하고, [E]y는 [-DSS-]6이고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 13과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 13과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 13과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 13과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 추가의 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 13과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 13과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 13을 포함한다. 또 다른 실시양태에서 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 13을 포함하고, [E]y는 [-DSS-]6이다. 또 다른 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열식별번호: 13을 포함하고; [E]y는 [-DSS-]6이고, q는 0이다. 또 다른 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 13을 포함하고; [E]y는 [-DSS-]6이고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 14와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 14와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 14와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 14와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 추가의 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 14와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 14와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열식별번호: 14를 포함한다. 또 다른 실시양태에서 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열식별번호: 14를 포함하고, [E]y는 [-DSS-]6이다. 또 다른 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 14를 포함하고; [E]y는 [-DSS-]6이고, q는 0이다. 또 다른 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 14를 포함하고; [E]y는 [-DSS-]6이고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 90% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 96% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 98% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함한다.
일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고; q는 0이고; 그리고 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함한다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고; q는 0이고; [E]y는 [DSS]6이고; 그리고 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함한다.
일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고; q는 1이고; [E]y는 [DSS]6이고; 그리고 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함한다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고; q는 1이고; [E]y는 [DSS]6이고; 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고; 그리고 [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고; q는 1이고; [E]y는 [DSS]6이고; 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고; 그리고 [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 90% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 96% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 98% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이다.
일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 0이다.
일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 90% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 96% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 98% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 0이다.
일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이고, 여기서 x와 y는 모두 적어도 1이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이고, 여기서 x와 y는 모두 적어도 1이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이고, 여기서 x와 y는 모두 적어도 1이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이고, 여기서 x와 y는 모두 적어도 1이고; 그리고 q는 0이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이고, 여기서 x와 y는 모두 적어도 1이고; q는 1이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이고, 여기서 x와 y는 모두 적어도 1이고; q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다.
일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 90% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 가지고, x + y는 4 내지 8이다.
일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 90% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 96% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 98% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 4 내지 8이다.
일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 4 내지 8이고, q는 0이다.
일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 4 내지 8이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 4 내지 8이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 5 내지 7이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 6이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 6이고, q는 1이고; R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 6이고, q는 1이고; R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 6이고, q는 1이고; R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 6이고, q는 1이고; R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 6이고, q는 1이고; R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, v는 1이고, w는 0이고, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 6이고, q는 1이고; R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 [E]y는 [-DSS-]6이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 [E]y는 [-DSS-]6이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 [E]y는 [-DSS-]6이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 [E]y는 [-DSS-]6이다.
일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 27 내지 32 중 어느 하나를 포함하는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, x + y는 4 내지 8이다.
일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; x + y는 4 내지 8이고; 그리고 q는 0이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; x + y는 4 내지 8이고; q는 0이고, z는 1이다.
일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; x + y는 4 내지 8이고; 그리고 q는 1이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고; x + y는 4 내지 8이고; 그리고 q는 1이고, z는 1이다.
일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 [E]y는 [-DSS-]6이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 [E]y는 [-DSS-]6이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 [E]y는 [-DSS-]6이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 27 내지 32 중 어느 하나를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 [E]y는 [-DSS-]6이다.
일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 x + y는 8 내지 12이다.
일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, 그리고 q는 0이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 0이고, z는 1이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, 그리고 q는 1이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, 그리고 q는 1이고, z는 1이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이고, z는 1이고, [E]y는 [-DSS-]6이다. 일부 실시양태에서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10 및 27 내지 32 중 어느 하나를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이고, z는 1이고, [E]y는 [-D-]10이다.
일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 91% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 92% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 93% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 94% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130을 포함한다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130을 포함하고, y는 4 내지 6 범위이다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130을 포함하고, [E]y는 [DSS]6이다. 일부 실시양태에서, R은 서열식별번호: 9를 포함하고, [E]y는 [DSS]6이다.
일부 실시양태에서, M은 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 라이신, 및 글루탐산으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, M은 2개의 아미노산을 포함한다. 예를 들어, M은 류신 및 라이신을 포함한다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이다. 또 다른 예로서, M은 2개의 알라닌 아미노산을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, M은 3개의 아미노산을 포함한다.
일부 실시양태에서, N은 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 라이신, 및 글루탐산으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, N은 2개의 아미노산 (즉, 디아미노산)을 포함한다. 예를 들어, N은 아스파르트산 및 이소류신을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, N은 2개의 알라닌 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, N은 아스파르트산-이소류신이다. 다른 실시양태에서, N은 3개의 아미노산을 포함한다.
일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 91% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 92% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 93% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 94% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130을 포함한다.
일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 90% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 91% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 92% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 93% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 94% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 95% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 96% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 97% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 98% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 99% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고; N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고; N은 아스파르트산-이소류신이고; Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; o, p 및 q는 각각 1이고; 그리고 [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고; N은 아스파르트산-이소류신이고; Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; o, p 및 q는 각각 1이고; 그리고 [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 90% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 91% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 92% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 93% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 94% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 95% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 96% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 97% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 98% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 99% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; 그리고 x는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 90% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 91% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 92% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 93% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 94% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 95% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 96% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 97% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 98% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 99% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 4 내지 8이다.
일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; y는 4 내지 8이고; 그리고 v 또는 w 중 적어도 하나는 0이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; y는 4 내지 8이고; v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고; 그리고 [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; y는 4 내지 8이고; v 또는 w 중 적어도 하나는 0이고; 그리고 [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 6이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 90% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 6이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 91% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 6이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 92% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 6이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 93% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 6이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 94% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 6이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 95% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 6이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 96% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 6이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 97% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 6이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 98% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 6이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 99% 서열 동일성을 가지고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 6이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; 그리고 y는 6이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; y는 6이고; 그리고 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 99% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; y는 6이고; 그리고 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함한다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; o, p, q, 및 z는 각각 1이고; x는 0이고; y는 6이고; 그리고 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 비교하여 1 또는 2개의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시양태에서, D는 4개의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열이다. 일부 실시양태에서, 4개의 아미노산은 각각 동일하다. 다른 실시양태에서, 4개의 아미노산 중 3개는 동일하다. 또 다른 실시양태에서, 4개의 아미노산 중 2개는 동일하다. 일부 실시양태에서, 4개의 아미노산 중 적어도 2개의 연속 아미노산은 동일하다. 다른 실시양태에서, 4개의 아미노산 중 적어도 3개의 연속 아미노산은 동일하다. 일부 실시양태에서, 4개의 아미노산은 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 라이신, 및 글루탐산으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, D는 4개의 아미노산을 포함하고, x는 1 내지 6 범위이다. 일부 실시양태에서, D는 4개의 아미노산을 포함하고, x는 1 내지 4 범위이다. 일부 실시양태에서, D는 4개의 아미노산을 포함하고, x는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, D는 4개의 아미노산을 포함하고, x는 2이다. 일부 실시양태에서, D는 4개의 아미노산을 포함하고, x는 1이다. 일부 실시양태에서, D는 4개의 아미노산을 포함하고, x는 1 또는 2이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, D는 4개의 아미노산을 포함하고, x는 2이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, D는 4개의 아미노산을 포함하고, x는 1이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, D는 4개의 아미노산을 포함하고, x는 1이고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, D는 GGGS이다. 다른 실시양태에서, D는 GGSS이다. 또 다른 실시양태에서, D는 GSSS이다. 추가 실시양태에서, D는 GSGS이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, x는 1 내지 4 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, x는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, x는 1 내지 4 범위의 정수이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, x는 1 또는 2이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, x는 1 또는 2이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, x는 1 또는 2이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, x는 1 또는 2이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, x는 2이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, z는 1이고, x는 2이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다.
일부 실시양태에서, D는 GGGS 또는 GGSS이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이고, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS 또는 GGSS이고, x는 1 또는 2이고, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS 또는 GGSS이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이고, E는 아스파르트산이고, y는 8 내지 12 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS 또는 GGSS이고, x는 1 또는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS 또는 GGSS이고, 그리고 x는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, 그리고 x는 2이고, E는 아스파르트산이고, 그리고 y는 4 내지 16 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, 그리고 x는 2이고, E는 아스파르트산이고, 그리고 y는 4 내지 12 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, 그리고 x는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, 그리고 x는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, 그리고 x는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이다. q는 1이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGS이고, x는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다.
일부 실시양태에서, D는 5개의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열이다. 일부 실시양태에서, 5개의 아미노산은 각각 동일하다. 일부 실시양태에서, 5개의 아미노산 중 4개는 동일하다. 다른 실시양태에서, 5개의 아미노산 중 3개는 동일하다. 다른 실시양태에서, 5개의 아미노산 중 2개는 동일하다. 일부 실시양태에서, 5개의 아미노산 중 적어도 2개의 연속 아미노산은 동일하다. 다른 실시양태에서, 5개의 아미노산 중 적어도 3개의 연속 아미노산은 동일하다. 또 다른 실시양태에서, 5개의 아미노산 중 4개의 연속 아미노산은 동일하다. 일부 실시양태에서, 5개의 아미노산은 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 라이신, 및 글루탐산으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, D는 5개의 아미노산을 포함하고, x는 1 내지 6 범위이다. 일부 실시양태에서, D는 5개의 아미노산을 포함하고, x는 1 내지 4 범위이다. 일부 실시양태에서, D는 5개의 아미노산을 포함하고, x는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, D는 5개의 아미노산을 포함하고, x는 1이다. 일부 실시양태에서, D는 5개의 아미노산을 포함하고, x는 1이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, D는 5개의 아미노산을 포함하고, x는 1이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, D는 5개의 아미노산을 포함하고, x는 1이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다.
일부 실시양태에서, D는 GGGGS이다. 다른 실시양태에서, D는 GGGSS이다. 또 다른 실시양태에서, D는 GGSSS이다. 추가 실시양태에서, D는 GGSGS이다. 더욱 추가의 실시양태에서, D는 GGSGS이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 4 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 4 범위의 정수이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 또는 2이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다.
일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이고, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 또는 2이고, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이고, E는 아스파르트산이고, y는 8 내지 12 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 또는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS이고, x는 1 또는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 4 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS이고, x는 1 또는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 8 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS이고, x는 1 또는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS이고, x는 1 또는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS이고, x는 1 또는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이다. q는 1이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS이고, x는 1 또는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다.
일부 실시양태에서, D는 EAAAK이다. 일부 실시양태에서, D는 EAAAK이고, x는 2 내지 5 범위의 정수이다. 다른 실시양태에서, D는 EAAAK이고, x는 1 내지 4 범위의 정수이다. 또 다른 실시양태에서, D는 EAAAK이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이다. 추가 실시양태에서, D는 EAAAK이고, x는 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, D는 F(G)tF이고, 여기서 각각의 F는 동일한 아미노산이고, G는 3, 4 또는 5개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열이고, t는 2 내지 5 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, 각각의 F는 알라닌이다. 일부 실시양태에서, G는 EAAAK이다. 일부 실시양태에서, 각각의 F는 알라닌이고, G는 EAAAK이고, t는 2 또는 3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 F는 알라닌이고, G는 EAAAK이고, t는 2 또는 2이고, x는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, D는 6개의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열이다. 일부 실시양태에서, 6개의 아미노산은 각각 동일하다. 일부 실시양태에서, 6개의 아미노산 중 5개는 동일하다. 일부 실시양태에서, 6개의 아미노산 중 4개는 동일하다. 다른 실시양태에서, 6개의 아미노산 중 3개는 동일하다. 또 다른 실시양태에서, 6개의 아미노산 중 2개는 동일하다. 일부 실시양태에서, 6개의 아미노산 중 적어도 2개의 연속 아미노산은 동일하다. 다른 실시양태에서, 6개의 아미노산 중 적어도 3개의 연속 아미노산은 동일하다. 또 다른 실시양태에서, 6개의 아미노산 중 적어도 4개의 연속 아미노산은 동일하다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 6개의 아미노산 중 적어도 5개의 연속 아미노산은 동일하다. 일부 실시양태에서, 6개의 아미노산은 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 라이신, 및 글루탐산으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, D는 6개의 아미노산을 포함하고, x는 1 내지 6 범위이다. 일부 실시양태에서, D는 6개의 아미노산을 포함하고, x는 1 내지 4 범위이다. 일부 실시양태에서, D는 6개의 아미노산을 포함하고, x는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, D는 6개의 아미노산을 포함하고, x는 1이다. 일부 실시양태에서, D는 6개의 아미노산을 포함하고, x는 1 또는 2이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, D는 6개의 아미노산을 포함하고, x는 1이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, D는 6개의 아미노산을 포함하고, x는 1이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, D는 6개의 아미노산을 포함하고, x는 1이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다.
일부 실시양태에서, D는 GGGGGS이다. 다른 실시양태에서, D는 GGGGSS이다. 또 다른 실시양태에서, D는 GGGSSS이다. 추가 실시양태에서, D는 GGGSGS이다. 더욱 추가의 실시양태에서, D는 GGSGGS이다. 더욱 추가의 실시양태에서, D는 GGGSGS이다.
일부 실시양태에서, D는 R-GGGGS 또는 R-GGGSS이고, 여기서 R은 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 라이신, 및 글루탐산으로부터 선택된 아미노산이고, x는 1 내지 4 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, 여기서 R은 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 라이신, 및 글루탐산으로부터 선택된 아미노산이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, 여기서 R은 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 라이신, 및 글루탐산으로부터 선택된 아미노산이고, x는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, 여기서 R은 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 라이신, 및 글루탐산으로부터 선택된 아미노산이고, x는 1 내지 4 범위의 정수이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, 여기서 R은 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 라이신, 및 글루탐산으로부터 선택된 아미노산이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, 여기서 R은 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 라이신, 및 글루탐산으로부터 선택된 아미노산이고, x는 1 또는 2이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다.
일부 실시양태에서, D는 R-GGGGS 또는 R-GGGSS이고, 여기서 R은 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 라이신, 및 글루탐산으로부터 선택된 아미노산이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이고, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, 여기서 R은 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 라이신, 및 글루탐산으로부터 선택된 아미노산이고, x는 1 또는 2이고, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, 여기서 R은 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 라이신, 및 글루탐산으로부터 선택된 아미노산이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이고, E는 아스파르트산이고, y는 8 내지 12 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, 여기서 R은 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 라이신, 및 글루탐산으로부터 선택된 아미노산이고, x는 1 또는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이다.
일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1개의 아미노산은 아스파르트산, 세린, 라이신, 트레오닌, 티로신, 알라닌, 메티오닌, 발린, 트립토판, 프롤린, 아르기닌, 글루타민으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 1개의 아미노산은 아스파르트산 및 세린으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 4 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 4 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 10이다.
일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 4 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, v + w는 1이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, v + w는 1이고, y는 4 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, v + w는 1이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 4 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 10이다. q는 1이다.
일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 10이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, v + w는 1이고, x는 0이고, 그리고 y는 16 이상이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, v + w는 1이고, x는 0이고, 그리고 y는 10 미만이고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포한다. 일부 실시양태에서, 2개의 아미노산은 아스파르트산, 세린, 라이신, 트레오닌, 티로신, 알라닌, 메티오닌, 발린, 트립토판, 프롤린, 아르기닌, 글루타민으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 2개의 아미노산은 아스파르트산 및 세린으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-D-이다. 일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 6 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 4 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포함하고, y는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 2개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 8 범위이고, q는 0이다.
일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, v + w는 1이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, v + w는 1이고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, v + w는 1이고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 8 범위이고, z는 1이다.
일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 8 범위이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D- 또는 -D-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 8 범위이고, q는 0이고, z는 1이다.
일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 3개의 아미노산은 아스파르트산, 세린, 라이신, 트레오닌, 티로신, 알라닌, 메티오닌, 발린, 트립토판, 프롤린, 아르기닌, 글루타민으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 3개의 아미노산은 아스파르트산 및 세린으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-D-S-이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-D-D이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-S-S-이다.
일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 6 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 3 내지 6 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 3 내지 6 범위이고, q는 0이다.
일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, 즉 [E]y는 [-DSS-]6이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고 z는 1이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, q는 0이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, z는 1이고, q는 0이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, z는 1이고, q는 0이고, x는 0이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, z는 1이고, q는 0이고, x는 2이다.
일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, q는 1이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, z는 1이고, q는 1이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, z는 1이고, x는 0이고, q는 1이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, z는 1이고, x는 2이고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖고; 그리고 [B]는 서열식별번호: 11의 것과 적어도 99% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖고; 그리고 [B]는 서열식별번호: 11을 포함한다.
일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, v + w는 1이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, v + w는 1이고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, v + w는 1이고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, v + w는 1이고, y는 6이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 6이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 6이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 6이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 6이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 6이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 6이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 6이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, 그리고 [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 6이고, q는 1이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서 폴리펩타이드는 덱스트란에 접합되지 않는다.
일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 4개의 아미노산은 아스파르트산, 세린, 라이신, 트레오닌, 티로신, 알라닌, 메티오닌, 발린, 트립토판, 프롤린, 아르기닌, 글루타민으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 4개의 아미노산은 아스파르트산 및 세린으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D-S-S-이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-D-D-S-이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-D-D-D-이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-D-S-S-이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-S-S-S-이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 6 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 4 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 8 범위이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 4개의 아미노산을 포함하고, y는 2 내지 8 범위이고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, E는 -D-D-S-S-이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D-S-S-이고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D-S-S-이고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D-S-S-이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D-S-S-이고, v + w는 1이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D-S-S-이고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D-S-S-이고, v + w는 1이고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D-S-S-이고, v + w는 1이고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D-S-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D-S-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D-S-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D-S-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D-S-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 8 범위이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-D-S-S-이고, v + w는 1이고, x는 0이고, y는 1 내지 8 범위이고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, E는 5개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 5개 이상의 아미노산은 아스파르트산, 세린, 라이신, 트레오닌, 티로신, 알라닌, 메티오닌, 발린, 트립토판, 프롤린, 아르기닌, 글루타민으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 5개 이상의 아미노산은 아스파르트산 및 세린으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, E는 5개의 아미노산을 포함한다. 예를 들어, E는 -D-D-S-S-D- 또는 -D-D-S-S-D-일 수 있다. 다른 실시양태에서, E는 6개의 아미노산을 포함한다. 예를 들어, E는 -D-D-S-S-D-D-일 수 있다. 다른 실시양태에서, E는 7개의 아미노산을 포함한다. 예를 들어, E는 -S-D-D-S-S-D-D-일 수 있다. 또 다른 예로서, E는 KRRTPVR일 수 있다. 또 다른 예로서, E는 KNFQSRS일 수 있다. 추가 예로서, E는 KTYASMQ일 수 있다. 다른 실시양태에서, E는 8개의 아미노산을 포함한다. 예를 들어, E는 -S-D-D-S-S-D-D-S-일 수 있다. 또 다른 예로서, E는 KRRTPVRE일 수 있다. 또 다른 예로서, E는 KNFQSRSH일 수 있다. 추가 예로서, E는 KTYASMQW일 수 있다.
일부 실시양태에서, q는 0이다. 일부 실시양태에서, q는 0이고, x는 적어도 1이다. 다른 실시양태에서, q는 0이고, y는 적어도 4이다. 다른 실시양태에서, q는 0이고, y는 6이다.
또 다른 실시양태에서, q는 1이고, y는 적어도 4이다. 또 다른 실시양태에서, q는 1이고, y는 6이다. 일부 실시양태에서, q는 1이고, y는 6이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다. 일부 실시양태에서, q는 1이고, y는 6이고, w는 0이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다. 일부 실시양태에서, q는 1이고, y는 6이고, w는 0이고, x는 0이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다. 일부 실시양태에서, q는 1이고, z는 1이고, y는 6이고, w는 0이고, x는 0이고, R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다. 일부 실시양태에서, q는 1이고, z는 1이고, y는 6이고, w는 0이고, x는 0이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, 여기서 Fc는 서열식별번호: 11의 것과 적어도 99% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, q는 1이고, z는 1이고, y는 6이고, w는 0이고, x는 0이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, 여기서 Fc는 서열식별번호: 11의 것과 비교하여 1개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, q는 1이고, z는 1이고, y는 6이고, w는 0이고, x는 0이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, 여기서 Fc는 서열식별번호: 11을 포함한다. 일부 실시양태에서, q는 1이고, z는 1이고, y는 6이고, w는 0이고, x는 0이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, 여기서 Fc는 서열식별번호: 11을 포함하고; 그리고 [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, q는 1이고, z는 1이고, y는 6이고, w는 0이고, x는 0이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, 여기서 Fc는 서열식별번호: 11을 포함하고; 그리고 [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1과 99% 미만의 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1과 98% 미만의 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 덱스트란에 접합되지 않는다.
일부 실시양태에서, z는 1 내지 6 범위의 정수이다. 다른 실시양태에서, z는 1 내지 4 범위의 정수이다. 또 다른 실시양태에서, z는 1 내지 3 범위의 정수이다. 추가 실시양태에서, z는 1 또는 2이다. 더욱 추가의 실시양태에서, z는 1이다. 더욱 추가의 실시양태에서, z는 1이고; 그리고 q는 0이고, y는 6이다. 더욱 추가의 실시양태에서, z는 1이고; 그리고 q는 1이고, y는 6이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 식 IB를 갖는 폴리펩타이드를 제공한다:
[A]v-[B]-[C]w-[R]q-([D]x-[E]y)z,
(IB)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산을 포함하고;
C는 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
R은 -(Mo(Fc)Np)-이고, 여기서 M 및 N은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 아미노산을 포함하고, Fc는 Fc 도메인이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
D는 4 내지 6개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 F(G)tF이고, 여기서 각각의 F는 동일한 아미노산이고, G는 3, 4 또는 5개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열이고, t는 2 내지 5 범위의 정수이고;
E는 1 내지 8개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
q는 0 또는 1이고;
v는 0 또는 1이고;
w는 0 또는 1이고;
x는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
y는 0 또는 1 내지 16 범위의 정수이고; 그리고
z는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
단, v가 1이고, w가 0이고, q가 1이고, o가 1이고, p가 1이고, N이 디아미노산 -D-I-이고, M이 디아미노산 -L-K-이고, [B]가 서열식별번호: 11을 포함하고, Fc가 서열식별번호: 130을 포함하고, x가 0일 때, [E]y는 10 내지 16개의 연속 아스파르트산 잔기를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 상기 식 IB의 폴리펩타이드는 덱스트란에 접합되지 않는다.
일부 실시양태에서, 상기 식 IB의 폴리펩타이드는 골에서 하이드록시아파타이트의 형성을 가능하게 하는 촉매적 능력이 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 식 II를 갖는 폴리펩타이드를 제공한다:
[A]-[B]-[C]-[R]q-([D]x-[E]y),
(II)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산을 포함하고;
C는 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
R은 -(Mo(Fc)Np)-이고, 여기서 M 및 N은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 아미노산을 포함하고, Fc는 Fc 도메인이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
D는 4 내지 6개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
E는 1 내지 8개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
q는 0 또는 1이고;
x는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고; 그리고
y는 0 또는 1 내지 16 범위의 정수이다.
일부 실시양태에서, 상기 식 II의 폴리펩타이드는 골에서 하이드록시아파타이트의 형성을 가능하게 하는 촉매적 능력이 있다.
일부 실시양태에서, E는 2 내지 4개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, E는 적어도 2개의 상이한 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, E는 적어도 2개의 상이한 아미노산을 포함하고, y는 4 내지 8 범위이다.
일부 실시양태에서, q는 0이다. 일부 실시양태에서, q는 1이고, x는 적어도 1이다. 일부 실시양태에서, q는 1이고, y는 적어도 1이다. 일부 실시양태에서, q는 1이고, 그리고 x와 1은 모두 적어도 1이다.
일부 실시양태에서, 알칼리 포스페이트를 인코딩하는 아미노산은 조직 비-특이적 알칼리 포스파타제이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 85% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 90% 동일성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 96% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 98% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함한다.
일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 단일 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 예를 들어, 서열식별번호: 11의 변이체는 C102S 치환을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 서열식별번호: 11의 변이체는 E434G 치환을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 서열식별번호: 11의 변이체는 A321H 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 2개의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 예를 들어, 서열식별번호: 11의 변이체는 C102S 치환, E434G 치환, 또는 A321H 치환 중 임의의 2개, 예를 들어, A321H 치환 및 E434G 치환 모두를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12를 포함한다.
일부 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 13 및 14 중 어느 하나와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 13 및 14 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 13 및 14 중 어느 하나와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 13 및 14와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 추가의 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 13 및 14 중 어느 하나와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 13 및 14 중 어느 하나와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 13 및 14 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 90% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 96% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 98% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이다.
일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이고, q는 1이고; 그리고 R은 (-[LK]-Fc-[DI]-)이고, [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 90% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 96% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 98% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 4 내지 8이다.
일부 실시양태에서, D는 GGGGS이다. 다른 실시양태에서, D는 GGGSS이다. 또 다른 실시양태에서, D는 GGSSS이다. 추가 실시양태에서, D는 GGSGS이다. 더욱 추가의 실시양태에서, D는 GGSGS이다.
일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 4 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 2이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS이고, x는 2이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS이고, x는 2이고, q는 0이다.
일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 4 범위의 정수이고, 그리고 y는 4 내지 12 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이고, 그리고 y는 4 내지 12 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 또는 2이고, 그리고 y는 4 내지 12 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 또는 2이고, 그리고 y는 4 내지 12 범위의 정수이고, q는 0이다.
일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1개의 아미노산은 아스파르트산 및 세린으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 4 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 4 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 6 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 8 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 10이고, 그리고 q는 0이다.
일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 4 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 4 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 6 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 10이고, q는 0이다.
일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 3개의 아미노산은 아스파르트산 및 세린으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-D-S-이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-D-D-이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 4 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 6이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 4 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 6이고, q는 0이다.
일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 4 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, q는 0이다.
일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이고, E는 -D-S-S-이고, 그리고 y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 또는 2이고, E는 -D-S-S-이고, 그리고 y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 또는 2이고, E는 -D-S-S-이고, y는 4 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 또는 2이고, E는 -D-S-S-이고, y는 6이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS이고, x는 1 또는 2이고, E는 -D-S-S-이고, y는 6이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS이고, x는 1 또는 2이고, E는 -D-S-S-이고, y는 6이고, q는 0이다.
일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이고, E는 아스파르트산이고, 그리고 y는 8 내지 12 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 또는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS이고, x는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS이고, x는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이고, q는 0이다.
일부 실시양태에서, E는 KRRTPVRE이다. 다른 실시양태에서, E는 KNFQSRSH이다 또 다른 실시양태에서, E는 KTYASMQW이다
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 식 III을 갖는 폴리펩타이드를 제공한다:
([A]-[B])-([D]x-[E]y)z,
(III)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산을 포함하고;
D는 4 내지 6개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
E는 1 내지 8개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
x는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
y는 0 또는 1 내지 16 범위의 정수이고; 그리고
z는 1 내지 6 범위의 정수이다.
일부 실시양태에서, 상기 식 III의 폴리펩타이드는 골에서 하이드록시아파타이트의 형성을 가능하게 하는 촉매적 능력이 있다.
일부 실시양태에서, E는 2 내지 4개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, E는 적어도 2개의 상이한 아미노산을 포함한다.
일부 실시양태에서, x + y는 적어도 2이고, [D] 및 [E]는 상이한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시양태에서, x는 0이고, [E]는 적어도 3개의 아미노산을 포함한다. 다른 실시양태에서, x는 0이고, [E]는 3개의 아미노산을 포함한다. 다른 실시양태에서, x는 0이고, [E]는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 4 내지 8 범위이다. 다른 실시양태에서, x는 0이고, [E]는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 6이다.
일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 90% 동일성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 96% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 98% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함한다.
일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 단일 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 예를 들어, 서열식별번호: 11의 변이체는 C102S 치환을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 서열식별번호: 11의 변이체는 E434G 치환을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 서열식별번호: 11의 변이체는 A321H 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 2개의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 예를 들어, 서열식별번호: 11의 변이체는 C102S 치환, E434G 치환, 또는 A321H 치환 중 임의의 2개, 예를 들어, A321H 치환 및 E434G 치환 모두를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12를 포함한다.
일부 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 90% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 96% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 98% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 8 내지 12이다.
일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 90% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 96% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 98% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, x + y는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함하고, x + y는 4 내지 8이다.
일부 실시양태에서, D는 GGGGS이다. 다른 실시양태에서, D는 GGGSS이다. 또 다른 실시양태에서, D는 GGSSS이다. 추가 실시양태에서, D는 GGSGS이다. 더욱 추가의 실시양태에서, D는 GGSGS이다.
일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 4 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 2이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS이고, x는 2이다.
일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 4 범위의 정수이고, 그리고 y는 4 내지 12 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이고, 그리고 y는 4 내지 12 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 또는 2이고, 그리고 y는 4 내지 12 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 또는 2이고, y는 6이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 또는 2이고, y는 10이다.
일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 4 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 4 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 6 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 8 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 10이다.
일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 4 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 4 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 6 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 8 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 10이다.
일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 4 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 6이다.
일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-D-S-이다. 또 다른 실시양태에서, E는 -D-D-D-이다.
일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 4 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이다.
일부 실시양태에서, E는 KRRTPVRE이다. 다른 실시양태에서, E는 KNFQSRSH이다 또 다른 실시양태에서, E는 KTYASMQW이다
일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이고, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 또는 2이고, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 또는 2이고, E는 -D-S-S-이고, y는 4 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 또는 2이고, E는 -D-S-S-이고, y는 6이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS이고, x는 1 또는 2이고, E는 -D-S-S-이고, y는 6이다.
일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 내지 3 범위의 정수이고, E는 아스파르트산이고, y는 8 내지 12 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 1 또는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS 또는 GGGSS이고, x는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이다. 일부 실시양태에서, D는 GGGGS이고, x는 2이고, E는 아스파르트산이고, y는 10이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 식 IV를 갖는 폴리펩타이드를 제공한다:
([A]-[B])-([E]y),
(IV)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산을 포함하고;
E는 1 내지 8개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 그리고
y는 0 또는 1 내지 16 범위의 정수이다.
일부 실시양태에서, 상기 식 IV의 폴리펩타이드는 골에서 하이드록시아파타이트의 형성을 가능하게 하는 촉매적 능력이 있다.
일부 실시양태에서, E는 2 내지 4개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, E는 적어도 2개의 상이한 아미노산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 90% 동일성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 96% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 98% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11을 포함한다.
일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 단일 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 예를 들어, 서열식별번호: 11의 변이체는 C102S 치환을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 서열식별번호: 11의 변이체는 E434G 치환을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 서열식별번호: 11의 변이체는 A321H 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 2개의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 예를 들어, 서열식별번호: 11의 변이체를 C102S 치환, E434G 치환, 또는 A321H 치환 중 임의의 2개, 예를 들어, A321H 치환 및 E434G 치환 모두를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12를 포함한다.
일부 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 4 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 4 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 6 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 8 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 1개의 아미노산을 포함하고, y는 10이다.
일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 4 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 4 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 6 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 8 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 10이다.
일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 4 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 6이다.
일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-D-S-이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-D-D-이다.
일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 4 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이다.
일부 실시양태에서, E는 KRRTPVRE를 포함한다. 다른 실시양태에서, E는 KNFQSRSH를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, E는 KTYASMQW를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 식 VA를 갖는 폴리펩타이드 를 제공한다:
[A]-[B]-[R]q-([E]y)
(VA)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산을 포함하고;
R은 -(Mo(Fc)Np)-이고, 여기서 M 및 N은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 아미노산을 포함하고, Fc는 Fc 도메인이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 0 또는 1이고;
E는 2 내지 4개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 그리고
y는 1 내지 16 범위의 정수이다.
일부 실시양태에서, 상기 식 IV의 폴리펩타이드는 골에서 하이드록시아파타이트의 형성을 가능하게 하는 촉매적 능력이 있다.
일부 실시양태에서, y는 4 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, y는 6이다. 일부 실시양태에서, y는 4 내지 8 범위의 정수이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, y는 6이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, y는 4 내지 8 범위의 정수이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, y는 6이고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산 ("[B]")은 조직 비-특이적 알칼리 포스파타제이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 85% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 90% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 91% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 92% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 93% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11와 적어도 약 94% 동일성을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 96% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 98% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, q는 0이다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 변이체와 같은 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 단일 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 예를 들어, 서열식별번호: 11의 변이체는 C102S 치환을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 서열식별번호: 11의 변이체는 E434G 치환을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 서열식별번호: 11의 변이체는 A321H 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 2개의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 예를 들어, 서열식별번호: 11의 변이체는 C102S 치환, E434G 치환, 또는 A321H 치환 중 임의의 2개, 예를 들어, A321H 치환 및 E434G 치환 모두를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 3개의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 4개의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 5개의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 6개의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12를 포함하고, [D]x는 [-GGGGS-]2이다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12를 포함하고, [E]y는 [-DSS-]6이다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12를 포함하고; [E]y는 [-DSS-]6이고, q는 0이다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12를 포함하고; [E]y는 [-DSS-]6이고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나를 포함하고, [E]y는 [-DSS-]6이다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나를 포함하고, [E]y는 [-DSS-]6이고, q는 0이다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나를 포함하고, [E]y는 [-DSS-]6이고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 91% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 92% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 93% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 94% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130을 포함한다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130을 포함하고, y는 4 내지 6 범위이다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130을 포함하고, [E]y는 [DSS]6이다. 일부 실시양태에서, R은 서열식별번호: 9를 포함하고, [E]y는 [DSS]6이다.
일부 실시양태에서, M은 2개의 아미노산을 포함한다. 예를 들어, M은 류신 및 라이신을 포함한다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이다. 또 다른 예로서, M은 2개의 알라닌 아미노산을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, M은 3개의 아미노산을 포함한다.
일부 실시양태에서, N은 2개의 아미노산 (즉, 디아미노산)을 포함한다. 예를 들어, N은 아스파르트산 및 이소류신을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, N은 2개의 알라닌 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, N은 아스파르트산-이소류신이다. 다른 실시양태에서, N은 3개의 아미노산을 포함한다.
일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 91% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 92% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 93% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 94% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130을 포함한다.
일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 90% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 91% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 92% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 93% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 94% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 95% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 96% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 97% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 98% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 99% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고; N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고; N은 아스파르트산-이소류신이고; Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; o, p 및 q는 각각 1이고; 그리고 [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고; N은 아스파르트산-이소류신이고; Fc는 포함하고; o, p 및 q는 각각 1이고; 그리고 [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 4 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 6이다.
일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-D-S-이다.
일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 4 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 식 VB를 갖는 폴리펩타이드를 제공한다:
[A]-[B]-[R]q-([E]y)
(VB)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산을 포함하고;
R은 -(Mo(Fc)Np)-이고, 여기서 M 및 N은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 아미노산을 포함하고, Fc는 Fc 도메인이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 0 또는 1이고;
E는 2 내지 4개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 그리고
y는 1 내지 16 범위의 정수이고,
단, q가 1이고, [E]가 아스파르트산만을 포함할 때, 상기 식 V의 폴리펩타이드는 10 내지 16개의 연속 아스파르트산 잔기를 갖는 아미노산 서열을 포함하지 않거나; 또는 상기 식 V의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖지 않거나 서열식별번호: 107의 뉴클레오타이드 서열에 의해 아미노산 서열을 포함하지 않거나; 또는 상기 식 V의 폴리펩타이드는 Strensiq® 또는 아스포타제 알파가 아니다.
일부 실시양태에서, 상기 식 IV의 폴리펩타이드는 골에서 하이드록시아파타이트의 형성을 가능하게 하는 촉매적 능력이 있다.
일부 실시양태에서, y는 4 내지 8 범위의 정수이다. 일부 실시양태에서, y는 6이다. 일부 실시양태에서, y는 4 내지 8 범위의 정수이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, y는 6이고, q는 0이다. 일부 실시양태에서, y는 4 내지 8 범위의 정수이고, q는 1이다. 일부 실시양태에서, y는 6이고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산 ("[B]")는 조직 비-특이적 알칼리 포스파타제이다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 85% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 90% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 91% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 92% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 93% 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 94% 동일성을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 96% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 98% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, q는 0이다. 더욱 추가의 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 동일성을 가지고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 변이체와 같은 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 단일 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 예를 들어, 서열식별번호: 11의 변이체는 C102S 치환을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 서열식별번호: 11의 변이체는 E434G 치환을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 서열식별번호: 11의 변이체는 A321H 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 2개의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 예를 들어, 서열식별번호: 11의 변이체는 C102S 치환, E434G 치환, 또는 A321H 치환 중 임의의 2개, 예를 들어, A321H 치환 및 E434G 치환 모두를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 3개의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 4개의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 5개의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산은 6개의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 11의 변이체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12를 포함하고, [D]x는 [-GGGGS-]2이다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12를 포함하고, [E]y는 [-DSS-]6이다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12를 포함하고; [E]y는 [-DSS-]6이고, q는 0이다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 12를 포함하고; [E]y는 [-DSS-]6이고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 추가 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 더욱 추가의 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나를 포함하고, [E]y는 [-DSS-]6이다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나를 포함하고, [E]y는 [-DSS-]6이고, q는 0이다. 또 다른 실시양태에서, 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산은 서열식별번호: 33 내지 43 중 어느 하나를 포함하고, [E]y는 [-DSS-]6이고, q는 1이다.
일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 91% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 92% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 93% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 94% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130의 것과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130을 포함한다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130을 포함하고, y는 4 내지 6 범위이다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 서열식별번호: 130을 포함하고, [E]y는 [DSS]6이다. 일부 실시양태에서, R은 서열식별번호: 9를 포함하고, [E]y는 [DSS]6이다.
일부 실시양태에서, M은 2개의 아미노산을 포함한다. 예를 들어, M은 류신 및 라이신을 포함한다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이다. 또 다른 예로서, M은 2개의 알라닌 아미노산을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, M은 3개의 아미노산을 포함한다.
일부 실시양태에서, N은 2개의 아미노산 (즉, 디아미노산)을 포함한다. 예를 들어, N은 아스파르트산 및 이소류신을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, N은 2개의 알라닌 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, N은 아스파르트산-이소류신이다. 다른 실시양태에서, N은 3개의 아미노산을 포함한다.
일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 91% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 92% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 93% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 94% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130을 포함한다.
일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 90% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 91% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 92% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 93% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 94% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 95% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 96% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 97% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 98% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고, N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 99% 서열 동일성을 가지고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고; N은 아스파르트산-이소류신이고, Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; 그리고 o, p, 및 q는 각각 1이다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고; N은 아스파르트산-이소류신이고; Fc는 서열식별번호: 130을 포함하고; o, p 및 q는 각각 1이고; 그리고 [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, M은 류신-라이신이고; N은 아스파르트산-이소류신이고; Fc는 포함하고; o, p 및 q는 각각 1이고; 그리고 [A]는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 4 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 3개의 아미노산을 포함하고, y는 6이다.
일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이다. 다른 실시양태에서, E는 -D-D-S-이다.
일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 16 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 12 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 1 내지 10 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 4 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 아스파르트산이고, y는 1 내지 8 범위이다. 일부 실시양태에서, E는 -D-S-S-이고, y는 6이다.
식 I, IA,
IB
, II, III, IV, VA 및
VB
(이하 "식 I 내지 V) 중 어느 하나를 갖는
폴리펩타이드의
예
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 2와 적어도 85% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 2와 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 2와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 2와 적어도 96% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 2와 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 2와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 2와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 2를 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 3과 적어도 85% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 3과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 3과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 3과 적어도 96% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 3과 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 3과 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 3과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 4와 적어도 85% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 4와 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 4와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 4와 적어도 96% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 4와 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 4와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 4와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 4를 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5와 적어도 85% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5와 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5와 적어도 96% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5와 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5를 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 6과 적어도 85% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 6과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 6과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 6과 적어도 96% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 6과 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 6과 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 6과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 6을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 7과 적어도 85% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 7과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 7과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 7과 적어도 96% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 7과 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 7과 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 7과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 7을 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 8과 적어도 85% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 8과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 8과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 8과 적어도 96% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 8과 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 8과 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 8과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 8을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 80% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 85% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 91% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 92% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 93% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 94% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나를 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된다.
전달 플랫폼
본 개시내용의 또 다른 측면에는 전달 플랫폼, 예를 들어 비-바이러스 벡터 및 바이러스 벡터가 있다. 일부 실시양태에서, 비-바이러스 벡터는 박테리아 플라스미드, 미니서클 DNA, 미니벡터 DNA, 선형 DNA, 입자, 나노입자 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-바이러스 입자는 예를 들어 특히 이종소포성 리포솜 입자를 포함하는, 미국 특허 번호 제5,422,120호 및 PCT 공개 번호 WO 95/13796호, WO 94/23697호 및 WO 91/14445호에 개시된 것들과 같은 리포솜을 포함하며, 이들의 개시내용은 그 전체내용이 본원에 참조로 포함된다, 일부 실시양태에서, 비-바이러스 벡터는 주사, 전기천공, 유전자 총, 소노천공, 자기감염, 유체역학적 전달 또는 기타 물리적 또는 화학적 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 방법에 따라 세포 또는 대상체에 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료적 유전자는 플라스미드에 직접 삽입될 수 있고, 그런 다음 이 재조합 플라스미드는 다양한 방식으로 세포에 도입될 수 있다. 예를 들어, 네이키드-DNA로서 표적 조직에 직접 주입될 수 있다. 비-바이러스 전달 비히클의 다른 비제한적 예는 PCT 공개 번호 WO/2005/123142호. WO/2012/017119호, WO/1995/021195호, WO/2012/017118호, WO/2016/016358호, WO/2006/122542호, 및 WO/2014/072929호에 기술되어 있으며, 이들의 개시내용은 그 전체내용이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 전달 플랫폼은 발현을 위한 알칼리 포스파타제 또는 이의 변이체를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 폴리펩타이드와 같은 폴리펩타이드를 인코딩하는 바이러스 발현 벡터이다. 일부 실시양태에서, 발현 벡터는 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, AAV 벡터 등일 수 있다.
일부 실시양태에서, 발현 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 렌티바이러스는 레트로바이러스의 하위부류이다. 렌티바이러스는 표적 세포 게놈에 안정적으로 혼입되어 관심 유전자의 지속적인 발현을 일으키는 능력에 있어서 γ-레트로바이러스 (γ-RV)와 유사하다. 그러나, γ-레트로바이러스와 달리, 렌티바이러스는 또한 비분열 세포를 형질도입할 수 있으며, 이는 유전자 전달 벡터로서 널리 사용되었다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 게놈은 5'-cap 및 3'폴리-A 꼬리를 갖는 9.75 kb의 단일, 선형, 이합체, 양성-가닥 단일-가닥 RNA (ssRNA(+)")이다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 게놈은 프로모터/인핸서 활성을 갖고 전장 렌티바이러스 벡터 전사체의 정확한 발현에 필수적인 ' 및 3' 긴 말단 반복 (LTR) 서열의 측면에 위치한다. 일부 실시양태에서, LTR은 또한 역전사 및 벡터의 표적 세포 게놈으로의 혼입에서 중요한 역할을 한다. 일부 실시양태에서, 바이러스가 세포로 유입되면, RNA 게놈은 이중-가닥 DNA로 역전사되고, 이어서 바이러스 인테그라아제 효소에 의해 무작위 위치에서 게놈에 삽입된다. 일부 실시양태에서, 현재 프로바이러스로 불리는 렌티바이러스는 게놈에 남아있고 분열할 때 세포의 자손에게 전달된다.
렌티바이러스 종의 예는 예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스 1 (HIV-1), 인간 면역결핍 바이러스 2 (HIV-2), 원숭이 면역결핍 바이러스 (SIV), 소 면역결핍 바이러스 (BIV), 및 고양이 면역결핍 바이러스 (FIV)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 렌티바이러스 벡터는 임의의 렌티바이러스 종에 기초할 수 있다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 인간 면역결핍 바이러스 (예를 들어, HIV-1 또는 HIV-2), 가장 바람직하게는 HIV-1에 기초한다.
렌티바이러스 벡터는 전형적으로 렌티바이러스 어셈블리 및 기능에 필수적인 단백질만을 인코딩하는 패키징 작제물 및 벡터 게놈을 함유하는 플라스미드로 공동 형질감염되는 패키징 세포에서 트랜스-상보성에 의해 생성된다. 일부 실시양태에서, 자가-불활성화 (SIN) 렌티바이러스 벡터는 HIV-1 LTR 의 내재적 프로모터/인핸서 활성을 제거함으로써 생성될 수 있으며, 이는 벡터 혼입 부위에 인접하여 위치한 세포 코딩 서열의 이상 발현 가능성을 감소시킨다. (예를 들어, Vigna et al., J. Gene Med., 2: 308-316 (2000); Naldini et al., Science, 272: 263-267 (1996); 및 et al., Molecular Therapy, 18(3): 477-490 (2010) 참조). 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터를 생성하는 가장 일반적인 절차는 세포주 (예를 들어, 293T 인간 배아 신장 세포)를 렌티바이러스 벡터 플라스미드 및 Gag-Pol, Rev-Tat, 및 외피 (Env) 단백질을 인코딩하는 3개의 패키징 작제물로 공동 형질감염시키는 것이다.
렌티바이러스 벡터를 생성하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 본 개시내용의 렌티바이러스 벡터는 임의의 적절한 그러한 방법을 사용하여 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 전형적으로 293T 인간 배아 신장 세포를 바이러스 입자 생성, 감염 및 혼입에 필요한 렌티바이러스 시스-작용 서열 및 트랜스-작용 인자를 개별적으로 함유하는 다수의 상이한 플라스미드 작제물로 공동 형질감염시킴으로써 생성된다. 렌티바이러스 벡터 생성 시스템은 전형적으로 4개의 플라스미드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 전달 벡터는 게놈 RNA 생성 및 패키징에 필요한 모든 시스-작용 서열을 포함하는 렌티바이러스 백본에 전달된 이식유전자를 함유한다. 각각 Gag-Pol, Rev-Tat, 및 외피 단백질 VSVG와 같은 3개의 추가요소는 패키징에 필요한 트랜스-작용 인자를 제공한다. 이 4개의 플라스미드가 293T 인간 배아 신장 세포에 형질감염되면, 바이러스 입자가 상청액에 축적되고 바이러스 생성물은 초원심분리에 의해 농축될 수 있다. 렌티바이러스 생성 프로토콜은, 예를 들어 Tiscornia et al., Nature Protocols, 1: 241-245 (2006); Stevenson, M., Curr. Top. Microbiol. Immunol., 261: 1-30 (2002); Cronin et al., Curr. Gene Ther., 5: 387-398 (2005); Sandrin et al., Curr. Top. Microbiol. Immunol., 281: 137-178 (2003); Zufferey, R., Curr. Top. Microbiol. Immunol., 261: 107-121 (2002); Sinn et al., Gene Ther., 12: 1089-1098 (2005); 및 Saenz, D. T. and Poeschla, E. M., J. Gene Med., 6: S95-S104 (2004)에 추가로 기술되어 있다. 렌티바이러스 벡터를 생성하는 다른 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 미국 특허 출원 공보 제2008/0254008호 및 제2010/0003746호; 및 Yang et al., Hum Gene Ther. Methods, 23(2): 73-83 (2012)에 기술되어 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 식 I, II, III, IV, V 또는 이의 변이체 또는 단편의 폴리펩타이드 중 어느 하나를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 렌티바이러스 벡터를 제공한다.
일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하고, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하고, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 91% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하고, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 92% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하고, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 93% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하고, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 94% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하고, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하고, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하고, 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하고, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하고, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하고, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하고, 상기 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열은 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하고, 상기 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열은 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 91% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하고, 상기 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열은 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 92% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하고, 상기 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열은 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 93% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하고, 상기 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열은 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 94% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하고, 상기 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열은 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하고, 상기 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열은 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하고, 상기 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열은 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하고, 상기 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열은 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하고, 상기 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열은 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하고, 상기 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열은 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시양태에서, 렌티바이러스 발현 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 80% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 발현 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 85% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 발현 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 발현 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 91% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 발현 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 92% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 발현 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 93% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 발현 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 94% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 발현 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 발현 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 발현 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 발현 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 발현 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 발현 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나를 갖는 핵산 서열을 포함한다.
프로모터
당업계에서 이용되는 임의의 프로모터는 본원에 기술된 발현 벡터 내의 하나 이상의 핵산 서열의 발현을 유도하기 위해, 예를 들어 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열의 발현을 유도하기 위해 이용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 포유동물 세포에서 기능적인 것이다. 높은 수준의 구성적 프로모터가 본 개시내용에 따른 벡터에 사용하기에 바람직하다. 이러한 프로모터의 예는 레트로바이러스성 라우스 육종 바이러스 (RSN) LTR 프로모터 (선택적으로, RSV 인핸서 포함), 사이토메갈로바이러스 (CMV) 프로모터 (선택적으로, CMV 인핸서 포함)[예를 들어, Boshart et al, Cell, 41:521-530 (1985) 참조], SN40 프로모터, 디하이드로폴레이트 환원효소 프로모터, 베타-액틴 프로모터, 사이토메갈로바이러스 (CMN) 즉시 초기 (IE) 프로모터로부터 유래된 인핸서에 연결된 베타-활성 프로모터, 포스포글리세롤 키나아제 (PGK) 프로모터, 및 EFla 프로모터[Invitrogen]를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 유도성 프로모터는 아연-유도성 양 메탈로티오닌 (MT) 프로모터, 덱사메타손 (Dex)-유도성 마우스 유방 종양 바이러스 (MMTV) 프로모터, T7 중합효소 프로모터 시스템 [WO 98/10088호]; 엑디손 곤충 프로모터 [No et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:3346-3351 (1996)], 테트라사이클린-억제 시스템 [Gossen et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:5547-5551 (1992)], 테트라사이클린-유도 시스템 [Gossen et al, Science, 268:1766-1769 (1995); 또한, Harvey et al, Curr. Opin. Chem. Biol, 2:512-518 (1998) 참조], RU486-유도 시스템 [Wang et al, Nat. Biotech., 15:239-243 (1997) 및 Wang et al, Gene Ther., 4:432-441 (1997)] 및 라파마이신-유도 시스템 [Magari et al, J Clin. Invest., 100:2865-2872 (1997)]을 비롯한 외부에서 공급되는 화합물에 의해 조절된다. 본 개시내용에서 유용할 수 있는 다른 유형의 유도성 프로모터는 특정 생리학적 상태, 예를 들어 온도, 급성기 (acute phase), 세포외 특정 분화 상태 또는 복제 세포에서만 조절되는 것들이다.
특정 실시양태에서 사용하기에 적합한 예시적인 유비쿼터스 발현 제어 서열은 사이토메갈로바이러스 (CMV) 즉시 초기 프로모터, 바이러스성 유인원 바이러스 40 (SV40) (예를 들어, 초기 또는 후기), 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 (MoMLV) LTR 프로모터, 라우스 육종 바이러스 (RSV) LTR, 단순 헤르페스 바이러스 (HSV) (티미딘 키나아제) 프로모터, 우두 바이러스로부터의 H5, P7.5, 및 P11 프로모터, 짧은 신장 인자 1-알파 (EF1α-짧은) 프로모터, 긴 신장 인자 1-알파 (EF1a-긴) 프로모터, 초기 성장 반응 1 (EGR1), 페리틴 H (FerH), 페리틴 L (FerL), 글리세르알데히드 3-인산 탈수소효소 (GAPDH), 진핵생물 번역 개시 인자 4A1 (EIF4A1), 열 충격 70 kDa 단백질 5 (HSPA5), 열 충격 단백질 90 kDa 베타, 멤버 1 (HSP90B1), 열 충격 단백질 70 kDa (HSP70), β-키네신 ((3-KIN), 인간 ROSA 26 유전자좌 (Orions et al., Nature Biotechnology 25, 1477-1482 (2007)), 유비퀴틴 C 프로모터 (UBC), 포스포글리세르산 키나아제-1 (PGK) 프로모터, 사이토메갈로바이러스 인핸서/닭 β-액틴 (CAG) 프로모터, β-액틴 프로모터 및 골수증식성 육종 바이러스 인핸서, 은성 대조군 영역 결실, d1587rev 프라이머-결합 부위 치환 (MND) 프로모터 (Challita et al., J Virol. 69(2):748-55 (1995))를 포함하지만, 이제 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 프로모터는 사이토메갈로바이러스 (CMV) 최소 프로모터로부터 선택될 수 있고, 보다 바람직하게는 예를 들어 Gossen 및 Bujard (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89: 5547-5551)에 기술된 바와 같은 hCMV 즉시 초기 프로모터 유래 최소 프로모터와 같은 인간 CMV (hCMV)로부터 선택될 수 있다. 천연 프로모터의 삽입 및 결실 돌연변이 및 이들의 조합 또는 순열을 포함하는 변형된 프로모터 또한 이용될 수 있다. 변형된 프로모터의 한 예는 Gossen 및 Bujard (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89: 5547-5551)에 의해 기술된 바와 같은 "최소 CMV 프로모터"이다. 임의의 경우에, 임의의 프로모터는 본원에 기술된 최소 CMV 프로모터에 대한 치환에 의해 본원에 기술된 테트라사이클린-반응성 발현 시스템에서의 그의 유효성에 대해 쉽게 테스트될 수 있다.
일부 실시양태에서, 프로모터는 MND 프로모터이다. 일부 실시양태에서, MND 프로모터는 서열식별번호: 66의 것과 적어도 90% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, MND 프로모터는 서열식별번호: 66의 것과 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, MND 프로모터는 서열식별번호: 66의 것과 적어도 96% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, MND 프로모터는 서열식별번호: 66의 것과 적어도 97% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, MND 프로모터는 서열식별번호: 66의 것과 적어도 98% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, MND 프로모터는 서열식별번호: 66의 것과 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, MND 프로모터는 서열식별번호: 66을 포함한다.
일부 실시양태에서, 프로모터는 EF1A 프로모터이다. 일부 실시양태에서, EF1A 프로모터는 서열식별번호: 67 및 100 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, EF1A 프로모터는 서열식별번호: 67 및 100 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, EF1A 프로모터는 서열식별번호: 67 및 100 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, EF1A 프로모터는 서열식별번호: 67 및 100 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, EF1A 프로모터는 서열식별번호: 67 및 100 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, EF1A 프로모터는 서열식별번호: 67 및 100 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, EF1A 프로모터는 서열식별번호: 67을 포함한다. 일부 실시양태에서, EF1A 프로모터는 서열식별번호: 100을 포함한다.
일부 실시양태에서, 프로모터는 CD11b 프로모터이다. 일부 실시양태에서, CD11b 프로모터는 서열식별번호: 96과 적어도 90% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, CD11b 프로모터는 서열식별번호: 96과 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, CD11b 프로모터는 서열식별번호: 96과 적어도 96% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, CD11b 프로모터는 서열식별번호: 96과 적어도 97% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, CD11b 프로모터는 서열식별번호: 96과 적어도 98% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, CD11b 프로모터는 서열식별번호: 96과 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, CD11b 프로모터는 서열식별번호: 96을 갖는다.
일부 실시양태에서, 프로모터는 EFS 프로모터이다. 일부 실시양태에서, EFS 프로모터는 서열식별번호: 99와 적어도 90% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, EFS 프로모터는 서열식별번호: 99와 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, EFS 프로모터는 서열식별번호: 99와 적어도 96% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, EFS 프로모터는 서열식별번호: 99와 적어도 97% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, EFS 프로모터는 서열식별번호: 99와 적어도 98% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, EFS 프로모터는 서열식별번호: 99와 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, EFS 프로모터는 서열식별번호: 99를 갖는다.
일부 실시양태에서, 프로모터는 Ubc 프로모터이다. 일부 실시양태에서, Ubc 프로모터는 서열식별번호: 101과 적어도 90% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Ubc 프로모터는 서열식별번호: 101과 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Ubc 프로모터는 서열식별번호: 101과 적어도 96% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Ubc 프로모터는 서열식별번호: 101과 적어도 97% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Ubc 프로모터는 서열식별번호: 101과 적어도 98% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Ubc 프로모터는 서열식별번호: 101과 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, Ubc 프로모터는 서열식별번호: 101을 갖는다.
일부 실시양태에서, 프로모터는 CD68LPp 프로모터이다. 일부 실시양태에서, CD68LPp 프로모터는 서열식별번호: 126과 적어도 90% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, CD68LPp 프로모터는 서열식별번호: 126과 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, CD68LPp 프로모터는 서열식별번호: 126과 적어도 96% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, CD68LPp 프로모터는 서열식별번호: 126과 적어도 97% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, CD68LPp 프로모터는 서열식별번호: 126과 적어도 98% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, CD68LPp 프로모터는 서열식별번호: 126과 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, CD68LPp 프로모터는 서열식별번호: 99를 갖는다.
일부 실시양태에서, 프로모터는 조직-특이적 프로모터이고, 상기 조직-특이적 프로모터는 원하는 폴리뉴클레오타이드 서열의 세포 유형 특이적, 계통 특이적 또는 조직 특이적 발현을 달성하기 위해 (예를 들어, 특정 발달 단계 동안 또는 세포 유형 또는 조직의 하위집합에서만 폴리펩타이드를 인코딩하는 특정 핵산을 발현하기 위해) 사용된다. 조직 특이적 프로모터의 예시적인 예는 B29 프로모터 (B 세포 발현), 런트 전사 인자 (CBFa2) 프로모터 (줄기 세포 특이적 발현), CD14 프로모터 (단핵구 세포 발현), CD43 프로모터 (백혈구 및 혈소판 발현), CD45 프로모터 (조혈 세포 발현), CD68 프로모터 (대식세포 발현), CYP450 3A4 프로모터 (간세포 발현), 데스민 프로모터 (근육 발현), 엘라스타제 1 프로모터 (췌장 선포 세포 발현, 엔도글린 프로모터 (내피 세포 발현), 섬유아세포 특이적 단백질 1 프로모터 (FSP1) 프로모터 (섬유아세포 발현), 피브로넥틴 프로모터 (섬유아세포 발현), fms-관련 티로신 키나아제 1 (FLT1) 프로모터 (내피 세포 발현), 신경교 섬유성 산성 단백질 (GFAP) 프로모터 (성상세포 발현), 인슐린 프로모터 (췌장 베타 세포 발현), 인테그린, 알파 2b (ITGA2B) 프로모터 (거핵구), 세포내 접착 분자 2 (ICAM-2) 프로모터 (내피 세포), 인터페론 베타 (IFN-β) 프로모터 (조혈 세포), 케라틴 5 프로모터 (케라티노사이트 발현), 미오글로빈 (MB) 프로모터 (근육 발현), 근원 분화 1 (MYOD1) 프로모터 (근육 발현), 네프린 프로모터 (족세포 발현), 골 감마-카르복시글루타메이트 단백질 2 (OG-2) 프로모터 (골아세포 발현), 3-옥소산 CoA 전이효소 2B (Oxct2B) 프로모터, (반수체-정자 발현), 계면활성제 단백질 B (SP-B) 프로모터 (폐 발현), 시냅신 프로모터 (뉴런 발현), 비스코트-올드리치 (Wiskott-Aldrich) 증후군 단백질 (WASP) 프로모터 (조혈 세포 발현)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 이식유전자에 대한 천연 프로모터가 이용된다. 일부 실시양태에서, 유전자의 발현이 천연 발현을 모방하는 것이 바람직할 때 천연 프로모터가 바람직할 수 있다. 일부 실시양태에서, 천연 프로모터는 유전자의 발현이 일시적으로 또는 발달적으로 또는 조직-특이적 방식으로 또는 특정 전사 자극에 반응하여 조절되어야 할 때 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 인핸서 요소, 폴리아데닐화 부위 또는 Kozak 공통 서열과 같은 다른 천연 발현 제어 요소를 사용하여 천연 발현을 모방할 수도 있다. 일부 실시양태에서, 이식유전자 생성물 또는 발현될 다른 바람직한 생성물은 조직-특이적 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 예를 들어, 골격근에서의 발현을 원하는 경우, 근육에서 활성화된 프로모터를 사용해야 한다. 이들은 골격 α-액틴, 미오신 경쇄 2A, 디스트로핀, 근육 크레아틴 키나아제를 인코딩하는 유전자로부터의 프로모터뿐만 아니라 천연 발생 프로모터보다 활성이 더 높은 합성 근육 프로모터를 포함한다 [Li et al., Nat. Biotech, 17:241-245 (1999) 참조]. 조직-특이적인 프로모터의 예는 특히 간 [알부민, Miyatake et al. J Virol, 71:5124-32 (1997); B형 간염 바이러스 코어 프로모터, Sandig et al, Gene Ther., 3:1002-9 (1996); 및 알파-태아단백질 (AFP), Arbuthnot et al, Hum. Gene Ther, 7:1503-14 (1996)], 골 [오스테오칼신, Stein et al, Mol. Biol. Rep., 24:185-96 (1997); 및 골 시알로프로테인, Chen et al, J Bone Miner. Res., 11:654-64 (1996)], 림프구 [CD2, Hansal et al., J Immunol, 161:1063-8 (1998); 면역글로불린 중쇄; T 세포 수용체 a 사슬], 뉴런 [뉴런-특이적 에놀라제 (NSE) 프로모터, Andersen et al. Cell. Mol. Neurobiol, 13:503-15 (1993); 신경필라멘트 경쇄 유전자, Piccioli et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:5611-5 (1991); 및 뉴런-특이적 vgf 유전자, Piccioli et al, Neuron 15:373-84 (1995)]에 대해 기술되어 있다.
일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EF1A 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 식 I 내지 V 중 어느 하나를 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다.
일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EF1A 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EF1A 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 91% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EF1A 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 92% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EF1A 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 93% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EF1A 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 94% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EF1A 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EF1A 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EF1A 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EF1A 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EF1A 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EF1A 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나를 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다.
일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 MND 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 식 I 내지 V 중 어느 하나를 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다.
일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 MND 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 MND 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 91% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 MND 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 92% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 MND 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 93% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 MND 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 94% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 MND 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 MND 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 MND 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 MND 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 MND 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 MND 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나를 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다.
일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD11b 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 식 I 내지 V 중 어느 하나를 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다.
일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD11b 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD11b 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 91% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD11b 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 92% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD11b 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 93% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD11b 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 94% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD11b 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD11b 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD11b 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD11b 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD11b 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD11b 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나를 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다.
일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EFS 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 식 I 내지 V 중 어느 하나를 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다.
일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EFS 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EFS 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 91% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EFS 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 92% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EFS 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 93% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EFS 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 94% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EFS 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EFS 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EFS 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EFS 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EFS 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 EFS 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나를 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다.
일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 Ubc 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 식 I 내지 V 중 어느 하나를 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다.
일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 Ubc 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 Ubc 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 91% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 Ubc 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 92% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 Ubc 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 93% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 Ubc 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 94% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 Ubc 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 Ubc 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 Ubc 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 Ubc 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 Ubc 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 Ubc 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나를 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다.
일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD68LPp 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 식 I 내지 V 중 어느 하나를 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다.
일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD68LPp 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD68LPp 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 91% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD68LPp 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 92% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD68LPp 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 93% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD68LPp 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 94% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD68LPp 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD68LPp 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD68LPp 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD68LPp 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD68LPp 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 CD68LPp 프로모터에 작동가능하게 연결된 제1 핵산 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나를 갖는 폴리펩타이드를 인코딩한다.
인핸서 서열을 벡터(들)에 삽입함으로써 전사를 증가시킬 수 있다. 인핸서는 전형적으로 길이가 약 10 내지 300 bp인 DNA의 시스-작용 요소로, 프로모터에 작용하여 그의 전사를 증가시킨다. 현재 많은 인핸서 서열이 포유동물 유전자 (글로빈, 엘라스타제, 알부민, 알파-태아단백질 및 인슐린)와 진핵 세포 바이러스에서 알려져 있다. 예를 들면 복제 기점의 후반에 있는 SV40 인핸서 (bp 100-270), 사이토메갈로바이러스 초기 프로모터 인핸서, 복제 기점의 후반에 있는 폴리오마 인핸서 및 아데노바이러스 인핸서를 포함한다. 인핸서는 항원-특이적 폴리뉴클레오타이드 서열에 대해 위치 5' 또는 3'에서 벡터로 스플라이싱될 수 있지만, 바람직하게는 프로모터로부터 부위 5'에 위치한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 벡터는 인슐레이터 요소, 예를 들어, cHS 인슐레이터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 인슐레이터는 서열식별번호: 127 내지 129 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 인슐레이터는 서열식별번호: 127 내지 129 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 인슐레이터는 서열식별번호: 127 내지 129 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 인슐레이터는 서열식별번호: 127 내지 129 중 어느 하나를 갖는 뉴클레오타이드 서열을 갖는다.
바이러스 입자의 생성
당업계에 이미 공지된 임의의 다양한 방법을 사용하여 게놈이 바이러스 벡터 게놈의 RNA 카피를 포함하는 감염성 렌티바이러스 입자를 생성할 수 있다. 한 방법에서, 바이러스 입자 게놈은 바이러스 벡터 게놈으로부터 전사된 바이러스 게놈 RNA를 바이러스 입자로 패키징하는 데 필요한 모든 구성성분을 함유하는 패키징 세포주에 도입된다. 대안적으로, 바이러스 벡터 게놈은 하나 이상의 관심 서열에 더하여 바이러스 구성성분을 인코딩하는 하나 이상의 유전자를 포함할 수 있다. 그러나 표적 세포에서 게놈의 복제를 방지하기 위해 복제에 필요한 내인성 바이러스 유전자는 일반적으로 제거되어 패키징 세포주에 별도로 제공된다.
일반적으로, 렌티바이러스 벡터 입자는 입자를 생성하는 데 필요한 구성성분을 포함하는 하나 이상의 플라스미드 벡터로 형질감염된 세포주에 의해 생성된다. 이러한 렌티바이러스 벡터 입자는 일반적으로 복제 능력이 없고, 즉 이들은 단 한번의 감염만 가능하다. 대부분의 경우, 다중 플라스미드 벡터는 렌티바이러스 벡터 입자를 생성하는 다양한 유전적 구성성분을 분리하는 데 사용되며, 주로 복제 적격 바이러스를 생성할 수 있는 재조합 이벤트의 기회를 감소시킨다. 그러나 원하는 경우 모든 렌티바이러스 구성성분을 포함하는 단일 플라스미드 벡터를 사용할 수 있다. 다중 플라스미드 벡터를 사용하는 시스템의 한 예로서, 세포주는, 종종 이종 프로모터, 바이러스 효소 및 구조적 구성성분을 인코딩하는 하나 이상의 플라스미드 (즉, Gag 및 Pol과 같은 구성성분을 인코딩하는 패키징 플라스미드) 및 아르보바이러스 외피 당단백질을 인코딩하는 적어도 하나의 외피 플라스미드에 작동가능하게 연결되는, LTR, 시스-작용 패키징 서열 및 관심 서열(들)을 포함하는 바이러스 벡터 게놈 (즉, 벡터 게놈 플라스미드)를 함유하는 적어도 하나의 플라스미드로 형질감염된다. 추가 플라스미드는 레트로바이러스 입자 생성을 증진시키기 위해 사용될 수 있으며, 예를 들어 본원에 기술되고 당업계에 공지된 바와 같은 Rev-발현 플라스미드가 있다. 바이러스 입자는 세포막을 통해 싹트며, 관심 서열을 함유하는 게놈과 수지상 세포를 표적으로 하는 아르보바이러스 외피 당단백질을 포함하는 코어를 포함한다. 아르보바이러스 당단백질이 신드비스바이러스 E2 당단백질인 경우, 당단백질은 참조 균주 HR에 비해 헤파란 설페이트에 대한 결합이 감소되도록 조작된다.
패키징 세포의 플라스미드 벡터로의 형질감염은 공지된 방법에 의해 달성될 수 있으며, 사용되는 방법은 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다. 예를 들어, Schatzlein A. G. (2001, Non-Viral Vectors in Cancer Gene Therapy: Principles and Progresses. Anticancer Drugs, 그 전체내용이 본원에 참조로 포함됨)에 기술된 것과 같은 전기천공, 리포솜을 포함하는 지질-기반 전달 시스템, "네이키드" DNA 전달, 및 폴리사이클로덱스트린 화합물을 사용한 전달을 포함한 다수의 비-바이러스 전달 시스템이 당업계에 공지되어 있다. 양이온성 지질 또는 염 처리 방법이 전형적으로 사용되고, 예를 들어 각각은 그 전체내용이 본원에 참조로 포함되는 Graham et al. (1973, Virol. 52:456; Wigler et al.; 1979, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76:1373-76)을 참조한다. 칼슘 포스페이트 침전법이 가장 많이 사용된다. 그러나 벡터를 세포에 도입하기 위한 핵 미세주입 및 세균성 원형질체 융합을 포함하는 다른 방법 또한 사용될 수 있다.
패키징 세포주는 바이러스 게놈 RNA를 렌티바이러스 벡터 입자로 패키지하기 위해 트랜스로 요구되는 바이러스 조절 및 구조 단백질을 포함하는 구성성분을 제공한다. 패키징 세포주는 렌티바이러스 단백질을 발현하고 기능성 렌티바이러스 벡터 입자를 생성할 수 있는 임의의 세포주일 수 있다. 일부 적합한 패키징 세포주는 293 (ATCC CCL X), 293T, HeLa (ATCC CCL 2), D17 (ATCC CCL 183), MDCK (ATCC CCL 34), BHK (ATCC CCL-10) 및 Cf2Th (ATCC CRL 1430) 세포를 포함한다. 패키징 세포주는 필요한 바이러스 단백질을 안정적으로 발현할 수 있다. 이러한 패키징 세포주는 예를 들어 그 전체내용이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 제6,218,181호에 기술되어 있다. 대안적으로 패키징 세포주는 바이러스 벡터 게놈과 함께 하나 이상의 필요한 바이러스 단백질을 인코딩하는 핵산 분자로 일시적으로 형질감염될 수 있다. 생성된 바이러스 입자를 수집하여 표적 세포를 감염시키는 데 사용한다. 외피 당단백질(들)을 인코딩하는 유전자(들)는 일반적으로 pcDNA3 (Invitrogen, CA USA)과 같은 발현 벡터로 클로닝된다. 진핵 세포 발현 벡터는 당업계에 잘 알려져 있으며 다수의 상업적 공급원으로부터 입수가능하다. 이어서 293T 세포와 같은 패키징 세포는 관심 서열을 인코딩(전형적으로 항원을 인코딩)하는 바이러스 벡터 게놈, 바이러스 패킹 구성성분을 인코딩하는 적어도 하나의 플라스미드 및 표적 분자의 발현을 위한 벡터로 공동 형질감염된다. 외피는 패키징 세포의 막에서 발현되고 바이러스 벡터에 혼입된다.
폴리뉴클레오타이드를
포함하는 조성물
본 개시내용의 또 다른 측면은 식 I, II, III, IV, V 또는 이의 변이체 또는 단편 중 어느 하나를 갖는 폴리뉴클레오타이드 중 하나 이상을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 조성물은 서열식별번호: 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 91% 동일성, 92% 동일성, 93% 동일성, 94% 동일성, 95% 동일성, 96% 동일성, 97% 동일성, 98% 동일성, 99% 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 서열식별번호: 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제를 추가로 포함한다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, Pa를 참조한다. 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 대상체에서 무독성인 것들을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물 또는 조성물의 하나 이상의 구성성분은 멸균된다. 멸균 성분은 예를 들어 여과 (예를 들어, 멸균 여과막) 또는 조사 (예를 들어, 감마선 조사)에 의해 제조될 수 있다.
적합한 조성물은 항산화제, 완충제 및 정균제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장 멸균 용액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 방부제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 앰플 및 바이알과 같은 단위 용량 또는 다중 용량 밀봉 용기에 제공될수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조 (냉동건조(lyophilized)) 상태로 보관될 수 있다. 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 즉석 용액 및 현탁액을 제조할 수 있다. 바람직하게는, 담체는 완충 식염수이다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 투여 전에 렌티바이러스 벡터를 손상으로부터 보호하기 위해 제형화된 조성물의 일부이다. 예를 들어, 조성물은 렌티바이러스 벡터를 제조, 보관 또는 투여하기 위해 사용되는 장치, 예컨대 유리제품, 주사기 또는 바늘 상에서 렌티바이러스 벡터의 손실을 감소시키기 위해 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 렌티바이러스 벡터의 광 민감성 및/또는 온도 민감성을 감소시키도록 제형화될 수 있다. 이를 위해, 조성물은 바람직하게는 예를 들어 상기 기술된 것과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 및 폴리소르베이트 80, L-아르기닌, 폴리비닐피롤리돈, 트레할로스 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 안정화제를 포함한다. 이러한 조성물을 사용하면 렌티바이러스 벡터의 보관 수명을 연장하고 이의 투여를 용이하게 할 것이다. 렌티바이러스-함유 조성물을 위한 제형은, 예를 들어 Ausubel et al., Bioprocess Int., 10(2): 32-43 (2012), 미국 특허 번호 제7,575,924호 및 국제 특허 출원 공보 WO 2013/139300호에 추가로 기술되어 있다.
식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 하나 이상의 폴리펩타이드를 포함하는 조성물은 다양한 방식으로, 예컨대 국소적으로, 경구로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 비강내로, 피내로, 척수강내로, 피하로, 안구내로, 흡입을 통해 또는 좌약을 통해 조직에 효과가 있는 인간 또는 다른 동물에게 투여될 수 있다. 일 예에서, 화합물은 대상체에게 피하로 투여된다. 또 다른 예에서, 화합물은 대상체에게 정맥내로 투여된다.
발현 벡터를 포함하는 조성물
본 개시내용의 또 다른 측면은 하나 이상의 발현 벡터, 예를 들어 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 발현 벡터를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기술된 발현 벡터 중 하나 이상 및 이를 위한 담체 (예를 들어, 약제학적으로 허용되는 담체)를 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 (예를 들어, 약제학적으로 허용되는) 조성물이며, 이는 담체, 예를 들어 생리학적으로 (예를 들어, 약제학적으로) 허용되는 담체, 및 렌티바이러스 벡터를 포함한다. 임의의 적합한 담체는 본 개시내용의 문맥 내에서 사용될 수 있으며, 이러한 담체는 상기 기술된 것들 중 임의의 것을 포함하여 당업계에 잘 알려져 있다.
숙주 세포
본 개시내용은 또한 본원에 기술된 바와 같은 분리된 숙주 세포를 배양하는 단계 및 숙주 세포로부터 재조합 폴리펩타이드를 분리하는 단계를 포함하는 재조합 폴리펩타이드를 생성하는 방법에 관한 것이다. 배양된 숙주 세포로부터 폴리펩타이드를 분리하는 기술은 발현을 위해 선택된 숙주 세포로부터 폴리펩타이드를 분리할 때 사용되거나 일상적으로 변형되는 것으로 공지된 임의의 기술일 수 있으며, 당업자에게 자명할 것이다. 적합한 숙주 세포는 외인성 DNA로 형질전환 또는 형질감염될 수 있고 배양물에서 성장할 수 있는 세포 유형이며, 박테리아, 진균 세포 및 배양된 고등 진핵 세포 (다세포 유기체의 배양 세포 포함), 특히 배양된 포유동물 세포를 포함한다. 클로닝된 DNA 분자를 조작하고 다양한 숙주 세포에 외인성 DNA를 도입하는 기술은 Sambrook 및 Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 2001), 및 Ausubel et al., Short Protocols in Molecular Biology (4th ed., John Wiley & Sons, 1999)에 의해 개시되어 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 재조합 폴리펩타이드는 박테리아 대장균 (Escherichia coli) 세포로부터 발현될 수 있다.
배양된 포유동물 세포는 본 개시내용 내에서 사용하기 위한 재조합 폴리펩타이드의 생성에 적합한 숙주일 수 있다. 외인성 DNA를 포유동물 숙주 세포에 도입하는 방법은 칼슘 포스페이트-매개 형질감염 (Wigler et al., Cell 14:725, 1978; Corsaro and Pearson, Somatic Cell Genetics 7:603, 1981: Graham and Van der Eb, Virology 52:456, 1973), 전기천공 (Neumann et al., EMBO J. 1:841-845, 1982), DEAE-덱스트란 매개 형질감염 (Ausubel et al., supra), 및 리포좀-매개 형질감염 (Hawley-Nelson et al., Focus 15:73, 1993; Ciccarone et al., Focus 15:80, 1993)을 포함한다. 배양된 포유동물 세포에서 재조합 폴리펩타이드의 생성은 예를 들어 Levinson et al., 미국 특허 번호 제4,713,339호; Hagen et al., 미국 특허 번호 제4,784,950호; Palmiter et al., 미국 특허 번호 제4,579,821호; 및 Ringold, 미국 특허 번호 제4,656,134.호에 의해 개시되어 있다. 적합한 포유동물 숙주 세포의 예는 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (Vero; ATCC CRL 1587), 인간 배아 신장 세포 (293-HEK; ATCC CRL 1573), 새끼 햄스터 신장 세포 (BHK-21, BHK-570; ATCC CRL 8544, ATCC CRL 10314), 개 신장 세포 (MDCK; ATCC CCL 34), 중국 햄스터 난소 세포 (CHO-K1; ATCC CCL61; CHO DG44; CHO DXB11 (Hyclone, Logan, Utah); 또한, 예를 들어, Chasin et al., Som. Cell. Molec. Genet. 12:555, 1986) 참조), 랫트 뇌하수체 세포 (GH1; ATCC CCL82), HeLa S3 세포 (ATCC CCL2.2), 랫트 간암 세포 (H-4-II-E; ATCC CRL 1548) SV40-형질전화된 원숭이 신장 세포 (COS-1; ATCC CRL 1650) 및 뮤린 배아 세포 (NIH-3T3; ATCC CRL 1658)를 포함한다. 추가적인 적합한 세포주는 당업계에 공지되어 있고 American Type Culture Collection, Manassas, Va와 같은 공공 보관소로부터 입수할 수 있다. SV-40 또는 사이토메갈로바이러스로부터의 프로모터와 같은 강력한 전사 프로모터가 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 제4,956,288호를 참조한다. 다른 적합한 프로모터는 메탈로티오네인 유전자 (미국 특허 번호 제4,579,821호 및 제4,601,978호) 및 아데노바이러스 주요 후기 프로모터로부터의 프로모터를 포함한다.
본 개시내용은 또한 발현 벡터 (예를 들어, 렌티바이러스 발현 벡터) 중 어느 하나로 형질도입된 숙주 세포 (또는 숙주 세포 집단) 또는 본원에 기술된 발현 벡터를 포함하는 조성물을 제공한다. 예를 들어, 숙주 세포는 본원에 기술된 임의의 실시양태에 따른 발현 벡터, 예를 들어 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 발현 벡터로 형질도입된다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 발현 벡터로 형질도입되어 본원에 기술된 폴리펩타이드 중 임의의 하나, 예를 들어 서열식별번호: 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 91% 동일성, 92% 동일성, 93% 동일성, 94% 동일성, 95% 동일성, 96% 동일성, 97% 동일성, 98% 동일성, 99% 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 발현한다.
일부 실시양태에서, 숙주 세포는 쉽고 확실하게 성장할 수 있고, 합리적으로 빠른 성장 속도를 갖고, 잘 특성화된 발현 시스템을 갖고, 본 개시내용의 렌티바이러스 벡터로 쉽고 효율적으로 형질전환, 형질감염 또는 형질도입될 수 있는 것이다. 숙주 세포는 예를 들어 효모 세포, 곤충 세포 및 포유동물 세포를 비롯한 당업계에 공지된 임의의 적합한 진핵 세포일 수 있다. 일부 실시양태에서, 포유동물 세포가 본 개시내용에서 이용된다. 일 실시양태에서, 숙주 세포는 예를 들어 293T 세포 (ATCC No. CRL-3216) 및 HT1080 세포 (ATCC No. CCL-121)를 비롯한 렌티바이러스 벡터 입자를 생성하는 데 사용되는 패키징 세포이다.
일부 실시양태에서, 숙주 세포는 조혈 줄기 세포 또는 이로부터 생성되거나 유래된 전구 세포 (과립구/호중구, 림프구, 적혈구, 거핵수/혈소판, 및 단핵구/대식세포와 같은 혈액 내 세포; 수지상 세포, 쿠퍼 세포, 소교 세포 및 파골 세포와 같은 HSPC-유래 조직-상주 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 조혈 줄기 세포 (HSC)는 중배엽 혈관모세포 세포에서 발생하는 다능성 자가-재생 전구 세포이다. 모든 분화된 혈액 세포 (즉, 골수구, 림프구, 적혈구 및 혈소판)는 HSC에서 발생한다. HSC는 성인 골수, 말초 혈액, 및 제대혈에서 찾을 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 숙주 세포는 "CD34+" 세포로도 지칭되는 CD34 단백질을 발현하는 세포이다. CD34는 세포-세포 접착 인자로 작용하는 세포 표면 당단백질이며, 줄기 세포가 골수 세포외 기질에 부착되거나 간질 세포에 직접 부착되는 것을 매개할 수도 있다. CD34는 원시 혈액- 및 골수-유래 전구 세포, 특히 HSC의 마커이다.
일부 실시양태에서, 숙주 세포는 중간엽 줄기 세포이다. 중간엽 줄기 세포는 탯줄, 골수, 지방 조직 등 여러 조직에 존재하는 다능성 성체 줄기 세포이다. 중간엽 줄기 세포는 분열을 통해 자가-재생이 가능하며, 골, 연골, 근육 및 지방 세포 및 결합 조직을 비롯한 여러 조직으로 분화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 숙주 세포는 골수 세포이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 간세포이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 내피 세포이다.
본 개시내용의 방법은 유전적 또는 후천적 질환에 대한 치료에서 유전자 치료 접근법에 사용될 수 있다. 유전자 요법의 일반적인 접근법은 도입된 유전 물질에 의해 인코딩된 하나 이상의 유전자 생성물이 세포에서 생성되어 기능적 활성을 회복 또는 개선하도록 핵산을 세포에 도입시키는 것을 포함한다. 유전자 치료 접근법에 대한 리뷰는 Anderson, W. F. (1992) Science 256:808-813; Miller, A. D. (1992) Nature 357:455-460; Friedmann, T. (1989) Science 244:1275-1281; 및Cournoyer, D., et al. (1990) Curr. Opin. Biotech. 1:196-208)을 참조한다. 유전자 치료 목적으로 변형될 수 있는 세포 유형은 조혈 줄기 세포, 근아세포, 간세포, 림프구, 피부 상패 및 기도 상피를 포함한다. 세포 유형, 유전자 및 유전자 치료 방법에 대한 추가 설명은 예를 들어 Wilson, J. M et al. (1988) Proc. Natl Acad. Sci. USA 85:3014-3018; Armentano, D. et al. (1990) Proc. Natl Acad. Sci. USA 87:6141-6145; Wolff, J. A. et al. (1990) Science 247:1465-1468; Chowdhury, J. R. et al. (1991) Science 254:1802-1805; Ferry, N. et al (1991) Proc. Natl Acad. Sci. USA 88:8377-8381; Wilson, J. M. et al. (1992) J. Biol Chem. 267:963-967; Quantin, B. et al (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:2581-2584; Dai, Y. et al. (1992) Proc. Natl Acad. Sci. USA 89:10892-10895; van Beusechem, V. W. et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7640-7644; Rosenfeld, M. A. et al. (1992) Cell 68:143-155; Kay, M. A. et al. (1992) Human Gene Therapy 3:641-647; Cristiano, R. J. et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:2122-2126; Hwu, P. et al. (1993) J. Immunol. 150:4104-4115; 및 Herz, J. and Gerard, R. D. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:2812-2816을 참조한다.
치료 방법
본 개시내용의 또 다른 측면은 치료를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어 인간에서 저인산증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용의 또 다른 목적은 포유동물, 예를 들어 인간에서 저인산증의 증상을 치료, 완화 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 기능성 알칼리 포스파타제의 부족 또는 불충분한 양을 특징으로 하는 골 결손과 관련된 상태 또는 질환의 치료에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 방법은 (a) 포유동물로부터 조혈 줄기 세포를 수거하는 단계, (b) 조혈 줄기 세포를 발현 벡터 (예를 들어, 렌티바이러스 발현 벡터) 또는 발현 벡터를 포함하는 조성물로 형질도입하는 단계, 및 (c) 형질도입된 조혈 줄기 세포를 포유동물에 이식하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 발현 벡터는 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터는 식 I, II, III, IV 및 V를 갖는 임의의 폴리펩타이드, 예를 들어 서열식별번호: 1 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성 (예를 들어, 91% 동일성, 92% 동일성, 93% 동일성, 94% 동일성, 95% 동일성, 96% 동일성, 97% 동일성, 98% 동일성, 99% 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드와 같은 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함한다.
조혈 줄기 세포는 예를 들어 Wognum et al., Arch Med Res., 34(6): 461-75 (2003); Ng et al., Methods Mol. Biol., 506: 13-21 (2009); Weissman and Shizuru, Blood, 112(9): 3543-3553 (2008); Frisch 및 Calvi, Skeletal Development and Repair Methods in Molecular Biology, 1130: 315-324 (2014); 및 미국 특허 번호 제8,383,404호에 기술된 것과 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 포유동물 (예를 들어, 인간)의 골수, 말초혈 또는 제대혈로부터 수거할 수 있다. 예를 들어, 바늘과 주사기를 사용하여 골반의 장골능에서 HSC를 수거할 수 있다. 대안적으로, 세포가 골수를 떠나 혈관에서 순환하도록 유도하는 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF)와 같은 사이토카인을 포유동물 (또는 동종이계 공여자)에게 주입함으로써 HSC를 순환하는 말초 혈액으로부터 분리할 수 있다.
일부 실시양태에서, 수거된 HSC는 "자가" 또는 "동종이계"일 수 있다. 일부 실시양태에서, 자가 HSC는 포유동물로부터 제거되고, 보관되고 (그리고 선택적으로 변형되고), 동일한 포유동물로 다시 되돌아간다. 일부 실시양태에서, 동종이계 HSC는 포유동물로부터 제거되고, 보관되고 (그리고, 선택적으로 변형되고), 유전적으로 유사하지만 동일하지 않은 수용자에게 이식된다. 일부 실시양태에서, 세포는 포유동물에게 자가적이다.
본 개시내용의 발현 벡터 또는 발현 벡터를 포함하는 조성물은 "형질감염", "형질전환" 또는 "형질도입"에 의해 조혈 세포에 도입될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "형질감염", "형질전환" 또는 "형질도입"은 물리적 또는 화학적 방법을 사용하여 하나 이상의 외인성 폴리뉴클레오타이드를 숙주 세포로 도입하는 것을 지칭한다. 많은 형질감염 기술이 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 칼슘 포스페이트 DNA 공침전 (예를 들어, Murray E.J. (ed.), Methods in Molecular Biology, Vol. 7, Gene Transfer and Expression Protocols, Humana Press (1991) 참조); DEAE-덱스트란; 전기천공; 양이온성 리포솜-매개 형질감염; 텅스텐 입자-촉진 마이크로입자 충격 (Johnston, Nature, 346: 776-777 (1990)); 및 스트론튬 포스페이트 DNA 공침전 (Brash et al., Mol. Cell Biol., 7: 2031-2034 (1987))을 포함한다. 렌티바이러스 벡터는 전형적으로 적합한 패키징 세포에서 감염성 입자의 성장 후에 숙주 세포로 도입된다.
HSC는 최종 적용에 따라 생체외, 생체내 또는 시험관내에서 발현 벡터로 형질도입될 수 있다. 일부 실시양태에서, HSC는 발현 벡터 또는 발현 벡터를 포함하는 조성물로 시험관내 형질도입된 후 형질도입된 줄기 세포를 포유동물에게 주입한다. 이 실시양태에서, 인간 줄기 세포는 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 인간 환자로부터 제거될 수 있고, 상기 기술된 바와 같이 형질도입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 형질도입된 HSC는 이어서 동일한 (자가) 또는 상이한 포유동물 (동종이계)에 재도입된다. 일부 실시양태에서, HSC는 생체외에서 형질도입된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 HSC를 이를 필요로하는 포유동물에 이식하는 것을 포함한다. 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)은 조혈계의 특정 선천성 또는 후천정 장애 또는 화학적감수성, 방사선감수성, 또는 면역감수성 악성종양이 있는 많은 환자에 대한 치료의 기준이 되었다 (예를 들어, Gratwohl et al., JAMA, 303(16): 1617-1624 (2010); 및 Copelan, E.A., NEJM, 354: 1813-1826 (2006) 참조). 대상체로부터 줄기 세포를 분리하고 치료적 유전자 (예를 들어, 항-겸상화 인간 β-글로빈 유전자)로 형질도입하고 변형된 줄기 세포를 대상체에게 반환하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다 (예를 들어, Pawliuk et al., Science, 294(5550): 2368-2371 (2001); Tyndall et al., Bone Marrow Transplant, 24 (7): 729-34 (1999); 및 Burt et al., JAMA, 299 (8): 925-36 (2008) 참조). 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있는 HSC를 이를 필요로하는 대상체에 이식하기 위한 다른 방법은 예를 들어 골수 이식 또는 말초 혈액 스턴 세포 (stern cell) 이식에 사용되는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조혈 줄기 세포는 렌티바이러스 벡터 및 이를 위한 담체 (예를 들어, 약제학적으로 허용되는 담체)를 포함하는 상기 언급된 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 직접 주사함으로써 생체내에서 발현 벡터로 형질도입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 발현 벡터를 포함하는 조성물은 표준 투여 기술 (예를 들어, 비경구 투여)을 사용하여 포유동물에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 피하, 직장, 질 및 복강내 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 정맥내, 복강내 또는 피하 주사에 의한 말초 전신 전달을 사용하여 포유동물에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 포유 동물에서 저인산증의 치료를 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하는" 등은 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 효과는 치료적이고, 즉 상기 효과는 질환 및/또는 질환에 기인한 불리한 증상을 부분적으로 또는 완전히 치료한다. 일부 실시양태에서, 형질도입된 HSC 또는 발현 벡터를 포함하는 조성물의 "치료적 유효량"은 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. "치료적 유효량"은 원하는 치료 결과를 달성하기 위해 투여량 및 필요한 기간 동안 유효한 양을 의미한다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 개인의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중 및 형질도입된 HSC 및 코딩된 단백질 또는 이의 변이체가 개인에서 원하는 반응을 이끌어내는 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 본 개시내용의 형질도입된 HSC의 치료적 유효량은 인간에서 저인산증을 개선하거나 역전시키는 수준의 식 I, II, III, IV 또는 V 중 어느 하나를 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 변이체 또는 단편의 발현을 초래하는 양이다.
시험관내 또는 생체내 방법에 의해 조혈 줄기 세포에 전달되는 렌티바이러스 벡터의 용량은 전형적으로 예를 들어 1 내지 100 범위의 감염 다중도 (MOI) (예를 들어, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 MOI, 또는 상기 값들 중 임의의 2개에 의해 정의된 범위)일 수 있고; 그러나, 이 예시적인 범위 이하 또는 이상의 용량은 본 개시내용의 범위 내에 있다.
일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터 입자의 용량은 1×106 TU, 2×106 TU, 3×106 TU, 4×106 TU, 5×106 TU, 6×106 TU, 7×106 TU, 8×106 TU, 9×106, 1×107 TU, 2×107 TU, 3×107 TU, 4×107 TU, 5×107 TU, 6×107 TU, 7'107 TU, 8×107 TU, 9×107 TU, 1×108 TU, 2×108 TU, 3×108 TU, 4×108 TU, 5×108 TU, 6×108 TU, 7×108 TU, 8×108 TU, 9×108 TU, 또는 1×109 TU이다. 일부 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터 입자의 용량은 1×106 TU 내지 5×106 TU, 5×106 TU 내지 1×107 TU, 1×107 TU 내지 5×107 TU, 5×107 TU 내지 1×108 TU, 1×108 TU 내지 5×108 TU, 또는 5×108 TU 내지 1×109 TU이다.
일부 실시양태에서, 약리학적 및/또는 생리학적 효과는 예방적일 수 있고, 즉 상기 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방한다. 이와 관련하여, 본 개시내용은 본원에 기술된 발현 벡터 중 하나 이상을 포함하는 조성물 또는 형질도입된 HSC의 "예방적 유효량"을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. "예방적 유효량"은 원하는 예방적 결과 (예를 들어, 질환 발병의 예방)를 달성하기 위해 투여량 또는 필요간 기간 동안 유효한 양을 지칭한다.
치료적 또는 예방적 효능은 치료된 환자의 주기적인 평가에 의해 모니터링될 수 있다. 수일 이상에 걸쳐 반복 투여하는 경우, 상태에 따라 원하는 질환 증상 억제가 발생할 때까지 치료가 반복될 수 있다. 일부 실시양태에서, 원하는 투여량은 조성물의 단일 볼루스 (bolus) 투여 또는 조성물의 다중 볼루스 투여에 의해 전달될 수 있다.
일부 실시양태에서, 형질도입된 HSC 또는 본원에 기술된 발현 벡터 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 포유동물에게 단독으로 또는 다른 약물과 조합하여 (예를 들어, 보조제로서) 제공될 수 있다. 예를 들어, 형질도입된 HSC 또는 발현 벡터를 포함하는 조성물은 저인산증의 치료 또는 예방을 위해 다른 제제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 형질도입된 HSC는 치료가 필요한 대상체에게 제공될 수 있으며, 상기 대상체는 Alexion Pharmaceuticals, Inc에서 시판되는 아스포타제 알파와 같은 재조합 알칼리 포스파타제로 동시에 치료를 받고 있다. 대안적으로, 형질도입된 HSC는 치료를 필요로 하는 대상체에게 제공될 수 있으며, 상기 대상체는 이전에 재조합 알칼리 포스파타제로 치료를 받았거나 향후 Alexion Pharmaceuticals, Inc에서 시판되는 아스포타제 알파와 같은 알칼리 포스파타제로 치료될 것이다.
대안적으로, 형질도입된 HSC는 HSC 이식과 관련된 하나 이상의 합병증을 감소시키거나 예방하는 다른 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 합병증은 예를 들어 감염, 패혈증, 점막염 및 이식편-대-숙주-질환 (graft-versus-host-disease; GVHD)을 포함한다. 이와 관련하여, 형질도입된 HSC는 항바이러스제, 항응고제 (예를 들어, 데피브로타이드), 우르소데옥시콜산 및/또는 코르티코스테로이드 (예를 들어 프레드니손)과 조합하여 사용될 수 있다.일부
특정 실시양태에서, 환자는 1회 정맥내 용량으로 약 1×105 세포/kg, 약 5×105 세포/kg, 약 1×106 세포/kg, 약 2×106 세포/kg, 약 3×106 세포/kg, 약 4×106 세포/kg, 약 5×106 세포/kg, 약 6×106 세포/kg, 약 7×106 세포/kg, 약 8×106 세포/kg, 약 9×106 세포/kg, 약 1×107 세포/kg, 약 5×107 세포/kg, 약 1×108 세포/kg 이상의 형질도입된 조혈 줄기 세포 용량을 투여받는다. 소정의 실시양태에서, 환자는 약 1×105 세포/kg 내지 약 1×108 세포/kg, 약 1×106 세포/kg 내지 약 1×108 세포/kg, 약 1×106 세포/kg 내지 약 9×106 세포/kg, 약 2×106 세포/kg 내지 약 8×106 세포/kg, 약 2×106 세포/kg 내지 약 8×106 세포/kg, 약 2×106 세포/kg 내지 약 5×106 세포/kg, 약 3×106 세포/kg 내지 약 5×106 세포/kg, 약 3×106 세포/kg 내지 약 4×108 세포/kg의 형질도입된 줄기 세포 용량, 또는 세포/kg의 임의의 개입 용량을 투여받는다.
형질도입된 세포는 당업계의 기존 방법을 사용하여 확장을 위해 사이토카인으로 자극될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 대상체는 요법을 유지하거나 증가시키기 위해 필요에 따라 수일, 수개월 또는 수년에 걸쳐 1, 2, 3, 4, 5회 이상의 용량으로 투여된다.
실시예
실시예
1 - 서열식별번호: 5를 갖는
폴리펩타이드에
대한 세포
미네랄화
억제/구조 실험
세포 배양 - 마우스 두개골 전골아세포 MC3T3-E1 세포 (서브클론 14)는 생체내 골과 유사하게 세포외 기질 생성 및 조립과 관련된 강력한 미네랄화를 나타내었기 때문에 이러한 실험에 사용되었다. 다른 많은 골아세포 세포 배양 시스템은 적절하게 세포외 기질을 정교화하고 조립하지 않고 이영양증적으로 미네랄화된다.
배양물은 5% CO2의 가습된 공기에서 37℃에서 10% 태아 소 혈청 (FBS) (Hyclone), 1% 페니실린-스트렙토마이신 및 2 mM L-글루타민 (Gibco)이 보충된 최소 필수 배지 (MEM) (Gibco)에서 유지되고 배양되었다. 세포를 cm2 당 50,000개의 세포로 플레이팅하고, 유기 포스페이트 공급원을 제공할 때 미네랄화를 촉진하기 위해 10 mM β-글리세로포스페이트 (βGP) (Sigma)와 콜라겐 분비 및 조립을 촉진하기 위해 50 μg/ml 아스코르브산 (AA) (Sigma)을 첨가함으로써 24시간 접착 (0일) 후 성숙한 골아세포로의 분화를 유도하였다. 분화 배지는 48시간마다 교체하였다.
세포 증식 ( MTT ) - MTT (3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드) (Sigma)의 생존 세포로의 혼입을 분석함으로써 서열식별번호: 5를 갖는 폴리펩타이드의 다양한 농도의 존재 하에 세포 증식 및 생존력을 테스트하였다. 간략하게, 96 웰 플레이트에 플레이팅된 세포를 37℃에서 3시간 동안 0.25 mg/ml MTT 용액과 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 침전물을 DMSO에 용해시켰다. 마이크로플레이트 판독기에서 562 nm 파장을 사용하여 분광광도계 측정을 수행하였다.
MTT 검정에 의해 측정된 바와 같이, 서열식별번호: 5를 갖는 폴리펩타이드는 가장 높은 농도 (10 U/ml)에서도 세포에 대한 독성 효과가 없었다.
잠재적인 미네랄화 억제/구조를 문서화하기 위해, 분화 배지 (AA 및 βGP 포함)에서 세포 배양을 개시하였다. 4일 차에, 서열식별번호: 5를 갖는 폴리펩타이드의 다양한 농도, 즉 0.1, 0.3, 및 1.0 유닛/ml를 나머지 배양 기간 (10일) 동안 2.5 μM의 농도에서 미네랄화 억제제 4염기성 나트륨 포스페이트 (PPi)가 있거나 없는 배양 배지에 대해 테스트 하였다 (도 10 참조).
미네랄은 10일 차에 von Kossa 염색에 의해 시각화되었다. 세포를 37℃에서 10분 동안 95% 에탄올로 고정하였다. 세포를 d.H2O로 수화시킨 후, 세포를 37℃에서 1시간 동안 5% 질산은 용액 (Sigma)과 함께 배양하였다. 세포를 d.H2O로 세척하고, 실온에서 1시간 동안 밝은 빛에 노출시켰다.
세포외 기질 (ECM)에 침착된 불용성 칼슘을 먼저 4℃에서 1시간 동안 0.5 M HCl에 부드럽게 흔들면서 용해시켰다. 10일 차에 칼슘 검정 키트 (Sekisui Diagnostics)를 사용하여 상청액의 칼슘 농도를 비색법 (파장 595 nm)으로 측정하였다 (도 11 참조).
서열식별번호: 5를 갖는 폴리펩타이드는 가장 낮은 농도 (0.1 U/ml)에서도 PPi 유도된 세포 미네랄화 억제를 구조하였다. 침착된 칼슘 농도에 대한 용량 범위 효과는 1.0 U/mL에서 최대 효과를 나타내었다.
콜라겐 기질 침착은 Picrosirius Red 염색 (Direct Red 80, Sigma)에 의해 정량화한 후, 0.1 N NaOH (Fisher)를 사용하여 염색을 용해시켰다. 랫트 꼬리로부터의 콜라겐 유형 l (Sigma)을 표준 곡선을 생성하기 위한 표준으로 사용하였다. 분광광도계 측정은 562 nm 파장을 사용하여 수행하였다.
실시예
2 - 서열식별번호: 2 및 5를 갖는
폴리펩타이드에
대한
시험관내
하이드록시아파타이트 결합 검정
서열식별번호: 2를 갖는 태그가 없는 폴리펩타이드 및 서열식별번호: 5를 갖는 태그가 있는 폴리펩타이드를 다음과 같이 풀다운 검정 (미네랄에 의한 상청액 고갈)에 적용하였다: 하이드록시아파타이트 결정 용액 (Berkeley, 5 μM) (HA)을 20 mM 트리스 (pH 7.4); 150 mM NaCl에서 제조하고 실온에서 밤새 부드럽게 교반하면서 평형화되도록 하였다. 다음날, 서열식별번호: 2를 갖는 태그되지 않은 폴리펩타이드 및 서열식별번호: 5를 갖는 태그가 있는 폴리펩타이드를 상이한 농도 0.5, 1.0, 5.0, 10.0 및 15.0 μg/ml에서 0.3 mg HA와 함께 또는 0.3 mg HA 없이 인큐베이션 하고 진탕기 상에서 실온에서 1시간 동안 결합되도록 하였다. 튜브를 10,000 xg에서 5분 동안 회전시키고, 상청액을 사용하여 각 샘플에 대한 알칼리 포스파타제 수준을 측정하였다. 알칼리 포스파타제를 표준 (Sigma)으로 사용하고 p-니트로페닐포스페이트 (Sigma)를 포스파타제 기질로 사용하는 표준 비색법은 알칼리 포스파타제에 의해 탈인산화되면 노란색으로 변하고 405 nm 파장에서 측정하였다. 도 12의 결과는 태그가 없는 상대물에 비해 서열식별번호: 5를 갖는 태그가 있는 폴리펩타이드의 강한 우선적 결합을보여준다.
실시예
3 - 서열식별번호: 19 및
55)를
갖는 DNA
작제물에
대한 분비된 TNALP 활성
세포 배양 - 293t 세포를 유지하고 5% CO2의 가습된 공기에서 37℃에서 10% 태아 소 혈청 (FBS) (Gibco), 1% 페니실린-스트렙토마이신 및 2 mM L-글루타민 (Gibco)이 보충된 Dublbeco의 최소 필수 배지 (DMEM) (Gibco)에서 배양하였다. 293t 세포의 4e6을 형질감염 전날 50mm 세포 배양 접시에 플레이팅하였다.
칼슘 포스페이트를 사용한 형질감염 - 칼슘 포스페이트 키트 (Clonetech)를 사용하여 서열식별번호: 19, 25 및 55를 갖는 DNA 작제물을 배양된 293 세포로 도입하였다. 다른 작제물의 플라스미드 DNA 0.5μg을 2M 칼슘 용액과 혼합하고; 그런 다음 동일한 부피의 HEPES-완충 식염수 (HBS)로 볼텍싱하였다. 형질전환 용액을 세포 배양에 적용하기 전에 10분 동안 배양하였다.
분비된 TNALP 활성 검정 - 형질감염된 293 세포로부터의 상청액 1- 10uL를 꺼내어 96-웰 플레이트에 넣었다. 알칼리 포스파타제를 표준 (Abcam)으로 사용하고 p-니트로페닐포스페이트 (pNPP) (Abcam)를 포스파타제 기질 (Abcam)로 사용하는 표준 비색법은 알칼리 포스파타에제 의해 탈인산화되면 노란색으로 변하고, 마이크로플레이트 판독기에서 37℃에서 20분 동안 405 nm 파장에서 측정하였다. 테스트 샘플의 TNALP 활성 (U/L)은 pH 9.6 및 25℃ (글리신 완충액)에서 분당 1마이크로몰의 pNPP의 가수분해를 기반으로 계산되었다.
서열식별번호: 19를 갖는 EF1a-프로모터-구동 TNALP DNA 작제물 및 서열식별번호: 55를 갖는 IgG2H 분비 신호 펩타이드가 있는 EF1a 프로모터-구동 TNALP DNA 작제물을 293t 세포에 형질감염시킨 다음, 세포 배양 상청액을 분비된 TNALP 검정에 적용하였다. 도 13의 결과는 EF1a 프로모터 및 MND 프로모터를 갖는 원래의 분비 신호 펩타이드를 갖는 2개의 작제물과 비교하여 6배 초과의 분비된 TNALP 활성을 가짐을 나타낸다.
실시예
4 - 약동학 연구
도입
본 연구의 목적은 CD 1 마우스에 단일 정맥 주사 후 조직-비특이적 알칼리 포스파타제 (RMP-001 내지 RMP-008, 서열식별번호: 1 내지 8에 해당)의 8가지 가용성 재조합 형태 (또는 작제물)의 프로파일을 결정하고 비교하는 것이었다. 작제물은 잠재적인 신규 유전자 요법으로서 저인산증 (HPP) 환자에게 재조합 렌티바이러스 벡터를 주사한 후 형질도입된 세포에 의해 분비된 것을 의미한다. 이들의 치료적 활성을 완수하기 위해, 작제물은 적절한 전신 안전 프로파일을 유지하면서 형질도입된 세포에서 분비되어야 하고 표적 조직 효능과 호환가능한 수준에서 골과 다양한 다른 기관으로 분배되어야 한다. 전신 노출 및 골 분포는 현재 주산기/유아기 및 청소년기-발병 HPP의 치료에 대해 승인된 효소 대체 요법인 아스포타제 알파의 반복적인 피하 주사 후 발견된 것과 유사해야 한다는 가설이 세워졌다. 따라서 이 약동학 연구에서 확립해야 할 중요한 매개변수는 전신 노출 (곡선 아래 면적으로 측정) 및 각 작제물의 반감기이며, 두 매개변수 모두 아스포타제 알파와 비교해야 한다. 신속하게 승인될 모든 작제물은 향후 개발 계획에서 실격 처리된다. 따라서 이 약동학 연구는 첫 번째 스크리닝 단계 역할을 할 것이며, 골 조직으로 홈-인 (home-in)하는 각각의 화합물에 대한 효능이 평가될 생체분포 연구가 뒤따라야 한다.
연구 계획
테스트 및 대조군 항목은 하기 표에 기술된 바와 같이 느린 볼루스 정맥내 주사 (30 내지 60초에 걸침)에 의해 단 한 번 마우스 그룹에 투여되도록 계획되었다.
표 1: 연구 설계. * 대조군 동물에는 인산염 완충 식염수 (PBS)만
투여하였
다.
일련의 혈액 샘플을 용량과 관련하여 하기 시점에 수집하였다: 5, 15, 및 30분, 및 2, 12, 24, 48 및 72시간 (투여 후). 혈청을 수집하고 ALP 농도 및 후속 약동학 매개변수 계산을 위해 분석하였다. 혈액 샘플을 수집한 후 각 동물을 안락사시키고 추가 검사 없이 폐기하였다.
용량 수준은 저인산증 마우스 모델에서 골 결손을 예방하는데 효과적이고 완전히 효능이 있는 것으로 이전에 나타난 일일 용량에 가깝기 때문에 선택되었다 (Millan et al. J. Bone Mineral Res. 2008, 23: 777-787.).
이전의 약동학 연구에서, 수컷 CD-1 마우스에서 10 mg/kg의 용량으로 RMP-001의 단일 정맥내 투여는 효과적이었고, 명백한 독성의 징후를 나타내지 않았다. 본 연구에서, 가장 높은 혈청 알칼리 포스파타제 (ALP) 농도는 일반적으로 투여 후 5분에 기록되었다.
테스트 항목 정보
테스트 및 대조군 항목의 특성화
테스트 항목 형태는 즉시 사용 및 희석을 위해 미리 제형화된 용액으로 제공되었고 2개의 배치에 수용되었다.
표 2: 그룹 투여
투여일에, 테스트 항목의 제1 배치를 냉동고에서 꺼내 실온에서 해동시키고; 테스트 항목의 제2 배치를 희석 또는 사용을 위해 보관소 (2 내지 8℃)에서 꺼내었다. 대조군 항목을 보관소 (2 내지 8℃)에서 꺼내고 적절한 테스트 항목의 희석에 사용하였다.
완전한 해동 또는 보관소에서 제거한 후:
테스트 항목 3은 그룹 4의 동물에게 투여하기 위해 2 mg/mL의 농도로 투여받은 그대로 사용하였다.
테스트 항목 1, 2, 4, 5, 6, 7, 및 8은 적절한 부피의 대조군 항목 (PBS)을 첨가하여 각 용량 그룹에 대해 2 mg/mL의 최종 농도에 도달하도록 희석되었다.
사용하지 않은 나머지 테스트 항목은 2 내지 8℃에서 냉장 보관하였다.
그룹 2 내지 9를 위한 투여 제형은 완전한 해동 및/또는 희석 후 3 내지 4시간 이내에 투여되었다.
테스트 항목 제형의 분석
달성된 농도의 분석
제형 (2 mg/mL로 희석)에서 테스트 항목의 농도를 확인하기 위해, 대표 샘플 (0.5 mL 중복)을 1일 차에 투여하기로 한 각 농도 (희석이 없었기 때문에 그룹 3 제형 제외)의 중간에서 수거하였다.
불충분한 부피로 인해, 투여된 희석되지 않은 테스트 항목의 제2 배치 (RMP-001, RMP-002, RMP-003, RMP-004, RMP-005, RMP-006, RMP-007, RMP-008) (각각 서열식별번호: 1 내지 8에 해당)는 분석하지 않았다.
샘플을 ITR Immunology Department로 옮길 때까지 냉동 보관 (≤ -60℃) 하였다. 제형 샘플의 분석은 분석 UV A280 방법을 사용하여 ITR에 의해 수행하였다.
하기 표에 나타낸 바와 같이, Bradford 법에 의해 측정된 원래의 RMP-002, RMP-003, RMP-004, RMP-005, RMP-006, RMP-007 및 RMP-008의 농도는 UV 흡광도에 의해 측정된 농도보다 평균적으로 약 2배 더 높았다.
표 3: 제형 및 원액의 농도 값.
비고:
%
정확도= (측정된 농도 / 예상 농도) x 100.
* 부피가 부족하여 용량 제형 분석을 위해 샘플을 수집하지 않음
모든 테스트 항목의 효소 활성은 임상 샘플에 사용된 것과 동일한 조건을 사용하여 Hitachi 자동 분석기 c311에서 측정하였다. 활성은 국제 유닛 (IU)으로 측정된다. UV 흡광도를 측정함으로써 얻은 농도를 기반으로, 이어서 IU/mg의 고유 활성도를 계산하였다. 결과는 하기 표 4에 제시되어 있다.
표 4: ITR에서 측정된 IU로 표현된 고유 활성도. RMP-001 (참조)은 2019년 11월 14일에 투여된 제1 배치이며 2020년 3월 20일 분석까지 동결된 상태로 보관되었다. RMP-001*은 2019년 11월 14일에 투여된 배치로, 해동되어 분석 전까지 4 내지 8℃에서 보관되었으며 PK 연구 동안 모든 효소 검정에 대한 참조 표준으로 사용되었다. RMP-001은 2020년 3월 2일에 투여된 배치이며 PK 연구 동안 동물에게 투여하는 데 사용되는 테스트 항목의 제형화에 사용된다. RMP-003에는 분석을 위한 재료가 충분하지 않기 때문에 사용할 수 있는 값이 없다. 고유 활성도를 계산하는 데 사용된 모든 농도 값은 280 nm에서 UV 흡광도를 판독하여 얻었다.
균질성 분석
투여된 2개의 RMP-001 샘플은 단백질-A 포획에 이어 예비 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)에 의해 미정제 CHO 상청액 배양물로부터 정제되었고, 천연 조건에서 SEC-HPLC에 의해 분석되었다. 이들은 응집체로 인한 오염 없이 98% 이상 순수한 것으로 나타났다. RMP-002 내지 RMP-008 테스트 항목에는 UCLA 핵심 실험실에 의해 Ni-세파로오스 컬럼에서 정제할 수 있는 C-말단의 히스-태그 확장이 함유되어 있다. 이들은 환원 및 비환원 조건에서 SDS-PAGE 조건으로 분석하였지만 SEC-HPLC 분석에는 제출되지 않았다. SDS-PAGE에 대한 조건으로 사용된 미정제 배양 상청액에 존재하는 응집체를 가용화시켰을 수 있기 때문에, UCLA 핵심 실험실에서 받은 테스트 항목이 응집체에 의해 오염되었을 수 있는지 여부는 현재 알 수 없다. 재조합 가용성 조직-비특이적 ALP는 응집체를 형성하는 경향이 있는 것으로 알려져 있다.
안정성 분석
투여 기간을 커버하기에 충분한 실온 안정성을 포함하는 연구에서의 사용 및/또는 보관 조건 하에서 제형의 안정성 및 연구에 사용된 농도는 이러한 종류의 효소에 대한 이전 경험으로부터 추정되었다. SEC-HPLC 또는 비탁법과 같은 기술을 사용하여 기본 조건에서 모든 테스트 항목의 고유 활성도 (specific activity)와 응집체 또는 단편의 존재를 주기적으로 측정함으로써 안정성 테스트보다 엄격한 접근 방식을 수행해야 한다.
테스트 및 대조군 항목의 투여
테스트 및 대조군 항목은 주사기에 부착된 피하 주사바늘을 사용하여 꼬리 정맥에 느린 볼루스 정맥 주사 (30초 내지 60초에 걸침)에 의해 1회 투여하였다. 대조군을 포함하여 각 투여군에 대한 용량 부피는 2.5 mL/kg이었다. 각 마우스에 투여된 실제 부피를 계산하고, 각 동물의 가장 최근 실제 체중을 기준으로 조정하였다.
그룹 2 내지 9에 대한 투여 제형을 완전한 해동 및/또는 희석 후 3 내지 4시간 이내에 모든 각각의 동물에게 투여하였다.
각각의 투여 후 남은 테스트 및 대조군 항목 제형을 폐기하였다.
생활 속 관찰
임상 관찰
모든 동물에 대해, 케이지-측 임상 징후 (질병, 행동 변화 등)는 케이지-측 임상 징후가 DCE로 대체된 상세한 임상 검사 (DCE)일을 제외하고 연구의 모든 단계 동안 적어도 하루에 한 번 기록되었다.
건강 상태 평가의 일부로서 도착 시 및 -1일 차에 각 마우스의 DCE를 1회 수행하였다.
체중
건강 상태 섹션에 따라 모든 동물에 대해 체중을 기록한 다음 그룹 할당 전에 적어도 한 번 체중을 기록하였다. -1일 차에 모든 동물에 대한 체중 또한 기록하였다.
약동학
샘플 수집, 프로세싱 및 생체분석
일련의 혈액 샘플 (대략 0.5 mL)을 하기 표 5에 나타낸 바와 같이 투여 후 1일 차에 3마리의 마우스/시점 (혈액 샘플이 한 시점에서 수집된 그룹 1 제외)으로부터 수집하였다.
표 5: 약동학적 투여 후 샘플 수집의 설계
이를 위해, 각 동물을 이소플루란으로 마취시켜 혈액 샘플 수집을 허용하고 심장 천자를 통해 채혈하였다.
마지막 혈액 샘플링 후, 각 동물을 방혈에 의해 안락사하였고 추가 검사 없이 폐기하였다.
수집 후, 혈청용 혈액 샘플을 실온에서 대략 30분 동안 방치하여 응고시킨 후 샘플을 원심분리 (대략 4℃에서 10분 동안 2500 rpm)하고, 생성된 혈청을 회수하여 적절하게 라벨이 붙은 튜브에 냉동 보관 (≤ -60℃)하였다. 혈청 샘플은 ITR 연구 번호 52086에 따라 검증된 알칼리 포스파타제 (ALP) 효소 검정을 사용하여 ITR에서 분석하였다.
본 연구에서 약동학적 시점 편차는 관찰되지 않았다. 혈액 회수 위치는 원시 데이터에 기록되었다.
보정 범위에 적합한 농도에서 생물학적 기질의 테스트 항목의 안정성은 생체분석 보고서에서 확인되어야 한다. 여기에는 샘플 수집부터 샘플 분석 완료까지의 기간과 연구에 사용된 보관 조건이 포함되어야 한다.
비-구획 분석
ITR에서 약동학 매개변수를 계산하였다.
1일 차에 얻은 혈청 데이터 세트에서 ALP 농도의 비-구획 분석은 Phoenix® WinNonlin® 소프트웨어를 사용하여 수행되었다.
다음 구성은 기본적으로 분석에 사용되었다.
샘플링 방법: 스파스 (Sparse)
AUC 계산 방법: 선형 보간을 사용한 선형 사다리꼴.
람다 Z (λz) 방법: λz에 대한 최적 적합, 로그 휘귀
가중 (λz 계산): 균일
약동학 매개변수 (각 매개변수에 대한 약어 및 설명 포함)는 하기 표에 설명되어 있다:
결과
투여 제형 분석
대조군 (그룹 1) 제형으로부터 수집된 임의의 샘플에서 ALP가 검출되지 않았다.
불충분한 부피로 인해 그룹 4 - RMP-003으로부터 어떠한 투여 제형 샘플도 수집되지 않았다.
그룹 2 - RMP-001 (2 mg/mL)로부터 수집된 투여 제형 샘플의 분석은 ALP 농도가 공칭 농도의 93.7%였고 따라서 연구에 사용하기에 허용되는 것으로 간주되었다고 결정하였다 (공칭 농도의 90 내지 110% 허용 기준 이내).
그룹 3 내지 7 - RMP-002 RMP-004, RMP-005, RMP-006, RMP-007, 및 RMP-008 - (모두 2 mg/mL)로부터 수집된 투여 제형의 분석은 ALP 농도가 공칭 농도의 44.3 내지 59.8% 범위였고 예상외로 공칭 농도의 90 내지 110% 허용 기준보다 낮음을 확인하였다.
관련된 원시 데이터의 검토는 이러한 예상치 못한 결과 및 혈청 ALP 농도가 UCLA 핵심 실험실에서 RMP-002 내지 RMP-008의 농도의 초기 추정치와 ITR에서 UV 흡광도 판독에 의해 측정한 테스트 항목의 농도 사이의 불일치로 인한 것으로 나타났다. 따라서 하기 표 6에 요약된 바와 같이 다양한 투여량의 테스트 항목을 동물에게 투여하였다. UV 흡광도 측정을 위한 물질이 충분하지 않아 RMP-003의 실제 용량을 설정할 수 없었다.
표 6: 연구 개시 시 각 그룹의 마우스가 투여받은 실제 용량 추정.
사망률
본 연구 과정 동안 사망은 없었다.
임상 징후
5 mg/kg의 공칭 용량 수준에서 8가지 형태의 테스트 항목의 정맥내 투여에 기인할 수 있는 임상 징후는 없었다.
체중
일반적인 건강 상태 평가를 위한 전처리 기간 동안 및 용량 부피 계산을 위해 -1일 차에 체중을 기록하였다. 전처리 기간 동안 기록된 체중은 정상적인 생물학적 범위 내에 있었고 동물이 연구 전반에 걸쳐 사용하기에 적합했음을 시사하였다.
PK 곡선
투여 후 72시간 동안 모든 8개 테스트 항목의 농도 변화와 관련된 곡선이 도 14에 도시되어 있다.
각 시점 및 각 테스트 항목에 대한 값은 각 테스트 항목의 고유 활성도에 대해 보정된 실제 농도를 나타낸다. 이들은 다음과 같이 계산되었다. 각 혈액 샘플의 활성의 측정에 의해 생성된 원시 데이터 (Vmax로 표시됨)는 고유 활성도가 알려진 (315.3 IU/mg) 참조 표준 RMP-001*에 대해 얻은 검량선 (Vmax 대 농도)을 사용하여 먼저 농도 (μg/mL)로 변환되었다. 그런 다음 각 테스트 항목에 대한 RMP-001*/RMP-00X 비율을 사용하여 고유 활성도에 대해 각 농도 값을 보정하였다 (표 4 참조). 결과는 대부분의 PK 곡선 (RMP-004 내지 RMP-008)이 서로 매우 가깝고 RMP-001의 곡선보다 상당히 아래에 위치함을 보여준다. 이것은 RMP-001이 Fc-융합 작제물이기 때문에 예상되었으며, 이는 제거율이 낮기 때문에 더 높은 전신 노출을 특징으로 한다. 참고로 RMP-002 및 RMP-003은 일련의 데이터에서 명백히 특이점이 있다. RMP-002는 2개의 서로 다른 실험실에서 공유된 화합물로, 낮은 고유 활성도를 설명할 수 있는 차선의 보관 및 배송 조건에 제출되었을 가능성이 있다. RMP-003의 양은 적었고 UV A280을 측정하여 실제 농도를 결정하기에는 불충분하였다. 따라서 이 화합물에 대한 보정은 수행되지 않았다. RMP-003의 농도 또한 다른 모든 테스트 항목과 마찬가지로 2배로 과대평가된 경우, https://www.nytimes.com/2020/08/20/health/covid-oleandrin-trump-mypillow.html에서 RMP-003으로 재지정된 PK 곡선은 또한 Fc 도메인이 없는 주요 화합물 그룹과 유사하다.
도 15에 도시된 바와 같이, (DSS)6-태그가 있는 화합물 (RMP-005, RMP-006 및 RMP-008)과 관련된 모든 PK 곡선은 매우 유사하다. 더욱이, RMP-005에 대한 (GGGGS)2 링커의 도입 (RMP-006에서 수행됨)은 PK 프로파일에 거의 영향을 미치지 않는다.
RMP-004 및 RMP-007에 대해서도 동일한 결론을 내릴 수 있으며, 둘 다 D10 태그를 지닌다 (도 16 참조).
Cmax
/
Tmax
Cmax 값은 또한 상기 PK 데이터에서 쉽게 추출할 수 있으며, Tmax는 가장 빠른 혈액 샘플 시간 (투여 후 5분)과 일치한다. 주입된 화합물이 다른 신체 구획으로부터의 분포를 통해 중앙 구획 (혈액)에서 빠르게 제거되는 경우에만 투여 후 5분 후에 중단해야 하므로 동일한 그룹 간에 이러한 값에는 상당한 차이가 있다. 전신 주사 약물의 경우 이러한 값은 그다지 의미있지 않다. 그럼에도 불구하고 이들은 도 17에 도시되어 있다.
곡선 아래 면적 (무한대로
외삽됨
)
혈장 약물 농도-시간 곡선 아래 면적 (AUC)은 약물 투여 후 약물에 대한 실제 신체 노출을 반영하고 mg*h/L로 표현된다. 곡선 아래의 이 면적은 신체에서 약물이 제거되는 속도와 투여된 용량에 따라 달라진다. 체내에서 제거되는 약물의 총량은 시간 0 (약물의 투여 시간)부터 무한 시간까지의 각 시간 간격에서 제거된 양을 합산하거나 통합함으로써 평가된다. 이 총량은 전신 순환에 도달하는 투여된 용량의 일부에 해당한다. AUC는 약물의 클리어런스에 반비례한다.
ITR에 의해 계산된 원래의 AUCinf 값은 각 테스트 항목의 고유 활성도를 고려하여 보정되었으며 도 18에 제시되어 있다 (파란색 막대). 또한, 5 mg/Kg 투여량 (녹색 막대)에 대한 모든 AUC 데이터를 정규화하기 위해 또 다른 보정 단계가 도입되었다. AUC는 일반적으로 용량에 비례하므로 상기 보정이 필요하였다. 각 그룹에 투여된 용량의 원래 잘못된 추정으로 인한 불일치를 최소화해야 한다. 각 테스트 항목 AUC에 대한 단일 값이 있다.
스파스 샘플링 방법이 데이터 수집에 사용되었기 때문에 SE 또는 신뢰 구간을 계산할 수 없다.
RMP-002 및 RMP-003을 투여받은 그룹과 관련된 데이터는 이들 화합물이 이전에 설명된 이유로 전체 PK 연구에서 특이점으로 작용하므로 주의하여 해석해야 한다. 흥미롭게도, 테스트 항목 RMP-004 내지 RMP-008은 RMP-001의 대략 20% 내지 40%인 모든 AUC 값을 갖는다.
테스트 항목
클리어런스
Tmax 후, 테스트 항목 혈청 농도는 6.11 시간 (RMP-004) 내지 34.6 시간 (RMP-001) 범위에서 추정된 t1/2에서 감소하였으며, 도 19의 데이터를 참조한다. 대부분의 테스트 항목 (RMP-002 내지 RMP-008)은 15 내지 20시간 범위이다. RMP-004가 이렇게 낮은 반감기 값을 갖는 이유는 명확하지 않다.
테스트 항목은 3.37 mL/hr/kg (RMP-001)에서 23.6 mL/hr/kg (RMP-002)까지의 평균 속도로 클리어링 (C1)되었다. 평균 분포 부피는 168 mL/kg (RMP-001) 내지 515 mL/kg (RMP-002) 범위로, 모든 테스트 항목이 조직에 최소로 분포되어 있음을 시사한다. 평가가 농도 값에 의존하지 않기 때문에 상기 모든 클리어런스 매개변수에 대해 보정이 필요하지 않았다.
결론
본 연구의 목적은 다양한 형태의 골-표적 TNSALP와 아스포타제 알파 (RMP-001)의 PK 매개변수를 비교하는 것이었다. 테스트 항목의 비-Fc 버전에 예상대로 아스포타제 알파보다 빠르게 혈류에서 제거됨을 보여주는 PK 데이터의 좋은 수렴이 있다. 그러나 반감기와 전신 노출은 효과적인 골-표적 약물 전달 전략과 호환가능한 범위에 남아있다. 이 전략에서 더 작은 분자는 모세관 네트워크에서 골의 미네랄화된 표면으로 더 쉽게 유출될 것으로 예상되기 때문에 더 큰 Fc 융합체에 비해 골의 미네랄화된 부분에 대한 접근이 증가해야 한다. 그러나 이것은 생체 분포 연구에서 실험적으로 검증되어야 한다.
실시예
5 - 리드 후보 선택
리드 후보 "FG12w.MND.kz.IgKVIII.TNALPco(mut-miR362a).Fc.(DSS)6.WPRE" (서열식별번호:74)의 선택이 본원에 기술되어 있다.
분비 신호
펩타이드의
스크리닝
초기에, 분비된 TNALP 활성에 기초하여 다양한 벡터를 스크리닝하였다. 벡터 스크린은 EF1a-RMP5, EF1a-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55), EF1a-SEAP-RMP5 (서열식별번호: 65), EF1a-aLA-RMP5 (서열식별번호: 64), EF1a-hCD33-RMP5 (서열식별번호: 58), EF1a-Secrecon-RMP5 (서열식별번호: 60), EF1a-Secrecon-AA-RMP5 (서열식별번호: 61), EF1a-mIgKVIII-AA-RMP5 (서열식별번호: 62), 및 EF1a-hIgKVIII-AA-RMP5 (서열식별번호: 57)을 포함한다.
d0에서 칼슘 포스페이트 방법을 사용하여 웰당 1e5 293t 세포를 작제물 (서열식별번호: 19, 55, 65, 64 및 66)로 형질감염시켰다. ALP 활성은 d2에서 측정하였다. 결과는 IgG2H (MGWSCIILFLVATATGVHS) (서열식별번호: 33)가 293 형질감염에서 내인성 TNALP 신호 펩타이드와 비교하여 >2X 분비된 ALP 활성을 매개함으로써 두드러진다는 것을 보여주었다. 2차 스크리닝에서, d0에서 칼슘 포스페이트 방법을 사용하여 웰당 1e5 293t 세포를 작제물 (서열식별번호: 19, 55, 65, 60, 61, 62 및 57)로 형질감염시켰다. ALP 활성은 2일 차에 측정하였다. hIgKVIII (MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCAA) (SWEQ ID NO: 35)는 IgG2H에 비해 ALP 분비가 약 46% 증가하고 mIgKVIII와 비교하여 비교적 낮은 면역원성 위험으로 인해 리드 분비 신호로서 선택되었다. 결과는 조작 신호 펩타이드가 개시된 렌티벡터 작제물의 TNALP의 분비를 크게 개선할 수 있음을 입증하였다. 결과는 도 21a 및 21b에 제시되어 있다.
이어서, 서열식별번호: 19를 갖는 EF1a-프로모터-구동 TNALP DNA 작제물 및 서열식별번호: 55를 갖는 IgG2H 분비 신호 펩타이드가 있는 EF1a 프로모터-구동 TNALP DNA 작제물을 사용하여 293T 인간 배아 신장 세포를 다른 3개의 플라스미드로 공동 형질감염시켜 VSVG-슈도타이핑된 렌티벡터를 생성하였다. 렌티바이러스 상청액을 수거하여 각각 희석 배율 4, 16 및 64에서 293 및 Jurkat 세포를 형질도입하였다. ALP 활성 검정을 위해 상청액을 수거하고 14일 차에 ddPCR에서 VCN 분석을 위해 세포 펠릿을 수거하였다. 결과는 IgG2H 신호 펩타이드가 293t 세포에서 59.9 U/L에서 136.4 U/L로 ALP 분비의 완만한 2배 증가 (도 22a)를 매개하지만 0.069 U/L에서 0.782 U/L로 Jurkat 세포에서 10배 이상 분비가 상당히 증가 (도 22b)했음을 보여주었다.
이러한 결과는 야생형 TNALP 신호 펩타이드를 조작 신호 펩타이드 IgG2H로 대체하면 인간 배아 신장 세포뿐만 아니라 HSC 유래 계통을 대표하는 조혈 T 세포주에서도 TNALP 분비를 증가시킬 수 있음을 입증하였다.
감수성 골수-계통
miRNA
결합 부위의 제거
다음으로, RMP5로부터 감수성 골수-계통 miRNA 결합 부위를 제거하였다. 762-792bp 사이의 RMP5 (본원에 개시됨)의 서열은 miRNA362-5p에 의해 표적화되기 쉬운 것으로 여겨지는 반면, Yang 등은 MiR-362-5p가 조혈 림프계 및 골수 계통에서 고도로 발현됨을 시사하였다 (Yang, P., Ni, F., Deng, Rq. et al. MiR-362-5p promotes the malignancy of chronic myelocytic leukemia via down-regulation of GADD45α. Mol Cancer 14, 190 (2015)). 조혈 림프계 및 골수 계통에서 잠재적인 miR-362-5p 침묵을 제거하기 위해 RMP5에서 코돈 사용을 769에서 792 bps로 전환하여 두 가지 돌연변이 (miRNA362-A 및 miRNA362-B)를 생성하였다. 칼슘 포스페이트를 사용하여 293t 세포를 3개의 플라스미드 (각각 서열식별번호: 19, 81 및 82)로 형질감염시켰다. 형질감염 후 3일 차에 ALP 활성 검정을 위해 상청액을 수거하였다 (도 23a 참조). 돌연변이체 A는 293 세포 형질감염에서 모 작제물과 유사한 TNALP 분비를 나타내는 반면, miR362-B는 극적으로 감소된 TNALP 분비로 인해 폐기되었다 (도 23b). 작제물 (서열식별번호:81)을 추가로 사용하여 렌티벡터를 생성하였다.
렌티바이러스 상청액을 수거하여 각각 희석 배율 4, 16 및 64에서 Jurkat 및 K562 세포를 형질도입하였다. ALP 활성 검정을 위해 상청액을 수거하고 14일 차에 ddPCR에서 VCN 분석을 위해 세포 펠릿을 수거하였다. 작제물 (서열식별번호: 81)은 miR-362-5p의 높은 발현을 갖는 2개의 골수 세포주에서 원래 작제물 (서열식별번호: 19)보다 약 60% 이상 더 우수한 성능을 보였다. 이러한 결과는 하나 이상의 감수성 골수 계통-miRNA 결합 부위의 제거를 통해 개시된 작제물의 효능을 개선하려는 노력을 반영한다.
RMP5
mRNA의
효율적인 번역을 촉진하기 위한 번역 개시 서열의 추가
다음으로, 웰당 1e5 293t 세포를 d0에서 칼슘 포스페이트 방법을 사용하여 작제물 (서열식별번호: 84 및 85)로 형질감염시키고, ALP 활성을 d2에서 측정하였다. 결과는 Kozak 서열의 추가가 TNALP 분비를 약 36% 증가시켰음을 보여주었다. 이는 번역 개시 서열의 추가가 RMP5 mRNA의 효율적인 번역을 촉진할 수 있음을 시사한다.
리드 후보 선택 및 적격성
그런 다음 최적화된 벡터 설계에 기초하여 리드 후보를 선택하였다. 상이한 프로모터 MND/EF1a 및 신호 펩타이드 야생형, Gigha 및 IgKVIII (서열식별번호: 19, 55, 57, 79, 86 및 87)를 갖는 6개의 TNALP LVV 작제물을 사용하여 293T 인간 배아 신장 세포를 다른 3개의 플라스미드로 공동 형질감염시켜 VSVG-슈도타이핑된 렌티벡터를 생성하였다. 렌티바이러스 상청액을 수거하여 각각 희석 배율 4, 16 및 64에서 293, K562 및 Jurkat 세포를 형질도입하였다. 그런 다음 ALP 활성 검정을 위해 상청액을 수거하고 14일 차에 ddPCR에서 VCN 분석을 위해 세포 펠릿을 수거하였다. 이러한 렌티벡터는 5e+6 내지 1e+7 IU/mL 사이에서 유사한 역가를 가졌다 (도 25a). 데이터 (도 25b 내지 25d)는 형질도입된 Jurkat 및 K562에서 IgG2H가 TNALP 야생형 분비 신호보다 우수함을 나타내고; 400-bps 인슐레이터를 갖는 MNA 프로모터는 두 조혈 세포주 모두에서 EF1a 프로모터를 능가함을 나타낸다. Fc 융합 파트너의 추가는 세 가지 세포주에서 TNALP 분비에 최소한의 영향을 미치는 것으로 여겨졌다. 또한 miR362-A 돌연변이가 두 골수 세포주 모두에서 원래 작제물보다 더 잘 수행되고; IgKVIII로부터의 TNALP 분비가 3개의 세포주 모두에서 IgG2H보다 우수한 것으로 밝혀졌다. 이 실험에서 MND 프로모터, IgKVIII, miR362-돌연변이, 및 Fc의 조합 작제물이 리드 구조로 제안되었다.
2개의 상이한 프로모터 (MND 또는 EF1a), 2개의 상이한 신호 펩타이드 (IgGH 또는 IgKVIII), 비-Fc-융합 또는 Fc-융합 RMP5 작제물 (서열식별번호: 55, 84, 85, 87, 88 및 89)을 갖는 6개의 TNALP LVV 작제물을 사용하여 293T 인간 배아 신장 세포를 다른 3개의 플라스미드로 공동 형질감염시켜 VSVG-슈도타이핑된 렌티벡터를 생성하였다. 렌티바이러스 상청액을 수거하여 각각 4, 16 및 64의 희석 배율에서 293 세포를 형질도입하였다. 그런 다음 ALP 활성 검정을 위해 상청액을 수거하고 14일 차에 ddPCR에서 VCN 분석을 위해 세포 펠릿을 수거하였다. 이들 렌티벡터는 5e+6 내지 1e+7 IU/mL 사이에서 유사한 역가를 가졌다 (도 26a). 도 26b는 Fc-융합 작제물 - EF1-IgG2H-RMP5-Fc (서열식별번호: 87)의 효능 (VCN당 ALP)이 비-Fc-융합 작제물 - EF1a-IgG2H-RMP5 (서열식별번호: 55)의 것보다 단지 약 20% 낮다는 것을 나타내었다. Fc-융합 버전에 대한 마우스 모델에서 독성이 관찰되지 않았고 더 나아가 Fc-융합 버전의 순환 시간이 비-Fc-융합 버전의 것에 2배 이상인 것을 고려하면 (6.1 대 15 내지 20시간), Fc를 리드 후보에 포함시키는 것이 합당하다고 여겨졌다. 데이터는 코돈-최적화된 비-Fc-융합/Fc-융합 작제물 (서열식별번호: 55 및 87))의 효능이 cDNA 비-Fc-융합/Fc-융합 작제물 (서열식별번호: 88 및 89)의 것보다 우수하지는 않지만 유사함을 시사하였다. 데이터에 따르면, Kozak을 추가하면 효능이 약 2배 증가한 것으로 여겨졌다. 전반적으로, 400bps 인슐레이터, MND 프로모터, Kozak 요소, IgKVIII, miR362-돌연변이 및 Fc (I400-MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 (서열식별번호: 85)의 궁극적인 조합 작제물은 293t 세포에서 후보 작제물 EF1-IgG2H-RMP5-Fc (서열식별번호: 87)과 비교하여 효능이 약 30배 더 높음을 입증하였다. 이것은 우수한 효능을 달성하기 위해 여러 공학적 접근 방식을 조합하는 것이 필요함을 시사하였다.
2개의 TNALP LVV 작제물 (I400-MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 서열식별번호: 85 및 EF1a-IgG2H-RMP5-Fc 서열식별번호: 87)을 사용하여 293T 인간 배아 신장 세포를 다른 3개의 플라스미드로 공동 형질감염시켜 VSVG-슈도타이핑된 렌티벡터를 생성하였다. 렌티바이러스 상청액을 수거하고 TFF를 통해 농축시켰다. 인간 성인 동원 말초 혈액 CD34+ 조혈 줄기 세포를 해동하고 SCF, Il3, TPO 및 Flt3로 밤새 사전 자극하였다. 그런 다음 형질도입 인핸서 dmPGE2 및 F108의 존재 하에 벡터를 세포에 첨가함으로써 형질도입을 수행하였다. 형질도입된 세포의 배지는 7일 동안 IL3 및 G-CSF가 보충된 SFEMII로 리프레쉬되었고 8일부터 14일 차까지는 G-CSF-함유된 SFEM II로 변경되었다. 이어서 4, 8 및 14일 차에 ALP 분석을 위해 상청액을 꺼냈다. VCN 분석은 14일 차에 세포 펠릿에서 수행하였다. 결과는 400inMND-RMP100의 효능이 I400-MND-IgG2H-RMP5-Fc와 비교하여 4일 차에 4.9배 더 크고, 8일 차에 8.5배 더 크고, 14일 차에 10배 이상 더 큼을 나타낸다 (도 27 참조). 결과는 400bps 인슐레이터, MND 프로모터, Kozak 요소, IgKVIII, miR362-돌연변이 및 Fc (I400-MND-kozak-IgKVIII-RMP5(miR-A)-Fc-DSS6 서열식별번호: 85)의 조합 작제물 및 293T에서의 발견이 293t뿐만 아니라 더 중요하게는 본 출원인의 표적 세포 - 성인 동원 말초 혈액 CD34+ 조혈 줄기 세포에서 ALP 분비를 상당히 증가시켰음을 확인하였다.
2개의 상이한 프로모터 (MND 또는 EF1a), 2개의 상이한 신호 펩타이드 (IgGH 또는 IgKVIII) (서열식별번호: 55, 88, 85, 74 및 89)를 갖는 5개의 TNALP LVV 작제물을 사용하여 293T 인간 배아 신장 세포를 다른 3개의 플라스미드로 공동 형질감염시켜 VSVG-슈도타이핑된 렌티벡터를 생성하였다. 바이러스 상청액을 사용하여 약 4, 약 16 및 약 64의 희석 배율로 Jurkat, HL-60 및 THP-1 세포를 형질도입하였다. ALP 활성 검정을 위해 상청액을 수거하고 14일 차에 ddPCR에서 VCN 분석을 위해 세포 펠릿을 수거하였다. 결과 (도 28 및 29)는 Jurkat 및 HL-60 세포에서 EF1a 프로모터와 비교하여 TNFAMP 활성 (VCN당)의 증가된 발현을 제공했음을 예시한다.
4개의 TNALP LVV 작제물 (서열식별번호: 55, 85, 74 및 90)을 사용하여 293T 인간 배아 신장 세포를 3개의 다른 플라스미드로 공동 형질감염시켜 VSVG-슈도타이핑된 렌티벡터를 생성하였다. 렌티바이러스 상청액을 수거하고 TFF를 통해 농축하였다. 바이러스 상청액을 사용하여 MOI=0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 5 및 10에서 293t 세포를 형질도입하고 MOI=20에서 인간 성인 CD34+ 조혈 줄기 세포를 형질도입하였다. 인간 성인 동원 말초 혈액 CD34+ 조혈 줄기 세포를 해동하고 SCF, Il3, TPO, Flt3, UM171&SR1이 보충된 SGSM 무혈청 배지로 밤새 사전 자극하였다. 그런 다음 형질도입 인핸서 dmPGE2 및 F108의 존재 하에 벡터를 세포에 첨가함으로써 상이한 MOI에서 형질도입을 수행하였다. 형질도입된 세포의 배지는 14일 동안 SCF, Il3, TPO, Flt3, UM171&SR1이 보충된 SFEMII로 리프레쉬되었다. 8일 차에 ALP 분석을 위해 상청액을 제거하고 14일 차에 세포 펠릿에서 VCN 분석을 수행하였다. 결과는 400inMND-RMP100의 효능이 각각 HSC에서 MND-RMP100의 약 2배 및 EF1a-RMP100의 약 8배임을 보여준다 (도 30a 내지 30c 참조).
3개의 TNALP LVV 작제물 (서열식별번호: 85, 74 및 90)을 사용하여 293T 인간 배아 신장 세포를 3개의 다른 플라스미드로 공동 형질감염시켜 VSVG-슈도타이핑된 렌티벡터를 생성하였다. 렌티바이러스 상청액을 수거하고 TFF를 통해 농축하였다. 인간 성인 동원 말초 혈액 CD34+ 조혈 줄기 세포를 해동하고 SCF, Il3, TPO 및 Flt3로 밤새 사전 자극하였다. 그런 다음 형질도입 인핸서 dmPGE2 및 F108의 존재 하에 벡터를 세포에 첨가함으로써 상이한 MOI에서 형질도입을 수행하였다. 콜로니를 판독하기 전에 14일 동안 형질도입된 HSC를 Methocult 셀룰로오스에 시딩하였다. CFU 데이터는 5 내지 20의 MOI에서 MND-400in-RMP100, EF1a-RMP100 및 MND-RMP100로 형질도입된 형질도입된 HSC가 mock HSC와 비교하여 유사한 콜로니 형성 능력을 가졌다고 제안하였다. HSC의 모든 작제물에 대해 자명하지 않은 독성은 관찰되지 않았다 (도 31a 및 31b 참조).
3개의 TNALP LVV 작제물 (서열식별번호: 85, 74 및 90)을 사용하여 293T 인간 배아 신장 세포를 3개의 다른 플라스미드로 공동 형질감염시켜 VSVG-슈도타이핑된 렌티벡터를 생성하였다. 렌티바이러스 상청액을 수거하고 희석 배율 4, 16 및 64로 HP-1, Jurkat & HLP-60을 형질도입하는데 사용하였다. 형질도입 후, 형질도입된 세포를 최대 56일 동안 배양하고 세포 VCN 분석을 위해 각각 14, 28, 42 및 56일 차에 세포 펠릿을 수집하였다. 모든 작제물은 형질도입된 세포주 THP-1, HL_60 및 Jurkat에서 강력한 안정성을 보여주었다 (도 32a 내지 32d 참조).
본 명세서에 참조되고/되거나 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 공보는 그 전체내용이 본원에 참조로 포함된다. 실시양태의 측면은 필요한 경우 다양한 특허, 출원 및 공보의 개념을 채택하도록 수정되어 추가 실시양태를 제공할 수 있다.
특정 추가 실시양태의 대안을 포함하는 본 발명의 추가 실시양태가 본원에 개시된다. 추가 실시양태가 하나 이상의 대안을 포함하는 참조된 추가 실시양태에 의존하는 경우, 여기서 종속적인 추가 실시양태는 참조된 추가 실시양태 및 임의의 설명된 대안을 참조한다.
본 개시내용이 다수의 예시적인 실시양태를 참조하여 설명되었지만, 본 개시내용의 원리의 사상 및 범위 내에 속하는 당업자에 의해 다수의 다른 수정 및 실시양태가 고안될 수 있음을 이해해야 한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 사상을 벗어나지 않고 전술한 개시 내용, 도면 및 첨부된 청구범위 내에서 본 조합 구성의 구성성분 부품 및/또는 배열에 있어서 합리적인 변형 및 수정이 가능하다. 구성성분 부품 및/또는 배열의 변형 및 수정에 더하여, 대안적인 용도 또한 당업자에게 명백할 것이다.
추가 실시양태 1. 하기 식 I를 포함하는 폴리펩타이드:
[A]v-[B]-[C]w-[R]q-([D]x-[E]y)z,
(I)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 서열식별번호: 11과 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 서열 동일성, 서열식별번호: 11과 적어도 약 96% 서열 동일성, 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 서열 동일성, 서열식별번호: 11과 적어도 약 98% 서열 동일성, 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 서열 동일성, 또는 서열식별번호: 11과 100% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
C는 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
R은 -(Mo(Fc)Np)-이고, 여기서 M 및 N은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 아미노산을 포함하고, Fc는 Fc 도메인이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
D는 4 내지 6개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 F(G)tF이고, 여기서 각각의 F는 동일한 아미노산이고, G는 3, 4 또는 5개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열이고, t는 2 내지 5 범위의 정수이고;
E는 1 내지 8개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
q는 0 또는 1이고;
v는 0 또는 1이고;
w는 0 또는 1이고;
x는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
y는 0 또는 1 내지 16 범위의 정수이고; 그리고
z는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이다.
추가 실시양태 2. 추가 실시양태 1에 있어서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 3. 추가 실시양태 1에 있어서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 4. 추가 실시양태 1에 있어서, A는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 5. 추가 실시양태 1에 있어서, A는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 6. 임의의 추가 실시양태 1에 있어서, v는 1이고 w는 0인, 폴리펩타이드. 대안적으로, 임의의 추가 실시양태 1에 있어서, v는 1이고, w는 0이고, q는 0인, 폴리펩타이드. 대안적으로, 임의의 추가 실시양태 1에 있어서, v는 1이고, w는 0이고, q는 0이고, z는 1인, 폴리펩타이드. 대안적으로, 임의의 추가 실시양태 1에 있어서, v는 1이고, w는 0이고, q는 1인, 폴리펩타이드. 대안적으로, 임의의 추가 실시양태 1에 있어서, v는 1이고, w는 0이고, q는 1이고, z는 1인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 7. 추가 실시양태 1, 4 내지 5 중 어느 하나에 있어서, z는 0인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 8. 추가 실시양태 1 및 4 내지 6 중 어느 하나에 있어서, x는 0인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 9. 추가 실시양태 1에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 2와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 10. 추가 실시양태 1에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 2를 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 11. 추가 실시양태 1, 4 및 5 중 어느 하나에 있어서, E는 최대 2개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 12. 추가 실시양태 1, 4 및 5 중 어느 하나에 있어서, E는 1개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 13. 추가 실시양태 11 또는 12에 있어서, E는 아스파르트산을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 14. 추가 실시양태 11 내지 13 중 어느 하나에 있어서, y는 8 내지 12 범위인, 폴리펩타이드. 대안적으로, 추가 실시양태 11 내지 13 중 어느 하나에 있어서, y는 8 내지 12 범위이고, q는 0인, 폴리펩타이드. 대안적으로, 추가 실시양태 11 내지 13 중 어느 하나에 있어서, y는 8 내지 12 범위이고, q는 0이고, z는 1인, 폴리펩타이드. 대안적으로, 추가 실시양태 11 내지 13 중 어느 하나에 있어서, y는 8 내지 12 범위이고, q는 1인, 폴리펩타이드. 대안적으로, 추가 실시양태 11 내지 13 중 어느 하나에 있어서, y는 8 내지 12 범위이고, q는 1이고, z는 1인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 15. 추가 실시양태 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, v는 1이고 w는 0인, 폴리펩타이드. 대안적으로, 추가 실시양태 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, v는 1이고, w는 0이고, q는 0인, 폴리펩타이드. 대안적으로, 추가 실시양태 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, v는 1이고, w는 0이고, q는 0이고, z는 1인, 폴리펩타이드. 대안적으로, 추가 실시양태 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, v는 1이고, w는 0이고, q는 1인, 폴리펩타이드. 대안적으로, 추가 실시양태 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, v는 1이고, w는 0이고, q는 1이고, z는 1인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 16. 추가 실시양태 11 내지 15 중 어느 하나에 있어서, x는 0인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 17. 추가 실시양태 11 내지 16 중 어느 하나에 있어서, y는 10인, 폴리펩타이드. 대안적으로, 추가 실시양태 11 내지 16 중 어느 하나에 있어서, y는 10이고, q는 0인, 폴리펩타이드. 대안적으로, 추가 실시양태 11 내지 16 중 어느 하나에 있어서, y는 10이고, q는 0이고, z는 1인, 폴리펩타이드. 대안적으로, 추가 실시양태 11 내지 16 중 어느 하나에 있어서, y는 10이고, q는 1인, 폴리펩타이드. 대안적으로, 추가 실시양태 11 내지 16 중 어느 하나에 있어서, y는 10이고, q는 1이고, z는 1인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 18. 추가 실시양태 1에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 3과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 19. 추가 실시양태 1에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 3을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 20. 추가 실시양태 1, 4 및 5 중 어느 하나에 있어서, D는 최대 5개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 21. 추가 실시양태 20에 있어서, 상기 최대 5개의 아미노산 중 적어도 3개의 연속 아미노산은 동일한 것인, 폴리펩타이드. 대안적으로, 추가 실시양태 20에 있어서, 상기 최대 5개의 아미노산 중 적어도 4개의 연속 아미노산은 동일한 것인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 22. 추가 실시양태 21에 있어서, 적어도 3개의 연속 아미노산은 각각 글리신인, 폴리펩타이드. 대안적으로, 추가 실시양태 21에 있어서, 적어도 3개의 연속 아미노산은 각각 글리신이고, q는 0인, 폴리펩타이드. 대안적으로, 추가 실시양태 21에 있어서, 적어도 3개의 연속 아미노산은 각각 글리신이고, q는 1인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 23. 추가 실시양태 20 내지 22 중 어느 하나에 있어서, x는 1 내지 3 범위의 정수인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 24. 추가 실시양태 20 내지 22 중 어느 하나에 있어서, x는 2인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 25. 추가 실시양태 20 내지 24 중 어느 하나에 있어서, y는 4 내지 8 범위의 정수인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 26. 추가 실시양태 25에 있어서, y는 5 내지 7인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 27. 추가 실시양태 25 또는 26에 있어서, y는 6인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 28. 추가 실시양태 20 내지 27 중 어느 하나에 있어서, E는 3개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 29. 추가 실시양태 28에 있어서, 3개의 아미노산 중 적어도 2개의 연속 아미노산은 동일한 것인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 30. 추가 실시양태 20 내지 29 중 어느 하나에 있어서, E는 -asp-ser-ser-를 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 31. 추가 실시양태 1에 있어서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 6과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 32. 추가 실시양태 1에 있어서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 6을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 33. 추가 실시양태 20 내지 24 중 어느 하나에 있어서, y는 8 내지 12인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 34. 추가 실시양태 20 내지 24 중 어느 하나에 있어서, y는 10인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 35. 추가 실시양태 20 내지 24 및 33 내지 34 중 어느 하나에 있어서, E는 1 또는 2개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 36. 추가 실시양태 20 내지 24 및 33내지 35 중 어느 하나에 있어서, E는 1개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 37. 추가 실시양태 20 내지 24 및 33 내지 36 중 어느 하나에 있어서, E는 아스파르트산 아미노산만을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 38. 추가 실시양태 1에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 4와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 39. 추가 실시양태 1에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 4를 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 40. 추가 실시양태 1, 4 및 5 중 어느 하나에 있어서, E는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드. 대안적으로, 추가 실시양태 1, 4 및 5 중 어느 하나에 있어서, E는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하고, q는 0인, 폴리펩타이드. 대안적으로, 추가 실시양태 1, 4 및 5 중 어느 하나에 있어서, E는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하고, q는 0이고, z는 1인, 폴리펩타이드. 대안적으로, 추가 실시양태 1, 4 및 5 중 어느 하나에 있어서, E는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하고, q는 1인, 폴리펩타이드. 대안적으로, 추가 실시양태 1, 4 및 5 중 어느 하나에 있어서, E는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하고, q는 1이고, z는 1인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 41. 추가 실시양태 40에 있어서, E는 3개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 42. 추가 실시양태 40 또는 41에 있어서, 상기 3개의 아미노산 중 적어도 2개의 연속 아미노산은 동일한 것인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 43. 추가 실시양태 40 내지 42 중 어느 하나에 있어서, y는 3 내지 8 범위이고, 바람직하게는 y는 4 내지 8 범위인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 44. 추가 실시양태 40 내지 42 중 어느 하나에 있어서, y는 5 내지 7 범위인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 45. 추가 실시양태 40 내지 42 중 어느 하나에 있어서, y는 6인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 46. 추가 실시양태 40 내지 45 중 어느 하나에 있어서, E는 -asp-ser-ser-을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 47. 추가 실시양태 40 내지 46 중 어느 하나에 있어서, v는 1이고 w는 0인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 48. 추가 실시양태 1에 있어서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5 및 44 내지 54 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 49. 추가 실시양태 1에 있어서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5 및 44 내지 54 중 어느 하나를 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 50. 추가 실시양태 40 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열은 서열식별번호: 13과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 (예를 들어, 서열식별번호: 13와 적어도 96% 서열 동일성, 서열식별번호: 13과 적어도 97% 서열 동일성, 서열식별번호: 13과 적어도 98% 서열 동일성, 서열식별번호: 13과 적어도 99% 서열 동일성을 갖거나, 상기 GPI 앵커는 서열식별번호: 13을 포함하는), 폴리펩타이드.
추가 실시양태 51. 추가 실시양태 40 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열은 서열식별번호: 14를 갖는 (예를 들어, 서열식별번호: 14와 적어도 96% 서열 동일성, 서열식별번호: 14와 적어도 97% 서열 동일성, 서열식별번호: 14와 적어도 98% 서열 동일성, 서열식별번호: 14와 적어도 99% 서열 동일성을 갖거나, 상기 GPI 앵커는 서열식별번호: 14를 포함하는), 폴리펩타이드.
추가 실시양태 52. 추가 실시양태 1에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 8과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 53. 추가 실시양태 1에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 8을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 54. 추가 실시양태 11 내지 17 중 어느 하나에 있어서, v는 1이고, w는 1인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 55. 추가 실시양태 54에 있어서, 상기 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열은 서열식별번호: 13과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 (예를 들어, 서열식별번호: 13과 적어도 96% 서열 동일성, 서열식별번호: 13과 적어도 97% 서열 동일성, 서열식별번호: 13과 적어도 98% 서열 동일성, 서열식별번호: 13과 적어도 99% 서열 동일성을 갖거나, 상기 GPI 앵커는 서열식별번호: 13을 포함하는), 폴리펩타이드.
추가 실시양태 56. 추가 실시양태 54에 있어서, 상기 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열은 서열식별번호: 14를 갖는 (예를 들어, 서열식별번호: 14와 적어도 96% 서열 동일성, 서열식별번호: 14와 적어도 97% 서열 동일성, 서열식별번호: 14와 적어도 98% 서열 동일성, 서열식별번호: 14와 적어도 99% 서열 동일성을 갖거나, 상기 GPI 앵커는 서열식별번호: 14를 포함하는), 폴리펩타이드.
추가 실시양태 57. 추가 실시양태 1에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 7과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 58. 추가 실시양태 1에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 7을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 59. 추가 실시양태 1 내지 58 중 어느 하나의 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 60. 추가 실시양태 59에 있어서, 상기 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열은 프로모터에 작동가능하게 연결되는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 61. 추가 실시양태 59 또는 60에 있어서, 상기 프로모터는 EF1A, MND, CD11b, CD68LPp, EF1a1, EFS, 및 UbC로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 렌티바이러스 벡터. 일부 실시양태에서, 상기 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는, 렌티바이러스 벡터. 상기 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는, 렌티바이러스 벡터. 일부 실시양태에서, 상기 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는, 렌티바이러스 벡터. 일부 실시양태에서, 상기 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는, 렌티바이러스 벡터. 일부 실시양태에서, 상기 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는, 렌티바이러스 벡터. 상기 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는, 렌티바이러스 벡터. 일부 실시양태에서, 상기 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나를 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 62. 추가 실시양태 59 내지 61 중 어느 하나에 있어서, UCOE 프로모터 요소를 추가로 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 63. 추가 실시양태 59 내지 62 중 어느 하나에 있어서, cHS 400bp 인슐레이터, 조작된 돌연변이체 cHS 400bp 인슐레이터 - m3SD400in & m6SD400in.+-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 인슐레이터를 추가로 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 64. 추가 실시양태 59 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 스캐폴드/기질 부착 영역을 추가로 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 65. 추가 실시양태 59 내지 64 중 어느 하나에 있어서, WPRE 요소를 추가로 포함하는, 렌티바이러스 벡터. 대안적으로, 추가 실시양태 59 내지 64 중 어느 하나에 있어서, WPRE 요소를 추가로 포함하고 RRE, cPPT/CTS, 및 bGH-폴리(A) 신호를 추가로 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 66. 추가 실시양태 59 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 렌티바이러스 벡터는 WPRE 요소를 포함하지 않는, 렌티바이러스 벡터. 대안적으로, 추가 실시양태 59 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 렌티바이러스 벡터는 WPRE 요소를 포함하지 않지만, RRE, cPPT/CTS, 및 bGH-폴리(A) 신호를 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 67. 추가 실시양태 59에 있어서, 상기 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 68. 추가 실시양태 59에 있어서, 상기 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성 (예를 들어, 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 96% 서열 동일성; 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97 중 어느 하나와 97% 서열 동일성)을 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 69. 추가 실시양태 59에 있어서, 상기 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 70. 추가 실시양태 59에 있어서, 상기 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 71. 추가 실시양태 59에 있어서, 상기 렌티바이러스 바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나를 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 72. 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 73. 추가 실시양태 72에 있어서, 상기 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 74. 추가 실시양태 72에 있어서, 상기 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 75. 추가 실시양태 72에 있어서, 상기 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 76. 추가 실시양태 72에 있어서, 상기 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 77. 추가 실시양태 72에 있어서, 상기 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 78. 추가 실시양태 72에 있어서, 상기 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 15 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나를 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 79. 추가 실시양태 59 내지 78 중 어느 하나의 임의의 렌티바이러스 벡터로 형질도입된 숙주 세포 집단.
추가 실시양태 80. 숙주 세포 집단을 수득하는 단계 및 상기 획득된 숙주 세포 집단을 추가 실시양태 59 내지 78 중 어느 하나의 렌티바이러스 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는, 숙주 세포 집단의 형질도입 방법.
추가 실시양태 81. 추가 실시양태 80에 있어서, 상기 형질도입은 생체외에서 발생하는, 숙주 세포 집단의 형질도입 방법.
추가 실시양태 82. 추가 실시양태 79의 형질도입된 숙주 세포 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
추가 실시양태 83. 추가 실시양태 79의 형질도입된 숙주 세포의 치료적 유효량 또는 추가 실시양태 82의 약제학적 조성물을 포유동물 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물 대상체를 치료하는 방법.
추가 실시양태 84. 추가 실시양태 1 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 107의 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열을 갖지 않거나; 또는 단, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 Strensiq® 또는 아스포타제 알파가 아닌, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 85. 추가 실시양태 1 내지 83 중 어느 하나에 있어서, v가 1이고, w가 0이고, q가 1이고, o가 1이고, p가 1이고, N이 디아미노산 -D-I-이고, M이 디아미노산 -L-K-이고, [B]가 서열식별번호: 11을 포함하고, Fc가 포함하고, x가 0일 때, [E]y는 D10 - D16이 아닌, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 86. 하기 식 I를 포함하는 폴리펩타이드:
[A]v-[B]-[C]w-[R]q-([D]x-[E]y)z,
(I)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 서열식별번호: 11과 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 서열 동일성, 서열식별번호: 11과 적어도 약 96% 서열 동일성, 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 서열 동일성, 서열식별번호: 11과 적어도 약 98% 서열 동일성, 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 서열 동일성, 또는 서열식별번호: 11과 100% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
C는 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
R은 -(Mo(Fc)Np)-이고, 여기서 M 및 N은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 아미노산을 포함하고, Fc는 Fc 도메인이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
D는 4 내지 6개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 F(G)tF이고, 여기서 각각의 F는 동일한 아미노산이고, G는 3, 4 또는 5개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열이고, t는 2 내지 5 범위의 정수이고;
E는 1 내지 8개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
q는 0 또는 1이고;
v는 0 또는 1이고;
w는 0 또는 1이고;
x는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
y는 0 또는 1 내지 16 범위의 정수이고; 그리고
z는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
단, 상기 식 I의 폴리펩타이드는 덱스트란과 같은 당 분자에 접합되지 않는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 87. 하기 식 I를 포함하는 폴리펩타이드:
[A]v-[B]-[C]w-[R]q-([D]x-[E]y)z,
(I)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 서열식별번호: 11과 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 서열식별번호: 11과 적어도 약 95% 서열 동일성, 서열식별번호: 11과 적어도 약 96% 서열 동일성, 서열식별번호: 11과 적어도 약 97% 서열 동일성, 서열식별번호: 11과 적어도 약 98% 서열 동일성, 서열식별번호: 11과 적어도 약 99% 서열 동일성, 또는 서열식별번호: 11과 100% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
C는 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
R은 -(Mo(Fc)Np)-이고, 여기서 M 및 N은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 아미노산을 포함하고, Fc는 Fc 도메인이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
D는 4 내지 6개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 F(G)tF이고, 여기서 각각의 F는 동일한 아미노산이고, G는 3, 4 또는 5개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열이고, t는 2 내지 5 범위의 정수이고;
E는 1 내지 8개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
q는 0 또는 1이고;
v는 0 또는 1이고;
w는 0 또는 1이고;
x는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
y는 0 또는 1 내지 16 범위의 정수이고; 그리고
z는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고,
단, 상기 식 I를 갖는 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1을 포함하지 않거나, 상기 식 I를 갖는 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1의 것과 100% 미만의 서열 동일성, 바람직하게는 서열식별번호: 1의 것과 99% 미만의 서열 동일성, 보다 바람직하게는 서열식별번호: 1의 것과 98% 미만의 서열 동일성을 갖는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 88. 추가 실시양태 84 내지 87 중 어느 하나의 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 89. 추가 실시양태 88에 있어서, 상기 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열은 프로모터에 작동가능하게 연결되는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 90. 추가 실시양태 88 또는 89에 있어서, 상기 프로모터는 EF1A, MND, CD11b, CD68Lp, EF1a1, EFS, 및 UbC로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 렌티바이러스 벡터. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는다. 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는다. 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나를 포함한다.
추가 실시양태 91. 추가 실시양태 88 내지 90 중 어느 하나에 있어서, UCOE 프로모터 요소를 추가로 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 92. 추가 실시양태 88 내지 91 중 어느 하나에 있어서, 인슐레이터를 추가로 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 93. 추가 실시양태 88 내지 92 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 스캐폴드/기질 부착 영역을 추가로 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 94. 추가 실시양태 88 내지 93 중 어느 하나에 있어서, WPRE 요소를 추가로 포함하는, 렌티바이러스 벡터. 대안적으로, 추가 실시양태 59 내지 64 중 어느 하나에 있어서, WPRE 요소를 추가로 포함하고 RRE, cPPT/CTS, 및 bGH-폴리(A) 신호를 추가로 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 95. 추가 실시양태 88 내지 94 중 어느 하나에 있어서, 상기 렌티바이러스 벡터는 WPRE 요소를 포함하지 않는, 렌티바이러스 벡터. 대안적으로, 추가 실시양태 88 - 94 중 어느 하나에 있어서, 상기 렌티바이러스 벡터는 WPRE 요소를 포함하지 않지만, RRE, cPPT/CTS, 및 bGH-폴리(A) 신호를 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
추가 실시양태 96. 추가 실시양태 88 내지 95 중 어느 하나의 임의의 렌티바이러스 벡터로 형질도입된 숙주 세포 집단.
추가 실시양태 97. 숙주 세포 집단을 수득하는 단계 및 수득된 숙주 세포 집단을 추가 실시양태 88 내지 94 중 어느 하나의 렌티바이러스 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는, 숙주 세포 집단의 형질도입 방법.
추가 실시양태 98. 추가 실시양태 97에 있어서, 상기 형질도입은 생체외에서 발생하는, 숙주 세포 집단의 형질도입 방법.
추가 실시양태 99. 추가 실시양태 97의 형질도입된 숙주 세포 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
추가 실시양태 100. 추가 실시양태 97의 형질도입된 숙주 세포의 치료적 유효량 또는 추가 실시양태 99의 약제학적 조성물을 포유동물 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물 대상체를 치료하는 방법.
추가 실시양태 101. 하기 식 I를 포함하는 폴리펩타이드:
[A]v-[B]-[C]w-[R]q-([D]x-[E]y)z,
(I)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 서열식별번호: 11와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
C는 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
R은 -(Mo(Fc)Np)-이고, 여기서 M 및 N은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 아미노산을 포함하고, Fc는 Fc 도메인이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
D는 4 내지 6개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 F(G)tF이고, 여기서 각각의 F는 동일한 아미노산이고, G는 3, 4 또는 5개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열이고, t는 2 내지 5 범위의 정수이고;
E는 1 내지 8개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
q는 0 또는 1이고;
v는 0 또는 1이고;
w는 0 또는 1이고;
x는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
y는 0 또는 1 내지 16 범위의 정수이고; 그리고
z는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이다.
추가 실시양태 102. 추가 실시양태 101에 있어서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 103. 추가 실시양태 101에 있어서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 104. 추가 실시양태 101에 있어서, A는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 105. 추가 실시양태 101에 있어서, A는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 106. 추가 실시양태 104 또는 105에 있어서, v는 1이고 w는 0인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 107. 추가 실시양태 104 내지 106 중 어느 하나에 있어서, z는 0인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 108. 추가 실시양태 104 내지 106 중 어느 하나에 있어서, x는 0인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 109. 추가 실시양태 101에 있어서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 2와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 110. 추가 실시양태 101에 있어서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 2를 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 111. 추가 실시양태 101에 있어서, E는 최대 2개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 112. 추가 실시양태 101에 있어서, E는 1개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 113. 추가 실시양태 111 또는 112에 있어서, E는 아스파르트산을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 114. 추가 실시양태 111 내지 113 중 어느 하나에 있어서, y는 8 내지 12 범위인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 115. 추가 실시양태 111 내지 113 중 어느 하나에 있어서, v는 1이고 w는 0인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 116. 추가 실시양태 111 내지 115 중 어느 하나에 있어서, x는 0인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 117. 추가 실시양태 111 내지 113 중 어느 하나에 있어서, y는 10인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 118. 추가 실시양태 101에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 3과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 119. 추가 실시양태 101에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 3을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 120. 추가 실시양태 101에 있어서, D는 최대 5개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 121. 추가 실시양태 120에 있어서, 최대 5개의 아미노산 중 적어도 3개의 연속 아미노산은 동일한 것인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 122. 추가 실시양태 121에 있어서, 상기 적어도 3개의 연속 아미노산은 각각 글리신인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 123. 추가 실시양태 120 내지 122 중 어느 하나에 있어서, x는 1 내지 3 범위의 정수인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 124. 추가 실시양태 120 내지 122 중 어느 하나에 있어서, x는 2인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 125. 추가 실시양태 120 내지 124 중 어느 하나에 있어서, y는 4 내지 8 범위의 정수인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 126. 추가 실시양태 120 내지 124 중 어느 하나에 있어서, y는 5 내지 7인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 127. 추가 실시양태 121 내지 124 중 어느 하나에 있어서, y는 6인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 128. 추가 실시양태 120 내지 127 중 어느 하나에 있어서, E는 3개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 129. 추가 실시양태 128에 있어서, 상기 3개의 아미노산 중 적어도 2개의 연속 아미노산은 동일한 것인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 130. 추가 실시양태 120 내지 129 중 어느 하나에 있어서, E는 asp-ser-ser-을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 131. 추가 실시양태 101에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 6과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 132. 추가 실시양태 101에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 6을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 133. 추가 실시양태 120 내지 124 중 어느 하나에 있어서, y는 8 내지 12인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 134. 추가 실시양태 120 내지 124 중 어느 하나에 있어서, y는 10인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 135. 추가 실시양태 120 내지 124 및 133 내지 134 중 어느 하나에 있어서, E는 1 또는 2개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 136. 추가 실시양태 120 내지 124 및 133 내지 135 중 어느 하나에 있어서, E는 1개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 137. 추가 실시양태 120 내지 124 및 133 내지 136 중 어느 하나에 있어서, E는 단일 아스파르트산 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 138. 추가 실시양태 101에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 4와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 139. 추가 실시양태 101에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 4를 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 140. 추가 실시양태 101에 있어서, E는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 141. 추가 실시양태 140에 있어서, E는 3개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 142. 추가 실시양태 140 내지 141 중 어느 하나에 있어서, 상기 3개의 아미노산 중 적어도 2개의 연속 아미노산은 동일한 것인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 143. 추가 실시양태 140 내지 142 중 어느 하나에 있어서, y는 4 내지 8 범위인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 144. 추가 실시양태 140 내지 143 중 어느 하나에 있어서, y는 5 내지 7 범위인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 145. 추가 실시양태 140 내지 144 중 어느 하나에 있어서, y는 6인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 146. 추가 실시양태 140 내지 145 중 어느 하나에 있어서, E는 -asp-ser-ser-을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 147. 추가 실시양태 140 내지 146 중 어느 하나에 있어서, v는 1이고 w는 0인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 148. 추가 실시양태 101에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5 및 44 내지 54 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 149. 추가 실시양태 101에 있어서, 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5 및 44 내지 54 중 어느 하나를 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 150. 추가 실시양태 140 내지 147 중 어느 하나에 있어서, 상기 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열은 서열식별번호: 13과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 151. 추가 실시양태 140 내지 147 중 어느 하나에 있어서, 상기 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열은 서열식별번호: 14를 갖는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 152. 추가 실시양태 101에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 8과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 153. 추가 실시양태 101에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 8을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 154. 추가 실시양태 111 내지 114 중 어느 하나에 있어서, v는 1이고 w는 1인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 155. 추가 실시양태 154에 있어서, 상기 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열은 서열식별번호: 13과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 156. 추가 실시양태 154에 있어서, 상기 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열은 서열식별번호: 14를 갖는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 157. 추가 실시양태 101에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 7과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 158. 추가 실시양태 101에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 7을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 159. 추가 실시양태 101에 있어서, R은 서열식별번호: 9의 것과 적어도 99% 동일성을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 160. 추가 실시양태 101에 있어서, R은 서열식별번호: 9를 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 161. 추가 실시양태 101에 있어서, o, p 및 q는 각각 1인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 162. 추가 실시양태 161에 있어서, M은 2개의 아미노산을 포함하고; N은 2개의 아미노산을 포함하고; 그리고 M과 N은 상이한 것인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 163. 추가 실시양태 162에 있어서, M은 -L-K-인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 164. 추가 실시양태 162에 있어서, N은 -D-I-인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 165. 추가 실시양태 101에 있어서, [R]은 -[L-K]-Fc-[D-I]-이고, Fc는 서열식별번호: 130과 적어도 99% 동일성을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 166. 추가 실시양태 101에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 말단 폴리-Asp를 포함하지 않는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 167. 추가 실시양태 101에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 10 내지 16개의 연속 아스파르트산 잔기를 포함하지 않는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 168. 추가 실시양태 101에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 10 내지 16개의 연속 아스파르트산 잔기를 갖는 말단 폴리-Asp를 포함하지 않는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 169. 추가 실시양태 101에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 GPI 신호 펩타이드가 아닌, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 170. 추가 실시양태 101에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 17개 이상의 연속 아스파르트산 잔기를 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 171. 추가 실시양태 101에 있어서, 상기 폴리펩타이드는17개 이상의 연속 아스파르트산 잔기를 갖는 말단 폴리-Asp 및 선택적으로 Fc 도메인을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 172. 추가 실시양태 101에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 10 내지 16개의 연속 음전하성 아미노산을 포함하고, 상기 음전하성 아미노산은 아스파르트산 이외의 것인, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 173. 추가 실시양태 101에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 10 내지 16개의 연속 글루탐산 잔기를 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 174. 추가 실시양태 101에 있어서, [E]는 적어도 2개의 상이한 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
추가 실시양태 175. 추가 실시양태 101 내지 175 중 어느 하나의 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 발현 벡터.
SEQUENCE LISTING
<110> BARTLETT, Jeffrey S. et al.
<120> SOLUBLE ALKALINE PHOSPHATASE CONSTRUCTS AND EXPRESSION VECTORS
INCLUDING A POLYNUCLEOTIDE ENCODING FOR SOLUBLE ALKALINE
PHOSPHATASE CONSTRUCTS
<130> RPT-003WO
<150> US 63/074,418
<151> 2020-09-03
<160> 131
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 743
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-001
<400> 1
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Tyr Met Tyr Pro Lys Asn Lys Thr Asp Val Glu Tyr Glu Ser Asp Glu
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Lys Ala Arg Gly Thr Arg Leu Asp Gly Leu Asp Leu Val Asp Thr Trp
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Arg Lys Asn Pro Lys Gly Phe Phe Leu Leu Val Glu Gly Gly Arg Ile
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Met Leu Ser Asp Thr Asp Lys Lys Pro Phe Thr Ala Ile Leu Tyr Gly
405 410 415
Asn Gly Pro Gly Tyr Lys Val Val Gly Gly Glu Arg Glu Asn Val Ser
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Met Val Asp Tyr Ala His Asn Asn Tyr Gln Ala Gln Ser Ala Val Pro
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Gly Pro Met Ala His Leu Leu His Gly Val His Glu Gln Asn Tyr Val
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Pro His Val Met Ala Tyr Ala Ala Cys Ile Gly Ala Asn Leu Gly His
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<220>
<221> SITE
<222> (1)..(502)
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Met Ile Ser Pro Phe Leu Val Leu Ala Ile Gly Thr Cys Leu Thr Asn
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Ser Leu Val Pro Glu Lys Glu Lys Asp Pro Lys Tyr Trp Arg Asp Gln
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50 55 60
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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275 280 285
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130 135 140
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<220>
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<400> 6
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Lys Ser Phe Lys Pro Arg Tyr Lys His Ser His Phe Ile Trp Asn Arg
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275 280 285
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325 330 335
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340 345 350
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Leu Arg His Glu Thr His Gly Gly Glu Asp Val Ala Val Phe Ser Lys
450 455 460
Gly Pro Met Ala His Leu Leu His Gly Val His Glu Gln Asn Tyr Val
465 470 475 480
Pro His Val Met Ala Tyr Ala Ala Cys Ile Gly Ala Asn Leu Gly His
485 490 495
Cys Ala Pro Ala Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
500 505 510
Asp Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser Asp
515 520 525
Ser Ser
530
<210> 7
<211> 534
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-007
<400> 7
Met Ile Ser Pro Phe Leu Val Leu Ala Ile Gly Thr Cys Leu Thr Asn
1 5 10 15
Ser Leu Val Pro Glu Lys Glu Lys Asp Pro Lys Tyr Trp Arg Asp Gln
20 25 30
Ala Gln Glu Thr Leu Lys Tyr Ala Leu Glu Leu Gln Lys Leu Asn Thr
35 40 45
Asn Val Ala Lys Asn Val Ile Met Phe Leu Gly Asp Gly Met Gly Val
50 55 60
Ser Thr Val Thr Ala Ala Arg Ile Leu Lys Gly Gln Leu His His Asn
65 70 75 80
Pro Gly Glu Glu Thr Arg Leu Glu Met Asp Lys Phe Pro Phe Val Ala
85 90 95
Leu Ser Lys Thr Tyr Asn Thr Asn Ala Gln Val Pro Asp Ser Ala Gly
100 105 110
Thr Ala Thr Ala Tyr Leu Cys Gly Val Lys Ala Asn Glu Gly Thr Val
115 120 125
Gly Val Ser Ala Ala Thr Glu Arg Ser Arg Cys Asn Thr Thr Gln Gly
130 135 140
Asn Glu Val Thr Ser Ile Leu Arg Trp Ala Lys Asp Ala Gly Lys Ser
145 150 155 160
Val Gly Ile Val Thr Thr Thr Arg Val Asn His Ala Thr Pro Ser Ala
165 170 175
Ala Tyr Ala His Ser Ala Asp Arg Asp Trp Tyr Ser Asp Asn Glu Met
180 185 190
Pro Pro Glu Ala Leu Ser Gln Gly Cys Lys Asp Ile Ala Tyr Gln Leu
195 200 205
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210 215 220
Tyr Met Tyr Pro Lys Asn Lys Thr Asp Val Glu Tyr Glu Ser Asp Glu
225 230 235 240
Lys Ala Arg Gly Thr Arg Leu Asp Gly Leu Asp Leu Val Asp Thr Trp
245 250 255
Lys Ser Phe Lys Pro Arg Tyr Lys His Ser His Phe Ile Trp Asn Arg
260 265 270
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275 280 285
Leu Phe Glu Pro Gly Asp Met Gln Tyr Glu Leu Asn Arg Asn Asn Val
290 295 300
Thr Asp Pro Ser Leu Ser Glu Met Val Val Val Ala Ile Gln Ile Leu
305 310 315 320
Arg Lys Asn Pro Lys Gly Phe Phe Leu Leu Val Glu Gly Gly Arg Ile
325 330 335
Asp His Gly His His Glu Gly Lys Ala Lys Gln Ala Leu His Glu Ala
340 345 350
Val Glu Met Asp Arg Ala Ile Gly Gln Ala Gly Ser Leu Thr Ser Ser
355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
Met Leu Ser Asp Thr Asp Lys Lys Pro Phe Thr Ala Ile Leu Tyr Gly
405 410 415
Asn Gly Pro Gly Tyr Lys Val Val Gly Gly Glu Arg Glu Asn Val Ser
420 425 430
Met Val Asp Tyr Ala His Asn Asn Tyr Gln Ala Gln Ser Ala Val Pro
435 440 445
Leu Arg His Glu Thr His Gly Gly Glu Asp Val Ala Val Phe Ser Lys
450 455 460
Gly Pro Met Ala His Leu Leu His Gly Val His Glu Gln Asn Tyr Val
465 470 475 480
Pro His Val Met Ala Tyr Ala Ala Cys Ile Gly Ala Asn Leu Gly His
485 490 495
Cys Ala Pro Ala Ser Ser Ala Gly Ser Leu Ala Ala Asp Pro Ala Ala
500 505 510
Thr Ala Ala Ala Leu Tyr Pro Leu Ser Val Leu Phe Asp Asp Asp Asp
515 520 525
Asp Asp Asp Asp Asp Asp
530
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-008
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35 40 45
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50 55 60
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210 215 220
Tyr Met Tyr Pro Lys Asn Lys Thr Asp Val Glu Tyr Glu Ser Asp Glu
225 230 235 240
Lys Ala Arg Gly Thr Arg Leu Asp Gly Leu Asp Leu Val Asp Thr Trp
245 250 255
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275 280 285
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Thr Asp Pro Ser Leu Ser Glu Met Val Val Val Ala Ile Gln Ile Leu
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325 330 335
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355 360 365
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370 375 380
Phe Gly Gly Tyr Thr Pro Arg Gly Asn Ser Ile Phe Gly Leu Ala Pro
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Met Leu Ser Asp Thr Asp Lys Lys Pro Phe Thr Ala Ile Leu Tyr Gly
405 410 415
Asn Gly Pro Gly Tyr Lys Val Val Gly Gly Glu Arg Glu Asn Val Ser
420 425 430
Met Val Asp Tyr Ala His Asn Asn Tyr Gln Ala Gln Ser Ala Val Pro
435 440 445
Leu Arg His Glu Thr His Gly Gly Glu Asp Val Ala Val Phe Ser Lys
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Gly Pro Met Ala His Leu Leu His Gly Val His Glu Gln Asn Tyr Val
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Pro His Val Met Ala Tyr Ala Ala Cys Ile Gly Ala Asn Leu Gly His
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Thr Ala Ala Ala Leu Tyr Pro Leu Ser Val Leu Phe Asp Ser Ser Asp
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Ser
545
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
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Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
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Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
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Leu Ser Pro Gly Lys Asp Ile
225 230
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<211> 524
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(524)
<223> HUMAN Alkaline phosphatase, tissue-nonspecific isozyme
<400> 10
Met Ile Ser Pro Phe Leu Val Leu Ala Ile Gly Thr Cys Leu Thr Asn
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Ala Gln Glu Thr Leu Lys Tyr Ala Leu Glu Leu Gln Lys Leu Asn Thr
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Asn Val Ala Lys Asn Val Ile Met Phe Leu Gly Asp Gly Met Gly Val
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115 120 125
Gly Val Ser Ala Ala Thr Glu Arg Ser Arg Cys Asn Thr Thr Gln Gly
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Val Gly Ile Val Thr Thr Thr Arg Val Asn His Ala Thr Pro Ser Ala
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Ala Tyr Ala His Ser Ala Asp Arg Asp Trp Tyr Ser Asp Asn Glu Met
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Pro Pro Glu Ala Leu Ser Gln Gly Cys Lys Asp Ile Ala Tyr Gln Leu
195 200 205
Met His Asn Ile Arg Asp Ile Asp Val Ile Met Gly Gly Gly Arg Lys
210 215 220
Tyr Met Tyr Pro Lys Asn Lys Thr Asp Val Glu Tyr Glu Ser Asp Glu
225 230 235 240
Lys Ala Arg Gly Thr Arg Leu Asp Gly Leu Asp Leu Val Asp Thr Trp
245 250 255
Lys Ser Phe Lys Pro Arg Tyr Lys His Ser His Phe Ile Trp Asn Arg
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Thr Glu Leu Leu Thr Leu Asp Pro His Asn Val Asp Tyr Leu Leu Gly
275 280 285
Leu Phe Glu Pro Gly Asp Met Gln Tyr Glu Leu Asn Arg Asn Asn Val
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325 330 335
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Leu Arg His Glu Thr His Gly Gly Glu Asp Val Ala Val Phe Ser Lys
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Pro His Val Met Ala Tyr Ala Ala Cys Ile Gly Ala Asn Leu Gly His
485 490 495
Cys Ala Pro Ala Ser Ser Ala Gly Ser Leu Ala Ala Gly Pro Leu Leu
500 505 510
Leu Ala Leu Ala Leu Tyr Pro Leu Ser Val Leu Phe
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 11
Leu Val Pro Glu Lys Glu Lys Asp Pro Lys Tyr Trp Arg Asp Gln Ala
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Gly Glu Glu Thr Arg Leu Glu Met Asp Lys Phe Pro Phe Val Ala Leu
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Ser Lys Thr Tyr Asn Thr Asn Ala Gln Val Pro Asp Ser Ala Gly Thr
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Ala Thr Ala Tyr Leu Cys Gly Val Lys Ala Asn Glu Gly Thr Val Gly
100 105 110
Val Ser Ala Ala Thr Glu Arg Ser Arg Cys Asn Thr Thr Gln Gly Asn
115 120 125
Glu Val Thr Ser Ile Leu Arg Trp Ala Lys Asp Ala Gly Lys Ser Val
130 135 140
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145 150 155 160
Tyr Ala His Ser Ala Asp Arg Asp Trp Tyr Ser Asp Asn Glu Met Pro
165 170 175
Pro Glu Ala Leu Ser Gln Gly Cys Lys Asp Ile Ala Tyr Gln Leu Met
180 185 190
His Asn Ile Arg Asp Ile Asp Val Ile Met Gly Gly Gly Arg Lys Tyr
195 200 205
Met Tyr Pro Lys Asn Lys Thr Asp Val Glu Tyr Glu Ser Asp Glu Lys
210 215 220
Ala Arg Gly Thr Arg Leu Asp Gly Leu Asp Leu Val Asp Thr Trp Lys
225 230 235 240
Ser Phe Lys Pro Arg Tyr Lys His Ser His Phe Ile Trp Asn Arg Thr
245 250 255
Glu Leu Leu Thr Leu Asp Pro His Asn Val Asp Tyr Leu Leu Gly Leu
260 265 270
Phe Glu Pro Gly Asp Met Gln Tyr Glu Leu Asn Arg Asn Asn Val Thr
275 280 285
Asp Pro Ser Leu Ser Glu Met Val Val Val Ala Ile Gln Ile Leu Arg
290 295 300
Lys Asn Pro Lys Gly Phe Phe Leu Leu Val Glu Gly Gly Arg Ile Asp
305 310 315 320
His Gly His His Glu Gly Lys Ala Lys Gln Ala Leu His Glu Ala Val
325 330 335
Glu Met Asp Arg Ala Ile Gly Gln Ala Gly Ser Leu Thr Ser Ser Glu
340 345 350
Asp Thr Leu Thr Val Val Thr Ala Asp His Ser His Val Phe Thr Phe
355 360 365
Gly Gly Tyr Thr Pro Arg Gly Asn Ser Ile Phe Gly Leu Ala Pro Met
370 375 380
Leu Ser Asp Thr Asp Lys Lys Pro Phe Thr Ala Ile Leu Tyr Gly Asn
385 390 395 400
Gly Pro Gly Tyr Lys Val Val Gly Gly Glu Arg Glu Asn Val Ser Met
405 410 415
Val Asp Tyr Ala His Asn Asn Tyr Gln Ala Gln Ser Ala Val Pro Leu
420 425 430
Arg His Glu Thr His Gly Gly Glu Asp Val Ala Val Phe Ser Lys Gly
435 440 445
Pro Met Ala His Leu Leu His Gly Val His Glu Gln Asn Tyr Val Pro
450 455 460
His Val Met Ala Tyr Ala Ala Cys Ile Gly Ala Asn Leu Gly His Cys
465 470 475 480
Ala Pro Ala Ser Ser
485
<210> 12
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(17)
<223> signal peptide
<400> 12
Met Ile Ser Pro Phe Leu Val Leu Ala Ile Gly Thr Cys Leu Thr Asn
1 5 10 15
Ser
<210> 13
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(22)
<223> GPI anchor
<400> 13
Ala Gly Ser Leu Ala Ala Gly Pro Leu Leu Leu Ala Leu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Pro Leu Ser Val Leu Phe
20
<210> 14
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: mutated GPI anchor
<400> 14
Ala Gly Ser Leu Ala Ala Asp Pro Ala Ala Thr Ala Ala Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Pro Leu Ser Val Leu Phe
20
<210> 15
<211> 10746
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP001
<400> 15
gtactgggtc tctctggtta gaccagatct gagcctggga gctctctggc taactaggga 60
acccactgct taagcctcaa taaagcttgc cttgagtgct tcaagtagtg tgtgcccgtc 120
tgttgtgtga ctctggtaac tagagatccc tcagaccctt ttagtcagtg tggaaaatct 180
ctagcagtgg cgcccgaaca gggacttgaa agcgaaaggg aaaccagagg agctctctcg 240
acgcaggact cggcttgctg aagcgcgcac ggcaagaggc gaggggcggc gactggtgag 300
tacgccaaaa attttgacta gcggaggcta gaaggagaga gatgggtgcg agagcgtcag 360
tattaagcgg gggagaatta gatcgcgatg ggaaaaaatt cggttaaggc cagggggaaa 420
gaaaaaatat aaattaaaac atatagtatg ggcaagcagg gagctagaac gattcgcagt 480
taatcctggc ctgttagaaa catcagaagg ctgtagacaa atactgggac agctacaacc 540
atcccttcag acaggatcag aagaacttag atcattatat aatacagtag caaccctcta 600
ttgtgtgcat caaaggatag agataaaaga caccaaggaa gctttagaca agatagagga 660
agagcaaaac aaaagtaaga ccaccgcaca gcaagcggcc gctgatcttc agacctggag 720
gaggagatat gagggacaat tggagaagtg aattatataa atataaagta gtaaaaattg 780
aaccattagg agtagcaccc accaaggcaa agagaagagt ggtgcagaga gaaaaaagag 840
cagtgggaat aggagctttg ttccttgggt tcttgggagc agcaggaagc actatgggcg 900
cagcgtcaat gacgctgacg gtacaggcca gacaattatt gtctggtata gtgcagcagc 960
agaacaattt gctgagggct attgaggcgc aacagcatct gttgcaactc acagtctggg 1020
gcatcaagca gctccaggca agaatcctgg ctgtggaaag atacctaaag gatcaacagc 1080
tcctggggat ttggggttgc tctggaaaac tcatttgcac cactgctgtg ccttggaatg 1140
ctagttggag taataaatct ctggaacaga tttggaatca cacgacctgg atggagtggg 1200
acagagaaat taacaattac acaagcttaa tacactcctt aattgaagaa tcgcaaaacc 1260
agcaagaaaa gaatgaacaa gaattattgg aattagataa atgggcaagt ttgtggaatt 1320
ggtttaacat aacaaattgg ctgtggtata taaaattatt cataatgata gtaggaggct 1380
tggtaggttt aagaatagtt tttgctgtac tttctatagt gaatagagtt aggcagggat 1440
attcaccatt atcgtttcag acccacctcc caaccccgag gggacccgac aggcccgaag 1500
gaatagaaga agaaggtgga gagagagaca gagacagatc cattcgatta gtgaacggat 1560
cggcactgcg tgcgccaatt ctgcagacaa atggcagtat tcatccacaa ttttaaaaga 1620
aaagggggga ttggggggta cagtgcaggg gaaagaatag tagacataat agcaacagac 1680
atacaaacta aagaattaca aaaacaaatt acaaaaattc aaaattttcg ggtttattac 1740
agggacagca gagatccagt ttggttaatt aaggatctgc gatcgctccg gtgcccgtca 1800
gtgggcagag cgcacatcgc ccacagtccc cgagaagttg gggggagggg tcggcaattg 1860
aaccggtgcc tagagaaggt ggcgcggggt aaactgggaa agtgatgtcg tgtactggct 1920
ccgccttttt cccgagggtg ggggagaacc gtatataagt gcagtagtcg ccgtgaacgt 1980
tctttttcgc aacgggtttg ccgccagaac acagctgaag cttcgagggg ctcgcatctc 2040
tccttcacgc gcccgccgcc ctacctgagg ccgccatcca cgccggttga gtcgcgttct 2100
gccgcctccc gcctgtggtg cctcctgaac tgcgtccgcc gtctaggtaa gtttaaagct 2160
caggtcgaga ccgggccttt gtccggcgct cccttggagc ctacctagac tcagccggct 2220
ctccacgctt tgcctgaccc tgcttgctca actctacgtc tttgtttcgt tttctgttct 2280
gcgccgttac agatccaagc tgtgaccggc gcctaggatc cccgggtacc ggtcgtacgt 2340
tcgaagctag catgataagt cccttcctcg tccttgccat aggtacctgt ctcaccaatt 2400
cacttgtgcc ggagaaggaa aaagacccga agtactggag ggaccaggcc caggagacac 2460
tcaagtatgc tttggagctg cagaagctca acaccaatgt cgccaaaaac gtgataatgt 2520
tcctcggtga cggcatgggg gtatctactg taacggcggc acgcatcctg aaaggacagc 2580
tgcaccacaa tccaggcgag gagacccggc tggaaatgga caagtttcca ttcgtggctt 2640
tgtccaaaac ttacaacacc aacgcacaag ttcctgattc tgccggtacg gccactgcct 2700
acctctgtgg cgtcaaggca aatgagggga ctgtgggggt atctgcggca actgagagga 2760
gccgatgcaa cacgacgcag ggtaacgagg tgacatctat cctgaggtgg gcaaaggacg 2820
cgggaaaaag cgtcggaata gtaacgacca caagggtaaa ccacgctacc cctagcgcag 2880
cgtatgcaca ttcagccgat cgggattggt acagtgacaa tgaaatgccg cctgaagctc 2940
tgtcccaggg ttgcaaagat atcgcctatc agctgatgca taatatccgc gatattgacg 3000
taatcatggg gggtggacga aaatatatgt acccaaaaaa taaaacagat gtagaatatg 3060
aatctgatga gaaggcccgg ggtacaaggc ttgatggtct cgatcttgtc gacacgtgga 3120
aatcattcaa acctcggtat aaacacagcc attttatctg gaataggact gaattgctta 3180
cgcttgatcc acacaacgta gactatttgc tgggcctttt tgagccggga gatatgcagt 3240
acgaacttaa ccggaacaat gtgactgacc cttctcttag cgagatggtg gtagtggcga 3300
ttcagatact cagaaaaaat cccaagggtt tttttctcct ggtcgagggc ggaagaatcg 3360
atcatggaca tcacgaagga aaagcgaagc aagcacttca tgaagccgta gagatggata 3420
gggcaatagg tcaggcaggc tcacttacgt caagtgaaga tacccttacg gtggtgacag 3480
ctgaccacag ccacgtcttt actttcggcg gctatacccc ccgaggcaat tcaatctttg 3540
ggttggcgcc catgctttca gatactgata agaaaccttt tacagccatc ttgtatggta 3600
atgggcctgg gtataaggta gttggtggtg agagggagaa tgtatcaatg gtcgattacg 3660
cacataataa ctaccaagct cagtcagcag tacctctgag gcatgaaaca cacggcggag 3720
aggacgtagc agtattttca aaaggcccaa tggcccatct gctgcatggg gtacatgagc 3780
aaaattatgt gccccatgtg atggcatatg cagcctgcat cggagcaaat ctcgggcact 3840
gtgctcccgc ctcaagtctc aaagacaaaa cacacacttg tccaccttgc ccggcacctg 3900
aacttctggg cggcccgagc gtttttttgt tccctcctaa acctaaggac acgctcatga 3960
tcagccgcac gccagaggtt acctgtgtag tggtggatgt cagccacgag gatccggaag 4020
taaaattcaa ctggtatgta gatggggtgg aggttcacaa tgccaaaacc aagccacgag 4080
aggaacagta caatagtact taccgggtcg tgtctgtatt gaccgtcctg catcaggatt 4140
ggttgaacgg gaaagaatat aagtgcaagg tgagcaacaa agcacttccg gccccaatag 4200
agaaaacaat tagtaaagca aaaggacaac cacgggaacc gcaagtttat acactgccgc 4260
cctctcgaga cgagctgacc aaaaatcagg ttagccttac atgtttggtc aaggggttct 4320
acccgagtga tattgcagtg gaatgggaat ccaacggtca accagaaaat aactacaaaa 4380
ctactccgcc ggtgttggat tcagacggct ctttctttct gtatagcaaa ctcactgttg 4440
acaagtcaag atggcagcag ggcaatgtat ttagctgtag tgttatgcac gaagctcttc 4500
ataaccacta cacacaaaag tcactttctc tttccccagg aaaagacatc gatgacgatg 4560
acgatgatga cgacgacgat gaattcgata tcaagcttat cgataatcaa cctctggatt 4620
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agggacagca gagatccagt ttggttaatt aaggatctgc gatcgctccg gtgcccgtca 1800
gtgggcagag cgcacatcgc ccacagtccc cgagaagttg gggggagggg tcggcaattg 1860
aaccggtgcc tagagaaggt ggcgcggggt aaactgggaa agtgatgtcg tgtactggct 1920
ccgccttttt cccgagggtg ggggagaacc gtatataagt gcagtagtcg ccgtgaacgt 1980
tctttttcgc aacgggtttg ccgccagaac acagctgaag cttcgagggg ctcgcatctc 2040
tccttcacgc gcccgccgcc ctacctgagg ccgccatcca cgccggttga gtcgcgttct 2100
gccgcctccc gcctgtggtg cctcctgaac tgcgtccgcc gtctaggtaa gtttaaagct 2160
caggtcgaga ccgggccttt gtccggcgct cccttggagc ctacctagac tcagccggct 2220
ctccacgctt tgcctgaccc tgcttgctca actctacgtc tttgtttcgt tttctgttct 2280
gcgccgttac agatccaagc tgtgaccggc gcctaggatc cccgggtacc ggtcgtacgt 2340
tcgaagctag catgatttca ccattcttag tactggccat tggcacctgc cttactaact 2400
ccttagtgcc agagaaagag aaagacccca agtactggcg agaccaagcg caagagacac 2460
tgaaatatgc cctggagctt cagaagctca acaccaacgt ggctaagaat gtcatcatgt 2520
tcctgggaga tgggatgggt gtctccacag tgacggctgc ccgcatcctc aagggtcagc 2580
tccaccacaa ccctggggag gagaccaggc tggagatgga caagttcccc ttcgtggccc 2640
tctccaagac gtacaacacc aatgcccagg tccctgacag tgccggcacc gccaccgcct 2700
acctgtgtgg ggtgaaggcc aatgagggca ccgtgggggt aagcgcagcc actgagcgtt 2760
cccggtgcaa caccacccag gggaacgagg tcacctccat cctgcgctgg gccaaggacg 2820
ctgggaaatc tgtgggcatt gtgaccacca cgagagtgaa ccatgccacc cccagcgccg 2880
cctacgccca ctcggctgac cgggactggt actcagacaa cgagatgccc cctgaggcct 2940
tgagccaggg ctgtaaggac atcgcctacc agctcatgca taacatcagg gacattgacg 3000
tgatcatggg gggtggccgg aaatacatgt accccaagaa taaaactgat gtggagtatg 3060
agagtgacga gaaagccagg ggcacgaggc tggacggcct ggacctcgtt gacacctgga 3120
agagcttcaa accgagatac aagcactccc acttcatctg gaaccgcacg gaactcctga 3180
cccttgaccc ccacaatgtg gactacctat tgggtctctt cgagccaggg gacatgcagt 3240
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cggaccattc ccacgtcttc acatttggtg gatacacccc ccgtggcaac tctatctttg 3540
gtctggcccc catgctgagt gacacagaca agaagccctt cactgccatc ctgtatggca 3600
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ctcacaacaa ctaccaggcg cagtctgctg tgcccctgcg ccacgagacc cacggcgggg 3720
aggacgtggc cgtcttctcc aagggcccca tggcgcacct gctgcacggc gtccacgagc 3780
agaactacgt cccccacgtg atggcgtatg cagcctgcat cggggccaac ctcggccact 3840
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acgacgacga ttgagaattc gatatcaagc ttatcgataa tcaacctctg gattacaaaa 3960
tttgtgaaag attgactggt attcttaact atgttgctcc ttttacgcta tgtggatacg 4020
ctgctttaat gcctttgtat catgctattg cttcccgtat ggctttcatt ttctcctcct 4080
tgtataaatc ctggttgctg tctctttatg aggagttgtg gcccgttgtc aggcaacgtg 4140
gcgtggtgtg cactgtgttt gctgacgcaa cccccactgg ttggggcatt gccaccacct 4200
gtcagctcct ttccgggact ttcgctttcc ccctccctat tgccacggcg gaactcatcg 4260
ccgcctgcct tgcccgctgc tggacagggg ctcggctgtt gggcactgac aattccgtgg 4320
tgttgtcggg gaaatcatcg tcctttcctt ggctgctcgc ctgtgttgcc acctggattc 4380
tgcgcgggac gtccttctgc tacgtccctt cggccctcaa tccagcggac cttccttccc 4440
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ggatctccct ttgggccgcc tccccgcatc gataccgtcg acctcgatcg agacctagaa 4560
aaacatggag caatcacaag tagcaataca gcagctacca atgctgattg tgcctggcta 4620
gaagcacaag aggaggagga ggtgggtttt ccagtcacac ctcaggtacc tttaagacca 4680
atgacttaca aggcagctgt agatcttagc cactttttaa aagaaaaggg gggactggaa 4740
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tttggatggt gctacaagct agtaccagtt gagcaagaga aggtagaaga agccaatgaa 4920
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gaagtattag agtggaggtt tgacagccgc ctagcatttc atcacatggc ccgagagctg 5040
catccggact gtactgggtc tctctggtta gaccagatct gagcctggga gctctctggc 5100
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ttctattctg gggggtgggg tggggcagga cagcaagggg gaggattggg aagacaatag 5460
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ctattctttt gatttataag ggattttgcc gatttcggcc tattggttaa aaaatgagct 5940
gatttaacaa aaatttaacg cgaattaatt ctgtggaatg tgtgtcagtt agggtgtgga 6000
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ccgaggagca ggactgacac gtgctacgag atttcgattc caccgccgcc ttctatgaaa 6840
ggttgggctt cggaatcgtt ttccgggacg ccggctggat gatcctccag cgcggggatc 6900
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gtttgtccaa actcatcaat gtatcttatc atgtctgtat accgtcgacc tctagctaga 7080
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ctcctgttcc gaccctgccg cttaccggat acctgtccgc ctttctccct tcgggaagcg 7680
tggcgctttc tcatagctca cgctgtaggt atctcagttc ggtgtaggtc gttcgctcca 7740
agctgggctg tgtgcacgaa ccccccgttc agcccgaccg ctgcgcctta tccggtaact 7800
atcgtcttga gtccaacccg gtaagacacg acttatcgcc actggcagca gccactggta 7860
acaggattag cagagcgagg tatgtaggcg gtgctacaga gttcttgaag tggtggccta 7920
actacggcta cactagaaga acagtatttg gtatctgcgc tctgctgaag ccagttacct 7980
tcggaaaaag agttggtagc tcttgatccg gcaaacaaac caccgctggt agcggtggtt 8040
tttttgtttg caagcagcag attacgcgca gaaaaaaagg atctcaagaa gatcctttga 8100
tcttttctac ggggtctgac gctcagtgga acgaaaactc acgttaaggg attttggtca 8160
tgagattatc aaaaaggatc ttcacctaga tccttttaaa ttaaaaatga agttttaaat 8220
caatctaaag tatatatgag taaacttggt ctgacagtta ccaatgctta atcagtgagg 8280
cacctatctc agcgatctgt ctatttcgtt catccatagt tgcctgactc cccgtcgtgt 8340
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acccacgctc accggctcca gatttatcag caataaacca gccagccgga agggccgagc 8460
gcagaagtgg tcctgcaact ttatccgcct ccatccagtc tattaattgt tgccgggaag 8520
ctagagtaag tagttcgcca gttaatagtt tgcgcaacgt tgttgccatt gctacaggca 8580
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ggcgagttac atgatccccc atgttgtgca aaaaagcggt tagctccttc ggtcctccga 8700
tcgttgtcag aagtaagttg gccgcagtgt tatcactcat ggttatggca gcactgcata 8760
attctcttac tgtcatgcca tccgtaagat gcttttctgt gactggtgag tactcaacca 8820
agtcattctg agaatagtgt atgcggcgac cgagttgctc ttgcccggcg tcaatacggg 8880
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ggcgaaaact ctcaaggatc ttaccgctgt tgagatccag ttcgatgtaa cccactcgtg 9000
cacccaactg atcttcagca tcttttactt tcaccagcgt ttctgggtga gcaaaaacag 9060
gaaggcaaaa tgccgcaaaa aagggaataa gggcgacacg gaaatgttga atactcatac 9120
tcttcctttt tcaatattat tgaagcattt atcagggtta ttgtctcatg agcggataca 9180
tatttgaatg tatttagaaa aataaacaaa taggggttcc gcgcacattt ccccgaaaag 9240
tgccacctga cgtcgacgga tcgggagatc tcccgatccc ctatggtgca ctctcagtac 9300
aatctgctct gatgccgcat agttaagcca gtatctgctc cctgcttgtg tgttggaggt 9360
cgctgagtag tgcgcgagca aaatttaagc tacaacaagg caaggcttga ccgacaattg 9420
catgaagaat ctgcttaggg ttaggcgttt tgcgctgctt cgcgatgtac gggccagata 9480
tacgcgttga cattgattat tgactagtta ttaatagtaa tcaattacgg ggtcattagt 9540
tcatagccca tatatggagt tccgcgttac ataacttacg gtaaatggcc cgcctggctg 9600
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agtacatcaa gtgtatcata tgccaagtac gccccctatt gacgtcaatg acggtaaatg 9780
gcccgcctgg cattatgccc agtacatgac cttatgggac tttcctactt ggcagtacat 9840
ctacgtatta gtcatcgcta ttaccatggt gatgcggttt tggcagtaca tcaatgggcg 9900
tggatagcgg tttgactcac ggggatttcc aagtctccac cccattgacg tcaatgggag 9960
tttgttttgg caccaaaatc aacgggactt tccaaaatgt cgtaacaact ccgccccatt 10020
gacgcaaatg ggcggtaggc gtgtacggtg ggaggtctat ataagcagcg cgttttgcct 10080
<210> 19
<211> 10080
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-005, EF1a-RMP5
<400> 19
gtactgggtc tctctggtta gaccagatct gagcctggga gctctctggc taactaggga 60
acccactgct taagcctcaa taaagcttgc cttgagtgct tcaagtagtg tgtgcccgtc 120
tgttgtgtga ctctggtaac tagagatccc tcagaccctt ttagtcagtg tggaaaatct 180
ctagcagtgg cgcccgaaca gggacttgaa agcgaaaggg aaaccagagg agctctctcg 240
acgcaggact cggcttgctg aagcgcgcac ggcaagaggc gaggggcggc gactggtgag 300
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tattaagcgg gggagaatta gatcgcgatg ggaaaaaatt cggttaaggc cagggggaaa 420
gaaaaaatat aaattaaaac atatagtatg ggcaagcagg gagctagaac gattcgcagt 480
taatcctggc ctgttagaaa catcagaagg ctgtagacaa atactgggac agctacaacc 540
atcccttcag acaggatcag aagaacttag atcattatat aatacagtag caaccctcta 600
ttgtgtgcat caaaggatag agataaaaga caccaaggaa gctttagaca agatagagga 660
agagcaaaac aaaagtaaga ccaccgcaca gcaagcggcc gctgatcttc agacctggag 720
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gcatcaagca gctccaggca agaatcctgg ctgtggaaag atacctaaag gatcaacagc 1080
tcctggggat ttggggttgc tctggaaaac tcatttgcac cactgctgtg ccttggaatg 1140
ctagttggag taataaatct ctggaacaga tttggaatca cacgacctgg atggagtggg 1200
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atacaaacta aagaattaca aaaacaaatt acaaaaattc aaaattttcg ggtttattac 1740
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ctccacgctt tgcctgaccc tgcttgctca actctacgtc tttgtttcgt tttctgttct 2280
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tacaaatttt gaggaaaaat ccaaaggggt ttttcttgtt ggtagagggc ggacggatag 3360
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acggccctgg atacaaagta gtagggggtg aaagggaaaa cgtcagcatg gtggactatg 3660
cacacaataa ttatcaggcg cagtccgctg ttccgctgcg gcatgagact cacgggggag 3720
aggacgttgc tgtcttttcc aagggaccaa tggctcatct tctccatgga gtccatgagc 3780
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tggttcacgt agtgggccat cgccctgata gacggttttt cgccctttga cgttggagtc 5820
cacgttcttt aatagtggac tcttgttcca aactggaaca acactcaacc ctatctcggt 5880
ctattctttt gatttataag ggattttgcc gatttcggcc tattggttaa aaaatgagct 5940
gatttaacaa aaatttaacg cgaattaatt ctgtggaatg tgtgtcagtt agggtgtgga 6000
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic: RMP-006
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atcacgggca ccacgaaggc aaagcaaaac aggccctgca cgaagccgtt gaaatggatc 3420
gcgctatcgg tcaagccggc tccctgacga gtagtgaaga taccttgacc gtcgtcactg 3480
cggatcatag ccacgttttt acctttgggg gatacacccc caggggcaac tcaatttttg 3540
gacttgcacc gatgctcagc gacacagata aaaagccttt tactgcgatt ctgtatggca 3600
acggccctgg atacaaagta gtagggggtg aaagggaaaa cgtcagcatg gtggactatg 3660
cacacaataa ttatcaggcg cagtccgctg ttccgctgcg gcatgagact cacgggggag 3720
aggacgttgc tgtcttttcc aagggaccaa tggctcatct tctccatgga gtccatgagc 3780
aaaattatgt ccctcatgtc atggcatacg ctgcatgtat aggagcaaat ctcgggcact 3840
gtgcaccggc gtcctccgct ggatctttgg cggccgatcc cgcagccaca gcggcggctc 3900
tttacccttt gtcagtactc ttcgattcct cagactcatc agattcctcc gattcatccg 3960
attccagtga ctcctctgac agtagctgag aattcgatat caagcttatc gataatcaac 4020
ctctggatta caaaatttgt gaaagattga ctggtattct taactatgtt gctcctttta 4080
cgctatgtgg atacgctgct ttaatgcctt tgtatcatgc tattgcttcc cgtatggctt 4140
tcattttctc ctccttgtat aaatcctggt tgctgtctct ttatgaggag ttgtggcccg 4200
ttgtcaggca acgtggcgtg gtgtgcactg tgtttgctga cgcaaccccc actggttggg 4260
gcattgccac cacctgtcag ctcctttccg ggactttcgc tttccccctc cctattgcca 4320
cggcggaact catcgccgcc tgccttgccc gctgctggac aggggctcgg ctgttgggca 4380
ctgacaattc cgtggtgttg tcggggaaat catcgtcctt tccttggctg ctcgcctgtg 4440
ttgccacctg gattctgcgc gggacgtcct tctgctacgt cccttcggcc ctcaatccag 4500
cggaccttcc ttcccgcggc ctgctgccgg ctctgcggcc tcttccgcgt cttcgccttc 4560
gccctcagac gagtcggatc tccctttggg ccgcctcccc gcatcgatac cgtcgacctc 4620
gatcgagacc tagaaaaaca tggagcaatc acaagtagca atacagcagc taccaatgct 4680
gattgtgcct ggctagaagc acaagaggag gaggaggtgg gttttccagt cacacctcag 4740
gtacctttaa gaccaatgac ttacaaggca gctgtagatc ttagccactt tttaaaagaa 4800
aaggggggac tggaagggct aattcactcc caacgaagac aagatatcct tgatctgtgg 4860
atctaccaca cacaaggcta cttccctgat tggcagaact acacaccagg gccagggatc 4920
agatatccac tgacctttgg atggtgctac aagctagtac cagttgagca agagaaggta 4980
gaagaagcca atgaaggaga gaacacccgc ttgttacacc ctgtgagcct gcatgggatg 5040
gatgacccgg agagagaagt attagagtgg aggtttgaca gccgcctagc atttcatcac 5100
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cccttttagt cagtgtggaa aatctctagc agggcccgtt taaacccgct gatcagcctc 5340
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tctgagtagg tgtcattcta ttctgggggg tggggtgggg caggacagca agggggagga 5520
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gttaaaaaat gagctgattt aacaaaaatt taacgcgaat taattctgtg gaatgtgtgt 6060
cagttagggt gtggaaagtc cccaggctcc ccagcaggca gaagtatgca aagcatgcat 6120
ctcaattagt cagcaaccag gtgtggaaag tccccaggct ccccagcagg cagaagtatg 6180
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tatgcagagg ccgaggccgc ctctgcctct gagctattcc agaagtagtg aggaggcttt 6360
tttggaggcc taggcttttg caaaaagctc ccgggagctt gtatatccat tttcggatct 6420
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aggacgactt cgccggtgtg gtccgggacg acgtgaccct gttcatcagc gcggtccagg 6660
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ataatggtta caaataaagc aatagcatca caaatttcac aaataaagca tttttttcac 7080
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cgacctctag ctagagcttg gcgtaatcat ggtcatagct gtttcctgtg tgaaattgtt 7200
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cgttgctggc gtttttccat aggctccgcc cccctgacga gcatcacaaa aatcgacgct 7620
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gctccctcgt gcgctctcct gttccgaccc tgccgcttac cggatacctg tccgcctttc 7740
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cagcagccac tggtaacagg attagcagag cgaggtatgt aggcggtgct acagagttct 7980
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ctggtagcgg tggttttttt gtttgcaagc agcagattac gcgcagaaaa aaaggatctc 8160
aagaagatcc tttgatcttt tctacggggt ctgacgctca gtggaacgaa aactcacgtt 8220
aagggatttt ggtcatgaga ttatcaaaaa ggatcttcac ctagatcctt ttaaattaaa 8280
aatgaagttt taaatcaatc taaagtatat atgagtaaac ttggtctgac agttaccaat 8340
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gactccccgt cgtgtagata actacgatac gggagggctt accatctggc cccagtgctg 8460
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attgttgccg ggaagctaga gtaagtagtt cgccagttaa tagtttgcgc aacgttgttg 8640
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tgtaacccac tcgtgcaccc aactgatctt cagcatcttt tactttcacc agcgtttctg 9120
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tcatgagcgg atacatattt gaatgtattt agaaaaataa acaaataggg gttccgcgca 9300
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ttgtgtgttg gaggtcgctg agtagtgcgc gagcaaaatt taagctacaa caaggcaagg 9480
cttgaccgac aattgcatga agaatctgct tagggttagg cgttttgcgc tgcttcgcga 9540
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tacggggtca ttagttcata gcccatatat ggagttccgc gttacataac ttacggtaaa 9660
tggcccgcct ggctgaccgc ccaacgaccc ccgcccattg acgtcaataa tgacgtatgt 9720
tcccatagta acgccaatag ggactttcca ttgacgtcaa tgggtggagt atttacggta 9780
aactgcccac ttggcagtac atcaagtgta tcatatgcca agtacgcccc ctattgacgt 9840
caatgacggt aaatggcccg cctggcatta tgcccagtac atgaccttat gggactttcc 9900
tacttggcag tacatctacg tattagtcat cgctattacc atggtgatgc ggttttggca 9960
gtacatcaat gggcgtggat agcggtttga ctcacgggga tttccaagtc tccaccccat 10020
tgacgtcaat gggagtttgt tttggcacca aaatcaacgg gactttccaa aatgtcgtaa 10080
caactccgcc ccattgacgc aaatgggcgg taggcgtgta cggtgggagg tctatataag 10140
cagcgcgttt tgcct 10155
<210> 23
<211> 10092
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-000
<400> 23
gtactgggtc tctctggtta gaccagatct gagcctggga gctctctggc taactaggga 60
acccactgct taagcctcaa taaagcttgc cttgagtgct tcaagtagtg tgtgcccgtc 120
tgttgtgtga ctctggtaac tagagatccc tcagaccctt ttagtcagtg tggaaaatct 180
ctagcagtgg cgcccgaaca gggacttgaa agcgaaaggg aaaccagagg agctctctcg 240
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tattaagcgg gggagaatta gatcgcgatg ggaaaaaatt cggttaaggc cagggggaaa 420
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taatcctggc ctgttagaaa catcagaagg ctgtagacaa atactgggac agctacaacc 540
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gaggagatat gagggacaat tggagaagtg aattatataa atataaagta gtaaaaattg 780
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cagtgggaat aggagctttg ttccttgggt tcttgggagc agcaggaagc actatgggcg 900
cagcgtcaat gacgctgacg gtacaggcca gacaattatt gtctggtata gtgcagcagc 960
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gcatcaagca gctccaggca agaatcctgg ctgtggaaag atacctaaag gatcaacagc 1080
tcctggggat ttggggttgc tctggaaaac tcatttgcac cactgctgtg ccttggaatg 1140
ctagttggag taataaatct ctggaacaga tttggaatca cacgacctgg atggagtggg 1200
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agcaagaaaa gaatgaacaa gaattattgg aattagataa atgggcaagt ttgtggaatt 1320
ggtttaacat aacaaattgg ctgtggtata taaaattatt cataatgata gtaggaggct 1380
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gaatagaaga agaaggtgga gagagagaca gagacagatc cattcgatta gtgaacggat 1560
cggcactgcg tgcgccaatt ctgcagacaa atggcagtat tcatccacaa ttttaaaaga 1620
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atacaaacta aagaattaca aaaacaaatt acaaaaattc aaaattttcg ggtttattac 1740
agggacagca gagatccagt ttggttaatt aaggatctgc gatcgctccg gtgcccgtca 1800
gtgggcagag cgcacatcgc ccacagtccc cgagaagttg gggggagggg tcggcaattg 1860
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tctttttcgc aacgggtttg ccgccagaac acagctgaag cttcgagggg ctcgcatctc 2040
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caggtcgaga ccgggccttt gtccggcgct cccttggagc ctacctagac tcagccggct 2220
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ctcacaacaa ctaccaggcg cagtctgctg tgcccctgcg ccacgagacc cacggcgggg 3720
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tctaccccct gagcgtcctg ttctgagaat tcgatatcaa gcttatcgat aatcaacctc 3960
tggattacaa aatttgtgaa agattgactg gtattcttaa ctatgttgct ccttttacgc 4020
tatgtggata cgctgcttta atgcctttgt atcatgctat tgcttcccgt atggctttca 4080
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tcaggcaacg tggcgtggtg tgcactgtgt ttgctgacgc aacccccact ggttggggca 4200
ttgccaccac ctgtcagctc ctttccggga ctttcgcttt ccccctccct attgccacgg 4260
cggaactcat cgccgcctgc cttgcccgct gctggacagg ggctcggctg ttgggcactg 4320
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<220>
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cattttctcc tccttgtata aatcctggtt gctgtctctt tatgaggagt tgtggcccgt 4620
tgtcaggcaa cgtggcgtgg tgtgcactgt gtttgctgac gcaaccccca ctggttgggg 4680
cattgccacc acctgtcagc tcctttccgg gactttcgct ttccccctcc ctattgccac 4740
ggcggaactc atcgccgcct gccttgcccg ctgctggaca ggggctcggc tgttgggcac 4800
tgacaattcc gtggtgttgt cggggaaatc atcgtccttt ccttggctgc tcgcctgtgt 4860
tgccacctgg attctgcgcg ggacgtcctt ctgctacgtc ccttcggccc tcaatccagc 4920
ggaccttcct tcccgcggcc tgctgccggc tctgcggcct cttccgcgtc ttcgccttcg 4980
ccctcagacg agtcggatct ccctttgggc cgcctccccg catcgatacc gtcgacctcg 5040
atcgagacct agaaaaacat ggagcaatca caagtagcaa tacagcagct accaatgctg 5100
attgtgcctg gctagaagca caagaggagg aggaggtggg ttttccagtc acacctcagg 5160
tacctttaag accaatgact tacaaggcag ctgtagatct tagccacttt ttaaaagaaa 5220
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tctaccacac acaaggctac ttccctgatt ggcagaacta cacaccaggg ccagggatca 5340
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ccttttagtc agtgtggaaa atctctagca gggcccgttt aaacccgctg atcagcctcg 5760
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cttgattagg gtgatggttc acgtagtggg ccatcgccct gatagacggt ttttcgccct 6300
ttgacgttgg agtccacgtt ctttaatagt ggactcttgt tccaaactgg aacaacactc 6360
aaccctatct cggtctattc ttttgattta taagggattt tgccgatttc ggcctattgg 6420
ttaaaaaatg agctgattta acaaaaattt aacgcgaatt aattctgtgg aatgtgtgtc 6480
agttagggtg tggaaagtcc ccaggctccc cagcaggcag aagtatgcaa agcatgcatc 6540
tcaattagtc agcaaccagg tgtggaaagt ccccaggctc cccagcaggc agaagtatgc 6600
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cgtgcacttc gtggccgagg agcaggactg acacgtgcta cgagatttcg attccaccgc 7320
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ccagcgcggg gatctcatgc tggagttctt cgcccacccc aacttgttta ttgcagctta 7440
taatggttac aaataaagca atagcatcac aaatttcaca aataaagcat ttttttcact 7500
gcattctagt tgtggtttgt ccaaactcat caatgtatct tatcatgtct gtataccgtc 7560
gacctctagc tagagcttgg cgtaatcatg gtcatagctg tttcctgtgt gaaattgtta 7620
tccgctcaca attccacaca acatacgagc cggaagcata aagtgtaaag cctggggtgc 7680
ctaatgagtg agctaactca cattaattgc gttgcgctca ctgcccgctt tccagtcggg 7740
aaacctgtcg tgccagctgc attaatgaat cggccaacgc gcggggagag gcggtttgcg 7800
tattgggcgc tcttccgctt cctcgctcac tgactcgctg cgctcggtcg ttcggctgcg 7860
gcgagcggta tcagctcact caaaggcggt aatacggtta tccacagaat caggggataa 7920
cgcaggaaag aacatgtgag caaaaggcca gcaaaaggcc aggaaccgta aaaaggccgc 7980
gttgctggcg tttttccata ggctccgccc ccctgacgag catcacaaaa atcgacgctc 8040
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ttcccaacga tcaaggcgag ttacatgatc ccccatgttg tgcaaaaaag cggttagctc 9180
cttcggtcct ccgatcgttg tcagaagtaa gttggccgca gtgttatcac tcatggttat 9240
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aaaacgttct tcggggcgaa aactctcaag gatcttaccg ctgttgagat ccagttcgat 9480
gtaacccact cgtgcaccca actgatcttc agcatctttt actttcacca gcgtttctgg 9540
gtgagcaaaa acaggaaggc aaaatgccgc aaaaaaggga ataagggcga cacggaaatg 9600
ttgaatactc atactcttcc tttttcaata ttattgaagc atttatcagg gttattgtct 9660
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atttccccga aaagtgccac ctgacgtcga cggatcggga gatctcccga tcccctatgg 9780
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aactccgccc cattgacgca aatgggcggt aggcgtgtac ggtgggaggt ctatataagc 10560
agcgcgtttt gcct 10574
<210> 27
<211> 524
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(524)
<223> >BAI45269.1 alkaline phosphatase, liver/bone/kidney, partial
[synthetic construct]
<400> 27
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Tyr Met Tyr Pro Lys Asn Lys Thr Asp Val Glu Tyr Glu Ser Asp Glu
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Lys Ala Arg Gly Thr Arg Leu Asp Gly Leu Asp Leu Val Asp Thr Trp
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260 265 270
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275 280 285
Leu Phe Glu Pro Gly Asp Met Gln Tyr Glu Leu Asn Arg Asn Asn Val
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Arg Lys Asn Pro Lys Gly Phe Phe Leu Leu Val Glu Gly Gly Arg Ile
325 330 335
Asp His Gly His His Glu Gly Lys Ala Lys Gln Ala Leu His Glu Ala
340 345 350
Val Glu Met Asp Arg Ala Ile Gly Gln Ala Gly Ser Leu Thr Ser Ser
355 360 365
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Met Val Asp Tyr Ala His Asn Asn Tyr Gln Ala Gln Ser Ala Val Pro
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Gly Pro Met Ala His Leu Leu His Gly Val His Glu Gln Asn Tyr Val
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Pro His Val Met Ala Tyr Ala Ala Cys Ile Gly Ala Asn Leu Gly His
485 490 495
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Leu Ala Leu Ala Leu Tyr Pro Leu Ser Val Leu Phe
515 520
<210> 28
<211> 524
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(524)
<223> >AAI10910.2 Alkaline phosphatase, liver/bone/kidney [Homo
sapiens]
<400> 28
Met Ile Ser Pro Phe Leu Val Leu Ala Ile Gly Thr Cys Leu Thr Asn
1 5 10 15
Ser Leu Val Pro Glu Lys Glu Lys Asp Pro Lys Tyr Trp Arg Asp Gln
20 25 30
Ala Gln Glu Thr Leu Lys Tyr Ala Leu Glu Leu Gln Lys Leu Asn Thr
35 40 45
Asn Val Ala Lys Asn Val Ile Met Phe Leu Gly Asp Gly Met Gly Val
50 55 60
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65 70 75 80
Pro Gly Glu Glu Thr Arg Leu Glu Met Asp Lys Phe Pro Phe Val Ala
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Thr Ala Thr Ala Tyr Leu Cys Gly Val Lys Ala Asn Glu Gly Thr Val
115 120 125
Gly Val Ser Ala Ala Thr Glu Arg Ser Arg Cys Asn Thr Thr Gln Gly
130 135 140
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145 150 155 160
Val Gly Ile Val Thr Thr Thr Arg Val Asn His Ala Thr Pro Ser Ala
165 170 175
Ala Tyr Ala His Ser Ala Asp Arg Asp Trp Tyr Ser Asp Asn Glu Met
180 185 190
Pro Pro Glu Ala Leu Ser Gln Gly Cys Lys Asp Ile Ala Tyr Gln Leu
195 200 205
Met His Asn Ile Arg Asp Ile Asp Val Ile Met Gly Gly Gly Arg Lys
210 215 220
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225 230 235 240
Lys Ala Arg Gly Thr Arg Leu Asp Gly Leu Asp Leu Val Asp Thr Trp
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
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325 330 335
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Met Val Asp Tyr Ala His Asn Asn Tyr Gln Ala Gln Ser Ala Val Pro
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<210> 29
<211> 524
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(524)
<223> >AKI72035.1 ALPL, partial [synthetic construct]
<400> 29
Met Ile Ser Pro Phe Leu Val Leu Ala Ile Gly Thr Cys Leu Thr Asn
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Lys Ala Arg Gly Thr Arg Leu Asp Gly Leu Asp Leu Val Asp Thr Trp
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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420 425 430
Met Val Asp Tyr Ala His Asn Asn Tyr Gln Ala Gln Ser Ala Val Pro
435 440 445
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Leu Ala Leu Ala Leu Tyr Pro Leu Ser Val Leu Phe
515 520
<210> 30
<211> 524
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(524)
<223> >BAG35549.1 unnamed protein product [Homo sapiens]
<400> 30
Met Ile Ser Pro Phe Leu Val Leu Ala Ile Gly Thr Cys Leu Thr Asn
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50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Val Gly Ile Val Thr Thr Thr Arg Val Asn His Ala Thr Pro Ser Ala
165 170 175
Ala Tyr Ala His Ser Ala Asp Arg Asp Trp Tyr Ser Asp Asn Glu Met
180 185 190
Pro Pro Glu Ala Leu Ser Gln Gly Cys Lys Asp Ile Ala Tyr Gln Leu
195 200 205
Met His Asn Ile Arg Asp Ile Asp Val Ile Met Gly Gly Gly Arg Lys
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Tyr Met Tyr Pro Lys Asn Lys Thr Asp Val Glu Tyr Glu Ser Asp Glu
225 230 235 240
Lys Ala Arg Gly Thr Arg Leu Asp Gly Leu Asp Leu Val Asp Thr Trp
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Lys Ser Phe Lys Pro Arg His Lys His Ser His Phe Ile Trp Asn Arg
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Thr Asp Pro Ser Leu Ser Glu Met Val Val Val Ala Ile Gln Ile Leu
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Arg Lys Asn Pro Lys Gly Phe Phe Leu Leu Val Glu Gly Gly Arg Ile
325 330 335
Asp His Gly His His Glu Gly Lys Ala Lys Gln Ala Leu His Glu Ala
340 345 350
Val Glu Met Asp Arg Ala Ile Gly Gln Ala Gly Ser Leu Thr Ser Ser
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<213> Homo sapiens
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<221> SITE
<222> (1)..(602)
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435 440 445
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450 455 460
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100 105 110
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Asp Val Glu Tyr Glu Ile Asp Glu Lys Ala Arg Gly Thr Arg Leu Asp
245 250 255
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260 265 270
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20
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(20)
<223> Secretion Signal peptide 8 mIgKVIII - Mouse Ig kappa light chain
V-III region
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Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
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Gly Ser Thr Gly
20
<210> 41
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 41
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Ala Ala
20
<210> 42
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(19)
<223> Secretion Signal peptide 10 Alpha-lactalbumin
<400> 42
Met Met Ser Phe Val Ser Leu Leu Leu Val Gly Ile Leu Phe His Ala
1 5 10 15
Thr Gln Ala
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(17)
<223> Secretion Signal peptide 11 - SEAP - Native secreted alkaline
phosphatase
<400> 43
Met Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Leu Arg Leu Gln Leu Ser Leu
1 5 10 15
Gly
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<211> 521
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-005 with Secretion Signal peptide 1 IgG2H
<400> 44
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
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Trp Lys Ser Phe Lys Pro Arg Tyr Lys His Ser His Phe Ile Trp Asn
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 45
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Gly Gly Arg Lys Tyr Met Tyr Pro Lys Asn Lys Thr Asp Val Glu Tyr
225 230 235 240
Glu Ser Asp Glu Lys Ala Arg Gly Thr Arg Leu Asp Gly Leu Asp Leu
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Val Asp Thr Trp Lys Ser Phe Lys Pro Arg Tyr Lys His Ser His Phe
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Ile Trp Asn Arg Thr Glu Leu Leu Thr Leu Asp Pro His Asn Val Asp
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Tyr Leu Leu Gly Leu Phe Glu Pro Gly Asp Met Gln Tyr Glu Leu Asn
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Ile Gln Ile Leu Arg Lys Asn Pro Lys Gly Phe Phe Leu Leu Val Glu
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Gly Gly Arg Ile Asp His Gly His His Glu Gly Lys Ala Lys Gln Ala
340 345 350
Leu His Glu Ala Val Glu Met Asp Arg Ala Ile Gly Gln Ala Gly Ser
355 360 365
Leu Thr Ser Ser Glu Asp Thr Leu Thr Val Val Thr Ala Asp His Ser
370 375 380
His Val Phe Thr Phe Gly Gly Tyr Thr Pro Arg Gly Asn Ser Ile Phe
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Gly Leu Ala Pro Met Leu Ser Asp Thr Asp Lys Lys Pro Phe Thr Ala
405 410 415
Ile Leu Tyr Gly Asn Gly Pro Gly Tyr Lys Val Val Gly Gly Glu Arg
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435 440 445
Ser Ala Val Pro Leu Arg His Glu Thr His Gly Gly Glu Asp Val Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-005 with Secretion Signal Peptide 3 huIgKVIII-AA
(EF1a-hIgKVIII-AA-RMP5)
<400> 46
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Leu Arg Gly Ala Arg Cys Ala Ala Val Pro Glu Lys Glu Lys Asp Pro
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Lys Tyr Trp Arg Asp Gln Ala Gln Glu Thr Leu Lys Tyr Ala Leu Glu
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Gly Asp Gly Met Gly Val Ser Thr Val Thr Ala Ala Arg Ile Leu Lys
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Lys Phe Pro Phe Val Ala Leu Ser Lys Thr Tyr Asn Thr Asn Ala Gln
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Cys Asn Thr Thr Gln Gly Asn Glu Val Thr Ser Ile Leu Arg Trp Ala
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His Ala Thr Pro Ser Ala Ala Tyr Ala His Ser Ala Asp Arg Asp Trp
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Tyr Ser Asp Asn Glu Met Pro Pro Glu Ala Leu Ser Gln Gly Cys Lys
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Asp Ile Ala Tyr Gln Leu Met His Asn Ile Arg Asp Ile Asp Val Ile
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Met Gly Gly Gly Arg Lys Tyr Met Tyr Pro Lys Asn Lys Thr Asp Val
225 230 235 240
Glu Tyr Glu Ser Asp Glu Lys Ala Arg Gly Thr Arg Leu Asp Gly Leu
245 250 255
Asp Leu Val Asp Thr Trp Lys Ser Phe Lys Pro Arg Tyr Lys His Ser
260 265 270
His Phe Ile Trp Asn Arg Thr Glu Leu Leu Thr Leu Asp Pro His Asn
275 280 285
Val Asp Tyr Leu Leu Gly Leu Phe Glu Pro Gly Asp Met Gln Tyr Glu
290 295 300
Leu Asn Arg Asn Asn Val Thr Asp Pro Ser Leu Ser Glu Met Val Val
305 310 315 320
Val Ala Ile Gln Ile Leu Arg Lys Asn Pro Lys Gly Phe Phe Leu Leu
325 330 335
Val Glu Gly Gly Arg Ile Asp His Gly His His Glu Gly Lys Ala Lys
340 345 350
Gln Ala Leu His Glu Ala Val Glu Met Asp Arg Ala Ile Gly Gln Ala
355 360 365
Gly Ser Leu Thr Ser Ser Glu Asp Thr Leu Thr Val Val Thr Ala Asp
370 375 380
His Ser His Val Phe Thr Phe Gly Gly Tyr Thr Pro Arg Gly Asn Ser
385 390 395 400
Ile Phe Gly Leu Ala Pro Met Leu Ser Asp Thr Asp Lys Lys Pro Phe
405 410 415
Thr Ala Ile Leu Tyr Gly Asn Gly Pro Gly Tyr Lys Val Val Gly Gly
420 425 430
Glu Arg Glu Asn Val Ser Met Val Asp Tyr Ala His Asn Asn Tyr Gln
435 440 445
Ala Gln Ser Ala Val Pro Leu Arg His Glu Thr His Gly Gly Glu Asp
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Val Ala Val Phe Ser Lys Gly Pro Met Ala His Leu Leu His Gly Val
465 470 475 480
His Glu Gln Asn Tyr Val Pro His Val Met Ala Tyr Ala Ala Cys Ile
485 490 495
Gly Ala Asn Leu Gly His Cys Ala Pro Ala Ser Ser Asp Ser Ser Asp
500 505 510
Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser
515 520 525
<210> 47
<211> 525
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-005 with Secretion Signal Peptide 4 - huCD33tPA
<400> 47
Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro Ser Val Pro Glu Lys Glu Lys Asp Pro Lys
20 25 30
Tyr Trp Arg Asp Gln Ala Gln Glu Thr Leu Lys Tyr Ala Leu Glu Leu
35 40 45
Gln Lys Leu Asn Thr Asn Val Ala Lys Asn Val Ile Met Phe Leu Gly
50 55 60
Asp Gly Met Gly Val Ser Thr Val Thr Ala Ala Arg Ile Leu Lys Gly
65 70 75 80
Gln Leu His His Asn Pro Gly Glu Glu Thr Arg Leu Glu Met Asp Lys
85 90 95
Phe Pro Phe Val Ala Leu Ser Lys Thr Tyr Asn Thr Asn Ala Gln Val
100 105 110
Pro Asp Ser Ala Gly Thr Ala Thr Ala Tyr Leu Cys Gly Val Lys Ala
115 120 125
Asn Glu Gly Thr Val Gly Val Ser Ala Ala Thr Glu Arg Ser Arg Cys
130 135 140
Asn Thr Thr Gln Gly Asn Glu Val Thr Ser Ile Leu Arg Trp Ala Lys
145 150 155 160
Asp Ala Gly Lys Ser Val Gly Ile Val Thr Thr Thr Arg Val Asn His
165 170 175
Ala Thr Pro Ser Ala Ala Tyr Ala His Ser Ala Asp Arg Asp Trp Tyr
180 185 190
Ser Asp Asn Glu Met Pro Pro Glu Ala Leu Ser Gln Gly Cys Lys Asp
195 200 205
Ile Ala Tyr Gln Leu Met His Asn Ile Arg Asp Ile Asp Val Ile Met
210 215 220
Gly Gly Gly Arg Lys Tyr Met Tyr Pro Lys Asn Lys Thr Asp Val Glu
225 230 235 240
Tyr Glu Ser Asp Glu Lys Ala Arg Gly Thr Arg Leu Asp Gly Leu Asp
245 250 255
Leu Val Asp Thr Trp Lys Ser Phe Lys Pro Arg Tyr Lys His Ser His
260 265 270
Phe Ile Trp Asn Arg Thr Glu Leu Leu Thr Leu Asp Pro His Asn Val
275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Ala Ile Gln Ile Leu Arg Lys Asn Pro Lys Gly Phe Phe Leu Leu Val
325 330 335
Glu Gly Gly Arg Ile Asp His Gly His His Glu Gly Lys Ala Lys Gln
340 345 350
Ala Leu His Glu Ala Val Glu Met Asp Arg Ala Ile Gly Gln Ala Gly
355 360 365
Ser Leu Thr Ser Ser Glu Asp Thr Leu Thr Val Val Thr Ala Asp His
370 375 380
Ser His Val Phe Thr Phe Gly Gly Tyr Thr Pro Arg Gly Asn Ser Ile
385 390 395 400
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435 440 445
Gln Ser Ala Val Pro Leu Arg His Glu Thr His Gly Gly Glu Asp Val
450 455 460
Ala Val Phe Ser Lys Gly Pro Met Ala His Leu Leu His Gly Val His
465 470 475 480
Glu Gln Asn Tyr Val Pro His Val Met Ala Tyr Ala Ala Cys Ile Gly
485 490 495
Ala Asn Leu Gly His Cys Ala Pro Ala Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser
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Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser
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<210> 48
<211> 527
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-005 with Secretion Signal Peptide 5 huCD33tPA -AA
<400> 48
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370 375 380
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385 390 395 400
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435 440 445
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500 505 510
Asp Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser
515 520 525
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<211> 523
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-005 with Secretion Signal Peptide 6 -
Secrecon(EF1a-Secrecon-RMP5)
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100 105 110
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210 215 220
Gly Arg Lys Tyr Met Tyr Pro Lys Asn Lys Thr Asp Val Glu Tyr Glu
225 230 235 240
Ser Asp Glu Lys Ala Arg Gly Thr Arg Leu Asp Gly Leu Asp Leu Val
245 250 255
Asp Thr Trp Lys Ser Phe Lys Pro Arg Tyr Lys His Ser His Phe Ile
260 265 270
Trp Asn Arg Thr Glu Leu Leu Thr Leu Asp Pro His Asn Val Asp Tyr
275 280 285
Leu Leu Gly Leu Phe Glu Pro Gly Asp Met Gln Tyr Glu Leu Asn Arg
290 295 300
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305 310 315 320
Gln Ile Leu Arg Lys Asn Pro Lys Gly Phe Phe Leu Leu Val Glu Gly
325 330 335
Gly Arg Ile Asp His Gly His His Glu Gly Lys Ala Lys Gln Ala Leu
340 345 350
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435 440 445
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Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser
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<211> 525
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-005 with Secretion Signal Peptide 7 Secrecon-AA
(EF1a-Secrecon-AA-RMP5)
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225 230 235 240
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Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-005 with Secretion Signal Peptide 8 - mIgKVIII
(EF1a-mIgKVIII-AA-RMP5)
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
Ser Ala Ala Tyr Ala His Ser Ala Asp Arg Asp Trp Tyr Ser Asp Asn
180 185 190
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195 200 205
Gln Leu Met His Asn Ile Arg Asp Ile Asp Val Ile Met Gly Gly Gly
210 215 220
Arg Lys Tyr Met Tyr Pro Lys Asn Lys Thr Asp Val Glu Tyr Glu Ser
225 230 235 240
Asp Glu Lys Ala Arg Gly Thr Arg Leu Asp Gly Leu Asp Leu Val Asp
245 250 255
Thr Trp Lys Ser Phe Lys Pro Arg Tyr Lys His Ser His Phe Ile Trp
260 265 270
Asn Arg Thr Glu Leu Leu Thr Leu Asp Pro His Asn Val Asp Tyr Leu
275 280 285
Leu Gly Leu Phe Glu Pro Gly Asp Met Gln Tyr Glu Leu Asn Arg Asn
290 295 300
Asn Val Thr Asp Pro Ser Leu Ser Glu Met Val Val Val Ala Ile Gln
305 310 315 320
Ile Leu Arg Lys Asn Pro Lys Gly Phe Phe Leu Leu Val Glu Gly Gly
325 330 335
Arg Ile Asp His Gly His His Glu Gly Lys Ala Lys Gln Ala Leu His
340 345 350
Glu Ala Val Glu Met Asp Arg Ala Ile Gly Gln Ala Gly Ser Leu Thr
355 360 365
Ser Ser Glu Asp Thr Leu Thr Val Val Thr Ala Asp His Ser His Val
370 375 380
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405 410 415
Tyr Gly Asn Gly Pro Gly Tyr Lys Val Val Gly Gly Glu Arg Glu Asn
420 425 430
Val Ser Met Val Asp Tyr Ala His Asn Asn Tyr Gln Ala Gln Ser Ala
435 440 445
Val Pro Leu Arg His Glu Thr His Gly Gly Glu Asp Val Ala Val Phe
450 455 460
Ser Lys Gly Pro Met Ala His Leu Leu His Gly Val His Glu Gln Asn
465 470 475 480
Tyr Val Pro His Val Met Ala Tyr Ala Ala Cys Ile Gly Ala Asn Leu
485 490 495
Gly His Cys Ala Pro Ala Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser
500 505 510
Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser
515 520
<210> 52
<211> 524
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-005 with Secretion Signal Peptide 9 mIgKVIII -AA
<400> 52
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35 40 45
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50 55 60
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Ala Tyr Gln Leu Met His Asn Ile Arg Asp Ile Asp Val Ile Met Gly
210 215 220
Gly Gly Arg Lys Tyr Met Tyr Pro Lys Asn Lys Thr Asp Val Glu Tyr
225 230 235 240
Glu Ser Asp Glu Lys Ala Arg Gly Thr Arg Leu Asp Gly Leu Asp Leu
245 250 255
Val Asp Thr Trp Lys Ser Phe Lys Pro Arg Tyr Lys His Ser His Phe
260 265 270
Ile Trp Asn Arg Thr Glu Leu Leu Thr Leu Asp Pro His Asn Val Asp
275 280 285
Tyr Leu Leu Gly Leu Phe Glu Pro Gly Asp Met Gln Tyr Glu Leu Asn
290 295 300
Arg Asn Asn Val Thr Asp Pro Ser Leu Ser Glu Met Val Val Val Ala
305 310 315 320
Ile Gln Ile Leu Arg Lys Asn Pro Lys Gly Phe Phe Leu Leu Val Glu
325 330 335
Gly Gly Arg Ile Asp His Gly His His Glu Gly Lys Ala Lys Gln Ala
340 345 350
Leu His Glu Ala Val Glu Met Asp Arg Ala Ile Gly Gln Ala Gly Ser
355 360 365
Leu Thr Ser Ser Glu Asp Thr Leu Thr Val Val Thr Ala Asp His Ser
370 375 380
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385 390 395 400
Gly Leu Ala Pro Met Leu Ser Asp Thr Asp Lys Lys Pro Phe Thr Ala
405 410 415
Ile Leu Tyr Gly Asn Gly Pro Gly Tyr Lys Val Val Gly Gly Glu Arg
420 425 430
Glu Asn Val Ser Met Val Asp Tyr Ala His Asn Asn Tyr Gln Ala Gln
435 440 445
Ser Ala Val Pro Leu Arg His Glu Thr His Gly Gly Glu Asp Val Ala
450 455 460
Val Phe Ser Lys Gly Pro Met Ala His Leu Leu His Gly Val His Glu
465 470 475 480
Gln Asn Tyr Val Pro His Val Met Ala Tyr Ala Ala Cys Ile Gly Ala
485 490 495
Asn Leu Gly His Cys Ala Pro Ala Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser
500 505 510
Asp Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser
515 520
<210> 53
<211> 521
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-005 with Secretion Signal Peptide 10 -
Alpha-lactalbumin(EF1a-aLA-RMP5)
<400> 53
Met Met Ser Phe Val Ser Leu Leu Leu Val Gly Ile Leu Phe His Ala
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Gly Thr Ala Thr Ala Tyr Leu Cys Gly Val Lys Ala Asn Glu Gly Thr
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130 135 140
Gly Asn Glu Val Thr Ser Ile Leu Arg Trp Ala Lys Asp Ala Gly Lys
145 150 155 160
Ser Val Gly Ile Val Thr Thr Thr Arg Val Asn His Ala Thr Pro Ser
165 170 175
Ala Ala Tyr Ala His Ser Ala Asp Arg Asp Trp Tyr Ser Asp Asn Glu
180 185 190
Met Pro Pro Glu Ala Leu Ser Gln Gly Cys Lys Asp Ile Ala Tyr Gln
195 200 205
Leu Met His Asn Ile Arg Asp Ile Asp Val Ile Met Gly Gly Gly Arg
210 215 220
Lys Tyr Met Tyr Pro Lys Asn Lys Thr Asp Val Glu Tyr Glu Ser Asp
225 230 235 240
Glu Lys Ala Arg Gly Thr Arg Leu Asp Gly Leu Asp Leu Val Asp Thr
245 250 255
Trp Lys Ser Phe Lys Pro Arg Tyr Lys His Ser His Phe Ile Trp Asn
260 265 270
Arg Thr Glu Leu Leu Thr Leu Asp Pro His Asn Val Asp Tyr Leu Leu
275 280 285
Gly Leu Phe Glu Pro Gly Asp Met Gln Tyr Glu Leu Asn Arg Asn Asn
290 295 300
Val Thr Asp Pro Ser Leu Ser Glu Met Val Val Val Ala Ile Gln Ile
305 310 315 320
Leu Arg Lys Asn Pro Lys Gly Phe Phe Leu Leu Val Glu Gly Gly Arg
325 330 335
Ile Asp His Gly His His Glu Gly Lys Ala Lys Gln Ala Leu His Glu
340 345 350
Ala Val Glu Met Asp Arg Ala Ile Gly Gln Ala Gly Ser Leu Thr Ser
355 360 365
Ser Glu Asp Thr Leu Thr Val Val Thr Ala Asp His Ser His Val Phe
370 375 380
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385 390 395 400
Pro Met Leu Ser Asp Thr Asp Lys Lys Pro Phe Thr Ala Ile Leu Tyr
405 410 415
Gly Asn Gly Pro Gly Tyr Lys Val Val Gly Gly Glu Arg Glu Asn Val
420 425 430
Ser Met Val Asp Tyr Ala His Asn Asn Tyr Gln Ala Gln Ser Ala Val
435 440 445
Pro Leu Arg His Glu Thr His Gly Gly Glu Asp Val Ala Val Phe Ser
450 455 460
Lys Gly Pro Met Ala His Leu Leu His Gly Val His Glu Gln Asn Tyr
465 470 475 480
Val Pro His Val Met Ala Tyr Ala Ala Cys Ile Gly Ala Asn Leu Gly
485 490 495
His Cys Ala Pro Ala Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser
500 505 510
Asp Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser
515 520
<210> 54
<211> 519
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-005 with Secretion Signal Peptide 11 SEAP -
Native secreted alkaline phosphatase (EF1a-IgG2H-RMP5)
<400> 54
Met Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Leu Arg Leu Gln Leu Ser Leu
1 5 10 15
Gly Val Pro Glu Lys Glu Lys Asp Pro Lys Tyr Trp Arg Asp Gln Ala
20 25 30
Gln Glu Thr Leu Lys Tyr Ala Leu Glu Leu Gln Lys Leu Asn Thr Asn
35 40 45
Val Ala Lys Asn Val Ile Met Phe Leu Gly Asp Gly Met Gly Val Ser
50 55 60
Thr Val Thr Ala Ala Arg Ile Leu Lys Gly Gln Leu His His Asn Pro
65 70 75 80
Gly Glu Glu Thr Arg Leu Glu Met Asp Lys Phe Pro Phe Val Ala Leu
85 90 95
Ser Lys Thr Tyr Asn Thr Asn Ala Gln Val Pro Asp Ser Ala Gly Thr
100 105 110
Ala Thr Ala Tyr Leu Cys Gly Val Lys Ala Asn Glu Gly Thr Val Gly
115 120 125
Val Ser Ala Ala Thr Glu Arg Ser Arg Cys Asn Thr Thr Gln Gly Asn
130 135 140
Glu Val Thr Ser Ile Leu Arg Trp Ala Lys Asp Ala Gly Lys Ser Val
145 150 155 160
Gly Ile Val Thr Thr Thr Arg Val Asn His Ala Thr Pro Ser Ala Ala
165 170 175
Tyr Ala His Ser Ala Asp Arg Asp Trp Tyr Ser Asp Asn Glu Met Pro
180 185 190
Pro Glu Ala Leu Ser Gln Gly Cys Lys Asp Ile Ala Tyr Gln Leu Met
195 200 205
His Asn Ile Arg Asp Ile Asp Val Ile Met Gly Gly Gly Arg Lys Tyr
210 215 220
Met Tyr Pro Lys Asn Lys Thr Asp Val Glu Tyr Glu Ser Asp Glu Lys
225 230 235 240
Ala Arg Gly Thr Arg Leu Asp Gly Leu Asp Leu Val Asp Thr Trp Lys
245 250 255
Ser Phe Lys Pro Arg Tyr Lys His Ser His Phe Ile Trp Asn Arg Thr
260 265 270
Glu Leu Leu Thr Leu Asp Pro His Asn Val Asp Tyr Leu Leu Gly Leu
275 280 285
Phe Glu Pro Gly Asp Met Gln Tyr Glu Leu Asn Arg Asn Asn Val Thr
290 295 300
Asp Pro Ser Leu Ser Glu Met Val Val Val Ala Ile Gln Ile Leu Arg
305 310 315 320
Lys Asn Pro Lys Gly Phe Phe Leu Leu Val Glu Gly Gly Arg Ile Asp
325 330 335
His Gly His His Glu Gly Lys Ala Lys Gln Ala Leu His Glu Ala Val
340 345 350
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355 360 365
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385 390 395 400
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405 410 415
Gly Pro Gly Tyr Lys Val Val Gly Gly Glu Arg Glu Asn Val Ser Met
420 425 430
Val Asp Tyr Ala His Asn Asn Tyr Gln Ala Gln Ser Ala Val Pro Leu
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Arg His Glu Thr His Gly Gly Glu Asp Val Ala Val Phe Ser Lys Gly
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Pro Met Ala His Leu Leu His Gly Val His Glu Gln Asn Tyr Val Pro
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His Val Met Ala Tyr Ala Ala Cys Ile Gly Ala Asn Leu Gly His Cys
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Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser
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gcatggtgga ctatgcacac aataattatc aggcgcagtc cgctgttccg ctgcggcatg 3720
agactcacgg gggagaggac gttgctgtct tttccaaggg accaatggct catcttctcc 3780
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cgctatgtgg atacgctgct ttaatgcctt tgtatcatgc tattgcttcc cgtatggctt 4080
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<210> 57
<211> 10101
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP005-huIgKVIII-AA (EF1a-hIgKVIII-AA-RMP5)
<400> 57
gtactgggtc tctctggtta gaccagatct gagcctggga gctctctggc taactaggga 60
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tcctggggat ttggggttgc tctggaaaac tcatttgcac cactgctgtg ccttggaatg 1140
ctagttggag taataaatct ctggaacaga tttggaatca cacgacctgg atggagtggg 1200
acagagaaat taacaattac acaagcttaa tacactcctt aattgaagaa tcgcaaaacc 1260
agcaagaaaa gaatgaacaa gaattattgg aattagataa atgggcaagt ttgtggaatt 1320
ggtttaacat aacaaattgg ctgtggtata taaaattatt cataatgata gtaggaggct 1380
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<210> 60
<211> 10092
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP005-Secrecon(EF1a-Secrecon-RMP5)
<400> 60
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<213> Artificial Sequence
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<400> 61
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(EF1a-mIgKVIII-AA-RMP5)
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tcttgaaagg gcagctgcac cataacccag gcgaagaaac gaggctggag atggacaaat 2640
ttccattcgt ggcgctttct aagacctaca acactaacgc ccaggtccct gactcagctg 2700
gtacggccac tgcctacctt tgtggagtga aggcaaatga ggggactgtt ggtgtttccg 2760
cagctactga gagatctcgg tgtaatacga ctcaaggtaa tgaagttaca tccatactcc 2820
gatgggcaaa agacgcgggc aaatctgttg ggattgttac aactactagg gtgaaccatg 2880
cgacaccctc tgcagcttat gcgcacagtg ccgaccgaga ctggtattca gataatgaga 2940
tgccacccga ggcccttagc cagggctgca aggacatagc ctatcaattg atgcacaata 3000
tcagagacat agacgttata atgggtggtg gtcgcaagta catgtacccc aaaaacaaaa 3060
ccgacgtaga gtatgaatcc gatgaaaaag ctaggggcac cagactcgac ggacttgatc 3120
tggttgatac atggaaatcc tttaaacctc ggtataagca ttcacatttc atctggaaca 3180
ggaccgaact tctcacattg gacccccaca atgttgacta tctcctcggt ttgtttgaac 3240
caggggatat gcagtatgag ctcaatcgga acaacgtcac tgaccccagt ttgagtgaaa 3300
tggtcgttgt tgcaatacaa attttgagga aaaatccaaa ggggtttttc ttgttggtag 3360
agggcggacg gatagatcac gggcaccacg aaggcaaagc aaaacaggcc ctgcacgaag 3420
ccgttgaaat ggatcgcgct atcggtcaag ccggctccct gacgagtagt gaagatacct 3480
tgaccgtcgt cactgcggat catagccacg tttttacctt tgggggatac acccccaggg 3540
gcaactcaat ttttggactt gcaccgatgc tcagcgacac agataaaaag ccttttactg 3600
cgattctgta tggcaacggc cctggataca aagtagtagg gggtgaaagg gaaaacgtca 3660
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agactcacgg gggagaggac gttgctgtct tttccaaggg accaatggct catcttctcc 3780
atggagtcca tgagcaaaat tatgtccctc atgtcatggc atacgctgca tgtataggag 3840
caaatctcgg gcactgtgca ccggcgtcct ccgattccag cgacagttca gacagctctg 3900
acagctccga ttcctccgac tcaagttgag aattcgatat caagcttatc gataatcaac 3960
ctctggatta caaaatttgt gaaagattga ctggtattct taactatgtt gctcctttta 4020
cgctatgtgg atacgctgct ttaatgcctt tgtatcatgc tattgcttcc cgtatggctt 4080
tcattttctc ctccttgtat aaatcctggt tgctgtctct ttatgaggag ttgtggcccg 4140
ttgtcaggca acgtggcgtg gtgtgcactg tgtttgctga cgcaaccccc actggttggg 4200
gcattgccac cacctgtcag ctcctttccg ggactttcgc tttccccctc cctattgcca 4260
cggcggaact catcgccgcc tgccttgccc gctgctggac aggggctcgg ctgttgggca 4320
ctgacaattc cgtggtgttg tcggggaaat catcgtcctt tccttggctg ctcgcctgtg 4380
ttgccacctg gattctgcgc gggacgtcct tctgctacgt cccttcggcc ctcaatccag 4440
cggaccttcc ttcccgcggc ctgctgccgg ctctgcggcc tcttccgcgt cttcgccttc 4500
gccctcagac gagtcggatc tccctttggg ccgcctcccc gcatcgatac cgtcgacctc 4560
gatcgagacc tagaaaaaca tggagcaatc acaagtagca atacagcagc taccaatgct 4620
gattgtgcct ggctagaagc acaagaggag gaggaggtgg gttttccagt cacacctcag 4680
gtacctttaa gaccaatgac ttacaaggca gctgtagatc ttagccactt tttaaaagaa 4740
aaggggggac tggaagggct aattcactcc caacgaagac aagatatcct tgatctgtgg 4800
atctaccaca cacaaggcta cttccctgat tggcagaact acacaccagg gccagggatc 4860
agatatccac tgacctttgg atggtgctac aagctagtac cagttgagca agagaaggta 4920
gaagaagcca atgaaggaga gaacacccgc ttgttacacc ctgtgagcct gcatgggatg 4980
gatgacccgg agagagaagt attagagtgg aggtttgaca gccgcctagc atttcatcac 5040
atggcccgag agctgcatcc ggactgtact gggtctctct ggttagacca gatctgagcc 5100
tgggagctct ctggctaact agggaaccca ctgcttaagc ctcaataaag cttgccttga 5160
gtgcttcaag tagtgtgtgc ccgtctgttg tgtgactctg gtaactagag atccctcaga 5220
cccttttagt cagtgtggaa aatctctagc agggcccgtt taaacccgct gatcagcctc 5280
gactgtgcct tctagttgcc agccatctgt tgtttgcccc tcccccgtgc cttccttgac 5340
cctggaaggt gccactccca ctgtcctttc ctaataaaat gaggaaattg catcgcattg 5400
tctgagtagg tgtcattcta ttctgggggg tggggtgggg caggacagca agggggagga 5460
ttgggaagac aatagcaggc atgctgggga tgcggtgggc tctatggctt ctgaggcgga 5520
aagaaccagc tggggctcta gggggtatcc ccacgcgccc tgtagcggcg cattaagcgc 5580
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tcctttcgct ttcttccctt cctttctcgc cacgttcgcc ggctttcccc gtcaagctct 5700
aaatcggggg ctccctttag ggttccgatt tagtgcttta cggcacctcg accccaaaaa 5760
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tttgacgttg gagtccacgt tctttaatag tggactcttg ttccaaactg gaacaacact 5880
caaccctatc tcggtctatt cttttgattt ataagggatt ttgccgattt cggcctattg 5940
gttaaaaaat gagctgattt aacaaaaatt taacgcgaat taattctgtg gaatgtgtgt 6000
cagttagggt gtggaaagtc cccaggctcc ccagcaggca gaagtatgca aagcatgcat 6060
ctcaattagt cagcaaccag gtgtggaaag tccccaggct ccccagcagg cagaagtatg 6120
caaagcatgc atctcaatta gtcagcaacc atagtcccgc ccctaactcc gcccatcccg 6180
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tatgcagagg ccgaggccgc ctctgcctct gagctattcc agaagtagtg aggaggcttt 6300
tttggaggcc taggcttttg caaaaagctc ccgggagctt gtatatccat tttcggatct 6360
gatcagcacg tgttgacaat taatcatcgg catagtatat cggcatagta taatacgaca 6420
aggtgaggaa ctaaaccatg gccaagttga ccagtgccgt tccggtgctc accgcgcgcg 6480
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aggacgactt cgccggtgtg gtccgggacg acgtgaccct gttcatcagc gcggtccagg 6600
accaggtggt gccggacaac accctggcct gggtgtgggt gcgcggcctg gacgagctgt 6660
acgccgagtg gtcggaggtc gtgtccacga acttccggga cgcctccggg ccggccatga 6720
ccgagatcgg cgagcagccg tgggggcggg agttcgccct gcgcgacccg gccggcaact 6780
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ccgccttcta tgaaaggttg ggcttcggaa tcgttttccg ggacgccggc tggatgatcc 6900
tccagcgcgg ggatctcatg ctggagttct tcgcccaccc caacttgttt attgcagctt 6960
ataatggtta caaataaagc aatagcatca caaatttcac aaataaagca tttttttcac 7020
tgcattctag ttgtggtttg tccaaactca tcaatgtatc ttatcatgtc tgtataccgt 7080
cgacctctag ctagagcttg gcgtaatcat ggtcatagct gtttcctgtg tgaaattgtt 7140
atccgctcac aattccacac aacatacgag ccggaagcat aaagtgtaaa gcctggggtg 7200
cctaatgagt gagctaactc acattaattg cgttgcgctc actgcccgct ttccagtcgg 7260
gaaacctgtc gtgccagctg cattaatgaa tcggccaacg cgcggggaga ggcggtttgc 7320
gtattgggcg ctcttccgct tcctcgctca ctgactcgct gcgctcggtc gttcggctgc 7380
ggcgagcggt atcagctcac tcaaaggcgg taatacggtt atccacagaa tcaggggata 7440
acgcaggaaa gaacatgtga gcaaaaggcc agcaaaaggc caggaaccgt aaaaaggccg 7500
cgttgctggc gtttttccat aggctccgcc cccctgacga gcatcacaaa aatcgacgct 7560
caagtcagag gtggcgaaac ccgacaggac tataaagata ccaggcgttt ccccctggaa 7620
gctccctcgt gcgctctcct gttccgaccc tgccgcttac cggatacctg tccgcctttc 7680
tcccttcggg aagcgtggcg ctttctcata gctcacgctg taggtatctc agttcggtgt 7740
aggtcgttcg ctccaagctg ggctgtgtgc acgaaccccc cgttcagccc gaccgctgcg 7800
ccttatccgg taactatcgt cttgagtcca acccggtaag acacgactta tcgccactgg 7860
cagcagccac tggtaacagg attagcagag cgaggtatgt aggcggtgct acagagttct 7920
tgaagtggtg gcctaactac ggctacacta gaagaacagt atttggtatc tgcgctctgc 7980
tgaagccagt taccttcgga aaaagagttg gtagctcttg atccggcaaa caaaccaccg 8040
ctggtagcgg tggttttttt gtttgcaagc agcagattac gcgcagaaaa aaaggatctc 8100
aagaagatcc tttgatcttt tctacggggt ctgacgctca gtggaacgaa aactcacgtt 8160
aagggatttt ggtcatgaga ttatcaaaaa ggatcttcac ctagatcctt ttaaattaaa 8220
aatgaagttt taaatcaatc taaagtatat atgagtaaac ttggtctgac agttaccaat 8280
gcttaatcag tgaggcacct atctcagcga tctgtctatt tcgttcatcc atagttgcct 8340
gactccccgt cgtgtagata actacgatac gggagggctt accatctggc cccagtgctg 8400
caatgatacc gcgagaccca cgctcaccgg ctccagattt atcagcaata aaccagccag 8460
ccggaagggc cgagcgcaga agtggtcctg caactttatc cgcctccatc cagtctatta 8520
attgttgccg ggaagctaga gtaagtagtt cgccagttaa tagtttgcgc aacgttgttg 8580
ccattgctac aggcatcgtg gtgtcacgct cgtcgtttgg tatggcttca ttcagctccg 8640
gttcccaacg atcaaggcga gttacatgat cccccatgtt gtgcaaaaaa gcggttagct 8700
ccttcggtcc tccgatcgtt gtcagaagta agttggccgc agtgttatca ctcatggtta 8760
tggcagcact gcataattct cttactgtca tgccatccgt aagatgcttt tctgtgactg 8820
gtgagtactc aaccaagtca ttctgagaat agtgtatgcg gcgaccgagt tgctcttgcc 8880
cggcgtcaat acgggataat accgcgccac atagcagaac tttaaaagtg ctcatcattg 8940
gaaaacgttc ttcggggcga aaactctcaa ggatcttacc gctgttgaga tccagttcga 9000
tgtaacccac tcgtgcaccc aactgatctt cagcatcttt tactttcacc agcgtttctg 9060
ggtgagcaaa aacaggaagg caaaatgccg caaaaaaggg aataagggcg acacggaaat 9120
gttgaatact catactcttc ctttttcaat attattgaag catttatcag ggttattgtc 9180
tcatgagcgg atacatattt gaatgtattt agaaaaataa acaaataggg gttccgcgca 9240
catttccccg aaaagtgcca cctgacgtcg acggatcggg agatctcccg atcccctatg 9300
gtgcactctc agtacaatct gctctgatgc cgcatagtta agccagtatc tgctccctgc 9360
ttgtgtgttg gaggtcgctg agtagtgcgc gagcaaaatt taagctacaa caaggcaagg 9420
cttgaccgac aattgcatga agaatctgct tagggttagg cgttttgcgc tgcttcgcga 9480
tgtacgggcc agatatacgc gttgacattg attattgact agttattaat agtaatcaat 9540
tacggggtca ttagttcata gcccatatat ggagttccgc gttacataac ttacggtaaa 9600
tggcccgcct ggctgaccgc ccaacgaccc ccgcccattg acgtcaataa tgacgtatgt 9660
tcccatagta acgccaatag ggactttcca ttgacgtcaa tgggtggagt atttacggta 9720
aactgcccac ttggcagtac atcaagtgta tcatatgcca agtacgcccc ctattgacgt 9780
caatgacggt aaatggcccg cctggcatta tgcccagtac atgaccttat gggactttcc 9840
tacttggcag tacatctacg tattagtcat cgctattacc atggtgatgc ggttttggca 9900
gtacatcaat gggcgtggat agcggtttga ctcacgggga tttccaagtc tccaccccat 9960
tgacgtcaat gggagtttgt tttggcacca aaatcaacgg gactttccaa aatgtcgtaa 10020
caactccgcc ccattgacgc aaatgggcgg taggcgtgta cggtgggagg tctatataag 10080
cagcgcgttt tgcct 10095
<210> 64
<211> 10086
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP005-Alpha-lactalbumin (EF1a-aLA-RMP5)
<400> 64
gtactgggtc tctctggtta gaccagatct gagcctggga gctctctggc taactaggga 60
acccactgct taagcctcaa taaagcttgc cttgagtgct tcaagtagtg tgtgcccgtc 120
tgttgtgtga ctctggtaac tagagatccc tcagaccctt ttagtcagtg tggaaaatct 180
ctagcagtgg cgcccgaaca gggacttgaa agcgaaaggg aaaccagagg agctctctcg 240
acgcaggact cggcttgctg aagcgcgcac ggcaagaggc gaggggcggc gactggtgag 300
tacgccaaaa attttgacta gcggaggcta gaaggagaga gatgggtgcg agagcgtcag 360
tattaagcgg gggagaatta gatcgcgatg ggaaaaaatt cggttaaggc cagggggaaa 420
gaaaaaatat aaattaaaac atatagtatg ggcaagcagg gagctagaac gattcgcagt 480
taatcctggc ctgttagaaa catcagaagg ctgtagacaa atactgggac agctacaacc 540
atcccttcag acaggatcag aagaacttag atcattatat aatacagtag caaccctcta 600
ttgtgtgcat caaaggatag agataaaaga caccaaggaa gctttagaca agatagagga 660
agagcaaaac aaaagtaaga ccaccgcaca gcaagcggcc gctgatcttc agacctggag 720
gaggagatat gagggacaat tggagaagtg aattatataa atataaagta gtaaaaattg 780
aaccattagg agtagcaccc accaaggcaa agagaagagt ggtgcagaga gaaaaaagag 840
cagtgggaat aggagctttg ttccttgggt tcttgggagc agcaggaagc actatgggcg 900
cagcgtcaat gacgctgacg gtacaggcca gacaattatt gtctggtata gtgcagcagc 960
agaacaattt gctgagggct attgaggcgc aacagcatct gttgcaactc acagtctggg 1020
gcatcaagca gctccaggca agaatcctgg ctgtggaaag atacctaaag gatcaacagc 1080
tcctggggat ttggggttgc tctggaaaac tcatttgcac cactgctgtg ccttggaatg 1140
ctagttggag taataaatct ctggaacaga tttggaatca cacgacctgg atggagtggg 1200
acagagaaat taacaattac acaagcttaa tacactcctt aattgaagaa tcgcaaaacc 1260
agcaagaaaa gaatgaacaa gaattattgg aattagataa atgggcaagt ttgtggaatt 1320
ggtttaacat aacaaattgg ctgtggtata taaaattatt cataatgata gtaggaggct 1380
tggtaggttt aagaatagtt tttgctgtac tttctatagt gaatagagtt aggcagggat 1440
attcaccatt atcgtttcag acccacctcc caaccccgag gggacccgac aggcccgaag 1500
gaatagaaga agaaggtgga gagagagaca gagacagatc cattcgatta gtgaacggat 1560
cggcactgcg tgcgccaatt ctgcagacaa atggcagtat tcatccacaa ttttaaaaga 1620
aaagggggga ttggggggta cagtgcaggg gaaagaatag tagacataat agcaacagac 1680
atacaaacta aagaattaca aaaacaaatt acaaaaattc aaaattttcg ggtttattac 1740
agggacagca gagatccagt ttggttaatt aaggatctgc gatcgctccg gtgcccgtca 1800
gtgggcagag cgcacatcgc ccacagtccc cgagaagttg gggggagggg tcggcaattg 1860
aaccggtgcc tagagaaggt ggcgcggggt aaactgggaa agtgatgtcg tgtactggct 1920
ccgccttttt cccgagggtg ggggagaacc gtatataagt gcagtagtcg ccgtgaacgt 1980
tctttttcgc aacgggtttg ccgccagaac acagctgaag cttcgagggg ctcgcatctc 2040
tccttcacgc gcccgccgcc ctacctgagg ccgccatcca cgccggttga gtcgcgttct 2100
gccgcctccc gcctgtggtg cctcctgaac tgcgtccgcc gtctaggtaa gtttaaagct 2160
caggtcgaga ccgggccttt gtccggcgct cccttggagc ctacctagac tcagccggct 2220
ctccacgctt tgcctgaccc tgcttgctca actctacgtc tttgtttcgt tttctgttct 2280
gcgccgttac agatccaagc tgtgaccggc gcctaggatc cccgggtacc ggtcgtacgt 2340
tcgaagctag catgatgtcc ttcgtgtctc tgctccttgt agggattctt tttcacgcca 2400
ctcaggctct tgtccctgaa aaggagaagg accccaaata ttggagagac caggctcagg 2460
aaaccctcaa gtacgctctt gaactgcaaa agcttaatac taacgtggct aaaaacgtga 2520
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ggcagctgca ccataaccca ggcgaagaaa cgaggctgga gatggacaaa tttccattcg 2640
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ctgcctacct ttgtggagtg aaggcaaatg aggggactgt tggtgtttcc gcagctactg 2760
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aggcccttag ccagggctgc aaggacatag cctatcaatt gatgcacaat atcagagaca 3000
tagacgttat aatgggtggt ggtcgcaagt acatgtaccc caaaaacaaa accgacgtag 3060
agtatgaatc cgatgaaaaa gctaggggca ccagactcga cggacttgat ctggttgata 3120
catggaaatc ctttaaacct cggtataagc attcacattt catctggaac aggaccgaac 3180
ttctcacatt ggacccccac aatgttgact atctcctcgg tttgtttgaa ccaggggata 3240
tgcagtatga gctcaatcgg aacaacgtca ctgaccccag tttgagtgaa atggtcgttg 3300
ttgcaataca aattttgagg aaaaatccaa aggggttttt cttgttggta gagggcggac 3360
ggatagatca cgggcaccac gaaggcaaag caaaacaggc cctgcacgaa gccgttgaaa 3420
tggatcgcgc tatcggtcaa gccggctccc tgacgagtag tgaagatacc ttgaccgtcg 3480
tcactgcgga tcatagccac gtttttacct ttgggggata cacccccagg ggcaactcaa 3540
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atggcaacgg ccctggatac aaagtagtag ggggtgaaag ggaaaacgtc agcatggtgg 3660
actatgcaca caataattat caggcgcagt ccgctgttcc gctgcggcat gagactcacg 3720
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acaaaatttg tgaaagattg actggtattc ttaactatgt tgctcctttt acgctatgtg 4020
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agaccaatga cttacaaggc agctgtagat cttagccact ttttaaaaga aaagggggga 4740
ctggaagggc taattcactc ccaacgaaga caagatatcc ttgatctgtg gatctaccac 4800
acacaaggct acttccctga ttggcagaac tacacaccag ggccagggat cagatatcca 4860
ctgacctttg gatggtgcta caagctagta ccagttgagc aagagaaggt agaagaagcc 4920
aatgaaggag agaacacccg cttgttacac cctgtgagcc tgcatgggat ggatgacccg 4980
gagagagaag tattagagtg gaggtttgac agccgcctag catttcatca catggcccga 5040
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tctggctaac tagggaaccc actgcttaag cctcaataaa gcttgccttg agtgcttcaa 5160
gtagtgtgtg cccgtctgtt gtgtgactct ggtaactaga gatccctcag acccttttag 5220
tcagtgtgga aaatctctag cagggcccgt ttaaacccgc tgatcagcct cgactgtgcc 5280
ttctagttgc cagccatctg ttgtttgccc ctcccccgtg ccttccttga ccctggaagg 5340
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caatagcagg catgctgggg atgcggtggg ctctatggct tctgaggcgg aaagaaccag 5520
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ggagtccacg ttctttaata gtggactctt gttccaaact ggaacaacac tcaaccctat 5880
ctcggtctat tcttttgatt tataagggat tttgccgatt tcggcctatt ggttaaaaaa 5940
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tgtggaaagt ccccaggctc cccagcaggc agaagtatgc aaagcatgca tctcaattag 6060
tcagcaacca ggtgtggaaa gtccccaggc tccccagcag gcagaagtat gcaaagcatg 6120
catctcaatt agtcagcaac catagtcccg cccctaactc cgcccatccc gcccctaact 6180
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cggctcaggg ccaagaacag ttggaacagc agaatatggg ccaaacagga tatctgtggt 120
aagcagttcc tgccccggct cagggccaag aacagatggt ccccagatgc ggtcccgccc 180
tcagcagttt ctagagaacc atcagatgtt tccagggtgc cccaaggacc tgaaatgacc 240
ctgtgcctta tttgaactaa ccaatcagtt cgcttctcgc ttctgttcgc gcgcttctgc 300
tccccgagct ctatataagc agagctcgtt tagtgaaccg tcagatc 347
<210> 67
<211> 543
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(543)
<223> EF1A promoter
<400> 67
ggatctgcga tcgctccggt gcccgtcagt gggcagagcg cacatcgccc acagtccccg 60
agaagttggg gggaggggtc ggcaattgaa ccggtgccta gagaaggtgg cgcggggtaa 120
actgggaaag tgatgtcgtg tactggctcc gcctttttcc cgagggtggg ggagaaccgt 180
atataagtgc agtagtcgcc gtgaacgttc tttttcgcaa cgggtttgcc gccagaacac 240
agctgaagct tcgaggggct cgcatctctc cttcacgcgc ccgccgccct acctgaggcc 300
gccatccacg ccggttgagt cgcgttctgc cgcctcccgc ctgtggtgcc tcctgaactg 360
cgtccgccgt ctaggtaagt ttaaagctca ggtcgagacc gggcctttgt ccggcgctcc 420
cttggagcct acctagactc agccggctct ccacgctttg cctgaccctg cttgctcaac 480
tctacgtctt tgtttcgttt tctgttctgc gccgttacag atccaagctg tgaccggcgc 540
cta 543
<210> 68
<211> 512
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Synthetic Sequence
<400> 68
Met Ile Ser Pro Phe Leu Val Leu Ala Ile Gly Thr Cys Leu Thr Asn
1 5 10 15
Ser Leu Val Pro Glu Lys Glu Lys Asp Pro Lys Tyr Trp Arg Asp Gln
20 25 30
Ala Gln Glu Thr Leu Lys Tyr Ala Leu Glu Leu Gln Lys Leu Asn Thr
35 40 45
Asn Val Ala Lys Asn Val Ile Met Phe Leu Gly Asp Gly Met Gly Val
50 55 60
Ser Thr Val Thr Ala Ala Arg Ile Leu Lys Gly Gln Leu His His Asn
65 70 75 80
Pro Gly Glu Glu Thr Arg Leu Glu Met Asp Lys Phe Pro Phe Val Ala
85 90 95
Leu Ser Lys Thr Tyr Asn Thr Asn Ala Gln Val Pro Asp Ser Ala Gly
100 105 110
Thr Ala Thr Ala Tyr Leu Cys Gly Val Lys Ala Asn Glu Gly Thr Val
115 120 125
Gly Val Ser Ala Ala Thr Glu Arg Ser Arg Cys Asn Thr Thr Gln Gly
130 135 140
Asn Glu Val Thr Ser Ile Leu Arg Trp Ala Lys Asp Ala Gly Lys Ser
145 150 155 160
Val Gly Ile Val Thr Thr Thr Arg Val Asn His Ala Thr Pro Ser Ala
165 170 175
Ala Tyr Ala His Ser Ala Asp Arg Asp Trp Tyr Ser Asp Asn Glu Met
180 185 190
Pro Pro Glu Ala Leu Ser Gln Gly Cys Lys Asp Ile Ala Tyr Gln Leu
195 200 205
Met His Asn Ile Arg Asp Ile Asp Val Ile Met Gly Gly Gly Arg Lys
210 215 220
Tyr Met Tyr Pro Lys Asn Lys Thr Asp Val Glu Tyr Glu Ser Asp Glu
225 230 235 240
Lys Ala Arg Gly Thr Arg Leu Asp Gly Leu Asp Leu Val Asp Thr Trp
245 250 255
Lys Ser Phe Lys Pro Arg Tyr Lys His Ser His Phe Ile Trp Asn Arg
260 265 270
Thr Glu Leu Leu Thr Leu Asp Pro His Asn Val Asp Tyr Leu Leu Gly
275 280 285
Leu Phe Glu Pro Gly Asp Met Gln Tyr Glu Leu Asn Arg Asn Asn Val
290 295 300
Thr Asp Pro Ser Leu Ser Glu Met Val Val Val Ala Ile Gln Ile Leu
305 310 315 320
Arg Lys Asn Pro Lys Gly Phe Phe Leu Leu Val Glu Gly Gly Arg Ile
325 330 335
Asp His Gly His His Glu Gly Lys Ala Lys Gln Ala Leu His Glu Ala
340 345 350
Val Glu Met Asp Arg Ala Ile Gly Gln Ala Gly Ser Leu Thr Ser Ser
355 360 365
Glu Asp Thr Leu Thr Val Val Thr Ala Asp His Ser His Val Phe Thr
370 375 380
Phe Gly Gly Tyr Thr Pro Arg Gly Asn Ser Ile Phe Gly Leu Ala Pro
385 390 395 400
Met Leu Ser Asp Thr Asp Lys Lys Pro Phe Thr Ala Ile Leu Tyr Gly
405 410 415
Asn Gly Pro Gly Tyr Lys Val Val Gly Gly Glu Arg Glu Asn Val Ser
420 425 430
Met Val Asp Tyr Ala His Asn Asn Tyr Gln Ala Gln Ser Ala Val Pro
435 440 445
Leu Arg His Glu Thr His Gly Gly Glu Asp Val Ala Val Phe Ser Lys
450 455 460
Gly Pro Met Ala His Leu Leu His Gly Val His Glu Gln Asn Tyr Val
465 470 475 480
Pro His Val Met Ala Tyr Ala Ala Cys Ile Gly Ala Asn Leu Gly His
485 490 495
Cys Ala Pro Ala Ser Ser Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp
500 505 510
<210> 69
<211> 72
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(72)
<223> Human IgKVIII Signal Peptide
<400> 69
atggatatgc gcgtacccgc tcaacttctg ggtttgttgc tgctttggct caggggagcc 60
cgctgtgccg cg 72
<210> 70
<211> 1455
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1455)
<223> TNSALP-anchorless
<400> 70
cttgtccctg aaaaggagaa ggaccccaaa tattggagag accaggctca ggaaaccctc 60
aagtacgctc ttgaactgca aaagcttaat actaacgtgg ctaaaaacgt gataatgttc 120
ttgggggacg gaatgggggt ttcaaccgtt accgcggcca gaatcttgaa agggcagctg 180
caccataacc caggcgaaga aacgaggctg gagatggaca aatttccatt cgtggcgctt 240
tctaagacct acaacactaa cgcccaggtc cctgactcag ctggtacggc cactgcctac 300
ctttgtggag tgaaggcaaa tgaggggact gttggtgttt ccgcagctac tgagagatct 360
cggtgtaata cgactcaagg taatgaagtt acatccatac tccgatgggc aaaagacgcg 420
ggcaaatctg ttgggattgt tacaactact agggtgaacc atgcgacacc ctctgcagct 480
tatgcgcaca gtgccgaccg agactggtat tcagataatg agatgccacc cgaggccctt 540
agccagggct gcaaggacat agcctatcaa ttgatgcaca atatcagaga catagacgtt 600
ataatgggtg gtggtcgcaa gtacatgtac cccaaaaaca aaaccgacgt agagtatgaa 660
tccgatgaaa aagctagggg caccagactc gacggacttg atctggttga tacatggaag 720
agcttcaagc ccagatacaa gcattcacat ttcatctgga acaggaccga acttctcaca 780
ttggaccccc acaatgttga ctatctcctc ggtttgtttg aaccagggga tatgcagtat 840
gagctcaatc ggaacaacgt cactgacccc agtttgagtg aaatggtcgt tgttgcaata 900
caaattttga ggaaaaatcc aaaggggttt ttcttgttgg tagagggcgg acggatagat 960
cacgggcacc acgaaggcaa agcaaaacag gccctgcacg aagccgttga aatggatcgc 1020
gctatcggtc aagccggctc cctgacgagt agtgaagata ccttgaccgt cgtcactgcg 1080
gatcatagcc acgtttttac ctttggggga tacaccccca ggggcaactc aatttttgga 1140
cttgcaccga tgctcagcga cacagataaa aagcctttta ctgcgattct gtatggcaac 1200
ggccctggat acaaagtagt agggggtgaa agggaaaacg tcagcatggt ggactatgca 1260
cacaataatt atcaggcgca gtccgctgtt ccgctgcggc atgagactca cgggggagag 1320
gacgttgctg tcttttccaa gggaccaatg gctcatcttc tccatggagt ccatgagcaa 1380
aattatgtcc ctcatgtcat ggcatacgct gcatgtatag gagcaaatct cgggcactgt 1440
gcaccggcgt cctcc 1455
<210> 71
<211> 618
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: IgG-Fc
<400> 71
ccgagcgttt ttttgttccc tcctaaacct aaggacacgc tcatgatcag ccgcacgcca 60
gaggttacct gtgtagtggt ggatgtcagc cacgaggatc cggaagtaaa attcaactgg 120
tatgtagatg gggtggaggt tcacaatgcc aaaaccaagc cacgagagga acagtacaat 180
agtacttacc gggtcgtgtc tgtattgacc gtcctgcatc aggattggtt gaacgggaaa 240
gaatataagt gcaaggtgag caacaaagca cttccggccc caatagagaa aacaattagt 300
aaagcaaaag gacaaccacg ggaaccgcaa gtttatacac tgccgccctc tcgagacgag 360
ctgaccaaaa atcaggttag ccttacatgt ttggtcaagg ggttctaccc gagtgatatt 420
gcagtggaat gggaatccaa cggtcaacca gaaaataact acaaaactac tccgccggtg 480
ttggattcag acggctcttt ctttctgtat agcaaactca ctgttgacaa gtcaagatgg 540
cagcagggca atgtatttag ctgtagtgtt atgcacgaag ctcttcataa ccactacaca 600
caaaagtcac tttctctt 618
<210> 72
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: (DSS)6 peptide
<400> 72
gattccagcg acagttcaga cagctctgac agctccgatt cctccgactc aagt 54
<210> 73
<211> 589
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: WPRE
<400> 73
aatcaacctc tggattacaa aatttgtgaa agattgactg gtattcttaa ctatgttgct 60
ccttttacgc tatgtggata cgctgcttta atgcctttgt atcatgctat tgcttcccgt 120
atggctttca ttttctcctc cttgtataaa tcctggttgc tgtctcttta tgaggagttg 180
tggcccgttg tcaggcaacg tggcgtggtg tgcactgtgt ttgctgacgc aacccccact 240
ggttggggca ttgccaccac ctgtcagctc ctttccggga ctttcgcttt ccccctccct 300
attgccacgg cggaactcat cgccgcctgc cttgcccgct gctggacagg ggctcggctg 360
ttgggcactg acaattccgt ggtgttgtcg gggaaatcat cgtcctttcc ttggctgctc 420
gcctgtgttg ccacctggat tctgcgcggg acgtccttct gctacgtccc ttcggccctc 480
aatccagcgg accttccttc ccgcggcctg ctgccggctc tgcggcctct tccgcgtctt 540
cgccttcgcc ctcagacgag tcggatctcc ctttgggccg cctccccgc 589
<210> 74
<211> 10582
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: LVV-RMP100
<400> 74
gtactgggtc tctctggtta gaccagatct gagcctggga gctctctggc taactaggga 60
acccactgct taagcctcaa taaagcttgc cttgagtgct tcaagtagtg tgtgcccgtc 120
tgttgtgtga ctctggtaac tagagatccc tcagaccctt ttagtcagtg tggaaaatct 180
ctagcagtgg cgcccgaaca gggacttgaa agcgaaaggg aaaccagagg agctctctcg 240
acgcaggact cggcttgctg aagcgcgcac ggcaagaggc gaggggcggc gactggtgag 300
tacgccaaaa attttgacta gcggaggcta gaaggagaga gatgggtgcg agagcgtcag 360
tattaagcgg gggagaatta gatcgcgatg ggaaaaaatt cggttaaggc cagggggaaa 420
gaaaaaatat aaattaaaac atatagtatg ggcaagcagg gagctagaac gattcgcagt 480
taatcctggc ctgttagaaa catcagaagg ctgtagacaa atactgggac agctacaacc 540
atcccttcag acaggatcag aagaacttag atcattatat aatacagtag caaccctcta 600
ttgtgtgcat caaaggatag agataaaaga caccaaggaa gctttagaca agatagagga 660
agagcaaaac aaaagtaaga ccaccgcaca gcaagcggcc gctgatcttc agacctggag 720
gaggagatat gagggacaat tggagaagtg aattatataa atataaagta gtaaaaattg 780
aaccattagg agtagcaccc accaaggcaa agagaagagt ggtgcagaga gaaaaaagag 840
cagtgggaat aggagctttg ttccttgggt tcttgggagc agcaggaagc actatgggcg 900
cagcgtcaat gacgctgacg gtacaggcca gacaattatt gtctggtata gtgcagcagc 960
agaacaattt gctgagggct attgaggcgc aacagcatct gttgcaactc acagtctggg 1020
gcatcaagca gctccaggca agaatcctgg ctgtggaaag atacctaaag gatcaacagc 1080
tcctggggat ttggggttgc tctggaaaac tcatttgcac cactgctgtg ccttggaatg 1140
ctagttggag taataaatct ctggaacaga tttggaatca cacgacctgg atggagtggg 1200
acagagaaat taacaattac acaagcttaa tacactcctt aattgaagaa tcgcaaaacc 1260
agcaagaaaa gaatgaacaa gaattattgg aattagataa atgggcaagt ttgtggaatt 1320
ggtttaacat aacaaattgg ctgtggtata taaaattatt cataatgata gtaggaggct 1380
tggtaggttt aagaatagtt tttgctgtac tttctatagt gaatagagtt aggcagggat 1440
attcaccatt atcgtttcag acccacctcc caaccccgag gggacccgac aggcccgaag 1500
gaatagaaga agaaggtgga gagagagaca gagacagatc cattcgatta gtgaacggat 1560
cggcactgcg tgcgccaatt ctgcagacaa atggcagtat tcatccacaa ttttaaaaga 1620
aaagggggga ttggggggta cagtgcaggg gaaagaatag tagacataat agcaacagac 1680
atacaaacta aagaattaca aaaacaaatt acaaaaattc aaaattttcg ggtttattac 1740
agggacagca gagatccagt ttggttaatt aagaacagag agacagcaga atatgggcca 1800
aacaggatat ctgtggtaag cagttcctgc cccggctcag ggccaagaac agttggaaca 1860
gcagaatatg ggccaaacag gatatctgtg gtaagcagtt cctgccccgg ctcagggcca 1920
agaacagatg gtccccagat gcggtcccgc cctcagcagt ttctagagaa ccatcagatg 1980
tttccagggt gccccaagga cctgaaatga ccctgtgcct tatttgaact aaccaatcag 2040
ttcgcttctc gcttctgttc gcgcgcttct gctccccgag ctctatataa gcagagctcg 2100
tttagtgaac cgtcagatcc gtacgttcga agctagcgcc accatggata tgcgcgtacc 2160
cgctcaactt ctgggtttgt tgctgctttg gctcagggga gcccgctgtg ccgcgcttgt 2220
ccctgaaaag gagaaggacc ccaaatattg gagagaccag gctcaggaaa ccctcaagta 2280
cgctcttgaa ctgcaaaagc ttaatactaa cgtggctaaa aacgtgataa tgttcttggg 2340
ggacggaatg ggggtttcaa ccgttaccgc ggccagaatc ttgaaagggc agctgcacca 2400
taacccaggc gaagaaacga ggctggagat ggacaaattt ccattcgtgg cgctttctaa 2460
gacctacaac actaacgccc aggtccctga ctcagctggt acggccactg cctacctttg 2520
tggagtgaag gcaaatgagg ggactgttgg tgtttccgca gctactgaga gatctcggtg 2580
taatacgact caaggtaatg aagttacatc catactccga tgggcaaaag acgcgggcaa 2640
atctgttggg attgttacaa ctactagggt gaaccatgcg acaccctctg cagcttatgc 2700
gcacagtgcc gaccgagact ggtattcaga taatgagatg ccacccgagg cccttagcca 2760
gggctgcaag gacatagcct atcaattgat gcacaatatc agagacatag acgttataat 2820
gggtggtggt cgcaagtaca tgtaccccaa aaacaaaacc gacgtagagt atgaatccga 2880
tgaaaaagct aggggcacca gactcgacgg acttgatctg gttgatacat ggaagagctt 2940
caagcccaga tacaagcatt cacatttcat ctggaacagg accgaacttc tcacattgga 3000
cccccacaat gttgactatc tcctcggttt gtttgaacca ggggatatgc agtatgagct 3060
caatcggaac aacgtcactg accccagttt gagtgaaatg gtcgttgttg caatacaaat 3120
tttgaggaaa aatccaaagg ggtttttctt gttggtagag ggcggacgga tagatcacgg 3180
gcaccacgaa ggcaaagcaa aacaggccct gcacgaagcc gttgaaatgg atcgcgctat 3240
cggtcaagcc ggctccctga cgagtagtga agataccttg accgtcgtca ctgcggatca 3300
tagccacgtt tttacctttg ggggatacac ccccaggggc aactcaattt ttggacttgc 3360
accgatgctc agcgacacag ataaaaagcc ttttactgcg attctgtatg gcaacggccc 3420
tggatacaaa gtagtagggg gtgaaaggga aaacgtcagc atggtggact atgcacacaa 3480
taattatcag gcgcagtccg ctgttccgct gcggcatgag actcacgggg gagaggacgt 3540
tgctgtcttt tccaagggac caatggctca tcttctccat ggagtccatg agcaaaatta 3600
tgtccctcat gtcatggcat acgctgcatg tataggagca aatctcgggc actgtgcacc 3660
ggcgtcctcc ctcaaagaca aaacacacac ttgtccacct tgcccggcac ctgaacttct 3720
gggcggcccg agcgtttttt tgttccctcc taaacctaag gacacgctca tgatcagccg 3780
cacgccagag gttacctgtg tagtggtgga tgtcagccac gaggatccgg aagtaaaatt 3840
caactggtat gtagatgggg tggaggttca caatgccaaa accaagccac gagaggaaca 3900
gtacaatagt acttaccggg tcgtgtctgt attgaccgtc ctgcatcagg attggttgaa 3960
cgggaaagaa tataagtgca aggtgagcaa caaagcactt ccggccccaa tagagaaaac 4020
aattagtaaa gcaaaaggac aaccacggga accgcaagtt tatacactgc cgccctctcg 4080
agacgagctg accaaaaatc aggttagcct tacatgtttg gtcaaggggt tctacccgag 4140
tgatattgca gtggaatggg aatccaacgg tcaaccagaa aataactaca aaactactcc 4200
gccggtgttg gattcagacg gctctttctt tctgtatagc aaactcactg ttgacaagtc 4260
aagatggcag cagggcaatg tatttagctg tagtgttatg cacgaagctc ttcataacca 4320
ctacacacaa aagtcacttt ctctttcccc aggaaaagac atcgattcca gcgacagttc 4380
agacagctct gacagctccg attcctccga ctcaagttga gaattcgata tcaagcttat 4440
cgataatcaa cctctggatt acaaaatttg tgaaagattg actggtattc ttaactatgt 4500
tgctcctttt acgctatgtg gatacgctgc tttaatgcct ttgtatcatg ctattgcttc 4560
ccgtatggct ttcattttct cctccttgta taaatcctgg ttgctgtctc tttatgagga 4620
gttgtggccc gttgtcaggc aacgtggcgt ggtgtgcact gtgtttgctg acgcaacccc 4680
cactggttgg ggcattgcca ccacctgtca gctcctttcc gggactttcg ctttccccct 4740
ccctattgcc acggcggaac tcatcgccgc ctgccttgcc cgctgctgga caggggctcg 4800
gctgttgggc actgacaatt ccgtggtgtt gtcggggaaa tcatcgtcct ttccttggct 4860
gctcgcctgt gttgccacct ggattctgcg cgggacgtcc ttctgctacg tcccttcggc 4920
cctcaatcca gcggaccttc cttcccgcgg cctgctgccg gctctgcggc ctcttccgcg 4980
tcttcgcctt cgccctcaga cgagtcggat ctccctttgg gccgcctccc cgcatcgata 5040
ccgtcgacct cgagacctag aaaaacatgg agcaatcaca agtagcaata cagcagctac 5100
caatgctgat tgtgcctggc tagaagcaca agaggaggag gaggtgggtt ttccagtcac 5160
acctcaggta cctttaagac caatgactta caaggcagct gtagatctta gccacttttt 5220
aaaagaaaag gggggactgg aagggctaat tcactcccaa cgaagacaag atatccttga 5280
tctgtggatc taccacacac aaggctactt ccctgattgg cagaactaca caccagggcc 5340
agggatcaga tatccactga cctttggatg gtgctacaag ctagtaccag ttgagcaaga 5400
gaaggtagaa gaagccaatg aaggagagaa cacccgcttg ttacaccctg tgagcctgca 5460
tgggatggat gacccggaga gagaagtatt agagtggagg tttgacagcc gcctagcatt 5520
tcatcacatg gcccgagagc tgcatccgga ctgtactggg tctctctggt tagaccagat 5580
ctgagcctgg gagctctctg gctaactagg gaacccactg cttaagcctc aataaagctt 5640
gccttgagtg cttcaagtag tgtgtgcccg tctgttgtgt gactctggta actagagatc 5700
cctcagaccc ttttagtcag tgtggaaaat ctctagcagg gcccgtttaa acccgctgat 5760
cagcctcgac tgtgccttct agttgccagc catctgttgt ttgcccctcc cccgtgcctt 5820
ccttgaccct ggaaggtgcc actcccactg tcctttccta ataaaatgag gaaattgcat 5880
cgcattgtct gagtaggtgt cattctattc tggggggtgg ggtggggcag gacagcaagg 5940
gggaggattg ggaagacaat agcaggcatg ctggggatgc ggtgggctct atggcttctg 6000
aggcggaaag aaccagctgg ggctctaggg ggtatcccca cgcgccctgt agcggcgcat 6060
taagcgcggc gggtgtggtg gttacgcgca gcgtgaccgc tacacttgcc agcgccctag 6120
cgcccgctcc tttcgctttc ttcccttcct ttctcgccac gttcgccggc tttccccgtc 6180
aagctctaaa tcgggggctc cctttagggt tccgatttag tgctttacgg cacctcgacc 6240
ccaaaaaact tgattagggt gatggttcac gtagtgggcc atcgccctga tagacggttt 6300
ttcgcccttt gacgttggag tccacgttct ttaatagtgg actcttgttc caaactggaa 6360
caacactcaa ccctatctcg gtctattctt ttgatttata agggattttg ccgatttcgg 6420
cctattggtt aaaaaatgag ctgatttaac aaaaatttaa cgcgaattaa ttctgtggaa 6480
tgtgtgtcag ttagggtgtg gaaagtcccc aggctcccca gcaggcagaa gtatgcaaag 6540
catgcatctc aattagtcag caaccaggtg tggaaagtcc ccaggctccc cagcaggcag 6600
aagtatgcaa agcatgcatc tcaattagtc agcaaccata gtcccgcccc taactccgcc 6660
catcccgccc ctaactccgc ccagttccgc ccattctccg ccccatggct gactaatttt 6720
ttttatttat gcagaggccg aggccgcctc tgcctctgag ctattccaga agtagtgagg 6780
aggctttttt ggaggcctag gcttttgcaa aaagctcccg ggagcttgta tatccatttt 6840
cggatctgat cagcacgtgt tgacaattaa tcatcggcat agtatatcgg catagtataa 6900
tacgacaagg tgaggaacta aaccatggcc aagttgacca gtgccgttcc ggtgctcacc 6960
gcgcgcgacg tcgccggagc ggtcgagttc tggaccgacc ggctcgggtt ctcccgggac 7020
ttcgtggagg acgacttcgc cggtgtggtc cgggacgacg tgaccctgtt catcagcgcg 7080
gtccaggacc aggtggtgcc ggacaacacc ctggcctggg tgtgggtgcg cggcctggac 7140
gagctgtacg ccgagtggtc ggaggtcgtg tccacgaact tccgggacgc ctccgggccg 7200
gccatgaccg agatcggcga gcagccgtgg gggcgggagt tcgccctgcg cgacccggcc 7260
ggcaactgcg tgcacttcgt ggccgaggag caggactgac acgtgctacg agatttcgat 7320
tccaccgccg ccttctatga aaggttgggc ttcggaatcg ttttccggga cgccggctgg 7380
atgatcctcc agcgcgggga tctcatgctg gagttcttcg cccaccccaa cttgtttatt 7440
gcagcttata atggttacaa ataaagcaat agcatcacaa atttcacaaa taaagcattt 7500
ttttcactgc attctagttg tggtttgtcc aaactcatca atgtatctta tcatgtctgt 7560
ataccgtcga cctctagcta gagcttggcg taatcatggt catagctgtt tcctgtgtga 7620
aattgttatc cgctcacaat tccacacaac atacgagccg gaagcataaa gtgtaaagcc 7680
tggggtgcct aatgagtgag ctaactcaca ttaattgcgt tgcgctcact gcccgctttc 7740
cagtcgggaa acctgtcgtg ccagctgcat taatgaatcg gccaacgcgc ggggagaggc 7800
ggtttgcgta ttgggcgctc ttccgcttcc tcgctcactg actcgctgcg ctcggtcgtt 7860
cggctgcggc gagcggtatc agctcactca aaggcggtaa tacggttatc cacagaatca 7920
ggggataacg caggaaagaa catgtgagca aaaggccagc aaaaggccag gaaccgtaaa 7980
aaggccgcgt tgctggcgtt tttccatagg ctccgccccc ctgacgagca tcacaaaaat 8040
cgacgctcaa gtcagaggtg gcgaaacccg acaggactat aaagatacca ggcgtttccc 8100
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tcggtgtagg tcgttcgctc caagctgggc tgtgtgcacg aaccccccgt tcagcccgac 8280
cgctgcgcct tatccggtaa ctatcgtctt gagtccaacc cggtaagaca cgacttatcg 8340
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gagttcttga agtggtggcc taactacggc tacactagaa gaacagtatt tggtatctgc 8460
gctctgctga agccagttac cttcggaaaa agagttggta gctcttgatc cggcaaacaa 8520
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aattaaaaat gaagttttaa atcaatctaa agtatatatg agtaaacttg gtctgacagt 8760
taccaatgct taatcagtga ggcacctatc tcagcgatct gtctatttcg ttcatccata 8820
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<220>
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50 55 60
Leu Gly Asp Gly Met Gly Val Ser Thr Val Thr Ala Ala Arg Ile Leu
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Lys Gly Gln Leu His His Asn Pro Gly Glu Glu Thr Arg Leu Glu Met
85 90 95
Asp Lys Phe Pro Phe Val Ala Leu Ser Lys Thr Tyr Asn Thr Asn Ala
100 105 110
Gln Val Pro Asp Ser Ala Gly Thr Ala Thr Ala Tyr Leu Cys Gly Val
115 120 125
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130 135 140
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Ala Lys Asp Ala Gly Lys Ser Val Gly Ile Val Thr Thr Thr Arg Val
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Trp Tyr Ser Asp Asn Glu Met Pro Pro Glu Ala Leu Ser Gln Gly Cys
195 200 205
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Val Glu Tyr Glu Ser Asp Glu Lys Ala Arg Gly Thr Arg Leu Asp Gly
245 250 255
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Val Val Ala Ile Gln Ile Leu Arg Lys Asn Pro Lys Gly Phe Phe Leu
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355 360 365
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370 375 380
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50 55 60
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65 70 75 80
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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cctaggcttt tgcaaaaagc tcccgggagc ttgtatatcc attttcggat ctgatcagca 6360
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aaccattagg agtagcaccc accaaggcaa agagaagagt ggtgcagaga gaaaaaagag 840
cagtgggaat aggagctttg ttccttgggt tcttgggagc agcaggaagc actatgggcg 900
cagcgtcaat gacgctgacg gtacaggcca gacaattatt gtctggtata gtgcagcagc 960
agaacaattt gctgagggct attgaggcgc aacagcatct gttgcaactc acagtctggg 1020
gcatcaagca gctccaggca agaatcctgg ctgtggaaag atacctaaag gatcaacagc 1080
tcctggggat ttggggttgc tctggaaaac tcatttgcac cactgctgtg ccttggaatg 1140
ctagttggag taataaatct ctggaacaga tttggaatca cacgacctgg atggagtggg 1200
acagagaaat taacaattac acaagcttaa tacactcctt aattgaagaa tcgcaaaacc 1260
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ggtttaacat aacaaattgg ctgtggtata taaaattatt cataatgata gtaggaggct 1380
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atacaaacta aagaattaca aaaacaaatt acaaaaattc aaaattttcg ggtttattac 1740
agggacagca gagatccagt ttggttaatt aagaacagag agacagcaga atatgggcca 1800
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acttctgggt ttgttgctgc tttggctcag gggagcccgc tgtgccgcgc ttgtccctga 2220
aaaggagaag gaccccaaat attggagaga ccaggctcag gaaaccctca agtacgctct 2280
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aggcgaagaa acgaggctgg agatggacaa atttccattc gtggcgcttt ctaagaccta 2460
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tgccgaccga gactggtatt cagataatga gatgccaccc gaggccctta gccagggctg 2760
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cagatacaag cattcacatt tcatctggaa caggaccgaa cttctcacat tggaccccca 3000
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gctgaccaaa aatcaggtta gccttacatg tttggtcaag gggttctacc cgagtgatat 4140
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<210> 85
<211> 10994
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: FG12-SD400i-MND-Kozak-
IgKVIII-AA-RMP5-miR362-A-Fc-(DSS)6
<400> 85
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cacgccagag gttacctgtg tagtggtgga tgtcagccac gaggatccgg aagtaaaatt 3840
caactggtat gtagatgggg tggaggttca caatgccaaa accaagccac gagaggaaca 3900
gtacaatagt acttaccggg tcgtgtctgt attgaccgtc ctgcatcagg attggttgaa 3960
cgggaaagaa tataagtgca aggtgagcaa caaagcactt ccggccccaa tagagaaaac 4020
aattagtaaa gcaaaaggac aaccacggga accgcaagtt tatacactgc cgccctctcg 4080
agacgagctg accaaaaatc aggttagcct tacatgtttg gtcaaggggt tctacccgag 4140
tgatattgca gtggaatggg aatccaacgg tcaaccagaa aataactaca aaactactcc 4200
gccggtgttg gattcagacg gctctttctt tctgtatagc aaactcactg ttgacaagtc 4260
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ctacacacaa aagtcacttt ctctttcccc aggaaaagac atcgattcca gcgacagttc 4380
agacagctct gacagctccg attcctccga ctcaagttga gaattcgata tcaagcttat 4440
cgataatcaa cctctggatt acaaaatttg tgaaagattg actggtattc ttaactatgt 4500
tgctcctttt acgctatgtg gatacgctgc tttaatgcct ttgtatcatg ctattgcttc 4560
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cctcaatcca gcggaccttc cttcccgcgg cctgctgccg gctctgcggc ctcttccgcg 4980
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gaaggtagaa gaagccaatg aaggagagaa cacccgcttg ttacaccctg tgagcctgca 5460
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tcatcacatg gcccgagagc tgcatccgga atccctgcag gcattcaagg ccaggctgga 5580
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gggagctctc tggctaacta gggaacccac tgcttaagcc tcaataaagc ttgccttgag 6060
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ctgagtaggt gtcattctat tctggggggt ggggtggggc aggacagcaa gggggaggat 6360
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ttaaaaaatg agctgattta acaaaaattt aacgcgaatt aattctgtgg aatgtgtgtc 6900
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acttggcagt acatctacgt attagtcatc gctattacca tggtgatgcg gttttggcag 10800
tacatcaatg ggcgtggata gcggtttgac tcacggggat ttccaagtct ccaccccatt 10860
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<210> 86
<211> 10280
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: FG12w-SD400i-MND-IgG2H-RMP5
<400> 86
gtactgggtc tctctggtta gaccagatct gagcctggga gctctctggc taactaggga 60
acccactgct taagcctcaa taaagcttgc cttgagtgct tcaagtagtg tgtgcccgtc 120
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gcatcaagca gctccaggca agaatcctgg ctgtggaaag atacctaaag gatcaacagc 1080
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agagcaaaac aaaagtaaga ccaccgcaca gcaagcggcc gctgatcttc agacctggag 720
gaggagatat gagggacaat tggagaagtg aattatataa atataaagta gtaaaaattg 780
aaccattagg agtagcaccc accaaggcaa agagaagagt ggtgcagaga gaaaaaagag 840
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acagagaaat taacaattac acaagcttaa tacactcctt aattgaagaa tcgcaaaacc 1260
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aaagggggga ttggggggta cagtgcaggg gaaagaatag tagacataat agcaacagac 1680
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ttctttgggg taggctcttg ccccaggcgc cggctcttct cccaaaaaaa aaaaaaaaac 3780
actaatccat ttccctaacc tagtaacctc cagatcccag aggctctcct cacctcagct 3840
gagctccttt gaaagtgatt caagggacta tgtcactcag cctcatttgc tggaccaaat 3900
ctggagggag aacccctaaa acccctaagt gaggttgccc agggggttgt ccccaggtgg 3960
ggggaagcag gggagagaaa atggtagcca tttttacatt gttttgtata gtatttattg 4020
attcaggaaa caaacacaaa attctgaata aaatgacttg gaaactgcct gtttgggctt 4080
ctcatttctt acctcccctt ccctctccca cctgctactg ggtgcatctc tgctcccccc 4140
ttccccagca gatggttacc tttgggctgt tgctttcttg tcaccatctg agttctcaga 4200
cgctggaaag ccatgttctc ggctctgtga atgacaatgc tgactggagt gctgcccctc 4260
tgtaaagggc tgggtgtgga tggtcacaag cccctcacat gcctcagcca agaggaagta 4320
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ctgagtttga cacatggatc cctgtggatc aactgcccta ggactccgtt tgcacccatg 4500
tgacactgtt gactttgccc tgatgaagca gggccaacag tcccctaact taattacaaa 4560
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atcatctcca gtacaggaag tgagactttc atttcctcct ttccaagaga gggctgaggg 4680
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tgctggggct actggcaggt aaggaggaag gaggctgagg ggagggggcc cctgggaggg 4800
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tctgggtttg ttgctgcttt ggctcagggg agcccgctgt gccgcgcttg tccctgaaaa 4980
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aggcaaagca aaacaggccc tgcacgaagc cgttgaaatg gatcgcgcta tcggtcaagc 6000
cggctccctg acgagtagtg aagatacctt gaccgtcgtc actgcggatc atagccacgt 6060
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cgtggacggc gtggaagtcc ataatgccaa aaccaagccc agagaggaac agtacaacag 6660
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acctctggat tacaaaattt gtgaaagatt gactggtatt cttaactatg ttgctccttt 7260
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: FG12W-EFS-kozak-IgKVIII-RMP5-miR362A-Fc-DSS6
<400> 95
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ctagttggag taataaatct ctggaacaga tttggaatca cacgacctgg atggagtggg 1200
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gacagctctg acagctccga ttcctccgac tcaagttgag aattcgatat caagcttatc 4320
gataatcaac ctctggatta caaaatttgt gaaagattga ctggtattct taactatgtt 4380
gctcctttta cgctatgtgg atacgctgct ttaatgcctt tgtatcatgc tattgcttcc 4440
cgtatggctt tcattttctc ctccttgtat aaatcctggt tgctgtctct ttatgaggag 4500
ttgtggcccg ttgtcaggca acgtggcgtg gtgtgcactg tgtttgctga cgcaaccccc 4560
actggttggg gcattgccac cacctgtcag ctcctttccg ggactttcgc tttccccctc 4620
cctattgcca cggcggaact catcgccgcc tgccttgccc gctgctggac aggggctcgg 4680
ctgttgggca ctgacaattc cgtggtgttg tcggggaaat catcgtcctt tccttggctg 4740
ctcgcctgtg ttgccacctg gattctgcgc gggacgtcct tctgctacgt cccttcggcc 4800
ctcaatccag cggaccttcc ttcccgcggc ctgctgccgg ctctgcggcc tcttccgcgt 4860
cttcgccttc gccctcagac gagtcggatc tccctttggg ccgcctcccc gcatcgatac 4920
cgtcgacctc gagacctaga aaaacatgga gcaatcacaa gtagcaatac agcagctacc 4980
aatgctgatt gtgcctggct agaagcacaa gaggaggagg aggtgggttt tccagtcaca 5040
cctcaggtac ctttaagacc aatgacttac aaggcagctg tagatcttag ccacttttta 5100
aaagaaaagg ggggactgga agggctaatt cactcccaac gaagacaaga tatccttgat 5160
ctgtggatct accacacaca aggctacttc cctgattggc agaactacac accagggcca 5220
gggatcagat atccactgac ctttggatgg tgctacaagc tagtaccagt tgagcaagag 5280
aaggtagaag aagccaatga aggagagaac acccgcttgt tacaccctgt gagcctgcat 5340
gggatggatg acccggagag agaagtatta gagtggaggt ttgacagccg cctagcattt 5400
catcacatgg cccgagagct gcatccggac tgtactgggt ctctctggtt agaccagatc 5460
tgagcctggg agctctctgg ctaactaggg aacccactgc ttaagcctca ataaagcttg 5520
ccttgagtgc ttcaagtagt gtgtgcccgt ctgttgtgtg actctggtaa ctagagatcc 5580
ctcagaccct tttagtcagt gtggaaaatc tctagcaggg cccgtttaaa cccgctgatc 5640
agcctcgact gtgccttcta gttgccagcc atctgttgtt tgcccctccc ccgtgccttc 5700
cttgaccctg gaaggtgcca ctcccactgt cctttcctaa taaaatgagg aaattgcatc 5760
gcattgtctg agtaggtgtc attctattct ggggggtggg gtggggcagg acagcaaggg 5820
ggaggattgg gaagacaata gcaggcatgc tggggatgcg gtgggctcta tggcttctga 5880
ggcggaaaga accagctggg gctctagggg gtatccccac gcgccctgta gcggcgcatt 5940
aagcgcggcg ggtgtggtgg ttacgcgcag cgtgaccgct acacttgcca gcgccctagc 6000
gcccgctcct ttcgctttct tcccttcctt tctcgccacg ttcgccggct ttccccgtca 6060
agctctaaat cgggggctcc ctttagggtt ccgatttagt gctttacggc acctcgaccc 6120
caaaaaactt gattagggtg atggttcacg tagtgggcca tcgccctgat agacggtttt 6180
tcgccctttg acgttggagt ccacgttctt taatagtgga ctcttgttcc aaactggaac 6240
aacactcaac cctatctcgg tctattcttt tgatttataa gggattttgc cgatttcggc 6300
ctattggtta aaaaatgagc tgatttaaca aaaatttaac gcgaattaat tctgtggaat 6360
gtgtgtcagt tagggtgtgg aaagtcccca ggctccccag caggcagaag tatgcaaagc 6420
atgcatctca attagtcagc aaccaggtgt ggaaagtccc caggctcccc agcaggcaga 6480
agtatgcaaa gcatgcatct caattagtca gcaaccatag tcccgcccct aactccgccc 6540
atcccgcccc taactccgcc cagttccgcc cattctccgc cccatggctg actaattttt 6600
tttatttatg cagaggccga ggccgcctct gcctctgagc tattccagaa gtagtgagga 6660
ggcttttttg gaggcctagg cttttgcaaa aagctcccgg gagcttgtat atccattttc 6720
ggatctgatc agcacgtgtt gacaattaat catcggcata gtatatcggc atagtataat 6780
acgacaaggt gaggaactaa accatggcca agttgaccag tgccgttccg gtgctcaccg 6840
cgcgcgacgt cgccggagcg gtcgagttct ggaccgaccg gctcgggttc tcccgggact 6900
tcgtggagga cgacttcgcc ggtgtggtcc gggacgacgt gaccctgttc atcagcgcgg 6960
tccaggacca ggtggtgccg gacaacaccc tggcctgggt gtgggtgcgc ggcctggacg 7020
agctgtacgc cgagtggtcg gaggtcgtgt ccacgaactt ccgggacgcc tccgggccgg 7080
ccatgaccga gatcggcgag cagccgtggg ggcgggagtt cgccctgcgc gacccggccg 7140
gcaactgcgt gcacttcgtg gccgaggagc aggactgaca cgtgctacga gatttcgatt 7200
ccaccgccgc cttctatgaa aggttgggct tcggaatcgt tttccgggac gccggctgga 7260
tgatcctcca gcgcggggat ctcatgctgg agttcttcgc ccaccccaac ttgtttattg 7320
cagcttataa tggttacaaa taaagcaata gcatcacaaa tttcacaaat aaagcatttt 7380
tttcactgca ttctagttgt ggtttgtcca aactcatcaa tgtatcttat catgtctgta 7440
taccgtcgac ctctagctag agcttggcgt aatcatggtc atagctgttt cctgtgtgaa 7500
attgttatcc gctcacaatt ccacacaaca tacgagccgg aagcataaag tgtaaagcct 7560
ggggtgccta atgagtgagc taactcacat taattgcgtt gcgctcactg cccgctttcc 7620
agtcgggaaa cctgtcgtgc cagctgcatt aatgaatcgg ccaacgcgcg gggagaggcg 7680
gtttgcgtat tgggcgctct tccgcttcct cgctcactga ctcgctgcgc tcggtcgttc 7740
ggctgcggcg agcggtatca gctcactcaa aggcggtaat acggttatcc acagaatcag 7800
gggataacgc aggaaagaac atgtgagcaa aaggccagca aaaggccagg aaccgtaaaa 7860
aggccgcgtt gctggcgttt ttccataggc tccgcccccc tgacgagcat cacaaaaatc 7920
gacgctcaag tcagaggtgg cgaaacccga caggactata aagataccag gcgtttcccc 7980
ctggaagctc cctcgtgcgc tctcctgttc cgaccctgcc gcttaccgga tacctgtccg 8040
cctttctccc ttcgggaagc gtggcgcttt ctcatagctc acgctgtagg tatctcagtt 8100
cggtgtaggt cgttcgctcc aagctgggct gtgtgcacga accccccgtt cagcccgacc 8160
gctgcgcctt atccggtaac tatcgtcttg agtccaaccc ggtaagacac gacttatcgc 8220
cactggcagc agccactggt aacaggatta gcagagcgag gtatgtaggc ggtgctacag 8280
agttcttgaa gtggtggcct aactacggct acactagaag aacagtattt ggtatctgcg 8340
ctctgctgaa gccagttacc ttcggaaaaa gagttggtag ctcttgatcc ggcaaacaaa 8400
ccaccgctgg tagcggtggt ttttttgttt gcaagcagca gattacgcgc agaaaaaaag 8460
gatctcaaga agatcctttg atcttttcta cggggtctga cgctcagtgg aacgaaaact 8520
cacgttaagg gattttggtc atgagattat caaaaaggat cttcacctag atccttttaa 8580
attaaaaatg aagttttaaa tcaatctaaa gtatatatga gtaaacttgg tctgacagtt 8640
accaatgctt aatcagtgag gcacctatct cagcgatctg tctatttcgt tcatccatag 8700
ttgcctgact ccccgtcgtg tagataacta cgatacggga gggcttacca tctggcccca 8760
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ctattaattg ttgccgggaa gctagagtaa gtagttcgcc agttaatagt ttgcgcaacg 8940
ttgttgccat tgctacaggc atcgtggtgt cacgctcgtc gtttggtatg gcttcattca 9000
gctccggttc ccaacgatca aggcgagtta catgatcccc catgttgtgc aaaaaagcgg 9060
ttagctcctt cggtcctccg atcgttgtca gaagtaagtt ggccgcagtg ttatcactca 9120
tggttatggc agcactgcat aattctctta ctgtcatgcc atccgtaaga tgcttttctg 9180
tgactggtga gtactcaacc aagtcattct gagaatagtg tatgcggcga ccgagttgct 9240
cttgcccggc gtcaatacgg gataataccg cgccacatag cagaacttta aaagtgctca 9300
tcattggaaa acgttcttcg gggcgaaaac tctcaaggat cttaccgctg ttgagatcca 9360
gttcgatgta acccactcgt gcacccaact gatcttcagc atcttttact ttcaccagcg 9420
tttctgggtg agcaaaaaca ggaaggcaaa atgccgcaaa aaagggaata agggcgacac 9480
ggaaatgttg aatactcata ctcttccttt ttcaatatta ttgaagcatt tatcagggtt 9540
attgtctcat gagcggatac atatttgaat gtatttagaa aaataaacaa ataggggttc 9600
cgcgcacatt tccccgaaaa gtgccacctg acgtcgacgg atcgggagat ctcccgatcc 9660
cctatggtgc actctcagta caatctgctc tgatgccgca tagttaagcc agtatctgct 9720
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atcaattacg gggtcattag ttcatagccc atatatggag ttccgcgtta cataacttac 9960
ggtaaatggc ccgcctggct gaccgcccaa cgacccccgc ccattgacgt caataatgac 10020
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tgacgtcaat gacggtaaat ggcccgcctg gcattatgcc cagtacatga ccttatggga 10200
ctttcctact tggcagtaca tctacgtatt agtcatcgct attaccatgg tgatgcggtt 10260
ttggcagtac atcaatgggc gtggatagcg gtttgactca cggggatttc caagtctcca 10320
ccccattgac gtcaatggga gtttgttttg gcaccaaaat caacgggact ttccaaaatg 10380
tcgtaacaac tccgccccat tgacgcaaat gggcggtagg cgtgtacggt gggaggtcta 10440
tataagcagc gcgttttgcc t 10461
<210> 96
<211> 1799
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1799)
<223> CD11b promoter
<400> 96
tgcaaatata tatatatata tatatttttt ttttttttta gagataagag tcttgctctg 60
tcgcctaggc tggagtgcag tggcacaatc tctgctcact gcaacctccg cctccagggt 120
tcaagtgatt ctgctgcctc agcctcccag gtgggattac aggtgcctgc caccacgcct 180
ggctaatttt tttgtctttt tagtaaagat gaggtttcac catgttgggc aggctggttt 240
caattgctga cctcaagtga gccaccccgc ctcagcctcc caaaatgcta ggattacagg 300
catgagccac cgcacccagc caagtttgta catatatttt tgactacact tcttaactat 360
tcttaggata aattactaga agtgaaaatt cttgggtgaa gagcttgagg cctttacaca 420
cacacacaca cacacacaca cacacacaca aataggctgg atgcagtggc tcacacctgt 480
aatctcagca gtttgggagg ctgaggaagg aggatcactt gagtccagga ggttgagaat 540
agcctgaaca acatagcaag atcttgtctc tacaaaaaat ttaaaaaaaa ttagctggcc 600
atggcagcat gtgcctgtag taccagctac tcggaaggct gaggtaggag gatcgcttga 660
gcccaggagg ttgattgaag ctgcagtgag ctgtgattac accactgcac tccagcctgg 720
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ggcgcttcca tttccatggg ctgaaggagg gacattttgc aaagtgtgtt ttcaggaaga 900
cacagagttt tacctcctac acttgtttga tctgtattaa tgtttgctta tttatttatt 960
taattttttt tttgagacag agtctcactc tgtcacctgg gctggagtgc agtggcatta 1020
ttgaggctca ttgcagtctc agactcctga gctcaaacaa tcctcctgcc tcagcctctg 1080
gagtagctag gactacaggc atgtgccacc atgcctggct aattttttaa atgtattttt 1140
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cactgcagcc tggacctcgg gctcaagtaa ttctcacacc tcagcctgtc cagtagcagg 1260
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ctgcctccta cttctccttt tctgcccttc tttgctttgg tggcttcctt gtggttcctc 1740
agtggtgcct gcaacccctg gttcacctcc ttccaggttc tggctccttc cagccttcg 1799
<210> 97
<211> 11401
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: FG12W-EF1-alpha-I-kozak-IgKVIII-RMP5-miR362A-Fc-DSS6
<400> 97
gtactgggtc tctctggtta gaccagatct gagcctggga gctctctggc taactaggga 60
acccactgct taagcctcaa taaagcttgc cttgagtgct tcaagtagtg tgtgcccgtc 120
tgttgtgtga ctctggtaac tagagatccc tcagaccctt ttagtcagtg tggaaaatct 180
ctagcagtgg cgcccgaaca gggacttgaa agcgaaaggg aaaccagagg agctctctcg 240
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tattaagcgg gggagaatta gatcgcgatg ggaaaaaatt cggttaaggc cagggggaaa 420
gaaaaaatat aaattaaaac atatagtatg ggcaagcagg gagctagaac gattcgcagt 480
taatcctggc ctgttagaaa catcagaagg ctgtagacaa atactgggac agctacaacc 540
atcccttcag acaggatcag aagaacttag atcattatat aatacagtag caaccctcta 600
ttgtgtgcat caaaggatag agataaaaga caccaaggaa gctttagaca agatagagga 660
agagcaaaac aaaagtaaga ccaccgcaca gcaagcggcc gctgatcttc agacctggag 720
gaggagatat gagggacaat tggagaagtg aattatataa atataaagta gtaaaaattg 780
aaccattagg agtagcaccc accaaggcaa agagaagagt ggtgcagaga gaaaaaagag 840
cagtgggaat aggagctttg ttccttgggt tcttgggagc agcaggaagc actatgggcg 900
cagcgtcaat gacgctgacg gtacaggcca gacaattatt gtctggtata gtgcagcagc 960
agaacaattt gctgagggct attgaggcgc aacagcatct gttgcaactc acagtctggg 1020
gcatcaagca gctccaggca agaatcctgg ctgtggaaag atacctaaag gatcaacagc 1080
tcctggggat ttggggttgc tctggaaaac tcatttgcac cactgctgtg ccttggaatg 1140
ctagttggag taataaatct ctggaacaga tttggaatca cacgacctgg atggagtggg 1200
acagagaaat taacaattac acaagcttaa tacactcctt aattgaagaa tcgcaaaacc 1260
agcaagaaaa gaatgaacaa gaattattgg aattagataa atgggcaagt ttgtggaatt 1320
ggtttaacat aacaaattgg ctgtggtata taaaattatt cataatgata gtaggaggct 1380
tggtaggttt aagaatagtt tttgctgtac tttctatagt gaatagagtt aggcagggat 1440
attcaccatt atcgtttcag acccacctcc caaccccgag gggacccgac aggcccgaag 1500
gaatagaaga agaaggtgga gagagagaca gagacagatc cattcgatta gtgaacggat 1560
cggcactgcg tgcgccaatt ctgcagacaa atggcagtat tcatccacaa ttttaaaaga 1620
aaagggggga ttggggggta cagtgcaggg gaaagaatag tagacataat agcaacagac 1680
atacaaacta aagaattaca aaaacaaatt acaaaaattc aaaattttcg ggtttattac 1740
agggacagca gagatccagt ttggttaatt aaggctccgg tgcccgtcag tgggcagagc 1800
gcacatcgcc cacagtcccc gagaagttgg ggggaggggt cggcaattga accggtgcct 1860
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ccgagggtgg gggagaaccg tatataagtg cagtagtcgc cgtgaacgtt ctttttcgca 1980
acgggtttgc cgccagaaca caggtaagtg ccgtgtgtgg ttcccgcggg cctggcctct 2040
ttacgggtta tggcccttgc gtgccttgaa ttacttccac tggctgcagt acgtgattct 2100
tgatcccgag cttcgggttg gaagtgggtg ggagagttcg aggccttgcg cttaaggagc 2160
cccttcgcct cgtgcttgag ttgaggcctg gcctgggcgc tggggccgcc gcgtgcgaat 2220
ctggtggcac cttcgcgcct gtctcgctgc tttcgataag tctctagcca tttaaaattt 2280
ttgatgacct gctgcgacgc tttttttctg gcaagatagt cttgtaaatg cgggccaaga 2340
tctgcacact ggtatttcgg tttttggggc cgcgggcggc gacggggccc gtgcgtccca 2400
gcgcacatgt tcggcgaggc ggggcctgcg agcgcggcca ccgagaatcg gacgggggta 2460
gtctcaagct ggccggcctg ctctggtgcc tggcctcgcg ccgccgtgta tcgccccgcc 2520
ctgggcggca aggctggccc ggtcggcacc agttgcgtga gcggaaagat ggccgcttcc 2580
cggccctgct gcagggagct caaaatggag gacgcggcgc tcgggagagc gggcgggtga 2640
gtcacccaca caaaggaaaa gggcctttcc gtcctcagcc gtcgcttcat gtgactccac 2700
ggagtaccgg gcgccgtcca ggcacctcga ttagttctcg agcttttgga gtacgtcgtc 2760
tttaggttgg ggggaggggt tttatgcgat ggagtttccc cacactgagt gggtggagac 2820
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tggatcttgg ttcattctca agcctcagac agtggttcaa agtttttttc ttccatttca 2940
ggtgtcgtga gctagcgcca ccatggatat gcgcgtaccc gctcaacttc tgggtttgtt 3000
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gctggagatg gacaaatttc cattcgtggc gctttctaag acctacaaca ctaacgccca 3300
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acatttcatc tggaacagga ccgaacttct cacattggac ccccacaatg ttgactatct 3840
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tgttccgctg cggcatgaga ctcacggggg agaggacgtt gctgtctttt ccaagggacc 4380
aatggctcat cttctccatg gagtccatga gcaaaattat gtccctcatg tcatggcata 4440
cgctgcatgt ataggagcaa atctcgggca ctgtgcaccg gcgtcctccc tcaaagacaa 4500
aacacacact tgtccacctt gcccggcacc tgaacttctg ggcggcccga gcgttttttt 4560
gttccctcct aaacctaagg acacgctcat gatcagccgc acgccagagg ttacctgtgt 4620
agtggtggat gtcagccacg aggatccgga agtaaaattc aactggtatg tagatggggt 4680
ggaggttcac aatgccaaaa ccaagccacg agaggaacag tacaatagta cttaccgggt 4740
cgtgtctgta ttgaccgtcc tgcatcagga ttggttgaac gggaaagaat ataagtgcaa 4800
ggtgagcaac aaagcacttc cggccccaat agagaaaaca attagtaaag caaaaggaca 4860
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ggttagcctt acatgtttgg tcaaggggtt ctacccgagt gatattgcag tggaatggga 4980
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tctttcccca ggaaaagaca tcgattccag cgacagttca gacagctctg acagctccga 5220
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caaaatttgt gaaagattga ctggtattct taactatgtt gctcctttta cgctatgtgg 5340
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gactgacacg tgctacgaga tttcgattcc accgccgcct tctatgaaag gttgggcttc 8220
ggaatcgttt tccgggacgc cggctggatg atcctccagc gcggggatct catgctggag 8280
ttcttcgccc accccaactt gtttattgca gcttataatg gttacaaata aagcaatagc 8340
atcacaaatt tcacaaataa agcatttttt tcactgcatt ctagttgtgg tttgtccaaa 8400
ctcatcaatg tatcttatca tgtctgtata ccgtcgacct ctagctagag cttggcgtaa 8460
tcatggtcat agctgtttcc tgtgtgaaat tgttatccgc tcacaattcc acacaacata 8520
cgagccggaa gcataaagtg taaagcctgg ggtgcctaat gagtgagcta actcacatta 8580
attgcgttgc gctcactgcc cgctttccag tcgggaaacc tgtcgtgcca gctgcattaa 8640
tgaatcggcc aacgcgcggg gagaggcggt ttgcgtattg ggcgctcttc cgcttcctcg 8700
ctcactgact cgctgcgctc ggtcgttcgg ctgcggcgag cggtatcagc tcactcaaag 8760
gcggtaatac ggttatccac agaatcaggg gataacgcag gaaagaacat gtgagcaaaa 8820
ggccagcaaa aggccaggaa ccgtaaaaag gccgcgttgc tggcgttttt ccataggctc 8880
cgcccccctg acgagcatca caaaaatcga cgctcaagtc agaggtggcg aaacccgaca 8940
ggactataaa gataccaggc gtttccccct ggaagctccc tcgtgcgctc tcctgttccg 9000
accctgccgc ttaccggata cctgtccgcc tttctccctt cgggaagcgt ggcgctttct 9060
catagctcac gctgtaggta tctcagttcg gtgtaggtcg ttcgctccaa gctgggctgt 9120
gtgcacgaac cccccgttca gcccgaccgc tgcgccttat ccggtaacta tcgtcttgag 9180
tccaacccgg taagacacga cttatcgcca ctggcagcag ccactggtaa caggattagc 9240
agagcgaggt atgtaggcgg tgctacagag ttcttgaagt ggtggcctaa ctacggctac 9300
actagaagaa cagtatttgg tatctgcgct ctgctgaagc cagttacctt cggaaaaaga 9360
gttggtagct cttgatccgg caaacaaacc accgctggta gcggtggttt ttttgtttgc 9420
aagcagcaga ttacgcgcag aaaaaaagga tctcaagaag atcctttgat cttttctacg 9480
gggtctgacg ctcagtggaa cgaaaactca cgttaaggga ttttggtcat gagattatca 9540
aaaaggatct tcacctagat ccttttaaat taaaaatgaa gttttaaatc aatctaaagt 9600
atatatgagt aaacttggtc tgacagttac caatgcttaa tcagtgaggc acctatctca 9660
gcgatctgtc tatttcgttc atccatagtt gcctgactcc ccgtcgtgta gataactacg 9720
atacgggagg gcttaccatc tggccccagt gctgcaatga taccgcgaga cccacgctca 9780
ccggctccag atttatcagc aataaaccag ccagccggaa gggccgagcg cagaagtggt 9840
cctgcaactt tatccgcctc catccagtct attaattgtt gccgggaagc tagagtaagt 9900
agttcgccag ttaatagttt gcgcaacgtt gttgccattg ctacaggcat cgtggtgtca 9960
cgctcgtcgt ttggtatggc ttcattcagc tccggttccc aacgatcaag gcgagttaca 10020
tgatccccca tgttgtgcaa aaaagcggtt agctccttcg gtcctccgat cgttgtcaga 10080
agtaagttgg ccgcagtgtt atcactcatg gttatggcag cactgcataa ttctcttact 10140
gtcatgccat ccgtaagatg cttttctgtg actggtgagt actcaaccaa gtcattctga 10200
gaatagtgta tgcggcgacc gagttgctct tgcccggcgt caatacggga taataccgcg 10260
ccacatagca gaactttaaa agtgctcatc attggaaaac gttcttcggg gcgaaaactc 10320
tcaaggatct taccgctgtt gagatccagt tcgatgtaac ccactcgtgc acccaactga 10380
tcttcagcat cttttacttt caccagcgtt tctgggtgag caaaaacagg aaggcaaaat 10440
gccgcaaaaa agggaataag ggcgacacgg aaatgttgaa tactcatact cttccttttt 10500
caatattatt gaagcattta tcagggttat tgtctcatga gcggatacat atttgaatgt 10560
atttagaaaa ataaacaaat aggggttccg cgcacatttc cccgaaaagt gccacctgac 10620
gtcgacggat cgggagatct cccgatcccc tatggtgcac tctcagtaca atctgctctg 10680
atgccgcata gttaagccag tatctgctcc ctgcttgtgt gttggaggtc gctgagtagt 10740
gcgcgagcaa aatttaagct acaacaaggc aaggcttgac cgacaattgc atgaagaatc 10800
tgcttagggt taggcgtttt gcgctgcttc gcgatgtacg ggccagatat acgcgttgac 10860
attgattatt gactagttat taatagtaat caattacggg gtcattagtt catagcccat 10920
atatggagtt ccgcgttaca taacttacgg taaatggccc gcctggctga ccgcccaacg 10980
acccccgccc attgacgtca ataatgacgt atgttcccat agtaacgcca atagggactt 11040
tccattgacg tcaatgggtg gagtatttac ggtaaactgc ccacttggca gtacatcaag 11100
tgtatcatat gccaagtacg ccccctattg acgtcaatga cggtaaatgg cccgcctggc 11160
attatgccca gtacatgacc ttatgggact ttcctacttg gcagtacatc tacgtattag 11220
tcatcgctat taccatggtg atgcggtttt ggcagtacat caatgggcgt ggatagcggt 11280
ttgactcacg gggatttcca agtctccacc ccattgacgt caatgggagt ttgttttggc 11340
accaaaatca acgggacttt ccaaaatgtc gtaacaactc cgccccattg acgcaaatgg 11400
gcggtaggcg tgtacggtgg gaggtctata taagcagcgc gttttgcct 11449
<210> 99
<211> 211
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(211)
<223> EFS promoter
<400> 99
gggcagagcg cacatcgccc acagtccccg agaagttggg gggaggggtc ggcaattgaa 60
ccggtgccta gagaaggtgg cgcggggtaa actgggaaag tgatgtcgtg tactggctcc 120
gcctttttcc cgagggtggg ggagaaccgt atataagtgc agtagtcgcc gtgaacgttc 180
ttttcgcaac gggtttgccg ccagaacaca g 211
<210> 100
<211> 1178
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: EF1-alpha- (with intron) promoter
<400> 100
ggctccggtg cccgtcagtg ggcagagcgc acatcgccca cagtccccga gaagttgggg 60
ggaggggtcg gcaattgaac cggtgcctag agaaggtggc gcggggtaaa ctgggaaagt 120
gatgtcgtgt actggctccg cctttttccc gagggtgggg gagaaccgta tataagtgca 180
gtagtcgccg tgaacgttct ttttcgcaac gggtttgccg ccagaacaca ggtaagtgcc 240
gtgtgtggtt cccgcgggcc tggcctcttt acgggttatg gcccttgcgt gccttgaatt 300
acttccactg gctgcagtac gtgattcttg atcccgagct tcgggttgga agtgggtggg 360
agagttcgag gccttgcgct taaggagccc cttcgcctcg tgcttgagtt gaggcctggc 420
ctgggcgctg gggccgccgc gtgcgaatct ggtggcacct tcgcgcctgt ctcgctgctt 480
tcgataagtc tctagccatt taaaattttt gatgacctgc tgcgacgctt tttttctggc 540
aagatagtct tgtaaatgcg ggccaagatc tgcacactgg tatttcggtt tttggggccg 600
cgggcggcga cggggcccgt gcgtcccagc gcacatgttc ggcgaggcgg ggcctgcgag 660
cgcggccacc gagaatcgga cgggggtagt ctcaagctgg ccggcctgct ctggtgcctg 720
gcctcgcgcc gccgtgtatc gccccgccct gggcggcaag gctggcccgg tcggcaccag 780
ttgcgtgagc ggaaagatgg ccgcttcccg gccctgctgc agggagctca aaatggagga 840
cgcggcgctc gggagagcgg gcgggtgagt cacccacaca aaggaaaagg gcctttccgt 900
cctcagccgt cgcttcatgt gactccacgg agtaccgggc gccgtccagg cacctcgatt 960
agttctcgag cttttggagt acgtcgtctt taggttgggg ggaggggttt tatgcgatgg 1020
agtttcccca cactgagtgg gtggagactg aagttaggcc agcttggcac ttgatgtaat 1080
tctccttgga atttgccctt tttgagtttg gatcttggtt cattctcaag cctcagacag 1140
tggttcaaag tttttttctt ccatttcagg tgtcgtga 1178
<210> 101
<211> 1212
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1212)
<223> UbC promoter
<400> 101
ggcctccgcg ccgggttttg gcgcctcccg cgggcgcccc cctcctcacg gcgagcgctg 60
ccacgtcaga cgaagggcgc agcgagcgtc ctgatccttc cgcccggacg ctcaggacag 120
cggcccgctg ctcataagac tcggccttag aaccccagta tcagcagaag gacattttag 180
gacgggactt gggtgactct agggcactgg ttttctttcc agagagcgga acaggcgagg 240
aaaagtagtc ccttctcggc gattctgcgg agggatctcc gtggggcggt gaacgccgat 300
gattatataa ggacgcgccg ggtgtggcac agctagttcc gtcgcagccg ggatttgggt 360
cgcggttctt gtttgtggat cgctgtgatc gtcacttggt gagtagcggg ctgctgggct 420
ggccggggct ttcgtggccg ccgggccgct cggtgggacg gaagcgtgtg gagagaccgc 480
caagggctgt agtctgggtc cgcgagcaag gttgccctga actgggggtt ggggggagcg 540
cagcaaaatg gcggctgttc ccgagtcttg aatggaagac gcttgtgagg cgggctgtga 600
ggtcgttgaa acaaggtggg gggcatggtg ggcggcaaga acccaaggtc ttgaggcctt 660
cgctaatgcg ggaaagctct tattcgggtg agatgggctg gggcaccatc tggggaccct 720
gacgtgaagt ttgtcactga ctggagaact cggtttgtcg tctgttgcgg gggcggcagt 780
tatggcggtg ccgttgggca gtgcacccgt acctttggga gcgcgcgccc tcgtcgtgtc 840
gtgacgtcac ccgttctgtt ggcttataat gcagggtggg gccacctgcc ggtaggtgtg 900
cggtaggctt ttctccgtcg caggacgcag ggttcgggcc tagggtaggc tctcctgaat 960
cgacaggcgc cggacctctg gtgaggggag ggataagtga ggcgtcagtt tctttggtcg 1020
gttttatgta cctatcttct taagtagctg aagctccggt tttgaactat gcgctcgggg 1080
ttggcgagtg tgttttgtga agttttttag gcaccttttg aaatgtaatc atttgggtca 1140
atatgtaatt ttcagtgtta gactagtaaa ttgtccgcta aattctggcc gtttttggct 1200
tttttgttag ac 1212
<210> 102
<211> 234
<212> DNA
<213> Human immunodeficiency virus type 1
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(234)
<223> rre
<400> 102
aggagctttg ttccttgggt tcttgggagc agcaggaagc actatgggcg cagcgtcaat 60
gacgctgacg gtacaggcca gacaattatt gtctggtata gtgcagcagc agaacaattt 120
gctgagggct attgaggcgc aacagcatct gttgcaactc acagtctggg gcatcaagca 180
gctccaggca agaatcctgg ctgtggaaag atacctaaag gatcaacagc tcct 234
<210> 103
<211> 118
<212> DNA
<213> Human immunodeficiency virus type 1
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(118)
<223> cPPT/CTS
<400> 103
ttttaaaaga aaagggggga ttggggggta cagtgcaggg gaaagaatag tagacataat 60
agcaacagac atacaaacta aagaattaca aaaacaaatt acaaaaattc aaaatttt 118
<210> 104
<211> 225
<212> DNA
<213> Bos taurus
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(225)
<223> bGH-poly(A) signal
<400> 104
ctgtgccttc tagttgccag ccatctgttg tttgcccctc ccccgtgcct tccttgaccc 60
tggaaggtgc cactcccact gtcctttcct aataaaatga ggaaattgca tcgcattgtc 120
tgagtaggtg tcattctatt ctggggggtg gggtggggca ggacagcaag ggggaggatt 180
gggaagacaa tagcaggcat gctggggatg cggtgggctc tatgg 225
<210> 105
<211> 734
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: amino acid sequence of RMP-005Fc without signal
peptide (sTNSALP-(LK)-Fc domain-(DI)-(DSS)6);
<400> 105
Leu Val Pro Glu Lys Glu Lys Asp Pro Lys Tyr Trp Arg Asp Gln Ala
1 5 10 15
Gln Glu Thr Leu Lys Tyr Ala Leu Glu Leu Gln Lys Leu Asn Thr Asn
20 25 30
Val Ala Lys Asn Val Ile Met Phe Leu Gly Asp Gly Met Gly Val Ser
35 40 45
Thr Val Thr Ala Ala Arg Ile Leu Lys Gly Gln Leu His His Asn Pro
50 55 60
Gly Glu Glu Thr Arg Leu Glu Met Asp Lys Phe Pro Phe Val Ala Leu
65 70 75 80
Ser Lys Thr Tyr Asn Thr Asn Ala Gln Val Pro Asp Ser Ala Gly Thr
85 90 95
Ala Thr Ala Tyr Leu Cys Gly Val Lys Ala Asn Glu Gly Thr Val Gly
100 105 110
Val Ser Ala Ala Thr Glu Arg Ser Arg Cys Asn Thr Thr Gln Gly Asn
115 120 125
Glu Val Thr Ser Ile Leu Arg Trp Ala Lys Asp Ala Gly Lys Ser Val
130 135 140
Gly Ile Val Thr Thr Thr Arg Val Asn His Ala Thr Pro Ser Ala Ala
145 150 155 160
Tyr Ala His Ser Ala Asp Arg Asp Trp Tyr Ser Asp Asn Glu Met Pro
165 170 175
Pro Glu Ala Leu Ser Gln Gly Cys Lys Asp Ile Ala Tyr Gln Leu Met
180 185 190
His Asn Ile Arg Asp Ile Asp Val Ile Met Gly Gly Gly Arg Lys Tyr
195 200 205
Met Tyr Pro Lys Asn Lys Thr Asp Val Glu Tyr Glu Ser Asp Glu Lys
210 215 220
Ala Arg Gly Thr Arg Leu Asp Gly Leu Asp Leu Val Asp Thr Trp Lys
225 230 235 240
Ser Phe Lys Pro Arg Tyr Lys His Ser His Phe Ile Trp Asn Arg Thr
245 250 255
Glu Leu Leu Thr Leu Asp Pro His Asn Val Asp Tyr Leu Leu Gly Leu
260 265 270
Phe Glu Pro Gly Asp Met Gln Tyr Glu Leu Asn Arg Asn Asn Val Thr
275 280 285
Asp Pro Ser Leu Ser Glu Met Val Val Val Ala Ile Gln Ile Leu Arg
290 295 300
Lys Asn Pro Lys Gly Phe Phe Leu Leu Val Glu Gly Gly Arg Ile Asp
305 310 315 320
His Gly His His Glu Gly Lys Ala Lys Gln Ala Leu His Glu Ala Val
325 330 335
Glu Met Asp Arg Ala Ile Gly Gln Ala Gly Ser Leu Thr Ser Ser Glu
340 345 350
Asp Thr Leu Thr Val Val Thr Ala Asp His Ser His Val Phe Thr Phe
355 360 365
Gly Gly Tyr Thr Pro Arg Gly Asn Ser Ile Phe Gly Leu Ala Pro Met
370 375 380
Leu Ser Asp Thr Asp Lys Lys Pro Phe Thr Ala Ile Leu Tyr Gly Asn
385 390 395 400
Gly Pro Gly Tyr Lys Val Val Gly Gly Glu Arg Glu Asn Val Ser Met
405 410 415
Val Asp Tyr Ala His Asn Asn Tyr Gln Ala Gln Ser Ala Val Pro Leu
420 425 430
Arg His Glu Thr His Gly Gly Glu Asp Val Ala Val Phe Ser Lys Gly
435 440 445
Pro Met Ala His Leu Leu His Gly Val His Glu Gln Asn Tyr Val Pro
450 455 460
His Val Met Ala Tyr Ala Ala Cys Ile Gly Ala Asn Leu Gly His Cys
465 470 475 480
Ala Pro Ala Ser Ser Leu Lys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
485 490 495
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
500 505 510
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
515 520 525
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
530 535 540
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
545 550 555 560
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
565 570 575
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
580 585 590
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
595 600 605
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
610 615 620
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
625 630 635 640
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
645 650 655
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
660 665 670
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
675 680 685
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
690 695 700
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Asp Ile Asp Ser Ser Asp
705 710 715 720
Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Ser
725 730
<210> 106
<211> 1575
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: isolated nucleotide sequences of RMP-001, RMP-002,
RMP-003, RMP-004, RMP-005, RMP-006, RMP-007, RMP-008, and RMP-000
<400> 106
atgatttcac ccttcctggt tttggcaatt ggaacctgcc ttaccaactc ccttgtccct 60
gaaaaggaga aggaccccaa atattggaga gaccaggctc aggaaaccct caagtacgct 120
cttgaactgc aaaagcttaa tactaacgtg gctaaaaacg tgataatgtt cttgggggac 180
ggaatggggg tttcaaccgt taccgcggcc agaatcttga aagggcagct gcaccataac 240
ccaggcgaag aaacgaggct ggagatggac aaatttccat tcgtggcgct ttctaagacc 300
tacaacacta acgcccaggt ccctgactca gctggtacgg ccactgccta cctttgtgga 360
gtgaaggcaa atgaggggac tgttggtgtt tccgcagcta ctgagagatc tcggtgtaat 420
acgactcaag gtaatgaagt tacatccata ctccgatggg caaaagacgc gggcaaatct 480
gttgggattg ttacaactac tagggtgaac catgcgacac cctctgcagc ttatgcgcac 540
agtgccgacc gagactggta ttcagataat gagatgccac ccgaggccct tagccagggc 600
tgcaaggaca tagcctatca attgatgcac aatatcagag acatagacgt tataatgggt 660
ggtggtcgca agtacatgta ccccaaaaac aaaaccgacg tagagtatga atccgatgaa 720
aaagctaggg gcaccagact cgacggactt gatctggttg atacatggaa atcctttaaa 780
cctcggtata agcattcaca tttcatctgg aacaggaccg aacttctcac attggacccc 840
cacaatgttg actatctcct cggtttgttt gaaccagggg atatgcagta tgagctcaat 900
cggaacaacg tcactgaccc cagtttgagt gaaatggtcg ttgttgcaat acaaattttg 960
aggaaaaatc caaaggggtt tttcttgttg gtagagggcg gacggataga tcacgggcac 1020
cacgaaggca aagcaaaaca ggccctgcac gaagccgttg aaatggatcg cgctatcggt 1080
caagccggct ccctgacgag tagtgaagat accttgaccg tcgtcactgc ggatcatagc 1140
cacgttttta cctttggggg atacaccccc aggggcaact caatttttgg acttgcaccg 1200
atgctcagcg acacagataa aaagcctttt actgcgattc tgtatggcaa cggccctgga 1260
tacaaagtag tagggggtga aagggaaaac gtcagcatgg tggactatgc acacaataat 1320
tatcaggcgc agtccgctgt tccgctgcgg catgagactc acgggggaga ggacgttgct 1380
gtcttttcca agggaccaat ggctcatctt ctccatggag tccatgagca aaattatgtc 1440
cctcatgtca tggcatacgc tgcatgtata ggagcaaatc tcgggcactg tgcaccggcg 1500
tcctccgccg gcagccttgc agctgggcct ttgcttttgg ctctggcgct gtatcctctg 1560
agcgtgttgt tctga 1575
<210> 107
<211> 2232
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-001
<400> 107
atgataagtc ccttcctcgt ccttgccata ggtacctgtc tcaccaattc acttgtgccg 60
gagaaggaaa aagacccgaa gtactggagg gaccaggccc aggagacact caagtatgct 120
ttggagctgc agaagctcaa caccaatgtc gccaaaaacg tgataatgtt cctcggtgac 180
ggcatggggg tatctactgt aacggcggca cgcatcctga aaggacagct gcaccacaat 240
ccaggcgagg agacccggct ggaaatggac aagtttccat tcgtggcttt gtccaaaact 300
tacaacacca acgcacaagt tcctgattct gccggtacgg ccactgccta cctctgtggc 360
gtcaaggcaa atgaggggac tgtgggggta tctgcggcaa ctgagaggag ccgatgcaac 420
acgacgcagg gtaacgaggt gacatctatc ctgaggtggg caaaggacgc gggaaaaagc 480
gtcggaatag taacgaccac aagggtaaac cacgctaccc ctagcgcagc gtatgcacat 540
tcagccgatc gggattggta cagtgacaat gaaatgccgc ctgaagctct gtcccagggt 600
tgcaaagata tcgcctatca gctgatgcat aatatccgcg atattgacgt aatcatgggg 660
ggtggacgaa aatatatgta cccaaaaaat aaaacagatg tagaatatga atctgatgag 720
aaggcccggg gtacaaggct tgatggtctc gatcttgtcg acacgtggaa atcattcaaa 780
cctcggtata aacacagcca ttttatctgg aataggactg aattgcttac gcttgatcca 840
cacaacgtag actatttgct gggccttttt gagccgggag atatgcagta cgaacttaac 900
cggaacaatg tgactgaccc ttctcttagc gagatggtgg tagtggcgat tcagatactc 960
agaaaaaatc ccaagggttt ttttctcctg gtcgagggcg gaagaatcga tcatggacat 1020
cacgaaggaa aagcgaagca agcacttcat gaagccgtag agatggatag ggcaataggt 1080
caggcaggct cacttacgtc aagtgaagat acccttacgg tggtgacagc tgaccacagc 1140
cacgtcttta ctttcggcgg ctataccccc cgaggcaatt caatctttgg gttggcgccc 1200
atgctttcag atactgataa gaaacctttt acagccatct tgtatggtaa tgggcctggg 1260
tataaggtag ttggtggtga gagggagaat gtatcaatgg tcgattacgc acataataac 1320
taccaagctc agtcagcagt acctctgagg catgaaacac acggcggaga ggacgtagca 1380
gtattttcaa aaggcccaat ggcccatctg ctgcatgggg tacatgagca aaattatgtg 1440
ccccatgtga tggcatatgc agcctgcatc ggagcaaatc tcgggcactg tgctcccgcc 1500
tcaagtctca aagacaaaac acacacttgt ccaccttgcc cggcacctga acttctgggc 1560
ggcccgagcg tttttttgtt ccctcctaaa cctaaggaca cgctcatgat cagccgcacg 1620
ccagaggtta cctgtgtagt ggtggatgtc agccacgagg atccggaagt aaaattcaac 1680
tggtatgtag atggggtgga ggttcacaat gccaaaacca agccacgaga ggaacagtac 1740
aatagtactt accgggtcgt gtctgtattg accgtcctgc atcaggattg gttgaacggg 1800
aaagaatata agtgcaaggt gagcaacaaa gcacttccgg ccccaataga gaaaacaatt 1860
agtaaagcaa aaggacaacc acgggaaccg caagtttata cactgccgcc ctctcgagac 1920
gagctgacca aaaatcaggt tagccttaca tgtttggtca aggggttcta cccgagtgat 1980
attgcagtgg aatgggaatc caacggtcaa ccagaaaata actacaaaac tactccgccg 2040
gtgttggatt cagacggctc tttctttctg tatagcaaac tcactgttga caagtcaaga 2100
tggcagcagg gcaatgtatt tagctgtagt gttatgcacg aagctcttca taaccactac 2160
acacaaaagt cactttctct ttccccagga aaagacatcg atgacgatga cgatgatgac 2220
gacgacgatt ga 2232
<210> 108
<211> 1509
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-002
<400> 108
atgatttcac ccttcctggt tttggcaatt ggaacctgcc ttaccaactc ccttgtccct 60
gaaaaggaga aggaccccaa atattggaga gaccaggctc aggaaaccct caagtacgct 120
cttgaactgc aaaagcttaa tactaacgtg gctaaaaacg tgataatgtt cttgggggac 180
ggaatggggg tttcaaccgt taccgcggcc agaatcttga aagggcagct gcaccataac 240
ccaggcgaag aaacgaggct ggagatggac aaatttccat tcgtggcgct ttctaagacc 300
tacaacacta acgcccaggt ccctgactca gctggtacgg ccactgccta cctttgtgga 360
gtgaaggcaa atgaggggac tgttggtgtt tccgcagcta ctgagagatc tcggtgtaat 420
acgactcaag gtaatgaagt tacatccata ctccgatggg caaaagacgc gggcaaatct 480
gttgggattg ttacaactac tagggtgaac catgcgacac cctctgcagc ttatgcgcac 540
agtgccgacc gagactggta ttcagataat gagatgccac ccgaggccct tagccagggc 600
tgcaaggaca tagcctatca attgatgcac aatatcagag acatagacgt tataatgggt 660
ggtggtcgca agtacatgta ccccaaaaac aaaaccgacg tagagtatga atccgatgaa 720
aaagctaggg gcaccagact cgacggactt gatctggttg atacatggaa atcctttaaa 780
cctcggtata agcattcaca tttcatctgg aacaggaccg aacttctcac attggacccc 840
cacaatgttg actatctcct cggtttgttt gaaccagggg atatgcagta tgagctcaat 900
cggaacaacg tcactgaccc cagtttgagt gaaatggtcg ttgttgcaat acaaattttg 960
aggaaaaatc caaaggggtt tttcttgttg gtagagggcg gacggataga tcacgggcac 1020
cacgaaggca aagcaaaaca ggccctgcac gaagccgttg aaatggatcg cgctatcggt 1080
caagccggct ccctgacgag tagtgaagat accttgaccg tcgtcactgc ggatcatagc 1140
cacgttttta cctttggggg atacaccccc aggggcaact caatttttgg acttgcaccg 1200
atgctcagcg acacagataa aaagcctttt actgcgattc tgtatggcaa cggccctgga 1260
tacaaagtag tagggggtga aagggaaaac gtcagcatgg tggactatgc acacaataat 1320
tatcaggcgc agtccgctgt tccgctgcgg catgagactc acgggggaga ggacgttgct 1380
gtcttttcca agggaccaat ggctcatctt ctccatggag tccatgagca aaattatgtc 1440
cctcatgtca tggcatacgc tgcatgtata ggagcaaatc tcgggcactg tgcaccggcg 1500
tcctcctga 1509
<210> 109
<211> 1539
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-003
<400> 109
atgatttcac ccttcctggt tttggcaatt ggaacctgcc ttaccaactc ccttgtccct 60
gaaaaggaga aggaccccaa atattggaga gaccaggctc aggaaaccct caagtacgct 120
cttgaactgc aaaagcttaa tactaacgtg gctaaaaacg tgataatgtt cttgggggac 180
ggaatggggg tttcaaccgt taccgcggcc agaatcttga aagggcagct gcaccataac 240
ccaggcgaag aaacgaggct ggagatggac aaatttccat tcgtggcgct ttctaagacc 300
tacaacacta acgcccaggt ccctgactca gctggtacgg ccactgccta cctttgtgga 360
gtgaaggcaa atgaggggac tgttggtgtt tccgcagcta ctgagagatc tcggtgtaat 420
acgactcaag gtaatgaagt tacatccata ctccgatggg caaaagacgc gggcaaatct 480
gttgggattg ttacaactac tagggtgaac catgcgacac cctctgcagc ttatgcgcac 540
agtgccgacc gagactggta ttcagataat gagatgccac ccgaggccct tagccagggc 600
tgcaaggaca tagcctatca attgatgcac aatatcagag acatagacgt tataatgggt 660
ggtggtcgca agtacatgta ccccaaaaac aaaaccgacg tagagtatga atccgatgaa 720
aaagctaggg gcaccagact cgacggactt gatctggttg atacatggaa atcctttaaa 780
cctcggtata agcattcaca tttcatctgg aacaggaccg aacttctcac attggacccc 840
cacaatgttg actatctcct cggtttgttt gaaccagggg atatgcagta tgagctcaat 900
cggaacaacg tcactgaccc cagtttgagt gaaatggtcg ttgttgcaat acaaattttg 960
aggaaaaatc caaaggggtt tttcttgttg gtagagggcg gacggataga tcacgggcac 1020
cacgaaggca aagcaaaaca ggccctgcac gaagccgttg aaatggatcg cgctatcggt 1080
caagccggct ccctgacgag tagtgaagat accttgaccg tcgtcactgc ggatcatagc 1140
cacgttttta cctttggggg atacaccccc aggggcaact caatttttgg acttgcaccg 1200
atgctcagcg acacagataa aaagcctttt actgcgattc tgtatggcaa cggccctgga 1260
tacaaagtag tagggggtga aagggaaaac gtcagcatgg tggactatgc acacaataat 1320
tatcaggcgc agtccgctgt tccgctgcgg catgagactc acgggggaga ggacgttgct 1380
gtcttttcca agggaccaat ggctcatctt ctccatggag tccatgagca aaattatgtc 1440
cctcatgtca tggcatacgc tgcatgtata ggagcaaatc tcgggcactg tgcaccggcg 1500
tcctccgatg atgatgacga tgatgatgat gacgattga 1539
<210> 110
<211> 1536
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-004
<400> 110
atgatttcac ccttcctggt tttggcaatt ggaacctgcc ttaccaactc ccttgtccct 60
gaaaaggaga aggaccccaa atattggaga gaccaggctc aggaaaccct caagtacgct 120
cttgaactgc aaaagcttaa tactaacgtg gctaaaaacg tgataatgtt cttgggggac 180
ggaatggggg tttcaaccgt taccgcggcc agaatcttga aagggcagct gcaccataac 240
ccaggcgaag aaacgaggct ggagatggac aaatttccat tcgtggcgct ttctaagacc 300
tacaacacta acgcccaggt ccctgactca gctggtacgg ccactgccta cctttgtgga 360
gtgaaggcaa atgaggggac tgttggtgtt tccgcagcta ctgagagatc tcggtgtaat 420
acgactcaag gtaatgaagt tacatccata ctccgatggg caaaagacgc gggcaaatct 480
gttgggattg ttacaactac tagggtgaac catgcgacac cctctgcagc ttatgcgcac 540
agtgccgacc gagactggta ttcagataat gagatgccac ccgaggccct tagccagggc 600
tgcaaggaca tagcctatca attgatgcac aatatcagag acatagacgt tataatgggt 660
ggtggtcgca agtacatgta ccccaaaaac aaaaccgacg tagagtatga atccgatgaa 720
aaagctaggg gcaccagact cgacggactt gatctggttg atacatggaa atcctttaaa 780
cctcggtata agcattcaca tttcatctgg aacaggaccg aacttctcac attggacccc 840
cacaatgttg actatctcct cggtttgttt gaaccagggg atatgcagta tgagctcaat 900
cggaacaacg tcactgaccc cagtttgagt gaaatggtcg ttgttgcaat acaaattttg 960
aggaaaaatc caaaggggtt tttcttgttg gtagagggcg gacggataga tcacgggcac 1020
cacgaaggca aagcaaaaca ggccctgcac gaagccgttg aaatggatcg cgctatcggt 1080
caagccggct ccctgacgag tagtgaagat accttgaccg tcgtcactgc ggatcatagc 1140
cacgttttta cctttggggg atacaccccc aggggcaact caatttttgg acttgcaccg 1200
atgctcagcg acacagataa aaagcctttt actgcgattc tgtatggcaa cggccctgga 1260
tacaaagtag tagggggtga aagggaaaac gtcagcatgg tggactatgc acacaataat 1320
tatcaggcgc agtccgctgt tccgctgcgg catgagactc acgggggaga ggacgttgct 1380
gtcttttcca agggaccaat ggctcatctt ctccatggag tccatgagca aaattatgtc 1440
cctcatgtca tggcatacgc tgcatgtata ggagcaaatc tcgggcactg tgcaccggcg 1500
tcctccgggg gagggggatc tggcggcggt gggtca 1536
<210> 111
<211> 1560
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-005
<400> 111
atgatttcac ccttcctggt tttggcaatt ggaacctgcc ttaccaactc ccttgtccct 60
gaaaaggaga aggaccccaa atattggaga gaccaggctc aggaaaccct caagtacgct 120
cttgaactgc aaaagcttaa tactaacgtg gctaaaaacg tgataatgtt cttgggggac 180
ggaatggggg tttcaaccgt taccgcggcc agaatcttga aagggcagct gcaccataac 240
ccaggcgaag aaacgaggct ggagatggac aaatttccat tcgtggcgct ttctaagacc 300
tacaacacta acgcccaggt ccctgactca gctggtacgg ccactgccta cctttgtgga 360
gtgaaggcaa atgaggggac tgttggtgtt tccgcagcta ctgagagatc tcggtgtaat 420
acgactcaag gtaatgaagt tacatccata ctccgatggg caaaagacgc gggcaaatct 480
gttgggattg ttacaactac tagggtgaac catgcgacac cctctgcagc ttatgcgcac 540
agtgccgacc gagactggta ttcagataat gagatgccac ccgaggccct tagccagggc 600
tgcaaggaca tagcctatca attgatgcac aatatcagag acatagacgt tataatgggt 660
ggtggtcgca agtacatgta ccccaaaaac aaaaccgacg tagagtatga atccgatgaa 720
aaagctaggg gcaccagact cgacggactt gatctggttg atacatggaa atcctttaaa 780
cctcggtata agcattcaca tttcatctgg aacaggaccg aacttctcac attggacccc 840
cacaatgttg actatctcct cggtttgttt gaaccagggg atatgcagta tgagctcaat 900
cggaacaacg tcactgaccc cagtttgagt gaaatggtcg ttgttgcaat acaaattttg 960
aggaaaaatc caaaggggtt tttcttgttg gtagagggcg gacggataga tcacgggcac 1020
cacgaaggca aagcaaaaca ggccctgcac gaagccgttg aaatggatcg cgctatcggt 1080
caagccggct ccctgacgag tagtgaagat accttgaccg tcgtcactgc ggatcatagc 1140
cacgttttta cctttggggg atacaccccc aggggcaact caatttttgg acttgcaccg 1200
atgctcagcg acacagataa aaagcctttt actgcgattc tgtatggcaa cggccctgga 1260
tacaaagtag tagggggtga aagggaaaac gtcagcatgg tggactatgc acacaataat 1320
tatcaggcgc agtccgctgt tccgctgcgg catgagactc acgggggaga ggacgttgct 1380
gtcttttcca agggaccaat ggctcatctt ctccatggag tccatgagca aaattatgtc 1440
cctcatgtca tggcatacgc tgcatgtata ggagcaaatc tcgggcactg tgcaccggcg 1500
tcctccgatt ccagcgacag ttcagacagc tctgacagct ccgattcctc cgactcaagt 1560
<210> 112
<211> 1593
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-006
<400> 112
atgatttcac ccttcctggt tttggcaatt ggaacctgcc ttaccaactc ccttgtccct 60
gaaaaggaga aggaccccaa atattggaga gaccaggctc aggaaaccct caagtacgct 120
cttgaactgc aaaagcttaa tactaacgtg gctaaaaacg tgataatgtt cttgggggac 180
ggaatggggg tttcaaccgt taccgcggcc agaatcttga aagggcagct gcaccataac 240
ccaggcgaag aaacgaggct ggagatggac aaatttccat tcgtggcgct ttctaagacc 300
tacaacacta acgcccaggt ccctgactca gctggtacgg ccactgccta cctttgtgga 360
gtgaaggcaa atgaggggac tgttggtgtt tccgcagcta ctgagagatc tcggtgtaat 420
acgactcaag gtaatgaagt tacatccata ctccgatggg caaaagacgc gggcaaatct 480
gttgggattg ttacaactac tagggtgaac catgcgacac cctctgcagc ttatgcgcac 540
agtgccgacc gagactggta ttcagataat gagatgccac ccgaggccct tagccagggc 600
tgcaaggaca tagcctatca attgatgcac aatatcagag acatagacgt tataatgggt 660
ggtggtcgca agtacatgta ccccaaaaac aaaaccgacg tagagtatga atccgatgaa 720
aaagctaggg gcaccagact cgacggactt gatctggttg atacatggaa atcctttaaa 780
cctcggtata agcattcaca tttcatctgg aacaggaccg aacttctcac attggacccc 840
cacaatgttg actatctcct cggtttgttt gaaccagggg atatgcagta tgagctcaat 900
cggaacaacg tcactgaccc cagtttgagt gaaatggtcg ttgttgcaat acaaattttg 960
aggaaaaatc caaaggggtt tttcttgttg gtagagggcg gacggataga tcacgggcac 1020
cacgaaggca aagcaaaaca ggccctgcac gaagccgttg aaatggatcg cgctatcggt 1080
caagccggct ccctgacgag tagtgaagat accttgaccg tcgtcactgc ggatcatagc 1140
cacgttttta cctttggggg atacaccccc aggggcaact caatttttgg acttgcaccg 1200
atgctcagcg acacagataa aaagcctttt actgcgattc tgtatggcaa cggccctgga 1260
tacaaagtag tagggggtga aagggaaaac gtcagcatgg tggactatgc acacaataat 1320
tatcaggcgc agtccgctgt tccgctgcgg catgagactc acgggggaga ggacgttgct 1380
gtcttttcca agggaccaat ggctcatctt ctccatggag tccatgagca aaattatgtc 1440
cctcatgtca tggcatacgc tgcatgtata ggagcaaatc tcgggcactg tgcaccggcg 1500
tcctccggag ggggcggctc agggggtgga ggctcagata gcagcgatag ttctgactca 1560
tcagattcta gtgactcctc cgattcctcc tga 1593
<210> 113
<211> 1605
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-007
<400> 113
atgatttcac ccttcctggt tttggcaatt ggaacctgcc ttaccaactc ccttgtccct 60
gaaaaggaga aggaccccaa atattggaga gaccaggctc aggaaaccct caagtacgct 120
cttgaactgc aaaagcttaa tactaacgtg gctaaaaacg tgataatgtt cttgggggac 180
ggaatggggg tttcaaccgt taccgcggcc agaatcttga aagggcagct gcaccataac 240
ccaggcgaag aaacgaggct ggagatggac aaatttccat tcgtggcgct ttctaagacc 300
tacaacacta acgcccaggt ccctgactca gctggtacgg ccactgccta cctttgtgga 360
gtgaaggcaa atgaggggac tgttggtgtt tccgcagcta ctgagagatc tcggtgtaat 420
acgactcaag gtaatgaagt tacatccata ctccgatggg caaaagacgc gggcaaatct 480
gttgggattg ttacaactac tagggtgaac catgcgacac cctctgcagc ttatgcgcac 540
agtgccgacc gagactggta ttcagataat gagatgccac ccgaggccct tagccagggc 600
tgcaaggaca tagcctatca attgatgcac aatatcagag acatagacgt tataatgggt 660
ggtggtcgca agtacatgta ccccaaaaac aaaaccgacg tagagtatga atccgatgaa 720
aaagctaggg gcaccagact cgacggactt gatctggttg atacatggaa atcctttaaa 780
cctcggtata agcattcaca tttcatctgg aacaggaccg aacttctcac attggacccc 840
cacaatgttg actatctcct cggtttgttt gaaccagggg atatgcagta tgagctcaat 900
cggaacaacg tcactgaccc cagtttgagt gaaatggtcg ttgttgcaat acaaattttg 960
aggaaaaatc caaaggggtt tttcttgttg gtagagggcg gacggataga tcacgggcac 1020
cacgaaggca aagcaaaaca ggccctgcac gaagccgttg aaatggatcg cgctatcggt 1080
caagccggct ccctgacgag tagtgaagat accttgaccg tcgtcactgc ggatcatagc 1140
cacgttttta cctttggggg atacaccccc aggggcaact caatttttgg acttgcaccg 1200
atgctcagcg acacagataa aaagcctttt actgcgattc tgtatggcaa cggccctgga 1260
tacaaagtag tagggggtga aagggaaaac gtcagcatgg tggactatgc acacaataat 1320
tatcaggcgc agtccgctgt tccgctgcgg catgagactc acgggggaga ggacgttgct 1380
gtcttttcca agggaccaat ggctcatctt ctccatggag tccatgagca aaattatgtc 1440
cctcatgtca tggcatacgc tgcatgtata ggagcaaatc tcgggcactg tgcaccggcg 1500
tcctccgcgg gatcattggc tgctgatccg gcggccactg cggctgccct ttaccccctc 1560
agtgtccttt tcgacgacga cgatgacgat gacgatgatg attga 1605
<210> 114
<211> 1638
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-008
<400> 114
atgatttcac ccttcctggt tttggcaatt ggaacctgcc ttaccaactc ccttgtccct 60
gaaaaggaga aggaccccaa atattggaga gaccaggctc aggaaaccct caagtacgct 120
cttgaactgc aaaagcttaa tactaacgtg gctaaaaacg tgataatgtt cttgggggac 180
ggaatggggg tttcaaccgt taccgcggcc agaatcttga aagggcagct gcaccataac 240
ccaggcgaag aaacgaggct ggagatggac aaatttccat tcgtggcgct ttctaagacc 300
tacaacacta acgcccaggt ccctgactca gctggtacgg ccactgccta cctttgtgga 360
gtgaaggcaa atgaggggac tgttggtgtt tccgcagcta ctgagagatc tcggtgtaat 420
acgactcaag gtaatgaagt tacatccata ctccgatggg caaaagacgc gggcaaatct 480
gttgggattg ttacaactac tagggtgaac catgcgacac cctctgcagc ttatgcgcac 540
agtgccgacc gagactggta ttcagataat gagatgccac ccgaggccct tagccagggc 600
tgcaaggaca tagcctatca attgatgcac aatatcagag acatagacgt tataatgggt 660
ggtggtcgca agtacatgta ccccaaaaac aaaaccgacg tagagtatga atccgatgaa 720
aaagctaggg gcaccagact cgacggactt gatctggttg atacatggaa atcctttaaa 780
cctcggtata agcattcaca tttcatctgg aacaggaccg aacttctcac attggacccc 840
cacaatgttg actatctcct cggtttgttt gaaccagggg atatgcagta tgagctcaat 900
cggaacaacg tcactgaccc cagtttgagt gaaatggtcg ttgttgcaat acaaattttg 960
aggaaaaatc caaaggggtt tttcttgttg gtagagggcg gacggataga tcacgggcac 1020
cacgaaggca aagcaaaaca ggccctgcac gaagccgttg aaatggatcg cgctatcggt 1080
caagccggct ccctgacgag tagtgaagat accttgaccg tcgtcactgc ggatcatagc 1140
cacgttttta cctttggggg atacaccccc aggggcaact caatttttgg acttgcaccg 1200
atgctcagcg acacagataa aaagcctttt actgcgattc tgtatggcaa cggccctgga 1260
tacaaagtag tagggggtga aagggaaaac gtcagcatgg tggactatgc acacaataat 1320
tatcaggcgc agtccgctgt tccgctgcgg catgagactc acgggggaga ggacgttgct 1380
gtcttttcca agggaccaat ggctcatctt ctccatggag tccatgagca aaattatgtc 1440
cctcatgtca tggcatacgc tgcatgtata ggagcaaatc tcgggcactg tgcaccggcg 1500
tcctccgctg gatctttggc ggccgatccc gcagccacag cggcggctct ttaccctttg 1560
tcagtactct tcgattcctc agactcatca gattcctccg attcatccga ttccagtgac 1620
tcctctgaca gtagctga 1638
<210> 115
<211> 2202
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: isolated nucleotide sequence of RMP-005Fc without
signal peptide
<400> 115
cttgtccctg aaaaggagaa ggaccccaaa tattggagag accaggctca ggaaaccctc 60
aagtacgctc ttgaactgca aaagcttaat actaacgtgg ctaaaaacgt gataatgttc 120
ttgggggacg gaatgggggt ttcaaccgtt accgcggcca gaatcttgaa agggcagctg 180
caccataacc caggcgaaga aacgaggctg gagatggaca aatttccatt cgtggcgctt 240
tctaagacct acaacactaa cgcccaggtc cctgactcag ctggtacggc cactgcctac 300
ctttgtggag tgaaggcaaa tgaggggact gttggtgttt ccgcagctac tgagagatct 360
cggtgtaata cgactcaagg taatgaagtt acatccatac tccgatgggc aaaagacgcg 420
ggcaaatctg ttgggattgt tacaactact agggtgaacc atgcgacacc ctctgcagct 480
tatgcgcaca gtgccgaccg agactggtat tcagataatg agatgccacc cgaggccctt 540
agccagggct gcaaggacat agcctatcaa ttgatgcaca atatcagaga catagacgtt 600
ataatgggtg gtggtcgcaa gtacatgtac cccaaaaaca aaaccgacgt agagtatgaa 660
tccgatgaaa aagctagggg caccagactc gacggacttg atctggttga tacatggaag 720
agcttcaagc ccagatacaa gcattcacat ttcatctgga acaggaccga acttctcaca 780
ttggaccccc acaatgttga ctatctcctc ggtttgtttg aaccagggga tatgcagtat 840
gagctcaatc ggaacaacgt cactgacccc agtttgagtg aaatggtcgt tgttgcaata 900
caaattttga ggaaaaatcc aaaggggttt ttcttgttgg tagagggcgg acggatagat 960
cacgggcacc acgaaggcaa agcaaaacag gccctgcacg aagccgttga aatggatcgc 1020
gctatcggtc aagccggctc cctgacgagt agtgaagata ccttgaccgt cgtcactgcg 1080
gatcatagcc acgtttttac ctttggggga tacaccccca ggggcaactc aatttttgga 1140
cttgcaccga tgctcagcga cacagataaa aagcctttta ctgcgattct gtatggcaac 1200
ggccctggat acaaagtagt agggggtgaa agggaaaacg tcagcatggt ggactatgca 1260
cacaataatt atcaggcgca gtccgctgtt ccgctgcggc atgagactca cgggggagag 1320
gacgttgctg tcttttccaa gggaccaatg gctcatcttc tccatggagt ccatgagcaa 1380
aattatgtcc ctcatgtcat ggcatacgct gcatgtatag gagcaaatct cgggcactgt 1440
gcaccggcgt cctccctcaa agacaaaaca cacacttgtc caccttgccc ggcacctgaa 1500
cttctgggcg gcccgagcgt ttttttgttc cctcctaaac ctaaggacac gctcatgatc 1560
agccgcacgc cagaggttac ctgtgtagtg gtggatgtca gccacgagga tccggaagta 1620
aaattcaact ggtatgtaga tggggtggag gttcacaatg ccaaaaccaa gccacgagag 1680
gaacagtaca atagtactta ccgggtcgtg tctgtattga ccgtcctgca tcaggattgg 1740
ttgaacggga aagaatataa gtgcaaggtg agcaacaaag cacttccggc cccaatagag 1800
aaaacaatta gtaaagcaaa aggacaacca cgggaaccgc aagtttatac actgccgccc 1860
tctcgagacg agctgaccaa aaatcaggtt agccttacat gtttggtcaa ggggttctac 1920
ccgagtgata ttgcagtgga atgggaatcc aacggtcaac cagaaaataa ctacaaaact 1980
actccgccgg tgttggattc agacggctct ttctttctgt atagcaaact cactgttgac 2040
aagtcaagat ggcagcaggg caatgtattt agctgtagtg ttatgcacga agctcttcat 2100
aaccactaca cacaaaagtc actttctctt tccccaggaa aagacatcga ttccagcgac 2160
agttcagaca gctctgacag ctccgattcc tccgactcaa gt 2202
<210> 116
<211> 752
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-005Fc with Secretion Signal peptide 1 IgG2H
<400> 116
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Native secreted alkaline phosphatase
<400> 125
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<222> (1)..(3079)
<223> CD68Lp promoter sequence
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gcgtgtcatc tgagcctctg gcttccctgc cagtgcagcc ctggcagtgt cctacttccc 180
agggctgttg tctgcctggc gggaaggtcc tgggcaaagg atcagtcttt gtactctgag 240
agcagactac ttggctcctc tctgtttttt atcagcgaag ttggatatat ctctcccaca 300
tttccctaat catatgctat atattggctt tttttttctt ctctagcccc caaatacatc 360
aagatgtttg tactggatga agctgacgaa atgttaagcc gtggattcaa ggaccagatc 420
tatgacatat tccaaaagct caacagcaac acccaggtga gggcagtctt gcttgaatag 480
ctaatgattc ttgaaaaata gtaagtgcca ggggaaccat atactggatt cttgagcctt 540
tttatgcatc tgcttcagtt ttaggtgtgg ctagggaagg gagcaggcct caggaaggaa 600
ccagcactct aagactggcc tttttttcca ctaggtagtt ttgctgtcag ccacaatgcc 660
ttctgatgtg cttgaggtga ccaagaagtt catgagggac cccattcgga ttcttgtcaa 720
gaaggaagag ttgaccctgg agggtatccg ccagttctac atcaacgtgg aacgagaggt 780
ggggcccagt gcaggaggcg ggcctggtag tgagttgttg ggtatagccc ctgactgatt 840
tttgtccccc aacctccagg agtggaagct ggacacacta tgtgacttgt atgaaaccct 900
gaccatcacc caggcagtca tcttcatcaa cacccggagg aaggtggact ggctcaccga 960
gaagatgcat gctcgagatt tcactgtatc cgccatggtg tgtttgcccg ctgccagcct 1020
gttgtgggtc tgcccgtcag aagtgtccta cttgaagcca gggttcctgg aacccaggtg 1080
cctacctggt ctgctgcata tttgttttct cttccagcat ggagatatgg accaaaagga 1140
acgagacgtg attatgaggg agtttcgttc tggctctagc agagttttga ttaccactga 1200
cctgctggtg agtagaggga actgatagca aaggcagaag ggaggatcca aggtgattcc 1260
ctctccaagg ggacatcagt gcctctcagg aaagtagcag cttggaatag aatctggcat 1320
gcctaaggcc tttggggaac tgggatgctt atttcctctg ccttccttgg ctgcccacat 1380
ggatgcctaa gtgtcttccc tccgggatag agtgtcctcc gtgcacatgc tgaagagttg 1440
tctttcttga cgtaggccag aggcattgat gtgcagcagg tttctttagt catcaactat 1500
gaccttccca ccaacaggga aaactatatc cacaggtaag cgtagatctg gaacactccc 1560
ctaccccttc acacctggcc ctccctgggc ttaaagctcc tgatattcct catccccttc 1620
cttgttttcc agaatcggtc gaggtggacg gtttggccgt aaaggtgtgg ctattaacat 1680
ggtgacagaa gaagacaaga ggactcttcg agacattgag accttctaca acacctccat 1740
tgaggaaatg cccctcaatg ttgctgacct catctgaggg gctgtcctgc cacccagccc 1800
cagccagggc tcaatctctg ggggctgagg agcagcagga ggggggaggg aagggagcca 1860
agggatggac atcttgtcat tttttttctt tgaataaatg tcactttttg aggcaaaaga 1920
aggaaccgtg aacattttag acaccctttt ctttggggta ggctcttgcc ccaggcgccg 1980
gctcttctcc caaaaaaaaa aaaaaaacac taatccattt ccctaaccta gtaacctcca 2040
gatcccagag gctctcctca cctcagctga gctcctttga aagtgattca agggactatg 2100
tcactcagcc tcatttgctg gaccaaatct ggagggagaa cccctaaaac ccctaagtga 2160
ggttgcccag ggggttgtcc ccaggtgggg ggaagcaggg gagagaaaat ggtagccatt 2220
tttacattgt tttgtatagt atttattgat tcaggaaaca aacacaaaat tctgaataaa 2280
atgacttgga aactgcctgt ttgggcttct catttcttac ctccccttcc ctctcccacc 2340
tgctactggg tgcatctctg ctcccccctt ccccagcaga tggttacctt tgggctgttg 2400
ctttcttgtc accatctgag ttctcagacg ctggaaagcc atgttctcgg ctctgtgaat 2460
gacaatgctg actggagtgc tgcccctctg taaagggctg ggtgtggatg gtcacaagcc 2520
cctcacatgc ctcagccaag aggaagtagt acaggggtca gcccagaggt ccaggggaaa 2580
ggagtggaaa ccgatttccc caccaaggga ggggcctgta cctcagctgt tcccatagct 2640
acttgccaca actgccaagc aagtttcgct gagtttgaca catggatccc tgtggatcaa 2700
ctgccctagg actccgtttg cacccatgtg acactgttga ctttgccctg atgaagcagg 2760
gccaacagtc ccctaactta attacaaaaa ctaatgacta agagagaggt ggctagagct 2820
gaggcccctg agtcaggctg tgggtgggat catctccagt acaggaagtg agactttcat 2880
ttcctccttt ccaagagagg gctgagggag cagggttgag caactggtgc agacagccta 2940
gctggacttt gggtgaggcg gttcagcctg ctggggctac tggcaggtaa ggaggaagga 3000
ggctgagggg agggggcccc tgggagggag cctgccctgg gttgctaacc atctcctctc 3060
tgccaaaagc ccaggggac 3079
<210> 127
<211> 412
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 400bp cHS insulator
<400> 127
atccctgcag gcattcaagg ccaggctgga tgtggctctg ggcagcctgg gctgctggtt 60
gatgaccctg cacatagcag ggggttggat ctggatgagc actgtgctcc tttgcaaccc 120
aggccgttct atgattctgt cattctaaat ctctctttca gcctaaagct ttttccccgt 180
atccccccag gtgtctgcag gctcaaagag cagcgagaag cgttcagagg aaagcgatcc 240
cgtgccacct tccccgtgcc cgggctgtcc ccgcacgctg ccggctcggg gatgcggggg 300
gagcgccgga ccggagcgga gccccgggcg gctcgctgct gccccctagc gggggaggga 360
cgtaattaca tccctggggg ctttgggggg gggctgtccc cgtgagctcc cc 412
<210> 128
<211> 412
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: engineered 400bp cHS insulator m3SD400in
<400> 128
atccctgcag gcattcaagg ccaggctgga tgtggctctg ggcagcctgg gctgctggtt 60
gatgaccctg cacatagcag ggggttggat ctggatgagc actgtgctcc tttgcaaccc 120
aggccgttct atgattctgt cattctaaat ctctctttca gcctaaagct ttttccccgt 180
atccccccaa gtgtctgcag gctcaaagag cagcgagaag cgttcagagg aaagcgatcc 240
cgtgccacct tccccgtgcc cgggctgtcc ccgcacgctg ccggctcggg gatgcggggg 300
gagcgccgga ccggagcgga gccccgggcg gctcgctgct gccccctagc gggggaggga 360
cgtaattaca tccctggggg ctttgggggg gggctgtccc cgtgagctcc cc 412
<210> 129
<211> 400
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: engineered 400bp cHS insulator m6SD400in
<400> 129
attcaaggcc aggctggatg tggctctggg cagcctgggc tgctggttga tgaccctgca 60
catagcaggg ggttggatct ggatgagcac tgtgctcctt tgcaacccag gccgttctat 120
gattctgtca ttctaaatct ctctttcagc ctaaagcttt ttccccgtat ccccccgggt 180
gtctgcaggc tcaaagagca gcgagaagcg ttcagaggaa agcgatcccg tgccaccttc 240
cccgtgcccg ggctgtcccc gcacgctgcc ggctcgggga tgcgggggga gcgccggacc 300
ggagcggagc cccgggcggc tcgctgctgc cccctagcgg gggagggacg taattacatc 360
cctgggggct ttgggggggg gctgtccccg tgagctcccc 400
<210> 130
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 130
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 131
<211> 2277
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: RMP-005Fc with IgKVIII signal peptide
<400> 131
atggatatgc gcgtacccgc tcaacttctg ggtttgttgc tgctttggct caggggagcc 60
cgctgtgccg cgcttgtccc tgaaaaggag aaggacccca aatattggag agaccaggct 120
caggaaaccc tcaagtacgc tcttgaactg caaaagctta atactaacgt ggctaaaaac 180
gtgataatgt tcttggggga cggaatgggg gtttcaaccg ttaccgcggc cagaatcttg 240
aaagggcagc tgcaccataa cccaggcgaa gaaacgaggc tggagatgga caaatttcca 300
ttcgtggcgc tttctaagac ctacaacact aacgcccagg tccctgactc agctggtacg 360
gccactgcct acctttgtgg agtgaaggca aatgagggga ctgttggtgt ttccgcagct 420
actgagagat ctcggtgtaa tacgactcaa ggtaatgaag ttacatccat actccgatgg 480
gcaaaagacg cgggcaaatc tgttgggatt gttacaacta ctagggtgaa ccatgcgaca 540
ccctctgcag cttatgcgca cagtgccgac cgagactggt attcagataa tgagatgcca 600
cccgaggccc ttagccaggg ctgcaaggac atagcctatc aattgatgca caatatcaga 660
gacatagacg ttataatggg tggtggtcgc aagtacatgt accccaaaaa caaaaccgac 720
gtagagtatg aatccgatga aaaagctagg ggcaccagac tcgacggact tgatctggtt 780
gatacatgga agagcttcaa gcccagatac aagcattcac atttcatctg gaacaggacc 840
gaacttctca cattggaccc ccacaatgtt gactatctcc tcggtttgtt tgaaccaggg 900
gatatgcagt atgagctcaa tcggaacaac gtcactgacc ccagtttgag tgaaatggtc 960
gttgttgcaa tacaaatttt gaggaaaaat ccaaaggggt ttttcttgtt ggtagagggc 1020
ggacggatag atcacgggca ccacgaaggc aaagcaaaac aggccctgca cgaagccgtt 1080
gaaatggatc gcgctatcgg tcaagccggc tccctgacga gtagtgaaga taccttgacc 1140
gtcgtcactg cggatcatag ccacgttttt acctttgggg gatacacccc caggggcaac 1200
tcaatttttg gacttgcacc gatgctcagc gacacagata aaaagccttt tactgcgatt 1260
ctgtatggca acggccctgg atacaaagta gtagggggtg aaagggaaaa cgtcagcatg 1320
gtggactatg cacacaataa ttatcaggcg cagtccgctg ttccgctgcg gcatgagact 1380
cacgggggag aggacgttgc tgtcttttcc aagggaccaa tggctcatct tctccatgga 1440
gtccatgagc aaaattatgt ccctcatgtc atggcatacg ctgcatgtat aggagcaaat 1500
ctcgggcact gtgcaccggc gtcctccctc aaagacaaaa cacacacttg tccaccttgc 1560
ccggcacctg aacttctggg cggcccgagc gtttttttgt tccctcctaa acctaaggac 1620
acgctcatga tcagccgcac gccagaggtt acctgtgtag tggtggatgt cagccacgag 1680
gatccggaag taaaattcaa ctggtatgta gatggggtgg aggttcacaa tgccaaaacc 1740
aagccacgag aggaacagta caatagtact taccgggtcg tgtctgtatt gaccgtcctg 1800
catcaggatt ggttgaacgg gaaagaatat aagtgcaagg tgagcaacaa agcacttccg 1860
gccccaatag agaaaacaat tagtaaagca aaaggacaac cacgggaacc gcaagtttat 1920
acactgccgc cctctcgaga cgagctgacc aaaaatcagg ttagccttac atgtttggtc 1980
aaggggttct acccgagtga tattgcagtg gaatgggaat ccaacggtca accagaaaat 2040
aactacaaaa ctactccgcc ggtgttggat tcagacggct ctttctttct gtatagcaaa 2100
ctcactgttg acaagtcaag atggcagcag ggcaatgtat ttagctgtag tgttatgcac 2160
gaagctcttc ataaccacta cacacaaaag tcactttctc tttccccagg aaaagacatc 2220
gattccagcg acagttcaga cagctctgac agctccgatt cctccgactc aagttga 2277
Claims (216)
- 하기 식 IA를 포함하는 폴리펩타이드:
[A]v-[B]-[C]w-[R]q-([D]x-[E]y)z, (IA)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 서열식별번호: 11과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
C는 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
R은 -(Mo(Fc)Np)-이고, 여기서 M 및 N은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 아미노산을 포함하고, Fc는 Fc 도메인이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
D는 4 내지 6개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 F(G)tF이고, 여기서 각각의 F는 동일한 아미노산이고, G는 3, 4 또는 5개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열이고, t는 2 내지 5 범위의 정수이고;
E는 1 내지 8개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
q는 0 또는 1이고;
v는 0 또는 1이고;
w는 0 또는 1이고;
x는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
y는 0 또는 1 내지 16 범위의 정수이고; 그리고
z는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
단, 상기 식 IA의 폴리펩타이드는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하지 않거나 서열식별번호: 107의 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열을 포함하지 않는, 폴리펩타이드. - 제1항에 있어서, B는 서열식별번호: 11과 적어도 99% 서열 동일성을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제1항에 있어서, B는 서열식별번호: 11을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제1항에 있어서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제1항에 있어서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제1항에 있어서, A는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제1항에 있어서, A는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R는 서열식별번호: 9의 것과 적어도 99% 동일성을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R는 서열식별번호: 9를 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제1항에 있어서, o, p 및 q는 각각 1인, 폴리펩타이드.
- 제10항에 있어서, M은 2개의 아미노산을 포함하고; N은 2개의 아미노산을 포함하고; M 및 N은 상이한 것인, 폴리펩타이드.
- 제10항 또는 제11항에, M은 -L-K-인, 폴리펩타이드.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, N은 -D-I-인, 폴리펩타이드.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, E는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, E는 3개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제15항에 있어서, 상기 3개의 아미노산 중 적어도 2개의 연속 아미노산은 동일한 것인, 폴리펩타이드.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, E는 -D-S-S-를 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제1항에 있어서, q는 0인, 폴리펩타이드.
- 제1항에 있어서, q는 1인, 폴리펩타이드.
- 제19항에 있어서, x는 0인, 폴리펩타이드.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, z는 1인, 폴리펩타이드.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, y는 4 내지 8 범위인, 폴리펩타이드.
- 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, y는 6인, 폴리펩타이드.
- 제1항에 있어서, [E]y는 [-D-S-S-]6인, 폴리펩타이드.
- 제24항에 있어서, q는 0인, 폴리펩타이드.
- 제25항에 있어서, x는 0인, 폴리펩타이드.
- 제24항에 있어서, q는 1인, 폴리펩타이드.
- 제27항에 있어서, x는 0인, 폴리펩타이드.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, Fc는 서열식별번호: 130을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제1항에 있어서, [D]x는 [-G-G-G-G-S-]2인, 폴리펩타이드.
- 제30항에 있어서, [E]y는 [D]10 인, 폴리펩타이드.
- 제30항에 있어서, [E]y는 [DSS]6 인, 폴리펩타이드.
- 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, [R]은 -[L-K]-Fc-[D-I]-이고, Fc는 서열식별번호: 130와 적어도 99% 동일성을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는, 폴리펩타이드.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는, 폴리펩타이드.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는, 폴리펩타이드.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는, 폴리펩타이드.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는, 폴리펩타이드.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 106, 108 내지 115, 및 131 중 어느 하나를 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는, 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 골에서 하이드록시아파타이트 결정의 형성을 가능하게 하는 촉매적 능력이 있는, 폴리펩타이드.
- 하기 식 VB를 포함하는 폴리펩타이드:
[A]-[B]-[R]q-([E]y) (VB)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 알칼리 포스파타제를 인코딩하는 아미노산을 포함하고;
R은 -(Mo(Fc)Np)-이고, 여기서 M 및 N은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 아미노산을 포함하고, Fc는 Fc 도메인이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 0 또는 1이고;
E는 2 내지 4개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 그리고
y는 1 내지 16 범위의 정수이고,
단, q가 1이고 [E]가 아스파르트산만을 포함할 때, 상기 식 VB의 폴리펩타이드는 10 내지 16개의 연속 아스파르트산 잔기를 갖는 아미노산 서열을 포함하지 않는, 폴리펩타이드. - 제42항에 있어서, y는 4 내지 8 범위의 정수인, 폴리펩타이드.
- 제42항에 있어서, y는 6인, 폴리펩타이드.
- 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, q는 0인, 폴리펩타이드.
- 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, q는 1인, 폴리펩타이드.
- 제46항에 있어서, M은 2개의 아미노산을 포함하고; N은 2개의 아미노산을 포함하고; M 및 N은 상이한 것인, 폴리펩타이드.
- 제47항에 있어서, M은 -L-K-인, 폴리펩타이드.
- 제47항에 있어서, N은 -D-I-인, 폴리펩타이드.
- 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, E는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, E는 3개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제51항에 있어서, 상기 3개의 아미노산 중 적어도 2개의 연속 아미노산은 동일한 것인, 폴리펩타이드.
- 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, E는 -D-S-S-를 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, B는 서열식별번호: 11과 적어도 97% 서열 동일성을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, B는 서열식별번호: 11과 적어도 99% 서열 동일성을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, B는 서열식별번호: 11을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, A는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, A는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, A는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, Fc는 서열식별번호: 130의 것과 적어도 99% 동일성을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R는 서열식별번호: 9를 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제42항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제42항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제42항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제42항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제42항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 5, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제42항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 111, 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는, 폴리펩타이드.
- 제42항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 111, 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는, 폴리펩타이드.
- 제42항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열식별번호: 111, 115, 및 131 중 어느 하나를 포함하는 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩되는, 폴리펩타이드.
- 제42항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 골에서 하이드록시아파타이트 결정의 형성을 가능하게 하는 촉매적 능력이 있는, 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 렌티바이러스 벡터.
- 제71항에 있어서, 상기 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열은 프로모터에 작동 가능하게 연결되는, 렌티바이러스 벡터.
- 제71항 또는 제72항에 있어서, 상기 프로모터는 EF1A, MND, CD11b, CD68Lp, EF1a1, EFS, 및 UbC로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 렌티바이러스 벡터.
- 제71항 또는 제72항에 있어서, UCOE 프로모터 요소를 추가로 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
- 제71항 또는 제72항에 있어서, 인슐레이터를 추가로 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
- 제71항 또는 제72항에 있어서, 하나 이상의 스캐폴드/기질 부착 영역을 추가로 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
- 제71항 또는 제72항에 있어서, WPRE 요소를 추가로 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
- 제71항 또는 제72항에 있어서, 상기 렌티바이러스 벡터는 WPRE 요소를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하지 않는, 렌티바이러스 벡터.
- 제71항에 있어서, 상기 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
- 제71항에 있어서, 상기 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
- 제71항에 있어서, 상기 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
- 제71항에 있어서, 상기 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
- 제71항에 있어서, 상기 렌티바이러스 벡터는 서열식별번호: 16 내지 26, 55 내지 65, 74, 81, 82, 84 내지 95, 97, 및 98 중 어느 하나를 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
- 발현 벡터로서,
제1 핵산 서열에 작동 가능하게 연결된 제1 발현 제어 서열을 포함하고, 상기 제1 핵산 서열은 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드를 인코딩하는, 발현 벡터. - 제84항에 있어서, 상기 제1 발현 제어 서열은 EF1A, MND, CD11b, CD68Lp, EFS, 및 UbC로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 발현 벡터.
- 제84항에 있어서, 상기 제1 발현 제어 서열은 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 발현 벡터.
- 제84항에 있어서, 상기 제1 발현 제어 서열은 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 발현 벡터.
- 제84항에 있어서, 상기 제1 발현 제어 서열은 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나를 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 발현 벡터.
- 제71항 내지 제83항 중 어느 한 항의 렌티바이러스 벡터 또는 제84항 내지 제88항 중 어느 한 항의 발현 벡터로 형질도입된 숙주 세포 집단.
- 제89항에 있어서, 상기 숙주 세포는 자가 세포인, 숙주 세포 집단.
- 제89항에 있어서, 상기 숙주 세포는 동종이계인, 숙주 세포 집단.
- 숙주 세포 집단을 수득하는 단계, 및 수득된 숙주 세포 집단을 추가 실시양태 71 내지 83 중 어느 하나의 렌티바이러스 벡터 또는 제84항 내지 제88항 중 어느 한 항의 발현 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는, 숙주 세포 집단을 형질도입하는 방법.
- 제92항에 있어서, 상기 형질도입은 생체외에서 또는 생체내에서 발생하는, 방법.
- 제89항 내지 제91항 중 어느 한 항의 형질도입된 숙주 세포 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제71항 내지 제83항 중 어느 한 항의 렌티바이러스 벡터 또는 제84항 내지 제88항 중 어느 한 항의 발현 벡터, 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 치료적 유효량의 제89항 내지 제91항 중 어느 한 항의 형질도입된 숙주 세포 또는 제94항 내지 제96항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포유동물 대상체 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물 대상체를 치료하는 방법.
- 치료적 유효량의 제89항 내지 제91항 중 어느 한 항의 형질도입된 숙주 세포 또는 제94항 내지 제96항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 저인산증 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 저인산증을 치료하는 방법.
- 치료적 유효량의 제89항 내지 제91항 중 어느 한 항의 형질도입된 숙주 세포 또는 제94항 내지 제96항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 저인산증의 증상을 치료, 완화 또는 예방을 필요로 하는 포유동물 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 저인산증의 증상을 치료, 완화 또는 예방하는 방법.
- 치료적 유효량의 제89항 내지 제91항 중 어느 한 항의 형질도입된 숙주 세포 또는 제94항 내지 제96항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 기능성 알칼리 포스파타제의 부족 또는 불충분한 양을 특징으로 하는 골 결손과 관련된 병태 또는 질환을 치료하는 방법.
- 하기 식 IB를 포함하는 폴리펩타이드:
[A]v-[B]-[C]w-[R]q-([D]x-[E]y)z, (IB)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 서열식별번호: 11과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
C는 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
R은 -(Mo(Fc)Np)-이고, 여기서 M 및 N은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 아미노산을 포함하고, Fc는 Fc 도메인이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
D는 4 내지 6개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 F(G)tF이고, 여기서 각각의 F는 동일한 아미노산이고, G는 3, 4 또는 5개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열이고, t는 2 내지 5 범위의 정수이고;
E는 1 내지 8개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
q는 0 또는 1이고;
v는 0 또는 1이고;
w는 0 또는 1이고;
x는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
y는 0 또는 1 내지 16 범위의 정수이고; 그리고
z는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
단, v가 1이고, w가 0이고, q가 1이고, o가 1이고, p가 1이고, N이 디아미노산 -D-I-이고, M이 디아미노산 -L-K-이고, [B]가 서열식별번호: 11을 포함하고, Fc가 서열식별번호: 130을 포함하고, x가 0일 때, [E]y는 10 내지 16개의 연속 아스파르트산 잔기를 갖는 아미노산 서열이 아닌, 폴리펩타이드. - 제101항에 있어서, E는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제101항 또는 제102항에 있어서, E는 3개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제103항에 있어서, 상기 3개의 아미노산 중 적어도 2개의 연속 아미노산은 동일한 것인, 폴리펩타이드.
- 제101항에 있어서, E는 -D-S-S-를 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제105항에 있어서, q는 0인, 폴리펩타이드.
- 제105항에 있어서, q는 1인, 폴리펩타이드.
- 제106항 또는 제107항에 있어서, x는 0인, 폴리펩타이드.
- 제108항에 있어서, z는 1인, 폴리펩타이드.
- 제105항에 있어서, y는 4 내지 8 범위인, 폴리펩타이드.
- 제105항에 있어서, y는 6인, 폴리펩타이드.
- 제101항에 있어서, x는 0이고, [E]y는 [-D-S-S-]6인, 폴리펩타이드.
- 제112항에 있어서, q는 1이고 R은 서열식별번호: 9를 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제113항에 있어서, q는 0이고 [E]y는 [-D-S-S-]6인, 폴리펩타이드.
- 제101항에 있어서, q는 1인, 폴리펩타이드.
- 제115항에 있어서, [R]은 -[L-K]-Fc-[D-I]-이고, Fc는 서열식별번호: 130와 적어도 99% 동일성을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제115항에 있어서, [R]은 서열식별번호: 9를 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제101항에 있어서, [D]x는 [-G-G-G-G-S-]2 인, 폴리펩타이드.
- 제118항에 있어서, [E]y는 [D]10 인, 폴리펩타이드.
- 제118항에 있어서, [E]y는 [DSS]6 인, 폴리펩타이드.
- 제118항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, [R]은 -[L-K]-Fc-[D-I]-이고, Fc는 서열식별번호: 130와 적어도 99% 동일성을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 발현 벡터.
- 제122항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는, 발현 벡터.
- 제122항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는, 발현 벡터.
- 제122항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 2 내지 8, 44 내지 54, 68, 75, 105, 및 116 내지 125 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는, 발현 벡터.
- 제122항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 벡터는 레트로바이러스 벡터인, 발현 벡터.
- 제126항에 있어서, 상기 레트로바이러스 벡터는 렌티바이러스 벡터인, 발현 벡터.
- 제122항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 벡터는 AAV 벡터인, 발현 벡터.
- 제122항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뉴클레오타이드 서열은 프로모터에 작동가능하게 연결되는, 발현 벡터.
- 제129항에 있어서, 상기 프로모터는 EF1A, MND, CD11b, CD68Lp, EFS, 및 UbC로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 발현 벡터.
- 서열식별번호: 111, 115, 및 131 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 포함하는, 분리된 뉴클레오타이드 서열.
- 제131항에 있어서, 상기 분리된 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 111, 115, 및 131의 것과 적어도 95% 동일성을 포함하는, 분리된 뉴클레오타이드 서열.
- 제131항에 있어서, 상기 분리된 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 111, 115, 및 131의 것과 적어도 97% 동일성을 포함하는, 분리된 뉴클레오타이드 서열.
- 제131항에 있어서, 상기 분리된 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 111, 115, 및 131의 것과 적어도 99% 동일성을 포함하는, 분리된 뉴클레오타이드 서열.
- 제131항에 있어서, 상기 분리된 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 111, 115, 및 131을 포함하는, 분리된 뉴클레오타이드 서열.
- 적어도 제1 및 제2 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 분리된 뉴클레오타이드 서열로서, 상기 제1 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 115의 것과 적어도 90% 동일성을 가지고; 상기 제2 뉴클레오타이드 서열은 신호 펩타이드를 인코딩하는, 분리된 뉴클레오타이드 서열.
- 제136항에 있어서, 상기 제1 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 115의 것과 적어도 95% 동일성을 포함하는, 분리된 뉴클레오타이드 서열.
- 제136항에 있어서, 상기 제1 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 115의 것과 적어도 97% 동일성을 포함하는, 분리된 뉴클레오타이드 서열.
- 제136항에 있어서, 상기 제1 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 115의 것과 적어도 99% 동일성을 포함하는, 분리된 뉴클레오타이드 서열.
- 제136항에 있어서, 상기 제1 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 115를 포함하는, 분리된 뉴클레오타이드 서열.
- 제136항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신호 펩타이드는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 분리된 뉴클레오타이드 서열.
- 제136항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신호 펩타이드는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 분리된 뉴클레오타이드 서열.
- 제131항 내지 제142항 중 어느 한 항의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 렌티바이러스 벡터.
- 제143항에 있어서, 상기 뉴클레오타이드 서열은 프로모터에 작동가능하게 연결되는, 렌티바이러스 벡터.
- 제144항에 있어서, 상기 프로모터는 EF1A, MND, CD11b, CD68Lp, EF1a1, EFS, 및 UbC로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 렌티바이러스 벡터.
- 제143항 내지 제145항 중 어느 한 항의 렌티바이러스로 형질도입된 숙주 세포.
- 서열식별번호: 75와 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열.
- 제147항에 있어서, 상기 아미노산 서열은 서열식별번호: 75와 적어도 95% 동일성을 갖는, 아미노산 서열.
- 적어도 제1 및 제2 부분을 포함하는 폴리펩타이드로서, 상기 제1 부분은 서열식별번호: 4 내지 8 및 44 내지 54 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 상기 제2 부분은 Fc 도메인을 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제149항에 있어서, 상기 Fc 도메인을 인코딩하는 아미노산 서열은 서열식별번호: 130과 적어도 98% 동일성을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제149항 또는 제150항에 있어서, 상기 Fc 도메인을 인코딩하는 아미노산 서열은 서열식별번호: 4 내지 8 및 44 내지 54 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제149항 또는 제150항에 있어서, 상기 제1 부분의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4 내지 8 및 44 내지 54 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제149항에 있어서, 상기 제1 부분의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4 내지 8 및 44 내지 54 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 포함하고; 상기 Fc 도메인을 인코딩하는 아미노산 서열은 서열식별번호: 130과 적어도 99% 동일성을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 서열식별번호: 72와 적어도 95% 동일성을 포함하는, 분리된 뉴클레오타이드 서열.
- 제154항에 있어서, 상기 분리된 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 72와 적어도 97% 동일성을 포함하는, 분리된 뉴클레오타이드 서열.
- 제154항에 있어서, 상기 분리된 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 72와 적어도 99% 동일성을 포함하는, 분리된 뉴클레오타이드 서열.
- 서열식별번호: 72를 포함하는, 분리된 뉴클레오타이드 서열.
- 골-표적화 모이어티에 결합된 알칼리 포스파타제를 포함하는 폴리펩타이드로서, 상기 골-표적화 모이어티의 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 72와 적어도 95% 동일성을 갖는, 폴리펩타이드.
- 제158항에 있어서, 상기 골-표적화 모이어티의 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 72와 적어도 97% 동일성을 갖는, 폴리펩타이드.
- 제158항 또는 제159항에 있어서, 상기 알칼리 포스파타제는 서열식별번호: 11과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제158항 또는 제159항에 있어서, 상기 알칼리 포스파타제는 서열식별번호: 11을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제158항 또는 제159항에 있어서, 상기 알칼리 포스파타제는 펩타이드 링커를 통해 상기 골-표적화 모이어티에 결합되는, 폴리펩타이드.
- 제162항에 있어서, 상기 펩타이드 링커는 (GGGGS)n을 포함하고, 여기서 n은 1 내지 10 범위인, 폴리펩타이드.
- 제158항 또는 제159항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 Fc 도메인을 추가로 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제158항 내지 제164항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드를 인코딩하는 제1 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 렌티바이러스 벡터로서, 상기 제1 뉴클레오타이드는 프로모터에 작동가능하게 연결되는, 렌티바이러스 벡터.
- 제165항에 있어서, 상기 프로모터는 EF1A, MND, CD11b, CD68Lp, EF1a1, EFS, 및 UbC로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 렌티바이러스 벡터.
- 제165항 또는 제166항 중 어느 한 항의 렌티바이러스 벡터로 형질도입된 숙주 세포.
- 제159항 내지 제164항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드 또는 제167항의 숙주 세포를 포함하는 약제학적 조성물.
- 치료적 유효량의 제167항의 형질도입된 숙주 세포 또는 제168항의 약제학적 조성물을 저인산증 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 저인산증을 치료하는 방법.
- 치료적 유효량의 제167항의 형질도입된 숙주 세포 또는 제168항의 약제학적 조성물을 저인산증 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 저인산증의 증상을 치료, 완화 또는 예방하는 방법.
- 하기 식 I를 포함하는 폴리펩타이드:
[A]v-[B]-[C]w-[R]q-([D]x-[E]y)z, (I)
상기 식에서,
A는 분비 신호 펩타이드를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
B는 서열식별번호: 11과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
C는 GPI 앵커를 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하고;
R은 -(Mo(Fc)Np)-이고, 여기서 M 및 N은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 아미노산을 포함하고, Fc는 Fc 도메인이고, o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
D는 4 내지 6개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 F(G)tF이고, 여기서 각각의 F는 동일한 아미노산이고, G는 3, 4 또는 5개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열이고, t는 2 내지 5 범위의 정수이고;
E는 1 내지 8개의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
q는 0 또는 1이고;
v는 0 또는 1이고;
w는 0 또는 1이고;
x는 0 또는 1 내지 6 범위의 정수이고;
y는 0 또는 1 내지 16 범위의 정수이고; 그리고
z은 0 또는 1 내지 6 범위의 정수임. - 제171항에 있어서, q는 0인, 폴리펩타이드.
- 제172항에 있어서, B는 서열식별번호: 11과 적어도 99% 서열 동일성을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제172항에 있어서, B는 서열식별번호: 11을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제172항에 있어서, [A]v-[B]-[C]w는 서열식별번호: 10을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제172항에 있어서, A는 서열식별번호: 12 및 33 내지 43 중 어느 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제171항에 있어서, R은 서열식별번호: 9의 것과 적어도 97% 동일성을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제171항에 있어서, R는 서열식별번호: 9의 것과 적어도 99% 동일성을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제171항에 있어서, R는 서열식별번호: 9를 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제171항에 있어서, o, p 및 q는 각각 1인, 폴리펩타이드.
- 제180항에 있어서, M은 2개의 아미노산을 포함하고; N은 2개의 아미노산을 포함하고; M 및 N은 상이한 것인, 폴리펩타이드.
- 제180항에 있어서, M은 -L-K-인, 폴리펩타이드.
- 제180항에 있어서, N은 -D-I-인, 폴리펩타이드.
- 제180항에 있어서, E는 2 내지 4개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제180항에 있어서, E는 3개의 아미노산을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제185항에 있어서, 상기 3개의 아미노산 중 적어도 2개의 연속 아미노산은 동일한 것인, 폴리펩타이드.
- 제171항에 있어서, E는 -D-S-S-를 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제187항에 있어서, q는 0인, 폴리펩타이드.
- 제188항에 있어서, x는 0인, 폴리펩타이드.
- 제187항에 있어서, q는 1인, 폴리펩타이드.
- 제190항에 있어서, x는 0인, 폴리펩타이드.
- 제187항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, z는 1인, 폴리펩타이드.
- 제187항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, y는 4 내지 8 범위인, 폴리펩타이드.
- 제187항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, y는 6인, 폴리펩타이드.
- 제171항에 있어서, [E]y는 [-D-S-S-]6 인, 폴리펩타이드.
- 제171항에 있어서, [D]x는 [-G-G-G-G-S-]2 인, 폴리펩타이드.
- 제196항에 있어서, [E]y는 [D]10 인, 폴리펩타이드.
- 제196항에 있어서, [E]y는 [DSS]6 인, 폴리펩타이드.
- 제171항 내지 제198항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드를 인코딩하는 제1 뉴클레오타이드 서열, 및 상기 제1 뉴클레오타이드 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
- 제199항에 있어서, 상기 프로모터는 EF1A, MND, CD11b, CD68Lp, EF1a1, EFS, 및 UbC로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 렌티바이러스 벡터.
- 제199항에 있어서, 상기 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖는, 렌티바이러스 벡터.
- 제199항에 있어서, 상기 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 96% 동일성을 갖는, 렌티바이러스 벡터.
- 제199항에 있어서, 상기 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 97% 동일성을 갖는, 렌티바이러스 벡터.
- 제199항에 있어서, 상기 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 98% 동일성을 갖는, 렌티바이러스 벡터.
- 제199항에 있어서, 상기 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나와 적어도 99% 동일성을 갖는, 렌티바이러스 벡터.
- 제199항에 있어서, 상기 프로모터는 서열식별번호: 66, 67, 96, 99, 100, 101, 및 126 중 어느 하나를 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
- 제199항 내지 제206항 중 어느 한 항에 있어서, UCOE 프로모터 요소를 추가로 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
- 제199항 내지 제206항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐레이터를 추가로 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
- 제199항 내지 제206항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 스캐폴드/기질 부착 영역을 추가로 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
- 제199항 내지 제206항 중 어느 한 항에 있어서, WPRE 요소를 추가로 포함하는, 렌티바이러스 벡터.
- 서열식별번호: 11과 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제 1 부분; Fc 도메인을 인코딩하는 아미노산 서열을 포함하는 제2 부분; 및 골-표적화 모이어티를 포함하는 제3 부분을 포함하는 폴리펩타이드로서, 상기 골-표적화 모이어티의 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 72와 적어도 95% 동일성을 갖는, 폴리펩타이드.
- 제211항에 있어서, 상기 Fc 도메인을 인코딩하는 아미노산 서열은 서열식별번호: 130과 적어도 98% 동일성을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제211항에 있어서, 상기 골-표적화 모이어티의 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 72와 적어도 97% 동일성을 갖는, 폴리펩타이드.
- 제211항에 있어서, 상기 골-표적화 모이어티의 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 72와 적어도 98% 동일성을 갖는, 폴리펩타이드.
- 제211항에 있어서, 상기 골-표적화 모이어티의 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 72와 적어도 99% 동일성을 갖는, 폴리펩타이드.
- 제211항에 있어서, 상기 골-표적화 모이어티의 뉴클레오타이드 서열은 서열식별번호: 72를 포함하는, 폴리펩타이드.
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