KR20230023672A

KR20230023672A - 피리딘-피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도

Info

Publication number: KR20230023672A
Application number: KR1020227046489A
Authority: KR
Inventors: 신 리; 빈치앙 펑; 동동 바이; 펑 허; 웨이캉 타오
Original assignee: 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드; 샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2020-06-11
Filing date: 2021-06-11
Publication date: 2023-02-17
Also published as: US20230219951A1; MX2022015531A; JP2023528925A; CA3180615A1; TW202214639A; CN115605479B; AU2021287927A1; CN115605479A; WO2021249519A1; EP4166555A1; BR112022024120A2

Abstract

피리딘-피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 화학식 (I)로 표시된 바와 같은 피리딘-피리미딘 유도체, 이의 제조 방법, 이러한 유도체를 함유하는 약학적 조성물, 및 치료제로서의 이의 용도, 특히 SOS1 저해제로서의 이의 용도 및 SOS1을 저해함으로써 개선되는 질환, 병태 또는 장애를 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

피리딘-피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도

본 개시내용은 약학 분야에 속하고, 화학식 (I)의 피리돈-피리미딘 유도체, 이의 제조 방법, 이러한 유도체를 함유하는 약학적 조성물, 및 치료제로서의 이의 용도, 특히 SOS1 저해제로서의 이의 용도 및 SOS1을 저해함으로써 개선되는 질환, 병태 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.

RAS는 종양에서 최고 돌연변이율을 갖는 종양유전자 중 하나이고, 약 30%의 인간 악성물이 RAS 유전자의 돌연변이와 관련이 있다. RAS 계열은 KRAS, NRAS 및 HRAS를 포함하고, KRAS 돌연변이가 가장 보편적이며 대략 85%를 차지한다. 활성화된 후, KRAS는 RAF-MEK-ERK, PI3K-AKT-mTOR 및 TIAM1-RAc로 표시되는 복수의 다운스트림 신호전달 경로를 통해 다수의 기능, 예컨대 세포 증식, 생존, 이동 및 대사를 조절한다. KRAS 유전자의 돌연변이 후, 단백질은 계속 활성화되어, 다운스트림 신호전달 경로의 지속적인 활성화를 초래함으로써 종양형성을 촉진한다.

KRAS 단백질은 이것이 이의 표면 상에 종래의 저분자 결합 부위가 결여되어 있고 구아닐산에 대한 이의 초고(ultrahigh) 친화도로 인해 저해하는 것이 극도로 어렵기 때문에 약물 가능성이 없는(undruggable) 약물 표적으로서 오랫동안 간주되었다. 그러나, 암 진행에서 비정상적인 KRAS 활성화의 중요도 및 만연성(prevalence)에 기초하여, KRAS는 약물 개발을 위한 높은 관심의 표적이 되었고 남아 있다. KRAS 경로를 저해하기 위한 현재의 약물 개발 개념은 주로 하기 양태를 포함한다.

KRAS G12C에 대해 개발된 저분자 공유 저해제는 비활성 상태에서 G12C 돌연변이체를 비가역적으로 잠글 수 있다. 현재까지, Amgen 및 Mirati로부터의 임상 I기 데이터는 유망한 결과를 보여주었다. 그러나, KRAS G12C 돌연변이는 많은 KRAS 돌연변이 중 유일한 하나이고, 다른 중요한 돌연변이체, 예컨대 G12V, G12D, G12S, G12A 및 G13V/D에 대한 효과적인 약물이 여전히 결여되어 있다.

더 많은 돌연변이체를 표적화할 수 있는 KRAS 상의 다른 부위에 대한 검색: 주로 단백질 분자의 활성화와 관련된 다운스트림 이펙터 분자/부위에 결합하는 부위에 대해, 이들 모두는 현재 전임상 단계에서 연구 하에 있고, 활성 저해에 대한 IC₅₀은 보편적으로 마이크로몰 수준에 있음;

KRAS의 다운스트림에서 신호전달 단백질의 저해: 예를 들어, 현재 임상적으로 단독으로 사용될 때 양호하게 작용하지 않는 RAF, MEK, ERK 등에 대한 저해제의 개발;

KRAS의 업스트림 경로에 대한 저해: 예컨대 SHP2에 대한 저해제;

KRAS에의 변형 및 위치화: 예컨대 파네실 트랜스퍼라제(farnesyl transferase)로서, KRAS의 막 위치화를 차단하여 이의 작용을 저해하는 효과를 달성함; 및

RNAi의 방법에 의한 KRAS의 발현의 넉다운.

일반적으로, KRAS G12C 저해제에 더하여, 여러 가지 돌연변이에 대해 효과적인 광범위-스펙트럼 KRAS 저해제의 결여가 현재 존재한다. 대조적으로, KRAS의 활성화 분자가 KRAS에 결합하는 것을 차단하는 것, 예컨대 SOS1을 선택적으로 저해하는 저분자 저해제, 즉, 구아닌 뉴클레오타이드 교환 인자(GEF)는 RAS-SOS1 상호작용을 방해하여 KRAS 활성의 광범위-스펙트럼 저해를 달성함으로써 KRAS의 활성화를 차단할 수 있다.

KARS 단백질은 비활성화된 상태(구아노신 디포스페이트(GDP)에 결합함)와 활성화된 상태(구아노신 트리포스페이트(GTP)에 결합함) 사이에서 세포내로 형질전환시키는 작은 GTPase이다. 이러한 형질전환은 구아닌 뉴클레오타이드 교환 인자(GEF) 및 GTPase 활성화 단백질(GAP)에 의해 조절된다. KRAS에 대한 GEF의 3개 주요 군, 즉, SOS(세븐리스 선(sevenless son)) 1&2, Ras-GRF 및 Ras-GRP가 존재하며, 이들 중에서 후자의 2개는 뉴런 및 백혈구에서만 발현되는 한편, SOS만 다양한 조직에서 광범위하게 발현되고 RAS의 활성화에서 지배적인 역할을 하는 것으로 생각된다. SOS1이 SOS2보다 더 고도로 발현되고 SOS2보다 더 활성이기 때문에, SOS에 대한 현재의 연구는 주로 SOS1에 초점이 맞춰 있다. KRAS 단백질에 대한 SOS1의 특정 활성화 경로는 하기와 같다: 업스트림 신호(예컨대 성장 인자)에 의한 막 표면 수용체의 활성화 후, SOS1은 SHP2-Grb2를 통해 활성화되며, KRAS에 결합하고, 일련의 입체배좌 변화를 야기함으로써 KRAS 및 GDP의 해리를 촉매화한 다음, KRAS는 GTP에 결합하여 활성 KRAS-GTP를 형성한다.

SOS1과 관련된 기존의 공개된 특허는 WO2018172250A1, WO2019055540A1, WO2019122129A1, US10501421B1, WO2018115380A1 및 WO2019201848A1을 포함한다.

본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머(mesomer), 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻고자 하며:

화학식 (I)에서:

고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이며;

R¹은 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 시아노, 아미노, -NR⁵R⁶, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시, 아미노, 옥소, -C(O)(CH₂)_qOR⁷, -NHC(O)R⁸, -C(O)R⁸, -NR⁹R¹⁰, -C(O)(CH₂)_pNR⁹R¹⁰, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;

R²는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R³은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 시아노, 아미노, -(CH₂)_rNR⁵R⁶, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 니트로, 아미노, -(CH₂)_sNR⁹R¹⁰, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;

R⁴는 수소, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;

R⁵ 및 R⁶는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁷은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R⁸은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;

R⁹ 및 R¹⁰은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

n은 1, 2, 3 또는 4이고;

p는 0, 1, 2 또는 3이며;

q는 0, 1, 2 또는 3이고;

r은 0, 1, 2 또는 3이며; 및

s는 0, 1, 2 또는 3이다.

본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻고자 하며:

화학식 (I)에서:

고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이며;

R¹은 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 시아노, 아미노, -NR⁵R⁶, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시, 아미노, -C(O)(CH₂)_qOR⁷, -NHC(O)R⁸, -C(O)R⁸, -NR⁹R¹⁰, -C(O)(CH₂)_pNR⁹R¹⁰, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;

R⁴는 수소, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R⁵ 및 R⁶은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁸은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

n은 1, 2, 3 또는 4이고;

p는 0, 1, 2 또는 3이며;

q는 0, 1, 2 또는 3이고;

r은 0, 1, 2 또는 3이며; 및

s는 0, 1, 2 또는 3이다.

본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 고리 A가 아릴 또는 헤테로아릴이며, 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴이 선택적으로 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴에 융합되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 고리 A가 6-원 내지 10-원 아릴, 바람직하게는 페닐 또는

인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 고리 A가 페닐인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며,

화학식 (II)에서:

R^3a, R^3b 및 R^3c는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 시아노, 아미노, -(CH₂)_rNR⁵R⁶, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 니트로, 아미노, -(CH₂)_sNR⁹R¹⁰, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 바람직하게는 R^3a, R^3b 및 R^3c는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 선택적으로 할로겐, 하이드록시 및 C_1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;

R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, s 및 r은 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, R⁴가 수소 또는 C_1-6 알킬이고; 바람직하게는 R⁴가 수소인, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, R¹이 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_1-6 하이드록시알킬, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬옥시, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴옥시, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, 6-원 내지 10-원 아릴, 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬옥시, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴옥시, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, 6-원 내지 10-원 아릴, 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이 선택적으로 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 하이드록시, 아미노, 시아노, -C(O)(CH₂)_qOR⁷, -NHC(O)R⁸, -C(O)R⁸, -NR⁹R¹⁰, 및 -C(O)(CH₂)_pNR⁹R¹⁰로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; R⁷ 내지 R¹⁰, q 및 p가 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같은, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, R¹이

또는

이며; 고리 B가 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R¹이

및

로 이루어진 군으로부터 선택되며; Q가 산소, 황,

, NR^11a 및 CR^11bR^11c로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^11a, R^11b, R^11c 및 R¹¹이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시, 아미노, -C(O)(CH₂)_qOR⁷, -NHC(O)R⁸, -C(O)R⁸, -NR⁹R¹⁰, -C(O)(CH₂)_pNR⁹R¹⁰, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

j가 0, 1 또는 2이며;

k가 1 또는 2이고;

u가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;

v가 0, 1, 2 또는 3이고;

R⁷ 내지 R¹⁰, p 및 q가 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, R¹이 C_1-6 알콕시,

및

로 이루어진 군으로부터 선택되며; R^11a, R^11b, R^11c 및 R¹¹이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시, 아미노, -C(O)(CH₂)_qOR⁷, -NHC(O)R⁸, -C(O)R⁸, -NR⁹R¹⁰, -C(O)(CH₂)_pNR⁹R¹⁰, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

v가 0, 1, 2 또는 3이고;

및

로 이루어진 군으로부터 선택되며; R⁰이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 하이드록시, 아미노, 시아노, -C(O)(CH₂)_qOR⁷, -NHC(O)R⁸, -C(O)R⁸, -NR⁹R¹⁰ 및 -C(O)(CH₂)_pNR⁹R¹⁰로 이루어진 군으로부터 선택되고; t가 0, 1, 2, 3 또는 4이며; R⁷ 내지 R¹⁰, q 및 p가 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같은, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, R²가 C_1-6 알킬, 바람직하게는 메틸인, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, R³이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬이 선택적으로 할로겐, 하이드록시 및 C_1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, n이 1, 2 또는 3이고; 바람직하게는 n이 2인, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, R⁷이 수소, 알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R⁷이 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, R⁸이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 C_1-6 알킬로부터 선택되며; 여기서 C_1-6 알킬이 선택적으로 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, R⁹ 및 R¹⁰이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, p가 0인, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, q가 1인, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며:

화학식 (IA)에서:

X는 할로겐, 바람직하게는 Br이고;

고리 A, R² 내지 R⁴ 및 n은 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며:

화학식 (IIA)에서:

X는 할로겐, 바람직하게는 Br이고;

R², R^3a, R^3b, R^3c 및 R⁴는 화학식 (II)의 화합물에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 화학식 (IA) 또는 화학식 (IIA)의 전형적인 화합물은 하기를 포함하지만 이로 제한되지 않는다:

본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며:

화학식 (IB)에서:

Y는 할로겐, 바람직하게는 Cl이며;

R²는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹ 및 R⁴는 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 전형적인 화학식 (IB)의 화합물은 하기를 포함하지만 이로 제한되지 않는다:

본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이며, 하기 단계:

화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 R¹-M과의 반응을 받게 하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하고;

화학식에서:

X는 할로겐, 바람직하게는 Br이며;

M은

및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;

고리 A, R¹ 내지 R⁴ 및 n은 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IAA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공하며, 하기 단계:

화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 화학식 (IAB)의 화합물과의 반응을 받게 하여, 화학식 (IAA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하고;

화학식에서:

X는 할로겐, 바람직하게는 Br이며;

M은

및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Q는 산소, 황,

NR^11a 및 CR^11bR^11c로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^11a, R^11b, R^11c 및 R¹¹은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시, 아미노, -C(O)(CH₂)_qOR⁷, -NHC(O)R⁸, -C(O)R⁸, -NR⁹R¹⁰, -C(O)(CH₂)_pNR⁹R¹⁰, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

j는 0, 1 또는 2이며;

k는 1 또는 2이고;

v는 0, 1, 2 또는 3이며;

고리 A, R² 내지 R⁴, R⁷ 내지 R¹⁰, p, q 및 n은 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.

화학식 (IAA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 산화 반응을 받게 하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하고;

화학식에서:

R¹은

이며;

Q는 산소, 황,

NR^11a 및 CR^11bR^11c로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^11a, R^11b, R^11c 및 R¹¹은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시, 아미노, -C(O)(CH₂)_qOR⁷, -NHC(O)R⁸, -C(O)R⁸, -NR⁹R¹⁰, -C(O)(CH₂)_pNR⁹R¹⁰, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

j는 0, 1 또는 2이고;

k는 1 또는 2이며;

v는 0, 1, 2 또는 3이고;

본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이며, 하기 단계:

화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 R¹-M과의 반응을 받게 하여, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하고;

화학식에서:

X는 할로겐, 바람직하게는 Br이며;

M은

및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹, R², R^3a, R^3b, R^3c 및 R⁴는 화학식 (II)의 화합물에서 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IIAA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이며, 하기 단계:

화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 화학식 (IAB)의 화합물과의 반응을 받게 하여, 화학식 (IIAA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하고;

화학식에서:

X는 할로겐, 바람직하게는 Br이며;

M은

및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Q는 산소, 황,

NR^11a 및 CR^11bR^11c로 이루어진 군으로부터 선택되며;

j는 0, 1 또는 2이며;

k는 1 또는 2이고;

v는 0, 1, 2 또는 3이며;

R², R^3a, R^3b, R^3c, R⁴, R⁷ 내지 R¹⁰, p 및 q는 화학식 (II)의 화합물에서 정의된 바와 같다.

화학식 (IIAA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 산화 반응을 받게 하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하고;

화학식에서:

R¹은

이며;

Q는 산소, 황,

NR^11a 및 CR^11bR^11c로 이루어진 군으로부터 선택되고;

j는 0, 1 또는 2이고;

k는 1 또는 2이며;

v는 0, 1, 2 또는 3이고;

화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 화학식 (IC)의 화합물과의 반응을 받게 하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하고;

화학식에서:

M은 HCl이며;

y는 0 또는 1이고;

Y는 할로겐, 바람직하게는 Cl이며;

화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 화학식 (IIC)의 화합물과의 반응을 받게 하여, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하고;

화학식에서:

M은 HCl이며;

y는 0 또는 1이고;

Y는 할로겐, 바람직하게는 Cl이며;

본 개시내용의 또 다른 양태는 치료적 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 표 A에 표시된 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

나아가, 본 개시내용은 SOS1의 저해를 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 표 A에 표시된 화합물 또는 이의 회전장애이성질체(atropisomer), 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

나아가, 본 개시내용은 암, 염증, RAS 질환, 누난 증후군(NS: Noonan syndrome), 다발성 흑자를 동반한 누난 증후군(NSML: Noonan syndrome with multiple lentigines), 모세관 기형-동정맥 기형 증후군(CM-AVM: capillary malformation-arteriovenous malformation syndrome), 코스텔로 증후군(CS: Costello syndrome), 심장-얼굴-피부 증후군(CFC: cardio-facio-cutaneous syndrome), 레지우스 증후군(Legius syndrome), 유전성 치은 섬유종증(hereditary gingival fibromatosis), 또는 다른 증식성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 바람직하게는 암의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 표 A에 표시된 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이며, 여기서 특히 암은 흑색종(melanoma), 피부암(skin cancer), 간암(liver cancer), 신장암(kidney cancer), 폐암(lung cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 위암(stomach cancer), 식도암(esophageal cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 담낭암(gallbladder cancer), 담도암(bile duct cancer), 융모성 상피종(chorionic epithelioma), 췌장암(pancreatic cancer), 진성 다혈구증(polycythemia vera), 소아과 종양(pediatric tumor), 자궁경부암(cervical cancer), 난소암(ovarian cancer), 유방암(breast cancer), 방광암(bladder cancer), 요로상피암(urothelial cancer), 요관 종양(ureteral tumor), 전립선암(prostate cancer), 정상피종(seminoma), 고환 종양(testicular tumor), 백혈병(leukemia), 두경부 종양(head and neck tumor), 자궁내막암(endometrial cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 림프종(lymphoma), 육종(sarcoma), 골종(osteoma), 신경터보 차지오마(neuroturbo chargeoma), 신경아세포종(neuroblastoma), 뇌종양(brain tumor), 골수종(myeloma), 성상세포종(astrocytoma), 교아종(glioblastoma) 및 신경교종(glioma)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RAS 질환은 바람직하게는 1형 신경섬유종증(NF1: neurofibromatosis type 1)이며; 폐암은 바람직하게는 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 더 바람직하게는 전이성 비소세포 폐암이고; 백혈병은 바람직하게는 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia) 또는 급성 골수원성 백혈병(acute myelogenous leukemia)이며; 림프종은 바람직하게는 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma)이고; 골수종은 바람직하게는 다발성 골수종(multiple myeloma)이며; 골종은 바람직하게는 골연골증(osteochondroma)이고; 간암은 바람직하게는 간세포 암종(hepatocellular carcinoma)이며; 두경부 종양은 바람직하게는 두경부 편평 세포 암종(head and neck squamous cell carcinoma)이고; 육종은 바람직하게는 골육종(osteosarcoma)이며; 결장직장암은 바람직하게는 결장암 또는 직장암이다.

나아가, 본 개시내용은 SOS1을 저해하는 방법에 관한 것이며, 저해를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 표 A에 표시된 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

나아가, 본 개시내용은 SOS1-매개 질환을 치료하고/하거나 예방하는 방법에 관한 것이며, 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 표 A에 표시된 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

나아가, 본 개시내용은 암, 염증, RAS 질환, 누난 증후군(NS), 다발성 흑자를 동반한 누난 증후군(NSML), 모세관 기형-동정맥 기형 증후군(CM-AVM), 코스텔로 증후군(CS), 심장-얼굴-피부 증후군(CFC), 레지우스 증후군, 유전성 치은 섬유종증, 또는 다른 증식성 질환을 치료하고/하거나 예방하는 방법, 바람직하게는 암을 치료하고/하거나 예방하는 방법에 관한 것이며, 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 표 A에 표시된 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 암은 바람직하게는 흑색종, 피부암, 간암, 신장암, 폐암, 비인두암, 위암, 식도암, 결장직장암, 담낭암, 담도암, 융모성 상피종, 췌장암, 진성 다혈구증, 소아과 종양, 자궁경부암, 난소암, 유방암, 방광암, 요로상피암, 요관 종양, 전립선암, 정상피종, 고환 종양, 백혈병, 두경부 종양, 자궁내막암, 갑상선암, 림프종, 육종, 골종, 신경터보 차지오마, 신경아세포종, 뇌종양, 골수종, 성상세포종, 교아종 및 신경교종으로 이루어진 군으로부터 선택되며; RAS 질환은 바람직하게는 1형 신경섬유종증(NF1)이고; 폐암은 바람직하게는 비소세포 폐암, 더 바람직하게는 전이성 비소세포 폐암이며; 백혈병은 바람직하게는 만성 림프구성 백혈병 또는 급성 골수원성 백혈병이고; 림프종은 바람직하게는 미만성 거대 B 세포 림프종이며; 골수종은 바람직하게는 다발성 골수종이고; 골종은 바람직하게는 골연골증이며; 간암은 바람직하게는 간세포 암종이고; 두경부 종양은 바람직하게는 두경부 편평 세포 암종이며; 육종은 바람직하게는 골육종이고; 결장직장암은 바람직하게는 결장암 또는 직장암이다.

나아가, 본 개시내용은 약제로서 사용하기 위한, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 표 A에 표시된 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

나아가, 본 개시내용은 SOS1 저해제로서 사용하기 위한, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 표 A에 표시된 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

나아가, 본 개시내용은 SOS1-매개 질환을 치료하고/하거나 예방하는 데 사용하기 위한, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 표 A에 표시된 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

나아가, 본 개시내용은 암, 염증, RAS 질환, 누난 증후군(NS), 다발성 흑자를 동반한 누난 증후군(NSML), 모세관 기형-동정맥 기형 증후군(CM-AVM), 코스텔로 증후군(CS), 심장-얼굴-피부 증후군(CFC), 레지우스 증후군, 유전성 치은 섬유종증, 또는 다른 증식성 질환을 치료하고/하거나 예방하는 데 사용하기 위한, 바람직하게는 암을 치료하고/하거나 예방하는 데 사용하기 위한, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 표 A에 표시된 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며; 암은 바람직하게는 흑색종, 피부암, 간암, 신장암, 폐암, 비인두암, 위암, 식도암, 결장직장암, 담낭암, 담도암, 융모성 상피종, 췌장암, 진성 다혈구증, 소아과 종양, 자궁경부암, 난소암, 유방암, 방광암, 요로상피암, 요관 종양, 전립선암, 정상피종, 고환 종양, 백혈병, 두경부 종양, 자궁내막암, 갑상선암, 림프종, 육종, 골종, 신경터보 차지오마, 신경아세포종, 뇌종양, 골수종, 성상세포종, 교아종 및 신경교종으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RAS 질환은 바람직하게는 1형 신경섬유종증(NF1)이며; 폐암은 바람직하게는 비소세포 폐암, 더 바람직하게는 전이성 비소세포 폐암이고; 백혈병은 바람직하게는 만성 림프구성 백혈병 또는 급성 골수원성 백혈병이며; 림프종은 바람직하게는 미만성 거대 B 세포 림프종이고; 골수종은 바람직하게는 다발성 골수종이며; 골종은 바람직하게는 골연골증이고; 간암은 바람직하게는 간세포 암종이며; 두경부 종양은 바람직하게는 두경부 편평 세포 암종이고; 육종은 바람직하게는 골육종이며; 결장직장암은 바람직하게는 결장암 또는 직장암이다.

활성 화합물은 임의의 적합한 경로에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있고, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체는 종래의 방법에 의해 본 개시내용의 조성물을 제형화하는 데 사용된다. 그러므로, 본 개시내용의 활성 화합물은 경구 투여, 주사(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하)에 의한 투여, 또는 흡입 또는 통기(insufflation)에 의한 투여를 위한 여러 가지 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한, 지속-방출 투여 형태, 예컨대 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 주사액, 분산성 분말 또는 과립, 좌제, 로젠지 또는 시럽으로 제형화될 수 있다.

일반적인 지침으로서, 활성 화합물은 바람직하게는 단위 용량의 형태로, 또는 환자에 의해 자가-투여될 수 있는 단일 용량의 형태로 존재한다. 본 개시내용의 화합물 또는 조성물의 단위 용량은 정제, 캡슐, 카세(cachet), 바이얼, 분말, 과립, 로젠지, 좌제, 재생 분말 또는 액체 제형에 존재할 수 있다. 적합한 단위 용량은 0.1 내지 1000 mg일 수 있다.

본 개시내용의 약학적 조성물은 활성 화합물에 더하여, 충전제(희석제), 결합제, 습윤제, 붕해제, 부형제 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 보조 물질을 포함할 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 0.1 중량% 내지 99 중량%의 활성 화합물을 포함할 수 있다.

정제는 혼합에 사용되고 정제의 제조에 적합한 활성 성분 및 무독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 불활성 부형제, 과립화제, 붕해제, 결합제 및 윤활제일 수 있다. 이러한 정제는 비코팅될 수 있거나, 약물의 맛을 가리거나 위장관에서 약물의 붕해 및 흡수를 지연시켜서 더 장기간에 걸친 약물의 지속적 방출을 가능하게 하기 위한 기지의 기법에 의해 코팅될 수 있다.

활성 성분이 불활성 고체 희석제와 또는 수용성 담체나 유성 비히클과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐 내 경구 제형이 또한 제공될 수 있다.

수성 현탁액은 혼합에 사용되고 이러한 수성 현탁액의 제조에 적합한 활성 성분 및 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 분산제 또는 습윤제이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 교정약(corrigent) 및 하나 이상의 감미제를 포함할 수 있다.

유성 현탁액은 활성 성분을 식물유에, 또는 광유에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제를 포함할 수 있다. 상기 기재된 감미제 및 교정약이 첨가되어, 구미에 맞는 제형을 제공할 수 있다. 항산화제가 또한 첨가되어, 조성물을 보존할 수 있다.

본 개시내용의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유상(oil phase)은 식물유 또는 광유, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 인지질일 수 있고, 에멀젼은 또한 감미제, 교정약, 보존제 및 항산화제를 포함할 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제(palliative), 보존제, 착색제 및 항산화제를 포함할 수 있다.

본 개시내용의 약학적 조성물은 멸균 주사 수용액의 형태로 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 또는 용매는 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액을 포함한다. 멸균 주사 제형은 활성 성분이 유상에 용해되는 멸균 주사 수중유 마이크로에멀젼일 수 있다. 주사액 또는 마이크로에멀젼은 환자의 혈류 내로 대량으로 국소 주사될 수 있다. 대안적으로, 일정한 순환 농도의 본 개시내용의 화합물을 유지시키는 방식으로 용액 및 마이크로에멀젼을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 일정 농도를 유지시키기 위해, 연속 정맥내 전달 장치가 사용될 수 있다. 이러한 장치의 일례는 Deltec CADD-PLUS. TM. 5400 정맥내 주사 펌프이다.

본 개시내용의 약학적 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 현탁액은 선행 기술에 따라 상기 기재된 바와 같은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제조될 수 있다. 멸균 주사 제형은 또한 비경구적으로 허용 가능한 무독성 희석제 또는 용매에서 제조된 멸균 주사 또는 현탁액일 수 있다. 이에 더하여, 멸균 고정유는 통상 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 임의의 배합 고정유가 사용될 수 있다. 이에 더하여, 지방산은 또한 주사액을 제조하는 데 사용될 수 있다.

본 개시내용의 화합물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 약물을 주위 온도에서는 고체이지만 직장에서 액체여서 직장에서 용융되어 약물을 방출시킬 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.

본 개시내용의 화합물은 물을 첨가함으로써 수성 현탁액으로 제형화되는 분산성 분말 및 과립의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제, 또는 하나 이상의 보존제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.

당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 투여되는 약물의 용량은 사용되는 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 건강 상태, 환자의 행동, 환자의 식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물의 병용, 질환의 중증도 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 여러 가지 인자에 의존한다. 이에 더하여, 최적의 치료 계획, 예컨대 투여 방식, 화합물의 일일 용량 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 유형은 종래의 치료 계획에 따라 입증될 수 있다.

용어의 정의

달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다.

용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 기, 바람직하게는 1 내지 12(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12)개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬인 포화된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 이의 다양한 분지형 이성질체 등을 포함한다. 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이 더 바람직하고, 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 이는 임의의 접근 가능한 연결 부위에서 치환되고, 여기서 치환기는 바람직하게는 독립적으로 그리고 선택적으로 D 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이다.

용어 "알킬렌"은 포화된 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기를 지칭하며, 이는 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 모 알칸으로부터 유래되는 잔기이다. 이는 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 기, 바람직하게는 1 내지 12(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12)개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌, 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌이다. 알킬렌의 비제한적인 예는 메틸렌(-CH₂-), 1,1-에틸렌(-CH(CH₃)-), 1,2-에틸렌(-CH₂CH₂-), 1,1-프로필렌(-CH(CH₂CH₃)-), 1,2-프로필렌(-CH₂CH(CH₃)-), 1,3-프로필렌(-CH₂CH₂CH₂-), 1,4-부틸렌(-CH₂CH₂CH₂CH₂-) 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 알킬렌은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 이는 임의의 접근 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 여기서 치환기는 바람직하게는 독립적으로 그리고 선택적으로 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 머캅토, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이다.

용어 "알케닐"은 분자에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 알킬 화합물을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알케닐은 바람직하게는 2 내지 12(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12)개의 탄소 원자를 함유하는 것, 더 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 것이다. 알케닐은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이다.

용어 "알키닐"은 분자에 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 알킬 화합물을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알키닐은 바람직하게는 2 내지 12(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12)개의 탄소 원자를 함유하는 것, 더 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 것이다. 알키닐은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이다.

용어 "사이클로알킬"은 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 또는 다환식 탄화수소 치환기를 지칭한다. 사이클로알킬 고리는 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10)개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 단환식 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 다환식 사이클로알킬은 스피로 사이클로알킬, 융합된 사이클로알킬, 및 브릿지형(bridged) 사이클로알킬을 포함한다.

용어 "스피로 사이클로알킬"은 단환식 고리가 하나의 탄소 원자(스피로 원자로 지칭됨)를 공유하는 5-원 내지 20-원 다환식 기를 지칭하며, 여기서 스피로 사이클로알킬은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 6-원 내지 14-원, 더 바람직하게는 7-원 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원)이다. 고리 중에서 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 사이클로알킬은 모노스피로 사이클로알킬, 비스피로(bispiro) 사이클로알킬 또는 폴리스피로 사이클로알킬, 바람직하게는 모노스피로 사이클로알킬 및 비스피로 사이클로알킬, 더 바람직하게는 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원 또는 5-원/6-원 모노스피로 사이클로알킬일 수 있다. 스피로 사이클로알킬의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:

.

용어 "융합된 사이클로알킬"은 각각의 고리가 시스템 내의 다른 고리와 인접 탄소 원자의 쌍을 공유하는 5-원 내지 20-원 탄소 다환식 기를 지칭하며, 여기서 고리 중 하나 이상은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 융합된 사이클로알킬은 바람직하게는 6-원 내지 14-원, 더 바람직하게는 7-원 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원)이다. 형성된 고리의 수에 따라, 융합된 사이클로알킬은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 융합된 사이클로알킬, 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 융합된 사이클로알킬, 더 바람직하게는 5-원/5-원 또는 5-원/6-원 이환식 융합된 헤테로사이클릴일 수 있다. 융합된 사이클로알킬의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:

및

.

용어 "브릿지형 사이클로알킬"은 임의의 2개의 고리가 서로 직접 연결되지 않은 2개의 탄소 원자를 공유하는 5-원 내지 20-원 탄소 다환식 기를 지칭하며, 여기서 브릿지형 사이클로알킬은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 브릿지형 사이클로알킬은 바람직하게는 6-원 내지 14-원, 더 바람직하게는 7-원 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원)이다. 형성된 고리의 수에 따라, 브릿지형 사이클로알킬은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식, 바람직하게는 이환식, 삼환식 또는 사환식, 더 바람직하게는 이환식 또는 삼환식일 수 있다. 브릿지형 사이클로알킬의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:

및

.

사이클로알킬 고리는 상기 기재된 사이클로알킬(단환식, 스피로, 융합된 및 브릿지형 고리 포함)이 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 것을 포함하며, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 사이클로알킬이다. 비제한적인 예는

등, 바람직하게는

및

을 포함한다.

사이클로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 이는 임의의 접근 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 여기서 치환기는 바람직하게는 독립적으로 그리고 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이다.

용어 "알콕시"는 -O-(알킬)을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다. 알콕시는 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 D 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이다.

용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 20개의 고리 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 또는 다환식 치환기를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 황은 선택적으로 옥소(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성함)이지만, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 환식 부분을 배제하며; 나머지 고리 원자는 탄소이다. 헤테로사이클릴은 바람직하게는 3 내지 12개의 고리 원자를 함유하고, 이 중에서 1 내지 4(예를 들어, 1, 2, 3 및 4)개는 헤테로원자이며; 더 바람직하게는 3 내지 10(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10)개의 고리 원자를 함유하고, 이 중에서 1 내지 3(예를 들어, 1, 2 및 3)개는 헤테로원자이고; 더 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 원자를 함유하고, 이 중에서 1 내지 3개는 헤테로원자이며; 가장 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하며, 이 중에서 1 내지 3개는 헤테로원자이다. 단환식 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 아제티디닐, 푸릴, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 3,6-디하이드로피라닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함한다. 다환식 헤테로사이클릴은 스피로 헤테로사이클릴, 융합된 헤테로사이클릴, 및 브릿지형 헤테로사이클릴을 포함한다.

용어 "스피로 헤테로사이클릴"은 단환식 고리가 하나의 원자(스피로 원자로 지칭됨)를 공유하는 5-원 내지 20-원 다환식 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 황은 선택적으로 옥소(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성함)이며; 나머지 고리 원자는 탄소이다. 스피로 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6-원 내지 14-원, 더 바람직하게는 7-원 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원)이다. 고리 중에서 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 헤테로사이클릴은 모노스피로 헤테로사이클릴, 비스피로 헤테로사이클릴 또는 폴리스피로 헤테로사이클릴, 바람직하게는 모노스피로 헤테로사이클릴 및 비스피로 헤테로사이클릴, 더 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원 또는 5-원/6-원 모노스피로 헤테로사이클릴일 수 있다. 스피로 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:

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용어 "융합된 헤테로사이클릴"은 각각의 고리가 시스템 내의 다른 고리와 인접 원자의 쌍을 공유하는 5-원 내지 20-원 다환식 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 여기서 고리 중 하나 이상은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 고리 원자 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이며, 황은 선택적으로 옥소(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성함)이고; 나머지 고리 원자는 탄소이다. 융합된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6-원 내지 14-원, 더 바람직하게는 7-원 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원)이다. 형성된 고리의 수에 따라, 융합된 헤테로사이클릴은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 융합된 헤테로사이클릴, 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 융합된 헤테로사이클릴, 더 바람직하게는 3-원/4-원, 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/4-원, 5-원/5-원, 5-원/6-원, 6-원/3-원, 6-원/4-원, 6-원/5-원 및 6-원/6-원 이환식 융합된 헤테로사이클릴일 수 있다. 융합된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:

및

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용어 "브릿지형 헤테로사이클릴"은 임의의 2개의 고리가 직접 연결되지 않은 2개의 원자를 공유하는 5-원 내지 14-원 다환식 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 여기서 브릿지형 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 고리 원자 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이며, 황은 선택적으로 옥소(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성함)이고; 나머지 고리 원자는 탄소이다. 브릿지형 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6-원 내지 14-원, 더 바람직하게는 7-원 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원)이다. 형성된 고리의 수에 따라, 브릿지형 헤테로사이클릴은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식, 바람직하게는 이환식, 삼환식 또는 사환식, 더 바람직하게는 이환식 또는 삼환식일 수 있다. 브릿지형 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:

.

및

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헤테로사이클릴 고리는 상기 기재된 헤테로사이클릴(단환식, 스피로 헤테로환식, 융합된 헤테로환식 및 브릿지형 헤테로환식 고리 포함)이 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 것을 포함하며, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 헤테로사이클릴이다. 비제한적인 예는 하기를 포함한다:

등.

헤테로사이클릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 이는 임의의 접근 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 여기서 치환기는 바람직하게는 독립적으로 그리고 선택적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이다.

용어 "아릴"은 접합된 π-전자 시스템을 갖는 6-원 내지 14-원, 바람직하게는 6-원 내지 10-원 탄소 단환식 또는 융합된 다환식(여기서 고리는 인접 탄소 원자의 쌍을 공유함) 기, 예컨대 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 아릴 고리는 상기 기재된 아릴 고리가 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 것을 포함하며, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 아릴 고리이다. 비제한적인 예는 하기를 포함한다:

및

.

아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 이는 임의의 접근 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 여기서 치환기는 바람직하게는 독립적으로 그리고 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이다.

용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개(예를 들어, 1, 2, 3 및 4개)의 헤테로원자 및 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 헤테로방향족 시스템을 지칭하며, 여기서 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5-원 내지 10-원(예를 들어, 5-원, 6-원, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원), 더 바람직하게는 5-원 또는 6-원, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피리디닐, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴이다. 헤테로아릴 고리는 상기 기재된 헤테로아릴 고리가 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 것을 포함하며, 여기서 모(parent) 구조에 연결된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 비제한적인 예는 하기를 포함한다:

및

헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 이는 임의의 접근 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 여기서 치환기는 바람직하게는 독립적으로 그리고 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이다.

상기 기재된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 고리 원자(즉, 1가 기)로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 모 고리로부터 유래되는 잔기, 또는 동일한 고리 원자 또는 2개의 상이한 고리 원자(즉, 2가 기)로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 모 고리로부터 유래되는 잔기, 즉, "2가 사이클로알킬", "2가 헤테로사이클릴", "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"을 포함한다.

용어 "아미노 보호기"는 쉽게 제거될 수 있고 반응이 분자 내 어디에서나 실시될 때 아미노기가 변하는 것으로부터 보호하고자 하는 기를 지칭한다. 비제한적인 예는 트리메틸실릴)에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, tert-부톡시카르보닐, 아세틸, 벤질, 알릴, p-메톡시벤질 등을 포함한다. 이러한 기는 선택적으로 할로겐, 알콕시 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.

용어 "하이드록시 보호기"는 하이드록시를 보호하기 위한 당업계에 알려진 적합한 기이다. 문헌의 하이드록시 보호기를 참조한다(문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 5^th Ed. T.W.Greene & P.G.M.Wuts]). 일례로, 바람직하게는 하이드록시 보호기는 (C_1-10 알킬 또는 아릴)₃실릴, 예를 들어, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 등; C_1-10 알킬 또는 치환된 알킬, 바람직하게는 알콕시 또는 아릴-치환된 알킬, 더 바람직하게는 C_1-6 알콕시-치환된 C_1-6 알킬 또는 페닐-치환된 C_1-6 알킬, 가장 바람직하게는 C_1-4 알콕시-치환된 C_1-4 알킬, 예를 들어, 메틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 메톡시메틸(MOM), 에톡시에틸, 2-테트라하이드로피라닐(THP) 등; (C_1-10 알킬 또는 아릴)아실, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 벤조일, p-니트로벤조일 등; (C_1-6 알킬 또는 C_6-10 아릴)설포닐; 또는 (C_1-6 알콕시 또는 C_6-10 아릴옥시)카르보닐일 수 있다.

용어 "사이클로알킬옥시"는 사이클로알킬-O-를 지칭하며, 여기서 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.

용어 "헤테로사이클릴옥시"는 헤테로사이클릴-O-를 지칭하며, 여기서 헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같다.

용어 "아릴옥시"는 아릴-O-를 지칭하며, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다.

용어 "헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O-를 지칭하며, 여기서 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다.

용어 "알킬티오"는 알킬-S-를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.

용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.

용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시를 지칭하며, 여기서 알콕시는 상기 정의된 바와 같다.

용어 "중수소화된 알킬"은 하나 이상의 중수소 원자로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.

용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.

용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.

용어 "하이드록시"는 -OH를 지칭한다.

용어 "머캅토"는 -SH를 지칭한다.

용어 "아미노"는 -NH₂를 지칭한다.

용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.

용어 "니트로"는 -NO₂를 지칭한다.

용어 "옥소"는 "=O"를 지칭한다.

용어 "카르보닐"은 C=O를 지칭한다.

용어 "카르복실"은 -C(O)OH를 지칭한다.

용어 "카르복실레이트기"는 -C(O)O(알킬), -C(O)O(사이클로알킬), (알킬)C(O)O- 또는 (사이클로알킬)C(O)O-를 지칭하며, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.

나아가, 본 개시내용은 다양한 중수소화된 화합물을 포함한다. 탄소 원자에 연결된 각각의 이용 가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있다. 당업자는 관련 문헌을 참조하여 중수소화된 화합물을 합성할 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 중수소화된 출발 물질은 중수소화된 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있거나, 이는 중수소화된 보란, 테트라하이드로푸란 중 삼(tri)-중수소화된 보란, 중수소화된 리튬 알루미늄 하이드라이드, 중수소화된 요오도에탄, 중수소화된 요오도메탄 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 중수소화된 시약과 함께 종래의 기법을 사용하여 합성될 수 있다. 듀테라이드(deuteride)는 일반적으로 비(非)-중수소화된 화합물과 대등한 활성을 보유할 수 있고, 소정의 특정 부위에서 중수소화될 때 더 양호한 대사 안정성을 달성하여 소정의 치료적 이점을 달성할 수 있다.

용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있으나 본질적으로 발생하는 것은 아니고, 설명은 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, 표현 "알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기"는 알킬이 존재할 수 있으나 본질적으로 존재하는 것은 아니고 헤테로사이클릴기가 알킬로 치환되거나 치환되지 않는 경우를 포함함을 의미한다.

용어 "치환된"은 기 내의 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 5개, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 독립적으로 상응하는 수의 치환기로 치환됨을 의미한다. 당업자는 과도한 노력 없이 가능한 또는 불가능한 치환을 (경험적으로 또는 이론적으로) 결정할 수 있다. 예를 들어, 이는 자유(free) 수소를 갖는 아미노기 또는 하이드록시기가 불포화된(예를 들어, 올레핀성) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합될 때 불안정할 수 있다.

용어 "약학적 조성물"은 하나 이상의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 및 다른 화학적 구성요소, 및 다른 구성요소, 예를 들어, 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 함유하는 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 유기체에의 투여를 촉진하여, 활성 성분의 흡수를 용이하게 함으로써, 생물학적 활성을 발휘하고자 한다.

용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 개시내용의 화합물의 염을 지칭하며, 이는 포유류의 신체에서 사용하기에 안전하고 효과적이며 필수적인 생물학적 활성을 소유한다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 별개로 제조될 수 있거나, 적절한 기를 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 데 보편적으로 사용되는 염기는 무기 염기, 예컨대 소듐 하이드록사이드와 포타슘 하이드록사이드, 및 유기 염기, 예컨대 암모니아를 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 데 보편적으로 사용되는 산은 무기 산 및 유기 산을 포함한다.

약물 및 약물학적 활성제에 대해, 용어 "치료적 유효량"은 원하는 효과를 제공하기에 충분하지만 무독성인 약제 또는 제제의 양을 지칭한다. 유효량의 결정은 사람에 따라 다양하다. 이는 대상체의 연령 및 일반적인 상태, 뿐만 아니라 사용되는 특정 활성 성분에 의존한다. 경우에서 적절한 유효량은 일상적인 시험의 측면에서 당업자에 의해 결정될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "용매화물"은 유기 또는 무기이든지 간에 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 용매 분자에의 본 개시내용의 화합물의 물리적 결합에 의해 형성된 성분을 지칭한다. 물리적 결합은 수소 결합을 포함한다. 소정의 경우, 예를 들어, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때, 용매화물은 단리될 것이다. 예시적인 용매화물은 하이드레이트, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 및 이소프로판올레이트를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 용매화 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.

용어 "전구약물"은 생체내에서 생리학적 조건 하에, 예를 들어, 혈액 내에서의 가수분해에 의해 전환되어, 활성 전구약물 화합물을 생성할 수 있는 성분을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태가 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제나 합병증 없이 환자의 조직과 접촉되어 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비(benefit/risk ratio)를 준수하고 의도된 용도에 효과적임을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥상 달리 명확하게 정의되지 않는 한 복수형을 포함하고 그 반대이기도 하다.

용어 "약"이 pH, 농도 및 온도와 같은 파라미터에 적용될 때, 이는 파라미터가 ±10%만큼, 이따금 더 바람직하게는 ±5% 내에서 다양할 수 있음을 의미한다. 당업자가 이해하게 될 바와 같이, 파라미터가 중요하지 않을 때, 숫자는 일반적으로 예시적인 목적을 위해서만 주어지고 제한하려는 것이 아니다.

본 개시내용의 화합물은 또한 이의 동위원소 유도체를 포함할 수 있다. 용어 "동위원소 유도체"는 하나 이상의 농화된(enriched) 동위원소 원자를 가짐으로써 구조에서만 상이한 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 수소 대신에 "중수소" 또는 "삼중수소", 또는 불소 대신에 ¹⁸F-불소 표지(¹⁸F 동위원소), 또는 탄소 원자 대신에 ¹¹C-, ¹³C- 또는 ¹⁴C-농화된 탄소(¹¹C-, ¹³C- 또는 ¹⁴C-탄소 표지; ¹¹C-, ¹³C- 또는 ¹⁴C-동위원소)를 갖는 본 개시내용의 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범위 내에 존재한다. 이러한 화합물은 예를 들어, 생물학적 검정에서 분석 도구 또는 프로브로서 사용될 수 있거나, 질환의 생체내 진단 영상을 위한 추적물질로서, 또는 약력학적, 약동학적 또는 수용체 연구에서 추적물질로서 사용될 수 있다.

본 개시내용의 화합물의 합성 방법

본 개시내용의 목적을 달성하기 위해, 하기 기술 반응식이 본 개시내용에 채택된다:

반응식 1

본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법, 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법이 제공되며, 하기 단계:

화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 알칼리 조건 하에 그리고 촉매의 존재 하에 R¹-M과의 반응을 받게 하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하고;

화학식에서:

X는 할로겐, 바람직하게는 Br이며;

M은

및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;

반응식 2

화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 알칼리 조건 하에 그리고 촉매의 존재 하에 화학식 (IAB)의 화합물과의 반응을 받게 하여, 화학식 (IAA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하고;

화학식 (IAA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 촉매 및 산화제의 존재 하에 산화 반응을 받게 하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하며;

화학식에서:

X는 할로겐, 바람직하게는 Br이며;

M은

및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Q는 산소, 황,

NR^11a 및 CR^11bR^11c로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹은

이며;

j는 0, 1 또는 2이고;

k는 1 또는 2이며;

v는 0, 1, 2 또는 3이고;

반응식 3

본 개시내용의 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법, 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법이 제공되며, 하기 단계:

화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 알칼리 조건 하에 그리고 촉매의 존재 하에 R¹-M과의 반응을 받게 하여, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하고;

화학식에서:

X는 할로겐, 바람직하게는 Br이며;

M은

및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;

반응식 4

화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 알칼리 조건 하에 그리고 촉매의 존재 하에 화학식 (IAB)의 화합물과의 반응을 받게 하여, 화학식 (IIAA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하고;

화학식 (IIAA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 촉매 및 산화제의 존재 하에 산화 반응을 받게 하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하며;

화학식에서:

X는 할로겐, 바람직하게는 Br이며;

M은

및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Q는 산소, 황,

NR^11a 및 CR^11bR^11c로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹은

이며;

j는 0, 1 또는 2이고;

k는 1 또는 2이며;

v는 0, 1, 2 또는 3이고;

반응식 1 내지 4에서 알칼리 조건을 제공하는 시약은 유기 및 무기 염기를 포함하며, 여기서 유기 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 포타슘 아세테이트, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드 및 1,8-디아자비사이클로운데스-7-엔을 포함하지만 이로 제한되지 않고; 무기 염기는 소듐 하이드라이드, 포타슘 포스페이트, 소듐 카르보네이트, 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 및 포타슘 하이드록사이드, 바람직하게는 소듐 카르보네이트를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

반응식 1 내지 4에 사용되는 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐 디클로라이드, 팔라듐 아세테이트, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착화합물, [1,1'-비스(디벤질포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 쿠프러스 요오다이드(cuprous iodide)/L-프롤린 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. M이

또는

일 때, 바람직한 촉매는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착화합물이고; M이 수소 원자일 때, 바람직한 촉매는 쿠프러스 요오다이드/L-프롤린이다.

반응식 2 및 4의 산화 반응에 사용된 촉매 시스템은 PhSiH/Mn(dpm)₂(또는 Mn(dpm)₃ 또는 Mn(acac)₂ 또는 Mn(TMHD)₃ 또는 Co(sdmg)₃), 테트라페닐포르피린 망간(III) 착화합물/NaBH₄(또는 Pt-H₂), 테트라페닐포르피린 코발트(II) 착화합물/NaBH₄(또는 EtNBH₄), (비스(살리실-γ-이미노프로필)메틸아민)코발트(II)/1차 알코올, Co(acac)₂, Co(살렌(salen)), Co(아카센(acacen)), 및 BH₃를 포함하지만 이로 제한되지 않으며; 사용된 산화제는 산소, 공기, 하이드로겐 퍼옥사이드 등을 포함하지만 이로 제한되지 않고;

여기서 Mn(dpm)₂는 망간 비스(2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디오네이트)이며, Mn(dpm)₃은 망간 트리스(2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디오네이트)(CAS 등록 번호: 14324-99-3, 트리스(2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디오나토)망간으로도 알려져 있음)이고, Mn(acac)₂는 망간(II) 비스(아세틸아세토네이트)(CAS 등록 번호: 14024-58-9, 망간 아세틸아세토네이트로도 알려져 있음)이며, Mn(TMHD)₃은 트리스(디피발로일메타나토)망간(CAS 14324-99-3)이고, Co(acac)₂는 코발트(II) 비스(아세틸아세토네이트)(CAS 등록 번호: 193620-63-2)이며, Co(살렌)은 N,N'-비스(살리실리덴)에틸렌디아민 코발트(II)(CAS 등록 번호: 14167-18-1)이고, Co(아카센)은 코발트 (II) N,N'-비스(아세틸아세토나토)에틸렌디아민이며, Co(sdmg)₃은 소듐 비스(N-살리실리덴-2-아미노이소부티론)코발테이트(CAS 등록 번호: 704900-51-6)이다.

상기 반응은 바람직하게는 아세트산, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, n-부탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 석유 에테르, 에틸 아세테이트, n-헥산, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 물, N,N-디메틸아세타미드, N,N-디메틸포름아미드 및 이의 혼합물을 포함하지만 이로 제한되지 않는 용매에서 수행된다.

반응식 5

화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 알칼리 조건 하에 화학식 (IC)의 화합물과의 반응을 받게 하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하고;

화학식에서:

M은 HCl이며;

y는 0 또는 1이고;

Y는 할로겐, 바람직하게는 Cl이며;

반응식 6

화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 알칼리성 및 마이크로파 조건 하에 화학식 (IIC)의 화합물과의 반응을 받게 하여, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하고;

화학식에서:

M은 HCl이며;

y는 0 또는 1이고;

Y는 할로겐, 바람직하게는 Cl이며;

반응식 5 및 6에서 알칼리성 조건을 제공하는 시약은 유기 및 무기 염기를 포함하며, 여기서 유기 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 포타슘 아세테이트, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드 및 1,8-디아자비사이클로운데스-7-엔을 포함하지만 이로 제한되지 않고; 무기 염기는 소듐 하이드라이드, 포타슘 포스페이트, 소듐 카르보네이트, 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 및 포타슘 하이드록사이드, 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

본 개시내용은 아래 실시예를 참조로 하여 아래에서 더 설명되고, 이러한 실시예는 본 개시내용의 범위를 제한하려는 것이 아니다.

실시예

화합물의 구조를 핵 자기 공명(NMR) 분광법 및/또는 질량 분광법(MS)에 의해 결정한다. NMR 시프트(δ)는 10^-6의 단위(ppm)로 주어진다. 결정 용매로서 중수소화된 디메틸 설폭사이드(DMSO-d ₆ ), 중수소화된 클로로포름(CDCl₃) 및 중수소화된 메탄올(CD₃OD) 및 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)과 함께 Bruker AVANCE-400 핵 자기 공명 기기 또는 Bruker AVANCE NEO 500M을 사용하여 NMR 스펙트럼을 결정한다.

Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS 액체 크로마토그래피-질량 분광법 시스템(제조업체: Agilent; MS 모델: 6110/6120 Quadrupole MS), Waters ACQuity UPLC-QD/SQD(제조업체: Waters, MS 모델: Waters ACQuity Qda 검출기/Waters SQ 검출기) 또는 THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(제조업체: THERMO, MS 모델: THERMO Q Exactive)를 사용하여 MS 데이터를 결정한다.

Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD 및 Waters HPLC e2695-2489 고성능 액체 크로마토그래프를 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석을 수행한다.

Agilent 1260 DAD 고성능 액체 크로마토그래프를 사용하여 키랄 HPLC 분석을 수행한다.

Waters 2545-2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP 및 Gilson GX-281 분취 크로마토그래프를 사용하여 고성능 액체 분취 크로마토그래피를 수행한다.

Shimadzu LC-20AP 분취 크로마토그래프를 사용하여 키랄 분취 HPLC를 수행한다.

사용된 CombiFlash 신속 제조 기기는 Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)이다.

사양 0.15 mm 내지 0.2 mm의 Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카 겔 플레이트를 박층 크로마토그래피(TLC) 분석에 채택하고, 0.4 mm 내지 0.5 mm를 TLC 분리 및 정제에 채택한다.

200-300 메쉬의 Yantai Huanghai 실리카 겔을 일반적으로 컬럼 크로마토그래피에서 담체로서 사용한다.

NovoStar 마이크로플레이트 판독기(BMG, Germany)를 사용하여 키나제의 평균 저해 및 IC₅₀ 값을 결정한다.

기지의 출발 물질은 당업계에 알려진 방법을 사용하거나 이에 따라 본원에 기재된 합성될 수 있거나, ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Chembee Chemicals, 및 다른 회사로부터 구매될 수 있다.

실시예에서, 반응을 달리 명시되지 않는 한 아르곤 분위기 또는 질소 분위기 하에 수행할 수 있다.

아르곤 분위기 또는 질소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 아르곤 또는 질소를 함유하는 풍선(balloon)에 연결됨을 의미한다.

수소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 수소를 함유하는 풍선에 연결됨을 의미한다.

Parr 3916EKX 수소화기, Qinglan QL-500 수소화기 또는 HC2-SS 수소화기를 가압된 수소화 반응에 사용하였다.

수소화 반응은 통상 진공화와 수소 퍼지의 3개 사이클을 수반한다.

CEM Discover-S 908860 마이크로파 반응기를 마이크로파 반응에 사용한다.

실시예에서, 용액은 달리 명시되지 않는 한 수용액을 지칭한다.

실시예에서, 반응 온도는 달리 명시되지 않는 한 실온, 즉, 20℃ 내지 30℃이다.

실시예에서, 반응 진행의 모니터링은 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 실시된다. 반응을 위한 발색 용매, 컬럼 크로마토그래피 정제를 위한 용리제 시스템 및 박층 크로마토그래피를 위한 발색 용매 시스템은 하기를 포함한다: A: 디클로로메탄/메탄올 시스템, B: n-헥산/에틸 아세테이트 시스템, 및 C: 석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템. 용매의 부피비는 화합물의 극성에 따라, 또는 소량의 염기성 또는 산성 시약, 예컨대 트리에틸아민 및 아세트산을 첨가함으로써 조정된다.

실시예 1

(R)-4-((1-(3-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 1

단계 1

4-클로로-6-((4-메톡시벤질)아미노)-2-메틸피리미딘-5-카르브알데하이드 1b

화합물 4,6-디클로로피리미딘-2-메틸-5-카르브알데하이드 1a(2 g, 10.47 mmol), 4-메톡시벤질아민(1.5 g, 10.95 mmol) 및 트리에틸아민(2.11 g, 20.85 mmol)을 40 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 얼음 배쓰 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜, 조 생성물 1b(3 g, 수율: 98.2%)를 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.

MS m/z (ESI): 292.0 [M+1].

단계 2

6-아미노-4-클로로-8-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 1c

4-메톡시벤즈알데하이드(700 mg, 5.14 mmol), 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(645 mg, 5.14 mmol) 및 트리에틸아민(1.2 g, 11.86 mmol)을 6 mL의 메탄올에 용해시키고, 용액을 8시간 동안 교반하고, 뒤이어 화합물 1b(1.5 g, 5.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 교반한 후, 6 mL의 70% 아세트산을 첨가하고, 생성된 혼합물을 45℃에서 14시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 포화된 소듐 비카르보네이트 용액으로 pH 8로 중화시키고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하고, 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제 시스템 C와 함께 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 1c(260 mg, 수율: 15.3%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 331.1 [M+1].

단계 3

6-브로모-4-클로로-8-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 1d

쿠프러스 브로마이드(234.2 mg, 1.63 mmol) 및 이소아밀 니트라이트(191.2 mg, 1.63 mmol)를 5 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 용액을 0.5시간 동안 교반하고, 뒤이어 화합물 1c(180 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭(quench)시키고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하고, 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 용리제 시스템 C와 함께 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 1d (140 mg, 수율: 65.1%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 394.0[M+1].

단계 4

(R)-6-브로모-4-((1-(3-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 1f

화합물 1d(60 mg, 0.15 mmol), 화합물 (R)-2-(3-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에탄올 하이드로클로라이드 1e(58 mg, 0.23 mmol, 특허 출원 "US20190194192A1"의 명세서의 105쪽 상의 실시예 B-5에 개시된 방법에 의해 제조됨), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(370 mg, 2.86 mmol)을 2 mL의 N,N-디메틸아세타미드에 용해시키고, 용액을 마이크로파 조건 하에 120℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 발색 용매 시스템 C와 함께 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 1f(60 mg, 수율: 68.3%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 577.1 [M+1].

단계 5

(R)-6-브로모-4-((1-(3-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 1g

화합물 1f(60 mg, 103.9 μmol)를 2 mL의 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 용액을 마이크로파 조건 하에 72℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축시켜, 표제 화합물 1g(47 mg, 수율: 98.9%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 456.1 [M+1].

단계 6

화합물 1g(47 mg, 102.7 μmol), 화합물 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(34 mg, 161.8 μmol, Accela ChemBio Co., Ltd.), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착화합물(13 mg, 15.9 μmol) 및 무수 소듐 카르보네이트(46 mg, 434 μmol)를 2 mL의 디옥산 및 0.4 mL의 물에 용해시키고, 혼합물을 아르곤으로 3회 퍼지하고, 마이크로파 조건 하에 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 고성능 액체 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 1(15 mg, 수율: 29.7%)을 얻었다.

MS m/z (ESI): 461.1[M+1].

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.56 (td, 1H), 7.45 (td, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.64 (tt, 1H), 5.80 (q, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.03 (td, 2H), 3.93 (t, 2H), 2.57 (dtd, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.64 (d, 3H).

실시예 2

(R)-6-(아제티딘-1-일)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 2

단계 1

(R)-6-브로모-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 2b

화합물 1d(130 mg, 0.33 mmol), 화합물 (R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸아민 하이드로클로라이드 2a(111.5 mg, 0.49 mmol, 특허 출원 "WO2019122129A1"의 명세서의 141쪽 상의 실시예 B-5에 개시된 방법에 의해 제조됨), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(638.6 mg, 4.94 mmol)을 2 mL의 N,N-디메틸아세타미드에 용해시키고, 용액을 마이크로파 조건 하에 120℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 발색 용매 시스템 C와 함께 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 2b(105 mg, 수율: 58.2%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 547.2 [M+1].

단계 2

(R)-6-브로모-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 2c

화합물 2b(40 mg, 73.1 μmol)를 2 mL의 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 용액을 마이크로파 조사 하에 72℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축시켜, 표제 화합물 2c(30 mg, 수율: 96.2%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 427.1 [M+1].

단계 3

화합물 2c(30 mg, 70.2 μmol) 및 화합물 아제티딘(12 mg, 210.7 μmol)을 2 mL의 디메틸 설폭사이드에 용해시키고, 쿠프러스 요오다이드(13.4 mg, 70.2 μmol), L-프롤린(8.1 mg, 70.2 μmol), 및 무수 포타슘 포스페이트(44.7 mg, 210.6 μmol)를 순차적으로 첨가하고, 질소로 3회 퍼지하고, 110℃까지 가열하고, 14시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 고성능 액체 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 2(5 mg, 수율: 17.6%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 404.2 [M+1].

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.55 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 5.77 (d, 1H), 4.06 (t, 3H), 2.34 (t, 2H), 2.30 (t, 3H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.04-2.02(m, 1H), 1.62 (d, 3H).

실시예 3

(R)-4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸피리도[2,3-d] 피리미딘-7(8H)-온 3

화합물 3(2 mg, 수율: 4.2%)을 실시예 1에 기재된 합성 경로에 따라 단계 3의 출발 화합물 1e를 화합물 (R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)아닐린 하이드로클로라이드(특허 출원 "WO2018115380A1"의 명세서의 106쪽 상의 실시예 B-6n에 개시된 방법에 의해 제조됨)로 대체함으로써 수득하였다.

MS m/z (ESI): 446.1 [M+1].

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 8.19 (s, 1H), 6.98-6.90(m, 2H), 6.82(s, 1H), 6.64(s, 1H), 5.58-5.55(m, 1H), 4.34-4.32(m, 2H), 3.95-3.92(m, 2H), 2.59-2.57(m, 2H), 2.41(s, 3H), 1.62(d, 3H).

실시예 4

(R)-6-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 4

화합물 4(5 mg, 수율: 10.6%)를 실시예 1에 기재된 합성 경로에 따라 단계 3의 출발 화합물 1e를 화합물 (R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)아닐린 하이드로클로라이드(특허 출원 "WO2018115380A1"의 명세서의 106쪽 상의 실시예 B-6n에 개시된 방법에 의해 제조됨)로 대체하고 단계 6의 화합물 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 화합물 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에타논으로 대체함으로써 수득하였다.

MS m/z (ESI): 487.1 [M+1].

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 8.20 (s, 1H), 6.98-6.95(m, 2H), 6.82(s, 1H), 6.38(s, 1H), 5.58-5.55(m, 1H), 4.25-4.22(m, 2H), 3.81-3.73(m, 2H), 2.68-2.66(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.19(d, 3H), 1.62(d, 3H).

실시예 5

(R)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 5

화합물 5(5 mg, 수율: 17.7%)를 실시예 1에서 합성 경로에 따라 단계 3의 출발 화합물 1e를 화합물 2a로 대체함으로써 수득하였다.

MS m/z (ESI): 431.1 [M+1].

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 8.22 (s, 1H), 7.61-7.59(m, 1H),7.59-7.58(m, 1H), 7.27-7.25(m, 1H), 7.02(s, 1H), 6.75-6.72(m, 1H), 5.79-5.78(m, 1H), 4.35-4.34(m, 2H), 3.95-3.94(m, 2H), 2.59-2.56(m, 2H), 2.35(s, 3H), 1.66(d, 3H).

실시예 6

(R)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 6

화합물 5(50 mg, 116 μmol)를 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 탄소 촉매 상 10% 팔라듐(50 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소로 3회 퍼지하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 회전 증발에 의해 건조하였다. 잔류물을 고성능 액체 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 6(10 mg, 수율: 19.9%)을 얻었다.

MS m/z (ESI): 433.1 [M+1].

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 8.16(s, 1H), 7.61-7.58(m, 1H), 7.50-7.47(m, 1H), 7.27-7.25(m, 1H), 7.02(s, 1H), 5.82-5.78(m, 1H), 4.10-4.07(m, 2H), 3.64-3.59(m, 2H), 3.13-3.11(m, 1H), 2.35(s, 3H), 1.88-1.84(m, 2H), 1.79-1.75(m, 2H), 1.67(d, 3H).

실시예 7

(R)-6-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-4-((1-(3-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 7

화합물 7(15 mg, 수율: 17.3%)을 실시예 1에 기재된 합성 경로에 따라 단계 6의 화합물 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 화합물 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에타논으로 대체함으로써 수득하였다.

MS m/z (ESI): 502.1 [M+1].

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.23 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.58-6.35 (m, 1H), 5.81 (q, 1H), 4.24 (dq, 2H), 4.04 (td, 2H), 3.81 (t, 5.8 1H), 3.75 (t, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (d, 3H), 1.65 (dd, 3H).

실시예 8

(R)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 8

화합물 8(10 mg, 수율: 10%)을 실시예 1의 합성 경로에 따라 단계 3의 출발 화합물 1e를 화합물 2a로 대체하고 단계 6의 화합물 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 화합물 1-메틸-1H-피라졸-4-보론산으로 대체함으로써 수득하였다.

MS m/z (ESI): 429.1 [M+1].

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.14-6.92 (t, 1H), 5.81 (q, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.69 (d, 3H).

실시예 9

4-(((R)-1-(3-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸-6-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 9

단계 1

4-아미노-6-클로로-2-메틸피리미딘-5-카르브알데하이드 9a

화합물 1a(700 mg, 3.66 mmol)를 1,4-디옥산 중 30 mL의 암모니아에 용해시키고, 용액을 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 농축시켜, 조 생성물 9a(620 mg, 수율: 98.6%)를 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.

MS m/z (ESI): 172.1 [M+1].

단계 2

(R)-4-클로로-2-메틸-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 9c

화합물 9a(380 mg, 2.2 mmol) 및 화합물 (R)-에틸 2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)아세테이트 9b(482.2 mg, 2.77 mmol, 잘 알려진 방법 "문헌[ACS Medicinal Chemistry Letters, 2019, 10 (6), 996-1001]"에 의해 제조됨)를 5 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 포타슘 tert-부톡사이드(372.8 mg, 2.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제 시스템 A와 함께 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 9c(110 mg, 수율: 17.6%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 282.1 [M+1].

단계 3

화합물 9c(50 mg, 177.5 μmol), 화합물 1e(50 mg, 195.2 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(68.8 mg, 532.5 mmol)을 2 mL의 N,N-디메틸아세타미드에 용해시키고, 용액을 마이크로파 조사 하에 120℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 고성능 액체 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 9(13 mg, 수율: 15.7%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 465.1 [M+1].

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.61 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 5.80 (q, 1H), 5.13 (ddt, 1H), 4.13-3.96 (m, 5H), 3.92 (td, 4.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (td, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.66 (d, 3H).

실시예 10

4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸-6-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 10

화합물 10(31 mg, 수율: 42%)을 실시예 9의 합성 경로에 따라 단계 3의 출발 화합물 1e를 화합물 2a로 대체함으로써 수득하였다.

MS m/z (ESI): 435.1 [M+1].

1H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 7.61-7.59 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.13-6.91(t, 1H), 5.79-5.78 (m, 1H), 5.14(m, 1H), 4.06-3.92 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.67-1.66 (d, 3H).

실시예 11

4-(((R)-1-(3-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-((1s,4S)-4-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 11-p1

4-(((R)-1-(3-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-((1r,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 11-p2

단계 1

4-(((R)-1-(3-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-(4-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-일)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 11a

화합물 1g(100 mg, 284.3 μmol), 3,6-디하이드로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-피란(76.5 mg, 341.2 μmol, Accela ChemBio), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착화합물(23.1 mg, 28.4 μmol) 및 무수 소듐 카르보네이트(55 mg, 518.3 μmol)를 5 mL의 디옥산 및 1 mL의 물에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 3회 퍼지하고, 마이크로파 조사 하에 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제 시스템 A와 함께 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 11a(90 mg, 수율: 66.7%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 475.1[M+1].

단계 2

화합물 11a(40 mg, 84.3 mmol)를 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 탄소 촉매 상 10% 팔라듐(30 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소로 3회 퍼지하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 고성능 액체 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(5 mg 및 8 mg, 수율: 12.4% 및 19.9%)을 얻었다.

단일-배치 화합물(더 짧은 체류 시간)(5 mg, 12.4%)

MS m/z (ESI): 477.2 [M+1].

HPLC 분석: 체류 시간: 10.2분, 순도: 98.5%(크로마토그래피 컬럼: SharpSil-T, Prep 30x150 mm; 5 μm; 이동상: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트)/아세토니트릴; 구배비: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트) 30%-95%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): 8.15 (s, 1H),7.58-7.56 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 5.80 (q, 1H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.11-2.09 (m, 2H), 2.00-1.98 (m, 2H), 1.65-1.45(m, 7H).

단일-배치 화합물(더 긴 체류 시간)(8 mg, 19.9%):

MS m/z (ESI): 477.2 [M+1].

HPLC 분석: 체류 시간: 10.89분, 순도: 97.2%(컬럼: SharpSil-T, Prep 30x150 mm; 5 μm; 이동상: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트)/아세토니트릴; 구배비: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트) 30%-95%)을 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 8.15 (s, 1H),7.60-7.58 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 5.82(q, 1H), 4.10-4.04 (m, 3H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.96-1.60(m, 11H).

실시예 12

(R)-6-(1-아세틸-4-하이드록시피페리딘-4-일)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 12

단계 1

(R)-6-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 12a

화합물 2c(100 mg, 234.1 μmol), 화합물 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에타논(71 mg, 282.7 μmol, Accela ChemBio), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착화합물(26 mg, 31.8 μmol) 및 무수 소듐 카르보네이트(50 mg, 468 μmol)를 5 mL의 디옥산 및 1 mL의 물에 용해시키고, 용액을 아르곤을 3회 퍼지하고, 마이크로파 조사 하에 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제 시스템 A와 함께 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 12a(100 mg, 수율: 90.6%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 472.1[M+1].

단계 2

화합물 12a(100 mg, 212.1 μmol)를 디클로로메탄(0.5 mL) 및 이소프로판올(5 mL)에 용해시키고, 및 망간 아세틸아세토네이트(27 mg, 106.7 μmol) 및 페닐실란(31 mg, 286 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 산소로 3회 퍼지시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 고성능 액체 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 12(30 mg, 수율: 28.9%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 490.1 [M+1].

1H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 8.36 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.13-6.91(t, 1H), 5.83-5.78 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.19 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.67-1.65 (d, 3H).

실시예 13

4-(4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N,N-디메틸사이클로헥스-3-엔-1-카르복사미드 13

단계 1

4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔아세트산 13b

화합물 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 13a(1 g, 3.76 mmol, Shanghai Bidepharm) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(631 mg, 15 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로푸란, 2 mL의 물 및 5 mL의 메탄올의 혼합 용매에 용해시키고, 용액을 16시간 동안 교반하였다. 2 N 염산을 적가하여 pH를 5-6로 조정하고, 반응 용액을 감압 하에 농축 건조시켜, 표제 화합물 13b(1.8 g)를 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.

MS m/z (ESI): 251.1 [M-1].

단계 2

N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔아세타미드 13c

화합물 13b(900 mg, 3.57 mmol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드(349 mg, 4.28 mmol)를 25 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.76 g, 4.64 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.38 g, 10.71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 용리제 시스템 C와 함께 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 13c(800 mg, 수율: 80%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 280.1 [M+1].

단계 3

화합물 2c(300 mg, 702.2 μmol), 화합물 13c(392 mg, 1.4 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착화합물(59 mg, 70 μmol) 및 무수 소듐 카르보네이트(112 mg, 1.06 mmol)를 30 mL의 디옥산 및 3 mL의 물에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 3회 퍼지하고, 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제 시스템 A와 함께 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 13(200 mg, 수율: 57%)을 얻었다.

MS m/z (ESI): 500.1[M+1].

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 8.19(s, 1H), 7.60(t, 1H), 7.50(t, 1H), 7.26(t, 1H), 7.02(t, 1H), 6.33-6.30(m, 1H), 5.81(q, 1H), 3.18(s, 3H), 3.05-3.02(m, 1H), 2.99(s, 3H), 2.66-2.61(m, 1H), 2.55-2.46(m, 3H), 2.40(s, 3H), 2.00-1.96(m, 1H), 1.83-1.78(m, 1H), 1.65(d, 3H).

실시예 14

(1S,4s)-4-(4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-하이드록시-N,N-디메틸사이클로헥산 카르복사미드 14-p1

(1R,4r)-4-(4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-하이드록시-N,N-디메틸사이클로헥산 카르복사미드 14-p2

화합물 13(100 mg, 200 μmol)을 디클로로메탄(0.5 mL) 및 이소프로판올(5 mL)에 용해시키고, 트리스(디피발로일메타나토)망간(37 mg, 146 μmol) 및 페닐실란(31 mg, 286. μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 산소로 3회 퍼지시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 고성능 액체 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(10 mg 및 15 mg, 수율: 9.6% 및 14.5%)을 얻었다.

단일-배치 화합물(더 짧은 체류 시간)(10 mg, 9.6%):

MS m/z (ESI): 518.1 [M+1].

HPLC 분석: 체류 시간: 10.6분, 순도: 98.5%(크로마토그래피 컬럼: SharpSil-T, Prep 30x150 mm; 5 μm; 이동상: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트)/아세토니트릴; 구배비: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트) 30%-95%)를 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.38(s, 1H), 7.63(t, 1H), 7.51(t, 1H), 7.27(t, 1H), 7.02(t, 1H), 5.83(q, 1H), 3.17(s, 3H), 2.97(s, 3H), 2.83-2.78(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.33-2.26(m, 2H), 2.13-2.08(m, 2H), 1.90-1.87(m, 2H), 1.69-1.67(m, 2H), 1.66(d, 3H).

단일-배치 화합물(더 긴 체류 시간)(15 mg, 14.5%):

MS m/z (ESI): 518.1 [M+1].

HPLC 분석: 체류 시간: 11.89분, 순도: 97.2%(컬럼: SharpSil-T, Prep 30x150 mm; 5 μm; 이동상: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트)/아세토니트릴; 구배비: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트) 30%-95%)를 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.30(s, 1H), 7.63(t, 1H), 7.50(t, 1H), 7.27(t, 1H), 7.03(t, 1H), 5.83(q, 1H), 3.17(s, 3H), 2.98-2.97(m, 1H), 2.95(s, 3H), 2.60-2.53(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.05-2.00(m, 2H), 1.91-1.88(m, 2H), 1.73-1.67(m, 2H), 1.66(d, 3H).

실시예 15

(R)-4-(4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N,N-디메틸사이클로헥산 카르복사미드 15

화합물 13(50 mg, 100 μmol)을 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(20 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소로 3회 퍼지하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 고성능 액체 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 15(5 mg, 수율: 10%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 502.0 [M+1].

1H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.13(s, 1H), 7.62(t, 1H), 7.50(t, 1H), 7.27(t, 1H), 7.03(t, 1H), 5.81(q, 1H), 3.14(s, 3H), 3.08-3.06(m, 1H), 2.98(s, 3H), 2.95-2.91(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.05-1.98(m, 4H), 1.82-1.79(m, 4H), 1.67(d, 3H).

실시예 16

(R)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸-6-모르폴리노피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 16

화합물 2c(50 mg, 117 μmol) 및 모르폴린(30 mg, 351 μmol)을 5 mL의 디메틸설폭사이드에 용해시키고, 쿠프러스 요오다이드(22 mg, 117 μmol), L-프롤린(13 mg, 117 μmol), 및 포타슘 포스페이트(74 mg, 351 μmol)를 첨가하였다. 시스템을 질소로 퍼지하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 고성능 액체 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 16(20 mg, 수율: 39%)을 얻었다.

MS m/z (ESI): 434.0 [M+1].

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 7.60-7.56 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 5.81 (q, 1H), 3.90-3.88 (m, 4H), 3.23-3.19 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.67 (d, 3H).

실시예 17

(R)-3-(4-(4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 17

단계 1

4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드 17b

화합물 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 17a(1 g, 3.23 mmol, Shanghai Bidepharm)를 4 N 1,4-디옥산 하이드로클로라이드 용액에 용해시키고, 용액을 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜, 조 생성물 17b(790 mg, 수율: 99.4%)를 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.

MS m/z (ESI): 210.1 [M+1].

단계 2

3-옥소-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로피오니트릴 17c

화합물 17b(789 mg, 3.23 mmol) 및 시아노아세트산(302 mg, 3.55 mmol, J&K Chemical)을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시키고, 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.47 g, 3.86 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.25 g, 9.67 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제 시스템 A와 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 17c(800 mg, 수율: 89%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 277.2 [M+1].

단계 3

(R)-3-(4-(4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로판니트릴 17d

화합물 2c(70 mg, 163.8 μmol), 화합물 17c(90 mg, 325.9 μmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착화합물(13 mg, 15.9 μmol) 및 무수 소듐 카르보네이트(34 mg, 320.8 μmol)를 5 mL의 디옥산 및 1 mL의 물에 용해시키고, 용액을 질소로 3회 퍼지하고, 마이크로파 조사 하에 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제 시스템 A와 함께 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 17d(80 mg, 수율: 98.3%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 497.1[M+1].

단계 4

화합물 17d(100 mg, 201.4 μmol)를 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(20 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소로 3회 퍼지하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 고성능 액체 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 17(10 mg, 수율: 10%)을 얻었다.

MS m/z (ESI): 499.1 [M+1].

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 8.15 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 5.76 (qd, 1H), 4.71- 4.66 (m, 2H), 3.90 (ddd, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.28 (d, 1H), 3.12 (tt, 1H), 2.83 (td, 1H), 2.33 (d, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 5H).

실시예 18

4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-((1s,4S)-1,4-디하이드록시사이클로헥실)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 18-p1

4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-((1r,4R)-1,4-디하이드록시사이클로헥실)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 18-p2

단계 1

메틸 (E)-3-(4-아미노-6-클로로-2-메틸피리미딘-5-일)아크릴레이트 18a

화합물 9a(5.8 g, 33.8 mmol) 및 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(11.3 g, 33.8 mmol, Shanghai Bidepharm)를 테트라하이드로푸란(100 mL)에 용해시키고, 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제 시스템 A와 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 18a(6 g, 수율: 78%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 228.2 [M+1].

단계 2

메틸 (R,E)-3-(4-아미노-6-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-5-일)아크릴레이트 18b

화합물 18a(1 g, 4.39 mmol), 화합물 2a(1.09 g, 4.83 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.7 g, 13.1 mmol)을 2 mL의 디메틸 설폭사이드에 용해시키고, 용액을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 18b(조 생성물, 1.5 g, 수율: 89.8%)를 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.

MS m/z (ESI): 381.1 [M+1].

단계 3

(R)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 18c

화합물 18b(1.5 g, 3.94 mmol)를 메탄올(30 mL)에 용해시키고, 소듐 메톡사이드(425 mg, 7.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제 시스템 C와 함께 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 18c(0.9 g, 수율: 65.5%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 349.2 [M+1].

단계 4

화합물 18c(1.8 g, 5.16 μmol)를 테트라하이드로푸란(50 mL)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드(1.38 g, 7.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 반응을 포화된 소듐 티오설페이트로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제 시스템 A와 함께 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 2c(1.1 g, 수율: 49.8%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 428.2 [M+1].

단계 5

4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-(4-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-일)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 18d

화합물 2c(850 mg, 1.98 mmol), 화합물 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-에놀(891.7 mg, 3.98 mmol, Accela ChemBio), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착화합물(162.3 mg, 198.9 μmol) 및 무수 소듐 카르보네이트(421.7 mg, 3.98 mmol)를 5 mL의 디옥산 및 1 mL의 물에 용해시키고, 용액을 질소로 3회 퍼지하고, 80℃에서 14시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제 시스템 A와 함께 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 18d(550 mg, 수율: 62.1%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 445.2[M+1].

단계 6

화합물 18d(100 mg, 224.9 μmol)를 디클로로메탄(0.5 mL) 및 이소프로판올(5 mL)에 용해시키고, 트리스(디피발로일메타나토)망간(40.8 mg, 67.4 μmol) 및 페닐실란(73 mg, 674. μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 산소로 3회 퍼지시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 고성능 액체 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 18-p1(16 mg, 수율: 15.3%) 및 18-p2(20 mg, 수율: 19.2%)를 얻었다.

단일 배치 화합물 18-p1(더 짧은 체류 시간)(16 mg, 15.3%)

MS m/z (ESI): 463.1 [M+1].

HPLC 분석: 체류 시간: 11.2분, 순도: 98.5%(크로마토그래피 컬럼: SharpSil-T, Prep 30x150 mm; 5 μm; 이동상: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트)/아세토니트릴; 구배비: 물(10 mM 암모늄 비카르보네이트) 30%-50%)를 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 8.35 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.14-6.92 (t, 1H), 5.81 (q, 1H), 3.67 (tt, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (td, 2H), 1.95-1.81 (m, 6H), 1.66 (d, 3H).

단일 배치 화합물 18-p2(더 긴 체류 시간)(20 mg, 19.2%)

MS m/z (ESI): 463.1 [M+1].

HPLC 분석: 체류 시간: 12.1분, 순도: 99.2%(컬럼: SharpSil-T, Prep 30x150 mm; 5 μm; 이동상: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트)/아세토니트릴; 구배비: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트) 30%-50%)를 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 8.30 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.14-6.92 (t, 1H), 5.81 (q, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.34 (d, 5H), 2.09 (t, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.68 (dd, 5H).

실시예 19

(R)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 19

표제 화합물 19(38 mg, 수율: 77.6%)를 실시예 12의 합성 경로에 따라 단계 1의 출발 화합물 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에타논을 화합물 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(Shanghai Bidepharm)으로 대체함으로써 수득하였다.

MS m/z (ESI): 449.1 [M+1].

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 8.34(s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.13-6.92 (t, 1H), 5.83-5.79 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.87-3.84 (m, 2H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.82-1.80 (m, 2H),1.67-1.66 (d, 3H).

실시예 20

(R)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 20

단계 1

(R)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-(1-(2-메톡시아세틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 20a

표제 화합물 20a(90 mg, 수율: 87.5%)를 실시예 17의 합성 경로에 따라 단계 2의 출발 화합물 시아노아세트산을 화합물 메톡시아세트산으로 대체함으로써 수득하였다.

MS m/z (ESI): 502.1 [M+1].

단계 2

화합물 20a(80 mg, 179.4 μmol)를 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(20 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소로 3회 퍼지하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 고성능 액체 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 20(15 mg, 수율: 16.5%)을 얻었다.

MS m/z (ESI): 504.1 [M+1].

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): 8.15 (s, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.13-7.03 (m, 1H), 5.80 (q, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.26-4.20 (m, 2H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.66 (d, 3H).

실시예 21

(R)-3-(4-(4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 21

화합물 17d(130 mg, 261.8 μmol)를 디클로로메탄(0.5 mL) 및 이소프로판올(5 mL)에 용해시키고, 망간 아세틸아세토네이트(31.6 mg, 52.3 μmol) 및 페닐실란(56.6 mg, 523.6 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 산소로 3회 퍼지시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 고성능 액체 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 21(20 mg, 수율: 14.8%)을 얻었다.

MS m/z (ESI): 515.2 [M+1].

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 8.37 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 5.80 (q, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52-4.43 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.22 (td, 1H), 2.38 (dd, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (dt, 1H), 1.93 (dt, 1H), 1.84 (ddt, 1H), 1.66 (d, 3H).

실시예 22

rac-(R)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-(1-(2-플루오로아세틸)-4-하이드록시피페리딘-4-일)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 22

단계 1

(R)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-(1-(2-플루오로아세틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 22a

표제 화합물 22a(120 mg, 수율: 87.5%)를 실시예 17의 합성 경로에 따라 단계 2의 출발 화합물 시아노아세트산을 화합물 플루오로아세트산(문헌[European Journal of Organic Chemistry, 2014, 2014, 12, 2451-2459])으로 대체함으로써 수득하였다.

MS m/z (ESI): 490.1 [M+1].

단계 2

화합물 22a(120 mg, 245.2 μmol)를 디클로로메탄(0.5 mL) 및 이소프로판올(5 mL)에 용해시키고, 망간 아세틸아세토네이트(74.1 mg, 122.5 μmol) 및 페닐실란(53 mg, 490 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 산소로 3회 퍼지시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 고성능 액체 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 22(20 mg, 수율: 16%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 508.2 [M+1].

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.44 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.76 (t, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.36-5.01 (m, 2H), 4.30 (d, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.00 (d, 1H), 1.57 (d, 3H), 1.27 (d, 2H).

실시예 23

(R)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 23

단계 1

에틸 2-((1,1-디옥소테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)옥시)아세테이트 23b

화합물 4-하이드록시테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드 23a(1 g, 6.65 mmol, Shanghai Bidepharm)를 테트라하이드로푸란(20 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드라이드(399.4 mg, 9.98 mmol)를 얼음 배쓰 하에 첨가하였다. 온도를 유지시키면서 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, 뒤이어 에틸 브로모아세테이트(1.1 g, 6.65 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 자연스럽게 가온시키고, 14시간 동안 반응시켰다. 반응을 물로 켄칭시키고, 반응 용액을 디클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제 시스템 C와 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 23b(200 mg, 수율: 12.7%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 237.2 [M+1].

단계 2

표제 화합물 23(5 mg, 수율: 11.5%)을 실시예 9의 합성 경로에 따라 단계 2의 출발 화합물 9b를 화합물 23b로 대체하고 단계 3의 출발 화합물 1e를 화합물 2a로 대체함으로써 수득하였다.

MS m/z (ESI): 497.2 [M+1].

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.59 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.48 (td, 2H), 3.00 (d, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.48 (s, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.73 (d, 3H).

실시예 24

6-(((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)-4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 24

단계 1

(R)-1-아세틸피롤리딘-3-일 4-메틸벤젠설포네이트 24b

(R)-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)에타논 24a(1 g, 7.74 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(95 mg, 0.77 mmol), 및 트리에틸아민(1.5 g, 14.8 mmol)을 20 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 4-톨루엔설포닐 클로라이드(1.7 g, 8.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제 시스템 C와 함께 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 24b(800 mg, 수율: 36.4%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 284.0 [M+1].

단계 2

6-(벤질옥시)-4-클로로-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 24c

화합물 9a(300 mg, 1.74 mmol), 화합물 에틸 2-벤질옥시아세테이트(425 mg, 2.18 mmol, Accela ChemBio)를 5 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 포타슘 tert-부톡사이드(246 mg, 2.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제 시스템 C와 함께 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 24c(200 mg, 수율: 37.9%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 302.1 [M+1].

단계 3

(R)-6-(벤질옥시)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 24d

화합물 24c(200 mg, 662.8 μmol), 화합물 2a(130 mg, 687.2 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(172 mg, 1.33 mmol)을 2 mL의 디메틸 설폭사이드 에 용해시키고, 용액을 마이크로파 조사 하에 120℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제 시스템 C와 함께 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 24d(210 mg, 수율: 69.7%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 455.1 [M+1].

단계 4

Tert-부틸 (R)-(6-(벤질옥시)-2-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)(1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)카르바메이트 24e

화합물 24d(180 mg, 396 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(50 mg, 0.40 mmol)을 10 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트(100 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제 시스템 C와 함께 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 24e(100 mg, 수율: 45.5%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 555.2 [M+1].

단계 5

Tert-부틸 (R)-(1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)(6-하이드록시-2-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)카르바메이트 24f

화합물 24e(100 mg, 180.3 μmol)를 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(20 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소로 3회 퍼지하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 회전 증발에 의해 건조하여, 표제 화합물 24f(80 mg, 수율: 95.5%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 465.1 [M+1].

단계 6

Tert-부틸 (6-(((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)-2-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)카르바메이트 24g

화합물 24f(80 mg, 172.2 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 포타슘 카르보네이트(24 mg, 173.6 mmol) 및 24b(45 mg, 158.8 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃까지 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제 시스템 A와 함께 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 24g(50 mg, 수율: 50.4%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 576.0 [M+1].

단계 7

화합물 24g(50 mg, 86.8 μmol)를 2 mL의 디클로로메탄 용매에 용해시키고, 1 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 5 mL의 디클로로메탄 및 1 mL의 메탄올에 용해시키고, 뒤이어 고체 소듐 비카르보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, pH를 알칼리성으로 조정하였다. 반응 용액을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 고성능 액체 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 24(3.2 mg, 수율: 7.7%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 476.2 [M+1].

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 7.90-7.88 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.13-6.91 (t, 1H), 5.87-5.86 (m, 1H), 5.23-5.16 (m, 1H), 3.95-3.57 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.46-2.14 (m, 2H), 2.13-2.11 (d, 3H), 1.73-1.71 (d, 3H).

실시예 25

rac-4-(((R)-1-(3,3-디플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)에틸)아미노)-6-((1s,4S)-1,4-디하이드록시사이클로헥실)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 25-p1

rac-4-(((R)-1-(3,3-디플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)에틸)아미노)-6-((1r,4R)-1,4-디하이드록시사이클로헥실)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 25-p2

표제 화합물 25-p1(8 mg, 수율: 3.8%) 및 25-p2(15 mg, 수율: 7.2%)를 실시예 18의 합성 경로에 따라 단계 2의 출발 화합물 2a를 화합물 rac-(R)-1-(3,3-디플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)에틸아민 하이드로클로라이드(특허 출원 "US20190194192A1"의 명세서의 105쪽 상의 실시예 B-5에 개시된 방법에 의해 제조됨)로 대체함으로써 제조하였다.

단일 배치 화합물 25-p1(더 짧은 체류 시간)(8 mg, 3.8%)

MS m/z (ESI): 473.1 [M+1].

HPLC 분석: 체류 시간: 10.5분, 순도: 98.5%(크로마토그래피 컬럼: SharpSil-T, Prep 30x150 mm; 5 μm; 이동상: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트)/아세토니트릴; 구배비: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트) 30%-50%)를 얻었다.

H NMR (400 MHz, CD₃OD): 8.31 (s, 1H),7.52-7.42 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 1H), 5.73 (q, 1H), 4.74 (t, 2H), 3.68-3.63 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.23-2.20(m, 2H), 1.91-1.84 (m, 6H), 1.64(d, 3H).

단일-배치 화합물 25-p2(더 긴 체류 시간)(15 mg, 7.2%):

MS m/z (ESI): 473.1 [M+1].

HPLC 분석: 체류 시간: 11.3분, 순도: 99.2%(컬럼: SharpSil-T, Prep 30x150 mm; 5 μm; 이동상: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트)/아세토니트릴; 구배비: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트) 30%-50%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): 8.27 (s, 1H),7.52-7.42 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 1H), 5.74 (q, 1H), 4.74 (t, 2H), 4.06-4.05 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 5H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.82-1.64(m, 7H).

실시예 26

rac-(R)-6-((1-아세틸아제티딘-3-일)옥시)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 26

단계 1

Tert-부틸 3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트 26b

Tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트 26a(1 g, 5.77 mmol, Shanghai Bidepharm)를 테트라하이드로푸란(20 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드라이드(132.7 mg, 5.77 mmol)를 얼음 배쓰 하에 첨가하였다. 온도를 유지시키면서 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, 뒤이어 에틸 브로모아세테이트(883.2 g, 5.77 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 자연스럽게 가온시키고, 14시간 동안 반응시켰다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 조합하고 압력 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제 시스템 C와 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 26b(1 g, 수율: 70.6%)를 얻었다.

MS m/z (ESI): 246.2 [M+1].

단계 2

Tert-부틸 (R)-3-((4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 26c

표제 화합물 26c(200 mg, 수율: 39.2%)를 실시예 9의 합성 경로에 따라 단계 2의 출발 화합물 9b를 화합물 26b로 대체하고 단계 3의 출발 화합물 1e를 화합물 2a로 대체함으로써 수득하였다.

MS m/z (ESI): 520.2 [M+1].

단계 3

(R)-6-(아제티딘-3-일옥시)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 26d

화합물 26c(53 mg, 102 μmol)를 2 mL의 디클로로메탄 용매에 용해시키고, 1 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜, 조 생성물 26d(40 mg, 수율: 93.5%)를 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.

MS m/z (ESI): 420.2 [M+1].

단계 4

화합물 26d(20 mg, 47.68 μmol) 및 아세트산 무수물(4.9 mg, 47.68 μmol)을 2 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(35.9 mg, 152.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(19.7 mg, 152.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 고성능 액체 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 26(10 mg, 수율: 45.4%)을 얻었다.

MS m/z (ESI): 462.2 [M+1].

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.54 (q, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.24-7.13 (m, 2H), 6.63 (t, 1H), 5.78 (tt, 1H), 5.10 (dddd, 1H), 4.52 (dt, 1H), 4.43 (ddd, 2H), 4.07 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.91 (d, 3H), 1.64 (t, 3H).

실시예 27

(R)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-((1-(2-플루오로아세틸)아제티딘-3-일)옥시)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 27

표제 화합물 27(10 mg, 수율: 27.3%)을 실시예 26의 합성 경로에 따라 단계 4의 출발 화합물 아세트산 무수물을 2-플루오로아세트산으로 대체함으로써 수득하였다.

MS m/z (ESI): 480.2 [M+1].

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.57-7.46 (m, 2H), 7.25-7.13 (m, 1H), 7.10-6.80 ( m, 2H), 6.16-5.94 (m, 1H), 5.84-5.67 (m, 1H), 5.22-5.10 (m, 1H), 4.97-4.74 (m, 2H), 4.74-4.58 (m, 1H), 4.56-4.35 (m, 2H), 4.25-4.10 (m, 1H), 2.47 (s, 3H).1.7-1.62 (m,3H).

실시예 28

4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-((1s,4S)-1,4-디하이드록시사이클로헥실)-2,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 28-p1

4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-((1r,4R)-1,4-디하이드록시사이클로헥실)-2,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 28-p2

단계 1

(R)-6-브로모-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2,8-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 28a

표제 화합물 28a(440 mg, 수율: 95.9%)를 실시예 1의 합성 경로에 따라 단계 1의 출발 화합물 4-메톡시벤질아민을 메틸아민 하이드로클로라이드로 대체하고 단계 4의 출발 화합물 1e를 화합물 2a로 대체함으로써 수득하였다.

MS m/z (ESI): 441.2 [M+1].

단계 2

표제 화합물 28-p1(17 mg, 수율: 4.8%) 및 28-p2(10 mg, 수율: 2.8%)를 실시예 18의 단계 5 및 단계 6에 대한 합성 경로에 따라 단계 5의 출발 화합물 2c를 28a로 대체함으로써 수득하였다.

단일 입체배좌 화합물 28-p1(더 짧은 체류 시간)(17 mg, 4.8%)

MS m/z (ESI): 477.2 [M+1].

HPLC 분석: 체류 시간 11.3분, 순도: 98.5%(크로마토그래피 컬럼: SharpSil-T, Prep 30x150 mm; 5 μm; 이동상: A-물(10 mM 암모늄 비카르보네이트) B-아세토니트릴, 구배비: A 20%-55%)를 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d ₄): δ 8.22 (s, 1 H), 7.50 (t, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 5.71 (q, 1 H), 3.66-3.51 (m,4 H), 2.30 (s, 3 H), 2.11-2.07 (m, 2 H), 1.89-1.70 (m, 6 H), 1.56 (d, 3 H).

단일 입체배좌 화합물 28-p2(더 긴 체류 시간)(10 mg, 2.8%)

MS m/z (ESI): 477.2 [M+1].

HPLC 분석: 체류 시간: 13.1분, 순도: 97.2%(컬럼: SharpSil-T, Prep 30x150 mm; 5 μm; 이동상: A-물(10 mM 암모늄 비카르보네이트) B-아세토니트릴, 구배비: A 20%-55%)를 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d ₄): δ 8.28 (s, 1 H), 7.60 (t, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 7.25 (t, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 5.82 (q, 1 H), 4.07 (t, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.32 (qd, 4 H), 2.15-2.01 (m, 4 H), 1.67 (d, 3 H).

실시예 29

(R)-4-(4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-하이드록시-N-메틸사이클로헥산-1-카르복사미드 29

단계 1

4-(4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-메틸사이클로헥스-3-엔-1-카르복사미드 29a

표제 화합물 29a(40 mg, 수율: 35.1%)를 실시예 13의 합성 경로에 따라 제2 단계의 출발 화합물 디메틸아민 하이드로클로라이드를 화합물 메틸아민 하이드로클로라이드로 대체함으로써 수득하였다.

MS m/z (ESI): 486.2 [M+1].

단계 2

화합물 29a(40 mg, 82.3 μmol)를 디클로로메탄(0.5 mL) 및 이소프로판올(5 mL)에 용해시키고, 트리스(2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디오나토)망간)(15 mg, 24.7 μmol) 및 페닐실란(26.7 mg, 247.1 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 산소로 3회 퍼지시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 고성능 액체 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 29(3 mg, 수율: 7.2%)을 얻었다.

MS m/z (ESI): 504.2 [M+1].

¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d ₄): δ 8.28 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.19-6.84 (t, 1H), 5.81 (q, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.54-2.40 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (d, 1H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.92 (d, 1H), 1.84 (dd, 2H), 1.74 (d, 1H), 1.67 (d, 3H).

시험 실시예:

생물학적 평가

시험 실시예 1: KRAS 단백질 하위유형 G12D 또는 G12V와 SOS1 단백질 사이의 상호작용에 대한 본 개시내용의 화합물의 저해 능력.

KRAS 단백질 하위유형 G12D 또는 G12V와 SOS1 단백질 사이의 상호작용에 대한 본 개시내용의 화합물의 저해 능력을 하기 방법에 의해 결정하였다. 실험 방법을 하기와 같이 간략하게 기재하였다:

I. 재료 및 기기

1. 비오틴 표지화 키트(Dojindo, LK03)

2. GDP(SIGMA, G7127)

3. AlphaLISA 글루타티온 수용기 비드(PerkinElmer, AL109C)

4. AlphaScreen 스트렙타비딘 공여기 비드(PerkinElmer, 6760002S)

5. 384-웰 마이크로플레이트(PerkinElmer, 6007290)

6. BSA(Sangon Biotech, A600332-0100)

7. Tween-20(Diamond, A100777-0500)

8. GST-TEV-SOS1(564-1049)(Viva Biotech, SOS1-191010)

9. KRas G12D 및 KrasG12V(Shanghai Panchao Biotechnology Co., Ltd.에 의해 제공됨)

10. 포스페이트 완충 식염수(PBS) pH 7.4(Shanghai BasalMedia Technologies Co., LTD., B320)

11. 다중-모드 마이크로플레이트 판독기(PerkinElmer, Envision)

II. 절차

제조:

1. 실험을 시작하기 전에 실험 완충액을 제조하였다: 1x PBS + 0.1% BSA + 0.05% tween 20.

2. 비오틴 표지화 키트를 사용하여 KRAS G12D 및 KRAS-G12V 단백질을 비오틴으로 표지화하였다.

절차:

1. 첫째, 비오틴-표지된 KRAS G12D 또는 KRAS G12V 단백질을 혼합하고, 이후의 사용을 위해 SOS1 단백질 및 GDP와 함께 인큐베이션하였다.

2. AlphaLISA 글루타티온 수용기 비드 및 AlphaScreen 스트렙타비딘 공여기 비드를 혼합하고, 1:1의 비로 혼합하여, 이후의 사용을 위해 40 μg/mL의 농도를 만들었다.

3. 화합물을 실험 완충액으로 제형화하여, 40 μM의 초기 농도로부터 5배 구배 희석에 의해 10개 농도점을 수득하였다.

4. 384-웰 마이크로플레이트에서, 10 μL의, KRAS G12D 또는 KRAS G12V 단백질과 SOS1 및 GDP의 혼합물 및 5 μL의 희석된 화합물을 각각의 웰에 첨가하고, 빛을 멀리하면서 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다.

5. 다음, 5 μL의, AlphaLISA 글루타티온 수용기 비드와 AlphaScreen 스트렙타비딘 공여기 비드의 혼합물을 각각의 웰에 첨가하고, 빛을 멀리하면서 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다.

6. 형광값을 다중-모드 마이크로플레이트 판독기 상에서 판독하였다.

7. 화합물의 IC₅₀ 값을 Graphpad Prism을 사용하여 계산하였다.

III. 실험 데이터

KRAS 단백질 하위유형 G12D 또는 G12V와 SOS1 사이의 상호작용에 대한 본 개시내용의 화합물의 저해 능력에 대해 측정된 IC₅₀ 값을 표 1에 나타낸다.

결론: 본 개시내용의 화합물은 KRAS 단백질 하위유형 G12D 또는 G12V와 SOS1 단백질 사이의 상호작용을 잘 저해할 수 있다.

시험 실시예 2: H358 세포의 ERK 인산화에 대한 저해 실험의 생물학적 평가

I. 목적

이 실험은 세포의 ERK 인산화에 미치는 화합물의 저해 효과를 결정함으로써 IC₅₀에 따라 KRAS 표적(G12C 돌연변이 함유)에 미치는 본 개시내용의 화합물의 저해 효과를 평가하고자 한다.

II. 방법

10% 우태 혈청을 함유하는 RPMI1640(Hyclone, SH30809.01) 완전 배지에서 H358 세포(ATCC, CRL-5807)를 배양하였다. 실험 첫째날, H358 세포를 완전 배지와 함께 25,000 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트 내로 시딩하여, 웰당 190 μL의 세포 현탁액을 형성하였다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO₂로 세포 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 10 μL의, 완전 배지로 제조된 구배로 희석된 시험 화합물을 각각의 웰에 첨가하였다. 화합물의 최종 농도는 10 μM로부터의 5배 구배 희석에 의해 수득된 9개 농도점이었다. 0.1% DMSO를 함유하는 블랭크 대조군을 설정하였다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO₂로 세포 인큐베이터에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 1시간 후에, 96-웰 세포 배양 플레이트를 꺼내고, 배지를 피펫팅에 의해 제거하고, 200 μL PBS(Shanghai BasalMedia Technologies Co., Ltd., B320)를 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 1회 세척하였다. PBS를 피펫팅에 의해 제거하고, 50 μL의, 차단 시약(Cisbio, 64KB1AAC)을 함유하는 용해 완충액(Cisbio, 64KL1FDF)을 각각의 웰에 첨가하고, 용해를 위해 플레이트를 진탕기 상에서 실온에서 40분 동안 진탕시켰다. 용해 후, 용해물을 피펫팅하고, 잘 혼합하고, 16 μL의 용해물을 각각의 웰로부터 2개 HTRF 96-웰 검정 플레이트(Cisbio, 66PL96100) 각각으로 옮긴 다음, 4 μL의 사전혼합된 포스포-ERK1/2 항체 용액(Cisbio, 64AERPEG) 또는 4 μL의 사전혼합된 총-ERK1/2 항체 용액(Cisbio, 64NRKPEG)을 2개 플레이트 각각에 첨가하였다. 마이크로플레이트를 밀봉막으로 밀봉하고, 마이크로플레이트 원심분리기에서 1분 동안 원심분리하고, 빛을 멀리하면서 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 셋째날, PHERAstar 다중-모드 마이크로플레이트 판독기(BMG Labtech, S/N 471-0361)를 사용하여 337 nm의 여기 파장 및 665 nm와 620 nm에서의 방출 파장에서의 형광값을 판독하였다.

III. 데이터 분석

화합물 농도 및 pERK/총 ERK 비에 기초하여 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 화합물의 저해 활성에 대한 IC₅₀ 값을 계산하였다. 결과를 아래 표 2에 나타낸다.

결론: 본 개시내용의 화합물은 H358 세포의 ERK 인산화에 대해 양호한 저해 활성을 갖는다.

시험 실시예 3: H358 세포의 증식에 대한 저해 실험의 생물학적 평가

I. 목적

이 실험은 세포의 H358 세포의 증식에 미치는 본 개시내용의 화합물의 저해 효과를 시험함으로써 KRAS 표적(G12C 돌연변이 함유)에 미치는 본 개시내용의 화합물의 저해 효과를 평가하고자 한다.

II. 방법

완전 배지, 즉, 10% 우태 혈청(Corning, 35-076-CV)을 함유하는 RPMI1640(Hyclone, SH30809.01) 배지에서 H358 세포(ATCC, CRL-5807)를 배양하였다. 실험 첫째날, H358 세포를 완전 배지와 함께 1,500 세포/웰의 밀도로 96-웰 저흡착 플레이트(Corning, CLS7007-24EA) 내로 시딩하여, 웰당 90 μL의 세포 현탁액을 형성하였다. 플레이트를 실온에서 2,000 rpm에서 5분 동안 원심분리한 다음, 37℃ 및 5% CO₂로 세포 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 10 μL의, 완전 배지로 제조된 구배로 희석된 시험 화합물을 각각의 웰에 첨가하였다. 화합물의 최종 농도는 10 μM로부터의 5배 구배 희석에 의해 수득된 9개 농도점이었다. 0.1% DMSO를 함유하는 블랭크 대조군을 설정하였다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO₂로 세포 인큐베이터에서 120시간 동안 인큐베이션하였다. 일곱쨋날, 96-웰 세포 배양 플레이트를 꺼내고, 50 μL의 CellTiter-Glo® 3D 시약(Promega, G9682)을 각각의 웰 내로 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 25분 동안 진탕시키고, 피펫팅하고, 잘 혼합하였으며, 이로부터 50 μL의 혼합물을 백색 불투과성 96-웰 플레이트(PE, 6005290)로 옮겼다. 다중-모드 마이크로플레이트 판독기(PerkinElmer, VICTOR 3)를 사용하여 발광 신호값을 판독하였다.

III. 데이터 분석

Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 화합물의 저해 활성에 대한 IC₅₀ 값을 계산하였다. 결과를 아래 표 3에 나타낸다.

결론: 본 개시내용의 화합물은 H358 세포의 증식에 미치는 양호한 저해 효과를 갖는다.

시험 실시예 4: 인간 간 마이크로솜 CYP450 효소에 미치는 본 개시내용의 화합물의 저해 효과

인간 간 마이크로솜 CYP450 효소에 미치는 본 개시내용의 화합물의 저해 효과를 하기 방법에 의해 결정하였다:

I. 재료 및 기기

1. 포스페이트 완충 식염수(20x PBS, Sangon으로부터 구매됨);

2. NADPH(ACROS, A2646-71-1);

3. 인간 간 마이크로솜(Corning Gentest, 카탈로그 번호, 452161, Lot No. 905002, 공여자35);

4. ABI QTrap 4000 LC-MS 시스템(AB Sciex);

5. ZORBAX Extend-C18, 3 x 50 mm, 3.5 μm(Agilent, USA);

6. CYP 프로브 기질.

II. 절차

1. 용액의 제조

1) 100 mM 포스페이트 완충 식염수(PBS)의 제조

2000 mM의 농도에서 50 mL의 PBS 용액을 950 mL의 초순수한 물로 1000 mL로 희석시키고, 균일하게 혼합하고, pH 미터에 의해 pH 7.4로 조정하여, pH 7.4의 PBS 용액을 수득하였고, 이를 냉장고에서 4℃에 보관하였다(최대 6개월의 기간 동안).

2) NADPH 용액의 제조

적절한 양의 NADPH 분말을 정확하게 칭량하고, PBS 완충 용액에 용해시켜, 이후의 사용을 위해 5 mM의 농도에서 용액을 제조하였다(사용 직전에 제조함).

3) 간 마이크로솜 용액의 제조

적절한 양의 인간 간 마이크로솜 스톡 용액(20 mg/mL)을 희석시켜, 이후의 사용을 위해 7.5 mM MgCl₂ 용액(사용 직전에 제조함)과 함께 0.25 mg/mL 마이크로솜 용액을 수득하였다.

4) MgCl₂ 용액의 제조

적절한 양의 MgCl₂ 분말을 칭량하고, PBS 용액으로 300 mM 스톡 용액으로 제조하고, 이를 이후의 사용을 위해 4℃ 냉장고에서 보관하였다. 용액을 정확하게 측정하고, 희석시켜, 100 mM PBS 용액(사용 직전에 제조함)과 함께 7.5 mM 작업 용액을 수득하였다.

5) 시험 화합물 용액의 제조

a. 적절한 양의 시험 화합물 표준을 정확하게 칭량하고, DMSO와 함께 30 mM의 농도에서 스톡 용액으로 제조하고, 이를 냉장고에서 4℃에서 보관하였다.

b. 적절한 양의 스톡 용액을 정확하게 피펫팅하고, 적절한 양의 DMSO 용액으로 10 mM, 3 mM, 1 mM, 0.3 mM, 0.03 mM 및 0.003 mM의 농도에서 시리즈 용액 I로 희석시켰다. 적절한 양의 상기 시리즈 용액 I을 정확하게 피펫팅하고, 적절한 양의 아세토니트릴로 희석시켜 3 mM, 1 mM, 0.3 mM, 0.1 mM, 0.03 mM, 0.003 mM 및 0.0003 mM의 농도에서 시리즈 용액 II를 수득하였다. 적절한 양의 상기 시리즈 용액 II를 정확하게 피펫팅하고, PBS로 희석시켜, 이후의 사용을 위해 150 μM, 50 μM, 15 μM, 5 μM, 1.5 μM, 0.15 μM 및 0.015 μM의 농도에서 작업 용액을 수득하였다.

6) CYP 프로브 기질 및 선택적 저해제의 선택

a. 프로브 기질 스톡 용액의 제조: 적절한 양의 각각의 프로브 기질을 칭량하고, DMSO와 함께 아래 표 4에 나타낸 농도의 스톡 용액으로 제조하였다.

b. 프로브 기질 작업 용액의 제조: 적절한 양의 프로브 기질 스톡 용액을 피펫팅하고, PBS 용액으로 200배 희석을 받게 하여, 아래 표 4에 나타낸 농도의 프로브 기질 작업 용액을 수득하였다.

2. 간 마이크로솜 인큐베이션 및 시료 제조

반응 시스템 내 단백질, 기질 및 저해제의 농도를 아래 표 5에 나타낸다.

3. 절차

1) 40 μL의 인간 간 마이크로솜 용액(0.25 mg/mL), 20 μL의 프로브 기질 용액 및 20 μL의 시험 화합물 용액을 96-웰 플레이트 내로 정확하게 피펫팅하고, 수조 하에 37℃에서 5분 동안 사전인큐베이션하였다.

2) 5분간의 사전인큐베이션 후, 혼합물을 꺼내고, 20 μL의 5 mM NADPH 용액을 첨가하여 반응을 개시하고, 생성된 혼합물을 수조 하에 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 각각의 시료를 2벌로 진행시켰다.

3) 인큐베이션을 완료한 후, 250 μL의, 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴 용액을 첨가하여 반응을 종료시키고, 혼합물을 800 rpm에서 10분 동안 진탕시키고, 3700 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 100 μL의 상층액을 정확하게 피펫팅하고, 80 μL의 증류수로 희석시키고, 800 rpm에서 10분 동안 진탕시켰다. LC-MS/MS 분석을 위해 상층액을 피펫팅하였다.

값을 Graphpad Prism에 의해 계산하여, 표 6에 나타낸 바와 같이 인간 간 마이크로솜에서 CYP2C19 (S)-메페니토인 4'-하이드록실화 및 CYP3A4M 미다졸람 1-하이드록실화 대사에 대한 약물의 저해에 대한 IC₅₀ 값을 수득하였다.

결론: CYP2C19 (S)-메페니토인 4'-하이드록실화 및 CYP3A4M 미다졸람 1-하이드록실화 대사 부위에 기초한 대사적 약물 상호작용은 30 μM 농도 범위의 본 개시내용의 화합물에 걸쳐 발생하지 않는다.

시험 실시예 5: hERG 칼륨 이온 채널에 미치는 본 개시내용의 화합물의 효과

I. 목적

이 실시예는 hERG 칼륨 채널로 형질주입된 안정한 세포 균주에서 hERG 칼륨 전류에 미치는 본 개시내용의 화합물의 차단 효과를 수동 패치-클램프 검정에 의해 시험하고자 한다.

II. 방법

1. 세포 배양

이 실험에 사용된 세포는 hERG cDNA로 형질주입되고 P5의 세포 계대배양 횟수에서 hERG 채널을 안정하게 발현하는 CHO 세포주(덴마크 소재의 Sophion Bioscience에 의해 제공됨)로부터의 것이었다. 세포를 하기 구성요소(모두 Invitrogen으로부터의 것)를 함유하는 배지에서 배양하였다: Ham's F12 배지, 10% (v/v) 비활성화된 우태 혈청, 100 μg/mL 하이그로마이신 B, 및 100 μg/mL 제네티신.

CHO hERG 세포를 상기 배양 배지를 함유하는 배양 접시에서 성장시키고, 37℃ 및 5% CO₂로 인큐베이터에서 배양하였다. 전기생리학적 실험 전 24시간 내지 48시간째에, CHO hERG 세포를 배양 접시에 놓인 둥근 슬라이드로 옮기고, 상기와 같이 동일한 배양 배지 및 배양 조건에서 성장시켰다. 각각의 둥근 슬라이드 상에서의 CHO hERG 세포의 밀도는 대부분의 세포가 독립적이고 개별적이라는 요건을 달성하는 데 필요하였다.

2. 실험 용액

3. 전기생리학적 기록 시스템

이 실험에서, 수동 패치-클램프 시스템(HEKA EPC-10 신호 증폭기 및 디지털 전환 시스템, 독일 소재의 HEKA Electronics로부터 구매됨)을 전체 세포 전류 기록에 사용하였다. 표면 상에서 성장된 CHO hERG 세포를 갖는 둥근 슬라이드를 도립 현미경 하에 전기생리학적 기록 챔버에 놓았다. 챔버를 세포외 유체(대략 1 mL/분)로 계속 관류시켰다. 실험 절차를 종래의 전체-세포 패치-클램프 전류 기록 기술에 의해 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한, 실험을 실온(-25℃)에서 수행하였다. 세포를 -80 mV의 전압에서 클램핑(clamp)하였다. 세포 클램프 전압을 +20 mV로 탈분극시켜 hERG 칼륨 채널을 활성화시킨 다음, 5초 이후에 -50 mV로 클램핑시켜 비활성화를 제거하고 후미(tail) 전류를 생성하였다. 후미 전류 피크를 hERG 전류의 수치에 대한 값으로서 사용하였다. 상기 단계에서 기록된 hERG 칼륨 전류가 기록 챔버에서 계속적인 세포외 유체 관류 하에 안정한 후에, hERG 전류에 미치는 약물의 저해 효과가 안정한 상태에 도달할 때까지, 시험될 약물을 관류에 첨가할 수 있었다. 일반적으로, 3개 연속 전류 기록선 중 마지막 중첩을 안정한 상태가 도달하는지의 여부를 결정하기 위한 기준으로서 사용한다. 안정한 상태에 도달한 후, hERG 전류가 투약 전 수준으로 되돌아갈 때까지 세포외 유체로 관류시킴으로써 챔버를 플러싱(flush)하였다. 하나 이상의 약물, 또는 다수의 농도의 동일한 약물을 하나의 세포 상에서 시험할 수 있지만, 상이한 약물 사이에 세포외 유체 플러쉬가 필요하다. 시사프라이드(Cisapride)(Sigma로부터 구매됨)를 실험에서 양성 대조군으로서 사용하여, 사용된 세포가 정상 품질의 것이었음을 보장하였다.

4. 절차

화합물의 IC₅₀을 수득하기 위해, 하기 농도(30 μM, 10 μM, 3 μM, 1 μM, 0.3 μM 및 0.1 μM)를 시험에 선택하였다. 시험 전에, 화합물을 DMSO(Sigma)로 10 mM DMSO 스톡 용액으로 제형화하고, 이를 3 mM, 1 mM, 0.3 mM 및 0.1 mM에서 스톡 용액을 수득하기 위한 구배로 희석시켰다. 그 후에, 스톡 용액을 세포외 유체로 최종 μM 시험 농도로 희석시켰다. DMSO의 최종 농도는, DMSO의 최종 농도가 약 0.3%인 30 μM 화합물 시험 용액을 제외하고는 각각의 농도의 화합물 용액에 대해 0.1%였다. 양성 대조군 시사프라이드의 시험 농도는 0.1 μM이었다. 모든 화합물 용액을 일상적으로 초음파처리하고, 5분 내지 10분 동안 진탕시켜 화합물의 완전한 용해를 보장하였다.

실험 데이터를 HEKA Patchmaster(V2x73.2)에 의해 공급된 데이터 분석 소프트웨어, Microsoft Excel, 및 Graphpad Prism 5.0에 의해 분석하였다.

5. 시험 결과

hERG 칼륨 전류에 미치는 본 개시내용의 화합물의 차단 효과를 상기 시험에 의해 결정하였다. 수득된 IC₅₀ 값을 표 9에 나타낸다.

결론: 본 개시내용의 화합물은 hERG에 미치는 약한 저해 효과를 가지며, hERG 경로에 의해 야기되는 부작용을 감소시킬 수 있다.

시험 실시예 6: 마우스에서 본 개시내용의 화합물의 약동학적 평가

1. 요약

화합물 18-p1의 위내 투여(i.g.) 후 상이한 시점에서 시험 동물(마우스)의 혈장 내 약물 농도를 LC/MS/MS 방법에 의해 결정하였다. 마우스에서 본 개시내용의 화합물의 약동학적 거동을 연구하고, 이의 약동학적 프로파일을 평가하였다.

2. 시험 프로토콜

2.1. 시험 약물

화합물 18-p1

2.2. 시험 동물

Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.로부터 SCXK(Shanghai) 2017-0005의 동물 생산 라이센스 번호로 구매된 9 마리의 C57 암컷 마우스였다.

2.3. 약물 제형

화합물 18-p1의 양을 칭량하고, 5 부피%의 DMSO 및 5% tween 80(Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.)와 함께 용해시킨 다음, 90% 생리 식염수로 0.1 mg/mL의 투명한 용액으로 제조하였다.

2.4. 투여

위내 투여: 마우스에게 2.0 mg/kg의 용량 및 20.0 mL/kg의 부피로 위내 투여하였다.

3. 절차

화합물 18-p1을 마우스에게 위내 투여하고, 0.1 mL의 혈액을 투여 전에 그리고 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 6.0시간, 8.0시간, 11.0시간 및 24.0시간째에 안와(orbit)로부터 수집하였다. 혈액을 EDTA-K2 항응고 튜브에 넣고, 10,000 rpm(4℃)에서 1분 동안 원심분리하고, 혈장을 1시간 내에 분리해 낸 다음, 시험을 위해 -20℃에 보관하였다. 혈액 시료화로부터 원심분리까지의 과정을 얼음 배쓰 하에 수행하였다.

투여 후 마우스의 혈장 내 상이한 농도의 시험 화합물의 함량을 결정하였다: 투여 후 각각의 시점에서 10 μL의 마우스 혈장을 얻고, 200 μL의 메탄올(내부 표준 용액 캄토테신, 100 ng/mL를 함유함)을 첨가하였고; 혼합물을 1분 동안 와동(vortex)시키고, 10분(18,000 r/분) 동안 원심분리하였다. 3 μL의 상층액을 LC/MS/MS 분석을 위해 혈장 시료로부터 얻었다.

4. 약동학적 파라미터

결론: 본 개시내용의 화합물은 마우스에서 양호한 약동학적 흡수 활성을 가지며, 약동학적 이점을 갖는다.

시험 실시예 7: 누드 마우스에서 본 개시내용의 화합물의 약동학적 평가

1. 요약

화합물 18-p1의 위내 투여(i.g.) 후 상이한 시점에서 시험 동물(누드 마우스)의 혈장 내 약물 농도를 LC/MS/MS 방법에 의해 결정하였다. 누드 마우스에서 본 개시내용의 화합물의 약동학적 거동을 연구하고, 이의 약동학적 프로파일을 평가하였다.

2. 시험 프로토콜

2.1. 시험 약물

화합물 18-p1

2.2. 시험 동물

Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.로부터 SCXK(Shanghai) 2017-0005의 동물 생산 라이센스 번호로 구매된 9 마리의 암컷 BALB/C 누드 마우스로서 위내 투여되었다.

2.3. 약물 제형

화합물 18-p1의 양을 칭량하고, 0.5 부피%의 CMCNa와 함께 용해시킨 다음, 99.5% 생리 식염수로 2.5 mg/mL의 투명한 용액으로 제조하였다.

2.4. 투여

누드 마우스에게 50.0 mg/kg의 용량 및 20.0 mL/kg의 부피로 위내 투여하였다.

3. 절차

화합물 18-p1을 누드 마우스에게 위내 투여하고, 0.1 mL의 혈액을 투여 전에 그리고 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 6.0시간, 8.0시간, 11.0시간 및 24.0시간째에 안와로부터 수집하였다. 혈액을 EDTA-K2 항응고 튜브에 넣고, 10,000 rpm(4℃)에서 1분 동안 원심분리하고, 혈장을 1시간 내에 분리해 낸 다음, 시험을 위해 -20℃에 보관하였다. 혈액 시료화로부터 원심분리까지의 과정을 얼음 배쓰 하에 수행하였다.

투여 후 누드 마우스의 혈장 내 상이한 농도의 시험 화합물의 함량을 결정하였다: 투여 후 각각의 시점에서 25 μL의 누드 마우스 혈장을 얻고, 200 μL의 아세토니트릴(50 μL의 내부 표준 용액 캄토테신, 100 ng/mL를 함유함)을 첨가하였고; 혼합물을 5분 동안 와동시키고, 10분(4,000 r/분) 동안 원심분리하였다. 0.5 μL의 상층액을 LC/MS/MS 분석을 위해 혈장 시료로부터 얻었다.

4. 약동학적 파라미터

결론: 본 개시내용의 화합물은 누드 마우스에서 양호한 약동학적 흡수 활성을 가지며, 약동학적 이점을 갖는다.

시험 실시예 8: 개에서 본 개시내용의 화합물의 약동학적 평가

1. 요약

화합물 18-p1의 위내 투여(i.g.) 후 상이한 시점에서 시험 동물(개)의 혈장 내 약물 농도를 LC/MS/MS 방법에 의해 결정하였다. 개에서 본 개시내용의 화합물의 약동학적 거동을 연구하고, 이의 약동학적 프로파일을 평가하였다.

2. 시험 프로토콜

2.1. 시험 약물

화합물 18-p1

2.2. 시험 동물

동물 준비 은행(animal reserve bank)(999M-004)에 의해 공급된 4 마리의 비글견이었고, 절반은 수컷이고 절반은 암컷이었으며, 밤새 단식시켰다. 모든 동물은 신체 검사 및 비정상이 없는 건강에 대해 적격화된 비글견였다.

2.3. 약물 제형

화합물 18-p1의 양을 칭량하고, 5 부피%의 DMSO, 20 부피%의 PG, 및 20 부피%의 PEG400과 함께 용해시킨 다음, 55% 생리 식염수로 0.4 mg/mL의 투명한 용액으로 제조하였다.

2.4. 투여

투여를 2.0 mg/kg의 용량 및 5.0 mL/kg의 부피로 수행하였다.

3. 절차

화합물 18-p1을 개에게 위내 투여하고, 1.0 mL의 혈액을 투여 전에 그리고 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 6.0시간, 8.0시간, 12.0시간 및 24.0시간째에 경정맥 또는 앞다리 정맥으로부터 수집하였다. 혈액을 EDTA-K2 항응고 튜브에 넣고, 10,000 rpm(4℃)에서 5분 동안 원심분리하고, 혈장을 1시간 내에 분리해 낸 다음, 시험을 위해 -80℃에 보관하였다. 혈액 시료화로부터 원심분리까지의 과정을 얼음 배쓰 하에 수행하였다. 음식물 섭취는 투여 후 3시간째에 재개하였다.

투여 후 개의 혈장 내 상이한 농도의 시험 화합물의 함량을 결정하였다: 투여 후 각각의 시점에서 25 μL의 개의 혈장을 얻고, 200 μL의 아세토니트릴(50 μL의 내부 표준 용액 캄토테신, 100 ng/mL를 함유함)을 첨가하였고; 혼합물을 5분 동안 와동시키고, 10분(4,000 r/분) 동안 원심분리하였다. 0.3 μL의 상층액을 LC/MS/MS 분석을 위해 혈장 시료로부터 얻었다.

4. 약동학적 파라미터

결론: 본 개시내용의 화합물은 개에서 양호한 약동학적 흡수 활성을 갖고, 약동학적 이점을 갖는다.

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머(mesomer), 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서:

화학식 (I)에서:
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R¹은 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 시아노, 아미노, -NR⁵R⁶, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시, 아미노, 옥소, -C(O)(CH₂)_qOR⁷, -NHC(O)R⁸, -C(O)R⁸, -NR⁹R¹⁰, -C(O)(CH₂)_pNR⁹R¹⁰, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R²는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R³은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 시아노, 아미노, -(CH₂)_rNR⁵R⁶, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 니트로, 아미노, -(CH₂)_sNR⁹R¹⁰, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R⁴는 수소, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
R⁵ 및 R⁶은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁷은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R⁸은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R⁹ 및 R¹⁰은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이며;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
r은 0, 1, 2 또는 3이며; 및
s는 0, 1, 2 또는 3인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, R¹은 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 시아노, 아미노, -NR⁵R⁶, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시, 아미노, -C(O)(CH₂)_qOR⁷, -NHC(O)R⁸, -C(O)R⁸, -NR⁹R¹⁰, -C(O)(CH₂)_pNR⁹R¹⁰, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며; R⁴는 수소, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R⁸은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, p 및 q는 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A는 6-원 내지 10-원 아릴, 바람직하게는 페닐 또는
인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며:

화학식 (II)에서:
R^3a, R^3b 및 R^3c는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 시아노, 아미노, -(CH₂)_rNR⁵R⁶, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 니트로, 아미노, -(CH₂)_sNR⁹R¹⁰, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 바람직하게는 R^3a, R^3b 및 R^3c는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 선택적으로 할로겐, 하이드록시 및 C_1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, s 및 r은 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 수소 또는 C_1-6 알킬, 바람직하게는 R⁴는 수소인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_1-6 하이드록시알킬, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬옥시, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴옥시, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, 6-원 내지 10-원 아릴, 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬옥시, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴옥시, 3-원 내지 10-원 사이클로알킬, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴, 6-원 내지 10-원 아릴, 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 하이드록시, 아미노, 시아노, -C(O)(CH₂)_qOR⁷, -NHC(O)R⁸, -C(O)R⁸, -NR⁹R¹⁰, 및 -C(O)(CH₂)_pNR⁹R¹⁰로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; R⁷ 내지 R¹⁰, q 및 p는 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은
또는
이며; 고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R¹은
및
로 이루어진 군으로부터 선택되며; Q는 산소, 황,
NR^11a 및 CR^11bR^11c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^11a, R^11b, R^11c 및 R¹¹은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시, 아미노, -C(O)(CH₂)_qOR⁷, -NHC(O)R⁸, -C(O)R⁸, -NR⁹R¹⁰, -C(O)(CH₂)_pNR⁹R¹⁰, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
j는 0, 1 또는 2이고;
k는 1 또는 2이며;
u는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
v는 0, 1, 2 또는 3이며;
R⁷ 내지 R¹⁰, p 및 q는 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 C_1-6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 하이드록시, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 선택적으로 할로겐, 하이드록시 및 C_1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물 중 임의의 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

및
화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서:

화학식 (IA)에서:
X는 할로겐, 바람직하게는 Br이고;
고리 A, R² 내지 R⁴ 및 n은 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제11항에 있어서, 하기 화합물 중 임의의 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.

및
화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서:

화학식 (IB)에서,
Y는 할로겐, 바람직하게는 Cl이며;
R²는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R¹ 및 R⁴는 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제13항에 있어서, 하기 화합물인, 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법으로서, 하기 단계:

화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 R¹-M과의 반응을 받게 하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하고;
화학식에서:
X는 할로겐, 바람직하게는 Br이며;
M은
및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A, R¹ 내지 R⁴ 및 n은 제1항에 정의된 바와 같은, 방법.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법으로서, 하기 단계:

화학식 (IAA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 산화 반응을 받게 하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하고;
화학식에서:
R¹은
이며;
Q는 산소, 황,
NR^11a 및 CR^11bR^11c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^11a, R^11b, R^11c 및 R¹¹은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시, 아미노, -C(O)(CH₂)_qOR⁷, -NHC(O)R⁸, -C(O)R⁸, -NR⁹R¹⁰, -C(O)(CH₂)_pNR⁹R¹⁰, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
j는 0, 1 또는 2이고;
k는 1 또는 2이며;
v는 0, 1, 2 또는 3이고;
고리 A, R² 내지 R⁴, R⁷ 내지 R¹⁰, p, q 및 n은 제1항에 정의된 바와 같은, 방법.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법으로서, 하기 단계:

화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 화학식 (IC)의 화합물과의 반응을 받게 하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하고;
화학식에서:
M은 HCl이며;
y는 0 또는 1이고;
Y는 할로겐, 바람직하게는 Cl이며;
고리 A, R¹ 내지 R⁴ 및 n은 제1항에 정의된 바와 같은, 방법.
치료적 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
SOS1의 저해를 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제18항에 따른 약학적 조성물의 용도.
암, 염증, RAS 질환, 누난 증후군(NS: Noonan syndrome), 다발성 흑자를 동반한 누난 증후군(NSML: Noonan syndrome with multiple lentigines), 모세관 기형-동정맥 기형 증후군(CM-AVM: capillary malformation-arteriovenous malformation syndrome), 코스텔로 증후군(CS: Costello syndrome), 심장-얼굴-피부 증후군(CFC: cardio-facio-cutaneous syndrome), 레지우스 증후군(Legius syndrome), 유전성 치은 섬유종증(hereditary gingival fibromatosis), 또는 다른 증식성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 바람직하게는 암의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제18항에 따른 약학적 조성물의 용도.
제20항에 있어서, 암은 흑색종(melanoma), 피부암(skin cancer), 간암(liver cancer), 신장암(kidney cancer), 폐암(lung cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 위암(stomach cancer), 식도암(esophageal cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 담낭암(gallbladder cancer), 담도암(bile duct cancer), 융모성 상피종(chorionic epithelioma), 췌장암(pancreatic cancer), 진성 다혈구증(polycythemia vera), 소아과 종양(pediatric tumor), 자궁경부암(cervical cancer), 난소암(ovarian cancer), 유방암(breast cancer), 방광암(bladder cancer), 요로상피암(urothelial cancer), 요관 종양(ureteral tumor), 전립선암(prostate cancer), 정상피종(seminoma), 고환 종양(testicular tumor), 백혈병(leukemia), 두경부 종양(head and neck tumor), 자궁내막암(endometrial cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 림프종(lymphoma), 육종(sarcoma), 골종(osteoma), 신경터보 차지오마(neuroturbo chargeoma), 신경아세포종(neuroblastoma), 뇌종양(brain tumor), 골수종(myeloma), 성상세포종(astrocytoma), 교아종(glioblastoma) 및 신경교종(glioma)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 간암은 바람직하게는 간세포 암종이며, 두경부 종양은 바람직하게는 두경부 편평 세포 암종이고, 육종은 바람직하게는 골육종이며, 결장직장암은 바람직하게는 결장암 또는 직장암인, 용도.