[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR20230021121A - Gpr65의 조절제로서 n-페닐아미노카보닐 피리디노-, 피리미디노 및 벤조-트로판 - Google Patents

Gpr65의 조절제로서 n-페닐아미노카보닐 피리디노-, 피리미디노 및 벤조-트로판 Download PDF

Info

Publication number
KR20230021121A
KR20230021121A KR1020237000653A KR20237000653A KR20230021121A KR 20230021121 A KR20230021121 A KR 20230021121A KR 1020237000653 A KR1020237000653 A KR 1020237000653A KR 20237000653 A KR20237000653 A KR 20237000653A KR 20230021121 A KR20230021121 A KR 20230021121A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tetrahydro
carboxamide
epiminocyclohepta
pyridine
fluoro
Prior art date
Application number
KR1020237000653A
Other languages
English (en)
Inventor
톰 맥카시
개빈 밀른
토비아스 모첼
앨런 네일러
데이비드 밀러
Original Assignee
파티오스 테라퓨틱스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB2008531.2A external-priority patent/GB202008531D0/en
Priority claimed from GBGB2100645.7A external-priority patent/GB202100645D0/en
Priority claimed from GBGB2105000.0A external-priority patent/GB202105000D0/en
Application filed by 파티오스 테라퓨틱스 리미티드 filed Critical 파티오스 테라퓨틱스 리미티드
Publication of KR20230021121A publication Critical patent/KR20230021121A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명의 한 측면은, 약제로 사용하기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00328
(I)
상기 식에서:
고리 A는 5-원 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리로서, 상기 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, NR11R11’, OH, 알킬, 헤테로아릴, 아랄킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, NR11R11’, OH, 알킬, 헤테로아릴, 및 아랄킬로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Y 는 C=N-OH 및 CR10R10’로부터 선택되고, R10 및 R10’ 는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 I 로부터 선택되고;
R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 메톡시, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 및
R11 및 R11’ 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴, COR12, 및 SO2R13 로부터 선택되고, R12 및 R13 는 둘다 알킬임.
본 발명의 다른 측면은 면역종양학, 면역학 및 관련 응용 분야에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물, 및 식 (I)의 화합물 그 자체에 관한 것이다.

Description

GPR65의 조절제로서 N-페닐아미노카보닐 피리디노-, 피리미디노 및 벤조-트로판
본 발명은 GPR65를 조절할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 이 화합물은 증식성 장애 및 면역 장애를 포함한 다양한 장애의 치료에 잠재적인 치료학적 용도를 갖는다.
GPR65는, 주로 면역 세포에서 발현되고 산성 세포외 pH에 의해 활성화되어 세포질 cAMP (cyclic adenosine monophosphate)를 증가시키는, Gs-결합 GPCR(G protein-coupled receptor)이다(Wang, 2004). 종양은 일반적으로 산화적 인산화에서 호기성 당분해로의 세포 대사 전환을 거쳐 산성 세포외 미세 환경을 초래한다는 것이 오랫동안 알려져 왔다(Damaghi, 2013). 최근, 이 산성 미세 환경이 종양-관련 대식세포에서 GPR65 활성화를 일으켜, 세포질 cAMP를 증가시켜 ICER (inducible cAMP early repressor)의 전사를 유도하는 것으로 나타났다. 이는 차례로 TNFα(tumour necrosis factor alpha)의 분비를 억제하여 대식세포를 항염증, 종양-허용 표현형으로 편향시킨다(Bohn, 2018). 따라서 이 GPR65-의존성 경로는 종양이 면역계의 탐지를 피하기 위해 산성 미세 환경을 이용하는 메커니즘을 나타내는 것으로 보인다.
자가면역 질환은 또한 종종 산성 국소 미세 환경(예를 들어, 염증이 있는 관절)과 관련이 있다. 최근 연구는 또한 GPR65가 CD4+ T 세포에서 ICER을 통해 작용하여 IL-2를 억제하므로, 자가면역 질환의 맥락에서 증가된 병원성과 관련된 염증성 Th17 표현형으로 세포를 편향시킨다고 제시한다(Korn, 2009). ICER이 Th17 분화에 필요하고(Yoshida, 2016) GPR65의 효능이 Th17 분화를 증가시킨다는(Hernandez, 2018) 최근 발견들이 이를 뒷받침한다. 실제로 GPR65 유전자좌의 돌연변이는 다발성 경화증, 강직성 척추염, 염증성 장질환 및 크론병과 같은 여러 자가면역 질환과 관련이 있다(Gaublomme, 2015). 최근의 한 연구에서는 GPR65가 결여된 CD4+ T 세포를 가진 쥐가 질환인 자가면역 뇌척수염(EAE) 발병으로부터 보호된다는 사실을 발견하였다(Gaublomme, 2015).
따라서, GPR65는 ICER를 통해 작용하여 종양 관련 대식세포에서 항염증 및 종양-허용 표현형을 촉진하고 자가면역 질환과 관련된 CD4+ T 세포에서 염증성 Th17 표현형을 촉진하는 것으로 보인다. 따라서 GPR65 신호전달은 암 및 자가면역 질환 둘 다의 치료를 위한 치료적 개입을 위한 매력적인 경로를 나타낸다. 따라서 새로운 소분자 GPR65 조절제를 지속적으로 개발할 필요가 있다.
본 발명은 GPR65를 조절할 수 있는 화합물을 제공하고자 한다. 상기 논의로부터 명백해진 바와 같이, 그러한 화합물은 증식성 장애, 면역 장애, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환을 포함한 다양한 장애의 치료에서 잠재적인 치료학적 용도를 갖는다.
Bohn, T. et al. (2018). Tumor immunoevasion via acidosis-dependent induction of regulatory tumor-associated macrophages. Nature Immunology, 1319-1326. Damaghi, M. et al. (2013). pH Sensing 및 Regulation in Cancer. Frontiers in Physiology. Gaublomme, J. et al. (2015). Single-Cell Genomics Unveils Critical Regulators of Th17 Cell Pathogenicity. Cell, 1400-1412. Hernandez, J. (2018). GPR65, a critical regulator of Th17 cell pathogenicity, is regulated by the CRTC2/CREB pathway. The Journal of Immunology, 200 (Supplement). Korn, T. et al. (2009). IL-17 and Th17 Cells. Annual Reviews in Immunology, 485-517. Wang, J. et al. (2004). TDAG8 is a proton-sensing and psychosine-sensitive G-protein-coupled receptor. Journal of Biological Chemistry, 45626-45633. Yoshida, N. et al. (2016). ICER is requisite for Th17 differentiation. Nature Communications, 12993. Hardin, M. et al. (2014). The clinical and genetic features of COPD-천식 overlap syndrome. Eur Respir J. 2014 Aug;44(2):341-50. Kottyan, L. et al. (2009). Eosinophil viability is increased by acidic pH in a cAMP- and GPR65-dependent manner. Blood. 2009 Sep 24;114(13):2774-82. Tsurumaki, H. et al (2015). Int J Mol Sci. Protective Role of Proton-Sensing TDAG8 in Lipopolysaccharide-Induced Acute Lung Injury. Dec 4;16(12):28931-42. Schultz and Wolfe (2011), Organic Letters, Intramolecular Alkene Carboamination Reactions for the Synthesis of Enantiomerically Enriched Tropane Derivatives , 13 (11), 2962-2965 Fier, Kim 및 Cohen (2020), J. Am. Chem. Soc., 142, (19), 8614-8618
본 발명의 제1 측면은 식 (If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00001
(If)
상기 식에서:
고리 A는 피리디닐 고리 또는 이의 호변이성질체, 또는 페닐 고리로서, 이들 각각은 H, F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, NR11R11’, OH, 알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
Y 는 CH2, C=N-OH, 및 CR10R10’ 로부터 선택되고, R10 및 R10’ 는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
R1, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 H, CN, 알킬, 알콕시, 헤테로아릴, OH, F, Cl, Br, 및 I 로부터 선택되고;
R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, 헤테로아릴, 할로알콕시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, NHCO-알케닐 및 CO-2-알킬로부터 선택되고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 O-아릴 기는 각각 할로, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 더욱 치환되고; 및
R11 및 R11’ 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴, COR12, CO2R12 및 SO2R13로부터 선택되고, R12 및 R13 는 둘다 독립적으로 알킬임.
본 발명의 제2 측면은 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00002
(Ib)
상기 식에서, 고리 A 는 기 (i)-(xx) 로부터 선택되고:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
상기 식들에서, R6, R7, R8, 및 R9 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, NR11R11’, OH, 알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, R14 는 H 또는 알킬이고;
Y 는 CH2, C=N-OH, 및 CR10R10’ 로부터 선택되고, R10 및 R10’ 는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
R1, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 H, CN, 알킬, 알콕시, 헤테로아릴, OH, F, Cl, Br, 및 I 로부터 선택되고;
R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, 헤테로아릴, 할로알콕시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, NHCO-알케닐 및 CO-2-알킬로부터 선택되고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 O-아릴 기는 각각 할로, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 더욱 치환되고; 및
R11 및 R11’ 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴, COR12, CO2R12 및 SO2R13 로부터 선택되고, R12 및 R13 는 둘다 독립적으로 알킬임.
본 발명의 제2 측면은 식 (Ie)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00006
(Ie)
상기 식에서:
고리 A 는
Figure pct00007
이고,
R6 및 R8 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, OH, 페닐, 및 헤테로아릴로부터 선택되고 (더욱 바람직하게는 CF3);
Y 는 CH2, C=N-OH, 및 CR10R10’ 로부터 선택되고, R10 및 R10’ 는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
R1, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 I로부터 선택되고; 및
R2 및 R3 는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
단, Y 가 CH2 이고, Ra, Rb, R1, R4, R5, R6 및 R8 가 모두 H인 경우:
R2 가 Cl 인 경우, R3 은 CN이 아니고; 및
R2 및 R3 은 둘다 Cl이 아님.
본 발명의 다른 측면은 식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00008
(Ia)
상기 식에서:
고리 A는 5-원 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리로서, 상기 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, NR11R11’, OH, 알킬, 헤테로아릴, 아랄킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, NR11R11’, OH, 알킬, 헤테로아릴, 및 아랄킬로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Y 는 CH2, C=N-OH, 및 CR10R10’ 로부터 선택되고, R10 및 R10’ 는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 I 로부터 선택되고;
R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 메톡시, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 및
R11 및 R11’ 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴, COR12, 및 SO2R13 로부터 선택되고, R12 및 R13 는 둘다 알킬이고;
Y가 CH2 인 경우 고리 A 는:
Figure pct00009
이고,
R6 및 R8 이 둘다 H이면,
- R1, R4 및 R5 가 모두 H인 경우, R2 및 R3 둘다 Cl이 아니고,;
- R1, R2, R4 및 R5 가 모두 H인 경우, R3 는 Cl이 아니고;
- R1, R3, R4 및 R5- 가 모두 H인 경우, R2 는 Cl이 아니고;
- R2, R3, R4 및 R5- 가 모두 H인 경우, R1 는 Cl이 아니고;
- R4 -은 Cl이고 R2, R3 및 R5- 가 모두 H인 경우, R1 는 F가 아님.
유리하게는, 청구항에 기재된 화합물은 GPR65를 조절할 수 있어, 예를 들어 종양학, 면역종양학 및 면역학 분야에서 다양한 장애의 치료에 있어서 치료적 관심 화합물이 된다.
본 발명의 다른 측면은 식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00010
(Ic)
상기 식에서:
고리 A 는
Figure pct00011
이고,
R6 및 R8 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, NR11R11’, OH, 알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 단, R6 및 R8 중 적어도 하나는 H가 아니고;
Y 는 CH2, C=N-OH, 및 CR10R10’ 로부터 선택되고, R10 및 R10’ 는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 I로부터 선택되고;
R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 메톡시, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 및
R11 및 R11’ 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴, COR12, 및 SO2R13 로부터 선택되고, R12 및 R13 는 둘다 알킬임.
본 발명의 다른 측면은 식 (Id)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00012
(Id)
상기 식에서:
고리 A 는
Figure pct00013
이고,
R6 및 R8 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, NR11R11’, OH, 알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
Y 는 CH2, C=N-OH, 및 CR10R10’ 로부터 선택되고, R10 및 R10’ 는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 I로부터 선택되고;
R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 메톡시, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 단, R2 및 R3 중 적어도 하나는 CN, 메톡시, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 및
R11 및 R11’ 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴, COR12, 및 SO2R13 로부터 선택되고, R12 및 R13 는 둘다 알킬임.
본 발명의 다른 측면은 약제로 사용하기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00014
(I)
상기 식에서:
고리 A는 5-원 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리로서, 상기 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, NR11R11’, OH, 알킬, 헤테로아릴, 아랄킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, NR11R11’, OH, 알킬, 헤테로아릴, 및 아랄킬로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Y 는 CH2, C=N-OH, 및 CR10R10’로부터 선택되고, R10 및 R10’ 는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 및 헤테로아릴 로부터 선택되고;
R1, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 I 로부터 선택되고;
R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 메톡시, 및 헤테로아릴 로부터 선택되고; 및
R11 및 R11’ 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴, COR12, 및 SO2R13 로부터 선택되고, R12 및 R13 는 둘다 알킬임.
본 발명의 다른 측면은 약제로 사용하기 위한 전술한 바와 같은 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 증식성 장애, 면역 장애, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 및 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS)에서 선택되는 잘애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 전술한 바와 같은 식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If) 의 화합물에 관한 것이다..
본 발명의 다른 측면은 전술한 바와 같은 사용을 위한, 식 (I.1) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00015
(I.1)
A, Y 및 R1-R5 은 전술한 바와 같다.
본 발명의 다른 측면은 전술한 바와 같은 사용을 위한, 식 (I.2) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00016
(I.2)
A, Y 및 R1-R5 은 전술한 바와 같다.
본 발명의 다른 측면은 전술한 바와 같은 화합물 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 약제로 사용하기 위한 전술한 바와 같은 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 증식성 장애, 면역 장애, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 및 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS) 으로부터 선택되는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 전술한 바와 같은 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 전술한 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 장애 치료 방법 에 관한 것이다.
도 1은 (5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드 (화합물 52)의 solved X-ray crystal structure를 나타낸다.
도 2는 (5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드 (화합물 53)의 solved X-ray crystal structure를 나타낸다.
본 발명은 GPR65를 조절할 수 있는 화합물에 관한 것이다.
본원에서“알킬”은 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼, 바람직하게는 C1-20 알킬, 보다 바람직하게는 C1-12 알킬, 보다 더 바람직하게는 C1-10 알킬 또는 C1-6 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실로 정의된다. 더욱 바람직하게는, 알킬은 C1-3 알킬이다.
본원에 사용된 용어“아릴”은 벤조축합될 수 있 C6-12 방향족 기, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸을 말한다. 바람직하게는, 아릴 기는 페닐이다.
본원에서 “할로알킬”은 전술한 바와 같은 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 하나 이상의 할로겐 원자 (동일하거나 상이할 수 있음)로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실로 정의된다. 바람직하게는, 할로알킬은 C1-20 할로알킬, 보다 바람직하게는 C1-12 할로알킬, 보다 더 바람직하게는 C1-10 할로알킬 또는 1-6 할로알킬, 또는 C1-3 할로알킬이다. 바람직한 예시는 CF3 및 CHF2 이고, CF3 가 특히 바람직하다.
본원에서 “알콕시”는 전술한 바와 같은 알킬 기에 결합한 산소 원자, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시 및 헥속시로 정의된다. 바람직하게는, 알콕시는 C1-20 알콕시, 보다 바람직하게는 C1-12 알콕시, 보다 더 바람직하게는 C1-10 알콕시 또는 C1-6 알콕시, 또는 C1-3 알콕시이다. 바람직한 예시는 메톡시 (-OCH3)이다.
본원에서 “헤테로아릴”은 산소, 질소 또는 황과 같은 하나 이상의 헤테로원자(동일하거나 상이할 수 있음)를 포함하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 C2-12 방향족 고리로 정의된다. 적절한 헤테로아릴 기의 예시에는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 등 및 이의 벤조 유도체들, 예컨대 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴 등; 또는 피리딜, 피라지닐, 피리디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등 및 이의 벤조 유도체들, 예컨대 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 등이 포함된다.
본원에서 “아랄킬”은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 기에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 말한다.
식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie)에서, 바람직하게는 알킬은 C1-C6 알킬, 헤테로아릴은 C1-C6 헤테로아릴, 및 알콕시는 C1-C6 알콕시이다.
화합물의 구조적 표현
본 발명의 화합물은 고리 A가 바이시클릭 질소-함유 모이어티에 융합되어 트리시클릭 구조를 형성하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리인 구조를 포함한다. 그 결과 트리시클릭 구조는 아래와 같이 두 가지 다른 배열로 존재할 수 있다 (하기 그림에서 브리지 치환기 Ra 및 Rb는 명확성을 위해 생략하였음):
Figure pct00017
(I.1) (I.2)
의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명은 상기 배열 중 어느 하나의 화합물 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물을 포함한다.
또는, 상기 구조는 예를 들어 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00018
(I.3)
의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명은 상기 배열의 화합물 뿐만 아니라 그의 상응하는 거울상이성질체 및 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물을 포함한다. 본원 전체에 걸쳐, 표시의 용이성을 위해, 상기 배열 (I.3)에 도시된 본 발명에 따른 화합물의 특정 예시는 두 거울상이성질체의 혼합물(특히, 라세미체)을 지칭하는 반면, 각각의 거울상이성질체는 - 이들은 합성 또는 분리됨 - 각각 쐐기 결합(wedged bond) 또는 점선 결합(dashed bond)이 있는 배열 (I.1) 또는 배열 (I.2)로 표시된다.
본원에 기재된 화합물은 바이시클릭 질소-함유 모이어티에 융합되어 트리시클릭 구조를 형성하는, 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리 A를 포함한다. 선택적 치환기는 할로, CN, 알콕시, NR11R11’, OH, 알킬, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 예에서, 고리 A 는 하나 이상의 호변이성질체 형태(tautomeric form) 로 존재할 수 있다. 예를 들어, 헤테로방향족 고리가 OH 기로 치환된 경우 고리 A는 다음과 같이 두 가지 가능한 호변이성질체로 존재할 수 있다:
Figure pct00019
2-피리돈 호변이성질체는 우세한 고체 형태로 여겨진다. 용액에서 두 호변이성질체 형태 간의 에너지 차이는 매우 작은 것으로 이해되며 용매의 극성에 따라 달라진다. 당업자는 다른 하이드록시 치환된 N-함유 헤테로방향족 기 (예를 들어, 피리미딘, 다른 피리딘 위치이성질체)가 상기 나타낸 바와 같이 호변이성질체 형태로 유사하게 나타날 수 있음을 이해할 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로방향족"은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
바람직하게는, 고리 A 는 본원에서 정의된 바와 같고, 물결선은 N 및 Y를 포함하는 고리에 대한 부착을 나타낸다:
Figure pct00020
식 (If)의 화합물
본 발명의 한 측면은 식 (If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00021
(If)
상기 식에서:
고리 A는 피리디닐 고리 또는 이의 호변이성질체, 또는 페닐 고리로서, 이들 각각은 H, F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, NR11R11’, OH, 알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
Y 는 CH2, C=N-OH, 및 CR10R10’ 로부터 선택되고, R10 및 R10’ 는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
R1, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 H, CN, 알킬, 알콕시, 헤테로아릴, OH, F, Cl, Br, 및 I 로부터 선택되고;
R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, 헤테로아릴, 할로알콕시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, NHCO-알케닐 및 CO-2-알킬로부터 선택되고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 O-아릴 기는 각각 할로, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 더욱 치환되고; 및
R11 및 R11’ 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴, COR12, CO2R12 및 SO2R13로부터 선택되고, R12 및 R13 는 둘다 독립적으로 알킬임.
바람직한 일구체예에서, 고리 A 는, 예를 들어“화합물의 구조적 표현”이라는 제목의 전술한 섹션에서 나타난 바와 같은, 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 하이드록시-치환된 피리디닐 기이다.
당업자는 하이드록시-치환된 피리디닐 기의 다른 위치이성질체가 호변이성질체 형태로 유사하게 나타낼 수 있음을 인지할 것이다 (아래 기 (viii)-(xii) 및 (xx) 참조).
바람직한 구체에에서, 고리 A는 하기에서 선택된다:
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
R6, R7, R8, 및 R9 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, NR11R11’, OH, 알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, R14 는 H 또는 알킬, 더욱 바람직하게는 H이다.
식 (Ib)의 화합물과 관련하여 추가의 바람직한 구현예가 아래에 제시된다. 특히, 기 R1-9, R14, A, Y, Ra 및 Rb 에 대한 바람직한 정의는 식 (Ib)의 화합물에 대해 아래에 제시된 바와 같다.
식 (Ib)의 화합물
본 발명의 한 측면은 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00025
(Ib)
상기 식에서:
고리 A 는 기 (i)-(xx) 로부터 선택되고:
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
R6, R7, R8, 및 R9 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, NR11R11’, OH, 알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, R14 는 H 또는 알킬이고;
Y 는 CH2, C=N-OH, 및 CR10R10’ 로부터 선택되고, R10 및 R10’ 는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
R1, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 H, CN, 알킬, 알콕시, 헤테로아릴, OH, F, Cl, Br, 및 I 로부터 선택되고;
R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, 헤테로아릴, 할로알콕시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, NHCO-알케닐 및 CO-2-알킬로부터 선택되고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 O-아릴 기는 각각 할로, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 더욱 치환되고; 및
R11 및 R11’ 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴, COR12, CO2R12 및 SO2R13 로부터 선택되고, R12 및 R13 는 둘다 독립적으로 알킬임.
바람직한 일구체예에서, 고리 A 는 기 (i)-(xviii)로부터 선택된다.
바람직한 일구체예에서, 고리 A 는 기 (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (viii), (ix), (xiv), (xv) 및 (xix) 로부터 선택되고, 바람직하게는 (i), (ii), (iii), (v), (vi) 및 (ix) 로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 (i), (ii), (vi) 및 (ix) 로부터 선택된다.
바람직한 일구체예에서, 고리 A 는 (i), (ii), (iii), (iv), (vi), (vii), (viii), (ix), (xiii), (xiv), (xv), (xvi), (xvii) 및 (xviii) 로부터 선택된다.
바람직한 일구체예에서, 고리 A 는 (i), (ii), (vi), (ix) (xiv) 및 (xv 로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 (i), (ii) 및 (vi) 로부터 선택된다.
바람직한 일구체예에서, 고리 A 는 (ii), (vi) 및 (ix) 로부터 선택된다.
바람직한 일구체예에서, 고리 A 는 (ii)이다.
바람직한 일구체예에서, 고리 A 는 (vi)이다.
바람직한 일구체예에서, 고리 A 는 (vi)이다.
바람직한 일구체예에서, 화합물은 식 (Ib)-(ii)의 화합물이다:
Figure pct00029
(Ib)-(ii)
Y, Ra, Rb, R1-R7 및 R9 은 전술한 바와 같다. 바람직한 일구체예에서, R6, R7 및 R9 는 모두 H이다. 하나의 특히 바람직한 구현예에서, R9 는 F이고, R6 및 R7 는 둘다 H이다.
바람직한 일구체예에서, 화합물은 식 (Ib)-(i) 의 화합물이다:
Figure pct00030
(Ib)-(i)
Y, Ra, Rb, R1-R9 은 전술한 바와 같다. 바람직한 일구체예에서, R6, R7 및 R9 는 모두 H이고, 및 R8 는 H, OMe, OH, Cl, CN, F 및 NH2 로부터 선택된다.
바람직한 일구체예에서, 화합물은 식 (Ib)-(vi) 의 화합물이다:
Figure pct00031
(Ib)-(vi)
Y, Ra, Rb, R1-R6, R8 및 R9 은 전술한 바와 같다. 바람직한 일구체예에서, R6, R8 및 R9 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, NH2, Br 및 OMe 로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 H 및 F 로부터 선택된다. 하나의 특히 바람직한 구현예에서, R6, R8 및 R9 는 모두 H이다.
바람직한 일구체예에서, 화합물은 식 (Ib)-(ix) 의 화합물이다:
Figure pct00032
(Ib)-(ix)
Y, Ra, Rb, R1-R6, R9 및 R14 은 전술한 바와 같다. 바람직한 일구체예에서, R6 및 R9 는 둘다 H이고, R14 는 H 또는 Me, 더욱 바람직하게는 Me이다. 바람직한 일구체예에서, R6 는 H이고, R9 는 F이고, R14 는 H 또는 Me 이고, 더욱 바람직하게는 Me이다.
바람직한 일구체예에서, Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된다. 바람직한 일구체예에서, Ra 및 Rb 중 하나는 알킬 (더욱 바람직하게는 메틸) 이고 다른 하나는 H 이다. 하나의 특히 바람직한 구현예에서, Ra 및 Rb 는 둘다 H이다.
바람직한 일구체예에서, R11 및 R11’ 는 H 및 알킬로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 H 및 Me 로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는, R11 및 R11’ 는 둘다 H이다.
바람직한 일구체예에서, Y 는 CR10R10’이고, R10 및 R10’ 는 각각 독립적으로 H, F, Me 및 CF3 로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 H, F 및 Me 로부터 선택된다. 바람직한 일구체예에서, Y 는 CH2, CHF, CHMe 및 C=N-OH 로부터 선택된다. 바람직한 일구체예에서, Y 는 CH2 및 C=N-OH 로부터 선택된다. 보다 바람직하게, Y 는 CH2 이다.
바람직한 일구체예에서, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 H가 아니다.
바람직한 일구체예에서, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 하나는 H가 아니다.
바람직한 일구체예에서, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 둘은 H가 아니다.
바람직한 일구체예에서, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 셋은 H가 아니다.
바람직한 일구체예에서, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, 메톡시, OCF3, CF3, OCHF2, Me, Ph, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, OPh, NHCO-CH=CH2 및 CO-2Me 로부터 선택되고, 상기 Ph, OPh, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴 기는 각각 하나 이상의 알킬 기에 의해 선택적으로 추가로 치환된다.
바람직한 일구체예에서, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 메톡시, 헤테로아릴, 할로알콕시 및 CO-2-알킬 로부터 선택된다.
바람직한 일구체예에서, R3 은 H, F, Cl, Br, CN, 메톡시, OCF3, CF3, OCHF2, Me, Ph, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, OPh, NHCO-CH=CH2 및 CO-2Me 로부터 선택되고, 상기 Ph, OPh, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴 기는 각각 하나 이상의 알킬 기에 의해 선택적으로 추가로 치환된다. 바람직하게는 피라졸릴 기는 1H-피라졸-1-일 기이다. 바람직하게는, 옥사졸릴 기는 옥사졸-5-일 기이다. 바람직하게는, 티아졸릴 기는 티아졸-4-일 기이다.
바람직한 일구체예에서, R2 는 H, F, Cl, Br, CN, Me, 메톡시, OCF3, CF3, OCHF2, Ph, 피라졸릴 및 CO-2Me 로부터 선택되고, 상기 PH 및 피라졸릴 기는 각각 하나 이상의 알킬 기에 의해 선택적으로 추가로 치환된다. 바람직하게는 피라졸릴 기는 a 1H-피라졸-1-일 기이다.
바람직한 일구체예에서, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, CO2-알킬, C1-C6 헤테로아릴 및 C1-C6 할로알콕시로부터 선택된다.
바람직한 일구체예에서, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, 및 C1-C6 헤테로아릴로부터 선택된다.
바람직한 일구체예에서, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 메톡시, 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
바람직한 일구체예에서, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 Cl, Br, 및 CF3 로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 Cl 및 CF3로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 일구체예에서, R2 및 R3 중 하나는 Cl이고 다른 하나는 OCF3 또는 OCHF2 이다.
바람직한 일구체예에서, R2 및 R3 중 하나는 Cl이고 다른 하나는 CO2Me 이다.
바람직한 일구체예에서, R2 및 R3 는 둘다 Cl이거나, R2 및 R3 중 하나는 Cl이고 다른 하나는 CF3 이다.
바람직한 일구체예에서, R2 및 R3 는 둘다 Cl이다.
바람직한 일구체예에서, R2 및 R3 중 하나는 Cl이고 다른 하나는 CF3이다.
바람직한 일구체예에서, R2 및 R3 중 하나는 Cl이고 다른 하나는 OCF3, CO2Me, OCHF2 및 CF3로부터 선택된다.
바람직한 일구체예에서, R1, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, OH, F, Cl, Br, 및 I로부터 선택된다.
바람직한 일구체예에서, R1, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 H, Me, OMe, OH, F, Cl, Br, 및 I로부터 선택된다.
바람직한 일구체예에서, R1, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 I로부터 선택된다.
바람직한 일구체예에서 R5 는 H, F, Me, MeO 및 Cl 로부터 선택되고, 바람직하게는 H 또는 F, 더욱 바람직하게는 H이다.
바람직한 일구체예에서 R5 는 H, F 및 Cl 로부터 선택되고, 바람직하게는 H 또는 F, 더욱 바람직하게는 H이다.
바람직한 일구체예에서, R5 는 H, F 및 CN 로부터 선택되고, 바람직하게는 H이다.
바람직한 일구체예에서, R1 --및 R4 는 둘다 H이다.
바람직한 일구체예에서, R1 는 H이고; R2 는 H, F, Cl, Br, CN, Me, 메톡시, OCF3, CF3, OCHF2, Ph, 피라졸릴 및 CO-2Me 로부터 선택되고; R3 는 H, F, Cl, Br, CN, 메톡시, OCF3, CF3, OCHF2, Me, Ph, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, OPh, NHCO-CH=CH2 및 CO-2Me 로부터 선택되고, 상기 Ph, OPh, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴 기는 각각 하나 이상의 알킬 기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; R4 는 H 또는 CF3, 더욱 바람직하게는 H이고; R5 는 H, F, Me, MeO, Cl, OH 및 CN 로부터 선택되고, 바람직하게는 H 또는 F이고, 더욱 바람직하게는 H이다. 바람직하게는, 이 구체예에서, R2 및 R3 중 적어도 하나는 H가 아니다. 보다 더 바람직하게는, R2 및 R3 는 둘다 H가 아니다.
또다른 바람직한 구체예에서, R2 및 R3 중 하나는 아릴, O-아릴 및 헤테로아릴 로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고, R2 및 R3 중 다른 하나는 H이고, R1, R4 및 R5 는 모두 H이다.
바람직한 일구체예에서, R6, R7, R8, 및 R9 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OMe, NR11R11’ 및 OH 로부터 선택된다.
바람직한 일구체예에서, R6, R7, R8, 및 R9 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OMe, NH2, NHBu, NHCO2Bu 및 OH 로부터 선택된다.
바람직한 일구체예에서, R14 는 H 또는 메틸이다. 보다 바람직하게는, R14 는 H이다.
하나의 특히 바람직한 구현예에서, 화합물은 식 (Ib.1)의 화합물이다:
Figure pct00033
(Ib.1)
고리 A, 및 기 Y 및 R1-R5 는 전술한 구체예 중 임의의 것에 기술된 바와 같다.
바람직한 일구체예에서, 화합물은 거울상 이성체적으로 순수한 형태이다. 바람직한 일구체예에서, 화합물은 거울상 이성질체적으로 식 (Ib.1)의 화합물이 풍부한 혼합물 형태이다.
또다른 구체예에서, 화합물은 식 (Ib.2) 의 화합물이다:
Figure pct00034
(Ib.2)
고리 A, 및 기 Y 및 R1-R5 는 전술한 구체예 중 임의의 것에 기술된 바와 같다.
바람직한 일구체예에서, 화합물은 거울상 이성체적으로 순수한 형태이다. 바람직한 일구체예에서, 화합물은 거울상 이성질체적으로 식 (Ib.2)의 화합물이 풍부한 혼합물 형태이다.
바람직한 일구체예에서, 화합물은 식 (Ib.1)의 화합물 및 식 (Ib.2)의 상응하는 거울상이성질체를 포함하는 혼합물의 형태이다. 바람직한 일구체예에서, 혼합물은 라세미 혼합물, 즉 식(Ib.1)의 화합물과 식(Ib.2)의 상응하는 거울상 이성질체의 50:50 혼합물이다.
라세미 혼합물은 식 (Ib.1) 또는 (Ib.2)의 화합물을 표준 방법으로, 예를 들어, 광학적 활성 산을 사용하는 화학적 분할에 의해 또는 당업자에게 공지된 바와 같이 실질적으로 광학적 활성(또는 "키랄") 정지상을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 컬럼 크로마토그래피의 사용에 의해 분리하여 거울상 이성질체적으로 순수한 식 (Ib.1) 또는 (Ib.2)의 화합물을 제조하는 데 사용할 수 있다. 라세미 혼합물은 또한 식 (Ib.1) 또는 (Ib.2) 화합물의 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물을 제조하는 데 사용할 수 있다. 식 (Ib.1) 또는 (Ib.2)의 화합물이 풍부한 혼합물은 또한 적절한 거울상 이성질체 풍부 전구체로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 바람직한 일구체예에서, 화합물은 중량:중량비는, 유의적인 시험관내 및/또는 생체내 활성을 나타내는 거울상이성질체(eutomer)에 유리하게, 적어도 대략 2:1 이상, 바람직하게는 적어도 대략 5:1 이상, 가장 바람직하게는 적어도 대략 10:1 이상인 거울상이성질체를 포함하는 혼합물의 형태이다.
하나의 특히 바람직한 구현예에서, 화합물은 식 (Ib.1)의 화합물 및 식 (Ib.2)의 상응하는 거울상이성질체를 포함하는 혼합물의 형태이고, 상기 식 (Ib.1)의 화합물 대 상기 식 (Ib.2)의 화합물의 중량:중량비는 1.05:1 초과, 보다 바람직하게는 2:1 초과, 더욱 바람직하게는 5:1 초과, 더욱 더 바람직하게는 10:1 초과이다.
하나의 특히 바람직한 구현예에서, 화합물은 식 (Ib.1)의 화합물 및 식 (Ib.2)의 상응하는 거울상이성질체를 포함하는 혼합물의 형태이고, 식 (Ib.1)의 화합물이 실질적으로 풍부하다.
일 구체예에서, 화합물은 식 (Ib.1)의 화합물 및 식 (Ib.2)의 상응하는 거울상이성질체를 포함하는 혼합물의 형태이고, 상기 식 (Ib.2)의 화합물 대 상기 식 (Ib.1)의 화합물의 중량:중량비는 1.05:1 초과, 보다 바람직하게는 2:1 초과, 더욱 바람직하게는 5:1 초과, 더욱 더 바람직하게는 10:1 초과이다
일 구체예에서, 화합물은 식 (Ib.1)의 화합물 및 식 (Ib.2)의 상응하는 거울상이성질체를 포함하는 혼합물의 형태이고, 식 (Ib.2)의 화합물이 실질적으로 풍부하다.
바람직한 일구체예에서, 화합물은 하기에서 선택된다:
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
및 이의 거울상 이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 이의 거울상 이성질체의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
식 (Ie)의 화합물
본 발명의 다른 측면은 식 (Ie)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00057
(Ie)
상기 식에서:
고리 A 는
Figure pct00058
이고,
R6 및 R8 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, OH, 페닐, 및 헤테로아릴로부터 선택되고 (더욱 바람직하게는 CF3);
Y 는 CH2, C=N-OH, 및 CR10R10’ 로부터 선택되고, R10 및 R10’ 는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
R1, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 I로부터 선택되고; 및
R2 및 R3 는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
단, Y 가 CH2 이고, Ra, Rb, R1, R4, R5, R6 및 R8 가 모두 H인 경우:
R2 가 Cl 인 경우, R3 은 CN이 아니고; 및
R2 및 R3 은 둘다 Cl이 아님.
따라서, 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식 (Ie)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00059
(Ie)
Y, Ra, Rb, R1-R5, R6-- 및 R8 은 전술한 바와 같다. 바람직하게는, Y 가 CH2 이고, Ra, Rb, R1, R4, R5, R6 및 R8 가 H이면, R2 가 Cl 인 경우, R3 은 CN이 아니다. 바람직하게는, Y 가 CH2 이고, Ra, Rb, R1, R4, R5, R6 및 R8 가 H이면,R2 및 R3 은 둘다 Cl이 아니다.
본 발명의 다른 측면은 상기 제시된 식 (Ie)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것으로, 이때 Y, Ra, Rb, R1-R5, R6-- 및 R8 은 전술한 바와 같고, 단 화합물은 하기 화합물이 아니다:
Figure pct00060
및
Figure pct00061
.
본 발명의 다른 측면은 상기 제시된 식 (Ie)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것으로, 이때 Y, Ra, Rb, R1-R5, R6-- 및 R8 은 전술한 바와 같고, 단 화합물은 하기 화합물이 아니다:
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드; 및
N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드.
본 발명의 다른 측면은 상기 제시된 식 (Ie)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것으로, 이때 Y, Ra, Rb, R1-R5, R6-- 및 R8 은 전술한 바와 같고, 단 화합물은 하기 화합물이 아니다:
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드, 및 이의 거울상이성질체, 및 이의 거울상이성질체의 혼합물; 및
N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드, 및 이의 거울상이성질체, 및 이의 거울상이성질체의 혼합물.
바람직한 일구체예에서, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN 및 헤테로아릴 로부터 선택된다.
바람직한 일구체예에서, R2 는 F, Cl, Br 및 CF3 로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 Cl 및 CF3 로부터 선택된다.
바람직한 일구체예에서, R3 은 F, Cl, Br, OMe, CN 및 CF3, 더욱 바람직하게는 F, Cl, Br, OMe 및 CF3 로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 Cl 및 CF3 로부터 선택된다.
바람직한 일구체예에서, R2 및 R3 중 하나는 Cl이고 다른 하나는 CF3이거나, 또는 R2 및 R3 는 둘다 Cl이다.
바람직한 일구체예에서, R1, R4 및 R5 는 모두 H이다.
바람직한 일구체예에서, Y 는 CR10R10’이고, R10 및 R10’ 는 각각 독립적으로 H, F, Me 및 CF3 로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 H, F 및 Me 로부터 선택된다. 바람직한 일구체예에서, Y 는 CH2, CHF, CHMe 및 C=N-OH 로부터 선택된다. 바람직한 일구체예에서, Y 는 CH2 및 C=N-OH 로부터 선택된다. 바람직한 일구체예에서, Y 는 CH2 및 CHF 로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, Y 는 CH2 이다..
바람직한 일구체예에서, Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 H 및 메틸 로부터 선택된다. 바람직한 일구체예에서, Ra 및 Rb 중 하나는 알킬 (더욱 바람직하게는 메틸) 이고 다른 하나는 H이다. 하나의 특히 바람직한 구현예에서, Ra 및 Rb 는 둘다 H이다.
바람직한 일구체예에서, R6 및 R8 중 적어도 하나는 H가 아니다
바람직한 일구체예에서, R6 는 H이다.
바람직한 일구체예에서, R8 은 H, CF3, 페닐, OH 및 F 로부터 선택된다.
바람직한 일구체예에서, R8 은 OH이고, 고리 A는:
Figure pct00062
이거나
또는 이의 상응하는 호변이성질체이다. 바람직하게는, R6 은 H이다.
하나의 특히 바람직한 구현예에서, 화합물은 식 (Ie.1)의 화합물이다:
Figure pct00063
(Ie.1)
고리 A, 및 기 Y 와 R1-R5 는 (Ie)에 대한 임의의 상기 구체예에 기술된 바와 같다.
바람직한 일구체예에서, 화합물은 거울상 이성체적으로 순수한 형태이다. 바람직한 일구체예에서, 화합물은 거울상 이성질체적으로 식 (Ie.1)의 화합물이 풍부한 혼합물 형태이다.
또다른 구체예에서, 화합물은 식 (Ie.2) 의 화합물이다:
Figure pct00064
(Ie.2)
고리 A, 및 기 Y 와 R1-R5 는 (Ie)에 대한 임의의 상기 구체예에 기술된 바와 같다.
바람직한 일구체예에서, 화합물은 거울상 이성체적으로 순수한 형태이다. 바람직한 일구체예에서, 화합물은 거울상 이성질체적으로 식 (Ie.2)의 화합물이 풍부한 혼합물 형태이다.
바람직한 일구체예에서, 화합물은 식 (Ie.1)의 화합물 및 식 (Ie.2)의 상응하는 거울상이성질체를 포함하는 혼합물의 형태이다. 바람직한 일구체예에서, 혼합물은 라세미 혼합물, 즉 식(Ie.1)의 화합물과 식(Ie.2)의 상응하는 거울상 이성질체의 50:50 혼합물이다.
라세미 혼합물은 식 (Ie.1) 또는 (Ie.2)의 화합물을 표준 방법으로, 예를 들어, 광학적 활성 산을 사용하는 화학적 분할에 의해 또는 당업자에게 공지된 바와 같이 실질적으로 광학적 활성(또는 "키랄") 정지상을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 컬럼 크로마토그래피의 사용에 의해 분리하여 거울상 이성질체적으로 순수한 식 (Ie.1) 또는 (Ie.2)의 화합물을 제조하는 데 사용할 수 있다. 라세미 혼합물은 또한 식 (Ie.1) 또는 (Ie.2) 화합물의 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물을 제조하는 데 사용할 수 있다. 식 (Ie.1) 또는 (Ie.2)의 화합물이 풍부한 혼합물은 또한 적절한 거울상 이성질체 풍부 전구체로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 바람직한 일구체예에서, 화합물은 중량:중량비는, 유의적인 시험관내 및/또는 생체내 활성을 나타내는 거울상이성질체(eutomer)에 유리하게, 적어도 대략 2:1 이상, 바람직하게는 적어도 대략 5:1 이상, 가장 바람직하게는 적어도 대략 10:1 이상인 거울상이성질체를 포함하는 혼합물의 형태이다.
하나의 특히 바람직한 구현예에서, 화합물은 식 (Ie.1)의 화합물 및 식 (Ie.2)의 상응하는 거울상이성질체를 포함하는 혼합물의 형태이고, 상기 식 (Ie.1)의 화합물 대 상기 식 (Ie.2)의 화합물의 중량:중량비는 1.05:1 초과, 보다 바람직하게는 2:1 초과, 더욱 바람직하게는 5:1 초과, 더욱 더 바람직하게는 10:1 초과이다.
하나의 특히 바람직한 구현예에서, 화합물은 식 (Ie.1)의 화합물 및 식 (Ie.2)의 상응하는 거울상이성질체를 포함하는 혼합물의 형태이고, 식 (Ie.1)의 화합물이 실질적으로 풍부하다.
일 구체예에서, 화합물은 식 (Ie.1)의 화합물 및 식 (Ie.2)의 상응하는 거울상이성질체를 포함하는 혼합물의 형태이고, 상기 식 (Ie.2)의 화합물 대 상기 식 (Ie.1)의 화합물의 중량:중량비는 1.05:1 초과, 보다 바람직하게는 2:1 초과, 더욱 바람직하게는 5:1 초과, 더욱 더 바람직하게는 10:1 초과이다
일 구체예에서, 화합물은 식 (Ie.1)의 화합물 및 식 (Ie.2)의 상응하는 거울상이성질체를 포함하는 혼합물의 형태이고, 식 (Ie.2)의 화합물이 실질적으로 풍부하다.
바람직한 일구체예에서, 식 (Ie) 의 화합물은 하기에서 선택된다:
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
및 이의 거울상 이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 이의 거울상 이성질체의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
식 (Ia)의 화합물
본 발명의 한 측면은 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00069
(Ia)
상기 식에서:
고리 A는 5-원 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리로서, 상기 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, NR11R11’, OH, 알킬, 헤테로아릴, 아랄킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, NR11R11’, OH, 알킬, 헤테로아릴, 및 아랄킬로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Y 는 CH2, C=N-OH, 및 CR10R10’ 로부터 선택되고, R10 및 R10’ 는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 I 로부터 선택되고;
R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 메톡시, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 및
R11 및 R11’ 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴, COR12, 및 SO2R13 로부터 선택되고, R12 및 R13 는 둘다 알킬이고;
Y가 CH2 인 경우 고리 A 는:
Figure pct00070
이고,
R6 및 R8 이 둘다 H이면,
- R1, R4 및 R5 가 모두 H인 경우, R2 및 R3 둘다 Cl이 아니고,;
- R1, R2, R4 및 R5 가 모두 H인 경우, R3 는 Cl이 아니고;
- R1, R3, R4 및 R5- 가 모두 H인 경우, R2 는 Cl이 아니고;
- R2, R3, R4 및 R5- 가 모두 H인 경우, R1 는 Cl이 아니고;
- R4 -은 Cl이고 R2, R3 및 R5- 가 모두 H인 경우, R1 는 F가 아님.
바람직한 일구체예에서, 선택적으로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 벤젠, 피리딘, 피리딘 N-옥사이드, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이속사졸, 이미다졸, 옥사졸, 또는 티아졸 고리이다. 본원에서 사용된 용어 “헤테로방향족”은 또한 호변이성질체 형태로 존재하는 모이어티를 포함하며, 예를 들어 피리돈, 피리미돈 등이나 이에 제한되지 않는다. 방향족 또는 헤테로방향족 고리 A는 인접한 질소-함유 헤테로사이클릭 기와 융합되어 융합된 바이시클릭 고리 시스템을 형성한다.
보다 바람직하게는, 선택적으로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 벤젠, 피리딘, 피리돈, 피리딘 N-옥사이드, 피리미딘, 피리미돈, 피리다진, 피라진, 또는 이속사졸 고리이다.
바람직한 일구체예에서, 고리 A 는 F, Cl, Br, I, CN, C1-C6 알콕시, NR11R11’, OH, C1-C6 알킬, 페닐, 및 C1-C6 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 벤젠, 피리딘, 피리돈, 피리딘 N-옥사이드, 피리미딘, 피리미돈, 피리다진, 피라진, 또는 이속사졸 고리이다.
바람직한 일구체예에서, 고리 A는 하기에서 선택된다:
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
R6, R7, R8, 및 R9 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, C1-C6 알콕시, NR11R11’, OH, C1-C6 알킬, 페닐, 및 C1-C6 헤테로아릴로부터 선택된다.
바람직한 일구체예에서, 고리 A는 하기에서 선택된다:
Figure pct00076
더욱 바람직하게는 하기에서 선택된다:
Figure pct00077
바람직한 일구체예에서, R10 및 R10’ 는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬 로부터 선택되고, 바람직하게는 C1-C6 알킬은 CH3 이다.
바람직한 일구체예에서, Y 는 CH2 및 C=N-OH 로부터 선택되고, 바람직하게는 CH2 이다.
바람직한 일구체예에서, R1 은 H 및 F 로부터 선택되고, 바람직하게는 H 이다.
바람직한 일구체예에서, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, 및 C1-C6 헤테로아릴로부터 선택된다.
바람직한 일구체예에서, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, 및 CFnH3-n 로부터 선택되고, n은 1, 2, 또는 3이고 바람직하게는 3이다.
바람직한 일구체예에서, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 Cl, Br, 및 CFnH3-n 로부터 선택되고, n은 1, 2, 또는 3이고 바람직하게는 3이다.
바람직한 일구체예에서, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 Cl, Br, 또는 CF3 로부터 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3 는 둘다 CF3이 아니고, 더욱 바람직하게는 R2 은 Cl 또는 Br이고, R3 은 CF3 이다.
바람직한 일구체예에서, R4 는 H 및 Cl로부터 선택되고 바람직하게는 H이다.
바람직한 일구체예에서, R5 은 H이다.
바람직한 일구체예에서, R6 은 H, F, Cl, CN, 메톡시, CH3, NR11R11’, 및 CF3 로부터 선택되고, R11 및 R11’는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬 로부터 선택되고, 바람직하게는 둘다 H이다.
바람직한 일구체예에서, R6 은 H, F, Cl, CN, 메톡시, 및 CH3 로부터 선택되고 바람직하게는 H이다.
바람직한 일구체예에서, R7 은 H, F, Cl, CN, 메톡시, CH3, NR11R11’, 및 CF3 로부터 선택되고, R11 및 R11’는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬 로부터 선택되고 바람직하게는 둘다 H이다.
바람직한 일구체예에서, R7 은 H, F, Cl, CN, 메톡시, 및 CH3 로부터 선택되고, 바람직하게는 H, F, 또는 Cl 이고 더욱 바람직하게는 H이다.
바람직한 일구체예에서, R8 은 H, F, OH, CN, 메톡시, NR11R11’, 페닐, CF3, CF2H, NHSO2CH3, NHCOCH3, 및 NHCHF2 로부터 선택되고, R11 및 R11’ 는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬 로부터 선택되고 바람직하게는 둘다 H이다.
바람직한 일구체예에서, R8 은 H, F, Cl, CN, 페닐, 및 OH 로부터 선택되고, 바람직하게는 H, F, 및 OH 로부터 선택된다.
바람직한 일구체예에서, R8 은 OH이다.
바람직한 일구체예에서, R9 은 H, F, Cl, CN, 메톡시, CH3, NR11R11’, 및 CF3 로부터 선택되고, R11 및 R11’는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬 로부터 선택되고, 바람직하게는 둘다 H이다.
바람직한 일구체예에서, R9 은 H, F, Cl, CN, 메톡시, 및 CH3 로부터 선택되고, 바람직하게는 H, F, 및 CN 로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 H이다.
바람직한 일구체예에서, R6, R7, 및 R9 은, 존재하는 경우, H이다.
특히 바람직한 구체예에서, 식 (Ia) 의 화합물은:
Figure pct00078
(Ia)
상기 식에서:
고리 A 는 하기에서 선택된다:
Figure pct00079
Figure pct00080
;
Y 는 CH2 이고;
R1, R4, R5, R6, R7, 및 R9 는 모두 H이고;
R2 및 R3 는 각각 독립적으로 Cl, Br, 또는 CF3 로부터 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3 는 둘다 CF3 이 아니고, 더욱 바람직하게는 R2 는 Cl 또는 Br이고 R3 는 CF3이고; 및
R8 은 H, F, Cl, CN, 페닐, 및 OH 로부터 선택되고, 바람직하게는 H, F, 및 OH 로부터 선택되고 더욱 바람직하게는 OH이고;
바람직하게는 고리 A 가:
Figure pct00081
이고
R8 이 H이면 R2 및 R3 는 둘다 Cl이 아니다.
더욱 더 바람직한 구체예에서, 식 (Ia)의 화합물은:
Figure pct00082
(Ia)
상기 식에서:
Y is CH2;
R1, R4, R5, 및 R6, 는 모두 H이고;
R2 및 R3 는 각각 독립적으로 Cl, Br, 또는 CF3이고, 바람직하게는 R2 및 R3 는 둘다 CF3이 아니고, 더욱 바람직하게는 R2 는 Cl 또는 Br이고 R3 는 CF3이고; 및
R8 은, F, Cl, CN, 페닐, 및 OH로부터 선택되고, 바람직하게는 H, F, 및 OH로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 OH이고;
바람직하게는 R8 는 H이고: R2 및 R3 는 둘다 Cl이 아니다.
하나의 특히 바람직한 구현예에서, 화합물은 식 (Ia.1)의 화합물이다:
Figure pct00083
(Ia.1)
고리 A, 및 기 Y 및 R1-R13 는 전술한 구체예 중 임의의 것에 기술된 바와 같다. 바람직한 일구체예에서, 화합물은 거울상 이성체적으로 순수한 형태이다.
또다른 구체예에서, 화합물은 식 (Ia.2) 의 화합물이다:
Figure pct00084
(Ia.2)
고리 A, 및 기 Y 및 R1-R13 는 전술한 구체예 중 임의의 것에 기술된 바와 같다. 바람직한 일구체예에서, 화합물은 거울상 이성체적으로 순수한 형태이다.
바람직한 일구체예에서, 화합물은 식 (Ia.1)의 화합물 및 식 (Ia.2)의 상응하는 거울상이성질체를 포함하는 혼합물의 형태이다. 바람직한 일구체예에서, 혼합물은 라세미 혼합물, 즉 식(Ia.1)의 화합물과 식(Ia.2)의 상응하는 거울상 이성질체의 50:50 혼합물이다.
라세미 혼합물은 식 (Ia.1) 또는 (Ia.2)의 화합물을 표준 방법으로, 예를 들어, 광학적 활성 산을 사용하는 화학적 분할에 의해 또는 당업자에게 공지된 바와 같이 실질적으로 광학적 활성(또는 "키랄") 정지상을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 컬럼 크로마토그래피의 사용에 의해 분리하여 거울상 이성질체적으로 순수한 식 (Ia.1) 또는 (Ia.2)의 화합물을 제조하는 데 사용할 수 있다. 라세미 혼합물은 또한 식 (Ia.1) 또는 (Ia.2) 화합물의 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물을 제조하는 데 사용할 수 있다. 식 (Ia.1) 또는 (Ia.2)의 화합물이 풍부한 혼합물은 또한 적절한 거울상 이성질체 풍부 전구체로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 바람직한 일구체예에서, 화합물은 중량:중량비는, 유의적인 시험관내 및/또는 생체내 활성을 나타내는 거울상이성질체(eutomer)에 유리하게, 적어도 대략 2:1 이상, 바람직하게는 적어도 대략 5:1 이상, 가장 바람직하게는 적어도 대략 10:1 이상인 거울상이성질체를 포함하는 혼합물의 형태이다.
하나의 특히 바람직한 구현예에서, 화합물은 식 (Ia.1)의 화합물 및 식 (Ia.2)의 상응하는 거울상이성질체를 포함하는 혼합물의 형태이고, 상기 식 (Ia.1)의 화합물 대 상기 식 (Ia.2)의 화합물의 중량:중량비는 1.05:1 초과, 보다 바람직하게는 2:1 초과, 더욱 바람직하게는 5:1 초과, 더욱 더 바람직하게는 10:1 초과이다.
하나의 특히 바람직한 구현예에서, 화합물은 식 (Ia.1)의 화합물 및 식 (Ia.2)의 상응하는 거울상이성질체를 포함하는 혼합물의 형태이고, 식 (Ia.1)의 화합물이 실질적으로 풍부하다.
일 구체예에서, 화합물은 식 (Ia.1)의 화합물 및 식 (Ia.2)의 상응하는 거울상이성질체를 포함하는 혼합물의 형태이고, 상기 식 (Ia.2)의 화합물 대 상기 식 (Ia.1)의 화합물의 중량:중량비는 1.05:1 초과, 보다 바람직하게는 2:1 초과, 더욱 바람직하게는 5:1 초과, 더욱 더 바람직하게는 10:1 초과이다
일 구체예에서, 화합물은 식 (Ia.1)의 화합물 및 식 (Ia.2)의 상응하는 거울상이성질체를 포함하는 혼합물의 형태이고, 식 (Ia.2)의 화합물이 실질적으로 풍부하다.
바람직한 일구체예에서, 식 (Ia)의 화합물은 본원에 나타낸 바와 같은 하기 화합물로부터 선택된다:
(1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (11), (12), (13), (15), (16), (17), (18), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (31), (32), (34), (35), (36), (37), (45), (46) 및 (47)
및 라세미 혼합물을 포함하는 이의 거울상 이성질체의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
또다른 바람직한 구체예에서, 식 (Ia)의 화합물은 하기에서 선택된다:
(±)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3,5-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3,5-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3,5-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(4-브로모-3-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(4-브로모-3-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(4-브로모-3-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3-브로모-4-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3-브로모-4-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3-브로모-4-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3-브로모-4-시아노페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3-브로모-4-시아노페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3-브로모-4-시아노페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3,4-디브로모페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3,4-디브로모페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3,4-디브로모페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드;
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-9-(하이드록시이미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-9-(하이드록시이미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-9-(하이드록시이미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3-클로로-4-시아노페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-시아노페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-시아노페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(±)-N-(3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드;
(5S,8R)-N-(3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드; 및
(5R,8S)-N-(3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드;
및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
식 (Ic)의 화합물
본 발명의 다른 측면은 relates to a compound of 식 (Ic), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 ,
Figure pct00085
(Ic)
상기 식에서:
고리 A 는
Figure pct00086
이고,
R6 및 R8 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, NR11R11’, OH, 알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 단, R6 및 R8 중 적어도 하나는 H가 아니고;
Y 는 CH2, C=N-OH, 및 CR10R10’ 로부터 선택되고, R10 및 R10’ 는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 I로부터 선택되고;
R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 메톡시, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 및
R11 및 R11’ 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴, COR12, 및 SO2R13 로부터 선택되고, R12 및 R13 는 둘다 알킬임.
기 Y 및 R1-13 에 대한 바람직한 정의 및 고리 시스템의 바람직한 배열은 식 (Ia), (Ib), (Ie) 및 (If)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
바람직한 일구체예에서, R8 은 OH이고, 고리 A 는 피리딘 호변이성질체의 형태이다:
Figure pct00087
식 (Ic)의 매우 바람직한 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 하기 화합물을 포함한다: (24), (25), (26), (27), (28), (29), (31), (32), (45), (46) 및 (47), 및 이의 거울상 이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 이의 거울상 이성질체의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
식 (Id)의 화합물
본 발명의 다른 측면은 식 (Id)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00088
(Id)
상기 식에서:
고리 A 는
Figure pct00089
이고,
R6 및 R8 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, NR11R11’, OH, 알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
Y 는 CH2, C=N-OH, 및 CR10R10’ 로부터 선택되고, R10 및 R10’ 는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 I로부터 선택되고;
R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 메톡시, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 단, R2 및 R3 중 적어도 하나는 CN, 메톡시, 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 및
R11 및 R11’ 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴, COR12, 및 SO2R13 로부터 선택되고, R12 및 R13 는 둘다 알킬임.
기 Y 및 R1-13 에 대한 바람직한 정의 및 고리 시스템의 바람직한 배열은 식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
식 (Id)의 매우 바람직한 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 하기 화합물을 포함한다: (1), (2), (3), (5), (8), (11), (13), (15), (18), (27), (28), (29), (32), (45) 및 (47), 및 이의 거울상 이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 이의 거울상 이성질체의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
공정
본 발명의 추가적 측면은 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제조 공정에 관한 것이며, 상기 공정은 식 II의 화합물을 식 III의 화합물과 반응시켜 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If) 의 화합물을 형성하는 단계를 포함하고, R1-5, Y 및 A는 전술한 바와 같다:
Figure pct00090
바람직한 일구체예에서, 반응은 염기의 존재 하에서 일어나고,바람직하게는, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 또는 트리에틸아민 의 존재 하에서 일어난다. 바람직하게는, 반응은 유기 용매 중에서 일어난다. 적합한 유기 용매는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 및 디메틸포름아미드, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 당업자는 다른 염기 및 용매도 적합할 것임을 이해할 것이다.
치료학적 적용
본 발명의 추가적 측면은 약제로 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다. 화합물은 하기에 더 상세히 기재된 바와 같이 종양학, 면역-종양학 및 면역학 분야에서 특별한 용도를 갖는다. 바람직한 구체에에서, 본 발명의 화합물은 GPR65를 조절하고, 보다 바람직하게는 GPR65 신호전달을 억제한다.
본 발명의 여전히 다른 측면은 약제로 사용하기 위한, 바람직하게는 증식성 장애 및 면역 장애로부터 선택되는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 천식 및/또는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)을 치료하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다. GPR65 변이체/SNP (rs6574978) 는 거의 GWAS 유의한 p값(1.18x10e-7)으로 천식/COPD 증후군과 관련이 있는 것으로 나타났다 (Hardin 2014). 또한, pH에 의한 GPR65 활성화(pH는 천식 폐에서 낮음/산성임)는 cAMP-의존적 방식으로 호산구 생존력을 촉진하여 질병 진행/악화에 기여한다. GPR65 KO 생쥐는 천식 증상이 약화된 것으로 알려져 있다 (Kottyan 2009).
본 발명의 다른 측면은 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS)을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다. GPR65는 LPS-유발 급성 폐 손상 모델에서 보호 효과가 있는 것으로 나타났다 (Tsurumaki 2015).
본 발명의 한 측면은 증식성 장애를 치료하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는, 증식성 장애는 암 또는 백혈병이다.
바람직한 일구체예에서, 암은 고형 종양 및/또는 이의 전이이다.
또다른 바람직한 구체예에서, 암은 흑색종, 신장 세포 암종(RCC), 위암, 급성 골수성 백혈병(AML), 췌장 선암종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 결장직장암, 두경부암, 결장직장 선암종, 폐암, 육종, 난소암 및 신경교종으로부터 선택되고, 바람직하게는 교모세포종(GBM)이다.
이론에 구애됨이 없이, GPR65 조절인자는 산성 종양 미세 환경 및 수반되는 GPR65 활성화에의 노출로 인하여 종양 관련 대식세포(TAM), 자연 살해(NK) 세포 및 T 세포의 서브셋에서 발생하는 세포질 cAMP의 증가를 방지할 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 세포질 cAMP 수준의 감소는 차례로 CXCL10 및 TNFα와 같은 ICER 전-염증성 매개체의 수준을 감소시켜 TAM의 극성화를 방지하고 비-염증 및 종양-허용 환경과 관련된 다른 면역 세포의 변경을 방지한다. 따라서 GPR65 조절제는 면역계에 대한 종양의 가시성(visibility)을 증가시켜 면역-매개 종양 제거를 증가시킬 것으로 예상된다. 이는, GPR65 활성의 조절이 단독 요법으로서, 또는 암 면역요법(T 세포 매개 면역 반응을 촉진하는 백신, 제제)과 병용에서, 또는 PD1/PDL-1 차단과 같은 면역조절 접근법에 반응하지 않는 환자에서 암에 대한 효과적인 치료법이 될 수 있음을 시사한다
본 발명의 다른 측면은 면역 장애, 바람직하게는 자가면역 질환을 치료하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 자가면역 질환은 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 자가면역 갑상선염(하시모토 갑상선염), 그레이브스병, 포도막염 (중간 포도막염 포함), 궤양성대장염, 크론병, 자가면역 포도막염, 전신 혈관염, 다발근염-피부근염, 전신 경화증(경피증), 쇼그렌 증후군, 강직성 척추염 및 관련 척추관절병증, 유육종증, 자가면역 용혈성 빈혈, 면역학적 혈소판 장애, 자가면역 다발성내분비병증 및 자가면역성 심근염, 제1형 당뇨병 및 아토피성 피부염에서 선택된다.
특히 바람직한 구체예에서, 자가면역 질환은 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 및 다발성 경화증 (MS) 으로부터 선택된다.
이론에 구속되지 않고, GPR65 조절인자는 CD4+ T 세포에서 ICER의 상향조절을 방지할 것으로 이해된다. 이는, 차례로 CD4+ T 세포를 자가면역 질환의 맥락에서 증가된 병원성과 관련된 염증성 Th17 표현형으로 편향시키는 ICER-관련 IL-2 억제를 방지할 것으로 예상된다. 이것은 GPR65 유전자좌의 돌연변이가 여러 자가면역 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 강직성 척추염, 염증성 장질환 및 크론병과 연관되어 있다는 사실에 의해 뒷받침된다 (Gaublomme, 2015). 이는 GPR65 활성의 조절이 자가면역질환에 효과적인 치료법이 될 수 있음을 시사한다.
또다른 측면은 GPR65에 대한 비정상적인 활성에 의해 유발되거나, 이와 관련되거나 이에 동반되는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다.
또다른 측면은 GPR65-관련 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본원에 기재된 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 본원에 기재된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 개체에서 GPR65-관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면에 따른 방법은 전술한 바와 같은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 그 자체로, 또는 보다 바람직하게는 예를 들어 후술할 바와 같이 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 약제학적 조성물의 일부로서 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 수행된다.
본 발명의 다른 측면은 GPR65의 조절에 의해 완화된 질환 상태를 갖는 개체를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 개체에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면은 GPR65의 조절에 의해 완화된 질환 상태를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 개체는 포유류이고, 보다 바람직하게는 인간이다.
용어 "방법"은, 비-제한적인 예로, 알려져 있거나, 또는 공지된 방식, 수단, 기법 및 절차로부터 화학, 약리학, 생물학, 생화학 및 의학 분야의 실무자에 의해 쉽게 개발되는 방식, 수단, 기법 및 절차 등의, 주어진 과제를 달성하기 위한 방식, 수단, 기법 및 절차를 지칭한다.
본원에서, 용어 "치료"는 질환 또는 장애의 진행의 무효화, 실질적인 저해, 서행 또는 역전, 질환 또는 장애의 임상 증상의 실질적인 개선, 또는 질환 또는 장애의 임상 증상의 발현의 실질적인 방지를 포함한다.
본원에서, 용어 "예방"은 유기체가 질환 또는 장애에 애초에 걸리지 않게 차단하는 방법을 의미한다.
용어 "치료학적 유효량"은 치료 중인 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화하도록 투여되는 화합물의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 임의의 화합물에 대해, 치료학적 유효량은 본원에서 또한 치료학적 유효 투여량으로도 언급되며, 처음에는 세포 배양 분석으로부터 추정할 수 있다. 예를 들어, 투여량은 세포 배양에서 결정되는 바와 같이 IC50 또는 IC100을 포함하는 순환 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 규정될 수 있다. 이러한 정보를 이용해 인간에서 사용가능한 투여량을 보다 정확하게 정할 수 있다. 초기 투여량은 생체내 데이터로부터 추정할 수 있다. 이러한 초가 가이드라인을 이용해, 당해 기술 분야의 당업자라면 인간에서 유효한 투여량을 결정할 수 있다.
아울러, 본원에 기술된 화합물의 독성 및 치료학적 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준적인 약학 공정을 통해, 예를 들어 LD50 및 ED50를 결정함으로써, 정할 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 간의 함량 비율이 치료 지수이고, 이는 LD50와 ED50 간의 비율로 나타낼 수 있다. 치료 지수가 높은 화합물이 바람직하다. 이러한 세포 배양 분석 및 동물 실험으로부터 수득한 데이터는 인간에 사용하기에 독성이 아닌 투여량 범위를 규정하는데 이용할 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은, 바람직하게는, 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내이다. 투여량은 사용되는 투약 형태와 이용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변경될 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태에 비추어 개별 의사에 의해 정해질 수 있다 (예, Fingl et al, 1975, The Pharmacological Basis of Therapeutics, chapter 1, page 1 참조).
투여량 및 투여 간격은 치료 효과를 유지하기에 충분한 혈장 농도로 활성 화합물을 제공하도록 개별적으로 조정할 수 있다. 경구 투여에 이용가능한 환자 투여량은 약 50-2000 mg/일, 일반적으로 약 100-1000 mg/일, 바람직하게는 약 150-700 mg/일, 가장 바람직하게는 250-500 mg/일 또는 50-100 mg/일이다. 바람직하게는, 치료학적으로 유효한 혈청 수준은 매일 수회 투여함으로써 달성될 것이다. 국소 투여 또는 선택 흡수의 경우, 약물의 국소 유효 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자라면 과도한 실험없이 치료학적 국소 유효 투여량을 최적화할 수 있다.
본원에서 사용된 “GPR65-관련 질병 또는 장애”는 부적절한 GPR65 활성을 특징으로 하는 질병 또는 장애를 말한다. 부적절한 GPR65 활성은, 예를 들어 건강한 피험자의 활성 대비, 효소 또는 세포 분석에 의해 측정된 GPR65 활성의 증가 또는 감소를 말한다. 부적절한 활성은 또한 건강한 인접 조직과 비교하여 질환 조직에서 GPR65의 과발현으로 인한 것일 수 있다.
본원에 기재된 화합물이 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있는 바람직한 질환 또는 장애는 전술한 바와 같은 증식성 장애 및 면역 장애, 그리고 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환을 포함한다.
본 발명은 또한 GPR65를 조절하는 것이 바람직한 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 정의된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다. 이러한 질환은 전술한 바와 같이 증식성 장애 및 면역 장애, 그리고 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환을 포함한다.
본원에 사용된 문구 "약제의 제조"는 본 발명의 구성성분이 이러한 의약제의 임의의 제조 단계에서의 사용되는 것과 더불어, 의약제로서 직접 사용되는 것을 포괄한다.
바람직한 일구체예에서, 화합물은 산성 pH에서 GPR65 활성화 후 예상되는 세포질 cAMP 수준의 증가를 방지한다. 이러한 cAMP 축적 방지는 첨부된 실시예 섹션에 설명된 대로 ICER을 통한 바람직하지 않은 다운스트림 신호 전달을 차례로 방지할 것으로 예상된다. 후술할 바와 같이,“인간 GPR65 cAMP (cyclic adenosine monophosphate) HTRF (Homogeneous Time Resolved Fluorescence) 길항제 검정" 또는 간단히 “cAMP 검정”은 GPR65 활성화 시 cAMP 농도의 증가를 50% 감소시키는 데 필요한 화합물의 농도(즉, IC50) 로 표시되는, GPR65 조절제의 효능을 측정하는 데 사용할 수 있다.
바람직한 일구체예에서, 화합물은 cAMP 검정에서 약 25μM 미만의 IC50 값을 나타낸다. 보다 바람직하게는, 화합물은 cAMP 검정에서 약 10 μM 미만의 IC50 값을 나타내고, 더욱 바람직하게는 약 5μM 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 1 μM 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 0.1 μM 미만의 IC50 값을 나타낸다.
또다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 전술한 검정에서 < 5 μM 미만, 보다 바람직하게는 < 500 nM 미만의 hGPR65 IC50 값을 나타낸다.
식 1의 화합물의 치료적 사용
본 발명의 추가적 측면은 약제로 사용하기 위한 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00091
(I)
상기 식에서:
고리 A는 5-원 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리로서, 상기 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, NR11R11’, OH, 알킬, 헤테로아릴, 아랄킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, NR11R11’, OH, 알킬, 헤테로아릴, 및 아랄킬로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Y 는 CH2, C=N-OH, 및 CR10R10’로부터 선택되고, R10 및 R10’ 는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 및 헤테로아릴 로부터 선택되고;
R1, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 I 로부터 선택되고;
R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 메톡시, 및 헤테로아릴 로부터 선택되고; 및
R11 및 R11’ 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴, COR12, 및 SO2R13 로부터 선택되고, R12 및 R13 는 둘다 알킬임.
기 Y 및 R1-13 에 대한 바람직한 정의 및 고리 시스템의 바람직한 배열은 식 (Ia), (Ib), (Ie) 및 (If)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
바람직하게는, 식 (I)의 화합물은 증식성 장애, 자가면역 장애, 천식 민 만성 폐쇄성 폐질환에서 선택되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 것이다. 적절한 증식성 장애 및 자가면역 장애는 “치료학저거 적용”이라는 제목 하에 전술한 바와 같다.
바람직한 일구체예에서, 상기 기재된 바와 같이 사용하기 위한 식 (I)의 화합물은 하기로부터 선택된다:
(1)-(8), (11)-(13), (15)-(18), (24)-(29), (31), (32), (34)-(37) 및 (45)-(53), 및 이의 거울상 이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 이의 거울상 이성질체의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
바람직한 일구체예에서, 식 (I)의 화합물은 하기에서 선택된다:
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
및 이의 거울상 이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 이의 거울상 이성질체의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
본 발명의 다른 측면은 약제로 사용하기 위한, 전술한 바와 같은 화합물 및 이의 거울상 이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 이의 거울상 이성질체의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물에 관한 것이다.
또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물, 또는 상기 기술된 바와 같이 사용하기 위한 화합물은 하기로부터 선택된다:
N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
N-(3,5-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
N-(3,4-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(4-브로모-3-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-시아노페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(3-브로모-4-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(3-브로모-4-시아노페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
N-(3,4-디브로모페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,8-에피미노사이클로-헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,8-에피미노사이클로-헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-9-(하이드록시이미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(4-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(3-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]-아눌렌-10-카복사미드
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]-아눌렌-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘 2-옥사이드
10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘 2-옥사이드
2-클로로-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
1-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
3-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
1-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
3-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
1-(tert-부틸아미노)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
3-(tert-부틸아미노)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
2-클로로-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조-[7]아눌렌-10-카복사미드
2-시아노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
2-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조-[7]아눌렌-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
1-클로로-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조-[7]아눌렌-10-카복사미드
tert-부틸-(10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-1-일)카바메이트
N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
N-(4,5-디클로로-2-시아노페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘 2-옥사이드
N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-4-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(4,5-디클로로-2-시아노페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
3-브로모-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
3-클로로-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-9-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-9-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d-]피리미딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-9-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(4,5-디클로로-2-메틸페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
1-플루오로-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
1-플루오로-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
1-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타-[c]피리딘-10-카복사미드
메틸 2-클로로-4-(-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미도)벤조에이트
메틸 2-클로로-5-(-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미도)벤조에이트
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
메틸 2-클로로-4-플루오로-5-(1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미도)벤조에이트
N-(4-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(4-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
메틸 2-클로로-4-(3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미도)벤조에이트
메틸 2-클로로-5-(3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미도)벤조에이트
메틸 2-클로로-4-플루오로-5-(3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미도)벤조에이트
N-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-9-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-플루오로-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-3,5-디플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
N-(4-브로모-5-클로로-2-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(5-브로모-4-클로로-2-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(4-브로모-3-클로로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
N-(5-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3-브로모-4-클로로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-플루오로-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-플루오로-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
1-브로모-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(4,5-디클로로-2-하이드록시페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
1-플루오로-N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
1-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
1-플루오로-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
1-플루오로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
N-([1,1'-비페닐]-4-일)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3,5-bis(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c-]피리딘-10-카복사미드
1-플루오로-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(2,3-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(2,4-디플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
1-플루오로-N-(3,4,5-트리클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
1-플루오로-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(4-브로모페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
N-(3-브로모페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
1-플루오로-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3,5-디플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
1-플루오로-N-(2,3,4-트리플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(4-시아노페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
N-(4-아크릴아미도-3-클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
N-(5-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]-피리딘-10-카복사미드
N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
N-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
N-([1,1'-비페닐]-3-일)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
1-플루오로-N-(4-페녹시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
1-플루오로-N-(4-(티아졸-4-일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
1-플루오로-N-(4-(4-메틸옥사졸-5-일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
1-플루오로-N-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소-2,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-([1,1'-비페닐]-4-일)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-([1,1'-비페닐]-4-일)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리다진-10-카복사미드
N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[d]피리다진-10-카복사미드
1,4-디클로로-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리다진-10-카복사미드
N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(4-클로로-3-시아노페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-1-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(하이드록시이미노)-2-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
N-(3,4-디클로로페닐)-9-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,5-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-브로모-3-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-시아노페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-브로모-4-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-브로모-4-시아노페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디브로모페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타-[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타-[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-9-(하이드록시이미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]-아눌렌-10-카복사미드
(±)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]-아눌렌-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
(±)-10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘 2-옥사이드
(±)-10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘 2-옥사이드
(±)-2-클로로-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
(±)-1-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-3-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-1-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-3-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-1-(tert-부틸아미노)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-3-(tert-부틸아미노)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타-[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-2-클로로-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조-[7]아눌렌-10-카복사미드
(±)-2-시아노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
(±)-2-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-1-클로로-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
tert-부틸 ((±)-10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-1-일)카바메이트
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4,5-디클로로-2-시아노페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘 2-옥사이드
(±)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-4-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4,5-디클로로-2-시아노페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-3-브로모-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-3-클로로-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-9-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-([1,1'-비페닐]-4-일)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,5-bis(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(2,3-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(2,4-디플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(3,4,5-트리클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-브로모페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-브로모페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,5-디플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(2,3,4-트리플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-시아노페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-아크릴아미도-3-클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(5-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[b]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-([1,1'-비페닐]-3-일)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(4-페녹시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(4-(티아졸-4-일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(4-(4-메틸옥사졸-5-일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소-2,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-([1,1'-비페닐]-4-일)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-([1,1'-비페닐]-4-일)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리다진-10-카복사미드
(±)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리다진-10-카복사미드
(±)-1,4-디클로로-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리다진-10-카복사미드
(±)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-클로로-3-시아노페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-([1,1'-비페닐]-4-일)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,5-bis(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(2,3-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(2,4-디플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(3,4,5-트리클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-브로모페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-브로모페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,5-디플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(2,3,4-트리플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-시아노페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-아크릴아미도-3-클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(5-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-([1,1'-비페닐]-3-일)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(4-페녹시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(4-(티아졸-4-일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(4-(4-메틸옥사졸-5-일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소-2,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-([1,1'-비페닐]-4-일)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-([1,1'-비페닐]-4-일)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리다진-10-카복사미드
(±)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리다진-10-카복사미드
(±)-1,4-디클로로-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리다진-10-카복사미드
(±)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4-클로로-3-시아노페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-1-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(하이드록시이미노)-2-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
cis-(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-9-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로- 헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
trans-(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-9-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타-[d]피리미딘-10-카복사미드
(±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N-(4,5-디클로로-2-메틸페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-N -(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(±)-1-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타-[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,5-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4-브로모-3-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-시아노페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]=피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-브로모-4-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-브로모-4-시아노페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디브로모페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타-[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로-헵타-[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타-[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타-[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타-[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S,E)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-9-(하이드록시이미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]-아눌렌-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]-아눌렌-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]-아눌렌-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]-아눌렌-10-카복사미드
(5R,8S)-10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타-[c]피리딘 2-옥사이드
(6S,9R)-10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘 2-옥사이드
(5R,8S)-2-클로로-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]-아눌렌-10-카복사미드
(6S,9R)-1-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-3-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-1-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-3-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-1-(tert-부틸아미노)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-3-(tert-부틸아미노)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c-]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-2-클로로-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
(5R,8S)-2-시아노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]-아눌렌-10-카복사미드
(5R,8S)-2-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]-아눌렌-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]-아눌렌-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타-[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-1-클로로-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타-[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]-아눌렌-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
tert-부틸 ((6S,9R)-10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-1-일)카바메이트
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]-아눌렌-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(4,5-디클로로-2-시아노페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘 2-옥사이드
(6S,9R)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(3,4-디클로로페닐)-4-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4,5-디클로로-2-시아노페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-3-브로모-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-3-클로로-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S,9S)-N-(3,4-디클로로페닐)-9-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,5-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4-브로모-3-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-시아노페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-브로모-4-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-브로모-4-시아노페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디브로모페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타-[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타-[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d-]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로-헵타-[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타-[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노cyc-lo헵타-[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타-[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R,E)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-9-(하이드록시이미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]-아눌렌-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]-아눌렌-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]-아눌렌-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]-아눌렌-10-카복사미드
(5S,8R)-10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타-[c]피리딘 2-옥사이드
(6R,9S)-10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타-[c]피리딘 2-옥사이드
(5S,8R)-2-클로로-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]-아눌렌-10-카복사미드
(6R,9S)-1-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-3-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-1-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-3-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-1-(tert-부틸아미노)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-3-(tert-부틸아미노)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타-[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타-[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-2-클로로-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
(5S,8R)-2-시아노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조-[7]아눌렌-10-카복사미드
(5S,8R)-2-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]-아눌렌-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]-아눌렌-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-1-클로로-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]-아눌렌-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
tert-부틸 ((6R,9S)-10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-1-일)카바메이트
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]-아눌렌-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타-[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(4,5-디클로로-2-시아노페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타-[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타-[c]-피리딘 2-옥사이드
(6R,9S)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(3,4-디클로로페닐)-4-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4,5-디클로로-2-시아노페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-3-브로모-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타-[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-3-클로로-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R,9R)-N-(3,4-디클로로페닐)-9-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4,5-디클로로-2-메틸페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-1-플루오로-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-1-플루오로-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-1-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
메틸 2-클로로-4-((5R,8S)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미도)벤조에이트
메틸 2-클로로-5-((5R,8S)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미도)벤조에이트
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
메틸 2-클로로-4-플루오로-5-((5R,8S)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미도)벤조에이트
(5R,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(4-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
메틸 2-클로로-4-((6S,9R)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미도)벤조에이트
메틸 2-클로로-5-((6S,9R)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미도)벤조에이트
메틸 2-클로로-4-플루오로-5-((6S,9R)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미도)벤조에이트
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S,9S)-N-(3,4-디클로로페닐)-9-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-플루오로-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,6S,9R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3,5-디플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(4-브로모-5-클로로-2-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(5-브로모-4-클로로-2-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(4-브로모-3-클로로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(5-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(3-브로모-4-클로로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-플루오로-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-플루오로-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-1-브로모-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4,5-디클로로-2-하이드록시페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4,5-디클로로-2-메틸페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-1-플루오로-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-1-플루오로-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-1-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
메틸 2-클로로-4-((5S,8R)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미도)벤조에이트
메틸 2-클로로-5-((5S,8R)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미도)벤조에이트
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
메틸 2-클로로-4-플루오로-5-((5S,8R)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미도)벤조에이트
(5S,8R)-N-(4-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(4-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
메틸 2-클로로-4-((6R,9S)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미도)벤조에이트
메틸 2-클로로-5-((6R,9S)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미도)벤조에이트
메틸 2-클로로-4-플루오로-5-((6R,9S)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미도)벤조에이트
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R,9S)-N-(3,4-디클로로페닐)-9-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-플루오로-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,6R,9S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3,5-디플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(4-브로모-5-클로로-2-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(5-브로모-4-클로로-2-플루오로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(4-브로모-3-클로로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(5-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(3-브로모-4-클로로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-플루오로-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-1-브로모-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4,5-디클로로-2-하이드록시페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-1-플루오로-N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-1-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-1-플루오로-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-1-플루오로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-([1,1'-비페닐]-4-일)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,5-bis(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-1-플루오로-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(2,3-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(2,4-디플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-1-플루오로-N-(3,4,5-트리클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-1-플루오로-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4-브로모페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-브로모페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-1-플루오로-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3,5-디플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-1-플루오로-N-(2,3,4-트리플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4-시아노페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4-아크릴아미도-3-클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(5-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[b]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-([1,1'-비페닐]-3-일)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-1-플루오로-N-(4-페녹시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c-]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-1-플루오로-N-(4-(티아졸-4-일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-1-플루오로-N-(4-(4-메틸옥사졸-5-일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-1-플루오로-N-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소-2,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-([1,1'-비페닐]-4-일)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-([1,1'-비페닐]-4-일)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[d]피리다진-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리다진-10-카복사미드
(5R,8S)-1,4-디클로로-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리다진-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4-클로로-3-시아노페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-1-플루오로-N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-1-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-1-플루오로-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-1-플루오로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-([1,1'-비페닐]-4-일)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]p-yridine-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,5-bis(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-1-플루오로-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(2,3-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(2,4-디플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-1-플루오로-N-(3,4,5-트리클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-1-플루오로-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4-브로모페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-브로모페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-1-플루오로-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3,5-디플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-1-플루오로-N-(2,3,4-트리플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4-시아노페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]-피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4-아크릴아미도-3-클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(5-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[b]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-([1,1'-비페닐]-3-일)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-1-플루오로-N-(4-페녹시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-1-플루오로-N-(4-(티아졸-4-일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-1-플루오로-N-(4-(4-메틸옥사졸-5-일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-1-플루오로-N-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소-2,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(6R,9S)-N-([1,1'-비페닐]-4-일)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-([1,1'-비페닐]-4-일)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[d]피리다진-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리다진-10-카복사미드
(5S,8R)-1,4-디클로로-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리다진-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-10-카복사미드
(6S,9R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4-클로로-3-시아노페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-1-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4,5-디클로로-2-플루오로페닐)-1-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-시아노페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]-피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로-헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S,9S)-N-(3,4-디클로로페닐)-9-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5R,8S,E)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(하이드록시이미노)-2-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R,E)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(하이드록시이미노)-2-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
(5S,8R)-N-(4,5-디클로로-2-시아노페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
(5R,8S)-N-(4,5-디클로로-2-시아노페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
메틸 2-클로로-4-((6S,9R)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미도)벤조에이트
메틸 2-클로로-4-((6R,9S)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노-사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미도)벤조에이트
및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
바람직한 일구체예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 화합물은 실시예에 기술된 인간 GPR65 cAMP (cyclic adenosine monophosphate) HTRF (Homogeneous Time Resolved Fluorescence) 길항제 검정에서 > 500 nM 및 < 5 μM의 IC50을 나타낸다. 바람직한 일구체예에서, 화합물은 표 1에서 "높음" 또는 "중간"으로 표시된 것들로부터 선택된다.
보다 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 화합물은 실시예에 기술된 인간 GPR65 cAMP HTRF 길항제 검정에서 < 500 nM의 IC50을 나타낸다. 바람직한 일구체예에서, 화합물은 표 1에서 "높음" 으로 표시된 것들로부터 선택된다.
약제학적 조성물
본 발명에 따라 사용하기 위한, 본원에 기술된, 화합물 또는 이의 생리학적 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 생리학적 기능성 유도체는, 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 생리학적으로 기능성 유도체를, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로 다른 치료학적 및/또는 예방학적 성분과 함께 포함하는, 약제학적 제형으로서 제공될 수 있다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 혼용가능하고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 허용가능할 수 있다. 약제학적 조성물은 인간 의학 및 수의학에서 인간 또는 동물에 사용하기 위한 것일 수 있다.
본원에 기술된 약제학적 조성물의 다양한 여러가지 형태에 적합한 부형제에 대한 예들은 "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Weller에서 찾아볼 수 있다. 담체 또는 2종 이상 존재한다면, 담체들 각각은 제형의 다른 성분과 혼용가능하고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 허용가능할 수 있다.
치료학적 용도로 허용가능한 담체 또는 희석제는 약학 분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)에 기술되어 있다.
적합한 담체에 대한 예로는 락토스, 전분, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 적합한 희석제에 대한 예로는 에탄올, 글리세롤 및 물을 포함한다.
약제학적 담체, 부형제 또는 희석제의 선택은 의도한 투여 경로 및 표준적인 약학 실무에 따라 정해질 수 있다. 약제학적 조성물은, 담체, 부형제 또는 희석제로서 또는 이와 더불어, 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들), 용해제(들), 완충제(들), 향미제(들), 계면활성제(들), 증점제(들), 보존제(들) (항산화제 포함) 등 및 의도한 수용자의 혈액에 대해 등장성인 제형을 제공하기 위한 목적으로 함유되는 물질을 포함할 수 있다.
적합한 결합제에 대한 예로는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어 글루코스, 무수 락토스, 자유-유동 락토스, 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트라가칸트 또는 소듐 알기네이트, 카르복시메틸 셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 윤활제에 대한 예로는 소듐 올리에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다.
보존제, 안정화제, 염료 및 심지어 착향제도 약제학적 조성물에 제공될 수 있다. 보존제에 대한 예로는 소듐 벤조에이트, 소르브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르를 포함한다. 항산화제 및 현탁화제 역시 사용할 수 있다.
약제학적 제형은 경구, 국소 (진피, 볼 및 설하 등), 직장 또는 비경구 (피하, 진피내, 근육내 및 정맥내 등), 코 및 폐 투여, 예를 들어 흡입에 의해 투여하기 적합한 것을 포함한다. 제형은, 적절한 경우, 개별 투여 단위로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 잘 알려질 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 모든 방법들은 활성 화합물을 액체 담체 또는 미세 분할된 고체 담체 또는 이 둘다와 혼합한 다음 필요에 따라 원하는 형태로 생성물을 형상화하는 단계를 포함한다.
담체가 고체인 경구 투여하기 적합한 약제학적 제형은, 가장 바람직하게는, 활성 화합물이 지정된 함량으로 각각 함유된 볼루스, 캡슐제 또는 정제와 같은 단위 용량 제형으로서 제공된다. 정제는 압축 또는 성형에 의해, 선택적으로 하나 이상의 보조 성분을 사용해 제조할 수 있다. 압축 정제는 산제 또는 과립제와 같은 자유 유동 형태로 활성 화합물을, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활제, 표면-활성제 또는 분산화제와 혼합하여, 적절한 장치에서 압축함으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제와 함께 활성 화합물을 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅될 수 있으며, 코팅하지 않을 경우에는 분할선이 표시될 수 있다. 캡슐제는 활성 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 보조 성분과의 혼합물 형태로 캡슐 셀에 충진한 다음 이를 통상적인 방식으로 밀봉함으로써 제조할 수 있다. 사셰제는, 활성 화합물이 임의의 보조 성분(들)과 함께 라이스 페이퍼 외막 안에 밀봉되는 것으로, 캡슐제와 비슷하다. 활성 화합물은 또한 분산가능한 과립제로서 제형화될 수 있으며, 이는 예를 들어 투여하기 전에 물에 현탁하거나 또는 음식물에 뿌릴 수 있다. 과립제는, 예를 들어, 사셰 안에 포장될 수 있다. 담체가 액체인 경구 투여하기 적합한 제형은 용액으로서 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 현탁물로서 또는 수중유 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
경구 투여용 제형은 제어 방출형 투약 형태, 예를 들어, 활성 화합물이 적절한 방출 - 조절 매트릭스 내에 제형화되거나 또는 적절한 방출 - 조절성 필름으로 코팅된 정제를 포함한다. 이러한 제형은 예방학적인 용도로 특히 편리할 수 있다.
담체가 고체인 직장 투여하기 적합한 약제학적 제형은 가장 바람직하게는 단위 투여 좌제로서 제공된다. 적합한 담체로는 코코아 버터 및 그외 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 물질을 포함한다. 좌제는 활성 화합물을 용해 (softened) 또는 용융된 담체(들)와 혼합한 다음 냉각 또는 주형에 넣어 형상화함으로써 편리하게 제조할 수 있다. 비경구 투여하기 적합한 약제학적 제형은 수성 또는 유성 비히클 중의 활성 화합물의 멸균 용액 또는 현탁액을 포함한다.
주사용 제제는 볼루스 주사 또는 연속 주입하는 용도로 제조할 수 있다. 이러한 제제는 편리하게는 사용할 때까지 제형을 넣어 밀봉한 단위 용량 또는 다중-용량 용기 안에 제공된다. 대안적으로, 활성 화합물은 사용하기 전에 무균성의 발열원 제거수와 같은 적절한 비히클을 사용해 구성되는 분말 형태일 수 있다.
또한, 활성 화합물은 장기간 작용하는 데포 제제로서 제형화할 수 있으며, 이는 근육내 주사에 의해, 또는 이식에 의해, 예를 들어 피하 또는 근육내로 투여할 수 있다. 데포 제제는, 예를 들어, 적합한 폴리머성 또는 소수성 물질 또는 이온 교환 수지를 포함할 수 있다. 이러한 장기간 작용하는 제형은 예방학적인 용도로 특히 편리하다.
구강을 통해 폐 투여하기 적합한 제형은, 활성 화합물을 함유한, 바람직하게는 직경이 0.5 내지 7 미크론 범위인 입자를 수용자의 기관지 구조로 전달되도록, 제공된다.
한가지 가능성으로서, 이러한 제형은, 편리하게는, 흡입 기구에서 이용하기 위한, 관통가능한 캡슐, 적합하게는 예를 들어 젤라틴으로 된 관통가능한 캡슐 안에 존재하거나, 또는 다른 예로, 활성 화합물, 적절한 액체 또는 기체 추진제 및 선택적으로 계면활성제 및/또는 고체 희석제와 같은 기타 성분을 포함하는 자체-추진성 제형으로서 존재할 수 있다. 적합한 액체 추진제로는 프로판 및 클로로플루오로카본이 있으며, 적합한 기체 추진제로는 이산화탄소가 있다. 활성 화합물이 용액 또는 현탁액의 액적 형태로 분배되는 자체-추진성 제형으로도 또한 이용할 수 있다.
자체-추진성 제형은 당해 기술 분야에 공지된 것과 유사하며, 확립된 공정으로 제조할 수 있다. 적합하게는, 이는 바람직한 분무 특징을 가진 수동-조작가능하거나 또는 자동 작동하는 밸브가 구비된 용기 안에 제공되며; 유익하게는, 밸브는 각각의 작동시 고정된 함량, 예를 들어 25-100 ㎕를 전달하는 계량형 타입이다.
다른 가능성으로서, 활성 화합물은 가속화된 기류 또는 초음파 교반 (ultrasonic agitation)을 적용해 흡입용 미세 액적 미스트를 생성하는 분무기 또는 네불라이저에 이용하기 위한 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다.
코 투여하기 적합한 제형은 폐 투여에 대한 전술한 내용과 일반적으로 유사한 제제를 포함한다. 분배시, 이러한 제형은 바람직하게는 비강에 체류할 수 있도록 10-200 ㎛ 범위의 입자 직경이어야 하며; 이는, 적절한 경우, 적절한 입자 크기를 가진 분말을 사용하거나 또는 적절한 밸브를 선택함으로써 달성할 수 있다. 그외 적합한 제형은, 코 가까이 고정된 용기로부터 코 경로를 통해 빨리 흡입하는 방식으로 투여하기 위한, 20-500 ㎛ 범위의 입자 직경을 가진 굵은 산제, 및 수성 또는 오일성 용액 또는 현탁액에 활성 화합물을 0.2 내지 5% w/v로 포함하는 점비제를 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 담체는 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 비-제한적으로, 0.1 M, 바람직하게는 0.05 M 포스페이트 완충제 또는 0.8% 식염수를 포함한다. 아울러, 이러한 약제학적으로 허용가능한 담체는 수성 또는 비-수성 용액제, 현탁제 및 에멀젼일 수 있다. 비-수성 용액의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일 및 에틸 올리에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 수성 담체는, 식염수 및 완충화된 매질을 비롯해, 물, 알코올성/수성 용액제, 에멀젼 또는 현탁제를 포함한다. 비경구 비히클로는 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락트산 링거액 또는 고정유를 포함한다. 예를 들어, 항미생물제, 항산화제, 킬레이트제, 불활성 기체 등과 같은 보존제 및 기타 첨가제도 첨가될 수 있다.
국소 투여에 적합한 제형은, 예를 들어, 겔, 크림 또는 연고제로서 제공할 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들어 상처 또는 궤양 표면에 직접 발라 상처 또는 궤양에 적용할 수 있거나, 또는 붕대, 거즈, 메쉬 또는 치료할 부위에 사용해 덮을 수 있는 유사 물질과 같은 적절한 지지체 위에 유지시킬 수 있다.
치료할 부위, 예를 들어 상처 또는 궤양에 직접 분무하거나 또는 뿌릴 수 있는 액체 또는 산제 제형도 제공할 수 있다. 대안적으로, 붕대, 거즈, 메쉬 또는 유사 물질과 같은 담체는 제형과 함께 사용해 분무하거나 또는 뿌린 다음 치료한 부위에 적용할 수도 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 활성 화합물(들)을 담체와, 예를 들어 혼합에 의해 조합하는 것을 포함하는, 전술한 약제학적 또는 수의학적 조성물의 제조 공정을 제공한다.
일반적으로, 제형은 활성 물질을 액체 담체 또는 미세 분할된 고체 담체 또는 이 둘다와 균일하고 긴밀하게 섞은 다음, 필요에 따라 제품으로 형상화함으로써, 제조한다. 본 발명은 본원에 기술된 화합물을 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클과 조합 (conjunction)하거나 또는 연합 (association)하는 것을 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법으로까지 확장된다.
염/에스테르
본 발명의 화합물은 염 또는 에스테르, 특히 약제학적 및 수의학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 이의 적절한 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 포함한다. 적합한 약제학적 염에 대한 리뷰는 Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)에서 찾아볼 수 있다. 염은, 미네랄 산과 같은 강한 무기산, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 하이드로아이오다이드와 같은 할로겐화수소산, 황산, 인산 설페이트, 바이설페이트, 헤미설페이트, 티오시아네이트, 퍼설페이트 및 설폰산; (예, 할로겐에 의해) 치환되거나 또는 비-치환된 탄소수 1-4의 알칸카르복시산과 같은, 강한 유기 카르복시산, 예를 들어, 아세트산; 포화 또는 불포화된 다이카르복시산, 예를 들어 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테트라프탈산; 하이드록시카르복시산, 예를 들어 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 말산, 주석산 또는 구연산; 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산; 벤조산; 또는 유기 설폰산, 예를 들어, (예, 할로겐에 의해) 치환되거나 또는 비-치환된 (C1-C4)-알킬- 또는 아릴-설폰산, 예를 들어 메탄- 또는 p-톨루엔 설폰산을 이용해 제조된다. 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능하지 않은 염 역시 중간산물로서 유용할 수 있다.
바람직한 염으로는, 예를 들어, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 락테이트, 글루코네이트, 사이트레이트, 타르트레이트, 말리에이트, 말레이트, 판토테네이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 부티레이트, 다이글루코네이트, 사이클로펜타네이트, 글루코헵타네이트, 글리세로포스페이트, 옥살레이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 니코티네이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 타르트레이트, 락토바이오네이트, 피볼레이트, 캄포레이트, 운데카노에이트 및 숙시네이트, 유기 설폰산, 예를 들어 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 2-하이드록시에탄 설포네이트, 캄퍼설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 벤젠설포네이트, p-클로로벤젠설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트; 및 무기산, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 헤미설페이트, 티오시아네이트, 퍼설페이트, 포스포르산 및 설폰산을 포함한다.
에스테르는, 에스테르화되는 관능기에 따라 유기산 또는 알코올/하이드록사이드를 이용해 제조된다. 유기산으로는 카르복시산, 예를 들어 (예, 할로겐에 의해) 치환되거나 또는 비-치환된 탄소수 1-12의 알칸카르복시산, 예를 들어 아세트산; 포화 또는 불포화된 다이카르복시산, 예를 들어 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테트라프탈산; 하이드록시카르복시산, 예를 들어 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 말산, 주석산 또는 구연산; 아미노산, 예를 들어 아스프라트산 또는 글루탐산; 벤조산; 또는 (예, 할로겐에 의해) 치환되거나 또는 비-치환된, 유기 설폰산, 예를 들어 (C1-C4)-알킬- 또는 아릴-설폰산, 예컨대 메탄- 또는 p-톨루엔 설폰산을 포함한다. 적합한 하이드록사이드로는 무기 하이드록사이드, 예를 들어 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 알루미늄 하이드록사이드를 포함한다. 알코올로는, 예를 들어, 할로겐에 의해 치환되거나 또는 비-치환될 수 있는 탄소수 1-12의 알칸알코올을 포함한다.
거울상이성질체/호변이성질체
전술한 본 발명의 모든 측면들에서, 본 발명은, 적절한 경우, 본 발명의 화합물의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체를 포함한다. 당해 기술 분야의 당업자라면 광학 특성 (하나 이상의 키랄 탄소 원자 또는 호변이성질체 특징)을 가진 화합물을 알 것이다. 대응되는 거울상이성질체 및/또는 호변이성질체는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 분리/제조할 수 있다.
거울상이성질체는 키랄 센터의 절대 배위로 특정되며 Cahn, Ingold 및 Prelog의 R- 및 S-배열 법칙에 의해 기술된다. 이러한 관례는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다 (예, Advanced Organic Chemistry', 3rd edition, ed. March, J., John Wiley and Sons, New York, 1985).
키랄 센터를 가진 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물로서 사용할 수 있으며, 거울상이성질체적으로 농화된 혼합물 또는 라세미 혼합물은 잘 알려진 기법으로 분리할 수 있으며, 개별 거울상이성질체를 단독으로 사용할 수 있다.
입체이성질체 및 기하이성질체
본 발명의 화합물들 중 일부는 입체이성질체 및/또는 기하이성질체로 존재할 수 있다 - 예를 들어, 이는 하나 이상의 비대칭적인 센터 및/또는 기하 센터를 가질 수 있으며, 그래서 2 이상의 입체이성질체 및/또는 기하이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 개별 입체이성질체 및 기하이성질체, 및 이들의 혼합물의 사용을 고려한다. 이러한 형태를 제시하는, 청구항에서 사용되는 용어들은 (반드시 동일한 수준인 것은 아니나) 적절한 기능적 활성을 유지한다.
또한, 본 발명은 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 모든 적절한 동위원소 변이체를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 동위원소 변이체는, 하나 이상의 원자가 원자 번호는 동일하지만 원자 질량이 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과는 다른 원자로 대체된 것으로서 정의된다. 물질 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 병합될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 등이 있다. 물질 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 특정 동위원소 변이체, 예를 들어 3H 또는 14C와 같은 방사성 동위원소가 병합되는 경우 약물 및/또는 기질 조직 분포 실험에 유용하다. 삼중 수소, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 용이한 제조 및 검출 측면에서 특히 바람직하다. 아울러, 중수소, 즉, 2H와 같은 동위원소로 치환하여, 더 높은 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소로 인해 일부 치료학적 이점을 부여할 수 있으며, 그래서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은, 화합물이 중수소 원자로 대체된 일반식 (I)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 물질 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 동위원소 변이체는 적합한 시약의 적절한 동위원소 변이체를 이용해 통상적인 공정에 의해 일반적으로 제조할 수 있다.
회전 장애 이성질체
본 발명의 화합물들 중 일부는 회전 장애 이성질체로서 존재할 수 있다. 회전 장애 이성질체는 단일 결합을 중심으로 한 회전 장애로 인해 생기는 입체이성질체로서, 여기서 입체 변형 또는 기타 기여 인자들로 인한 에너지 차이가 개별 컨포머를 분리하기에 충분히 높은 회전 장벽을 형성하게 된다. 본 발명은 이러한 회전 장애 이성질체들을 모두 포괄한다.
프로드럭
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 프로드럭 형태로, 즉 활성 모 약물을 생체내에서 방출하는 공유 결합된 화합물을 포함한다. 이러한 프로드럭은 일반적으로 본 발명의 화합물이며, 하나 이상의 적정 기가 인간 또는 포유류 개체에 투여시 변형이 다시 복구되도록 변형된 것이다. 생체내에서 복구를 수행하기 위해 제2 물질을 프로드럭과 함께 투여할 수도 있지만, 복구는 일반적으로 개체에 천연적으로 존재하는 효소에 의해 수행된다. 이러한 변형의 예로는 에스테르 (예, 전술한 임의의 에스테르)가 있으며, 이때 복구는 에스테라제 등에 의해 수행될 수 있다. 그외 이러한 시스템들은 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있다.
용매화물
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 용매화물 형태를 포함한다. 청구항에서 사용되는 용어는 이들 형태를 포괄한다.
조합
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 부가적인 활성 물질, 예를 들어 시판 중인 기존 약물과 조합하여 투여한다. 이에, 본 발명의 다른 측면은 본원에 기술된 화합물 및 하나 이상의 부가적인 활성 물질을 포함하는 조합에 관한 것이다. 바람직한 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 기타 활성 물질과 공동으로, 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있다.
약물은 일반적으로 조합 사용하는 경우에 보다 효과적이다. 특히, 조합 요법은 주요 독성의 중복, 작용 기전 및 내성 기전(들)을 회피하기 위해 바람직하다. 또한, 대부분의 약물은 최대 허용 용량으로, 투여 간격을 최소화하여 투여하는 것이 바람직하다. 화학치료 약물들을 조합 사용하는 경우의 주요 이점은, 생화학적 상호작용을 통해 상승적인 또는 잠재적으로는 상승적인 효과를 도모할 수 있으며, 또한 내성 발생을 줄일 수 있다는 것이다.
유익한 조합은 특정 장애를 치료하는데 유용한 것으로 알려져 있거나 또는 의심되는 물질로 시험 화합물의 활성을 조사함으로써 추측할 수 있다. 이러한 공정으로, 물질의 투여 순서, 즉 투여 전, 동시 또는 투여 후를 결정할 수 있다. 이러한 일정은 본원에서 식별된 모든 활성 물질들의 특징일 수 있다.
암과 관련하여, 본 발명의 화합물은 암 백신과 같은 면역요법제 및/또는 PD1/PDL-1 상호작용을 차단하는 작용제와 같은 다른 면역-조절제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 바람직한 일구체예에서, 부가적인 활성 물질은 면역요법제, 더 바람직하게는 암 면역요법제이다. "면역요법제"는 암과 같은 질환을 공격하기 위해 개체 자신의 면역 시스템을 이용하는 치료법이다. 다른 장애의 경우, 본 발명의 화합물은 전-염증성 사이토카인을 표적으로 하는 항체와 같은 염증을 차단하거나 감소시키는 조합 제제에 사용될 수 있다.
다형체
본 발명은 또한 다양한 결정질 형태, 다형체 형태 및 (무)수화 형태의 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 약학 산업에서, 화학적 화합물을 화합물 합성 제조에서 사용되는 용매로부터 정제 및/또는 분리하는 방법을 일부 변형하여 이러한 임의의 형태로 분리할 수 있다는 사실이 잘 확립되어 있다.
투여
본 발명의 약제학적 조성물은 직장, 코, 기관지내, 국소 (볼 및 설하 등), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내. 동맥내, 진피내 등), 복막내 또는 척수강내 투여하기에 적합할 수 있다. 바람직하게는, 제형은 경구 투여되는 제형이다. 제형은 편리하게는 단위 투여 형태, 즉 단위 용량 또는 다중 단위 용량 또는 단위 용량의 서브-유닛으로 제공할 수 있다. 예를 들어, 제형은 정제 및 지속방출형 캡슐제 형태일 수 있으며, 약학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에서 경구 투여용 제형은, 활성 물질을 지정된 양으로 각각 포함한, 캡슐제, 겔룰스 (gellules), 점안제, 카셰제, 환제 또는 정제와 같은 개별 단위로서; 산제 또는 과립제로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 활성 물질의 용액, 에멀젼 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼; 또는 볼루스 등으로서 제공될 수 있다. 바람직하게는, 이들 조성물은 활성 성분을 1회 투여 당 1-250 mg, 더 바람직하게는 10-100 mg의 함량으로 포함한다.
경구 투여용 조성물 (예, 정제 및 캡슐제)에서, 용어 "허용가능한 담체"는 통상적인 부형제와 같은 비히클, 예를 들어 결합제, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 폴리비닐피롤리돈 (포비돈), 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필-메틸셀룰로스, 슈크로스 및 전분; 충전제 및 담체, 예를 들어 옥수수 전분, 젤라틴, 락토스, 슈크로스, 미세결정 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 다이칼슘 포스페이트, 소듐 클로라이드 및 알긴산; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트 및 기타 금속 스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트 스테아르산, 실리콘 유체, 탈크 왁스, 오일 및 콜로이드형 실리카를 포함한다. 페퍼민트, 윈터그린 오일, 체리향과 같은 향제 등도 사용할 수 있다. 투약 형태를 쉽게 식별할 수 있게 하는 착색제를 첨가하는 것도 바람직할 수 있다. 정제는 또한 당해 기술 분야에 잘 알려진 방법에 의해 코팅할 수도 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조할 수 있다. 압축 정제는, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면-활성제 또는 분산화제와 혼합하여, 산제 또는 과립제와 같은 자유-유동 형태로 활성 물질을 적절한 장치에서 압축함으로써, 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제를 첨가하여 촉촉하게 만든 화합물 분말 혼합물을 적절한 장치에서 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅하거나 분할선이 표시될 수 있으며, 활성 물질은 느린 또는 조절 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
경구 투여에 적합한 기타 제형으로는 가향된 베이스, 통상적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 물질을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 중에 활성 물질을 포함하는 파스틸제 (pastilles); 및 적절한 액체 담체 중에 활성 물질을 포함하는 구강 세정제 등이 있다.
기타 투여 형태는 정맥내, 동맥내, 척수강내, 피하, 진피내, 복막내 또는 근육내 주사될 수 있으며; 무균 또는 멸균가능한 용액으로부터 제조되는, 용액 또는 에멀젼을 포함한다. 주사가능한 형태는 전형적으로 활성 성분을 1회 투여 당 10 - 1000 mg, 바람직하게는 10 - 250 mg의 양으로 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 좌제, 페서리, 현탁제, 에멀젼, 로션제, 연고제, 크림제, 겔제, 스프레이제, 용액제 또는 산포제의 형태일 수 있다.
대안적인 경피 투여 수단은 패부 패치를 이용하는 것이다. 예를 들어, 활성 성분은 폴리에틸렌 글리콜의 수성 에멀젼 또는 액체 파라핀으로 이루어진 크림에 혼용할 수 있다. 활성 성분은 또한 1-10 중량%의 농도로, 백랍 또는 화이트 소프트 파라핀 베이스로 구성되는 연고제에, 필요에 따라 안정화제 및 보존제와 함께 혼용할 수 있다.
투여량
당해 기술 분야의 당업자라면 과도한 실험 없이도 개체에 투여할 조성물의 적정량을 쉽게 결정할 수 있다. 전형적으로, 의사는 개별 환자에게 가장 적합한 실제 투여량을 결정할 것이며, 이는 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 대사 안정성 및 화합물의 작용 기간, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방식 및 시기, 배출율, 약물 병용, 특정 병태의 중증도 및 개별 수행 중인 요법 등의 다양한 인자들에 따라 결정될 것이다. 본원에 언급된 투여량은 평균적인 사례의 예이다. 물론 더 많거나 또는 적은 투여량 범위가 유효한 개별 사례도 존재할 수 있으며, 이 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
투여량 범위는 화합물의 투여 방식에 따라 추가적으로 수정할 수 있다. 예를 들어, 급성 요법에서 "유효량"을 달성하기 위해, 화합물의 비경구 투여가 전형적으로 바람직하다. 5% 덱스트로스 수용액 중의 화합물을 정맥내 주입하거나 또는 적절한 부형제가 첨가된 비슷한 제형을 사용하는 것이 가장 효과적이지만, 근육내 볼루스 주사도 이용가능하다. 전형적으로, 비경구 투여량은, 혈장내 약물의 농도를 GPR65 을 조절하기에 효과적인 농도로 유지시키기 위한 방식으로, 약 0.01 내지 약 100 mg/kg; 바람직하게는 0.1 내지 20 mg/kg일 것이다. 화합물은 총 1일 투여량 약 0.4 내지 약 400 mg/kg/day을 달성하기 위한 수준으로 매일 1-4회로 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 치료학적으로 유효한 정확한 양 및 이러한 화합물이 최상으로 투여되는 경로는, 물질의 혈중 농도를 치료학적 효과를 달성하기에 필수적인 농도와 비교함으로써, 당해 기술 분야의 임의의 당업자가 쉽게 결정할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 약물의 농도가 본원에 기술된 한가지 이상의 치료학적 적응증을 해결하기에 충분한 방식으로, 환자에게 경구로 투여할 수 있다. 전형적으로, 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 환자의 증상에 적절한 방식을 통해 경구 투여량 약 0.1 내지 약 500 mg 또는 약 0.1 내지 약 50 mg으로 투여된다. 바람직하게는, 경구 투여량은 또는 약 0.5 내지 약 50 mg 약 0.5 내지 약 20 mg일 것이다.
본 발명의 화합물을 본 발명에 따라 투여하는 경우, 허용가능하지 않은 독성 효과는 예상되지 않는다. 생체이용성이 양호할 수 있는 본 발명의 화합물은 여러가지 생물학적 분석 중 한가지로 검사하여, 주어진 약리학적 효과를 발휘하는데 필요한 화합물의 농도를 결정할 수 있다.
본 발명은 하기 비-제한적 실시예에 의해 추가로 기술된다.
실시예
출발 물질의 제조가 기술되지 않은 경우, 이는 상업적으로 구입가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 표준 공정을 이용해 당해 기술 분야의 당업자가 쉽게 수득할 수 있다. 화합물이 이전의 실시예 또는 중간산물과 유사하게 제조하는 것으로 기재된 경우, 당해 기술 분야의 당업자라면, 반응 시간, 시약의 당량, 용매, 농도 및 온도를 각각의 구체적인 반응에 맞게 수정할 수 있으며, 다른 작업 또는 정제 기법을 적용하는 것이 필요하거나 또는 바람직할 수 있음을, 이해할 것이다.
일반 개요
약어
몇가지 공통 약어 목록을 아래에 열거한다 - 열거되지 않은 기타 약어들이 사용된 경우, 이는 당해 기술 분야의 당업자가 이해할 것이다.
AcOH: 아세트산; Boc: tert-부틸옥시카르보닐 br.: 넓음(broad); CAN: 세릭 암모늄 나이트레이트 (ceric ammonium nitrate); d: 이중선(doublet); DCM: 디클로로메탄; DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸설폭사이드; (ES+): 전자분무 이온화 포지티브 모드; Et3N: 트리에틸아민; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; h: 시간; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; HCl: 염산; Hz: 헤르츠; IPA: 이소프로필 알코올; J: 결합 상수(coupling constant); l: 리터; LDA: 리튬 디이소프로필아미드; M: 몰; m: 다중선(multiplet); [M+H]+: 양성자화 분자 이온; mCPBA: 메타-클로로퍼옥시벤조산; MeCN: 세토니트릴; MeOH: 메탄올; MHz: 메가헤르츠; min: 분; ml: 밀리리터; MS: 질량분석기; MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르; m/z: 질량-대-전하 비; NFSI: N-플루오로벤젠술폰이미드; NMR: 핵 자기 공명; Pd-170: 클로로(크로틸)(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1’-비페닐)팔라듐(II); Pd-172: 클로로(크로틸)(2-디사이클로헥실포스피노-2′,6′-디메톡시-1,1'-비페닐)팔라듐(II); Pd-175: 알릴(2-디-tert-부틸포스피노-3,6-디메톡시-2′,4′,6′-트리이소프로필-1,1′-비페닐)팔라듐(II) 트리플레이트 Pd-178: 클로로(크로틸)(트리사이클로헥실포스핀)팔라듐(II); Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0); PDA: 포토다이오드 어레이; PMP: para-메톡시페닐; RT: 실온; Rt: 체류 시간; s: 단일선(singlet); SFC: 초임계 유체 크로마토그래피; SCX: 고체지지 양이온 교환 (레진); S-Phos: 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐; t: 삼중선(triplet); TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로푸란; TLC: 박층 크로마토그래피; UPLC: 초고성능 액체 크로마토그래피; UV: 자외선.
그외 약어들은 일반적으로 허용되는 의미를 전달하는 것으로 의도된다.
일반적 실험 조건
모든 출발 물질 및 용매는 상업적 공급원으로부터 입수하거나 문헌의 방법에 따라 제조하였다. 적절한 이소시아네이트 및 아닐린 출발 물질은 Sigma Aldrich, Fluorochem 또는 Enamine 스토어에서 구입하거나, 본원에 기재된 대로 합성하였다. 적절한 트리사이클릭 아민 출발 물질은 Enamine 스토어에서 구입하거나, 본원에 기재된 대로 합성하였다. 반응 혼합물을 자기적으로 교반하고 달리 표시하지 않는 한 실온(약 20℃)에서 반응을 수행하였다.
실리카 겔 크로마토그래피는 자동 플래시 크로마토그래피 시스템, 예를 들어 CombiFlash Companion, CombiFlash Rf 시스템 또는 RediSep® Rf 또는 Reveleris® 또는 GraceResolv™ 사전-포장 실리카(230-400 메쉬, 40-63 μm) 카트리지를 사용하는 Reveleris X2 플래시 시스템에서 수행하였다.
ACQUITY PDA 검출기 및 ACQUITY QDa 질량 분석기 또는 Waters SQD 질량 분석기가 장착된 Waters ACQUITY UPLC® H-Class 시스템을 사용하여 아래 설명된 분석 방법을 실행하여, 체류 시간 및 관련 질량 이온을 결정하기 위한 분석 UPLC-MS 실험을 수행하였다.
체류 시간 및 관련 질량 이온을 결정하기 위한 분석용 LC-MS 실험은, Agilent 1956, 6100 또는 6120 시리즈 싱글 사중극자 질량 분광기와 연계된 Agilent 1200 series HPLC 시스템을 사용해 후술한 분석 방법들 중 한가지 방법으로 수행하거나, 단일 사중극자 질량 분석기 Shimadzu LC-20AD 시리즈 LC 시스템과 Shimadzu-2020으로 구성된 Shimadzu-2020-P2 시스템을 사용하여 후술한 분석 방법들 중 한가지 방법으로 수행하였다.
체류 시간을 결정하기 위한 분석 SFC 실험은 컬럼 온도가 40℃이고 배압(ABPR)이 1750psi인 Waters SFC 시스템 UPC2 시스템을 사용하여 아래에 설명된 분석 방법 중 하나를 사용하여 수행하였다.
분취용 HPLC 정제는 Waters X-Bridge BEH C18, 5 ㎛, 19x50 mm 컬럼, 또는 Waters Xbridge Prep OBD C18, 10 μm, 40 x 150 mm 컬럼, 또는 Phenomenex Gemini-NX C18, 3 μm, 30 x 75 mm 컬럼에서 MeCN과 10 mM 암모늄 바이카보네이트(수용액)의 농도 구배를 이용해 수행하였다. 분획은 PDA와 일부 경우에서는 SQD2 또는 ACQUITY QDa 질량 분석기를 사용하여 모든 파장에 걸쳐 UV 검출 후 수집하였다.
NMR 스펙트럼은 Bruker Avance III HD 500 MHz 기기 또는 Bruker Avance Neo 400 MHz 중 하나를 사용하여 잔류 비-중수소화 용매 또는 테트라-메틸실란을 참조로 사용하거나, Varian Y 400 MHz 기기를 사용하여 테트라-메틸실란을 참조로 사용하거나, QOne AS400 400MHz 분광계를 사용하여 잔류 비-중수소화 용매 또는 테트라-메틸실란을 참조로 사용하여 기록하였다.
쐐기형 및 파선형 결합을 통해 명시적으로 표시되는 절대 입체화학의 부재에서, 실시예 전체에 개시된 화학 구조(예를 들어, 상기 기재된 배열 (I.3)에서)는 라세미체를 묘사하는 것으로 해석되어야 한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명은 이들의 혼합물 뿐만 아니라 어느 한 배열의 화합물을 포함한다.
분석 방법
방법 1 - 기본 3 분법(Basic 3 min method)
컬럼: Waters ACQUITY UPLC® BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 30 mm at 40℃
검출: 달리 명시되지 않는 한, 210-400 nm에서 UV, 전자분무 이온화에 의한 MS
용매: A: 10 mM 수성 암모늄 바이카보네이트, B: MeCN
구배:
시간 %A %B 유속 (ml/분)
0.00 95 5 0.77
0.11 95 5 0.77
2.15 5 95 0.77
2.56 5 95 0.77
2.83 95 5 0.77
3.00 95 5 0.77
방법 2 - 기본 4 분법(Basic 4 min method)
컬럼: Waters X-Bridge BEH C18, 2.5 μm, 4.6 x 30 mm at 40℃
검출: 달리 명시되지 않는 한, 254 nm에서 UV, 전자분무 이온화에 의한 MS
용매: A: 10 mM 수성 암모늄 바이카보네이트 B: MeCN
구배:
시간 %A %B 유속 (ml/분)
0.0 95.0 5.0 2.5
3.0 5.0 95.0 2.5
3.01 5.0 95.0 4.5
3.6 5.0 95.0 4.5
3.7 95.0 5.0 2.5
4.0 95.0 5.0 2.5
방법 3 - Lux® Amylose-2
컬럼: Lux® Amylose-2, LC 컬럼 (150 x 2 mm, 3 μm 입자 크기) at 40℃ 및 유속 1.5 ml/분
검출: 220 - 400 nm 에서 DAD에 의한 UV 검출
용매: 극성 용매(보통 메탄올, 에탄올 또는 CO2 내 IPA)의 구배 또는 등용매 혼합물
방법 4 - CHIRALPAK ® IG-3 (Daicel Ltd.) 컬럼
컬럼: CHIRALPAK®IG-3 (Daicel Ltd.) column (2.1 x 150 mm, 3 μm 입자 크기) 및 유속 1.5 ml/분
검출: 220 - 400nm 에서 DAD 에 의한 UV 검출.
용매: 극성 용매(보통 메탄올, 에탄올 또는 CO2 내 IPA)의 구배 또는 등용매 혼합물
방법 5 - 기본 4분법 (Basic 4 min method)
컬럼: Gemini LC Column C18 50 x 2 mm, 3 μm particle size at 40℃
검출: 달리 명시되지 않는 한, 220 nm에서 UV, 전자분무 이온화에 의한 MS
용매: A: 10 mM 수성 암모늄 바이카보네이트, B: MeCN
구배:
시간 %A %B 유속 (ml/분)
0.0 100 0 0.6
0.4 100 0 0.6
3.00 10 90.0 0.6
3.85 0 100 0.6
3.86 100 0 0.6
4.0 100 0 0.6
방법 6 - 기본 4 분법(Basic 4 min method)
컬럼: Waters Sunfire, 3.5 μm, 4.6 × 50 mm column at 25℃
검출: 달리 명시되지 않는 한, 214 및 254 nm에서 UV, 전자분무 이온화에 의한 MS
용매: A: 0.05% 포름산 in 물 (v/v) B: 0.05% 포름산 MeCN (v/v)
구배:
시간 %A %B 유속 (ml/분)
0.00 85 15 1.0
0.50 85 15 1.0
4.00 0 100 1.0
4.50 0 100 1.0
4.51 85 15 1.0
5.00 85 15 1.0
실험 개요 1
화합물 1 (±)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
Figure pct00121
THF (4 ml) 중의 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘 (0.075 g, 0.465 mmol) 및 Et3N (97 μl, 0.698 mmol) 용액에 THF (0.75 ml) 중의 1-이소시아나토-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.131 g, 0.698 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. MeOH(5ml)를 첨가하고 조 생성물을 진공에서 농축시켰다. 생성물을 RP Flash C18 상의 크로마토그래피로 정제하여 (15-75% MeCN/10 mM 수성 암모늄 바이카보네이트) (±)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드를 무색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1) m/z 349.3 (M+H)+ (ES+); at 1.18 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 2.79 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.20 (tt, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 1.90 (ddd, J = 12.0, 9.2, 2.5 Hz, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H).
실험 개요 1에 기재된 것과 유사한 절차로 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다. 출발 물질이 문헌에 기재되어 있지 않은 경우, 이들의 합성은 아래에 기재되어 있다.
핵심: (a) DMF에서 수행된 반응 (b) DCM에서 수행된 반응 (c) DMF와 DCM의 혼합물에서 수행된 반응 (d) 생성물을 질량에 의한 HPLC로 정제함 (MeCN/10 mM 수성 암모늄 바이카보네이트 용액, C18) (e) 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함 (DCM 중 0.7 M Ammonia/MeOH) (f) DMF/THF에서 수행되는 반응 (g) 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함 (헵탄 중 DCM) (h) Et3N 대신 DIPEA를 사용하여 수행된 반응 (i) 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함 (이소헥산 중 EtOAc) (j) ES- [M-H]-, ES+에서 관찰되지 않는 모질량(parent mass)
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
중간체 1 (I-1)
Figure pct00141
단계 1: tert-부틸 3-옥소-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 I-1a (10 g, 44 mmol) 를 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (21 g, 24 ml, 0.18 mol)에 용해시키고 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (0-5% (0.7 M ammonia/MeOH) in DCM) tert-부틸 (E)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 I-1b 를 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 2) m/z 281.2 [M+H]+ (ES+); at 1.60 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 - 7.14 (m, 1H), 5.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.07 (s, 6H), 2.54 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.77 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
단계 2: MeOH (10 ml) 중의 2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (192 mg, 132 μl, 1.71 mmol) 용액에 MeOH (661 μl, 5.4 M, 3.57 mmol) 중의 소듐 메톡사이드 용액을 첨가하였다. MeOH (10 ml) 중의 tert-부틸 (E)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 I-1b (400 mg, 1.43 mmol) 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 물 (5 ml) 및 포화 염화암모늄 용액(5 ml) 을 첨가하였다. 생성물은 클로로포름 용액 (50 ml) 중의 20% IPA로 추출하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (0-3% (0.7 M Ammonia/MeOH) in DCM) tert-부틸 2-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복실레이트 I-1c 를 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 2) m/z 330.1 [M+H]+ (ES+); at 2.28 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.29 - 2.11 (m, 2H), 1.91 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.41 - 1.23 (m, 9H).
단계 3: DCM (2 ml) 중의 tert-부틸 2-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복실레이트 I-1c (85 mg, 0.26 mmol) 용액에 TFA (0.20 ml, 2.6 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. MeOH에 녹인 0.7M 암모니아 2ml를 첨가하고 진공에서 용매를 제거하여 2-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘을 황색 오일로 얻어 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LCMS (방법 2) m/z 230.0 [M+H]+ (ES+); at 1.20 min.
중간체 2 (I-2)
Figure pct00142
단계 1: 기본적으로 화합물 I-1b 와 동일한 절차를 사용하여 tert-부틸 (E)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 I-1b로부터 tert-부틸 2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복실레이트 I-2a 을 제조하였다: LCMS (방법 2) m/z 276.1 [M+H]+ (ES+); at 1.59 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 4.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.67 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 2.13 (dq, J = 11.8, 5.8 Hz, 1H), 1.78 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.66 (dt, J = 15.1, 7.6 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H).
단계 2: 기본적으로 I-1와 동일한 절차를 사용하여 tert-부틸 2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복실레이트 I-2a 로부터 2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘 I-2 을 제조하였다: LCMS (방법 2) m/z 176.1 [M+H]+ (ES+); at 0.70 min.
중간체 3 (I-3)
Figure pct00143
단계 1: 기본적으로 I-1c 와 동일한 절차를 사용하여 from tert-부틸 (E)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 I-1b 로부터 tert-부틸 2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복실레이트 (I-3a) 을 제조하였다: LCMS (방법 2) m/z 338.2 [M+H]+ (ES+); at 2.55 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.44 - 8.27 (m, 2H), 7.51 (p, J = 3.4, 3.0 Hz, 3H), 5.02 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.28 (d, J = 23.9 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 2.32 - 2.11 (m, 2H), 1.87 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
단계 2: 기본적으로 I-1 와 동일한 절차를 사용하여 tert-부틸 2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복실레이트 (I-3a) 로부터 2-페닐-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘 (I-3) 을 제조하였다: LCMS (방법 2) m/z 230.1 [M+H]+ (ES+); at 1.18 min.
중간체 5 (I-5)
Figure pct00144
단계 1: EtOH (10 ml) 중의 우레아 (0.2 g, 4 mmol) 용액에 소듐 에톡사이드 (2 ml, 21% w/w in EtOH, 4 mmol) 용액을 첨가하였다. EtOH (10 ml) 중의 tert-부틸 (E)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 I-1b (1 g, 4 mmol) 을 첨가하고 반응 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 포화 염화암모늄 용액(5 ml) 을 첨가하고 생성물을 DCM solution (2 x 35 ml) 중의 10% (0.7 M ammonia/MeOH) 로 추출하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (0-10% (0.7 M ammonia/MeOH) in DCM) tert-부틸 2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복실레이트 I-5a 를 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 2) m/z 278.1 (M+H)+ (ES+), at 1.3 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 2.97 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.02 (dt, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.67 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H). 1 proton under DMSO peak
단계 2: DCM (10 ml) 중의 tert-부틸 2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복실레이트 I-5a (361 mg, 1.30 mmol) 용액에 TFA (1.00 ml, 13.0 mmol) 을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. MeOH(5ml) 중 0.7M 암모니아를 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축하였다. 물질은 MeOH 용액 중 0.7M 암모니아로 용리하는 SCX에 의해 정제하여 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리딘-2-올 I-5 을 옅은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.05 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.34 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 1H).
중간체 7 (I-7)
하기 반응식은 Schultz and Wolfe, Organic Letters, 2011, 13 (11), 2962-2965 에 기재된 합성 방법론을 사용한다.
Figure pct00145
단계 1: THF (250 ml) 중의 3-브로모-4-피리딘카복스알데하이드 (42.0 g, 225 mmol) 용액에 티타늄 (IV) 에톡사이드 (93.6 ml , 451 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하였다. (±)-tert-부틸술핀아미드 (30.1 g, 248 mmol)를 한번에 첨가하기 전에 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (50 ml)을 0℃에서 첨가하고, 생성물을 EtOAc (3 x 30ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공에서 농축하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (1-100% EtOAc/ 석유 에테르) (E)-N-((3-브로모피리딘-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-7b)를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).
단계 2: THF (300 ml) 중의 (E)-N-((3-브로모피리딘-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-7b) (53.4 g, 185 mmol) 용액에 but-3-엔-1-일 마그네슘 브로마이드(0.5 M, 1.59 L)을 0℃ 에서 적가하여 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온하였다. 포화 염화암모늄 용액(200 ml) 을 첨가하고 생성물을 EtOAc(3 x 50ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(30ml) 및 포화 염수(30ml)로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (1%-100% EtOAc/석유 에테르) N-(1-(3-브로모피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-7c)를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.51-8.48 (m, 1H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.83-5.76 (m, 1H), 5.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.87-4.83 (m, 1H), 3.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.20 (d, J = 11.2 Hz , 9H).
단계 3: MeOH (326 ml) 중의 N-(1-(3-브로모피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-7c) (54.3 g, 157 mmol) 용액에 EtOAc (4 M, 117 ml) 중의 HCl 용액을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(2 x 10ml)로 세척하고 진공에서 건조하여 옅은 노란색 고체를 얻었고 이를 물에 용해하였다. 혼합물을 NaOH 용액으로 pH > 11로 염기성화하고 DCM(3 x 30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(30ml)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 1-(3-브로모피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-아민 (I-7d)을 황갈색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.86-5.81 (m, 1H), 5.07-4.98 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.81-1.83 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 1H), 1.52 (br. s, 2H).
단계 4: 1,4-디옥산 (530 ml) 중의 1-(3-브로모피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-아민 (I-7d) (26.5 g, 110 mmol), (4-메톡시페닐)보론산 (25.1 g, 165 mmol), 4 Å 분자체 (53.0 g) 및 Cu(OAc)2 (20.0 g, 110 mmol) 의 용액에 Et3N (20 ml, 143 mmol) 을 적가하여 첨가하였다. 혼합물을 O2 하에 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(3 x 15ml)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (1%-100% EtOAc/석유 에테르) N-(1-(3-브로모피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 (I-7e)을 적갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.71-6.67 (m, 2H), 6.36 (t, J = 2.0, 3.6 Hz, 2H), 5.87-5.83 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 2H), 4.65-4.62 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.31-2.23 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.74-1.71 (m, 1H).
단계 5: 화염 건조된 플라스크를 N2 스트림 하에서 냉각시키고 Pd2(dba)3 (3.61 g, 3.95 mmol), S-Phos (3.24 g, 7.89 mmol) 및 NaOtBu (5.69 g, 59.2 mmol)로 채웠다. 플라스크를 N2로 퍼징하고 톨루엔(274ml) 중의 N-(1-(3-브로모피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 (I-7e) (13.7 g, 39.5 mmol) 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EtOAc (3 x 10ml)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (1%-100% EtOAc/석유 에테르) 10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-7f)을 옅은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77-6.71 (m, 4H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.2, 6.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 4.8, 12.0 Hz, 1H), 2.43-2.35 (m, 3H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.79-1.78 (m, 1H).
단계 6: MeCN (237 ml) 중의 10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-7f) (6.32 g, 23.7 mmol) 용액을 CAN 수용액 (0.3M, 316ml)을 적가하기 전 0℃ 로 냉각시켰다. 첨가가 완료된 후 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축 건조시켜 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-7g)을 갈색 오일로 얻고, 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 7: THF (30 ml) 중의 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-7g) (3.82 g, 23.9 mmol) 용액에 K2CO3 (8.25 g, 59.7 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (26.0 g, 119 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EtOAc (3 x 15ml)로 세척하였다. 여액에 물(25ml)을 첨가하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 25ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (1%-100% EtOAc/석유 에테르) tert-부틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복실레이트 (I-7h)를 적갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34-8.32 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.86 (d, J = 28.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.56 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.24-2.18 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.64-1.65 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
단계 8: EtOAc (4 M, 550 ml) 중의 HCl 용액을 MeOH (400 ml) 중의 tert-부틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복실레이트 (I-7h) (2.20 g, 8.45 mmol) 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실온에서 10분 동안 MTBE (20ml)로 분쇄하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MTBE(2 x 5ml)로 세척하고 케이크를 진공에서 건조시켜 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 하이드로클로라이드를 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 5) m/z 161.2 (M+H)+ (ES+), at 2.44 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.64 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.00 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.36-2.18 (m, 2H), 1.99-2.02 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H).
중간체 8 (I-8)
Figure pct00146
단계 1: 기본적으로 I-7b 와 동일한 절차를 사용하여 4-브로모-3-피리딘카복스알데하이드 (I-8a) 로부터 (E)-N-((4-브로모피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-8b) 를 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H).
단계 2: 기본적으로 I-7c 와 동일한 절차를 사용하여 (E)-N-((4-브로모피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-8b) 로부터 N-(1-(4-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-8c) 를 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.55 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 7.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.85-5.76 (m, 1H), 5.10-5.02 (m, 2H), 4.92-4.90 (m, 1H), 3.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.18-1.97 (m, 4H), 1.19 (s, 9H).
단계 3: 기본적으로 I-7d 와 동일한 절차를 사용하여 N-(1-(4-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-8c) 로부터 1-(4-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-아민 (I-8d) 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.29-8.24 (m, 1H), 7.48-7.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.86-5.79 (m, 1H), 5.06-4.97 (m, 2H), 4.36-4.33 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.56 (s, 2H).
단계 4: 기본적으로 I-7e 와 동일한 절차를 사용하여 1-(4-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-아민 (I-8d)로부터 N-(1-(4-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 (I-8e) 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44-6.41 (m, 2H), 5.88-5.82 (m, 1H), 5.08-5.01 (m, 2H), 4.72-4.68 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 1H).
단계 5: 기본적으로 I-7f 와 동일한 절차를 사용하여 N-(1-(4-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 (I-8e)로부터 10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-8f) 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.77-6.70 (m, 4H), 4.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 3.6, 7.2 Hz, 3H),1.97-1.92 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 1H).
단계 6: 기본적으로 I-7g 와 동일한 절차를 사용하여 10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-8f) 로부터 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-8g) 을 합성하였다.
단계 7: 기본적으로 I-7h 와 동일한 절차를 사용하여 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-8g) 로부터 tert-부틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복실레이트 (I-8h) 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.54 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.33-2.16 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.47-1.35 (m, 9H).
단계 8: 기본적으로 I-7 와 동일한 절차를 사용하여 tert-부틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복실레이트 (I-8h) 로부터 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 하이드로클로라이드 (I-8) 을 합성하였다. LCMS (방법 5) m/z 161.2 (M+H)+ (ES+), at 2.42 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.26 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.36 ( s, 1H), 3.54 (dd, J = 4.8, 19.2 Hz, 1H), 3.19-3.07 (m, 1H), 2.41-2.18 (m, 2H), 2.08 ( t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.88-1.75 (m, 1H).
중간체 9 (I-9)
Figure pct00147
단계 1: 기본적으로 I-7b 와 동일한 절차를 사용하여 2-브로모-4-메톡시벤즈알데하이드 (I-9a) 로부터 (E)-N-(2-브로모-4-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2- 술핀아미드 (I-9b) 를 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8.73 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).
단계 2: THF (130 ml) 중의 (E)-N-(2-브로모-4-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (13.0 g, 40.9 mmol) 용액을 -78 °C로 냉각하였다. But-3-엔-1-일마그네슘 브로마이드(0.5 M in THF) (245 ml, 123 mmol) 를 적가하여 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(150ml)을 첨가하고 생성물을 EtOAc (2 x 100ml)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 N-(1-(2-브로모-4-메톡시페닐)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-9c) 밝은 갈색 오일로 얻었다. 화합물을 부분입체이성질체의 2:1 혼합물로서 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
주요 부분입체이성질체 :1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.82 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.5 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.05 (s, 9H).
소수 부분입체이성질체: 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.87-5.78 (m, 2H), 5.09-4.9 (m, 2H), 4.56-4.45 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.23-2.09 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.10 (s, 9H).
단계 3: MeOH (65 ml) 중의 N-(1-(2-브로모-4-메톡시페닐)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-9c) (16.5 g, 44.16 mmol) 용액에 HCl (4M in 1,4-디옥산) (33 ml, 132.5 mmol) 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물 (200ml)을 첨가하고 수용액을 EtOAc (200ml)로 세척하였다. 2M NaOH 수용액을 첨가하여 수층을 pH 8로 조정하였다. 이어서 수성층을 EtOAc (2 x 100ml)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 1-(2-브로모-4-메톡시페닐)펜트-4-엔-1-아민 (I-9d)을 옅은 갈색 액체로 얻었다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: DCM (100 ml) 중의 1-(2-브로모-4-메톡시페닐)펜트-4-엔-1-아민 (I-9d) (7.60 g, 28.1 mmol) 용액에 (4-메톡시페닐)보론산 (12.8 g, 84.4 mmol) 을 첨가한 후 구리(II) 아세테이트 (7.66 g, 42.2 mmol) 및 피리딘 (11.4 ml, 141 mmol) 을 첨가하였다. 청색 혼합물을 실온에서 72시간 동안 격렬하게 교반하였다. 2M NaOH 수용액(100ml)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 구리 염을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 물(100ml)을 첨가하고 생성물을 DCM (3 x 100ml)으로 추출하였다. 유기층을 합치고 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 (5-25% EtOAc/이소헥산) N-(1-(2-브로모-4-메톡시페닐)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린(I-9e)을 황색 액체로 얻었다. LCMS (방법 2) m/z 255 (M-PMP)+ (ES+), at 1.91 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.85 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.5, 6.5 Hz, 1H), 5.02 (dq, J = 17.2, 1.8, 1.7, 1.7 Hz, 1H), 4.97 (ddt, J = 10.2, 2.3, 1.3, 1.3 Hz, 1H), 4.51 (td, J = 8.2, 8.2, 5.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.34 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 2H).
단계 5: 플라스크에 Pd-178 (667 mg, 1.40 mmol) 및 NaOtBu (2.02 g, 21.0 mmol) 를 첨가하고 플라스크를 질소로 퍼징하였다. 탈기된 톨루엔 (120 ml) 중의 N-(1-(2-브로모-4-메톡시페닐)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 (I-9e) (5.26 g, 14.0 mmol) 용액을 실온에서 시린지를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 EtOAc(100ml)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 (0-25% EtOAc/이소헥산) (±)-2-메톡시-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌 (I-9f)을 옅은 핑크색 오일로 얻었다. LCMS (방법 2) m/z 296 (M+H)+ (ES+), at 1.27 min,1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 17.0, 4.7 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.13 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 2H).
단계 6: MeCN (25 ml) 중의 (±)-2-메톡시-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌 (I-9f) (680.0 mg, 2.30 mmol) 용액에 물 (25 ml)중의 CAN (3.79 g, 6.91 mmol) 용액을 0℃ 에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(10ml) 및 2M NaOH(10ml)를 첨가하고 생성물을 DCM(3 x 30ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 진공에서 농축하여 (±)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌 (I-9)을 갈색 오일로 얻었다. 화합물은 추가 정제 없이 그대로 사용하였다. LCMS (방법 2) m/z 190 (M+H)+ (ES+), at 1.56 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.73-3.66 (m, 4H), 3.01 (dd, J = 16.6, 5.0 Hz, 1H), 2.64 (br s, 1H), 2.44 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 1H).
중간체 10 (I-10)
Figure pct00148
단계 1: (±)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌 (I-9) (267 mg, 1.24 mmol) 을 실온에서 수성 HBr(수중 48% 용액)(1.4ml, 48% w/w, 12.41mmol)에 첨가한 다음 6시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 MeOH(20ml)로 희석하고 여과하여 투명한 암갈색 여액을 얻었다. SCX (7.00g, 5.4mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. SCX를 MeOH(100ml)로 세척하고 생성물을 MeOH 중 0.7M 암모니아(50ml)로 용출시켰다. 용출액을 진공에서 농축하여 (±)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-2-올을, 짙은 갈색 오일로 얻었다. LCMS (방법 2) m/z 176 (M+H)+ (ES+), at 0.61 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 16.5, 4.9 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 16.5, 1H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.48-1.39 (m, 1H), 1 exchangeable proton not visible
중간체 11 (I-11)
Figure pct00149
단계 1: 바이알을 Pd-170 (1 mg, 1.45 μmol) 및 K2PO3 (23 mg, 145 μmol)로 채우고, 밀봉하고 비우고 N2 로 다시 채웠다(3회). 1,4-디옥산 (1 ml) 중의 tert-부틸 (±)-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복실레이트 (40 mg, 97.0 μmol) 및 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (18 mg, 107 μmol) 용액을 를 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (0%-100% EtOAc/이소헥산) tert-부틸 (±)-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복실레이트 (I-11a)를 황색 오일로 얻었다. LC-MS (방법 1) m/z 447.1 (M+Na)+ (ES+) at 1.82 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.53 - 6.33 (m, 4H), 4.90 - 4.72 (m, 1H), 4.60 - 4.37 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.39 - 3.18 (m, 1H), 2.45 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.30 - 2.02 (m, 3H), 1.79 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.62 (br s, 2H), 1.39 (s, 9H). (-NH proton not visible).
단계 2: DCM (1 ml) 중의 tert-부틸 (±)-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복실레이트 (I-11a) (30 mg, 69.7 μmol) 용액에 TFA (54 μl, 0.70 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성물을 MeOH로 세척하고 MeOH 중 0.7M 암모니아로 용리하는 SCX(0.5g)를 사용하는 이온 교환에 의해 정제하여 (±)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-2-아민 (I-11)을 끈적끈적한 황색 오일로 얻었다. LC-MS (방법 1) m/z 175.8 (M+H)+ (ES+) at 0.71 min.
중간체 12 (I-12)
Figure pct00150
단계 1: THF (170 ml) 중의 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 I-12a (10.0 g, 49.3 mmol) 용액에 티타늄 (IV) 에톡사이드 (20.7 ml, 98.5 mmol) 를 실온에서 한번에 첨가하였다. (±)-tert-부틸술핀아미드 (5.97 g, 49.3 mmol)를 한번에 첨가하기 전에 혼합물을 RT에서 5분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 염수(100 ml)를 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc(2 x 100ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 x 100 ml)로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하여 (E)-N-(2-브로모-4-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(I-12b)를 옅은 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 1) m/z 306.2, 308.1 (M+H)+ (ES+), at 1.6 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 1.20 (s, 9H).
단계 2: THF (150 ml) 중의 (E)-N-(2-브로모-4-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (13.00 g, 42.46 mmol) (I-12b) 용액에 but-3-엔-1-일 마그네슘 브로마이드(2.17 M, 29.4 ml) -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 16시간에 걸쳐 가온하였다. 포화 염화암모늄 용액(50 ml) 를 첨가하고 생성물을 EtOAc(2 x 100ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 마그네슘 설페이트로 건조시켜 진공에서 농축시켜 N-(1-(2-브로모-4-플루오로페닐)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-12c)를 주황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 2) m/z 362.1, 364.1 (M+H)+ (ES+) at 2.48 min
단계 3: MeOH (65 ml) 중의 N-(1-(2-브로모-4-플루오로페닐)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-12c) (15.0 g, 41.26 mmol) 용액에 1,4-디옥산 (4 M, 10.3 ml) 중의 HCl 용액을 실온에서 첨가하고 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물(200ml)과 EtOAc(200ml) 사이에 분배하였다. 수성 상을 NaOH 용액으로 pH 8로 염기성화하고 EtOAc(2 x 100ml)로 추출하였다. 유기층을 NaOH로 pH 10으로 염기성화된 물(50 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)펜트-4-엔-1-아민 (I-12d)을 무색 오일로 얻었다. LCMS (방법 2) m/z 258.0, 260.0 (M+H)+ (ES+), at 2.20 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 7.47 (ddt, J = 8.5, 3.0, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 5.81 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.09-4.92 (m, 1H), 4.94 (ddt, J = 10.3, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.57-1.46 (m, 1H) (Exchangeable -NH2 protons not visible).
단계 4: DCM (100 ml) 중의 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)펜트-4-엔-1-아민 (9.60 g, 37.2 mmol) (I-12d), (4-메톡시페닐)보론산 (17.0 g, 112 mmol), 및 Cu(OAc)2 (10.1 g, 55.8 mmol) 용액에 피리딘 (15.0 ml, 186 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 공기에 개방된 실온에서 교반하였다. 2M NaOH 수용액(100ml)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물(100ml)과 DCM(100ml) 사이에 분배하고 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(2 x 100ml)으로 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후 (0%-10% EtOAc/이소헥산) 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0%-50% DCM/ 이소헥산) N-(1-(2-브로모-4-플루오로페닐)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 (I-12e)을 무색 오일로 얻었다. LCMS (방법 2) m/z 364.3, 366.6 (M+H)+ (ES+), at 1.55 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.52 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 6.40 - 6.33 (m, 2H), 6.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.90 - 5.79 (m, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 2H), 4.55 (td, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.29 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 2H).
단계 5: 3구 플라스크에 Pd-178 (448 mg, 939 μmol) 및 NaO t Bu (3.99 g, 41.5 mmol) 를 채우고 N2로 퍼징하였다. 톨루엔 (30 ml) 중의 N-(1-(2-브로모-4-플루오로페닐)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 (I-12e) (3.42 g, 9.39 mmol) 을 적가하였다. 생성된 혼합물을 95℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실ㅇ론으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc(100ml)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (0%-5% EtOAc/헵탄) (±)-2-플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌 (I-12f)을 핑크색 오일로 얻었다. LCMS (방법 2) m/z 384.1 (M+H)+ (ES+), at 2.52 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.26 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 3H), 6.73 - 6.66 (m, 2H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 17.3, 4.8 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 1.84 - 1.62 (m, 2H).
단계 6: MeCN (28 ml) 중의 (±)-2-플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌 (I-12f) (2.15 g, 7.59 mmol) 용액을, 물 (100 ml) 중의 CAN (12.5 g, 22.8 mmol) 용액을 적가하기 전에, 0℃ 로 냉각하였다. 첨가가 완료된 후 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다.물 (30 ml) 및 2 M 수성 소듐 하이드록사이드 (50 ml) 를 첨가하고 생성물을 DCM(4 x 150 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 MeOH에 재용해하고 MeOH로 세척하고 MeOH 중 0.7M 암모니아로 용리하는 SCX(15g)로 정제하여 (±)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌 (I-12)을 갈색 오일로 얻었다. LCMS (방법 2) m/z 178.1 (M+H)+ (ES+), at 1.65 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.02 (dd, J = 6.3, 1.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 16.8, 5.0 Hz, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 1H).
중간체 13 (I-13)
Figure pct00151
단계 1: THF (17 ml) 중의 3-클로로-2-플루오로이소니코틴알데하이드 I-13a (1.00 g, 6.27 mmol) 용액에 티타늄 (IV) 에톡사이드 (2.63 ml, 12.5 mmol) 를 실온에서 한번에 첨가하였다. (S)-tert-부틸술핀아미드 (760 mg, 6.27 mmol)를 한번에 첨가하기 전에 혼합물을 RT에서 5분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 염수(30 ml)를 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc(2 x 20ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 (S)-N-((3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-13b)를 옅은 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 1) m/z 227.5 (M-Cl)+ (ES+), at 1.36 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.33 (dt, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.22 (s, 9H).
단계 2: THF (22 ml) 중의 (S)-N-((3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.38 g, 5.26 mmol) (I-13b) in THF (22 ml) 용액에 but-3-엔-1-일 마그네슘 브로마이드(0.5 M, 31.6 ml, 15.79 mmol) 를 -78 ℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 72시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액(10 ml) 를 첨가하고 생성물을 EtOAc(3 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (0-100% EtOAc/이소헥산) (S)-N-((R)-1-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-13c)를 옅은 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 1) m/z 316.7, 319.1 (M-H)- (ES-), at 1.39 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.81 (dddd, J = 17.3, 10.2, 7.1, 6.1 Hz, 1H), 5.10 (dq, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.02 (ddt, J = 10.2, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 4.66 (ddd, J = 8.6, 7.3, 5.3 Hz, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.07 (s, 9H).
단계 3: tBuOH (7.2 ml) 중의 (S)-N-((R)-1-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-13c) (714 mg, 2.015 mmol) 용액에 1,4-디옥산 (4 M, 3.0 ml, 12.09 mmol) 중의 HCl 용액을 실온에서 첨가하고 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (100 ml)으로 켄칭하고 DCM (3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 (R)-1-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-아민(I-13d)을 주황색/갈색 오일로 얻었다. LCMS (방법 1): m/z 215.4, 217.3 (M+H)+ (ES+); at 1.17 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.80 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.02 (dq, J = 17.4, 1.8 Hz, 1H), 4.96 (ddt, J = 10.2, 2.3, 1.3 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 2.23 - 2.01 (m, 2H), 1.76 - 1.50 (m, 2H), 2 NH protons not observed.
단계 4: DCM (100 ml) 중의 (R)-1-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-아민 (I-13d) (644.3 mg, 3.001 mmol), (4-메톡시페닐)보론산 (1.37 g, 9.0 mmol), 및 Cu(OAc)2 (820 mg, 4.50 mmol) 용액에 피리딘 (1.2 ml, 15.0 mmol) 을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 공기에 개방하여 교반하였다. 2M NaOH 수용액(20ml)을 첨가한 후 물(20ml)을 첨가하고 혼합물을 DCM(3 x 20ml)으로 추출하였다. 합한 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (0%-100% DCM/이소헥산) (R)-N-(1-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 (I-13e)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 1): m/z 321.1, 323.4 (M+H)+ (ES+); at 1.73 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.84 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.10 - 4.88 (m, 2H), 4.68 (td, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 2H).
단계 5: 삼구 플라스크에 Pd-178 (7.4 mg, 15.6 μmol) 및 소듐 tert-부톡사이드 (22.5 mg, 234 μmol)를 채우고 N2 로 퍼징하였다. 톨루엔 (1 ml) 중의 (R)-N-(1-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 (I-13e) (50.0 mg, 156 μmol) 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 95℃로 가열하였다.반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(3 x 20 ml)로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (0%-50% EtOAc/헵탄) to give (5R,8S)-1-플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-13f)을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 1) m/z 285.3 (M+H)+ (ES+), at 1.35 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.92 (dd, J = 17.6, 4.9 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 1H).
단계 6: MeCN (3.2 ml) 중의 (5R,8S)-1-플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-13f) (69 mg, 232 μmol) 용액을 0℃ 로 냉각하고 물 (3.2 ml) 중의 CAN (381 mg, 696 μmol) 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2M 수성 NaOH(5ml) 및 물(5ml)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(3 x 10ml)으로 추출하였다. 합한 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 (5R,8S)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-13)을 옅은 핑크색 고체로 얻었다. LCMS (방법 1): m/z 179.2 (M+H)+ (ES+); at 0.69 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (dd, J = 5.0, 0.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 17.1, 5.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.38 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.73 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 1.51 (dt, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H).
중간체 14 (I-14)
Figure pct00152
단계 1: 기본적으로 I-12b 와 동일한 절차를 사용하여 2-브로모-5-플루오로벤즈알데하이드 I-14a 로부터 N-(2-브로모-5-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-14b 을 합성하였다. LCMS (방법 2): m/z 305.9, 308.0 (M+H)+ (ES+); at 2.80 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.36 (m, 1H), 1.20 (s, 9H).
단계 2: 기본적으로 I-12c 와 동일한 절차를 사용하여 N-(2-브로모-5-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-14b 로부터 N-(1-(2-브로모-5-플루오로페닐)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-14c 을 합성하였다. LCMS (방법 2): m/z 362.0, 364.0 (M+H)+ (ES+); at 2.47 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (ddd, J = 8.7, 5.4, 4.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 5.87 - 5.79 (m, 1H), 5.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.13 - 5.02 (m, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.86 (dtd, J = 13.9, 8.6, 5.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.60 (m, 1H), 1.06 (s, 9H).
단계 3: MeOH (65 ml) 중의 N-(1-(2-브로모-5-플루오로페닐)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-14c (13.6 g, 37.5 mmol) 용액에 1,4-디옥산 (4 M, 28 ml, 113 mmol) 중의 HCl 용액을 실온에서 첨가하고 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물(200ml)에 용해시키고 EtOAc(200ml)로 세척하였다. 수성층을 2M NaOH 용액으로 pH 8로 염기성화하고 EtOAc(2 x 100ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 N-(1-(2-브로모-5-플루오로페닐)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-14d 를 주황색/갈색 오일로 얻었다. LCMS (방법 2): m/z 258.0. 260.0 (M+H)+ (ES+); at 2.24 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 5.81 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.94 (ddt, J = 10.2, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 2.21 - 2.01 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 1H).
단계 4: 기본적으로 I-12e 와 동일한 절차를 사용하여 N-(1-(2-브로모-5-플루오로페닐)펜트-4-엔-1-아민 I-14d 로부터 N-(1-(2-브로모-5-플루오로페닐)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-14e 을 합성하였다. LCMS (방법 2) :m/z 364.1, 366.0 (M+H)+ (ES+); at 2.90 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.8, 8.0, 3.1 Hz, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 2H), 6.41 - 6.34 (m, 2H), 6.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.90 -5.81 (m, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 2H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 2H).
단계 5: 기본적으로 I-12f 와 동일한 절차를 사용하여 N-(1-(2-브로모-5-플루오로페닐)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-14e 로부터 (±)-3-플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌 I-14f 을 합성하였다. LCMS (방법 2): m/z 284.1 (M+H)+ (ES+); at 2.67 min.
단계 6: MeCN (100 ml) 중의 (±)-3-플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌 I-14f (2.31 g, 8.15 mmol) in MeCN (100 ml) 용액을 0℃ 로 냉각한 후 물 (100 ml) 중의 CAN (13.4 g, 24.5 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 2M NaOH 수용액(100ml) 및 DCM(100ml)을 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 DCM(100ml)으로 세척하였다. 층을 분리하고 수성 층을 DCM(2 x 100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 (±)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌 I-14 을 끈적끈적한 갈색 오일로 얻었다. LCMS (방법 2): m/z 178.5 (M+H)+ (ES+); at 1.68 min, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.02 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 18.0, 9.2, 2.8 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 16.6, 5.0 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.70 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 1.53 - 1.37 (m, 1H). (1H obscured by water peak).
중간체 15 (I-15)
Figure pct00153
단계 1: 기본적으로 I-12b 와 동일한 절차를 사용하여 2-브로모-3-플루오로벤즈알데하이드 I-15a 로부터 N-(2-브로모-3-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-15b 을 합성하였다. LCMS (방법 2): m/z 305.9, 308.0 (M+H)+ (ES+); at 2.42 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (s, 1H), 7.88 (ddd, J = 7.6, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 1.20 (s, 9H).
단계 2: 기본적으로 I-12c 와 동일한 절차를 사용하여 N-(2-브로모-3-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-15b 로부터 N-(1-(2-브로모-3-플루오로페닐)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-15c 을 합성하였다. LCMS (방법 2): m/z 362.0, 364.0 (M+H)+ (ES+); at 2.44 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.24 (td, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.86 - 5.77 (m, 1H), 5.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.95 - 1.60 (m, 2H), 1.08 (s, 9H).
단계 3: 기본적으로 I-14d 와 동일한 절차를 사용하여 N-(1-(2-브로모-3-플루오로페닐)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-15c 로부터 1-(2-브로모-3-플루오로페닐)펜트-4-엔-1-아민 I-15d 을 합성하였다. LCMS (방법 2): m/z 258.0, 260.0 (M+H)+ (ES+); at 2.18 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.46 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.9, 5.6 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.9, 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.81 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.06- 4.98 (m, 1H), 4.94 (ddt, J = 10.2, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 2.20 - 1.96 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 1H). .
단계 4: DCM (100 ml) 중의 1-(2-브로모-3-플루오로페닐)펜트-4-엔-1-아민 (10.3 g, 39.9 mmol) I-15d, (4-메톡시페닐)보론산 (18.2 g, 120 mmol), 및 Cu(OAc)2 (10.9 g, 59.9 mmol) 내장에 피리딘 (16.1 ml, 200 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 4일 동안 공기에 개방된 실온에서 교반하였다. 2M NaOH 수용액(100ml)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물(100ml)과 DCM(100ml) 사이에 분배하고 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(2 x 100ml)으로 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시 진공에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (0%-100% DCM/이소헥산) N-(1-(2-브로모-3-플루오로페닐)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-15e 을 끈적끈적한 주황색 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 9.5, 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.66 - 6.58 (m, 2H), 6.40 - 6.33 (m, 2H), 6.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.87 - 5.82 (m, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 2H), 4.61 (td, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.30 (dd, J = 14.3, 7.8 Hz, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 2H).
단계 5: 기본적으로 I-12f 와 동일한 절차를 사용하여 N-(1-(2-브로모-3-플루오로페닐)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-15e 로부터 (±)-1-플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌 I-15f 을 합성하였다. LCMS (방법 2): m/z 284.1 (M+H)+ (ES+); at 2.56 min, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.88 (ddd, J = 9.5, 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 6.73 - 6.65 (m, 2H), 4.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 17.3, 4.8 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 1.88 - 1.65 (m, 2H).
단계 6: 기본적으로 I-12 와 동일한 절차를 사용하여 (±)-1-플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌 I-15f 로부터 (±)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌 I-15 을 합성하였다. LCMS (방법 2): m/z 178.1 (M+H)+ (ES+); at 1.69 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.09 (td, J = 7.8, 5.9 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 9.5, 8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 16.9, 5.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.42 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.70 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H).
중간체 16 (I-16)
Figure pct00154
단계 1: THF (90.0 ml) 중의 2-브로모니코틴알데하이드 I-16a (15.0 g, 80.6 mmol) 혼합물에 Ti(OEt)4 (33.5 ml, 161 mmol) 및 tert-부틸술핀아미드 (10.8 g, 88.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물(100ml)에 붓고 EtOAc(3 x 75ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (0-100% EtOAc/석유 에테르) N-((2-브로모피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-16b 를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 1.25 (t, J = 3.2 Hz, 9H).
단계 2: THF (107 ml) 중의 N-((2-브로모피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-16b (19.0 g, 65.7 mmol) 용액에 but-3-엔-1-일 마그네슘 브로마이드(0.5 M, 302 ml) 를 0℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 1시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고 물 (50 ml) 조심스럽게 첨가하였다. 생성물을 EtOAc(3 x 100ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50ml)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (0-100% EtOAc/석유 에테르) N-(1-(2-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-16c 를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 5.83-5.76 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.08-5.00 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.18 (s, 9H). (NH not observed)
단계 3: MeOH (70 ml) 중의 N-(1-(2-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-16c (11.2 g, 32.5 mmol) 용액에 EtOAc (4 M, 24.4 ml, 97.6 mmol) 중의 HCl을 0℃ 에서 첨가하고 혼합물을 실온으로 30분 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, MTBE(100ml)로 분쇄하고, 고체를 여과로 수집하고, MTBE(2 x 100ml)로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 고체를 물(50ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 혼합물을 NaOH 용액을 사용하여 pH 11로 염기성화시켰다. 수성 혼합물을 DCM(3 x 30ml)으로 추출하고 합한 유기물을 염수(30ml)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (0-100% EtOAc/석유 에테르) 1-(2-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-아민을 I-16d 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.22 (m, 1H), 7.87-7.78 (m, 1H), 7.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.85-5.76 (m, 1H), 5.05-4.96 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.83 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.70-1.64 (m, 1H).(NH2 not observed)
단계 4: 1,4-디옥산 (100 ml) 중의 1-(2-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-아민 I-16d (6.50 g, 26.9 mmol), (4-메톡시페닐)보론산 (7.66 g, 50.4 mmol), 4 Å 분자체 (12.1 g) 및 Cu(OAc)2 (11.4 g, 63.0 mmol) 혼합물에 Et3N (4.56 ml, 32.8 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 O2하에 35℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 EtOAc(3 x 10ml)로 세척하였다. 여액을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (0-100% EtOAc/석유 에테르) N-(1-(2-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-16e 적갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.23 (m, 1H), 7.83-7.70 (m, 1H) 7.26-7.18 (m, 1H), 6.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.41-6.38 (m, 2H), 5.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.08-5.00 (m, 2H), 4.64 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 2H), 1.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H). (NH not observed)
단계 5: 삼구 플라스크에 Pd2(dba)3 (131 mg, 0.144 mmol), 트리사이클로헥실포스포늄;테트라플루오로보레이트 (106 mg, 0.288 mmol) 및 NaOtBu (207 mg, 2.16 mmol)을 채우고 아르곤으로 퍼징하였다. 1,4-디옥산 (1.8 ml) 중의 N-(1-(2-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-16e (0.50 g, 1.44 mmol) 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 95℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 EtOAc(3 x 10ml)로 세척하였다. 여액을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (0-100% EtOAc/석유 에테르) (±)-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘 I-16f 을 옅은 적갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32-8.31 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 6.75 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 4.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.36 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H).
단계 6: 기본적으로 I-14와 동일한 절차를 사용하여 (±)-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘 I-16f 으로부터 (±)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘 I-16 을 합성하였다. LCMS (방법 1): m/z 160.9 (M+H)+ (ES+); at 0.62 min.
중간체 17 (I-17)
Figure pct00155
단계 1: 기본적으로 I-13b 와 동일한 절차를 사용하여 4-브로모-6-플루오로니코틴알데하이드 I-17a 로부터 (S)-N-((4-브로모-6-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-17b 을 합성하였다. LCMS (방법 2): m/z 307.0, 308.9 (M+H)+ (ES+); at 2.05 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.21 (s, 9H).
단계 2: THF (114 ml) 중의 ((S)-N-((4-브로모-6-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-17b (7.00 g, 22.8 mmol) 용액에 but-3-엔-1-일 마그네슘 브로마이드(2.54 M, 17.9 ml, 45.6 mmol) 를 -78℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 16시간 동안 교반하였다.포화 염화암모늄 용액(10 ml) 를 첨가하고 생성물을 EtOAc(2 x 10ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (0-10% IPA/이소헥산) (±)-N-(1-(4-브로모-6-플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-17c 의 부분입체이성질체의 2:1 혼합물을 옅은 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 1) m/z 363.3, 365.4 (M+H)+ (ES+), at 1.39 and 1.42 min.
주요 부분입체이성질체: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.82 (ddt, J = 16.7, 10.3, 6.6 Hz, 1H), 5.12 - 4.97 (m, 2H), 4.64-4.50 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.13 (s, 9H).
소수 부분입체이성질체: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.82 (ddt, J = 16.7, 10.3, 6.6 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 - 4.97 (m, 2H), 4.64-4.50 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.07 (s, 9H).
단계 3: 기본적으로 I-13d 와 동일한 절차를 사용하여 (±)-N-(1-(4-브로모-6-플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-17c 로부터 (±)-1-(4-브로모-6-플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-아민 I-17d 을 합성하였다. LCMS (방법 1) m/z 259.2, 261.2 (M+H)+ (ES+), at 1.21 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.82 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.03 (dq, J = 17.2, 1.8 Hz, 1H), 4.95 (ddt, J = 10.2, 2.3, 1.3 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 2.25 - 1.98 (m, 4H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.64-1.54 (m, 1H).
단계 4: 기본적으로 I-13e 와 동일한 절차를 사용하여 (±)-1-(4-브로모-6-플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-아민 I-17d 로부터 (±)-N-(1-(4-브로모-6-플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-17e 을 합성하였다. LCMS (방법 1) m/z 365.0, 367.1 (M+H)+ (ES+), at 1.76 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.86 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.08 - 4.90 (m, 2H), 4.59 (td, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.92 - 1.71 (m, 2H).
단계 5: 3구 플라스크에 Pd-178 (0.29 g, 0.61 mmol) 및 NaO t Bu (0.88 g, 9.2 mmol)을 채우고 N2로 퍼징하였다. 톨루엔 (66 ml) 중의 N-(1-(4-브로모-6-플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-17e (2.3 g, 6.1 mmol) 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 95℃로 2시간 동안 가열하였다.반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고 고체를 EtOAc(150 ml)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (0%-50% EtOAc/이소헥산) DCM:메탄올(1:4)에 30mg/ml로 용해된 거울상이성질체의 혼합물을 얻은 다음 40% 메탄올을 사용하여 Lux C3 컬럼(21.2mm x 250mm, 5μm 입자 크기)에서 210nm, 40℃, 100bar, 유속 50ml/분에서 UV 검출과 함께 Waters prep 15에서 키랄 SFC로 분리하여 (6S,9R)-3-플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-17f) 을 옅은 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 1) m/z 285.3 (M+H)+ (ES+), at 1.35 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 6.79 (t, J = 9.7 Hz, 3H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 18.2, 4.9 Hz, 1H), 2.31-2.19 (m, 2H), 1.88 - 1.55 (m, 2H), 1H obscured by residual DMSO peak.
그리고 (6R,9S)-3-플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-17g)을 옅은 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 1) m/z 285.3 (M+H)+ (ES+), at 1.35 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 6.79 (t, J = 9.7 Hz, 3H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 18.2, 4.9 Hz, 1H), 2.31-2.19 (m, 2H), 1.88 - 1.55 (m, 2H), 1H obscured by residual DMSO peak.
단계 6: 기본적으로 I-13와 동일한 절차를 사용하여 (6S,9R)-3-플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-17f) 로부터 (6S,9R)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-17) 을 합성하였다. LCMS (방법 1) m/z 179.2 (M+H)+ (ES+), at 0.71 min.
중간체 18 (I-18)
Figure pct00156
(6S,9R)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-17 (300 mg, 1.68 mmol) 을 HBr (1.90 ml, 48 % w/w in water, 16.8 mmol) 에 용해시키고 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 MeOH로 희석하고 SCX 카트리지(20g)에 로드하고 생성물을 MeOH 용액(0.7M)의 암모니아로 용출하여 (6S,9R)-2,5,6,7,8,9-헥사하이드로-3H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-3-온 (I-18) 미색 고체로 얻었다. LCMS (방법 1) m/z 176.9 (M+H)+ (ES+), at 0.41 min,
중간체 19 (I-19)
Figure pct00157
단계 1: THF (120 ml) 중의 4-클로로-3-플루오로피리딘 I-19a (25.9 ml, 190 mmol) 용액에 LDA (2 M, 114 ml, 228 mmol) 을 -70℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3시간 동안 교반하고, THF (50 ml) 중의 DMF (17.5 ml, 228 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고 포화 염화암모늄(100ml)을 첨가하였다. 수성층을 HCl(1M)로 pH 6으로 조정하고 MTBE(3 x 100ml)로 추출했다. 합한 유기층을 염수(100ml)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 4-클로로-5-플루오로니코틴알데하이드 I-19b 를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.4 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H).
단계 2: 기본적으로 I-16b 와 동일한 절차를 사용하여 4-클로로-5-플루오로니코틴알데하이드 I-19b 로부터 N-((4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-19c 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 1.30 (s, 9H).
단계 3: THF (150 ml) 중의 (E)-N-((4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-19c (27.0 g, 102 mmol) 용액에 but-3-엔-1-일 마그네슘 브로마이드(0.5 M, 822 ml) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 가온하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물 (50 ml) 첨가하였다. 생성물을 EtOAc(3 x 100ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물(100ml) 및 염수(100ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 석유 에테르 (50 ml)로 분쇄하고 석유 에테르 (2 x 20 ml)로 세척하여 여과에 의해 고체를 수집하였다. 고체를 진공에서 건조시켜 N-(1-(4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-19d 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.43 (s, 2H), 5.84 - 5.76 (m, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 2H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 3.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.01 (m, 4H), 1.20 (s, 9H).
단계 4: 기본적으로 I-16d 와 동일한 절차를 사용하여 N-(1-(4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-19d 로부터 1-(4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-아민을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.52 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 5.83 - 5.77 (m, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 2H), 4.39 - 4.35 (m, 1H), 2.16 - 2.11 (m, 2H), 1.86 - 1.60 (m, 2H).(NH2 not observed)
단계 5: 기본적으로 I-16e 와 동일한 절차를 사용하여 1-(4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-아민 I-19e 로부터 N-(1-(4-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-19f 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.43 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 2H), 6.44 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 5.85 - 5.81 (m, 1H), 5.09 - 5.03 (m, 2H), 4.76 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H).
단계 6: 기본적으로 I-16f 와 동일한 절차를 사용하여 N-(1-(4-브로모-5-플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-19f 로부터 (±)-4-플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-19g 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 4H), 4.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.2, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 3H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H).
단계 7: MeCN (10 ml) 중의 (±)-4-플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-19g (0.150 g, 528 μmol) 용액을 0℃ 로 냉각한 후 물 (10 ml) 중의 CAN (925 mg, 1.69 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가적으로 물 (3 ml) 중의 CAN (925 mg, 1.69 mmol) 를 첨가하고 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 물질을 SCX 카트리지(20g)에 로딩하고, MeOH(40ml)로 세척하고, 생성물을 MeOH(100ml) 중 0.7M 암모니아 용액을 사용하여 용출시켜 (6S,9R)-4-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘을 황색 오일로 얻었다 I-19. LCMS (방법 1): m/z 178.9 (M+H)+ (ES+); at 0.71 min.
중간체 20 (I-20)
Figure pct00158
단계 1: MeOH (1 ml) (6S,9R)-3-플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-17f (100.0 mg, 351.7 μmol) 용액에 소듐 메톡사이드 (5.4 M in MeOH, 391 μl, 2.11 mmol) 를 첨가하고 반응 혼합물을 65℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM(20ml) 및 물(50ml)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM(3 x 30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 (6S,9R)-3-메톡시-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-20a 을 옅은 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 2) m/z 297.1 (M+H)+ (ES+), at 2.14 min.
단계 2: 기본적으로 I-13와 동일한 절차를 사용하여 (6S,9R)-3-메톡시-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-20a 로부터 (6S,9R)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-20 을 합성하였다. LCMS (방법 1) m/z 191.1 (M+H)+ (ES+), at 1.33 min.
중간체 21 (I-21)
Figure pct00159
단계 1: 기본적으로 I-7b 와 동일한 절차를 사용하여 4-브로모-3-피리딘카복스알데하이드 (I-8a) 및 (S)-tert-부틸술핀아미드로부터 (S)-N-((4-브로모피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-21a 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).
단계 2: 기본적으로 I-7c 와 동일한 절차를 사용하여 (S)-N-((4-브로모피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-21a 로부터 (S)-N-((R)-1-(4-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-21b 및 (S)-N-((S)-1-(4-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-22a 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.52 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.83 - 5.76 (m, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 2H), 4.91 - 4.89 (m, 1H), 3.60 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.19 - 1.96 (m, 4H), 1.18 (s, 9H).
단계 3: 기본적으로 I-7d 와 동일한 절차를 사용하여 (S)-N-((R)-1-(4-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-21b 로부터 (R)-1-(4-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-아민 I-21c 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 1H), 7.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.88 - 5.80 (m, 1H), 5.07 - 4.98 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 2H). (NH2 not observed)
단계 4: 기본적으로 I-7e 와 동일한 절차를 사용하여 (R)-1-(4-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-아민 I-21c 로부터 (R)-N-(1-(4-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-21d 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.39 - 6.36 (m, 2H), 5.87 - 5.83 (m, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 2H), 4.66 - 4.63 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.93 (m, 1H), 1.75 - 1.71 (m, 1H), (NH not observed)
단계 5: 톨루엔 (50 ml) 중의 Pd2(dba)3 (0.68 g, 0.75 mmol), 용액에 트리사이클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (551 mg, 1.50 mmol) 및 NaOtBu (5.69 g, 59.2 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 N2로 퍼징하고 (R)-N-(1-(4-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-21d (2.6 g, 7.5 mmol) 을 적가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(3 x 50ml)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (10%-100% EtOAc/석유 에테르 (6S,9R)-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-21e 을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 4H), 4.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 3H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.77 (m, 1H).
단계 6: MeCN (50 ml) 중의 (6S,9R)-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-21e) (1.08 g, 4.05 mmol) 용액에 물 (50 ml) 중의 CAN (6.67 g, 12.2 mmol) 용액을 0℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 RT로 1시간 동안 가온하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 물(20ml) 중 CAN(4.45g, 8.11mmol)의 추가 부분을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2M NaOH(50ml) 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 층을 분리하고 수성 층을 DCM(3 x 100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 (6S,9R)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-21 을 미색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 - 8.18 (m, 2H), 7.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 2.99 (dd, J = 17.4, 5.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.47 (dd, J = 17.2, 1.1 Hz, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.71 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 1.49 - 1.42 (m, 1H).
중간체 22 (I-22)
Figure pct00160
단계 1: 기본적으로 I-7d 와 동일한 절차를 사용하여 (S)-N-((S)-1-(4-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-22a 로부터 (S)-1-(4-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-아민 I-22b 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.87 - 5.79 (m, 1H), 5.06 - 4.97 (m, 2H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 1H). (NH2 not observed)
단계 2: 기본적으로 I-7e 와 동일한 절차를 사용하여 (S)-1-(4-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-아민 I-22b 로부터 (S)-N-(1-(4-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-22c 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.45 - 6.42 (m, 2H), 5.86 - 5.82 (m, 2H), 4.73 - 4.71 (m, 2H), 4.69 - 4.67 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 1H).
단계 3: 기본적으로 I-21e 와 동일한 절차를 사용하여 (S)-N-(1-(4-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-22c 로부터 (6S,9R)-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘) I-22d 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 1H), 7.48 - 7.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.86 - 5.79 (m, 1H), 5.06 - 4.97 (m, 2H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 1H), 1.56 (s, 2H).
단계 4: 기본적으로 I-21와 동일한 절차를 사용하여 1-(4-브로모피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-아민 I-22d 로부터 (6S,9R)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-22 을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 17.4, 5.1 Hz, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.70 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 1H). (NH not observed, 1CH under DMSO peak)
중간체 23 (I-23)
Figure pct00161
단계 1: 기본적으로 I-7b 와 동일한 절차를 사용하여 3-브로모-4-피리딘카복스알데하이드 I-7a 로부터 (S)-N-((3-브로모피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-23b 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.64 - 8.63 (m, 1H), 7.85 - 7.84 (m, 1H), 1.30 (s, 3H).
단계 2: THF (120 ml) 중의 (S)-N-((3-브로모피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-23b) (6.00 g, 20.7 mmol) 용액에 (3-메틸부트-3-엔-1-일)마그네슘 브로마이드(0.5 M in THF, 124 ml) 를 첨가한 다음 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액(50ml)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(3 x 20ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(20ml) 및 염수(200ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc/석유 에테르 1%-100%) (S)-N-((R)-1-(3-브로모피리딘-3-일)-4-메틸펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-23c 를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 - 8.64 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 1H), 4.77 - 4.73 (m, 2H), 2.14 - 1.93 (m, 4H), 1.72 (s, 3H), 1.19, (s, 9H)
단계 3: 기본적으로 I-7d 와 동일한 절차를 사용하여 (S)-N-((R)-1-(3-브로모피리딘-3-일)-4-메틸펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-23c 로부터 (R)-1-(3-브로모피리딘-3-일)-4-메틸펜트-4-엔-1-아민 I-23d 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 - 8.61 (m, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 1H), 7.43 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.64 (m, 1H).
단계 4: 기본적으로 I-7e 와 동일한 절차를 사용하여 (R)-1-(3-브로모피리딘-3-일)-4-메틸펜트-4-엔-1-아민 I-23d 로부터 (R)-N-(1-(3-브로모피리딘-3-일)-4-메틸펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-23e 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.36 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 25.5 Hz, 2H), 4.65 - 4.62 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 3H), 1.77 - 1.75 (m, 4H).
단계 5: 기본적으로 I-21e 와 동일한 절차를 사용하여 (R)-N-(1-(3-브로모피리딘-3-일)-4-메틸펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-23e 로부터 (5R,8S)-10-(4-메톡시페닐)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-23f 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 2.33 - 2.30 (m, 1H), 2.05 - 2.02 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.72 - 1.70 (m, 1H), 1.56 (s, 3H).
단계 6: 기본적으로 I-21와 동일한 절차를 사용하여 (5R,8S)-10-(4-메톡시페닐)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-23f) 로부터 (5R,8S)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-23) 을 합성하였다. LCMS (방법 2) m/z 175 (M+H)+ (ES+), at 1.15 min.
중간체 24 (I-24)
Figure pct00162
단계 1: 1-사이클로프로필에탄-1-올 (11.3 ml, 116 mmol)을 0℃ 에서 수성 HBr (45 ml, 47% w/w) 에 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 12시간 동안 가온하였다. 생성물을 진공(60℃, 750Torr)에서 증류하여 (E)-5-브로모펜트-2-엔 I-24b 및 (Z)-5-브로모펜트-2-엔 I-24c 의 혼합물을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.58 - 5.52 (m, 1H), 5.43 - 5.36 (m, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 1.67 - 1.65 (m, 3H).
단계 2: THF (250 ml) 중의 I2 (1.69 ml, 8.39 mmol) 및 Mg (8.66 g, 356 mmol) 용액에 20 0℃ 에서 THF (100 ml) 중의 (E)-5-브로모펜트-2-엔 I-24b 및 (Z)-5-브로모펜트-2-엔 I-24c (25.0 g, 167 mmol) 혼합물을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. (E)-펜트-3-엔-1-일마그네슘 브로마이드I-24d 및 (Z)-펜트-3-엔-1-일마그네슘 I-24e 의 미정제 혼합물을 임의의 후처리 또는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였.
단계 3: 기본적으로 I-7c 와 동일한 절차를 사용하여 (S,E)-N-((3-브로모피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-23b 및 (E)-펜트-3-엔-1-일마그네슘 브로마이드I-24d과 (Z)-펜트-3-엔-1-일마그네슘 I-24e 의 혼합물로부터 (S)-N-((R,E)-1-(3-브로모피리딘-4-일)헥스-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-24f 및 (S)-N-((R,Z)-1-(3-브로모피리딘-4-일)헥스-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-24g 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.50 - 5.39 (m, 2H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 3.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 3H), 1.93 - 1.90 (m, 2H), 1.64-1.63 (m, 3H), 1.16 (s, 9H)
단계 4: 기본적으로 I-7d와 동일한 절차를 사용하여 (S)-N-((R,E)-1-(3-브로모피리딘-4-일)헥스-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-24f 및 (S)-N-((R,Z)-1-(3-브로모피리딘-4-일)헥스-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-24g 로부터 (R,E)-1-(3-브로모피리딘-4-일)헥스-4-엔-1-아민 I-24H 및 (R,Z)-1-(3-브로모피리딘-4-일)헥스-4-엔-1-아민 I-24i 을 합성하였다.
단계 5: 기본적으로 I-7e 와 동일한 절차를 사용하여 (R,E)-1-(3-브로모피리딘-4-일)헥스-4-엔-1-아민 I-24h 및 (R,Z)-1-(3-브로모피리딘-4-일)헥스-4-엔-1-아민 I-24i 로부터 ((R,E)-N-(1-(3-브로모피리딘-4-일)헥스-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-24j 및 (R,Z)-N-(1-(3-브로모피리딘-4-일)헥스-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-24k 을 합성하였다. I-24k로서의 I-24j에 대한 데이터는 혼합물의 적은 비율이었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.70 - 6.67 (m, 2H), 6.38 - 6.36 (m, 2H), 5.50 - 5.41 (m, 2H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.19 - 2.15 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 4H).
단계 6: 디옥산 (5 ml) 중의 ((R,E)-N-(1-(3-브로모피리딘-4-일)헥스-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-24j 및 (R,Z)-N-(1-(3-브로모피리딘-4-일)헥스-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-24k (0.54 g, 1.49 mmol) 용액에 NaOtBu (287 mg, 2.99 mmol) 및 Pd-178 (71.3 mg, 149 umol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3 x 50ml)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 (30-60% MeCN/10 mM NH4HCO3) (5R,8S,9R)-10-(4-메톡시페닐)-9-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-24l 을 흰색 고체로 얻었고 (5R,8S,9S)-10-(4-메톡시페닐)-9-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-24k 을 흰색 고체로 얻었다.
(5R,8S,9R)-10-(4-메톡시페닐)-9-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-24l: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.88 - 6.78 (m, 4H), 4.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.0, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
(5R,8S,9S)-10-(4-메톡시페닐)-9-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-24k: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 - 8.32 (m, 2H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.73 (m, 4H), 4.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.19 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.31 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
단계 7: MeCN (0.55 ml) 중의 (5R,8S,9S)-10-(4-메톡시페닐)-9-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-24k (11.0 mg, 39.2 μmol) 용액에 물 (0.55 ml) 중의 CAN (65 mg, 118 μmol) 용액을 0℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(10 ml) 및 2 M NaOH(10 ml)를 첨가하고 생성물을 DCM(3 x 20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기물을 진공에서 농축하여 (5R,8S,9S)-9-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-24 을 무색 오일로 얻었다. 생성물을 추가 정제 또는 분석 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 25 (I-25)
Figure pct00163
단계 1: 헥산 (275 ml) 및 THF (450 ml) 중의 2,3-디플루오로피리딘 I-25a (50.0 g, 434 mmol) 용액에 n-BuLi (2.5 M in 헥산, 173 ml) 을 -70℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 후 1,1,2-트리클로로-1,2,2-트리플루오로에탄 (52 ml, 434 mmol) 70℃ 에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 암모늄 클로라이드 용액(300ml)을 0℃에서 첨가하고 생성물을 EtOAc(3 x 100ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(100ml)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 4-클로로-2,3-디플루오로피리딘 I-25b 을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
단계 2: THF (170 ml) 중의 4-클로로-2,3-디플루오로피리딘 I-25b (17 g, 113 mmol) 용액에 THF/n-헵탄/에틸벤젠 (2 M, 68 ml) 중의 LDA 용액을 -90℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 데웠다. THF(170ml) 중의 DMF(10.5ml, 136mmol)를 -90℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1M HCl 수용액(200ml)을 0℃에서 첨가하였다. 생성물을 MTBE(3 x 100ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(100ml)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 4-클로로-5,6-디플루오로니코틴알데하이드 I-25c 를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.3 (s, 1H), 8.52 (s, 1H).
단계 3: 기본적으로 I-7b 와 동일한 절차를 사용하여 4-클로로-5,6-디플루오로니코틴알데하이드 I-25c 로부터 N-((4-클로로-5,6-디플루오로피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-25d 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 1.31 (s, 9H).
단계 4: 기본적으로 I-7c 와 동일한 절차를 사용하여 N-((4-클로로-5,6-디플루오로피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-25d 로부터 N-(1-(4-클로로-5,6-디플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-25e 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 5.81 - 5.76 (m, 1H), 5.09 - 4.99 (m, 2H), 4.84 - 4.68 (m, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 1H), 2.13 - 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.97 (m, 2H), 1.17 (s, 9H).
단계 5: 기본적으로 I-7d 와 동일한 절차를 사용하여 N-(1-(4-클로로-5,6-디플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-25e using a procedure essentially the same as for I-7d. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 로부터 1-(4-클로로-5,6-디플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-아민 I-25f 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 5.84 - 5.76 (m, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 2H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 2H).
단계 6: 기본적으로 I-7e 와 동일한 절차를 사용하여 1-(4-클로로-5,6-디플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-아민 I-25f 로부터 N-(1-(4-클로로-5,6-디플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-25g 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 6.71 - 6.69 (m, 2H), 6.42 - 6.39 (m, 2H), 5.84 - 5.79 (m, 1H), 5.08 - 5.03 (m, 2H), 4.67 - 4.65 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H).
단계 7: 1,4-디옥산 (10 ml) 중의 N-(1-(4-클로로-5,6-디플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-25g (0.30 g, 885 umol) 용액에 NaOtBu (127 mg, 1.32 mmol) 및 Pd-178 (42 mg, 88.5 umol) 을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(3 x 10ml)로 세척하고, 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 (1-100%,EtOAc/석유 에테르) (±)-3,4-디플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-25h 을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 6.74 - 6.70 (m, 4H), 4.80 - 4.78 (m, 1H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 2.55 - 2.38 (m, 2H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 1H).
단계 8: 기본적으로 I-24와 동일한 절차를 사용하여 (±)-3,4-디플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-25h 로부터 (±)-3,4-디플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-25 을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 3.76 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.59 (dd, J = 18.0, 1.3 Hz, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 1H)
중간체 26 (I-26)
Figure pct00164
단계 1: MeOH (5 ml) 중의 (±)-3,4-디플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-25h (145 mg, 480 μmol) 용액에 MeOH (133 μl, 5.4 M, 719 μmol) 중의 소듐 메톡사이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH(5 ml)로 희석하고 MeOH 중 나트륨 메톡사이드(133 μl, 5.4 M, 719 μmol)의 추가 부분을 첨가하고 반응 혼합물을 65℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(30ml)으로 희석하고 물(10ml)을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 물질을 DCM(3 x 20ml)으로 추출하고 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 (±)-4-플루오로-3-메톡시-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-26a 을 갈색 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (s, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 2H), 6.73 - 6.68 (m, 2H), 4.92 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.61 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.97 (dd, J = 18.0, 5.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.25 (q, J = 6.5, 4.5 Hz, 2H), 1.88 - 1.70 (m, 2H).
단계 2: 기본적으로 I-24와 동일한 절차를 사용하여 (±)-4-플루오로-3-메톡시-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-26a 로부터 (±)-4-플루오로-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-26b 을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (s, 1H), 4.20 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 17.6, 5.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 1H).
단계 3: 수성 HBr (2.8 M, 48% Wt, 25.0 mmol) 중의 (±)-4-플루오로-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-26b (190 mg, 999 μmol) 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지(10g)에 로딩하고, 카트리지를 MeOH로 세척하고 생성물을 MeOH 용액 중 0.7M 암모니아로 용출시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 (±)-2,5,6,7,8,9-헥사하이드로-3H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-3-온 I-26 을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (방법 1) m/z 177.2 (M+H)+ (ES+), at 0.40 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 17.6, 5.1 Hz, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H).
중간체 27 (I-27)
Figure pct00165
단계 1: THF (3.5 ml) 중의 (6S,9R)-3-플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-17f (100 mg, 352 μmol)용액에 LDA (2 M in THF) (194 μl, 387 μmol)을 0℃ 에서 첨가하고 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(1ml)에 녹인 NFSI(222mg, 703μmol) 용액을 첨가하고 반응물을 0°C에서 5분 동안 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(5ml)로 희석하고 물(10ml)을 첨가하였다. 레이어가 분리되었다. 수성층을 EtOAc(2 x 10ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 (0-100% EtOAc/이소헥산) to afford (5S,6S,9R)-3,5-디플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-27a 을 옅은 황색 오일로 얻었다. LCMS (방법 5) m/z 303.1 (M+H)+ (ES+), at 2.30 min. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 - 6.63 (m, 4H), 5.70 (ddd, J = 50.9, 5.0, 1.3 Hz, 1H), 4.87 - 4.69 (m, 1H), 4.61 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.46 - 2.27 (m, 1H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 1.79 (ddd, J = 11.6, 8.6, 2.8 Hz, 1H)
단계 2: 기본적으로 I-24와 동일한 절차를 사용하여 (5S,6S,9R)-3,5-디플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-27a 로부터 (5S,6S,9R)-3,5-디플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-27 을 합성하였다.
중간체 28 (I-28)
Figure pct00166
단계 1: 기본적으로 I-13와 동일한 절차를 사용하여 (6R,9S)-3-플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-17g) 로부터 (6R,9S)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-28) 을 합성하였다. LCMS (방법 1) m/z 179.2 (M+H)+ (ES+), at 0.71 min, 1H NMR (500 MHz, 클로로form-d) δ 7.80 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.69 (m, 1H), 3.10 (ddd, J = 17.8, 5.2, 1.5 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.14 - 1.91 (m, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.67 - 1.42 (m, 1H).
실험 개요 2
화합물 45: (±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드.
Figure pct00167
단계 1: 기본적으로 1과 동일한 절차를 사용하여 2-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리딘-2-아민 45a 로부터 2-아미노-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드 45b 을 합성하였다. LCMS (방법 1): m/z 398.1, 400.0 (M+H)+ (ES+); at 1.19 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.12 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 3.11 (ddd, J = 18.3, 5.3, 1.4 Hz, 1H), 2.23 (q, J = 11.3, 10.8 Hz, 1H), 2.11 (tt, J = 11.8, 6.2 Hz, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 2H). (1 H obscured by residual solvent peak).
단계 2: THF (2 ml) 중의 2-아미노-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드 45b (100 mg, 251 μmol) 용액에 물 (2.34 ml, 48% w/w, 15.1 mmol) 중의 테트라플루오로붕산을 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 물(2 ml)에 녹인 아질산 나트륨(34.7 mg, 503 μmol) 용액을 적가하고 반응 혼합물을 0 °C에서 1시간 동안 교반한 후 RT로 16시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃로 재냉각하고 물(2 ml) 중 아질산 나트륨(34.7 mg, 503 μmol)의 추가 부분을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 NaHCO3(10ml) 용액에 첨가하고 생성물을 DCM 용액(3 x 50ml) 중 10% MeOH를 사용하여 추출하였다. 용매를 황산나트륨으로 건조하고 여과한 웹페이지. 생성물을 질량 지시 HPLC로 정제하여 (20-50 % MeCN/10 mM 수성 암모늄 바이카보네이트 용액, C18) to yield (±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드를 연황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1) m/z 399.3, 401.3 (M+H)+ (ES+); at 1.15 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.84 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.18 (dt, J = 11.7, 5.7 Hz, 1H), 1.91 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 17.8, 10.6 Hz, 1H).
실험 개요 2에 기재된 것과 유사한 절차로 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure pct00168
실험 개요 3
화합물 47: (±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(하이드록시이미노)-2-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
Figure pct00169
AcOH (5 ml) 중의 2-아미노-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드 45b (200 mg, 503 μmol) 용액에 물 (2 ml) 중의 아질산나트륨 (208 mg, 3.02 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 물(2 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 침전물을 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 (±)-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(하이드록시이미노)-2-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드 47 를 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1) m/z 428.3, 430.3 (M+H)+ (ES+); at 1.15 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H). (1NH not observed)
실험 개요 4
화합물 11 (±)-N-(3-클로로-4-시아노페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
Figure pct00170
THF (1 ml) 중의 4-아미노-2-클로로벤조니트릴 (47 mg, 0.31 mmol) 용액에 THF (1 ml) 중의 트리포스겐 (37 mg, 0.12 mmol) 용액을 첨가한 후 Et3N (130 μl, 0.93 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF (0.5 ml) 중의 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘 (50 mg, 0.31 mmol) 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 2M NaOH(2ml) 용액을 첨가하고 생성물을 DCM(3ml)으로 추출하였다. 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성물을 생성물 질량 지향 HPLC에 의해 정제하여 (20-50% MeCN/10 mM 수성 암모늄 바이카보네이트 용액, C18) (±)-N-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드 미색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1) m/z 340.3, 342.3 (M+H)+ (ES+) at 1.05 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 2.80 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.14 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H).
실험 개요 4에 기재된 것과 유사한 절차로 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다 출발 물질이 문헌에 기재되어 있지 않은 경우, 이들의 합성은 아래에 기재되어 있다.
핵심: (a) DCM에서 수행된 반응. (b) 정제는 실리카겔 크로마토그래피로 수행함 (EtOAc/이소헥산). (c) 정제는 실리카겔 크로마토그래피로 수행함 ((0.7 M Ammonia in MeOH/DCM) (d) (M-H)- ES(-) as no ionisation in ES(+) (e) LCMS 방법 6 (f) prep TLC (MeOH/DCM)에 의해 정제됨
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
중간체 29 (I-29)
Figure pct00210
단계 1: MeCN (10 ml) 중의 2-클로로-4-니트로아닐린 I-29a (1.00 g, 5.79 mmol) 및 소듐 바이카보네이트 (1.46 g, 17.4 mmol) 에 아크릴로일 클로라이드(706 μl, 8.69 mmol) 를 0℃ 에서 5분간 첨가하였다. 반응물을 실온으로 16시간 동안 데웠다. 반응 혼합물을 EtOAc(30ml)로 희석하고 물(3 x 20ml)로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 N-(2-클로로-4-니트로페닐)아크릴아미드 I-29b 를 황색 고체로 얻었다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H).
단계 2: EtOH (30 ml) 및 물 (6 ml) 의 혼합물 중의 N-(2-클로로-4-니트로페닐)아크릴아미드 (1.40 g, 5.232 mmol) 용액에 철 분말(585 mg, 10.46 mmol) 을 첨가한 후 포화 염화암모늄 용액 1ml을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 EtOH와 에틸 아세테이트 로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하고 잔류물을 DCM(50ml) 중 10% MeOH와 물(50ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 층을 DCM(2 x 30 ml) 중 10% MeOH로 추출하였다. 유기층을 합하고 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하여 N-(4-아미노-2-클로로페닐)아크릴아미드 I-29 를 황색 오일로 얻었다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.56 - 6.35 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H)
중간체 30 (I-30)
Figure pct00211
단계 1: 기본적으로 I-7b 와 동일한 절차를 사용하여 -클로로-6-플루오로니코틴알데하이드 (I-30a) 로부터 (E)-N-((2-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I30b) 을 합성하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.48 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 1.28 (m, 9H).
단계 2: 기본적으로 I-7c 와 동일한 절차를 사용하여 (E)-N-((2-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I30b) 로부터 N-(1-(2-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I30c) 을 합성하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 - 7.87 (m, 1H), 6.87 - 6.90 (m, 1H), 5.76 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 5.01 - 5.05 (m, 2H), 4.98 - 4.84 (m, 1H), 5.82 - 3.79 (m, 1H), 2.20- 2.05 (m, 2H), 1.94- 1.88 (m, 2H) 1.16-1.22 (m, 9H)
단계 3: 기본적으로 I-7d 와 동일한 절차를 사용하여 N-(1-(2-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I30c) 로부터 1-(2-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-아민 (I30d) 을 합성하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87-6.90 (m, 1H), 5.72-5.83 (m 1H), 5.96-5.05 (m, 2H), 4.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H) 2.09-2.15 (m, 2H), 1.65-1.69 (m, 2H), 1.48 (s, 2H).
단계 4: 기본적으로 I-7e 와 동일한 절차를 사용하여 1-(2-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-아민 (I30d) 로부터 N-(1-(2-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 (I-30e) 을 합성하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.83 (m, 1H), 6.70 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 5.80 - 5.87 (m, 1H), 5.01 - 5.05 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.19 - 2.31 (m, 2H), 1.77 - 1.92 (m, 2H), 1.43 (s, 1H) (1 exchangeable NH not observed)
단계 5: 톨루엔 (60 ml) 중의 N-(1-(2-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 (I-30e) (3.00 g, 9.35 mmol) 용액에 NaOtBu (1.35 g, 14.0 mmol) 및 Pd-172 (567 mg, 935 umol) 을 20℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc/석유 에테르 1%-100%) (±)-2-플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘 (I-30f)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 - 6.77 (m, 5H), 4.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.28 (dd, J=8.8, 4.4 Hz,1H), 2.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.42 - 2.56 (m, 3H), 1.82 - 1.96 (m, 2H).
단계 6: 기본적으로 I-9와 동일한 절차를 사용하여 (±)-2-플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘 (I-30f) 로부터 (±)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘 (I-30) 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 1H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 17.7, 5.2 Hz, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.58 - 1.39 (m, 1H)
중간체 31 (I-31)
Figure pct00212
단계 1: MeOH (4 ml) 중의 (±)-2-플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘 (113 mg, 397 μmol) 용액에 메탄올 (110 μl, 5.4 molar, 596 μmol) 중의 소듐 메톡사이드를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 20시간 동안 가열하였다. THF(1 ml)를 첨가한 후 소듐 메톡사이드 (110 μl, 5.4 molar, 596 μmol)를 추가로 첨가했다. 반응물을 65℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응을 식혔다. 고체를 여과 제거하고 MeOH(2 x 5 ml)로 세척하고 고체를 진공에서 건조시켜 (±)-2-메톡시-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘 (I-31a) 흰색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1) m/z 297.1 (M+H)+ (ES+); at 1.68 min
단계 2: 기본적으로 I-9와 동일한 절차를 사용하여 (±)-2-메톡시-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘 (I-31a) 로부터 (±)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘 (I-31b) 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로form-d) δ 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.21 - 3.05 (m, 1H), 2.59 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H).
단계 3: 기본적으로 I-10와 동일한 절차를 사용하여 (±)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘 (I-31b) 로부터 (±)-1,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,8-에피미노사이클로헵타[b]피리딘-2-온 (I-31) 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 7.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.59 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 17.5, 4.9 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.58 (m, 3H), 1.55 - 1.26 (m, 1H), 1 exchangeable proton not visible.
중간체 32 (I-32)
Figure pct00213
단계 1: DCM (50 ml) 중의 3-브로모-5-플루오로이소니코틴알데하이드 I-32a (4.5 g, 22.2 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.7 g, 22.2 mmol) 용액에 탄산세슘(7.2 g, 22.2 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 DCM(50ml)으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 (S)-N-((3-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-32b 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 1.22 (s, 9H)
단계 2: 기본적으로 I-13c 와 동일한 절차를 사용하여 (S)-N-((3-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-32b) 로부터 (S)-N-((R)-1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-32c) 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.84 - 5.72 (m, 2H), 5.08 - 4.97 (m, 2H), 4.79 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 2.00(m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.01 (s, 9H).
단계 3: tBuOH (60 ml) 중의 (S)-N-((R)-1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-일)-2- 메틸프로판-2-술핀아미드 (I-32c) (5.4 g, 14.9 mmol) 용액에 디옥산 (4 M, 19 ml) 중의 HCl 을 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고(50ml) 혼합물을 EtOAc(3 x 50ml)로 추출하였다. 수층을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 염기성화하고 EtOAc(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 (R)-1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-아민 (I-32d) 을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.84 - 5.74 (m, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 2H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.88 - 1.70 (m, 2H).
단계 4: DCM (40 ml) 중의 (R)-1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-아민 (3 g, 11.6 mmol) (I-32d) 용액에 (4-메톡시페닐)보론산 (5.3 g, 34.8 mmol), 구리(II)아세테이트(3.15 g, 17.4 mmol) 및 Et3N (8.1 ml, 58 mmol) 을 첨가하였다. 암청색 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반하고 공기에 완전히 개방하여 20시간 동안 수행하였다. 2M NaOH 수용액(20ml)을 첨가하고 생성된 2상 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 DCM으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(2 x 50ml)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (10 % EtOAc/ 석유 에테르) (R)-N-(1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 (I-32e)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.88 - 5.77 (m, 2H), 5.06 - 5.00 (m, 2H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.98 -1.80 (m, 1H).
단계 5: 기본적으로 I-13f 와 동일한 절차를 사용하여 (R)-N-(1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 (I-32e) 로부터 (5R,8S)-4-플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-32f) 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 4H), 5.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.06 (dd, J= 4.8, 4.8 Hz, 1H), 2.52 - 2.47 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.73 (m, 1H)
단계 6: 기본적으로 I-13와 동일한 절차를 사용하여 (5R,8S)-4-플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-32f) 로부터 (5R,8S)-4-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-32) 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.02 (dd, J= 4.2, 4.2 Hz, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.76 - 1.71 (m, 1H), 1.52 -1.46 (m,1H)
중간체 33 (I-33)
Figure pct00214
단계 1: 기본적으로 I-32b 와 동일한 절차를 사용하여 3-클로로-2-플루오로이소니코틴알데하이드 (I-33a)로부터 N-((3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-33b) 을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.22 (s, 9H).
단계 2: THF (133 ml, 0.5 M, 66.55 mmol) 중의 but-3-엔-1-일마그네슘 브로마이드in THF (133 ml, 0.5 M, 66.55 mmol)을 THF (150 ml) 중의 N-((3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-33b) (14.6 g, 55.46 mmol)에 -78℃ 에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(150ml)으로 켄칭하고 EtOAc(2 x 200ml)로 추출했다. 유기층을 합하고 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하여 N-(1-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-33c) 를 주황색 오일로 얻었다. LC-MS (방법 2) m/z 319.0 , 321.0 (M+H)+ (ES+); at 2.12 min.
단계 3: 기본적으로 I-13d 와 동일한 절차를 사용하여 N-(1-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-33c) 로부터 1-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-아민 (I-33d) 을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.86 - 5.74 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.02 (dq, J = 17.2, 1.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.27 (br s, 2H), 2.20 - 2.02 (m, 1H), 1.69 - 1.51 (m, 2H).
단계 4: 기본적으로 I-32e 와 동일한 절차를 사용하여 1-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-아민 (I-33d) 로부터 N-(1-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 (I-33e) 을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 2H), 6.42 - 6.35 (m, 2H), 6.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.80 - 5.81 (m, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 2H), 4.68 (td, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.29 (dd, J = 14.3, 8.4 Hz, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 2H).
단계 5: 기본적으로 I-7f 와 동일한 절차를 사용하여 N-(1-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 (I-33e) 로부터 (±)-1-플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-33f) 을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.92 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H)
단계 6: 기본적으로 I-14 와 동일한 절차를 사용하여 (±)-1-플루오로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-33f) 로부터 (±)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 (I-33) 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.04 - 2.68 (m, 2H), 2.38 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 1.93 (ddt, J = 8.6, 5.9, 2.6 Hz, 2H), 1.73 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 1.63 - 1.34 (m, 1H).
중간체 34 (I-34)
Figure pct00215
단계 1: 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트 (270 mg, 812 μmol), 잔트포스 (940 mg, 1.62 mmol) 및 벤조산(496 mg, 4.06 mmol) 을 포함하는 플라스크를 진공 하에 비우고 N2로 다시 채웠다(3회). 톨루엔(100ml)을 첨가한 다음 사이클로헵타-1,3,5-트리엔(I-34a)(16.8ml, 162mmol)을 첨가하고 플라스크를 진공 하에 비우고 N2로 다시 채웠다(3회). 혼합물을 실온에서 2-3분 교반한 후 톨루엔 (50 ml) 중의 4-메톡시아닐린 (5.00 g, 40.6 mmol)을 첨가하고 N2로 2분 동안 살포하였다. 반응물을 110℃에서 3시간 동안 가열하고 밤새 냉각되도록 두었다. 유기물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (100 ml) 및 염수(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 (0-10% EtOAc/이소헥산) (±)-8-(4-메톡시페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔 (I-34 b)을 투명한 주황색 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 - 6.78 (m, 2H), 6.07 (m, 1H), 5.50 - 5.38 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.08 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.57 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.42-2.42 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.91 - 1.62 (m, 2H)
단계 2: (±)-8-(4-메톡시페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔 (I-34b) (1.03 g, 4.07 mmol) 및 3,6-디클로로-1,2,4,5-테트라진 (737 mg, 4.88 mmol) 크실렌(40 ml)에 용해시키고 혼합물을 100℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공에서 농축하였다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여(0-50% EtOAc/이소헥산) (±)-1,4-디클로로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리다진 (I-34c)을 옅은 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.85 - 6.64 (m, 4H), 5.00 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.91 (dd, J = 18.9, 5.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.20 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H) (1H under DMSO peak)
단계 3: 기본적으로 I-14와 동일한 절차를 사용하여 (±)-1,4-디클로로-10-(4-메톡시페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리다진 (I-34c)을 사용하여 (±)-1,4-디클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리다진 (I-34) 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.82 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 1H). (Exchangeable -NH proton not visible)
중간체 35 (I-35)
Figure pct00216
EtOH (2 ml) 중의 (±)-1,4-디클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리다진 (I-34) (84 mg, 0.37 mmol) 용액에 Et3N (200 μl, 1.5 mmol) 를 첨가한 후 Pd/C (86 mg, 5% Wt, 37 μmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2(5 bar) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM(30ml)에 용해시키고 증류수(5ml)로 세척하였다. 2M NaOH 용액을 pH ~10에 도달할 때까지 수성 용액에 첨가했다. 수성 물질을 DCM(3 x 20ml)으로 추출했다. 합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 (±)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리다진을 옅은 황색 오일로 얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 17.9, 5.0 Hz, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.75 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 1.54 - 1.38 (m, 1H). (Exchangeable -NH 양성자는 관찰되지 않음)
중간체 36 (I-35)
Figure pct00217
단계 1: dry-THF (20 m) 중 디이소프로필아민 (9.2 ml, 60 mmol) 용액에 헥산 (2.5 M, 26.5 ml, 60 mmol) 중 n-BuLi 용액을 -70℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF (80 ml) 중의 3-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 I-36a (8 g, 40 mmol) 용액을 반응물에 천천히 첨가하고 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(30ml) 중의 DMF(8.5ml, 110mmol) 용액을 천천히 첨가하고 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(60 ml)으로 켄칭하고 혼합물을 EtOAc(3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 (20% EtOAc/ 석유 에테르) 3-클로로-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴알데하이드 I-36b 황색 고체로 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 4.8 Hz, 1H)
단계 2: 기본적으로 I-32b 와 동일한 절차를 사용하여 3-클로로-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴알데하이드 I-36b 로부터 (S)-N-((3-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-36c 을 합성하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.23 (s, 9H).
단계 3: 기본적으로 I-13c 와 동일한 절차를 사용하여 (S)-N-((3-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸렌)-2- 메틸프로판-2-술핀아미드 I-36c 로부터 (S)-N-((R)-1-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-36d 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.85 - 5.74 (m, 1H), 5.13 - 4.99 (m, 2H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.07 (s, 9H).
단계 4: 기본적으로 I-32d 와 동일한 절차를 사용하여 (S)-N-((R)-1-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-36d 로부터 (R)-1-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-아민 I-36e 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.85 - 5.75 (m, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 2H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 2.22- 2.05 (m, 4H), 1.69 - 1.51 (m, 2H).
단계 5: 기본적으로 I-32d 와 동일한 절차를 사용하여 (R)-1-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-아민 I-36e 로부터 (R)-N-(1-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-36f 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.66 - 6.63 (m, 2H), 6.40 - 6.36 (m, 2H), 6.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.89 - 5.79 (m, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 2H), 4.77 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.36 - 2.16 (m, 2H), 1.80 - 1.74 (m, 2H)
단계 6: 톨루엔 (30 ml) 중의 (R)-N-(1-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)펜트-4-엔-1-일)-4-메톡시아닐린 I-36f (2 g, 5.4 mmol), NaOtBu (778 mg, 8.1 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3 (559 mg, 0.54 mmol) 및 트리사이클로헥실 포스핀(302 mg, 1.08 mmol) 혼합물을 N2하에서 4시간 동안 95℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3 x 20ml)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하고 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 (10% EtOAc/ 석유 에테르) (5R,8S)-10-(4-메톡시페닐)-1-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-36g 을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.80 (m, 2H), 6.73 - 6.69 (m, 2H), 5.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H)
단계 7: 기본적으로 I-14와 동일한 절차를 사용하여 (5R,8S)-10-(4-메톡시페닐)-1-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-36g 로부터 (5R,8S)-1-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-36 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.77 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 5.2, 5.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.73 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 1.51 - 1.46 (m, 1H).
실험 개요 5
화합물 58 (±)-10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 2-옥사이드
Figure pct00218
DCM (1 ml) 중의 (±)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 36 (50 mg, 0.14 mmol) 용액에 mCPBA (62 mg, 0.29 mmol, 80% w/w) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 16시간 동안 데웠다. 물(10 ml)을 첨가하고 생성물을 DCM(3 x 5 ml)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(10ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 prep-TLC로 정제하여 (25% MeOH/EtOAc로 용출) (±)-10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 2-옥사이드 58 를 흰색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1) m/z 364.1, 366.1 (M+H)+ (ES+) at 1.07 min, 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 - 7.96 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1 H), 7.04 - 7.00 (m, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 5.03 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.66- 4.59 (m, 1 H), 3.37 (dd, J = 17.0, 4.9 Hz, 1 H), 2.62 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 2.47 - 2.36 (m, 1 H), 2.36 - 2.25 (m, 1 H), 2.00 - 1.91 (m, 1 H), 1.84 - 1.74 (m, 1 H)
실험 개요 5에 기재된 것과 유사한 절차로 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure pct00219
실험 개요 6
화합물 59 (±)-10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 2-옥사이드
Figure pct00220
기본적으로 58과 동일한 절차를 사용하여 (±)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 59a 로부터 (±)-10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 2-옥사이드 59 을 합성하였다. LC-MS (방법 1) m/z 364.0, 366.1 at 1.07 min (M+H)+ (ES+), 1H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.06 (s, 2H), 7.91 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.98 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 17.9, 4.9 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.42-2.24 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 1H)
실험 개요 7
화합물 60 (±)-2-클로로-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
Figure pct00221
단계 1: DCM (5 ml) 중의 (±)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-2-올 I-10 (176 mg, 0.93 mmol) 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (224 mg, 1.03 mmol) 을 0℃ 에서 첨가한 다음 다시 실온으로 1시간 동안 예열했다. 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (10 ml) 및 생성물을 DCM(3 x 10 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하여 tert-부틸 (±)-2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복실레이트 60a 를 옅은 갈색 고체로 얻었다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (방법 2) m/z 274 (M-H)- (ES-) at 2.02 min
단계 2: DMF (7.3 ml) 중 tert-부틸 (±)-2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복실레이트 60a (247 mg, 0.83 mmol) 용액에 DIPEA (0.44 ml, 2.50 mmol)를 첨가한 후 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄술폰아미드 (447 mg,1.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20ml)로 희석하고 물과 염수의 2:1 혼합물(50ml)을 첨가하였다. 생성물을 EtOAc(2 x 20ml)로 추출하였다. 유기물을 합하고 물(5 x 20ml) 및 염수(20ml)로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 (0-50% EtOAc/이소헥산) tert-부틸 (±)-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복실레이트 60b를 옅은 황색 오일로 얻었다. LC-MS (방법 2) m/z 308 (M+H-Boc)+ (ES+) at 1.86 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.90 (br s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.30-3.15 (m, 1H), 2.67 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.24-2.06 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.43-1.22 (m, 9H).
단계 3: 마이크로웨이브 바이알에 Pd-175 (11 mg, 14 μmol), 염화칼륨 (34 mg, 0.46 mmol) 및 불화칼륨(6.6 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고 밀봉한 다음 배기하고 다시 N2로 채웠다. (3회). 1,4-디옥산 (3 ml) 중의 tert-부틸 (±)-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복실레이트 60b (93 mg 0.23 mmol) 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 16시간 동안 130℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc(20ml)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 (0-15% EtOAc/이소헥산) tert-부틸 (±)-2-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복실레이트 60c 를 무색 오일로 얻었다. LC-MS (방법 2) m/z 194.7 (M+H-Boc)+ (ES+) at 1.82 min, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.02 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.52 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.18 (tdd, J = 18.0, 15.8, 9.0 Hz, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.53 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)
단계 4. 1,4-디옥산 (294 μl, 4 M, 1.17 mmol) 중 HCl 용액을 tert-부틸 (±)-2-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복실레이트 60c (11.5 mg, 11.7 μmol) 의 혼합물에 적가하고 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 1,4-디옥산 (294 μl, 4 M, 1.17 mmol) 중 HCl 의 추가 부분을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 혼합물을 DCM(0.2ml)에 용해시켰다. 1,2-디클로로-4-이소시아나토벤젠 (16.6 mg, 88.1 μmol) 및 DIPEA (31 μl, 180 μmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(2ml) 중 10% MeOH로 희석하고 물(2ml)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 질량에 의한 역상 HPLC로 정제하여 (45-75% MeCN/(0.1% ammonia in water) (±)-2-클로로-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드 60 를 무색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1) m/z 381.2, 383.4 (M+H)+ (ES+) at 1.79 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.18 (s, 3H), 5.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 6.2, 6.2 Hz, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 2.64 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.27 - 2.06 (m, 2H), 1.78 (t, J = 10.4, 10.4 Hz, 1H), 1.67 (dt, J = 15.2, 7.6, 7.6 Hz, 1H).
실험 개요 8
화합물 61 (±)-1-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
Figure pct00222
단계 1: 트리플루오로톨루엔 (2.4 ml) 및 DCM (0.6 ml) 중의 (±)-10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 2-옥사이드 59 (50 mg, 137 μmol) 및 tert-부틸아민 (87 μl, 824 μmol,) 용액에 p-톨릴설포닐 4-메틸벤젠설포네이트 (112 mg, 343 μmol) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 진공에서 농축하였다. 생성물을 prep- TLC로 정제하고 (50% EtOAc/석유 에테르) 이어서 prep-HPLC로 정제하여 (55-85% MeCN/10 mM NH4HCO3) (±)-1-(tert-부틸아미노)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 61-a 및 (±)-3-(tert-부틸아미노)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 62-a 를 흰색 고체로 얻었다.
61-a 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.34 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.44 - 2.22 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)
62-a 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.34 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 1.95 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)
단계 2: DCM (1 ml) 중의 (±)-1-(tert-부틸아미노)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 61a (25 mg, 60 μmol) 용액에 TFA (0.3 ml, 4.05 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 50℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물(5ml) 및 DCM(3ml)으로 희석하였다. 50% 수성 NaOH를 사용하여 pH를 10으로 조정하였다. 생성물을 DCM(3 x 3 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 5ml)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 prep-HPLC 로 정제하여 (35-55% MeCN/10 mM NH4HCO3) (±)-1-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 61 를 흰색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1) m/z 363.1, 365.1 (M+H)+ (ES+) at 1.23 min, 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.51 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 5.52 - 5.24 (m, 1H), 5.10 (d, J = 5.75 Hz, 1H) 4.69 - 4.57 (m, 1H) , 3.88 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 17.7, 4.5 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.29 (ddd, J = 17.9, 11.7, 6.2 Hz, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H)
실험 개요 9
화합물 62 (±)-3-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
Figure pct00223
기본적으로 61과 동일한 절차를 사용하여 (±)-3-(tert-부틸아미노)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 62-a 로부터 (±)-3-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 62 을 합성하였다. LC-MS (방법 1) m/z 363.1, 365.1 (M+H)+ (ES+) at 1.21 min, 1H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.77 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (br s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.86 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 17.4, 4.6 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 1.90 (br s, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H). (NH2 protons not observed)
실험 개요 10
화합물 63 (±)-1-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드, 화합물 65 (±)-1-(tert-부틸아미노)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 및 화합물 66 (±)-3-(tert-부틸아미노)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
Figure pct00224
단계 1: 기본적으로 61a 및 62a 와 동일한 절차를 사용하여 (±)-10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 2-옥사이드 58 로부터 (±)-1-(tert-부틸아미노)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 65 및 (±)-3-(tert-부틸아미노)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 66 을 합성하였다.
65 LC-MS (방법 1) m/z 419.2, 421.1 (M+H)+ (ES+) at 1.77 min, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.77 - 4.72 (m, 1H), 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.01 (dd, J = 15.9, 4.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 2 H), 1.80-1.72 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H)
66 LC-MS (방법 1) m/z 419.1, 421.1 (M+H)+ (ES+) at 1.66 min, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.83 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 1H), 2.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.20 (m, 2H), 1.95 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
단계 2: 기본적으로 61 과 동일한 절차를 사용하여 (±)-1-(tert-부틸아미노)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 65 로부터 (±)-1-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 63 을 합성하였다. LC-MS (방법 1) m/z 363.1, 365.1 (M+H)+ (ES+) at 1.98 min, 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.81 - 4.77 (m, 1H), 4.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.12 (dd, J = 16.1, 4.9 Hz, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.22 (d, J = 16.1Hz, 1H). 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H).
실험 개요 11
화합물 64 (±)-3-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
Figure pct00225
기본적으로 61과 동일한 절차를 사용하여 (±)-3-(tert-부틸아미노)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 66 로부터 (±)-3-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 64 를 합성하였다. LC-MS (방법 1) m/z 363.1, 365.1 (M+H)+ (ES+) at 1.21 min, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.85 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.31 (dd, J = 16.0, 4.7 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.41 - 2.21 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H)
실험 개요 12
화합물 67 (±)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
Figure pct00226
HF:피리딘 (0.5 ml, 5.55 mmol, 70% HF) 중의 (±)-3-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 62 (10 mg, 27.52 μmol) 용액에 물 (0.25 ml) 중의 NaNO2 (4.75 mg, 68.82 μmol) 용액을 0℃ 에서 5분간 적가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 RT로 2.5시간 동안 가온하였다. 물(5 ml)을 첨가하고 생성물을 EtOAc(3 x 2 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(2 x 5ml)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 (35-55% MeCN/10 mM NH4HCO3) (±)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 67 를 흰색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1 m/z 364.5, 366.5, 368.4 (M-H)- (ES-) at 1.47 min, 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.64 (br t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 17.7, 4.3 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H).
실험 개요 13
화합물 68 (±)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
Figure pct00227
기본적으로 67과 동일한 절차를 사용하여 (±)-1-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 61 로부터 (±)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 68 를 합성하였다. LC-MS (방법 1) m/z 366.1, 368.1, (M+H)+ (ES+) at 1.43 min, 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.75 - 4.68 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 17.8, 4.7 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 1H).
실험 개요 14
화합물 69 (±)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
Figure pct00228
기본적으로 67 과 동일한 절차를 사용하여 (±)-3-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 64 로부터 (±)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 69 을 합성하였다. LC-MS (방법 1) m/z 366.1, 368.1(M+H)+ (ES+) at 1.42 min, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 5.03 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.65 - 4.57 (m, 1 H), 3.41 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 2.70 (d, J = 16.6 Hz, 1 H), 2.47 - 2.27 (m, 2 H), 1.94 - 2.03 (m, 1 H), 1.86 - 1.76 (m, 1 H).
실험 개요 15
화합물 71 (±)-2-클로로-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
Figure pct00229
DCM (1 ml) 중 tert-부틸 (±)-2-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복실레이트 60c (19 mg, 65.4 μmol) 용액에 TFA (50 μl, 654 μmol) 을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM(1ml)에 용해시켰다. 별도의 플라스크에 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (14 mg, 71.9 μmol) 용액을 DCM (1 ml)중의 트리포스겐 (9 mg, 30 μmol) 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민 (28 μl, 203 μmol) 를 첨가하고 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그런 다음 이 용액을 TFA 염 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM 용액(8ml) 중 10% MeOH 및 포화 소듐 바이카보네이트 (5 ml)로 희석하고 포화시켰다.생성물을 DCM 용액 중 10% MeOH(2 x 8 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 소수성 프릿에 통과시키고 감압하에 농축시켰다. 생성물을 prep HPLC로 정제하여 (45-75% MeCN/0.1% NH4OH in water) (±)-2-클로로-N-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드 71 무색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1) m/z 415.6, 417.5 (M+H)+ (ES+) at 1.82 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.19 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 5.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 1H). (1 proton obscured by residual water peak)
실험 개요 16
화합물 72 (±)-2-시아노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드
Figure pct00230
단계 1: 바이알을 Pd-170 (1.0mg, 1.5μmol), 탄산칼륨 (3.4mg, 25μmol) 및 포타슘 페로시안산염 삼수화물 (21mg, 49μmol)로 채우고 밀봉하고 비우고 N2로 다시 채웠다(3회). 1,4-디옥산:물 (1:1, 0.3 ml) 중의 tert-부틸 (±)-2-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복실레이트 (29 mg, 99 μmol) 60c 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 17시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc(10 ml)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (0%-50% EtOAc/이소헥산) tert-부틸 (±)-2-시아노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복실레이트 (72-1)를 끈적끈적한 무색 오일로 얻었다. LC-MS (방법 1) m/z 185.3 (M-Boc+H)+ (ES+) at 1.54 min,
단계 2: DCM (1 ml) 중 tert-부틸 (±)-2-시아노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복실레이트 (72-1) (20 mg, 70 μmol) 용액에 TFA (54 μl, 0.70 mmol) 을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 혼합물을 DCM(1ml)에 용해시켰다. 1,2-디클로로-4-이소시아나토벤젠 (15 mg, 77 μmol) 및 DIPEA (37 μl, 210 μmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(8ml) 중 10% MeOH로 희석하고 포화 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (5 ml)으로 세척하였다. 수성 층을 DCM(2 x 8 ml) 중 10% MeOH로 추출하고 결합된 유기물을 소수성 프릿을 통해 건조하고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 질량에 의한 역상 HPLC로 정제하여 (35- 65% MeCN/(0.1% ammonia in water) (±)-2-시아노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노벤조[7]아눌렌-10-카복사미드 (72)를 무색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1) m/z 370.3, 372.6 (M-H)- (ES-) at 1.57 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.95 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 2.70 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 2H), 1.80 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H) (urea-NH not observed).
실험 개요 17
화합물 76: (±)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
Figure pct00231
H2SO4 (0.5 ml, 1.41 mmol, 15%) 중의 (±)-3-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 62 (5 mg, 13.76 μmol) 용액에 물 (0.2 ml) 중의 NaNO2 (2.85 mg, 41.29 μmol) 용액을 0℃ 에서 5분간 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3 ml)에 붓고 암모늄 하이드록사이드로 pH 8로 염기성화하고 혼합물을 DCM(3 x 3 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2 x 5ml)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (5-95% (0.018% TFA in MeCN)/(0.037% TFA in water)) (±)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 76 를 흰색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1) m/z 364.1, 366.1 (M+H)+ (ES+) at 1.09 min, 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 11.98 - 11.17 (m, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.29 (br d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.90 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.39 - 2.16 (m, 2H), 1.85 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H).
실험 개요 18
화합물 77: (±)-1-클로로-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
Figure pct00232
HCl (1.62 ml, 16.77 mmol, 37% w/w) 중의 (±)-1-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 (63) (15 mg, 41.29 μmol) 용액에 물 (0.25 ml) 중의 NaNO2 (14.25 mg, 206.47 μmol) 및 CuCl (4.09 mg, 41.29 μmol) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 ml)로 켄칭하고 수성 NaOH(15% w/w)로 pH 7로 염기성화하고 DCM(3 x 3 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2 x 5ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (35-100% MeCN/(10 mM NH4HCO3 in water)) to give (±)-1-클로로-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 77 를 흰색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1) m/z 382.0, 384.0 (M+H)+ (ES+) at 2.63 min, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 5.04 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.67 - 4.58 (m, 1 H), 3.31 (dd, J = 17.7, 4.8 Hz, 1 H), 2.74 - 2.64 (m, 1 H), 2.48 - 2.26 (m, 1 H), 2.02 - 1.93 (m, 1 H), 1.87 - 1.77 (m, 1 H).
실험 개요 19
화합물 82: tert-부틸 ((±)-10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-1-일)카바메이트
하기 반응은 Fier, Kim 및 Cohen, J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, (19), 8614-8618에 기재된 합성 방법론을 사용한다.
Figure pct00233
1,4-디옥산 (0.23 ml) 중의 (±)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 59a (20 mg, 57.43 μmol) 및 트리메틸실릴-N-트리메틸실릴에탄이미데이트 (35.05 mg, 172.30 μmol) 용액에 tert-부틸 ((3-클로로-5,6-di시아노피라진-2-일)옥시)카바메이트 (25.47 mg, 86.15 μmol) 을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙초산(0.23ml)으로 희석하고 아연(18.8mg, 287μmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5ml)로 켄칭하고, 수성 NaOH(15% w/w)로 pH 7로 중화하고, EtOAc(3 x 5ml)로 추출했다. 합한 유기물을 염수(10ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (45-100% MeCN/(10 mM NH4HCO3 in water)) to give tert-부틸 ((±)-10-((3,4-디클로로페닐)카바모일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-1-일)카바메이트 82 를 황색 고체로 얻었다. LC-MS (방법 1) m/z 363.1 (M-Boc+H)+ (ES+) at 1.69 min, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.15 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.26 (m, 1H), 6.97 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 1H), 3.51 (br dd, J = 17.9, 4.9 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.26 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.60 (s, 9H).
실험 개요 20
화합물 99: (±)-3-브로모-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
Figure pct00234
(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 (62) (5 mg, 2.75 μmol) 및 POBr3 (4 mg, 13.75 μmol) 의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고 NaOH 수용액(35% w/w)을 pH 10에 도달할 때까지 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 5ml)로 추출하고 유기물을 합하고 염수(10ml)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (50-100% MeCN/(10 mM NH4HCO3 in water)) (±)-3-브로모-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 (99) 를 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 1) m/z 426.0, 428.0, 430.0 (M+H)+ (ES+), at 1.51 min, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 6.38 (br s, 1H), 5.00 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 4.4, 17.9 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 1.98 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 1H).
실험 개요 21
화합물 100: (±)-3-클로로-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
Figure pct00235
HCl (0.5 ml) 중의 (±)-3-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 (62) (3.5 mg, 9.64 umol) 및 CuCl (954 μg, 9.64 μmol) 용액에 물 (0.2 ml) 중의 NaNO2 (3.3 mg, 48.2 μmol) 용액을 0℃ 에서 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 ml)로 희석하고 암모늄 히드록사이드를 pH 9로 적가하여 염기성화하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3 x 5 ml)로 추출하고 합한 유기물을 염수(2 x 5 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (45-100% MeCN/(10 mM NH4HCO3 in water)) (±)-3-클로로-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 (100) 를 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 1) m/z 382.0, 384.0, 386.0 (M+H)+ (ES+), at 1.48 min, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 4.9, 17.6 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.27 (m, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 1H).
실험 개요 22
화합물 109: (±)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
Figure pct00236
기본적으로 67과 동일한 절차를 사용하여 (±)-1-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 63 로부터 (±)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 109 을 합성하였다. LCMS (방법 1) m/z 366.1, 368.0 (M+H)+ (ES+), at 1.45 min, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 5.06 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1 H), 3.31 (dd, J = 17.6, 4.28 Hz, 1 H)
실험 개요 23
화합물 113: Cis-(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-9-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
Figure pct00237
단계 1: tert-부틸-2-플루오로-3-옥소-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 (220 mg, 904 μmol) 및 DMF-DMA (3 ml, 23 mmol)의 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 반응 혼합물을 얼음(30ml)에 부었다. 생성물을 EtOAc(3 x 10ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(2 x 10ml)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 tert-부틸-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4-플루오로-3-옥소-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 113b 를 황색 오일로 얻었다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: EtOH (2 ml) 중의 포름아미딘 아세테이트 (17 mg, 161 μ mol) 용액에 소듐 에톡사이드 (9.9 mg, 145 μ mol) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, EtOH (1 ml) 중의 tert-부틸-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4-플루오로-3-옥소-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 113b (60 mg, 160 μmol) 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(50ml)에 붓고 EtOAc(3 x 25ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(2 x 20ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 prep-TLC 로 정제하여 (25% EtOAc/ 석유 에테르) cis-tert-부틸 9-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복실레이트 113 c 를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 5.23 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.16 - 4.86 (m, 2H), 2.36 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.17 (br s, 1H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.47 - 1.44 (m, 9H)
그리고 trans-tert-부틸 9-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복실레이트 114c 를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.19 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 5.90 - 5.64 (m, 1H), 5.17 - 4.72 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.46 - 1.44 (m, 9H)
단계 3: in 4 M HCl/ EtOAc (10 ml, 40 mmol) 중의 cis-tert-부틸 9-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복실레이트 113c (170 mg, 609 μmol) 를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 cis-9-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘 하이드로클로라이드 113d 를 황색 고체로 얻었다. The material was used in the next step without any further purification. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.33 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 5.61 - 5.42 (m, 1H), 5.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 2.51 - 2.39 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), (NH not observed)
단계 4: DCM (5 ml) 중의 cis-9-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘 하이드로클로라이드 113d (120 mg, 556 μmol) in DCM (5 ml) 용액에 1,2-디클로로-4-이소시아나토-벤젠 (105 mg, 556 μmol) 및 DIPEA (291 μl, 1.67 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 RT로 16시간 동안 가온했다. 반응 혼합물을 물(20 ml)로 희석하고 DCM(3 x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(2 x 10ml)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 prep-HPLC 로 정제하여 (20-50% MeCN/(10 mM NH4HCO3 in water) cis-(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-9-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드를 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 1) m/z 365.2, 367.2 (M-H)- (ES-) at 1.23 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 48.5, 1.9 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.14 - 1.95 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.54 (dt, J = 16.2, 8.4 Hz, 1H)
실험 개요 24
화합물 114: trans-(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-9-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
Figure pct00238
단계 1: 기본적으로 113d 과 동일한 절차를 사용하여 trans-tert-부틸 9-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복실레이트 114c 로부터 trans-9-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘 하이드로클로라이드 114d 을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 - 9.26 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 6.12 - 5.89 (m, 1H), 5.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.72 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.28 (m, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), (NH not observed)
단계 2: 기본적으로 113 과 동일한 절차를 사용하여 trans-9-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘 하이드로클로라이드 114d 로부터 trans-(±)-N-(3,4-디클로로페닐)-9-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드 114 을 합성하였다. LCMS (방법 1) m/z 365.3, 367.2 (M-H)- (ES-) at 1.30 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 49.5, 5.5 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.22 - 2.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.08 - 1.97 (s, 1H), 1.84 (t, J = 9.4 Hz, 1H).
키랄 크로마토그래피에 의한 거울상 이성질체의 분리
상기 기술된 화합물의 거울상이성질체는 키랄 크로마토그래피를 포함하나 이에 제한되지 않는 당업계에 잘 알려진 기술을 사용하여 분리될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 라세미 혼합물은 용매(예: 메탄올)에 용해된 후 Chiralpak® IG (Daicel Ltd.) 컬럼 (1 x 25 cm, 5μm particle size)에서 0.1% DEA 중 50% 에탄올 사용하여 유속 15ml/ min-1 로, 210 - 400nm, 40°C, 120bar에서 DAD의 UV 검출과 함께 Waters prep 15에서 키랄 SFC로 분리되어 거울상이성질체를 분리된 순수 화합물로 제공할 수 있다.
예를 들어, (±)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드 (화합물 48) 은 메탄올 중에 100 mg/ml로 용해된 다음 Chiralpak® IG (Daicel Ltd.) 컬럼 (1 x 25 cm, 5μm particle size)에서 0.1% DEA 중 50% 에탄올 사용하여 유속 15ml/ min-1 로, 210 - 400nm, 40°C, 120bar에서 DAD의 UV 검출과 함께 Waters prep 15에서 키랄 SFC로 분리되어 (5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드 (화합물 52) 및 (5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드 (화합물 53)를 둘다 무색의 고체로 제공할 수 있다. 화합물 52 및 53에 대한 LCMS 및 NMR 데이터는 아래 표에 나타내었다.
핵심: (a) m/z from ES-
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
실험 개요 25
화합물 133: (5R,8S)-N-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
Figure pct00248
DCM (1 ml) 중의 (5R,8S)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘 I-13 (30 mg, 0.16 mmol) 및 Et3N (65 μl, 0.47 mmol) 용액에 1 ml DCM 중의 트리포스겐 (46 mg, 0.16 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에, 3-클로로-4-(디플루오로메톡시)아닐린, HCl (40 mg, 0.17 mmol) 을 DCM (1 ml) 중에 용해시키고, Et3N (48 mg, 65 μl, 3 Eq, 0.47 mmol)을 첨가하고 균질한 용액이 형성될 때까지 혼합물을 교반하였다. 카바모일 클로라이드 용액을 아닐린 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후 LiHMDS(52mg, 0.31mmol)를 첨가하고 반응물을 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 (0-70% EtOAc/이소헥산) (5R,8S)-N-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 133 를 옅은 갈색 고체로 얻었다. LCMS (방법 1) m/z 398.4, 400.4 (M+H)+ (ES+) at 1.39 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 7.05 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 1H), 2.58 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.31 - 2.06 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H).
실험 개요 26
화합물 148: (±)-1-브로모-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
Figure pct00249
단계 1: H2SO4 (0.8 ml, 15% w/w) 중의 (±)-1-아미노-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 화합물 63 (7 mg, 19 μmol) 용액에 물 (0.2 ml) 중의 NaNO2 (3 mg, 42 μmol) 용액을 0℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 물(5ml)을 첨가하고 수용액을 NaOH(15%) 수용액으로 pH = 8로 염기성화하였다. 생성물을 EtOAc(3 x 2ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(2 x 5ml)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 (20-55% MeCN/10 mM NH4HCO3) (±)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-옥소-2,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 148-1 를 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.03 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 6.63 (br s, 1H), 6.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 3.11 (br dd, J = 4.2, 17.9 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.24 (tt, J = 6.1, 12.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H)
단계 2: (±)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-옥소-2,5,6,7,8,9-헥사하이드로-1H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 (8 mg, 22 μmol) 용액 및 인(V) 옥시브로마이드 (31 mg, 110 μmol) 를 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5ml)에 붓고 NaOH 수용액(15% w/w)으로 pH = 9로 염기성화하였다. 생성물을 EtOAc(3 x 3ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(2 x 5ml)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 (40-70% MeCN/10 mM NH4HCO3) (±)-1-브로모-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 148 를 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 1) m/z 428.1, 430.1 (M+H)+ (ES+) at 1.55 min, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 5.2, 17.5 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H)
실험 개요 27
화합물 149: (5R,8S)-N-(4,5-디클로로-2-하이드록시페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
Figure pct00250
DCM (0.5 ml) 중의 (5R,8S)-N-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 118 (20.0 mg, 50.5 μmol) 용액을 -78℃로 냉각하였다. DCM 내 트리브로모보란 용액(66μl, 1M, 65.6μmol)을 -78°C에서 적가하고 혼합물을 -78°C에서 5분 동안 교반한 다음 0°C로 1시간 동안 가온했다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 무수 MeOH(1ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 30분 동안 데웠다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성물을 RP Flash C18 상의 크로마토그래피로 정제하여 (5-40% MeCN/10 mM 수성 암모늄 바이카보네이트) (5R,8S)-N-(4,5-디클로로-2-하이드록시페닐)-1-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 149 를 옅은 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 1) m/z 382.1, 384.0 (M+H)+ (ES+) at 0.74 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.20 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.00 - 4.52 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 17.3, 5.0 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.21 (dtd, J = 23.8, 12.1, 7.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1 exchangeable proton not visible.
실험 개요 28
화합물 150: (6S,9R)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드
Figure pct00251
DMF (2 ml) 중의 (6S,9R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 (35 mg, 96 μmol) 용액에 MeI (6.0 μl, 96 μmol) 및 K2CO3 (40 mg, 0.29 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 MeI(3ul, 48μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 소듐 바이카보네이트 용액 (5 ml)을 첨가하고 생성물을 DCM 중 20% 0.7M 암모니아/MeOH로 추출하였다. 유기물을 진공에서 농축하였다. 생성물을 RP Flash C18 상의 크로마토그래피로 정제하여 (15-50% MeCN/10 mM Ammonium Bicarbonate) (6S,9R)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-6,9-에피미노사이클로헵타[c]피리딘-10-카복사미드 150 를 투명한 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 1) m/z 378.3, 380.3 (M+H)+ (ES+) at 1.16 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 17.9, 5.0 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.17 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.08 (tt, J = 12.0, 6.5 Hz, 1H), 1.73 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
절대 입체화학의 결정
본 발명에 따른 화합물의 절대 입체화학은 X-선 회절을 사용하여 측정하였다.
장비 및 데이터 수집에 대한 설명
데이터는 HyPix-6000HE 영역 검출기가 장착된 Rigaku Oxford Diffraction XtaLAB Synergy 4원 회절계를 사용하여 얻었다.
Cryogenic system: Oxford Cryostream 800
Cu: λ=1.54184 Å, 50W, 다층 미러가 있는 마이크로 포커스 소스 (μ-CMF).
결정에서 CCD 검출기까지의 거리: d = 35 mm
튜브 전압: 50 kV
튜브 전류: 1 mA
화합물 52 및 53에 대한 X선 회절을 사용한 입체화학 결정의 예를 하기에 보여주었다. 유사한 방법을 사용하여 다른 화합물의 절대 입체화학을 확인할 수 있음이 이해될 것이다.
화합물 52: (5R,8S)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
총 13407개의 반사가 10.794에서 133.11까지의 2θ 범위에서 수집되었다. limiting indices: -12 ≤ h ≤ 12, -7 ≤ k ≤ 7, -13 ≤ l ≤12; 2535개의 고유한 반사를 산출했다 (Rint = 0.0996). 구조는 SHELXT (Sheldrick, G. M. 2015. Acta Cryst. A71, 3-8)를 사용하여 풀고 SHELXL (against F2) (Sheldrick, G. M. 2015. Acta Cryst. C71, 3-8)을 사용하여 정제하였다. 정제된 매개변수의 총 수는 2535개의 데이터와 비교하여 208개였다. 모든 반사가 정제에 포함되었다. F2에 대한 적합도는 [I > 2σ (I)] R1 = 0.0934 및 wR2 = 0.2203에 대한 최종 R 값으로 1.038이었다. 가장 큰 미분 피크 및 홀은 각각 1.28 및 -0.56 Å-3이었다. 화합물 52에 대해 해결된 ORTEP(Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot) 결정 구조는 도 1에 나타내었다.
화합물 53: (5S,8R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]피리미딘-10-카복사미드
총 11160개의 반사가 7.75에서 133.182까지의 2θ 범위에서 수집되었다. limiting indices: -12 ≤ h ≤ 12, -7 ≤ k ≤ 7, -13 ≤ l ≤ 10; 2527개의 고유한 반사를 산출했다(Rint = 0.0914). 구조는 SHELXT (Sheldrick, G. M. 2015. Acta Cryst. A71, 3-8)를 사용하여 풀고 SHELXL (against F2) (Sheldrick, G. M. 2015. Acta Cryst. C71, 3-8)을 사용하여 정제하였다. 정제된 매개변수의 총 수는 2527개의 데이터와 비교하여 208개였다. 모든 반사가 정제에 포함되었다. F2에 대한 적합도는 [I > 2σ (I)] R1 = 0.0947 및 wR2 = 0.2243에 대한 최종 R 값으로 1.066이었다. 가장 큰 미분 피크 및 홀은 각각 0.87 및 -0.39 Å-3이었다. 화합물 53에 대해 해결된 ORTEP(Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot) 결정 구조는 도 2에 나타내었다.
인간 GPR65 cAMP(cyclic adenosine monophosphate) HTRF (Homogeneous Time Resolved Fluorescence) 길항제 검정 절차
다음 절차에 따라 IC50 데이터를 얻었다:
인간 재조합 GPR65를 안정적으로 발현하는 1321N1 인간 성상세포종 세포 (1321N1-hrGPR65 세포, EuroscreenFast)를 공급업체의 지침에 따라 배양하였다.
pH 7.2에서 세포를 처리하여 GPR65 신호전달을 활성화한 후 테스트 화합물들을 첨가하여 세포질 cAMP의 농도를 측정함으로써, 화합물들이 GPR65를 길항하는 능력을 시험하였다. GPR65 활성화 시 예상되는 cAMP 농도의 상승이 화합물 첨가에 의해 억제되는 정도가 그 효능을 나타낸다. 분석은 다음과 같이 EuroscreenFast 분석 방법론에 따라 수행하였다.
분석 당일, 테스트 화합물들을 384-웰의 저부피의 백색 마이크로타이터 플레이트에 어쿠스틱 분배에 의해 첨가하였다. KRH 완충액 (5 mM KCl, 1.25 mM MgSO4, 124 mM NaCl, 25 mM HEPES, 13.3 mM 글루코스, 1.25 mM KH2PO4 및 1.45 mM CaCl2) 에 NaOH를 첨가하여 pH 6.5, pH 7.6 및 pH 8.4로 조정하였다. 1321N1-hGPR65 세포를 빠르게 해동하고, KRH, pH 7.6에서 희석한 후, 300 xg에서 5분 동안 원심분리하고 분석 완충액 (KRH, pH 7.6, 1 mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴 (IBMX) 및 200 μM 에틸렌다이아민테트라아세트산 (EDTA)으로 보충됨)에 재현탁하였다. 세포를 분석 플레이트에 5μl의 부피로 웰당 2,000개 세포의 밀도로 첨가했다. 분석 플레이트를 100 xg에서 간단히 원심분리한 다음 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. pH 7.2의 분석 pH를 달성하기 위해 5 μL KRH, pH 6.5를 첨가하여 세포를 자극한 반면, 대조군 웰은 pH 7.9의 분석 pH를 달성하기 위해 5 μl KRH, pH 8.4를 수용하였다. 분석 플레이트를 100 xg에서 간단히 원심분리한 다음 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
cAMP의 축적은 cAMP HTRF 키트 (Cisbio)에 의해 검출하였다. Lysis and Detection Buffer(Cisbio) 내 d2-표지된 cAMP 및 크립테이트-표지된 항-cAMP 항체를 분석 플레이트에 첨가하고 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. HTRF 측정은 Pherastar FSX 장비를 사용하여 수행하였다. 수용자(acceptor) 및 공여자(donor) 방출 신호는 각각 665 nm 및 620 nm에서 측정하였고, HTRF 비율은 신호665nm/신호620nm x 104 로 계산하였다. 데이터를 높고 낮은 대조군 값으로 정규화하고 4-파라미터 로지스틱 회귀를 적용하여 테스트 화합물에 대한 hGPR65 IC50 값을 결정했으며, 이는 표 1에 나타내었다.
본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않는 본 발명의 기술된 측면의 다양한 수정 및 변형이 당업자에게 명확할 것이다. 본 발명이 특정한 바람직한 구체예와 관련하여 설명되었지만, 청구범위의 발명은 그러한 특정 구체예에 과도하게 제한되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다. 실제로, 관련 분야의 당업자에게 자명한, 본 발명을 수행하는 기술된 방식의 다양한 변형들이, 후술할 청구범위의 범위 내인 것으로 의도된다.
표 1: 본 발명에 따른 선택된 화합물들의 활성
(높음 = IC50 < 500 nM; 중간 = IC50 > 500 nM and < 5 μM; 낮음 > 5 μM)
Figure pct00252

Claims (46)

  1. 식 (If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00253

    (If)
    상기 식에서:
    고리 A는 피리디닐 고리 또는 이의 호변이성질체, 또는 페닐 고리로서, 이들 각각은 H, F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, NR11R11’, OH, 알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Y 는 C=N-OH 및 CR10R10’ 로부터 선택되고, R10 및 R10’ 는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
    R1, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 H, CN, 알킬, 알콕시, 헤테로아릴, OH, F, Cl, Br, 및 I 로부터 선택되고;
    R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, 헤테로아릴, 할로알콕시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, NHCO-알케닐 및 CO-2-알킬로부터 선택되고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 O-아릴 기는 각각 할로, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 더욱 치환되고; 및
    R11 및 R11’ 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴, COR12, CO2R12 및 SO2R13로부터 선택되고, R12 및 R13 는 둘다 독립적으로 알킬임.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 A 는 하기에서 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00254

    Figure pct00255

    Figure pct00256

    상기 식들에서,
    R6, R7, R8, 및 R9 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, NR11R11’, OH, 알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 및 R14 는 H 또는 알킬이고, 더욱 바람직하게는 H임.
  3. 식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00257

    (Ib)
    상기 식에서, 고리 A 는 기 (i)-(xx) 로부터 선택됨:
    Figure pct00258

    Figure pct00259

    Figure pct00260

    상기 식들에서, R6, R7, R8, 및 R9 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, NR11R11’, OH, 알킬, 페닐, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, R14 는 H 또는 알킬이고, 더욱 바람직하게는 H이고;
    Y 는 C=N-OH 및 CR10R10’로부터 선택되고, R10 및 R10’ 는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
    R1, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 H, CN, 알킬, 알콕시, 헤테로아릴, OH, F, Cl, Br, 및 I 로부터 선택되고;
    R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, 헤테로아릴, 할로알콕시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, NHCO-알케닐 및 CO-2-알킬로부터 선택되고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 O-아릴 기는 각각 할로, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 더욱 치환되고; 및
    R11 및 R11’ 는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로아릴, COR12, CO2R12 및 SO2R13 로부터 선택되고, R12 및 R13 는 둘다 독립적으로 알킬임.
  4. 제3항에 있어서,
    고리 A 는 (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (viii), (ix), (xiv), (xv) 및 (xix) 로부터 선택되고, 바람직하게는 (i), (ii), (iii), (v), (vi) 및 (ix) 로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 (i), (ii), (vi) 및 (ix) 로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (Ib)-(ii)인, 화합물:
    Figure pct00261

    (Ib)-(ii)
    상기 식에서, Y, Ra, Rb, R1-R5 은 제1항에 정의된 바와 같고, R6, R7 및 R9 은 제2항에 정의된 바와 같음.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (Ib)-(i) 인, 화합물:
    Figure pct00262

    (Ib)-(i)
    상기 식에서, Y, Ra, Rb, R1-R5 은 제1항에 정의된 바와 같고, R6-R9 은 제2항에 정의된 바와 같음.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (Ib)-(vi) 인, 화합물:
    Figure pct00263

    (Ib)-(vi)
    wherein Y, Ra, Rb, R1-R5 은 제1항에 정의된 바와 같고, R6, R8 및 R9 은 제2항에 정의된 바와 같음.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (Ib)-(ix) 인, 화합물:
    Figure pct00264

    (Ib)-(ix)
    상기 식에서, Y, Ra, Rb, R1-R5 은 제1항에 정의된 바와 같고, R6, R9 및 R14 은 제2항에 정의된 바와 같음.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 CH2 및 C=N-OH 로부터 선택되고, 바람직하게는 CH2인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, 메톡시, OCF3, CF3, OCHF2, Me, Ph, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, OPh, NHCO-CH=CH2 및 CO-2Me 로부터 선택되고, 상기 Ph, OPh, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴 기가 각각 하나 이상의 알킬 기로 선택적으로 더욱 치환된 것인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3 는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, C1-C6 헤테로아릴, C1-C6 할로알콕시 및 CO2-알킬로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3 는 각각 독립적으로 Cl, Br, 및 CF3 로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 각각 독립적으로 Cl 및 CF3 로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3 는 둘다 Cl이거나, 또는 R2 및 R3 중 하나가 Cl 이고 다른 하나는 OCF3, CO2Me, OCHF2 및 CF3 로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 --및 R4 는 둘다 H인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 은 H, F, Me, MeO, Cl, OH 및 CN로부터 선택되고, 바람직하게는 H 또는 F이고, 더욱 바람직하게는 H 인, 화합물.
  16. 제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6, R7, R8, 및 R9 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OMe, NH2, NHBu, NHCO2Bu 및 OH로부터 선택되는, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (Ib.1) 이거나, 또는 거울상 이성질체적으로 식 (Ib.1)의 화합물이 풍부한 혼합물 형태인, 화합물:
    Figure pct00265

    (Ib.1)
    상기 식에서, A, Y 및 R1-R5 은 제1항 내지 제16항 중 어느 하나에 정의된 바와 같음.
  18. 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기의 화합물 및 이의 거울상 이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 이의 거울상 이성질체의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물에서 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00266

    Figure pct00267

    Figure pct00268

    Figure pct00269

    Figure pct00270

    Figure pct00271

    Figure pct00272

    Figure pct00273

    Figure pct00274

    Figure pct00275

    Figure pct00276

    Figure pct00277

    Figure pct00278

    Figure pct00279

    Figure pct00280

    Figure pct00281

    Figure pct00282

    Figure pct00283

    Figure pct00284

    Figure pct00285

    Figure pct00286

    Figure pct00287

    Figure pct00288

    Figure pct00289
  19. 식 (Ie)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00290

    (Ie)
    상기 식에서:
    고리 A 는
    Figure pct00291
    이고,
    R6 및 R8 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, OH, 페닐, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    Y 는 C=N-OH 및 CR10R10’로부터 선택되고, R10 및 R10’ 는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
    R1, R4, 및 R5 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 I로부터 선택되고; 및
    R2 및 R3 는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    단, Y 가 CH2 이고, Ra, Rb, R1, R4, R5, R6 및 R8 가 모두 H인 경우:
    R2 가 Cl 인 경우, R3 은 CN이 아니고; 및
    R2 및 R3 은 둘다 Cl이 아님.
  20. 제19항에 있어서,
    R2 및 R3 는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN 및 헤테로아릴로부터 선택되는, 화합물.
  21. 제19항 또는 제21항에 있어서,
    R2 는 F, Cl, Br 및 CF3로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 Cl 및 CF3로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제19항에 있어서,
    R3 은 F, Cl, Br, OMe, CN 및 CF3로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 Cl 및 CF3로부터 선택되는, 화합물.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R4 및 R5 가 모두 H인, 화합물.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y 가 CH2 및 CHF 로부터 선택되고, 바람직하게는 CH2 인, 화합물.
  25. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 이 H인, 화합물.
  26. 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 이 H, CF3, 페닐, OH 및 F 로부터 선택되는, 화합물.
  27. 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 이 OH이고, 고리 A 가:
    Figure pct00292
    인, 화합물.
  28. 제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (Ie.1)이거나, 또는 거울상 이성질체적으로 식 (Ie.1)의 화합물이 풍부한 혼합물 형태인, 화합물:
    Figure pct00293

    (Ie.1)
    상기 식에서, A, Y 및 R1-R5 은 제19항 내지 제27항 중 어느 하나에 정의된 바와 같음.
  29. 제19항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기의 화합물 및 이의 거울상 이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 이의 거울상 이성질체의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물에서 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00294

    Figure pct00295

    Figure pct00296

    Figure pct00297

    Figure pct00298
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  31. 약제로 사용하기 위한 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제30항에 따른 약제학적 조성물.
  32. 증식성 장애, 면역 장애, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 및 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS)으로부터 선택되는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제30항에 따른 약제학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 사용이 GPR65를 조절하는 것을 포함하고, 바람직하게는 상기 사용이 GPR65 신호전달을 억제하는 것을 포함하는, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  34. 제32항에 있어서,
    상기 장애가 증식성 장애인, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서,
    증식성 장애가 암이고, 바람직하게는 고형 종양 및/또는 이의 전이인, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  36. 제34항에 있어서,
    증식성 장애가 흑색종, 신장 세포 암종(RCC), 위암, 급성 골수성 백혈병(AML), 삼중 음성 유방암(TNBC), 결장직장암, 두경부암, 결장직장 선암종, 췌장 선암종, 육종, 폐암, 난소암 및 신경교종으로부터 선택되는 암이고, 바람직하게는 교모세포종(GBM)인, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  37. 제32항에 있어서,
    상기 장애가 면역 장애인, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서,
    면역 장애가 자가면역 질환인, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서,
    자가면역 질환이 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 자가면역 갑상선염(하시모토 갑상선염), 그레이브스병, 포도막염 (중간 포도막염 포함), 궤양성대장염, 크론병, 자가면역 포도막염, 전신 혈관염, 다발근염-피부근염, 전신 경화증(경피증), 쇼그렌 증후군, 강직성 척추염 및 관련 척추관절병증, 유육종증, 자가면역 용혈성 빈혈, 면역학적 혈소판 장애, 및 자가면역 다발성내분비병증으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  40. 제39항에 있어서,
    상기 자가면역 질환이 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 및 다발성 경화증(MS)으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  41. 제32항에 있어서,
    상기 사용이 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 및 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS)으로부터 선택되는 장애를 치료 또는 예방하는 것을 포함하는 것인, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  42. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 제30항에 정의된 약제학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는,
    제32항 내지 제41항 중 어느 한 항에 정의된 장애를 치료하는 방법.
  43. GPR65-관련 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제30항에 따른 약제학적 조성물.
  44. 개체에서 GPR65-관련 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  45. 증식성 장애, 면역 장애, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 및 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS)으로부터 선택되는 장애를 치료 또는 예방하는 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  46. 증식성 장애, 면역 장애, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 및 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS)으로부터 선택되는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 하기의 화합물 및 이의 거울상 이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 이의 거울상 이성질체의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물에서 선택되는, 화합물:
    Figure pct00299

    Figure pct00300

    Figure pct00301

    Figure pct00302

    Figure pct00303

    Figure pct00304

    Figure pct00305

    Figure pct00306

    Figure pct00307

    Figure pct00308

    Figure pct00309

    Figure pct00310

    Figure pct00311

    Figure pct00312

    Figure pct00313

    Figure pct00314

    Figure pct00315

    Figure pct00316

    Figure pct00317

    Figure pct00318

    Figure pct00319

    Figure pct00320

    Figure pct00321

    Figure pct00322

    Figure pct00323

    Figure pct00324

    Figure pct00325

    Figure pct00326

    Figure pct00327
KR1020237000653A 2020-06-05 2021-06-04 Gpr65의 조절제로서 n-페닐아미노카보닐 피리디노-, 피리미디노 및 벤조-트로판 KR20230021121A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB2008531.2A GB202008531D0 (en) 2020-06-05 2020-06-05 Compounds
GB2008531.2 2020-06-05
GB2100645.7 2021-01-18
GBGB2100645.7A GB202100645D0 (en) 2021-01-18 2021-01-18 Compounds
GB2105000.0 2021-04-08
GBGB2105000.0A GB202105000D0 (en) 2021-04-08 2021-04-08 Compounds
PCT/GB2021/051397 WO2021245427A1 (en) 2020-06-05 2021-06-04 N-phenylaminocarbonyl pyridino-, pyrimidino and benzo-tropanes as modulators of gpr65

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230021121A true KR20230021121A (ko) 2023-02-13

Family

ID=76502742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237000653A KR20230021121A (ko) 2020-06-05 2021-06-04 Gpr65의 조절제로서 n-페닐아미노카보닐 피리디노-, 피리미디노 및 벤조-트로판

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20230373989A1 (ko)
EP (1) EP4161642A1 (ko)
JP (1) JP2023528073A (ko)
KR (1) KR20230021121A (ko)
AU (1) AU2021285467A1 (ko)
BR (1) BR112022024756A2 (ko)
CA (1) CA3178992A1 (ko)
MX (1) MX2022015330A (ko)
WO (1) WO2021245427A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022136844A1 (en) * 2020-12-22 2022-06-30 Pathios Therapeutics Limited N-(pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-5,8-epiminocyclohepta[c]pyridine-10-carboxamide derivatives and similar compounds as gpr65 modulators for the treatment of cancer
WO2022229615A1 (en) * 2021-04-26 2022-11-03 Pathios Therapeutics Limited Compounds
MX2024004672A (es) 2021-10-18 2024-05-02 Pathios Therapeutics Ltd Moduladores triciclicos gpr65.
GB202208643D0 (en) 2022-06-13 2022-07-27 Pathios Therapeutics Ltd Compounds
GB202302032D0 (en) * 2023-02-13 2023-03-29 Pathios Therapeutics Ltd Compounds
GB202306076D0 (en) 2023-04-25 2023-06-07 Pathios Therapeutics Ltd Process
GB202306073D0 (en) 2023-04-25 2023-06-07 Pathios Therapeutics Ltd Compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008101354A1 (en) * 2007-02-22 2008-08-28 Merck Frosst Canada Ltd Gpr65 as a therapeutic target in allergic airway inflammation

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bohn, T. et al. (2018). Tumor immunoevasion via acidosis-dependent induction of regulatory tumor-associated macrophages. Nature Immunology, 1319-1326.
Damaghi, M. et al. (2013). pH Sensing 및 Regulation in Cancer. Frontiers in Physiology.
Fier, Kim 및 Cohen (2020), J. Am. Chem. Soc., 142, (19), 8614-8618
Gaublomme, J. et al. (2015). Single-Cell Genomics Unveils Critical Regulators of Th17 Cell Pathogenicity. Cell, 1400-1412.
Hardin, M. et al. (2014). The clinical and genetic features of COPD-천식 overlap syndrome. Eur Respir J. 2014 Aug;44(2):341-50.
Hernandez, J. (2018). GPR65, a critical regulator of Th17 cell pathogenicity, is regulated by the CRTC2/CREB pathway. The Journal of Immunology, 200 (Supplement).
Korn, T. et al. (2009). IL-17 and Th17 Cells. Annual Reviews in Immunology, 485-517.
Kottyan, L. et al. (2009). Eosinophil viability is increased by acidic pH in a cAMP- and GPR65-dependent manner. Blood. 2009 Sep 24;114(13):2774-82.
Schultz and Wolfe (2011), Organic Letters, Intramolecular Alkene Carboamination Reactions for the Synthesis of Enantiomerically Enriched Tropane Derivatives , 13 (11), 2962-2965
Tsurumaki, H. et al (2015). Int J Mol Sci. Protective Role of Proton-Sensing TDAG8 in Lipopolysaccharide-Induced Acute Lung Injury. Dec 4;16(12):28931-42.
Wang, J. et al. (2004). TDAG8 is a proton-sensing and psychosine-sensitive G-protein-coupled receptor. Journal of Biological Chemistry, 45626-45633.
Yoshida, N. et al. (2016). ICER is requisite for Th17 differentiation. Nature Communications, 12993.

Also Published As

Publication number Publication date
MX2022015330A (es) 2023-02-22
CA3178992A1 (en) 2021-12-09
EP4161642A1 (en) 2023-04-12
AU2021285467A1 (en) 2023-02-02
US20230373989A1 (en) 2023-11-23
JP2023528073A (ja) 2023-07-03
WO2021245427A1 (en) 2021-12-09
BR112022024756A2 (pt) 2022-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20230021121A (ko) Gpr65의 조절제로서 n-페닐아미노카보닐 피리디노-, 피리미디노 및 벤조-트로판
KR20160144378A (ko) 브루톤 티로신 키나제 억제제로서 작용하는 폴리플루오로화 화합물
JP6989729B2 (ja) Ｃｃｒ６阻害薬として有用なｎ−置換ジオキソシクロブテニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピコリンアミド
EA039808B1 (ru) Аминотриазолопиридины в качестве ингибиторов киназ
EP4267580A1 (en) N-(pyridin-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-5,8-epiminocyclohepta[c]pyridine-10-carboxamide derivatives and similar compounds as gpr65 modulators for the treatment of cancer
US20230131535A1 (en) ARYLMETHYLENE AROMATIC COMPOUNDS AS Kv1.3 POTASSIUM SHAKER CHANNEL BLOCKERS
EP2976341A1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
JP2023522863A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤としての三環式化合物
WO2021152165A1 (en) Macrocyclic rip2-kinase inhibitors
AU2022369094A1 (en) Tricyclic gpr65 modulators
AU2022267044A1 (en) Compounds
EP4206197A1 (en) Preparation method for novel rho-related protein kinase inhibitor and intermediate in preparation method
WO2023242537A1 (en) Gpr65 modulators
CN116783195A (zh) N-苯基氨基羰基吡啶基-、嘧啶基和苯并-托烷作为gpr65的调节剂
WO2021240424A1 (en) Indazole and benzoisoxazole dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
WO2024224064A1 (en) Compounds capable of modulating gpr65
WO2024046221A1 (en) Egfr inhibitors and uses thereof
OA20305A (en) N-substituted-dioxocyclobutenylamino-3hydroxy-picolinamides useful as CCR6 Inhibitors.
EA045541B1 (ru) N-замещенные диоксоциклобутениламино-3-гидроксипиколинамиды, приемлемые в качестве ингибиторов ccr6

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination