KR20230064635A

KR20230064635A - Gdf15 유도 약물을 이용한 루푸스 질환 치료제 조성물

Info

Publication number: KR20230064635A
Application number: KR1020210146421A
Authority: KR
Inventors: 조미라; 전주연; 이선영; 나현식; 이아람; 이채림; 최정원
Original assignee: 가톨릭대학교 산학협력단
Priority date: 2021-10-29
Filing date: 2021-10-29
Publication date: 2023-05-10

Abstract

본 발명은 GDF15 유도약물을 이용한 루푸스 질환 치료제 조성물에 관한것으로, 본 발명의 메트포민 또는 SD217은, 루푸스 동물모델에서, 루푸스로인한 체중 감소를 억제하고, CD4-(percp cy5.5), CD8-(PE) T 세포(double negative T cell, DNT)의 발현을 억제시켜, 루푸스를 개선시키는 것을 확인하였다.

Description

GDF15 유도 약물을 이용한 루푸스 질환 치료제 조성물{Lupus disease treatment composition using GDF15 inducing drug}

본 발명은 GDF15 유도 약물을 이용한 루푸스 질환 치료제 조성물에 관한 것이다.

면역체계는 크게 선천성 면역(innate immunity)과 후천성 면역(acquired immunity)으로 나눌 수 있다. 후천성 면역은 척추동물에만 존재하는 면역체계로 여러 세포들이 네트워크처럼 얽혀 있으며, 항원제시세포, B세포, T세포 등이 관여한다. 효과기 세포(Effector cell)로는 B세포, T세포가 있는데, B세포는 항체를 분비하는 체액성면역(humoral immunity)에 관여하고, T세포는 주로 세포성면역(cellular immunity)을 담당하여 세포독성 T세포(cytotoxic T cell)와 조력 T세포(helper T cell)로 분류된다. 면역계는 정상상태에서는 자가항원에 대한 특이적 면역반응을 제어하고 있으며, 외부항원에 대한 면역반응도 억제하고 있는 경우가 있는데, 예컨대 임산부의 태아에 대한 반응 및 만성감염상태에 있는 미생물에 대한 면역반응을 들 수 있다. 이러한 현상들은 항원 특이적 면역관용이 유도될 수 있는 기전으로 클론 제거(clonal deletion), 클론 무반응(anergy) 및 면역 조절 T 세포(Regulatory T cell: Treg)에 의한 능동적 통제에 의해 유도되는 것으로 알려져 있다. 이식항원에 대한 면역관용이 우연히 획득된 일부 환자나 실험적으로 면역관용을 유도한 동물모델을 조사해 보면 위의 세 가지 기전 모두 이식면역관용에 관여한다는 사실이 확인되고 있고, 특히 최근에는 면역조절 T 림프구가 이식면역반응 뿐만 아니라 자가면역, 종양면역, 감염면역반응 등 생체의 거의 모든 면역반응을 통제하는데 관여하는 중요한 세포로 주목받고 있다.

각종 병원체에 대한 생체 방어 시스템으로 면역계에서 중심적 역할을 담당하는 세포군의 하나로 T 세포가 있다. T 세포는 인체의 흉선에서 생성되며 일련의 분화 과정을 거치면서 고유의 특성을 지닌 T 세포로 분화하게 되는데, 분화를 완료한 T 세포는 그 기능에 따라 크게 1형 보조 세포(Th1)와 2형 보조 세포(Th2)로 구분된다. 이 중에서 Th1 세포의 주된 기능은 세포 매개성 면역에 관여하고, Th2 세포는 체액성 면역에 관여하며, 면역계에서 이러한 두 세포 집단은 서로 과 활성화되지 않도록 서로 견제를 통해 면역계의 균형을 유지하고 있다. 따라서 면역질환의 대부분은 이러한 두 가지 면역 세포간의 불균형에 기인하는 것으로 볼 수 있는데, 예를 들어 Th1 세포의 활성이 비정상적으로 증가하는 경우 자가면역질환이 발생할 수 있고, Th2 세포의 활성이 비정상적으로 증가하는 경우 과민반응에 의한 면역질환이 발생하는 것으로 알려져 있다.

세포독성 T세포는 감염된 세포를 직접 죽임으로써 숙주를 보호하고, 여러 종류의 세포들을 움직이게 하고 조절하여 숙주 방어에 참여하고, 조력 T세포는 다른 임파구, 선천성 면역에 관여하는 세포 및 비면역세포인 상피세포에도 작용하여 숙주를 방어한다. 후천성 면역의 중요한 개념 중의 하나가 다양성이다. 각각의 T세포는 항원에 특이한 항원수용체 (T cell receptor, TCR)를 가지고 있어 다양한 병원균에 특이적으로 반응한다. 조력 T세포가 분화하기 위해서는 항원제공세포인 수지상 세포(dendritic cell)가 병원균을 찾아 임파선으로 이동하여 병원균을 만나야 한다. 수지상 세포가 항원을 제시하면 분화되지 않은 조력 T세포(naive T cell)는 수차례 분할하여 병원체에 대응할 정도의 충분한 수가 된다. 병원균 자체도 다양한 생활 방식과 면역 회피 기전을 가지고 있기 때문에 수지상 세포는 여러 기전으로 T세포에게 병원균의 양상과 위치에 관하여 정보를 제공하여, 병원체가 세포 내에 있는지 세포 외에 있는지 또는 박테리아인지 바이러스인지 아니면 진핵생물인지, 어떤 조직에 침범하고 있는지 등에 관해 알 수 있게 한다. 따라서 병원체에 특이한 T세포는 제거하고자 하는 병원균의 생활 주기에 맞추어 유전자의 발현을 하며 분비되는 사이토카인의 종류에 따라 어떤 조력 T세포를 더 많이 생성할지 또 어떤 세포들을 동원(recruitment)할지 결정한다. 조력 T세포의 분화에 가장 중요한 신호(signal)는 사이토카인이다. T 세포 분화에서 사이토카인은 Th1 또는 Th2 세포로의 분화에 필수적인 전사인자뿐만 아니라 성장인자(growth factor)를 유도 또는 억제하며, 분화된 조력 T세포 자체에서도 분비되어 다른 면역세포의 성장 및 분화를 일으키는 매개체 역할도 한다. Th1 세포에 의해 분비되는 대표적인 사이토카인이 인터페론-γ(interferon-γ)이고, Th2 세포에 의해 분비되는 대표적인 사이토카인은 IL-4, IL-5, IL-13이다. IL-17은 최근에 발견된 조력 T세포의 일종인 Th17세포의 대표적 사이토카인이다. 각각의 조력 T세포에 의해 분비되는 사이토카인은 해당 조력세포의 분화를 촉진하며 또 다른 조력 T세포의 분화를 억제한다.

한편, Th1 세포의 분화에 대한 최근 연구 결과에 따르면, 최근 그 존재가 밝혀진 Th1 세포의 활성을 조절할 수 있는 새로운 그룹인 면역조절 T 세포(Treg), 즉, 면역조절 T 림프구(Treg)는 크게 자연성(natural) Treg 와 적응성(adaptive) Treg 세포로 나눌 수 있으며, 자연성 Treg인 CD4+ CD25+ T 세포는 이 세포가 흉선에서 새로이 만들어질 때부터 면역억제기능을 부여받게 되며, 정상개체의 말초 CD4+ T 림프구 중 5 ~ 10%의 빈도로 존재한다. 아직까지 이 세포의 면역억제 기전은 정확히 파악되지 못하고 있지만, Foxp3라는 유전자의 발현 제어인자가 이 세포의 분화와 활성에 중요한 역할을 수행한다는 사실이 최근에 밝혀졌다. 또한, 말초 자연성 T 세포는 특정 환경하에서 자가 또는 외부항원의 자극을 받으면 면역억제효과를 나타내는 세포로 분화될 수 있는데, 이를 적응성(adaptive) 또는 유도성(inducible) Treg로 부르며, IL-10을 분비하는 Th2, TGF-β를 분비하는 Th3 및 CD8 Ts등이 여기에 해당한다. Treg 세포는 비정상적으로 활성화된 면역세포의 기능을 억제하여 염증 반응을 제어하는 특성이 있어, Treg 세포의 활성을 증가시키는 작용을 통해 면역질환을 치료하고자 하는 연구들이 많이 진행되고 있다. 또한, Treg 세포 이외에 T 세포의 분화 과정에서 만들어지는 또 다른 그룹으로 Th17 세포가 있는데, Th17 세포는 미분화 T세포의 분화 과정에서 Treg 세포의 분화와 유사한 과정을 거치며 형성되는 것으로 알려져 있다. 즉, Treg 세포와 Th17 세포의 분화는 공통적으로 TGF-β의 존재 하에서 이루어지지만, Treg 세포의 경우 IL-6을 필요로 하지 않는 반면, Th17 세포의 경우에는 TGF-β와 함께 IL-6가 존재하는 상황에서 분화를 한다. 또한, 분화된 Th17 세포는 IL-17을 분비하는 것을 특징으로 한다. Th17 세포는 Treg 세포와는 달리 면역질환에서 보이는 염증반응의 최전방에서 관여하여 염증 반응의 신호를 최대화시켜 질병의 진행을 가속화시키는 것이 밝혀지고 있다. 그러므로 자가면역질환 중 Treg 세포에 의해 제어되지 않는 자가면역질환의 경우, Th17 세포 활성의 억제를 표적으로 한 자가면역질환의 치료제 개발이 크게 부각되고 있다.

한편, 전신 홍반 루푸스 (이하, "SLE" 또는 "루푸스")는 건강한 "자기" 조직이 항원성인 것으로 오인되는 만성 자가면역 질환이다. SLE는 가장 심각하게는 "발적"으로서 공지되어 있는, 증상이 현저한 염증을 주기적으로 앓는 것으로 나타나며, 이는 관절 통증, 관절 종창, 흉통, 발열, 구강 궤양, 림프절 부음, 피로감, 및/또는 가장 일반적으로는 얼굴에서 나타나는 성홍 피부 발진과 같은 소견을 보일 수 있다. SLE 발병기전의 지표로는 신장, 피부, 뇌, 심장, 및 폐 내의 면역복합체 침착을 포함하며, 이는 상기 조직에서 염증을 유발한다. 신장이 가장 자주 이환되며, 인간 SLE 환자에서는 전형적으로 사구체신염이 발생하게 된다. SLE의 다른 지표로는 항-이중 가닥 DNA IgG 자가항체의 존재 (SLE에서의 상기 자가항체의 병원성 역할이 만약 있다면, 이는 여전히 연구 대상인 상태 그대로 유지되고 있지만, 지표가 된다 (문헌 [Isenberg et al., Rheumatology 46:1052-1056, 2007] 참조)), 및 SLE 환자 중 특정 하위집단에서, 인터페론-알파 (IFNα) 시그니처의 증가 및 인터페론 반응 유전자의 발현 (예컨대, 문헌 [Yung et al., J. Am. Soc. Nehprol. 11:1912-27, 2010]; [Niewold et al., J. Biomed Biotechnol. Epub 2010:948364] 참조)을 포함한다.

현재 SLE의치료로는 NSAID, 면역억제제, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 시클로포스파미드, 히드록시클로로퀸, 및 코르티코스테로이드제를 포함한다. 그러나, 현행 SLE 요법은 빈번하게는 상기 약물들 중 하나 이상의 것을 장기간 사용하는 것을 포함하는데, 이는 다양한 정도의 효능을 보일 수 있고, 이는 중증의 부작용을 동반할 수있다. 따라서, 당업계에서는 SLE에 대한 새로운 치료법이 크게 요구되고 있다.

본 발명의 목적은 GDF15 유도 약물을 유효성분으로 포함하는 루푸스 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 GDF15 유도 약물을 유효성분으로 포함하는 루푸스 질환의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 GDF15 유도 약물을 유효성분으로 포함하는 루푸스 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 GDF15 유도 약물을 유효성분으로 포함하는 루푸스 질환의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공한다.

본 발명의 메트포민 또는 SD217은, 루푸스 동물모델에서, 루푸스로인한 체중 감소를 억제하고, CD4-(percp cy5.5), CD8-(PE) T 세포(double negative T cell, DNT)의 발현을 억제시켜, 루푸스를 개선시키는 것을 확인하여, 관련 산업에 유용하게 이용할 수 있다.

도 1은 루푸스 동물모델에 SD217을 처리했을 때, 루푸스로인한 체중 감소가 억제되는 것을 확인한 도이다.
도 2는 루푸스 동물모델에 SD217을 처리했을 때, 혈액세포에서 CD4-(percp cy5.5), CD8-(PE) T 세포(double negative, DNT)의 발현을 유세포분석으로 확인한 도이다(A: 유세포 분석 결과, B: DNT 발현 정량화).

이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.

또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.

본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.

본 발명은, GDF15 유도 약물을 유효성분으로 포함하는 루푸스 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 “GDF15”는 성장 분화 인자 15(Growth differentiation factor 15)로서, 세포 스트레스 및 질병에 관여하며, TGFβ 슈퍼패밀리의 구성원으로서 공지되어 있는 인자이다. GDF15는 1997년 subtraction cloning을 통해 처음 발견되었으며, 전염증성 사이토카인에 반응하여 분비가 증가하여, 후기 대식세포의 추가 활성화를 제한하는 것이 확인되면서, 대식세포 억제 사이토카인(macrophage inhibitory cytokine-1, MIC-1)으로 명명되기도 하였다.

한편, 이러한 GDF15는 심혈관질환과 관련된 예측 바이오마커로 알려져 있고, 심장이나 근육 손상 시에 혈청 내에서 증가하는 것으로 알려져 있다. 이러한 발현의 증가는 조직이나 세포의 재생에 관여하는 것으로 파악되고 있으며, 심혈관 쥐 모델에서 GDF15는 심장의 비대와 혀혈성 재관류 손상을 보호하는 기능이 있고, 대식세포의 항염증 기능을 가지는 M2의 분화를 촉진함이 알려져있다. 또한 일부 암 질환에서 암세포의 사멸을 유도함이 알려져 있으며, 특히 미토콘드리아 기능 이상을 가진 동물 모델에서 GDF15는 미토콘드리아의 기능을 회복하고 세포 대사를 조절 할 수 있음이 알려져 있다. 따라서 GDF15의 발현은 증가시키는 것은, 세포의 항염기능을 향상 시키고, 세포의 대사 조절 (미토콘드리아 기능회복)을 할 수 있음을 의미한다.

본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 GDF15 유도 약물은, 메트포민 또는 SD217일 수 있다.

본 발명의 용어 “메트포민”은 하기 화학식 1로 표현되는 화합물 일 수 있으며, 하기 화학식은 한국 특허출원 10-2012-0053393에서 개시된 화합물이다.

<화학식 1>

본 발명의 용어"SD217 화합물"은 하기 화학식 2로 표현되는 화합물(1-(2,4-difluorophenyl)biguanide)일 수 있으며, 하기 화학식은 한국 특허출원 10-2014-0110919에서 개시된 화합물이다.

<화학식 2>

본 명세서에서 사용되는 용어 "치료"는 이롭거나 바람직한 임상적 결과를 수득하기 위한 접근을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해서, 이롭거나 바람직한 임상적 결과는 비제한적으로, 증상의 완화, 질병 범위의 감소, 질병 상태의 안정화 (즉, 악화되지 않음), 질병 진행의 지연 또는 속도의 감소, 질병 상태의 개선 또는 일시적 완화 및 경감 (부분적이거나 전체적으로), 검출가능하거나 또는 검출되지 않거나의 여부를 포함한다.

또한, "치료"는 치료를 받지 않았을 때 예상되는 생존율과 비교하여 생존율을 늘이는 것을 의미할 수도 있다. "치료"는 치료학적 치료 및 예방적 또는 예방조치 방법 모두를 가리킨다. 상기 치료들은 예방되는 장애뿐만 아니라 이미 발생한 장애에 있어서 요구되는 치료를 포함한다. 질병을 "완화(Palliating)"하는 것은 치료를 하지 않은 경우와 비교하여, 질병상태의 범위 및/또는 바람직하지 않은 임상적 징후가 감소되거나 및/또는 진행의 시간적 추이(time course)가 늦춰지거나 길어지는 것을 의미한다.

상기 치료란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미하며, 본원에서 사용된 상기 치료란 용어는 치료하는이 상기와 같이 정의될 때 치료하는 행위를 말한다. 따라서 포유동물에 있어서 면역질환의 치료 또는 치료요법은 하기의 하나 이상을 포함할 수 있다:

(1) 면역질환의 성장을 저해함, 즉, 그 발달을 저지시킴,

(2) 면역질환의 확산을 예방함, 즉, 전이를 예방함,

(3) 면역질환을 경감시킴.

(4) 면역질환의 재발을 예방함, 및

(5) 면역질환의 증상을 완화함(palliating).

만약, 수혜동물이 조성물의 투여에 견딜 수 있거나, 조성물의 그 동물에의 투여가 적합한 경우라면, 조성물은 "약학적으로 또는 생리학적으로 허용가능함"을 나타낸다. 투여된 양이 생리학적으로 중요한 경우에는 상기 제제는 "치료학적으로 유효량"으로 투여되었다고 말할 수 있다. 상기 제제의 존재가 수혜 환자의 생리학적으로 검출가능한 변화를 초래한 경우라면 상기 제제는 생리학적으로 의미가 있다.

본 명세서에서 사용되는 "유효량"은, 이롭거나 바람직한 임상적 또는 생화학적 결과에 영향을 주는 적절한 양이다. 유효량은 한번 또는 그 이상 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 촉진제의 유효량은 관련 질병 상태의 진행을 일시적으로 완화, 개선, 안정화, 되돌림, 속도를 늦춤 또는 지연시키는데 적절한 양이다.

본 발명에서, 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 단백질 또는 이의 단편, 또는 이를 포함하는 조성물의 투여에 의해 면역질환의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.

본 발명의 조성물의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소, 예를 들면 투여방법, 목적부위, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.

본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.

일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 경구형 제형, 외용제, 좌제, 멸균 주사용액 및 분무제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제형일 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.

본 발명의 조성물에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 단백질을 0.0001 내지 10 중량 %로, 바람직하게는 0.001 내지 1 중량 %를 포함한다.

본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명에 따른 조성물의 일일 투여량은 0.0001 ~ 10 ㎎/㎖이며, 바람직하게는 0.0001 ~ 5 ㎎/㎖이며, 하루 일 회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 조성물의 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 다양한 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 함께 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다.

또한, 본 발명은 GDF15 유도 약물을 유효성분으로 포함하는 루푸스 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.

본 발명의 식품 조성물은 본 발명의 유효성분을 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.

상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 상기 약학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.

또한 상기 식품 조성물은 유효성분인 추출물 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.

본 발명의 기능성 식품 조성물은 루푸스 질환의 예방 또는 치료 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공될 수 있다. 본 발명에서 '건강기능성 식품 조성물'이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다. 상기 '식품 첨가물 공전'에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료 제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다. 예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다. 캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다. 과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분의 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.

하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 루프스 동물모델 및 SD217 처리

본원 발명의 GDF15 발현을 유도하는 SD217이 루푸스에 대한 효과를 확인하고자, 루푸스 동물모델을 이용하였다. 구체적으로, 10주령의 루푸스 자연발생 마우스인 MRL/lpr를 이용하였으며, MRL/lpr 마우스에 SD217을 50 mg/kg의 농도로 매일 경구 투여 하였다. 약물 투여 시작 후 2주 간격으로 체중을 측정하였다. 약물투여 16주차에 마우스를 인도적으로 희생하였다. 대조군으로는, 생리식염수를 투여한 Vehicle군을 이용하였다.

그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 루푸스 자연발생 마우스인 MRL/lpr 마우스는 루푸스 병증이 증가될수록, 체중 감소가 일어나는 반면, GDF15 발현을 유도하는 SD217을 투여한 군에서는 체중이 유지 및 증가하는 것을 확인하여, 본 발명의 SD217이 루푸스의 병증 진행을 억제하는 것을 확인하였다.

실시예 2. SD217 처리에 따른 면역세포 조절 확인

본원 발명의 신규한 화합물인 GDF15 발현을 유도하는 SD217이, 루푸스 동물모델에서, 면역 세포를 조절하는지 확인하고자 하였다. 구체적으로 상기 실시예 1의 희생된 마우스의 전혈을 채취하고, 혈액세포에서 CD4-(percp cy5.5), CD8-(PE) T 세포(double negative T cell, DNT)의 발현을 유세포분석으로 분석하였다.

그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, GDF15 발현을 유도하는 SD217을 투여한 군에서는 Vehicle군과 비교하여, DNT의 발현이 유의적으로 감소한 것을 확인하였다.

따라서, 본 발명의 메트포민 또는 SD217은, 루푸스 동물모델에서, 루푸스로인한 체중 감소를 억제하고, CD4-(percp cy5.5), CD8-(PE) T 세포(double negative T cell, DNT)의 발현을 억제시켜, 루푸스를 개선시키는 것을 확인하였다.

Claims

GDF15(Growth differentiation factor 15) 유도 약물을 유효성분으로 포함하는 루푸스 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 GDF15 유도 약물은. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것인, 조성물
[화학식 2]

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제 1항에 있어서,
상기 조성물은, 루푸스로 유도된 체중 감소를 억제하는 것인, 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 조성물은, 면역세포를 조절하는 것인, 조성물.
제 4항에 있어서,
상기 면역세포를 조절하는 것은, 이중 음성 T 세포(double negative T cell, DNT)의 발현을 감소시키는 것인, 조성물.
GDF15(Growth differentiation factor 15) 유도 약물을 유효성분으로 포함하는 루푸스 질환의 예방 또는 개선용 식품조성물.
제 6항에 있어서,
상기 GDF15 유도 약물은. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것인, 조성물
[화학식 2]

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