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KR20230001208A - 오각고리 염기를 포함하는 비고리형 핵산 모방체 - Google Patents

오각고리 염기를 포함하는 비고리형 핵산 모방체 Download PDF

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KR20230001208A
KR20230001208A KR1020210083849A KR20210083849A KR20230001208A KR 20230001208 A KR20230001208 A KR 20230001208A KR 1020210083849 A KR1020210083849 A KR 1020210083849A KR 20210083849 A KR20210083849 A KR 20210083849A KR 20230001208 A KR20230001208 A KR 20230001208A
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KR
South Korea
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carboxamide
ethyl
hydroxyethyl
triazole
pyrazole
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020210083849A
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English (en)
Inventor
조종현
최은랑
남예은
서은우
양지현
유선호
최세명
안연진
Original Assignee
동아대학교 산학협력단
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Filing date
Publication date
Application filed by 동아대학교 산학협력단 filed Critical 동아대학교 산학협력단
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Priority to PCT/KR2022/009215 priority patent/WO2023277517A1/ko
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Abstract

본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, RNA 바이러스의 중합효소에 뉴클레오티드 유도체로서 통합, 억제 활성을 유도하여 RNA 바이러스의 복제를 저해함으로써, 인플루엔자 A, B, 뎅기 바이러스, 웨스트나일 바이러스, HIV 등의 증식을 억제하여, 효과적이고, 새로운 항바이러스제로 이용될 수 있다.

Description

오각고리 염기를 포함하는 비고리형 핵산 모방체{Acyclic nucleic acid mimetics containing five-membered heterocyclic base}
본 발명은 오각고리 염기를 포함하는 비고리형 핵산 모방체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00001
(상기 식에서,
L은 치환 또는 비치환된 질소(N), 치환 또는 비치환된 산소(O), 치환 또는 비치환된 탄소(C), 치환 또는 비치환된 황(S), 치환 또는 비치환된 붕소(B), 치환 또는 비치환된 인(P), 치환 또는 비치환된 셀레늄(Se) 및 치환 또는 비치환된 규소(Si)로부터 선택되는 1 종이고,
R1은 수소 원자, 할로기, 카르복실기, 할로포르밀기, 하이드록시기, 카보닐기, 알데하이드기, 카복실산 에스터기, 카복실기, 에테르기, 에스터기, 아마이드기, 하이드록시아마이드기, 하이드록시알킬아마이드기, 아민기, 질산기, 니트릴기, 니트로기, 포스핀기, 인산기, 술폰기 및 술폰산기로부터 선택되는 1 종이고,
n1 및 n2는 각각 0 내지 5의 정수이고,
Figure pat00002
는 이중 결합 또는 단일 결합이고,
X, Y, Z는 각각 -CH- 또는 -N-이다.)
유전 정보가 리보핵산(RNA)으로 이뤄진 RNA 바이러스에는 에볼라 바이러스, 인간면역결핍(HIV) 바이러스, 중증급성호흡기증후군(SARS-CoV) 바이러스, C형 간염 바이러스, 뎅기열 바이러스 등이 있다.
상기 RNA 바이러스는 체내에 침투한 뒤 바이러스 증식을 위해 유전정보를 복제하는 과정에서 돌연변이가 일어날 확률이 DNA 바이러스에 비해 1,000 배 이상 높아, 균이나 DNA 바이러스에 비해 돌연변이 발생 확률이 높아 백신과 신약이 거의 없는 실정이다.
종래 RNA 바이러스 감염에 치료하기 위한 약물로 사용되는 항바이러스제로는 C형 간염, SARS, 에볼라 바이러스 감염 치료에 이용되고 있는 리바비린(Ribavirin), 에볼라 바이러스, 코로나 바이러스 치료에 이용되고 있는 렘데시비르(Remedesivir), 헤르페스 바이러스 치료에 이용되고 있는 아시클로버(acyclovir) 등이 있다.
상술한 종래의 항바이러스제는 DNA 가닥에 통합될 뉴클레오티드에 유사하기 때문에 항바이러스 치료제로서 사용되고 있으나, 바이러스의 중합 효소뿐만 아니라 미토콘드리아 DNA에도 영향을 미쳐 골수 억제와 같은 부작용을 나타나게 하고, 약물 내성에 의해 새로운 돌연변이의 출현으로 기존의 항바이러스제를 이용한 치료를 어렵게 하는 문제점이 있다. 따라서, RNA 바이러스에 대해 효과적인 의약 조성물의 개발이 요구되고 있다.
종래의 대부분의 핵산 모방체는 퓨린과 피리미딘 염기의 기본 골격을 유지하고 있는 점에 착안하여, 본 발명자들은 국내에서 연구가 이루어지지 않은 오각고리 염기를 포함하는 희귀구조의 비고리 핵산 모방체 화합물을 고안하고, 총 61 종의 유도체들을 합성하였으며, 상기 비고리 핵산 유도체 화합물이 뎅기 바이러스, 인플루엔자 A형과 B형 바이러스, 웨스트나일 바이러스, HIV 등의 RNA 바이러스에 억제 효능을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
대한민국 등록특허 제 10-1681559호
본 발명의 일 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00003
(상기 식에서,
L은 치환 또는 비치환된 질소(N), 치환 또는 비치환된 산소(O), 치환 또는 비치환된 탄소(C), 치환 또는 비치환된 황(S), 치환 또는 비치환된 붕소(B), 치환 또는 비치환된 인(P), 치환 또는 비치환된 셀레늄(Se) 및 치환 또는 비치환된 규소(Si)로부터 선택되는 1 종이고,
R1은 수소 원자, 할로기, 카르복실기, 할로포르밀기, 하이드록시기, 카보닐기, 알데하이드기, 카복실산 에스터기, 카복실기, 에테르기, 에스터기, 아마이드기, 하이드록시아마이드기, 하이드록시알킬아마이드기, 아민기, 질산기, 니트릴기, 니트로기, 포스핀기, 인산기, 술폰기 및 술폰산기로부터 선택되는 1 종이고,
n1 및 n2는 각각 0 내지 5의 정수이고,
Figure pat00004
는 이중 결합 또는 단일 결합이고,
X, Y, Z는 각각 -CH- 또는 -N-이다.)
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00005
(상기 식에서,
L은 치환 또는 비치환된 질소(N), 치환 또는 비치환된 산소(O), 치환 또는 비치환된 탄소(C), 치환 또는 비치환된 황(S), 치환 또는 비치환된 붕소(B), 치환 또는 비치환된 인(P), 치환 또는 비치환된 셀레늄(Se) 및 치환 또는 비치환된 규소(Si)로부터 선택되는 1 종이고,
R1은 수소 원자, 할로기, 카르복실기, 할로포르밀기, 하이드록시기, 카보닐기, 알데하이드기, 카복실산 에스터기, 카복실기, 에테르기, 에스터기, 아마이드기, 하이드록시아마이드기, 하이드록시알킬아마이드기, 아민기, 질산기, 니트릴기, 니트로기, 포스핀기, 인산기, 술폰기 및 술폰산기로부터 선택되는 1 종이고,
n1 및 n2는 각각 0 내지 5의 정수이고,
Figure pat00006
는 이중 결합 또는 단일 결합이고,
X, Y, Z는 각각 -CH- 또는 -N-이다.)
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 오각고리 염기를 포함하는 비고리형 핵산 모방체는 RNA 바이러스의 중합효소에 뉴클레오티드 유도체로서 통합, 억제 활성을 유도하여 RNA 바이러스의 복제를 저해함으로써, 인플루엔자 A, B, 뎅기 바이러스, 웨스트나일 바이러스, HIV 등에 대한 증식 억제 효능을 확인할 수 있는 바, 효과적이고, 새로운 항바이러스제로 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00007
(상기 식에서,
L은 치환 또는 비치환된 질소(N), 치환 또는 비치환된 산소(O), 치환 또는 비치환된 탄소(C), 치환 또는 비치환된 황(S), 치환 또는 비치환된 붕소(B), 치환 또는 비치환된 인(P), 치환 또는 비치환된 셀레늄(Se) 및 치환 또는 비치환된 규소(Si)로부터 선택되는 1 종이고,
R1은 수소 원자, 할로기, 카르복실기, 할로포르밀기, 하이드록시기, 카보닐기, 알데하이드기, 카복실산 에스터기, 카복실기, 에테르기, 에스터기, 아마이드기, 하이드록시아마이드기, 하이드록시알킬아마이드기, 아민기, 질산기, 니트릴기, 니트로기, 포스핀기, 인산기, 술폰기 및 술폰산기로부터 선택되는 1 종이고,
n1 및 n2는 각각 0 내지 5의 정수이고,
Figure pat00008
는 이중 결합 또는 단일 결합이고,
X, Y, Z는 각각 -CH- 또는 -N-이다.)
본 발명의 일 실시예에서, 상기 L은 치환 또는 비치환된 질소(N), 치환 또는 비치환된 산소(O) 및 치환 또는 비치환된 탄소(C)로부터 선택되는 1 종이고, 상기 R1은 카보닐기, 에스터기, 에테르기, 에스터기, 아마이드기, 하이드록시아마이드기 및 하이드록시알킬아마이드기로부터 선택되는 1 종이고, 상기 n1 및 n2 는 각각 0 내지 3의 정수일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 L은 -O-, -NR2-, -CH- 및 -CH2- 중 1 종이고,
상기 R1은
Figure pat00009
,
Figure pat00010
,
Figure pat00011
및
Figure pat00012
로부터 선택되는 1 종이고, 상기 R2는 수소(H), tert-부톡시카보닐기(tert-butoxycarbonyl, BOC) 및 아세틸기(Acetyl, AC)로부터 선택되는 1 종일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종일 수 있다.
1) 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸-1H-이미다졸-4-카르복사미드 (1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide);
2) 메틸 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 (methyl 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate);
3) N-하이드록시-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복사미드 (N-hydroxy-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide);
4) 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복사미드 (1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide);
5) 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복사미드 (1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide);
6) 메틸 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (methyl 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate);
7) 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide);
8) (Z)-메틸 1-(4-하이드록시부트-2-에닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 ((Z)-methyl 1-(4-hydroxybut-2-enyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate);
9) (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-에닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드 ((Z)-1-(4-hydroxybut-2-enyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide);
10) 메틸 (Z)-1-(4-((tert-부틸다이메틸실리)옥시)부트-2-엔-1-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (Methyl (Z)-1-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)but-2-en-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylate);
11) (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔일)-1H-피라졸-3-카르복사미드 ((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide);
12) (Z)-N-하이드록시-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드 ((Z)-N-Hydroxy-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide);
13) (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 ((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide);
14) 메틸 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트 (Methyl 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate);
15) 메틸 (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트 (Methyl (Z)-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate);
16) (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드 ((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
17) (Z)-N-하이드록시-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드 ((Z)-N-Hydroxy-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
18) 메틸 (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (Methyl (Z)-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-imidazole-4-carboxylate);
19) (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 ((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-imidazole-4-carboxamide);
20) (Z)-N-하이드록시-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 ((Z)-N-Hydroxy-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-imidazole-4-carboxamide);
21) 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드 (1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
22) 메틸 1-(6-하이드록시헥실)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트 (Methyl 1-(6-hydroxyhexyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate);
23) N-(2-하이드록시에틸)-1-(5-하이드록시펜틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 -3-카르복사미드 (N-(2-Hydroxyethyl)-1-(5-hydroxypentyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
24) N-(2-하이드록시에틸)-1-(6-하이드록시헥실)-1H-1,2,4-트라이아졸 -3-카르복사미드 (N-(2-Hydroxyethyl)-1-(6-hydroxyhexyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
25) N-하이드록시-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드 (N-Hydroxy-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
26) 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 (1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide);
27) 메틸 1-(6-하이드록시헥실)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (Methyl 1-(6-hydroxyhexyl)-1H-imidazole-4-carboxylate);
28) 1-(5-하이드록시펜틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드 (1-(5-Hydroxypentyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
29) 1-(5-하이드록시펜틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 (1-(5-Hydroxypentyl)-1H-imidazole-4-carboxamide);
30) (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 ((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide);
31) N-(2-하이드록시에틸)-1-(6-하이드록시헥실)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 (N-(2-Hydroxyethyl)-1-(6-hydroxyhexyl)-1H-imidazole-4-carboxamide);
32) (Z)-N-하이드록시-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 ((Z)-N-Hydroxy-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide);
33) (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드 ((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide);
34) 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide);
35) 메틸 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (Methyl 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate);
36) 1-(6-하이드록시헥실)-1H-이미다졸-5-카르복사미드 (1-(6-Hydroxyhexyl)-1H-imidazole-5-carboxamide);
37) 1-(6-하이드록시헥실)-1H-피라졸-4-카르복사미드 (1-(6-Hydroxyhexyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide);
38) 메틸 1-(6-하이드록시헥실)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (Methyl 1-(6-hydroxyhexyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate);
39) 메틸 1-(5-하이드록시펜틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (Methyl 1-(5-hydroxypentyl)-1H-imidazole-4-carboxylate);
40) N-(2-하이드록시에틸)-1-(6-하이드록시헥실)-1H-피라졸-4-카르복사미드 (N-(2-Hydroxyethyl)-1-(6-hydroxyhexyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide);
41) N-하이드록시-1-(6-하이드록시헥실)-1H-피라졸-4-카르복사미드 (N-Hydroxy-1-(6-hydroxyhexyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide);
42) (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드 ((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
43) 메틸 1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트 (methyl 1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate);
44) 메틸 1-(2-(tert-부톡시카보닐(2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트 (methyl 1-(2-(tert-butoxycarbonyl(2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate);
45) 1-(2-(N-(2-하이드록시에틸)아세트아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드 ((1-(2-(N-(2-hydroxyethyl)acetamido)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
46) N-(2-하이드록시에틸)-1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드 (N-(2-hydroxyethyl)-1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
47) N-하이드록시-1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드 (N-hydroxy-1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
48) 2-(2-(3-(하이드록시카바모일)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)에틸아미노)에틸 아세테이트 (2-(2-(3-(hydroxycarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethylamino)ethyl acetate);
49) N-하이드록시-1-(2-(N-(2-하이드록시에틸)아세트아미도)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드 (N-hydroxy-1-(2-(N-(2-hydroxyethyl)acetamido)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
50) 1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드 (1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
51) tert-부틸 2-(4-카바모일-1H-이미다졸-1-일)에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트 (tert-butyl 2-(4-carbamoyl-1H-imidazol-1-yl)ethyl(2-hydroxyethyl)carbamate);
52) 1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 (1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide);
53) N-하이드록시-1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-이미다졸 -4-카르복사미드 (N-Hydroxy-1-(2-((2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide);
54) 메틸 1-(2-((tert-부톡시카보닐)(2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (Methyl 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)(2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate);
55) tert-부틸 (2-(3-카바모일-1H-피라졸-1-일)에틸)(2-하이드록시에틸)카바메이트 (tert-Butyl (2-(3-carbamoyl-1H-pyrazol-1-yl)ethyl)(2-hydroxyethyl)carbamate);
56) tert-부틸 (2-(3-(하이드록시카바모일)-1H-피라졸-1-일)에틸)(2-하이드록시에틸) 카바메이트 (tert-Butyl (2-(3-(hydroxycarbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)ethyl)(2-hydroxyethyl) carbamate);
57) N-하이드록시-1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (N-Hydroxy-1-(2-((2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide);
58) 1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (1-(2-((2-Hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide);
59) 메틸 1-(2-((tert-부톡시카보닐)(2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (Methyl 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)(2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate);
60) 메틸 1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (Methyl 1-(2-((2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate); 및
61) 1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드 (1-(2-((2-Hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide).
본 발명의 일 실시예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 핵산 모방체로서, 항바이러스 활성을 가질 수 있다.
본 발명의 일 양태는 상기 양태의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법은, 하기 반응식 A에 나타낸 바와 같이,
화합물 A로 표시되는 비고리당(acyclic sugar)에 보호기(R3)를 도입하는 단계(단계 1); 보호기가 도입된 비고리당(A') 및 화합물 Ba로 표시되는 오각고리 염기를 반응시키는 단계(단계 2); 및 상기 단계 1에서 도입된 보호기(R3)를 제거하는 단계(단계 3); 를 포함한다:
[반응식 A]
Figure pat00013
(상기 식에서,
L은 치환 또는 비치환된 질소(N), 치환 또는 비치환된 산소(O), 치환 또는 비치환된 탄소(C), 치환 또는 비치환된 황(S), 치환 또는 비치환된 붕소(B), 치환 또는 비치환된 인(P), 치환 또는 비치환된 셀레늄(Se) 및 치환 또는 비치환된 규소(Si)로부터 선택되는 1 종이고,
R1'은 수소 원자, 할로기, 카르복실기, 할로포르밀기, 하이드록시기, 알데하이드기, 아마이드기, 하이드록시아마이드기, 하이드록시알킬아마이드기, 아민기, 질산기, 니트릴기, 니트로기, 포스핀기, 인산기, 술폰기 및 술폰산기로부터 선택되는 1 종이고,
R3는 tert-부틸디메틸실릴(TBS), 트리메틸실릴에톡시메틸(SEM), 메톡시에톡시메틸(MEM), 메톡시메틸(MOM), 테트라하이드로피라닐(THP) 및 테트라하이드로피라닐(THE)로부터 선택되는 1 종이고,
n1 및 n2는 각각 0 내지 5의 정수이고,
Figure pat00014
는 이중 결합 또는 단일 결합이고,
X, Y, Z는 각각 -CH- 또는 -N-이다.)
본 발명의 일 실시예에서, 상기 반응식 A에서, 상기 R1'은 상기 양태의 화학식 1에서 정의된 R1에 포함될 수 있고, 상기 1a로 표시되는 화합물은 상기 양태의 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함될 수 있다. 또한, 상기 1a'로 표시되는 화합물은 상기 1a로 표시되는 화합물에 보호기(R3)가 도입된 형태일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 L은 치환 또는 비치환된 질소(N), 치환 또는 비치환된 산소(O) 및 치환 또는 비치환된 탄소(C)로부터 선택되는 1 종이고, 상기 R1은 카보닐기, 에스터기, 에테르기, 에스터기, 아마이드기, 하이드록시아마이드기 및 하이드록시알킬아마이드기로부터 선택되는 1 종이고, 상기 n1 및 n2 는 각각 0 내지 3의 정수일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 L은 -O-, -NR2-, -CH- 및 -CH2- 중 1 종일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에서, 상기 화합물 A로 표시되는 비고리당은,
A1) 다이메틸렌글리콜(Dimethylene glycol);
A2) 시스-2-부틴-1,4-다이올(cis-2-Butene-1,4-diol);
A3) 펜탄-1,5-다이올(pentane-1,5-diol);
A4) 헥산-1,6-다이올(Hexane-1,6-diol); 및
A5) 다이에탄올아민(Diethanolamine);로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 2 단계는 친핵성 치환반응으로 수행될 수 있고, 상기 친핵성 치환반응은 미쯔노부 반응 또는 클릭 반응일 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태는 상기 양태의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법은, 하기 반응식 B에 나타낸 바와 같이,
화합물 A로 표시되는 비고리당(acyclic sugar)에 보호기(R3)를 도입하는 단계(단계 1); 보호기가 도입된 비고리당(A') 및 화합물 B'로 표시되는 오각고리 염기를 반응시키는 단계(단계 2); 및 상기 단계 1에서 도입된 보호기(R3)를 제거하는 단계(단계 3); 를 포함한다:
[반응식 B]
Figure pat00015
(상기 식에서,
L은 치환 또는 비치환된 질소(N), 치환 또는 비치환된 산소(O), 치환 또는 비치환된 탄소(C), 치환 또는 비치환된 황(S), 치환 또는 비치환된 붕소(B), 치환 또는 비치환된 인(P), 치환 또는 비치환된 셀레늄(Se) 및 치환 또는 비치환된 규소(Si)로부터 선택되는 1 종이고,
R3는 tert-부틸디메틸실릴(TBS), 트리메틸실릴에톡시메틸(SEM), 메톡시에톡시메틸(MEM), 메톡시메틸(MOM), 테트라하이드로피라닐(THP) 및 테트라하이드로피라닐(THE)로부터 선택되는 1 종이고,
n1 및 n2는 각각 0 내지 5의 정수이고,
Figure pat00016
는 이중 결합 또는 단일 결합이고,
X, Y, Z는 각각 -CH- 또는 -N-이다.)
본 발명의 일 실시예에서, 상기 반응식 B에서, 상기 1b로 표시되는 화합물은 상기 양태의 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함될 수 있다. 또한, 상기 1b'로 표시되는 화합물은 상기 1b로 표시되는 화합물에 보호기(R3)가 도입된 형태일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 화합물 A로 표시되는 비고리당은,
A1) 다이메틸렌글리콜(Dimethylene glycol);
A2) 시스-2-부틴-1,4-다이올(cis-2-Butene-1,4-diol);
A3) 펜탄-1,5-다이올(pentane-1,5-diol);
A4) 헥산-1,6-다이올(Hexane-1,6-diol); 및
A5) 다이에탄올아민(Diethanolamine);로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 화합물 Bb로 표시되는 오각고리 염기화합물은,
B1) 메틸 1H-이미다졸-4-카르복실레이트(Methyl 1H-imidazole-4-carboxylate);
B2) 메틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트(Methyl 1H-pyrazole-3-carboxylate);
B3) 메틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트(Methyl 1H-pyrazole-4-carboxylate);
B4) 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(Methyl 1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate); 및
B5) 메틸 1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(Methyl 1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate);로부터 선택되는 1 종일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 2 단계는 친핵성 치환반응으로 수행될 수 있고, 상기 친핵성 치환반응은 미쯔노부 반응 또는 클릭 반응일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 3 단계 이후, 생성된 화합물 1b에 질소 화합물, 예를 들면, 암모니아수, 하이드록시아민 및 에탄올 아민으로부터 선택되는 1종을 첨가하여 오각고리 염기화합물의 카르복실레이트를 아민 유도체로 치환하는 단계(4 단계)를 더 포함할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염
본 발명의 유효물질은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 유효물질의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 유효물질의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 유효물질을 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은 염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 유효물질 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체, 광학 이성질체 등을 모두 포함한다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예. 비고리 핵산 모방체의 제조
하기의 화합물 A로 표시되는 비고리당 및 하기의 화합물 Ba 또는 Bb로 표시되는 오각 고리 염기화합물을 이용하고, 미쯔노부 반응(Mitsunobu reaction) 또는 클릭 반응(Click reaction)을 통한 친핵성 치환반응으로, 총 61 종의 비고리 핵산유도체를 합성하였다:
[화합물 A]
Figure pat00017
(상기 식에서,
L은 치환 또는 비치환된 질소(N), 치환 또는 비치환된 산소(O), 치환 또는 비치환된 탄소(C), 치환 또는 비치환된 황(S), 치환 또는 비치환된 붕소(B), 치환 또는 비치환된 인(P), 치환 또는 비치환된 셀레늄(Se) 및 치환 또는 비치환된 규소(Si)로부터 선택되는 1 종이고,
n1 및 n2는 각각 0 내지 5의 정수이고,
Figure pat00018
는 이중 결합 또는 단일 결합이다.)
[화합물 Ba]
Figure pat00019
(상기 식에서,
수소 원자, 할로기, 카르복실기, 할로포르밀기, 하이드록시기, 알데하이드기, 아마이드기, 하이드록시아마이드기, 하이드록시알킬아마이드기, 아민기, 질산기, 니트릴기, 니트로기, 포스핀기, 인산기, 술폰기 및 술폰산기로부터 선택되는 1 종이고,
X, Y, Z는 각각 -CH- 또는 -N-이다.)
[화합물 Bb]
Figure pat00020
(상기 식에서,
X, Y, Z는 각각 -CH- 또는 -N-이다.)
하기의 표 1에 상기 화합물 A로 표시되는 비고리당 및 화합물 B로 표시되는 오각고리 염기화합물의 구체적인 실시예를 도시하였다:
[화합물 A1]
Figure pat00021

Diethylene glycol		 [화합물 B1]
Figure pat00022

methyl 1H-imidazole-4-carboxylate
[화합물 A2]
Figure pat00023

cis-2-Butene-1,4-diol		 [화합물 B2]
Figure pat00024

methyl 1H-pyrazole-3-carboxylate
[화합물 A3]
Figure pat00025
Pentane-1,5-diol		 [화합물 B3]
Figure pat00026

methyl 1H-pyrazole-4-carboxylate
[화합물 A4]
Figure pat00027
Hexane-1,6-diol		 [화합물 B4]
Figure pat00028

methyl 1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate
[화합물 A5]
Figure pat00029
Diethanolamine		 [화합물 B5]
Figure pat00030

methyl 1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate
하기의 표 2에 비고리 핵산 모방체의 합성에 이용되는 비고리당, 오각 염기화합물 및 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물의 조건을 도시하였다:
실시예 비고리당 염기 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물
실시예 1 (LAVD-87) A1 B1 NH4OH(aq.)
실시예 2 (LAVD-58) A1 B5 -
실시예 3 (LAVD-67) A1 B5 NH2OH
실시예 4 (LAVD-69) A1 B5 NH2(CH2)2OH
실시예 5 (LAVD-60) A1 B5 NH4OH(aq.)
실시예 6 (LAVD-44) A1 B2 -
실시예 7 (LAVD-49) A1 B2 NH4OH(aq.)
실시예 8 (LAVD-59) A2 B3 -
실시예 9 (LAVD-63) A2 B3 NH4OH(aq.)
실시예 10 (LAVD-48) A2 B2 -
실시예 11 (LAVD-53) A2 B2 NH4OH(aq.)
실시예 12 (LAVD-50) A2 B2 NH2OH
실시예 13 (LAVD-55) A2 B2 NH2(CH2)2OH
실시예 14 (LAVD-1) A1 B4 -
실시예 15 (LAVD-3) A2 B4 -
실시예 16 (LAVD-11) A2 B4 NH4OH(aq.)
실시예 17 (LAVD-12) A2 B4 NH2OH
실시예 18 (LAVD-25) A2 B1 -
실시예 19 (LAVD-26) A2 B1 NH4OH(aq.)
실시예 20 (LAVD-27) A2 B1 NH2OH
실시예 21 (LAVD-31) A1 B4 NH2(CH2)2OH
실시예 22 (LAVD-33) A4 B4 -
실시예 23 (LAVD-36) A3 B4 NH2(CH2)2OH
실시예 24 (LAVD-37) A4 B4 NH2(CH2)2OH
실시예 25 (LAVD-41) A1 B4 NH2OH
실시예 26 (LAVD-42) A1 B1 NH2(CH2)2OH
실시예 27 (LAVD-43) A4 B1 -
실시예 28 (LAVD-45) A3 B4 NH4OH(aq.)
실시예 29 (LAVD-54) A3 B1 NH4OH(aq.)
실시예 30 (LAVD-56) A2 B1 NH2(CH2)2OH
실시예 31 (LAVD-57) A4 B1 NH2(CH2)2OH
실시예 32 (LAVD-64) A2 B3 NH2OH
실시예 33 (LAVD-66) A2 B3 NH2(CH2)2OH
실시예 34 (LAVD-71) A1 B2 NH2(CH2)2OH
실시예 35 (LAVD-74) A1 B3 -
실시예 36 (LAVD-76) A4 B1 NH4OH(aq.)
실시예 37 (LAVD-83) A4 B3 NH4OH(aq.)
실시예 38 (LAVD-84) A4 B3 -
실시예 39 (LAVD-85) A3 B1 -
실시예 40 (LAVD-86) A4 B3 NH2(CH2)2OH
실시예 41 (LAVD-88) A4 B3 NH2OH
실시예 42 (LAVD-89) A2 B4 NH2(CH2)2OH
실시예 43 (LAVD-35) A5 B4 -
실시예 44 (LAVD-2) A5 B4 -
실시예 45 (LAVD-13) A5 B4 NH4OH(aq.)
실시예 46 (LAVD-34) A5 B4 NH2(CH2)2OH
실시예 47 (LAVD-14) A5 B4 NH2OH
실시예 48 (LAVD-21) A5 B4 NH2OH
실시예 49 (LAVD-32) A5 B4 NH2OH
실시예 50 (LAVD-9) A5 B4 NH4OH(aq.)
실시예 51 (LAVD-38) A5 B1 NH4OH(aq.)
실시예 52 (LAVD-39) A5 B1 NH4OH(aq.)
실시예 53 (LAVD-40) A5 B1 NH2OH
실시예 54 (LAVD-46) A5 B2 -
실시예 55 (LAVD-47) A5 B2 NH4OH(aq.)
실시예 56 (LAVD-51) A5 B2 NH2OH
실시예 57 (LAVD-52) A5 B2 NH2OH
실시예 58 (LAVD-61) A5 B2 NH4OH(aq.)
실시예 59 (LAVD-65) A5 B3 -
실시예 60 (LAVD-70) A5 B3 -
실시예 61 (LAVD-75) A5 B3 NH4OH(aq.)
실시예 1. 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸-1H-이미다졸-4-카르복사미드(1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide, LAVD-87)의 합성
하기의 반응식 2의 미쯔노부 반응(Mitsunobu reaction)을 통하여 LAVD-87을 제조하였다:
[반응식 1]
Figure pat00031
a) 2-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)ethan-1-ol(화합물 1-1)의 제조
건조된 500 mL 1 목 둥근 플라스크에 150 mL 다이클로로메탄 용매 하에 다이메틸렌글리콜(Dimethylene glycol) 5 g을 첨가하고, 0 ℃에서, 트리에틸아민(Et3N)(3 당량)을 첨가하고, tert-부틸 디메틸 실릴 클로라이드(TBSCl)를 첨가한 후, 상온에서 24 시간 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피(thin-layer chromatography, TLC)를 이용하여 반응 종료를 확인하고, 진공농축기를 이용하여 반응 혼합물을 농축 시키고, 잔여액은 실리카에 흡착한 후 실리카겔 크로마토그래피(헥세인: 아세트산에틸 = 10: 1 v/v)로 정제하여, (2-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)ethan-1-ol(화합물 1-1)을 수득하였다.
b) Methyl 1-(2-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxylate(화합물 1-2)의 제조
THF(13mL)에 현탁된 상기 화합물 1-1에 methyl-1H-imidazole-4-carboxylate(0.10 g, 0.81 mmol, 1.2 당량), 트리페닐포스핀(PPh3)(0.22 g, 1.02 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(Diisopropyl azodicarboxylate, DIAD)(0.2 mL, 1.02 mmol, 1.5 당량)를 첨가(- 20 °C, N2 대기분위기)하고, 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 5:1, v/v)를 이용하여 정제하여, Methyl 1-(2-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxylate(화합물 1-2)(0.14g, 0.41 mmol)를 수득하였다.
c) Methyl 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxylate(화합물 1-3)의 제조
MeOH(3 mL)에 현탁된 상기 화합물 1-2(0.14g, 0.41 mmol)에 NH4F(0.78 g, 2.09 mmol)를 첨가하고, 50 ℃에서 8 시간 교반하였다. 용매를 감압하여 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 1:1 to CH2Cl2:MeOH = 10:1, v/v)로 정제하여, Methyl 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxylate(화합물 1-3)(0.07g, 0.36 mmol, 89 %)를 수득하였다.
d) 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸-1H-이미다졸-4-카르복사미드(1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide, LAVD-87)(화합물 1-4)의 합성
MeOH(3mL)에 현탁된 화합물 1-3(0.12 g, 0.38 mmol)에 NH4OH(aq.)(5 mL)를 상온에서 첨가하고, 50 ℃에서 8 시간 교반하였다. 용매를 감압하여 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 1:1 to CH2Cl2:MeOH = 10: 1, v/v)로 정제하여, 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸-1H-이미다졸-4-카르복사미드(1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide, LAVD-87)(화합물 1-4)(0.02 g, 0.06 mmol)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.83 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.56 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 4.80 Hz, 2H)
- 실시예 2 내지 5
하기의 반응식 2의 클릭 반응(Click reaction)을 통하여 하기의 LAVD-58, LAVD-60, LAVD-67 및 LAVD-69를 제조하였다.
[반응식 2]
Figure pat00032
실시예 2. 메틸 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate, LAVD-58)의 합성
a) 2-(2-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)ethyl methanesulfonate(화합물 2-3)의 제조
무수 CH2Cl2(80 mL) 중의 화합물 2-1(0.80 g, 3.63 mmol)의 현탁액에 MsCl(0.37 mL, 4.76 mmol, 1.5 당량) 및 Et3N(1.1 mL, 7.94 mmol, 2.5 당량)를 첨가(0 °C, N2 대기분위기)하였다. 0 ℃에서 2 시간 교반 한 후, 반응 혼합물을 0.5 N HCl 용액(20 mL × 2)으로 정제하였다. 유기층을 분리하고, 에테르로 세척하고 MgSO4로 건조하고 감압 하에 농축 하였다. 화합물 2-2(1.0g, 3.35mmol)에 무수 DMF(61mL) 및 NaN3(0.65g, 10.05mmol, 3 당량)을 직접 첨가(상온, N2 대기분위기)하였다. 80 ° C에서 24 시간 교반 한 후, 차가운 에테르 및 물(5:1, v/v)로 정제하고, 유기층을 분리하고 수층을 에테르로 세척 하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔여액을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 1:1, v/v)로 정제하여, 2-(2-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)ethyl methanesulfonate(화합물 2-3)(0.63 g, 2.56 mmol, 77.0 %)을 수득하였다.
b) Methyl 1-(2-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate (화합물 2-4)의 제조
THF (30 mL)에 용해된 화합물 2-3(0.30 g, 1.22 mmol)에 CuI(1.16 g, 6.11 mmol, 5 당량), methyl propiolate(0.43 mL, 4.89 mmol, 4 당량) 및 Et3N(0.51 mL, 3.67 mmol, 3 eqiuv.)를 첨가(상온, N2 대기분위기)하고, 12 시간 교반 하였다. 현탁액을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 8:1 to 1:1, v/v)로 정제하여, Methyl 1-(2-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate(화합물 2-4)(0.29 g, 0.89 mmol, 73.0%)를 수득하였다.
c) 메틸 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate, LAVD-58)(화합물 2-5)의 합성
5 mL MeOH에 용해된 화합물 2-4(0.29 g, 0.89 mmol)에 NH4F(0.17 g, 4.47 mmol, 5 당량)를 첨가하고 50 °C에서 8 시간 교반 한 후, 잔여액을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 40:1 to 10:1, v/v)로 정제하여, 메틸 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate, LAVD-58)(화합물 2-5)(0.12 g, 0.55 mmol, 63.0%)을 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.27 (s, 1H), 4.61 (t, J = 4.56 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H) 3.89 (t, J = 4.00 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.00 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 4.40 Hz, 2H), 2.33 (br, 1H)
실시예 3. N-하이드록시-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복사미드(N-Hydroxy-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide, LAVD-67)(화합물 2-6)의 합성
NH2OH(0.2 mL)에 용해된 화합물 2-5(0.03 g, 0.13 mmol)를 50 °C에서 8 시간 교반하였다. 잔여액을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 8:1 to 5:1, v/v)로 정제하여, N-하이드록시-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복사미드(N-Hydroxy-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide, LAVD-67)(화합물 2-6)(0.01 g, 0.04 mmol, 35.0 %)을 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.42 (s, 1H), 4.65 (t, J = 4.99 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 4.99 Hz, 1H), 3.66-3.53 (m, 5H)
실시예 4. 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복사미드(1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide, LAVD-69)(화합물 2-7)의 합성
물(H2O)(0.1 mL)에 용해된 화합물 2-5(0.03 g, 0.13 mmol)에 에탄올아민(NH2(CH2)2OH)(0.1 mL)을 첨가하였다. 상온에서 8 시간 교반 한 후, 잔여액을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 8:1 to 5:1, v/v)로 정제하여, 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복사미드(1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide, LAVD-69)(화합물 2-7)(0.02 g, 0.06 mmol, 50.0%)을 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.41 (s, 1H), 4.64 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.75 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.8 Hz, 4H)
실시예 5. 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복사미드(1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide, LAVD-60)의 제조
상기 실시예 3에서, 하이드록실아민(NH2OH) 대신 암모니아(NH4OH)(aq.)를 이용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3과 동일한 방법을 수행하여, 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복사미드(1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide, LAVD-60)을 제조하였다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 4.66 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 2H)
- 실시예 6 및 7
하기의 반응식 3의 미쯔노부 반응(Mitsunobu reaction)을 통하여 하기의 LAVD-44 및 LAVD-49를 제조하였다:
[반응식 3]
Figure pat00033
실시예 6. 메틸 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(methyl 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate, LAVD-44)(화합물 3-3)의 제조
상기 실시예 1의 c)에서, Methyl 1H-imidazole-4-carboxylate 대신 Methyl 1H-pyrazole-3-carboxylate를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 c)와 동일한 방법을 수행하여, 메틸 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxylate, LAVD-44)(화합물 3-3)(0.20 g, 0.94 mmol, 74%)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CD3Cl2) δ 7.52 (d, J = 2.00, 1H), 7.85 (d, J = 2.00, 1H), 4.80 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.2, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.40 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.40 Hz, 2H)
실시예 7. 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드(1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide, LAVD-49)(화합물 3-4)의 제조
상기 실시예 1의 d)에서, 화합물 1-3 대신 상기 실시예 6의 화합물 3-3을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 d)와 동일한 방법을 수행하여, 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드(1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide, LAVD-49)(화합물 3-4)(0.01 g, 0.05 mmol, 27%)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 4.80 Hz, 2H)
- 실시예 8 및 9
하기의 반응식 4의 미쯔노부 반응(Mitsunobu reaction)을 통하여 하기의 LAVD-59 및 LAVD-63을 제조하였다:
[반응식 4]
Figure pat00034
실시예 8. (Z)-메틸 1-(4-하이드록시부트-2-에닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 ((Z)-methyl 1-(4-hydroxybut-2-enyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, LAVD-59)의 합성
상기 실시예 1의 c)에서, Dimethylene glycol 대신 cis-2-Butene-1,4-diol을 사용하고, Methyl 1H-imidazole-4-carboxylate 대신 Methyl 1H-pyrazole-4-carboxylate을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 c)와 동일한 방법을 수행하여, (Z)-메틸 1-(4-하이드록시부트-2-에닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 ((Z)-methyl 1-(4-hydroxybut-2-enyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, LAVD-59)(화합물 4-3)(0.33 g, 1.67 mmol, 75%)을 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.99 (t, J = 5.20 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.29 (br, 1H)
실시예 9. (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-에닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드((Z)-1-(4-hydroxybut-2-enyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, LAVD-63)의 합성
상기 실시예 1의 d)에서, 화합물 1-3 대신 상기 실시예 8의 화합물 4-3을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 d)와 동일한 방법을 수행하여, (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-에닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드((Z)-1-(4-hydroxybut-2-enyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, LAVD-63)(화합물 4-4)(0.04 g, 0.21 mmol, 81%)을 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.10 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.87 (dd, J = 6.00, 4.80, Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 6.00 Hz, 2H)
- 실시예 10 내지 42
상기 표 2에 도시된 조건에 따라, 비고리당, 염기 및 아민 유도체로의 치환시 사용되는 반응물의 종류를 상이하게 하고, 미쯔노부 반응(Mitsunobu reaction)을 통하여 LAVD-48, LAVD-53, LAVD-50, LAVD-55, LAVD-1, LAVD-3, LAVD-11, LAVD-12, LAVD-25, LAVD-26, LAVD-27, LAVD-31, LAVD-33, LAVD-36, LAVD-37, LAVD-41, LAVD-42, LAVD-43, LAVD-45, LAVD-54, LAVD-56, LAVD-57, LAVD-64, LAVD-66, LAVD-71, LAVD-74, LAVD-76, LAVD-83, LAVD-84, LAVD-85, LAVD-86, LAVD-88 및 LAVD-89를 합성하였다.
실시예 10. 메틸 (Z)-1-(4-((tert-부틸다이메틸실리)옥시)부트-2-엔-1-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Methyl (Z)-1-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)but-2-en-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylate, LAVD-48)의 합성
a) (Z)-4-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)but-2-en-1-ol의 제조
건조된 500 mL 1 목 둥근 플라스크에 150 mL 다이클로로메탄 용매 하에 cis-2-Butene-1,4-diol 5 g을 첨가하고, 0 ℃에서, 트리에틸아민(Et3N)(3 당량)을 첨가하고, tert-부틸 디메틸 실릴 클로라이드(TBSCl)를 첨가한 후, 상온에서 24 시간 교반하였다. 얇은 막 크로마토그래피(thin-layer chromatography, TLC)를 이용하여 반응 종료를 확인하고, 진공농축기를 이용하여 반응 혼합물을 농축 시키고, 잔여액은 실리카에 흡착한 후 실리카겔 크로마토그래피(헥세인: 아세트산에틸 = 10: 1 v/v)로 정제하여, (Z)-4-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)but-2-en-1-ol을 수득하였다.
b) (Z)-methyl 1-(4-(tert-butyldimethylsilyloxy)but-2-enyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate의 제조
THF (17 mL) 중의 (Z)-4-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)but-2-en-1-ol(0.35 g, 1.73 mmol)에 Methyl 1H-pyrazole-3-carboxylate(0.26 g, 2.0 mmol, 1.2 당량) 현탁액에 PPh3(0.68 g, 2.6 mmol, 1.5 당량) 및 DIAD(0.5 mL, 2.6 mmol, 1.5 당량)을 첨가(-10 ℃N2 대기분위기), 상온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 용매를 감압 증발시켰다. 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 5:1 to EtOAc, v/v)로 정제하여 (Z)-methyl 1-(4-(tert-butyldimethylsilyloxy)but-2-enyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate(0.43 g, 1.38 mmol, 80%)를 수득하였다.
c) 메틸 (Z)-1-(4-((tert-부틸다이메틸실리)옥시)부트-2-엔-1-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Methyl (Z)-1-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)but-2-en-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylate, LAVD-48)의 합성
MeOH(5 mL) 중 Methyl (Z)-1-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)but-2-en-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylate(0.31 g, 0.99 mmol) 현탁액에 NH4F(0.18 g, 4.93 mmol, 5 당량)를 첨가(N2 대기분위기)하고, 50 ℃, N2 대기분위기에서 하룻밤 동안 교반한 후, 용매를 감압 증발시켰다. 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 1:1 to 1:2, v/v)로 정제하여, 메틸 (Z)-1-(4-((tert-부틸다이메틸실리)옥시)부트-2-엔-1-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Methyl (Z)-1-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)but-2-en-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylate, LAVD-48)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.91-5.87 (m, 1H), 5.71-5.69 (m, 1H), 5.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.80 (br, 1H)
실시예 11. (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔일)-1H-피라졸-3-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide, LAVD-53)의 합성
상기 LAVD-48(0.06 g, 0.29 mmol) 용액에 NH4OH(50% aq. soln.)(2 mL)를 첨가하고, 50 ℃에서, 12 시간 교반하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 5:1, v/v)로 정제하여 (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔일)-1H-피라졸-3-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide, LAVD-53)(0.01 g, 0.06 mmol, 20.0 %)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.76-5.70 (m, 1H), 5.64-5.58 (m, 1H), 5.27 (d, J = 6.8H, 2H), 4.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H)
실시예 12. (Z)-N-하이드록시-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드((Z)-N-Hydroxy-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide, LAVD-50)의 합성
상기 실시예 11에서, NH4OH 대신, NH2OH(50% aq. soln.)(0.5 mL)를 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 11과 동일한 방법을 수행하여, (Z)-N-하이드록시-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드((Z)-N-Hydroxy-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide, LAVD-50)(0.04 g, 0.19 mmol, 72.0 %)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.73-5.67 (m, 1H), 5.60-5.54 (m, 1H), 5.19 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 6.4 Hz, 2H)
실시예 13. (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide, LAVD-55)의 합성
MeOH(0.1mL)에 용해된 상기 LAVD-48(0.05 g, 0.26 mmol)에 에탄올아민(NH2(CH2)2OH)(0.1 mL)를 첨가하고, 50 ℃에서 12 시간 교반하였다. 잔여액을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 5:1, v/v)로 정제하여, (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide, LAVD-55)(0.05 g, 0.20 mmol, 78.0 %)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.80 (br, 1H)
실시예 14. 메틸 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(Methyl 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate, LAVD-1)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, 메틸 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(Methyl 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate, LAVD-1)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.99 (s, 1H), 4.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 5.20 Hz, 2H)
실시예 15. 메틸 (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(Methyl (Z)-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate, LAVD-3)
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, 메틸 (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(Methyl (Z)-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate, LAVD-3)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.97 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.33 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.75 (br, 1H)
실시예 16. (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-11)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-11)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (s, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.34 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 6.00 Hz, 2H)
실시예 17. (Z)-N-하이드록시-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드((Z)-N-Hydroxy-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-12)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, (Z)-N-하이드록시-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드((Z)-N-Hydroxy-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-12)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.92 (s, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.32 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 6.40 Hz, 2H)
실시예 18. 메틸 (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(Methyl (Z)-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-imidazole-4-carboxylate, LAVD-25)
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, 메틸 (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(Methyl (Z)-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-imidazole-4-carboxylate, LAVD-25)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.00 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.05 (br, 1H)
실시예 19. (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-imidazole-4-carboxamide, LAVD-26)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-imidazole-4-carboxamide, LAVD-26)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.09 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 6.40 Hz, 2H)
실시예 20. (Z)-N-하이드록시-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드((Z)-N-Hydroxy-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-imidazole-4-carboxamide, LAVD-27)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, (Z)-N-하이드록시-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드((Z)-N-Hydroxy-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-imidazole-4-carboxamide, LAVD-27)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (s, 2H), 7.41 (s, 2H), 5.78 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.06 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 6.40 Hz, 2H)
실시예 21. 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-31)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-31)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.95 (s, 1H), 4.86-3.89 (m, 2H), 3.88 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.40 Hz, 2H), 3.51-3.47 (m, 4H)
실시예 22. 메틸 1-(6-하이드록시헥실)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(Methyl 1-(6-hydroxyhexyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate, LAVD-33)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, 메틸 1-(6-하이드록시헥실)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(Methyl 1-(6-hydroxyhexyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate, LAVD-33)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 4.62 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89 (t, 6.4 Hz, 2H), 1.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.42-1.28 (m, 4H)
실시예 23. N-(2-하이드록시에틸)-1-(5-하이드록시펜틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 -3-카르복사미드(N-(2-Hydroxyethyl)-1-(5-hydroxypentyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-36)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, N-(2-하이드록시에틸)-1-(5-하이드록시펜틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 -3-카르복사미드(N-(2-Hydroxyethyl)-1-(5-hydroxypentyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-36)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.93 (s, 1H), 4.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 3.54-3.48 (m, 4H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.40-1.32 (m, 2H)
실시예 24. N-(2-하이드록시에틸)-1-(6-하이드록시헥실)-1H-1,2,4-트라이아졸 -3-카르복사미드(N-(2-Hydroxyethyl)-1-(6-hydroxyhexyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-37)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, N-(2-하이드록시에틸)-1-(6-하이드록시헥실)-1H-1,2,4-트라이아졸 -3-카르복사미드(N-(2-Hydroxyethyl)-1-(6-hydroxyhexyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-37)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 4.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.54-3.47 (m, 4H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.42-1.28 (m, 4H)
실시예 25. N-하이드록시-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(N-Hydroxy-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-41)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, N-하이드록시-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(N-Hydroxy-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-41)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (s, 1H), 4.80 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 4.8 Hz, 2H)
실시예 26. 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide, LAVD-42)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide, LAVD-42)를 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.81 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.56 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.48 (t, J =4.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 5.6 Hz, 2H)
실시예 27. 메틸 1-(6-하이드록시헥실)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(6-hydroxyhexyl)-1H-imidazole-4-carboxylate, LAVD-43)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, 메틸 1-(6-하이드록시헥실)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(6-hydroxyhexyl)-1H-imidazole-4-carboxylate, LAVD-43)를 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.88 (s,1H), 7.66 (s, 1H), 4.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s,3H), 3.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41-1.32 (m, 4H)
실시예 28. 1-(5-하이드록시펜틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(1-(5-Hydroxypentyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-45)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, 1-(5-하이드록시펜틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(1-(5-Hydroxypentyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-45)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (br, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (br, 1H), 4.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 2H)
실시예 29. 1-(5-하이드록시펜틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(1-(5-Hydroxypentyl)-1H-imidazole-4-carboxamide, LAVD-54)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, 1-(5-하이드록시펜틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(1-(5-Hydroxypentyl)-1H-imidazole-4-carboxamide, LAVD-54)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.37 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.36 (m, 2H)
실시예 30. (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide, LAVD-56)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide, LAVD-56)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.08 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 2.72 (s. 1H)
실시예 31. N-(2-하이드록시에틸)-1-(6-하이드록시헥실)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(N-(2-Hydroxyethyl)-1-(6-hydroxyhexyl)-1H-imidazole-4-carboxamide, LAVD-57)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, N-(2-하이드록시에틸)-1-(6-하이드록시헥실)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(N-(2-Hydroxyethyl)-1-(6-hydroxyhexyl)-1H-imidazole-4-carboxamide, LAVD-57)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48-1.33 (m, 4H)
실시예 32. (Z)-N-하이드록시-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드((Z)-N-Hydroxy-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, LAVD-64)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, (Z)-N-하이드록시-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드((Z)-N-Hydroxy-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, LAVD-64)를 수득하였다.
실시예 32 (LAVD-64)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.89 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 6.40 Hz, 2H)
실시예 33. (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, LAVD-66)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, LAVD-66)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 4.89 (d, J = 7.2 0 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.00 Hz, 2H)
실시예 34. 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드(1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide, LAVD-71)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드(1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide, LAVD-71)를 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.49 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 4.8 Hz, 4H)
실시예 35. 메틸 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, LAVD-74)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, 메틸 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, LAVD-74)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.34 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 4.4 Hz, 2H)
실시예 36. 1-(6-하이드록시헥실)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(1-(6-Hydroxyhexyl)-1H-imidazole-5-carboxamide, LAVD-76)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, 1-(6-하이드록시헥실)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(1-(6-Hydroxyhexyl)-1H-imidazole-5-carboxamide, LAVD-76)를 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33-1.28 (m, 4H)
실시예 37. 1-(6-하이드록시헥실)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(6-Hydroxyhexyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, LAVD-83)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, 1-(6-하이드록시헥실)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(6-Hydroxyhexyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, LAVD-83)를 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.43-1.31 (m, 4H)
실시예 38. 메틸 1-(6-하이드록시헥실)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(6-hydroxyhexyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, LAVD-84)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, 메틸 1-(6-하이드록시헥실)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(6-hydroxyhexyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, LAVD-84)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 2H)
실시예 39. 메틸 1-(5-하이드록시펜틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(5-hydroxypentyl)-1H-imidazole-4-carboxylate, LAVD-85)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, 메틸 1-(5-하이드록시펜틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(5-hydroxypentyl)-1H-imidazole-4-carboxylate, LAVD-85)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.37 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.54 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.38 (m, 2H)
실시예 40. N-(2-하이드록시에틸)-1-(6-하이드록시헥실)-1H-피라졸-4-카르복사미드(N-(2-Hydroxyethyl)-1-(6-hydroxyhexyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, LAVD-86)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, N-(2-하이드록시에틸)-1-(6-하이드록시헥실)-1H-피라졸-4-카르복사미드(N-(2-Hydroxyethyl)-1-(6-hydroxyhexyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, LAVD-86)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 2H)
실시예 41. N-하이드록시-1-(6-하이드록시헥실)-1H-피라졸-4-카르복사미드(N-Hydroxy-1-(6-hydroxyhexyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, LAVD-88)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, N-하이드록시-1-(6-하이드록시헥실)-1H-피라졸-4-카르복사미드(N-Hydroxy-1-(6-hydroxyhexyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, LAVD-88)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 2H)
실시예 42. (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-89)의 합성
상기 실시예 10 내지 실시예 13에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-89)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 5.81 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.68 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.50 (s, 2H)
실시예 43. 메틸 1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(methyl 1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate, LAVD-35)의 합성
하기의 반응식 5로 도시되는 미쯔노부 반응(Mitsunobu reaction)을 통하여 LAVD-35을 합성하였다:
[반응식 5]
Figure pat00035
a) tert-butyl 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl(2-hydroxyethyl)carbamate(화합물 5-2)의 제조
DMF(30 mL)에 용해된 2,2'-azanediylbis(ethan-1-ol)(화합물 5-1)(12.6 g, 47.55 mmol) 및 imidazole(3.23 g, 47.55 mmol)에 TBSCl(4.77 g, 31.70 mmol)를 첨가(0 ℃, N2 대기분위기)하고, 상온에서 12 시간 교반 한 후, MeOH(1.0 mL)에서 30 분간 추가적으로 교반 하였다. 반응용액을 포화 NH4Cl 수용액 및 EtOAc(100 mL, 1:1 v/v)에 붓고 유기층을 분리하였다. 수층을 EtOAc(100 mL x 4)로 세척하였다. 유기층을 혼합하여 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후, 잔류용액을 감압 하에 농축하고 실리카겔 패드(헥산:EtOAc = 1:1 to EtOAc, v/v)로 정제하여, 실릴화합물(silylated compound, 6.4 g, 0.029 mmol, 61 %)을 수득하였다.
THF(30 mL)에 용해된 실릴화합물(silylated compound, 6.4 g, 0.029 mmol) 용액에 Et3N(7.3 g, 72.9 mmol) 및 (Boc)2O(13.6 g, 55.6 mmol)를 첨가하고(0 ℃, N2 대기분위기), 상온에서 12 시간 교반 하였다. 반응용액을 포화 NH4Cl 수용액(10.0 mL)으로 처리하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 잔류용액을 감압 하에 농축하고 실리카겔 패드(헥산:EtOAc = 5:1 to EtOAc, v/v)로 정제하여, tert-butyl 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl(2-hydroxyethyl)carbamate(화합물 5-2)(3.6 g, 0.43 mmol, 39 %)을 수득하였다.
b) methyl 1-(2-(tert-butoxycarbonyl(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)amino)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxylate(화합물 5-3)의 제조
상기 실시예 10 내지 실시예 13의 미쯔노부 반응 메커니즘을 이용하고, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, methyl 1-(2-(tert-butoxycarbonyl(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)amino)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxylate(화합물 5-3)(0.68 g, 1.52 mmol, 82 %)를 수득하였다.
c) methyl 1-(2-(tert-butoxycarbonyl(2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxylate(화합물 5-4)의 제조
THF(10 mL)에 용해된 화합물 5-3 용액에 TBAF(0.66 mL, 2.28 mmol)을 첨가하고(0 ℃, N2 대기분위기), 상온에서 12 시간 교반하였다. 반응용액을 감압하여 농축하고, 실리카겔 패드(헥산:EtOAc = 1:1 to EtOAc v/v)로 정제하여, methyl 1-(2-(tert-butoxycarbonyl(2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxylate(화합물 5-4)(0.40 g, 1.30 mmol, 85 %)를 수득하였다.
d) 메틸 1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(methyl 1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate, LAVD-35)의 합성
MeOH(10 mL)에 용해된 화합물 5-4(0.08 g, 0.25 mmol)에 과량의 HCl(in MeOH(25.0 mL))을 첨가하고(0 ℃), 상온에서 12 시간 교반하였다. 용매 및 휘발성 물질을 35 ℃(bath temperature)에서 감압 하에 제거하고 실리카겔 패드 (CH2Cl2:MeOH = 8:1 v/v)로 정제하여, 메틸 1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(methyl 1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate, LAVD-35)(화합물 5-5)(0.05 g, 0.25 mmol, 100 %)을 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.2 (s, 2H).
실시예 44 내지 61
하기의 반응식 6에 도시된 메커니즘을 통하여 LAVD-2, LAVD-9, LAVD-13, LAVD-14, LAVD-21, LAVD-32, LAVD-34, LAVD-38, LAVD-39, LAVD-40, LAVD-46, LAVD-47, LAVD-51, LAVD-52, LAVD-61, LAVD-65, LAVD-70 및 LAVD-75을 합성하였다:
[반응식 6]
Figure pat00036
실시예 44. 메틸 1-(2-(tert-부톡시카보닐(2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(methyl 1-(2-(tert-butoxycarbonyl(2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate, LAVD-2)의 합성
THF(10 mL)에 용해된 methyl 1-(2-(tert-butoxycarbonyl(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)amino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate(화합물 6-1)(0.24 g, 0.7 mmol)에 TBAF(1.0 mL, 1.07 mmol)를 첨가하고(0 ℃, N2 대기분위기), 상온에서 12 시간 교반하였다. 잔류용액을 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 패드(헥산:EtOAc = 1:1 to EtOAc v/v)으로 정제하여 메틸 1-(2-(tert-부톡시카보닐(2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(methyl 1-(2-(tert-butoxycarbonyl(2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate, LAVD-2)(화합물 6-3)(0.11 g, 0.03 mmol, 50 %)을 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.83 (s, 1H), 4.89-4.85 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 4H), 3.37-3.32 (m, 2H), 1.36-1.23 (s, 9H).
실시예 45. 1-(2-(N-(2-하이드록시에틸)아세트아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드((1-(2-(N-(2-hydroxyethyl)acetamido)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-13)의 합성
a) tert-butyl 2-(3-carbamoyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl(2-hydroxyethyl)carbamate(화합물 6-4)의 제조
methyl 1-(2-(tert-butoxycarbonyl(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)amino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate(화합물 6-1)(0.11 g, 0.26 mmol)를 MeOH(2.5 mL)에 용해하고, NH4F(0.05 g, 1.31 mmol)로 처리(상온, Ar 대기분위기)하고, 50 ℃에서 18 시간 교반한 후, 휘발물질을 증발기로 제거하였다. 잔여액을 실리카겔에 흡착시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 정량수율로 생성물을 획득한 후, 생성물(0.06 g, 0.14 mmol)을 5 mL의 MeOH에 용해시키고, NH4OH(50 % aq. soln., 10 mL)로 처리하고, 80 ℃로 가열하면서 12 시간동안 교반시킨 후, 실리카겔에 흡착시키고, 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH = 5:1 v/v)로 정제하여, tert-butyl 2-(3-carbamoyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl(2-hydroxyethyl)carbamate(화합물 6-4)(0.02 g, 0.07 mmol, 50 %)를 수득하였다.
b) 1-(2-(N-(2-하이드록시에틸)아세트아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드((1-(2-(N-(2-hydroxyethyl)acetamido)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-13)(화합물 6-6)의 합성
CH2Cl2(2.5 mL)에 용해된 Et3N(0.17 mL, 1.25 mmol) 및 화합물 6-4(0.16 g, 0.05 mmol)에 BzCl(0.07 mL, 0.63 mmol)을 첨가하고(Ar 대기분위기), 교반하였다(상온, 1 시간). 반응용액을 MeOH(1.0 mL)로 처리하고, 추가적으로 30 분간 교반한 후, 실리카겔에 흡착시키고, 실리카겔 패드로 정제하여 2-(tert-butoxycarbonyl(2-(3-carbamoyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl)amino)ethyl benzoate(화합물 6-5)(0.02 g, 0.045 mmol, 90 %)을 수득하였다.
상기 화합물 6-5를 HCl(in MeOH)로 처리하고(0 ℃, N2 대기분위기), 교반하고(상온, 12 시간), 생성된 용액을 감압하에 농축시키고, 잔여액을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 정제된 화합물 6-5(0.01 g, 0.037 mmol, 82 %)를 수득한 후, CH2Cl2(4.0 mL)에 용해하고, acetyl chloride(0.01 mL , 0.18 mmol) 및 Et3N(0.02 mL, 0.18 mmol)을 첨가하고(0 ℃, Ar 대기분위기), 상온에서 20 시간 교반한 후, 혼합물을 실리카겔에 흡착시키고, 실리카 컴럼으로 정제하여 아세틸 화합물(0.05 g, 0.13 mmol, 69 %)을 수득하였다.
상기 아세틸 화합물(0.05 g, 0.13 mmol)을 1.5 mL의 MeOH 및 K2CO3 (0.02 g, 0.13 mmol)에 용해하고, 0 ℃에서 12 시간 교반 하였다. 용액을 HCl(in MeOH)로 pH 6 내지 7로 중화 시키고, 실리카 겔에 흡착시키고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여 1-(2-(N-(2-하이드록시에틸)아세트아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드((1-(2-(N-(2-hydroxyethyl)acetamido)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-13)(화합물 6-6)(0.014 g, 0.06 mmol, 50 %)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 4.92 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 6.4 Hz, 0.5H) or 4.93-4.88 (m, 2H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.05 (s, 1.5H), 1.87 (s, 1.5H).
실시예 46. N-(2-하이드록시에틸)-1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(N-(2-hydroxyethyl)-1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-34)의 합성
상기 실시예 4에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, N-(2-하이드록시에틸)-1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(N-(2-hydroxyethyl)-1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-34)(화합물 6-2)(0.015 g, 0.006 mmol, 34 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96(d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.13 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.79 (s, 2H).
실시예 47. N-하이드록시-1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(N-hydroxy-1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-14)의 합성
상기 실시예 2에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체의 반응의 반응물을 상이하게 하여 중간생성물을 합성하는 1 단계; 및 MeOH(3 mL)에 현탁된 상기 중간생성물(0.06 g, 0.2 mmol)에 NH4OH(aq.)(2 mL)를 첨가하고, 밤새 교반(55 ℃)하여, 잔여액을 감압하에 증발시키고, 헥산 및 ,EtOAc의 공용매에서 고형화시키는 2 단계;를 통하여, N-하이드록시-1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(N-hydroxy-1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-14)(화합물 6-7)(0.04 g, 0.18 mmol, 37 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 5.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.73-3.69 (m, 2H)
실시예 48. 2-(2-(3-(하이드록시카바모일)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)에틸아미노)에틸 아세테이트(2-(2-(3-(hydroxycarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethylamino)ethyl acetate, LAVD-21)의 합성
상기 실시예 3에서 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체의 반응의 반응물을 상이하게 하여, 2-(2-(3-(하이드록시카바모일)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)에틸아미노)에틸 아세테이트(2-(2-(3-(hydroxycarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethylamino)ethyl acetate, LAVD-21)(화합물 6-8)(0.04 g, 0.16 mmol, 90 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 4.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.87 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H)
실시예 49. N-하이드록시-1-(2-(N-(2-하이드록시에틸)아세트아미도)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(N-hydroxy-1-(2-(N-(2-hydroxyethyl)acetamido)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-32)의 합성
a) 1-(2-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethylamino)ethyl)-N-hydroxy-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide의 제조
DMF(4 mL) 및 CH2Cl2(10 mL) 공용매에 용해된 화합물 6-7(0.30 g, 1.39 mmol) 및 이미다졸(imidazole)(0.14 g, 2.09 mmol)에 TBSCL(0.23 g, 1.53 mmol)을 첨가(0 ℃, Ar 대기분위기)하고, 상온에서 13 시간 교반 하였다. 생성된 용액을 MeOH(1.0 mL)로 처리하고 추가로 30 분 동안 교반하였다. 용액을 감압 농축하고 실리카겔 패드(헥산:EtOAc = 1:2 v/v)로 정제하여 1-(2-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethylamino)ethyl)-N-hydroxy-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide(화합물 6-9)(0.23 g, 0.70 mmol, 50 %)를 수득하였다.
b) N-하이드록시-1-(2-(N-(2-하이드록시에틸)아세트아미도)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(N-hydroxy-1-(2-(N-(2-hydroxyethyl)acetamido)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-32)의 합성
3 mL의 CH-3-CN에 용해된 화합물 6-9(0.08 g, 0.25 mmol)용액에 NMI(0.05 mL, 0.56 mmol) 및 AcCl(0.02 mL, 0.28 mmol)를 첨가(0 ℃, Ar 대기분위기)하였다. 13 시간 교반 후, TLC를 이용하여 반응종결을 확인하고, 감압 농축하였다. 잔여액을 MeOH에 용해시키고 실리카겔에 흡수시킨 다음 정제(DCM:MeOH = 8:1)하여, N-하이드록시-1-(2-(N-(2-하이드록시에틸)아세트아미도)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(N-hydroxy-1-(2-(N-(2-hydroxyethyl)acetamido)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-32)(화합물 6-10)(0.06 g, 0.23 mmol, 90 %)을 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 4.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H).
실시예 50. 1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-9)의 합성
상기 실시예 47에서, 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, 1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, LAVD-9)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (br, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (br, 1H), 4.62 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 4.44 (br, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 5.80 Hz, 2H).
실시예 51. tert-부틸 2-(4-카바모일-1H-이미다졸-1-일)에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트(tert-butyl 2-(4-carbamoyl-1H-imidazol-1-yl)ethyl(2-hydroxyethyl)carbamate, LAVD-38)의 합성
상기 실시예 45에서, 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, tert-부틸 2-(4-카바모일-1H-이미다졸-1-일)에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트(tert-butyl 2-(4-carbamoyl-1H-imidazol-1-yl)ethyl(2-hydroxyethyl)carbamate, LAVD-38)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.2 Hz , 1H), 3.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).
실시예 52. 1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide, LAVD-39)의 합성
상기 실시예 47에서, 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, 1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide, LAVD-39)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.72-4.68 (tt, 4H), 3.81-3.77 (tt, 4H), 3.53-3.48 (tt, 4H), 3.16 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.11(t, J = 5.2 Hz, 2H).
실시예 53. N-하이드록시-1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-이미다졸 -4-카르복사미드(N-Hydroxy-1-(2-((2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide, LAVD-40)의 합성
상기 실시예 47에서, 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, N-하이드록시-1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-이미다졸 -4-카르복사미드(N-Hydroxy-1-(2-((2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide, LAVD-40)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.2 Hz , 2H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 5.2 Hz, 2H)
실시예 54. 메틸 1-(2-((tert-부톡시카보닐)(2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Methyl 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)(2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate, LAVD-46)의 합성
상기 실시예 44에서, 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, 메틸 1-(2-((tert-부톡시카보닐)(2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Methyl 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)(2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate, LAVD-46)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 4.4 Hz , 3H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 9H).
실시예 55. tert-부틸 (2-(3-카바모일-1H-피라졸-1-일)에틸)(2-하이드록시에틸)카바메이트(tert-Butyl (2-(3-carbamoyl-1H-pyrazol-1-yl)ethyl)(2-hydroxyethyl)carbamate, LAVD-47)의 합성
상기 실시예 45에서, 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, tert-부틸 (2-(3-카바모일-1H-피라졸-1-일)에틸)(2-하이드록시에틸)카바메이트(tert-Butyl (2-(3-carbamoyl-1H-pyrazol-1-yl)ethyl)(2-hydroxyethyl)carbamate, LAVD-47)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.59 (s, J = 5.2 Hz, 2H), 3.73-3.66 (tt, 2H), 3.61-3.59 (tt, 2H), 3.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.40 (s, 4H), 1.31 (s, 5H).
실시예 56. tert-부틸 (2-(3-(하이드록시카바모일)-1H-피라졸-1-일)에틸)(2-하이드록시에틸) 카바메이트(tert-Butyl (2-(3-(hydroxycarbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)ethyl)(2-hydroxyethyl) carbamate, LAVD-51)의 합성
상기 실시예 45에서, 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, tert-부틸 (2-(3-(하이드록시카바모일)-1H-피라졸-1-일)에틸)(2-하이드록시에틸) 카바메이트(tert-Butyl (2-(3-(hydroxycarbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)ethyl)(2-hydroxyethyl) carbamate, LAVD-51)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.78-4.70 (br, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.70(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.37(br, 1H), 3.28 (br, 2H), 1.32 (s, 9H).
실시예 57. N-하이드록시-1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드(N-Hydroxy-1-(2-((2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide, LAVD-52)의 합성
상기 실시예 47에서, 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, N-하이드록시-1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드(N-Hydroxy-1-(2-((2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide, LAVD-52)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.76 (t, J = 5.6 Hz 2H), 3.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.14(t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H).
실시예 58. 1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드(1-(2-((2-Hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide, LAVD-61)의 합성
상기 실시예 47에서, 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, 1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드(1-(2-((2-Hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide, LAVD-61)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
실시예 59. 메틸 1-(2-((tert-부톡시카보닐)(2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)(2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, LAVD-65)의 합성
상기 실시예 44에서, 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, 메틸 1-(2-((tert-부톡시카보닐)(2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)(2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, LAVD-65)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 2H), 4.35 (d, J = 17.2, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.65 (br, 4H), 3.40 (br, OH), 3.22 (br, 1H), 3.15 (br, 1H), 1.36 (s, 4H), 1.32(s, 5H).
실시예 60. 메틸 1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(2-((2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, LAVD-70)의 합성
상기 실시예 44에서, 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, 메틸 1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(2-((2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate, LAVD-70)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.59 (t, J = 5.6, 2H ), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 5.2 Hz, 2H)
실시예 61. 1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(2-((2-Hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, LAVD-75)의 합성
상기 실시예 47에서, 상기 표 2의 조건에 따라, 비고리당, 염기 또는 아민 유도체 치환에 사용되는 반응물을 상이하게 하여, 1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(2-((2-Hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide, LAVD-75)를 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 4.66 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 2H)
하기의 표 3에 합성된 비고리 핵산 모방체의 구조 및 명칭을 도시하였다:
구조 명칭
실시예 1 (LAVD-87)
Figure pat00037
 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸-1H-이미다졸-4-카르복사미드(1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide)
실시예 2 (LAVD-58)
Figure pat00038
 메틸 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 (methyl 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate)
실시예 3 (LAVD-67)
Figure pat00039
 N-하이드록시-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복사미드(N-hydroxy-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide)
실시예 4 (LAVD-69)
Figure pat00040
 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복사미드(1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide)
실시예 5 (LAVD-60)
Figure pat00041
 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복사미드(1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide)
실시예 6 (LAVD-44)
Figure pat00042
 메틸 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(methyl 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)
실시예 7 (LAVD-49)
Figure pat00043
 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드(1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)
실시예 8 (LAVD-59)
Figure pat00044
 (Z)-메틸 1-(4-하이드록시부트-2-에닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 ((Z)-methyl 1-(4-hydroxybut-2-enyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)
실시예 9 (LAVD-63)
Figure pat00045
 (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-에닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드((Z)-1-(4-hydroxybut-2-enyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
실시예 10 (LAVD-48)
Figure pat00046
 메틸 (Z)-1-(4-((tert-부틸다이메틸실리)옥시)부트-2-엔-1-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Methyl (Z)-1-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)but-2-en-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)
실시예 11 (LAVD-53)
Figure pat00047
 (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔일)-1H-피라졸-3-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)
실시예 12 (LAVD-50)
Figure pat00048
 (Z)-N-하이드록시-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드((Z)-N-Hydroxy-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)
실시예 13 (LAVD-55)
Figure pat00049
 (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)
실시예 14 (LAVD-1)
Figure pat00050
 메틸 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(Methyl 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate)
실시예 15 (LAVD-3)
Figure pat00051
 메틸 (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(Methyl (Z)-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate)
실시예 16 (LAVD-11)
Figure pat00052
 (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide)
실시예 17 (LAVD-12)
Figure pat00053
 (Z)-N-하이드록시-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드((Z)-N-Hydroxy-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide)
실시예 18 (LAVD-25)
Figure pat00054
 메틸 (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(Methyl (Z)-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-imidazole-4-carboxylate)
실시예 19 (LAVD-26)
Figure pat00055
 (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-imidazole-4-carboxamide)
실시예 20 (LAVD-27)
Figure pat00056
 (Z)-N-하이드록시-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드((Z)-N-Hydroxy-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-imidazole-4-carboxamide)
실시예 21 (LAVD-31)
Figure pat00057
 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide)
실시예 22 (LAVD-33)
Figure pat00058
 메틸 1-(6-하이드록시헥실)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(Methyl 1-(6-hydroxyhexyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate)
실시예 23 (LAVD-36)
Figure pat00059
 N-(2-하이드록시에틸)-1-(5-하이드록시펜틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 -3-카르복사미드(N-(2-Hydroxyethyl)-1-(5-hydroxypentyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide)
실시예 24 (LAVD-37)
Figure pat00060
 N-(2-하이드록시에틸)-1-(6-하이드록시헥실)-1H-1,2,4-트라이아졸 -3-카르복사미드(N-(2-Hydroxyethyl)-1-(6-hydroxyhexyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide)
실시예 25 (LAVD-41)
Figure pat00061
 N-하이드록시-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(N-Hydroxy-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide)
실시예 26 (LAVD-42)
Figure pat00062
 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide)
실시예 27 (LAVD-43)
Figure pat00063
 메틸 1-(6-하이드록시헥실)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(6-hydroxyhexyl)-1H-imidazole-4-carboxylate)
실시예 28 (LAVD-45)
Figure pat00064
 1-(5-하이드록시펜틸.)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(1-(5-Hydroxypentyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide)
실시예 29 (LAVD-54)
Figure pat00065
 1-(5-하이드록시펜틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(1-(5-Hydroxypentyl)-1H-imidazole-4-carboxamide)
실시예 30 (LAVD-56)
Figure pat00066
 (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide)
실시예 31 (LAVD-57)
Figure pat00067
 N-(2-하이드록시에틸)-1-(6-하이드록시헥실)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(N-(2-Hydroxyethyl)-1-(6-hydroxyhexyl)-1H-imidazole-4-carboxamide)
실시예 32 (LAVD-64)
Figure pat00068
 (Z)-N-하이드록시-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드((Z)-N-Hydroxy-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
실시예 33 (LAVD-66)
Figure pat00069
 (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
실시예 34 (LAVD-71)
Figure pat00070
 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드(1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)
실시예 35 (LAVD-74)
Figure pat00071
 메틸 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)
실시예 36 (LAVD-76)
Figure pat00072
 1-(6-하이드록시헥실)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(1-(6-Hydroxyhexyl)-1H-imidazole-5-carboxamide)
실시예 37 (LAVD-83)
Figure pat00073
 1-(6-하이드록시헥실)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(6-Hydroxyhexyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
실시예 38 (LAVD-84)
Figure pat00074
 메틸 1-(6-하이드록시헥실)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(6-hydroxyhexyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)
실시예 39 (LAVD-85)
Figure pat00075
 메틸 1-(5-하이드록시펜틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(5-hydroxypentyl)-1H-imidazole-4-carboxylate)
실시예 40 (LAVD-86)
Figure pat00076
 N-(2-하이드록시에틸)-1-(6-하이드록시헥실)-1H-피라졸-4-카르복사미드(N-(2-Hydroxyethyl)-1-(6-hydroxyhexyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
실시예 41 (LAVD-88)
Figure pat00077
 N-하이드록시-1-(6-하이드록시헥실)-1H-피라졸-4-카르복사미드(N-Hydroxy-1-(6-hydroxyhexyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
실시예 42 (LAVD-89)
Figure pat00078
 (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide)
실시예 43 (LAVD-35)
Figure pat00079
 메틸 1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(methyl 1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate)
실시예 44 (LAVD-2)
Figure pat00080
 메틸 1-(2-(tert-부톡시카보닐(2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(methyl 1-(2-(tert-butoxycarbonyl(2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate)
실시예 45 (LAVD-13)
Figure pat00081
 1-(2-(N-(2-하이드록시에틸)아세트아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드((1-(2-(N-(2-hydroxyethyl)acetamido)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide)
실시예 46 (LAVD-34)
Figure pat00082
 N-(2-하이드록시에틸)-1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(N-(2-hydroxyethyl)-1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide)
실시예 47 (LAVD-14)
Figure pat00083
 N-하이드록시-1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(N-hydroxy-1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide)
실시예 48 (LAVD-21)
Figure pat00084
 2-(2-(3-(하이드록시카바모일)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)에틸아미노)에틸 아세테이트(2-(2-(3-(hydroxycarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethylamino)ethyl acetate)
실시예 49 (LAVD-32)
Figure pat00085
 N-하이드록시-1-(2-(N-(2-하이드록시에틸)아세트아미도)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(N-hydroxy-1-(2-(N-(2-hydroxyethyl)acetamido)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide)
실시예 50 (LAVD-9)
Figure pat00086
 1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide)
실시예 51 (LAVD-38)
Figure pat00087
 tert-부틸 2-(4-카바모일-1H-이미다졸-1-일)에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트(tert-butyl 2-(4-carbamoyl-1H-imidazol-1-yl)ethyl(2-hydroxyethyl)carbamate)
실시예 52 (LAVD-39)
Figure pat00088
 1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide)
실시예 53 (LAVD-40)
Figure pat00089
 N-하이드록시-1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-이미다졸 -4-카르복사미드(N-Hydroxy-1-(2-((2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide)
실시예 54 (LAVD-46)
Figure pat00090
 메틸 1-(2-((tert-부톡시카보닐)(2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Methyl 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)(2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)
실시예 55 (LAVD-47)
Figure pat00091
 tert-부틸 (2-(3-카바모일-1H-피라졸-1-일)에틸)(2-하이드록시에틸)카바메이트(tert-Butyl (2-(3-carbamoyl-1H-pyrazol-1-yl)ethyl)(2-hydroxyethyl)carbamate)
실시예 56 (LAVD-51)
Figure pat00092
 tert-부틸 (2-(3-(하이드록시카바모일)-1H-피라졸-1-일)에틸)(2-하이드록시에틸) 카바메이트(tert-Butyl (2-(3-(hydroxycarbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)ethyl)(2-hydroxyethyl) carbamate)
실시예 57 (LAVD-52)
Figure pat00093
 N-하이드록시-1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드(N-Hydroxy-1-(2-((2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)
실시예 58 (LAVD-61)
Figure pat00094
 1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드(1-(2-((2-Hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)
실시예 59 (LAVD-65)
Figure pat00095
 메틸 1-(2-((tert-부톡시카보닐)(2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)(2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)
실시예 60 (LAVD-70)
Figure pat00096
 메틸 1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(2-((2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)
실시예 61 (LAVD-75)
Figure pat00097
 1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(2-((2-Hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide)
실험예 1. 인플루엔자 바이러스의 생리 억제활성 조사
실시예 1, 실시예 16, 실시예 17, 실시예 45, 실시예 47 및 실시예 50에서 제조한 화합물의 인플루엔자 바이러스의 생리 억제활성을 조사하여 하기의 표 4에 도시하였다:
실시예 Toxicity CC50(μM) Antiviral activity (EC50: μM) Selectivity index (SI)
FluA FluA FluB FluA FluA FluB
H1N1 H3N2 - H1N1 H3N2 -
PR8 HongKong Lee PR8 HongKong Lee
실시예 50 (LAVD-9) > 100.0 > 100.0 > 100.0 > 100.0 ND ND ND
실시예 16 (LAVD-11) > 100.0 > 100.0 > 100.0 > 100.0 ND ND ND
실시예 17 (LAVD-12) > 100.0 > 100.0 > 100.0 > 100.0 ND ND ND
실시예 1 (LAVD-87) > 100.0 25 > 100.0 > 100.0 > 4.0 ND ND
실시예 45 (LAVD-13) > 100.0 > 100.0 88.9 > 100.0 ND > 1.1 ND
실시예 47 (LAVD-14) > 100.0 > 100.0 > 100.0 > 100.0 ND ND ND
상기 표 4를 참조하면, 실시예 1의 화합물의 A형 인플루엔자 바이러스 H1N1아형에 대해 EC50 값이 25, 선택지수(SI)는 4 이상임을 확인할 수 있었고, 실시예 45의 화합물의 A형 인플루엔자 바이러스 H3N2아형에 대해 EC50 값이 88.9, SI는 1.1 이상으로 나타남을 확인 할 수 있었다. 따라서, 상기 실시예 1의 화합물 및 실시예 45의 화합물에서 A형 인플루엔자 암세포에 대해 활성이 나타났으며 두 화합물 모두 선택지수가 높으므로 인플루엔자 바이러스를 저해할 수 있는 화합물임을 확인할 수 있었다.
약제의 제조예
본 발명에 따른 유효물질은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 유효물질을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<약제 제조예 1> 산제의 제조
유효물질 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<약제 제조예 2> 정제의 제조
유효물질 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<약제 제조예 3> 캡슐제의 제조
유효물질 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<약제 제조예 4> 주사제의 제조
유효물질 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 유효물질을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
<약제 제조예 5> 경비흡수제 (Nasal spray)의 제조
유효물질 1.0 g
아세트산나트륨 0.3 g
메틸파라벤 0.1 g
프로필파라벤 0.02 g
염화나트륨 적량
HCl 또는 NaOH pH 조정 적량
정제수 적량
통상의 경비흡수제의 제조방법에 따라, 염수 (0.9% NaCl, w/v, 용매는 정제수) 1 mL당 유효물질 3 mg이 포함되도록 제조하고, 이를 불투명한 스프레이 용기에 충진하고 멸균시켜 경비흡수제를 제조하였다.
<약제 제조예 6> 액제의 제조
유효물질 100 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라, 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체 100 mL로 조절한 후 갈색 병에 충진하고 멸균시켜 액제를 제조하였다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특히 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00098

    (상기 식에서,
    L은 치환 또는 비치환된 질소(N), 치환 또는 비치환된 산소(O), 치환 또는 비치환된 탄소(C), 치환 또는 비치환된 황(S), 치환 또는 비치환된 붕소(B), 치환 또는 비치환된 인(P), 치환 또는 비치환된 셀레늄(Se) 및 치환 또는 비치환된 규소(Si)로부터 선택되는 1 종이고,
    R1은 수소 원자, 할로기, 카르복실기, 할로포르밀기, 하이드록시기, 카보닐기, 알데하이드기, 카복실산 에스터기, 카복실기, 에테르기, 에스터기, 아마이드기, 하이드록시아마이드기, 하이드록시알킬아마이드기, 아민기, 질산기, 니트릴기, 니트로기, 포스핀기, 인산기, 술폰기 및 술폰산기로부터 선택되는 1 종이고,
    n1 및 n2는 각각 0 내지 5의 정수이고,
    Figure pat00099
    는 이중 결합 또는 단일 결합이고,
    X, Y, Z는 각각 -CH- 또는 -N-이다.)
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 L은 치환 또는 비치환된 질소(N), 치환 또는 비치환된 산소(O) 및 치환 또는 비치환된 탄소(C)로부터 선택되는 1 종이고,
    상기 R1은 카보닐기, 에스터기, 에테르기, 에스터기, 아마이드기, 하이드록시아마이드기 및 하이드록시알킬아마이드기로부터 선택되는 1 종이고,
    상기 n1 및 n2 는 각각 0 내지 3의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 L은 -O-, -NR2-, -CH- 및 -CH2- 중 1 종이고,
    상기 R1은
    Figure pat00100
    ,
    Figure pat00101
    ,
    Figure pat00102
    및
    Figure pat00103
    로부터 선택되는 1 종이고,
    상기 R2는 수소(H), tert-부톡시카보닐기(tert-butoxycarbonyl, BOC) 및 아세틸기(Acetyl, AC)로부터 선택되는 1 종인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1) 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸-1H-이미다졸-4-카르복사미드(1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide);
    2) 메틸 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 (methyl 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate);
    3) N-하이드록시-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복사미드(N-hydroxy-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide);
    4) 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복사미드(1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide);
    5) 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복사미드(1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide);
    6) 메틸 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(methyl 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate);
    7) 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드(1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide);
    8) (Z)-메틸 1-(4-하이드록시부트-2-에닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 ((Z)-methyl 1-(4-hydroxybut-2-enyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate);
    9) (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-에닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드((Z)-1-(4-hydroxybut-2-enyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide);
    10) 메틸 (Z)-1-(4-((tert-부틸다이메틸실리)옥시)부트-2-엔-1-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Methyl (Z)-1-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)but-2-en-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylate);
    11) (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔일)-1H-피라졸-3-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide);
    12) (Z)-N-하이드록시-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드((Z)-N-Hydroxy-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide);
    13) (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide);
    14) 메틸 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(Methyl 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate);
    15) 메틸 (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(Methyl (Z)-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate);
    16) (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
    17) (Z)-N-하이드록시-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드((Z)-N-Hydroxy-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
    18) 메틸 (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(Methyl (Z)-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-imidazole-4-carboxylate);
    19) (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-imidazole-4-carboxamide);
    20) (Z)-N-하이드록시-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드((Z)-N-Hydroxy-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-imidazole-4-carboxamide);
    21) 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
    22) 메틸 1-(6-하이드록시헥실)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(Methyl 1-(6-hydroxyhexyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate);
    23) N-(2-하이드록시에틸)-1-(5-하이드록시펜틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 -3-카르복사미드(N-(2-Hydroxyethyl)-1-(5-hydroxypentyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
    24) N-(2-하이드록시에틸)-1-(6-하이드록시헥실)-1H-1,2,4-트라이아졸 -3-카르복사미드(N-(2-Hydroxyethyl)-1-(6-hydroxyhexyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
    25) N-하이드록시-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(N-Hydroxy-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
    26) 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide);
    27) 메틸 1-(6-하이드록시헥실)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(6-hydroxyhexyl)-1H-imidazole-4-carboxylate);
    28) 1-(5-하이드록시펜틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(1-(5-Hydroxypentyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
    29) 1-(5-하이드록시펜틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(1-(5-Hydroxypentyl)-1H-imidazole-4-carboxamide);
    30) (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide);
    31) N-(2-하이드록시에틸)-1-(6-하이드록시헥실)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(N-(2-Hydroxyethyl)-1-(6-hydroxyhexyl)-1H-imidazole-4-carboxamide);
    32) (Z)-N-하이드록시-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드((Z)-N-Hydroxy-1-(4-hydroxybut-2-en-1-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide);
    33) (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide);
    34) 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드(1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide);
    35) 메틸 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate);
    36) 1-(6-하이드록시헥실)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(1-(6-Hydroxyhexyl)-1H-imidazole-5-carboxamide);
    37) 1-(6-하이드록시헥실)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(6-Hydroxyhexyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide);
    38) 메틸 1-(6-하이드록시헥실)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(6-hydroxyhexyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate);
    39) 메틸 1-(5-하이드록시펜틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(5-hydroxypentyl)-1H-imidazole-4-carboxylate);
    40) N-(2-하이드록시에틸)-1-(6-하이드록시헥실)-1H-피라졸-4-카르복사미드(N-(2-Hydroxyethyl)-1-(6-hydroxyhexyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide);
    41) N-하이드록시-1-(6-하이드록시헥실)-1H-피라졸-4-카르복사미드(N-Hydroxy-1-(6-hydroxyhexyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide);
    42) (Z)-1-(4-하이드록시부트-2-엔-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드((Z)-1-(4-Hydroxybut-2-en-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
    43) 메틸 1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(methyl 1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate);
    44) 메틸 1-(2-(tert-부톡시카보닐(2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(methyl 1-(2-(tert-butoxycarbonyl(2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate);
    45) 1-(2-(N-(2-하이드록시에틸)아세트아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드((1-(2-(N-(2-hydroxyethyl)acetamido)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
    46) N-(2-하이드록시에틸)-1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(N-(2-hydroxyethyl)-1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
    47) N-하이드록시-1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(N-hydroxy-1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
    48) 2-(2-(3-(하이드록시카바모일)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)에틸아미노)에틸 아세테이트(2-(2-(3-(hydroxycarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethylamino)ethyl acetate);
    49) N-하이드록시-1-(2-(N-(2-하이드록시에틸)아세트아미도)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(N-hydroxy-1-(2-(N-(2-hydroxyethyl)acetamido)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
    50) 1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복사미드(1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide);
    51) tert-부틸 2-(4-카바모일-1H-이미다졸-1-일)에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트(tert-butyl 2-(4-carbamoyl-1H-imidazol-1-yl)ethyl(2-hydroxyethyl)carbamate);
    52) 1-(2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(1-(2-(2-hydroxyethylamino)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide);
    53) N-하이드록시-1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-이미다졸 -4-카르복사미드(N-Hydroxy-1-(2-((2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide);
    54) 메틸 1-(2-((tert-부톡시카보닐)(2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Methyl 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)(2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate);
    55) tert-부틸 (2-(3-카바모일-1H-피라졸-1-일)에틸)(2-하이드록시에틸)카바메이트(tert-Butyl (2-(3-carbamoyl-1H-pyrazol-1-yl)ethyl)(2-hydroxyethyl)carbamate);
    56) tert-부틸 (2-(3-(하이드록시카바모일)-1H-피라졸-1-일)에틸)(2-하이드록시에틸) 카바메이트(tert-Butyl (2-(3-(hydroxycarbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)ethyl)(2-hydroxyethyl) carbamate);
    57) N-하이드록시-1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드(N-Hydroxy-1-(2-((2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide);
    58) 1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드(1-(2-((2-Hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide);
    59) 메틸 1-(2-((tert-부톡시카보닐)(2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)(2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate);
    60) 메틸 1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(Methyl 1-(2-((2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate); 및
    61) 1-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드(1-(2-((2-Hydroxyethyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide).
  5. 제 1 항에 있어서,
    항바이러스 활성을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 하기 반응식 A에 나타낸 바와 같이,
    화합물 A로 표시되는 비고리당(acyclic sugar)에 보호기(R3)를 도입하는 단계(단계 1);
    보호기가 도입된 비고리당(A') 및 화합물 Ba로 표시되는 오각고리 염기를 반응시키는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 1에서 도입된 보호기(R3)를 제거하는 단계(단계 3);
    를 포함하는 제 1 항의 화합물의 제조 방법:
    [반응식 A]
    Figure pat00104

    (상기 식에서,
    L은 치환 또는 비치환된 질소(N), 치환 또는 비치환된 산소(O), 치환 또는 비치환된 탄소(C), 치환 또는 비치환된 황(S), 치환 또는 비치환된 붕소(B), 치환 또는 비치환된 인(P), 치환 또는 비치환된 셀레늄(Se) 및 치환 또는 비치환된 규소(Si)로부터 선택되는 1 종이고,
    R1'은 수소 원자, 할로기, 카르복실기, 할로포르밀기, 하이드록시기, 알데하이드기, 아마이드기, 하이드록시아마이드기, 하이드록시알킬아마이드기, 아민기, 질산기, 니트릴기, 니트로기, 포스핀기, 인산기, 술폰기 및 술폰산기로부터 선택되는 1 종이고,
    R3는 tert-부틸디메틸실릴(TBS), 트리메틸실릴에톡시메틸(SEM), 메톡시에톡시메틸(MEM), 메톡시메틸(MOM), 테트라하이드로피라닐(THP) 및 테트라하이드로피라닐(THE)로부터 선택되는 1 종이고,
    n1 및 n2는 각각 0 내지 5의 정수이고,
    Figure pat00105
    는 이중 결합 또는 단일 결합이고,
    X, Y, Z는 각각 -CH- 또는 -N-이다.)
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물 A로 표시되는 비고리당은,
    A1) 다이메틸렌글리콜(Dimethylene glycol);
    A2) 시스-2-부틴-1,4-다이올(cis-2-Butene-1,4-diol);
    A3) 펜탄-1,5-다이올(pentane-1,5-diol);
    A4) 헥산-1,6-다이올(Hexane-1,6-diol); 및
    A5) 다이에탄올아민(Diethanolamine);로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 2 단계는 친핵성 치환반응으로 수행되고,
    상기 친핵성 치환반응은 미쯔노부 반응 또는 클릭 반응인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 하기 반응식 B에 나타낸 바와 같이,
    화합물 A로 표시되는 비고리당(acyclic sugar)에 보호기(R3)를 도입하는 단계(단계 1);
    보호기가 도입된 비고리당(A') 및 화합물 B'로 표시되는 오각고리 염기를 반응시키는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 1에서 도입된 보호기(R3)를 제거하는 단계(단계 3);
    를 포함하는 제 1 항의 화합물의 제조 방법:
    [반응식 B]
    Figure pat00106

    (상기 식에서,
    L은 치환 또는 비치환된 질소(N), 치환 또는 비치환된 산소(O), 치환 또는 비치환된 탄소(C), 치환 또는 비치환된 황(S), 치환 또는 비치환된 붕소(B), 치환 또는 비치환된 인(P), 치환 또는 비치환된 셀레늄(Se) 및 치환 또는 비치환된 규소(Si)로부터 선택되는 1 종이고,
    R3는 tert-부틸디메틸실릴(TBS), 트리메틸실릴에톡시메틸(SEM), 메톡시에톡시메틸(MEM), 메톡시메틸(MOM), 테트라하이드로피라닐(THP) 및 테트라하이드로피라닐(THE)로부터 선택되는 1 종이고,
    n1 및 n2는 각각 0 내지 5의 정수이고,
    Figure pat00107
    는 이중 결합 또는 단일 결합이고,
    X, Y, Z는 각각 -CH- 또는 -N-이다.)
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 화합물 A로 표시되는 비고리당은,
    A1) 다이메틸렌글리콜(Dimethylene glycol);
    A2) 시스-2-부틴-1,4-다이올(cis-2-Butene-1,4-diol);
    A3) 펜탄-1,5-다이올(pentane-1,5-diol);
    A4) 헥산-1,6-다이올(Hexane-1,6-diol); 및
    A5) 다이에탄올아민(Diethanolamine);로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 화합물 Bb로 표시되는 오각고리 염기화합물은,
    B1) 메틸 1H-이미다졸-4-카르복실레이트(Methyl 1H-imidazole-4-carboxylate);
    B2) 메틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트(Methyl 1H-pyrazole-3-carboxylate);
    B3) 메틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트(Methyl 1H-pyrazole-4-carboxylate);
    B4) 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트(Methyl 1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate); 및
    B5) 메틸 1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(Methyl 1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate);로부터 선택되는 1 종인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제 9 항에 있어서,
    상기 2 단계는 친핵성 치환반응으로 수행되고,
    상기 친핵성 치환반응은 미쯔노부 반응 또는 클릭 반응인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제 9 항에 있어서,
    상기 3 단계 이후,
    생성된 화합물 1b에 질소 화합물을 첨가하여, 오각고리 염기화합물의 카르복실레이트를 아민 유도체로 치환하는 단계(4 단계);를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 4 단계에서 첨가되는 질소 화합물은 암모니아수, 하이드록시아민 및 에탄올아민으로부터 선택되는 1 종인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  15. 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
  16. 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제의 제조에 이용하는 용도.
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