KR20230047223A

KR20230047223A - 면역억제 없이 il-6 매개 염증을 치료하기 위한 방법

Info

Publication number: KR20230047223A
Application number: KR1020237010971A
Authority: KR
Inventors: 마드하브 엔 데발라라자; 마이클 에이치 데이비드슨; 라훌 카카르
Original assignee: 노보 노르디스크 에이/에스
Priority date: 2018-01-05
Filing date: 2019-01-04
Publication date: 2023-04-06
Also published as: AU2019205936B2; WO2019136312A1; CN111787950A; RU2020125805A; US20220227856A1; IL275696A; US20230090473A1; AU2019205936A1; US11384143B2; EP3735421A4; EP3735421A1; CL2020001790A1; US20190241650A1; CA3087699A1; JP7395479B2; KR20200116089A; CL2023001681A1; US20190248886A1; JP2023168447A; PE20211196A1

Abstract

본 개시내용은 면역 억제를 유도하지 않으면서 염증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 면역 억제를 유발하지 않으면서 염증을 감소시키기에 충분한 투여량으로 IL-6 길항물질의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

Description

면역억제 없이 IL-6 매개 염증을 치료하기 위한 방법{METHODS FOR TREATING IL-6 MEDIATED INFLAMMATION WITHOUT IMMUNOSUPPRESSION}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2018년 1월 5일 출원된 미국 가출원 번호 제62/614,134호에 대한 우선권을 주장하고, 이는 본 출원에 그 전체 내용이 참고로 인용된다.

서열목록

본 출원은 EFS-Web을 통해 제출된 서열목록을 함유하고, 이는 그 전체 내용이 본 출원에 참고로 인용된다. ______________에 생성된 상기 ASCII 카피는 38802US_sequencelisting.txt라 칭하고, 크기는 ____________ 바이트이다.

만성 염증은 고전적인 류마티스성 질환, 예를 들어 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 건선성 관절염, 및 염증성 장 질환뿐만 아니라 갈수록 더 만성 염증과 관련되는 것으로 이해되는 다른 전신성 질환, 예를 들어 심혈관 질환, 신장병, 신경염증성 질환, 빈혈, 암 및 노화를 포함하는 많은 질병의 특징이다.

염증촉진성(pro-inflammatory) 사이토카인인 IL-6는 종종 JAK-STAT 신호전달 경로의 활성화를 통해 만성 염증에서 중요한 역할을 수행하고, IL-6 억제제는 IL-6가 질병 병인론에 유의적으로 기여하는 것으로 확인된 특정 염증성 질환을 치료하기 위해 개발되어 왔다. 항-IL-6 수용체 항체인 토실리주맙(ACTEMRA)은 류마티스 관절염, 거대세포성 동맥염, 다관절 소아 특발성 관절염, 전신성 소아 특발성 관절염, 및 의원성 사이토카인 방출 증후군을 위해 승인되었다. 항-IL-6 수용체 항체인 사릴루맙(KEVZARA)은 중등도 내지 중증의 활성 류마티스 관절염을 보유하는 성인 환자를 치료하기 위해 승인되었다.

IL-6의 억제가 효과적임에도 불구하고, 현재의 투여 레지먼을 이용하여 IL-6 억제제로 만성 염증을 치료하는 것은 종종 면역 억제를 유발한다. 면역억제는 병원체, 예를 들어 박테리아, 진균, 및 바이러스에 대한 증가된 민감성을 초래할 수 있다. ACTEMRA를 위한 FDA 승인된 제품 라벨은 폐결핵, 박테리아 감염, 침습성 진균 감염, 바이러스 감염, 및 다른 기회 감염을 포함하는, 입원 또는 사망을 유발하는 심각한 감염의 위험을 경고하고 있고; KEVZARA의 라벨은 박테리아 감염, 바이러스 감염, 침습성 진균 감염, 및 다른 기회 감염을 포함하는, 입원 또는 사망을 유발하는 심각한 감염을 경고하고 있다.

따라서, 면역 억제를 유도하지 않는 IL-6 매개 염증을 치료하기 위한 신규한 방법에 대한 요구가 존재한다.

개요

본 발명자들은 IL-6 길항물질이 면역 억제를 유발하지 않으면서 염증을 감소시키기에 충분한 투여량으로 및 충분한 기간 동안 스케줄에 따라 투여될 수 있다는 것을 입증하였다.

따라서, 제1 관점에서, 본 출원에서 IL-6 매개 염증을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은 면역 억제를 유발하지 않으면서 염증을 감소시키기에 충분한 투여량으로 IL-6 매개 염증을 보유하는 환자에게 IL-6 길항물질을 투여하는 단계를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 상승된 치료 전 C 반응성 단백질(CRP) 레벨을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자의 치료 전 CRP 레벨은 적어도 2 mg/L이다. 몇몇 실시양태에서, 환자의 치료 전 CRP 레벨은 적어도 4 mg/L이다. 몇몇 실시양태에서, 환자의 치료 전 CRP 레벨은 적어도 6 mg/L이다. 몇몇 실시양태에서, 환자의 치료 전 CRP 레벨은 적어도 10 mg/L이다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 상승된 치료 전 혈청 IL-6 레벨을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자의 치료 전 혈청 IL-6 레벨은 적어도 4 pg/mL이다. 몇몇 실시양태에서, 환자의 치료 전 혈청 IL-6 레벨은 적어도 4 pg/mL이다. 몇몇 실시양태에서, 환자의 치료 전 혈청 IL-6 레벨은 적어도 5 pg/mL이다. 몇몇 실시양태에서, 환자의 치료 전 혈청 IL-6 레벨은 적어도 10 pg/mL이다.

몇몇 실시양태에서, 염증은 C 반응성 단백질(CRP)의 레벨에 의해 측정된다. 몇몇 실시양태에서, 치료 후 CRP 레벨은 2 mg/L 이하이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 후 CRP 레벨은 1 mg/L 이하이다. 몇몇 실시양태에서, CRP 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 50% 감소된다. 몇몇 실시양태에서, CRP 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 70% 감소된다. 몇몇 실시양태에서, CRP 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 80% 감소된다. 몇몇 실시양태에서, CRP 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 90% 감소된다.

몇몇 실시양태에서, 면역 억제는 절대 호중구 수(ANC)에 의해 측정된다. 몇몇 실시양태에서, 치료 후 ANC는 적어도 500 세포/μL이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 후 ANC는 적어도 1000 세포/μL이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 후 ANC는 적어도 1500 세포/μL이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 후 ANC는 적어도 2000 세포/μL이다. 몇몇 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 2000 세포/μL 이하 감소된다. 몇몇 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 1500 세포/μL 이하 감소된다. 몇몇 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 1000 세포/μL 이하 감소된다. 몇몇 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 500 세포/μL 이하 감소된다. 몇몇 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 50% 이하 감소된다. 몇몇 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 40% 이하 감소된다. 몇몇 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 30% 이하 감소된다. 몇몇 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 20% 이하 감소된다. 몇몇 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 10% 이하 감소된다. 몇몇 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 감소되지 않는다.

몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량(monthly equivalent dose)의 30% 이하인 월간 등가 투여량으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 20% 이하인 월간 등가 투여량으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 10% 이하인 월간 등가 투여량으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 약 25%인 월간 등가 투여량으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 약 20%인 월간 등가 투여량으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 약 15%인 월간 등가 투여량으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 약 10%인 월간 등가 투여량으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 약 5%인 월간 등가 투여량으로 투여된다.

몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 항-IL-6 항체이다.

몇몇 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 COR-001이다. 몇몇 실시양태에서, COR-001은 2-40 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, COR-001은 2 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, COR-001은 약 4 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, COR-001은 약 6 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, COR-001은 약 10 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, COR-001은 약 20 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, COR-001은 약 40 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, COR-001은 3-70 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, COR-001은 약 3 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, COR-001은 약 7 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, COR-001은 약 10 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, COR-001은 약 17 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, COR-001은 약 35 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, COR-001은 약 70 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다.

몇몇 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 실툭시맙이다. 몇몇 실시양태에서, 실툭시맙은 50-500 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 실툭시맙은 약 50 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 실툭시맙은 약 100 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 실툭시맙은 약 150 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 실툭시맙은 약 200 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 실툭시맙은 약 300 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 실툭시맙은 약 500 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 실툭시맙은 80-800 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 실툭시맙은 약 80 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 실툭시맙은 약 160 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 실툭시맙은 약 240 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 실툭시맙은 약 320 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 실툭시맙은 약 480 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 실툭시맙은 약 800 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다.

몇몇 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 게릴림주맙이다. 몇몇 실시양태에서, 게릴림주맙은 0.075-1.8 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 0.075 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 0.12 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 0.3 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 0.6 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 0.9 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 1.8 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 게릴림주맙은 0.125-3 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 0.125 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 0.2 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 0.5 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 1 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 1.5 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 3 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다.

몇몇 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 시루쿠맙이다. 몇몇 실시양태에서, 시루쿠맙은 1.5-60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 1.5 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 3 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 6 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 12 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 36 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 시루쿠맙은 2.5-100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 2.5 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 5 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 10 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 20 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 60 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다.

몇몇 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 클라자키주맙이다. 몇몇 실시양태에서, 클라자키주맙은 3-60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 3 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 6 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 12 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 24 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 36 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 클라자키주맙은 5-100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 5 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 10 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 20 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 40 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 60 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다.

몇몇 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 올로키주맙이다. 몇몇 실시양태에서, 올로키주맙은 1.8-60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 올로키주맙은 약 1.8 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 올로키주맙은 약 3.6 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 올로키주맙은 약 9 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 올로키주맙은 약 18 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 올로키주맙은 약 45 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 올로키주맙은 약 60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 올로키주맙은 3-100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 올로키주맙은 약 3 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 올로키주맙은 약 6 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 올로키주맙은 약 15 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 올로키주맙은 약 30 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 올로키주맙은 약 72 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 올로키주맙은 약 100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다.

몇몇 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 VX30(VOP-R003; Vaccinex)이다. 몇몇 실시양태에서, VX30(VOP-R003; Vaccinex)는 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, VX30(VOP-R003; Vaccinex)는 피하 투여된다.

몇몇 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 EB-007(EBI-029; Eleven Bio)이다. 몇몇 실시양태에서, EB-007(EBI-029; Eleven Bio)은 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, EB-007(EBI-029; Eleven Bio)는 피하 투여된다.

몇몇 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 FM101(Femta Pharmaceuticals, Lonza)이다. 몇몇 실시양태에서, FM101(Femta Pharmaceuticals, Lonza)는 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, FM101(Femta Pharmaceuticals, Lonza)는 피하 투여된다.

몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 항-IL-6R 항체이다.

몇몇 실시양태에서, 항-IL-6R 항체는 토실리주맙이다. 몇몇 실시양태에서, 토실리주맙은 50-500 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 토실리주맙은 약 50 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 토실리주맙은 약 100 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 토실리주맙은 약 150 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 토실리주맙은 약 250 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 토실리주맙은 약 350 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 토실리주맙은 약 500 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 토실리주맙은 80-800 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 토실리주맙은 약 80 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 토실리주맙은 약 160 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 토실리주맙은 약 240 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 토실리주맙은 약 400 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 토실리주맙은 약 560 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 토실리주맙은 약 800 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다.

몇몇 실시양태에서, 항-IL-6R 항체는 사릴루맙이다. 몇몇 실시양태에서, 사릴루맙은 12-120 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 사릴루맙은 약 12 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 사릴루맙은 약 24 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 사릴루맙은 약 48 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 사릴루맙은 약 60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 사릴루맙은 약 72 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 사릴루맙은 약 120 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 사릴루맙은 20-200 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 사릴루맙은 약 20 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 사릴루맙은 약 40 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 사릴루맙은 약 80 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 사릴루맙은 약 100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 사릴루맙은 약 120 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 사릴루맙은 약 200 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다.

몇몇 실시양태에서, 항-IL-6R 항체는 보바릴리주맙이다. 몇몇 실시양태에서, 보바릴리주맙은 4-120 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 4 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 6 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 30 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 84 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 120 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 보바릴리주맙은 7-200 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 7 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 10 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 50 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 140 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 200 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다.

몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 JAK 억제제이다. 몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 STAT3 억제제이다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 헵시딘 매개 질환을 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 신장병을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 만성 신장병을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 KDOQI 1-5기 만성 신장병을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 KDOQI 3-5기 만성 신장병을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 투석을 받지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 KDOQI 5기 만성 신장병을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 투석 중이다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 심장신장 증후군(CRS)을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 CRS 타입 4를 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 심혈관 질환을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 이뇨제 저항성 심부전을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 울혈성 심부전 (CHF)을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 감소된 박출 계수(reduced ejection fraction)를 갖는 울혈성 심부전(CHF)을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 중간 범위의 박출 계수를 갖는 울혈성 심부전(CHF)을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 보존된 박출 계수를 갖는 울혈성 심부전(CHF)을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 급성 관상동맥 증후군을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 아테롬성 동맥경화증을 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 빈혈을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 만성 질병성 빈혈을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 철 불응성 철 결핍성 빈혈(IRIDA)을 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 당뇨병을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 II형 당뇨병을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 인슐린 저항성 당뇨병을 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 간질환을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 비알코올성 지방간염(NASH)을 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 골다공증을 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 우울증을 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 천식을 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 신경염증성 질환을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 알츠하이머병을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 파킨슨병을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 다발성 경화증을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 노화 관련 황반변성(AMD)을 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 암을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 암은 고형 종양, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 혈액암, 다발성 골수종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 림프종, 호지킨 림프종 및 간 암종으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 피부 질환을 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 환자에서 노화를 방지한다.

다른 관점에서, 본 출원에서 심혈관 질환을 보유하는 환자에서 염증을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은 호중구 감소증을 유발하지 않으면서 CRP 레벨을 2 mg/L 이하로 감소시키기에 충분한 양인 투여량으로 심혈관 질환 및 2 mg/L 초과의 CRP 레벨을 보유하는 환자에게 IL-6 길항물질을 투여하는 단계를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 30% 이하인 월간 등가 투여량으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 20% 이하인 월간 등가 투여량으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 10% 이하인 월간 등가 투여량으로 투여된다.

다른 관점에서, 본 출원에서 만성 신장병(CKD)을 보유하는 환자에서 염증을 치료하기 위한 방법이 제공되는데, 상기 방법은 호중구 감소증을 유발하지 않으면서 CRP 레벨을 2 mg/L 이하로 감소시키기에 충분한 투여량으로 CKD 및 2 mg/L 초과의 CRP 레벨을 보유하는 환자에게 IL-6 길항물질을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 이들 및 다른 특징, 관점, 및 이점은 후술하는 상세한 설명 및 첨부 도면에 관해 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 실시예 1에 기재된 혈액투석 환자에서 COR-001의 1상/2상 무작위화된 이중 맹검 플라시보 대조 시험을 위한 투여량 증가 스킴을 나타낸다.
도 2는 치료 기간(treatment phase) 및 안전성 추적 기간(safety followup phase)의 타임라인 및 효능 분석을 나타낸다.
도 3a 및 3b는 COR-001(항-IL-6) 또는 카나키누맙(항-IL1 β)을 이용하는 치료 후 C 반응성 단백질(CRP) 반응자 분석의 결과를 나타낸다. 도 3a는 실시예 1에 기재된 임상 시험에서 투석 중인 5기 만성 신장병을 보유하는 환자에서 COR-001을 이용하는 정맥 내 치료 후 C 반응성 단백질 반응자 비율을 나타낸다. 베이스라인 hsCRP는 12.4 mg/L였다. 반응자는 12주 평균 hsCRP < 2 mg/L로 규정되었다. 도 3b는 연구 문헌에 기재된 바와 같이, CANTOS 시험에서 카나키누맙을 이용하는 치료 후 C 반응성 단백질 반응자 비율을 나타낸다. 베이스라인 hsCRP는 5.5 mg/L였다. 반응자는 3개월 hsCRP < 2 mg/L로 규정되었다.
도 4는 2 mg, 6 mg, 및 20 mg의 투여량으로 COR-001을 이용하는 치료 후 헤모글로빈 반응자 분석의 결과를 나타낸다. 헤모글로빈 반응자는 29일째 후 1 g/dL 이상 증가로서 규정되었다. 조사자는 29일째 후까지 ESA 투여량 변화가 허용되지 않았다.
도 5는 이완성 심장 파라미터 NT-프로BNP에 대한 COR-001의 효과를 나타낸다.
도 6a 및 6b는 호중구 및 혈소판에 대한 이상(adverse) 반응자 비율을 나타낸다. 도 6a는 호중구 이상 반응자 비율을 나타낸다. 이상 반응자는 12주 평균 호중구 < 2 x 10⁶/mL로서 규정되었다. 도 6b는 혈소판 이상 반응자 비율을 나타낸다. 이상 반응자는 12주 평균 혈소판 < 100 x 10⁶/mL로서 규정되었다.

1. 정의

달리 정의되지 않는 한, 본 출원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

본 출원에 사용된 바와 같이, "인터류킨 6(IL-6)" 또는 "IL-6 폴리펩타이드"는 NCBI 수탁 번호 NP_000591에서 제공되는 아미노산 서열과 적어도 약 85% 이상의 아미노산 동일성을 보유하고 IL-6 생물학적 활성을 보유하는 폴리펩타이드 또는 이의 단편을 의미한다. IL-6는 다수의 생물학적 기능을 보유하는 다면성 사이토카인이다. 예시적인 IL-6 생물학적 활성은 면역자극 및 염증촉진 활성을 포함한다. 이하, 예시적인 IL-6 아미노산 서열이 제공된다:

본 출원에서 사용된 바와 같이, "인터류킨 6(IL-6) 핵산"은 인터류킨 6(IL-6) 폴리펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 의미한다. 예시적인 인터류킨 6(IL-6) 핵산 서열은 NCBI 수탁 번호 NM_000600에서 제공된다. 이하, NCBI 수탁 번호 NM_000600의 예시적인 서열이 제공된다:

본 출원에서 사용된 바와 같이, "인터류킨 6 수용체(IL-6R) 복합체"는 IL-6 수용체 서브유닛 알파(IL-6Rα) 및 인터류킨 6 수용체 서브유닛 β(IL-6Rβ)로도 불리는 인터류킨 6 신호 전달자(signal transducer) 당단백질 130(gp130)을 포함하는 단백질 복합체를 의미한다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, "인터류킨 6 수용체 서브유닛 α(IL-6Rα) 폴리펩타이드"는 NCBI 수탁 번호 NP_000556 또는 NP_852004에서 제공되는 아미노산 서열과 적어도 약 85% 이상의 아미노산 동일성을 갖고 IL-6 수용체 생물학적 활성을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편을 의미한다. 예시적인 IL-6Rα 생물학적 활성은 IL-6에 대한 결합, 당단백질 130(gp130)에 대한 결합 및 세포 성장 및 분화의 조절을 포함한다. 이하, 예시적인 IL-6R 서열이 제시된다:

본 출원에서 사용된 바와 같이, "당단백질 130(gp130)" 또는 "인터류킨 6 수용체 서브유닛 β(IL-6Rβ) 폴리펩타이드"는 NCBI 수탁 번호 NP_002175, NP_786943 또는 NP_001177910에서 제공되는 아미노산 서열과 적어도 약 85% 이상의 아미노산 동일성을 갖고 IL-6 수용체 생물학적 활성을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편을 의미한다. 예시적인 IL-6Rβ 생물학적 활성은 IL-6Rα에 대한 결합, IL-6 수용체 신호전달 활성 및 세포 성장, 분화, 헵시딘 발현 등의 조절을 포함한다. 이하, 예시적인 IL-6Rβ 서열이 제공된다:

본 출원에서 사용된 바와 같이, "IL-6 길항물질"은 IL-6의 생물학적 활성을 감소시킬 수 있는 제제를 의미한다. IL-6 길항물질은, IL-6 폴리펩타이드 또는 핵산의 발현을 감소시키는 제제를 포함하는, 혈청 중의 IL-6 폴리펩타이드의 레벨을 감소시키는 제제; IL-6R에 결합하는 IL-6의 능력을 감소시키는 제제; IL-6R의 발현을 감소시키는 제제; 및 IL-6에 의해 결합된 경우 IL-6R 수용체에 의한 신호 전달을 감소시키는 제제를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, IL-6 길항물질은 IL-6의 생물학적 활성을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 심지어 100% 감소시킨다. 추가로 후술되는 바와 같이, IL-6 길항물질은 IL-6 결합 폴리펩타이드, 예를 들어 항-IL-6 항체 및 이의 항원 결합 단편 또는 유도체; IL-6R 결합 폴리펩타이드, 예를 들어 항-IL-6R 항체 및 이의 항원 결합 단편 또는 유도체; 및 합성 화학 분자, 예를 들어 JAK1 및 JAK3 억제제를 포함한다.

용어 "IL-6 항체" 또는 "항-IL-6 항체"는 IL-6에 특이적으로 결합하는 항체를 의미한다. 항-IL-6 항체는 IL-6에 대해 특이적인 모노클로날 및 폴리클로날 항체 및 이의 항원 결합 단편 또는 유도체를 포함한다. IL-6 항체는 보다 상세히 후술된다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "IL-6 매개 염증" 또는 "IL-6 매개 염증성 질환"은 IL-6가 염증의 병인론 또는 증상에 기여하는 것으로 공지되거나 의심되는 염증 또는 염증 관련 질환을 의미한다.

용어 "C 반응성 단백질" 또는 "CRP"는 NCBI 수탁 번호 NP_000558에서 제공되는 아미노산 서열과 적어도 약 85% 이상의 아미노산 동일성을 보유하고 보체 활성화 활성을 보유하는 폴리펩타이드 또는 이의 단편을 의미한다. CRP 레벨은 염증에 반응하여 증가되고, hsCRP(고 민감성 C 반응성 단백질) 테스트를 이용하여 측정될 수 있다. 이하, 예시적인 CRP 서열이 제공된다:

본 출원에서 사용된 바와 같이, "헵시딘(hepcidin)"은 NCBI 수탁 번호 NP_066998에서 제공되는 아미노산 서열("헵시딘 초기단백질(preprotein))" 과 적어도 약 85% 이상의 아미노산 동일성을 보유하는 폴리펩타이드 또는 이의 생물학적 활성 단편을 의미한다. 예시적인 헵시딘 생물학적 활성은 철 배출 채널 페로포르틴의 결합 및 레벨의 감소, 철 수송 억제, 장의 철 흡수 억제, 및 마크로파지 및 간으로부터의 철 방출 억제를 포함한다. 이하, 예시적인 헵시딘 초기단백질 아미노산 서열이 제공된다:

상기 서열을 참조하면, 헵시딘은 프리프로호르몬(아미노산 25-84), 프로호르몬(아미노산 25-84), 및 성숙 형태 용어 헵시딘-25(아미노산 60-84), 헵시딘-22(아미노산 63-84), 및 헵시딘-20(아미노산 65-84)을 포함하는 다양한 형태로 존재한다.

"헵시딘 매개 질환"은 헵시딘 발현이 질환의 병인론 또는 그의 임의의 증상에 기여하는 임의의 질환을 의미한다.

용어 "면역 억제(immune suppression)" 또는 "면역억제(immunosuppression)"는 면역 시스템의 활성화 또는 효능의 감소를 의미한다. 면역 억제는 백혈구, 예를 들어 호중구의 수에 의해 측정될 수 있다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, "호중구(neutrophil 또는 neutrocyte)"는 내재 면역 시스템의 필수적인 부분인 백혈구의 타입을 의미한다. 절대 호중구 수(ANC)는 진단 및 예후에 사용될 수 있다. 낮은 호중구 계수는 호중구 감소증으로 언급된다.

용어 "제제"는 치료 요법에서 투여하기에 적합한 임의의 화합물 또는 조성물을 의미하며, 명백히 화학적 화합물; 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 단백질; 펩타이드; 및 핵산 분자를 포함한다.

용어 "개체"는 인간 또는 비-인간 포유동물을 의미하고, 소, 말, 개, 양, 고양이, 및 뮤린 및 라투스를 포함한 설치류 개체를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. "환자"는 치료가 필요한 인간 개체이다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 질환 및/또는 이와 연관된 징후 또는 증상의 감소 또는 개선 또는 이의 진행의 지연 또는 중단을 의미한다. 질환 또는 병태를 치료하는 것은, 배제되는 것은 아니지만, 이와 연관된 질환, 병태 또는 증상이 완전히 제거되는 것을 요구하지 않는다는 것을 이해할 것이다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, "치료 전(pre-treatment)"은 본 출원에 기재된 방법에 따른 IL-6 길항물질의 제1 투여 이전을 의미한다. 치료 전은 IL-6 길항물질 이외의 치료제의 사전 투여를 배제하지 않고 종종 이를 포함한다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, "치료 후(post-treatment)"는 본 출원에 기재된 방법에 따른 IL-6 길항물질의 투여 이후를 의미한다. 치료 후는 본 출원에 기재된 임의의 투여량으로 IL-6 길항물질의 임의 투여 이후를 포함한다. 또한, 치료 후는 IL-6 길항물질의 치료 기간 이후를 포함한다.

본 개시내용에서, "포함하다(comprises)", "포함하는(comprising)", "함유하는(containing)", "보유하는(갖는)(having)", "포함하다(includes)", "포함하는(including)" 및 이의 언어적 변형은 미국 특허법이 그들에게 부여하는 의미를 보유하고, 명시적으로 언급된 것 이외의 추가 성분의 존재를 허용한다.

용어 "생물학적 샘플"은 유기체(예를 들어, 인간 개체)로부터 유래하는 임의의 조직, 세포, 유체 또는 기타 물질을 의미한다. 특정 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈청, 혈장, 소변 또는 전혈이다.

달리 언급하지 않는 한, 항체 불변부 잔기 넘버링은 카바트(Kabat)에서와 같이 EU 색인에 따른다.

2. IL-6 매개 염증의 치료 방법

제1 관점에서, 환자에서 IL-6 매개 염증을 치료하는 방법이 제시된다. 상기 방법은 면역 억제를 유발하지 않으면서 염증을 감소시키기에 충분한 투여량으로 IL-6 매개 염증을 보유하는 환자에게 IL-6 길항물질을 투여하는 단계를 포함한다.

2.1. 치료 전 혈청 CRP 및 IL-6 레벨

본 출원에 기재된 방법에서, 환자는 IL-6 매개 염증을 보유한다.

전형적인 실시양태에서, 환자는 C 반응성 단백질(CRP)의 상승된 치료 전 레벨을 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 적어도 2 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 적어도 2 mg/L, 2.5 mg/L, 3 mg/L, 3.5 mg/L, 4 mg/L, 4.5 mg/L, 또는 5 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 적어도 7.5 mg/L, 10 mg/L, 12.5 mg/L, 또는 15 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 다양한 실시양태에서, 환자는 적어도 2 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 다양한 실시양태에서, 환자는 적어도 2.5 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 다양한 실시양태에서, 환자는 적어도 5 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 다양한 실시양태에서, 환자는 적어도 7.5 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 다양한 실시양태에서, 환자는 적어도 10 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 다양한 실시양태에서, 환자는 적어도 12.5 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 다양한 실시양태에서, 환자는 적어도 15 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다.

본 출원에 기재된 방법의 몇몇 실시양태에서, 환자는 IL-6의 상승된 치료 전 혈청 레벨을 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 적어도 2 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨을 보유한다. 다양한 실시양태에서, 환자는 적어도 2　pg/ml, 적어도 3 pg/ml, 적어도 4 pg/ml, 적어도 5 pg/ml, 적어도 6 pg/ml, 적어도 7 pg/ml, 적어도 8 pg/ml, 적어도 9 pg/ml, 적어도 10 pg/ml, 적어도 11 pg/ml, 적어도 12 pg/ml, 적어도 13　pg/ml, 적어도 14 pg/ml, 또는 적어도 15 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 2 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 2.5 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 4 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 5 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 7.5 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 10 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 12.5 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 15 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨을 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 CRP의 상승된 치료 전 혈청 레벨 및 상승된 치료 전 IL-6 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 2 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨 및 적어도 2 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 2 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨 및 적어도 2.5 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 2 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨 및 적어도 5 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 2 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨 및 적어도 10 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 4 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨 및 적어도 2 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 4 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨 및 적어도 2.5 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 4 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨 및 적어도 5 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 4 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨 및 적어도 10 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 5 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨 및 적어도 2 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 5 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨 및 적어도 2.5 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 5 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨 및 적어도 5 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 5 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨 및 적어도 10 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 10 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨 및 적어도 2 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 10 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨 및 적어도 2.5 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 10 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨 및 적어도 5 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 10 pg/ml의 치료 전 혈청 IL-6 레벨 및 적어도 10 mg/L의 치료 전 CRP 레벨을 보유한다.

2.2. IL-6 및 C 반응성 단백질(CRP)의 감소

전형적인 실시양태에서, IL-6 길항물질은 치료 전 레벨 이하로 환자의 유리 혈청 IL-6 레벨을 감소시키기에 충분한 투여량으로 투여된다.

몇몇 실시양태에서, 유리 혈청 IL-6 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 10% 감소된다. 다양한 실시양태에서, 유리 혈청 IL-6 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소된다. 특정 실시양태에서, 유리 혈청 IL-6 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 20% 감소된다. 특정 실시양태에서, 유리 혈청 IL-6 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 30% 감소된다. 특정 실시양태에서, 유리 혈청 IL-6 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 40% 감소된다. 특정 실시양태에서, 유리 혈청 IL-6 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 50% 감소된다. 특정 실시양태에서, 유리 혈청 IL-6 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 60% 감소된다. 특정 실시양태에서, 유리 혈청 IL-6 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 70% 감소된다. 특정 실시양태에서, 유리 혈청 IL-6 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 80% 감소된다. 특정 실시양태에서, 유리 혈청 IL-6 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 90% 감소된다.

몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 치료 전 레벨 이하로 환자의 CRP 레벨을 감소시키기에 충분한 투여량으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, IL-6 매개 염증은 CRP 레벨에 의해 측정된다.

특정 실시양태에서, 치료 후 CRP 레벨은 5 mg/L 이하이다. 특정 실시양태에서, 치료 후 CRP 레벨은 2.5 mg/L 이하이다. 특정 실시양태에서, 치료 후 CRP 레벨은 2 mg/L 이하이다. 특정 실시양태에서, 치료 후 CRP 레벨은 1 mg/L 이하이다.

몇몇 실시양태에서, CRP 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 10% 감소된다. 다양한 실시양태에서, CRP 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소된다. 특정 실시양태에서, CRP 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 20% 감소된다. 특정 실시양태에서, CRP 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 30% 감소된다. 특정 실시양태에서, CRP 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 40% 감소된다. 특정 실시양태에서, CRP 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 50% 감소된다. 특정 실시양태에서, CRP 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 60% 감소된다. 특정 실시양태에서, CRP 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 70% 감소된다. 특정 실시양태에서, CRP 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 80% 감소된다. 특정 실시양태에서, CRP 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 90% 감소된다.

2.3. 호중구 레벨

2.3.1. 절대 호중구 수(ANC)

본 출원에 기재된 방법에서, IL-6 길항물질은 면역 억제를 유발하지 않으면서 염증을 감소시키기에 충분한 투여량으로 투여된다.

몇몇 실시양태에서, 환자의 면역 억제는 절대 호중구 수(ANC)에 의해 측정된다.

몇몇 실시양태에서, 치료 후 ANC는 적어도 300 세포/μL이다. 다양한 실시양태에서, 치료 후 ANC는 적어도 500 세포/μL, 600 세포/μL, 700 세포/μL, 800 세포/μL, 900 세포/μL, 1000 세포/μL, 1100 세포/μL, 1200 세포/μL, 1300 세포/μL, 1400 세포/μL, 1500 세포/μL, 1600 세포/μL, 1700 세포/μL, 1800 세포/μL, 1900 세포/μL, 또는 2000 세포/μL이다. 특정 실시양태에서, 치료 후 ANC는 적어도 500 세포/μL이다. 특정 실시양태에서, 치료 후 ANC는 적어도 750 세포/μL이다. 특정 실시양태에서, 치료 후 ANC는 적어도 1000 세포/μL이다. 특정 실시양태에서, 치료 후 ANC는 적어도 1250 세포/μL이다. 특정 실시양태에서, 치료 후 ANC는 적어도 1500 세포/μL이다. 특정 실시양태에서, 치료 후 ANC는 적어도 1750 세포/μL이다. 특정 실시양태에서, 치료 후 ANC는 적어도 2000 세포/μL이다.

몇몇 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 2500 세포/μL 이하 감소된다. 다양한 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 2000 세포/μL, 1900 세포/μL, 1800 세포/μL, 1700 세포/μL, 1600 세포/μL, 1500 세포/μL, 1400 세포/μL, 1300 세포/μL, 1200 세포/μL, 1100 세포/μL, 1000 세포/μL, 900 세포/μL, 800 세포/μL, 700 세포/μL, 600 세포/μL, 또는 500 세포/μL 이하 감소된다. 특정 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 2000 세포/μL 이하 감소된다. 특정 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 1750 세포/μL 이하 감소된다. 특정 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 1500 세포/μL 이하 감소된다. 특정 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 1250 세포/μL 이하 감소된다. 특정 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 1000 세포/μL 이하 감소된다. 특정 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 750 세포/μL 이하 감소된다. 특정 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 500 세포/μL 이하 감소된다.

몇몇 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 70% 이하 감소된다. 다양한 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 또는 5% 이하 감소된다. 특정 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 60% 이하 감소된다. 특정 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 50% 이하 감소된다. 특정 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 40% 이하 감소된다. 특정 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 30% 이하 감소된다. 특정 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 20% 이하 감소된다. 특정 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 10% 이하 감소된다. 특정 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 5% 이하 감소된다.

몇몇 실시양태에서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 감소되지 않는다.

2.4. 리포단백질(a) 레벨

몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 치료 전 레벨 이하로 환자의 리포단백질(a)을 감소시키기에 충분한 투여량으로 투여된다.

몇몇 실시양태에서, 리포단백질(a) 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 10% 감소된다. 다양한 실시양태에서, 리포단백질(a) 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소된다. 특정 실시양태에서, 리포단백질(a) 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 20% 감소된다. 특정 실시양태에서, 리포단백질(a) 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 30% 감소된다. 특정 실시양태에서, 리포단백질(a) 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 40% 감소된다. 특정 실시양태에서, 리포단백질(a) 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 50% 감소된다. 특정 실시양태에서, 리포단백질(a) 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 60% 감소된다. 특정 실시양태에서, 리포단백질(a) 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 70% 감소된다. 특정 실시양태에서, 리포단백질(a) 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 80% 감소된다. 특정 실시양태에서, 리포단백질(a) 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 90% 감소된다.

2.5. LDL 레벨

몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 환자의 저밀도 리포단백질(LDL) 레벨을 유의적으로 증가시키지 않으면서 환자의 리포단백질(a) 레벨을 감소시키기에 충분한 투여량으로 투여된다.

몇몇 실시양태에서, LDL 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 15% 이하 감소된다. 다양한 실시양태에서, LDL 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 12%, 10%, 8%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 이하 감소된다. 특정 실시양태에서, LDL 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 12% 이하 감소된다. 특정 실시양태에서, LDL 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 10% 이하 감소된다. 특정 실시양태에서, LDL 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 8% 이하 감소된다. 특정 실시양태에서, LDL 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 6% 이하 감소된다. 특정 실시양태에서, LDL 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 5% 이하 감소된다. 특정 실시양태에서, LDL 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 4% 이하 감소된다. 특정 실시양태에서, LDL 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 3% 이하 감소된다. 특정 실시양태에서, LDL 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 2% 이하 감소된다. 특정 실시양태에서, LDL 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 1% 이하 감소된다.

특정 실시양태에서, LDL 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 증가되지 않는다.

2.6. IL-6 매개 염증성 질환

본 출원에 기재된 방법에서, 환자는 IL-매개 염증성 질환을 보유한다.

2.6.1. 비헵시딘 매개 염증성 질환

다양한 실시양태에서, IL-6 매개 염증성 질환은 헵시딘 매개 질환이 아니다. 헵시딘 매개 질환은 본 출원에 그 전체 개시 내용이 참고로 인용된 US 2017/0029499에 기재되어 있다.

2.6.2. 헵시딘 매개 염증성 질환

다양한 실시양태에서, IL-6 매개 염증성 질환은 헵시딘 매개 질환이다. 헵시딘 매개 질환은 본 출원에 그 전체 개시 내용이 참고로 인용된 US 2017/0029499에 기재되어 있다. 특별한 실시양태에서, 환자는 헵시딘 매개 질환 및 TMPRSS6 rs855791 SNP(아미노산 736A)에서 주 대립유전자의 적어도 하나의 카피를 보유한다. 다른 실시양태에서, 환자는 헵시딘 매개 질환을 보유하고, TMPRSS6 rs855791 SNP(아미노산 736V)에서 부 대립유전자에 대해 동형접합적이다. 특정 실시양태에서, 환자는 헵시딘 매개 질환 및 TMPRSS6 rs855791 SNP에서 미지의 유전형을 보유한다.

2.6.3. 비자가면역 염증성 질환

다양한 실시양태에서, IL-6 매개 염증성 질환은 비자가면역 IL-6 매개 염증성 질환이다. 특별한 실시양태에서, 환자는 류마티스 관절염, 거대세포 관절염, 다관절 소아 특발성 관절염, 또는 전신성 소아 특발성 관절염 이외의 IL-6 매개 질환을 보유한다.

2.6.4. 신장병

다양한 실시양태에서, 환자는 신장병을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 신장병은 만성 신장병(CKD)이다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 KDOQI 1-5기 만성 신장병을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 KDOQI 3-5기 만성 신장병을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 KDOQI 1기 만성 신장병, KDOQI 2기 만성 신장병, KDOQI 3기 만성 신장병, KDOQI 4기 만성 신장병, 또는 KDOQI 5기 만성 신장병을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 KDOQI 5기 만성 신장병을 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 투석을 받고 있다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 투석을 받고 있지 않다. 특정 실시양태에서, 환자는 KDOQI 3-5기 만성 신장병을 보유하는데, 이때 환자는 투석을 받고 있지 않다. 특정 실시양태에서, 환자는 KDOQI 5기 만성 신장병을 보유하는데, 이때 환자는 투석을 받고 있다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 심장신장 증후군(CRS)을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 CRS 타입 4를 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 투석으로 치료되었다.

2.6.5. 심혈관 질환

다양한 실시양태에서, 환자는 심혈관 질환을 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 진구성 심근경색(previous myocardial infarction)을 보유하였다. 특별한 실시양태에서, 환자는 진구성 심근경색을 보유하였고 2 mg/L 이상의 CRP 레벨을 보유한다.

특정 실시양태에서, 환자는 IL-6 길항물질의 최초 투여 이전 30일, 14일, 7일, 48시간, 또는 24시간 이내에 심근경색을 겪었다. 특별한 실시양태에서, 환자는 IL-6 길항물질의 최초 투여 이전 60일 이내에 심근경색을 겪었다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 아테롬성 동맥경화증을 보유하지만, 심근경색은 보유하지 않았다. 특별한 실시양태에서, 환자는 아테롬성 동맥경화증을 보유하고, 심근경색을 보유하지 않으며, 2 mg/L 이상의 CRP 레벨을 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 심혈관 질환은 울혈성 심부전(CHF)이다. 특정 실시양태에서, 환자는 감소된 박출 계수를 갖는 울혈성 심부전(CHF)을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 중간 정도의 박출 계수를 갖는 울혈성 심부전(CHF)을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 보존된 박출 계수를 갖는 울혈성 심부전(CHF)을 보유한다.

다양한 실시양태에서, IL-6 매개 염증성 질환은 이뇨제 저항성이 아닌 심부전이다. 이뇨제 저항성 심부전은 본 출원에 그 전체 개시 내용이 참고로 인용된 WO 2018/144773에 기재되어 있다.

몇몇 실시양태에서, 심혈관 질환은 이뇨제 저항성 심부전이다. 이뇨제 저항성 심부전은 본 출원에 그 전체 개시 내용이 참고로 인용된 WO 2018/144773에 기재되어 있다.

몇몇 실시양태에서, 심혈관 질환은 급성 관상동맥 증후군이다.

특정 실시양태에서, IL-6 길항물질은 비치명적인 심근경색, 비치명적인 뇌졸중, 및/또는 심혈관 사망을 감소시키기에 충분한 투여량으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 심부전의 위험을 감소시키기에 충분한 투여량으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 심장 기능을 증가시키기에 충분한 투여량으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 급성 심근경색 후 섬유증을 감소시키기에 충분한 투여량으로 투여된다.

2.6.6. 빈혈

다양한 실시양태에서, 환자는 빈혈을 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 환자는 만성 질환성 빈혈을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 철 불응성 철 결핍 빈혈(IRIDA)을 보유한다.

이들 실시양태 중 몇몇에서, 환자는 적혈구생성 자극제(ESA)를 이용하여 치료되었다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 철분 보충을 통해 치료되었다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 혈액 또는 농축 적혈구의 수혈을 이용하여 치료되었다.

몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 기능성 철 결핍을 역전시키기에 충분한 투여량으로 투여된다.

2.6.7. 당뇨병

몇몇 실시양태에서, 환자는 당뇨병을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 II형 당뇨병을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 인슐린 저항성 당뇨병을 보유한다.

2.6.8. 간 질환

몇몇 실시양태에서, 환자는 간 질환을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 비알코올성 지방간염(NASH)을 보유한다.

2.6.9. 골다공증

몇몇 실시양태에서, 환자는 골다공증을 보유한다.

2.6.10. 우울증

몇몇 실시양태에서, 환자는 우울증을 보유한다.

2.6.11. 천식

몇몇 실시양태에서, 환자는 천식을 보유한다.

2.6.12. 신경염증성 장애

몇몇 실시양태에서, 환자는 신경염증성 장애를 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 알츠하이머병을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 파킨슨병을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 다발성 경화증을 보유한다. 특정 실시양태에서, 환자는 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 보유한다.

2.6.13. 노환 관련된 황반 변성

2.6.14. 암

다양한 실시양태에서, 환자는 암을 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 암은 고형 종양, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 혈액암, 다발성 골수종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 림프종, 호지킨 림프종 및 간 암종으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

2.6.15. 피부 질환

다양한 실시양태에서, 환자는 피부 질환, 예를 들어 아토피성 피부염 또는 건선을 보유한다.

2.6.16. 노화

2.7. IL-6 길항물질

본 출원에 기재된 방법에서 사용된 IL-6 길항물질은 IL-6의 생물학적 활성을 감소시킬 수 있다.

2.7.1. 항-IL-6 길항물질

다양한 실시양태에서, IL-6 길항물질은 항-IL-6 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 유도체이다.

전형적인 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 IL-6의 생물학적 활성을 중화한다. 몇몇 실시양태에서, 중화 항체는 IL-6 수용체에 대한 IL-6의 결합을 방지한다.

몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 항-IL-6 모노클로날 항체이다. 몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 복수의 종의 항-IL-6 항체를 포함하는 폴리클로날 조성물인데, 복수의 항체 각각은 독특한 CDR을 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 Fab, Fab', F(ab')₂, Fv, scFv, (scFv)₂, 단일 사슬 항체 분자, 이중 가변 도메인 항체, 단일 가변 도메인 항체, 선형 항체, 또는 V 도메인 항체이다.

몇몇 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 스캐폴드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 스캐폴드는 Fc, 경우에 따라 인간 Fc이다. 몇몇 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 IgG, IgA, IgD, IgE, 및 IgM으로부터 선택된 클래스의 중쇄 불변부를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 클래스 IgG 및 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4로부터 선택된 서브클래스의 중쇄 불변부를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 IL-6 항원 결합 단편을 포함하는 융합 단백질 또는 면역접합체이다.

몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 이중특이적 또는 다중특이적이고, IL-6에 대한 특이성을 보유하는 적어도 하나의 항원 결합부를 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 완전히 인간 항체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 인간화된 항체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 키메라 항체이고, 비인간 V 영역 및 인간 C 영역 도메인을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 뮤린 항체이다.

전형적인 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 100 nM 미만의 인간 IL-6 결합에 대한 K_D를 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 75 nM, 50 nM, 25 nM, 20 nM, 15 nM, 또는 10 nM 미만의 인간 IL-6 결합에 대한 K_D를 보유한다. 특별한 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 5 nM, 4　nM, 3 nM, 또는 2 nM 미만의 인간 IL-6 결합에 대한 K_D를 보유한다. 선택된 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 1 nM, 750 pM, 또는 500 pM 미만의 인간 IL-6 결합에 대한 K_D를 보유한다. 특이적인 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 500 pM, 400 pM, 300 pM, 200 pM, 또는 100 pM 미만의 인간 IL-6 결합에 대한 K_D를 보유한다.

전형적인 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 적어도 7일의 정맥 투여 후 소실 반감기를 보유한다. 특정 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 적어도 14일, 적어도 21일, 또는 적어도 30일의 정맥 투여 후 소실 반감기를 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 치환되지 않은 인간 IgG 불변 도메인과 비교하여 혈청 반감기를 연장하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 보유하는 인간 IgG 불변부를 보유한다.

특정 실시양태에서, IgG 불변 도메인은 잔기 252, 254, 및 256에서 치환을 포함하는데, 아미노산 잔기 252에서의 아미노산 치환은 타이로신으로의 치환이고, 아미노산 잔기 254에서의 아미노산 치환은 트레오닌으로의 치환이고, 및 아미노산 잔기 256에서의 아미노산 치환은 글루탐산으로의 치환이다("YTE"). 본 출원에 그 전체 내용이 참고 인용된 U.S. 특허 제7,083,784호 참조. 반감기가 연장된 특정 실시양태에서, IgG 불변 도메인은 T250Q/M428L(Hinton et al., J. Immunology 176:346-356 (2006)); N434A(Yeung et al., J. Immunology 182:7663-7671 (2009)); 또는 T307A/E380A/N434A(Petkova et al., International Immunology, 18: 1759-1769 (2006))로부터 선택된 치환을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 항-IL-6 항체의 소실 반감기는 인간 혈청 알부민의 FcRN 결합 특성을 이용함으로써 증가된다. 특정 실시양태에서, 상기 항체는 알부민에 접합된다(Smith et al., Bioconjug. Chem., 12: 750-756 (2001)). 몇몇 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 박테리아 알부민 결합 도메인에 융합된다(Stork et al., Prot. Eng. Design Science 20: 569-76 (2007)). 몇몇 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 알부민 결합 펩타이드에 융합된다(Nguygen et al., Prot Eng Design Sel 19: 291-297 (2006)). 몇몇 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 한 특이성은 IL-6에 대한 것이고, 한 특이성은 인간 혈청 알부민에 대한 것인 이중 특이성이다(Ablynx, WO 2006/122825 (이중특이성 나노바디)).

몇몇 실시양태에서, 항-IL-6 항체의 소실 반감기는 퍼길화(PEGylation)에 의해(Melmed et al., Nature Reviews Drug Discovery 7: 641-642 (2008)); HPMA 공중합체 접합에 의해(Lu et al., Nature Biotechnology 17: 1101-1104 (1999)); 덱스트란 접합에 의해(Nuclear Medicine Communications, 16: 362-369 (1995)); 호모-아미노산 중합체와의 접합(HAP; HAP화(HAPylation))에 의해(Schlapschy et al., Prot Eng Design Sel 20: 273-284 (2007)); 또는 폴리시알릴화(polysialylation)에 의해(Constantinou et al., Bioconjug. Chem. 20: 924-931 (2009)) 증가된다.

2.7.1.1. COR-001 및 유도체

특정의 바람직한 실시양태에서, 항-IL-6 항체 또는 이의 항원 결합부는 COR-001의 모두 6개의 CDR을 포함한다. COR-001 항체(MEDI5117로도 공지됨)는 본 출원에 그 전체 개시내용이 참고로 인용된 WO 2010/088444 및 US 2012/0034212에 기재되어 있다. 특별한 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합부는 COR-001 중쇄 V 영역 및 경색 V 영역을 포함한다. 특별한 실시양태에서, 상기 항체는 전장 COR-001 항체이다. 상기 COR-001 항체는 후술하는 CDR 및 중쇄 및 경쇄 서열을 보유한다:

다양한 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 COR-001의 유도체이다.

몇몇 실시양태에서, 상기 COR-001 유도체는 COR-001 중쇄 및/또는 경쇄 V 영역 내에 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다.

특정 실시양태에서, 상기 COR-001 유도체는 인간 IL-6에 대한 특이성을 유지하면서 COR-001 항-IL-6 항체의 원래 V_H 및/또는 V_L에 비해 5개 미만의 아미노산 치환, 4개 미만의 아미노산 치환, 3개 미만의 아미노산 치환, 2개 미만의 아미노산 치환, 또는 1개 미만의 아미노산 치환을 포함한다.

특정 실시양태에서, 상기 COR-001 유도체는 COR-001의 V_H 및 V_L 도메인의 아미노산 서열과 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 상기 서열 동일성 %는 디폴트 파라미터를 이용하는 BLAST 알고리즘을 이용하여 결정된다.

특정 실시양태에서, 상기 COR-001 유도체는 CDR이 COR-001의 각각의 CDR의 아미노산 서열과 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 상기 서열 동일성 %는 디폴트 파라미터를 이용하는 BLAST 알고리즘을 이용하여 결정된다.

특정 실시양태에서, 상기 V_H 및/또는 V_L CDR 유도체는 하나 이상의 예측된 비필수 아미노산 잔기(즉, 인간 IL-6에 특이적으로 결합하는 항체를 위해 결정적이지 않은 아미노산 잔기)에서 보존적 아미노산 치환을 포함한다.

2.7.1.2. 실툭시맙 및 유도체

특정 실시양태에서, 항-IL-6 항체 또는 이의 항원 결합부는 실툭시맙의 모두 6개의 CDR을 포함한다. 특별한 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합부는 실툭시맙 중쇄 V 영역 및 경쇄 V 영역을 포함한다. 특이적인 실시양태에서, 상기 항체는 전장 실툭시맙 항체이다.

다양한 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 실툭시맙의 유도체이다.

몇몇 실시양태에서, 상기 실툭시맙 유도체는 실툭시맙 중쇄 및/또는 경쇄 V 영역 내에 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다.

특정 실시양태에서, 상기 실툭시맙 유도체는 인간 IL-6에 대한 특이성을 유지하면서 실툭시맙 항-IL-6 항체의 원래 V_H 및/또는 V_L에 비해 25개 미만의 아미노산 치환, 20개 미만의 아미노산 치환, 15개 미만의 아미노산 치환, 10개 미만의 아미노산 치환, 5개 미만의 아미노산 치환, 4개 미만의 아미노산 치환, 3개 미만의 아미노산 치환, 2개 미만의 아미노산 치환, 또는 1개 미만의 아미노산 치환을 포함한다.

특정 실시양태에서, 상기 실툭시맙 유도체는 실툭시맙의 V_H 및 V_L 도메인의 아미노산 서열과 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 상기 서열 동일성 %는 디폴트 파라미터를 이용하는 BLAST 알고리즘을 이용하여 결정된다.

특정 실시양태에서, 상기 실툭시맙 유도체는 CDR이 실툭시맙의 각각의 CDR의 아미노산 서열과 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 상기 서열 동일성 %는 디폴트 파라미터를 이용하는 BLAST 알고리즘을 이용하여 결정된다.

2.7.1.3. 게릴림주맙 및 유도체

특정 실시양태에서, 항-IL-6 항체 또는 이의 항원 결합부는 게릴림주맙의 모두 6개의 CDR을 포함한다. 특별한 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합부는 게릴림주맙 중쇄 V 영역 및 경쇄 V 영역을 포함한다. 특이적인 실시양태에서, 상기 항체는 전장 게릴림주맙 항체이다.

다양한 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 게릴림주맙의 유도체이다.

몇몇 실시양태에서, 상기 게릴림주맙 유도체는 게릴림주맙 중쇄 및/또는 경쇄 V 영역 내에 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다.

특정 실시양태에서, 상기 게릴림주맙 유도체는 인간 IL-6에 대한 특이성을 유지하면서 게릴림주맙 항-IL-6 항체의 원래 V_H 및/또는 V_L에 비해 25개 미만의 아미노산 치환, 20개 미만의 아미노산 치환, 15개 미만의 아미노산 치환, 10개 미만의 아미노산 치환, 5개 미만의 아미노산 치환, 4개 미만의 아미노산 치환, 3개 미만의 아미노산 치환, 2개 미만의 아미노산 치환, 또는 1개 미만의 아미노산 치환을 포함한다.

특정 실시양태에서, 상기 게릴림주맙 유도체는 게릴림주맙의 V_H 및 V_L 도메인의 아미노산 서열과 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 상기 서열 동일성 %는 디폴트 파라미터를 이용하는 BLAST 알고리즘을 이용하여 결정된다.

특정 실시양태에서, 상기 게릴림주맙 유도체는 CDR이 게릴림주맙의 각각의 CDR의 아미노산 서열과 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 상기 서열 동일성 %는 디폴트 파라미터를 이용하는 BLAST 알고리즘을 이용하여 결정된다.

2.7.1.4. 시루쿠맙 및 유도체

특정 실시양태에서, 항-IL-6 항체 또는 이의 항원 결합부는 시루쿠맙의 모두 6개의 CDR을 포함한다. 특별한 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합부는 시루쿠맙 중쇄 V 영역 및 경쇄 V 영역을 포함한다. 특이적인 실시양태에서, 상기 항체는 전장 시루쿠맙 항체이다.

다양한 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 시루쿠맙의 유도체이다.

몇몇 실시양태에서, 상기 시루쿠맙 유도체는 시루쿠맙 중쇄 및/또는 경쇄 V 영역 내에 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다.

특정 실시양태에서, 상기 시루쿠맙 유도체는 인간 IL-6에 대한 특이성을 유지하면서 시루쿠맙 항-IL-6 항체의 원래 V_H 및/또는 V_L에 비해 25개 미만의 아미노산 치환, 20개 미만의 아미노산 치환, 15개 미만의 아미노산 치환, 10개 미만의 아미노산 치환, 5개 미만의 아미노산 치환, 4개 미만의 아미노산 치환, 3개 미만의 아미노산 치환, 2개 미만의 아미노산 치환, 또는 1개 미만의 아미노산 치환을 포함한다.

특정 실시양태에서, 상기 시루쿠맙 유도체는 시루쿠맙의 V_H 및 V_L 도메인의 아미노산 서열과 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 상기 서열 동일성 %는 디폴트 파라미터를 이용하는 BLAST 알고리즘을 이용하여 결정된다.

특정 실시양태에서, 상기 시루쿠맙 유도체는 CDR이 시루쿠맙의 각각의 CDR의 아미노산 서열과 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 상기 서열 동일성 %는 디폴트 파라미터를 이용하는 BLAST 알고리즘을 이용하여 결정된다.

2.7.1.5. 클라자키주맙 및 유도체

특정 실시양태에서, 항-IL-6 항체 또는 이의 항원 결합부는 클라자키주맙의 모두 6개의 CDR을 포함한다. 특별한 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합부는 클라자키주맙 중쇄 V 영역 및 경쇄 V 영역을 포함한다. 특이적인 실시양태에서, 상기 항체는 전장 클라자키주맙 항체이다.

다양한 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 클라자키주맙의 유도체이다.

몇몇 실시양태에서, 상기 클라자키주맙 유도체는 클라자키주맙 중쇄 및/또는 경쇄 V 영역 내에 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다.

특정 실시양태에서, 상기 클라자키주맙 유도체는 인간 IL-6에 대한 특이성을 유지하면서 클라자키주맙 항-IL-6 항체의 원래 V_H 및/또는 V_L에 비해 25개 미만의 아미노산 치환, 20개 미만의 아미노산 치환, 15개 미만의 아미노산 치환, 10개 미만의 아미노산 치환, 5개 미만의 아미노산 치환, 4개 미만의 아미노산 치환, 3개 미만의 아미노산 치환, 2개 미만의 아미노산 치환, 또는 1개 미만의 아미노산 치환을 포함한다.

특정 실시양태에서, 상기 클라자키주맙 유도체는 클라자키주맙의 V_H 및 V_L 도메인의 아미노산 서열과 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 상기 서열 동일성 %는 디폴트 파라미터를 이용하는 BLAST 알고리즘을 이용하여 결정된다.

특정 실시양태에서, 상기 클라자키주맙 유도체는 CDR이 클라자키주맙의 각각의 CDR의 아미노산 서열과 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 상기 서열 동일성 %는 디폴트 파라미터를 이용하는 BLAST 알고리즘을 이용하여 결정된다.

2.7.1.6. 올로키주맙 및 유도체

특정 실시양태에서, 항-IL-6 항체 또는 이의 항원 결합부는 올로키주맙의 모두 6개의 CDR을 포함한다. 특별한 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합부는 올로키주맙 중쇄 V 영역 및 경쇄 V 영역을 포함한다. 특이적인 실시양태에서, 상기 항체는 전장 올로키주맙 항체이다.

다양한 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 올로키주맙의 유도체이다.

몇몇 실시양태에서, 상기 올로키주맙 유도체는 올로키주맙 중쇄 및/또는 경쇄 V 영역 내에 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다.

특정 실시양태에서, 상기 올로키주맙 유도체는 인간 IL-6에 대한 특이성을 유지하면서 올로키주맙 항-IL-6 항체의 원래 V_H 및/또는 V_L에 비해 25개 미만의 아미노산 치환, 20개 미만의 아미노산 치환, 15개 미만의 아미노산 치환, 10개 미만의 아미노산 치환, 5개 미만의 아미노산 치환, 4개 미만의 아미노산 치환, 3개 미만의 아미노산 치환, 2개 미만의 아미노산 치환, 또는 1개 미만의 아미노산 치환을 포함한다.

특정 실시양태에서, 상기 올로키주맙 유도체는 올로키주맙의 V_H 및 V_L 도메인의 아미노산 서열과 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 상기 서열 동일성 %는 디폴트 파라미터를 이용하는 BLAST 알고리즘을 이용하여 결정된다.

특정 실시양태에서, 상기 올로키주맙 유도체는 CDR이 올로키주맙의 각각의 CDR의 아미노산 서열과 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 상기 서열 동일성 %는 디폴트 파라미터를 이용하는 BLAST 알고리즘을 이용하여 결정된다.

2.7.1.7. 다른 항-IL-6 길항물질 및 유도체

특정 실시양태에서, 항-IL-6 항체 또는 이의 항원 결합부는 VX30(VOP-R003; Vaccinex), EB-007(EBI-029; Eleven Bio), 및 FM101로 구성되는 군으로부터 선택된 항체의 모두 6개의 CDR을 포함한다. 특별한 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합부는 VX30(VOP-R003; Vaccinex), EB-007(EBI-029; Eleven Bio), 및 FM101로 구성되는 군으로부터 선택된 항체의 중쇄 V 영역 및 경쇄 V 영역을 포함한다. 특이적인 실시양태에서, 상기 항체는 VX30(VOP-R003; Vaccinex), EB-007(EBI-029; Eleven Bio), 및 FM101로 구성되는 군으로부터 선택된 전장 항체이다.

다양한 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 VX30(VOP-R003; Vaccinex), EB-007(EBI-029; Eleven Bio), 및 FM101로 구성되는 군으로부터 선택된 항체의 유도체이다.

2.7.2. 항-IL-6 수용체 항체

다양한 실시양태에서, IL-6 길항물질은 항-IL-6 수용체(항-IL-6R) 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 유도체이다.

전형적인 실시양태에서, 항-IL-6R 항체는 IL-6 수용체의 생물학적 활성을 감소시킨다.

몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 항-IL-6R 모노클로날 항체이다. 몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 복수의 종의 항-IL-6R 항체를 포함하는 폴리클로날 조성물인데, 복수의 항체 각각은 독특한 CDR을 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 항-IL-6R 항체는 Fab, Fab', F(ab')₂, Fv, scFv, (scFv)₂, 단일 사슬 항체 분자, 이중 가변 도메인 항체, 단일 가변 도메인 항체, 선형 항체, 또는 V 도메인 항체이다.

몇몇 실시양태에서, 항-IL-6R 항체는 스캐폴드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 스캐폴드는 Fc, 경우에 따라 인간 Fc이다. 몇몇 실시양태에서, 항-IL-6R 항체는 IgG, IgA, IgD, IgE, 및 IgM로부터 선택된 클래스의 중쇄 불변부를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-IL-6R 항체는 클래스 IgG 및 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4로부터 선택된 서브클래스의 중쇄 불변부를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 IL-6R 항원 결합 단편을 포함하는 융합 단백질 또는 면역접합체이다.

몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 이중특이적 또는 다중특이적이고, IL-6 수용체에 대한 특이성을 보유하는 적어도 하나의 항원 결합부를 보유한다.

전형적인 실시양태에서, 항-IL-6R 항체는 100 nM 미만의 인간 IL-6 수용체 결합에 대한 K_D를 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 75 nM, 50 nM, 25 nM, 20 nM, 15 nM, 또는 10 nM 미만의 인간 IL-6 수용체 결합에 대한 K_D를 보유한다. 특별한 실시양태에서, 항-IL-6R 항체는 5 nM, 4　nM, 3 nM, 또는 2 nM 미만의 인간 IL-6 수용체 결합에 대한 K_D를 보유한다. 선택된 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 1 nM, 750 pM, 또는 500 pM 미만의 인간 IL-6 수용체 결합에 대한 K_D를 보유한다. 특이적인 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 500 pM, 400 pM, 300 pM, 200 pM, 또는 100 pM 미만의 인간 IL-6 수용체 결합에 대한 K_D를 보유한다.

전형적인 실시양태에서, 항-IL-6R 항체는 적어도 7일의 정맥 투여 후 소실 반감기를 보유한다. 특정 실시양태에서, 항-IL-6R 항체는 적어도 14일, 적어도 21일, 또는 적어도 30일의 정맥 투여 후 소실 반감기를 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 항-IL-6R 항체는 치환되지 않은 인간 IgG 불변 도메인과 비교하여 혈청 반감기를 연장하는 적어도 하나의 아미노산 치환을 보유하는 인간 IgG 불변부를 보유한다.

몇몇 실시양태에서, 항-IL-6R 항체의 소실 반감기는 인간 혈청 알부민의 FcRN 결합 특성을 이용함으로써 증가된다. 특정 실시양태에서, 상기 항체는 알부민에 접합된다(Smith et al., Bioconjug. Chem., 12: 750-756 (2001)). 몇몇 실시양태에서, 항-IL-6R 항체는 박테리아 알부민 결합 도메인에 융합된다(Stork et al., Prot. Eng. Design Science 20: 569-76 (2007)). 몇몇 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 알부민 결합 펩타이드에 융합된다(Nguygen et al., Prot Eng Design Sel 19: 291-297 (2006)). 몇몇 실시양태에서, 항-IL-6R 항체는 한 특이성은 IL-6에 대한 것이고, 한 특이성은 인간 혈청 알부민에 대한 것인 이중 특이성이다(Ablynx, WO 2006/122825 (이중특이성 나노바디)).

몇몇 실시양태에서, 항-IL-6R 항체의 소실 반감기는 퍼길화에 의해(Melmed et al., Nature Reviews Drug Discovery 7: 641-642 (2008)); HPMA 공중합체 접합에 의해(Lu et al., Nature Biotechnology 17: 1101-1104 (1999)); 덱스트란 접합에 의해(Nuclear Medicine Communications, 16: 362-369 (1995)); 호모-아미노산 중합체와의 접합(HAP; HAP화)에 의해(Schlapschy et al., Prot Eng Design Sel 20: 273-284 (2007)); 또는 폴리시알릴화에 의해(Constantinou et al., Bioconjug. Chem. 20: 924-931 (2009)) 증가된다.

2.7.2.1. 토실리주맙 및 유도체

특정 실시양태에서, 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원 결합부는 토실리주맙의 모두 6개의 CDR을 포함한다. 특별한 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합부는 토실리주맙 중쇄 V 영역 및 경쇄 V 영역을 포함한다. 특이적인 실시양태에서, 상기 항체는 전장 토실리주맙 항체이다.

다양한 실시양태에서, 항-IL-6R 항체는 토실리주맙의 유도체이다.

몇몇 실시양태에서, 상기 토실리주맙 유도체는 토실리주맙 중쇄 및/또는 경쇄 V 영역 내에 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다.

특정 실시양태에서, 상기 토실리주맙 유도체는 인간 IL-6 수용체에 대한 특이성을 유지하면서 토실리주맙 항-IL-6R 항체의 원래 V_H 및/또는 V_L에 비해 25개 미만의 아미노산 치환, 20개 미만의 아미노산 치환, 15개 미만의 아미노산 치환, 10개 미만의 아미노산 치환, 5개 미만의 아미노산 치환, 4개 미만의 아미노산 치환, 3개 미만의 아미노산 치환, 2개 미만의 아미노산 치환, 또는 1개 미만의 아미노산 치환을 포함한다.

특정 실시양태에서, 상기 토실리주맙 유도체는 토실리주맙의 V_H 및 V_L 도메인의 아미노산 서열과 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 상기 서열 동일성 %는 디폴트 파라미터를 이용하는 BLAST 알고리즘을 이용하여 결정된다.

특정 실시양태에서, 상기 토실리주맙 유도체는 CDR이 토실리주맙의 각각의 CDR의 아미노산 서열과 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 상기 서열 동일성 %는 디폴트 파라미터를 이용하는 BLAST 알고리즘을 이용하여 결정된다.

특정 실시양태에서, 상기 V_H 및/또는 V_L CDR 유도체는 하나 이상의 예측된 비필수 아미노산 잔기(즉, 인간 IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체를 위해 결정적이지 않은 아미노산 잔기)에서 보존적 아미노산 치환을 포함한다.

2.7.2.2. 사릴루맙 및 유도체

특정 실시양태에서, 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원 결합부는 사릴루맙의 모두 6개의 CDR을 포함한다. 특별한 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합부는 사릴루맙 중쇄 V 영역 및 경쇄 V 영역을 포함한다. 특이적인 실시양태에서, 상기 항체는 전장 사릴루맙 항체이다.

다양한 실시양태에서, 항-IL-6R 항체는 사릴루맙의 유도체이다.

몇몇 실시양태에서, 상기 사릴루맙 유도체는 사릴루맙 중쇄 및/또는 경쇄 V 영역 내에 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다.

특정 실시양태에서, 상기 사릴루맙 유도체는 인간 IL-6 수용체에 대한 특이성을 유지하면서 사릴루맙 항-IL-6R 항체의 원래 V_H 및/또는 V_L에 비해 25개 미만의 아미노산 치환, 20개 미만의 아미노산 치환, 15개 미만의 아미노산 치환, 10개 미만의 아미노산 치환, 5개 미만의 아미노산 치환, 4개 미만의 아미노산 치환, 3개 미만의 아미노산 치환, 2개 미만의 아미노산 치환, 또는 1개 미만의 아미노산 치환을 포함한다.

특정 실시양태에서, 상기 사릴루맙 유도체는 사릴루맙의 V_H 및 V_L 도메인의 아미노산 서열과 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 상기 서열 동일성 %는 디폴트 파라미터를 이용하는 BLAST 알고리즘을 이용하여 결정된다.

특정 실시양태에서, 상기 사릴루맙 유도체는 CDR이 사릴루맙의 각각의 CDR의 아미노산 서열과 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 상기 서열 동일성 %는 디폴트 파라미터를 이용하는 BLAST 알고리즘을 이용하여 결정된다.

2.7.2.3. 보바릴리주맙 및 유도체

특정 실시양태에서, 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원 결합부는 보바릴리주맙의 모두 6개의 CDR을 포함한다. 특별한 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합부는 보바릴리주맙 중쇄 V 영역 및 경쇄 V 영역을 포함한다. 특이적인 실시양태에서, 상기 항체는 전장 보바릴리주맙 항체이다.

다양한 실시양태에서, 항-IL-6R 항체는 보바릴리주맙의 유도체이다.

몇몇 실시양태에서, 상기 보바릴리주맙 유도체는 보바릴리주맙 중쇄 및/또는 경쇄 V 영역 내에 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다.

특정 실시양태에서, 상기 보바릴리주맙 유도체는 인간 IL-6 수용체에 대한 특이성을 유지하면서 보바릴리주맙 항-IL-6R 항체의 원래 V_H 및/또는 V_L에 비해 25개 미만의 아미노산 치환, 20개 미만의 아미노산 치환, 15개 미만의 아미노산 치환, 10개 미만의 아미노산 치환, 5개 미만의 아미노산 치환, 4개 미만의 아미노산 치환, 3개 미만의 아미노산 치환, 2개 미만의 아미노산 치환, 또는 1개 미만의 아미노산 치환을 포함한다.

특정 실시양태에서, 상기 보바릴리주맙 유도체는 보바릴리주맙의 V_H 및 V_L 도메인의 아미노산 서열과 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 상기 서열 동일성 %는 디폴트 파라미터를 이용하는 BLAST 알고리즘을 이용하여 결정된다.

특정 실시양태에서, 상기 보바릴리주맙 유도체는 CDR이 보바릴리주맙의 각각의 CDR의 아미노산 서열과 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 상기 서열 동일성 %는 디폴트 파라미터를 이용하는 BLAST 알고리즘을 이용하여 결정된다.

2.7.2.4. 다른 항-IL-6R 항체 및 유도체

특정 실시양태에서, 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원 결합부는 SA237(Roche), NI-1201(NovImmune), 및 US 2012/0225060에 기재된 항체로 구성되는 군으로부터 선택된 항체의 모두 6개의 CDR을 포함한다. 특별한 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합부는 SA237(Roche), NI-1201(NovImmune), 및 US 2012/0225060에 기재된 항체로 구성되는 군으로부터 선택된 항체의 중쇄 V 영역 및 경쇄 V 영역을 포함한다. 특이적인 실시양태에서, 상기 항체는 SA237(Roche), NI-1201(NovImmune), 및 US 2012/0225060에 기재된 항체로 구성되는 군으로부터 선택된 전장 항체이다.

다양한 실시양태에서, 상기 항-IL-6R 항체는 SA237(Roche), NI-1201(NovImmune), 및 US 2012/0225060에 기재된 항체로 구성되는 군으로부터 선택된 항체의 유도체이다.

2.7.3. 항-IL-6:IL-6R 복합체 항체

다양한 실시양태에서, IL-6 길항물질은 IL-6 및 IL-6R의 복합체에 대해 특이적인 항체이다. 특정 실시양태에서, 상기 항체는 본 출원에 그 전체 내용이 참고로 인용된 US 2011/0002936에 기재된 것들로부터 선택된 항체이다.

2.7.4. JAK 및 STAT 항체

다양한 실시양태에서, IL-6 길항물질은 JAK 신호전달 경로의 억제제이다. 몇몇 실시양태에서, JAK 억제제는 JAK-특이적 억제제이다. 몇몇 실시양태에서, JAK 억제제는 JAK3-특이적 억제제이다. 몇몇 실시양태에서, JAK 억제제는 pan-JAK 억제제이다.

특정 실시양태에서, JAK 억제제는 토파시티닙(Xeljanz), 데세르노티닙, 룩솔리티닙, 우파다시티닙, 바리시티닙, 필고티닙, 레스타우르티닙, 파크리티닙, 페피시티닙, INCB-039110, ABT-494, INCB-047986 및 AC-410으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

다양한 실시양태에서, IL-6 길항물질은 STAT3 억제제이다. 특이적인 실시양태에서, 상기 억제제는 AZD9150(AstraZeneca, Isis Pharmaceuticals)인데, STAT3 안티센스 분자이다.

2.7.5. 추가적인 IL-6 길항물질

다양한 실시양태에서, IL-6 길항물질은 길항물질 펩타이드이다.

특정 실시양태에서, IL-6 길항물질은 C326(Avidia의 IL-6 억제제이며, AMG220로도 공지됨), 또는 FE301, IL-6의 재조합 단백질 억제제(Ferring International Center S.A., Conaris Research Institute AG)이다. 몇몇 실시양태에서, 항-IL-6 길항물질은 가용성 gp130, FE301(Conaris/Ferring)이다.

2.8. 약학 조성물

본 출원에 기재된 방법에 사용된 IL-6 길항물질은 임의의 적합한 투여 경로에 의한 투여를 위해 임의의 적합한 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 적합한 투여 경로는 유리체 내, 동맥 내, 피부 내, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 비강, 비경구, 폐, 및 피하 경로를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

약학 조성물은 1종 이상의 약학적 부형제를 포함할 수 있다. 임의의 적합한 약학적 부형제가 사용될 수 있고, 당해 기술분야의 통상의 기술자는 적합한 약학적 부형제를 선택할 수 있다. 따라서, 이하 제공되는 약학적 부형제는 예시적인 의도이며, 제한적인 의미는 아니다. 추가의 약학적 부형제는 예를 들어 본 출원에 그 전체 내용이 참고로 인용된 Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al. (Eds.) 6th Ed. (2009)에 기재된 것들을 포함할 수 있다.

2.9. 투여 레지먼

IL-6 길항물질은 면역 억제를 유발하지 않으면서 염증을 감소시키기에 충분한 투여량으로 투여된다.

2.9.1. 항체, 항원 결합 단편, 펩타이드

전형적인 실시양태에서, 항체, 항원 결합 단편, 및 펩타이드 IL-6 길항물질은 비경구 투여된다.

몇몇 비경구 실시양태에서, IL-6 길항물질은 정맥 내로 투여된다. 특정 정맥 내 실시양태에서, IL-6 길항물질은 볼루스(bolus)로서 투여된다. 특정 정맥 내 실시양태에서, IL-6 길항물질은 주입물(infusion)로서 투여된다. 특정 정맥 내 실시양태에서, IL-6 길항물질은 볼루수에 이어 주입물로서 투여된다.

몇몇 비경구 실시양태에서, IL-6 길항물질은 피하 투여된다.

다양한 실시양태에서, 항체, 항원 결합 단편, 또는 펩타이드 IL-6 길항물질은 환자 체중 또는 표면적과 무관한 투여량(플랫 투여량)으로 투여된다.

몇몇 실시양태에서, 정맥 내 플랫 투여량은 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6　mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 또는 1 mg이다. 몇몇 실시양태에서, 정맥 내 플랫 투여량은 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6　mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 또는 10 mg이다. 몇몇 실시양태에서, 정맥 내 플랫 투여량은 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 또는 20 mg이다. 몇몇 실시양태에서, 정맥 내 플랫 투여량은 25 mg, 30 mg, 40 mg, 또는 50 mg이다. 몇몇 실시양태에서, 정맥 내 플랫 투여량은 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 또는 100 mg이다. 몇몇 실시양태에서, 정맥 내 플랫 투여량은 200mg, 300 mg, 400 mg, 또는 500 mg이다. 몇몇 실시양태에서, 정맥 내 플랫 투여량은 0.1-1 mg, 1-10 mg, 10-15 mg, 15-20 mg, 20-30 mg, 30-40 mg, 또는 40-50 mg이다. 몇몇 실시양태에서, 정맥 내 플랫 투여량은 1-50 mg, 50-100 mg, 또는 100 mg-500 mg이다.

몇몇 실시양태에서, 피하 플랫 투여량은 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6　mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 또는 1 mg이다. 몇몇 실시양태에서, 피하 플랫 투여량은 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6　mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 또는 10 mg이다. 몇몇 실시양태에서, 피하 플랫 투여량은 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 또는 20 mg이다. 몇몇 실시양태에서, 피하 플랫 투여량은 25 mg, 30 mg, 40 mg, 또는 50 mg이다. 몇몇 실시양태에서, 피하 플랫 투여량은 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 또는 100 mg이다. 몇몇 실시양태에서, 피하 플랫 투여량은 200 mg, 300 mg, 400 mg, 또는 500 mg이다. 몇몇 실시양태에서, 피하 플랫 투여량은 0.1-1 mg, 1-10 mg, 10-15 mg, 15-20 mg, 20-30 mg, 30-40 mg, 또는 40-50 mg이다. 몇몇 실시양태에서, 피하 플랫 투여량은 1-50 mg, 50-100 mg, 또는 100 mg-500 mg이다.

다양한 실시양태에서, 항체, 항원 결합 단편, 또는 펩타이드 IL-6 길항물질은 환자 체중 기반 투여량으로 투여된다.

몇몇 실시양태에서, 길항물질은 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.07 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.09 mg/kg 또는 0.1 mg/kg의 정맥 내 투여량으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 길항물질은 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg 또는 1.0 mg/kg의 정맥 내 투여량으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 길항물질은 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg, 4.5 mg/kg, 또는 5 mg/kg의 정맥 내 투여량으로 투여된다.

몇몇 실시양태에서, 길항물질은 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.07 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.09 mg/kg 또는 0.1 mg/kg의 피하 투여량으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 길항물질은 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg 또는 1.0 mg/kg의 피하 투여량으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 길항물질은 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg, 4.5 mg/kg, 또는 5 mg/kg의 피하 투여량으로 투여된다.

다양한 정맥 내 실시양태에서, IL-6 길항물질은 7일마다 1회, 14일마다 1회, 21일마다 1회, 28일마다 1회, 또는 월 1회 투여된다. 다양한 피하 실시양태에서, IL-6 길항물질은 14일마다 1회, 28일마다 1회, 월 1회, 2개월마다 1회, 또는 3개월마다 1회 투여된다.

2.9.2. 소분자 억제제

전형적인 실시양태에서, 저분자 JAK 억제제 및 STAT 억제제는 경구 투여된다.

다양한 실시양태에서, 상기 억제제는 0.1-1 mg, 1-10 mg, 10-20 mg, 20-30 mg, 30-40 mg, 또는 40-50 mg의 경구 투여량으로 하루 1회 또는 2회 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 억제제는 50-60 mg, 60-70 mg, 70-80 mg, 80-90 mg, 또는 90-100 mg의 경구 투여량으로 하루 1회 또는 2회 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 억제제는 0.1, 0.5, 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 mg PO의 투여량으로 하루 1회 또는 2회 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 억제제는 75 mg 또는 100 mg PO의 투여량으로 하루 1회 또는 2회 투여된다.

2.9.3. 월간 등가 투여량

전형적인 실시양태에서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량 미만인 월간 등가 투여량으로 투여된다. "월간 등가 투여량"은 투여량 및 투여 스케줄과 관계없이 1개월 당 투여된 계산된 총 투여량(calculated total dose)이다.

몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 50% 이하의 월간 등가 투여량으로 투여된다. 다양한 실시양태에서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 이하의 월간 등가 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, IL-6 길항물질은 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 45% 이하의 월간 등가 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, IL-6 길항물질은 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 40% 이하의 월간 등가 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, IL-6 길항물질은 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 30% 이하의 월간 등가 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, IL-6 길항물질은 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 25% 이하의 월간 등가 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, IL-6 길항물질은 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 20% 이하의 월간 등가 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, IL-6 길항물질은 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 15% 이하의 월간 등가 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, IL-6 길항물질은 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 10% 이하의 월간 등가 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, IL-6 길항물질은 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 5% 이하의 월간 등가 투여량으로 투여된다.

다양한 실시양태에서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 약 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5%의 월간 등가 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, IL-6 길항물질은 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 약 50%의 월간 등가 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, IL-6 길항물질은 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 약 40%의 월간 등가 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, IL-6 길항물질은 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 약 30%의 월간 등가 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, IL-6 길항물질은 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 약 25%의 월간 등가 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, IL-6 길항물질은 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 약 20%의 월간 등가 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, IL-6 길항물질은 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 약 15%의 월간 등가 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, IL-6 길항물질은 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 약 10%의 월간 등가 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, IL-6 길항물질은 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 약 5%의 월간 등가 투여량으로 투여된다.

몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 COR-001 항체이다. 다양한 실시양태에서, COR-001은 0.5-50 mg, 예를 들어 0.5-1 mg, 0.5-2 mg, 0.5-5 mg, 0.5-10 mg, 0.5-20 mg, 0.5-30 mg, 0.5-40 mg, 1-2 mg, 1-5 mg, 1-10 mg, 1-20 mg, 1-30 mg, 1-40 mg, 1-50 mg, 2-5 mg, 2-10 mg, 2-20 mg, 2-30 mg, 2-40 mg, 2-50 mg, 5-10 mg, 5-20 mg, 5-30 mg, 5-40 mg, 5-50 mg, 10-20 mg, 10-30 mg, 10-40 mg, 10-50 mg, 20-30 mg, 20-40 mg, 20-50 mg, 30-40 mg, 30-50 mg, 또는 40-50 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, COR-001은 2-40 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다.

다양한 실시양태에서, COR-001은 약 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 또는 50 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 1 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 2 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 3 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 4 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 5 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 6 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 10 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 12 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 15 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 20 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 40 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다.

다양한 실시양태에서, COR-001은 1-100 mg, 예를 들어 1-2 mg, 1-5 mg, 1-10 mg, 1-20 mg, 1-30 mg, 1-40 mg, 1-50 mg, 1-70 mg, 1-100 mg, 2-5 mg, 2-10 mg, 2-20 mg, 2-30 mg, 2-40 mg, 2-50 mg, 2-70 mg, 2-100 mg, 3-5 mg, 3-10 mg, 3-20 mg, 3-30 mg, 3-40 mg, 3-50 mg, 3-70 mg, 3-100 mg, 5-10 mg, 5-20 mg, 5-30 mg, 5-40 mg, 5-50 mg, 5-70 mg, 5-100 mg, 10-20 mg, 10-30 mg, 10-40 mg, 10-50 mg, 10-70 mg, 10-100 mg, 20-30 mg, 20-40 mg, 20-50 mg, 20-70 mg, 20-100 mg, 30-40 mg, 30-50 mg, 30-70 mg, 30-100 mg, 또는 40-100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, COR-001은 3-70 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다.

다양한 실시양태에서, COR-001은 약 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 70 mg, 또는 100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 1 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 2 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 3 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 4 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 5 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 6 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 10 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 12 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 15 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 17 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 20 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 35 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 40 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 70 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, COR-001은 약 100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다.

몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 실툭시맙이다. 다양한 실시양태에서, 실툭시맙은 10-500 mg, 예를 들어 10-20 mg, 10-30 mg, 10-40 mg, 10-50 mg, 10-100 mg, 10-150 mg, 10-200 mg, 10-300 mg, 10-400 mg, 20-30 mg, 20-40 mg, 20-50 mg, 20-100 mg, 20-150 mg, 20-200 mg, 20-300 mg, 20-400 mg, 20-500 mg, 30-40 mg, 30-50 mg, 30-100 mg, 30-150 mg, 30-200 mg, 30-300 mg, 30-400 mg, 30-500 mg, 40-50 mg, 40-100 mg, 40-150 mg, 40-200 mg, 40-250 mg, 40-300 mg, 40-400 mg, 40-500 mg, 50-100 mg, 50-150 mg, 50-200 mg, 50-300 mg, 50-400 mg, 50-500 mg, 100-150 mg, 100-200 mg, 100-300 mg, 100-400 mg, 100-500 mg, 150-200 mg, 150-300 mg, 150-400 mg, 150-500 mg, 200-300 mg, 200-400 mg, 200-500 mg, 300-400 mg, 300-500 mg, 또는 400-500 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 실툭시맙은 50-500 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 다양한 실시양태에서, 실툭시맙은 약 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 또는 500 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 실툭시맙은 약 50 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 실툭시맙은 약 100 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 실툭시맙은 약 150 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 실툭시맙은 약 200 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 실툭시맙은 약 300 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 실툭시맙은 약 500 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다.

다양한 실시양태에서, 실툭시맙은 50-1000 mg, 예를 들어 50-80 mg, 50-100 mg, 50-160 mg, 50-200 mg, 50-240 mg, 50-320 mg, 50-480 mg, 50-800 mg, 80-100 mg, 80-160 mg, 80-200 mg, 80-240 mg, 80-320 mg, 80-480 mg, 80-800 mg, 80-1000 mg, 100-160 mg, 100-200 mg, 100-240 mg, 100-320 mg, 100-480 mg, 100-800 mg, 100-1000 mg, 160-200 mg, 160-240 mg, 160-320 mg, 160-480 mg, 160-800 mg, 160-1000 mg, 200-240 mg, 200-320 mg, 200-480 mg, 200-800 mg, 200-1000 mg, 240-320 mg, 240-480 mg, 240-800 mg, 240-1000 mg, 320-480 mg, 320-800 mg, 320-1000 mg, 480-800 mg, 480-1000 mg, 또는 800-1000 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 실툭시맙은 80-800 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 다양한 실시양태에서, 실툭시맙은 약 50 mg, 80 mg, 100 mg, 160 mg, 240 mg, 320 mg, 480 mg, 800 mg, 또는 1000 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 실툭시맙은 약 50 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 실툭시맙은 약 80 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 실툭시맙은 약 100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 실툭시맙은 약 160 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 실툭시맙은 약 240 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 실툭시맙은 약 320 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 실툭시맙은 약 480 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 실툭시맙은 약 800 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 실툭시맙은 약 1000 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다.

몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 게릴림주맙이다. 다양한 실시양태에서, 게릴림주맙은 0.05-2 mg, 예를 들어 0.05-0.075 mg, 0.05-0.1 mg, 0.05-0.12 mg, 0.05-0.3 mg, 0.05-0.6 mg, 0.05-0.9 mg, 0.05-1.8 mg, 0.075-0.1 mg, 0.075-0.12 mg, 0.075-0.3 mg, 0.075-0.6 mg, 0.075-0.9 mg, 0.075-1.8 mg, 0.075-2 mg, 0.1-0.12 mg, 0.1-0.3 mg, 0.1-0.6 mg, 0.1-0.9 mg, 0.1-1.8 mg, 0.1-2 mg, 0.12-0.3 mg, 0.12-0.6 mg, 0.12-0.9 mg, 0.12-1.8 mg, 0.12-2 mg, 0.3-0.6 mg, 0.3-0.9 mg, 0.3-1.8 mg, 0.3-2 mg, 0.6-0.9 mg, 0.6-1.8 mg, 0.6-2 mg, 0.9-1.8 mg, 0.9-2 mg, 또는 1.8-2 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 게릴림주맙은 0.075-1.8 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 다양한 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 0.05 mg, 0.075 mg, 0.1 mg, 0.12 mg, 0.3 mg, 0.6 mg, 0.9 mg, 1.8 mg, 또는 2 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 0.05 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 0.075 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 0.1 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 0.12 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 0.3 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 0.6 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 0.9 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 1.8 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 2 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다.

다양한 실시양태에서, 게릴림주맙은 0.1-5 mg, 예를 들어 0.1-0.125 mg, 0.1-0.15 mg, 0.1-0.2 mg, 0.1-0.5 mg, 0.1-1 mg, 0.1-1.5 mg, 0.1-2 mg, 0.1-3 mg, 0.1-4 mg, 0.125-0.15 mg, 0.125-0.2 mg, 0.125-0.5 mg, 0.125-1 mg, 0.125-1.5 mg, 0.125-2 mg, 0.125-3 mg, 0.125-4 mg, 0.125-5 mg, 0.15-0.2 mg, 0.15-0.5 mg, 0.15-1 mg, 0.15-1.5 mg, 0.15-2 mg, 0.15-3 mg, 0.15-4 mg, 0.15-5 mg, 0.2-0.5 mg, 0.2-1 mg, 0.2-1.5 mg, 0.2-2 mg, 0.2-3 mg, 0.2-4 mg, 0.2-5 mg, 0.5-1 mg, 0.5-1.5 mg, 0.5-2 mg, 0.5-3 mg, 0.5-4 mg, 0.5-5 mg, 1-1.5 mg, 1-2 mg, 1-3 mg, 1-4 mg, 1-5 mg, 1.5-2 mg, 1.5-3 mg, 1.5-4 mg, 1.5-5 mg, 2-3 mg, 2-4 mg, 2-5 mg, 3-4 mg, 3-5 mg, 또는 4-5 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 게릴림주맙은 0.125-3 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 다양한 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 0.1 mg, 0.125 mg, 0.15 mg, 0.2 mg, 0.5 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 또는 5 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 0.125 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 0.2 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 0.5 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 1 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 1.5 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 게릴림주맙은 약 3 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다.

몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 시루쿠맙이다. 다양한 실시양태에서, 시루쿠맙은 1-80 mg, 예를 들어 1-1.5 mg, 1-3 mg, 1-6 mg, 1-12 mg, 1-36 mg, 1-60 mg, 1.5-3 mg, 1.5-6 mg, 1.5-12 mg, 1.5-36 mg, 1.5-60 mg, 1.5-80 mg, 3-6 mg, 3-12 mg, 3-36 mg, 3-60 mg, 3-80 mg, 6-12 mg, 6-36 mg, 6-60 mg, 6-80 mg, 12-36 mg, 12-60 mg, 12-80 mg, 36-60 mg, 36-80 mg, 또는 60-80 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 시루쿠맙은 1.5-60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 다양한 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 1 mg, 1.5 mg, 3 mg, 6 mg, 12 mg, 36 mg, 60 mg, 또는 80 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 1 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 1.5 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 3 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 6 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 12 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 36 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 80 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다.

다양한 실시양태에서, 시루쿠맙은 1-100 mg, 예를 들어 1-2.5 mg, 1-5 mg, 1-10 mg, 1-20 mg, 1-30 mg, 1-40 mg, 1-50 mg, 1-60 mg, 2.5-5 mg, 2.5-10 mg, 2.5-20 mg, 2.5-30 mg, 2.5-40 mg, 2.5-50 mg, 2.5-60 mg, 2.5-100 mg, 5-10 mg, 5-20 mg, 5-30 mg, 5-40 mg, 5-50 mg, 5-60 mg, 5-100 mg, 10-20 mg, 10-30 mg, 10-40 mg, 10-50 mg, 10-60 mg, 10-100 mg, 20-30 mg, 20-40 mg, 20-50 mg, 20-60 mg, 20-100 mg, 30-40 mg, 30-50 mg, 30-60 mg, 30-100 mg, 40-50 mg, 40-60 mg, 40-100 mg, 50-60 mg, 50-100 mg, 또는 60-100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 시루쿠맙은 2.5-100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 다양한 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 또는 100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 2.5 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 5 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 10 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 20 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 60 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 시루쿠맙은 약 100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다.

몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 클라자키주맙이다. 다양한 실시양태에서, 클라자키주맙은 1-80 mg, 예를 들어 1-3 mg, 1-6 mg, 1-12 mg, 1-24 mg, 1-36 mg, 1-60 mg, 3-6 mg, 3-12 mg, 3-24 mg, 3-36 mg, 3-60 mg, 3-80 mg, 6-12 mg, 6-24 mg, 6-36 mg, 6-60 mg, 6-80 mg, 12-24 mg, 12-36 mg, 12-60 mg, 12-80 mg, 24-36 mg, 24-60 mg, 24-80 mg, 36-60 mg, 36-80 mg, 또는 60-80 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 클라자키주맙은 3-60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 다양한 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 1 mg, 3 mg, 6 mg, 12 mg, 24 mg, 36 mg, 60 mg 또는 80 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 1 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 3 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 6 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 12 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 24 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 36 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 80 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다.

다양한 실시양태에서, 클라자키주맙은 1-100 mg, 예를 들어 1-2 mg, 1-5 mg, 1-10 mg, 1-20 mg, 1-30 mg, 1-40 mg, 1-50 mg, 1-60 mg, 2-5 mg, 2-10 mg, 2-20 mg, 2-30 mg, 2-40 mg, 2-50 mg, 2-60 mg, 2-100 mg, 5-10 mg, 5-20 mg, 5-30 mg, 5-40 mg, 5-50 mg, 5-60 mg, 5-100 mg, 10-20 mg, 10-30 mg, 10-40 mg, 10-50 mg, 10-60 mg, 10-100 mg, 20-30 mg, 20-40 mg, 20-50 mg, 20-60 mg, 20-100 mg, 30-40 mg, 30-50 mg, 30-60 mg, 30-100 mg, 40-50 mg, 40-60 mg, 40-100 mg, 50-60 mg, 50-100 mg, 또는 60-100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 클라자키주맙은 5-100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 다양한 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 또는 100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 5 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 10 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 20 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 40 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 60 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 클라자키주맙은 약 100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다.

몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 올로키주맙이다. 다양한 실시양태에서, 올로키주맙은 1-80 mg, 예를 들어 1-1.8 mg, 1-3.6 mg, 1-9 mg, 1-18 mg, 1-45 mg, 1-60 mg, 1.8-3.6 mg, 1.8-9 mg, 1.8-18 mg, 1.8-45 mg, 1.8-60 mg, 1.8-80 mg, 3.6-9 mg, 3.6-18 mg, 3.6-45 mg, 3.6-60 mg, 3.6-80 mg, 9-18 mg, 9-45 mg, 9-60 mg, 9-80 mg, 18-45 mg, 18-60 mg, 18-80 mg, 45-60 mg, 45-80 mg, 또는 60-80 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 올로키주맙은 1.8-60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 다양한 실시양태에서, 올로키주맙은 약 1 mg, 1.8 mg, 3.6 mg, 9 mg, 18 mg이다. 45 mg, 60 mg, 또는 80 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 올로키주맙은 약 1 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 올로키주맙은 약 1.8 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 올로키주맙은 약 3.6 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 올로키주맙은 약 9 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 올로키주맙은 약 18 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 올로키주맙은 약 45 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 올로키주맙은 약 60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 올로키주맙은 약 80 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다.

다양한 실시양태에서, 올로키주맙은 1-100 mg, 예를 들어 1-3 mg, 1-6 mg, 1-10 mg, 1-15 mg, 1-20 mg, 1-30 mg, 1-50 mg, 1-72 mg, 3-6 mg, 3-10 mg, 3-15 mg, 3-20 mg, 3-30 mg, 3-50 mg, 3-72 mg, 3-100 mg, 6-10 mg, 6-15 mg, 6-20 mg, 6-30 mg, 6-50 mg, 6-72 mg, 6-100 mg, 10-15 mg, 10-20 mg, 10-30 mg, 10-50 mg, 10-72 mg, 10-100 mg, 15-20 mg, 15-30 mg, 15-50 mg, 15-72 mg, 15-100 mg, 20-30 mg, 20-50 mg, 20-72 mg, 20-100 mg, 30-50 mg, 30-72 mg, 30-100 mg, 50-72 mg, 50-100 mg, 또는 72-100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 올로키주맙은 3-100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 다양한 실시양태에서, 올로키주맙은 약 1 mg, 3 mg, 6 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 50 mg, 72 mg, 또는 100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 올로키주맙은 약 3 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 올로키주맙은 약 6 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 올로키주맙은 약 15 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 올로키주맙은 약 30 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 올로키주맙은 약 72 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 올로키주맙은 약 100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다.

몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 토실리주맙이다. 다양한 실시양태에서, 토실리주맙은 10-500 mg, 예를 들어 10-20 mg, 10-50 mg, 10-100 mg, 10-150 mg, 10-200 mg, 10-250 mg, 10-300 mg, 10-350 mg, 10-400 mg, 20-50 mg, 20-100 mg, 20-150 mg, 20-200 mg, 20-250 mg, 20-300 mg, 20-350 mg, 20-400 mg, 20-500 mg, 50-100 mg, 50-150 mg, 50-200 mg, 50-250 mg, 50-300 mg, 50-350 mg, 50-400 mg, 50-500 mg, 100-150 mg, 100-200 mg, 100-250 mg, 100-300 mg, 100-350 mg, 100-400 mg, 100-500 mg, 150-200 mg, 150-250 mg, 150-300 mg, 150-350 mg, 150-400 mg, 150-500 mg, 200-250 mg, 200-300 mg, 200-350 mg, 200-400 mg, 200-500 mg, 250-300 mg, 250-350 mg, 250-400 mg, 250-500 mg, 300-350 mg, 300-400 mg, 300-500 mg, 350-400 mg, 350-500 mg, 또는 400-500 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 토실리주맙은 50-500 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 다양한 실시양태에서, 토실리주맙은 약 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 또는 500 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 토실리주맙은 약 50 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 토실리주맙은 약 100 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 토실리주맙은 약 150 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 토실리주맙은 약 250 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 토실리주맙은 약 350 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 토실리주맙은 약 500 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다.

다양한 실시양태에서, 토실리주맙은 50-1000 mg, 예를 들어 50-80 mg, 50-160 mg, 50-240 mg, 50-400 mg, 50-560 mg, 50-800 mg, 80-160 mg, 80-240 mg, 80-400 mg, 80-560 mg, 80-800 mg, 80-1000 mg, 160-240 mg, 160-400 mg, 160-560, 160-800 mg, 160-1000 mg, 240-400 mg, 240-560 mg, 240-800 mg, 240-1000 mg, 400-560 mg, 400-800 mg, 400-1000 mg, 560-800 mg, 560-1000 mg, 또는 800-100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 토실리주맙은 80-800 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 다양한 실시양태에서, 토실리주맙은 약 50 mg, 80 mg, 160 mg, 240 mg, 400 mg, 560 mg, 800 mg, 또는 1000 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 토실리주맙은 약 50 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 토실리주맙은 약 80 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 토실리주맙은 약 160 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 토실리주맙은 약 240 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 토실리주맙은 약 400 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 토실리주맙은 약 560 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 토실리주맙은 약 800 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 토실리주맙은 약 1000 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다.

몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 사릴루맙이다. 다양한 실시양태에서, 사릴루맙은 10-150 mg, 예를 들어 10-12 mg, 10-24 mg, 10-48 mg, 10-60 mg, 10-72 mg, 10-120 mg, 12-24 mg, 12-48 mg, 12-60 mg, 12-72 mg, 12-120 mg, 12-150 mg, 24-48 mg, 24-60 mg, 24-72 mg, 24-120 mg, 24-150 mg, 48-60 mg, 48-72 mg, 48-120 mg, 48-150 mg, 60-72 mg, 60-120 mg, 60-150 mg, 72-120 mg, 72-150 mg, 또는 120-150 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 사릴루맙은 12-120 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 다양한 실시양태에서, 사릴루맙은 10 mg, 12 mg, 24 mg, 48 mg, 60 mg, 72 mg, 120 mg, 또는 150 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 사릴루맙은 10 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 사릴루맙은 12 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 사릴루맙은 24 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 사릴루맙은 48 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 사릴루맙은 60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 사릴루맙은 72 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 사릴루맙은 120 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 사릴루맙은 150 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다.

다양한 실시양태에서, 사릴루맙은 10-200 mg, 예를 들어 10-20 mg, 10-40 mg, 10-60 mg, 10-80 mg, 10-100 mg, 10-120 mg, 20-40 mg, 20-60 mg, 20-80 mg, 20-100 mg, 20-120 mg, 20-200 mg, 40-60 mg, 40-80 mg, 40-100 mg, 40-120 mg, 40-200 mg, 60-80 mg, 60-100 mg, 60-120 mg, mg, 60-200 mg, 80-100 mg, 80-120 mg, 80-200 mg, 100-120 mg, 100-200 mg, 또는 120-200 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 사릴루맙은 20-200 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 다양한 실시양태에서, 사릴루맙은 약 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 또는 200 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 사릴루맙은 약 20 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 사릴루맙은 약 40 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 사릴루맙은 약 80 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 사릴루맙은 약 100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 사릴루맙은 약 120 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 사릴루맙은 약 200 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다.

몇몇 실시양태에서, IL-6 길항물질은 보바릴리주맙이다. 다양한 실시양태에서, 보바릴리주맙은 2-150 mg, 예를 들어 2-4 mg, 2-6 mg, 2-30 mg, 2-60 mg, 2-84 mg, 2-120 mg, 4-6 mg, 4-30 mg, 4-60 mg, 4-84 mg, 4-120 mg, 4-150 mg, 6-30 mg, 6-60 mg, 6-84 mg, 6-120 mg, 6-150 mg, 30-60 mg, 30-84 mg, 30-120 mg, 30-150 mg, 60-84 mg, 60-120 mg, 60-150 mg, 84-120 mg, 84-150 mg, 또는 120-150 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 보바릴리주맙은 4-120 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 다양한 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 2 mg, 4 mg, 6 mg, 30 mg, 60 mg, 84 mg, 120 mg, 또는 150 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 2 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 4 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 6 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 30 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 84 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 120 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다. 특정 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 150 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여된다.

다양한 실시양태에서, 보바릴리주맙은 5-200 mg, 예를 들어 5-7 mg, 5-10 mg, 5-20 mg, 5-50 mg, 5-70 mg, 5-100 mg, 5-140 mg, 7-10 mg, 7-20 mg, 7-50 mg, 7-70 mg, 7-100 mg, 7-140 mg, 7-200 mg, 10-20 mg, 10-50 mg, 10-70 mg, 10-100 mg, 10-140 mg, 10-200 mg, 20-50 mg, 20-70 mg, 20-100 mg, 20-140 mg, 20-200 mg, 50-70 mg, 50-100 mg, 50-140 mg, 50-200 mg, 70-100 mg, 70-140 mg, 70-200 mg, 100-140 mg, 100-200 mg, 또는 140-200 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 보바릴리주맙은 7-200 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 다양한 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 5 mg, 7 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 140 mg, 또는 200 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 7 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 10 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 50 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 140 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, 보바릴리주맙은 약 200 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여된다.

3. 실시예

후술하는 실시예는 예증 및 예시로 제공되며, 제한의 의미는 아니다.

3.1. 실시예 1: 1/2상 임상 연구

1/2상 임상 연구는 COR-001의 다중 IV 투여량의 안전성, 약물동태학, 및 약력학을 평가하기 위해 수행되었다.

3.1.1. 약품(COR-001)

COR-001은 인간 IgG1, 인터류킨-6(IL-6)에 대해 유도된 카파 항체이다. COR-001은 그의 Fc 영역에 "YTE" 돌연변이를 보유한다. COR-001의 서열 및 다른 특징은 상기 챕터 2.7.1.1에 기재되어 있다.

3.1.2. 연구 디자인

상기 연구는 COR-001(MEDI5117) 또는 혈액투석 환자의 연속하는 코호트에 투여된 플라시보의 다중 투여량의 안전성, 약물동태학, 및 약력학을 평가하기 위해 디자인된 무작위 이중맹검 플라시보-대조 시험이었다.

중요한 포함 기준은 혈액투석 중인 5기 만성 신장병(CKD-5), TMPRSS6 736A 유전형(주 대립유전자)에 대해 양성, 4 pg/mL 초과의 IL-6 레벨, 및 8 초과의 적혈구조혈성 저항 지수를 포함한다.

혈액투석 환자는 각각의 투여 코호트 내에서 COR-001 또는 플라시보로 무작위화되었다. 이전 코호트에서 연구된 것보다 더 높은 투여량으로 개시되는 경우, 그 코호트(COR-001 또는 플라시보에 대해 1:1로 무작위화됨)에서 최초 2명(센티넬)의 환자가 먼저 무작위화되었고, 나머지 환자들은 7:1의 COR-001 대 플라시보 비유로 적어도 48 시간 이후에 무작위화되었다. COR-001 vs. 플라시보를 이용하여 치료된 환자의 최종 비율은 환자 10명의 각각의 코호트에서 8:2였다. 최대 허용 용량(MTD) 평가는 1주차부터 3주차까지의 안전성 데이터를 기초로 이루어졌다. 코호트에서 8명의 진행중인 환자 중 2명을 초과하는 환자가 용량 제한 독성반응(DLT)을 경험한 경우, 상기 MTD는 초과되는 것으로 간주되었다.

투여량 증가 스킴은 도 1에 나타낸다. COR-001은 정맥 내 주입물로서 투여되었고, 투석 치료의 마지막 1 시간 이전의 임의 시기에 투여 개시되었다. COR-001 투여 레지먼은 하기 표 1에 나타낸다.

개별적인 환자에 대한 전체 연구 지속기간은 최대 4주의 스크리닝 기간을 제외하고 대략 9개월이었다. 도 2에서 확인되는 바와 같이, 상기 연구는 12주의 치료 기간(1주차부터 12주차), 12주의 안전성 추적 기간(13주차부터 24주차), 및 10주의 연장 추적 기간(25주차 내지 35주차)을 포함하였다.

중간 연구-수집된 데이터는 기술 통계학을 이용하여 적절한 분석 집단에 대해 치료 그룹에 의해 요약되었다. 연속 변수에 대한 기술 통계학은 환자(들)의 수, 평균, 표준 편차(SD), 중앙값, 사분위수(Q1 및 Q3), 최소(min) 및 최대(max) 값을 포함하였다.

상기 연구 중 고민감성 C 반응성 단백질(haCRP)에서의 변화, 절대 호중구 수(ANC), 리포단백질(a) 레벨, LDL 레벨, 헤모글로빈, 트랜스페린 포화(TSAT), 알부민, 적혈구조혈성 저항 지수(ERI), 핸드그립(handgrip), NT-프로BNP, 및 심장 MRI가 기록되었다.

3.1.3. 임상 데이터의 분석

분석은 C 반응성 단백질(CRP)에 대한 COR-001의 효과, 헤모글로빈 레벨에 대한 COR-001의 효과, 다양한 심장 파라미터에 대한 COR-001의 효과, 및 호중구 및 혈소판의 레벨에 대한 COR-001의 효과를 결정하기 위해 수행되었다.

C 반응성 단백질(CRP)은 염증의 마커이다. CRP 레벨은 염증에 대한 반응으로 증가되고, hsCRP(고민감성 C 반응성 단백질) 테스트를 이용하여 측정될 수 있다. hsCRP 레벨은 각각 플라시보 치료된, 2 mg 투여 레지먼, 6 mg 투여 레지먼, 및 20 mg 투여 레지먼 그룹 각각의 환자에서 치료 기간 및 안전성 추적 기간에 걸쳐 측정되었다.

12주차에 치료 후 평균 hsCRP < 2 mg/L를 보유하는 환자의 백분율은 플라시보 그룹에서의 14%와 비교하여, 2 mg 투여 레지먼, 6 mg 투여 레지먼, 및 20 mg 투여 레지먼 그룹에서 각각 44%, 62%, 및 85%였다. hsCRP 반응자 분석은 COR-001(항-IL-6)가 CANTOS 시험에서 카나키누맙(항-IL1β)에 대해 보고된 것보다 hsCRP에 대해 더 뛰어난 효과를 보유함을 나타낸다. 20 mg 및 6 mg의 IV 투여량으로 COR-001을 투여한 투석 중인 5기 만성 신장병 환자의 hsCRP 반응자 비율(도 3a)은 CANTOS 시험에서 등가 투여량으로 카나키누맙을 투여한 경우의 hsCRP 반응자 비율보다 더 높았다(도 3b). CRP에 대해 COR-001의 생체 내 IC50(베이스라인 CRP의 50% 감소)는 206　ng/mL이다.

COR-001은 빈혈의 일차 지표인 헤모글로빈 레벨을 개선시켰다. 헤모글로빈 반응자 분석은 COR-001 치료의 투여량 의존성 헤모글로빈 반응자 비율을 나타냈다(도 4).

심부전의 다양한 바이오마커에 대한 COR-001의 효과가 결정되었다. 도 5에서 확인되는 바와 같이, COR-001은 뇌 나트륨이뇨 펩타이드의 N-말단 프로호르몬(NT-프로BNP)의 레벨을 감소시켰다. 상기 결과는 COR-001 치료가 심부전을 감소시킬 수 있음을 나타낸다.

일반적으로 항염증 요법 및 구체적으로 IL-6 억제 요법은 면역 억제를 유발하는 위험을 생성시킴으로써 감염, 종종 자연적으로 심각한 감염의 발생을 촉진한다. 면역 억제는 호중구 수에 의해 측정될 수 있다. 호중구 수에 대한 COR-001의 효과가 결정되었다.

놀랍게도, hsCRP 레벨에 의해 측정된 바와 같이(도 3a), 염증의 현저한 감소에도 불구하고, COR-001을 이용하여 치료된 환자의 절대 호중구 수는 정상 수준 이하로 감소되지 않았다. 치료 중 기회 감염은 관찰되지 않았다. 도 6a에서 확인되는 바와 같이, 2.0x10⁹/L 미만의 절대 호중구 수를 보유하는 환자의 백분율은 플라시보 그룹과 비교하여 모든 테스트된 투여량에서 COR-001을 이용하여 증가되지 않았다. 모든 테스트된 투여량에서 COR-001을 이용하여 치료된 모든 환자는 1.5x10⁹/L 초과의 절대 호중구 수를 보유하였다. 호중구 수에 대한 COR-001의 생체 내 IC50(베이스라인 호중구 수의 50% 감소)는 5540　ng/mL이다.

100x10⁹/L 미만의 혈소판 수를 보유하는 환자의 백분율은 COR-001을 이용하는 모든 테스트된 투여량의 경우 30% 미만이었다(도 6b). 혈소판 수에 대한 COR-001의 생체 내 IC50(베이스라인 혈소판 수의 50% 감소)는 13800　ng/mL이다.

요약하면, 상기 임상 데이터는 2 mg, 6 mg, 및 20 mg 투여량의 COR-001 치료는 투석 중인 5기 신장병(CKD)을 보유하는 환자에서 면역 억제를 유도하지 않으면서 염증을 감소시킬 수 있는 반면, 절대 호중구 수는 COR-001을 이용하여 치료된 환자에서 유의적으로 감소되지 않았음을 나타낸다.

COR-001의 투여는 투여량 의존적으로 CRP를 감소시켰다. 아울러, COR-001은 이들 환자에서 헤모글로빈을 증가시켰다. COR-001은 심부전의 바이오마커 NT-프로BNP를 감소시켰다.

4. 참고 인용

본 출원에서 인용된 모든 간행물, 특허, 특허출원 및 기타 문서는 각각의 개별적인 간행물, 특허, 특허출원 또는 기타 문서가 모든 목적을 위해 참고로 인용되는 것으로 개별적으로 언급되는 경우와 동일한 정도로 본 출원에 참고로 인용된다.

5. 균등물

다양한 특이적인 실시양태가 예시되고 기재되었지만, 본 명세서는 제한적인 것은 아니다. 본 발명(들)의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변화가 가능할 것이라고 생각된다. 다수의 변경은 본 명세서의 검토 시 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 명백하게 될 것이다.

SEQUENCE LISTING <110> CORVIDIA THERAPEUTICS, INC. <120> METHODS FOR TREATING IL-6 MEDIATED INFLAMMATION WITHOUT IMMUNOSUPPRESSION <130> 32601-38802 (013WO) <140> PCT/US2019/012430 <141> 2019-01-04 <150> 62/614,134 <151> 2018-01-05 <160> 14 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 277 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Cys Val Gly Ala Arg Arg Leu Gly Arg Gly Pro Cys Ala Ala Leu 1 5 10 15 Leu Leu Leu Gly Leu Gly Leu Ser Thr Val Thr Gly Leu His Cys Val 20 25 30 Gly Asp Thr Tyr Pro Ser Asn Asp Arg Cys Cys His Glu Cys Arg Pro 35 40 45 Gly Asn Gly Met Val Ser Arg Cys Ser Arg Ser Gln Asn Thr Val Cys 50 55 60 Arg Pro Cys Gly Pro Gly Phe Tyr Asn Asp Val Val Ser Ser Lys Pro 65 70 75 80 Cys Lys Pro Cys Thr Trp Cys Asn Leu Arg Ser Gly Ser Glu Arg Lys 85 90 95 Gln Leu Cys Thr Ala Thr Gln Asp Thr Val Cys Arg Cys Arg Ala Gly 100 105 110 Thr Gln Pro Leu Asp Ser Tyr Lys Pro Gly Val Asp Cys Ala Pro Cys 115 120 125 Pro Pro Gly His Phe Ser Pro Gly Asp Asn Gln Ala Cys Lys Pro Trp 130 135 140 Thr Asn 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 10 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 11 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 11 Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser 1 5 <210> 12 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 12 Gln Gln Ser Trp Leu Gly Gly Ser 1 5 <210> 13 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 13 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asp Leu Tyr Tyr Tyr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Asp Ile Ser Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 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Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 14 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 14 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Trp Leu Gly Gly Ser 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims

면역 억제를 유발하지 않으면서 염증을 감소시키기에 충분한 투여량으로 IL-6 매개 염증을 보유하는 환자에게 IL-6 길항물질을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 IL-6 매개 염증을 치료하기 위한 방법.
제1항에 있어서, 환자는 상승된 치료 전 C 반응성 단백질(CRP) 레벨을 갖는 것인 방법.
제2항에 있어서, 환자의 치료 전 CRP 레벨은 적어도 2 mg/L인 방법.
제3항에 있어서, 환자의 치료 전 CRP 레벨은 적어도 4 mg/L인 방법.
제4항에 있어서, 환자의 치료 전 CRP 레벨은 적어도 6 mg/L인 방법.
제5항에 있어서, 환자의 치료 전 CRP 레벨은 적어도 10 mg/L인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 상승된 치료 전 혈청 IL-6 레벨을 갖는 것인 방법.
제7항에 있어서, 환자의 치료 전 혈청 IL-6 레벨은 적어도 2 pg/mL인 방법.
제8항에 있어서, 환자의 치료 전 혈청 IL-6 레벨은 적어도 4 pg/mL인 방법.
제9항에 있어서, 환자의 치료 전 혈청 IL-6 레벨은 적어도 5 pg/mL인 방법.
제10항에 있어서, 환자의 치료 전 혈청 IL-6 레벨은 적어도 10 pg/mL인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 염증은 C 반응성 단백질(CRP)의 레벨에 의해 측정되는 것인 방법.
제12항에 있어서, 치료 후 CRP 레벨은 2 mg/L 이하인 방법.
제13항에 있어서, 치료 후 CRP 레벨은 1 mg/L 이하인 방법.
제12항에 있어서, CRP 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 50% 감소되는 것인 방법.
제15항에 있어서, CRP 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 70% 감소되는 것인 방법.
제16항에 있어서, CRP 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 80% 감소되는 것인 방법.
제17항에 있어서, CRP 레벨은 치료 전 레벨과 비교하여 적어도 90% 감소되는 것인 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 억제는 절대 호중구 수(ANC)에 의해 측정되는 것인 방법.
제19항에 있어서, 치료 후 ANC는 적어도 500 세포/μL인 방법.
제20항에 있어서, 치료 후 ANC는 적어도 1000 세포/μL인 방법.
제21항에 있어서, 치료 후 ANC는 적어도 1500 세포/μL인 방법.
제21항에 있어서, 치료 후 ANC는 적어도 2000 세포/μL인 방법.
제19항에 있어서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 2000 세포/μL 이하 감소되는 것인 방법.
제24항에 있어서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 1500 세포/μL 이하 감소되는 것인 방법.
제25항에 있어서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 1000 세포/μL 이하 감소되는 것인 방법.
제26항에 있어서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 500 세포/μL 이하 감소되는 것인 방법.
제19항에 있어서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 50% 이하 감소되는 것인 방법.
제28항에 있어서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 40% 이하 감소되는 것인 방법.
제29항에 있어서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 30% 이하 감소되는 것인 방법.
제30항에 있어서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 20% 이하 감소되는 것인 방법.
제31항에 있어서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 10% 이하 감소되는 것인 방법.
제19항에 있어서, ANC는 치료 전 레벨과 비교하여 감소되지 않는 것인 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 30% 이하인 월간 등가 투여량으로 투여되는 것인 방법.
제34항에 있어서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 20% 이하인 월간 등가 투여량으로 투여되는 것인 방법.
제35항에 있어서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 10% 이하인 월간 등가 투여량으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 약 25%인 월간 등가 투여량으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 약 20%인 월간 등가 투여량으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 약 15%인 월간 등가 투여량으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 약 10%인 월간 등가 투여량으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 약 5%인 월간 등가 투여량으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, IL-6 길항물질은 항-IL-6 항체인 방법.
제42항에 있어서, 항-IL-6 항체는 COR-001인 방법.
제43항에 있어서, COR-001은 2-40 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제43항에 있어서, COR-001은 약 2 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제43항에 있어서, COR-001은 약 4 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제43항에 있어서, COR-001은 약 6 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제43항에 있어서, COR-001은 약 10 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제43항에 있어서, COR-001은 약 20 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제43항에 있어서, COR-001은 약 40 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제43항에 있어서, COR-001은 3-70 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제43항에 있어서, COR-001은 약 3 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제43항에 있어서, COR-001은 약 7 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제43항에 있어서, COR-001은 약 10 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제43항에 있어서, COR-001은 약 17 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제43항에 있어서, COR-001은 약 35 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제43항에 있어서, COR-001은 약 70 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제42항에 있어서, 항-IL-6 항체는 실툭시맙인 방법.
제58항에 있어서, 실툭시맙은 50-500 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제58항에 있어서, 실툭시맙은 약 50 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제58항에 있어서, 실툭시맙은 약 100 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제58항에 있어서, 실툭시맙은 약 150 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제58항에 있어서, 실툭시맙은 약 200 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제58항에 있어서, 실툭시맙은 약 300 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제58항에 있어서, 실툭시맙은 약 500 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제58항에 있어서, 실툭시맙은 80-800 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제58항에 있어서, 실툭시맙은 약 80 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제58항에서, 실툭시맙은 약 160 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제58항에 있어서, 실툭시맙은 약 240 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제58항에 있어서, 실툭시맙은 약 320 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제58항에 있어서, 실툭시맙은 약 480 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제58항에 있어서, 실툭시맙은 약 800 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제42항에 있어서, 항-IL-6 항체는 게릴림주맙인 방법.
제73항에 있어서, 게릴림주맙은 0.075-1.8 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제73항에 있어서, 게릴림주맙은 약 0.075 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제73항에 있어서, 게릴림주맙은 약 0.12 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제73항에 있어서, 게릴림주맙은 약 0.3 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제73항에 있어서, 게릴림주맙은 약 0.6 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제73항에 있어서, 게릴림주맙은 약 0.9 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제73항에 있어서, 게릴림주맙은 약 1.8 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제73항에 있어서, 게릴림주맙은 0.125-3 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제73항에 있어서, 게릴림주맙은 약 0.125 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제73항에 있어서, 게릴림주맙은 약 0.2 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제73항에 있어서, 게릴림주맙은 약 0.5 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제73항에 있어서, 게릴림주맙은 약 1 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제73항에 있어서, 게릴림주맙은 약 1.5 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제73항에 있어서, 게릴림주맙은 약 3 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제42항에 있어서, 항-IL-6 항체는 시루쿠맙인 방법.
제88항에 있어서, 시루쿠맙은 1.5-60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제88항에 있어서, 시루쿠맙은 약 1.5 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제88항에 있어서, 시루쿠맙은 약 3 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제88항에 있어서, 시루쿠맙은 약 6 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제88항에 있어서, 시루쿠맙은 약 12 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제88항에 있어서, 시루쿠맙은 약 36 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제88항에 있어서, 시루쿠맙은 약 60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제88항에 있어서, 시루쿠맙은 2.5-100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제88항에 있어서, 시루쿠맙은 약 2.5 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제88항에 있어서, 시루쿠맙은 약 5 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제88항에 있어서, 시루쿠맙은 약 10 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제88항에 있어서, 시루쿠맙은 약 20 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제88항에 있어서, 시루쿠맙은 약 60 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제88항에 있어서, 시루쿠맙은 약 100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제42항에 있어서, 항-IL-6 항체는 클라자키주맙인 방법.
제103항에 있어서, 클라자키주맙은 3-60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제103항에 있어서, 클라자키주맙은 약 3 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제103항에 있어서, 클라자키주맙은 약 6 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제103항에 있어서, 클라자키주맙은 약 12 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제103항에 있어서, 클라자키주맙은 약 24 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제103항에 있어서, 클라자키주맙은 약 36 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제103항에 있어서, 클라자키주맙은 약 60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제103항에 있어서, 클라자키주맙은 5-100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제103항에 있어서, 클라자키주맙은 약 5 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제103항에 있어서, 클라자키주맙은 약 10 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제103항에 있어서, 클라자키주맙은 약 20 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제103항에 있어서, 클라자키주맙은 약 40 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제103항에 있어서, 클라자키주맙은 약 60 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제103항에 있어서, 클라자키주맙은 약 100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제42항에 있어서, 항-IL-6 항체는 올로키주맙인 방법.
제118항에 있어서, 올로키주맙은 1.8-60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제118항에 있어서, 올로키주맙은 약 1.8 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제118항에 있어서, 올로키주맙은 약 3.6 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제118항에 있어서, 올로키주맙은 약 9 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제118항에 있어서, 올로키주맙은 약 18 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제118항에 있어서, 올로키주맙은 약 45 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제118항에 있어서, 올로키주맙은 약 60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제118항에 있어서, 올로키주맙은 3-100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제118항에 있어서, 올로키주맙은 약 3 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제118항에 있어서, 올로키주맙은 약 6 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제118항에 있어서, 올로키주맙은 약 15 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제118항에 있어서, 올로키주맙은 약 30 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제118항에 있어서, 올로키주맙은 약 72 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제118항에 있어서, 올로키주맙은 약 100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제42항에 있어서, 항-IL-6 항체는 VX30(VOP-R003; Vaccinex)인 방법.
제133항에 있어서, VX30(VOP-R003; Vaccinex)은 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제133항에 있어서, VX30(VOP-R003; Vaccinex)은 피하 투여되는 것인 방법.
제42항에 있어서, 항-IL-6 항체는 EB-007(EBI-029; Eleven Bio)인 방법.
제136항에 있어서, EB-007(EBI-029; Eleven Bio)은 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제136항에 있어서, EB-007(EBI-029; Eleven Bio)은 피하 투여되는 것인 방법.
제42항에 있어서, 항-IL-6 항체는 FM101(Femta Pharmaceuticals, Lonza)인 방법.
제139항에 있어서, FM101(Femta Pharmaceuticals, Lonza)은 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제139항에 있어서, FM101(Femta Pharmaceuticals, Lonza)은 피하 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, IL-6 길항물질은 항-IL-6R 항체인 방법.
제142항에 있어서, 항-IL-6R 항체는 토실리주맙인 방법.
제143항에 있어서, 토실리주맙은 50-500 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제143항에 있어서, 토실리주맙은 약 50 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제143항에 있어서, 토실리주맙은 약 100 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제143 항에 있어서, 토실리주맙은 약 150 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제143항에 있어서, 토실리주맙은 약 250 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제143항에 있어서, 토실리주맙은 약 350 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제143항에 있어서, 토실리주맙은 약 500 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제143항에 있어서, 토실리주맙은 80-800 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제143항에 있어서, 토실리주맙은 약 80 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제143항에 있어서, 토실리주맙은 약 160 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제143항에 있어서, 토실리주맙은 약 240 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제143항에 있어서, 토실리주맙은 약 400 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제143항에 있어서, 토실리주맙은 약 560 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제143항에 있어서, 토실리주맙은 약 800 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제142항에 있어서, 항-IL-6R 항체는 사릴루맙인 방법.
제158항에 있어서, 사릴루맙은 12-120 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제158항에 있어서, 사릴루맙은 약 12 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제158항에 있어서, 사릴루맙은 약 24 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제158항에 있어서, 사릴루맙은 약 48 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제158항에 있어서, 사릴루맙은 약 60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제158항에 있어서, 사릴루맙은 약 72 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제158항에 있어서, 사릴루맙은 약 120 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제158항에 있어서, 사릴루맙은 20-200 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제158항에 있어서, 사릴루맙은 약 20 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제158항에 있어서, 사릴루맙은 약 40 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제158항에 있어서, 사릴루맙은 약 80 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제158항에 있어서, 사릴루맙은 약 100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제158항에 있어서, 사릴루맙은 약 120 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제158항에 있어서, 사릴루맙은 약 200 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제142항에 있어서, 항-IL-6R 항체는 보바릴리주맙인 방법.
제173항에 있어서, 보바릴리주맙은 4-120 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제173항에 있어서, 보바릴리주맙은 약 4 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제173항에 있어서, 보바릴리주맙은 약 6 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제173항에 있어서, 보바릴리주맙은 약 30 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제173항에 있어서, 보바릴리주맙은 약 60 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제173항에 있어서, 보바릴리주맙은 약 84 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제173항에 있어서, 보바릴리주맙은 약 120 mg의 월간 등가 투여량으로 정맥 내 투여되는 것인 방법.
제173항에 있어서, 보바릴리주맙은 7-200 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제173항에 있어서, 보바릴리주맙은 약 7 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제173항에 있어서, 보바릴리주맙은 약 10 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제173항에 있어서, 보바릴리주맙은 약 50 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제173항에 있어서, 보바릴리주맙은 약 100 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제173항에 있어서, 보바릴리주맙은 약 140 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제173항에 있어서, 보바릴리주맙은 약 200 mg의 월간 등가 투여량으로 피하 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, IL-6 길항물질은 JAK 억제제인 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, IL-6 길항물질은 STAT3 억제제인 방법.
제1항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 헵시딘 매개 질환을 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 신장병을 갖는 것인 방법.
제191항에 있어서, 환자는 만성 신장병을 갖는 것인 방법.
제192항에 있어서, 환자는 KDOQI 1-5기 만성 신장병을 갖는 것인 방법.
제193항에 있어서, 환자는 KDOQI 3-5기 만성 신장병을 갖는 것인 방법.
제194항에 있어서, 환자는 투석 중이 아닌 것인 방법.
제193항에 있어서, 환자는 KDOQI 5기 만성 신장병을 갖는 것인 방법.
제196항에 있어서, 환자는 투석 중인 방법.
제192항에 있어서, 환자는 심장신장 증후군(CRS)을 갖는 것인 방법.
제198항에 있어서, 환자는 CRS 타입 4를 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 심혈관 질환을 갖는 것인 방법.
제200항에 있어서, 환자는 이뇨제 저항성 심부전을 갖는 것인 방법.
제200항에 있어서, 환자는 울혈성 심부전(CHF)을 갖는 것인 방법.
제202항에 있어서, 환자는 감소된 박출 계수를 갖는 울혈성 심부전(CHF)을 갖는 것인 방법.
제202항에 있어서, 환자는 중간 범위의 박출 계수를 갖는 울혈성 심부전(CHF)을 갖는 것인 방법.
제202항에 있어서, 환자는 보존된 박출 계수를 갖는 울혈성 심부전(CHF)을 갖는 것인 방법.
제200항에 있어서, 환자는 급성 관상동맥 증후군을 갖는 것인 방법.
제200항에 있어서, 환자는 아테롬성 동맥경화증을 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 빈혈을 갖는 것인 방법.
제208항에 있어서, 환자는 만성 질병성 빈혈을 갖는 것인 방법.
제208항에 있어서, 환자는 철 불응성 철 결핍성 빈혈(IRIDA)을 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 당뇨병을 갖는 것인 방법.
제211항에 있어서, 환자는 II형 당뇨병을 갖는 것인 방법.
제211항에 있어서, 환자는 인슐린 저항성 당뇨병을 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 간질환을 갖는 것인 방법.
제214항에 있어서, 환자는 비알코올성 지방간염(NASH)을 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 골다공증을 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 우울증을 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 천식을 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 신경염증성 질환을 갖는 것인 방법.
제219항에 있어서, 환자는 알츠하이머병을 갖는 것인 방법.
제219항에 있어서, 환자는 파킨슨병을 갖는 것인 방법.
제219항에 있어서, 환자는 다발성 경화증을 갖는 것인 방법.
제219항에 있어서, 환자는 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 노화 관련 황반변성(AMD)을 갖는 것인는 방법.
제1항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 암을 갖는 것인 방법.
제225항에 있어서, 암은 고형 종양, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 혈액암, 다발성 골수종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 림프종, 호지킨 림프종 및 간 암종으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 피부 질환을 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 노화를 방지하는 방법.
호중구 감소증을 유발하지 않으면서 CRP 레벨을 2 mg/L 이하로 감소시키기에 충분한 투여량으로 심혈관 질환 및 2 mg/L 초과의 CRP 레벨을 보유하는 환자에게 IL-6 길항물질을 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관 질환을 보유하는 환자에서 염증을 치료하기 위한 방법.
제229항에 있어서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 30% 이하인 월간 등가 투여량으로 투여되는 것인 방법.
제230항에 있어서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 20% 이하인 월간 등가 투여량으로 투여되는 것인 방법.
제231항에 있어서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 10% 이하인 월간 등가 투여량으로 투여되는 것인 방법.
호중구 감소증을 유발하지 않으면서 CRP 레벨을 2 mg/L 이하로 감소시키기에 충분한 투여량으로 만성 신장병(CKD) 및 2 mg/L 초과의 CRP 레벨을 보유하는 환자에게 IL-6 길항물질을 투여하는, 만성 신장병(CKD)을 보유하는 환자에서 염증을 치료하기 위한 방법.
제233항에 있어서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 30% 이하인 월간 등가 투여량으로 투여되는 것인 방법.
제234항에 있어서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 20% 이하인 월간 등가 투여량으로 투여되는 것인 방법.
제235항에 있어서, IL-6 길항물질은 동일한 IL-6 길항물질을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하기 위한 월간 등가 투여량의 10% 이하인 월간 등가 투여량으로 투여되는 것인 방법.