KR20220165913A - 경구 투여용 나노입자 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약물 전달용 나노입자의 제조방법 및 이에 따라 제조된 약물 전달용 나노입자, 상기 약물 전달용 나노입자가 봉입된 리포좀의 제조방법 및 이에 따라 제조된 리포좀, 상기 리포좀을 포함하는 다층 구조의 나노입자의 제조방법, 및 이에 따라 제조된 다층 구조의 나노입자에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 제조 공정에서 유기용매를 사용하지 않기 때문에, 잔류 물질로 인한 독성 문제가 일어나지 않고, 약물의 변성이 일어나지 않아 안정성이 높으며, 약물의 생체 조직에의 분산력이 우수한 약물 전달용 나노입자를 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 경구투여를 위한 나노입자, 이를 포함하는 경구용 제제 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
폴리머좀(Polymersome)은 양친매성 고분자의 자가조립에 의하여 형성된 수성 공동을 둘러싸는 인공 소포체를 의미하는 것으로, 약물 전달 수단 또는 인공 세포 소기관 등으로 활용될 수 있다. 폴리머좀은 생물학적으로 안정적인 시스템이며, 생분해성 및/또는 자극에 반응하는 다양한 고분자를 적용하여 전반적인 특성과 약물 캡슐화 및 방출 능력을 조절할 수 있다. 이러한 장점 때문에 폴리머좀은 나노 의학 및 나노 생물학 분야에서 약물, 유전자 및 단백질의 전달을 위한 가장 흥미로운 초분자 구조 중 하나로 각광받고 있다.
그러나, 폴리머좀 나노입자는 투여 형태에 제한이 있고, 특히 위장관(GI)은 폴리머좀에 매우 가혹한 환경이다. 높은 담즙염 농도, 강한 삼투압, 그리고 높은 효소 활성은 일반적으로 소포 구조의 급속한 불안정화를 초래한다. 담즙염은 막의 구조를 손상시킬 수 있고, 소장에서 100 내지 600 mOsmol kg-1 범위의 저-삼투압과 고-삼투압 환경은 소포의 수축 또는 팽창과 같은 형태학적 변화를 유발하고, 막의 구조를 손상시킬 수 있다. 결장에서도 물 흡수가 미즙(chyme)을 두껍게 하고, 삼투압을 증가시키기 때문에, 소포체의 구조적 불안정이 초래되어, 경구투여를 통해서 전달하는 경우, 약물 전달 효율이 낮아지는 문제가 있다. 상전이 온도가 높은 인지질과 콜레스테롤을 가지며, 페길화된 인지질조차 위장관의 환경을 견지디 못하기 때문에, 폴리머좀 나노입자를 이용한 약물 전달에서 경구투여용 효과를 얻는데 어려움이 있다.
따라서, 경구 투여를 위한 나노입자에 대한 연구가 요구된다.
본 발명은 상기 문제점을 해결하고자 하는 것으로, 본 발명의 발명자는 경구 투여 형태로 약물 전달이 가능한 나노입자를 위해 연구 하던 중, 수소기체를 방출하는 수소화물과 장용성 고분자 코팅층을 포함하는 나노입자를 이용하는 경우, 구조의 변형 또는 약물의 유출없이 위장관을 안전하게 통과하여, 내부에 포함된 활성성분으로서 약물 또는 백신의 전달율을 높임으로써, 체 내 투여 효과를 높일 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
상기한 목적을 달성하기 위한 관점에서, 수소화물; 상기 수소화물을 내포하며 양친매성 고분자의 막(membrane); 및 상기 막의 표면에 형성된 장용 고분자를 포함하는 코팅층을 갖는 나노입자를 제공한다.
본 발명은 또한, 수소화물; 상기 수소화물을 함유하며 양친매성 고분자의 막(membrane); 및 상기 막의 표면에 형성된 장용 고분자를 포함하는 코팅층을 갖는 나노입자를 포함하는 경구용 제제 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, a) 수소화물을 준비하는 단계; b) 상기 수소화물 표면에 양친매성 고분자의 막(membrane)을 형성하는 단계; 및 c) 상기 양친매성 고분자의 막을 장용성 고분자로 코팅하여 코팅층을 형성하는 단계를 포함하는 경구용 제제 제조방법을 제공한다.
본 발명에서 수소화물은 체 내에서 수소를 발생시킬 수 있는 화합물을 의미하는 것으로, 수소와 수소보다 양성인 원소가 화합한 2원소 화합물은 모두 본 발명에 포함될 수 있다. 바람직하게 상기 수소화물은 알칼리금속 또는 알칼리토금속에 속하는 원소와 수소의 화합물인 염류형 수소화물 일 수 있다.
본 발명의 나노입자에서 제 1층을 형성하며, 구체적으로, 양친매성 고분자의 자가조립으로 형성된 막의 내부에 존재할 수 있다. 본 발명 수소화물은 장용성 고분자를 포함하는 코팅층이 용해된 이후, 수소 기체를 발생하여 본 발명 나노입자에 강한 추진력을 부여하는 역할을 한다. 본 발명의 나노입자는 수소기체에 의한 추진력을 통해서 장 점막에 보다 잘 부착할 수 있고, 이를 통해 점막 면역을 더욱 잘 활성화 시킬 수 있어, 약물의 효율을 높일 수 있다.
상기 수소화물은 수소화베릴륨, 수소화마그네슘, 수소화칼슘, 수소화스트론튬, 수소화바륨, 수수화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화류비듐, 수소화세슘, 및 수소화프란슘으로 이루어진 군에서 선택된 것 일 수 있다.
본 발명의 나노입자는 양친매성 고분자의 막을 포함한다. 상기 막은 양친매성 고분자의 자가조립에 의해 형성된 것 일 수 있다. 달리 표현하면, 본 발명의 나노입자는 양친매성 고분자의 자가조립에 의해 형성된 양친매성 입자일 수 있다.
상기 양친매성 고분자는 생체 적합성 고분자 일 수 있고, 구체적으로 생체 적합성 고분자를 이용하는 경우, 나노입자에 내포된 활성성분 이나 수소화물 등의 일부 화합물이 갖는 독성을 낮춰줄 수 있다.
상기 막은 본 발명의 나노입자에서 제2층을 형성하며, 수소화물의 표면에 형성되고, 내부에 활성성분을 담지 할 수 있다.
본 발명에서 활성성분은 특정 증상을 치료, 완화, 개선의 목적으로 체 내에 투여되는 약물 또는 백신을 의미한다. 상기 활성성분은 경구투여를 목적으로 하는 것이면 그 종류에 한정되지 않는다. 본 발명의 나노입자는 친수성 고분자층과 소수성 고분자 층에 각각 활성성분을 담지할 수 있어, 1종 이상의 활성성분을 한번에 투여 가능하며, 특히 소수성 활성성분과 친수성 활성성분을 하나의 제제에서 경구투여 가능하다는 점에서 장점을 갖는다.
상기 활성성분은 구체적인 예로 백신 작용을 위한 항원 분자일 수 있다. 상기 항원 분자는 재조합 단백질 또는 이를 코딩하는 뉴클레오티드 분자, 항원 유래 단백질 또는 이를 코딩하는 뉴클레오티드 분자 등 일 수 있다. 활성 성분으로 백신 성분을 포함하는 경우 다른 전달체(vehicle)을 이용하는 경우 대비 더욱 우수한 면역 활성을 유도할 수 있다. 구체적으로, 백신 성분(항원 등)을 포함하는 나노입자는 수소화물에서 발생하는 수소기체에 의하여 장 점막 부착능이 우수하므로, 장 점막에 나노입자가 부착하여 소장의 점막 존재하는 면역기관인 Peyer's patch가 IgA의 생성을 유도하여 점막 면역이 활성화되도록 더욱 잘 유도할 수 있다. 이러한, 점막에서 생산된 IgA의 양은 다른 종류의 항체를 모두 합친 것 보다 많기 때문에, 본 발명의 나노입자를 이용한 점막을 통한 항원(백신) 전달은 매우 효율적인 면역 반응 활성화, 즉, 백신 효과를 얻을 수 있다.
상기 나노입자의 구조는 일 예로 폴리머좀 또는 리포좀일 수 있다.
상기 "폴리머좀(polymersome)"은 "친수성 영역-소수성 영역-소수성 영역-친수성 영역"을 갖는 2중층 막 구조를 갖는 것으로, 인위적으로 합성된 이중막 구조의 베지클 일 수 있다. 상기 폴리머좀은 사이즈에 따라 나노좀으로 명명될 수 있다. 본 발명에서 폴리머좀은 리포좀과 구분하여 지질 고분자외의 양친매성 고분자로 형성된 양친매성 입자를 지칭한다.
본 발명에서 "리포좀(liposome)"은 적어도 하나의 지질 이중층을 갖는 입자를 의미한다. 양친매성의 생체막을 모방한 지질막을 갖는 것이라면, 단일막 및 다중막을 모두 포함한다. 리포좀을 형성하는 방법은 당업계에 잘 알려져있고, 통상적으로 인지질을 염류 수용액 중에 현탁하거나, 인지질을 포함하는 수용액을 초음파 처리 등을 하여 수득할 수 있으나, 제조방법에 의하여 본 발명이 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구체예에서, 양친성 입자가 하기 식 1에 따라 계산된 질량 분율(mass fraction)이 0.25 내지 0.40을 만족할 때, 양친성 입자는 폴리머좀 형태를 나타낸다.
[식 1]
질량 분율(mass fraction)=친수성 고분자의 질량/(친수성 고분자의 질량 + 소수성 고분자의 질량)
따라서, 본 발명의 나노입자는 식 1에 따라 계산된 질량 분율(mass fraction)이 0.25 내지 0.40을 만족하는 것 일 수 있다. 또한, 상기 질량 분율을 질량 %로 나타내는 경우, 질량%가 25% 내지 40%을 만족하는 것 일 수 있다. 이 때 상기 양친성 입자는 폴리머좀 형태를 나타낸다.
본 발명의 나노입자는 상기 구조를 가짐에도 내부에 수소발생층을 포함하고, 외부에 장용성 고분자 코팅층을 가져, 위장관 환경에서 구조의 변형없이, 약물을 안전하고 효율적을 전달할 수 있는 특성을 갖는다.
본 발명의 나노입자는 100 내지 700 nm 크기를 가질 수 있다.
본 발명에서 양친매성은 양친성이라고도 하며, 친수성과 소수성의 성질을 모두 갖는 것을 의미한다.
상기 양친매성 고분자는 자가조립에 의하여 막을 형성함으로써 입자를 이루며, 이는 양친매성 입자를 의미한다.
양친매성 고분자는 친수성 고분자와 소수성 고분자를 단량체로 포함는 고분자를 의미한다.
상기 친수성 고분자는 폴리알킬렌글리콜(PAG), 폴리아크릴릭애시드(PAA), 폴리아크릴로니트릴(PAN), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리비닐아세테이트(PVAc), 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴아미드 및 친수성 폴리아미노산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상 및 그 유도체를 포함한다. 예를 들어, 친수성 고분자는 (모노)메톡시폴리에틸렌글리콜, (모노)아세톡시폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌과 프로필렌글리콜의 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리글루타민, 폴리글루탐산, 폴리트레오닌, 폴리아스파라긴, 폴리아르기닌 및 폴리세린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 또한 상기 친수성 고분자는 그 유도체를 포함한다. 예를 들어, 상기 폴리에틸렌글리콜의 유도체는 메톡시 폴리에틸렌글리콜(mPEG)일 수 있다.
상기 소수성 고분자는 친수성 고분자와 함께 양친성 입자를 형성할 수 있는 물질이면 제한 없이 이용 가능하다. 예를 들어, 소수성 고분자는 폴리에스테르, 폴리언하이드라이드, 소수성 폴리아미노산, 폴리오르소에스테르 및 폴리포스파진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상 일 수 있다. 상기 폴리아미노산은 폴리루신, 폴리이소루신, 폴리발린, 폴리페닐알라닌, 폴리프롤린, 폴리글리신, 폴리트립토판, 폴리알라닌, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 및 폴리메티오닌으로 이루어진 군에서 하나 이상을 포함한다. 또한 상기 소수성 고분자는 그 유도체를 포함한다.
상기 양친매성 고분자는 친수성 고분자와 소수성 고분자를 1 : 1 내지 1000의 몰 비율, 또는 1 : 1 내지 100 몰 비율로 포함할 수 있다. 또한, 상기 몰 비율로 포함하여 중합과정을 통해서 얻을 수 있다.
본 발명에서는 양친매성 고분자로 지질 고분자를 포함할 수 있다. 상기 지질 고분자는 자연적으로 유도되어 얻어진 것 및 합성된 지질 유도체를 모두 포함한다. 상기 인지질(phospholipids)은 글리세로인지질(glycerophos pholipids) 및 스핑고인지질(spingophospholipid, Phosphosphingolipid)을 포함한다. 상기 글리세로인지질은 다이아크릴글리세라이드 구조를 갖는 것일 수 있고, 구체적으로 포스파티산(phosphatidate, Phosphatidic acid, PA), 레시틴(lecithin, Phosphatidylcholine, PC), 세팔린(cephalin) 및 포스포이노시티드류(Phosphoinositides)를 포함한다. 상기 세팔린 인지질은 포스파티딜세린(Phosphatidylserine, PS) 및 포스파티딜에탄올아민(Phosphatidylethanolamine, PE)을 포함한다. 또한, 상기 포스포이노시티드류 인지질은 포스파티딜이노시톨(Phosphatidylinositol, PI), 포스파티딜이노시톨 포스페이트(Phosphatidylinositol phosphate, PIP), 포스파티딜이노시톨 이인산(Phosphatidylinositol bisphosphate, PIP2) 및 포스파티딜이노시톨 삼인산(Phosphatidylinositol triphosphate, PIP3)을 포함한다. 상기 스핑고인지질은 세라마이드 포스포리콜린(Ceramide phosphorylcholine, Sphingomyelin, SPH), 세라마이드 포스포리레타노라민(Ceramide phosphorylethanolamine, Sphingomyelin, Cer-PE) 및 세라마이드 포스포리피드(Ceramide phosphoryllipid)를 포함한다.
상기 합성 인지질 유도체는 그 종류에 제한되는 것은 아니나, 일 구체예로 1,2-다이도데카노이-sn-글리세로-3-포스포콜린(EPC, 1,2-didodecanoyl-sn-glycero-3-ethylphosphocholine), 1,2-다이올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DOPC, 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포에타놀라민(POPE, 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린(POPS, 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것 일 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 양친성 입자는 공지된 방법을 자유롭게 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 친수성 영역과 소수성 영역을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 수용액에 분산시킨 뒤 초음파를 가하는 방법, 유기용매에 분산 또는 용해 시킨 뒤 과량의 물로 유기용매를 추출 또는 증발시키는 방법, 유기용매에 분산 또는 용해시킨 뒤 과량의 물로 투석하는 방법, 유기용매에 분산 또는 용해시킨 뒤 균질기 또는 고압유화기를 이용하여 강하게 용매를 증발시키는 방법, 또는 얇은 필름 수화법(Thin film hydration) 등을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 장용성 고분자는 산성 용액에서는 용해되지 않지만, 중성 또는 염기성 용액, 예를 들어 pH 5.0 이상, 또는 pH 6.0 이상의 용액에서 용해되는 고분자 물질을 의미한다. 상기 장용성 고분자는 예를 들어, 장용성 셀룰로즈 유도체, 아크릴산계 공중합체, 말레산계 공중합체, 폴리비닐 유도체, 쉘락 등을 포함한다.
상기 장용성 셀룰로즈 유도체는, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시메틸에틸 셀룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 셀룰로즈 아세테이트 말레에이트, 셀룰로즈 벤조에이트 프탈레이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 프탈레이트, 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 카복시 메틸에틸 셀룰로즈, 및 에틸 하이드록시에틸 셀룰로즈 프탈레이트를 포함한다.
상기 아크릴산계 공중합체는, 예를 들어, 스티렌-아크릴산 공중합체, 메틸 아크릴레이트-아크릴산 공중합체, 메틸아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 부틸 아크릴레이트-스티렌-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산-옥틸 아크릴레이트 공중합체를 포함할 수 있다. 또한, 상업적으로 제조, 판매되는 고분자 역시 본 발명에 포함될 수 있다. 예를 들어, 유드라짓 L100(메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체), 유드라짓 S(메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체), 유드라짓 L100-55(메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체)를 본 발명에 포함하여 사용할 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 말레산계 공중합체는, 예를 들어, 비닐 아세테이트-말레산 무수물 공중합체, 스티렌-말레산 무수물 공중합체, 스티렌-말레산 모노에스테르 공중합체, 비닐메틸 에테르-말레산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-메틸 아크릴레이트-말레산 무수물 공중합체, 부틸 아크릴레이트-스티렌-말레산 무수물 공중합체를 포함할 수 있다.
상기 장용성 폴리비닐 유도체는, 예를 들어, 폴리비닐 알콜 프탈레이트, 폴리비닐 아세탈 프탈레이트, 폴리비닐 부틸레이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세토아세탈 프탈레이트를 포함할 수 있다.
상기 장용성 고분자는 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체 또는 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 일 수 있다.
본 발명에 있어서는, 상기 장용성 고분자는 1종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 장용성 고분자를 포함하는 코팅층은 제제의 지체시간, 입자에 포함된 활성 성부의 종류에 따라서 장용성 고분자의 종류, 피복량, 피복률을 달리하여 포함될 수 있다.
상기 지체시간은 중성 또는 약염기성 용액에 있어서, 약물의 방출이 개시되기까지의 시간을 의미하며, 경구투여한 경우, 제제가 위에서 배출되고 나서 약물의 방출이 개시되기 까지의 시간을 의미한다. 지체 시간을 약 3시간으로 설정함으로써 회장 하부에서, 약 4시간으로 설정함으로써 상행 결장에서 약 7시간으로 설정함으로써 횡행 결장 부근에서 약물의 방출이 예상되는 제제를 수득할 수 있고, 보다 긴 지체 시간을 설정함으로써 대장 하부 부근에서 방출이 예상되는 제제를 수득할 수 있다.
상기 코팅층은 장용성 고분자 외에 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 일 예로, 착색제, 은폐제, 가소제, 활택제 등을 포함할 수 있다. 구체적인 종류는 본 발명 기술분야에서 통장적으로 활용되는 성분을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한, 수소화물을 준비하는 단계; 양친매성 고분자를 자가조립하여 상기 수소화물 표면에 막(membrane)을 형성하는 단계; 및 상기 표면을 장용성 고분자로 코팅하여 코팅층을 형성하는 단계를 포함하는 경구용 제제 제조방법을 제공한다. 상기 b) 막을 형성하는 단계는 양친매성 고분자를 수용액에 분산시킨 뒤 초음파를 가하는 방법; 양친매성 고분자를 유기용매에 분산 또는 용해 시킨 뒤 과량의 물로 유기용매를 추출 또는 증발시키는 방법; 양친매성 고분자를 유기용매에 분산 또는 용해시킨 뒤 과량의 물로 투석하는 방법; 양친매성 고분자를 유기용매에 분산 또는 용해시킨 뒤 균질기 또는 고압유화기를 이용하여 강하게 용매를 증발시키는 방법; 또는 얇은 필름 수화법(Thin film hydration) 등을 사용하여 양친매성 입자를 형성하는 방법으로 수행할 수 있다.
구체적으로, 상기 b) 수소화물 표면에 양친매성 고분자의 막(membrane)을 형성하는 단계는 b-1) 수소화물을 포함하는 용액에 양친매성 고분자를 첨가하고 용해 후 용매를 증발시키는 단계 및 b-2) 상기 용매가 증발된 반응기에 증류수를 첨가하고 50 내지 70℃에서 4시간 내지 8시간 동안 수화하여 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 제조방법으로 형성된 경구 투여용 제제는 위장관 환경에서 효과적으로 견디므로, 경구 투여에 따른 높은 약물 전달 효율을 제공할 수 있다.
본 발명은 위장관 환경에서도 구조적 변형을 일으키지 않는 나노입자를 제공하며, 본 발명의 나노입자 내에 담지된 활성성분의 체내 전달 효율을 높일 수 있고, 흡수 효율을 높일 있으며, 1 이상의 친수성/소수성 활성성분을 담지할 수 있어, 경구 투여용 제제로서 활용 가치가 우수하다.
도 1은 본 발명에 따른 나노입자의 모식도이다.
도 2는 본 발명에 따라 제조된 약물 전달용 나노입자의 BTEM (Transmittance electron microscopy, 투과 전자 현미경) 사진이다.
도 3은 본 발명에 따라 제조된 약물 전달용 나노입자의 평균 입경 분포를 보여준다.
도 4a 및 4b는 본 발명에 따라 나노입자 및 대조군 나노입자(PSome)의 위와 장 환경에서 수소 방출을 확인한 그래프이다.
도 5a 및 5b 는 본 발명에 따라 나노입자 및 대조군 나노입자(PSome)의 위와 장 환경에서 pH 변화를 확인한 그래프이다.
도 6은 본 발명에 따라 나노입자의 위와 장 환경에서 운동성 변화를 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명에 따라 제조된 약물 전달용 나노입자의 BTEM (Transmittance electron microscopy, 투과 전자 현미경) 사진이다.
도 3은 본 발명에 따라 제조된 약물 전달용 나노입자의 평균 입경 분포를 보여준다.
도 4a 및 4b는 본 발명에 따라 나노입자 및 대조군 나노입자(PSome)의 위와 장 환경에서 수소 방출을 확인한 그래프이다.
도 5a 및 5b 는 본 발명에 따라 나노입자 및 대조군 나노입자(PSome)의 위와 장 환경에서 pH 변화를 확인한 그래프이다.
도 6은 본 발명에 따라 나노입자의 위와 장 환경에서 운동성 변화를 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 제조예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다. 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1] 경구 투여용 폴리머좀 나노입자의 제조
본 발명의 경구 투여용 나노입자를 제조하기 위해, 얇은 막 수화법(Thin Film Hydration method)을 이용하였다. 나노입자를 기반으로 추진력을 부여하기 위해, 수산화 마그네슘(MgH2)을 형성한 후, 그 표면에 생분해성 특성을 갖는 양친매성 고분자 mPEG-b-PLA의 자가조립을 통해 나노입자를 형성하였다. 마지막으로, Eudragit® L 100-55로 상기 나노입자를 코팅하여 본 발명의 경구 투여용 폴리머좀을 제조하였다.
구체적인 제조방법은 다음과 같다:
1) 수산화 마그네슘(American elements) 1mg을 클로로포름(Chloroform) 2mL에 40℃에서 흔들면서 용해시켜준 후, 뿌연 상태가 관찰되면 0.45um 주사여과기(Syringe filter)를 이용하여 여과시켜주었다.
2) 상기 1)에서 제조한 용액에 mPEG-b-PLA(mPEG 소수성 분율: 0.38) 고분자 5 mg 을 가하였다.
3) 상기 2)에서 제조한 용액을 둥근 플라스크에 넣은 후, 회전진공농축기(Rotary vaccum evaporator, EYELA)에 끼우고, 수조 60℃, 서큘레이터 5℃의 조건을 맞춰주고, 진공을 걸어 12 시간 동안 클로로포름을 증발 시켰다.
4) 용매가 증발되어 둥근 플라스크 바닥에 필름이 형성되면, 증류수 2mL를 가한 후, 60℃에서 6시간 동안 중탕하는 수화 과정을 거쳐, 코어가 수산화 마그네슘이며 양친매성 고분자 mPEG-b-PLA(mPEG hydrophilic fraction: 0.38) 막이 이를 내포하는 나노입자를 형성하였다.
5) 코팅 제제인 Eudragit L100-55 용액을 제조하고, 상기 4)의 수산화 마그네슘을 포함하는 나노입자 용액에 10 ul 첨가하여, 5초간 볼텍싱(HotplateStirrer: IKA)하여 코팅층을 형성하고, 최종적으로 경구 투여용 나노입자를 제조하였다.
제조된 나노입자는 투과전자현미경(TEM)과 공초점 현미경(DLS)로 확인하였다.
또한, 대조군으로, 상기한 나노입자에서 수산화 마그네슘 코어를 형성하는 과정말 제외하고, 동일한 조건으로 나노입자를 제조하였다.
도 2에 나타낸 바와 같이, TEM을 통하여 나노입자가 구형이며 3개의 층으로 이루어 졌음을 확인하였다. 또한, 도 3에 나타낸 바와 같이, Eudragit 폴리머 코팅에 의하여, 코팅 전(92.22±5.93nm)과 코팅 후(338.99±11.83nm)의 크기에 차이가 있음을 확인하였다.
[시험예 1] pH 조건에 따른 나노입자의 특성 변화 확인
본 발명의 경구 투여용 나노입자가 생체 내 pH 환경에 어떻게 영향을 받는지 확인하기 위해서, pH 조건에 따른 수소기체 발생 여부를 확인하였다.
대조군으로 수산화 마그네슘 층과 유드라짓 코팅층을 포함하지 않는 나노입자를 사용하였다. 수산화 마그네슘 층과 유드라짓 코팅층을 포함하지 않은 나노입자는 상기 제조예 1의 방법에서 1) 및 5) 단계를 제외하고 동일한 조건으로 제조하였다.
위와 유사한 조건으로 산성 환경을 제공하기 위해 pH 3의 용액(위-pH3 용액)을 준비하고, 장과 유사한 조건으로 염기성 환경을 제공하기 위해 pH 7의 용액(장-pH7 용액)을 준비하여, 상기 제조예 1에 따라 제조한 나노입자를 투여하고, 나노입자로부터 발생되는 수소기체의 양을 확인 하였다. 수산화 마그네슘은 수소기체를 방출하고, 이에 따라 용액 내 pH가 변하는 점을 이용해서 수소 기체의 양을 측정하였다. 각 생체 환경을 제공하기 위해 제조한 용액(위-pH3 용액, 장-pH7 용액)의 pH 변화를 pH 미터기로 측정하여 이로부터 확인하였다.
대조군(수산화 마그네슘 층과 유드라짓 코팅층 없는 나노입자)에 대해서도 동일한 방법으로 각 용액의 pH 변화를 측정하였다.
도 4a 및 도 4b에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 경구 투여용 나노입자는 pH 환경에 따라 수소 기체 발생량이 달라짐을 확인 하였다. 또한, 도 5a 및 도 5b에 나타낸 바와 같이, 위와 장 환경에서의 시간에 따른 pH 변화를 측정한 결과를 확인한 결과, pH가 낮은 위 환경에서는 최외각층인 유트라짓 코팅층이 용해되지 않기 때문에, 담지된 수산화 마그네슘이 붕해되지 않아 pH 변화가 크게 나타나지 않았다. 그러나 장 환경에서는 유드라짓 코팅층이 용해되고 수산화 마그네슘이 노출되기 때문에, 수소 기체가 발생하는 화학반응이 일어나고, pH가 변화함을 확인하였다. 또한, 유드라짓 코팅층을 갖지않는 나노입자(대조군, psome)의 경우, 위와 장 환경 모두에서 용해되나, 마그네슘을 포함하지 않아 pH 변화는 나타나지 않음을 확인하였다(도 5a).
[시험예 2] pH 조건에 따른 나노입자의 운동성 변화 확인
본 발명의 경구 투여용 나노입자의 생체 내 pH 환경에 따른 거동을 확인하기 위해서, pH 조건에 따른 나노입자의 속도변화를 측정하였다. 나노입자는 제조예 1에 제조된 MgH2가 담지 된 나노입자를 이용하였다.
시험예 1의 pH 조건 실험 때 제조한 위 환경과 장 환경 용액을 동일하게 사용하였고, 공초점레이저주사현미경(CLSM)을 통해서 각 환경에 경구 투여 나노입자를 가하여 이동성을 확인하고, MgH2가 담지된 본 발명 나노입자의 생체 내 pH 환경에 따른 입자 속도 변화를 측정하였다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 공초점레이저주사현미경(CLSM)을 통하여 본 발명의 나노입자의 산성 환경과 장과 같은 염기성 환경에서 입자 운동성을 확인함에 따라, 본 발명 나노입자는 수소기체의 발생을 통해서 운동성을 가짐을 알 수 있다.
Claims (9)
- 수소화물; 상기 수소화물을 내포하는 양친매성 고분자의 막(membrane); 및 상기 막의 표면에 형성되며 장용 고분자를 포함하는 코팅층을 갖는 나노입자를 포함하는 경구용 제제 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 수소화물은 수소화베릴륨, 수소화마그네슘, 수소화칼슘, 수소화스트론튬, 수소화바륨, 수수화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화류비듐, 수소화세슘, 및 수소화프란슘으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 경구용 제제 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 나노입자는 폴리머좀 또는 리포좀의 구조이고, 내부에 활성성분을 포함하는 것 인, 경구용 제제 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 나노입자는 100 내지 700 nm 크기인, 경구용 제제 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 양친매성 고분자인, 경구용 제제 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로즈 유도체, 아크릴산계 공중합체, 말레산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 쉘락으로 이루어진 군에서 선택된 것 인, 경구용 제제 조성물. - a) 수소화물을 준비하는 단계;
b) 상기 수소화물 표면에 양친매성 고분자의 막(membrane)을 형성하는 단계; 및
c) 상기 양친매성 고분자의 막을 장용성 고분자로 코팅하여 코팅층을 형성하는 단계를 포함하는 경구용 제제 제조방법. - 제7항에 있어서, 상기 b) 수소화물 표면에 양친매성 고분자의 막(membrane)을 형성하는 단계는 b-1) 수소화물을 포함하는 용액에 양친매성 고분자를 첨가하고 용해 후 용매를 증발시키는 단계 및 b-2) 상기 용매가 증발된 반응기에 증류수를 첨가하고 50 내지 70℃에서 4시간 내지 8시간 동안 수화하여 수행하는 것 인, 경구용 제제 제조방법.
- 수소화물; 상기 수소화물을 내포하며 양친매성 고분자의 막(membrane); 및 상기 막의 표면에 형성된 장용 고분자를 포함하는 코팅층을 갖는 나노입자.
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