KR20230026984A - 비양성자성의 극성 용매 중의 안정한 지속 방출성 치료 조성물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 다양한 신체적 병태 또는 장애, 특히 저혈당증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 환자에게 이어서 투여될 수 있는 비양성자성 극성 용매에 치료제 (활성 제약 성분)를 용해시킴으로써 저장 안정성 지속 방출 치료 제제를 제조하기 위한 비양성자성 극성 용매 및 이온화 안정화제의 용도에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 적어도 1종의 이온화 안정화 부형제 (적합하게는, 광산) 및 적어도 1종의 지속 방출 개질제 (적합하게는, 2가 양이온-공여 화합물 예컨대 아연 염 및/또는 중합체 예컨대 PLGA)를 포함하는 비양성자성 극성 용매 예컨대 DMSO에 치료제에 물리적 및 화학적 안정성을 부여하고 제제가 투여된 동물의 혈류에 치료제의 지속 방출을 초래하는 제제를 제조하기에 충분한 농도로 용해된 적어도 1종의 치료제를 포함하는, 1종 이상의 치료제를 포함하는 제제, 뿐만 아니라 이러한 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 저장 안정성 지속 방출 치료 제제를 제조하는 방법 및 이러한 저장 안정성 지속 방출 치료 제제를 환자에게 투여함으로써, 특정 신체적 병태 및 장애, 특히 저혈당증을 치료, 예방 및 진단하는 방법에 관한 것이다.

Description

비양성자성의 극성 용매 중의 안정한 지속 방출성 치료 조성물 및 그의 제조 방법

관련 출원에 대한 상호-참조 및 참조에 의한 포함

본 출원은 2020년 6월 26일에 출원된 미국 가출원 번호 63/044,973의 이익을 주장하며, 그 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

발명의 배경

A. 발명의 분야

본 발명은 의료 및 제약 분야에 관한 것이다. 특정 실시양태는 일반적으로 포유동물, 특히 인간에서 질환, 장애 및 의학적 병태(medical condition)를 치료, 예방, 및/또는 진단하는데 치료 제제로서 사용될 수 있는 1종 이상의 활성 제약 성분을 포함하는, 증진된 저장 안정성(enhanced storage stability)을 가진 지속 방출 치료 비양성자성 용매 제제(sustained release therapeutic aprotic solvent formulation)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 제제 투여를 위한 다양한 장치와 함께 이어서 사용될 수 있는 비양성자성 극성 용매(aprotic polar solvent) 시스템에, 치료제(therapeutic agent) (활성 제약 성분), 적어도 1종의 이온화 안정화제(ionization stabilizing agent), 및 적어도 1종의 지속 방출 개질제(sustained release modifier)를 용해시킴으로써 안정한 지속 방출 치료 제제를 제조하기 위한 비양성자성 극성 용매 및 적어도 1종의 안정화제의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 안정한 지속 방출 제제의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.

B. 관련 기술의 설명

저혈당증(Hypoglycemia), 또는 저혈당(low blood sugar)은 당뇨병을 가진 사람들에게 심각한 문제이다. 건강한 개인에서, 글루카곤 방출은 인슐린 유도-저혈당증에 대한 신체의 1차 방어이다. 글루카곤은 건강한 개인의 혈당을 정상 혈당 범위 내로 유지하고, 글리코겐 분해(glycogenolysis) 및 글루코스 신생합성(gluconeogenesis)을 자극함으로써 글루코스 대사에 대한 인슐린의 작용을 상쇄한다.

인슐린에 대한 1차 반대-조절(counter-regulatory) 호르몬으로서, 글루카곤은 당뇨병을 가진 환자에서 중증 저혈당증의 1차 치료제로서 치료학적으로 사용된다. 그러나, 이러한 글루카곤의 사용은 물에 대한 저조한 용해도 및 안정성으로 인해 제한되어, 저혈당증 환자에게 투여하기 전에 재구성 및 준비 단계에 시간이 많이 소요된다.

지보크(Gvoke)® (글루카곤 주사제) (엑스에리스 파머수티클스(Xeris Pharmaceuticals), 일리노이주 시카고)는 당뇨병 연령 2년을 가진 소아 및 성인 환자에서 중증 저혈당증 치료를 위해 승인된 최초의 즉시 사용가능한 실온, 액체, 안정성 글루카곤이다 (1,2). FDA-승인을 받은 이 상업적인 조성물은 비양성자성 극성 용매 시스템 (디메틸술폭시드 (DMSO)) 중 치료 수준의 글루카곤을 포함하고, 중증 저혈당증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 환자에서 중증 저혈당증의 치료 및 예방에 적합한 저장 안정성(storage stable) 즉시-방출 구제 제제(immediate-release rescue formulation)를 제공한다.

지보크 (글루카곤 주사제)와 같은 비양성자성 극성 용매 시스템 (예를 들어 DMSO-기반 용매 시스템)에서 제조된 비경구 제제는 물-매개 분해 경로의 부재로 인해 개선된 약물 분자 안정성으로부터 이익을 얻는다. 가수분해, 탈아미드화 및 아스파르트산 이성질체화를 포함한 이들 경로는 수성-기반 제제에서 펩티드 및 단백질 불안정성의 큰 원인이 되는 것으로 공지되어 있다. 더욱이, 가수분해는 또한 소분자 약물과의 화학적 불안정성을 촉진하는 것으로 공지되어 있다. 이전 연구는 동일한 활성 제약 성분을 포함하는 수용액에 비해 다른 치료 펩티드 및 소분자의 이러한 제제의 개선된 안정성을 입증하였다 (예를 들어, 그 개시내용이 그 전문이 본원에포함되는 미국 특허 번호 9,339,545 및 10,485,850 참조).

액체 안정성 글루카곤의 이용가능성은 중증 저혈당 구제를 넘어 글루카곤 사용의 잠재력을 상승시킨다. 특히, 저용량 지속 방출 (SR) 글루카곤 제제는 적응증(indications) 예컨대 저혈당 무인식(hypoglycemia unawareness), 야간 저혈당증(nocturnal hypoglycemia), 운동-유발 저혈당증(exercise-induced hypoglycemia) 및 선천성 고인슐린증(congenital hyperinsulinism)에 이용가능한 치료 옵션을 확장할 수 있다. 이러한 병태의 경우, 환자는 잠재적으로 극적인 고혈당증(hyperglycemia)을 발생시킬 수 있는 끔찍한 저혈당증 사건(hypoglycemic event)을 피하기 위해 현재의 경구 탄수화물 치료를 수회 반복한다. 안정성 SR 글루카곤 제제를 사용한 치료는 저혈당증을 예방 및 치료하기 위한 보다 정확한 치료 옵션을 제공할 수 있어, 추가 칼로리의 소비 및 결과적인 고혈당증을 피할 수 있으며 (예를 들어, 문헌 [Haymond, M. et al., Diabetes Care 39:466-468 (2016)] 참조), 치료 범위를 초과하는 글루카곤 수준과 연관된 임의의 잠재적 증상 (예를 들어, 메스꺼움(nausea), 고혈당증)을 최소화하는 데 도움이 될 것이다. 다른 치료 펩티드 및 소분자의 안정성 SR 제제의 개발은 유사하게 이러한 제제의 투여에 의해 적합하게 치료 및/또는 예방되는 다양한 기타 장애 및 병태를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 환자에게 보다 유연한 옵션을 제공할 수 있다.

따라서, 비양성자성 극성 용매 시스템에 의해 제공되는 안정성 및 용해도를 커플링하며, 한편 또한 지속 방출 치료 제제에 의해 제공되는 유연성(flexibility) 및 증진된 생리학적 관리를 제공하는 제제 플랫폼에 대한 요구가 남아 있다.

본원에 기재된 실시양태는 1종 이상의 치료 활성 성분 (예를 들어, 1종 이상의 활성 제약 성분), 적합하게는 치료 펩티드 또는 소분자를 포함하는 저장 안정성 지속 방출 (SR) 조성물 (제제)을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 이러한 저장 안정성 SR 치료 제제를 제조하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 특정 질환, 신체적 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 수의학적 동물 및 인간을 포함한 동물에서 이러한 질환, 신체적 장애 또는 병태를 치료, 예방 및/또는 진단하는 방법에서 본 발명의 저장 안정성 SR 제제를 사용하는 방법을 제공한다.

특정 예시적 실시양태에서, 본 발명은 저혈당증, 특히 중증 저혈당증을 치료 및 예방하는데 유용할 뿐만 아니라 특정 진단 절차에 대한 부속물(adjunct)로서 유용한 저장 안정성 SR 글루카곤 제제를 제공한다. 이러한 적합한 제제는 수성 글루카곤의 안정성 및 용해도 문제를 해결하기 위해 현재 상업적으로 입수가능한 즉시 방출 글루카곤 구제 제품 (지보크^®; 엑스에리스 파머수티클스, 일리노이주 시카고)과 동일한 비수성 제제 기술을 활용한다. 그러나, 본 발명에서 SR 글루카곤 제제는 1종 이상의 양이온-공여 화합물, 적합하게는 2가 아연-함유 화합물 예컨대 아연 염을 사용하여 용액에서 글루카곤을 추가로 안정화시켜, 약물 제품의 안정성을 유지하면서 글루카곤의 수용해도를 감소시킴으로써 제조된다. 본 발명의 이러한 저장 안정성 SR 글루카곤 제제는 주사 전에 투명하고 즉시 사용가능한 비수성 용액이다. 피하 투여 직후, 아연-안정화된 글루카곤은 생리학적 조건 하에 저조한 용해도로 인해 데포(depot)를 형성하여, 글루카곤의 혈류로의 점진적인 방출을 촉진한다.

따라서, 특정 실시양태에서 본 발명은 (a) 적어도 1종의 치료제, (b) 적어도 1종의 이온화 안정화 부형제(ionization stabilizing excipient), (c) 적어도 1종의 지속 방출 개질제, 및 (d) 비양성자성 극성 용매를 포함하는 지속 방출 치료 제제이며, 특히 여기서 제제는 주위 온도 (예를 들어, 20℃ 내지 25℃)에서 적어도 6개월 동안 저장 안정성이며, 여기서 제제는, 환자에게 투여될 때, 동일한 치료제를 포함하는 즉시 방출 제제(immediate release formulation)에 비해 연장된 기간 동안 환자의 혈액 중 치료제의 치료 수준의 존재를 초래하는 지속 방출 치료 제제를 제공한다. 이러한 특정 실시양태에서, 치료제는 펩티드이다. 본 발명의 저장 안정성 SR 제제에 적합하게 사용되는 펩티드는 글루카곤 펩티드, 글루카곤 유사체(analog), 글루카곤 모방체(mimic), 또는 그의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 실시양태에서, 치료제는 소분자이며, 이는 임의의 소분자 치료제, 특히 인간 및 다른 동물의 생리학적 pH에서 음으로 하전된 것들을 포함할 수 있다. 이러한 소분자 치료제의 예는 레보티록신, 수마트립탄, 케토로락 및 온단세트론을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

적어도 1종의 이온화 안정화 부형제를 치료제의 이온화를 안정화시키는 양으로 비양성자성 용매에 용해시킨다. 특정 측면에서 이온화 안정화 부형제는 0.01 mM 내지 200 mM 미만의 농도로 존재한다. 이온화 안정화 부형제는 광산(mineral acid)일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 광산은 염산, 황산, 질산 및 인산으로부터 선택될 수 있다. 이온화 안정화 부형제는 또한 유기 산 (카르복실산 -COOH 관능기관능기를 갖는 산)일 수 있다. 유기 산의 비제한적 예는 아세트산, 시트르산, 및 아미노산을 포함한다. 특정 측면에서 비양성자성 용매는 DMSO이다. 특정한 측면에서 이온화 안정화 부형제는 광산이고 비양성자성 용매는 DMSO이다

특정 실시양태에서, 지속 방출 개질제는 2가 양이온-공여 화합물, 특히 아연-함유 화합물, 예컨대 아연 염이다. 본 발명의 이러한 측면에서 사용하기에 적합한 아연 염은 아세트산아연, 염화아연 및 황산아연을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

특정한 실시양태에서, 본 발명은 치료제가 글루카곤이고, 이온화 안정화 부형제가 광산이고, 지속 방출 개질제가 아연 염이고, 비양성자성 용매가 DMSO인 저장 안정성 SR 제제를 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 질환, 신체적 병태 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 환자, 예컨대 수의학적 동물 또는 인간에서 이러한 질환, 신체적 병태 또는 장애를 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 특정 측면에 따른 이러한 적합한 방법은 유효량의 본 발명의 저장 안정성 SR 제제를 제제로부터 환자의 혈류로의 치료 화합물의 지속 방출을 촉진하기에 적합한 방식으로 이를 필요로 하는 환자에게 도입하는 것을 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 제제는 대상체에 비경구 투여를 통해, 예를 들어 주사 (피하, 피내 또는 근육내 주사일 수 있음) 또는 주입 (정맥내일 수 있거나 펌프 주입에 의해, 예를 들어, 연속 또는 볼루스(bolus) 펌프 주입, 또는 그의 조합에 의해 달성될 수 있음)을 통해 도입된다. 특정 측면에서, 본 발명은 인간에게 본 발명의 저장 안정성 SR 글루카곤 제제를 투여함으로써 인간의 저혈당증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 적어도 1종의 이온화 안정화 부형제, 적어도 1종의 지속 방출 개질제, 비양성자성 극성 용매, 및 적어도 1종의 치료제를 혼합하여, 환자에게 투여될 때, 동일한 치료제를 포함하는 즉시 방출 제제에 비해 연장된 기간 동안 상기 환자의 혈액 중 상기 치료제의 치료 수준의 존재를 초래하는 저장 안정성 치료 제제를 형성시키는 것을 포함하는, 저장 안정성 지속 방출 치료 제제를 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 적합한 측면에서 치료제는 펩티드, 특히 글루카곤 펩티드, 글루카곤 유사체, 글루카곤 모방체, 또는 그의 염이고, 비양성자성 용매는 DMSO 또는 탈산소화된 DMSO이고, 이온화 안정화 부형제는 광산이고, 지속 방출 개질제 양이온-함유 화합물, 적합하게는 아연-함유 화합물 예컨대 황산아연, 염화아연 및 아세트산아연을 포함하나 이에 제한되지는 않는 아연 염이다.

추가적 측면에서, 본 발명은 본 발명의 저장 안정성 SR 제제 중 하나의 유효량을 진단 검사(diagnostic test)에 대한 부속물(adjunct)로서 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉽거나, 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 것으로 의심되는 환자에 도입하고 상기 환자에 대한 진단 검사를 수행함으로써 인간 환자에서 질환 또는 신체적 장애를 진단하는 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 측면에 따라 유용한 적합한 제제는 본원의 다른 곳에서 설명된 제제, 특히 본 발명의 저장 안정성 SR 글루카곤 제제를 포함한다. 이러한 진단 방법은 알츠하이머병(Alzheimer's Disease), 성장 호르몬 결핍증(growth hormone deficiency) 및 위장 장애(gastrointestinal disorder)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 질환, 신체적 장애 및 신체적 병태를 진단하는 데 사용할 수 있다. 방법이 위장 장애의 진단에 사용되는 측면에서, 진단 검사는 적합하게는 상기 환자의 위장관의 방사선 검사(radiology test)이다. 본 발명의 이러한 진단 방법을 수행함에 있어서, 저장 안정성 SR 치료 제제는 환자에 임의의 비경구 경로, 특히 경구, 위내, 정맥내, 근육내 또는 피내로 도입될 수 있다.

본 발명의 저장 안정성 SR 치료 제제를 제조하기 위해, 적어도 1종의 이온화 안정화 부형제를 치료제의 이온화를 안정화시키기에 충분한 양으로 비양성자성 용매에 용해시킬 수 있다. 이러한 적합한 이온화 안정화 부형제 (광산을 포함하나 이에 제한되지 않음), 및 본 발명의 제제에 포함시키기 위한 바람직한 농도는 상기에 기재된 것들을 포함한다.

본 발명의 저장 안정성 SR 치료 제제를 제조하기 위해, 적어도 1종의 지속 방출 개질제를 제제의 동물, 예를 들어, 수의학적 동물 또는 인간에 도입 직후, 지속 방출 개질제를 함유하지 않는 동일한 치료 화합물의 즉시 방출 제제의 방출 동역학에 비해, 동물, 예를 들어, 수의학적 동물 또는 인간의 혈류로의 치료 화합물의 방출 동역학(kinetics)을 연장하기에 충분한 양으로 비양성자성 용매에 용해시킬 수 있다. 특정 측면에서 지속 방출 개질제는 약 0.1 mM 내지 약 100 mM, 적합하게는 약 0.5 mM 내지 약 50 mM, 및 약 1 mM 내지 약 25 mM의 농도이다. 지속 방출 개질제는 2가 양이온-공여 화합물, 예컨대 황산아연, 염화아연 및 아세트산아연을 포함하나 이에 제한되지는 않는 2가 아연-함유 화합물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서 특히 바람직한 것은 황산아연 및 염화아연이다. 특정한 측면에서 지속 방출 개질제는 아연 염 예컨대 황산아연, 염화아연 또는 아세트산아연이고 비양성자성 용매는 DMSO이다.

제제는 방부제를 10, 5, 또는 3% w/v 미만으로 추가로 포함할 수 있다. 특정 측면에서 방부제는 벤질 알콜이다.

제제는 1종 이상의 이당류를 10, 5, 또는 3% w/v 미만으로 추가로 포함할 수 있다. 특히 이러한 측면에서 이당류는 약 5.5% w/v의 트레할로스 이수화물이다.

제제는 1종 이상의 당 알콜을 10, 5 또는 3% w/v 미만으로 추가로 포함할 수 있다. 특히 이러한 측면에서 당 알콜은 약 2.9% (w/v)의 만니톨이다.

특정 실시양태에서, 제제는 약 10℃ 이하, 예를 들어 약 10℃, 약 5℃, 약 0℃, 또는 약 0℃ 미만, 예를 들어, - 20℃ 미만, 또는 -50℃ 내지 -70℃의 빙점을 가질 수 있다.

특정 실시양태에서 제제는 치료 펩티드 또는 소분자를 치료 유효량으로 포함한다. 특히 이러한 측면에서 제제는 글루카곤을 약 0.5 mg/mL 내지 약 20 mg/mL, 적합하게는 약 0.5 mg/mL, 약 1 mg/mL, 약 2 mg/mL, 약 2.5 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 15 mg/mL, 또는 약 20 mg/mL의 농도 (w/w)로 포함한다. 다른 측면에서, 아연 이온 및 글루카곤의 농도는 약 1:1 내지 약 20:1의 제제 중 아연:글루카곤의 비, 및 적합하게는 약 1:1, 약 2:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 8:1, 약 10:1, 약 12:1, 약 15:1, 약 16:1 또는 약　20:1의 제제 중 아연:글루카곤의 비를 제공하도록 조정한다.

특정 실시양태는 유효량의 본원에 기재된 제제를 저혈당증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 저혈당증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 측면에서 제제는 주입에 의해 투여된다. 특정 측면에서 제제는 주입 세트에 직렬로 (in series) 연결될 수 있는 펌프를 통한 주입에 의한 것이다. 주입은 연속 및/또는 볼루스 펌프 주입일 수 있다.

특정 실시양태는 지속 방출 치료제를 안정하게 제제화하는 방법에 관한 것이다. 예시적인 이러한 방법은 (a) 적어도 1종의 치료제, (b) 적어도 1종의 이온화 안정화 부형제, (c) 적어도 1종의 지속 방출 개질제, 및 (d) 비양성자성 용매를 혼합하여, 즉시 사용가능한 용액 중의 치료 펩티드 또는 소분자의 저장 안정성 SR 제제를 발생시킨다.

이론에 얽매이지 않고, 지속 방출 개질제, 특히 2가 양이온 (예를 들어, Zn⁺⁺ 이온을 공여할 수 있는 아연-함유 화합물)은 2가 양이온은 펩티드 치료제 상에서 1종 이상의 아스파르트산 및/또는 히스티딘 잔기와 배위 복합체를 형성하여 아밀로이드-유사 피브릴의 형성 (치료 펩티드 용액의 불안정성의 징후)을 방지할 수 있다고 생각된다. 아연-펩티드 복합체의 물 중 용해도가 상대적으로 낮기 때문에 동물 (예컨대 수의학적 동물 또는 인간)에 투여 투여 직후 복합체로부터 펩티드가 지속 방출되어, 펩티드가 주사 부위로부터 비-복합체화된 (즉시 방출) 펩티드 제제보다 더 연장된 방출 동역학을 가진 혈류로 방출되는 것으로 이론화된다 (예를 들어, 문헌 [Trading, F. et al., Eur. J. Pharmacol. 7:206-210 (1969)] 참조). 따라서, 본원에 기재된 제제 접근법은 글루카곤 (및 그의 유사체, GLP-1, GLP 2, 부신피질 자극 호르몬 (ACTH), 류프롤리드, 히루딘, 인슐린, 프람린티드, 엑센딘, 엑세나티드, 위 억제 펩티드, 칼시토닌, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드, 아밀린, 아드레노메둘린, 안지오텐신 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 다양한 아스파르테이트- 및/또는 히스티딘-함유 치료 펩티드의 저장 안정성 SR 제제를 제조하는데 특히 유용하다. 통상의 기술자는 본 발명의 제제를 제조하는데 적합하게 사용될 수 있는 1종 이상의 아스파르트산 및/또는 히스티딘 잔기를 함유하는 다른 펩티드를 용이하게 결정할 수 있다.

치료 분자는 전형적으로 비양성자성 극성 용매 시스템에서 가용화될 때 장기간의 안정성을 나타내기 위해 최적 또는 유익한 이온화 프로파일을 필요로 한다. 비양성자성 극성 용매 시스템에 용해된 치료 분자의 유익한 이온화 프로파일을 유지하는 것은 적어도 1종의 이온화 안정화 부형제를 사용하여 달성될 수 있다. 특정 측면에서 치료 분자는 비양성자성 극성 용매 시스템에서 재구성되기 전에 완충된 수용액으로부터 미리 건조될 필요가 없다. 기존 (예를 들어 상업적으로 이용 가능한) 장치를 사용하는 능력과 완충된 수용액으로부터 치료 분자 (예를 들어 펩티드)를 건조할 필요성을 피하는 능력은 다양한 제품 개발 단계 전반에 걸쳐 상당한 시간과 비용을 절약할 수 있다.

비수성 비양성자성 극성 용매 (예를 들어 DMSO)에 가용화된 치료제(들)의 안정성 용액은 이온화 안정화 부형제로서 기능하는, 특정량의 화합물 또는 화합물의 조합을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 이론에 얽매이지 않고, 이온화 안정화 부형제는 치료 분자가 이온발생성(ionogenic) 기를 양성자화할 수 있는 비양성자성 극성 용매 시스템에서 양성자 공급원 (예를 들어, 치료 분자에 양성자를 공여할 수 있는 분자)으로서 작용할 수 있어 비양성자성 극성 용매 시스템에서 개선된 물리적 및 화학적 안정성을 갖는 이온화 프로파일을 갖도록 하는 것으로 여겨진다. 대안적으로, 이온화 안정화 부형제는 양성자 싱크(sink) (예를 들어, 치료 분자로부터 양성자를 수용/제거할 수 있는 분자 또는 모이어티)로서 작용할 수 있어 치료 분자가 비양성자성 극성 용매 시스템에서 개선된 물리적 및 화학적 안정성을 갖는 이온화 프로파일을 갖도록 할 수 있다.

특정 실시양태는 이온화 안정화 부형제를 적어도, 최대, 또는 약 0.01, 0.1, 0.5, 1, 10, 또는 50　mM 내지 10, 50, 75, 100, 500, 1000 mM, 또는 비양성자성 극성 용매 시스템에서 이온화 안정화 부형제의 용해도 한계까지의 농도로 포함하는 제제에 관한 것이다. 특정 측면에서 이온화 안정화 부형제 농도는 약 0.1 mM 내지 약 100 mM, 특히 약 1 mM 내지 약 10 mM, 예를 들어, 약 1 mM, 약 2mM, 약 3mM, 약 4mM, 약 5 mM, 약 6mM, 약 7mM, 약 8mM, 약 9 mM, 및 약 10 mM이다. 특정 실시양태에서 이온화 안정화 부형제는 적합한 광산, 예컨대 염산, 황산, 질산 등일 수 있다. 특정 측면에서 이온화 안정화 부형제는 유기 산, 예컨대 아미노산, 아미노산 유도체, 또는 아미노산 또는 아미노산 유도체의 염 (예는 글리신, 트리메틸글리신(베타인), 글리신 히드로클로라이드, 및 트리메틸글리신 (베타인) 히드로클로라이드)일 수 있다. 추가 측면에서 아미노산은 글리신 또는 아미노산 유도체 트리메틸글리신일 수 있다. 특정 측면에서 펩티드는 150, 100, 75, 50, 또는 25개 미만의 아미노산이다. 추가 측면에서 비양성자성 용매 시스템은 DMSO를 포함한다. 비양성자성 용매는 예를 들어, 탈산소화된 DMSO와 같이 탈산소화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 먼저 이온화 안정화 부형제를 비양성자성 극성 용매 시스템에 첨가한 후에, 치료 분자를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 치료 분자는 초기에 비양성자성 극성 용매 시스템에서 가용화된 후에 이온화 안정화 부형제가 첨가될 수 있다. 추가 측면에서, 이온화 안정화 부형제 및 치료 분자는 비양성자성 극성 용매 시스템에서 동시에 가용화될 수 있다. 특정 측면에서 치료제는 글루카곤, 글루카곤 유사체, 또는 그의 염이다.

본 발명의 다른 실시양태는 (a) 비양성자성 극성 용매 시스템에서 표적 치료제 (예를 들어 펩티드(들) 또는 소분자(들))의 안정화 이온화 프로파일을 달성하는데 필요한 적절한 이온화 안정화 부형제 (예를 들어 양성자 농도)를 계산하거나 결정하는 단계; (b) (a)에서 결정된 이온화 프로파일을 제공하는 적절한 이온화 환경을 달성하기 위해 적어도 1종의 이온화 안정화 부형제를 비양성자성 극성 용매 시스템과 혼합하는 단계; 및 (c) 치료제를 물리적 및 화학적으로 안정화시키기에 적절한 환경을 갖는 비양성자성 용매에 지속 방출 개질제(들) 및 표적 치료제(들)를 가용화하는 단계를 포함하는, 치료제 (예를 들어, 펩티드 또는 소분자)를 안정하게 제제화하는 방법에 관한 것이다. 특정 비제한적 측면에서 치료제는 적어도 또는 약 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 또는 5년, 보다 바람직하게는 약 0.25 내지 약 2년 동안, 실온에서, 냉장 온도 (예를 들어, 약 2℃ 내지 약 10℃ 또는 약 2℃, 약 3℃, 약 4℃, 약 5℃, 약 6℃, 약 7℃, 약 8℃, 약 9℃ 또는 약 10℃)에서, 또는 영하의 온도(예를 들어, 약 -4℃ 내지 약 -80℃, 또는 약 -4℃, 약 -10℃, 약 15℃, 약 -20℃, 약 -25℃, 약 -40℃, 약 -45℃, 약 -50℃, 약 -60℃, 약 -70℃, 또는 약 -80℃)에서, 화학적으로 또는 물리적으로 안정하다. 특정 측면에서 치료제의 용해 및 비양성자성 극성 용매 시스템에 대한 이온화 안정화 부형제 및 지속 방출 개질제의 첨가는 임의의 순서로 또는 공동으로 행할 수 있고, 따라서 이온화 안정화 부형제 및 지속 방출 개질제가 먼저 혼합된 후에 치료제를 용해시킬 수 있거나, 치료제를 먼저 용해시킨 직후 (예를 들어, 약 5분 이내), 용액에 이온화 안정화 부형제 및 지속 방출 개질제를 첨가할 수 있거나, 이온화 안정화 부형제, 지속 방출 개질제 및/또는 치료제를 첨가하거나 비양성자성 극성 용매 시스템에 공동으로 용해시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 이온화 안정화 부형제(들)의 첨가는 비양성자성 극성 용매 시스템에서 용해를 촉진하기 위해 치료제 및/또는 지속 방출 개질제의 첨가 전에 일어날 수 있다. 1종 이상의 추가 제제 성분 (예를 들어, 방부제, 계면활성제, 다당류, 당 알콜 등)은 치료제의 첨가 전 또는 후에 제제에 혼입될 수 있다. 추가 측면에서, 성분 (예를 들어, 치료제 또는 이온화 안정화 부형제)의 전체 양은 특정한 시점에서 혼합될 필요는 없으며; 즉, 1종 이상의 성분의 일부는 첫 번째, 두 번째, 또는 공동으로 혼합될 수 있고, 또 다른 부분은 또 다른 시간에, 첫 번째, 두 번째, 또는 공동으로 혼합될 수 있다. 용액에 첨가되는 치료제 및/또는 이온화 안정화 부형제의 농도는 0.01, 0.1, 1, 10, 100, 1000 mM, 또는 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여 그의 용해도 한계까지일 수 있다. 특정 측면에서 비양성자성 극성 용매 시스템은 탈산소화된다. 추가 측면에서, 용매 시스템 내의 비양성자성 극성 용매는 DMSO 또는 탈산소화된 DMSO를 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나, 그로 이루어진다.

본 발명의 추가 측면에서, 병태, 질환, 장애 등의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 제제(들)를 병태, 질환, 장애 등을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 병태, 질환, 장애 등을 치료 또는 예방하는 방법이 개시된다. 치료제 (예를 들어, 단백질, 펩티드, 또는 소분자)의 임의의 적합한 투여량이 본 발명의 방법에서 투여될 수 있다. 물론, 투여되는 투여량은 특정한 화합물, 염, 또는 조합의 약력학적 특성; 대상체의 연령, 건강, 또는 체중; 증상의 본질 및 정도; 약물 및 환자의 대사 특성, 공동 치료의 종류; 치료 빈도; 또는 원하는 효과와 같은 공지된 인자에 따라 달라질 것이. 특정 측면에서, 저혈당증은 유효량의 글루카곤을 포함하는 본원에 기재된 제제를 투여함으로써 치료될 수 있다.

본원에 기재된 안정성 SR 제제는 수성 환경에서 안정성 또는 용해도가 제한적이거나 저조한 임의의 치료제 (단백질, 펩티드, 및/또는 소분자)의 비경구 주사에 유용하다. 특정 측면에서, 본원에 기재된 제제는 주사가능한 제제로 제공된다. 주사 가능한 제제는 환자의 표피, 진피, 피하 또는 근육내 층으로 투여될 수 있다. 특정 측면에서 제제는 피내 투여된다.

따라서, 일부 실시양태에서, 치료제 또는 그의 펩티드 또는 염은 글루카곤, 프람린티드, 인슐린, 이카티반트, 류프롤리드, LHRH 효능제, 부갑상선 호르몬 (PTH), 부신피질 자극 호르몬 (ACTH), 히루딘, 아밀린, 보툴리눔 독소, 헤마티드, 아밀로이드 펩티드, 콜레시스토키닌, 코노톡신, 위 억제 펩티드, 항체 (이는 모노클로날 또는 폴리클로날일 수 있음) 또는 그의 단편, 면역원성 펩티드 (예를 들어, 바이러스, 박테리아, 또는 임의의 원핵생물 또는 진핵생물 유기체 또는 그의 세포로부터 유래된 펩티드 또는 펩티드 복합체), 인슐린-유사 성장 인자, 성장 호르몬 방출 인자, 항미생물 인자, 글라티라머, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), GLP-1 효능제, 엑세나티드, 그의 유사체, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 펩티드는 글루카곤 또는 글루카곤 유사체 또는 글루카곤 펩티드모방체이다. 또 다른 실시양태에서, 펩티드는 부갑상선 호르몬이다. 또 다른 실시양태에서, 펩티드는 ACTH이다. 또 다른 실시양태에서, 펩티드는 류프롤리드이다. 또 다른 실시양태에서, 펩티드는 글라티라머이다. 또 다른 실시양태에서, 펩티드는 이카티번트이다. 또 다른 실시양태에서, 제1 펩티드는 프람린티드이고 제2 펩티드는 인슐린이다. 또 다른 실시양태에서, 제1 펩티드는 글루카곤이고 제2 펩티드는 엑세나티드이다. 다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 안정성 제제는 적어도 1종의 펩티드, 적어도 1종의 소분자, 및 그의 조합과 같은 본원에 기재된 화합물 유형의 공동-제제 또는 혼합물을 포함한다.

정의

용어 "용기", "저장소(reservoir)", "주입 세트", "펌프", "제제-유동 경로(formulation-flow path)", "유체 유동 경로" 등은 상호교환가능하고 동등한 것으로 해석되어야 하며 이들 구성요소는 구성요소와 그의 표면과 상호작용할 가능성을 가진 투여 또는 저장 중인 제제와 직접 접촉할 것이다. 상기 용어는 저장 (예를 들어 펌프 저장소) 및 전달 (예를 들어, 펌프의 유체 유동 경로 및 펌프에 직렬로 연결된 경우 주입 세트) 동안 제제가 접촉하게 될 모든 구성요소를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "주입 세트"는 내부 주입 세트 (즉, 패치 펌프 내에 함유된 것들) 뿐만 아니라 펌프를 펌프 사용자에게 연결하고 일반적으로 펌프 외부에 있는 완전한 튜빙 시스템도 모두 포함하는 것으로 해석될 수 있다. 특정 구성에서, 외부 주입 세트는 캐뉼러 (예를 들어 피하 투여용), 접착 마운트(adhesive mount), 신속-분리(quick-disconnect), 및 펌프 카트리지 커넥터 (예를 들어 루어형 커넥터(루어형 커넥터(Luer-type connector))를 포함한다.

용어 "제제" 및 "조성물"은 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 본원에 사용된 바와 같이, 이들 성분 모두, 이들 성분 중 일부, 또는 구성요소의 혼합물로 인한 복합체 또는 반응 혼합물 또는 반응물을 포함하는 제제를 생성하기 위한 적어도 2종의 성분의 혼합물을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "용해"는 기체, 고체, 또는 액체 상태의 물질(들)이 용매의 용질(들), 용해된 성분(들)이 되어, 용매 중 기체, 액체 또는 고체의 용액을 형성하는 공정을 지칭한다. 특정 측면에서 치료제 또는 부형제, 예를 들어 이온화 안정화 부형제 또는 지속 방출 개질제 또는 기타 성분은 그의 용해도가 제한되거나 완전히 가용화되는 양으로 존재한다. 용어 "용해시키다"는 기체, 액체, 또는 고체가 용매에 통합되어 용액을 형성하는 것을 지칭한다

본원에 사용된 바와 같은 용어 "엘라스토머"는 탄성 특성을 갖는 천연 또는 합성 중합체를 지칭한다. 용어 "엘라스토머" 및 "고무(rubber)"는 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "부형제"는 안정화, 벌크화, 또는 최종 투여 형태의 활성 성분에 치료적 증진을 부여하기 위해, 예컨대 약물 흡수 촉진, 점도 감소, 수성 또는 비수성 용해도 증진 또는 감소, 긴장성 조정, 주사 부위 불편 완화, 빙점 저하, 또는 안정성 증진을 위해 포함된, 약물의 활성 또는 치료 성분 (활성 성분이 아닌 성분)과 함께 제제화된 천연 또는 합성 물질을 지칭한다. 부형제는 또한 예컨대 기대 유통 기한에 대한 변성 또는 응집 방지와 같은 시험관내 안정성을 돕는 것 외에도, 분말 유동성 또는 비점착성(non-stick) 특성을 촉진함으로써 관련 활성 물질의 취급을 돕기 위해, 제조 공정에서 유용할 수 있다.

본 발명의 맥락에서 "소분자 약물"은 대상체에 대해 원하는, 유익한 및/또는 제약 효과를 가져올 수 있는 생물학적 활성 화합물 (및 그의 염)이다. 이들 "소분자 약물"은 유기 또는 무기 화합물이다. 따라서, 본 발명의 맥락에서 소분자 약물은 중합체 화합물이 아니다. 전형적으로, 소분자 약물은 대략 1000 달톤 미만의 분자량을 갖는다. 특정 소분자 약물은 물의 존재 하에 점점 더 불안정해진다는 점에서 "수분에 민감"하다. 또한, 소분자 약물과 함께 사용될 수 있는 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 무기 산(inorganic acid), 유기 산, 무기 염기. 또는 유기 염기와의 염을 포함한다.

용어 "치료제" 또는 "치료적"은 단백질, 펩티드, 소분자 약물, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 유용한 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고 무기 산, 유기 산, 무기 염기, 또는 유기 염기와의 염을 포함한다. 본 발명에 유용한 치료제는 단독으로든 또는 다른 제약 부형제 또는 불활성 성분과 조합하여든 인간 또는 동물에 투여할 때 원하는, 유익한, 및 종종 제약 효과에 영향을 미치는 단백질, 펩티드 및 소분자 화합물이다.

용어 "펩티드" 및 "펩티드 화합물"은 아미드 (CONH) 또는 다른 연결에 의해 함께 결합된 최대 약 200개의 아미노산 잔기의 아미노산 또는 아미노산-유사 (펩티도모방체) 중합체를 지칭한다. 특정 측면에서, 펩티드는 최대 150, 100, 80, 60, 40, 20, 또는 10개의 아미노산일 수 있다. "단백질" 및 "단백질 화합물"은 아미드 연결에 의해 함께 결합된 200개 초과의 아미노산 잔기의 중합체를 지칭한다. 본원에 개시된 펩티드 또는 단백질 화합물 중 임의의 것의 유사체, 유도체, 효능제, 길항제, 및 제약상 허용되는 염이 이들 용어에 포함된다. 상기 용어는 또한 D-아미노산, 변형, 유도체화, 또는 D- 또는 L-배위 및/또는 펩토미메틱 단위의 자연 발생 아미노산을 그의 구조의 일부로 갖는 펩티드, 단백질, 펩티드 화합물, 및 단백질 화합물을 포함한다.

펩티드 또는 단백질을 언급할 때 "유사체(analogue)" 및 "유사체(analog)"는 펩티드 또는 단백질의 하나 이상의 아미노산 잔기가 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되었거나, 여기서 하나 이상의 아미노산 잔기가 펩티드 또는 단백질로부터 결실되었거나, 여기서 하나 이상의 아미노산 잔기가 펩티드 또는 단백질에 부가되었거나, 또는 이러한 변형의 임의의 조합인 변형된 펩티드 또는 단백질을 지칭한다. 아미노산 잔기의 이러한 부가, 결실, 또는 치환은 펩티드 또는 단백질의 N-말단 및/또는 펩티드 또는 단백질의 C-말단을 포함하는, 펩티드를 포함하는 1차 구조에 따라 임의의 지점, 또는 여러 지점에서 일어날 수 있다.

모 펩티드 또는 단백질과 관련하여 "유도체"는 화학적으로 변형된 모 펩티드 또는 단백질 또는 그의 유사체를 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 치환기는 모 펩티드 또는 단백질 그의 유사체에 존재하지 않는다. 하나의 이러한 비제한적 예는 공유적으로 변형된 모 펩티드 또는 단백질이다. 전형적인 변형은 아미드, 탄수화물, 알킬 기, 아실 기, 에스테르, 페길화 등이다.

"단일-상(Single-phase) 용액"은 용매, 또는 용매 시스템 (예를 들어, 2종 이상의 용매 (예를 들어, 용매 및 공용매)의 혼합물)에 용해된 치료제로부터 제조된 용액을 지칭하며, 여기서 치료제가 용매 또는 용매 시스템에 완전히 용해되고 더 이상 미립자 물질이 보이지 않아 용액이, 광학적으로 투명한 것으로 설명될 수 있다. 단일-상 용액은 또한 "단일-상 시스템"이라고 하며 후자가 유체에 현탁된 미립자 물질 (예를 들어 분말)로 구성된다는 점에서 "2상 시스템"과 구별된다.

이들 용어의 "억제하는" 또는 "감소시키는" 또는 이들 용어의 임의의 변형은 원하는 결과를 달성하기 위한 임의의 측정가능한 감소 또는 완전한 억제를 포함한다.

"효과적인" 또는 "치료하는" 또는 "예방하는" 또는 이들 용어의 임의의 변형은 원하는, 예상되는, 또는 의도된 결과를 달성하기에 적당한 것을 의미한다.

치료제를 언급할 때 "화학적 안정성"은 산화 및/또는 가수분해 및/또는 단편화 및/또는 기타 화학적 분해 경로와 같은 화학적 경로에 의해 생성된 분해 생성물의 허용되는 백분율을 지칭한다. 특히, 제품의 의도된 저장 온도 (예를 들어 냉장 저장 또는 영하 저장)에서 적어도 1년 저장한 후; 또는 가속화된 조건 (25℃/60% 상대 습도)에서 1개월, 2개월 또는 바람직하게는 3개월 동안 제품을 저장한 후 약 20% 이하의 분해 생성물이 형성되는 경우 본원에 기재된 유형의 제제는 화학적으로 안정한 것으로 간주될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학적으로 안정성 제제는 분해 생성물의 의도된 저장 온도에서 장기간 저장 후 생성된 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만의 분해 생성물을 갖는다.

치료제를 언급할 때 "물리적 안정성"은 형성되는 응집체 (예를 들어, 이량체, 삼량체 및 더 큰 형태)의 허용되는 백분율을 의미한다. 특히, 제품의 의도된 저장 온도 (예를 들어 냉장 저장 또는 영하 저장)에서 적어도 1년 저장한 후; 또는 가속화된 조건 (25℃/60% 상대 습도)에서 1개월, 2개월 또는 바람직하게는 3개월 동안 제품을 저장한 후 약 15% 이하의 응집체가 형성되지 않으면 제제가 물리적으로 안정한 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 물리적으로 안정성 제제는 분해 생성물의 의도된 저장 온도에서 장기간 저장 후 생성된 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만의 응집체를 갖는다.

"안정성 제제"는 치료제 (예를 들어 펩티드 또는 그의 염)의 적어도 약 65%가 실온에서 1개월 이상, 또는 냉장 또는 영하의 온도에서 최대 1년 저장한 후화학적 및 물리적으로 안정한 상태로 남아 있는 제제를 지칭한다. 특히 바람직한 제제는 이들 저장 조건 하에 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 화학적 및 물리적으로 안정한 상태의 치료제가 남아 있는 제제를 지칭한다. 특히 바람직한 안정성 제제는 방사선 (예를 들어 감마, 베타 또는 전자 빔)을 살균한 후 분해를 나타내지 않는 제제이다.

본원에 사용된 바와 같이, "비경구 주사"는 식도(alimentary canal) 이외의 경로를 통한 치료제 (예를 들어, 펩티드 또는 소분자)의 투여 -- 소화관(digestive tract)을 통하지 않는 임의의 투여 -- 예를 들어, 정맥내 주입, 비강내 투여, 협측 투여, 경피 투여, 또는 인간과 같은 동물의 피부 또는 점막의 하나 이상의 층 아래 또는 이를 통한 주사를 지칭한다. 표준 비경구 주사는 인간과 같은 동물의 피하, 근육내 또는 피내 조직에 투여된다. 이들 깊은 위치는 조직이 얕은 진피 부위에 비해 더 용이하게 확장되어 대부분의 치료제, 예를 들어 0.1 내지 3.0 cc (mL)를 전달하는 데 필요한 주입량을 수용하기 때문에 표적이 된다.

용어 "피내"는 표피, 진피 또는 피하 피부층으로의 투여를 포괄한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비양성자성 극성 용매"는 산성 수소를 함유하지 않아 수소 결합 공여체로서 작용하지 않는 극성 용매를 지칭한다. 극성 비양성자성 용매는 디메틸술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 에틸 아세테이트, n-메틸 피롤리돈 (NMP), 디메틸아세트아미드 (DMA), 및 프로필렌 카보네이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비양성자성 극성 용매 시스템"은 용매가 단일 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, 순수 DMSO), 또는 2종이상의 비양성자성 극성 용매의 혼합물 (예를 들어, DMSO과 NMP의 혼합물), 또는 적어도 1종의 비양성자성 극성 용매와 또 다른 제약상 허용되는 용매 시스템의 혼합물인 용액을 지칭한다. 추가 측면에서, 용어 "비양성자성 극성 용매 시스템"은 용매가 적어도 약 99.9% 비양성자성 용매 내지 약 0.1% 물의 v/v 비로, 최대 적어도 약 50% 비양성자성 용매 내지 약 50% 물의 v/v 비로, 일정량의 수분, 예를 들어 물과 혼합된 1종 이상의 비양성자성 극성 용매인 용액을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, "잔류 수분"은 제조업체/공급업체에 의한 제조 후 약물 분말의 잔류 수분 (전형적으로, 잔류하는 물)을 지칭할 수 있다. 전형적인 분말은 종종 최대 10% (w/w) 범위의 잔류 수분 함량을 갖는다. 이들 분말이 비양자성 극성 용매 시스템에 용해되는 경우, 분말의 잔류 수분이 제제에 혼입된다. 게다가, 비양성자성 극성 용매는 또한 일정 수준의 잔류 수분을 함유할 수 있다. 예를 들어, 갓 개봉한 USP-등급 DMSO 병은 최대 0.1% (w/w)의 수분을 함유할 수 있다. 잔류 수분은 예를 들어 공용매로 사용하거나, 비양자성 극성 용매 시스템의 빙점을 낮추기 위해 의도적으로 물을 제제에 첨가하는 "추가된 수분"과는 상이하다. 수분은 또한 이온화 안정화 부형제를 첨가하는 동안 (예를 들어, 수성 스톡 용액 (예를 들어 1N HCl 또는 H₂SO₄)으로부터 광산의 첨가를 통해), 또는 물 (예를 들어 주사용 수)의 첨가를 통해 도입될 수 있다. 제조 직후 제제의 총 수분 함량(달리 명시되지 않는 한, % v/v)은 잔류 수분과 첨가된 수분 둘 다로부터의 기여로 인한 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, "장치 유동 경로"는 장치를 사용하여 대상체에게 제제/용액/용매를 투여하는 동안 제제/용액/용매와 접촉할 수 있는 장치의 일부를 지칭한다. 일부 측면에서 장치는 다양한 바늘 및/또는 튜브를 통해 대상체에게 제제/용액/용매를 비경구적으로 투여할 수 있는 펌프와 직렬로 연결된 주입 세트일 수 있다. 다른 측면에서 장치는 환자에게 직접 부착되고 펌프와 직렬로 연결된 외부 주입 세트의 사용을 필요로 하지 않는 패치 펌프일 수 있다.

용어 "약" 또는 "대략" 또는 "실질적으로 변하지 않는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 가까운 것으로 정의되고, 하나의 비제한적 실시양태에서 상기 용어는 10% 이내, 바람직하게는 5% 이내, 보다 바람직하게는 1% 이내, 가장 바람직하게는 0.5% 이내로 정의된다. 추가로, "실질적으로 비수성"은 물의 중량 또는 부피 기준으로 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만, 또는 그 미만을 지칭한다.

"제약상 허용되는" 성분, 부형제 또는 성분은 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 과도한 부작용 (예컨대 독성, 자극 및 알레르기 반응) 없이 인간 및/또는 동물과 함께 사용하기에 적합한 것이다.

"제약상 허용되는 담체"는 본 발명의 약물 화합물을 인간과 같은 포유동물에게 전달하기 위한 제약상 허용되는 용매, 현탁제, 또는 비히클을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, "이온화 안정화 부형제"는 치료제에 대한 특정한 이온화 상태를 확립 및/또는 유지하는 부형제이다. 특정 측면에서, 이온화 안정화 부형제는 적절한 조건 하에 적어도 1종의 양이온, 특히 적어도 1종의 2가 양이온을 공여하거나, 양이온 (특히 2가 양이온)-공여 화합물 또는 공급원인 분자이거나 이를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이 "광산"은 1종 이상의 무기 화합물로부터 유래된 산이다. 따라서 광산은 "무기 산"으로도 지칭해질 수 있다. 광산은 단양성자성 또는 다양성자성 (예를 들어 이양성자성, 삼양성자성 등)일 수 있다. 광산의 비제한적 예는 염산 (HCl), 질산 (HNO₃), 황산 (H₂SO₄), 및 인산 (H₃PO₄)을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이 "미네랄 염기" (이는 동등하게 그리고 대안적으로 "무기 염기"로 지칭될 수 있음)는 1종 이상의 무기 화합물로부터 유래된 염기이다. 전부는 아니지만 많은 무기 염기는 일반적으로 "강염기"로 분류되며, 무기 염기의 비제한적 예는 수산화나트륨 (NaOH), 수산화칼륨 (KOH), 수산화마그네슘 (Mg(OH)₂) 및 수산화칼슘 (Ca(OH)₂)을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, "유기 산"은 산성 특성 (즉, 양성자 공급원으로서 기능할 수 있음)을 갖는 유기 화합물이다. 아세트산 또는 시트르산과 같은 카르복실산은 유기 산의 한 예이다. 유기 산의 다른 공지된 예는 알콜, 티올, 에놀, 페놀, 및 술폰산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유기 산은 단양성자성 또는 다양성자성 (예를 들어 이양성자성, 삼양성자성 등)일 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이 "유기 염기"는 염기성 특성을 갖는 유기 화합물(즉, 이는 양성자 수용체/싱크로서 기능할 수 있음)이다. 전부는 아니지만 많은 유기 염기는 질소 원자 (예를 들어 아민)를 함유하고, 유기 염기의 비제한적 예는 아미노산 (예를 들어 히스티딘, 아르기닌, 리신), 피리딘, 이미다졸 및 트로메타민을 포함한다. 유기 염기는 분자당 하나 이상의 양성자를 수용할 수 있다.

"전하 프로파일", "전하 상태", "이온화", "이온화 상태" 및 "이온화 프로파일"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고 펩티드의 이온발생성 기의 양성자화 및/또는 탈양성자화로 인한 이온화 상태를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, "공동-제제(co-formulation)"는 비양성자성 극성 용매 시스템에 용해된 2종 이상의 치료제를 함유하는 제제이다. 치료제는 동일한 클래스 (예를 들어, 인슐린 및 프람린티드, 또는 글루카곤 및 GLP-1과 같은 2종 이상의 치료 펩티드를 포함하는 공동-제제)에 속할 수 있거나, 치료제는 상이한 클래스 (예를 들어 1종 이상의 치료적 소분자 및 1종 이상의 치료적 펩티드 분자, 예컨대 GLP-1 및 리소필린을 포함하는 공동-제제)에 속할 수 있다.

청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 사용될 때 단어 "a" 또는 "an"의 사용은 "하나"를 의미할 수 있으나, 이는 또한 "1종 이상", "적어도 1종의" 및 "1종 또는 1종 초과"의 의미와도 일치한다.

단어 "포함하는" (및 "포함한다" 및 "포함하다"와 같은 포함하는의 임의의 형태), "갖는" (및 "가지다" 및 "갖다"와 같은 갖는의 임의의 형태), "포함한" (및 "포함한다" 및 "포함하다"와 같은 포함한의 모든 형태) 또는 "함유하는"(및 "함유하다" 및 "함유한다"와 같은 함유하는의 모든 형태)은 포괄적이거나 개방형이며 추가적, 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.

본 발명의 다른 목적, 특색 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 구체적 실시양태를 나타내면서 단지 예시의 방식으로 제공된 것임을 이해하여야 한다. 게다가, 본 발명의 사상 및 범위 내에서의 변화 및 수정이 이 상세한 설명으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것으로 고려된다.

하기 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고 본 발명의 특정 측면을 추가로 입증하기 위해 포함된다. 본 발명은 본원에 제시된 명세서 실시양태의 상세한 설명과 함께 이들 도면 중 하나 이상을 참조함으로써 더 잘 이해될 수 있다.
도 1A-1B는 제제화 직후 (즉, T=0에서) 본 발명의 예시적인 제제의 물리적 외관의 시각적 평가를 나타내는 사진이다. 도 1A: 제제 A-1; 도 1B: 제제 A-2 (제제 성분에 대해서는 하기 실시예 1의 표 1 참조).
도 2A-2B는 본 발명의 SR 글루카곤 제제의 안정성을 나타내는 일련의 사진이다. 샘플을 -20℃에서 6개월 동안 저장한 후 촬영하고 글루카곤 분해 (예를 들어 변색, 침전, 겔화, 응집)의 증거에 대해 시각적으로 조사하였다. 이미지를 백색 배경 (도 2A)에 대해 촬영하여 임의의 가시적 변색을 나타내거나 흑색 배경 (도 2B)에 대해 촬영하여 대조군 (비-SR) 글루카곤 제제에 비해 임의의 가시적 응집/피브릴화(fibrillation)를 나타냈다. 도 2A 및 2B 둘 다에서의 샘플을 다음과 같이 좌측에서 우측으로 정렬하였다. 비-SR (대조군); 제제 A-1; 제제 A-2; 제제 B-1; 제제 B-2; 제제 C-1; 제제 C-2. 제제 성분에 대해서는 하기 실시예 1의 표 1을 참조한다.
도 3A-3B는 본 발명의 SR 글루카곤 제제의 안정성을 나타내는 일련의 사진이다. 샘플을 5℃에서 6개월 동안 저장한 후 촬영하고 글루카곤 분해 (예를 들어 변색, 침전, 겔화, 응집)의 증거에 대해 시각적으로 조사하였다. 이미지를 백색 배경 (도 3A)에 대해 촬영하여 임의의 가시적 변색을 나타내거나 흑색 배경 (도 3B)에 대해 촬영하여 대조군 (비-SR) 글루카곤 제제에 비해 임의의 가시적 응집/피브릴화를 나타냈다. 도 3A 및 3B 둘 다에서의 샘플을 다음과 같이 좌측에서 우측으로 정렬하였다. 비-SR (대조군); 제제 A-1; 제제 A-2; 제제 B-1; 제제 B-2; 제제 C-1; 제제 C-2. 제제 성분에 대해서는 하기 실시예 1의 표 1을 참조한다.
도 4A-4B는 본 발명의 SR 글루카곤 제제의 안정성을 나타내는 일련의 사진이다. 샘플을 25℃에서 6개월 동안 저장한 후 촬영하고 글루카곤 분해 (예를 들어 변색, 침전, 겔화, 응집)의 증거에 대해 시각적으로 조사하였다. 이미지를 백색 배경 (도 4A)에 대해 촬영하여 임의의 가시적 변색을 나타내거나 흑색 배경 (도 4B)에 대해 촬영하여 대조군 (비-SR) 글루카곤 제제에 비해 임의의 가시적 응집/피브릴화를 나타냈다. 도 4A 및 4B 둘 다에서의 샘플을 다음과 같이 좌측에서 우측으로 정렬하였다. 비-SR (대조군); 제제 A-1; 제제 A-2; 제제 B-1; 제제 B-2; 제제 C-1; 제제 C-2. 제제 성분에 대해서는 하기 실시예 1의 표 1을 참조한다.
도 5A-5B는 본 발명의 SR 글루카곤 제제의 안정성을 나타내는 일련의 사진이다. 샘플을 40℃/75% 상대 습도에서 6개월 동안 저장한 후 촬영하고 글루카곤 분해 (예를 들어 변색, 침전, 겔화, 응집)의 증거에 대해 시각적으로 조사하였다. 이미지를 백색 배경 (도 5A)에 대해 촬영하여 임의의 가시적 변색을 나타내거나 흑색 배경 (도 5B)에 대해 촬영하여 대조군 (비-SR) 글루카곤 제제에 비해 임의의 가시적 응집/피브릴화를 나타냈다. 도 5A 및 5B 둘 다에서의 샘플을 다음과 같이 좌측에서 우측으로 정렬하였다. 비-SR (대조군); 제제 A-1; 제제 A-2; 제제 B-1; 제제 B-2; 제제 C-1; 제제 C-2. 제제 성분에 대해서는 하기 실시예 1의 표 1을 참조한다.
도 6은 즉시-방출 대조군 글루카곤 제제와 비교하여 본 발명의 예시적인 SR 글루카곤도 제제의 비교 약물동태학적 (PK) 연구를 나타내는 선 그래프이다. 그래프는 래트 PK 연구에서 선택된 제제의 평균 ± SD (n=3) 혈장 글루카곤 수준 및 반감기를 나타낸다. ●: 대조군 (상업적인 즉시-방출 글루카곤 제제); ▲: SR 글루카곤 제제 (제제 A-1; 실시예 1의 표 1 참조).
도 7A-7D는 본 발명의 SR 글루카곤 제제의 안정성을 나타내는 일련의 사진 및 선 그래프이다. 샘플을 RP-UHPLC를 통해 순도에 대해 평가하고 5℃ (도 7A, 7B) 또는 25℃ (도 7C, 7D)에서 12개월 동안 저장한 후 촬영하였다. 제제 성분에 대해서는 하기 실시예 1의 표 1을 참조한다.
도 8A-8B는 즉시-방출 대조군 글루카곤 제제와 비교하여 본 발명의 특정 SR 글루카곤 제제의 비교 약물동태학 (PK) 연구를 나타내는 한 쌍의 선 그래프이다. 그래프는 래트 PK 연구에서 선택된 제제의 평균 ± SD (n=3) 혈장 글루카곤 수준 및 반감기를 나타낸다. 도 8A: 제제 군 1-5; 도 8B: 제제 군 1 및 6-8. 제제 성분에 대해서는 하기 실시예 2의 표 3을 참조한다.
도 9A-9D는 본 발명의 지효성 ("LA") 글루카곤 제제의 안정성을 나타내는 일련의 선 그래프이다. 제제를 하기 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하고 -20℃ (도 9A), 5℃ (도 9B), 25℃ (도 9C) 또는 40℃ (도 9D)에서 3개월 동안 저장 후 RP-UHPLC를 통해 순도에 대해 평가하였다. IR: 즉시-방출 지보크® 글루카곤 (100 mg/mL 글루카곤, 126 mM H₂SO₄); A: 100 mg/mL 글루카곤, 126 mM H₂SO₄, 40% 에스테르-말단화된 PLGA; B: 100 mg/mL 글루카곤, 126 mM H₂SO₄, 5% (w/v) 트레할로스, 40% 에스테르-말단화된 PLGA; C: 100 mg/mL 글루카곤, 126 mM H₂SO₄, 40% 산-말단화된 PLGA.
도 10은 즉시-방출 대조군 글루카곤 제제와 비교하여 본 발명의 특정 LA 글루카곤 제제의 비교 약물동태학 (PK) 연구를 나타내는 선 그래프이다. 그래프는 래트 PK 연구에서 선택된 제제의 평균 ± SD (n=3) 혈장 글루카곤 수준 및 반감기를 나타낸다. 군 1: 즉시-방출 지보크® 글루카곤 제제; 군 2: 레소머® RG502 PLGA 글루카곤 제제; 군 3: 레소머 RG502 PLGA 및 수크로스 아세토이소부티레이트 (SAIB) 글루카곤 제제; 군 4: 페이스트-유사 고농도 제리젝트(Xeriject)™ 글루카곤 제제 (엑스에리스 파머수티클스, 일리노이주 시카고) (미국 특허 번호 8,110,209, 8,790,679 및 9,314,424를 참조하며, 이들 특허는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨); 군 5: 트리아세틴을 포함하는 글루카곤 제제; 군 6: 벤질 벤조에이트를 포함하는 글루카곤 제제.
도 11A-11B는 본 발명의 특정 LA 글루카곤 제제의 시험관내 검정 시스템에서 비교 방출 동역학을 나타내는 한 쌍의 선 그래프이다. 그래프는 시간 경과에 따른 수성 방출 매질에서 평균 ± SD (n=3) 글루카곤 양을 나타낸다. 도 11A: 산성화된 DMSO 중 250 mg/mL 글루카곤, 40% 레소머® RG502 PLGA를 포함하는 제제; 도 11B: 산성화된 DMSO 중 100 mg/mL 글루카곤, 40% 레소머® RG502 PLGA (하단 라인) 또는 산성화된 DMSO 중 100 mg/mL 글루카곤, 40% 레소머® RG502H PLGA (상단 라인)를 포함하는 제제.
도 12는 본 발명의 특정 LA 글루카곤 제제의 시험관내 검정 시스템에서 비교 방출 동역학을 나타내는 선 그래프이다. 그래프는 시간 경과에 따른 수성 방출 매질에서 평균 ± SD (n=3) 글루카곤 양을 나타낸다. 제제 성분, 특히 글루카곤:PLGA 비는 그래프 우측에 나타낸 바와 같다.

수용액으로서 제조되는 경우, 표준 소분자, 펩티드, 및 단백질 분자는 다중 물리적 및 화학적 분해 경로에 민감할 수 있다. 이들 많은 치료 분자의 경우, 물에 의해 촉매, 매개 및/또는 촉진되는 분해 경로 (예를 들어 가수분해, 라세미화, 탈아미드화)를 피할 수 없으며 결과적으로 분자는 적당하게 안정화될 수 없다. 따라서, 많은 치료제는 비경구 주사에 대해 안정한 것으로 제조될 수 없고 대신에 사용 직전에 재구성되는 분말로서 제조된다.

많은 치료 분자가 물에서 나타내는 물리적 및/또는 화학적 불안정성을 해결하기 위해, 치료제가 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, DMSO)와 같은 생체적합성 비수성 액체에 용해되어 있는 제제가 제조될 수 있다. 이전의 비수성 제제는 제제의 수분 함량을 제한하는 것이 물 매개-분해 경로를 억제함으로써 물리적 및 화학적 안정성을 촉진한다는 전제에 적어도 부분적으로 기초한다. 이들 공지된 제제의 대부분은 수분 함량을 최대 10% (w/w)로 제한한다.

많은 통상적인 분해 경로, 특히 물과 관련된 분해 경로를 억제하기 위해 비수성 치료 제제를 제조하기 위해 비양성자성 극성 용매를 사용하면 가용화되거나 용해된 치료 분자(들)의 안정성을 상당히 개선할 수 있다. 그러나, 관련 기술분야에 개시된 조성물 및 방법에는 여전히 문제가 남아 있다. 특히, 비양성자성 극성 용매에 치료 분자를 직접 용해시키는 것은 대부분의 치료 분자의 안정성 조성물을 제조하는 데 적합한 접근법이 아니다. DMSO에 직접 용해될 때 다양한 치료제, 예를 들어 5 mg/mL 농도의 글루카곤은 실온에서 저장 후 1일 이내에 불용성 응집체를 형성한다. 글루카곤 및 DMSO만을 포함하는 조성물의 경우, 5 mg/mL는 펩티드 화합물의 대략 0.45% (w/w)에 상응하며, 이는 상대적으로 낮은 농도에서도, 비양성자성 극성 용매 시스템에서 직접 용해가 그 자체로 치료 분자의 물리적 응집 및/또는 겔화를 방지할 수 없음을 나타낸다. 게다가, 비양성자성 극성 용매 시스템에서 불용성 응집체를 형성하지 않을 수 있는 치료 분자는 그럼에도 불구하고 비양성자성 극성 용매 시스템에서 직접 가용화될 때 화학적 분해가 일어나기 쉽다.

이론에 얽매이지 않고, 비양성자성 극성 용매 시스템에서 제제화될 때 증진된 또는 최적의 안정성 및 용해도를 나타내기 위해, 치료 분자는 특정 이온화 프로파일을 필요로 할 수 있다고 여겨진다. 이온화 프로파일은 치료 분자의 이온발생성 기의 양성자화 및/또는 탈양성자화를 통해 획득한 전하 상태이다. 예를 들어, 치료 펩티드를 포함하는 이온발생성 아미노산 잔기 (예를 들어, 아르기닌, 리신, 아스파르트산, 글루탐산)의 양성자화는 용액 내 분자에 전체적인 양전하를 부여할 수 있다. 대안적으로, 이온발생성 아미노산 잔기의 탈양성자화는 용액 내 분자에 전체적인 음전하를 부여할 수 있다. 본원에 사용된 비제한적 예의 경우, 양성자화된 (즉, 양으로 하전된) 분자가 기재될 것이지만, 치료 펩티드 분자에서 이온발생성 아미노산 잔기의 탈양성자화가 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 양으로 하전된 펩티드 분자 사이의 비교적 장거리(long-range) 정전기 반발은 물리적 응집 및/또는 겔화를 발생시킬 수 있는 단거리(short-range) 소수성 상호작용을 억제할 수 있다. 따라서, 충분한 양성자화 (즉, 최적 또는 유익한 이온화 프로파일)의 부재 하에, 비양성자성 극성 용매 시스템에 용해된 치료 분자는 물리적으로 불안정하여 가용성 및/또는 불용성 응집체의 형성을 야기할 수 있다. 따라서, 비양성자성 극성 용매 시스템에서 활성제에 개선된 물리적 및/또는 화학적 안정성을 위한 이온화 프로파일을 부여할 수 있는 이온화 안정화제로서 기능하기에 충분한 농도로 적어도 1종의 부형제를 포함하는 것이 필요할 수 있다. 용액에 첨가할 이온화 안정화 부형제(들)의 적절한 농도는 이온화 안정화 부형제의 화학 구조, 활성제(들)의 화학 구조, 활성제(들)의 농도, 사용된 용매 시스템, 공용매의 존재, 추가 부형제 또는 제제 성분의 존재 및 그의 각각의 농도를 포함하나 이에 제한되지는 않는 몇몇 인자에 따라 달라진다.

특정 조성물 및 방법은 치료 분자가 비양성자성 극성 용매 시스템에서 가용화되기 전에 치료 분자에 대한 최적의 이온화 프로파일을 확립하도록 설계된다. 예를 들어, 공급업체/제조업체의 펩티드 분말은 완충된 수성 펩티드 용액의 pH가 특정 펩티드에 대한 최적의 안정성 및 용해도로 설정된 완충된 수용액에 초기에 용해된다. 이어서, 펩티드는 분말 내 펩티드 분자의 이온화 프로필이 그것이 건조된 수용액 내 펩티드 분자의 이온화 프로필과 거의 동일할 수 있도록 수용액으로부터 분말로 건조된다 (예를 들어 동결 건조 또는 분무 건조를 통해). 이어서, 펩티드 분말이 비양성자성 극성 용매 시스템에서 가용화될 때, 펩티드 분자의 이온화 프로파일은 분말 내 펩티드 분자의 이온화 프로파일과 거의 동일할 수 있다. 따라서, 비양자성 극성 용매 시스템에서 펩티드 분자의 이온화 프로파일은 완충된 수용액에서 펩티드 분자의 이온화 프로파일과 거의 동일하다.

분자의 이온화 프로파일을 최적화하고 비양성자성 극성 용매에 가용화되기 전에 pH 기억을 부여하기 위해 완충된 수용액으로부터 치료 분자를 건조시키기 위한 요건은 종종 제제 개발 경로에 대해 시간 및 비용의 면 둘 다에서 상당한 추가 비용을 부과한다. 특히, 건조 공정은 치료 분자에 여러 스트레스를 가하는 것으로 널리 공지되어 있으며, 추가 부형제 (예를 들어 트레할로스 및 수크로스와 같은 동결 보호제 및/또는 폴리소르베이트 80과 같은 계면활성제)가 수용액에 충분한 양으로 포함되어, 치료 분자를 보호하여야 하며, 그에 의해 제제의 비용과 복잡성을 증가시킨다. 추가로, 건조 공정 (예를 들어, 분무 건조, 동결 건조)은 공정이 초기에 개발되는 초기 연구 및 개발 동안 실험실-규모에서 그리고 그 다음에는 제조-규모 동안 모두 주어진 치료 분자에 대해 종종 최적화되어야 하는데 공정이 확장되고 상업적 규모의 배치를 생산할 수 있는 기기 및 시설로 이전되기 때문이다. 결과적으로, 주어진 치료 분자에 대한 건조 공정을 초기에 개발하고 최적화하는 것, 방법을 이전하고 제조 공정에 추가 단계를 통합하는 것과 연관된 시간 및 비용과의 조합은 매우 고가일 수 있다. 이론에 얽매이지 않고, 치료 분자의 적절하거나 최적의 이온화 프로파일을 달성하기 위해 충분한 수량의 적어도 1종의 이온화 안정화 부형제를 제공함으로써, 동일한 전하 극성 (즉, 음전하 또는 양전하)을 갖는 치료 분자 사이의 정전기 반발은 물리적 분해를 방지하기에 충분한 크기일 수 있는 것 (예를 들어, 응집을 야기하는 분자 사이의 단거리 소수성 상호작용을 통해)으로 여겨진다. 이것은 특히 용액에서 분자의 농도가 증가함에 따라 용액에서 응집하는 경향을 나타내는 분자에 대해 특히 중요하다. 추가로, 치료제의 이온화 (즉, 양성자화 또는 탈양성자화) 정도를 제어하고 최적화함으로써, 화학적 분해를 최소화할 수 있는데 그 이유는, 예를 들어 과량의 양성자화는 산화 (예를 들어, 메티오닌 잔기의 산화) 및 단편화 (예를 들어 펩티드 백본의 절단)와 같은 분해 반응을 통해 화학적 불안정성을 촉진할 수 있기 때문이다. 따라서, 일부 치료 분자의 경우 물리적 및/또는 화학적 분해 반응이 최소화되도록 양성자화 또는 탈양성자화를 통해 달성되는 최적 또는 유익한 이온화 프로파일이 있을 수 있다. 치료 펩티드의 경우, 안정성에 필요한 이온화 (즉, 양성자화 또는 탈양성자화)의 정도, 그리고 따라서 용액에 필요한 이온화 안정화 부형제의 양은 무엇보다도 1차 구조 (즉, 아미노산 서열) 및 용액의 펩티드 농도에 따라 달라질 것이다.

이온화 안정화 부형제로서 기능하는 각각의 분자는 주어진 용매 시스템에서 치료 분자(들) 및/또는 추가 약물 물질/분말 성분 (예를 들어 염, 반대 이온, 완충제 분자 등)에 양성자를 공여하거나, 상기 성분으로부터 양성자를 수용하는 특정 경향을 나타낼 것이며; 양성자를 공여하는 경향은 분자의 상대적인 산성 강도로 지칭될 수 있으며, 한편 양성자를 수용하는 경향은 분자의 상대적인 염기성 강도로 지칭될 수 있다. 비제한적 예로서, 고정된 농도의 양성자-공여 분자의 경우, (그리고 단순화를 위해 이 예에서는 단양성자 분자만 가정함) 산성 강도가 더 큰 분자는 더 약한 산보다 치료 분자에 양성자를 가할 것이다. 따라서, 치료 분자에 대한 적절하거나 최적의 이온화 프로파일을 달성하기 위해 필요한 주어진 양성자-공여 분자 (이온화 안정화 부형제)의 농도는 그의 산성 강도에 반비례할 것이다. 본 발명의 이들 및 다른 비제한적 측면이 여기에서 논의된다.

본 발명의 저장 안정성 SR 제제는 또한 제제에 혼입되는 치료 화합물에 대해 지속 방출 (SR) 특성을 전달하는 화합물인 적어도 1종의 지속 방출 개질제를 포함한다. "지속 방출"이란 제제에 함유된 치료제가, 적어도 1종의 지속 방출 개질제를 함유하지 않는 동일한 치료 화합물의 즉시 방출 비-SR 제제에 비해, SR 제제가 투여된 동물 (인간 포함)의 신체와 같은 수성 환경에서 지연 또는 연장된 방출 동역학을 나타내는 것을 의미한다. 본 발명의 이러한 측면에 따라 사용하기에 적합한 지속 방출 개질제의 예는 양이온-공여 화합물 (또는 양이온-함유 공급원)인 것들, 특히 2가 양이온-공여인 것들 (또는 2가 양이온-함유 공급원)을 포함한다. 적합한 이러한 화합물은 아연의 2가 염, 예를 들어 황산아연, 염화아연 및 아세트산아연을 포함한 특정 금속의 염; 2가 마그네슘 염; 망간의 2가 염; 칼슘의 2가 염; 철의 2가 염; 구리의 2가 염; 및 알루미늄의 2가 염을 포함한다. 본 발명의 이러한 측면에 따른 지속 방출 개질제로서 유용한 다른 적합한 2가 염 화합물은 관련 기술분야에 공지되어 있고 통상의 기술자에게 친숙할 것이다. 이러한 2가 양이온 화합물은, 본 발명의 저장 안정성 SR 제제를 제조하는데 지속 방출 개질제로서 사용될 때, 적어도 1:1 및 적합한 1:1, 2:1, 4:1, 5:1, 8:1, 10:1, 12:1, 15:1, 16:1, 20:1 또는 심지어 그 초과인 치료 화합물에 대한 염의 비로 제제에 포함된다. 비제한적 예로서, 본 발명의 적합한 저장 안정성 SR 글루카곤 제제는 1:1, 2:1, 4:1, 8:1 또는 16:1의 아연:글루카곤의 비의 아연 염 (예를 들어, 황산아연, 염화아연 또는 아세트산아연)을 포함한다. 다른 적합한 지속 방출 개질제는 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산) ("PLGA") 예컨대 레소머® RG502 (에스테르-말단화된 PLGA) 및 레소머 RG502H (산-말단화된 PLGA)를 포함한, 에보니크(Evonik) (뉴저지주 파시패니)로부터 입수가능한 것들, 폴리(에틸렌 글리콜 ("PEG") 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 중합체를 포함한다. 펩티드의 적합한 SR 및 심지어 지효성 ("LA") 제제는 본원에 기재된 제제에서 다양한 농도, 특히 약 25% 내지 약 50%, 약 25% 내지 약 45%, 약 25% 내지 약 40%, 약 25% 내지 약 35%, 및 약 25% 내지 약 30%에서 1종 이상의 PLGA를 사용하여 제조될 수 있다.

특정 측면에서, 비양성자성 극성 용매는 제제의 제조 전에 탈산소화될 수 있다. 본 발명의 맥락에서 비양성자성 극성 용매로부터 산소를 탈산소화 또는 제거하기 위해 많은 상이한 기술이 사용될 수 있다 (탈기화 또는 탈산소화). 예를 들어, 탈산소화는 액체 단독, 액체 및 기타 용질 분자 (예를 들어 미셀, 시클로덱스트린 등)에 의해, 또는 다른 용질 분자에 의해 단독에 의해 액체 비양성자성 극성 용매에 용해된 산소를 제거할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아닌 것으로 고려된다. 탈산소화 기술의 비제한적 예는 비양성자성 극성 용매를 감압 하에 두고/거나 액체를 가열하여 용해된 기체의 용해도를 감소시키는 것, 분별 증류, 막 탈기, 불활성 기체에 의한 치환, 환원제 사용, 동결 펌프-해동 사이클링, 또는 공기-잠금 장치가 있는 용기에 장기간 저장하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 비양성자성 극성 용매는 진공 탈기화에 의해 탈산소화된다. 또 다른 실시양태에서, 비양성자성 극성 용매는 탈기기(deaerator)를 사용하여 탈산소화된다. 한 예에서, 탈기기는 트레이-유형 또는 캐스케이드 유형 탈기기이다. 또 다른 예에서, 탈기기는 스프레이형 탈기기이다. 또 다른 실시양태에서, 비양성자성 극성 용매는 기액 분리막을 사용하여 탈산소화된다. 한 예에서, 비양성자성 극성 용매는 기액 분리막 및 감압을 사용하여 탈기된다. 한 실시양태에서, 비-산소 기체 (예를 들어, N₂)는 액체를 통해 버블링되어 비양성자성 극성 용매에서 산소를 대체하거나 감소시킨다. 한 예에서, 비양성자성 극성 용매를 통해 버블링된 기체는 아르곤, 헬륨, 질소, 불활성 기체, 및/또는 수소 기체, 바람직하게는 질소 기체이다. 또 다른 예에서 가스는 가스-스트리핑 컬럼을 사용하여 비양성자성 극성 용매를 통해 버블링된다. 또 다른 실시양태에서, 비양성자성 극성 용매는 1종 이상의 환원제(들)에 의해 탈산소화된다. 환원제의 비제한적 예는 아황산암모늄, 수소 가스, 활성 탈산소 금속, 구리, 주석, 카드뮴, 우드(Wood) 금속 합금 (50% 비스무트, 25% 납, 12.5% 주석, 및 12.5% 카드뮴) 등을 포함한다. 또 다른 실시양태에서 비양성자성 극성 용매는 동결-펌프-해동 사이클링에 의해 탈기된다 (예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 또는 그 이상의 사이클이 사용될 수 있음). 한 예에서 동결-펌프-해동 사이클은 비양성자성 극성 용매를 액체 질소 하에 동결시키고, 진공을 적용한 다음에, 따뜻한 물에서 용매를 해동하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 비양성자성 극성 용매는 강철, 유리, 또는 목재 용기에 장기간 저장함으로써 탈산소화된다. 또 다른 실시양태에서, 비양성자성 극성 용매는 초음파처리되(sonicated)거나, 울트라-초음파처리되(ultra-sonicated)거나, 탈산소화 동안 교반된다.

일단 처리되거나 탈산소화되면, 비양성자성 극성 용매는 0.1 mM 미만의 용존 산소, 바람직하게는 0.05 mM 미만의 용존 산소를 가질 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 임의의 주어진 비양성자성 극성 용매 중 용존 산소의 양을 결정할 수 있다 (예를 들어, 용존 산소 측정기 또는 프로브 장치, 예컨대 버니어(Vernier) (미국 오레곤주 비버튼)에 의해 상업적으로 입수가능한 용존 산소 프로브를 사용할 수 있다).

특정 측면에서, 본 출원에 개시된 제제는 불활성 기체 분위기 하에 제조 및/또는 밀봉될 수 있다. 통상적인 방법은 불활성 가스 (예를 들어 질소, 아르곤) 헤드스페이스를 제공하기 위해 기본 용기-마개 시스템 (예를 들어 바이알)을 역충전하는 것(backfilling) 것이 포함된다. 2차 용기-마개 시스템 (예를 들어 밀봉된 호일 파우치)이 또한 불활성 가스 환경 하에 밀봉될 수 있다.

I. 제제

본 발명의 제제는 용기 및/또는 유체 유동 경로와 양립할 수 있는 적어도 1종의 이온화 안정화 부형제, 및 적어도 1종의 지속 방출 개질제를 함유하는 비양성자성 극성 용매 시스템에 존재하는 치료제를 포함한다. 치료제는 비양성자성 극성 용매 시스템에 용해 (예를 들어, 완전히 또는 부분적으로 가용화)되거나 현탁 (완전히 또는 부분적으로)될 수 있다.

일부 실시양태에서, 치료제는 "순수"한, 즉 공용매를 함유하지 않거나, 공용매를 함유하는 경우 물 이외에 공용매를 함유하지 않는 비양성자성 극성 용매에 존재한다. 다른 실시양태에서 치료제는 2종 이상의 비양성자성 극성 용매 및 10% v/v 초과의 수분 또는 물 함량의 혼합물인 용매 시스템 (즉, 비양성자성 극성 용매 시스템)에 존재한다. 예는 총 수분 함량이 10% (v/v) 초과인 DMSO와 NMP의 75/25 (%v/v) 혼합물일 것이다. 그러나, 일부 실시양태에서, 공용매가 사용될 수 있으며, 여기서 1종 이상의 비양성자성 극성 용매는 공용매와 혼합된다. 공용매의 비제한적 예는 (명시적으로 물 제외) 에탄올, 프로필렌 글리콜 (PG), 글리세롤, 및 그의 혼합물을 포함한다. 공용매는 약 0.1% (w/v) 내지 약 50% (w/v)의 범위의 양, 예를 들어, 약 0.1%, 약 0.5%, 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 또는 약 40% (w/v)로 제제에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 공용매는 약 10% (w/v) 내지 약 50% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 40% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 30% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 25% (w/v), 약 15% (w/v) 내지 약 50% (w/v), 약 15% (w/v) 내지 약 40% (w/v), 약 15% (w/v) 내지 약 30% (w/v), 또는 약 15% (w/v) 내지 약 25% (w/v)의 범위의 양으로 제제에 존재할 수 있다.

추가로, 본 발명의 제제는 적어도 1종의 이온화 안정화 부형제 및 적어도 1종의 지속 방출 개질제에 더하여 1종 이상의 다른 부형제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 다른 부형제는 당류, 염, 전분, 당 알콜, 항산화제, 킬레이트제 및 방부제로부터 선택된다. 적합한 당 부형제의 예는 트레할로스, 글루코스, 수크로스 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 부형제를 안정화시키기 위한 적합한 전분의 예는 히드록시에틸 전분 (HES)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 부형제를 안정화하기 위한 적합한 당 알콜 (폴리올로도 지칭됨)의 예는 만니톨 및 소르비톨을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 항산화제의 예는 아스코르브산, 시스테인, 메티오닌, 모노티오글리세롤, 티오황산나트륨, 아황산염, BHT, BHA, 아스코르빌 팔미테이트, 프로필 갈레이트, N-아세틸-L-시스테인 (NAC) 및 비타민 E를 포함하나, 이제 제한되지는 않는다. 적합한 킬레이터의 예는 EDTA, EDTA 디소듐 염 (에데테이트 디소듐), 타르타르산 및 그의 염, 글리세린, 및 시트르산 및 그의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 무기 염의 예는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 황산칼슘, 황산마그네슘, 황산아연, 및 아세트산아연을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 방부제의 예는 벤질 알콜, 메틸 파라벤, 메타크레졸, 프로필 파라벤, 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가 제제 성분은 리도카인 또는 프로카인과 같은 국소 마취제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가 안정화 부형제는 약 0.01% (w/v) 내지 약 60% (w/v), 약 1% (w/v) 내지 약 50% (w/v), 약 1% (w/v) 내지 약 40% (w/v), 약 1% (w/v) 내지 약 30% (w/v), 약 1% (w/v) 내지 약 20% (w/v), 약 5% (w) /v) 내지 약 60% (w/v), 약 5% (w/v) 내지 약 50% (w/v), 약 5% (w/v) 내지 약 40% (w/v) , 약 5% (w/v) 내지 약 30% (w/v), 약 5% (w/v) 내지 약 20% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 60% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 50% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 40% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 30% (w/v), 또는 약 10% (w/v) 내지 약 20% (w/v)의 범위의 양으로 제제에 존재한다. 일부 실시양태에서, 추가의 안정화 부형제는 약, 최대, 또는 적어도 0.01, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 60% (w/v)인 양으로 제제에 존재한다.

II. 치료제

본 발명의 맥락에서 치료제는 펩티드 또는 단백질 화합물, 소분자 약물, 및 그의 제약상 허용되는 유사체 및/또는 염을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 어떤 치료제가 특정 질환 또는 병태를 치료하는 데 적합하고 질환 또는 병태의 치료를 위해 본원에 기재된 바와 같은 제제로 치료제의 유효량을 투여할 수 있음을 알고 있다.

본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 펩티드 및 단백질 (및 그의 염)의 비제한적 예는 글루카곤, 프람린티드, 인슐린, 류프롤리드, 황체형성-호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 효능제, 부신피질 자극 호르몬 (ACTH), 류프롤리드, 히루딘, 부갑상선 호르몬 (PTH), 아밀린, 안지오텐신 (1-7), 보툴리눔 독소, 헤마티드, 아밀로이드 펩티드, 위 억제 펩티드, 항체 (이는 모노클로날 또는 폴리클로날일 수 있음) 또는 그의 단편, 면역원성 펩티드 (예를 들어 바이러스, 박테리아, 또는 임의의 원핵생물 또는 진핵생물 유기체 또는 그의 세포로부터 유래된 펩티드 또는 펩티드 복합체), 인슐린-유사 성장 인자, 성장 호르몬 방출 인자, 항미생물 인자, 글라티라머, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), GLP-1 효능제, 엑세나티드, 그의 유사체, 아밀린 유사체 (프람린티드), 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 바람직한 측면에서 치료제는 글루카곤, 인슐린 및/또는 프람린티드이다. 본 발명의 조성물 및 방법에 유리하게 사용될 수 있는 이러한 펩티드, 단백질, 펩티드 복합체 및 그의 유도체의 추가의 적합한 예는 본원에 제공되고 관련 기술분야에 용이하게 입수가능한 정보를 기반으로 하여 통상의 기술자에게 친숙할 것이다.

본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 소분자 약물 (및 그의 염)의 비제한적 예는 에피네프린, 벤조디아제핀, 레보티록신, 카테콜민, "트립탄", 수마트립탄, 노반트론, 화학요법 소분자 (예를 들어 미톡산트론), 코르티코스테로이드 소분자 (예를 들어 메틸프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 면역억제성 소분자 (예를 들어 아자티오프린, 클라드리빈, 시클로포스파미드 일수화물, 메토트렉세이트), 항염증성 염 분자 (예를 들어, 살리실산, 아세틸살리실산, 리소필린, 디플루니살, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 살리실산, 베노릴레이트, 플루페남산, 메페남산, 메클로페남산, 트리플룸산, 디클로페낙, 펜클로페낙, 알클로페낙, 펜티아작, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 펜부펜, 수프로펜, 인도프로펜, 티아프로펜산, 베녹사프로펜, 피르프로펜, 톨메틴, 조메피락, 클로피낙, 인도메타신, 술린닥, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 아자프로파존, 페프라존, 피록시캄, 이속시캄), 신경학적 장애를 치료하는데 사용되는 소분자 (예를 들어, 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘, 타크린, 메트로포네이트, 리바스티그민, 셀레길렌, 이미프라민, 플루옥세틴, 올란자핀, 세르틴돌, 리스페리돈, 발프로에이트 세미소듐, 가바펜틴, 카르바마제핀, 토피라메이트, 펜토인), 암을 치료하는데 사용되는 소분자 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 시스플라틴, 이리노테칸, 토포테칸, 젬시타빈, 테모졸로미드, 이마티닙, 보르테조밉), 스타틴 (예를 들어, 아토르바스타틴, 암로디핀, 로수바스타틴, 시타글립틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 피바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴), 및 기타 탁산 유도체, 결핵 치료에 사용되는 소분자 (예를 들어, 리팜피신), 소분자 항진균제 (예를 들어, 플루코나졸), 소분자 분자 항불안제 및 소분자 항경련제 (예를 들어, 로라제팜), 소분자 항콜린제 (예를 들어, 아트로핀), 소분자 β-효능제 약물 (예를 들어, 알부테롤 술페이트), 소분자 비만 세포 안정제 및 알레르기 치료에 사용되는 소분자 작용제 (예를 들어, 크로몰린 소듐), 소분자 마취제 및 소분자 항부정맥제 (예를 들어, 리도카인), 소분자 항생제 (예를 들어, 토브라마이신, 시프로플록사신), 소분자 항편두통제 (예를 들어, 수마트립탄), 및 소분자 항히스타민제 (예를 들어, 디펜히드라민)를 포함하나, 이에 제한되지는 않다. 바람직한 실시양태예에서, 소분자는 에피네프린이다.

본 발명의 치료제는 질환의 예방, 진단, 경감, 치료, 또는 치유에 있어서 피내 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 전달 시스템에서 제제화되고 사용될 수 있는 단백질 및 단백질성 화합물의 예는 생물학적 활성을 갖거나 질환 또는 기타 병리학적 병태를 치료하는 데 사용될 수 있는 단백질을 포함한다.

전술한 펩티드, 단백질, 및 소분자 약물 각각은 널리 공지되어 있고 다양한 제조업체 및 공급원으로부터 상업적으로 입수가능하다. 추가로, 투여량 제제내 펩티드, 단백질, 또는 소분자 약물의 양은 현재 허용되는 양, 대상체/환자 요구 (예를 들어, 연령, 건강, 체중, 본질 및 증상의 범위) 등에 따라 달라질 수 있으며; 이러한 양은 용이하게 입수가능하는 정보를 기반으로 제약 및 약리학 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다.

제조업체 또는 상업적 공급원에 의해 제공되는 치료제는 전형적으로 본원에 기재된 바와 같은 제제로의 용해를 위한 분말 형태로 제공된다. 다수의 공지된 기술을 사용하여 용해용 분말 제제를 형성할 수 있다.

임의의 적합한 투여량의 펩티드 또는 펩티드들이 본 발명의 안정성 제제로 제제화될 수 있다. 일반적으로, 펩티드 (또는, 2개 이상의 펩티드를 포함하는 실시양태에서, 각각의 펩티드)는 약 0.1 mg/mL 내지 펩티드 또는 펩티드들의 용해도 한계까지의 범위의 양으로 제제에 존재한다. 이러한 특정 실시양태에서, 투여량은 약 0.1 mg/mL 내지 약 500 mg/mL, 또는 최대 약 200 mg/mL, 약 250 mg/mL, 약 300 mg/mL, 약 350 mg/mL, 약 400 mg/mL, 약 450 mg/mL 또는 약 500 mg/mL이다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 약 2 mg/mL 내지 약 60 mg/mL 범위의 양으로 제제에 존재한다. 다른 실시양태에서, 펩티드는 약 3 mg/mL 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 제제에 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 펩티드는 약 5 mg/mL 내지 약 15 mg/mL 범위의 양으로 제제에 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 펩티드는 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL (예를 들어, 약 0.5 mg/mL, 약 1 mg/mL, 약 2 mg/mL, 약 2.5 mg/mL, 약 3 mg/mL, 약 4 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 7.5 mg/mL 또는 약 10 mg/mL)의 범위의 양으로 제제에 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 펩티드는 약 1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 제제에 존재한다. 다시 말하지만, 펩티드 투여량은 본원에 제공되고 관련 기술분야에서 용이하게 입수가능한 정보에 기초하여, 사용된 펩티드 및 치료될 질환, 장애 또는 병태에 따라 달라질 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 제제는 항산화제를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 제제는 킬레이트제를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제제는 방부제, 당 (예를 들어, 단당류, 이당류 또는 다당류, 예를 들어, 트레할로스 이수화물), 당 알콜 (예를 들어, 만니톨, 크실리톨 또는 에리트리톨), 폴리올, 계면활성제 및/또는 염을 추가로 포함한다.

III. 치료 방법

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 질환, 병태, 또는 장애를 치료, 완화, 개선 또는 예방하는 데 효과적인 양의 본원에 기재된 바와 같은 안정성 제제로 질환, 병태, 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 치료제를 투여함으로써 질환, 병태, 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 방법은 저혈당증을 치료하기에 효과적인 양으로 본원에 기재된 바와 같은 저장 안정성 SR 제제의 저혈당증 치료제를 저혈당증을 갖는 대상체에게 투여함으로써 저혈당증을 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 글루카곤을 포함하는 비-SR (또는 "즉시 방출") 제제와 비교할 때, 장기간에 걸쳐 투여 부위로부터 동물의 혈류 또는 조직 내로 글루카곤의 방출을 초래하는 방식 (즉, "지속 방출")으로, 글루카콘을 포함하는 저장 안정성 SR 제제를 투여받는다. 특정 측면에서 저혈당증은 당뇨병 (제1형 또는 제2형 당뇨병, 운동-유발(exercise-induced) 또는 -연관(-associated) 당뇨병, 베리아트릭 후 당뇨병(post-bariatric diabetes), 임신성 당뇨병(gestational diabetes), 야간 당뇨병(nocturnal diabetes) 등 포함) 또는 비-당뇨병 관련 질환(non-diabetes related disease), 병태, 및 장애에 의해 야기될 수 있다.

미국 당뇨병 협회 및 내분비 학회(American Diabetes Association and the Endocrine Society)의 작업군(Workgroup) (Seaquist, et al, (2013), Diabetes Care, Vol 36, pages 1384 - 1395)에 의해 기재된 바와 같이, 저혈당증과 관련하여 당뇨병에서 저혈당을 정의하는 혈장 글루코스 농도에 대한 단일 역치값 당뇨병은 전형적으로 할당되지 않는데 그 이유는 저혈당증 증상에 대한 혈당 역치 (다른 반응 중에서)가 최근의 저혈당증 이후에 더 낮은 혈장 글루코스 농도로 이동하고 저조하게 제어되는 당뇨병 및 드문 저혈당증 환자에서 더 높은 혈장 글루코스 농도로 이동하기 때문이다.

그럼에도 불구하고, 저혈당증과 연관된 잠재적인 위해에 대해 환자 및 간병인 둘 다의 주의를 끄는 경보 값이 정의될 수 있다. 저혈당 위험이 있는 환자 (즉, 술포닐우레아, 글리니드, 또는 인슐린으로 치료받은 환자)는 자가-모니터링된 혈장 글루코스 - 또는 지속적인 혈당 모니터링 피하 글루코스 - 농도가 ≤ 70 mg/dL (≤ 3.9 mmol/L)인 경우 저혈당증이 발생할 가능성에 대해 주의를 기울여야 한다. 이는 비당뇨병 환자와 당뇨병이 잘-제어되는 환자 둘 다의 증상에 대한 혈당 역치보다 높기 때문에, 일반적으로 임상적 저혈당 에피소드를 예방할 시간을 허용하고 저혈당 수준에서 모니터링 장치의 제한된 정확도에 대한 약간의 여유를 제공한다.

중증 저혈당증의 병태는 탄수화물, 글루카곤을 적극적으로 투여하거나 다른 교정 조치를 취하기 위해 또 다른 사람의 도움이 필요한 사건이다. 사건 동안 혈장 글루코스 농도를 알 수 없을 수도 있지만 혈장 글루코스가 정상으로 돌아온 후 신경학적 회복은 상기 사건이 낮은 혈장 글루코스 농도에 의해 유도되었다는 충분한 증거로 간주된다. 전형적으로, 이들 사건은 ≤ 50 mg/dL (2.8 mmol/L)의 혈장 글루코스 농도에서 발생하기 시작한다. 문서화된 증상성 저혈당증은 저혈당증의 전형적인 증상이 측정된 혈장 글루코스 농도 ≤ 70 mg/dL (≤ 3.9 mmol/L)을 동반하는 사건이다. 무증상 저혈당증은 저혈당증의 전형적인 증상을 동반하지 않으나 측정된 혈장 글루코스 농도가 ≤ 70 mg/dL (≤ 3.9 mmol/L)인 사건이다. 가능한 증상성 저혈당증은 저혈당증의 전형적인 증상이 혈장 글루코스 측정을 동반하지 않으나 아마도 혈장 글루코스 농도 ≤ 70 mg/dL (≤ 3.9 mmol/L)에 의해 야기된 사건이다. 유사-저혈당증은 당뇨병 환자가 측정된 혈장 글루코스 농도가 > 70 mg/dL ( > 3.9 mmol/L)이나 해당 수준에 접근하는 저혈당의 전형적인 증상을 보고하는 사건이다.

개시된 발명에 의해 치료될 수 있는 적응증에 추가로 포함되는 것은 저혈당-연관 자율 부전(hypoglycemia-associated autonomic failure) (HAAF)이다. 문헌 [Philip E. Cryer, Perspectives in Diabetes, Mechanisms of Hypoglycemia-Associated Autonomic Failure and Its Component Syndromes in Diabetes, Diabetes, Vol. 54, pp. 3592-3601 (2005)]에 기재된 바와 같이, "최근 선행된 의원성(iatrogenic) 저혈당증은 결함 있는 글루코스 반대-조절(counter-regulation) (인슐린 감소의 부재 및 글루카곤의 증분의 부재의 설정에서 주어진 수준의 후속 저혈당증으로 에피네프린 반응을 감소시킴으로써) 및 저혈당 무인식 (교감부신과 결과적인 신경원성 증상(neurogenic symptom) 반응을 주어진 수준의 후속 저혈당증으로 감소시킴으로써) 및 그에 따른 저혈당증의 악순환을 야기한다." HAAF는 제1형 및 진행성 제2형 당뇨병 환자에게 영향을 미친다. 게다가, 본 개시내용의 발명은 또한 섬 세포 이식 후 환자에서 저혈당증을 치료할 수 있다.

본 발명의 제제는 또한 과도한 인슐린에 의해 야기되는 저혈당 수준의 상태 및 효과를 광범위하게 지칭하는 고인슐린혈증성 저혈당증(hyperinsulinemic hypoglycemia)의 치료에 사용될 수 있다. 가장 흔한 유형의 중증이나, 전형적으로 일시적인 고인슐린혈증 저혈당증은 제1형 당뇨병 환자에게 외인성 인슐린 투여로 인해 발생한다. 이러한 유형의 저혈당은 의원성 저혈당증으로 정의할 수 있으며 제1형 및 제2형 당뇨병의 혈당 관리에 제한 요소이다. 야간 저혈당증 (night-time hypo)은 외인성 인슐린을 복용하는 환자에서 발생하는 일반적인 유형의 의원성 저혈당이다. 그러나, 고인슐린혈증성 저혈당증은 선천성 고인슐린증, 인슐린종 (인슐린-분비 종양), 운동-유발 저혈당증 및 반응성 저혈당증과 같이 내인성 인슐린으로 인해 발생할 수도 있다. 반응성 저혈당증은 비당뇨병성 저혈당증으로 식사 후 - 전형적으로 식후 4시간 이내에 - 발생하는 저혈당으로 인해 발생한다. 반응성 저혈당증은 식후 저혈당증이라고도 지칭된다. 반응성 저혈당증의 증상 및 징후에는 배고픔, 쇠약, 떨림, 졸음, 발한, 혼란 및 불안을 포함할 수 있다. 위 수술 (예를 들어 베리아트릭 수술)은 수술 후 음식이 소장으로 너무 빨리 들어갈 수 있기 때문에 가능한 원인 중 하나이다 (예를 들어 베리아트릭 후 저혈당 증(PBH)). 추가 원인은 신체가 음식을 분해하기 어렵게 만드는 효소 결핍 또는 호르몬 에피네프린에 대한 민감도 증가가 포함된다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 안정성 제제로 치료될 질환, 병태, 또는 장애는 당뇨병적 병태(diabetic condition)이다. 당뇨병적 병태의 예는 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 당뇨병 전증(pre-diabetes), 고혈당증, 저혈당증, 및 대사 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 질환, 병태, 또는 장애는 당뇨병-관련 저혈당증, 운동-유발 저혈당증, 베리아트릭 후 저혈당증, 또는 본원에 기재되고 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 유형의 저혈당증을 포함하나 이에 제한되지 않는 저혈당증이다. 관련 기술분야에서. 일부 실시양태에서, 질환, 병태, 또는 장애는 당뇨병이다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 방법은 당뇨병을 치료하기에 효과적인 양으로 본원에 기재된 바와 같은 안정성 제제의 치료제를 당뇨병을 갖는 대상체에게 투여함으로써 당뇨병을 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인슐린을 포함하는 안정성 제제를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 프람린티드를 포함하는 안정성 제제를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인슐린 및 프람린티드를 포함하는 안정성 제제를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 엑세나티드를 포함하는 안정성 제제를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 글루카곤 및 엑세나티드를 포함하는 안정성 제제를 투여받는다.

특정 측면에서, 에피네프린은 아나필락시스의 위험이 있거나 의심되는 대상체에게 투여될 수 있다. 에피네프린은 식품, 약물 및/또는 기타 알레르겐, 알레르겐 면역요법, 진단 검사 물질, 벌레 쏘임 및 물림, 특발성 또는 운동-유발 아나필락시스를 포함하나 이에 제한되지는 않는 여러 공급원으로부터 발생할 수 있는 제I형 알레르기 반응의 응급 치료로 표시된다.

질환, 병태, 또는 장애 (예를 들어, 당뇨병적 병태, 저혈당증 또는 아나필락시스)를 치료하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 펩티드 또는 소분자 약물에 대한 투여된 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 실시되는 투여량 및 일정 계획에 따른다. 본 방법에 사용되는 모든 제약 제제의 적절한 투여량에 대한 일반적인 지침은 문헌 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition, 2006, supra, and in the Physicians' Desk Reference (PDR), for example, in the 65th (2011) or 66th (2012) Eds., PDR Network, LLC]에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다. 본원에 기재된 바와 같은 질환, 병태, 또는 장애를 치료하기 위한 펩티드 약물의 적절한 투여량은 조성물의 제제, 환자 반응, 병태의 중증도, 대상체의 체중, 및 처방하는 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 기재된 제제의 유효량은 의학적 유효량의 펩티드 약물을 전달한다. 투여량은 개별 환자의 요구에 따라 또는 의료진의 결정에 따라 시간이 지남에 따라 증가 또는 감소될 수 있다.

유효량 또는 용량의 결정은, 특히 본원에 제공된 상세한 개시내용에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내에 널리 있다. 일반적으로, 이들 용량을 전달하기 위한 제제는 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 그 초과의 소분자, 펩티드, 또는 펩티드 유사체 (펩티드 유사체가 명시적으로 제외되지 않는 한 집합적으로 "펩티드")를 함유할 수 있으며, 여기서 각각의 펩티드는 약 0.1 mg/mL 내지 제제 내 펩티드의 용해도 한계까지의 농도로 존재한다. 이 농도는 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 100 mg/mL이다. 특정 측면에서 농도는 약 1 mg/mL, 약 2 mg/mL, 약 2.5 mg/mL, 약 3 mg/mL, 약 4 mg/mL, 약 5　mg/mL, 약 7.5 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 95 mg/mL, 또는 약 100 mg/mL이다. 소분자에 대한 농도는 의료 종사자에게 공지되어 있으며 본원에 제공된 개시내용을 사용하여, 예를 들어 0.01 mg/ml 내지 500 mg/ml, 또는 약 1, 2, 2.5, 3, 4, 5, 10, 25, 50, 75, 100, 200, 500, 내지 약 1000 mg의 용량 (사이의 모든 값 및 범위 포함)으로 설정 및 이행될 수 있다.

본 발명의 제제는 피하, 피내, 근육내, 비강내, 협측, 경피 또는 정맥내 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의해)를 포함하나 이에 제한되지 않는 비경구 투여에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는 피하 투여된다. 제제는 또한 피부에 조성물을 국소적으로 적용함으로써(예를 들어, 조성물을 피부에 도포(spread)하거나 조성물을 피부 패치 상에 로딩하고 피부 패치를 피부에 부착함으로써) 경피적으로 전달될 수 있다.

본 개시내용의 제제는 임의의 적합한 장치를 사용하여 주입 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 제제는 시린지 (예를 들어, 미리 채워진 시린지), 펜 주사 장치, 자동-주사기 장치, 또는 펌프 장치에 배치될 수 있다. 일부 실시양태에서, 주사 장치는 다중-용량 주사기 펌프 장치 또는 다중-용량 자동-주사기 장치이다. 제제는 펩티드 약물을 전달하기 위해, 자동-주사기 같은 주사 장치의 작동시 제제가 바늘에서 용이하게 흘러 나올 수 있는 방식으로 장치에 제공된다. 적합한 펜/자동 주사 장치는 벡톤-디킨슨(Becton-Dickenson), 스웨디시 헬쓰케어 리미티드(Swedish Healthcare Limited) (SHL Group), 입소메드 아게(YpsoMed Ag) 등에 의해 제조된 펜/자동 주사 장치를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 펌프 장치는 탠덤 다이아베티스 케어, 인크.(Tandem Diabetes Care, Inc.), 델시스 파마수티클스(Delsys Pharmaceuticals) 등에 의해 제조된 펌프 장치를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 제제는 바이알, 카트리지, 또는 미리 충전된 시린지로 투여할 준비가 되어 제공된다.

일부 실시양태에서, 안정성 제제는 저혈당증 치료용 의약을 제제화하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 안정성 제제는 글루카곤 또는 그의 염 (예를 들어, 글루카곤 아세테이트)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안정성 제제는 글루카곤 및 엑세나티드를 포함한다.

일부 실시양태에서, 안정성 제제는 당뇨병 치료용 의약을 제제화하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 안정성 제제는 인슐린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안정성 제제는 엑세나티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안정성 제제는 프람린티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안정성 제제는 인슐린 및 프람린티드를 포함한다.

추가 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공된 제제는 특정 진단 절차에서 사용될 수 있다. 특히 이러한 실시양태에서, 본 발명의 글루카곤-함유 제제는 인간 또는 수의학적 동물과 같은 포유동물에게, 하나 이상의 진단 절차 전에, 상기 절차의 부속물로서, 상기 절차의 일부로서, 또는 상기 절차와 함께 투여될 수 있어, 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 환자에서 질환 또는 장애를 진단하는 방법을 제공한다. 본 발명의 글루카곤-함유 제제가 적합하게 사용될 수 있는 이러한 진단 절차의 비제한적 예는 알츠하이머병 (그 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 4,727,041 참조) 및 성장 호르몬 결핍증 (미국 특허 번호 5,065,747 참조; 또한 문헌 [Boguszewski, C.L., Endocrine 57: 361-363 (2017)], 및 [Yuen, K.C.J., ISRN Endocrinology, vol. 211, Article ID 608056, pp. 1-6 (2011), doi:10.5402/2011/608056] 참조; 상기 문헌 모두의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 포함한다. 이러한 용도의 추가 예는, 성인 환자에서 위장관의 기관 및 결합 조직의 움직임을 일시적으로 억제하기 위해 위장관의 방사선학적 검사 동안, 특정 방사선 진단 절차, 특히 위장 병태(gastroenterologic condition) 진단에 사용되는 절차가 포함된다 (그의 비제한적 예는 복부 폐쇄(abdominal obstructions), 맹장염, 바렛 식도(Barrett's esophagus), 셀리악병(celiac disease), 암, 간경변(cirrhosis), 크론병(Crohn's disease), 게실염(diverticulitis), 게실증(diverticulosis), 궤양(ulcer), 담석(gallstones), 위탈출(gastric prolapse), 위염(gastritis), 위식도역류질환(gastroesophageal reflux disease), 간염 (A/B/C), 열공 탈장(hiatus hernia), 염증성 장질환(inflammatory bowel disorder), 탈장(hernia), 과민성 대장증후군(irritable bowel syndrome), 췌장염, 항문주위열창(perianal fissure), 궤양성대장염(ulcerative colitis) 등을 포함함) (예를 들어, https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=8c8acad6-44cc-43aa-966b-027e053be8f5에서 액세스 가능한, 동결건조된, 글루카론을 위한 제품 표지 (NDC 코드 63323-185-03) 참조; 또는 문헌 [Glucagon in Gastroenterology, J. Picazo, ed., Lancaster, England: MTP Press Ltd. (1979)], 특히 Chapters 3-7, pp. 39-120] 참조; 이 문헌의 개시내용은 참조로 본원에 포함됨). 이러한 진단 방법에서, 본 발명의 글루카곤-함유 제제는 본원에 기재된 바와 같은 환자의 신체 내로 이러한 제제를 도입하는 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어, 진단 검사 (예를 들어 방사선 절차) 약 1-10분 전에 약 0.2 mg 내지 약 0.75 mg의 투여량으로, 또는 진단 검사 (예를 들어 방사선 절차) 약 5-15분 전에 약 1 mg 내지 약 2 mg의 투여량으로 근육내 또는 피내로 투여한다. 본 발명의 제제를 사용하는 다른 적합한 치료 및 진단 방법은 관련 기술분야에서 이용가능한 정보의 관점에서 본원에 포함된 개시내용에 기초하여 통상의 숙련된 임상의 또는 약사에게 용이하게 친숙할 것이다.

IV. 키트/컨테이너

키트는 또한 본 발명의 특정 측면에서 사용되는 것으로 고려된다. 예를 들어, 본 발명의 제제는 용기를 포함할 수 있는 키트 내에 포함될 수 있다. 한 측면에서, 예를 들어, 제제는 제제를 재구성하거나 희석할 필요 없이 대상체에게 투여하도록 구성된 장치에 혼입되거나 투여될 준비가 된 용기 내에 포함될 수 있다. 즉, 투여하고자 하는 제제를 용기에 저장하여 필요에 따라 용이하게 사용할 수 있다. 컨테이너는 장치가 될 수 있다. 장치는 시린지 (예를 들어 미리 채워진 주사기), 펜 주사 장치, 자동-주사기 장치, 제제를 펌핑하거나 투여할 수 있는 장치 (예를 들어 자동 또는 비자동 외부 펌프 (예를 들어 패치 펌프, 또는 외부 주입 세트가 필요한 펌프), 이식형 펌프 등) 또는 관류 백일 수 있다. 적합한 펜/자동-주사 장치는 벡톤-디킨슨, 스웨디시 헬쓰케어 리미티드 (SHL 그룹), 입소메드 아게 등에 의해 제조된 펜/자동-주사기 장치를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 펌프 장치는 탠덤 다이아베티스 케어, 인크., 델시스 파마슈티컬스 등에 의해 제조된 펌프 장치를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적절한 주입 세트는 탠덤 다이아베티스 케어, 인크., 메드트로닉(Medtronic), 디세트로닉(Disetronic), 입소메드 아게, 유노메디칼 아/에스(Unomedical A/S) 등에 의해 제조/유통/판매되는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

실시예

본 개시내용의 일부 실시양태는 구체적 예를 통해 더 상세히 설명될 것이다. 하기 실시예는 예시 목적으로 제공되며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다. 예를 들어, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하기 위해, 과도한 실험 없이 변경 또는 수정될 수 있는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 용이하게 인식할 것이다.

실시예 1: 지속 방출 글루카곤 제제의 제조

지속 방출 글루카곤 제제의 제조에 대한 이전 보고서는 수성 아연-글루카곤 현탁액의 제조 및 Zn-글루카곤 복합체의 결정화에 의존하였다; 재수화 직후, 이러한 Zn-글루카곤 현탁액은 글루카곤의 지속 방출을 나타냈다 (문헌 [Trading, F. et al., Eur. J. Pharmacol. 7:206-210 (1969)] 참조). 그러나, 이러한 글루카곤의 수성 현탁액은 수용액에 글루카곤을 재현탁하면 급격한 가수분해 및 글루카곤의 활성 손실을 야기하므로 글루카곤 용액의 장기 저장 안정성을 증진시키는 비양성자성 용매 시스템 예컨대 DMSO에서 글루카곤을 용해시킴으로써 극복할 수 있는 문제를 일으키기 때문에 치료 사용 직전에 제조되어야 한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 9,339,545 및 10,485,850를 참조하며, 상기 특허들의 개시내용이 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 따라서, 용액에서 또한 저장 안정성 글루카곤의 지속 방출 (SR) 제제를 제조하는 능력을 평가하는 것이 바람직하였다.

이러한 제제의 안정성에 대한 초기 연구에서, 글루카곤 제제는 또한 용액에 존재하는, 다양한 농도의 2가 아연 화합물 (염화아연, 아세트산아연, 또는 황산아연)을 함유하는 유리 바이알에서 DMSO에서 5 mg/mL 또는 10 mg/mL로 제조하였다. 모든 제제는 또한 하기 성분을 가졌다: 5.5% (w/v) 트레할로스 이수화물 및 2.9% (w/v) 만니톨. 하기 예시적인 제제를 제조하였다 ("대조군"은 상업적으로 입수가능한, 비-SR, 액체 글루카곤 제제이다 (지보크®; 엑스에리스 파머수티클스(Xeris Pharmaceuticals), 인크(Inc), 일리노이주 시카고):

<표 1>

예시적인 SR 글루카곤 제제.

2가 아연 화합물은 글루카곤 제제와의 상용성(compatibility) 및 피하 사용에 대한 적합성을 기반으로 선택하였다. 안정성 검사 챔버에서 다양한 온도 (-20℃, 5℃, 25℃/60% 상대 습도, 또는 40℃/75% 상대 습도)에서 저장 후 시각적 분석 및 역상 UHPLC (RP-UPHLC)를 통해 제제의 물리화학적 안정성을 분석하였다. 최대 6개월 저장 후, 각각의 제제의 샘플을 바이알 내용물의 변색, 겔화 또는 응집의 존재에 대해 시각적으로 조사하고 촬영하였다. RP-UPHLC 분석을 위해, 1% 트리플루오르아세트산 (TFA) 및 아세토니트릴 및 워터스(Waters) 액쿼티(ACQUITY) UPLC® 펩티드 CSH C18, 100 mm x 2.1 mm, 1.7 μm, 130 Å 컬럼을 기반으로 하는 구배 방법이 개발하였다. 검출은 280 nm에서 행하였고; 유량은 0.55 mL/분이었고; 컬럼 온도는 60℃이었고; 주사 수량은 25 μg의 글루카곤이었다. 이어서 각각의 제제에서 글루카곤의 순도는 그 제제에 대한 출발 물질 (시간 0)에서 주요 피크의 퍼센트로서 주요 피크 (비분해된 글루카곤)의 면적을 평가함으로써 결정하였다.

도 1A는 표 1에 기재된 예시적인 SR 글루카곤 제제 중 2개 -- 제제 A-1 (도 1A) 및 제제 A-2 (도 1B)의 예시적인 사진을 제조 직후에 촬영할 것이다. 도 1A에 도시된 바와 같이, 이들 제제의 경우 저장 시간 T=0에서 바이알에서 변색, 겔화 또는 응집이 시각적으로 관찰되지 않았다. 표 1에 열거된 다른 제제에 대해서도 유사한 결과를 수득하였다. (데이터는 나타나지 않음)

다양한 온도에서 최대 6개월 동안 저장시, 변색 및 응집/피브릴 형성 (피브릴화)에 대해 시각적으로 평가한 저장 안정성의 면에서 SR 제제 중 특정 제제가 다른 제제보다 더 잘 수행하였다. 이들 결과를 도 2 내지 도 5에 나타냈다.

-20℃에서 6개월 동안 저장한 샘플 (도 2)에서, 변색 (도 2A) 및 피브릴화 (도 2B)에 대해 하기 시각적 결과를 수득하였다:

5℃에서 6개월 동안 저장한 샘플 (도 3)에서, 변색 (도 3A) 및 피브릴화 (도 3B)에 대해 하기 시각적 결과를 수득하였다:

25℃에서 6개월 동안 저장한 샘플 (도 4)에서, 변색 (도 4A) 및 피브릴화 (도 4B)에 대해 하기 시각적 결과를 수득하였다:

40℃/75% 상대 습도에서 6개월 동안 저장한 샘플 (도 5)에서, 변색 (도 5A) 및 피브릴화 (도 5B)에 대해 하기 시각적 결과를 수득하였다:

RP-UHPLC를 통한, 이들 제제 중 특정 제제 (구체적으로, 25℃에서 6개월 동안 저장된 제제들; 도 4)의 안정성에 대한 보다 민감한 분석은 표 2에 나타낸 바와 같은 유사한 결과를 나타냈다.

<표 2>

RP-UHPLC에 의한, 25℃에서 6개월 저장된 글루카곤 제제의 순도

이들 연구는 5℃ 및 25℃에서 저장된, 이들 동일한 제제 샘플의 12개월 저장으로 연장되었다. 결과를 도 7에 나타냈다. 도 7A 및 도 7B에 나타낸 바와 같이, 샘플을 5℃에서 최대 12개월 동안 저장한 결과 제제의 분해 또는 피브릴화가 거의 발생하지 않았으며; 모든 제제는 RP-UHPLC에 의해 평가했을 때 12개월 저장 후에도 98-99% 순도를 나타냈다. 25℃에서 12개월 동안 제제 샘플을 저장한 결과 (도 7C 및 도 7D) 4:1 글루카곤:아세트산아연 제제에서 보여진 초기 약간의 분해가 약 84% 순도가 이 샘플에서 관찰될 때까지 6개월에서 12개월까지 계속되었음을 나타냈다. 대조적으로, 8:1 글루카곤:아세트산아연 및 8:1 글루카곤:염화아연 제제는 계속 분해되었으나, 훨씬 느린 속도로, 25℃에서 12개월 저장 후 그의 초기 순도의 약 92-94%를 유지하였다.

종합해서, 이들 결과는 아연-함유 SR 글루카곤 제제 모두가 적어도 3개월 동안 장기간 실온 안정성을 나타내며, 25℃-40℃에서 6개월 동안 저장할 때 약간 덜 안정성 아세트산아연-함유 제제 (A-1, A-2)와 비교하여, 염화아연 (B-1, B-2) 및 황산아연 (C-1 및 C-2)을 함유하는 제제가 25℃-40℃에서 장기간 (최대 적어도 6개월) 안정성을 나타낸다는 것을 나타낸다. 더 긴 저장시간에서도 유사한 결과가 관찰되었으며, 여기서 모든 제제는 5℃에서 저장한 후 우수한 장기간 저장 (적어도 12개월)을 나타냈으며, 25℃에서 장기간 (12개월) 저장시 안정성이 약간 낮았으며, 8:1 글루카곤/아세트산아연 제제는 25℃에서 저장시 가장 높은 장기간 안정성을 나타냈다. 염화아연 및 황산아연 제제의 25℃-40℃ 저장 안정성은 상업적으로 입수가능한 저장 안정성 액체 글루카곤 제제인 대조 제제에서 볼 수 있는 것들과 비슷하였다.

실시예 2: 전임상 연구에서 저장 안정성 SR 글루카곤 제제의 평가.

상기 기재된 결과에 기초하여, 실험 동물에서의 전임상 연구에서 실시예 1에 기재된 저장 안정성 SR 글루카곤 제제의 초기 약물동태학 (PK)을 조사하는 것이 관심사였다. 경정맥-캐뉼러삽입된 스프라그-다우리(Sprague-Dawley) 래트 (n=3/군)는 모두 바늘과 시린지를 통해 견갑골 사이의 텐트형 피부(tented skin)에 시험 제제를 피하 투여하였다. 용량 투여 아침에 동물의 체중에 대해 용량 부피를 조정하였다. 저장 안정성 SR 글루카곤 용액은 2 mg/kg 내지 8 mg/kg의 60 μL 내지 250 μL 주사로 제공하였다. 상업적으로 입수가능한 비-SR 글루카곤 구제 제품 (지보크®; 엑스에리스 파머수티클스, 일리노이주 시카고)과 유사한 제제를 대조군으로서 사용하였다. 혈액 샘플을 투여 전 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 12, 24 및 48시간에 각각의 동물로부터 K₂EDTA 프로테아제 억제제 P800 혈액 튜브로 수집하였다. 3개의 처리군에 더하여 대조군에 대해 약물동태학적 파라미터를 분석하였다. 혈장 글루카곤은 알타사이언시즈(AltaSciences) (캐나다 퀘벡주 라발)에서 LC-MS를 통해 검정하였다. 각각의 동물에 대해 비구획 PK 분석을 수행하였다. Cmax 및 Tmax는 관찰된 데이터로부터 계산하였으며, 한편 AUC (곡선하 면적(Area-under-the-curve)) 추정치는 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 계산하였다:

반감기 (t½) 소실(elimination)을 다음과 같이 계산하였다:

및

k = 소실 속도 상수

CL = 청소율

V _d = 분포 부피

SR 글루카곤 제제 (A-1) 중 하나에 대한 예시적인 PK 결과를 도 6에 나타냈다.

도 6에 나타낸 바와 같이, 글루카곤의 소실 반감기가 비-SR 대조군의 경우 대략 0.3시간에서 SR (아연-함유) 글루카곤 제제의 경우 적어도 6.1시간으로 연장되었다. 게다가, SR 제제는 비-SR 즉시 방출 대조군 제제 (Cmax=214 ng/mL)와 비교하여, 글루카곤의 최소 폭발 방출 (Cmax=73 ng/mL)을 발생시키고 상대적으로 평평하고 일시적으로 연장된 방출 프로파일을 나타냈다. 따라서, 본 발명의 저장 안정성 SR 글루카곤 제제는 대조군과 달리, 투여 후 혈액 글루카곤 수준이 치료 범위(therapeutic window) 내에서 유지되는 시간을 최대화할 수 있으며, 중증 저혈당증 사건에 대한 반응으로 글루카곤 수준을 신속하게 올리도록 의도된 상업적으로 입수가능한 구제 제품이다.

이어서, 이들 약물동태학 연구는 실시예 1에 기재된 것들을 포함하는 추가 제제로 확장되어, 이들 제제가 단지 1일 1회 대상체에게 투여하여 치료학적으로 유익할 수 있는 SR 글루카곤 제제를 제조하는 데 적합할 수 있는지 여부를 조사하였다. 표 3에 나타낸 바와 같이 제제를 제조하였다:

<표 3>

동물 PK 연구를 위해 제조된 아연-글루카곤 제제

이어서, 이들 제제를 본원의 다른 곳에서 기재된 바와 같이 래트에 피하 투여하고 혈장 글루코스 수준을 12시간에 걸쳐 처리된 동물에서 평가하였다. 결과를 도 8에 나타냈다. 도 8A 및 도 8B에 나타낸 바와 같이, 대조군 즉시-방출 지보크® (글루카곤 주사제) 제제는 SR (아연-함유) 글루카곤 제제와 비교하여, 높은 Cmax 및 비교적 짧은 혈장 반감기를 가진 예상되는 동역학을 나타냈다. 이들 제제 각각에 대한 특정 PK 값을 표 4에 나타냈다:

<표 4>

1일 1회 SR 글루카곤 제제의 약물동태학적 결과.

이들 결과는 단지 1일 1회 투여하더라도, 장기간에 걸쳐 최적의 치료적 혈장 글루카곤 농도를 제공하는 지속 방출 글루카곤 제제를 제조하는 것이 가능함을 나타낸다. 특히, 증가된 아연:글루카곤 비를 가진 제제는 글루카곤의 초기 폭발 방출의 감소 (즉, 더 낮은 Cmax) 및 시간 경과에 따른 혈장 글루카곤 수준의 더 느린 붕괴를 나타냈다. 게다가, 아연:글루카곤의 주어진 비에서, 더 높은 용량의 제제의 투여 또는 제제 내 더 높은 농도의 글루카곤은 둘 다 더 높은 혈장 글루카곤 활성 (즉, 더 높은 AUC 및 T_1/2)을 발생시켰다.

실시예 1의 결과와 함께, 이들 결과는 이전에 입증되거나 고려되지 않은 저장 안정성 SR 글루카곤 제제를 생성하는 것이 가능함을 나타낸다. 이러한 저장 안정성 SR 글루카곤 제제는 급성 중증 저혈당증을 앓고 있는 환자를 위한 응급 구제 시나리오에서 뿐만 아니라, 잠재적으로 비-응급 치료 및 혈당 수준 관리에 대한 예방 접근법에서, 예를 들어 수면, 운동, 또는 환자가 잠재적으로 장기간에 걸쳐 혈당 감소를 인지하지 못할 수 있는 상황에서 사용될 수 있다. 게다가, 이들 결과는 환자에게 유리하게 1일 1회 투여될 수 있는 글루카곤 제제를 제조하는 것이 또한 가능하여, 구제 상황에서만 글루카곤을 사용할 필요를 제거하고, 현재 이용가능한 것보다 환자의 혈당 수준의 더 양호한 관리를 잠재적으로 제공할 수 있음을 나타낸다.

실시예 3: 주 1회 글루카곤 제제의 제조.

지속 방출 (SR) 글루카곤 제제를 생성하는 능력을 입증한 후, 혈당 관리가 필요한 환자에게 1주에 단지 1회 투여할 수 있는 제제와 같은 지효성 ("LA") 글루카곤 제제를 제조하기 위해 동일한 원리를 적용할 수 있는지 여부를 결정하는 것이 본 발명자들에게 관심사였다. 이상적으로, 이러한 제제는 피하 또는 피내 투여, 글루카곤의 최소 초기 폭발 방출, 및 그 기간 동안 글루카곤을 추가로 투여할 필요 없이 적어도 1주의 기간에 걸쳐 혈류로 글루카곤의 거의 선형 방출을 제공할 것이다. 이러한 제제는, 예를 들어, 제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자에게 특히 유용할 것이며, 이들 환자의 혈당 자기-관리를 개선할 뿐만 아니라 이러한 환자에서 체중 감소 및 HbA1c 수준 개선의 가능성을 제공할 수 있을 것이다.

이들 제제를 제조하기 위해, 다양한 펩티드 치료제의 서방출 제공하는 특정 중합체를 사용하여 글루카곤을 제제화하였다. 특히, 폴리-락티드-코-글리콜리드 (PLGA)는 이러한 LA 글루카곤 제제를 제조하기 위한 적합한 담체로서 탐구하였다. 2개의 PLGA 중합체를 검사하였다: 에스테르 말단 기를 가진, 레소머® RG502 (폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50, 0.16-0.24 dl/g (MW ~7-17 kD), 및 에스테르 말단 기를 가진, 레소머® RG502H ((폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50, 0.16-0.24 dl/g (MW ~7-17 kD); 둘 다 에보니크 (뉴저지주 파시패니)로부터 입수하였다. DMSO (100 mg/ml) 중의 글루카곤의 다양한 제제를 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이 제조하고, 트레할로스 (5% w/v)의 존재 또는 부재 하에 PLGA를 제제에 첨가하였다. 이어서 각각의 제제의 샘플을 3개월 동안 -20℃, 5℃, 25℃ 및 40℃에서 저장하고, 이전 실시예에 기재된 바와 같이 샘플을 저장 안정성에 대해 평가하였다. 결과를 도 9에 나타냈다. 이전 실시예에서 관찰된 바와 같이, 즉시-방출 지보크® 대조 제제를 포함한 모든 제제는 -20℃에서 저장할 때 3개월에 걸쳐 거의 분해되지 않는 것으로 나타났다 (도 9A). 대조적으로, 즉시-방출 제제가 5℃ (도 9B), 25℃ (도 9C) 및 40℃ (도 9D)에서 유의하게 분해하였지만, PLGA로 제제화된 SR 제제는 훨씬 더 양호한 저장 안정성을 나타냈으며, 한편 제제 중 2개 (에스테르 말단 PLGA 또는 PLGA 함유 및 트레할로스)는 심지어 40℃에서도 증진된 장기간 저장 안정성을 나타낸다 (도 9D). 이들 결과는 제제에 PLGA를 포함시키는 것이 DMSO-글루카곤 제제의 저장 안정성을 감소시키지 않고 반대로 증진시키는 것으로 나타났음을 나타낸다.

다음으로, 상기 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 시험 동물 (수컷 SD 래트)에 투여했을 때 이들 PLGA 함유-제제의 약물동태학을 조사하였다. 도 10에 나타낸 바와 같이, 이들 초기 연구에서 생산된 PLGA- 함유 제제는 원하는 약물동태학을 제공하지 않았다. 2개의 PLGA-함유 제제에서 더 낮은 Cmax가 관찰되었지만, 이들 제제 중 어느 것도 이러한 제제의 목표인 장기간 혈장 글루카곤 제제를 제공하지 않았다.

제제를 최적화하고 LA 글루카곤 제제를 생성할 가능성을 제공하기 위해, 제제 개발 동안 동물을 희생시킬 필요 없이 시험 제제의 방출 동역학을 조사하기 위해 시험관내 방출 검정을 사용하였다. 이들 실험에서, 시험 글루카곤 제제는 37℃에서 인큐베이션된 시험 용기에서 수성 방출 매질 (PBS)에 도입되었고, 샘플은 수성 매질에서 채취되어 시간 경과에 따른 글루카곤 농도에 대해 시험하였다. 이러한 연구의 실시예의 결과를 도 11에 나타냈다. 산성화된 DMSO 중 250 mg/mL 글루카곤 및 40% 레소머® RG502를 포함하는 제제는 7일의 기간에 걸쳐 상대적으로 높은 초기 폭발 방출 및 글루카곤의 비선형 방출을 나타냈다 (도 11A). 대조적으로, 100 mg/mL 글루카곤 및 40% 레소머 RG502 또는 33% 레소머 RG502H를 포함하는 제제는 글루카곤의 낮은 초기 폭발 방출로 거의 선형 방출을 나타냈으나 (도 11B), 이들 제제는 원하는 방출 지속기간보다 훨씬 더 길었다 (글루카곤의 전체 용량을 방출하는 데 필요한 1개월에 걸쳐).

이어서 이들 초기 결과를 사용하여 PLGA에서 글루카곤의 제제를 최적화하여 적합한 시간의 기간 (예를 들어 1-2주) 내에 최적의 방출 특성을 제공하는 제제를 발생시키려고 시도하였다. 레소머 RG502 (에스테르-말단화된) PLGA 및 다양한 농도의 글루카곤을 사용하여 9개의 제제를 제조하고 상기에 기재된 시험관내 검정으로 평가하였다. 이들 연구의 결과를 도 12에 나타냈다. 이 도면에 나타낸 바와 같이, 250 mg/mL 글루카곤 및 33% 또는 40% PLGA를 함유하는 제제, 뿐만 아니라 281 mg/mL 글루카곤 및 36.5% PLGA를 포함하는 제제는 비교적 낮은 초기 폭발 (Cmax)를 나타냈고, 이어서 시간 경과에 따른 지속 방출 및 약 10-11일 이내에 제제 내 글루카곤의 완전한 방출이 달성되었다. 이들 결과는 시간 경과에 따라 연장된 방출과 함께 글루카곤의 낮은 초기 폭발 방출 및 2주 미만 이내에 주사된 제제로부터 혈류로 글루카곤의 완전한 방출을 특징으로 하는 LA 글루카곤 제제를 제조하는 것이 가능함을 나타낸다.

본 명세서에 개시되고 청구된 모든 조성물 및/또는 방법은 본 개시내용에 비추어 과도한 실험 없이 제조 및 실행될 수 있다. 본 개시내용의 조성물 및 방법이 일부 실시양태의 면에서 기재되었지만, 본 개시내용의 개념, 사상, 및 범위를 벗어나지 않으면서 조성물 및 방법 및 본원에 기재된 방법의 단계 또는 단계의 순서에 변형이 적용될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 보다 구체적으로, 화학적으로 및 생리학적으로 둘 다 관련된 특정 작용제가 본원에 기재된 제제를 대체할 수 있으며 한편 동일하거나 유사한 결과가 달성될 것임이 명백할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 이러한 모든 유사한 대체물 및 변형은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 임의의 발명의 사상, 범위, 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.

Claims (51)

1. (a) 적어도 1종의 치료제(therapeutic agent);
   (b) 적어도 1종의 이온화 안정화 부형제(ionization stabilizing excipient);
   (c) 적어도 1종의 지속 방출 개질제(sustained release modifier); 및
   (d) 비양성자성 극성 용매(aprotic polar solvent)
   를 포함하는 지속 방출 치료 제제로서,
   상기 제제가 25℃에서 적어도 6개월 동안 저장 안정성(storage stable)이며 상기 제제가, 환자에게 투여될 때, 동일한 치료제를 포함하는 즉시 방출 제제(immediate release formulation)에 비해 연장된 기간 동안 상기 환자의 혈액 중 상기 치료제의 치료 수준의 존재를 초래하는 지속 방출 치료 제제.
2. 제1항에 있어서, 치료제가 펩티드인 제제.
3. 제2항에 있어서, 펩티드가 글루카곤 펩티드, 글루카곤 유사체(analog), 글루카곤 모방체(mimic), 또는 이의 염인 제제.
4. 제1항에 있어서, 이온화 안정화 부형제가 광산(mineral acid)인 제제.
5. 제4항에 있어서, 광산이 염산, 황산, 질산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제.
6. 제1항에 있어서, 지속 방출 개질제가 2가 양이온-공여 화합물인 제제.
7. 제6항에 있어서, 2가 양이온-공여 화합물이 아연-함유 화합물인 제제.
8. 제7항에 있어서, 아연-함유 화합물이 아연 염인 제제.
9. 제8항에 있어서, 아연 염이 아세트산아연, 염화아연 및 황산아연으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제.
10. 제8항에 있어서, 아연 염이 황산아연인 제제.
11. 제1항에 있어서, 비양성자성 극성 용매가 DMSO인 제제.
12. 제1항에 있어서, 치료제가 글루카곤이고, 이온화 안정화 부형제가 광산이고, 지속 방출 개질제가 아연 염이고, 비양성자성 용매가 DMSO인 제제.
13. 유효량의 제1항의 제제를 저혈당증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 도입함으로써 저혈당증(hypoglycemia)을 치료 또는 예방하는 방법.
14. 제13항에 있어서, 제제를 상기 대상체 내로 비경구 투여를 통해 도입하는 방법.
15. 제14항에 있어서, 상기 비경구 투여가 주사 또는 주입을 통하는 방법.
16. 제15항에 있어서, 상기 주사가 피하, 피내 또는 근육내 주사인 방법.
17. 제15항에 있어서, 상기 주입이 정맥내인 방법.
18. 제15항에 있어서, 상기 주입이 펌프 주입에 의해 달성되는 방법.
19. 제18항에 있어서, 상기 펌프 주입이 연속 또는 볼루스(bolus) 펌프 주입, 또는 이의 조합을 포함하는 방법.
20. 적어도 1종의 이온화 안정화 부형제, 적어도 1종의 지속 방출 개질제, 비양성자성 극성 용매, 및 적어도 1종의 치료제를 혼합함으로써, 환자에게 투여될 때, 동일한 치료제를 포함하는 즉시 방출 제제에 비해 연장된 기간 동안 상기 환자의 혈액 중 상기 치료제의 치료 수준의 존재를 초래하는 저장 안정성 치료 제제를 형성시키는 것을 포함하는, 저장 안정성 지속 방출 치료 제제를 제조하는 방법.
21. 제20항에 있어서, 치료제가 펩티드인 방법.
22. 제21항에 있어서, 펩티드가 글루카곤 펩티드, 글루카곤 유사체, 글루카곤 모방체, 또는 이의 염인 방법.
23. 제20항에 있어서, 이온화 안정화 부형제가 광산인 방법.
24. 제23항에 있어서, 광산이 염산, 황산, 질산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
25. 제20항에 있어서, 상기 지속 방출 개질제가 2가 양이온-공여 화합물인 방법.
26. 제25항에 있어서, 2가 양이온-공여 화합물이 아연-함유 화합물인 방법.
27. 제26항에 있어서, 아연-함유 화합물이 아연 염인 방법.
28. 제27항에 있어서, 아연 염이 아세트산아연, 염화아연 및 황산아연으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
29. 제27항에 있어서, 아연 염이 황산아연인 방법.
30. 제20항에 있어서, 비양성자성 극성 용매가 DMSO인 방법.
31. 제20항에 있어서, 치료제가 글루카곤이고, 이온화 안정화 부형제가 광산이고, 지속 방출 개질제가 아연 염이고, 비양성자성 용매가 DMSO인 방법.
32. 유효량의 제1항의 제제를 진단 검사(diagnostic test)에 대한 부속물(adjunct)로서 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 환자 내로 도입하고 상기 환자에 대한 진단 검사를 수행함으로써 인간 환자에서 질환 또는 신체적 장애를 진단하는 방법.
33. 제32항에 있어서, 상기 치료제가 펩티드인 방법.
34. 제33항에 있어서, 펩티드가 글루카곤 펩티드, 글루카곤 유사체, 글루카곤 모방체, 또는 이의 염인 방법.
35. 제32항에 있어서, 이온화 안정화 부형제가 광산인 방법.
36. 제32항에 있어서, 상기 지속 방출 개질제가 2가 양이온-공여 화합물인 방법.
37. 제36항에 있어서, 2가 양이온-공여 화합물이 아연-함유 화합물인 방법.
38. 제32항에 있어서, 아연-함유 화합물이 아연 염인 방법.
39. 제38항에 있어서, 아연 염이 아세트산아연, 염화아연 및 황산아연으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
40. 제38항에 있어서, 아연 염이 황산아연인 방법.
41. 제32항에 있어서, 비양성자성 극성 용매가 DMSO인 방법.
42. 제32항에 있어서, 치료제가 글루카곤이고, 이온화 안정화 부형제가 광산이고, 지속 방출 개질제가 아연 염이고, 비양성자성 용매가 DMSO인 방법.
43. 제32항에 있어서, 상기 환자가 알츠하이머병을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 방법.
44. 제32항에 있어서, 상기 환자가 성장 호르몬 결핍증(growth hormone deficiency)을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 방법.
45. 제32항에 있어서, 상기 환자가 위장 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 방법.
46. 제32항에 있어서, 상기 진단 검사가 상기 환자의 위장관의 방사선 검사인 방법.
47. 제32항에 있어서, 상기 제제를 상기 환자 내로 정맥내, 근육내 또는 피내로 도입하는 방법.
48. 제1항에 있어서, 상기 펩티드의 지속 방출 제제를 제조하는데 사용하기에 적합한 적어도 1종의 중합체를 추가로 포함하는 제제.
49. 제48항에 있어서, 상기 중합체가 PLGA인 제제.
50. 제49항에 있어서, 상기 PLGA가 에스테르-말단화된 PLGA 또는 산-말단화된 PLGA인 제제.
51. 제48항에 있어서, 7-14일의 기간 내에 제제가 투여된 동물의 혈류 내로의 상기 제제로부터 상기 펩티드의 완전 방출을 제공하는 제제.
    

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