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KR20230005252A - Nlrp3의 억제제로서의 삼환식 화합물 - Google Patents

Nlrp3의 억제제로서의 삼환식 화합물 Download PDF

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KR20230005252A
KR20230005252A KR1020227040740A KR20227040740A KR20230005252A KR 20230005252 A KR20230005252 A KR 20230005252A KR 1020227040740 A KR1020227040740 A KR 1020227040740A KR 20227040740 A KR20227040740 A KR 20227040740A KR 20230005252 A KR20230005252 A KR 20230005252A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
alkyl
disease
formula
diseases
Prior art date
Application number
KR1020227040740A
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English (en)
Inventor
다니엘 오엘리히
옵댄보쉬 니나 반
모하메드 람칸피
알레한드로 디에게즈-바즈케즈
미키엘 루크 마리아 반 굴
산티아고 카넬라스 로만
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 NLRP3 인플라마좀 생성의 억제제로서 사용하기 위한 신규 화합물에 관한 것으로, 이러한 화합물은 하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00060
로 정의된 바와 같고, 여기서, 정수 R1, R2 및 R3은 설명에 정의되어 있으며, 본 화합물은, 예를 들어 NLRP3 인플라마좀 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약으로서 유용할 수 있다.

Description

NLRP3의 억제제로서의 삼환식 화합물
본 발명은 NOD-유사 수용체 단백질 3(NLRP3) 인플라마좀 경로의 억제제로서 유용한 신규 삼환식 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 다양한 질환 및 장애의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법, 및 이를 함유하는 의약, 및 NLRP3에 의해 매개되는 질환 및 장애에서의 이의 용도에 관한 것이다.
선천 면역계의 중심 신호전달 허브로 간주되는 인플라마좀은 다양한 병원체-관련 분자 패턴(pathogen-associated molecular pattern; PAMP) 또는 위험-관련 분자 패턴(danger-associated molecular pattern; DAMP)에 의해 특정 세트의 세포내 패턴 인식 수용체(PRR)가 활성화될 때 조립되는 다중-단백질 복합체이다. 현재까지 인플라마좀은 뉴클레오티드 결합 올리고머화 도메인(NOD)-유사 수용체(NLR)와 피린(Pyrin)- 및 HIN200-도메인-함유 단백질에 의해 형성될 수 있는 것으로 나타났다(Van Opdenbosch N and Lamkanfi M. Immunity, 2019 Jun 18;50(6):1352-1364). NLRP3 인플라마좀은 환경적 결정, 오염 물질, 숙주 유래 DAMP 및 단백질 응집체의 탐지 시에 조립된다(Tartey S and Kanneganti TD. Immunology, 2019 Apr;156(4):329-338). NLRP3과 관련된 임상적 관련 DAMP는 통풍 및 아테롬성 동맥경화증을 유발하는 요산 및 콜레스테롤 결정, 알츠하이머병에서 신경독성인 아밀로이드-β 원섬유 및 중피종을 유발하는 석면 입자를 포함한다(Kelley et al., Int J Mol Sci, 2019 Jul 6;20(13)). 또한, NLRP3은 감염원, 예컨대 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae); 진균 병원체, 예컨대 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans); 아데노바이러스, 인플루엔자 A 바이러스 및 SARS-CoV-2에 의해 활성화된다(Tartey and Kanneganti, 2019(상기 참조); Fung et al. Emerg Microbes Infect, 2020 Mar 14;9(1):558-570).
정확한 NLRP3 활성화 메커니즘은 아직 명확하지 않지만, 마우스에서는 2단계 메커니즘이 가동 중인 한편 인간 단핵구의 경우 1단계 활성화이면 충분하다는 것이 제안되었다. 다수의 유발 요인을 고려할 때 NLRP3 인플라마좀은 전사 및 전사 후 수준 둘 다에서 애드온(add-on) 방식의 조절을 필요로 한다(Yang Y et al., Cell Death Dis, 2019 Feb 12;10(2):128).
NLRP3 단백질은 N-말단 피린 도메인, 이어서 C-말단에 뉴클레오티드-결합 부위 도메인(nucleotide-binding site domain; NBD) 및 류신-풍부 반복(leucine-rich repeat; LRR) 모티브로 이루어진다(Sharif et al., Nature, 2019 Jun; 570(7761):338-343). PAMP 또는 DAMP의 인식 시에, NLRP3은 어댑터 단백질인 아폽토시스-관련 스펙(speck)-유사 단백질(apoptosis-associated speck-like protein; ASC) 및 프로테아제 카스파아제-1과 함께 응집되어 기능성 인플라마좀을 형성한다. 활성화 시에, 프로카스파아제-1은 자가단백질분해를 거쳐 결과적으로 가스더민 D(Gsdmd)를 절단하여 N-말단 Gsdmd 분자를 생성하며, 이는 궁극적으로 원형질막에서의 기공 형성 및 파이롭토시스(pyroptosis)라고 하는 용해 형태의 세포 사멸을 초래한다. 대안적으로, 카스파아제-1은 전염증성 사이토카인 프로(pro)-IL-1β 및 프로-IL-18을 절단하여 파이롭토시스에 의한 그의 생물학적 활성 형태의 방출을 가능하게 한다(Kelley et al., 2019 - 상기 참조).
NLRP3 인플라마좀 또는 그의 하류 매개체의 조절장애는 면역/염증성 질환, 자가면역/자가염증성 질환(크리오피린-관련 주기성 증후군(Miyamae T. Paediatr Drugs, 2012 Apr 1;14(2):109-17); 겸상 적혈구 질환; 전신성 홍반성 루푸스(SLE))에서 간 장애(예를 들어, 비알코올성 지방간염(NASH), 만성 간 질환, 바이러스성 간염, 알코올성 지방간염, 및 알코올성 간 질환)(Szabo G and Petrasek J. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2015 Jul;12(7):387-400) 및 염증성 장 질환(예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염)(Zhen Y and Zhang H. Front Immunol, 2019 Feb 28;10:276)에 이르는 수많은 병상과 관련이 있다. 또한, 염증성 관절 장애(예를 들어, 통풍, 가성 통풍(연골석회증), 관절병증, 골관절염, 및 류마티스 관절염(Vande Walle L et al., Nature, 2014 Aug 7;512(7512):69-73)이 NLRP3과 연관되었다. 또한, 신장 관련 질환(고옥살산뇨(Knauf et al., Kidney Int, 2013 Nov;84(5):895-901), 루푸스 신염, 고혈압성 신병증(Krishnan et al., Br J Pharmacol, 2016 Feb;173(4):752-65), 혈액 투석 관련 염증 및 당뇨병성 신장 질환으로도 칭해지는 당뇨병(제1형, 제2형 및 진성 당뇨병)의 신장 관련 합병증인 당뇨병성 신병증(Shahzad et al., Kidney Int, 2015 Jan;87(1):74-84)이 NLRP3 인플라마좀 활성화와 관련되어 있다. 보고서는 신경염증 관련 장애(예를 들어 뇌 감염, 급성 손상, 다발성 경화증, 알츠하이머병) 및 신경퇴행성 질환(파킨슨병)의 발병 및 진행을 NLRP3 인플라마좀 활성화와 연관시킨다(Sarkar et al., NPJ Parkinsons Dis, 2017 Oct 17;3:30). 또한, 심혈관 또는 대사 장애(예를 들어, 심혈관 위험인자 감소(CvRR), 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어, 신병증, 망막병증), 말초 동맥 질환(PAD), 급성 심부전 및 고혈압(Ridker et al., CANTOS Trial Group. N Engl J Med, 2017 Sep 21;377(12):1119-1131; 및 Toldo S and Abbate A. Nat Rev Cardiol, 2018 Apr;15(4):203-214)이 최근에 NLRP3과 연관되었다. 또한, 피부 관련 질환(예를 들어, 창상 치유 및 반흔 형성; 염증성 피부 질환, 예를 들어, 여드름, 화농성 한선염)이 기술되었다(Kelly et al., Br J Dermatol, 2015 Dec;173(6)). 또한, 호흡기 병태(예를 들어, 천식, 사르코이드증, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)(Nieto-Torres et al., Virology, 2015 Nov;485:330-9)) 뿐만 아니라 연령 관련 황반 변성(Doyle et al., Nat Med, 2012 May;18(5):791-8)도 NLRP3 인플라마좀 활성과 관련이 있다. NLRP3과 연관된 여러 암 관련 질환/장애(예를 들어, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수 형성이상 증후군(MOS), 골수섬유증, 폐암, 결장암)가 기술되었다(Ridker et al., Lancet, 2017 Oct 21;390(10105):1833-1842; Derangere et al., Cell Death Differ. 2014 Dec;21(12):1914-24; Basiorka et al., Lancet Haematol, 2018 Sep;5(9): e393-e402, Zhang et al., Hum Immunol, 2018 Jan;79(1):57-62]).
몇몇 특허 출원에 NLRP3 억제제가 기술되어 있으며, 이때 최근의 것은 예를 들어 국제 특허 출원 WO 2020/018975, WO 2020/037116, WO 2020/021447, WO 2020/010143, WO 2019/079119, WO 2019/0166621 및 WO 2019/121691(이들은 다양한 특정 화합물을 개시함)을 포함한다.
본원에 언급된 질환/장애에 대한 신규 및/또는 대체 치료제를 제공하기 위해 NLRP3 인플라마좀 경로의 억제제가 필요하다.
본 발명은 NLRP3 인플라마좀 경로를 억제하는 화합물을 제공한다.
따라서, 본 발명의 일 양태에서, 이제 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서,
X는 N 또는 CH를 나타내며;
R1은
(i) -OH 및 -C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬;
(ii) 할로, -OH, -O-C1-3 알킬, -C1-3 알킬, 할로C1-3알킬, 히드록시C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 각각이 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는
(iii) C1-3 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 나타내며;
R2는
(i) -N(H)C1-4알킬 또는 -N-(C1-4알킬)2(여기서, 각각의 알킬은 -OC1-3 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음)를 나타내며;
R3은
(i) 수소;
(ii) 할로; 또는
(iii) 메틸을 나타내며,
이 화합물은 본원에서 "본 발명의 화합물"로 지칭될 수 있다.
또 다른 양태에서, 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 또 다른 양태에서, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
추가 양태에서, NLRP3 활성(인플라마좀 활성 포함)과 관련된 질환 또는 장애의 치료에서; NLRP3 신호전달이 질환/장애의 병상, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 질환 또는 장애의 치료에서; NLRP3 인플라마좀 활성의 억제에서(이를 필요로 하는 대상체에서의 것을 포함); 및/또는 NLRP3 억제제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물(및/또는 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물)이 제공된다. 특정 질환 또는 장애가 본원에서 언급될 수 있으며, 예를 들어 인플라마좀 관련 질환 또는 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 자가염증성 질환으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서, NLRP3 활성(인플라마좀 활성 포함)과 관련된 질환 또는 장애의 치료에서; NLRP3 신호전달이 질환/장애의 병상, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 질환 또는 장애의 치료에서; NLRP3 인플라마좀 활성의 억제에서(이를 필요로 하는 대상체에서의 것을 포함); 및/또는 NLRP3 억제제로서의 본 발명의 화합물(및/또는 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물)의 용도가 제공된다.
또 다른 양태에서, NLRP3 활성(인플라마좀 활성 포함)과 관련된 질환 또는 장애의 치료; NLRP3 신호전달이 질환/장애의 병상, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 질환 또는 장애의 치료; 및/또는 NLRP3 인플라마좀 활성의 억제(이를 필요로 하는 대상체에서의 것을 포함)를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물(및/또는 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물)의 용도가 제공된다.
또 다른 양태에서, NLRP3 신호전달이 질환/장애의 병상, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 본 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을, 예를 들어 (이를 필요로 하는) 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 추가 양태에서, (NLRP3 인플라마좀 활성 억제를 필요로 하는) 대상체에서 NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하는 방법이 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
추가 양태에서, (예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은) 하나 이상의 치료제와 조합된 본 발명의 화합물(제약 조합물을 포함함)이 제공된다. 이러한 조합물은 또한 본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 기술된 바와 같은 용도, 또는 본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 기술된 바와 같은 그러한 조합물의 용도를 위해 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 기술된 바와 같은 방법이 또한 제공될 수 있지만, 본 방법은 이러한 조합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
여기서,
X는 N 또는 CH를 나타내며;
R1은
(i) -OH 및 -C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬;
(ii) 할로, -OH, -O-C1-3 알킬, -C1-3 알킬, 할로C1-3알킬, 히드록시C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 각각이 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는
(iii) C1-3 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 나타내며;
R2는
(i) -N(H)C1-4알킬 또는 -N-(C1-4알킬)2(여기서, 각각의 알킬은 -OC1-3 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음)를 나타내며;
R3은
(i) 수소;
(ii) 할로; 또는
(iii) 메틸을 나타낸다.
상기에 나타낸 바와 같이, 이러한 화합물은 본원에서 "본 발명의 화합물"로 지칭될 수 있다.
제약상 허용가능한 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 선택적으로 용매에서, 또는 염이 용해될 수 없는 매질에서, 1 이상의 당량의 적절한 산 또는 염기와 반응시키고, 이어서 표준 기술을 이용하여(예컨대, 진공에서, 동결 건조에 의해 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질을 제거하여, 형성될 수 있다. 또한, 염은 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대 이온을, 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 또 다른 반대 이온으로 교환시킴으로써 제조될 수 있다.
제약상 허용가능한 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
제약상 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 열 I 내지 XII의 금속을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 라이신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 본 발명의 화합물의 용매화물, 전구약물, N-옥시드 및 입체 이성질체가 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 관련 화합물의 "전구약물"이라는 용어는 경구 또는 비경구 투여 후, 생체 내에서 대사되어 실험적으로 검출 가능한 양으로 소정의 시간 내에(예컨대, 6시간 내지 24시간의 투여 간격 내에(즉, 1일에 1 내지 4회)) 그 화합물을 형성하는 임의의 화합물을 포함한다. 불확실함을 피하기 위하여, 용어 "비경구" 투여는 경구 투여 이외의 모든 투여 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물의 전구약물은 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에 투여될 때 생체 내에서 변형된 부분이 절단되는 방식으로 화합물 상에 존재하는 작용기를 변형하여 제조할 수 있다. 개질은 전형적으로 전구약물 치환체를 갖는 모 화합물을 합성함으로써 달성된다. 전구약물은, 본 발명의 화합물의 히드록시, 아미노, 술프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기가 생체 내에서 절단될 수 있는 임의의 기에 결합되어, 각각 유리 히드록시, 아미노, 술프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기를 재형성하는, 본 발명의 화합물을 포함한다.
전구약물의 예에는 히드록시 작용기의 에스테르 및 카르바메이트, 카르복실 작용기의 에스테르 기, N-아실 유도체 및 N-만니히(Mannich) 염기가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 전구약물에 대한 전반적인 정보는, 예를 들어 Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. l-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서 각각의 개별적인 이중 결합에 대하여 E(엔트게겐(entgegen)) 및 Z(주삼멘(zusammen)) 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 위치 이성질체가 또한 본 발명의 화합물에 포함될 수 있다. 이러한 모든 이성질체(예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스- 형태가 포함됨) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다(예를 들어, 단일의 위치 이성질체 및 위치 이성질체들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있다).
본 발명의 화합물은 또한 호변이성을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성질체 형태(또는 호변체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 용어 "호변체" 또는 "호변이성질체 형태"는 저에너지 장벽을 통해 상호변환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체들을 지칭한다. 예를 들어, (양성자성 호변이성질체로도 알려져 있는) 양성자 호변이성질체는 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화와 같은, 양성자의 이동을 통한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변이성체는 결합 전자 중 일부의 재구성에 의한 상호변환을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 이에 따라 광학 및/또는 부분입체 이성질화를 나타낼 수 있다. 부분입체 이성질체는 통상의 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체 이성질체는 통상의 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC를 사용하여 본 화합물의 라세미 또는 다른 혼합물의 분리에 의해 단리될 있다. 대안적으로, 라세미화 또는 에피머화를 야기하지 않을 조건 하에 적절한 광학적 활성 출발 물질의 반응에 의해(즉, '키랄 풀' 방법), 이후 적절한 단계에서 제거될 수 있는 '키랄 보조제'와 적절한 출발 물질의 반응에 의해, 예를 들어 호모키랄 산에 의한 유도체화(즉, 동적 분할을 포함하는 분할)에 이어서 크로마토그래피와 같은 통상적인 수단에 의한 부분입체이성 유도체의 분리에 의해, 또는 적절한 키랄 시약 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해 원하는 광학 이성질체가 제조될 수 있으며, 이 모두는 당업자에게 공지된 조건 하에서 이루어진다.
(부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는) 모든 입체 이성질체 및 이의 혼합물(예를 들어, 라세미 혼합물)은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본원에 나타낸 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 모든 입체 이성질체가 본 발명의 화합물로서 고려되고 포함된다. 입체화학이 특정 배치를 나타내는 중실 쐐기 또는 파선으로 명시된 경우, 이때 이러한 입체 이성질체는 그렇게 명시되고 정의된다.
절대 배열이 특정되는 경우, 이것은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따른 것이다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나로 특정된다. 절대 배열이 알려지지 않은 분해 화합물은, 이들이 편광면을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다.
특정 입체이성질체가 확인될 때, 이는 상기 입체이성질체에 다른 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며, 즉, 상기 입체이성질체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 이성질체와 결부됨을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 예를 들어 (R)로서 특정되는 경우, 이것은 이 화합물에 (S) 이성질체가 사실상 없음을 의미한다.
본 발명의 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 제약상 허용가능한 용매에 의한 용매화 형태로도 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화 형태 및 비용매화 형태 둘 다를 포함하고자 한다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수(또는 자연에서 발견되는 가장 풍부한 것)와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는, 본원에서 언급된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본원에 명시된 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물 내에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 본 발명의 특정한 동위원소 표지된 화합물(예컨대, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물에서 그리고 기질 조직 분포 분석법에 유용하다. 3중 수소(3H) 및 탄소-l4(14C) 동위원소는 이들의 검출 가능성 및 제조의 용이성으로 유용하다. 추가로, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인하는 특정한 치료적 장점(예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 일반적으로 본 발명의 동위원소 표지 화합물은, 하기에서 본 명세서/실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라, 동위원소 비표지 시약 대신 동위원소 표지 시약을 사용함으로써 제조될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 정의되는 C1-q 알킬 기(여기서, q는 범위의 상한)는 직쇄이거나 또는, 충분한 수(즉, 적절하게는 최소 2 또는 3개)의 탄소 원자가 있을 때, 분지쇄일 수 있다. 이러한 기는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다.
본원에서 사용되는 경우 C2-q 알케닐(또한, 여기서, q는 범위의 상한임)은 불포화체, 즉 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬 기를 지칭한다.
C3-q 시클로알킬(여기서, q는 범위의 상한임)은 환형인 알킬 기를 지칭하며, 예를 들어 시클로알킬 기는 단환식일 수 있거나, 또는 충분한 원자가 있는 경우 이환식일 수 있다. 일 실시 형태에서, 이러한 시클로알킬 기는 단환식이다. 이러한 시클로알킬 기는 불포화된다. 치환체가 시클로알킬 기의 임의의 지점에 부착될 수 있다.
용어 "할로"는 본원에서 사용될 때, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
C1-q 알콕시 기(여기서, q는 범위의 상한임)는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같은 C1-q 알킬 기이다.
할로C1-q 알킬(여기서, q는 범위의 상한임) 기는 본원에 정의된 바와 같은 C1-q 알킬 기를 지칭하며, 여기서, 이러한 기는 하나 이상의 할로로 치환된다. 히드록시C1-q 알킬(여기서, q는 범위의 상한임)은 본원에 정의된 바와 같은 C1-q 알킬 기를 지칭하며, 여기서, 이러한 기는 하나 이상의(예를 들어, 하나의) 히드록시(-OH) 기로 치환된다(또는 하나 이상의, 예를 들어 하나의 수소 원자가 -OH로 대체된다). 이와 유사하게, 할로C1-q 알콕시 및 히드록시C1-q 알콕시는 각각 하나 이상의 할로로 치환되거나 하나 이상의(예를 들어, 하나의) 히드록시로 치환된 상응하는 -OC1-q 알킬 기를 나타낸다.
언급될 수 있는 헤테로시클릴 기는 비방향족 단환식 및 이환식 헤테로시클릴 기를 포함하는데, 고리 시스템에서 적어도 하나(예를 들어, 1 내지 4개)의 원자는 탄소 이외의 것(즉, 헤테로원자)이고, 고리 시스템에서 총 원자 수는 3 내지 20개(예를 들어, 3 내지 10개, 예를 들어, 3 내지 8개, 예를 들어, 5 내지 8개)이다. 이러한 헤테로시클릴 기는 또한, 가교될 수 있다. 이러한 헤테로시클릴 기는 포화된다. 언급될 수 있는 C2-q 헤테로시클릴 기는 7-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 6-아자바이시클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자바이시클로[3.2.1]-옥타닐, 8-아자바이시클로-[3.2.1]옥타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 디히드로피라닐, 디히드로피리딜, (2,5-디히드로피롤릴을 포함하는) 디히드로피롤릴, (1,3-디옥솔라닐을 포함하는) 디옥솔라닐, (1,3-디옥사닐 및 1,4-디옥사닐을 포함하는) 디옥사닐, (1,4-디티아닐을 포함하는) 디티아닐, (1,3-디티올라닐을 포함하는) 디티올라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵타닐, 6-옥사바이시클로-[3.2.1]옥타닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 비방향족 피라닐, 피라졸리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴뉴클리디닐, 술폴라닐, 3-술폴레닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, (1,2,3,4-테트라히드로피리딜 및 1,2,3,6-테트라히드로피리딜과 같은) 테트라히드로피리딜, 티에타닐, 티이라닐, 티올라닐, 티오모르폴리닐, (1,3,5-트리티아닐을 포함하는) 트리티아닐, 트로파닐 등을 포함한다. 헤테로시클릴 기 상의 치환체는, 적절한 경우, 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자 상에 위치될 수 있다. 헤테로시클릴 기의 부착점은 (적절한 경우) (질소 원자와 같은) 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자, 또는 고리 시스템의 일부분으로서 존재할 수 있는 임의의 융합 탄소환식 고리 상의 원자를 통한 것일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 또한, N- 또는 S-산화된 형태일 수 있다. 일 실시 형태에서, 본원에 언급된 헤테로시클릴 기는 단환식이다.
언급될 수 있는 아릴 기는 C6-20, 예컨대 C6-12 (예를 들어 C6-10) 아릴 기를 포함한다. 이러한 기는 단환식, 이환식 또는 삼환식일 수 있고, 6개 내지 12개(예컨대, 6개 내지 10개) 고리 탄소 원자를 가질 수 있으며, 여기서, 적어도 하나의 고리는 방향족이다. C6-10 아릴 기에는 페닐, 나프틸 등, 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이 포함된다. 아릴 기의 부착점은 고리 시스템의 임의의 원자를 통한 것일 수 있다. 예를 들어, 아릴 기가 다환식일 때, 부착점은 비방향족 고리의 원자를 포함하는 원자를 통한 것일 수 있다. 그러나 아릴 기가 다환식(예컨대, 이환식 또는 삼환식)일 때, 그것들은 바람직하게는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 아릴 기가 다환식일 때, 일 실시 형태에서, 각각의 고리는 방향족이다. 일 실시 형태에서, 본원에 언급된 아릴 기는 단환식 또는 이환식이다. 추가 실시 형태에서, 본원에 언급된 아릴 기는 단환식이다.
"헤테로아릴"은, 본원에 사용될 때, 바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)(예컨대, 하나 내지 네 개의 헤테로원자)를 함유하는 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 5개 원자 내지 20개 원자(예컨대, 5개 원자 내지 10개 원자)를 보유하는 것들을 포함하며, 단환식, 이환식 또는 삼환식일 수 있되, 단, 고리 중 적어도 하나는 방향족이다(따라서 예를 들어, 단환식, 이환식 또는 삼환식 헤테로방향족 기를 형성함). 헤테로아릴 기가 다환식일 때, 부착점은 비방향족 고리의 원자를 포함하는 임의의 원자를 통한 것일 수 있다. 그러나 헤테로아릴 기가 다환식(예컨대, 이환식 또는 삼환식)일 때, 그것들은 바람직하게는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 일 실시 형태에서, 헤테로아릴 기가 다환식이면, 각각의 고리는 방향족이다. 언급될 수 있는 헤테로아릴 기는 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀리닐, 1,3-디히드로이소인돌릴, 1,3-디히드로이소인돌릴(예를 들어, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 1,3-디히드로이소인돌-2-일, 1,3-디히드로이소인돌-2-일; 즉, 비방향족 고리를 통해 연결된 헤테로아릴기), 또는, 바람직하게는, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥솔릴(1,3-벤조디옥솔릴을 포함), 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조티아디아졸릴(2,1,3-벤조티아디아졸릴을 포함), 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴(2,1,3-벤족사디아졸릴을 포함), 벤족사지닐(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사지닐을 포함), 벤족사졸릴, 벤조모르폴리닐, 벤조셀레나디아졸릴(2,1,3-벤조셀레나디아졸릴을 포함), 벤조티에닐, 카바졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티오크로마닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐(1,6-나프티리디닐 또는, 바람직하게는 1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐을 포함), 옥사디아졸릴(1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함), 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐을 포함), 테트라히드로퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐을 포함), 테트라졸릴, 티아디아졸릴(1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴을 포함), 티아졸릴, 티오크로마닐, 티오페네틸, 티에닐, 트리아졸릴(1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴을 포함) 등을 포함한다. 헤테로아릴 기 상의 치환체는, 적절한 경우, 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자 상에 위치될 수 있다. 헤테로아릴 기의 부착점은 (적절한 경우) (질소 원자와 같은) 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자, 또는 고리 시스템의 일부분으로서 존재할 수 있는 임의의 융합 탄소환식 고리 상의 원자를 통한 것일 수 있다. 헤테로아릴 기는 또한, N- 또는 S-산화된 형태일 수 있다. 헤테로아릴 기가 비방향족 고리가 존재하는 다환식일 때, 그러한 비방향족 고리는 하나 이상의 =O 기로 치환될 수 있다. 일 실시 형태에서, 본원에 언급된 헤테로아릴 기는 단환식 또는 이환식일 수 있다. 추가 실시 형태에서, 본원에 언급된 헤테로아릴 기는 단환식이다.
언급될 수 있는 헤테로원자는 인, 규소, 붕소 및, 바람직하게는 산소, 질소 및 황을 포함한다.
불확실함을 피하기 위하여, 본원에서 작용기가 (예컨대, C1-6 알킬로부터 선택된) 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음이 기재되는 경우, 그러한 치환체(예컨대, 알킬 기)는 서로 독립적이다. 즉, 이러한 기들은 동일한 치환체(예컨대, 동일한 알킬 치환체) 또는 상이한 (예컨대, 알킬) 치환체로 치환될 수 있다.
본원에 언급된 모든 개별 특징(예를 들어, 바람직한 특징)은 단독으로 취해지거나 또는 본 명세서에 언급된 (바람직한 특징을 포함한) 임의의 다른 특징과 조합하여 취해질 수 있다(따라서, 바람직한 특징은 다른 바람직한 특징과 함께 취해지거나, 그들과 독립적으로 취해질 수 있다).
당업자는 본 발명의 대상인 본 발명의 화합물이 안정한 것들을 포함함을 알 것이다. 즉, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물로부터 유용한 순도로의 단리를 견딜 정도로 충분히 견고한 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물의 실시 형태를 포함하는 본 발명의 다양한 실시 형태가 이제 기술될 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 R1이 다음을 나타내는 화합물을 포함한다: (i) C3-6 시클로알킬; (ii) 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 (iii) 또는 헤테로시클릴(이들 모두는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환됨).
일 실시 형태에서, R1이 선택적 치환 C3-6 시클로알킬을 나타내면, 이것은 C1-3 알킬(예를 들어 메틸) 및 -OH로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-4 시클로알킬을 나타낸다. 추가 실시 형태에서, R1은 시클로프로필(예를 들어 비치환됨) 또는 시클로부틸을 나타낸다. 다른 추가 실시 형태에서, R1은 비치환 시클로프로필, 또는 (예를 들어 동일 탄소 원자에서) -OH 및 메틸로 치환된 시클로부틸을 나타낸다. 따라서 일 실시 형태에서, R1은
Figure pct00003
를 나타내며, 여기서, 각각의 R1a는 -OH 및 C1-3 알킬(예를 들어 메틸)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 선택적 치환체를 나타낸다. 이 양태의 특정 실시 형태에서, R1은 C3-6 시클로알킬, 예컨대 치환 시클로부틸 또는 비치환 시클로프로필, 예를 들어
Figure pct00004
(여기서, 각각의 R1aa는 R1a로 정의된 것으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 선택적 치환체를 나타내며, 일 실시 형태에서 2개의 치환체, 메틸 및 -OH를 나타냄); 또는
Figure pct00005
(여기서, R1a는 상기에 정의된 바와 같지만, 특정 실시 형태에서, 이것은 존재하지 않음)를 나타낸다.
일 실시 형태에서, R1이 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내면, 이것은 다음을 나타낼 수 있다: (i) 페닐; (ii) 5원 또는 6원 단환식 헤테로아릴 기; 또는 (iii) 9원 또는 10원 이환식 헤테로아릴 기(이들 모두는 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨). 일 실시 형태에서, 전술한 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로(예를 들어 플루오로), -OH 및 -OC1-3 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의(예를 들어, 1개의) 치환체(들)로 선택적으로 치환된다. 추가 실시 형태에서, 이러한 선택적 치환체는 플루오로 및 메톡시로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, R1은 페닐 또는 단환식 6원 헤테로아릴 기를 나타내며, 또 다른 실시 형태에서 이것은 9원 또는 10원(예를 들어 9원) 이환식 헤테로아릴 기를 나타낼 수 있다. 따라서, 일 실시 형태에서, R1은
Figure pct00006
를 나타낼 수 있으며, 여기서, R1b는 할로, -OH 및 -OCH3으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 선택적 치환체를 나타내며(그리고 추가 실시 형태에서, 이러한 선택적 치환체는 플루오로 및 메톡시로부터 선택되며), Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf 중 적어도 하나는 질소 헤테로원자를 나타낸다(그리고 다른 것은 CH를 나타낸다). 일 실시 형태에서, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf 중 어느 하나 또는 둘은 질소 헤테로원자를 나타내며, 예를 들어, Rd는 질소를 나타내며, 선택적으로, Rb는 질소를 나타내거나, 또는, Rc는 질소를 나타낸다. 일 양태에서, (i) Rb 및 Rd가 질소를 나타내거나; (ii) Rd가 질소를 나타내거나; 또는 (iii) Rc가 질소를 나타낸다. 따라서, R1은 3-피리딜, 4-피리딜 또는 4-피리미디닐(이들 모두는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환되며, 예를 들어, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되는 하나의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타낼 수 있다(그리고 이 양태에서 추가 실시 형태에서, R1은 비치환 4-피리미디닐, 비치환 4-피리딜, 비치환 3-피리딜, 3-플루오로-4-피리딜 또는 3-메톡시-4-피리딜을 나타낸다). 또 다른 실시 형태에서, R1은
Figure pct00007
를 나타낼 수 있으며, 여기서, R1b는 상기 정의된 바와 같으며(즉, 상기 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 선택적 치환체를 나타내며), 이환식 시스템의 각각의 고리는 방향족이며, Rg는 N 또는 C 원자를 나타내며 Rh, Ri 및 Rj 중 어느 하나 또는 둘(예를 들어, Ri 및 Rj 중 하나 또는 둘)은 N을 나타내고 나머지(들)는 C를 나타낸다(단, 숙련자가 이해하는 바와 같이 원자가 규칙이 준수되는 경우).
일 실시 형태에서 R1은
Figure pct00008
를 나타내며, 여기서, Rb 및 Rd는 질소 원자를 나타내며, 일 실시 형태에서, R1b 치환체는 존재하지 않는다.
또 다른 실시 형태에서, R1은
Figure pct00009
를 나타내며, 여기서, Ri 및 Rj 중 하나는 N을 나타내고, 다른 하나는 C를 나타내거나, 또는 Ri 및 Rj 둘 다가 N을 나타내며, 일 실시 형태에서, R1b 치환체가 존재하지 않는다.
추가 실시 형태에서, R1은 페닐 또는 6원 헤테로아릴 기(1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함)를 나타내고 이는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 일 실시 형태에서, R1은 1 내지 5개의 헤테로원자(여기서, 적어도 2개는 질소임)를 함유하는 6,5-융합 이환식 고리를 나타내고, 이 기는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
추가 실시 형태에서, R1은
Figure pct00010
를 나타내며, 여기서, Ri, Rj 및 R1b는 이상에서 정의된 바와 같다.
R1이 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 나타내는 실시 형태에서, 이러한 기는 추가 양태에서, 예를 들어 하나 이상의 질소 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 기이고; 예를 들어, 특정 실시 형태에서, 이 경우 R1은 C1-3 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 하나의 치환체로 선택적으로 치환된 6원 질소-함유 헤테로시클릴 기를 나타낼 수 있다. 이 실시 형태의 일 양태에서, 6원 헤테로시클릴 기는 C3-4 시클로알킬(예를 들어 시클로부틸)로 선택적으로 치환된 피페리디닐(예를 들어 3-피페리디닐)일 수 있다.
R1이 아릴을 나타내는 실시 형태에서, 언급될 수 있는 특정 기는 페닐 및 메톡시-페닐(예컨대 2-메톡시-페닐)을 포함한다. R1이 헤테로아릴을 나타내는 실시 형태에서, 이것은 바람직하게는 단환식 6원 고리, 예를 들어 하나 이상의 질소 헤테로원자를 함유함으로써 피리딜 또는 피리미디닐 기를 형성하는 것이다. R1이 나타낼 수 있는 특정 기는 4-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리미디닐(이들 모두는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환됨)을 포함한다. 본원에 언급된 선택적 치환의 관점에서, 이러한 기는 비치환 4-피리미디닐, 비치환 3-피리딜, 3-플루오로-4-피리딜 및 3-메톡시-피리딜을 나타낼 수 있다.
특정 실시 형태에서, R1은 시클로프로필 또는 단환식 헤테로아릴 기(본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환됨)를 나타낸다. 일 양태에서, R1은 단환식 헤테로아릴 기, 예를 들어 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6원 단환식 헤테로아릴 기를 나타내며, 이러한 기는 플루오로 및 메톡시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시 형태에서 R2는 -N(H)C1-4 알킬 또는 -N(C1-2 알킬)C1-4 알킬을 나타내며, 여기서, 알킬 모이어티는 비치환되거나 1개 또는 2개의(예를 들어, 1개의) -OC1-2 알킬(예를 들어 -OCH3)로 치환된다. 또 다른 양태에서, R2는 -N(R2a)R2b를 나타내며, 여기서, R2a 및 R2b 중 하나는 H 또는 선택적 치환 C1-4 알킬을 나타낼 수 있고, 다른 하나는 선택적 치환 C1-4 알킬(여기서, C1-4 알킬 기 상의 선택적 치환체는 하나의 -OC1-3 알킬 기, 예를 들어 하나의 -OCH3 기임)을 나타낸다.
일 실시 형태에서 R2는 -N(H)C1-3 알킬 또는 -N(CH3)C1-3 알킬을 나타내며, 여기서, 각각의 C1-3 알킬 모이어티는 비치환되거나 하나의 -OCH3 기로 치환된다.
일 실시 형태에서 R2는 -N(H)CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)CH2CH2CH3 또는 -N(CH3)CH2CH2OCH3을 나타낸다.
일 실시 형태에서, R3은 (i) 수소; (ii) 플루오로 또는 클로로; 또는 (iii) 메틸을 나타낸다.
특정 실시 형태에서, R3은 수소를 나타낸다.
일 실시 형태에서 X는 CH를 나타낸다.
특정 실시 형태에서, X는 N을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 명칭은 어드밴스드 케미컬 디벨롭먼트 인코포레이션(Advanced Chemical Development, Inc.)의 소프트웨어(ACD/네임 프로덕트 버전 10.01; Build 15494, 2006년 12월 1일)를 사용하여 화학 초록 서비스(Chemical Abstracts Service, CAS)에 의해 동의된 명명 규칙에 따르거나, 또는 어드밴스드 케미컬 디벨롭먼트 인코포레이션의 소프트웨어(ACD/네임 프로덕트 버전 10.01.0.14105, 2006년 10월)를 사용하여 국제 순수 응용 화학 연합(International Union of Pure and Applied Chemistry, IUPAC)에 의해 동의된 명명 규칙에 따라서 생성되었다. 호변이성질체 형태의 경우에는, 특정 구조의 나타낸 호변이성질체 형태의 명칭이 생성되었다. 나타내지 않은 다른 호변이성질체 형태도 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
화합물의 제조
본 발명의 일 양태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, 여기서, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 여기서 참조된다.
화학식 I의 화합물은 다음에 의해 제조될 수 있다:
(i) 하기 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00011
또는 이의 유도체(예를 들어, 염)(여기서, R2 및 R3은 이상에서 정의된 바와 같음)와 하기 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
H2N-R1
또는 이의 유도체(여기서, R1은 이상에서 정의된 바와 같음)를, 예를 들어 적합한 커플링 시약(예를 들어 프로필포스폰산 무수물, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), 1,1'-카르보닐디이미다졸, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(또는 이의 히드로클로라이드), N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로-포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사-플루오로포스페이트(즉 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N´,N´-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-피롤리디노포스포늄 헥사-플루오로포스페이트, 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라-플루오로카르보네이트, 1-시클로헥실카르보디이미드-3-프로필옥시메틸 폴리스티렌, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)의 존재 하에, 선택적으로, 적합한 염기(예를 들어 수소화나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필아민, 수산화나트륨, 포타슘 tert-부톡시드 및/또는 리튬 디이소프로필아미드(또는 이의 변이체) 및 적절한 용매(예를 들어 테트라히드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 트리플루오로메틸벤젠, 디옥산 또는 트리에틸아민)의 존재 하에 아미드-형성 반응 조건 하에 반응시킴(아미드화로도 지칭됨). 이러한 반응은 1-히드록시벤조트리아졸 수화물과 같은 추가 첨가제의 존재 하에 수행될 수 있다. 대안적으로, 카르복실산 기를 표준 조건 하에 상응하는 아실 클로라이드로 전환시킬 수 있으며(예를 들어 SOCl2 또는 옥살릴 클로라이드의 존재 하에), 그 후 상기 아실 클로라이드를 예를 들어 상기의 것과 유사한 조건 하에 화학식 II의 화합물과 반응시킴;
(ii) 하기 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
Figure pct00012
(여기서, R2 및 R3은 이상에서 정의된 바와 같음)과 하기 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
LGa-CH2-C(O)-N(H)R1
(여기서, LGa는 적합한 이탈기(예를 들어 할로, 예컨대 클로로)를 나타내며, R1은 본원에 정의된 바와 같음)을, 적합한 반응 조건 하에, 예를 들어, 적절한 염기, 예를 들어 Cs2CO3 또는 LiHMDS 등의 존재 하에, 또는 대안적인 알킬화 반응 조건 하에 반응시킴;
(iii)-화학식 I의 특정 화합물을 다른 화합물로 변형시킴(이러한 변형 단계는 중간체에서도 일어날 수 있음)에 의해, 예를 들어,
- R2가 -N(H)C1-4 알킬 또는 -N(C1-4 알킬)2를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, R2가 할로를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물과, 적절한 아민 H2NC1-4 알킬 또는 HN(C1-4 알킬)2를, 적절한 조건 하에, 예를 들어 표준 커플링 조건을 사용하여, 촉매, 예를 들어 CuI, 리간드, 예를 들어 D/L-프롤린 및 염기, 예를 들어 K2CO3의 존재 하에, 아미노화 반응에서 반응시킴; 다른 기가 할로를 나타내고 아민(또는 질소 원자를 통해 부착된 헤테로시클릴 기)이 다른 위치에서 요구되는 화합물에 대해 유사한 변환이 수행될 수 있음;
- 알켄을 함유하는 화학식 I의 화합물의 경우, 예를 들어 에탄올 또는 메탄올과 같은 적합한 반응-불활성 용매에서, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 수소를 이용하여, 환원 조건 하에, 알칸을 함유하는 화학식 I의 상응하는 화합물로 환원시킴;
- 예를 들어 적합한 커플링 시약의 존재 하에(예를 들어 상기 시약이 -B(OH)2, -B(ORwx)2, 아연산염(예를 들어 -Zn(Rwx)2, -ZnBrRwx 포함) 또는 -Sn(Rwx)3(여기서, 각각의 Rwx는 독립적으로 C1-6 알킬 기를 나타내거나, 또는 -B(ORwx)2의 경우, 각각의 Rwx 기들은 함께 연결되어 4원 내지 6원 환형 기(예컨대 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 기)를 형성함으로써 예를 들어 피나콜라토 보로네이트 에스테르 기를 형성할 수 있음)와 같은 적합한 기에 부착된 적절한 알킬, 알케닐 또는 아릴/헤테로아릴 기를 포함하는 경우), 할로 기가 예를 들어 알킬, 알케닐 또는 아릴/헤테로아릴 기로 전환되도록 커플링시킴. 반응은 적합한 용매, 예컨대 디옥산, 톨루엔, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 물, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물에서(바람직한 용매는 디메틸포름아미드 및 디메톡시에탄을 포함함), 적합한 염기, 예컨대 Na2CO3, K3PO4, Cs2CO3, NaOH, KOH, K2CO3, CsF, Et3N, (i-Pr)2NEt, t-BuONa 또는 t-BuOK(또는 이들의 혼합물; 바람직한 염기는 Na2CO3 및 K2CO3을 포함함)와 함께, 적합한 촉매 시스템, 예를 들어 금속(또는 이의 염 또는 착물), 예컨대 Pd, CuI, Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(Ph3P)4(즉 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀), Pd2(dba)3 및/또는 NiCl2(바람직한 촉매는 RuPhos Pd G3, XPhos Pd 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)을 포함함) 및 선택적으로 리간드, 예컨대 PdCl2(dppf).DCM, t-Bu3P, (C6H11)3P, Ph3P, AsPh3, P(o-Tol)3, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 2,2'-비스(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이페닐, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이-나프틸, 1,1'-비스(디페닐-포스피노-페로센), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, xantphos, 또는 이들의 혼합물의 존재 하에, 수행될 수 있음;
- 적합한 환원 조건, 예를 들어 NaBH4 등의 존재 하에 케톤을 알코올로 환원시킴;
- HCl의 존재 하에서의, 예를 들어, 또한 THF와 같은 적합한 용매에서의 반응에 의해 -C(CH2)-OCH2CH3을 -C(O)CH3으로 전환시킴;
- 적절한 Grignard 시약, 예를 들어 알킬MgBr의 반응에 의해 -C(O)알킬 모이어티를 -C(OH)(알킬)(알킬) 모이어티로 전환시킴;
- 예를 들어, AD-mix-Alpha 및 메탄-술폰아미드의 존재 하에 알켄 =CH2 모이어티를 카르보닐 =O 모이어티로 변환시킴;
- 케톤을 알코올 -OH 모이어티로 변환시킴;
- 적절한 반응 조건 하에서의 -OH 모이어티의 (-O-알킬로의) 알킬화.
화학식 II의 화합물은 상응하는 카르복실산 에스테르의 가수분해(예를 들어 표준 가수분해 조건 하에, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물(예컨대 수산화리튬)의 존재 하에 염기 가수분해)에 의해 제조될 수 있으며, 이는 다시, 하기 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
Figure pct00013
(여기서, R2 및 R3은 이상에서 정의된 바와 같음)을 하기 화학식 VI의 화합물:
[화학식 VI]
LG-CH2-C(O)O-Raa
(여기서, Raa는 C1-6 알킬(예를 들어 에틸)을 나타내며, LG는 적합한 이탈기, 예컨대 할로(예를 들어 클로로)를 나타냄)과 반응시킴으로써 제조된다(예를 들어, 본원에 기술된 것과 같은 반응 조건 하에 그리고 본원에 기술된 것과 같은 시약을 사용하여).
따라서 일반적으로 본 발명의 화합물은 상기 절차를 참조하여 제조될 수 있다. 그러나, 다양성의 관점에서, 본 발명의 중간체 및 최종 화합물을 제공하기 위한 추가 도식을 하기에 제공한다. 추가 세부사항은 하기 도식에서(이외에도 이하에 설명되는 실험의 특정 세부사항에서) 제공된다.
이와 관련하여 도식 1에는 전형적인 합성이 약술되어 있다:
도식 1
Figure pct00014
본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물은 도식 1(상기)에 나타낸 반응 시퀀스에 의해 제조될 수 있으며, 이에 의하면 적절하게 치환된 이환식 피롤-5-카르보히드라지드(M1)(여기서, R3은 본원에 정의된 바와 같음)는 Lewis 산, 예를 들어 알루미늄 이소프로폭시드의 존재 하에 적절한 오르토에스테르(여기서, R은 C1-4 알킬임), 예를 들어 테트라메틸 오르토카르보네이트와의 반응에 의해 트리아지논(M2)으로 환화되며, 이는 그 후 염기, 예를 들어 K2CO3, 친핵성 촉매, 예를 들어 KI 및 크라운 에테르, 예를 들어 18-크라운-6의 존재 하에 적절한 알킬 할로아세테이트(여기서, R은 C1-4 알킬임)로 알킬화되어 에스테르(M3)를 제공하며, 이는 그 후 실릴 할라이드, 예를 들어 클로로트리메틸실란 및 친핵성 촉매, 예를 들어 NaI의 존재 하에 에테르-탈알킬화 반응을 받아서 중간체(M4)를 생성하며, 이는 그 후, 예를 들어 옥시염화인(V)으로 할로겐화되어 중간체(M5)를 제공하고, 이어서, 염기, 예를 들어 휘니그 염기의 존재 하에, 적절하게 치환된 아민을 이용한 아미노화 단계에 의해 에스테르(M6)(여기서, R2는 본원에 정의된 바와 같으며, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로, -OC1-3 알킬로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬임(및/또는 R2a 및 R2b 중 하나는 H를 나타낼 수 있음))를 제공하고, 이는 그 후 염기성 조건, 예를 들어 THF 중 수성 LiOH 또는 MeOH 중 NaOH 하에 가수분해되어 산 중간체(M7)(본원에서 화학식 II의 화합물로도 지칭됨)를 생성하고, 이어서 R1-NH2(여기서, R1이 OH, NH2, CO2H와 같은 작용기를 갖는 경우, 이러한 기는 선택적으로 보호됨)로 아미드화하고(표준 커플링 조건, 예를 들어 EtOAc 중 프로필포스폰산 무수물 및 염기, 예를 들어 트리에틸아민을 사용), 이어서 선택적으로, 추가의 탈보호 단계에 의해 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
변형 및 변환은 중간체에 대해서도 수행될 수 있으며, 이와 관련하여 위에서 설명한 공정은 예를 들어 하기 도식 2에 도시된 바와 같이 중간체에도 적용될 수 있다:
도식 2
Figure pct00015
예를 들어, 상기 도식 2에 따라, 산 중간체(M7)(화학식 IV의 화합물로도 지칭됨)(여기서, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같음)는 대안적으로, 중간체(M8)를 제공하도록 산성 조건 하에, 예를 들어 진한 염산 하에 중간체(M5)의 가수분해 반응에 의해 제조될 수 있으며, 그 후 이것에 이어서 적절하게 치환된 아민을 이용한 아미노화 단계에 의해 산 중간체(M7)(여기서, R2는 본원에 정의된 바와 같으며, R2a 및 R2b는 -OC1-3 알킬로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬임)(또는 R2a 및 R2b 중 하나는 H를 나타낼 수 있음)를 제공한다(적절한 용매, 예를 들어 DMSO에서).
특정 중간체 화합물은 구매가능할 수 있거나, 문헌에 공지되어 있을 수 있거나, 본원에 기술된 공정과 유사하게 또는 표준 기술에 따라 적절한 시약 및 반응 조건을 사용하여 입수가능한 출발 물질로부터 통상적인 합성 절차에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 최종 화합물 또는 관련 중간체 상의/내의 특정 치환체는 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 상기 기술된 공정 후에 또는 상기 공정 동안 1회 이상 변형될 수 있다. 이러한 방법의 예는 치환, 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 가수분해, 에스테르화, 에테르화, 할로겐화, 니트로화 또는 커플링을 포함한다.
본 발명의 화합물은 통상적인 기술(예를 들어, 가능한 경우 표준 조건 하에서 재결정화)을 사용하여 그의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
당업자라면, 위에 및 이하에 설명된 공정에서, 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 인식할 것이다.
이러한 보호의 필요성은 멀리 있는 작용체의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다(그리고 상기 필요성은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다). 적합한 아미노 보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(CBz), 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc) 및 2,4,4-트리메틸펜탄-2-일(이는 산, 예를 들어 물/알코올(예를 들어 MeOH) 중 HCl의 존재 하에서의 반응에 의해 탈보호될 수 있음) 등을 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 예를 들어, -C(O)O-tert-부틸 에스테르 모이어티는 -C(O)OH 모이어티에 대한 보호기 역할을 할 수 있으며, 따라서 전자는 예를 들어 약한 산(예를 들어 TFA 등)의 존재 하에서의 반응에 의해 후자로 전환될 수 있다.
작용기의 보호 및 탈보호는 전술한 도식에서 반응 전 또는 후에 일어날 수 있다.
보호기는 당업자에게 잘 알려진 기술에 따라 그리고 이하에 기술된 바와 같이 제거될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 보호된 화합물/중간체는 표준 탈보호 기술을 사용하여 화학적으로 비보호 화합물로 전환될 수 있다.
관련된 화학의 유형은 합성을 달성하기 위한 시퀀스뿐만 아니라 보호기의 필요성 및 유형도 지시할 것이다.
보호기의 사용은 "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)에 충분히 기술되어 있다.
이상에서 설명된 공정에서 제조된 바와 같은 본 발명의 화합물은 본 기술 분야에 공지된 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 라세미 형태로 얻어지는 본 발명의 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체 이성질체 염 형태는 후속적으로, 예를 들어 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 이로부터 유리된다. 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성질체가 요구될 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체로서 순수한 출발 물질을 이용할 것이다.
약리학적 특성
다수의 다양한 장애와 관련하여 또는 그 결과로 발생하는 염증 반응에서의 NLRP3-유도 IL-1 및 IL-18의 역할에 대한 증거가 있다(Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 2011, 166, 1-15; Strowig et al., Nature, 2012, 481, 278-286). NLRP3 돌연변이는 CAPS로 알려진 희귀 자가염증성 질환 세트의 원인이 되는 것으로 밝혀졌다(Ozaki et al., J. Inflammation Research, 2015, 8, 15-27; Schroder et al., Cell, 2010, 140: 821-832; Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 2011, 166, 1-15). CAPS는 재발성 발열 및 염증을 특징으로 하는 유전성 질환이며 임상 연속체를 형성하는 3가지 자가염증성 장애로 이루어진다. 이러한 질환으로는 중증도가 증가하는 순서대로 가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS), 머클-웰스(Muckle-Wells) 증후군(MWS) 및 만성 유아 피부 신경계 관절 증후군(CINCA, 신생아 발병 다기관 염증성 질환, NOMID라고도 함)이 있으며, 이들 모두는 IL-1 베타의 분비를 증가시키는 NLRP3 유전자의 기능 획득 돌연변이의 결과인 것으로 나타났다. NLRP3은 또한 화농성 관절염, 괴저성 농피증 및 여드름(PAPA), 스위트 증후군(Sweet's syndrome), 만성 비세균성 골수염(CNO) 및 심상성 여드름을 비롯한 다수의 자가염증 질환과 관련이 있었다(Cook et al., Eur. J. lmmunol., 2010, 40, 595-653).
특히 다음을 비롯한 다수의 자가면역 질환이 NLRP3을 포함하는 것으로 나타났다: 다발성 경화증, 제1형 당뇨병(T1D), 건선, 류마티스 관절염(RA), 베체트병(Behcet's disease), 슈니츨러 증후군(Schnitzler syndrome), 대식세포 활성화 증후군 (Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc. 2004, 3, 1-10; Inoue et a/., Immunology, 2013, 139, 11-18; Coll et a/., Nat. Med. 2015, 21(3), 248-55; Scott et al., Clin. Exp. Rheumatol. 2016, 34(1), 88-93), 전신성 홍반성 루푸스 및 그의 합병증, 예컨대 루푸스 신염(Lu et al., J. lmmunol. , 2017, 198(3), 1119-29) 및 전신 경화증(Artlett et al., Arthritis Rheum. 2011, 63(11), 3563-74). NLRP3은 또한 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 천식(스테로이드 내성 천식 포함), 석면폐증 및 규폐증을 비롯한 다수의 폐질환에서 역할을 하는 것으로 나타났다(De Nardo et al., Am. J. Pathol., 2014, 184: 42-54; Kim et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med, 2017, 196(3), 283-97). NLRP3은 또한 다발성 경화증(MS), 파킨슨병(PD), 알츠하이머병(AD), 치매, 헌팅턴병, 뇌 말라리아, 폐렴구균성 뇌수막염으로 인한 뇌 손상(Walsh et al., Nature Reviews, 2014, 15, 84-97; 및 Dempsey et al., Brain. Behav. lmmun. 2017, 61, 306-16), 두개내 동맥류(Zhang et al., J. Stroke and Cerebrovascular Dis., 2015, 24, 5, 972-9) 및 외상성 뇌 손상(Ismael et al., J. Neurotrauma., 2018, 35(11), 1294-1303)을 비롯한 다수의 중추신경계 병태에서 역할을 하는 것으로 제안되었다. NLRP3 활성은 또한 제2형 당뇨병(T2D) 및 이의 장기 특이적 합병증, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 통풍, 가성 통풍, 대사 증후군(Wen et al., Nature Immunology, 2012, 13, 352-357; Duewell et al., Nature, 2010, 464, 1357-1361; Strowig et al., Nature, 2014, 481, 278- 286), 및 비알코올성 지방간염(Mridha et al., J. Hepatol. 2017, 66(5), 1037-46)을 비롯한 다양한 대사 질환에 관여하는 것으로 나타났다. IL-1 베타를 통한 NLRP3의 역할이 또한 아테롬성 동맥경화증, 심근 경색증(van Hout et al., Eur. Heart J. 2017, 38(11), 828-36), 심부전(Sano et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2018, 71(8), 875-66), 대동맥류 및 대동맥 박리(Wu et al., Arteriosc/er. Thromb. Vase. Biol., 2017,37(4), 694-706) 및 기타 심혈관 사건(Ridker et al., N. Engl. J. Med., 2017, 377(12), 1119-31)에서 제안되었다.
NLRP3이 관련된 것으로 나타난 다른 질환은 다음을 포함한다: 습성 및 건성 연령 관련 황반 변성과 같은 안질환(Doyle et al., Nature Medicine, 2012, 18, 791-798; Tarallo et al., Cell 2012, 149(4), 847-59), 당뇨병성 망막병증(Loukovaara et al., Acta Ophthalmol., 2017, 95(8), 803-8), 비감염성 포도막염 및 시신경 손상(Puyang et al., Sci. Rep. 2016, 6, 20998); 비알코올성 지방간염(NASH) 및 급성 알코올성 간염을 포함하는 간 질환(Henao-Meija et al., Nature, 2012, 482, 179-185); 접촉 과민성(예컨대 수포성 천포창(Fang et al., J Dermatol Sci. 2016, 83(2), 116-23)), 아토피 피부염(Niebuhr et al., Allergy, 2014, 69(8), 1058-67), 화농성 한선염(Alikhan et al., J. Am. Acad. Dermatol., 2009 ,60(4), 539-61) 및 사르코이드증(Jager et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2015, 191, A5816)을 포함하는 폐 및 피부의 염증 반응(Primiano et al., J. lmmunol. 2016, 197(6), 2421-33); 관절의 염증 반응(Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc, 2004, 3, 1-10); 근위축성 측삭 경화증(Gugliandolo et al., Int. J. Mo/. Sci., 2018, 19(7), E1992); 낭포성 섬유증(lannitti et al., Nat. Commun., 2016, 7, 10791); 뇌졸중(Walsh et al., Nature Reviews, 2014, 15, 84-97); 만성 신장 질환(Granata et al., PLoS One 2015, 10(3), eoi22272); 및 궤양성 대장염 및 크론병을 비롯한 염증성 장 질환(Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc, 2004, 3, 1-10; Neudecker et a/., J. Exp. Med. 2017, 214(6), 1737-52; Lazaridis et al., Dig. Dis. Sci. 2017, 62(9), 2348-56). NLRP3 인플라마좀은 산화 스트레스에 반응하여 활성화되는 것으로 밝혀졌다. NLRP3은 또한 염증성 통각과민에 관여하는 것으로 나타났다(Dolunay et al., Inflammation, 2017, 40, 366-86).
NLRP3 인플라마좀의 활성화는 인플루엔자 및 리슈마니아증과 같은 일부 병원성 감염을 강화하는 것으로 나타났다(Tate et al., Sci Rep., 2016, 10(6), 27912-20; Novias et al., PLOS Pathogens 2017, 13(2), e1006196).
NLRP3은 또한 많은 암의 발병기전과 관련되어 있다(Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 2011, 166, 1-15). 예를 들어, 이전의 여러 연구에서는 암의 침습성, 성장 및 전이에서 IL-1 베타의 역할이 제안되었으며, 카나키누맙으로 IL-1 베타를 억제하면 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험에서 폐암 발병률과 총 암 사망률을 감소시키는 것으로 나타났다(Ridker et al., Lancet. , 2017, 390(10105), 1833-42). NLRP3 인플라마좀 또는 IL-1 베타의 억제는 또한 시험관 내에서 폐암 세포의 증식 및 이동을 억제하는 것으로 나타났다(Wang et al., Onco/ Rep., 2016, 35(4), 2053-64). NLRP3 인플라마좀의 역할은 골수 형성이상 증후군, 골수섬유증 및 기타 골수증식성 신생물, 및 급성 골수성 백혈병(AML)(Basiorka et al., Blood, 2016, 128(25), 2960-75.)에서 제안되었고, 또한 신경교종(Li et al., Am. J. Cancer Res. 2015, 5(1), 442-9), 염증-유발 종양(Allen et al., J. Exp. Med. 2010, 207(5), 1045-56; Hu et al., PNAS., 2010, 107(50), 21635-40), 다발성 골수종(Li et al., Hematology, 2016 21(3), 144-51) 및 두경부의 편평 세포 암종(Huang et al., J. Exp. Clin. Cancer Res., 2017, 36(1), 116)을 포함하는 다양한 다른 암의 발암에서 제안되었다. NLRP3 인플라마좀의 활성화는 또한 5-플루오로우라실에 대한 종양 세포의 화학저항성을 매개하는 것으로 나타났으며(Feng et al., J. Exp. Clin. Cancer Res., 2017, 36(1), 81), 말초 신경에서의 NLRP3 인플라마좀의 활성화는 화학요법-유발된 신경병증성 통증에 기여한다(Jia et al., Mol. Pain., 2017, 13, 1-11). NLRP3는 또한 바이러스, 박테리아 및 진균의 효율적인 제어에 필요한 것으로 나타났다.
NLRP3의 활성화는 세포 피롭토시스(pyroptosis)를 초래하며, 이 특징은 임상 질환의 징후에 중요한 역할을 한다(Yan-gang et al., Cell Death and Disease, 2017, 8(2), 2579; Alexander et al., Hepatology, 2014, 59(3), 898-910; Baldwin et al., J. Med. Chem., 2016, 59(5), 1691- 1710; Ozaki et a/., J. Inflammation Research, 2015, 8, 15-27; Zhen et a/., Neuroimmunology Neuroinflammation, 2014, 1(2), 60-65; Mattia et a/., J. Med. Chem., 2014, 57(24), 10366-82; Satoh et al., Cell Death and Disease, 2013, 4, 644). 따라서, NLRP3의 억제제는 세포로부터의 전염증성 사이토카인(예를 들어 IL-1 베타)의 방출 뿐만 아니라 피롭토시스도 차단할 것으로 예상된다.
따라서, (예를 들어, 실시예를 포함하는 본원에 기술된 임의의 실시 형태에서 및/또는 본원에 기술된 임의의 형태, 예를 들어 염 형태 또는 유리 형태 등으로) 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물은 가치 있는 약리학적 특성, 예를 들어 본원에 제공된 바와 같은 시험관 내 테스트에서 표시된 바와 같이 NLRP3 인플라마좀 경로에 대한 NLRP3 억제 특성을 나타내므로 치료용으로 또는 연구용 화학물질(예를 들어 도구 화합물)로 사용하기 위한 것으로 표시된다. 본 발명의 화합물은 인플라마좀 관련 질환/장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 자가염증성 질환으로부터 선택되는 적응증의 치료, 예를 들어, NLRP3 신호전달이 병상, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하고, NLRP3 억제에 반응할 수 있고, 본원에 기술된 임의의 방법/용도에 따라, 예를 들어 본 발명의 화합물의 사용 또는 투여에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 질환, 장애 또는 병태의 치료에 유용할 수 있으며, 따라서 일 실시 형태에서, 이러한 적응증은 다음을 포함할 수 있다:
I. 염증성 장애, 예를 들어 자가염증성 질환의 결과로 발생하는 염증, 비염증성 장애의 증상으로 발생하는 염증, 감염의 결과로 발생하는 염증, 또는 외상, 상해 또는 자가면역에 대해 이차적인 염증을 포함하는 염증. 치료 또는 예방될 수 있는 염증의 예는 다음과 관련하여 또는 그 결과로 발생하는 염증 반응을 포함함:
a. 접촉 과민증, 수포성 천포창, 일광화상, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알러지성 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 경피증, 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 홍반, 또는 탈모와 같은 피부 병태;
b. 골관절염, 전신성 소아 특발성 관절염, 성인 발병 스틸병, 재발성 다발연골염, 류마티스 관절염, 소아 만성 관절염, 결정 유발 관절병증(예를 들어 가성 통풍, 통풍), 또는 혈청음성 척추관절병증(예를 들어 강직성 척추염, 건선성 관절염 또는 라이터병)과 같은 관절 병태;
c. 다발성근염 또는 중증 근무력증과 같은 근육 병태;
d. 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 대장염 포함), 위궤양, 셀리악병, 직장항문염, 췌장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 항인지질 증후군, 또는 장에서 멀리 떨어져서 영향을 미칠 수 있는 음식 관련 알러지(예를 들어 편두통, 비염 또는 습진)와 같은 위장관 병태;
e. 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 천식(기관지, 알러지, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 상습 천식, 예컨대 후기 천식 및 기도 과민성), 기관지염, 비염(급성 비염, 알러지성 비염, 위축성 비염, 만성 비염, 건락성 비염, 비후성 비염, 화농성 비염(rhinitis pumlenta), 건성 비염, 약물성 비염, 막성 비염, 계절성 비염, 예를 들어 건초열, 및 혈관운동성 비염 포함), 부비동염, 특발성 폐 섬유증(IPF), 사르코이드증, 농부 폐, 규폐증, 석면폐증, 성인 호흡 곤란 증후군, 과민성 폐렴 또는 특발성 간질성 폐렴과 같은 호흡기 병태;
f. 아테롬성 동맥경화증, 베체트병, 혈관염 또는 베게너 육아종증과 같은 혈관 병태;
g. 면역 병태, 예를 들어 자가면역 병태, 예컨대 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 하시모토 갑상선염, 제I형 당뇨병, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 또는 그레이브스병;
h. 포도막염, 알러지성 결막염, 또는 춘계 결막염과 같은 안질환;
i. 다발성 경화증 또는 뇌척수염과 같은 신경 병태;
j. 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 급성 또는 만성 세균 감염, 급성 또는 만성 기생충 감염, 급성 또는 만성 바이러스 감염, 급성 또는 만성 진균 감염, 뇌수막염, 간염(A, B 또는 C형 간염, 또는 기타 바이러스성 간염), 복막염, 폐렴, 후두개염, 말라리아, 뎅기열 출혈열, 리슈만편모충증, 연쇄상 구균 근염, 마이코박테륨 투베르쿨로시스(mycobacterium tuberculosis), 마이코박테륨 아비움 인트라셀룰라레(mycobacterium avium intracellulare), 뉴모시스티스 카르니이 뉴모니아(Pneumocystis carinii pneumonia), 고환염/부고환염, 레지오넬라(legionella), 라임병, 인플루엔자 A, 엡스타인-바(epstein-barr) 바이러스, 바이러스성 뇌염/무균성 뇌수막염, 또는 골반 염증성 질환과 같은 감염 또는 감염-관련 병태;
k. 간질 증식성 사구체신염, 신증후군, 신염, 사구체 신염, 급성 신부전, 요독증 또는 신염 증후군과 같은 신장 병태;
l. 캐슬만병(Castleman's disease)과 같은 림프계 병태;
m. 고 IgE 증후군, 나종형 나병, 가족성 적혈구포식성 림프조직구 증식증, 또는 이식편 대 숙주 질환과 같은, 또는 이를 포함하는 면역계의 병태;
n. 만성 활동성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올-유발성 간염, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 알코올성 지방간 질환(AFLD), 알코올성 지방간염(ASH) 또는 원발성 담즙성 간경변과 같은 간 병태;
o. 본원에서 하기에 열거된 암을 포함하는 암;
p. 화상, 창상, 외상, 출혈 또는 뇌졸중;
q. 방사선 노출;
r. 비만; 및/또는
s. 염증성 통각과민과 같은 통증;
II. 염증성 장애, 예를 들어 자가염증성 질환, 예컨대 크리오피린-관련 주기 증후군(CAPS), 머클 웰스 증후군(MWS), 가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS), 가족성 지중해열(FMF), 신생아 발병 다기관 염증 질환(NOMID), 마지드(Majeed) 증후군, 화농성 관절염, 괴저성 농피증 및 여드름 증후군(PAPA), 성인 발병 스틸병(AOSD), A20 반수체불충분성(HA20), 소아 육아종성 관절염(PGA), PLCG2-관련 항체 결핍 및 면역 조절 장애(PLAID), PLCG2-관련 자가염증성, 항체 결핍 및 면역 조절 장애(APLAID), 또는 B 세포 면역 결핍, 주기성 발열 및 발달 지연(SIFD)을 동반한 철적혈모구 빈혈의 결과로서 발생하는 염증을 포함하는 염증성 질환;
III. 면역 질환, 예를 들어 자가면역 질환, 예컨대 급성 파종성 뇌염, 애디슨병(Addison's disease), 강직성 척추염, 항인지질항체 증후군(APS), 항신테타아제 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역성 부신염, 자가면역성 간염, 자가면역성 난소염, 자가면역성 다선성 부전, 자가면역성 갑상선염, 셀리악병, 크론병, 제1형 당뇨병(T1D), 굿파스처 증후군(Goodpasture's syndrome), 그레이브스병, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome; GBS), 하시모토병(Hashimoto's disease), 특발성 혈소판 감소성 자반병, 가와사키병(Kawasaki's disease), 전신성 홍반성 루푸스(SLE)를 포함한 홍반성 루푸스, 원발성 진행성 다발성 경화증(PPMS), 이차 진행성 다발성 경화증(SPMS) 및 재발-완화성 다발성 경화증(RRMS)을 포함한 다발성 경화증(MS), 중증 근무력증, 안구간대경련 근간대경련 증후군(opsoclonus myoclonus syndrome; OMS), 시신경염, 오르드 갑상선염(Ord's thyroiditis), 천포창, 악성 빈혈 , 다발성 관절염, 원발성 담즙성 간경변, 류마티스 관절염(RA), 건선성 관절염, 소아 특발성 관절염 또는 스틸병, 난치성 통풍성 관절염, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증 전신성 결합 조직 장애, 타카야수 동맥염(Takayasu's arteritis), 측두 동맥염, 온열 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 전신 탈모증, 벨리프스병(Beliefs disease), 샤가스병(Chagas' disease), 자율신경 실조증, 자궁내막증, 화농성 한선염(HS), 간질성 방광염, 신경근 긴장증, 건선, 사르코이드증, 경피증, 궤양성 대장염, 슈니츨러 증후군(Schnitzler syndrome), 대식세포 활성화 증후군, 블라우 증후군(Blau syndrome), 거대 세포 동맥염, 백반증 또는 외음부 통증;
IV. 폐암, 신세 포암종, 비소세포 폐암종(NSCLC), 랑게르한스 세포 조직구증(LCH), 골수증식성 신생물(MPN), 췌장암, 위암, 골수 형성이상 증후군(MOS), 급성 림프구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML), 전골수구성 백혈병(APML 또는 APL)을 포함한 백혈병, 부신암, 항문암, 기저 및 편평 세포 피부암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌 및 척수 종양, 유방암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병(CMML), 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 유잉 종양군, 안암, 담낭암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 임신성 융모성 질환, 신경교종, 호지킨 림프종, 카포시 육종, 신장암, 후두 및 하인두 암, 간암, 폐 카르시노이드 종양, 피부 T 세포 림프종을 포함한 림프종, 악성 중피종, 흑색종 피부암, 메르켈 세포 피부암, 다발성 골수종, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강 및 인두 암, 골육종, 난소암, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 피부암, 소세포폐암, 소장암, 연조직 육종, 위암, 고환암, 흉선암, 미분화 갑상선암을 포함한 갑상선암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 및 빌름스 종양(Wilms tumour)을 포함하는 암;
V. 바이러스 감염(예를 들어 인플루엔자 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 알파바이러스(예컨대 치쿤군야(Chikungunya) 및 로스 리버(Ross River) 바이러스), 플라비바이러스(예컨대 뎅기(Dengue) 바이러스 및 지카(Zika) 바이러스), 헤르페스 바이러스(예컨대 엡스타인 바 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 바리셀라-조스터(Varicella-zoster) 바이러스 및 KSHV), 폭스바이러스(예컨대 백시니아 바이러스(변형 백시니아 바이러스 앙카라(Ankara)) 및 믹소마(Myxoma) 바이러스), 아데노바이러스(예컨대 아데노바이러스 5), 파필로마바이러스 또는 SARS-CoV-2 유래), 박테리아 감염(예컨대 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 보르다텔라 페르투시스(Bordatella pertussis), 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diptheriae), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 헤모필루스 인플루엔자에(Hemophilus influenzae), 파스테우렐라 멀티시다(Pasteurella multicida), 시겔라 디센테리애(Shigella dysenteriae), 마이코박테륨 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테륨 레프라에(Mycobacterium leprae), 마이코플라스마 뉴모니애(Mycoplasma pneumoniae), 마이코플라스마 호미니스(Mycoplasma hominis), 네이세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis), 네이세리아 고노로에아에(Neisseria gonorrhoeae), 리케차 리케치이(Rickettsia rickettsii), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 프로피오니박테륨 아크네스(Propionibacterium acnes), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 살모넬라 티피무륨(Salmonella typhimurium), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi) 또는 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis) 유래), 진균 감염(예를 들어, 칸디다(Candida) 또는 아스페르길루스(Aspergillus) 종 유래), 원생동물 감염(예를 들어 플라스모듐(Plasmodium), 바베시아(Babesia), 기아르디아(Giardia), 엔타모에바(Entamoeba), 리슈마니아(Leishmania) 또는 트리파노소메스(Trypanosomes) 유래), 기생충 감염(예를 들어 주혈흡충, 회충, 촌충 또는 흡충 유래), 및 프리온 감염을 포함하는 감염;
VI. 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매, 운동 신경 질환, 헌팅턴병, 뇌 말라리아, 폐렴구균성 뇌수막염으로 인한 뇌손상, 두개내 동맥류, 외상성 뇌손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증과 같은 중추신경계 질환;
VII. 제2형 당뇨병(T2D), 아테롬성 동맥경화증, 비만, 통풍 및 가성 통풍과 같은 대사성 질환;
VIII. 심혈관 질환, 예컨대 고혈압, 허혈, Ml 후 허혈성 재관류 손상을 포함한 재관류 손상, 허혈성 뇌졸중을 포함한 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 재발성 심근 경색을 포함한 심근 경색, 울혈성 심부전 및 박출률이 보존된 심부전을 포함한 심부전, 색전증, 복부 대동맥류를 포함한 동맥류, 심혈관 위험인자 감소(CvRR), 및 드레슬러 증후군(Dressler's syndrome)을 포함한 심낭염;
IX. 만성 폐쇄성 질환(COPD), 알러지성 천식 및 스테로이드 내성 천식과 같은 천식, 석면폐증, 규폐증, 나노입자 유발 염증, 낭포성 섬유증 및 특발성 폐 섬유증을 포함하는 호흡기 질환;
X. 진행성 섬유증 병기 F3 및 F4를 포함한 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간 질환(AFLD), 및 알코올성 지방간염(ASH)을 포함하는 간 질환;
XI. 급성 신장 질환, 고옥살산뇨, 만성 신장 질환, 옥살레이트 신병증, 신석회증, 사구체신염 및 당뇨병성 신병증을 포함하는 신장 질환;
XII. 안구 상피의 것, 연령 관련 황반 변성(AMO)(건성 및 습성), 포도막염, 각막 감염, 당뇨병성 망막병증, 시신경 손상, 안구 건조증 및 녹내장을 포함하는 안질환;
XIII. 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염과 같은 피부염, 접촉 과민성, 일광화상, 피부 병변, 화농성 한선염(HS), 기타 낭포를 유발하는 피부 질환 및 응괴성 여드름을 포함하는 피부 질환;
XIV. 림프관염 및 캐슬만병과 같은 림프계 병태;
XV. 우울증 및 심리적 스트레스와 같은 심리적 장애;
XVI. 이식편 대 숙주 질환;
XVII. 골다공증, 골화석증을 포함하는 뼈 질환;
XVIII. 겸상 적혈구 질환을 포함하는 혈액 질환;
XIX. 기계적 이질통을 포함하는 이질통; 및
XX. 개인이 NLRP3에서 생식세포 계열 또는 체세포 비-침묵(non-silent) 돌연변이를 보유하는 것으로 결정된 임의의 질환.
더 구체적으로, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택되는 적응증의 치료에 유용할 수 있다: 인플라마좀 관련 질환/장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 자가염증성 질환, 예를 들어, 자가염증성 열 증후군(예를 들어 크리오피린-관련 주기 증후군), 겸상 적혈구 질환, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 간 관련 질환/장애(예를 들어 만성 간 질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염, 및 알코올성 간 질환), 염증성 관절염 관련 장애(예를 들어 통풍, 가성 통풍(연골석회증), 골관절염, 류마티스 관절염, 관절병증(예를 들어 급성, 만성)), 신장 관련 질환(예를 들어 고옥살산뇨, 루푸스 신염, 제I형/제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신병증, 망막병증), 고혈압성 신병증, 혈액투석 관련 염증), 신경염 관련 질환(예를 들어, 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 심혈관/대사 질환/장애(예를 들어 심혈관 위험인자 감소(CvRR), 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증, 말초 동맥 질환(PAD), 급성 심부전), 염증성 피부 질환(예를 들어 화농성 한선염, 여드름), 창상 치유 및 반흔 형성, 천식, 사르코이드증, 연령-관련 황반 변성 및 암 관련 질환/장애(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수 형성이상 증후군(MOS), 골수섬유증). 특히, 자가염증성 열 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구 질환, 제I형/제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신병증, 망막병증), 고옥살산뇨, 통풍, 가성 통풍(연골석회증), 만성 간 질환, NASH, 신경염 관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관 위험인자(예를 들어 심혈관 위험인자 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성, 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수 형성이상 증후군(MOS), 골수섬유증).
특히, 본 발명의 화합물은 자가염증성 열 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구 질환, 제I형/제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신병증, 망막병증), 고옥살산뇨, 통풍, 가성 통풍(연골석회증), 만성 간 질환, NASH, 신경염 관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관 위험인자(예를 들어 심혈관 위험인자 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성, 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수 형성이상 증후군(MOS), 골수섬유증)으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 추가 양태로서, 본 발명은 치료법에서의 본 발명의 화합물(따라서, 본원의 임의의 실시 형태/형태/실시예에 의해 정의된 바와 같은 화합물을 포함함)의 용도를 제공한다. 추가 실시 형태에서, 치료법은 NLRP3 인플라마좀의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시 형태에서, 질환은 본원의 목록 중 임의의 것에 정의된 바와 같다. 따라서, 본원에 기술된(예를 들어, 전술한 목록에 기술된 바와 같은) 임의의 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기술된(임의의 실시 형태/형태/실시예를 포함함) 본 발명의 화합물들 중 어느 하나가 제공된다.
제약 조성물 및 조합물
일 실시 형태에서, 본 발명은 또한, 제약상 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 투여 목적을 위해 다양한 제약적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서 약물을 전신 투여하기 위해 일반적으로 사용되는 모든 조성물이 인용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 특정 화합물(선택적으로 염 형태)의 유효량이 제약상 허용가능한 담체와의 친밀한 혼합물로 조합되며, 이러한 담체는 투여에 요망되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 제약 조성물은 특히, 경구 투여 또는 비경구 주사에 의한 투여에 적합한 일원화 투여 형태(unitary dosage form)가 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 투여 형태로 제조하는 데 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭서, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액상 제제의 경우, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우 고체 담체, 예를 들어 전분, 당, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 임의의 일반적인 약학 매질이 이용될 수 있다. 투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 단위 투여 형태를 대표하는데, 이 경우에는 고체 약학 담체가 명백히 이용된다. 비경구 조성물의 경우, 예를 들어 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함될 수 있지만, 담체는 보통 살균수를 적어도 대부분 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수, 포도당 용액 또는 식염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는, 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 또한, 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다.
일 실시 형태에서, 그리고 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분(들), 및 1 내지 99.95 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 더욱 더 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 제약상 허용가능한 담체를 포함하며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
제약 조성물은 당해 기술 분야에 공지된 다양한 다른 성분, 예를 들어, 활택제, 안정화제, 완충제, 유화제, 점도 조절제, 계면활성제, 방부제, 착향제 또는 착색제를 추가적으로 함유할 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 전술한 제약 조성물을 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 단위 투여 형태는 일원화 투여형으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하는데, 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 결부되어 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 포함한다. 그러한 단위 투여 형태의 예로는 정제(분할정(scored tablet) 또는 코팅정을 포함함), 캡슐, 환제, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼(wafer), 좌제(suppository), 주사 용액 또는 현탁액 등, 그리고 이의 분리형 멀티플(segregated multiple)이 있다.
본 발명에 따른 화합물의 일일 투여량은 물론, 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 표시된 마이코박테리아 질환에 따라 달라질 것이다. 그러나 일반적으로 본 발명에 따른 화합물이 1 g을 초과하지 않는 일일 투여량으로, 예를 들어, 체중 1 kg당 10 내지 50 mg 범위로 투여될 때 만족스러운 결과가 얻어질 것이다.
일 실시 형태에서, 본원에 기술된 실시 형태 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물의 치료적 유효량, 및 또 다른 치료제(하나 이상의 치료제 포함)를 포함하는 조합물이 제공된다. 추가 실시 형태에서, 다른 치료제가 다음으로부터 선택되는(그리고 하나 초과의 치료제가 존재하는 경우, 각각이 다음으로부터 독립적으로 선택되는) 조합물이 제공된다: 파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제; 항지방증 제제(anti-steatotics); 항섬유증 제제(anti-fibrotics); JAK 억제제; 항-PD1 억제제, 항-LAG-3 억제제, 항-TIM-3 억제제, 또는 항-POL 1 억제제를 포함하는 체크포인트 억제제; 화학요법, 방사선 요법 및 외과적 처치; 요산염 저하 요법; 동화 촉진제 및 연골 재생 요법; IL-17의 차단; 보체 억제제; 브루톤 티로신 키나아제 억제제(Bruton's tyrosine Kinase 억제제; BTK 억제제); 톨 유사(Toll Like) 수용체 억제제(TLR7/8 억제제); CAR-T 요법; 항고혈압제; 콜레스테롤 저하제; 류코트리엔 A4 히드롤라아제(LTAH4) 억제제; SGLT2 억제제; 132-작용제; 항염증제; 비스테로이드성 항염증제("NSAID"); 아스피린을 포함하는 아세틸살리실산 약물(ASA); 파라세타몰; 재생 요법 치료제; 낭포성 섬유증 치료제; 또는 아테롬성 동맥경화증 치료제. 추가 실시 형태에서, 본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한, 예를 들어, NLRP3 신호전달이 질환/장애의 병상, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 질환 또는 장애, 또는 NLRP3 인플라마좀 활성 억제를 비롯한 NLRP3 활성(NLRP3 인플라마좀 활성 포함)과 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 조합물(들)이 또한 제공되며, 이와 관련하여 본원에 언급된 특정 질환/장애는 여기에서 동일하게 적용된다. 본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 기술된 바와 같은 방법이 또한 제공될 수 있지만, 본 방법은 치료적 유효량의 이러한 조합물을 투여하는 단계를 포함한다(그리고, 일 실시 형태에서, 이러한 방법은 NLRP3 인플라마좀 활성 억제와 관련하여 본원에 언급된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 것일 수 있다). 본원에 언급된 조합물은 단일 제제일 수 있거나, 이들이 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있도록 별개의 제제로 제형화될 수 있다. 따라서, 일 실시 형태에서, 본 발명은 또한, NLRP3 인플라마좀 활성 억제와 관련된 질환 또는 장애(상기 질환 또는 장애는 본원에 기술된 것 중 어느 하나일 수 있음)의 치료에서 동시 사용, 개별 사용 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서의, (a) 본원에 기술된 실시 형태 중 어느 하나에 따른 본 발명에 따른 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 치료제(이러한 치료제는 본원에 기술된 바와 같음)를 함유하는 조합 생성물에 관한 것으로서, 예를 들어, 일 실시 형태에서 조합물은 부분들의 키트일 수 있다. 이러한 조합물은 "제약 조합물"로 지칭될 수 있다. 조합물의 성분으로서의 본 발명의 화합물에 대한 투여 경로는 이것과 조합되는 상기 하나 이상의 다른 치료제(들)와 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 다른 치료제는 예를 들어 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편 또는 핵산이며, 이는 본 발명의 화합물과 조합하여 환자에게 투여될 때 치료적 활성을 갖거나 치료적 활성을 향상시킨다.
조합물로 제공될 때 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 다른 치료제(들)의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비 및 정확한 투여량 및 투여 빈도는, 당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 사용되는 본 발명에 따른 특정 화합물 및 다른 항균제(들), 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 시간 및 일반적인 신체적 조건, 투여 방식뿐만 아니라 개인이 복용 중일 수 있는 다른 약제에 따라 달라진다. 더욱이, 일일 유효량은 치료받는 대상체의 반응에 따라, 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 저하되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 본 발명의 화합물 및 다른 항균제의 특정 중량비는 1/10 내지 10/1, 더욱 구체적으로는 1/5 내지 5/1, 훨씬 더 구체적으로는 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체에 대해 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1 내지 500 mg, 또는 약 1 내지 250 mg, 또는 약 1 내지 150 mg, 또는 약 1 내지 100 mg, 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투여형으로 존재할 수 있다. 화합물, 제약 조성물, 또는 이들의 조합물의 치료적 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료되는 장애 또는 질환 또는 이의 중증도에 따라 달라진다. 숙련된 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 이의 단리된 기관, 조직 및 제제를 사용하여 시험관 내 및 생체 내 테스트에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수성 용액의 형태로 시험관 내에서 적용될 수 있고, 장내로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액으로서 또는 수성 용액으로 생체 내에서 적용될 수 있다. 시험관 내에서 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체 내에서의 치료적 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 500 mg/kg, 또는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약 조성물"은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태의, 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체와 함께 있는 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 담체"는 제약 조성물의 제조 또는 사용에 유용한 물질을 지칭하며, 예를 들어 적합한 희석제, 용매, 분산 매질, 계면활성제, 항산화제, 방부제, 등장화제, 완충제, 유화제, 흡수 지연제, 염, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제, 습윤제, 감미제, 착향제, 염료 및 이들의 조합을 포함하고, 이는 당업자에게 공지된 바와 같다(예를 들어, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간, 예를 들어 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이었던 적이 있는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 본 발명의 화합물(적용가능한 경우, 이러한 본 발명의 화합물을 포함하는 형태, 조성물, 조합물 포함)의 양이 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 유발하거나, 증상을 개선하거나, 병태를 완화시키거나, 질환 진행을 늦추거나 또는 지연시키거나, 또는 질환을 예방하는 것 등을 의미한다. 하나의 비제한적인 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 대상체에게 투여될 때 (1) (i) NLRP3에 의해 매개되거나, (ii) NLRP3 활성과 관련되거나, 또는 (iii) NLRP3의 활성(정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 병태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하거나; 또는 (2) NLRP3의 활성을 감소시키거나 또는 억제하거나; 또는 (3) NLRP3의 발현을 감소시키거나 또는 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 세포, 조직, 또는 비-세포성 생물학적 물질, 또는 매질에 투입될 때, NLRP3의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 또는 억제하거나; 또는 NLRP3의 발현을 적어도 부분적으로 감소시키거나 또는 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성의 현저한 감소를 지칭한다. 구체적으로, NLRP3을 억제하거나 NLRP3 인플라마좀 경로를 억제하는 것은 IL-1 및/또는 IL-18의 생산을 유도하는 NLRP3 또는 NLRP3 인플라마좀 경로의 능력을 감소시키는 것을 포함한다. 이것은 NLRP3의 불활성화, 불안정화 및/또는 분포 변경을 포함하지만 이에 한정되지 않는 메커니즘에 의해 달성될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "NLRP3"은 제한 없이, 핵산, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 센스 및 안티센스 폴리뉴클레오티드 가닥, 상보성 서열, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 호몰로그 및/또는 오르토로그 NLRP 분자, 이소형, 전구체, 돌연변이체, 변이체, 유도체, 스플라이스 변이체, 대립유전자, 상이한 종, 및 이들의 활성 단편을 포함함을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 질환 또는 장애를 완화시키거나 개선하는 것(즉, 질환 또는 이의 적어도 하나의 임상 증상의 발생을 늦추거나 저지하는 것); 또는 환자가 식별가능하지 않을 수 있는 것을 포함하여 질환 또는 장애와 관련된 적어도 하나의 물리적 파라미터 또는 바이오마커를 완화시키거나 또는 개선하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는 질환 또는 장애의 예방적 치료; 또는 질환 또는 장애의 발병 또는 진행의 지연을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체는 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질 면에서 이러한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 경우 치료를 "필요로 하는" 것이다.
"조합물"은 하나의 단위 투여 형태의 고정 조합물, 또는 본 발명의 화합물과 조합 파트너(예를 들어 아래에 설명된 다른 약물, "치료제" 또는 "공동-제제(co-agent)"로도 지칭됨)가 독립적으로 동시에 투여되거나 시간 간격 내에서 개별적으로 투여될 수 있는 병용 투여물을 지칭한다. 상기 단일 성분들은 키트에 패키징되거나 개별적으로 패키징될 수 있다. 성분들(예를 들어 분말 또는 액체) 중 하나 또는 둘 모두는 투여 전에 재구성되거나 원하는 용량으로 희석될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "공동 투여" 또는 "병용 투여" 등은 이를 필요로 하는 단일 대상체(예를 들어 환자)에게 선택된 조합 파트너를 투여하는 것을 포함함을 의미하며, 약제들이 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하고자 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약 조합물"은 하나 초과의 치료제의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 치료제들의 고정 및 비고정 조합물 모두를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약 조합물"은 하나의 단위 투여 형태의 고정 조합물, 또는 둘 이상의 치료제가 독립적으로 동시에 또는 시간 간격 내에서 개별적으로 투여될 수 있는 병용 투여를 위한 비고정 조합물 또는 부분들의 키트를 지칭한다. 용어 "고정 조합물"은 치료제, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 조합 파트너가 둘 다 단일 엔티티 또는 투여형의 형태로 환자에게 동시에 투여됨을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 치료제, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 조합 파트너가 둘 다 별개의 엔티티로서 환자에게 동시에, 동시적으로 또는 순차적으로 특정 시간 제한 없이 투여됨을 의미하며, 여기서, 이러한 투여는 환자의 체내에서 상기 두 화합물의 치료적 유효 수준을 제공한다. 후자는 칵테일 요법(예를 들어 3가지 이상의 치료제의 투여)에도 적용된다.
용어 "병용 요법"은 본 발명에 기술된 치료적 상태 또는 장애를 치료하기 위한 2가지 이상의 치료제의 투여를 지칭한다. 이러한 투여는 고정된 비의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐과 같이 실질적으로 동시적인 방식으로 이들 치료제들을 공동-투여하는 것을 포함한다. 대안적으로, 이러한 투여는 각각의 활성 성분에 대해 다중 용기 또는 별개의 용기(예를 들어, 정제, 캡슐, 산제 및 액체)에서의 공동-투여를 포함한다. 산제 및/또는 액체는 투여 전에 재구성되거나 원하는 용량으로 희석될 수 있다. 또한, 이러한 투여는 또한 대략 동일한 시점에 또는 상이한 시점에 순차적 방식으로 각 유형의 치료제를 사용하는 것을 포함한다. 어느 경우든, 치료 요법은 본원에 기술된 병태 또는 장애를 치료하는 데 있어서 약물 조합물의 유익한 효과를 제공할 것이다.
약리학적 특성, 용도, 조성물 및 조합물의 요약
일 실시 형태에서, 본원에 기술된 실시 형태 중 어느 하나에 따른 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 및 제약상 허용가능한 담체(하나 이상의 제약상 허용가능한 담체 포함)를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
일 실시 형태에서, 의약으로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 실시 형태 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물이 제공된다.
일 실시 형태에서, NLRP3 활성(인플라마좀 활성 포함)과 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한; NLRP3 신호전달이 질환/장애의 병상, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한; NLRP3 인플라마좀 활성의 억제(이를 필요로 하는 대상체에서의 것을 포함)에 사용하기 위한; 및/또는 NLRP3 억제제로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 실시 형태 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물(및/또는 본원에 기술된 실시 형태 중 어느 하나에 따른, 이러한 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물)이 제공된다.
일 실시 형태에서, NLRP3 활성(인플라마좀 활성 포함)과 관련된 질환 또는 장애의 치료에 있어서의; NLRP3 신호전달이 질환/장애의 병상, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 질환 또는 장애의 치료에 있어서의; NLRP3 인플라마좀 활성의 억제(이를 필요로 하는 대상체에서의 것을 포함)에 있어서의; 및/또는 NLRP3 억제제로서의, 본원에 기술된 실시 형태 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물(및/또는 본원에 기술된 실시 형태 중 어느 하나에 따른, 이러한 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물)의 용도가 제공된다.
일 실시 형태에서, NLRP3 활성(인플라마좀 활성 포함)과 관련된 질환 또는 장애의 치료; NLRP3 신호전달이 질환/장애의 병상, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 질환 또는 장애의 치료; 및/또는 NLRP3 인플라마좀 활성의 억제(이를 필요로 하는 대상체에서의 것을 포함)를 위한 의약의 제조에 있어서의, 본원에 기술된 실시 형태 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물(및/또는 본원에 기술된 실시 형태 중 어느 하나에 따른, 이러한 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물)의 용도가 제공된다.
일 실시 형태에서, NLRP3 신호전달이 질환/장애의 병상, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 본 방법은 치료적 유효량의, 본원에 기술된 실시 형태 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물(및/또는 본원에 기술된 실시 형태 중 어느 하나에 따른, 이러한 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물)을, 예를 들어 (이를 필요로 하는) 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 추가 실시 형태에서, (NLRP3 인플라마좀 활성 억제를 필요로 하는) 대상체에서 NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하는 방법이 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의, 본원에 기술된 실시 형태 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물(및/또는 본원에 기술된 실시 형태 중 어느 하나에 따른, 이러한 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물)을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 모든 관련 실시 형태에서, 질환 또는 장애가 언급된 경우(예를 들어, 상기), 예를 들어 NLRP3 신호전달이 질환의 병상, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 질환 또는 장애, 또는 NLRP3 인플라마좀 활성 억제를 포함하여 NLRP3 활성(NLRP3 인플라마좀 활성 포함)과 관련된 질환 또는 장애인 경우 이러한 질환에는 인플라마좀 관련 질환 또는 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 자가염증성 질환이 포함될 수 있다. 추가 실시 형태에서, 이러한 질환 또는 장애는 자가염증성 열 증후군(예를 들어 크리오피린 관련 주기 증후군), 간 관련 질환/장애(예를 들어 만성 간 질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염 및 알코올성 간 질환), 염증성 관절염 관련 장애(예를 들어 통풍, 가성 통풍(연골석회증), 골관절염, 류마티스 관절염, 관절병증(예를 들어 급성, 만성)), 신장 관련 질환(예를 들어 고옥살산뇨, 루푸스 신염, 제I형/제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신병증, 망막병증), 고혈압성 신병증, 혈액투석 관련 염증), 신경염 관련 질환(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 심혈관/대사 질환/장애(예를 들어 심혈관 위험인자 감소(CvRR), 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 제I형 및 제II형 당뇨병 및 관련 합병증, 말초 동맥 질환(PAD), 급성 심부전), 염증성 피부 질환(예를 들어 화농성 한선염, 여드름), 창상 치유 및 반흔 형성, 천식, 사르코이드증, 연령 관련 황반 변성 및 암 관련 질환/장애(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수 형성이상 증후군(MOS), 골수섬유증)를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 이러한 질환 또는 장애는 자가염증성 열 증후군(예를 들어 CAPS), 겸상 적혈구 질환, 제I형/제II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어 신병증, 망막병증), 고옥살산뇨, 통풍, 가성 통풍(연골석회증), 만성 간 질환, NASH, 신경염 관련 장애(예를 들어 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병), 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관 위험인자(예를 들어 심혈관 위험인자 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 창상 치유 및 반흔 형성 및 암(예를 들어 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수 형성이상 증후군(MOS), 골수섬유증)으로부터 선택된다. 특정 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성의 억제와 관련된 질환 또는 장애는 인플라마좀 관련 질환 및 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 자가염증성 열 증후군, 크리오피린 관련 주기 증후군, 만성 간 질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염, 알코올성 지방간염, 알코올성 간 질환, 염증성 관절염 관련 질환, 통풍, 연골석회증, 골관절염, 류마티스 관절염, 만성 관절병증, 급성 관절병증, 신장 관련 질환, 고옥살산뇨 , 루푸스 신염, 제I형 및 제II형 당뇨병, 신병증, 망막병증, 고혈압성 신병증, 혈액투석 관련 염증, 신경염 관련 질환, 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 심혈관 질환, 대사 질환, 심혈관 위험인자 감소, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 말초 동맥 질환, 급성 심부전, 염증성 피부 질환, 여드름, 창상 치유 및 반흔 형성, 천식, 사르코이드증, 연령 관련 황반 변성, 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수 형성이상 증후군 및 골수섬유증으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 본원에 기술된 실시 형태 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물의 치료적 유효량, 및 또 다른 치료제(하나 이상의 치료제 포함)를 포함하는 조합물이 제공된다. 추가 실시 형태에서, 다른 치료제가 다음으로부터 선택되는(그리고 하나 초과의 치료제가 존재하는 경우, 각각이 다음으로부터 독립적으로 선택되는) 조합물이 제공된다: 파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제; 항지방증 제제; 항섬유증 제제; JAK 억제제; 항-PD1 억제제, 항-LAG-3 억제제, 항-TIM-3 억제제, 또는 항-POL 1 억제제를 포함하는 체크포인트 억제제; 화학요법, 방사선 요법 및 외과적 처치; 요산염 저하 요법; 동화 촉진제 및 연골 재생 요법; IL-17의 차단; 보체 억제제; 브루톤 티로신 키나아제 억제제(BTK 억제제); 톨 유사 수용체 억제제(TLR7/8 억제제); CAR-T 요법; 항고혈압제; 콜레스테롤 저하제; 류코트리엔 A4 히드롤라아제(LTAH4) 억제제; SGLT2 억제제; 132-작용제; 항염증제; 비스테로이드성 항염증제("NSAID"); 아스피린을 포함하는 아세틸살리실산 약물(ASA); 파라세타몰; 재생 요법 치료제; 낭포성 섬유증 치료제; 또는 아테롬성 동맥경화증 치료제. 추가 실시 형태에서, 본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한, 예를 들어, NLRP3 신호전달이 질환/장애의 병상, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 질환 또는 장애, 또는 NLRP3 인플라마좀 활성 억제를 비롯한 NLRP3 활성(NLRP3 인플라마좀 활성 포함)과 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 조합물(들)이 또한 제공되며, 이와 관련하여 본원에 언급된 특정 질환/장애는 여기에서 동일하게 적용된다. 본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 기술된 바와 같은 방법이 또한 제공될 수 있지만, 본 방법은 치료적 유효량의 이러한 조합물을 투여하는 단계를 포함한다(그리고, 일 실시 형태에서, 이러한 방법은 NLRP3 인플라마좀 활성 억제와 관련하여 본원에 언급된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 것일 수 있다). 본원에 언급된 조합물은 단일 제제일 수 있거나, 이들이 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있도록 별개의 제제로 제형화될 수 있다. 따라서, 일 실시 형태에서, 본 발명은 또한, NLRP3 인플라마좀 활성 억제와 관련된 질환 또는 장애(상기 질환 또는 장애는 본원에 기술된 것 중 어느 하나일 수 있음)의 치료에서 동시 사용, 개별 사용 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서의, (a) 본원에 기술된 실시 형태 중 어느 하나에 따른 본 발명에 따른 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 치료제(이러한 치료제는 본원에 기술된 바와 같음)를 함유하는 조합 생성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물(본 발명의 화합물을 포함하는 형태 및 조성물/조합물을 포함함)은 위에 언급한 적응증에서 사용하기 위한 것이든지, 달리 사용하기 위한 것이든지 간에, 종래 기술에 공지된 화합물보다 더욱 효과적일 수 있고/있거나, 독성이 덜할 수 있고/있거나, 더 오랫동안 작용할 수 있고/있거나, 더 강력할 수 있고/있거나, 더 적은 부작용을 생성할 수 있고/있거나, 더 용이하게 흡수될 수 있고/있거나, 더 양호한 약동학적 프로파일(예를 들어, 더 높은 경구적 생체이용률 및/또는 더 낮은 제거율)을 가질 수 있고/있거나, 종래 기술에 공지된 화합물에 비하여 다른 유용한 약리학적, 물리적 또는 화학적 특성을 가질 수 있다는 장점을 가질 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 (예컨대, 종래 기술 분야에서 알려져 있는 화합물에 비해; 그리고 예를 들어, 공지된 방법 및/또는 본원에 기술된 방법에 의해 결정한 바에 따르면) 우수한 또는 향상된 열역학적 용해도를 갖는다는 장점을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 세포로부터의 전염증성 사이토카인(예를 들어, IL-1β)의 방출 뿐만 아니라 피롭토시스도 차단하는 장점을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 종래 기술의 화합물과 비교하여 부작용을 피할 수 있다는 장점을 가질 수 있는데, 이는 NLRP3 억제의 선택성으로 인한 것일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 우수한 또는 향상된 생체 내에서의 약동학적 특성 및 경구 생체이용률을 갖는다는 장점을 가질 수 있다. 그들은 또한 우수한 또는 향상된 생체 내 효능을 갖는다는 장점을 가질 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 또한 이하에 약술된 테스트(예를 들어, 실시예 C 및 D)에서 비교할 때 종래 기술의 화합물에 비해 장점을 가질 수 있다.
일반적인 제조 및 분석 방법
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로, 각각 당업자에게 알려지거나 본원에 기술될 수 있는, 일련의 단계에 의해 제조될 수 있다.
전술한 반응 및 다음 반응에서, 반응 생성물이 반응 매질로부터 단리될 수 있고, 필요할 경우 본 기술 분야에 일반적으로 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 결정화 및 크로마토그래피에 따라 추가로 정제될 수 있음은 명백하다. 1개를 초과하는 거울상 이성질체 형태로 존재하는 반응 생성물은 알려진 기술, 특히 분취 크로마토그래피, 예를 들어 분취 HPLC, 키랄 크로마토그래피에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있음이 또한 명백하다. 각각의 부분입체 이성질체 또는 각각의 거울상 이성질체는 또한, 초임계 유체 크로마토그래피(초임계 유체 크로마토그래피, SFC)에 의해 얻어질 수 있다.
출발 물질 및 중간체는 구매가능하거나 본 기술 분야에 일반적으로 공지된 통상적인 반응 절차에 따라 제조될 수 있는 화합물이다.
분석 파트
LC-MS (액체 크로마토그래피/질량 분광법)
일반 절차
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 각각의 방법에 명시된 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요한 경우, 추가 검출기가 포함되었다(아래 방법의 표 참고).
컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원과 함께 구성된 질량 분광계(MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 내에 있다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터를 획득하였다.
화합물은 이의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에 상이하게 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 특정되어 있다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등 …). 다수의 동위 원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl..)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 연관되는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다.
이하, "SQD"는 단일 사중극자 검출기(Single Quadrupole Detector), "MSD"는 질량 선택적 검출기(Mass Selective Detector), "RT"는 실온, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기, "HSS"는 고강도 실리카를 의미한다.
표: LCMS 방법 코드(유량은 mL/분 단위로 표현되며; 컬럼 온도(T)는 ℃ 단위로 표현되고; 실행 시간은 분 단위로 표현됨).
Figure pct00016
NMR
다수의 화합물에 있어서, 1H NMR 스펙트럼을, 용매로서 클로로포름-d (중수소화 클로로포름, CDCl3), DMSO-d 6 (중수소화 DMSO, 디메틸-d6 술폭시드), 메탄올-d 4 (중수소화 메탄올), 벤젠-d 6 (중수소화 벤젠, C6D6) 또는 아세톤-d 6 (중수소화 아세톤, (CD3)2CO)을 이용하여, 300 또는 400 MHz에서 작동하는 Bruker Avance III 분광계, 400 MHz에서 작동하는 Bruker Avance III-HD, 400 MHz에서 작동하는 Bruker Avance NEO 분광계, 500 MHz에서 작동하는 Bruker Avance Neo 분광계, 또는 600 MHz에서 작동하는 Bruker Avance 600 분광계에서 기록하였다. 화학적 이동(δ)은 테트라메틸실란(TMS)에 대하여 백만부당 부(ppm)로 기록하며, 이를 내부 표준으로 사용하였다.
융점(m.p.)
값들은 피크 값 또는 융점 범위 중 어느 하나이며, 이 분석 방법과 일반적으로 연관되어 있는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어진다. 다수의 화합물에 대해 Mettler Toledo MP50 (B) 장치로 융점을 결정하였다. 융점을 10℃/분의 온도 구배를 이용하여 측정하였다. 표준 최대 온도는 300℃였다. 융점 데이터를 디지털 디스플레이로부터 판독하고 비디오 녹화 시스템으로부터 체크하였다.
실험 파트
이하, 용어 "m.p."는 융점을 의미하며, "aq."는 수성을 의미하며, "r.m."은 반응 혼합물을 의미하며, "rt"는 실온을 의미하며, 'DIPEA'는 N,N-디이소-
프로필에틸아민을 의미하며, "DIPE"는 디이소프로필에테르를 의미하며, 'THF'는 테트라히드로푸란을 의미하며, 'DMF'는 디메틸포름아미드를 의미하며, 'DCM'은 디클로로메탄을 의미하며, "EtOH"는 에탄올을 의미하며, 'EtOAc'는 에틸 아세테이트를 의미하며, "AcOH"는 아세트산을 의미하며, "iPrOH"는 이소프로판올을 의미하며, "iPrNH2"는 이소프로필아민을 의미하며, "MeCN" 또는 "ACN"은 아세토니트릴을 의미하며, "MeOH"는 메탄올을 의미하며, "Pd(OAc)2"는 팔라듐(II)디아세테이트를 의미하며, "rac"는 라세미를 의미하며, 'sat.'는 포화를 의미하며, 'SFC'는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하며, 'SFC-MS'는 초임계 유체 크로마토그래피/질량 분석법을 의미하며, "LC-MS"는 액체 크로마토그래피/질량 분석법을 의미하며, "GCMS"는 기체 크로마토그래피/질량 분석법을 의미하며, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하며, "RP"는 역상을 의미하며, "UPLC"는 초고성능 액체 크로마토그래피를 의미하며, "Rt" (또는 "RT")는 체류 시간 (분)을 의미하며, "[M+H]+"는 화합물의 유리 염기의 양성자화된 질량을 의미하며, "DAST"는 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드를 의미하며, "DMTMM"은 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드를 의미하며, "HATU"는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)를 의미하며, "Xantphos"는 (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스[디페닐포스핀]을 의미하며, "TBAT"는 테트라부틸 암모늄 트리페닐디플루오로실리케이트를 의미하며, "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하며, "Et2O"는 디에틸에테르를 의미하며, "DMSO"는 디메틸술폭시드를 의미하며, "SiO2"는 실리카를 의미하며, "XPhos Pd G3"은 (2-디시클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필-1,1′-바이페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II) 에탄술포네이트를 의미하며, "CDCl3"은 중수소화 클로로포름을 의미하며, "MW"는 마이크로웨이브 또는 분자량을 의미하며, "min"은 분을 의미하며, "h"는 시간을 의미하며, "rt"는 실온을 의미하며, "quant"는 정량적인 것을 의미하며, "n.t."는 테스트되지 않은 것을 의미하며 "Cpd"는 화합물을 의미한다.
핵심 중간체뿐만 아니라 일부 최종 화합물의 경우, 키랄 중심의 절대 배열(R 및/또는 S로 표시됨)는 공지의 배열의 샘플과의 비교를 통해, 또는 절대 배열의 결정에 적합한 분석 기술, 예를 들어 VCD(vibrational circular dichroism, 진동 선회 이색성) 또는 X선 결정학의 사용을 통해 확립하였다. 키랄 중심에서의 절대 배치가 미지 상태일 때, 이는 임의대로 R*로 지정한다.
실시예
중간체의 제조
12-메톡시-5-티아-1,3,10,11-테트라아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-9-온 (I-1)의 합성
Figure pct00017
질소 하에 실온에서 테트라메틸 오르토카르보네이트 [1850-14-2] (2.22 mL, 16.47 mmol) 및 알루미늄 이소프로폭시드 [555-31-7] (458 mg, 2.2 mmol)를 아세토니트릴 (40 mL) 중 4H-피롤로[2,3-d]티아졸-5-카르보히드라지드 [2409826-65-7] (2 g, 11.0 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 96시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 그 후 침전물을 여과 제거하고, MeOH로 세척하고, 진공에서 건조시켜 12-메톡시-5-티아-1,3,10,11-테트라아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-9-온 (I-1) (1.3 g, 16%, 30%의 순도)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.05 (s, 3H), 7.45 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.23 (br s, 1H).
동일한 절차를 사용하여 구조 유사체를 합성하였다.
Figure pct00018
에틸 2-(12-메톡시-9-옥소-5-티아-1,3,10,11-테트라아자트리시클로[6.4.0.02,6]-도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일)아세테이트 (I-3)의 합성
Figure pct00019
에틸 브로모아세테이트 [105-36-2] (3.90 mL, 34.02 mmol), 18-크라운-6 [17455-13-9] (303 mg, 1.13 mmol), 요오드화칼륨 [7681-11-0] (456 mg, 2.72 mmol), 및 탄산칼륨 [584-08-7] (4.7 g, 34.02 mmol)을 아세토니트릴 (450 mL) 중 12-메톡시-5-티아-1,3,10,11-테트라아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-9-온 (I-1) (5.0 g, 22.68 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중 EtOAc 0/100에서 80/20까지)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 에틸 2-(12-메톡시-9-옥소-5-티아-1,3,10,11-테트라아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일)아세테이트 (I-3) (0.98 g, 15%, 95%의 순도)를 갈색 폼으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 4.17 (s, 3H), 4.26 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.89 (s, 1H).
동일한 절차를 사용하여 구조 유사체를 합성하였다.
Figure pct00020
에틸 2-(9,12-디옥소-5-티아-1,3,10,11-테트라아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7-트리엔-10-일)아세테이트 (I-5)의 합성.
Figure pct00021
클로로트리메틸실란 [75-77-4] (0.9 mL, 7.03 mmol) 및 요오드화나트륨 [7681-82-5] (1.0 g, 7.03 mmol)을 아세토니트릴 (16 mL) 중 에틸 2-(12-메톡시-9-옥소-5-티아-1,3,10,11-테트라아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일)아세테이트 (I-3) (0.98 g, 3.20 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 물 (2 mL)을 첨가하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; DCM 중 MeOH 0/100에서 15/85까지)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 에틸 2-(9,12-디옥소-5-티아-1,3,10,11-테트라아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7-트리엔-10-일)아세테이트 (I-5) (942 mg, 90%, 90%의 순도)를 주황색 점착성 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 9.17 (s, 1H).
동일한 절차를 사용하여 구조 유사체를 합성하였다.
Figure pct00022
에틸 2-(12-클로로-9-옥소-5-티아-1,3,10,11-테트라아자트리시클로[6.4.0.02,6]-도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일)아세테이트 (I-7)의 합성
Figure pct00023
실온에서 옥시염화인(V) [10025-87-3] (1.2 mL, 12.7 mmol)을 에틸 2-(9,12-디옥소-5-티아-1,3,10,11-테트라아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7-트리엔-10-일)아세테이트 (I-5) (250 mg, 0.64 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 105℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 포화 NaHCO3 수용액으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 에틸 2-(12-클로로-9-옥소-5-티아-1,3,10,11-테트라아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일)아세테이트 (I-7) (154 mg, 70%)를 갈색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.94 (s, 1H).
동일한 절차를 사용하여 구조 유사체를 합성하였다.
Figure pct00024
에틸 2-[12-[에틸(메틸)아미노]-9-옥소-5-티아-1,3,10,11-테트라아자트리시클로-[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일]아세테이트 (I-9)의 합성
Figure pct00025
밀봉 튜브에서 N-에틸메틸아민 [624-78-2] (105 μL, 1.19 mmol)을 1,4-디옥산 (3.6 mL) 중 에틸 2-(12-클로로-9-옥소-5-티아-1,3,10,11-테트라아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일)아세테이트 (I-7) (186 mg, 0.6 mmol) 및 DIPEA [7087-68-5] (0.23 mL, 1.30 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 32시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중 EtOAc 0/100에서 50/50까지)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 에틸 2-[12-[에틸(메틸)아미노]-9-옥소-5-티아-1,3,10,11-테트라아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일]아세테이트 (I-9) (53 mg, 26%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 - 1.19 (m, 6H), 2.93 (s, 3H), 3.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.86 (s, 1H).
동일한 절차를 사용하여 구조 유사체를 합성하였다.
Figure pct00026
에틸 2-[12-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]-9-옥소-5-티아-1,10,11-트리-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일]아세테이트 (I-11)의 합성
Figure pct00027
(2-메톡시에틸)메틸아민 [38256-93-8] (0.8 g, 10 mmol)을 실온에서 아세토니트릴 (5 mL) 중 메틸 2-(12-클로로-9-옥소-5-티아-1,10,11-트리아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일)아세테이트 (I-8) (300 mg, 1.01 mmol), DIPEA [7087-68-5] (0. 5 mL, 3.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 40분 동안 교반시켰다. (2-메톡시에틸)메틸아민 [38256-93-8] (0.4 g, 5 mmol)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 50분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 추가 20분 동안 그 온도에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 물로 세척하고, DCM으로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 그 후 1 N HCl 수성 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; DCM 중 MeOH 0/100에서 2/98까지)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공에서 증발시켜 에틸 2-[12-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]-9-옥소-5-티아-1,10,11-트리아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일]아세테이트 (I-11) (200 mg, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.82 (s, 3 H) 3.19 (s, 3 H) 3.32 - 3.32 (m, 2 H) 3.55 (t, J = 5.42 Hz, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 4.72 (s, 2 H) 7.45 (d, J = 5.80 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.81 (d, J = 5.49 Hz, 1 H).
동일한 절차를 사용하여 구조 유사체를 합성하였다.
Figure pct00028
Figure pct00029
메틸 2-(2,5-디클로로-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세테이트 (I-27)의 합성
Figure pct00030
NCS [128-09-6] (2.3 g, 17.22 mmol)를 THF (100 mL) 중 메틸 2-(5-클로로-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세테이트 (I-8) (2.3 g, 7.72 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 처리하고, AcOEt (3 x 5 ml)로 추출하고, 유기 상을 진공에서 증발시키고, 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; DCM 중 MeOH 0/100에서 3/97까지)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 메틸 2-(2,5-디클로로-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세테이트 (I-27) (2002 mg, 수율 78%)를 무색 오일로서 수득하였다.
2-[12-[에틸(메틸)아미노]-9-옥소-5-티아-1,3,10,11-테트라아자트리시클로-[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일]아세트산 (I-15)의 합성
Figure pct00031
1 N NaOH 수용액 [1310-73-2] (0.3 mL, 0.30 mmol)을 MeOH (1 mL) 중 에틸 2-[12-[에틸(메틸)아미노]-9-옥소-5-티아-1,3,10,11-테트라아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일]아세테이트 (I-9) (51 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 pH=3이 될 때까지 6 M HCl 수성 용액으로 산성화시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 2-[12-[에틸(메틸)아미노]-9-옥소-5-티아-1,3,10,11-테트라아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일]아세트산 (I-15) (84 mg, 99 %, 55%의 순도)을 주황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 9.27 (s, 1H).
동일한 절차를 사용하여 구조 유사체를 합성하였다.
Figure pct00032
리튬 2-[12-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]-9-옥소-5-티아-1,10,11-트리아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일]아세테이트 (I-17)의 합성
Figure pct00033
수산화리튬 [1310-65-2] (41 mg, 1.71 mmol)을 THF (3.5 mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 2-[12-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]-9-옥소-5-티아-1,10,11-트리아자트리시클로-[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일]아세테이트 (I-11) (150 mg, 0.43 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반시키고, 그 후 용매를 진공에서 증발시켰다. 형성된 고체를 진공 하에 50℃에서 18시간 동안 건조시켜 리튬 2-[12-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]-9-옥소-5-티아-1,10,11-트리아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일]아세테이트 (I-17) (160 mg, 정량적)를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
동일한 절차를 사용하여 구조 유사체를 합성하였다.
Figure pct00034
2-(12-클로로-9-옥소-5-티아-1,10,11-트리아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일)아세트산 (I-21)의 합성
Figure pct00035
37% HCl 수성 용액 [7647-01-0] (5 mL, 59.87 mmol)을 메틸 2-(12-클로로-9-옥소-5-티아-1,10,11-트리아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일)아세테이트 (I-8) (500 mg, 1.68 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 37% HCl 수성 용액 [7647-01-0] (2ml, 24 mmol)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 2-(12-클로로-9-옥소-5-티아-1,10,11-트리아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일)아세트산 (I-21) (500 mg, 82%, 78%의 순도)을 암갈색 고체로서 수득하였다.
2-[12-(메틸아미노)-9-옥소-5-티아-1,10,11-트리아자트리시클로[6.4.0.02,6]-도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일]아세트산 (I-22)의 합성
Figure pct00036
THF 중 2 M 메틸아민 용액 [74-89-5] (7 mL, 14 mmol)을 DMSO (2 mL) 중 2-(12-클로로-9-옥소-5-티아-1,10,11-트리아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일)아세트산 (I-21) (500 mg, 1.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 20분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조 물질을 2 N HCl 수성 용액으로 세척하고, 형성된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-[12-(메틸아미노)-9-옥소-5-티아-1,10,11-트리아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일]아세트산 (I-22) (32 mg, 65%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.80 (d, J = 4.58 Hz, 3 H) 3.37 (brs, 1 H) 4.30 (s, 2 H) 6.30 (q, J = 4.27 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.72 (m, 1 H) 7.74 (d, J = 7.2 Hz, m, 1 H).
최종 화합물의 제조 - 실시예 A
실시예 A1
2-[12-[에틸(메틸)아미노]-9-옥소-5-티아-1,3,10,11-테트라아자트리시클로-[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일]-N-피리미딘-4-일-아세트아미드 (최종 화합물 1)의 합성
Figure pct00037
질소 하에 실온에서 트리에틸아민 [121-44-8] (0.04 mL, 0.29 mmol)을 DMF (0.4 mL) 중 2-[12-[에틸(메틸)아미노]-9-옥소-5-티아-1,3,10,11-테트라아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일]아세트산 (I-15) (80 mg, 0.14 mmol) 및 4-아미노피리미딘 [591-54-8] (15 mg, 0.16 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 그 후 EtOAc 중 50% 프로필포스폰산 무수물 용액 [68957-94-8] (0.1 mL, 0.2 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; 헵탄 중 EtOAc 0/100에서 100/0까지)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 2-[12-[에틸(메틸)아미노]-9-옥소-5-티아-1,3,10,11-테트라아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),3,7,11-테트라엔-10-일]-N-피리미딘-4-일-아세트아미드 (최종 화합물 1) (27 mg, 49%)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
적절한 시약을 사용하여 유사한 반응 조건을 사용하여 추가 유사체에 접근하였다(카르복실산 또는 상응하는 염, 예를 들어, 리튬 염 중 어느 하나를 사용할 수 있음; 사용되는 중간체는 비누화 조건에 따라 달라짐).
Figure pct00038
Figure pct00039
실시예 A2
2-(5-(디메틸아미노)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아세트아미드 (최종 화합물 11)의 합성
Figure pct00040
HATU [148893-10-1] (152 mg, 0.368 mmol)를 실온에서 DMF (2 mL) 중 리튬 2-(5-(디메틸아미노)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세테이트 (I-20) (100 mg, 0.3224 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 시스-3-히드록시-3-메틸시클로부틸아민 HCl [1363381-58-1] (50 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA [7087-68-5] (0.288 mL, 0.75 g/mL, 1.67 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; DCM 중 MeOH 0/100에서 4/96까지)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 2-(5-(디메틸아미노)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아세트아미드 (최종 화합물 11) (50 mg, 수율 40%)를 수득하였다.
실시예 A3
N-([1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-2-(2-클로로-5-(디메틸아미노)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드 (최종 화합물 12)의 합성
Figure pct00041
디옥산 (6 mL) 중 2-(2-클로로-5-(디메틸아미노)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트산 (I-29) (50 mg, 0.153 mmol)의 혼합물에 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민 [26189-59-3] (65 mg, 0.48 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 [1,2,4]트리아졸로[4,3-B]피리다진-6-아민 (27 mg, 0.2 mmol) 및 피리딘 (50 mg, 0.6321 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 조 물질을 물로 처리하고, ACOEt (2 x 5 mL)로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, DCM 중 MeOH 0/100에서 3/97까지)로 정제하고, 상응하는 층들을 진공에서 증발시켜 고체를 수득하였다. 이 고체를 RP HPLC (고정상: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 μm), 이동상: 구배: 70%의, 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, 30%의 CH3CN으로부터 35%의, 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, 65%의 CH3CN)로 정제하여 N-([1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-2-(2-클로로-5-(디메틸아미노)-8-옥소티에노[2',3':4,5]피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-7(8H)-일)아세트아미드 (최종 화합물 12)를 백색 고체로서 수득하였다 (8.1 mg, 12%).
특성화 데이터 - LC-MS 및 융점
LCMS: [M+H]+는 화합물의 유리 염기의 양성자화된 질량을 의미하고, Rt는 체류 시간(분)을 의미하고, 방법은 LCMS에 사용되는 방법을 지칭한다.
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
실시예 B - 제약 조성물
본 발명의 화합물(예를 들어, 실시예의 화합물)을 제약상 허용가능한 담체와 회합시켜 이러한 활성 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물(예를 들어, 실시예의 화합물)의 치료적 유효량을 제약 조성물의 제조 공정에서 제약상 허용가능한 담체와 친밀하게 혼합한다.
실시예 C - 생물학적 실시예
본 발명에 따른 화합물의 활성을 시험관 내 방법에 의해 평가할 수 있다. 본 발명의 화합물은 가치 있는 약리학적 특성, 예를 들어, NLRP3 활성을 억제할 수 있는 특성(예를 들어 하기 테스트에 표시된 바와 같음)을 나타내므로 NLRP3 인플라마좀 활성과 관련된 치료법을 위한 것으로 표시된다.
PBMC 분석
건강한 개체로부터 말초 정맥혈을 수집하고, Ficoll-Histopaque(Sigma-Aldrich, A0561) 밀도 구배 원심분리에 의해 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 혈액으로부터 단리하였다. 단리 후, PBMC를 나중에 사용하기 위해 액체 질소에 보관하였다. 해동 시에, 성장 배지(10% 소 태아 혈청, 1% Pen-Strep 및 1% L-글루타민이 보충된 RPMI 배지)에서 PBMC 세포 생존력을 결정하였다. 화합물을 DMSO 중 1:3 연속 희석으로 스포팅하고(spotted), 96웰 플레이트(Falcon, 353072)에서 30 μl 배지에서 최종 농도까지 희석시켰다. PBMC를 웰당 7.5 × 104개의 세포의 밀도로 첨가하고, 37℃에서 5% CO2 인큐베이터에서 30분 동안 인큐베이션하였다. LPS 자극은 6시간 동안 100 ng/ml LPS(최종 농도, Invivogen, tlrl-smlps)를 첨가한 후 세포 상청액을 수집하고 제조업체 지침(MSD, K151A0H)에 따른 MSD 기술을 통해 IL-1β(μM) 및 TNF 사이토카인 수준(μM)을 분석함으로써 수행하였다.
IC50 값(IL-1β의 경우) 및 EC50 값(TNF)을 본 발명/실시예의 화합물에 대해 얻었고, 이를 하기 표에 나타낸다:
Figure pct00045
Figure pct00046
실시예 D - 추가 테스트
본 발명의 하나 이상의 화합물(들)(최종 실시예의 화합물 포함)은 다른 특성 중에서 투과성, 안정성(대사 안정성 및 혈액 안정성 포함) 및 용해도를 평가하기 위해 다수의 다른 방법으로 테스트한다.
투과성 테스트
시험관 내 수동 투과성 및 P-당단백질(P-gp)의 수송 기질이 되는 능력은 MDR1으로 안정적으로 형질도입된 MDCK 세포를 사용하여 테스트한다(이는 ADME, PK 서비스를 제공하는 영리 단체, 예를 들어 Cyprotex에서 수행될 수 있음). 투과성 실험을 트랜스웰 시스템에서 단일 농도(5 μM)에서 이중으로 수행하며, 이때 120분간 인큐베이션한다. P-gp 억제제 GF120918의 존재 및 부재 하에서의 정단부(apical)에서 기저측부(basolateral)로의(AtoB) 수송, 및 P-gp 억제제의 부재 하에서의 기저측부에서 정단부로의(BtoA) 수송을 측정하고, 테스트 화합물의 투과율(겉보기 투과도)(Papp x10-6 cm/초)를 계산한다.
간 마이크로좀에서의 대사 안정성 테스트
테스트 화합물의 대사 안정성은 37℃에서 최대 60분 동안 1 μM 테스트 화합물과 함께 인큐베이션된 인간 및 전임상 종으로부터의 간 마이크로좀(0.5 mg/ml의 단백질)을 사용하여 테스트한다(이는 ADME, PK 서비스를 제공하는 영리 단체, 예를 들어 Cyprotex에서 수행될 수 있음).
시험관 내 대사 반감기(t1/2)는 남아 있는 모 화합물의 백분율 대 시간 관계(κ)로부터 로그 선형 회귀의 기울기를 사용하여 계산된다:
t1/2 = - ln(2)/ κ.
시험관 내 고유 제거율(Clint)(ml/분/mg 마이크로좀 단백질)은 하기 공식을 사용하여 계산된다:
Figure pct00047
여기서, V inc = 인큐베이션 시간,
W mic prot,inc = 인큐베이션 중 마이크로좀 단백질의 중량.
간세포에서의 대사 안정성 테스트
테스트 화합물의 대사 안정성은 37℃에서 최대 120분 동안 1 μM 테스트 화합물과 함께 인큐베이션된 인간 및 전임상 종으로부터의 간세포(1 milj 세포)를 사용하여 테스트한다.
시험관 내 대사 반감기(t1/2)는 남아 있는 모 화합물의 백분율 대 시간 관계(κ)로부터 로그 선형 회귀의 기울기를 사용하여 계산된다:
t1/2 = - ln(2)/ κ.
시험관 내 고유 제거율(Clint)(μl/분/백만 개의 세포)은 하기 공식을 사용하여 계산된다:
Figure pct00048
여기서, V inc = 인큐베이션 시간,
# cells inc = 인큐베이션 중 세포의 수 (x106)
용해도 테스트
테스트/분석을 삼중으로 실행하며, 하기 일반적인 단계를 이용하여 모든 액체 핸들링에 대해 Tecan Fluent를 사용하여 반자동화한다:
- 20 μL의 10 mM 스톡 용액을 500 μL 96웰 플레이트에 분배함
- DMSO를 증발시킴(Genevac)
- 교반 막대 및 400 μl의 완충액/생물학적 관련 배지를 추가함
- 용액을 72시간 (pH2 및 pH7) 또는 24시간(FaSSIF 및 FeSSIF) 동안 교반시킴
- 용액을 여과시킴
- 여과액을 3점 보정 곡선을 사용하여 UPLC/UV로 정량화함
LC 조건은 다음과 같다:
- Waters Acquity UPLC
- 이동상 A: H2O 중 0.1% 포름산, B: CH3CN 중 0.1% 포름산
- 컬럼: Waters HSS T3 1.8 μm 2.1x50 mm
- 컬럼 온도: 55℃
- 주입 부피: 2μl
- 유량: 0.6 ml/분
- 파장 UV: 250_350nm
- 구배 : 0분: 0%B, 0.3분: 5%B, 1.8분: 95%B, 2.6분: 95%B
혈액 안정성 분석
본 발명/실시예의 화합물을 합의된 전임상 종으로부터의 혈장 또는 혈액 중 특정 농도로 스파이킹하고; 그 후 소정의 시간 및 조건(37℃, 0℃(얼음) 또는 실온)으로 인큐베이션한 후 LCMS/MS를 사용하여 혈액 또는 혈장 매트릭스 중 테스트 화합물의 농도를 결정할 수 있다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00049

    [여기서,
    X는 N 또는 CH를 나타내며;
    R1은
    (i) -OH 및 -C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬;
    (ii) 할로, -OH, -O-C1-3 알킬, -C1-3 알킬, 할로C1 - 3알킬, 히드록시C1 -3 알킬, C1-3 알콕시, 할로C1 - 3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 각각이 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는
    (iii) C1 -3 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 나타내며;
    R2는
    (i) -N(H)C1- 4알킬 또는 -N-(C1- 4알킬)2(여기서, 각각의 알킬은 -OC1-3 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음)를 나타내며;
    R3은
    (i) 수소;
    (ii) 할로; 또는
    (iii) 메틸을 나타냄].
  2. 제1항에 있어서, R1은 C1-3 알킬 및 -OH로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬을 나타내는 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00050

    (여기서, R1a는 -OH 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 선택적 치환체를 나타내거나, 또는 존재하지 않음)를 나타내거나; 또는 R1은
    Figure pct00051

    (여기서, 각각의 R1aa는 -OH 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 선택적 치환체를 나타냄)를 나타내는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은 하나 이상의 질소 헤테로원자를 함유하고, C1-3 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 하나의 치환체로 선택적으로 치환된 단환식 5원 또는 6원 헤테로시클릴 기를 나타내는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1은 (i) 페닐; (ii) 5원 또는 6원 단환식 헤테로아릴 기; 또는 (iii) 9원 또는 10원 이환식 헤테로아릴 기(이들 모두는 할로, -OH 및 -OC1-3 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체(들)로 선택적으로 치환됨)를 나타내는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1은 페닐 또는 단환식 6원 헤테로아릴 기:
    Figure pct00052

    [여기서, R1b는 할로, -OH 및 -OCH3으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 선택적 치환체를 나타내며, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf 중 1개 또는 2개는 질소 헤테로원자를 나타냄(그리고 나머지는 CH를 나타냄)]를 나타내는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1은
    Figure pct00053

    (여기서, Rb 및 Rd는 질소 원자를 나타내며, 일 실시 형태에서, R1b 치환체는 존재하지 않음)를 나타내는 화합물.
  8. 제5항에 있어서, R1은 9원 또는 10원 이환식 헤테로아릴 기, 예를 들어
    Figure pct00054

    (여기서, R1b는 할로, -OH 및 -OCH3으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 선택적 치환체를 나타내며, 이환식 시스템의 각각의 고리는 방향족이며, Rg는 N 또는 C 원자를 나타내며, Rh, Ri 및 Rj 중 어느 하나 또는 둘은 N을 나타내고 나머지는 C를 나타냄)를 나타내는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R1은
    Figure pct00055

    (여기서, Ri 및 Rj 중 하나는 N을 나타내고, 다른 하나는 C를 나타내거나, 또는 Ri 및 Rj 둘 다가 N을 나타내며, R1b 치환체는 존재하지 않음)를 나타내는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1은 제2항 또는 제3항에 정의된 바와 같이 시클로프로필을 나타내거나, 또는 제6항 또는 제7항에 정의된 바와 같이 페닐 또는 단환식 헤테로아릴 기를 나타내는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -N(H)C1-4 알킬 또는 -N(C1-2 알킬)C1-4 알킬(여기서, 알킬 모이어티는 비치환되거나 1개 또는 2개의(예를 들어, 1개의) -OC1-2 알킬(예를 들어 -OCH3)로 치환됨)을 나타내는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R2는 비치환 -N(H)C1-3 알킬 또는 -N(CH3)C1-3 알킬(여기서, 각각의 C1-3 알킬 모이어티는 비치환되거나 하나의 -OCH3 기로 치환됨)을 나타내는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소를 나타내는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 치료적 유효량 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  15. 제14항에 정의된 제약 조성물의 제조 방법으로서, 제약상 허용가능한 담체를 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 치료적 유효량과 친밀하게 혼합하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품 또는 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  17. 다음을 포함하는 조합물: (a) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및 (b) 하나 이상의 다른 치료제.
  18. NLRP3 인플라마좀 활성의 억제와 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 제14항에 따른 조성물 또는 제17항에 따른 조합물.
  19. NLRP3 인플라마좀 활성의 억제와 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 NLRP3 인플라마좀 활성의 억제와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 제14항에 따른 조성물 또는 제17항에 따른 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  20. NLRP3 인플라마좀 활성의 억제와 관련된 질환 또는 장애가 인플라마좀 관련 질환 및 장애, 면역 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 자가염증성 열 증후군, 크리오피린-관련 주기 증후군, 만성 간 질환, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염, 알코올성 지방간염, 알코올성 간 질환, 염증성 관절염 관련 질환, 통풍, 연골석회증, 골관절염, 류마티스 관절염, 만성 관절병증, 급성 관절병증, 신장 관련 질환, 고옥살산뇨, 루푸스 신염, 제I형 및 제II형 당뇨병, 신병증, 망막병증, 고혈압성 신병증, 혈액투석 관련 염증, 신경염 관련 질환, 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 심혈관 질환, 대사성 질환, 심혈관 위험인자 감소, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 말초 동맥 질환, 급성 심부전, 염증성 피부 질환, 여드름, 창상 치유 및 반흔 형성, 천식, 사르코이드증, 연령-관련 황반 변성, 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수 형성이상 증후군 및 골수섬유증으로부터 선택되는, 제18항에 따라 사용하기 위한 화합물, 조성물 또는 조합물, 또는 제19항에 따른 치료 방법.
  21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서, 다음을 포함하는 방법:
    (i) 하기 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00056

    또는 이의 유도체(여기서, R2 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같음)와 하기 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    H2N-R1
    또는 이의 유도체(여기서, R1은 제1항에 정의된 바와 같음)를 아미드-형성 반응 조건 하에 반응시킴;
    (ii) 하기 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00057

    (여기서, R2 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같음)과 하기 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    LGa-CH2-C(O)-N(H)R1
    (여기서, LGa는 적합한 이탈기를 나타내며, R1은 제1항에 정의된 바와 같음)을 반응시킴;
    (iii) 화학식 I의 특정 화합물을 다른 화합물로 변환함으로써.
  22. 제21항에 도시된 하기 화학식 II의 화합물 또는 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00058

    [화학식 IV]
    Figure pct00059

    (여기서, R2 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같음).
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