KR20230096576A - 광학활성 3-디메틸아미노-3-페닐-1-프로판올 및 이를 이용한 다폭세틴 제조방법 - Google Patents
광학활성 3-디메틸아미노-3-페닐-1-프로판올 및 이를 이용한 다폭세틴 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 광학활성 3-디메틸아미노-3-페닐-1-프로판올 및 이를 이용한 다폭세틴의 제조방법에 관한 것으로, rac-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올에 B(OiPr)3, 광학분할제 (R)-바이놀 및 용매를 더하여 얻어지는 복합체로부터 고광학순도 및 고수율의 광학활성 3-디메틸아미노-3-페닐-1-프로판올 및 이를 이용한 다폭세틴의 제조방법을 제공할 수 있다.
Description
본 발명은 광학활성 3-디메틸아미노-3-페닐-1-프로판올 및 이를 이용한 다폭세틴의 제조방법에 관한 것이다.
우울증은 정신 장애 청구의 주요 원인으로 연간 최대 200억 달러의 직접비용이 발생하며, 우울증 환자의 80% 이상이 약물치료, 심리치료 또는 복합요법으로 적절한 치료를 받을 때 호전된다. (S)-(+)-N,N-디메틸-N-[2-(l-나프탈레닐옥시)에틸]벤젠메탄아민 또는 (S)-다폭세틴은 우울증 및 폭식증 또는 불안증과 같은 다른 장애를 치료하기 위한 강력한 세로토닌 재흡수 억제제이다.
(S)-다폭세틴은 또한 남성의 조루에 사용되는 것으로 밝혀졌다. 조루는 21~33%의 유병률을 가진 가장 일반적인 남성 성기능 장애이며, 성적 만족도 및 성적 관계를 방해하며 남성과 파트너의 전반적인 삶의 질에 부정적인 영향을 줄 수 있다.
특허문헌인 국제공개특허 제2008-035358호에는 -OH기가 유기치환체로 보호된 상태에서 아민기를 위주로 광학분할이 이루어진 다폭세틴의 제조방법을 개시하였다.
특허문헌인 미국등록특허 5135947에는 중간체 1-카복시 화합물을 이소시아네이트 화합물로 변환하여 라세믹 다폭세틴을 제조하는 방법을 게시하였다.
특허문헌인 중국공개특허 102442891A에는 케톤 중간체를 [Ru ((R)-XylBINAP) (R-DAIPEN)] Cl2 또는 [Ru ((S)-XylBINAP) (S-DAIPEN)] Cl2 촉매를 이용하여 비대칭 수소화 반응으로 1-phenyl-3-(1-naphthyloxy)propyl alcohol의 제조방법을 게시하였다.
비특허문헌 Tetrahedron: Asymmetry, 17, pp 860-866 (2006)에는 리파아제 효소 키랄 광학분할방법으로 Candida antarctica lipase A(CAL-A)와 acylating agent로 ethyl methoxyacetate을 이용하여 (S)-3-아미노-3-페닐프로판-1-올 제조한 다음 디메틸에이션과 1-나프톡실기를 도입하여 다폭세틴을 제조하는 방법을 게시하였다.
비특허문헌 Tetrahedron: Asymmetry, 17, pp 240~244 (2006)에는 라세믹 3-amino-3-phenyl-1-propanol을 phenylacetyl화 시킨다음 에폭시 수지에 penicillin G acylase 효소를 고정화를 통한 효소 광학분할을 이용하여 광학활성을 갖는 3-amino-3-phenyl-1-propanol을 합성한 다음 다폭세틴을 제조하는 방법을 게시하였다.
종래의 광학분할법에 의한 아미노알콜 유도체로부터 다폭세틴의 제조방법 관련 선행기술들은 광학활성도가 낮고 수율도 높지 않음을 확인할 수 있다.
또한, 비대칭 수소화반응을 위해 고가의 키랄 촉매 화합물을 사용하여 비용이 많이 들고 수율이 높지 않은 단점이 있으며, 효소를 이용한 광학분할시 추가의 효소 제조 및 효소 반응기 설치등을 사용하여야 하므로 비용면에서 불리하다.
본 발명자들은 아래 [반응식]에서 보듯이, 관련 연구를 활발히 수행하던 중, 보고된 방법으로 cinnamyl alcohol로부터 hydroxyketone 화합물을 합성하였고 (Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 12712-12717) 이 hydroxyketone 화합물을 reductive amination 반응으로 다폭세틴 중간체인 3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올을 짧은 스텝에 합성하였으며, 다폭세틴 중간체인 라세믹 3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올을 B(OiPr)3 및 광학분할제인 (R)-바이놀과 반응시켜 광학분할하고, 광학분할된 이성체 (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올을 높은 수율 및 광학순도로 용이하게 제조하고 이로부터 (S)-다폭세틴을 제조할 수 있음을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
[반응식]
Tetrahedron: Asymmetry, 17,Lipase-catalyzed resolution of chiral 1,3-amino alcohols: application in the asymmetric synthesis of (S)-dapoxetine, pp 860-866 (2006)
Tetrahedron: Asymmetry, Preparation of enantiomerically pure (R)- and (S)-3-amino-3-phenyl-1-propanol via resolution with immobilized penicillin G acylase17, pp 240~244 (2006)
Angew. Chem. Int. Ed. 56, pp 12712-12717 (2017)
본 발명의 목적은 라세미체 3-디메틸아미노-3-페닐-1-프로판올로부터 용이하게 고 광학활성의 (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올의 제조방법 및 이를 이용한 다폭세틴의 제조방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 [반응식 1]에서 나타낸 바와 같이,
cinnamyl alcohol(화합물 1)을 PMHS(polymethylhydrosiloxane) 존재하에서, Fe 촉매로 공기중에서 산화반응하여 3-hydroxy-1-phenylpropan-1-one (화합물 2)를 제조하는 단계;
3-hydroxy-1-phenylpropan-1-one (화합물 2)를 dimethylamine과 개미산에서 가열하여 라세믹 3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올 (화합물 3)을 제조하는 단계;
를 포함하는 화합물 3으로 표시되는 라세믹 3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
또한, 본 발명은 하기 [반응식 2]에서 나타낸 바와 같이, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔, 이소프로판올 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 용매에서 화합물 3으로 표시되는 라세믹 3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올에 B(OiPr)3와 화합물 4로 표시되는 광학분할제 (R)-바이놀을 더하여 화합물 5로 표시되는 [3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올]-보론-[(R)-바이놀]2 복합체를 제조하는 단계;를 포함하는 제조방법을 제공한다.
이때, 화합물 3으로 표시되는 라세믹 화합물 1몰당량 기준으로 붕소화합물은 0.5에서 1몰당량, 화합물 4의 (R)-바이놀 또는 (S)-바이놀은 0.5~1몰 당량을 사용하여 반응하나, 상기 사용량을 벗어나서 반응하는 경우에는 반응이 충분하게 이루어지지 않거나 부산물이 발생하여 광학순도 및 수율이 낮아지므로, 본 발명과 같이 상기 사용량으로 반응하는 것이 중요하다. 바람직하기로는 라세믹 화합물 1몰당량 기준으로 붕소화합물은 0.5몰당량 내외, 그리고 (R)-바이놀 또는 (S)-바이놀은 1몰 당량 내외이다.
[반응식 2]
또한, 본 발명은 하기 화합물 4로 표시되는 광학분할제 (R)-바이놀을 제공한다.
[화합물 4]
또한, 본 발명은 하기 화합물 5로 표시되는 [3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올]-보론-[(R)-바이놀]2 복합체를 제공한다.
[화합물 5]
또한, 본 발명은 하기 [반응식 3]에 나타낸 바와 같이, 화합물 3으로 표시되는 라세믹 3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올에 B(OiPr)3와 화합물 4로 표시되는 광학분할제 (R)-바이놀을 더하게 되면, 용매에 잘 녹는 입체이성질체 화합물은 용액 중에 남게 되고(Filtrate), 결정화도가 높은 부분입체이성질체 화합물 5인 침전물 형태의 [3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올]-보론-[(R)-바이놀]2 복합체를 제조하는 단계(1단계);,
및 상기 1단계에서 얻은 복합체를 가수분해하여 광학활성을 갖는 화합물 7로 표시되는 (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올을 획득하는 단계(2단계);를 포함하는 라세믹 3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올로부터 (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올을 광학분할하는 방법을 제공한다.
[반응식 3]
또한, 본 발명은 하기 [반응식 4]에서 나타낸 바와 같이, 침전물인 화합물 5로 표시되는 [3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올]-보론-[(R)-바이놀]2 복합체로부터 가수분해반응을 통해 화합물 7로 표시되는 (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올을 제조하는 단계;를 포함하는 (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올의 제조방법을 제공한다.
이때 가수분해는 산 또는 염기를 사용하여 침전물을 가수분해할 수 있으며, 보다 바람직하게는 옥살산, 초산, 염산, 황산, 질산, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 등을 사용하여 침전물을 가수분해하나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
상기 본 발명 방법으로 반응이 종결되면 특별히 제한되지는 않지만 크로마토그래피 등의 통상의 분리 또는 정제 방법을 사용하여 순수한 화합물의 광학활성을 갖는 아미노알콜 유도체를 얻는 것도 가능하다.
[반응식 4]
나아가, 본 발명은 하기 [반응식 5]에 나타낸 바와 같이, 화합물 7로 표시되는 (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올에 1-나프톨, PPh3(triphenylphosphine) 및 DEAD(diethyl azodicarboxylate)를 더하여 화합물 8로 표시되는 (S)-다폭세틴을 획득하는 단계;를 포함하는 (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올로부터 (S)-다폭세틴을 합성하는 방법을 제공한다.
[반응식 5]
본 발명에서 용어, "거울상 이성질체 잉여율(enantiomeric excess; ee)"은 광학 이성질체 혼합물에서 이성질체의 광학적 순도를 나타내는 변수로, 각 광학 이성질체의 몰분율 차이의 절대값으로 나타난다. 예컨대, R형 이성질체 80몰과 S형 이성질체 20몰이 혼합된 혼합물에서 R형 이성질체의 거울상 이성질체 잉여율은 |80-20|=60%이다. 따라서, 80% 이상의 ee 값을 갖는다는 것은 이성질체 혼합물 중 원하는 이성질체를 90% 이상 포함함을 의미한다.
본 발명은 중간체로서 [아미노알콜-보론-바이놀] 복합체 및 이를 이용한 다폭세틴의 제조방법에 관한 것으로, (rac)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올에 B(OiPr)3 및 광학분할제 (R)-바이놀을 더하여 결정화도가 높은 부분입체이성질체로 용이하게 분리과정과 가수분해 공정을 거쳐 광학분할함으로써 고 광학순도 및 고 수율의 광학활성 광학활성 3-디메틸아미노-3-페닐-1-프로판올 및 이를 이용한 다폭세틴 제조방법을 제공할 수 있다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다. 이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 [반응식 1]에서 나타낸 바와 같이,
cinnamyl alcohol(화합물 1)을 유기용매 용해시키고 PMHS (polymethylhydrosiloxane) 존재하에서, Fe 촉매로 공기중에서 산화반응하여 3-hydroxy-1-phenylpropan-1-one(화합물 2)을 제조하는 단계;
3-hydroxy-1-phenylpropan-1-one를 dimethylamine과 PMHS에서 가열하여 라세믹 3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올(화합물 3)을 제조하는 단계;
를 포함하는 상기 화합물 3으로 표시되는 라세믹 3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
또한, 본 발명은 하기 [반응식 2]에서 나타낸 바와 같이, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔, 이소프로판올 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 용매에서 화합물 3으로 표시되는 라세믹 3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올에 B(OiPr)3와 화합물 4로 표시되는 광학분할제 (R)-바이놀을 더하여 화합물 5로 표시되는 [3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올]-보론-[(R)-바이놀]2 복합체를 제조하는 단계를 포함하는 제조방법을 제공한다.
이때, 화합물 3으로 표시되는 라세믹 화합물 1몰당량 기준으로 붕소화합물은 0.5에서 1몰당량, (R)-바이놀 또는 (S)-바이놀은 0.5~1몰 당량을 사용하여 반응하나, 상기 사용량을 벗어나서 반응하는 경우에는 반응이 충분하게 이루어지지 않거나 부산물이 발생하여 광학순도 및 수율이 낮아지므로, 본 발명과 같이 상기 사용량으로 반응하는 것이 중요하다. 바람직하기로는 라세믹 화합물 1몰당량 기준으로 붕소화합물은 0.4~0.6몰당량, 그리고 (R)-바이놀 또는 (S)-바이놀은 0.5~1.2몰 당량이다. 더욱 바람직하기로는 라세믹 화합물 1몰당량 기준으로 붕소화합물은 0.45~0.55몰당량 내외, 그리고 (R)-바이놀 또는 (S)-바이놀은 0.9~1.1몰 당량 내외이다.
[반응식 2]
또한, 본 발명은 하기 화합물 4로 표시되는 광학분할제 (R)-바이놀을 제공한다.
[화합물 4]
또한, 본 발명은 하기 화합물 5로 표시되는 [3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올]-보론-[(R)-바이놀]2 복합체를 제공한다.
[화합물 5]
본 발명에 따른 (rac)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올의 광학분할제는 제조가 매우 용이하고 저렴하게 공급할 수 있는 장점이 있을 뿐만 아니라 (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올에 대한 선택도가 높아 광학분할제로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 [반응식 3]에 나타낸 바와 같이, 화합물 3으로 표시되는 라세믹 3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올에 B(OiPr)3와 화합물 4로 표시되는 광학분할제 (R)-바이놀을 더하게 되면, 용매에 잘 녹는 입체이성질체 화합물은 용액 중에 남게 되고(Filtrate), 결정화도가 높은 부분입체이성질체 화합물 5인 침전물 형태의 [3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올]-보론-[(R)-바이놀]2 복합체를 제조하는 단계(1단계);, 및 상기 1단계에서 얻은 복합체를 가수분해하여 광학활성을 갖는 화합물 7로 표시되는 (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올을 획득하는 단계(2단계);를 포함하는 라세믹 3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올로부터 (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올을 광학분할하는 방법을 제공한다.
[반응식 3]
상술한 바와 같이, 본 발명은 (R)-바이놀이 (rac)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올로부터 (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올과 선택적으로 결합함을 알아내어, 이로부터 화합물 5로 표시되는 [3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올]-보론-[(R)-바이놀]2 복합체가 신규함을 알 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 [반응식 4]에서 나타낸 바와 같이, 화합물 5로 표시되는 [3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올]-보론-[(R)-바이놀]2 복합체로부터 가수분해반응을 통해 화합물 7로 표시되는 (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올을 제조하는 단계;를 포함하는 (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올의 제조방법을 제공한다.
이때 가수분해는 산 또는 염기를 사용하여 침전물을 가수분해할 수 있으며, 보다 바람직하게는 옥살산, 초산, 염산, 황산, 질산, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 등을 사용하여 침전물을 가수분해하나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
상기 본 발명 방법으로 반응이 종결되면 특별히 제한되지는 않지만 크로마토그래피 등의 통상의 분리 또는 정제 방법을 사용하여 순수한 화합물의 광학활성을 갖는 아미노알콜 유도체를 얻는 것도 가능하다.
[반응식 4]
나아가, 본 발명은 하기 [반응식 5]에 나타낸 바와 같이, 화합물 7로 표시되는 (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올에 1-나프톨, PPh3(triphenylphosphine) 및 DEAD(diethyl azodicarboxylate)를 더하여 화합물 8로 표시되는 (S)-다폭세틴을 획득하는 단계;를 포함하는 (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올로부터 (S)-다폭세틴을 합성하는 방법을 제공한다.
[반응식 5]
구체적으로는, 화합물 7로 표시되는 (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올 용액에 1-나프톨을 첨가한 뒤 냉각시키고, PPh3 및 DEAD를 연속적으로 첨가한 뒤 실온에서 교반한 다음 용액을 농축 및 정제하여 화합물 8로 표시되는 (S)-다폭세틴을 수득할 수 있다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. 광학활성 3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올 화합물 제조 및 이의 물리화학적 특성 확인>
1-1. cinnamyl alcohol부터 (rac)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올 (화합물 3) 합성
[반응식 1]과 같이 제조하였다.
(단계 1) 에탄올 20 mL 중 cinnamyl alcohol (화합물 1, 670 mg, 5 mmol), FeCl2 (0.5 mmol, 64 mg), 및 PMHS (15 mmol, 3.4 mL)를 첨가하고 상압 80℃에서 반응이 종료될때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후 KF (15 mmol)을 넣고 1시간 교반 후 셀라이트(celite)를 통해 여과하고 EtOAc (3 ㅧ 50 mL) 세척하였다. 유기층을 합한다음 농축하여 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 petroleum ether/ ethyl acetate)로 정제하여 3-hydroxy-1-phenylpropan-1-one (화합물 2, 690 mg, 92% 수율, 황색 오일)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.96-7.93 (m, 2 H), 7.57 (tt, J = 7.4 Hz, 1.3Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 4.01 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.21 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.29 ppm (s, 1 H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3): 200.5, 136.6, 133.5, 128.7, 128.0, 58.1, 40.3 ppm.
(단계 2) 아세토니트릴 5 mL 중 3-hydroxy-1-phenylpropan-1-one (1.00 mmol, 150 mg), 2.0 M dimethyamine/THF (1 mL, 2.00 mmol), titanium(IV) isopropoxide (1.40 mmol, 398 mg, 440 ㅅL)를 첨가하고 아르곤 가스존재하에 상온에서 1시간 교반하고 반응 혼합물에 polymethylhydrosiloxane (134 mg, 2.2 mmol)/acetonitrile (1 mL)을 상온에서 더 넣어주고 반응이 완료될때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 추출액을 MgSO4로 건조 및 농축하여 잔유물을 얻었다. 잔유물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 3-5 % MeOH / CH2Cl2)로 정제하여 생성물 (rac)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올 (화합물 3, 135 mg, 75% 수율, 무색 오일)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 7.44 - 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 10.5, 3.8 Hz, 1H), 2.43 (dddd, J = 14.6, 10.5, 9.2, 5.5 Hz, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.69 (dq, J = 14.5, 3.6 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δC 136.2, 128.9, 128.1, 127.5, 70.1, 63.4, 41.1, 32.2 ppm;
1-2. (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올(화합물 7)의 제조
하기 [반응식 3]과 표 1의 반응조건-4와 같이 제조하였다.
(단계 1. 복합체 형성) (rac)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올 (화합물 3, 900 mg, 5.02 mmol)의 투명한 용액에, 아세토니트릴 (20 mL) 중 (R)-바이놀 (화합물 4, 1.58 g, 5.52 mmol)에 B(OiPr)3 (472 mg, 2.51 mmol)를 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반을 유지하였다. 고체를 여과하여 침전시키고, 고체를 아세토니트릴 (2 mL)로 세척하였다. 고체를 건조시켜 1.80 g의 [3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올]-보론-[(R)-바이놀]2 복합체 (화합물 5)를 수득하였다.
Elemental Analysis (%) calcd for C51H42BNO5: C 80.63, H 5.57, B 1.42, N 1.84, O 10.53; found: C 80.72, H 5.85, N 1.91, O 11.03.
(단계 2. 가수분해) 복합체 (화합물 5, 1.80 g)을 3M HCl 용액 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)의 용액에 현탁시키고, 고체가 완전히 용해되도록 교반하였다. 15분 후 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 수성층의 pH를 7로 조정하고 에틸아세테이트 (2 x 25 mL)로 생성물을 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 유기 휘발성 물질을 증발시켜 (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올 (화합물 7, 419 mg, 47 % 수율)를 진한 오일로서 수득하였다.
HPLC 조건 : CHIRALCEL OJ, 헥산 : 이소프로판올 = 95:5, 1.0 mL/분, 254 nm; (S)체의 99% ee.
| 조건 | (rac)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올 (화합물 3) |
B(OiPr)3 | (R)-바이놀 (화합물 4) |
반응조건 | (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올 (화합물 7) |
| 반응조건 -1 |
0.502mmol | 0.502mmol | 0.251mmol | Acetonitrile(2mL), rt,18h |
19%yield, 97%ee |
| 반응조건 -2 |
0.502mmol | 0.502mmol | 0.351mmol | Acetonitrile(2mL), rt,18h |
31%yield, 93%ee |
| 반응조건 -3 |
5.02mmol | 5.02mmol | 5.52mmol | Acetonitrile(20mL), rt,18h |
50%yield, 89%ee |
| 반응조건 -4 |
5.02mmol | 2.51mmol | 5.52mmol | Acetonitrile(20mL), rt,18h |
47% yield, 99% ee |
<실시예 2. (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올으로부터 (S)-다폭세틴 제조 및 이의 물리화학적 특성 확인>
[반응식 5]와 같이 제조하였다.
1-나프톨 (833 mg, 5.8 mmol)을 질소하에서 건조 THF (11mL) 중 (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올 (화합물 7, 1.27 g, 5.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, PPh3 (1.83 g, 7 mmol) 및 DEAD (1.21 g, 7 mol)를 연속적으로 첨가하였다. 이어서 용액을 실온으로 가온하고 15시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (구배 용리액 100 % EtOAc 내지 10 % MeOH/EtOAc)로 정제하여 (S)-다폭세틴 (화합물 8, 1.2 g, 72% 수율)를 수득하였다.
[a]D +41.3 (c 6.0, CHCl3);
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δH 7.32-7.15 (5H, m), 5.16 (1H, brs), 3.90-3.80 (2H, m), 3.80-3.69 (1H, m), 2.48-2.32 (1H, m), 2.18 (6H, s), 1.76-1.66 (1H, m);
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δC 136.1, 129.0, 128.8, 128.3, 127.9, 127.1, 70.0, 63.1, 41.0, 32.1.
HPLC: Chiralcel OD-H, 2% isopropanol/hexanes, 0.7 mL/min, 210nm, tS(major) = 10.1 min, tR(minor) = 8.9 min; 99% ee.
Claims (7)
- 3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올의 보론-(R)-바이놀 복합체의 제조방법에 있어서,
하기 반응식에서 나타낸 바와 같이 화합물 3으로 표시되는 라세믹 3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올에 화합물 4로 표시되는 광학분할제 (R)-바이놀-3,3'-다이카복실릭 애시드 및 유기용매를 더하여 화합물 5로 표시되는 3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올의 보론-(R)-바이놀 복합체를 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 5의 3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올의 보론-(R)-바이놀 복합체의 제조방법.
[반응식]
- 제 1 항에 있어서,
상기 유기용매는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔, 이소프로판올 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 5의 3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올의 보론-(R)-바이놀 복합체의 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 (R)-바이놀은 하기 화합물 4의 화학구조인 것을 특징으로 하는 3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올의 보론-(R)-바이놀 복합체의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 반응식은 화합물 3으로 표시되는 라세믹 화합물 1몰당량 기준으로 붕소화합물은 0.4~0.6몰 당량, (R)-바이놀 또는 (S)-바이놀은 0.5~1.2몰 당량을 사용하여 사용하는 것을 특징으로 하는 화합물 5의 3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올의 보론-(R)-바이놀 복합체의 제조방법. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 하기 화합물 5로 표시되는 3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올의 보론-(R)-바이놀 복합체.
[화합물 5]
- (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올 제조방법에 있어서,
하기 반응식에서 나타낸 바와 같이 화합물 5로 표시되는 3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올의 보론-(R)-바이놀 복합체를 가수분해하여 화합물 7로 표시되는 (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올의 제조방법.
[반응식]
- 제 6 항에 있어서,
상기 가수분해는 옥살산, 초산, 염산, 황산, 질산, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 등에서 선택되는 것을 특징으로 하는 (S)-3-(디메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올의 제조방법.
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-
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Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| Angew. Chem. Int. Ed. 56, pp 12712-12717 (2017) |
| Tetrahedron: Asymmetry, 17,Lipase-catalyzed resolution of chiral 1,3-amino alcohols: application in the asymmetric synthesis of (S)-dapoxetine, pp 860-866 (2006) |
| Tetrahedron: Asymmetry, Preparation of enantiomerically pure (R)- and (S)-3-amino-3-phenyl-1-propanol via resolution with immobilized penicillin G acylase17, pp 240~244 (2006) |
| 국제공개특허 제2008-035358호, PROCESS FOR PREPARING DAPOXETINE (2008년 3월 27일 공개) |
| 미국등록특허 5135947, 1-phenyl-3-naphthalenyloxy propanamines and their use as selective serotonin reuptake inhibitors (1992년 8월 24일 공개) |
| 중국공개특허 102442891A, Preparation method of dapoxetine intermediate compound (2010년 10월 12일 공개) |
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