KR20230054098A - 뇌질환 동물 모델에서 방사성 동위원소를 이용하여 물질의 약동학/약력학적 분포를 평가하는 방법 및 시스템 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 뇌질환 동물 모델에서 방사성 동위원소를 이용하여 물질의 약동학/약력학적 분포를 평가하는 방법 및 시스템에 관한 것으로, 본 발명은 기존의 알츠하이머 치료제의 부작용 및 단점을 보호해줄 수 있는 병용 투여 요법 고려 대상인 여러 후보 약물들 중 뇌 및 뇌혈관에서 결합 및 작용 유무에 대해 밝혀지지 않은 경우 후보 약물 물질의 대뇌 시스템(central nervous system, CNS)의 구체적인 표적이 신경세포, 신경 병리 물질(타우, 아밀로이드), 신경 염증 세포, 혈관 내피세포 중 무엇인지, 그리고 후보 약물 물질이 대뇌 표적(CNS target)에 특이 결합을 하는지, 그리고 후보 물질의 결합능 및 약력학/약동학적 성질이 정상 마우스(young normal control) 와 노화 마우스(aginig mouse) 그리고 알츠하이머 치매 유전자 변형 마우스(AD transgenic mouse)의 뇌혈관 장벽(BBB)의 투과성 상태 변화에 따라 어떻게 달라지는지를 평가할 수 있다.
Description
본 발명은 뇌질환 동물 모델에서 방사성 동위원소를 이용하여 물질의 약동학/약력학적 분포를 평가하는 방법 및 시스템에 관한 것이다.
치매의 대표적인 원인인 알츠하이머병 환자는 현재 전 세계적으로 2,500만 명이 넘으며, 2030년에는 6,300만 명, 2050년에는 1억 1,400만 명이 될 것으로 예상되며, 우리나라에는 57만명의 치매환자가 있으며 보건복지부 발표에 따르면 앞으로도 치매 환자의 수가 기하급수적으로 늘어, 2024년에는 100만명, 2041년에는 200만명이 넘을 것으로 추산되며 조호 비용 역시 이에 따라 급격히 증가할 것으로 추산된다(중앙치매센터 2013 연차보고서).
Alzheimer's Association(www.alzform.org)의 통계에 따르면 미국에서 2050년까지 2010년에 비하여 3배 정도 유병률 증가가 예상되는 반면 한국에서는 같은 시기 동안 약 8배 이상 치매 유병률의 증가가 예상되어 미국보다 급속한 경제적 부담이 될 것을 시사한다.
이러한 상황에서 각국의 제약사들은 경쟁적으로 알츠하이머 치료제를 개발하고 있으며, 상위 10대 세계의약품 시장을 질환별 성장률을 기준으로 하여 분석해보면 AD 치료제가 1위로서 연평균 34% 이상의 성장률을 보이며 항암제의 경우는 18.6% 그리고 고혈압 치료제가 18.1%로 뒤를 있고 있다(IMS MIDAS).
국내 시장의 경우 2000억원, 그리고 2010년도 미국 시장만으로도 66억 달러의 규모이며, 2017년에는 134억 달러에 달할 것으로 전망된다(GlobalData-PRLog, 2011). 그 중 항아밀로이드 항체(anti-amyloid antibody) 는 최근 미국 FDA에서 승인을 받은 치매 치료제로 받았지만, 대표적인 항아밀로이드 항체(anti-amyloid antibody)인 아두카누맙을 투여받은 환자의 뇌 MRI에서 ARIA(amyloid related imaging abnormality)라는 영상 소견으로 보이는 혈관성부종(vasogenic edema), 미세출혈(microhemorrhage) 등의 뇌혈관 관련 부작용이 보고되고 있다.
이런 배경에서 기존의 알츠하이머 치료제의 부작용 및 단점을 보호해줄 수 있는 여러 후보 약물들이 병용 투여 요법으로 제안될 수 있으나, 이러한 후보 약물 물질 중 상당수가 뇌 및 뇌혈관에서 결합 및 작용 유무에 대해 밝혀지지 않았다. 후보 약물 물질의 대뇌 병용 투여 적응증의 임상적 유효성에 대한 판정을 하기 앞서, 후보 약물 물질이 뇌 혹은 뇌혈관을 표적하는 유효한 생체 표지자(reliable biomarker)가 맞는지에 대한 검증이 필요할 것이다.
구체적으로 후보 약물 물질의 대뇌 시스템(central nervous system, CNS)의 구체적인 표적이 신경세포, 신경 병리(타우, 아밀로이드), 신경 염증 세포, 혈관 내피세포 중 무엇인지, 그리고 후보 약물 물질이 대뇌 표적(CNS target)에 특이 결합을 하는지, 그리고 후보 물질의 결합능 및 약력학/약동학적 성질이 정상 마우스(young normal control) 와 노화 마우스(aging mouse) 그리고 알츠하이머 치매 마우스(AD transgenic mouse)의 뇌혈관 장벽(BBB)의 투과성 상태 변화에 따라 어떻게 달라지는지에 대한 평가가 이루어져야만 후보 약물 물질이 뇌정신 질환의 진단 및 치료에 사용할 수 있을 것이고, 후보 약물이 대뇌를 표적으로 하는 다른 약물과의 병용 투여 적응증을 고려할 때 임상적 유효성에 대한 판정을 할 수 있을 것이다.
이에 본 발명자는 기존의 단편적인 조직병리적학적 방법을 넘어, 후보 약물 물질에 [89Zr]-DFO 혹은 [125I]를 방사화학적 방법으로 표지하여 방사선 동위원소 추적자를 활용한 양전자 방출 단층 영상(PET) 영상([89Zr]-DFO-labeled PET imaging) 및 ex-vivo 자기방사분석(autoradiography), 핵 트랙 에멀젼(uclear track emulsion technique), 조직 투명화 전처리 기법을 활용한 삼차원 형광 현미경(three-dimensional volume fluorescence-imaging using tissue clearing) 등 최신의 다양한 multi-omics 융합 기술을 사용하여 특이 결합능(specific binding) 및 약력학/약동학적 분포(pharmacokinetic/pharmacodynamic distribution)을 알아봄으로써, 후보 약물 물질이 뇌 혹은 뇌혈관을 표적하는 유효한 생체 표지자(reliable biomarker)가 맞는지를 통합적으로 평가하는 최적의 platform 시스템을 개발하였다.
특히, 조직 투명화(tissue clearing)를 실시할 때 항체의 침투 깊이 및 투명화 성능을 개선하기 위해 형광 표지 항체 주입 시점, 조직 sectioning 방법, 투과촉진제, 예를 들어 triton-X 100 solution 농도를 다른 조건으로 실험한다.
본 발명에서 뇌질환 동물 모델에서 물질의 약동학/약력학적 분포를 평가하는 방법을 제공한다.
상기 평가 방법은 1) 평가하고자 하는 물질에 방사성 동위원소를 라벨링(labeling)하는 단계; 2) 상기 방사성 동위원소로 라벨링된 물질을 뇌질환 동물 모델에 인젝션하는 단계; 3) 상기 동물 모델 뇌의 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography)을 수행하는 단계; 4) 상기 동물 모델의 뇌를 단면화하여 자기방사분석(autoradiography)을 수행하는 단계; 5) 상기 실험동물의 뇌를 핵 트랙 에멀젼에 침지하여 면역스캐닝하는 단계;및 6) 조직 투명화 전처리 기법을 활용한 삼차원 형광 현미경 영상을 획득하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 물질은 항체, 펩타이드, 사이토카인, 면역관문 저해제, 미토겐, 성장 인자, 작은 RNA, dsRNA(이중 가닥 RNA), 단핵 혈액 세포(mononuclear blood cell), 피더 세포(feeder cell), 피더 세포 성분 또는 이의 대체 인자, 관심대상의 하나 이상의 폴리핵산을 포함하는 벡터, 화학치료제 및 방사성 모이어티로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 방사성 동위원소는 [89Zr] 또는 [125I] 중 어느 하나일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 2) 단계에서 상기 방사성 동위원소로 라벨링된 물질을 동물 모델의 꼬리 정맥을 통하여 인젝션하는 것을 특징으로 한다.
상기 3) 단계에서 PET 정적 영상을 통하여 대뇌 피질 서브 영역 표준섭취계수 및 소뇌의 표준섭취계수를 측정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 3) 단계에서 PET 동적 영상을 통하여 구획 분석(compartment analysis)를 실시하여 상기 물질의 결합능(binding potential)을 측정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 4) 단계에서 방사성 동위원소로 라벨링된 물질의 분포를 분석하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 단계 5)에서 혈관 내피 마커(Vascular endothelial marker)(CD31) 및 항-아밀로이드 항체 혹은 항-신경세사(neurofilament) 항체를 통하여 면역 염색을 수행하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 단계 6)에서 조직 투명화 전처리를 실시하고, 항체의 침투 깊이 및 투명화 성능을 개선시키기 위해 형광 표지 항체 주입 시점, 조직 sectioning 방법, 투과촉진제, 예를 들어 triton-X 100 solution 농도를 조절할 수 있다. 상기 투과 촉진제는 계면활성제로 세포를 용해시켜 상기 평가하고자 하는 물질이 세포 내로 이동하는 것을 촉진한다.
상기 단계 6)에서 형광 현미경 영상은 거대시료이미징 평면레이저 현미경(macro laser light-sheet illumination imaging system), 한외현미경(UltraMicroscope)이나 이광자 현미경(two-photon microscopy)으로 촬영될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 6) 단계의 조직 투명화 전처리 기법을 활용한 삼차원 형광 현미경 영상을 통하여, 상기 동물 모델의 뇌에서 세포 또는 병리 물질의 분포를 분석할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 3) 내지 6) 단계의 평가 결과를 종합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 뇌질환 동물 모델에서 물질의 약동학/약력학적 분포를 평가하기 위한 시스템(100)을 제공한다.
프로세서(110)는 하나 이상의 프로세서들로 구현되어, 기본적인 산술, 로직 및 입출력 연산을 수행함으로써, 컴퓨터 프로그램의 명령을 처리하도록 구성될 수 있다. 명령은 저장매체(150), 통신부(120)에 의해 프로세서(110)에 제공될 수 있다. 예를 들어 프로세서(110)는 저장매체(150)와 같은 기록 장치에 저장된 프로그램 코드에 따라 수신되는 명령을 실행하도록 구성될 수 있다.
통신부(120)는 네트워크를 통해 외부의 장치(PET 이미지 촬영 장치, 삼차원 형광 현미경 영상 촬영 장치 등)와 통신하기 위한 기능을 제공할 수 있다. 일례로, 약효 평가 시스템(100)의 프로세서(110)가 저장매체(150)와 같은 기록 장치에 저장된 프로그램 코드에 따라 생성한 요청이 통신부(120)의 제어에 따라 네트워크를 통해 다른 전자기기들로 전달할 수 있다. 예를 들어 통신부(120)를 통해 수신된 제어 신호나 명령 등은 프로세서(110)나 저장매체(150)로 전달될 수 있고, 수신된 이미지 등은 저장매체(150)로 저장될 수 있다.
저장매체(150)는 컴퓨터에서 판독 가능한 기록 매체로서, RAM(random access memory), ROM(read only memory) 및 디스크 드라이브와 같은 비소멸성 대용량 기록장치(permanent mass storage device)를 포함할 수 있다. 또한, 저장매체(150)에는 운영체제와 적어도 하나의 프로그램 코드가 저장될 수 있다. 이러한 소프트웨어 구성요소들은 드라이브 메커니즘(drive mechanism)을 이용하여 저장매체(150)와는 별도의 컴퓨터에서 판독 가능한 기록 매체로부터 로딩될 수 있다. 이러한 별도의 컴퓨터에서 판독 가능한 기록 매체는 플로피 드라이브, 디스크, 테이프, DVD/CD-ROM 드라이브, 메모리 카드 등의 컴퓨터에서 판독 가능한 기록 매체를 포함할 수 있다. 다른 실시예에서 소프트웨어 구성요소들은 컴퓨터에서 판독 가능한 기록 매체가 아닌 통신부(120)를 통해 저장매체(150)에 로딩될 수도 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 프로그램은 개발자들 또는 어플리케이션의 설치 파일을 배포하는 파일 배포 시스템의 네트워크를 통해 제공하는 파일들에 의해 설치되는 프로그램(일례로 상술한 어플리케이션)에 기반하여 저장매체(150)에 로딩될 수 있다.
입력부(130)는 사용자로부터 입력을 수신할 수 있다. 입력부(130)는 사용자 입력을 수신하는 조작 패널(operation panel)을 포함할 수 있다. 구체적으로, 입력부는 키보드, 물리 버튼, 터치 스크린, 카메라 또는 마이크 등과 같이 다양한 형태의 사용자 입력을 수신할 수 있는 장치들을 포함할 수 있다. 상기 입력부(130)는 약효 평가에 필요한 사전 자료의 입력을 수신할 수 있다. 상기 사전 자료는 인지 회복 지수 측정을 위한 실험 결과, PET 이미지, 삼차원 형광 현미경 영상 이미지, 유전자 발현 정보, 부작용 평가를 위한 실험 자료 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 약효 평가에 기초가 되는 자료면 무엇이든지 가능하다.
출력부(140)는 정보를 제공하는 화면을 표시할 수 있다. 프로세서에 의해 생성된 사용자 인터페이스가 출력될 수 있다. 출력부(140)는 사용자 입력과 대응되는 웹 페이지를 출력할 수 있다. 예를 들어, 출력부(140)는 화면을 표시하는 디스플레이 패널(display panel) 등을 포함할 수 있다. 또한, 출력부는 디스플레이 패널 또는 스피커 등을 포함할 수 있다.
상기 시스템(100)의 저장매체(150)는 PET 정적 영상을 통하여 대뇌 피질 서브 영역 표준섭취계수 및 소뇌의 표준섭취계수를 측정하는 표준섭취계수 측정부(151); PET 동적 영상을 통하여 구획 분석(compartment analysis)를 실시하여 상기 물질의 결합능(binding potential)을 측정하는 결합능 측정부(152); 자기방사분석(autoradiography) 결과를 통하여 방사성 동위원소로 라벨링된 물질의 분포를 분석하는 자기방사분석부(153); 핵 트랙 에멀젼에 침지하여 면역스캐닝한 결과를 통하여 병리 물질의 분포 패턴을 분석하는 병리 물질 분포 분석부(154); 조직 투명화 전처리 기법을 활용한 삼차원 형광 현미경 영상을 통하여, 상기 동물 모델의 뇌에서 세포 또는 병리 물질의 분포를 분석하는 삼차원 형광 현미경 영상 처리부(155)를 포함할 수 있다.
상기 시스템은 평가 결과를 종합하여 최종 결과를 산출하기 위한 최종 결과 산출부(156)를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 방법 및 시스템은 특정 실시예와 관련하여 설명되었지만, 그것들의 구성 요소 또는 동작의 일부 또는 전부는 범용 하드웨어 아키텍쳐를 갖는 컴퓨터 시스템을 사용하여 구현될 수 있다.
본 발명은 기존의 알츠하이머 치료제의 부작용 및 단점을 보호해줄 수 있는 병용 투여 요법 고려 대상인 여러 후보 약물들 중 뇌 및 뇌혈관에서 결합 및 작용 유무에 대해 밝혀지지 않은 경우 후보 약물 물질의 대뇌 시스템(central nervous system, CNS)의 구체적인 표적이 신경세포, 신경 병리 물질(타우, 아밀로이드), 신경 염증 세포, 혈관 내피세포 중 무엇인지, 그리고 후보 약물 물질이 대뇌 표적(CNS target)에 특이 결합을 하는지, 그리고 후보 물질의 결합능 및 약력학/약동학적 성질이 정상 마우스(young normal control) 와 노화 마우스(aginig mouse) 그리고 알츠하이머 치매 유전자 변형 마우스(AD transgenic mouse)의 뇌혈관 장벽(BBB)의 투과성 상태 변화에 따라 어떻게 달라지는지를 평가할 수 있다. 본 발명 시스템으로 검증한 후보 약물 물질은 뇌정신 질환의 진단 및 치료제, 임상적으로 파급력이 큰 치매 항체 치료제의 약물 전달 시스템(drug delivery system) 혹은 시너지 효과를 내용 병용 투여제로 쓰일 수 있다.
도 1은 본 발명의 신경보호 효과 평가 방법을 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 신경보호 효과 평가 방법을 위한 시스템을 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 신경보호 효과 평가 방법을 위한 시스템을 개략적으로 나타낸 도면이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성을 보다 구체적으로 설명하지만, 하기의 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 여기에 국한된 것은 아니다.
<실시예>
1. 동물 모델의 뇌혈관 장벽(Blood brain barrier, BBB) 투과성(permeability) 상태를 확인하기 위한 영상 실험
1) 정상적으로는 뇌혈관 장벽을 투과하지 않는 방사성 동위원소인 [18F] 플루오로티미딘(fluorothymidine, FLT)를 주입하여 brain 통과 여부를 확인함으로서 AD 유전자 변형 마우스와 정상 대조군 마우스의 BBB 투과성이 어떻게 다른지 확인하였다.
- AD 유전자 변형 마우스와 정상 대조군 마우스에 각각 [18F]플루오로티미딘(FLT)를 꼬리 정맥 주사한다.
- 주사 1시간 후 20분간 static PET 영상을 획득한다.
- Brain PET의 섭취 여부를 육안적 분석 및 표준섭취계수(SUV)법으로 분석한다.
2. 방사성 동위 원소 표지 물질의 표지 수율 측정
BBB 투과성을 확인하고자 하는 물질에 [89Zr]-DFO 및 [125I] 표지(labeling)하여 표지 수율(labeling efficiency)를 측정한다. 방사성 동위 원소 표지는 선행 논문의 방법을 참고한다 [3].
3. 생체 내 시스템 (In vivo system)에서 물질의 뇌 혈관 혹 신경 조직 영역에서의 약력학(pharmacokinetic)/약동학(pharmacodynamic)적 분포를 보기 위한 [
89
Zr]-DFO-labeled PET 이미징 및 in-vivo 정량
AD 유전자 변형 마우스와 정상 대조군 마우스에 대해 이소플루란으로 마취시키고, microPET bed에 올린 후 [89Zr]-DFO-표지된 물질 0.5 mCi를 꼬리 정맥 주사 후 90분 동적 PET 영상 혹은 60분, 24시간(1일) 뒤, 48시간(2일) 뒤, 144시간(6일)뒤 정적 PET 영상을 획득한 후, 정적 영상에 대해서는 대뇌 피질 서브 영역(cortex subregion) 표준섭취계수(Standardized Uptake Value, SUV)을 소뇌(cerebellum) SUV로 정규화(normalize)한 SUVR을 계산하거나 동적 영상에서는 구획 분석(compartment analysis)를 실시하여 BPnd(binding potential)을 계산한다.
4. 생체 외 (Ex vivo) 조직에서 방사선 동위원소가 결합된 물질의 혈관벽/뇌조직 간의 정밀한 해부학적 위치 검증 (localization)을 위한 Ex-vivo 자기방사분석(autoradiography)
MicroPET 이미징이 끝난 후, 뇌를 적출하고 단면화(sectioning)한 후 자기방사분석(autoradiography)을 실시한다. 구체적인 autoradioraphy 방법은 다음 논문에서 시행한 방법을 참고한다[4].
5. 생체 외 (Ex vivo) 조직에서 방사선 동위원소가 결합된 물질의 혈관벽/뇌조직 간의 정밀한 해부학적 위치 검증 (localization)을 위한 Ex-vivo 핵 트랙 에멀젼(nuclear track emulsion)
AD 유전자 변형 마우스에 [125I]-표지된 물질을 주입하고 뇌를 적출하고 염류 관류(saline perfusion)를 진행한다. 이후 적출한 뇌 조직을 영하 80℃에서 5 mm 두께로 절단한다. 혈관 내피 마커(Vascular endothelial marker)(CD31) 및 항-아밀로이드 항체 혹은 항-신경세사(neurofilament) 항체 등으로 면역 염색(immunostaining)한 단면을 암실에서 ILFORD K5 emulsion에 담그면, 방사선-표지된 항체(otracerlabelled antibody) 면역 염색한 단면 위에서 실버 그레인(silver grain)으로 감광(develop)되어 방사성 동위원소로 표지한 항체가 혈관내피벽(vascular endothelium wall)에 붙어 있는지, 뇌 선세포조직(brain parenchyme)의 세포나 아밀로이드, 타우와 같은 병리 물질과의 공간 공동 분포 패턴(spatial co-distribution pattern)도 함께 시각화한다. 구체적인 프로토콜은 다음 논문에 개제된 아래 방법을 참고하도록 한다[5].
6. 생체 외 (Ex vivo) 조직에서 형광 표지된 물질의 면역특이결합능 및 정밀한 해부학적 위치 검증(localization) 및 삼차원적 분포을 위한 조직 투명화 전처리 기법을 활용한 전체 뇌의 3-차원 형광 이미징
클리어링을 실시할 때 항체의 침투 깊이 및 투명화 성능을 개선시키기 위해 형광 표지 항체 주입 시점, 조직 sectioning 두께, triton-X 100 solution 농도를 다른 조건으로 실험한다.
- 물질을 형광 표지 한 후 형광 표지한 물질을 2일전, 1일전, perfusion 직전 혹은 perfusion 도중 경정맥에 injection한다.
- 혈관 염색 용 렉틴(Wheat germ agglutinin(WGA) 혹은 Lycopersicon esculentum lectin(LEL))은 perfusion 직전에 마우스에 인젝션한다.
- 4% PFA 를 주입하며 관류(perfusion)를 진행한 후 대뇌를 적출한다.
- 적출한 대뇌를 1mm, 2mm, 3 mm두께로 sectioning한다.
- 조직을 4% PFA 처리하여 고정 (fixation)한다. 항체 침투를 돕기 위해 triton-X-100 solution을 0.1%, 0.3%, 0.5% 세 가지 농도로 각기 다르게 처리한다.
- 조직 투명화 용액(Tissue clearing solution)을 처리한다.
- 투과 촉진제(Permeability solution)를 처리한다. 0.1xPBS, 0.1%, 0.3%, 0.5% 세가지 농도의 Triton X-100, 20%DMSO, Serum 으로 처리한다.
- 볼륨 면역 염색(volume immune staining) 처리한다. 볼륨 면역 염색은 신경 액손(neuronal axon)(chicken neurofilament antibodies) 혹은 아밀로이드(항-AβAb 혹은 thioflavin S)에 대해 실시한다.
- 거대시료이미징 평면레이저 현미경(macro laser light-sheetillumination imaging system), 한외현미경(UltraMicroscope)이나 이광자 현미경(two-photon microscopy)이나 공초점 현미경(confocal microscopy)에서 촬영한다.
[참고자료]
1. Carpenter, Timothy S., et al. "A method to predict blood-brain barrier permeability of drug-like compounds using molecular dynamics simulations." Biophysical journal 107.3 (2014): 630-641.
2. Wolff, Anette, et al. "In vitro blood-brain barrier models―an overview of established models and newmicrofluidic approaches." Journal of pharmaceutical sciences 104.9(2015): 2727-2746.
3. Price, Eric W., et al. "89Zr-DFO-AMG102 immuno-PET to determine local hepatocyte growth factor protein levels in tumors for enhanced patient selection." Journal of Nuclear Medicine58.9 (2017): 1386-1394.
4. Aguero, Cinthya, et al. "Autoradiography validation of novel tau PET tracer [F-18]-MK-6240 on human postmortem brain tissue." Actaneuropathologica communications 7.1 (2019): 1-15.
5. Lane,T. "Technical information Ilford nuclear emulsions." HARMANTechnology Ltd., Mobberley, England, UK (2005).
Claims (13)
1) 평가하고자 하는 물질에 방사성 동위원소를 라벨링(labeling)하는 단계;
2) 상기 방사성 동위원소로 라벨링된 물질을 뇌질환 동물 모델에 인젝션하는 단계;
3) 상기 동물 모델 뇌의 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography)을 수행하는 단계;
4) 상기 동물 모델의 뇌를 단면화하여 자기방사분석(autoradiography)을 수행하는 단계;
5) 상기 실험동물의 뇌를 핵 트랙 에멀젼에 침지하여 면역스캐닝하는 단계;및
6) 조직 투명화 전처리 기법을 활용한 삼차원 형광 현미경 영상을 획득하는 단계를 포함하는 뇌질환 동물 모델에서 물질의 약동학/약력학적 분포를 평가하는 방법.
2) 상기 방사성 동위원소로 라벨링된 물질을 뇌질환 동물 모델에 인젝션하는 단계;
3) 상기 동물 모델 뇌의 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography)을 수행하는 단계;
4) 상기 동물 모델의 뇌를 단면화하여 자기방사분석(autoradiography)을 수행하는 단계;
5) 상기 실험동물의 뇌를 핵 트랙 에멀젼에 침지하여 면역스캐닝하는 단계;및
6) 조직 투명화 전처리 기법을 활용한 삼차원 형광 현미경 영상을 획득하는 단계를 포함하는 뇌질환 동물 모델에서 물질의 약동학/약력학적 분포를 평가하는 방법.
제1항에 있어서,
상기 방사성 동위원소는 [89Zr] 또는 [125I] 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 평가 방법.
상기 방사성 동위원소는 [89Zr] 또는 [125I] 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 평가 방법.
제1항에 있어서,
상기 2) 단계에서 상기 방사성 동위원소로 라벨링된 물질을 동물 모델의 꼬리 정맥을 통하여 인젝션하는 것을 특징으로 하는 평가 방법.
상기 2) 단계에서 상기 방사성 동위원소로 라벨링된 물질을 동물 모델의 꼬리 정맥을 통하여 인젝션하는 것을 특징으로 하는 평가 방법.
제1항에 있어서,
상기 3) 단계에서 PET 정적 영상을 통하여 대뇌 피질 서브 영역 표준섭취계수 및 소뇌의 표준섭취계수를 측정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 평가 방법.
상기 3) 단계에서 PET 정적 영상을 통하여 대뇌 피질 서브 영역 표준섭취계수 및 소뇌의 표준섭취계수를 측정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 평가 방법.
제1항에 있어서,
상기 3) 단계에서 PET 동적 영상을 통하여 구획 분석(compartment analysis)를 실시하여 상기 물질의 결합능(binding potential)을 측정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 평가 방법.
상기 3) 단계에서 PET 동적 영상을 통하여 구획 분석(compartment analysis)를 실시하여 상기 물질의 결합능(binding potential)을 측정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 평가 방법.
제1항에 있어서,
상기 4) 단계에서 방사성 동위원소로 라벨링된 물질의 분포를 분석하는 것을 특징으로 하는 평가 방법.
상기 4) 단계에서 방사성 동위원소로 라벨링된 물질의 분포를 분석하는 것을 특징으로 하는 평가 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 5)에서 혈관 내피 마커(Vascular endothelial marker)(CD31) 및 항-아밀로이드 항체 혹은 항-신경세사(neurofilament) 항체를 통하여 면역 염색을 수행하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 평가 방법.
상기 단계 5)에서 혈관 내피 마커(Vascular endothelial marker)(CD31) 및 항-아밀로이드 항체 혹은 항-신경세사(neurofilament) 항체를 통하여 면역 염색을 수행하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 평가 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 6)에서 조직 투명화 전처리 기법을 실시할 때 항체의 침투 깊이 및 투명화 성능을 개선시키기 위하여 형광 표지 항체 주입 시점, 조직 sectioning 방법, 투과촉진제, 예를 들어 triton-X 100 solution 농도를 조절하는 것을 특징으로 하는 평가 방법.
상기 단계 6)에서 조직 투명화 전처리 기법을 실시할 때 항체의 침투 깊이 및 투명화 성능을 개선시키기 위하여 형광 표지 항체 주입 시점, 조직 sectioning 방법, 투과촉진제, 예를 들어 triton-X 100 solution 농도를 조절하는 것을 특징으로 하는 평가 방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 6)에서 형광 현미경 영상은 거대시료이미징 평면레이저 현미경(macro laser light-sheet illumination imaging system), 한외현미경(UltraMicroscope)이나 이광자 현미경(two-photon microscopy)으로 촬영되는 것을 특징으로 하는 평가 방법.
상기 단계 6)에서 형광 현미경 영상은 거대시료이미징 평면레이저 현미경(macro laser light-sheet illumination imaging system), 한외현미경(UltraMicroscope)이나 이광자 현미경(two-photon microscopy)으로 촬영되는 것을 특징으로 하는 평가 방법.
제1항에 있어서,
상기 6) 단계의 조직 투명화 전처리 기법을 활용한 삼차원 형광 현미경 영상을 통하여, 상기 동물 모델의 뇌에서 세포 또는 병리 물질의 분포를 분석하는 것을 특징으로 하는 평가 방법.
상기 6) 단계의 조직 투명화 전처리 기법을 활용한 삼차원 형광 현미경 영상을 통하여, 상기 동물 모델의 뇌에서 세포 또는 병리 물질의 분포를 분석하는 것을 특징으로 하는 평가 방법.
제1항에 있어서,
상기 3) 내지 6) 단계의 평가 결과를 종합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 평가 방법.
상기 3) 내지 6) 단계의 평가 결과를 종합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 평가 방법.
동물 모델에서 물질의 약동학/약력학적 분포를 평가하기 위한 시스템으로, 상기 시스템은
1) PET 정적 영상을 통하여 대뇌 피질 서브 영역 표준섭취계수 및 소뇌의 표준섭취계수를 측정하는 표준섭취계수 측정부;
2) PET 동적 영상을 통하여 구획 분석(compartment analysis)를 실시하여 상기 물질의 결합능(binding potential)을 측정하는 결합능 측정부;
3) 자기방사분석(autoradiography) 결과를 통하여 방사성 동위원소로 라벨링된 물질의 분포를 분석하는 자기방사분석부;
4) 핵 트랙 에멀젼에 침지하여 면역스캐닝한 결과를 통하여 병리 물질의 분포 패턴을 분석하는 병리 물질 분포 분석부;
5) 조직 투명화 전처리 기법을 활용한 삼차원 형광 현미경 영상을 통하여, 상기 동물 모델의 뇌에서 세포 또는 병리 물질의 분포를 분석하는 삼차원 형광 현미경 영상 처리부를 포함하는 시스템.
1) PET 정적 영상을 통하여 대뇌 피질 서브 영역 표준섭취계수 및 소뇌의 표준섭취계수를 측정하는 표준섭취계수 측정부;
2) PET 동적 영상을 통하여 구획 분석(compartment analysis)를 실시하여 상기 물질의 결합능(binding potential)을 측정하는 결합능 측정부;
3) 자기방사분석(autoradiography) 결과를 통하여 방사성 동위원소로 라벨링된 물질의 분포를 분석하는 자기방사분석부;
4) 핵 트랙 에멀젼에 침지하여 면역스캐닝한 결과를 통하여 병리 물질의 분포 패턴을 분석하는 병리 물질 분포 분석부;
5) 조직 투명화 전처리 기법을 활용한 삼차원 형광 현미경 영상을 통하여, 상기 동물 모델의 뇌에서 세포 또는 병리 물질의 분포를 분석하는 삼차원 형광 현미경 영상 처리부를 포함하는 시스템.
제12항에 있어서,
상기 시스템은 평가 결과를 종합하여 최종 결과를 산출하기 위한 최종 결과 산출부를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약효 평가 시스템.
상기 시스템은 평가 결과를 종합하여 최종 결과를 산출하기 위한 최종 결과 산출부를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약효 평가 시스템.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210137690A KR20230054098A (ko) | 2021-10-15 | 2021-10-15 | 뇌질환 동물 모델에서 방사성 동위원소를 이용하여 물질의 약동학/약력학적 분포를 평가하는 방법 및 시스템 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210137690A KR20230054098A (ko) | 2021-10-15 | 2021-10-15 | 뇌질환 동물 모델에서 방사성 동위원소를 이용하여 물질의 약동학/약력학적 분포를 평가하는 방법 및 시스템 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230054098A true KR20230054098A (ko) | 2023-04-24 |
Family
ID=86141539
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|---|---|---|---|
| KR1020210137690A KR20230054098A (ko) | 2021-10-15 | 2021-10-15 | 뇌질환 동물 모델에서 방사성 동위원소를 이용하여 물질의 약동학/약력학적 분포를 평가하는 방법 및 시스템 |
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|---|---|
| KR (1) | KR20230054098A (ko) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20110046503A (ko) | 2008-07-24 | 2011-05-04 | 지멘스 메디컬 솔루션즈 유에스에이, 인크. | Ａｄ 병인을 확인하기에 유용한 영상화제 |
| KR102228460B1 (ko) | 2018-06-08 | 2021-03-16 | 경북대학교 산학협력단 | Cox2 과발현 질환 진단용 조성물 및 이의 스크리닝 방법 |
-
2021
- 2021-10-15 KR KR1020210137690A patent/KR20230054098A/ko unknown
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