[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR20230048089A - 화합물의 고체 형태 - Google Patents

화합물의 고체 형태 Download PDF

Info

Publication number
KR20230048089A
KR20230048089A KR1020237007453A KR20237007453A KR20230048089A KR 20230048089 A KR20230048089 A KR 20230048089A KR 1020237007453 A KR1020237007453 A KR 1020237007453A KR 20237007453 A KR20237007453 A KR 20237007453A KR 20230048089 A KR20230048089 A KR 20230048089A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
solid form
cancer
xrpd
compound
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
KR1020237007453A
Other languages
English (en)
Inventor
짜이치 왕
징 가오
잉시아 상
Original Assignee
인엑스메드 (난징) 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인엑스메드 (난징) 컴퍼니 리미티드 filed Critical 인엑스메드 (난징) 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20230048089A publication Critical patent/KR20230048089A/ko
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid
    • C07C63/08—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 염의 용매화물, 또는 이들의 혼합물의 고체 형태가 제공된다:
Figure pct00020
(I)

Description

화합물의 고체 형태
본 발명은 의약 화학 분야에 속한다. 특히, 본 발명은 화합물의 고체 형태에 관한 것이다.
단백질 티로신 키나제 2 (protein tyrosine kinase 2: PTK2)로도 알려진 FAK는 비수용체 티로신 키나제로서, 국소 접착 복합체 (focal adhesion complex)의 핵심 성분이다. FAK는 인테그린 및 성장 인자 신호전달을 매개하여 종양 세포의 침습, 증식 및 생존을 조절하는데 중요한 역할을 한다. FAK는 광범위하게 발현되면서 진화적으로 보존된다. 지난 20년간의 연구에 따르면, FAK는 다양한 고형 종양에서 과발현되며, 그 발현 수준은 종양 예후와 반비례하는 것으로 나타났다. 최근 연구에서도 FAK가 종양 미세환경을 조절하는데 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌는데, 이는 FAK가 면역요법과 항종양 요법에 대한 적응성 약제 내성에 중요한 역할을 한다는 것을 시사하는 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 다양한 종양들의 CDX (세포주 유래 이종이식편) 모델에서 항종양 활성을 나타내는 FAK 억제제이다. 원하는 의약 물질의 제조를 위해서, 해당 화합물의 약물기량성을 개선하는 고체 형태, 특히 결정화도, 안정성, 흡습성 및 용해도 측면에서 유익한 특성을 갖는 고체 형태를 찾는 것이 매우 시급한 실정이다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 염의 용매화물, 또는 이들의 혼합물의 고체 형태를 제공한다:
Figure pct00001
(I)
선택적으로, 염은 약제학적으로 허용되는 염이다.
선택적으로, 고체 형태는 결정형이다.
선택적으로, 고체 형태는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기이다.
선택적으로, 고체 형태는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 결정형 A이다.
선택적으로, 본 화합물은 10.979, 19.26, 21.581 및 24.801° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 4.781, 10.979, 19.26, 21.581, 22.26 및 24.801° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 4.781, 9.58, 10.979, 11.459, 14.678, 17.402, 19.26, 21.581, 22.26, 22.54, 24.801 및 29.219° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 4.781, 7.361, 7.619, 9.58, 10.54, 10.979, 11.459, 12.34, 12.96, 13.278, 14.678, 17.402, 18.54, 19.26, 19.918, 21.581, 22.26, 22.54, 23.521, 24.217, 24.801, 25.181 및 29.219° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 4.781, 5.255, 6.395, 7.361, 7.619, 8.818, 9.58, 10.54, 10.979, 11.459, 12.34, 12.96, 13.278, 14.678, 15.58, 16.377, 17.402, 18.54, 19.26, 19.918, 20.819, 21.581, 22.26, 22.54, 23.22, 23.521, 24.217, 24.801, 25.181, 26.101, 26.439, 27.38, 28.543, 29.219, 29.721, 31.4, 31.717, 32.621, 33.118, 33.118, 33.458, 34.462, 35.178, 35.658, 36.556, 36.999, 39.335, 39.836, 43.02 및 44.279 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다. 선택적으로, 본 화합물은 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 약 212.95℃에서의 개시 온도 및/또는 약 214.24℃에서의 피크 온도를 갖는 DSC를 특징으로 하는 흡열 현상을 나타낸다.
선택적으로, 고체 형태는 화학식 (I)의 주석산염의 결정형 I이다.
선택적으로, 본 화합물은 10.34, 17.981, 18.281 및 21.901° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 4.627, 10.34, 17.981, 18.281, 21.901 및 23.121° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 4.627, 10.34, 13.019, 17.981, 18.281, 21.2, 21.901, 23.121, 27.299, 27.541 및 29.879° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 4.627, 10.34, 13.019, 15.76, 16.54, 17.159, 17.981, 18.281, 20.538, 21.2, 21.901, 23.121, 24.721, 25.659, 27.299, 27.541, 29.879, 32.277 및 41.821° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 4.637, 9.143, 10.34, 11.56, 13.019, 13.7, 14.039, 14.838, 15.76, 16.54, 17.159, 17.981, 18.281, 19.14, 19.795, 20.538, 21.2, 21.901, 23.121, 23.879, 24.721, 25.659, 26.179, 27.299, 27.541, 28.22, 29.879, 30.459, 31.723, 32.277, 33.479, 33.941, 34.802, 35.401, 36.234, 36.536, 37, 37.666, 38.296, 38.777, 39.602, 39.94, 40.877, 41.821, 42.981 및 44.403 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 약 235.42℃에서의 개시 온도 및/또는 약 235.89℃에서의 피크 온도를 갖는 DSC를 특징으로 하는 흡열 현상을 나타낸다.
선택적으로, 고체 형태는 화학식 (I)의 주석산염의 결정형 III이다.
선택적으로, 본 화합물은 13.2, 13.519, 15.181, 21.901, 22.521, 23.121 및 24.9° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 13.2, 13.519, 15.181, 18.539, 21.901, 22.521, 23.121, 23.219, 24.9, 26.419 및 26.62° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 8.939, 11.199, 13.2, 13.519, 14.02, 15.181, 18.539, 20.921, 21.901, 22.521, 23.121, 23.219, 24.9, 26.419 및 26.62° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 6.159, 7.339, 8.939, 10.179, 11.199, 11.481, 13.2, 13.519, 14.02, 14.719, 15.181, 16.461, 17.64, 17.999, 18.539, 19.22, 19.479, 20.019, 20.442, 20.921, 21.619, 22.521, 23.219, 23.518, 24.019, 24.9, 25.281, 25.9, 26.419, 26.62, 28.198, 28.978, 28.978, 29.703, 30.779, 31.202, 32.357, 33.117, 33.819, 34.183, 35.116, 36.059, 36.519, 37.219, 38.061, 39.161, 40.659, 41.654, 41.903 및 43.139 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 약 235.42℃에서의 개시 온도 및/또는 약 235.89℃에서의 피크 온도를 갖는 DSC를 특징으로 하는 흡열 현상을 나타낸다.
선택적으로, 본 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 인산염이다.
선택적으로, 본 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 인산염의 결정형 I이다.
선택적으로, 본 화합물은 13.76, 19.08, 20.581 및 22.319° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 13.76, 15.941, 19.08, 20.581, 22.319 및 24.642° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 13.76, 14.52, 15.941, 19.08, 20.581, 22.319, 23.381, 23.818, 24.642 및 28.219° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 9.121, 10.082, 12.6, 13.76, 14.52, 15.941, 18.581, 19.08, 19.781, 20.581, 22.319, 23.381, 23.818, 24.642, 25.66, 26.537, 28.219, 29.419 및 33.98° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 말레산염이다.
선택적으로, 본 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I이다.
선택적으로, 본 화합물은 18.459, 20.237, 22.185 및 24.12° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 10.32, 15.998, 18.459, 20.237, 22.185 및 24.12° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 6.801, 10.32, 15.998, 18.459, 19.761, 20.237, 22.185, 24.12, 25.599 및 35.258° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 6.801, 9.575, 10.32, 13.258, 13.662, 15.041, 15.998, 18.459, 19.761, 20.237, 20.781, 21.498, 21.78, 22.185, 24.12, 25.599, 27.062, 28.203 및 35.258° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 벤조산염이다.
선택적으로, 본 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 벤조산염의 결정형 I이다.
선택적으로, 본 화합물은 6.639, 8.461, 20.16 및 21.699° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 6.639, 8.461, 12.119, 14.52, 20.16 및 21.699° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 3.981, 6.639, 8.461, 12.119, 14.52, 15.441, 20.16, 20.639, 21.699 및 24.659° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 3.981, 6.639, 8.461, 9.6, 12.119, 12.602, 14.52, 15.441, 16.882, 18.12, 18.941, 20.16, 20.639, 21.699, 23.378, 23.719, 24.659, 28.418 및 29.259° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 주석산염을 제공한다:
Figure pct00002
(I).
선택적으로, 본 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형 I이다.
선택적으로, 본 화합물은 10.34, 17.981, 18.281 및 21.901° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 4.627, 10.34, 17.981, 18.281, 21.901 및 23.121° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 4.627, 10.34, 13.019, 17.981, 18.281, 21.2, 21.901, 23.121, 27.299, 27.541 및 29.879° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 4.627, 10.34, 13.019, 15.76, 16.54, 17.159, 17.981, 18.281, 20.538, 21.2, 21.901, 23.121, 24.721, 25.659, 27.299, 27.541, 29.879, 32.277 및 41.821° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 4.637, 9.143, 10.34, 11.56, 13.019, 13.7, 14.039, 14.838, 15.76, 16.54, 17.159, 17.981, 18.281, 19.14, 19.795, 20.538, 21.2, 21.901, 23.121, 23.879, 24.721, 25.659, 26.179, 27.299, 27.541, 28.22, 29.879, 30.459, 31.723, 32.277, 33.479, 33.941, 34.802, 35.401, 36.234, 36.536, 37, 37.666, 38.296, 38.777, 39.602, 39.94, 40.877, 41.821, 42.981, 44.403 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다.
선택적으로, 본 화합물은 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 비고체 형태를 하나 이상의 용매에 노출시키는 단계, 상기 화학식 (I)의 화합물의 비고체 형태를 일정 시간 동안 가열 조건 하에 교반하여 용해시키는 단계, 및 이후, 이를 실온으로 냉각시켜 고체 형태를 수득하는 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 고체 형태를 제조하는 방법을 제공하며, 이때 상기 화학식 (I)의 화합물은 아래와 같다:
Figure pct00003
(I)
선택적으로, 용매는 무수 에탄올이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 비고체 형태와 산 라디칼을 하나 이상의 용매에 노출시키는 단계, 상기 화학식 (I)의 화합물의 비고체 형태와 산 라디칼을 일정 시간 동안 가열 조건 하에 교반하여 용해시키는 단계, 및 이후, 이를 실온으로 냉각시켜 화학식 (I)의 화합물의 고체 형태의 염을 수득하는 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 고체 형태의 염을 제조하는 방법을 제공하며, 이때 상기 화학식 (I)의 화합물은 아래와 같다:
Figure pct00004
(I)
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 고체 형태, 특히 본 발명에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 고체 형태의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 고체 형태 또는 약학 조성물의 FAK 억제제로서의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 폐암, 간암, 담관암, 골수이형성 증후군, 백혈병, 갑상선암, 신경교종, 결장암, 직장암, 결장직장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 유방암, 육종, 신경모세포종, 신세포암, 두경부암, 위암, 식도암, 위식도 접합부암, 흉선암, 췌장암, 자궁암, 고환암, 흑색종, 피부암, 중피종, 흉선종, 생식세포종, 교모세포종, 비인두암, 구강인두암 또는 후두암; 특히 비소세포폐암, 소세포폐암, 대장암, 췌장암, 백혈병, 방광암, 자궁경부암, 담관암, 식도암, 위암, 교모세포종, 간암, 흑색종, 중피종, 난소암, 전립선암 암, 신장암, 육종, 갑상선암, 고환암, 흉선종 또는 자궁암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 고체 형태 또는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
도 1은 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 결정형 A의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴이다.
도 2a는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 결정형 A의 열중량 분석 (TGA)을 나타낸 것이고; 도 2b는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 결정형 A의 시차 주사 열량계 (DSC) 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형 A의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴이다.
도 4a는 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형 I의 열중량 분석 (TGA)을 나타낸 것이고; 도 4b는 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형 I의 시차주사열량계 (DSC) 분석 결과를 나타낸 것이며; 도 4c는 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형 I의 1H NMR (DMSO-d6)을 나타낸 것이고; 도 4d는 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형 I의 동역학적 증기 흡착 (DVS) 등온선 그래프를 나타낸 것이다.
도 5는 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형 III의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴이다. 도 5a는 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형 I의 열중량 분석 (TGA)을 나타낸 것이고; 도 5b는 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형 I의 시차주사열량계 (DSC) 분석 결과를 나타낸 것이며; 도 5c는 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형 I의 1H NMR (DMSO-d6)을 나타낸 것이고; 도 5d는 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형 I의 동역학적 증기 흡착 (DVS) 등온선 그래프를 나타낸 것이다.
도 6은 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 결정형 B의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 7은 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 결정형 C의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 8은 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 결정형 D의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 9는 화학식 (I)의 화합물의 황산염의 결정형 I의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 10은 화학식 (I)의 화합물의 인산염의 결정형 I의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 11은 화학식 (I)의 화합물의 인산염의 결정형 II의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 12는 화학식 (I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 13은 화학식 (I)의 화합물의 말레산염의 결정형 II의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 14는 화학식 (I)의 화합물의 시트르산염의 결정형 I의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 15는 화학식 (I)의 화합물의 락트산염의 결정형 I의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 16은 화학식 (I)의 화합물의 벤젠설포네이트 염의 결정형 I의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 17은 화학식 (I)의 화합물의 2-하이드록시에탄설포네이트 염의 결정형 I의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 18은 화학식 (I)의 화합물의 벤조산염의 결정형 I의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 19는 화학식 (I)의 화합물의 p-톨루엔설포네이트 염의 결정형 I의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 20은 화학식 (I)의 화합물의 브롬화수소산염의 결정형 I의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 21은 유리 염기의 결정형 A에 대한 안정성 분석이다.
도 22는 주석산염의 결정형 I에 대한 안정성 분석이다.
도 23은 주석산염의 결정형 III에 대한 안정성 분석이다.
도 24는 유리 염기의 결정형 A의 응력 안정성에 대한 XRPD 패턴이다.
도 25는 주석산염의 결정형 I의 응력 안정성에 대한 XRPD 패턴이다.
도 26은 주석산염의 결정형 III의 응력 안정성에 대한 XRPD 패턴이다.
도 27은 유리 염기의 결정형 A의 분쇄 안정성에 대한 XRPD 패턴이다.
도 28은 주석산염의 결정형 I의 분쇄 안정성에 대한 XRPD 패턴이다.
도 29는 주석산염의 결정형 III의 분쇄 안정성에 대한 XRPD 패턴이다.
도 30은 실온에서 주석산염 I과 주석산염 III의 현탁액 경쟁 검정에 대한 분석이다.
도 31은 50℃에서 주석산염 I과 주석산염 III의 현탁액 경쟁 검정에 대한 분석이다.
하기 실시예들은 본 발명을 더 설명하기 위해 제공된다. 이러한 실시예들은 본 발명을 설명하기 위해서만 사용될 뿐, 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
하기 실시예들에 구체적인 조건들이 없는 실험 방법들은 이러한 유형의 반응에서의 통상적인 조건이나 제조업체가 권고하는 조건들에 따라 수행될 수 있다.
하기 실시예들에 사용된 실험 재료와 시약들은 달리 명시하지 않는 한 시판 경로로부터 입수할 수 있다.
달리 규정하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 과학 기술 용어들은 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 같은 동일한 의미를 가진다.
본원에 사용된 바와 같이, 수치 또는 수치의 범위와 함께 사용되는 "약" 또는 "대략"이라는 용어는 기술된 해당 수치 또는 수치의 범위로부터 당업자에 의해 합리적인 범위로 간주될 만큼, 예를 들어 실험적 편차 내 (또는 통계상 실험적 오차 내)로 벗어날 수 있음을 의미하는데, 예를 들어 그 편차는 기술된 해당 수치 또는 수치의 범위의 1% 내지 15%, 1% 내지 10%, 1% 내지 5%, 0.5% 내지 5%, 또는 0.5% 내지 1%로 다양할 수 있다. 수치 또는 수치의 범위 앞에 "약"이라는 용어가 있는 경우에 주어진 수치의 실시형태도 포함한다. 예를 들어, "약 3℃는 온도가 "3℃인 실시형태를 개시하는 것이다. 본 명세서 전체에 걸쳐 "약" 및 "대략"이라는 용어들은 완전하게 서로 교환하여 사용할 수 있다. "~ 내지 ~"라는 용어에는 해당 한계 범위의 양끝에 있는 종점 수를 포함한다. 예를 들어, "3 내지 5"라고 하면 숫자 "3"과 "5"를 포함하는 범위를 나타내는 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 수치 또는 수치의 범위 앞에 물결선 (즉, "~")은 "약" 또는 "대략"을 의미한다.
본원에 사용되는 "혼합"이라는 용어는 하나 이상의 화학적 물질과 또 다른 화학적 물질(들)의 혼합물을 형성하는 것을 의미한다. 혼합은 하나 이상의 화합물을 고체, 액체 또는 기체 혼합물, 또는 액체 용액, 또는 하나 이상의 화합물 (동일하거나 상이한 화학적 물질)의 다중상 액체 혼합물에 첨가하는 공정, 예를 들어 결합 형성 또는 절단; 염 형성, 용매화물 형성, 킬레이트화 또는 비결합을 변화시키는 기타 결합 공정을 포함한다. 혼합의 효과는 예컨대 이성질체화 (예: 상호전환, 한 이성질체로부터 다른 이성질체의 분해, 또는 라세미체화)에 의해 하나 이상의 화합물을 변형하는 것을 수반할 수 있다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는"이라는 용어는 무독성이고, 생물학적으로 허용가능하며, 대상체에게 투여하기에 적절한 것을 의미한다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 대상체에게 투여하기에 적절한 무독성의 생물학적으로 허용가능한 염을 지칭한다. 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체에게 투여하기에 적절한 무독성의 생물학적으로 허용가능한 산부가염을 지칭하는 것으로, 여기에는 상기 화합물과 무기산의 산부가염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 황산염, 아황산염, 질산염 등; 및 상기 화합물과 유기산의 산부가염, 예컨대 포름산염, 아세트산염, 말산염, 말레산염, 푸마르산염, 주석산염, 숙신산염, 시트르산염, 락트산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 2-하이드록시에탄설폰산염, 벤조산염, 살리실산염, 스테아르산염, 및 화학식 HOOC-(CH2)n-COOH (여기서, n은 0 내지 4임)의 알칸디카복실산과의 염 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 화합물이 산부가염으로 얻어지는 경우, 상기 염의 용액을 염기성화하여 유리 염기를 얻을 수 있다. 이와는 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우라면, 약제학적으로 허용되는 염은, 유리 염기 화합물로부터 산부가염을 제조하는 통상적인 방법에 의해, 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 그 용액을 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 당업자라면 누구나 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법들을 알고 있을 것이다. 일부 실시형태에서, 염은 주석산염, 염산염, 숙신산염, 살리실산염 또는 푸마르산염이다. 일부 실시형태에서, 상기 염은 주석산염이다.
본원에 사용된 바와 같이, "용매화물"이라는 용어는 비공유적 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 용매를 추가로 포함하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 용매화물은 용매가 물인 경우에 "수화물"이다. 용매화물은 채널 (channel) 용매화물일 수 있다. 본원에 사용되는 "용매화물"이라는 용어는 화합물 및 화합물의 용매화물 뿐만 아니라 이들의 혼합물도 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에 사용된 "용매", "유기 용매" 및 "불활성 용매"라는 용어들은 각각 기술된 반응 조건 하에 불활성인 유기 용매, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴 (MeCN), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 이소프로필 아세테이트 (IPAc), 헥산, 헵탄, 디옥산, 테트라하이드로푸란 (THF), 디메틸포름아미드 (DMF), 클로로포름, 디클로로메탄 (DCM), 디에틸 에테르, 메탄올 (MeOH), 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 메틸 3급-부틸 에테르 (MTBE 또는 TBME), 디옥산, 아세톤, 2-부타논 (MEK), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘 등을 가리킨다. 일부 실시형태에서, 본원에 사용된 "용매", "유기 용매" 및 "불활성 용매"라는 용어들은 에틸 아세테이트 (EtOAc), 테트라하이드로푸란 (THF), 메탄올 (MeOH), 75% 에탄올, 디옥산, 메틸 3급-부틸 에테르, 아세톤 등을 포함하지만 이들에 제한되지는 않는다. 달리 명시하지 않는 한, 본원에 기재된 반응에 사용된 용매들은 불활성 유기 용매이다.
본원에 사용되는 "대상체"라는 용어는 포유동물과 비포유동물 모두를 의미한다. 포유동물은 인간; 침팬지와 기타 유인원 및 원숭이 종과 같은 인간이 아닌 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 랫트, 마우스 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하는 실험 동물; 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 포유동물 강의 임의의 구성원을 의미한다. 비포유동물의 예로는 조류 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. "대상체"라는 용어는 특정 연령이나 성별에 국한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 "치료하는(treating)"이라는 용어는 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미한다. 상기 효과는 치료적일 수 있으며, 다음 결과들 중 하나 이상을 부분적으로 또는 실질적으로 달성하는 것을 포함한다: 질병, 질환 또는 증후군 정도의 부분적 또는 완전한 감소; 해당 질병과 관련된 임상적 증상 또는 지표의 개선; 또는 질병, 질환 또는 증후군 진행 가능성의 지연, 억제 또는 감소.
본원에 사용된 "유효량"이라는 용어는 질병 또는 질환의 중증도, 지속기간, 진행 또는 개시를 감소 또는 개선하거나, 질병 또는 질환의 진행을 지연 또는 중지시키거나, 질병 또는 질환의 퇴행을 유도하거나, 증상의 재발 또는 진행을 지연시키거나, 또는 또 다른 요법의 치료 효과를 강화 또는 개선하기에 충분한 화학식 (I)의 화합물의 고체 형태를 지칭한다. 대상체에게 투여되는 정확한 양은 주어진 약물 또는 화합물, 약제학적 제형, 투여 경로, 질병의 유형, 상태, 치료되는 대상체 또는 숙주의 신원 등과 같은 다양한 요인들에 따라 달라질 것이지만, 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 유효량의 결정은 세포 증식의 정도, 중증도 및 유형에 따라서도 달라진다. 당업자라면 누구나 이러한 요인들 및 기타 요인들에 기초하여 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 다른 치료제들과 함께 투여되는 경우, 예를 들어, 항암제와 함께 투여되는 경우, 임의의 다른 치료제의 "유효량"은 사용되는 약물의 유형에 따라 달라질 것이다. 승인된 치료제에 대한 적절한 용량은 공지되어 있으며, 대상체의 상태, 치료되는 질환의 유형, 및 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양에 따라 당업자가 조정할 수 있다. 양을 명시하지 않는 경우에는, 일정량을 추정해야 한다. 화학식 (I)의 화합물의 고체 형태의 유효량은 10 ㎍ 내지 2000 mg일 수 있다. 이러한 예는 제한을 두고자 한 것은 아니다.
화학식 (I)의 화합물의 고체 형태는 임의의 적합한 투여 방법에 의해 투여될 수 있다. 적절한 방법으로는 대상체에 대한 경구, 정맥내, 근육내 또는 피하 투여를 포함한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 부형제" 또는 "약학적으로 허용되는 담체"라는 용어는 임의의 모든 용매, 분산매, 코팅제, 항균제, 등장화제, 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질을 위한 이러한 매질과 제제들의 사용은 당업계에 익히 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제들이 해당 활성 성분과 상용할 수 없는 경우가 아닌 한, 이들을 본원의 조성물에 사용하는 것으로 고려한다. 보조 활성 성분들도 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물의 고체 형태는 불활성 희석제 또는 흡수성 식용 담체와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 봉입하거나, 정제로 압축되거나, 또는 환자의 음식에 직접 혼합시킬 수도 있다. 경구 치료용 투여의 경우, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 부형제와 조합될 수 있으며, 섭취가능한 정제, 협측 정제, 로젠지, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽 또는 웨이퍼 등으로 사용될 수 있다. 이러한 제형들은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 함유한다.
정제, 로젠지, 환제, 캡슐 등은 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제; 또는 수크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파탐과 같은 감미제; 또는 향미제를 추가로 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 고체 형태는 주입 또는 주사에 의해 정맥내 또는 복강내로 투여될 수도 있다.
주사 또는 주입을 위한 예시적인 약제학적 제형으로는 멸균 주사 또는 주입 용액 또는 분산액의 즉석 조제에 적합한 활성 성분을 함유하는 멸균 수용액, 분산액, 또는 멸균 분말을 포함한다. 어느 경우든지 간에, 최종 제형은 멸균 유체여야 하며, 제조 및 보관 조건 하에서 안정적이어야 한다.
멸균 주사 용액은 필요량의 화합물의 고체 형태 (도 13에서 주석산염의 결정형 I의 분쇄 안정성에 대한 XRPD 패턴)를 적절한 용매 중에서 상기 언급된 다른 필요 성분들과 혼합한 후에 여과에 의해 살균함으로써 제조될 수 있다. 멸균 주사 용액을 제조하기 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술일 수 있는데, 이러한 기술을 통해 앞서 활성 성분과 멸균 여과 후 존재하는 임의의 원하는 다른 성분들의 분말을 수득할 수 있다.
치료에 필요한 화학식 (I)의 화합물의 고체 형태의 양은 선택한 특정 염 뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 질병의 특성, 및 환자의 연령과 상태에 따라서도 다를 수 있으며, 궁극적으로는 주치의 또는 임상의의 재량에 달려 있다. 그러나, 일반적으로 용량은 1일 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 50 mg 범위일 수 있다.
필요 용량은 단일 용량 또는 적절한 간격을 두어 투여되는 분할 용량으로 적절하게 제공될 수 있다.
본원에 사용된 "고체 형태" 및 관련 용어는 주로 액체나 기체가 아닌 물리적 형태를 가리킨다. 고체 형태는 결정형, 무정형 또는 이들의 혼합형일 수 있다.
본원에 사용된 "결정형"이란 용어는 결정 형태를 의미한다. 결정형이란 단일 성분 결정형과 다성분 결정형을 포함하고, 이에 제한되지는 않지만, 다형체, 용매화물 및 기타 분자 복합체 뿐만 아니라 이의 염, 염의 용매화물, 염의 다른 분자 복합체 및 염의 다형체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 어떤 물질의 결정형은 무정형 형태 및/또는 다른 결정 형태를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 일부 실시형태에서, 어떤 물질의 결정형은 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 미만 (중량 기준)의 하나 이상의 무정형 및/또는 다른 결정형을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 어떤 물질의 결정형은 물리적 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 일부 실시형태에서, 어떤 물질의 결정형은 물리적 및/또는 화학적으로 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% 또는 90% 순수할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 결정형은 실질적으로 순수한데, 즉 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.75%, 0.5%, 0.25% 또는 0.1% 미만 (중량 기준)의 하나 이상의 무정형 및/또는 다른 결정형을 포함하는 것처럼, 다른 결정형 및/또는 다른 화합물을 실질적으로 함유하지 않는다.
결정형들은 본원에 기재된 결정형과 같은 특정 결정형에 고유한 서로 다른 물리적 특성 데이터를 나타낼 수 있다. 이러한 특성 데이터는, 예를 들어 X-선 분말 회절 (XRPD), 시차 주사 열량계 (DSC), 열중량 분석 (TGA) 및 핵 자기 공명 분광법 (HNMR)을 비롯한 당업계의 숙련가들에게 공지된 다양한 기술들에 의해 수득될 수 있다. 이러한 기술들에 의해 제공된 데이터를 사용하여 특정 결정형을 식별할 수 있다. 당업자라면 누구나, 어떤 결정형이 특정 결정형에 특이적인 것으로 확인된 본원에 제공된 참조 데이터와 "일치"하는지의 여부를 결정할 수 있다. 당업자라면 결정형의 참조 데이터와 "일치"하는 특성 데이터는 참조 결정형과 동일한 결정형에 해당하는 것으로 이해한다. 해당 데이터가 "일치"하는지에 대한 여부의 분석에서, 당업자라면 누구나, 예를 들어 실험적 오류와 통상적인 샘플 대 샘플 분석으로 인해, 구체적인 특성 데이터 지점들도 합리적인 범위에서 변화할 수는 있을지라도, 여전히 주어진 결정형임을 이해할 수 있을 것이다.
본원에 사용되는 "무정형" 또는 "무정형 형태" 및 관련 용어들은 물질, 성분 또는 생성물이 X-선 분말 회절로 측정시 실질적으로 결정질이 아님을 의미한다. 특히, "무정형"이라는 용어는 무질서한 고체 형태, 즉 장범위 결정 규칙성이 없는 고체 형태를 말한다. 일부 실시형태에서, 어떤 물질의 무정형은 다른 무정형 형태 및/또는 결정 형태를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 일부 실시형태에서, 어떤 물질의 무정형은 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 미만 (중량 기준)의 하나 이상의 다른 무정형 및/또는 결정형을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 어떤 물질의 무정형은 물리적 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 일부 실시형태에서, 어떤 물질의 무정형은 물리적 및/또는 화학적으로 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% 또는 90% 순수할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 염의 용매화물, 또는 이의 혼합물을 포함하는 고체 형태를 제공한다:
Figure pct00005
(I)
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 고체 형태는 결정형, 부분 결정형 또는 결정형과 무정형의 혼합형일 수도 있다. 일부 실시형태에서, 고체 형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 염, 또는 이들의 용매화물, 또는 이들의 염의 용매화물, 또는 이들의 혼합물의 결정 형태를 포함할 수 있다.. 일부 실시형태에서, 고체 형태는 공형성체 (co-former)를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 고체 형태 및 공형성체의 공결정이 포함된다. 일부 실시형태에서, 고체 형태는 무정형이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태는 실질적으로 순수하다.
일부 실시형태에서, 고체 형태는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기 또는 이의 용매화물의 고체 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 형태는 화학식 (I)의 화합물의 무수 유리 염기의 고체 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 형태는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 용매화물의 고체 형태를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 염의 용매화물, 또는 이들의 혼합물은 다양한 고체 형태들로 존재할 수 있다. 이러한 고체 형태에는 결정형, 무정형 고체 또는 결정형과 무정형 형태의 혼합형이 포함된다. 일부 실시형태에서, 고체 형태는 실질적으로 결정형이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태는 결정형이다.
일부 실시형태에서, 고체 형태 중 화학식 (I)의 화합물 대 용매/물의 몰비는 약 10:1 내지 약 1:10 범위이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태 중 화학식 (I)의 화합물 대 용매/물의 몰비는 약 5:1 내지 약 1:5 범위이다. 고체 형태 중 화학식 (I)의 화합물 대 용매/물의 몰비는 약 3:1 내지 약 1:3 범위이다. 고체 형태 중 화학식 (I)의 화합물 대 용매/물의 몰비는 약 2:1 내지 약 1:2 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 몰비는 약 1:2이다 (즉, 이용매화물). 일부 실시형태에서, 상기 몰비는 약 1:1이다 (즉, 단일 용매화물). 일부 실시형태에서, 상기 몰비는 약 2:1이다 (즉, 반용매화물).
일부 실시형태에서, 고체 형태는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 결정형 A이다. 일부 실시형태에서, 유리 염기의 결정형 A는 무정형을 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 유리 염기의 결정형 A는 다른 결정형을 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 유리 염기의 결정형 A는 화학식 (I)의 화합물의 염을 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 유리 염기의 결정형 A는 실질적으로 순수한 결정형 A이다.
일부 실시형태에서, 유리 염기의 결정형 A는 4.8, 9.6, 11.0, 11.5, 17.4, 19.3, 21.6, 22.3, 22.5 및 24.8° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 가진다. 일부 실시형태에서, 유리 염기의 결정형 A는 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 가진다.
일부 실시형태에서, 유리 염기의 결정형 A는 약 25℃내지 약 172℃로 가열될 때 약 0.46%의 중량 손실을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 유리 염기의 결정형 A는 실질적으로 도 2a에 도시된 바와 같은 TGA 스펙트럼을 가진다. TGA 분석으로부터, 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 결정형 A는 비용매화물이다.
일부 실시형태에서, 유리 염기의 결정형 A는 약 212.95℃에서의 개시 온도 및/또는 약 214.24℃에서의 피크 온도를 갖는 DSC를 특징으로 하는 흡열 현상을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 유리 염기의 결정형 A는 실질적으로 도 2b에 도시된 바와 같은 DSC 스펙트럼을 가진다.
일부 실시형태에서, 고체 형태는 화학식 (I)의 화합물의 염이다. 화학식 (I)의 화합물은 산과 염을 형성한다. 화학식 (I)의 화합물 대 산의 비율은 화학량론적 또는 비화학량론적으로 이루어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 대 산의 비율운 약 5:1 내지 약 1:5 범위이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 대 산의 비율은 약 5:1, 4:1, 3:1, 2.5:1, 2:1, 1.5:1, 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:4 또는 1:5 범위이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 대 산의 비율은 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 산은 주석산, 염산, 숙신산, 살리실산, 황산, 인산, 아세트산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 말산, 락트산, 글루콘산, 아스파르트산, 히푸르산, 글루탐산, 아디프산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산 및 브롬화수소산 중 하나 이상이다. 일부 실시형태에서, 산은 주석산, 염산, 숙신산, 살리실산 및 푸마르산 중 하나 이상이다.
일부 실시형태에서, 고체 형태는 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태는 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형 I이다. 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형 I에서, 화학식 (I)의 화합물 대 주석산의 몰비는 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 본 화합물은 10.3, 13.0, 18.0, 18.3, 21.2, 21.9, 23.1, 25.7, 27.3 및 30.0° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 화합물은 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형 I은 약 25℃내지 약 158℃로 가열될 때 약 0.87%의 중량 손실을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 본 화합물은 실질적으로 도 4a에 도시된 바와 같은 TGA 스펙트럼을 갖는다. TGA 분석으로부터, 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형 I은 비용매화물이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형 I은 235.42℃에서의 개시 온도 및/또는 약 235.89℃에서의 피크 온도를 갖는 DSC를 특징으로 하는 흡열 현상을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 본 화합물은 실질적으로 도 4b에 도시된 바와 같은 DSC 스펙트럼을 갖는다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형 I은 약 0 내지 약 95%의 상대 습도로 상대 습도가 증가되는 경우에 약 1%의 중량 증가를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 본 화합물은 실질적으로 도 4c에 도시된 바와 같은 DVS 스펙트럼을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 고체 형태, 특히 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 고체 형태 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 병용 제제를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 하기 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 고체 형태 또는 약학 조성물의 용도를 제공한다: 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 폐암, 간암, 담관암, 골수이형성 증후군, 백혈병, 갑상선암, 신경교종, 결장암, 직장암, 결장직장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 유방암, 육종, 신경모세포종, 신세포암, 두경부암, 위암, 식도암, 위식도 접합부암, 흉선암, 췌장암, 자궁암, 고환암, 흑색종, 피부암, 중피종, 흉선종, 생식세포종, 교모세포종, 비인두암, 구강인두암 또는 후두암; 특히 비소세포폐암, 소세포폐암, 대장암, 췌장암, 백혈병, 방광암, 자궁경부암, 담관암, 식도암, 위암, 교모세포종, 간암, 흑색종, 중피종, 난소암, 전립선암 암, 신장암, 육종, 갑상선암, 고환암, 흉선종 또는 자궁암.
사용된 약어들은 다음과 같은 의미를 가진다:
mg mg
ml ml
TGA 열중량 분석
DSC 시차 주사 열량계
DVS 중량 동적 증기 흡착 등온선 그래프
시험 방법
Figure pct00006
실시예 1: 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 제조
WO2010058032호에 개시된 방법에 따라, 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 제조하였다. (M+H)+: 589.
실시예 2: 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기 결정형의 스크리닝
상술한 바와 같이 얻어진 유리 염기에 대해, 서로 다른 용매들 중에서 결정도 연구와 규모 확장성 연구를 수행하였다. 유리 염기에 다형체들이 있음을 알 수 있다. 결정형 스크리닝 범위 내에서 4개의 다형체를 얻었지만, 규모 확장시 결정형 A만이 재현될 수 있다. 따라서, 유리 염기의 결정형 A는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 가장 바람직한 결정형이다.
Figure pct00007
상술한 바와 같이 얻은 유리 염기 (1.7 g)를 무수 에탄올 (170 mL)에 용해시키고, 82~87℃에서 1~2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 상온으로 식힌 후, 감압 증류하여 고체가 석출될 때까지 용매의 일부를 제거하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 방치하였다. 고체를 수집하고 건조하여 유리 염기의 결정형 A를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.73 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.94 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.52 (qd, J = 11.9, 3.9 Hz, 2H).
화학식 (I)의 화합물의 유리 염기 결정형 A의 XRPD 특성분석 데이터:
Figure pct00008
Figure pct00009
실시예 3: 화학식 (I)의 화합물 염의 결정형의 스크리닝
3.1 산 용액의 제조
다양한 산의 용해도에 따라, 다음과 같이 산 용액을 각각 제조하였다:
황산, 인산, 아세트산, 말레산, 주석산, 시트르산, 말산, 락트산, 글루콘산, 아디프산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 브롬화수소산: 1 mol/L 농도의 메탄올 중에 용해된 용액;
아스파르트산, 히푸르산, 글루탐산: 0.02 mol/L 농도의 물 중에 용해된 용액;
2-나프탈렌설폰산: 0.01 mol/L 농도의 물 중에 용해된 용액.
유리 염기의 결정형 A (17.6 mg, 약 0.03 mmol)를 10 mL의 샘플병에 넣고, 적당량의 반응 용매를 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하여 용해시킨 후, 산 용액 (반응 몰비 1:1)을 각각 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 이후, 상기 반응 용액을 상온으로 식히고, 밤새 더 교반한 후, 4℃ 냉장고에 넣어 두어 8시간 동안 방치하였다. 고체 침전이 없는 샘플들을 상온에서 휘발시켜 고체를 얻은 후, 이를 XRPD로 측정하였다. 고체 침전이 있는 샘플들을 원심분리하여 용매를 제거하였다. 원심분리로 얻은 고체와 상청액을 휘발시켜 얻은 고체를 따로 건조시킨 뒤, XRPD 측정을 수행하여 염이 형성되었는지의 여부를 확인하였다. 결과를 표 2에 나타냈다.
Figure pct00010
참고: 상기 표에서 언급한 I 또는 II는 해당 산 라디칼들이 염으로 된 후의 각 산의 서로 다른 결정형이다. 예를 들어, 산이 황산이고 용매가 에틸 아세테이트인 경우에, 침전으로 얻은 결정형 I은 황산염의 결정형 I이고, 다른 결정형들도 이와 마찬가지이다. A, B 및 C는 모두 화합물의 유리 염기의 결정형이다. NA는 획득한 샘플이 없음을 의미한다.
도 6은 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 결정형 B의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 7은 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 결정형 C의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 8은 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 결정형 D의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 9는 화학식 (I)의 화합물의 황산염의 결정형 I의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 10은 화학식 (I)의 화합물의 인산염의 결정형 I의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 11은 화학식 (I)의 화합물의 인산염의 결정형 II의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 12는 화학식 (I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 13은 화학식 (I)의 화합물의 말레산염의 결정형 II의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 14는 화학식 (I)의 화합물의 시트르산염의 결정형 I의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 15는 화학식 (I)의 화합물의 락트산염의 결정형 I의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 16은 화학식 (I)의 화합물의 벤젠설포네이트 염의 결정형 I의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 17은 화학식 (I)의 화합물의 2-하이드록시에탄설포네이트 염의 결정형 I의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 18은 화학식 (I)의 화합물의 벤조산염의 결정형 I의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 19는 화학식 (I)의 화합물의 p-톨루엔설포네이트 염의 결정형 I의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
도 20은 화학식 (I)의 화합물의 브롬화수소산염의 결정형 I의 XRPD 패턴을 나타낸 것이다.
실시예 4: 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형 I의 제조
상술한 산부가염의 스크리닝 결과에서의 방법으로 결정형 I을 제조하는 것 외에도, 다음과 같이 결정형을 제조할 수도 있다.
전술한 바와 같이 수득된 유리 염기 (2.5 g)와 주석산 (0.65 g)을 75% 에탄올 (180 mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 55-65℃에서 1-3시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 감압 증류하여 고체가 침전될 때까지 용매의 일부를 제거한 후 방치하였다. 고체를 수집하고 건조시켜 주석산염의 결정형 I을 얻었다. 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형 I에서, 화학식 (I)의 화합물 대 주석산의 몰비는 약 1:1이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.79 (s, 4H), 3.01 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.86 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.62 (q, J = 11.8 Hz, 2H).
주석산염의 결정형 I의 XRPD 특성분석 데이터:
Figure pct00011
Figure pct00012
실시예 5: 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형 III의 제조
상술한 산부가염의 스크리닝 결과에서의 방법으로 결정형 III을 제조하는 것 외에도, 다음과 같이 결정형을 제조할 수도 있다:
상술한 바와 같이 수득된 유리 염기 (2.95 g)를 에틸 아세테이트 (188 mL)에 용해시키고, 60-65℃로 가열하였다. 메탄올 중의 주석산의 5 ml 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 1-3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 상온으로 시키고, 여과 및 건조시켜 주석산염의 결정형 III을 얻었다. 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형 III에서, 화학식 (I)의 화합물 대 주석산의 몰비는 약 1:1이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.95 (d, J = 12.4 Hz, 5H), 2.36 (s, 5H), 1.84 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 11.3 Hz, 2H).
주석산염의 결정형 III의 XRPD 특성분석 데이터:
Figure pct00013
Figure pct00014
실시예 6: 용해도 시험
화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 결정형 A, 주석산염의 결정형 I 및 주석산염의 결정형 III의 소정량을 칭량하여 5 mL의 샘플병에 담았다. 탈이온수, pH 2.0 글리신-염산 완충액, pH 4.5 Na2HPO4-시트르산 완충액 및 pH 6.8 Na2HPO4-시트르산 완충액을 각각 (2 mL씩) 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃의 진탕기에 넣고, 24시간 동안 진탕시킨 후, 여과하였다. 여과액을 HPLC로 용해도를 시험하고; 고체를 XRPD로 검출하여 결정형이 변형되었는지를 판단하였다.
크로마토그래피 조건들은 다음과 같았다:
크로마토그래피 컬럼: Unitary C18 (5 ㎛, 100A, 4.6×250 mm)
이동상: 상 A는 pH 6.2의 아세트산암모늄이었고, 상 B는 아세토니트릴이었음 (A:B=10:90).
검출 파장: 230 nm, 컬럼 온도: 35℃
주입 부피: 20 μL
용해도 시험의 결과를 표 3에 나타내었다:
Figure pct00015
용해도 시험의 결과, 유리 염기의 무정형에 비해서, 유리 염기의 결정형 A의 용해도는 pH 6.8 완충 식염수 용액에서 크게 개선되었다. 주석산염의 결정형 I의 용해도는 탈이온수 및 pH 6.8 완충 식염수 용액 모두에서 크게 향상되었다. 주석산염의 결정형 III은 모든 용매 시스템에서 매우 우수한 용해도를 나타내었다. 탈이온수에서 증가된 용해도는 제제화의 어려움을 크게 감소시키고; pH 6.8 완충 식염수 용액에서 증가된 용해도는 약물의 경구 생체이용률을 크게 증가시킨다. XRPD로 검출된 바와 같이, pH 6.8 완충 식염수 용액 및 탈이온수에서 유리 염기의 결정형 A의 경우에 결정 변형은 발생하지 않았고; 탈이온수에서 주석산염의 결정형 I의 경우에 결정 변형은 나타나지 않았다.
실시예 7: 가속 안정성 시험에 대한 평가
2015년판 "중국 약전"의 제4부 "생약 및 제제의 안정성 시험 지침"의 생약 안정성 시험 요건에 따라, 결정형에 대해 영향 인자 시험과 가속 시험을 수행하였다.
고온 시험 (T): 분말을 밀봉된 적당한 유리병에 넣고, 60℃에서 10일간 두었다. 5일과 10일째에 샘플을 채취하여 고체 XRPD를 검출하였다.
고습도 시험 (H): 분말을 개방한 항온항습 상자에 넣고, 25℃, 90%±5% RH에서 10일간 두었다. 5일과 10일째에 샘플을 채취하여 고체 XRPD를 검출하여 수분 흡수와 조해 성능을 조사하였다.
강한 광조사 시험 (L): 분말을 형광 램프가 있는 개방된 상자에 넣고, 4500±500 lx의 조도 조건 하에 10일간 두었다. 5일과 10일째에 샘플을 채취하여 고체 XRPD를 검출하였다.
가속 시험 (A): 분말을 개방한 항온항습 상자에 넣고, 40℃, 75%±5% RH에서 10일간 두었다. 5일과 10일째에 샘플을 채취하여 고체 XRPD를 검출하였다.
상세한 내용을 위해 안정성 시험의 결과를 표 4에 나타내었고, 다이어그램은 도 21-23에 나타내었다.
Figure pct00016
안정성 결과, 유리 염기의 결정형 A, 주석산염의 결정형 I 및 주석산염의 결정형 III은 결정의 변형 없이 상기 시험 조건 하에서 모두 안정하였다. 그러나, 주석산염의 결정형 III의 결정도는 고습도 환경에서 저하되는데, 이는 결정형 III을 보관할 때 주변 습도에 주의를 기울여야 하며, 그렇지 않을 경우에는 결정형 III이 무정형으로 변질될 수 있음을 시사하는 것이다.
실시예 8: 기계적 응력 하에서의 안정성 연구
8.1 압력 조건 하에서의 안정성
유리 염기의 결정형 A, 주석산염의 결정형 I 및 주석산염의 결정형 III의 분말을 적당량 칭량하고, 분말 타정기의 주형 바닥에 고르게 폈다. 제제화 공정에서의 압력 조건을 모사하기 위해, 각각 2, 4, 6, 8 및 10 N의 기계적 압력을 가하였다. 압력을 5분간 안정적으로 유지한 후, XRPD용 샘플들을 채취하여 압력 조건 하에 결정형의 안정성을 조사하였다. 패턴에 대한 상세한 내용에 대해서는 도 24-26을 참조한다. XRPD 결과의 비교를 통해, 유리 염기의 결정형 A, 주석산염의 결정형 I 및 주석산염의 결정형 III의 결정형들은 압력 조건 하에서 모두 안정하였음을 알 수 있었다.
8.2 분쇄 조건 하에서의 안정성
유리 염기의 결정형 A, 주석산염의 결정형 I 및 주석산염의 결정형 III의 분말을 적당량 칭량하고, 막자 사발 (agate)에 고르게 폈다. 비드 (agate)를 첨가하였다. 제제화 공정의 분쇄 조건을 모사하기 위해, 자동화 볼밀의 진동수를 25S-1로 설정하여, 분쇄를 각각 5분, 10분, 15분 및 30분 수행하였다. 이후, XRPD용 샘플들을 채취하여 분쇄 조건 하에 결정형의 안정성을 조사하였다. 패턴에 대한 상세한 내용에 대해서는 도 27-29를 참조한다.
XRPD 결과의 비교를 통해, 유리 염기의 결정형 A 및 주석산염의 결정형 III은 분쇄 조건 하에서 무정형이 되는 반면, 주석산염의 결정형 I은 결정화도의 정도만 감소됨을 알 수 있었다. 따라서, 주석산염의 결정형 I은 분쇄 조건 하에서 더 안정하기 때문에 제제화를 수행하는 동안 보다 안정하다.
실시예 9: 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 수분 흡착 및 탈착 시험
동적 수분 흡착 장비 (DVS)를 사용하여 0-95% 상대 습도 범위, 25°C에서 주석산염의 결정형 I 및 III의 흡착 및 탈착 시험을 수행하여, 다양한 결정형들의 흡습성을 알아보았다 (자세한 내용은 도 4d 및 5d를 참조한다). 그 결과, 40-80% RH의 습도 범위에서, 결정형 I의 수분 흡수율은 0.33%이고, 결정형 III의 수분 흡수율은 0.37%인 것으로 나타났다. 결정형 I은 습도가 높은 조건 (RH > 90%) 하에서 결정형 III보다 훨씬 더 안정적이다. 결정형 III은 90% 내지 95% RH에서 흡수율이 18.1%인 반면, 주석산염의 결정형 I은 흡수율이 거의 나타나지 않았다 (0.08%).
실시예 10: 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 변형 관계에 관한 연구
다양한 조건에서 안정한 결정형을 결정하고 결정형 I과 결정형 III 사이의 상호 변환 관계를 알아보기 위해, 다양한 유기 용매 중에서 결정형 I과 결정형 III에 대해 현탁 경쟁 결정 변형 (Suspension competitive crystal transformation) 연구를 수행하였다. 결정형 I과 결정형 III (각각 20 mg)을 칭량하여 2 mL 또는 10 mL의 유리병에 넣고, 용해도에 따라 유기 용매를 각각 0.5 mL 또는 1 mL씩 첨가하였다. 동일한 용매로 2개의 뱃치를 준비하고, 현탁 경쟁을 위해 각각 실온 및 50°C에서 24시간 동안 두었다. 현탁액을 원심분리하였다 (10000 rpm, 3분). 이후, 얻어진 고체 분말을 진공 건조시켜 XRPD에 대해 시험하였다 (자세한 내용은 도 30 및 31 참조). 현탁 결정 변환 시험의 결과를 표 2에 나타내었다. 그 결과, 메틸 3급-부틸 에테르와 시클로헥산을 제외하고는, 결정형 I 및 결정형 III의 물리적 혼합물은 실온 및 50°C에서 75% 에탄올, 무수 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 이소프로판올, 2-부타논, 톨루엔, 및 물과 같은 통상적인 용매에서 현탁 경쟁 후에 결정형 I으로 변형되었다. 결정 형태 I은 상기 조건 하에 안정한 결정형임을 알 수 있다.
Figure pct00017
요약하면, 주석산염의 결정형 I 및 III의 안정성 평가 및 용해도 연구를 통해, 개발에 적합한 주석산염의 결정형을 추가로 선별해 내었다. 안정성 시험 결과, 결정형 I의 용매 매개형 결정 변형, 분쇄 및 흡습 안정성이 모두 결정형 III보다 양호하였다.
본 출원에 인용된 모든 참고문헌들 (문헌 참조, 등록된 특허, 공개 특허 출원 및 함께 진행 중인 특허 출원 포함)의 내용은 그 전문이 인용에 의해 본원에 명시적으로 포함된다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 과학 기술 용어들은 당업자에게 통상적으로 알려진 바와 동일한 의미를 가진다.
본 명세서에 개시된 모든 특징들은 임의의 조합으로 혼용할 수 있다. 본 명세서에 개시된 각 특징들은 동일하거나 균등하거나 유사한 목적을 제공하는 대안적인 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 명시적으로 달리 언급하지 않는 한, 개시된 각 특징들은 일련의 균등하거나 유사한 특징들에 대한 일례일 뿐이다.
상기 설명으로부터, 통상의 기술자라면 누구나 본 발명의 본질적인 특징을 쉽게 이해할 수 있고, 본 발명의 개념과 범위를 벗어나지 않으면서도 본 발명에 다양한 변화와 변형을 주어 이를 다양한 용법과 조건에 적용할 수 있다. 따라서, 다른 구현예들도 청구범위 내에 속한다.

Claims (47)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 염의 용매화물, 또는 이의 혼합물의 고체 형태를 포함하는 고체 형태:
    Figure pct00018
    (I)
  2. 제1항에 있어서, 결정형인 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기인 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 결정형 A인 것을 특징으로 하는 고체 형태.
  5. 제4항에 있어서, 10.979, 19.26, 21.581 및 24.801° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  6. 제4항에 있어서, 4.781, 10.979, 19.26, 21.581, 22.26 및 24.801° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  7. 제4항에 있어서, 4.781, 9.58, 10.979, 11.459, 14.678, 17.402, 19.26, 21.581, 22.26, 22.54, 24.801 및 29.219° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  8. 제4항에 있어서, 4.781, 7.361, 7.619, 9.58, 10.54, 10.979, 11.459, 12.34, 12.96, 13.278, 14.678, 17.402, 18.54, 19.26, 19.918, 21.581, 22.26, 22.54, 23.521, 24.217, 24.801, 25.181 및 29.219° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  9. 제5항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 주석산염인 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  11. 제9항에 있어서, 하기 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형 I인 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  12. 제10항에 있어서, 10.34, 17.981, 18.281 및 21.901° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  13. 제10항에 있어서, 4.627, 10.34, 17.981, 18.281, 21.901 및 23.121° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  14. 제10항에 있어서, 4.627, 10.34, 13.019, 17.981, 18.281, 21.2, 21.901, 23.121, 27.299, 27.541 및 29.879° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  15. 제10항에 있어서, 4.627, 10.34, 13.019, 15.76, 16.54, 17.159, 17.981, 18.281, 20.538, 21.2, 21.901, 23.121, 24.721, 25.659, 27.299, 27.541, 29.879, 32.277 및 41.821° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  16. 제10항에 있어서, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 인산염인 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  18. 제17항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 인산염의 결정형 I인 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  19. 제18항에 있어서, 13.76, 19.08, 20.581 및 22.319° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  20. 제18항에 있어서, 13.76, 15.941, 19.08, 20.581, 22.319 및 24.642° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  21. 제18항에 있어서, 13.76, 14.52, 15.941, 19.08, 20.581, 22.319, 23.381, 23.818, 24.642 및 28.219° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  22. 제18항에 있어서, 9.121, 10.082, 12.6, 13.76, 14.52, 15.941, 18.581, 19.08, 19.781, 20.581, 22.319, 23.381, 23.818, 24.642, 25.66, 26.537, 28.219, 29.419 및 33.98° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  23. 제18항에 있어서, 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  24. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 말레산염인 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  25. 제24항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 말레산염의 결정형 I인 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  26. 제25항에 있어서, 18.459, 20.237, 22.185 및 24.12° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  27. 제25항에 있어서, 10.32, 15.998, 18.459, 20.237, 22.185 및 24.12° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  28. 제25항에 있어서, 6.801, 10.32, 15.998, 18.459, 19.761, 20.237, 22.185, 24.12, 25.599 및 35.258° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  29. 제25항에 있어서, 6.801, 9.575, 10.32, 13.258, 13.662, 15.041, 15.998, 18.459, 19.761, 20.237, 20.781, 21.498, 21.78, 22.185, 24.12, 25.599, 27.062, 28.203 및 35.258° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  30. 제25항에 있어서, 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  31. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 벤조산염인 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  32. 제31항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 벤조산염의 결정형 I인 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  33. 제32항에 있어서, 6.639, 8.461, 20.16 및 21.699° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  34. 제32항에 있어서, 6.639, 8.461, 12.119, 14.52, 20.16 및 21.699° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  35. 제32항에 있어서, 3.981, 6.639, 8.461, 12.119, 14.52, 15.441, 20.16, 20.639, 21.699 및 24.659° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  36. 제32항에 있어서, 3.981, 6.639, 8.461, 9.6, 12.119, 12.602, 14.52, 15.441, 16.882, 18.12, 18.941, 20.16, 20.639, 21.699, 23.378, 23.719, 24.659, 28.418 및 29.259° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  37. 제32항에 있어서, 실질적으로 도 18에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  38. 하기 화학식 (I)의 화합물의 주석산염:
    Figure pct00019
    (I)
  39. 제38항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 주석산염의 결정형 I인 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  40. 제38항에 있어서, 10.34, 17.981, 18.281 및 21.901° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  41. 제38항에 있어서, 4.627, 10.34, 17.981, 18.281, 21.901 및 23.121° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  42. 제38항에 있어서, 4.627, 10.34, 13.019, 17.981, 18.281, 21.2, 21.901, 23.121, 27.299, 27.541 및 29.879° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  43. 제38항에 있어서, 4.627, 10.34, 13.019, 15.76, 16.54, 17.159, 17.981, 18.281, 20.538, 21.2, 21.901, 23.121, 24.721, 25.659, 27.299, 27.541, 29.879, 32.277 및 41.821° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD)을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  44. 제38항에 있어서, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 고체 형태.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 고체 형태를 포함하는 약학 조성물.
  46. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 고체 형태 또는 제45항의 약학 조성물의 FAK 억제제로서의 용도.
  47. 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 폐암, 간암, 담관암, 골수이형성 증후군, 백혈병, 갑상선암, 신경교종, 결장암, 직장암, 결장직장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 유방암, 육종, 신경모세포종, 신세포암, 두경부암, 위암, 식도암, 위식도 접합부암, 흉선암, 췌장암, 자궁암, 고환암, 흑색종, 피부암, 중피종, 흉선종, 생식세포종, 교모세포종, 비인두암, 구강인두암 또는 후두암; 특히 비소세포폐암, 소세포폐암, 대장암, 췌장암, 백혈병, 방광암, 자궁경부암, 담관암, 식도암, 위암, 교모세포종, 간암, 흑색종, 중피종, 난소암, 전립선암 암, 신장암, 육종, 갑상선암, 고환암, 흉선종 또는 자궁암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 고체 형태 또는 제45항의 약학 조성물의 용도.
KR1020237007453A 2020-08-03 2021-08-02 화합물의 고체 형태 Pending KR20230048089A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010768730.1 2020-08-03
CN202010768730 2020-08-03
CN202010837005.5 2020-08-19
CN202010837005 2020-08-19
PCT/CN2021/110069 WO2022028367A1 (zh) 2020-08-03 2021-08-02 化合物的固体形式

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230048089A true KR20230048089A (ko) 2023-04-10

Family

ID=80119956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237007453A Pending KR20230048089A (ko) 2020-08-03 2021-08-02 화합물의 고체 형태

Country Status (14)

Country Link
US (2) US20230278985A1 (ko)
EP (1) EP4190774A4 (ko)
JP (1) JP2023536491A (ko)
KR (1) KR20230048089A (ko)
CN (1) CN116096713B (ko)
AU (1) AU2021323235A1 (ko)
BR (1) BR112023001962A2 (ko)
CA (1) CA3188244A1 (ko)
CL (1) CL2023000313A1 (ko)
MX (1) MX2023001418A (ko)
PE (1) PE20231303A1 (ko)
TW (1) TW202206425A (ko)
WO (1) WO2022028367A1 (ko)
ZA (1) ZA202301378B (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023160614A1 (zh) * 2022-02-28 2023-08-31 微境生物医药科技(上海)有限公司 作为fak抑制剂的化合物及其用途
WO2023246869A1 (zh) * 2022-06-24 2023-12-28 应世生物科技(南京)有限公司 治疗肿瘤的药物组合及用途
CN118580221A (zh) * 2023-03-02 2024-09-03 应世生物科技(南京)有限公司 化合物的固体形式

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI491605B (zh) 2008-11-24 2015-07-11 Boehringer Ingelheim Int 新穎化合物
ES2987376T3 (es) * 2015-06-29 2024-11-14 Verastem Inc Composiciones terapéuticas, combinaciones y métodos de uso
JP7523465B2 (ja) * 2019-03-28 2024-07-26 アンプリア セラピューティクス リミテッド Ｆａｋ阻害剤の塩及び結晶形態
WO2020202005A1 (en) * 2019-04-02 2020-10-08 Inxmed (Shanghai) Co., Ltd. Combination of a fak kinase inhibitor and an agent targeting t-cell co-stimulatory receptors
MX2022005994A (es) * 2019-11-18 2022-06-17 Inxmed Nanjing Co Ltd Uso del inhibidor de fak en la preparacion de un farmaco para el tratamiento contra tumores con mutacion nras.
US12121519B2 (en) * 2019-11-28 2024-10-22 Inxmed (Nanjing) Co., Ltd. Use of BI853520 in cancer treatment
US20230103007A1 (en) * 2020-01-31 2023-03-30 Verastem, Inc. Combination therapy for treating abnormal cell growth
BR112022015150A2 (pt) * 2020-02-05 2022-10-11 Inxmed Nanjing Co Ltd Combinação de bi853520 com fármacos quimioterápicos
TW202313044A (zh) * 2021-08-16 2023-04-01 大陸商應世生物科技（南京）有限公司 Ｉｎ１００１８與ｐｌｄ的聯用
WO2023246869A1 (zh) * 2022-06-24 2023-12-28 应世生物科技(南京)有限公司 治疗肿瘤的药物组合及用途

Also Published As

Publication number Publication date
BR112023001962A2 (pt) 2023-04-11
TW202206425A (zh) 2022-02-16
MX2023001418A (es) 2023-04-10
CN116096713A (zh) 2023-05-09
US20240051942A1 (en) 2024-02-15
EP4190774A1 (en) 2023-06-07
ZA202301378B (en) 2025-05-28
CL2023000313A1 (es) 2023-07-28
EP4190774A4 (en) 2024-01-17
US11999719B2 (en) 2024-06-04
CA3188244A1 (en) 2022-02-10
JP2023536491A (ja) 2023-08-25
WO2022028367A1 (zh) 2022-02-10
CN116096713B (zh) 2025-04-29
PE20231303A1 (es) 2023-08-24
US20230278985A1 (en) 2023-09-07
AU2021323235A1 (en) 2023-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11999719B2 (en) Solid form of compound
RU2497820C2 (ru) Кристаллические формы и две сольватные формы солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 - н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1н)она
KR20180069132A (ko) 결정질의 (8s,9r)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디하이드로-2h-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7h)-온 토실레이트 염
EA009736B1 (ru) Метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты и его применение в качестве лекарственного средства
WO2016124137A1 (zh) 一种表皮生长因子受体抑制剂的磷酸盐、其晶型及制备方法
ES2968174T3 (es) Forma en estado sólido de succinato de ribociclib
AU2015330554B2 (en) Crystal form of bisulfate of JAK inhibitor and preparation method therefor
KR20170032330A (ko) Ｃ-Ｍｅｔ 억제제의 결정질 유리 염기 또는 이의 결정질 산 염, 및 이들의 제조방법 및 용도
US8946249B2 (en) Compound, certain novel forms thereof, pharmaceutical compositions thereof and methods for preparation and use
JP2013529641A (ja) Ｏｓｉ−９０６の多形体
CN104470920A (zh) 固态形式的维罗菲尼胆碱盐
AU2011324253B2 (en) Hydrate of 1-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluoromethyl)-5,8-di- hydropyrido(3,4-d]pyrimidin-7(6H)-yl]-4-oxobutyl}-5,5-difluoro-piperidin-2-one tartrate
CA3239187A1 (en) Mono-p-toluenesulfonate of axl kinase inhibitor and crystal form thereof
WO2017160703A1 (en) Solid state forms of nilotinib salts
WO2022171117A1 (zh) 含氮稠杂环化合物的盐、晶型及其制备方法、药物组合物和用途
WO2022048545A1 (zh) 一种吡啶并嘧啶化合物的晶型
WO2013181251A9 (en) Crizotinib hydrochloride salt in crystalline
CA2612459A1 (en) New crystal forms of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide
KR102514961B1 (ko) 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형 및 그 제조방법
CN119462616A (zh) 化合物的盐及其晶型
RU2684278C1 (ru) Фумарат пиридиламина и его кристаллы
CN114075135B (zh) 含邻氨基吡啶炔基的化合物的盐及其制备方法和应用
WO2024179548A1 (zh) 化合物的固体形式
WO2016101912A1 (zh) 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐的晶型及其制备方法
KR20200006078A (ko) 화합물의 염 및 그것의 결정 형태

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20230302

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20240716

Comment text: Request for Examination of Application