KR20230091803A - 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 오로라 키나아제와 MLK3의 결합 또는 상호작용을 억제하여 암 질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 우수하며, 특히 암 전이를 억제하는 효과가 탁월하다. 따라서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물은 암 세포 생존율을 낮추고, 암의 증식 및 이전을 억제하는 효과가 우수하다는 점에서 암 치료제로서 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 오로라 키나아제(Aurora Kinase) 및 MLK3(mixed lineage kinase 3)의 상호작용 저해제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
AurkA, B, C를 포함한 오로라 키나아제(aurora kinase; AURK) 패밀리는 세포 주기 조절 세린/트레오닌 키나아제이며, 이들의 활성과 단백질 발현은 보통 중심체 성숙, 염색체 정렬, 염색체 분리 및 세포질분열을 포함한 중요한 유사분열 과정을 조절하기 위해 유사분열 중에 최고조에 이른다. 오로라 키나아제는 N-말단 도메인(N-terminal domain), 키나아제 도메인(kinase domain), C-말단 도메인(C-terminal domain)을 포함하며, 키나아제 도메인은 AurkA/B, AurkA/C 및 AurkB/C 간에 각각 71%, 60% 및 75%의 상동성으로 오로라 단백질 사이에 고도로 보존되어 있다(Willems et al., 2018).
AurkA는 중심체 성숙 및 유사분열방추 조립(mitotic spindle assembly)을 촉진하여 G2/M 전환을 촉진한다. AurkB와 AurkC는 염색체-운반 복합체(chromosome-passenger complex) 단백질로, 키네토코어(kinetochore)에 대한 염색체 결합 및 염색체 분리가 중요하다. AurkB의 세포 분포는 어디에나 존재하는 반면, AurkC 발현은 주로 감수분열 생식 세포(meiotically-active germ cell)로 제한된다. 인간 종양에서, 모든 오로라 키나아제 구성원은 유사분열 활성(mitotic activity)과 관련된 종양형성(oncogenic) 역할을 하고 암세포의 생존과 증식을 촉진한다. 또한, 오로라 키나아제는 다양한 종양 세포주에서 과발현 되므로, 오로라 키나아제 소분자 억제제의 사용은 암에 대한 잠재적인 치료 옵션으로 고려될 수 있다.
한편, 세포의 단백질-단백질 상호작용(Protein-protein interactions; PPI)은 " 상호작용체(interactome)”라는 용어를 갖는 복잡한 네트워크를 형성한다. 상호작용체는 신호 전달, 세포 증식, 성장, 분화 및 세포자멸사(apoptosis) 등을 포함하는 생리학적 및 병리학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 최근 몇 년 동안 일부 PPI 조절제가 임상 연구에 들어갔고 그 중 일부는 임상에서 승인을 받은 바 PPI를 표적으로 하는 조절제가 향후 개발될 가능성이 보다 더 높아질 것으로 예상된다 (Lu et al., 2020). 즉, PPI는 난치성 질환의 새로운 치료를 위한 intervention target으로 큰 잠재력을 가지고 있으며, PPI의 조절은 신약 개발에서 유망한 전략으로 고려될 수 있다. 이와 관련하여, PPI 조절제 개발의 하나의 큰 과제는 수천 개의 PPI 중에서 질병과의 관련성을 판단하고 약물로 조절 가능한 PPI를 식별하는 것이다.
이러한 배경하에서, 본 발명자는 오로라 키나아제와 상호작용하는 단백질로 MLK3(mixed lineage kinase 3)을 발견하고 이들 사이의 상호작용을 억제하는 억제제 후보 물질을 스크리닝함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4 할로알킬 또는 C1-6 알킬이고;
R3 및 R4는 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C5-10 아릴, 치환 또는 비치환된 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C5-10 헤테로아릴이거나, 또는 R3 및 R4는 하나 이상의 탄소 원자와 함께 서로 연결되어 치환 또는 비치환된 C3-8 헤테로시클로알킬 또는, 치환 또는 비치환된 C5-10 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시클로알킬, C5-10 아릴, C5-10 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수 중 어느 하나이고;
n은 1 내지 3의 정수 중 어느 하나이다.
본 발명자들은 오로라 키나아제와 MLK3의 상호작용을 확인하는 시스템을 기반으로 오로라 키나아제와 MLK3의 상호작용의 억제 유무에 따른 암 치료제 스크리닝 방법을 통하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명에서 용어 “할로겐”은 플루오르(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 및 아이오도(I)로 선택되는 치환체를 의미한다. 바람직하게 할로겐은 플루오르 또는 클로로일 수 있다.
본 발명에서, “Cx-y”는 탄소수 x 이상 y 이하를 갖는 것을 의미한다.
본 발명에서, 용어 "치환된"은 주쇄의 하나 이상의 탄소상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 부분을 나타낸다. "치환" 또는 "~로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용되는 가에 따르며, 치환에 의해 안정한 화합물 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 자연적으로 변형되지 않는 화합물을 유도한다는 암묵적 조건을 포함하는 것으로 정의한다.
본 발명에서 용어 “C1-6 알킬”은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실과 같은 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소를 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 상기 쇄 내에 약 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 포함한다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일수 있는 쇄 내에 약 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 의미한다. "알킬"은 치환되지 않을 수 있거나 또는, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각 치환체는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 카르복시 등일 수 있다. 바람직하게 알킬은 메틸 또는 에틸일 수 있다. 본 발명에서 '메틸(메틸기, methyl group)'는 탄소 원자 1개에 수소 원자 3개가 결합한 구조로 가장 작은 알킬기이다. 이 메틸기는 음이온, 양이온, 유리기라는 세 가지 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에서 용어 “C1-4 할로알킬”은 C1-4의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소의 적어도 하나의 수소가 할로겐 화합물 (즉, F, Cl, Br, 또는 I)로 치환된 C1-4의 직쇄 또는 분지쇄의 포화탄화수소를 의미한다. 예컨대, CF3일 수 있다.
본 발명에서 용어 "C5-10 아릴"은, 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, 모노시클릭 (예컨대, 페닐); 바이시클릭 (예컨대, 인데닐, 나프탈레닐, 테트라하이드로나프틸, 테트라하이드로인데닐) 같은 고리계를 가리킬 수 있다. 바람직하게는 아릴은 C6H5의 화학식을 가지며 6개의 탄소 원자가 순환 고리 구조를 이루며 배열되어 있는 페닐기일 수 있다. 페닐기는 매우 안정적이며 방향족 탄화수소의 일종으로 많은 유기 화합물에서 발견된다. 페닐기를 포함하는 가장 단순한 화합물은 페놀(C6H5OH)로, 하이드록시기가 결합된 구조이다. 또한 페닐고리의 오쏘(ortho), 메타(meta), 파라(para)위치의 수소가 할로겐 원자 또는 C1-4 할로알킬이 치환될 수 있으며, 바람직하게는 F, Cl 또는 CF3가 치환된 것일 수 있다.
본 발명에서 용어 "C5-10 헤테로아릴"은, 산소(O), 질소(N) 및 황(S)으로부터 선택되는 헤테로원자로 고리 탄소 원자 중 적어도 하나가 대체된, 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 방향족 고리나, 또는 헤테로아릴 고리, 아릴고리, 헤테로사이클릭 고리, 또는 카보사이클 고리와 같이 하나 이상의 고리에 융합된 방향족 고리(예컨대, 이환 또는 삼환 고리계)를 지칭하며, 각각은 선택적인 치환기를 가질 수 있다. 예를 들어, 이소퀴놀린일, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 인돌릴, 벤조피리디닐, 피라졸일 등을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 “C3-8 시클로알킬”은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화탄화수소 고리를 의미하며 포화탄화수소 고리는 일환 및 다환, 2개 이상의 고리가 한쌍 이상의 탄소원자를 공유하고 있는 고리 구조를 모두 포함하는 의미이다. 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 사이클로헥실, 시클로헵탄일, 시클로옥탄일 등을 포함하며, 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서, “C3-8 헤테로시클로알킬”는 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 일환 및 다환의 헤테로 고리 또는 2개 이상의 고리가 한쌍 이상의 탄소원자를 공유하고 있는 고리 구조를 의미한다. 헤테로시클로알킬은 옥시란일, 옥세탄일, 모포리닐, 티에탄일, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함하며, 바람직하게는 피페리디닐일 수 있으며, 여기에 한정되는 것은 아니다.
이밖에 본 명세서에서 사용된 용어들과 약어들은 달리 정의되지 않는 한, 그 본래의 의미를 갖는다.
화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4 할로알킬 또는 C1-6 알킬이고;
R3 및 R4는 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C5-10 아릴, 치환 또는 비치환된 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C5-10 헤테로아릴이거나, 또는 R3 및 R4는 하나 이상의 탄소 원자와 함께 서로 연결되어 치환 또는 비치환된 C3-8 헤테로시클로알킬 또는, 치환 또는 비치환된 C5-10 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시클로알킬, C5-10 아릴 또는 C5-10 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수 중 어느 하나이고;
n은 1 내지 3의 정수 중 어느 하나이다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 바람직하게 하기일 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1에서, p는 0, 1 또는 2의 정수 중 어느 하나일 수 있다. 여기서 p가 0인 것은 수소 원자가 치환된 것으로 볼 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1에서, q는 0, 1 또는 2의 정수 중 어느 하나일 수 있다. p가 0인 것은 수소 원자가 치환된 것으로 볼 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1에서, R1은 할로겐 원자, C1-4 할로알킬 또는 C1-6 알킬일 수 있으며, R1이 할로겐 원자, C1-4 할로알킬 또는 C1-6 알킬이 치환되지 않은 경우는 일반적으로 수소 원자가 치환된다. 보다 구체적으로, R1은 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 에틸 또는 프로필일 수 있으며, 바람직하게는 R1은 F, Cl 또는 CF3일 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1에서, q는 0이며, 이는 페닐기의 5개의 탄소에 모두 수소 원자가 치환된 것을 의미한다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
[화학식 1-1]
상기 화학식 1-1에서,
R1a, R1b 및 R1c는 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자 또는 C1-4 할로알킬이고;
R3 및 R4는 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C5-10 아릴, 치환 또는 비치환된 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C5-10 헤테로아릴이거나, 또는 R3 및 R4는 하나 이상의 탄소 원자와 함께 서로 연결되어 치환 또는 비치환된 C3-8 헤테로시클로알킬 또는, 치환 또는 비치환된 C5-10 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시클로알킬, C5-10 아릴 또는 C5-10 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있다.
상기 화학식 1-1에서, R1a는 수소원자, 할로겐 원자 또는 C1-4 할로알킬일 수 있고, R1b는 수소 원자 또는 할로겐 원자일 수 있고, R1c는 수소 원자 또는 할로겐 원자일 수 있다.
보다 상세하게는, R1a가 C1-4 할로알킬일 때, R1b는 수소 원자이고, R1c는 수소 원자이며, 바람직하게는 R1a가 CF3이다.
또한, R1a가 할로겐 원자일 때, R1b는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, R1c는 수소 원자이며, 바람직하게는 R1b는 수소 원자, F 또는 Cl이다.
또한, R1a가 수소 원자일 때, R1b는 할로겐 원자이고, R1c는 할로겐 원자이며, 바람직하게는 R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 Cl이다.
상기 화학식 1 또는 상기 화학식 1-1에서, R3 및 R4 중 어느 하나가 수소 원자일 때, 나머지 하나는 치환 또는 비치환된 C5-10 아릴일 수 있다.
바람직하게 상기 치환 또는 비치환된 C5-10 아릴은 치환 또는 비치환된 페닐일 수 있으며, 보다 바람직하게는 상기 페닐의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐 원자로 치환될 수 있으며, 상기 할로겐은 F일 수 있다.
또한, 일 실시예에서, R3 및 R4는 하나 이상의 탄소 원자와 함께 서로 연결되어 치환 또는 비치환된 N 원자를 포함하는 C3-8 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 N 원자를 포함하는 C5-10 헤테로아릴을 형성할 수 있다. R3 및 R4는 하나 이상의 탄소 원자와 함께 서로 연결되면 질소 원자(N)을 포함한 고리를 형성함으로써, 질소 원자(N)을 포함하는 C3-8 헤테로시클로알킬 또는 C5-10 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
바람직하게는 상기 화학식 1 또는 상기 화학식 1-1에서, 
은 R3 및 R4가 하나 이상의 탄소 원자와 함께 서로 연결되어 형성된 
또는 
이고, 상기 
또는 
는 비치환되거나, 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐 원자, C1-4 할로알킬 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있으며, 바람직하게는 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있다.
구체적으로, 상기 
또는 
는 비치환되거나, 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 메틸, F, Cl, Br, I 또는 CF3로 치환될 수 있으며, 보다 바람직하게는 상기 
가 메틸로 치환될 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다:
N-[2-(4-메틸-1-피페리디닐)-2-옥소에틸]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠술폰아미드;
N~1~-페닐-N~2~-(페닐설포닐)-N~2~-[3 -트리플루오로메틸)페닐]글리신아미드;
N~1~-(4-플루오로페닐)-N~2~-(페닐설포닐)-N~2~-[3-(트리플루오로메틸)페닐]글리신아미드;
N-(3,4-디클로로페닐)-N-[2-(4-메틸-1-피페리디닐)-2-옥소에틸]벤젠술폰아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-[2-옥소-2-(1-피페리디닐)에틸] 벤젠술폰아미드; 및
N-(3,4-디클로로페닐)-N-[2-(3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)-2-옥소에틸]벤젠술폰아미드.
바람직하게는 상기 화학식 1의 화합물은 N-[2-(4-메틸-1-피페리디닐)-2-옥소에틸]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠술폰아미드일 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물 1 내지 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다:
본 발명의 일 실시예에서는, 본 발명의 발명자들에 의해 개발된 상호작용 검출에 의한 스크리닝 시스템에 의해서 오로라 키나아제(AURK) 및 MLK3의 상호작용을 억제하는 화합물을 화합물 라이브러리의 스크리닝을 통해서 스크리닝하였다. 그 결과 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 바람직하게는 상기 화합물 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 화합물 1의 화합물이 오로라 키나아제(AURK) 및 MLK3의 상호작용 또는 결합을 억제하는 것을 확인하였다. 상기 화합물 1 내지 6은 MLK3와 AURKA의 결합 친화도, MLK3와 AURKB의 결합 친화도 및 MLK3와 AURKC의 결합 친화도를 크게 낮추는 효과가 있음을 본 발명의 실시예에서 확인한 바(도 8), 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 오로라 키나아제와 MLK3 사이의 상호작용 및 결합을 저해하는 저해제로 사용할 수 있음을 확인하였다.
본 발명에서 사용하는 "상호작용"이라는 용어는 오로라 키나아제(AURK) 및 MLK3 두 단백질이 직접적으로 결합하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용하는 "상호작용 억제"라는 용어는 오로라 키나아제(AURK) 및 MLK3 간의 상호작용을 억제, 경감, 제거하는 것을 모두 포함한다. 상호작용 저해에는 오로라 키나아제(AURK) 및 MLK3 상호간의 작용 자체를 저해할 수도 있으나 오로라 키나아제(AURK) 또는 MLK3의 활성을 감소시켜 상호간의 결합을 저해하는 것도 포함된다.
일 실시예에서, 오로라 키나아제(AURK) 및 MLK3을 발현시켜 상기 화합물 1 내지 6의 화합물을 처리하였을 때 단백질 사이의 상호작용이 감소하는 것으로 나타났다(도 6 내지 8). 특히 암의 증식을 억제하고 전이를 억제하는 효과가 우수한 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 오로라 키나아제(AURK) 및 MLK3 상호작용 저해제로서 암세포의 사멸을 유도하고, 이의 전이 및 증식을 억제하여 항암 효과를 나타냄을 확인하였다.
본 발명에서 사용된 용어 “항암”은 암세포의 증식을 억제하거나 사멸하는 작용을 의미하는 것으로, 암의 예방 및 치료 모두를 일컫는다. "암의 성장을 억제하거나 예방한다"는 것은 치료하거나 처리하지 않았을 때와 비교시에 암의 성장 및 암전이를 감소시키는 것을 포함하는 개념이다.
본 발명에서 사용되는 용어 “예방”은 조성물의 투여로 암 형성을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, “치료”란 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 암은 유방암, 뇌암, 신경암, 대장암, 폐암, 소세포폐암, 위암, 간암, 혈액암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암, 질암, 음문암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, CNS 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간신경교종 및 뇌하수체 선종 등일 수 있다.
바람직하게는 상기 암은 전이성 암종일 수 있다.
바람직하게 상기 암은 유방암일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 삼중음성유방암 또는 HER2 양성 유방암일 수 있으며, 더욱 더 바람직하게는 삼중음성유방암일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 삼중음성유방암(TNBC) 마우스 동물 모델을 통해 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물(예컨대, 화합물 1)이 유방암에 대한 치료 효과(암세포 증식 억제 및 전이 억제 효과)가 현저히 우수함을 확인하였다(도 12 내지 도 17).
본 발명에서, 약학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염; 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 당업계에서 통상적으로 사용되는 것들, 예컨대 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제, 기타 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있으나, 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물이 경구용 고형 제제로 제제화된 경우 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토즈, 젤라틴 등을 포함할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물이 경구용 액상 제제화된 경우 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하며, 물, 리퀴드 파라핀 등의 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물이 비경구용 제제화된 경우 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제를 포함하며, 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르류 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있으나 이에 국한되지 않는다.
상기 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"이란 의학적 예방 또는 치료에 적용가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 예방 또는 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1일 0.0001 내지 100 mg/kg으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한 번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로, 예를 들면, 경구 투여, 경막내, 내이, 복강 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막, 설하 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있으며, 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.01 내지 95 중량%, 바람직하게는 1 내지 80 중량%로 포함할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료방법, 및 화학식 1의 화합물의 용도
본 발명의 다른 하나의 양태는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 용어 "화학식 1로 표시되는 화합물" 또는 "암"은 전술한 바와 같다.
본 발명의 용어 "개체"란 암이 발병하였거나 발병할 수 있는 모든 동물을 의미하며, 전형적으로 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이용한 치료로 유익한 효과를 나타낼 수 있는 동물일 수 있으나, 암의 증상을 갖거나 이러한 증상을 가질 가능성이 있는 개체이면 제한없이 포함한다. 전술한 바와 같이, 본 발명의 약학 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 암을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 기존의 암 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"란 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며 상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 활성 물질이 목적 조직으로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 예를 들면, 경구 투여, 경막내 투여, 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 내이 투여, 자궁내 경막 투여, 설하 투여, 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여는 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양으로 투여할 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 암의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 또 하나의 양태는 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 오로라 키나아제와 MLK3의 상호작용 억제제 화합물을 포함하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 오로라 키나아제와 MLK3의 결합 또는 상호작용을 억제하여 다양한 암종에 대하여 암 질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 우수하며, 특히 암 전이를 억제하는 효과가 탁월하다. 따라서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물은 암 세포 생존율을 낮추고, 암의 증식 및 이전을 억제하는 효과가 우수하다는 점에서 암 치료제로서 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 대조군(WT), MLK3, 오로라 키나아제 패밀리(AURKA, AURKB, AUKC), 오로라 키나아제 패밀리/MLK3 처리시 NIH3T3 정상 섬유아세포의 변형을 확인한 결과를 나타낸다.
도 2는 대조군(WT), MLK3, 오로라 키나아제 패밀리(AURKA, AURKB, AUKC), 오로라 키나아제 패밀리/MLK3 처리시 NIH3T3 정상 섬유아세포의 변형을 확인하여 정량화한 결과를 나타낸다. 도 2에서 WT (WT), M (MLK3), A (AURKA), B (AURKB), C (AURKC), A/M (AURKA/MLK3), B/M (AURKB/MLK3), C/M (AURKC/MLK3)을 의미한다.
도 3은 침습성 유방암 세포주 MDA-MB-231에서의 MLK3, 오로라 키나아제 패밀리(AURKA, AURKB, AUKC) 단백질 발현 정도를 웨스턴 블랏으로 분석한 결과를 나타낸다.
도 4는 침습성 유방암 세포주 MDA-MB-231에서 MLK3 및 오로라 키나아제 패밀리(AURKA, AURKB, AUKC)의 상호작용의 영향을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 침습성 유방암 세포주 MDA-MB-231에서 MLK3 및 오로라 키나아제 패밀리(AURKA, AURKB, AUKC)의 처리시 콜로니 수를 정량화한 결과를 나타낸다. 도 5에서 G (GFP), R(RFP), G/R (GFP/RFP), G-A (G-AURKA), G-B (G-AURKB), G-C (G-AURKC), R-M (R-MLK3), G-A/R-M (G-AURKA/R-MLK3), G-B/R-M (G-AURKB/R-MLK3), G-C/R-M (G-AURKC/R-MLK3)을 의미한다.
도 6은 본 발명의 화학식 1의 화합물이 오로라 키나아제와 MLK3의 상호작용 및 결합에 미치는 영향을 확인하기 위해 발광효소 활성(luciferase)을 분석한 결과를 나타낸다.
도 7은 본 발명의 화합물 1이 세포 이동을 억제함을 확인하기 위해 발광효소 활성(luciferase)을 분석한 결과를 나타낸다.
도 8은 본 발명의 화합물 2 내지 6이 MLK3와 오로라 키나아제(AURKA, AURKB, AURKC) 결합 친화도를 억제하는 효과를 나타낸다.
도 9는 화합물 1의 항암 효능을 MDA-MB-231에서 측정한 결과를 나타낸다.
도 10은 MDA-MB-231 세포에서 본 발명의 화학식 1의 화합물(Inhibitor)이 오로라 키나아제와 MLK3 단백질의 상호작용을 표적으로 하여 항암 효과를 발휘하는지 확인하기 위해 세포의 콜로니 형성 분석을 수행한 결과를 나타낸다.
도 11은 MDA-MB-231 유방암 세포에서 본 발명의 화학식 1의 화합물(Inhibitor)이 오로라 키나아제와 MLK3 단백질의 상호작용을 표적으로 하여 항암 효과를 발휘하는지 확인하기 위해 마이그레이션 분석을 수행한 결과를 나타낸다.
도 12는 마우스 TNBC 모델에 화합물 1을 처리하였을 때 마우스의 체중을 측정한 결과를 나타낸다.
도 13은 마우스 TNBC 모델에 화합물 1을 처리하였을 때 종양 부피를 분석한 결과를 나타낸다.
도 14는 마우스 TNBC 모델에 화합물 1을 처리하였을 때 마우스 종양의 형광 이미징 결과를 나타낸다.
도 15는 마우스 TNBC 모델에 화합물 1을 처리하였을 때 표지된 종양 분포의 total flux를 측정한 결과를 나타낸다.
도 16은 마우스 TNBC 모델에 화합물 1을 처리하였을 때 마우스 모델로부터 적출된 종양 조직을 나타낸다.
도 17은 마우스 TNBC 모델에 화합물 1을 처리하였을 때 마우스 모델로부터 적출된 종양의 무게를 측정한 결과를 나타낸다.
도 18은 본 발명의 화합물 1의 다양한 암세포에 대한 살해능 분석을 위한 시간 및 농도별 암세포 생존율을 분석한 결과이다.
도 19는 본 발명의 화합물 2의 다양한 암세포에 대한 살해능 분석을 위한 시간 및 농도별 암세포 생존율을 분석한 결과이다.
도 20은 본 발명의 화합물 3의 다양한 암세포에 대한 살해능 분석을 위한 시간 및 농도별 암세포 생존율을 분석한 결과이다.
도 21은 본 발명의 화합물 4의 다양한 암세포에 대한 살해 효능을 분석한 결과이다.
도 22는 본 발명의 화합물 5의 다양한 암세포에 대한 살해능 분석을 위한 시간 및 농도별 암세포 생존율을 분석한 결과이다.
도 23은 본 발명의 화합물 6의 다양한 암세포에 대한 살해능 분석을 위한 시간 및 농도별 암세포 생존율을 분석한 결과이다.
도 2는 대조군(WT), MLK3, 오로라 키나아제 패밀리(AURKA, AURKB, AUKC), 오로라 키나아제 패밀리/MLK3 처리시 NIH3T3 정상 섬유아세포의 변형을 확인하여 정량화한 결과를 나타낸다. 도 2에서 WT (WT), M (MLK3), A (AURKA), B (AURKB), C (AURKC), A/M (AURKA/MLK3), B/M (AURKB/MLK3), C/M (AURKC/MLK3)을 의미한다.
도 3은 침습성 유방암 세포주 MDA-MB-231에서의 MLK3, 오로라 키나아제 패밀리(AURKA, AURKB, AUKC) 단백질 발현 정도를 웨스턴 블랏으로 분석한 결과를 나타낸다.
도 4는 침습성 유방암 세포주 MDA-MB-231에서 MLK3 및 오로라 키나아제 패밀리(AURKA, AURKB, AUKC)의 상호작용의 영향을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 침습성 유방암 세포주 MDA-MB-231에서 MLK3 및 오로라 키나아제 패밀리(AURKA, AURKB, AUKC)의 처리시 콜로니 수를 정량화한 결과를 나타낸다. 도 5에서 G (GFP), R(RFP), G/R (GFP/RFP), G-A (G-AURKA), G-B (G-AURKB), G-C (G-AURKC), R-M (R-MLK3), G-A/R-M (G-AURKA/R-MLK3), G-B/R-M (G-AURKB/R-MLK3), G-C/R-M (G-AURKC/R-MLK3)을 의미한다.
도 6은 본 발명의 화학식 1의 화합물이 오로라 키나아제와 MLK3의 상호작용 및 결합에 미치는 영향을 확인하기 위해 발광효소 활성(luciferase)을 분석한 결과를 나타낸다.
도 7은 본 발명의 화합물 1이 세포 이동을 억제함을 확인하기 위해 발광효소 활성(luciferase)을 분석한 결과를 나타낸다.
도 8은 본 발명의 화합물 2 내지 6이 MLK3와 오로라 키나아제(AURKA, AURKB, AURKC) 결합 친화도를 억제하는 효과를 나타낸다.
도 9는 화합물 1의 항암 효능을 MDA-MB-231에서 측정한 결과를 나타낸다.
도 10은 MDA-MB-231 세포에서 본 발명의 화학식 1의 화합물(Inhibitor)이 오로라 키나아제와 MLK3 단백질의 상호작용을 표적으로 하여 항암 효과를 발휘하는지 확인하기 위해 세포의 콜로니 형성 분석을 수행한 결과를 나타낸다.
도 11은 MDA-MB-231 유방암 세포에서 본 발명의 화학식 1의 화합물(Inhibitor)이 오로라 키나아제와 MLK3 단백질의 상호작용을 표적으로 하여 항암 효과를 발휘하는지 확인하기 위해 마이그레이션 분석을 수행한 결과를 나타낸다.
도 12는 마우스 TNBC 모델에 화합물 1을 처리하였을 때 마우스의 체중을 측정한 결과를 나타낸다.
도 13은 마우스 TNBC 모델에 화합물 1을 처리하였을 때 종양 부피를 분석한 결과를 나타낸다.
도 14는 마우스 TNBC 모델에 화합물 1을 처리하였을 때 마우스 종양의 형광 이미징 결과를 나타낸다.
도 15는 마우스 TNBC 모델에 화합물 1을 처리하였을 때 표지된 종양 분포의 total flux를 측정한 결과를 나타낸다.
도 16은 마우스 TNBC 모델에 화합물 1을 처리하였을 때 마우스 모델로부터 적출된 종양 조직을 나타낸다.
도 17은 마우스 TNBC 모델에 화합물 1을 처리하였을 때 마우스 모델로부터 적출된 종양의 무게를 측정한 결과를 나타낸다.
도 18은 본 발명의 화합물 1의 다양한 암세포에 대한 살해능 분석을 위한 시간 및 농도별 암세포 생존율을 분석한 결과이다.
도 19는 본 발명의 화합물 2의 다양한 암세포에 대한 살해능 분석을 위한 시간 및 농도별 암세포 생존율을 분석한 결과이다.
도 20은 본 발명의 화합물 3의 다양한 암세포에 대한 살해능 분석을 위한 시간 및 농도별 암세포 생존율을 분석한 결과이다.
도 21은 본 발명의 화합물 4의 다양한 암세포에 대한 살해 효능을 분석한 결과이다.
도 22는 본 발명의 화합물 5의 다양한 암세포에 대한 살해능 분석을 위한 시간 및 농도별 암세포 생존율을 분석한 결과이다.
도 23은 본 발명의 화합물 6의 다양한 암세포에 대한 살해능 분석을 위한 시간 및 농도별 암세포 생존율을 분석한 결과이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들에 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
분석 방법
1. 세포 배양 및 치료
인간 유방암 세포주 MDA-MB-231, MCF7, MDA-MB-468과 인간 대장암 세포주 HCT116(p53+), 인간 뇌종양 세포주 U87MG, 인간 신경암 세포주 SH-SY5Y, 인간 자궁암 세포주 Hela는 한국세포주은행(KCLB, Seoul, South Korea)에서, 정상 유방 상피 세포주 MCF10A는 실험동물자원센터(한국생명공학연구원)에서 입수하였다. HEK293T 세포는 한국 세포주 은행(서울, 한국)에서 입수하였다. HEK293T, MCF7, MDA-MB-231, U87MG,SH-SY5Y 및 MDA-MB-231 세포는 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 10% FBS가 보충된 HyClone(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)의 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium)으로 배양하였다. MCF10A 세포는 37°C, 5% CO2 인큐베이터에서 10% FBS가 보충된 HyClone(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)의 DMEM/F12(1:1)로 배양하였다. Hela 세포는 37°C, 5% CO2 인큐베이터에서 10% FBS가 보충된 HyClone(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)의 MEM(Minimum Essential Medium)로 배양하였다. HCT116(p53+) 세포는 37°C, 5% CO2 인큐베이터에서 10% FBS가 보충된 HyClone(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)의 RPMI-1640으로 배양하였다. 계대 15까지의 세포만이 실험에 사용되었다.
오로라 키나아제/MLK3의 상호작용 억제제인 본 발명의 화합물 1 내지 6은 ChemBridge Corporation (San Diego, USA)에서 제공받았다. 이의 스톡 용액(Stock solutions)을 디메틸설폭사이드(DMSO)에서 제조하고 배양 배지에 직접 첨가하였다.
대조군 세포는 DMSO로만 처리하였고, 최종 DMSO 농도는 항상 <0.2%로 하였다.
2. PPI 분석을 위한 세포 이미징
520개의 인간 키나아제의 cDNA를 PCR에 의해 증폭하고 포유동물 발현 플라스미드 pEGFP-C3에 도입하였다(Han et al., 2017). PPI 스크리닝을 위해 세포를 96웰 플레이트에 접종하고 HEK293T 세포는 C-말단 융합 구조 PKCδ/단량체 적색 형광 단백질 (PKCδ/mRFP)-bait (AurkA, AurkB, and AurkC) 및 eGFP-prey protein (MLK3 포함, 597 키나아제)로 공동 진핵형질전환시켰다. 형광 세포 이미지는 10X 대물렌즈가 장착된 공초점 레이저 스캐닝 형광 현미경(LSM710, Carl Zeiss)을 사용하여 얻었다.
양성 반응은 세포가 유리 커버슬립(Knittel Glaser, Braunschweig, Germany)에서 50-70% confluence까지 6웰 배양 플레이트로 성장했음을 확인하였다. PKCδ/mRFP-tagged bait(empty, AurkA, AurkB, and AurkC)와 eGFP-tagged prey (MLK3) 단백질 코딩 플라스미드 쌍의 일시적인 공동 진핵형질전환은 제조업체의 표준 프로토콜에 따라 터보펙트(turbofect)를 사용하여 수행하였다. 살아있는 세포 이미징을 위해 유리 커버슬립에 일시적으로 동시 진핵형질전환된 세포를 온도 및 CO2 컨트롤러(Heating & Cooling system/CU-501 및 가스 믹서/FC-5N, LCI)에 연결된 살아있는 세포 챔버에 장착하였다. 세포를 배지(페놀 레드가 첨가되지 않은 DMEM, 10% FBS, 37℃)로 세척한 후 배지 1 ml를 첨가하였다. C-Apochromat 40X/1.2 water immersion lens(488 nm argon laser/505-550)가 장착된 레이저 스캐닝 공초점 현미경(LSM 710, Carl Zeiss, Germany)을 사용하여 동일한 세포의 연속 이미지를 2분 간격으로 20분 동안 수집하였다(eGFP의 경우 488nm 아르곤 레이저/505-550nm 검출 범위, mRFP의 경우 561nm 고체 레이저/586-662nm 검출 범위). 이미징하는 동안 PMA(배지에서 PMA의 총 농도는 500 nM임)를 챔버에 추가하였다.
3. 포유류 2 하이브리드(M2H) 분석
CheckMate M2H 시스템(Promega, Madison, WI, USA)에는 pG5luc, pBIND 및 pACT라고 하는 3개의 발현 벡터가 포함되어 있으며, pBIND 벡터는 다중 클로닝 영역의 업스트림에 있는 효모 GAL4 DNA 결합 도메인과 진핵형질전환 제어를 위한 SV40 제어 레닐라 루시퍼라제를 발현한다. pACT 벡터는 다중 복제 영역의 업스트림에 단순 포진 VP16 활성화 도메인을 포함한다.
상호작용 단백질(AurkC, AurkA, AurkB, MLK3-FL, MLK3-KD 및 MLK3-CRIB)을 코딩하는 유전 정보는 이후에 pBIND 및 pACT 벡터에 복제되어 GAL4 및 VP16의 활성화 도메인의 DNA 결합 도메인과 융합 단백질을 생성하였다. GAL4 및 VP16 융합물을 HEK293T 세포에서 진핵형질전환시켰다.
pG5-luc에 대한 상대적 루시퍼라제 활성은 파이어플라이 루시퍼라제(firefly luciferase) 활성을 레닐라 루시페라제(renilla luciferase) 활성으로 정규화하여 결정하였으며, 루시퍼라제 활성은 Dual-Glo Luciferase Assay System kit(Promega, Madison, WI, USA)를 사용하여 측정하였다.
진핵형질전환 24시간 후, 세포를 인산완충식염수(PBS)로 1회 연속적으로 세척하였다. 200 ㎕의 용해 완충액을 첨가한 후, 세포를 수확하고 원심분리하였다(4℃, 13,000rpm, 5분). 측정은 Dual-Glo 루시퍼라제 시약을 사용하여 세포 추출물을 1:1로 희석한 후 2시간 이내에 10분 동안 배양하여 수행하였으며, 모든 분석은 삼중으로 수행하였다.
4. 면역블롯(Immunoblot; IB) 분석
모든 세포 추출물을 1X RIPA 완충액(2X, 1 M tris pH 7.5, 4 M NaCl, 200 mM EDTA, 10% NP-40)에서 수확하고 샘플을 4°C에서 13,000rpm에서 30분 동안 원심분리하였다. 이후, 샘플을 SDS가 포함된 샘플 로딩 버퍼(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)에서 끓이고 동일한 양의 샘플을 10% SDS-PAGE 젤에서 분리한 다음 PVDF 멤브레인(Bio-Rad, Hercules, CA, 미국)으로 옮겼다.
멤브레인을 차단하고 표시된 1차 항체와 함께 4°C에서 밤새 인큐베이션한 후, HRP(horseradish peroxidase) 컨쥬게이트된 이차 항체(conjugated secondary antibody, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA)와 함께 배양하였다. 강화 화학 발광(ECL) 검출 시스템(GE Healthcare Bio-Sciences Corp., Piscataway, NJ, USA)을 사용하여 단백질을 시각화하고, 모든 면역블롯 분석은 ChemiDac™ XRS+ 이미징 시스템(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)을 사용하여 수행하였다. 각 단백질 밴드의 강도는 상대적 강도를 생성하기 위해 β-액틴의 강도로 정규화하였다.
5. 초점 분석(Foci assay)
1000개의 세포를 6웰 플레이트에 접종하고 10일 동안 배양하여 콜로니가 형성되도록 하였다. 배양 후, 세포를 PBS로 세척하고 계수를 위해 50% 메탄올 중 0.1% 크리스탈 바이올렛(Amersco, Solon, OH, USA)으로 염색하였다.
6. 연질 아가(Soft agar) 분석
연질 아가 분석을 위해 배지에 용해된 1.2% 아가로스(Promega, Madison, WI)를 각 웰의 바닥에 플레이팅하였다. 세포를 트립신 처리하여 단일 세포 현탁액을 생성하였다. 단일 세포 현탁액(웰당 1000개 세포)을 0.6% 아가로스와 혼합하고 바닥 아가 위에 접종하였으며, 모든 분석은 삼중으로 수행하였다. 세포를 37℃에서 6주 동안 인큐베이션하여 콜로니를 형성하였으며, 이미지는 Canon G12 카메라와 함께 Zeiss 도립 광시야 현미경을 사용하여 캡처하였다.
7. 암세포 사멸능 분석
발명의 실시예에서 사용된 화합물들의 세포독성은 일반적으로 사용되는 CCK8 키트 (Dojindo Molecular Technologies)를 사용하였으며 모든 조건은 제조사의 지침을 따라 수행하였다. 보다 구체적으로 화학식 1의 화합물의 경우 96-플레이트에 세포를 하루 동안 배양한 후 1, 10, 50 μM의 화합물을 처리하고 24, 48, 72 시간 배양한 뒤 CCK8 용액을 10 μl 넣고 한 시간 뒤 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 화학식 1 내지 6의 화합물의 경우 96-플레이트에 세포를 하루 동안 배양한 후 1, 10, 50 μM의 화합물을 처리하고 24, 72 시간 배양한 뒤 CCK8 용액을 10 μl 넣고 한 시간 뒤 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
8. 통계 분석
결과는 대표적인 실험(n = 3)의 평균 ± 표준 편차로 표시되고 오차 막대는 표준 편차를 나타내었다. 모든 통계적 분석은 Student's t-검정 또는 데이터가 정규 분포를 따르지 않는 경우 Mann-Whitney U-검정을 사용하여 수행되었다. 귀무 가설이 95% 이상의 신뢰도로 기각될 수 있는 경우, 차이는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다(p < 0.05).
실시예 1. 오로라 키나아제와 MLK3의 상호작용의 영향 분석(
In vitro
)
실시예 1-1. 오로라 키나아제/MLK3의 결합이 NIH3T3 정상 섬유아세포에 미치는 영향
오로라 키나아제/MLK3 상호작용은 NIH3T3 정상 섬유아세포의 악성 세포 변형을 촉진한다는 것을 분석을 통해 확인하였으며, 그 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다. 도 1 및 도 2를 참조하면, 오로라 키나아제 과발현이 정상 세포 변형을 유도하였음을 확인하였다. 또한, MLK3 및 오로라 키나아제 이중 진핵형질전환은 단일 단백질 과발현 세포에서 상승하였으며, 오로라 키나아제(AURKA, AURKB, AURKC)와 MLK3의 상호작용은 NIH3T3 정상 섬유아세포의 악성 세포 변형을 촉진시켰다.
실시예 1-2.
오로라 키나아제/MLK3의 결합이 유방암 세포에 미치는 영향
도 3은 침습성 유방암 세포주 MDA-MB231에 대한 발현을 확인한 것으로, 오로라 키나아제 패밀리(AURKA, AURKB, AURKC) 및 MLK3의 발현이 유의미하게 나타났으며, 오로라 키나아제 패밀리 및 MLK3 발현은 전이성 유방암 세포에 관여하는 것을 확인하였다.
또한, 렌티바이러스(lentivirus) 시스템을 사용하여 오로라 키나아제와 MLK3을 발현하는 MDA-MB-231 세포를 구축하고 연질 아가 분석(soft agar assay)을 수행하였으며, 그 결과를 도 4 및 도 5에 나타내었다.
도 4 및 도 5를 참조하면, 오로라 키나아제가 과발현되면 MDA-MB-231 세포의 성장이 급격히 증가한 것으로 나타났으며, 특히 오로라 키나아제/MLL3 처리한 군에서 군집형성이 두드러지는 것으로 나타났다. 즉, 오로라 키나아제/MLL3의 결합이 MDA-MB-231의 성장을 촉진시키고 전이 수준 등을 크게 증가시키는 것을 확인하였다.
실시예 2. 본 발명의 화학식 1의 화합물의 오로라 키나아제 및 MLK3의 결합 억제 효과 확인(
In vitro
)
본 발명의 화학식 1의 화합물은 오로라 키나아제와 MLK3의 PPI(protein- protein interaction)를 억제함을 발광효소 활성(luciferase) 분석 및 결합 친화도 분석을 통해 확인하였으며, 그 결과를 도 6 내지 도 8에 나타냈었다.
도 6 및 도 7 참조하면, 화합물을 처리하지 않은 군(Vehicle)과 비교했을 때, 본원 발명의 화합물 1을 처리한 경우에 luciferase 활성이 현저히 낮아지는 것으로 나타났으며(도 6), Bind-aurora kinase 및 Act-MLK3-KD로 일시적 진핵형질전환의 luciferase 활성을 억제하는 것으로 나타났다(도 7).
또한, 도 8 및 표 1을 참조하면, 화합물 2 내지 6을 처리한 경우, 오로라 키나아제와 MLK3 사이의 결합 친화도가 80% 이하로 낮아지는 것으로 나타났다(표 1).
| 화합물 | MLK3/aurora kinase binding affinity (%) | ||
| AURKA | AURKB | AURKC | |
| 3 | 70.8±6.5 | 55.3±2.2 | 56.3±1.1 |
| 4 | 55.8±3.2 | 57.4±4.4 | 57.8±4.2 |
| 6 | 73.2±4.0 | 61.9±3.0 | 67.6±4.0 |
| 2 | 67.3±4.5 | 59.6±2.9 | 77.0±4.7 |
| 5 | 53.0±4.6 | 61.7±5.9 | 64.8±3.6 |
실시예 3. 본 발명의 화학식 1의 화합물의 유방암 세포에 대한 세포독성 분석(
In vitro
)
본 발명의 화합물 1의 항증식 효과가 암세포 특이적인 것인지 확인하기 위해 정상 세포와 암세포를 약물로 처리하고 CCK8 키트를 사용하여 증식을 측정하여 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9를 참조하면, MDA-MB-231 세포는 24시간 동안 화합물 1을 25 μM로 처리했을 때 증식이 감소하는 것으로 나타난 바, 오로라 키나아제와 MLK3의 상호작용을 저해하는 본 발명의 화합물 1에 의해 침습성 유방암 세포주 MDA-MB-231의 사멸이 증가한 것으로 나타났다. 대조적으로, 정상 유방 상피 세포인 MCF10A는 동일한 조건에서 유의미한 증식의 감소가 나타나지 않았다. 따라서, 삼중음성유방암 세포는 화합물 1의 항증식 효과에 대해 특이적으로 민감하게 효과가 나타난 것임을 확인하였다.
또한, MDA-MB-231 유방암 세포에서 본 발명의 화합물 1이 오로라 키나아제와 MLK3 단백질의 상호작용을 표적으로 하여 항암 효과를 발휘하는지 확인하기 위해 전이 및 콜로니 형성 분석을 수행하였으며, 그 결과를 도 10 및 11에 나타내었다.
도 10 및 도 11을 참조하면, 화합물 1은 농도 의존적으로 MDA-MB-231 세포의 콜로니 형성을 현저히 감소시켰으며(도 10), MDA-MB-231 세포에서 화합물 1을 처리하였을 때 세포 이동률이 농도 의존적으로 감소하였다(도 11).
실시예 4. 동물모델에서의 본 발명 화합물 1의 유방암 치료 효과(
in vivo
)
MDA-MB-231-Red-Fluc 세포는 red-shifted firefly luciferase를 인코딩하는 렌티바이러스(lentivirus) 시스템에서 만들어졌다. MDA-MB-231-Red-Fluc-GFP 세포를 확립하기 위해, Red-Fluc-GFP를 렌티바이러스 벡터에 의해 MDA-MB-231 세포로 형질도입하였다. 형질도입된 MDA-MB-231 세포는 다음 1주 동안 퓨로마이신에 의해 선택되었다. 마우스 TNBC 모델을 설정하기 위해 6주령 수컷 SCID 마우스(나라 바이오텍, 경기도)의 오른쪽 측면에 인산염 완충 식염수(PBS) 100 μL의 2×106 MDA-MB-231-Red-Fluc 세포를 피하 주입했다. 종양 세포 접종 후 2, 4, 7 및 9일에, 마우스에 100 μL의 PBS에 현탁된 화합물 1을 종양내 주사하였다. 음성 및 양성 항종양 효과에 대한 대조군 마우스에는 PBS을 투여하였다. 종양 접종 후 1일째부터 매주 간격으로 D-luciferin(XenoLight® D-Luciferin-K+ 기질, Perkin Elmer) 150 mg/kg을 마우스에 복강내 주입하고 1~3% isoflurane으로 마취시킨 후 종양을 검사하였다. 리빙 이미지 소프트웨어(Perkin-Elmer)와 함께 생체 내 이미징 시스템(IVIS Spectrum, Perkin Elmer, Hopkinton, MA, USA)을 사용하는 생물 형광 이미징(BLI)으로 종양 발달을 조사하였다. 모든 동물 실험 절차는 한국기초과학연구원 동물실험실 운영위원회 지침에 따랐으며, 그 결과를 도 12 내지 17에 나타내었다.
도 12 및 13을 참조하면, 대조군 MOCK과 비교했을 때, 화합물 1을 투여한 군(Inhibitor)에서 체중 변화가 거의 없었으나, 종양 부피가 현저히 감소하는 것으로 나타났다.
또한, 마우스 생물 형광 이미징 결과를 나타낸 도 14 및 표지된 종양 분포의 total flux를 측정하여 정량화한 도 15에서 확인할 수 있듯이 대조군(Vehicle)에 대비하여 종양의 부피가 현저히 감소하는 것으로 나타났다.
또한, 마우스 모델로부터 적출된 종양 조직(도 16) 및 이의 무게를 측정한 결과(도 17), 본 발명의 MLK3와 오로라 키나아제 상호작용 저해제인 화합물 1을 투여에 따라 종양의 크기가 현저하게 줄어든 것으로 나타났다.
실시예 5. 본 발명에 따른 화합물의 암세포 살해능 분석
본 발명의 화학식 1 내지 6의 화합물의 다양한 암세포에 대한 살해 효능을 분석하기 위해 농도 및 시간별 암세포 생존율을 분석하였으며, 그 결과를 도 18 내지 23에 나타내었다.
도 18을 참조하면, 화합물 1을 포함하는 조성물은 유방암 세포주 MCF7, MDA-MB231, MDA-MB468에서 농도별, 시간별 효과가 나타나 암세포 살해능을 확인했고, 다른 세포주인 U87MG(뇌암세포), SH-SY5Y(신경암세포), HeLa(자궁경부암), HCT116_p53+(대장암)에서도 농도별, 시간별 유의한 효과가 나타나 암세포 살해능을 확인했다.
도 19를 참조하면, 화합물 2를 포함하는 조성물은 MCF7, MDA-MB231, MDA-MB468 (유방암세포주), U87MG(뇌암세포), SH-SY5Y(신경암세포), HeLa(자궁경부암), HCT116_p53+(대장암)에 대한 암세포 살해능 효과를 확인하였다.
도 20을 참조하면, 화합물 3을 포함하는 조성물은 MCF7, MDA-MB231, MDA-MB468 (유방암세포주), SH-SY5Y(신경암세포), HeLa(자궁경부암), HCT116_p53+(대장암)에 대한 암세포 살해능 효과를 확인하였다.
도 21을 참조하면, 화합물 4를 포함하는 조성물은 MCF7, MDA-MB231, MDA-MB468 (유방암세포주), U87MG(뇌암세포), SH-SY5Y(신경암세포), HeLa(자궁경부암), HCT116_p53+(대장암)에 대한 암세포 살해능 효과를 확인하였다.
도 22를 참조하면, 화합물 5를 포함하는 조성물은 MCF7, MDA-MB231, MDA-MB468 (유방암세포주), U87MG(뇌암세포), SH-SY5Y(신경암세포), HeLa(자궁경부암), HCT116_p53+(대장암)에 대한 암세포 살해능 효과를 확인하였다.
도 23을 참조하면, 화합물 6을 포함하는 조성물은 MDA-MB231, MDA-MB468 (삼중음성 유방암세포주), U87MG(뇌암세포), SH-SY5Y(신경암세포), HeLa(자궁경부암)에 대한 암세포 살해능 효과를 확인하였다.
상기 결과를 통해 본 발명에 따른 화합물들이 다양한 암종에 대해서도 우수한 항암 효능을 나타내는 것을 더 확인하였다. 이를 통해 본 발명에 따른 화합물이 다양한 암의 성장 억제 및 전이 억제에 우수한 효과를 가져, 암 치료제로 활용 가능성이 높음을 확인하였다.
Claims (14)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4 할로알킬 또는 C1-6 알킬이고;
R3 및 R4는 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C5-10 아릴, 치환 또는 비치환된 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C5-10 헤테로아릴이거나, 또는 R3 및 R4는 하나 이상의 탄소 원자와 함께 서로 연결되어 치환 또는 비치환된 C3-8 헤테로시클로알킬 또는, 치환 또는 비치환된 C5-10 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시클로알킬, C5-10 아릴, C5-10 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수 중 어느 하나이고;
n은 1 내지 3의 정수 중 어느 하나이다. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서, p는 1 내지 2의 정수 중 어느 하나이고;
R1은 할로겐 원자, C1-4 할로알킬 또는 C1-6 알킬인 것인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 약학적 조성물:
[화학식 1-1]
상기 화학식 1-1에서,
R1a, R1b 및 R1c는 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자 또는 C1-4 할로알킬이고;
R3 및 R4는 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C5-10 아릴, 치환 또는 비치환된 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C5-10 헤테로아릴이거나, 또는 R3 및 R4는 하나 이상의 탄소 원자와 함께 서로 연결되어 치환 또는 비치환된 C3-8 헤테로시클로알킬 또는, 치환 또는 비치환된 C5-10 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시클로알킬, C5-10 아릴, C5-10 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬로 치환된다. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서 R3 및 R4 중 어느 하나가 수소 원자일 때, 나머지 하나는 치환 또는 비치환된 C5-10 아릴이거나, 또는
R3 및 R4는 하나 이상의 탄소 원자와 함께 서로 연결되어 형성된 치환 또는 비치환된 N 원자를 포함하는 C3-8 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 N 원자를 포함하는 C5-10 헤테로아릴인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서 R3 및 R4 중 어느 하나가 수소 원자일 때, 나머지 하나는 치환 또는 비치환된 페닐이고, 여기서 치환된 페닐의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐 원자로 치환된 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 화학식 1에서은 R3 및 R4가 하나 이상의 탄소 원자와 함께 서로 연결되어 형성된또는이고,
여기서, 상기또는는 비치환되거나, 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐 원자, C1-4 할로알킬 또는 C1-6 알킬이 치환되는 것인, 약학적 조성물. - 제6항에 있어서, 상기또는는 비치환되거나, 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 메틸, F, Cl, Br, I 또는 CF3로 치환되는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 기재된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 약학적 조성물:
N-[2-(4-메틸-1-피페리디닐)-2-옥소에틸]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠술폰아미드;
N~1~-페닐-N~2~-(페닐설포닐)-N~2~-[3 -트리플루오로메틸)페닐]글리신아미드;
N~1~-(4-플루오로페닐)-N~2~-(페닐설포닐)-N~2~-[3-(트리플루오로메틸)페닐]글리신아미드;
N-(3,4-디클로로페닐)-N-[2-(4-메틸-1-피페리디닐)-2-옥소에틸]벤젠술폰아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-[2-옥소-2-(1-피페리디닐)에틸] 벤젠술폰아미드;및
N-(3,4-디클로로페닐)-N-[2-(3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)-2-옥소에틸]벤젠술폰아미드. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 기재된 화합물인 것인, 약학적 조성물.
N-[2-(4-메틸-1-피페리디닐)-2-옥소에틸]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠술폰아미드. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 MLK3 및 오로라 키아나제 간의 상호 결합을 저해하는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 암은 유방암, 뇌암, 신경암, 대장암, 폐암, 소세포폐암, 위암, 간암, 혈액암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암, 질암, 음문암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, CNS 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 암은 유방암인 것인, 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 유방암은 삼중음성유방암 또는 HER2 양성 유방암인 것인, 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 유방암은 삼중음성유방암인 것인, 약학적 조성물.
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