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KR20220154174A - Yap/taz-tead 단백질-단백질 상호작용 억제제로서의 바이아릴 유도체 - Google Patents

Yap/taz-tead 단백질-단백질 상호작용 억제제로서의 바이아릴 유도체 Download PDF

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KR20220154174A
KR20220154174A KR1020227035396A KR20227035396A KR20220154174A KR 20220154174 A KR20220154174 A KR 20220154174A KR 1020227035396 A KR1020227035396 A KR 1020227035396A KR 20227035396 A KR20227035396 A KR 20227035396A KR 20220154174 A KR20220154174 A KR 20220154174A
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KR
South Korea
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fluoro
chloro
phenyl
dihydrobenzofuran
methyl
Prior art date
Application number
KR1020227035396A
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English (en)
Inventor
빈센트 보르다스
카라 브로클레후르스트
패트릭 헤네
종보 페이
파스칼 푸렛
비토 구아그나노
페트리시아 임바흐-베제
외르크 칼렌
미카엘 르 도우게트
지아리앙 리
웨이 리
에트비게 릴리아네 예아네 로르티오이스
조셉 매캐너
바하 살렘
토비아스 슈멜츨레
홀거 젤너
니콜라스 솔더만
마르쿠스 푁틀레
마르쿠스 ?I틀레
마르쿠스 바르트만
Original Assignee
노파르티스 아게
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Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I:
[화학식 I]

Description

YAP/TAZ-TEAD 단백질-단백질 상호작용 억제제로서의 바이아릴 유도체
본 발명은 바이아릴 유도체 화합물, YAP/TAZ-TEAD 단백질-단백질 상호작용(protein-protein interaction; PPI)을 억제하기 위한 이의 용도 및 상기 화합물을 사용하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
정상적인 조직 성장뿐만 아니라 조직 복구 및 리모델링에는 전사 활성의 특정 제어 및 조절된 균형이 필요하다. 전사적 아웃풋(output)은 여러 주요 신호전달 모듈을 통해 조정되며 그 중 하나는 히포(Hippo) 경로이다. 초파리(Drosophila)와 포유류에서의 유전자 연구에 의해 전사 공동활성자인 YAP 및 TAZ(공식 유전자명: WWTR1)를 억제하는 MST1/2 및 LATS1/2 키나아제로 구성된 보존된 코어 신호전달 카세트가 정의되었다.
활성화된 히포 경로는 YAP 및 TAZ가 세포질에서 인산화되고 격리/분해되도록 해석된다. 히포 경로의 불활성화 시에, YAP와 TAZ는 핵으로 전좌되고 전사 인자, 즉 TEAD 패밀리의 구성원(TEAD1~4)과 결부된다. YAP/TAZ-TEAD 복합체는 다시, 세포 증식, 사멸 및 분화와 관련된 하류 유전자의 전사를 촉진한다. YAP 및 TAZ는 또한 다수의 다른 인자와 상호작용할 수 있지만, TEAD는 일반적으로 YAP 및 TAZ의 성장 촉진 및 종양 발생 잠재력의 핵심 매개체인 것으로 받아들여진다(문헌[Yu et al., 2015; Holden and Cunningham, 2018]에서 검토된 경로).
따라서 YAP 및/또는 TAZ의 과활성화(및 후속적인 YAP/TAZ-TEAD 전사 복합체의 과활성)는 여러 인간 암에서 일반적으로 관찰된다. 이것은 유방, 폐(예컨대 비소세포 폐암; NSCLC), 난소, 결장직장, 췌장, 전립선, 위, 식도, 간 및 뼈(육종)를 포함하는 다수의 종양에서 YAP/TAZ의 수준 및 핵 국소화가 증가하는 것에 의해 입증된다(문헌[Steinhardt et al., 2008; Harvey et al., 2013]; 문헌[Moroishi et al., 2015]; 문헌[Zanconato et al., 2016]에서 광범위하게 검토됨; 및 그 안의 참조문헌).
따라서 코어 히포 경로 구성요소의 유전적 변경은 지금까지 1차 샘플에서 제한된 빈도로 감지되었지만 NF2 또는 LATS1/2의 불활성화 돌연변이 및 관련 YAP/TEAD 과활성과 관련된 가장 두드러진 악성 암은 악성 흉막 중피종(MPM)이다(문헌[Sekido, 2018]에서 검토됨). 유사하게, 다수의 인간 종양은 11q22.1 유전자좌에서 YAP의 증폭(예컨대 간세포 암종, 수모세포종, 식도 편평 세포 암종), 3q25.1 유전자좌에서 TAZ(WWTR1)의 증폭(예를 들어 횡문근육종, 삼중음성 유방암), 또는 YAP 또는 TAZ를 포함하는 유전자 융합(상피양 혈관내피종, 뇌실막 종양)을 특징으로 한다(문헌[Yu et al., 2015] 및 그 안의 참조문헌에서 검토됨). MPM의 경우와 마찬가지로, 이러한 종양은 또한 증가된 YAP/TAZ-TEAD 활성에 의존할 것으로 예상된다.
히포 경로의 가장 원위의 이펙터 노드로서의 YAP/TAZ-TEAD 단백질-단백질 상호작용 (PPI)의 중단은 이 복합체의 발암 잠재력을 제거할 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물은 TEAD에 결합하여 YAP 및 TAZ와의 상호작용을 선택적으로 방해하도록 설계 및 최적화되며, 이는 전술한 암의 치료에 유용한 약물을 생성하는 것으로 여겨진다. 특히, 이러한 암은 설명된 이상(aberration) 중 일부를 특징으로 할 수 있다(그러나 이에 제한되지는 않는다).
특히, 활성화된 YAP/TAZ-TEAD를 갖는 종양 세포는 화학요법 약물에 대한 내성을 나타내며, 이는 아마도 암 줄기 세포와 유사한 특성을 부여하는 YAP/TAZ와 관련된다. 더욱이, YAP/TAZ-TEAD 활성화는 다양한 유전적 및 약리학적 스크린의 결과로부터 보고된 바와 같이 BRAF, MEK 또는 EGFR 억제제와 같은 분자적 표적화 요법에 대한 내성을 또한 부여한다(문헌[Kapoor et al., 2014]; 문헌[Shao et al., 2014]; 문헌[Lin et al., 2015]). 이는 다시, 다른 암 치료와 병행하여 또는 다른 암 치료에 대해 순차적으로 YAP/TAZ-TEAD 활성을 억제하는 것이 다른 치료에 내성이 있는 종양의 성장을 감소시켜 유익한 치료 효과를 제공할 수 있음을 시사한다.
전술한 LMW 화합물에 의한 PPI 파괴 시의 YAP/TAZ-TEAD 활성의 억제는 또한 면역 감시로부터의 종양의 도피를 둔화시킬 수 있다. 예를 들어, 이것은 T 세포를 억제하는 골수 세포의 동원을 초래하는 케모카인 CXCL5의 발현을 촉진하는 YAP에 대한 보고된 데이터에 의해 입증된다(문헌[Wang et al., 2016]). Treg(조절 T-세포)의 YAP는 또한 액티빈 신호전달 및 Treg 기능을 통해 FOXP3 발현을 지원하는 것으로 입증되었다. 따라서 YAP 결핍은 더 이상 항종양 면역을 억제할 수 없는 기능장애 Treg를 초래한다. 따라서 YAP/TEAD 활성의 선택적 억제는 Treg 기능을 방지하여 항종양 면역성을 강화하는 것에 기여할 수 있다(문헌[Ni et al., 2018]). 최근의 문헌은 또한 YAP가 PD-L1 발현을 상향조절하고 이 메커니즘에 의해 예를 들어 BRAF 억제제-내성 흑색종 세포에서 세포독성 T-세포 면역 반응의 회피를 직접적으로 매개한다고 제안한다(문헌[Kim et al., 2018]).
예를 들어 다음 문헌을 참조한다:
Yu, F-X., Zhao, B. and Guan, K.-L. (2015). Hippo pathway in organ size control, tissue homeostasis, and cancer. Cell, 163, 811-828.
Holden, J.K. and Cunningham, C.N. (2018). Targeting the Hippo pathway and cancer through the TEAD family of transcription factors. Cancers (Basel), 10, E81.
Steinhardt, A.A., Gayyed, M.F., Klein, A.P., Dong, J., Maitra, A., Pan, D., Montgomery, E.A., Anders, R.A. (2008). Expression of Yes-associated protein in common solid tumors. Hum. Pathol., 39, 1582-1589.
Harvey, K.F., Zhang, X., and Thomas, D.M. (2013). The Hippo pathway and human cancer. Nat. Rev. Cancer, 13, 246-257.
Moroishi, T., Hansen, C.G., and Guan, K.-L. (2015). Nat. Rev. Cancer, 15, 73-79.
Zanconato, F., Cordenonsi, M., and Piccolo, S. (2016). YAP/TAZ at the roots of cancer. Cancer Cell, 29, 783-803.
Sekido, Y. (2018). Cancers (Basel), 10, E90.
Kapoor, A., Yao, W., Ying, H., Hua, S., Liewen, A., Wang, Q., Zhong, Y., Wu, C.J., Sadanandam, A., Hu, B. et al. (2014). Yap1 activation enables bypass of oncogenic Kras addiction in pancreatic cancer. Cell, 158, 185-197.
Shao, D.D., Xue, W., Krall, E.B., Bhutkar, A., Piccioni, F., Wang, X., Schinzel, A.C., Sood, S., Rosenbluh, J., Kim, J.W., et al. (2014). KRAS and YAP1 converge to regulate EMT and tumor survival. Cell, 158, 171-184.
Lin, L., Sabnis, A.J., Chan, E., Olivas, V., Cade, L., Pazarentzos, E., Asthana, S., Neel, D., Yan, J.J., Lu, X. et al. (2015). The Hippo effector YAP promotes resistance to RAF- and MEK-targeted cancer therapies. Nat. Genet., 47, 250-256.
Wang, G., Lu, X., Dey, P., Deng, P., Wu, C.C., Jiang, S., Fang, Z., Zhao, K., Konaprathi, R., Hua, S., et al. (2016). Cancer Discov., 6, 80-95.
Ni, X., Tao, J., Barbi, J., Chen, Q., Park B.V., Li, Z., Zhang, N., Lebid, A., Ramaswamy, A., Wei, P., et al. (2018). YAP is essential for Treg-mediated suppression of antitumor immunity. Cancer Discov., 8, 1026-1043.
Kim, M.H., Kim, C.G., Kim, S.K., Shin, S.J., Choe, E.A., Park, S.H., Shin, E.C., and Kim, J. (2018). Cancer Immunol Res., 6, 255-266.
우수한 약물 후보인 새로운 YAP/TAZ-TEAD 단백질-단백질 상호작용(PPI) 억제제를 개발하는 것에 대한 지속적인 요구가 있다. 이러한 후보는 특히 암의 치료, 특히 중피종(악성 흉막 중피종 포함), 췌장암, 육종 및 비소세포 폐암(예를 들어 NF2-돌연변이 NSCLC)의 치료에 적용될 수 있다.
본 발명은 YAP/TAZ-TEAD 단백질-단백질 상호작용 억제제인 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 제약 조성물 및 이들의 조합물을 제공한다. 본 발명은 암을 치료, 예방, 또는 개선하는 것을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 YAP/TAZ-TEAD PPI 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료, 예방, 또는 완화하는 방법을 추가로 제공한다. 치료 목적상, 본 발명의 YAP/TAZ-TEAD PPI 화합물은 암 면역요법 약물, 예컨대 면역 체크포인트 억제제 (예컨대, 항-PD-1 항체)와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 다양한 실시 형태가 본원에 기술된다.
특정 양태 내에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서, A, Q, W, X, Y, Z, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 하위화학식 Ia, Ia*, Ia-1, Ib, Ic, Id의 정의에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I, 또는 이의 하위화학식 Ia, Ia*, Ia-1, Ib, Ic, Id의 정의에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 선택적으로 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I, 또는 이의 하위화학식 Ia, Ia*, Ia-1, Ib, Ic, Id의 정의에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 치료적 활성제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물을 제공한다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 대상체에서 YAP/TAZ-TEAD 단백질 단백질 상호작용 활성을 억제하는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 하위화학식 Ia, Ia*, Ia-1, Ib, Ic, Id의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 장애 또는 질환은 중피종(흉막 중피종, 악성 흉막 중피종, 복막 중피종, 심낭 중피종 및 질막의 중피종 포함), 암종(경부 편평 세포 암종, 자궁내막 암종, 식도 편평 세포 암종, 식도 선암종, 방광의 요로상피 암종 및 피부의 편평 세포 암종 포함), 한공종(양성 한공종), 한공암종(악성 한공암종 포함), 천막상 뇌실막세포종(소아 천막상 뇌실막세포종 포함), 상피양 혈관내피종(EHE), 뇌실막 종양, 고형 종양, 유방암(삼중음성 유방암 포함), 폐암(비소세포 폐암 포함), 난소암, 결장직장암(결장직장 암종 포함), 흑색종, 췌장암(췌장 선암종 포함), 전립선암, 위암, 식도암, 간암(간세포 암종, 담관암종 및 간모세포종 포함), 신경모세포종, 신경초종, 신장암, 육종(횡문근육종, 배아 횡문근육종(ERMS), 골육종, 미분화 다형성 육종(UPS), 카포시 육종, 연조직 육종 및 희귀 연조직 육종 포함), 골암, 뇌암, 수모세포종, 신경교종, 수막종 및 두경부암(두경부 편평 세포 암종 포함)(더 구체적으로 유방암, 폐암, 난소암, 결장직장암, 악성 흉막 중피종, 췌장암, 전립선암, 위암, 식도암, 간암, 골암)으로부터 선택되는 암 또는 종양이고, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 하위화학식 Ia, Ia*, Ia-1, Ib, Ic, Id의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 대상체에서 YAP/TAZ-TEAD 복합체의 형성을 억제하는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 하위화학식 Ia, Ia*, Ia-1, Ib, Ic, Id의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 대상체에서 YAP/TAZ-TEAD 복합체의 형성을 억제하는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 대상체에게 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, 또는 하위화학식 Ia, Ia*, Ia-1, Ib, Ic, Id의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 제1 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
여기서,
W는 O; 및 CH-Rw로부터 선택되고;
X는 CH; 및 N으로부터 선택되고;
Y는 CH; 및 N으로부터 선택되고;
Z는 CH2; O; 및 NH로부터 선택되고;
Y가 N인 경우, W는 CH-Rw이고, Z는 O이고;
A는
(i) 페닐(상기 페닐은 할로; 또는 할로C1-C3알콕시로 선택적으로 치환됨);
(ii) N, O 및 S, 바람직하게는 N 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리(상기 방향족 복소환식 고리는 히드록시; C1-C3알콕시; 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); 및
(iii) 화학식
Figure pct00003
의 할로벤조디옥솔 모이어티
로부터 선택되고;
Rw는 (i) 수소; (ii) 히드록시; (iii) C1-C3알콕시; (iv) 히드록시C1-C3알킬; (v) C1-C3알킬; 및 (vi) C1-C3알콕시-C1-C3알킬로부터 선택되고;
Q는
(i) -C(R7)2-N(R8)-R1;
(ii) 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 9원 또는 10원 부분 포화 헤테로아릴; 및
(iii) N, O, S, -S(=O) 및 -S(=O)2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(단, 하나 이상의 N 헤테로원자가 존재하며, 여기서, 상기 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로 및 C1-C3알킬렌(이는 상기 포화 복소환식 고리의 2개의 고리 원자 사이에 가교를 형성함으로써 가교 이환식 구조를 형성함)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환됨)로부터 선택되고;
R1은 (i) 수소; (ii) C1-C6알킬 (여기서 알킬은 일 실시 형태에서 선택적으로 중수소화되고, 예컨대 과중수소화됨); 및 (iii) (CH2)0- 2R1a로부터 선택되고;
R1a는
(i) 히드록시C1-C4알킬;
(ii) C1-C3알콕시;
(iii) N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(상기 포화 복소환식 고리는 C1-C3알킬; (CH2)0-1C(O)디(C1-C3알킬)아미노; SO2C1-C3알킬; C(O)C1-C3알킬; 또는 옥소로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환됨);
(iv) 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; C1-C6알콕시 (바람직하게는 C1-C4알콕시); C(O)OC1-C3알킬; CO2H; SO2C1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; NHR1b; (CH2)0-1C(O)NR1cR1d (바람직하게는 C(O)NR1cR1d); C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시-C1-C3알킬; 할로; N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리; 또는 2개의 R1e 기로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬로부터 선택되고,
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R1e가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 N (바람직함) 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 포화 복소환식 고리, 또는 C3-C6시클로알킬 (상기 포화 복소환식 고리 또는 시클로알킬은 히드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환됨)을 형성하고;
R1b는 (i) C(O)C1-C3알킬; 및 (ii) SO2C1-C3알킬로부터 선택되고;
R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-C3알킬; 및 (iii) 히드록시C1-C4알킬로부터, 바람직하게는 (i) 수소 및 (ii) C1-C3알킬로부터 선택되고;
R2는 (i) 수소; 및 (ii) 할로로부터 선택되고;
R3은 (i) 할로; (ii) 할로C1-C3알킬, 특히 할로 및 모노-, 디- 또는 바람직하게는 트리-할로메틸; 및 (iii) 시아노로부터 선택되고;
R4는 (i) 수소; (ii) 할로; 및 (iii) C1-C3알킬로부터, 특히 수소, 할로 및 메틸로부터 선택되고;
R5는
(i) 수소;
(ii) C3-C6시클로알킬; CO2H; SO2C1-C3알킬; N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리; 또는 N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(상기 고리는 C(O)C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시;
(iii) 할로;
(iv) 히드록시C1-C6알콕시 (여기서 알콕시 부분은 일 실시 형태에서 선택적으로 중수소화되고, 예컨대 과중수소화됨);
(v) 히드록시로 선택적으로 치환된 할로C1-C6알콕시;
(vi) 히드록시로 선택적으로 치환된 S-할로C1-C3알킬;
(vii) C1-C3알콕시C1-C3알콕시;
(viii) NR5aR5b;
(ix) C1-C3알킬;
(x) N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리; 및
(xi) 히드록시로부터 선택되고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 (i) 수소; 및 (ii) C1-C3알킬로부터 선택되거나;
또는
R5a 및 R5b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(상기 포화 복소환식 고리는 선택적으로 또한 히드록시 기를 보유함)를 형성하고;
R6은 (i) 수소; (ii) 시아노; (iii) C(O)NHR6a; (iv) NHR6b; 및 (v) NH2 또는 히드록시로 치환된 C1-C3알콕시로부터 선택되고;
R6a는 (i) 수소; (ii) C1-C3알킬; (iii) C3-C6시클로알킬; (iv) N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리(상기 방향족 복소환식 고리는 C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;
R6b는 NH2 또는 히드록시로 치환된 C1-C3알킬이고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-C3-알킬, 특히 수소 또는 메틸이다.
R2가 할로인 경우, R2는 바람직하게는 플루오로이다. R3이 할로인 경우, R3은 바람직하게는 클로로이다. R4가 할로인 경우, R4는 바람직하게는 플루오로이다. 바람직한 실시 형태에서, R3은 클로로이고 R4는 플루오로이다. 더 바람직한 실시 형태에서, R2는 수소 또는 플루오로이고, R3은 클로로이고 R4는 플루오로이다.
본 발명의 제1 양태의 일 실시 형태에서, 화학식 I(여기서, Y는 CH임)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 양태의 추가의 실시 형태에서, 화학식 I(여기서, Y는 CH이고 W는 CH-RW임)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 제1 양태의 추가의 실시 형태에서, 화학식 I(여기서, Y는 CH이고, W는 CH-RW이고, Z는 O임)의 화합물이 제공된다.
본 발명은, 제2 양태에서, 상기에 나타나 있는 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공하며, 여기서,
W는 CH-Rw이고;
X는 CH 및 N으로부터 선택되고;
Y는 CH이고;
Z는 O 및 NH로부터 선택되고;
A는 (i) 페닐(상기 페닐은 할로; 또는 할로C1-C3알콕시로 선택적으로 치환됨);
(ii) N, O 및 S, 바람직하게는 N 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리(상기 방향족 복소환식 고리는 히드록시; C1-C3알콕시; 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); 및
(iii) 화학식
Figure pct00004
의 할로벤조디옥솔 모이어티
로부터 선택되고;
Rw는 (i) 수소; (ii) 히드록시; (iii) C1-C3알콕시; (iv) 히드록시-C1-C3알킬; (v) C1-C3알킬; 및 (vi) C1-C3알콕시-C1-C3알킬로부터 선택되고;
Q는 (i) -C(R7)2-N(R8)-R1; (ii) 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 9원 또는 10원 부분 포화 헤테로아릴 (바람직하게는 N은 분자의 나머지 부분에 Q를 결합시키는 원자에 대해 α-위치에 존재함); 및 (iii) N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(단, 하나 이상의 N 헤테로원자가 존재하며, 바람직하게는 N은 분자의 나머지 부분에 Q를 결합시키는 원자에 대해 α-위치에 존재하고, 여기서, 상기 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로 및 메틸렌(-CH2-)(이는 상기 포화 복소환식 고리의 2개의 고리 원자 사이에 가교를 형성함으로써 가교 이환식 구조를 형성함)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환됨)로부터 선택되고;
R1은 수소; C1-C6알킬; 및 (CH2)0- 2R1a로부터 선택되며, 여기서,
R1a는 (i) C1-C3알콕시; (ii) 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; C1-C4알콕시; C(O)OC1-C3알킬; CO2H; C(O)NR1cR1d; C1-C6알킬; 할로; 할로C1-C3알콕시-C1-C3알킬; SO2C1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; NHR1b; C(O)NR1cR1d; N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리; 또는 2개의 R1e 기로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬 (여기서, 2개의 R1e 기는 동일한 탄소 원자에 부착되고 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, N (바람직함) 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 포화 복소환식 고리 또는 C3-C6시클로알킬을 형성하며, 상기 포화 복소환식 고리 또는 시클로알킬은 히드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); 및 (iii) N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(상기 포화 복소환식 고리는 C1-C3알킬; (CH2)0- 1C(O)디(C1-C3알킬)아미노; SO2C1-C3알킬; C(O)C1-C3알킬; 또는 옥소로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;
R1b는 C(O)C1-C3알킬; 및 SO2C1-C3알킬로부터 선택되고;
R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-C3알킬; 및 (iii) 히드록시C1-C4알킬로부터 선택되고,
R2는 수소 또는 바람직하게는 할로이고,
R3은 할로; 할로C1-C3알킬, 특히 모노-, 디- 또는 특히 트리-할로메틸; 또는 시아노이고,
R4는 수소; 할로; 및 C1-C3알킬 (후자는 특히 메틸임)로부터 선택되고,
R5는 (i) 수소; (ii) 히드록시로 선택적으로 치환된 할로-C1-C6알콕시; (iii) 히드록시로 선택적으로 치환된 S-할로C1-C3알킬; (iv) C1-C3알콕시C1-C3알콕시; (v) SO2C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CO2H, 또는 N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(상기 고리는 C(O)C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시; (vi) C1-C3알킬; (vii) 히드록시C1-C6알콕시; (viii) N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리; 및 (ix) 히드록시로부터 선택되고,
R6은 시아노; C(O)NHR6a; NHR6b; 또는 NH2 또는 히드록시로 치환된 C1-C3알콕시이고,
R6a는 (i) 수소; (ii) C1-C3알킬; (iii) C3-C6시클로알킬; 및 (iv) N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리(상기 방향족 복소환식 고리는 C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;
R6b는 NH2 또는 히드록시로 치환된 C1-C3알킬이고;
R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-C3-알킬, 특히 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 제3 양태는 상기에 주어진 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염과 관련되며,
여기서,
W는 CH-Rw이고;
X는 CH; 및 N으로부터 선택되고;
Y는 CH이고;
Z는 O 및 NH로부터 선택되고;
A는 페닐(상기 페닐은 할로; 또는 할로C1-C3알콕시로 선택적으로 치환됨);
Rw는 (i) 수소; (ii) C1-C3알콕시; (iii) 히드록시-C1-C3알킬; (iv) C1-C3알킬; 및 (v) C1-C3알콕시-C1-C3알킬로부터 선택되고;
Q는 (i) -C(R7)2-NH-R1; 및 (ii) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(단, 하나 이상의 N 헤테로원자가 존재하며, 바람직하게는 N은 분자의 나머지 부분에 Q를 결합시키는 원자에 대해 α-위치에 존재하고, 여기서, 상기 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C3알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환됨)로부터 선택되고;
R1은 (i) C1-C6알킬; 및 (ii) R1a로부터 선택되며, 여기서,
R1a는 히드록시; C1-C6알킬; 또는 할로로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 바람직하게는 할로이고;
R3은 할로이고;
R4는 (i) 수소; 및 (ii) 할로로부터 선택되고;
R5는 할로-C1-C6알콕시, 히드록시, C1-C6알콕시; 및 히드록시C1-C6알콕시로부터 선택되고;
R6은 C(O)NHR6a이고;
R6a는 (i) 수소; 및 (ii) C1-C3알킬로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택된다.
본 발명의 제2 및 제3 양태의 경우, 특히 하기 실시 형태가 바람직하다:
R2가 할로인 경우, R2는 바람직하게는 플루오로이다. R3이 할로인 경우, R3은 바람직하게는 클로로이다. R4가 할로인 경우, R4는 바람직하게는 플루오로이다. 바람직한 실시 형태에서, R3은 클로로이고 R4는 플루오로이다. 더 바람직한 실시 형태에서, R2는 수소 또는 플루오로이고, R3은 클로로이고 R4는 플루오로이다.
본 발명의 제2 또는 제3 양태의 일 실시 형태에서, 화학식 I(여기서, Y는 CH임)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 제2 또는 제3 양태의 추가의 실시 형태에서, 화학식 I(여기서, Y는 CH이고 W는 CH-RW임)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 제2 또는 제3 양태의 추가의 실시 형태에서, 화학식 I(여기서, Y는 CH이고, W는 CH-RW이고, Z는 O임)의 화합물이 제공된다.
본 발명은, 제4 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공하며, 여기서,
W는 CH-Rw이고;
X는 CH; 및 N으로부터 선택되고;
Y는 CH이고;
Z는 O; 및 NH로부터 선택되고;
A는 페닐(상기 페닐은 할로; 또는 (ii) 할로C1-C3알콕시, 특히 비치환된 페닐로 선택적으로 치환됨)이고;
Rw는 (i) 수소; (ii) C1-C3알킬; 및 (iii) 히드록시-C1-C3알킬로부터 선택되고;
Q는 (i) -C(R7)2-NH-R1; 및 (ii) N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(단, 하나 이상의 N 헤테로원자가 존재하며 분자의 나머지 부분에 Q를 결합시키는 탄소 원자에 대해 α-위치에 존재하고, 여기서, 상기 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C3알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환됨)로부터 선택되고;
R1은 (i) C1-C6알킬; 및 (ii) R1a로부터 선택되며, 여기서,
R1a는 히드록시; C1-C6알킬; 또는 할로로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬이고;
R2는 할로, 특히 플루오로이고;
R3은 할로, 특히 클로로이고;
R4는 할로, 특히 플루오로이고;
R5는 C1-C6알콕시; 및 히드록시C1-C6알콕시로부터 선택되고;
R6은 C(O)NHR6a이고;
R6a는 (i) 수소; 및 (ii) C1-C3알킬로부터 선택되고;
각각의 R7은 수소이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물" 또는 "발명의 화합물" 또는 "화학식 I의 화합물"은 화학식 I, Ia, Ia*, Ia-1, Ib, Ic, Id의 화합물 및 이의 염(바람직하게는 이의 제약상 허용가능한 염)뿐만 아니라 모든 입체이성질체(부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함함), 회전장애 이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체 및 동위원소로 표지된 화합물(중수소 치환을 포함함)뿐만 아니라 본질적으로 형성된 모이어티를 지칭한다.
특히, 화학식 Ic 및 Id의 화합물은 입체특이적 회전장애 이성질체이다. 화학식 I, Ia, Ia*, Ia-1, Ib의 화합물은 모든 입체이성질체(부분입체 이성질체 포함), 회전장애 이성질체, 거울상 이성질체, 이들의 혼합물 및 라세미 혼합물을 포함한다.
부분입체 이성질체의 존재는 NMR과 같은 도구를 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다. 부분입체 이성질체들의 분리는 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피), 박층 크로마토그래피, SFC(초임계 유체 크로마토그래피), GC(기체 크로마토그래피)와 같은 도구를 사용하여 크로마토그래피 방법을 사용하여, 또는 재결정화 기술을 사용하여 당업자에 의해 수행될 수 있다. 거울상 이성질체들의 분리는 키랄 HPLC, 키랄 SFC, 키랄 GC와 같은 도구를 사용하여 당업자에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물, 특히 오르토-치환된 바이아릴 화합물은 배좌, 회전 이성질 현상을 나타낼 수 있으며, 본원에서 회전장애 이성질 현상으로 지칭된다(문헌[Eliel, E. and Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., pp. 1142-55]). 일부 경우에, 치환체 R4 및 R6에 따라, 본 발명의 이러한 바이아릴 화합물은 회전장애 이성질 현상을 나타낸다.
따라서, 화학식 I, 및 하위화학식 Ia, Ia*, Ia-1, Ib, Ic, Id의 화합물 및 이들의 이성질체 혼합물(부분입체 이성질체 혼합물, 거울상 이성질체 혼합물 및 라세미 혼합물을 포함함)이 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6알킬"은, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화체를 함유하지 않으며, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-C3알킬" 및 "C1-C4알킬"은 그에 따라 해석되어야 한다. C1-C6알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸) 및 헥실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일반적으로, 본원에서 달리 지시되지 않는 한 또는 달리 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 둘 이상의 하위기를 포함하는 치환체의 경우, 마지막에 명명된 기가 라디칼 부착점으로, 예를 들어 "알킬아릴"은 화학식 알킬-아릴-의 1가 라디칼을 의미하는 반면, "아릴알킬"은 화학식 아릴-알킬-의 1가 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "히드록시C1-C4알킬"은 화학식 -Ra-OH의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 상기에 정의된 바와 같은 C1-C4알킬이다. 히드록시C1-C4알킬의 예는 히드록시-메틸, 2-히드록시-에틸, 2-히드록시-프로필 및 3-히드록시-프로필을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "히드록시C1-C3알킬"은 화학식 -Ra-OH의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 상기에 정의된 바와 같은 C1-C3알킬이다. 히드록시C1-C3알킬의 예는 히드록시-메틸, 2-히드록시-에틸, 2-히드록시-프로필 및 3-히드록시-프로필을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C3- 6시클로알킬"은 3 내지 6개 탄소 원자의 포화 단환식 탄화수소 기를 지칭한다. C3-C6시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 일반적으로 상기에 정의된 바와 같은 C1-C6알킬 라디칼이다. 용어 "C1-C3알콕시" 및 "C1-C4알콕시"는 그에 따라 해석되어야 한다. C1-C6알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시 및 헥속시를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C3-알콕시-C1-C3알킬"은, C1-C3-알킬 라디칼의 수소 원자들 중 하나가 C1-C3-알콕시로 대체된, 상기에 정의된 바와 같은 C1-C3-알킬 라디칼을 지칭한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다. 바람직하게는, 할로는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 더 바람직하게는, 할로는 플루오로 또는 클로로이다.
용어 "옥소"는 라디칼 =O를 지칭한다.
용어 "술포닐"은 라디칼 -S(=O)2-를 지칭한다.
용어 "아미노"는 라디칼 -NH2를 지칭한다.
용어 "NHR1b"는 라디칼 -N(H)R1b를 지칭한다. 유사하게, "NR5aR5b"와 같은 용어는 라디칼 -N(R5a)R5b를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐C1-C3알킬" 또는 "할로C1-C3알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된 상기에 정의된 바와 같은 C1-C3알킬 라디칼을 지칭한다. 할로겐C1-C3알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필 및 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로C1-C6알콕시"는 C1-C6알콕시 라디칼의 수소 원자들 중 적어도 하나가 상기에 정의된 바와 같은 할로 라디칼로 대체된 상기에 정의된 바와 같은 C1-C6알콕시를 지칭한다. 용어 "할로C1-C3알콕시"는 그에 따라 해석되어야 한다. 할로C1-C6알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 2-플루오로프로폭시, 3,3-디플루오로프로폭시를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "히드록시C1-C6알콕시"는 C1-C6알콕시 라디칼의 수소 원자들 중 적어도 하나가 OH로 대체된 상기에 정의된 바와 같은 C1-C6알콕시 라디칼을 지칭한다. 용어 "히드록시C1-C3알콕시는 그에 따라 해석되어야 한다. 히드록시C1-C6알콕시의 예는 히드록시메톡시, 히드록시에톡시, 2-히드록시프로폭시를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C3알콕시C1-C3알콕시"는 C1-C3알콕시 라디칼의 수소 원자들 중 적어도 하나가 -O-C1-C3알킬로 대체된 상기에 정의된 바와 같은 C1-C3알콕시 라디칼을 지칭한다. C1-C3알콕시C1-C3알콕시의 예는 2-메톡시에톡시를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로C1-C3알콕시-C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 라디칼의 수소 원자들 중 적어도 하나가 상기에 정의된 바와 같은 할로C1-C3알콕시로 대체된 상기에 정의된 바와 같은 C1-C3알킬 라디칼을 지칭한다. 할로C1-C3알콕시-C1-C3알킬의 예는 (디플루오로메톡시)메틸 (즉 CHF2-O-CH2-)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C(O)NR1cR1d"는 화학식 -Ra1-N(Ra2)2의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra1은 카르보닐 라디칼이고 각각의 Ra2는 본원에 정의된 바와 같은 R1c 또는 a R1d 라디칼이고, 이들의 각각은 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C(O)디(C1-C3알킬)아미노"는 화학식 -Ra1-N(Ra2)2의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra1은 카르보닐 라디칼이고 각각의 Ra2는 본원에 정의된 바와 같은 C1-C3알킬이고, 각각은 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C(O)C1-C3알킬"은 화학식 -Ra1-C1-C3알킬의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra1은 카르보닐 라디칼이고 C1-C3알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C(O)NHR6a"는 화학식 -Ra1-N(H)-R6a의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra1은 카르보닐 라디칼이고 R6a는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "S-할로C1-C3알킬"은화학식 -S-할로C1-C3알킬의 라디칼을 지칭하며, 여기서 할로C1-C3알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C(O)OC1-C3알킬"은 화학식 -Ra1-O-C1-C3알킬의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra1은 카르보닐 라디칼이고 C1-C3알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "SO2C1-C3알킬"은 화학식 -S(=O)2-Ra2의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra2는 상기에 정의된 바와 같은 C1-C3알킬이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "C1-C3알킬렌"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화체를 함유하지 않으며, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분쇄 탄화수소 2가 라디칼을 지칭한다. Q (또는 Q1)의 4원, 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리가 C1-C3알킬렌으로 치환되어 상기 포화 복소환식 고리의 2개의 고리 원자 사이에 가교를 형성함으로써 가교 이환식 구조를 형성하는 실시 형태에서, C1-C3알킬렌은 바람직하게는 프로필렌 (-CH2-CH2-CH2-), 에틸렌 (-CH2-CH2-) 또는 메틸렌 (-CH2-)이다.
용어 "(CH2)0- 2R1a"는 화학식 -(CH2)0- 2R1a의 라디칼을 지칭하며, 즉, 라디칼 R1a는 결합, 메틸렌 링커 또는 에틸렌 링커를 통해 분자이 나머지 부분에 부착된다.
용어 "(CH2)0- 1C(O)디(C1-C3알킬)아미노"는 화학식 -(CH2)0-1-Ra3의 라디칼을 지칭하고 Ra3은 상기에 정의된 바와 같은 C(O)디(C1-C3알킬)아미노 라디칼이다.
용어 (CH2)0- 1C(O)NR1cR1d는 화학식 -(CH2)0- 1C(O)NR1cR1d의 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리"는 단환식 고리를 지칭하며, 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐 및 모르폴리닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 이 용어는 피페리딜, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐 및 모르폴리닐을 포함한다. 용어 "N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 포화 복소환식 고리" 및 "N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 6원 포화 복소환식 고리"는 그에 따라 해석되어야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "N, O, S, -S(=O) 및 -S(=O)2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리"는 단환식 고리를 지칭하며, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소-티오모르폴리닐 또는 S,S-디옥소티오모르폴리닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 의심의 여지를 피하기 위해, N이 분자의 나머지 부분에 Q를 결합시키는 원자에 대해 α-위치에 존재하는 특정 실시 형태에서, 이는 하기 화학식으로 표시될 수 있다:
Figure pct00005
.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "N, O, 또는 S로부터, 바람직하게는 N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리"는 단환식 방향족 고리를 지칭한다. 이러한 용어의 예는 옥사졸릴, 이소자올릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라졸릴, 피라지닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐 및 티아졸릴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "N, O, 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리"는 방향족 단환식 고리를 지칭하며 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라졸릴, 피라지닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 및 티아졸릴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이미다졸릴 고리에 대한 부착점은 바람직하게는 이미다졸릴 고리의 니트로겐 원자이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "N 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리"는 단환식 방향족 고리를 지칭하며, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라졸릴, 피라지닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐 및 티아졸릴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 6원 방향족 복소환식 고리"는 단환식 방향족 고리를 지칭하며, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 피리디닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 5원 방향족 복소환식 고리" (여기서 N은 또한 NH일 수 있음)는 단환식 방향족 고리를 지칭하며, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리"는 단환식 방향족 고리를 지칭하며, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라졸릴, 피라지닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 피리디닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "N, O, 또는 S로부터, 바람직하게는 N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리"로서 정의되는 치환체에서 방향족 복소환식 고리는 히드록시; C1-C3알콕시; 또는 옥소로 선택적으로 치환될 수 있다.
상기 방향족 복소환을 옥소로 치환하는 것은, 예를 들어 1H-피리딘-2-온 시스템에서와 같이, 방향족 호변이성질체가 존재하는 5원 또는 6원 고리를 포함함을 의미하는 것으로 이해될 것이다 (예를 들어 실시예 92 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "5원 또는 6원 포화 복소환식 고리"는, R5a와 R5b가 이들이 부착된 N 원자(여기서 N은 또는 NH일 수 있음)와 함께 상기 고리를 형성하는 실시 형태와 관련하여, 예로서, 아제티디닐 고리, 피롤리딘 고리, 또는 피페리딘 고리를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 9원 또는 10원 부분 포화 헤테로아릴"은, 하나의 N 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 복소환식 고리가 벤젠 고리 또는 헤테로방향족 고리와 융합된, 부분 포화 방향족 이환식 복소환식 고리 시스템을 지칭한다. 분자의 나머지 부분에 Q를 결합시키는 원자에 대해 α-위치에 N이 존재하는 특정 실시 형태에서, 이는 하기 화학식
Figure pct00006
으로 표시될 수 있으며, 여기서, 점선 고리는 벤조 또는 헤테로아릴 고리를 나타낸다. 대표적인 예는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등이다. 바람직하게는, 이것은
Figure pct00007
이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "선택적으로 치환된"은 비치환되거나 치환됨을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "1회 초과"는 2, 3, 4, 5, 또는 6회를 포함한다. 바람직하게는, 이는 2 또는 3회를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "1 초과"는 2, 3, 4, 5, 또는 6을 포함한다. 바람직하게는, 이는 2 또는 3을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "하나 이상의 헤테로원자"는 1, 2, 3, 4 또는 5, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4, 더 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다.
본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예컨대" 또는 "바람직하게는")의 사용은 단순히 본 발명을 보다 잘 나타내기 위한 것이며, 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 화학식 IV 및 이의 하위화학식의 화합물에서 용어 질소 보호기(PG)는 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 유사한 반응과 같은 원치 않는 부수적인 반응에 대해 관련 작용기를 보호해야 하는 기를 지칭한다. 이것은 탈보호 조건 하에 제거될 수 있다. 사용된 보호기에 따라, 당업자는 공지된 절차를 참조하여 유리 아민 NH2 기를 얻기 위해 보호기를 제거하는 방법을 알고 있을 것이다. 이는 문헌[J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973]; 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, Wiley, New York 2007]; 문헌["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], 및 문헌["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974] 및 이들의 이후 판과 같은 유기 화학 교과서 및 문헌 절차에 대한 참조를 포함한다.
바람직한 질소 보호기는 일반적으로 다음을 포함한다: C1-C6알킬(예를 들어 tert-부틸), 바람직하게는 C1-C4알킬, 더 바람직하게는 C1-C2알킬, 가장 바람직하게는 C1 알킬(이는 트리알킬실릴-C1-C7알콕시(예를 들어 트리메틸실리에톡시)로 일치환되거나, 이치환되거나 삼치환됨),
아릴, 바람직하게는 페닐, 또는 복소환식 기(예를 들어 , 벤질, 쿠밀, 벤즈히드릴, 피롤리디닐, 트리틸, 피롤리디닐메틸, 1-메틸-1,1-디메틸벤질, (페닐)메틸벤젠)(여기서, 아릴 고리 또는 복소환식 기는 비치환되거나 또는 예를 들어 C1-C7알킬, 히드록시, C1-C7알콕시(예를 들어 파라-메톡시 벤질(PMB)), C2-C8-알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상, 예를 들어 2 또는 3개의 잔기로 치환됨),
아릴-C1-C2-알콕시카르보닐(바람직하게는 페닐-C1-C2-알콕시카르보닐 (예컨대 벤질옥시카르보닐(Cbz), 벤질옥시메틸(BOM), 피발로일옥시메틸(POM)), C1-C10-알케닐옥시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐(예컨대 아세틸 또는 피발로일), C6-C10-아릴카르보닐; C1-C6-알콕시카르보닐 (예컨대 tert부톡시카르보닐(Boc), 메틸카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐(Troc), 피발로일(Piv), 알릴옥시카르보닐), C6-C10-아릴C1-C6-알콕시카르보닐 (예컨대 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc)), 알릴 또는 신나밀, 술포닐 또는 술페닐, 숙신이미딜 기, 실릴 기 (예컨대 트리아릴실릴, 트리알킬실릴, 트리에틸실릴(TES), 트리메틸실릴에톡시메틸(SEM), 트리메틸실릴(TMS), 트리이소프로필실릴 또는 tert부틸디메틸실릴).
본 발명에 따르면, 바람직한 보호기(PG)는 tert-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 파라-메톡시 벤질(PMB), 메틸옥시카르보닐 및 벤질을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 보호기(PG)는 바람직하게는 tert-부틸옥시카르보닐(Boc)이다.
용어 "페닐"은 화학식 -C6H5의 라디칼을 지칭한다.
용어 "할로벤조디옥솔"은 다음 화학식의 1,3-벤조디옥솔 라디칼을 지칭한다:
Figure pct00008
여기서 할로는 상기에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 둘 모두의 할로 기는 플루오로이다.
용어 "입체이성질체" 또는 "입체이성질체들"은 동일한 화학 구성을 갖지만 공간에서의 원자 또는 기의 배열과 관련해서는 상이한 화합물을 지칭한다.
용어 "부분입체 이성질체" 또는 "부분입체 이성체"는 거울상으로 관련되지 않은 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체들은 물리적 특성의 차이 및 화학적 거동의 약간의 차이를 특징으로 한다. 부분입체 이성질체들의 혼합물은 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 분석 절차에 따라 분리될 수 있다.
용어 "거울상 이성질체"는 서로 거울상이고 중첩될 수 없는 한 쌍의 분자 엔티티 중 하나를 지칭한다.
용어 "거울상 이성질체 혼합물"은 라세미체, 또는 다른 거울상 이성질체와 관련하여 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체들 중 하나를 더 큰 비율 또는 백분율로 포함하는 조성물인 거울상 이성질체 풍부 혼합물을 지칭한다.
용어 "부분입체 이성질체 혼합물"은 부분입체 이성질체 풍부 혼합물 또는 동일한 비율의 부분입체 이성질체들의 혼합물을 지칭한다.
용어 "부분입체 이성질체 풍부"는 다른 부분입체 이성질체(들)와 관련하여 본 발명의 화합물의 부분입체 이성질체들 중 하나를 더 큰 비율 또는 백분율로 포함하는 조성물을 지칭한다.
용어 "회전장애 이성질체"는 회전 장벽이 이성질체 화학종의 단리를 허용하기에 충분히 높은 단일 결합에 대한 제한된 회전으로 인한 입체이성질체를 지칭한다. 전형적으로, 분자의 다른 부분과의 입체적 상호작용의 결과로 분자의 단일 결합에 대한 회전이 방지되거나 크게 느려지고 단일 결합의 양쪽 말단의 치환체가 비대칭이어서 "키랄 축"으로 칭해지는 입체생성 단위(stereogenic unit)를 초래한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "YAP"는 YAP1 또는 YAP65로도 알려진 yes-관련 단백질을 지칭한다.
본원에서 YAP이 언급될 때마다 이것은 YAP/TAZ 복합체를 또한 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "YAP/TAZ-TEAD"는 YAP/TAZ와 TEAD 전사 인자의 복합체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "NF2/LATS1/LATS2"는 "NF2", "LATS1", 또는 "LATS2" 또는 이들의 임의의 조합을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 담체"는 당업자에게 알려져 있는 것과 같은 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 산화방지제, 보존제(예를 들어, 항균제, 항진균제), 등장제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정제, 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제, 감미제, 착향제, 염료 등 및 이들의 조합으로부터 선택되는 임의의 하나 이상을 포함한다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 불상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"이란 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 유도하거나, 증상을 완화하거나, 병태를 경감시키거나, 질환의 진행을 늦추거나 지연시키거나, 질환을 예방하는 등의 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 하나의 비제한적 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 대상체에 투여될 때 (1) (i) YAP/TAZ-TEAD 단백질-단백질 상호작용(PPI)에 의해 매개되는, 또는 (ii) YAP/TAZ-TEAD PPI 활성과 관련된, 또는 (iii) YAP/TAZ-TEAD PPI의 활성을 특징으로 하는 병태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 경감, 억제, 예방 및/또는 완화하거나; 또는 (2) YAP/TAZ-TEAD PPI의 활성을 감소시키거나 억제하거나; 또는 (3) YAP/TAZ-TEAD의 발현을 감소시키거나 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적인 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 생물학적 비-세포 물질, 또는 배지에 투여될 때, YAP/TAZ-TEAD PPI의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유류이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류(예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시 형태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 공정의 기준선 활성의 현저한 감소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 일 실시 형태에서, 질환 또는 장애를 개선하는 것(즉, 질환 또는 이의 임상 증상 중 적어도 하나의 발현을 늦추거나 저지하거나 감소시키는 것)을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별되지 않을 수 있는 것들을 포함하는 적어도 하나의 신체적 파라미터의 경감 또는 완화를 나타낸다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 신체적으로(예컨대, 식별 가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예컨대, 신체적 파라미터의 안정화) 또는 두 가지 측면 모두에서 질병 또는 장애를 조절하는 것을 나타낸다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 개시 또는 발달 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체가 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 치료로부터 이익을 얻는 경우, 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 맥락에서(특히 청구범위의 맥락에서) 사용된 단수 형태 및 유사한 용어는 본원에서 달리 명시되지 않는 한 또는 맥락에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
화합물 명칭에서 입체화학적 구성 옆에 *가 표시된 경우, 예컨대 명칭; N1-(2-((2S*,4S*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디아민 (실시예 2a)에서, 이는 둘 모두의 거울상 이성질체, 즉, 각각 N1-(2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디아민과 N1-(2-((2R,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디아민의 라세미 혼합물을 지칭한다. 명칭; N1-(2-((2S*,4R*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디아민 (실시예 2b)은 그에 따라 해석되어야 한다.
예를 들어, 실시예 2a (쐐기형 결합이 없음)에서와 같이, 정의되지 않은 절대 입체화학으로 화합물 구조가 그려지는 경우,
Figure pct00009
이는 표시된 상대적 입체화학을 갖는 단일 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물을 의미한다.
의심의 여지를 피하기 위해, 화합물이 쐐기형 결합으로 그려지는 경우, 예를 들어 실시예 2a-1의 경우, 이는 화학구조에 표시된 바와 같은 절대적 입체화학을 갖는 단일 부분입체 이성질체를 의미한다. 따라서 하기에 도시된 구조를 갖는 실시예 2a-1의 화합물
Figure pct00010
은,
화합물 N1-(2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디아민이다.
본 발명의 화합물은 또한 Cahn-Ingold-Prelog (CIP) 나선성 규칙을 사용하여 입체기술어 (P) 또는 (M)으로 명명될 수 있다(문헌[Nomenclature of Organic Chemistry: IUPAC Recommendations and Preferred Names 2013 (the IUPAC "Blue Book"), Cambridge, UK: Royal Soc. of Chem., 2014, https://doi.org/10.1039/9781849733069, Chapter P-9, "Specification of Configuration and Conformation"], https://doi.org/10.1039/9781849733069-01156).
입체기술어 "시스" 및 "트랜스"는 이치환된 1,4-시클로헥실 또는 1,3-시클로부틸 모이어티를 보유하는, 본원에 예시된 화합물의 시클로알킬 고리 상의 치환체의 상대적 배열을 설명하기 위해 사용될 수 있다. 입체기술어 "시스" 또는 "트랜스"는 사이클로알킬 고리의 2개의 치환된 위치 각각에서 가장 높은 CIP 우선순위의 치환체의 상대적 배열을 기술한다. 예를 들어, 실시예 114a의 경우에, 입체기술어 "트랜스"는 시클로헥실 고리 상의 히드록실 및 아민 기가 시클로헥실 고리의 평면의 서로 반대편에 위치한을 의미하는 한편; 실시예 114b의 경우에 입체기술어 "시스"는 히드록실 및 아민 기가 시클로헥실 고리의 평면의 같은 편에 위치함을 의미한다.
실시예 114a: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드.
Figure pct00011
실시예 114b: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드
Figure pct00012
대안적으로, 실시예 114a 및 실시예 114b의 화합물의 하기 명칭이 사용될 수 있다:
실시예 114a: (2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-2-({[(1r,4S)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실]아미노}메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-3-플루오로-4-[(2S)-2-히드록시프로폭시]벤즈아미드
실시예 114b: (2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-2-({[(1s,4R)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실]아미노}메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-3-플루오로-4-[(2S)-2-히드록시프로폭시]벤즈아미드
본 발명의 화합물의 디히드로벤조푸란 고리 상의 2-위치의 입체중심이 하기에 도시된 바와 같이 (즉, 쐐기형 결합으로) 그려지는 경우
Figure pct00013
이는 또한
Figure pct00014
로서 또는
Figure pct00015
로서 표시될 수 있다.
따라서, 적용 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 해당 위치에서의 입체화학은 "A" 또는 "Q" 치환체에 대한 일반 결합 또는 "A" 치환체 또는 "Q" 치환체에 대한 쐐기형 결합으로 그려질 수 있음이 이해될 것이다.
본 발명의 제1, 제2, 제3 또는 제4 양태의 실시 형태에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure pct00016
여기서, 치환체들은 본 발명의 제1, 제2, 제3 또는 제4 양태에서 상기와 같이 정의된다.
바람직한 실시 형태에서, A는 페닐 고리이다.
본 발명의 제1, 제2, 제3 또는 제4 양태의 추가의 실시 형태에서, 화학식 Ia*의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 Ia*]
Figure pct00017
여기서, 치환체들은 본 발명의 제1, 제2, 제3 또는 제4 양태에서 상기와 같이 정의된다.
R2가 할로인 경우, R2는 바람직하게는 플루오로이다. R3이 할로인 경우, R3은 바람직하게는 클로로이다. R4가 할로인 경우, R4는 바람직하게는 플루오로이다. 바람직한 실시 형태에서, R3은 클로로이고 R4는 플루오로이다. 더 바람직한 실시 형태에서, R2는 플루오로이고, R3은 클로로이고, R4는 플루오로이다.
바람직한 실시 형태에서, A는 페닐 고리이다.
본 발명의 제1, 제2, 제3 또는 제4 양태의 또 다른 실시 형태에서, 화학식 Ia-1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 Ia-1]
Figure pct00018
여기서, 치환체들은 본 발명의 제1, 제2, 제3 또는 제4 양태에서 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 제1, 제2, 제3 또는 제4 양태의 또 다른 실시 형태에서, 화학식 Ia-1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 Ia-1]
Figure pct00019
여기서, 치환체들은 본 발명의 제1, 제2, 제3 또는 제4 양태에서 상기와 같이 정의된다.
R2가 할로인 경우, R2는 바람직하게는 플루오로이다. R3이 할로인 경우, R3은 바람직하게는 클로로이다. 바람직한 실시 형태에서, R3은 클로로이다. 더 바람직한 실시 형태에서, R2는 플루오로이고 R3은 클로로이다.
본 발명의 제1, 제2, 제3 또는 제4 양태의 또 다른 실시 형태에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 Ib]
Figure pct00020
여기서, 치환체들은 본 발명의 제1, 제2, 제3 또는 제4 양태에서 상기와 같이 정의된다.
바람직한 실시 형태에서, A는 페닐 고리이다.
본 발명의 제1, 제2, 제3 또는 제4 양태의 추가의 실시 형태에서, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 Ic]
Figure pct00021
여기서, 치환체들은 본 발명의 제1, 제2, 제3 또는 제4 양태에서 상기와 같이 정의되고 바람직하게는 R3 및 R4는 각각의 본 발명의 양태에 대해 개시된 바와 같이 수소 이외의 의미를 갖는다.
바람직한 실시 형태에서, A는 페닐 고리이다.
다른 실시 형태에서, A는 페닐 고리이고 X는 CH이다.
다른 실시 형태에서, A는 페닐 고리이고 X는 N이다.
본 발명의 제1, 제2, 제3 또는 제4 양태의 추가의 실시 형태에서, 화학식 Id의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 Id]
Figure pct00022
여기서, 치환체들은 본 발명의 제1, 제2, 제3 또는 제4 양태에서 상기와 같이 정의되고 바람직하게는 R3 및 R4는 각각의 본 발명의 양태에 대해 개시된 바와 같이 수소 이외의 의미를 갖는다.
바람직한 실시 형태에서, A는 페닐 고리이다.
다른 실시 형태에서, A는 페닐 고리이고 X는 CH이다.
다른 실시 형태에서, A는 페닐 고리이고 X는 N이다.
본 발명의 다양한 열거된 실시 형태가 본원에 기술된다. 각각의 실시 형태에 명시된 특징은 단일의 또는 하나 초과의 또는 모든 다른 명시된 특징과 조합되어 본 발명의 추가 실시 형태를 제공할 수 있음이 인식될 것이다.
실시 형태 1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 I]
Figure pct00023
여기서,
W는 O; 및 CH-Rw로부터 선택되고;
X는 CH; 및 N으로부터 선택되고;
Y는 CH; 및 N으로부터 선택되고;
Z는 CH2; O; 및 NH로부터 선택되고;
Y가 N인 경우, W는 CH-Rw이고, Z는 O이고;
A는
(i) 페닐(상기 페닐은 할로; 또는 할로C1-C3알콕시로 선택적으로 치환됨);
(ii) N, O 및 S, 바람직하게는 N 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리(상기 방향족 복소환식 고리는 히드록시; C1-C3알콕시; 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); 및
(iii) 화학식
Figure pct00024
의 할로벤조디옥솔 모이어티
로부터 선택되고;
Rw는 (i) 수소; (ii) 히드록시; (iii) C1-C3알콕시; (iv) 히드록시-C1-C3알킬; (v) C1-C3알킬; 및 (vi) C1-C3알콕시-C1-C3알킬로부터 선택되고;
Q는 (i) -C(R7)2-N(R8)-R1; (ii) 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 9원 또는 10원 부분 포화 헤테로아릴; 및 (iii) N, O, S, -S(=O) 및 -S(=O)2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(단, 하나 이상의 N 헤테로원자가 존재하며, 여기서, 상기 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로 및 C1-C3알킬렌(이는 상기 포화 복소환식 고리의 2개의 고리 원자 사이에 가교를 형성함으로써 가교 이환식 구조를 형성함)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환됨)로부터 선택되고;
R1은 (i) 수소; (ii) C1-C6알킬(여기서 알킬은 일 실시 형태에서 선택적으로 중수소화되고, 예컨대 과중수소화됨); 및 (iii) (CH2)0- 2R1a로부터 선택되고;
R1a는 (i) 히드록시C1-C4알킬; (ii) C1-C3알콕시; (iii) N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(상기 포화 복소환식 고리는 C1-C3알킬; (CH2)0- 1C(O)디(C1-C3알킬)아미노; SO2C1-C3알킬; C(O)C1-C3알킬; 또는 옥소로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환됨); (iv) 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; C1-C6알콕시, 바람직하게는 C1-C4알콕시; C(O)OC1-C3알킬; CO2H; SO2C1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; NHR1b; (CH2)0- 1C(O)NR1cR1d, 바람직하게는 C(O)NR1cR1d; C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시-C1-C3알킬; 할로; N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리; 또는 2개의 R1e 기로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬로부터 선택되고,
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R1e가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 N (바람직함) 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 포화 복소환식 고리, 또는 C3-C6시클로알킬 (상기 포화 복소환식 고리 또는 시클로알킬은 히드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환됨)을 형성하고;
R1b는 (i) C(O)C1-C3알킬; 및 (ii) SO2C1-C3알킬로부터 선택되고;
R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-C3알킬; 및 (iii) 히드록시C1-C4알킬로부터, 바람직하게는 (i) 수소 및 (ii) C1-C3알킬로부터 선택되고;
R2는 (i) 수소; 및 (ii) 할로로부터 선택되고;
R3은 (i) 할로; (ii) 할로C1-C3알킬, 특히 할로 및 모노-, 디- 또는 바람직하게는 트리-할로메틸; 및 (iii) 시아노로부터 선택되고;
R4는 (i) 수소; (ii) 할로; 및 (iii) C1-C3알킬로부터, 특히 수소, 할로 및 메틸로부터 선택되고;
R5는 (i) 수소; (ii) C3-C6시클로알킬; CO2H; SO2C1-C3알킬; N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리; 또는 N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(상기 고리는 C(O)C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시;
(iii) 할로; (iv) 히드록시C1-C6알콕시 (여기서 알콕시 부분은 일 실시 형태에서 선택적으로 중수소화되고, 예컨대 과중수소화됨); (v) 히드록시로 선택적으로 치환된 할로C1-C6알콕시; (vi) 히드록시로 선택적으로 치환된 S-할로C1-C3알킬; (vii) C1-C3알콕시C1-C3알콕시; (viii) NR5aR5b; (ix) C1-C3알킬; (x) N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리; 및 (xi) 히드록시로부터 선택되고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 (i) 수소; 및 (ii) C1-C3알킬로부터 선택되거나;
또는
R5a 및 R5b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(상기 포화 복소환식 고리는 선택적으로 또한 히드록시 기를 보유함)를 형성하고;
R6은 (i) 수소; (ii) 시아노; (iii) C(O)NHR6a; (iv) NHR6b; 및 (v) NH2 또는 히드록시로 치환된 C1-C3알콕시로부터 선택되고;
R6a는 (i) 수소; (ii) C1-C3알킬; (iii) C3-C6시클로알킬; (iv) N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리(상기 방향족 복소환식 고리는 C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;
R6b는 NH2 또는 히드록시로 치환된 C1-C3알킬이고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-C3-알킬, 특히 수소 또는 메틸이다.
실시 형태 2.
W는 CH-Rw이고;
X는 CH; 및 N으로부터 선택되고;
Y는 CH이고;
Z는 O, 및 NH로부터 선택되고;
A는
(i) 페닐(상기 페닐은 할로; 또는 할로C1-C3알콕시로 선택적으로 치환됨);
(ii) N, O 및 S, 바람직하게는 N 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리(상기 방향족 복소환식 고리는 히드록시; C1-C3알콕시; 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); 및
(iii) 화학식
Figure pct00025
의 할로벤조디옥솔 모이어티
로부터 선택되고;
Rw는 (i) 수소; (ii) 히드록시; (iii) C1-C3알콕시; (iv) 히드록시-C1-C3알킬; (v) C1-C3알킬; 및 (vi) C1-C3알콕시-C1-C3알킬로부터 선택되고;
Q는 (i) -C(R7)2-N(R8)-R1; (ii) 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 9원 또는 10원 부분 포화 헤테로아릴 (바람직하게는 N은 분자의 나머지 부분에 Q를 결합시키는 원자에 대해 α-위치에 존재함); 및 (iii) N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(단, 하나 이상의 N 헤테로원자가 존재하며, 바람직하게는 N은 분자의 나머지 부분에 Q를 결합시키는 원자에 대해 α-위치에 존재하고, 여기서, 상기 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 할로로부터 선택되고;
R1은 수소; C1-C6알킬; 및 (CH2)0-2R1a로부터 선택되며, 여기서,
R1a는 (i) C1-C3알콕시; (ii) 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; C1-C4알콕시; C(O)OC1-C3알킬; CO2H; C(O)NR1cR1d; C1-C6알킬; 할로; 할로C1-C3알콕시-C1-C3알킬; SO2C1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; NHR1b; C(O)NR1cR1d; N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리; 또는 2개의 R1e로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬; (iii) N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(상기 포화 복소환식 고리는 C1-C3알킬; (CH2)0- 1C(O)디(C1-C3알킬)아미노; SO2C1-C3알킬; C(O)C1-C3알킬; 또는 옥소로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환됨)으로부터 선택되고;
R1b는 C(O)C1-C3알킬; 및 SO2C1-C3알킬로부터 선택되고;
R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-C3알킬; 및 (iii) 히드록시C1-C4알킬로부터 선택되고,
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R1e가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 N (바람직함) 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 포화 복소환식 고리, 또는 C3-C6시클로알킬 (상기 포화 복소환식 고리 또는 시클로알킬은 히드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환됨)을 형성하고;
R2는 수소 또는 바람직하게는 할로이고,
R3은 할로; 할로C1-C3알킬, 특히 모노-, 디- 또는 바람직하게는 트리-할로메틸; 또는 시아노이고,
R4는 수소; 할로; 및 C1-C3알킬 (특히 메틸)로부터 선택되고,
R5는 (i) 수소; (ii) 히드록시로 선택적으로 치환된 할로-C1-C6알콕시; (iii) 히드록시로 선택적으로 치환된 S-할로C1-C3알킬; (iv) C1-C3알콕시C1-C3알콕시; (v) SO2C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CO2H, 또는 N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(상기 고리는 C(O)C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시; (vi) C1-C3알킬; (vii) 히드록시C1-C6알콕시; (viii) N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리; 및 (ix) 히드록시로부터 선택되고,
R6은 시아노; C(O)NHR6a; NHR6b; 또는 NH2 또는 히드록시로 치환된 C1-C3알콕시이고,
R6a는 (i) 수소; (ii) C1-C3알킬; (iii) C3-C6시클로알킬; 및 (iv) N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리(상기 방향족 복소환식 고리는 C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;
R6b는 NH2 또는 히드록시로 치환된 C1-C3알킬이고;
R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-C3-알킬, 특히 메틸인, 실시 형태 1에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 3.
W는 CH-Rw이고;
X는 CH; 및 N으로부터 선택되고;
Y는 CH이고;
Z는 O 및 NH로부터 선택되고;
A는 페닐(상기 페닐은 할로; 또는 할로C1-C3알콕시로 선택적으로 치환됨);
Rw는 (i) 수소; (ii) C1-C3알콕시; (iii) 히드록시-C1-C3알킬; (iv) C1-C3알킬; 및 (v) C1-C3알콕시-C1-C3알킬로부터 선택되고;
Q는 (i) -C(R7)2-NH-R1; 및 (ii) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(단, 하나 이상의 N 헤테로원자가 존재하며, 바람직하게는 N은 분자의 나머지 부분에 Q를 결합시키는 원자에 대해 α-위치에 존재하고, 여기서, 상기 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C3알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환됨)로부터 선택되고;
R1은 (i) C1-C6알킬; (ii) R1a로부터 선택되며, 여기서,
R1a는 히드록시; C1-C6알킬; 또는 할로로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 바람직하게는 할로이고;
R3은 할로이고;
R4는 (i) 수소; 및 (ii) 할로로부터 선택되고;
R5는 히드록시, C1-C6알콕시; 및 히드록시C1-C6알콕시로부터 선택되고;
R6은 C(O)NHR6a이고;
R6a는 (i) 수소; 및 (ii) C1-C3알킬로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되는, 실시 형태 1에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 4.
W는 CH-Rw이고;
X는 CH; 및 N으로부터 선택되고;
Y는 CH이고;
Z는 O 및 NH로부터 선택되고;
A는 페닐(상기 페닐은 할로; 또는 할로C1-C3알콕시, 특히 비치환된 페닐로 선택적으로 치환됨)이고;
Rw (i) 수소; 및 (ii) C1-C3알킬로부터 선택되거나, 또는 히드록시-C1-C3알킬이고;
Q는 (i) -C(R7)2-NH-R1; 및 (ii) N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(단, 하나 이상의 N 헤테로원자가 존재하며 분자의 나머지 부분에 Q를 결합시키는 탄소 원자에 대해 α-위치에 존재하고, 여기서, 상기 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C3알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환됨)로부터 선택되고;
R1은 (i) C1-C6알킬; (ii) R1a로부터 선택되며, 여기서,
R1a는 히드록시; C1-C6알킬; 또는 할로로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬로부터 선택되고;
R2는 할로, 특히 플루오로이고;
R3은 할로, 특히 클로로이고;
R4는 할로, 특히 플루오로이고;
R5는 C1-C6알콕시; 및 히드록시C1-C6알콕시로부터 선택되고;
R6은 C(O)NHR6a이고;
R6a는 (i) 수소; 및 (ii) C1-C3알킬로부터 선택되고;
각각의 R7은 수소인, 실시 형태 1 내지 3 중 임의의 실시 형태에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 5. 화학식 Ia의 실시 형태 1, 2, 3 또는 4에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Ia]
Figure pct00026
.
실시 형태 6. 화학식 Ia-1의 실시 형태 1, 2, 3, 4 또는 5에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Ia-1]
Figure pct00027
.
실시 형태 7. 화학식 Ib의 실시 형태 1, 2, 3, 4 또는 5에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Ib]
Figure pct00028
.
실시 형태 8. 화학식 Ic의 실시 형태 1, 2, 3, 4 또는 5에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Ic]
Figure pct00029
.
실시 형태 9. 화학식 Id의 실시 형태 1, 2, 3, 4 또는 5에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Id]
Figure pct00030
.
실시 형태 10. Y는 CH인, 실시 형태 1, 2, 3 또는 4에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 11. Y는 CH이고 W는 CH-RW인, 실시 형태 1, 2, 3 또는 4에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 12. Y는 CH이고, W는 CH-RW이고, Z는 O인, 실시 형태 1, 2, 3 또는 4에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 13. A는 페닐 고리이고, 상기 페닐 고리는 비치환된, 실시 형태 1 내지 5, 7 내지 12 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 14. R3은 클로로인, 실시 형태 1 내지 13 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 15. R4는 플루오로인, 실시 형태 1 내지 5, 7 내지 14 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 16. R2는 플루오로인, 실시 형태 1 내지 15 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 17. X는 CH인, 실시 형태 1 내지 5, 8 내지 16 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 18. X는 N인, 실시 형태 1 내지 5, 8 내지 16 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 19. R5는 (i) C3-C6시클로알킬; CO2H; SO2C1-C3알킬; N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리; 또는 N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(상기 고리는 C(O)C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시; (ii) 히드록시C1-C6알콕시; (iii) 히드록시로 선택적으로 치환된 할로C1-C6알콕시; (iv) C1-C3알콕시C1-C3알콕시로부터 선택되는, 실시 형태 1 내지 18 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 20. R5는 (i) C3-C6시클로알킬; CO2H; SO2C1-C3알킬; 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 6원 방향족 복소환식 고리; 또는 N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(상기 고리는 C(O)C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시;
(ii) 히드록시C1-C6알콕시; (iii) 히드록시로 선택적으로 치환된 할로C1-C6알콕시; (iv) C1-C3알콕시C1-C3알콕시로부터 선택되는, 실시 형태 19에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 21. R5는 (i) C1-C6알콕시; (ii) 히드록시C1-C6알콕시; (iii) 히드록시로 선택적으로 치환된 할로C1-C6알콕시; (iv) C1-C3알콕시C1-C3알콕시로부터 선택되는, 실시 형태 1 내지 20 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 22. R5는 히드록시C1-C6알콕시 또는 C1-C6-알콕시이고, 바람직하게는 R5는 히드록시C1-C6알콕시인, 실시 형태 1 내지 21 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 23. R6은 (i) 시아노; (ii) C(O)NHR6a로부터 선택되고, 바람직하게는 R6은 C(O)NHR6a인, 실시 형태 1 내지 22 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 24. R6a은 (i) 수소; (ii) C1-C3알킬; (iii) C3-C6시클로알킬; (iv) 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리(상기 방향족 복소환식 고리는 C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는, 실시 형태 23에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 25. R6a는 수소 또는 C1-C3알킬인, 실시 형태 1 내지 24 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 26. R6a은 C1-C3알킬인, 실시 형태 1 내지 25 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 27. R6a는 메틸인, 실시 형태 1 내지 26 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 28. Q는 (i) -C(R7)2-N(R8)-R1 (바람직하게는 Q는 -C(R7)2-NH-R1임); (ii) 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 9원 또는 10원 부분 포화 헤테로아릴; 및 (iii) N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(단, 하나 이상의 N 헤테로원자가 존재하며, 여기서, 상기 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로 및 C1-C3알킬렌(이는 상기 포화 복소환식 고리의 2개의 고리 원자 사이에 가교를 형성함으로써 가교 이환식 구조를 형성함)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환됨)인, 실시 형태 1 내지 27 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 29. Q는 -C(R7)2-N(R8)-R1이고, 바람직하게는 Q는 -C(R7)2-NH-R1이거나, 또는
Figure pct00031
Figure pct00032
으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 1 내지 28 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 30. Q는 -C(R7)2-N(R8)-R1이고, 바람직하게는 Q는 -C(R7)2-NH-R1이거나, 또는
Figure pct00033
Figure pct00034
으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 1 내지 29 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 31. Q는 -C(R7)2-N(R8)-R1이고, 바람직하게는 Q는 -C(R7)2-NH-R1이거나, 또는
Figure pct00035
으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 1 내지 30 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 32. Q는
Figure pct00036
인, 실시형태 1 내지 31 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 33. R1은 (i) 수소; (ii) C1-C6알킬; (iii) (CH2)0- 2R1a
(여기서,
R1a는 (i) 히드록시C1-C4알킬; (ii) C1-C3알콕시; (iii) N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(상기 포화 복소환식 고리는 C1-C3알킬; (CH2)C(O)디(C1-C3알킬)아미노; SO2C1-C3알킬; C(O)C1-C3알킬; 또는 옥소로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환됨);
(iv) 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; C1-C6알콕시, 바람직하게는 C1-C4알콕시; C(O)OC1-C3알킬; CO2H; SO2C1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; NHR1b; C(O)NR1cR1d; C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시-C1-C3알킬; 할로; 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 5원 방향족 복소환식 고리; 또는 2개의 R1e로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬
(여기서, 2개의 R1e 기는 동일한 탄소 원자에 부착되고 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 5원 포화 복소환식 고리, 또는 C3-C6시클로알킬을 형성하며, 상기 포화 복소환식 고리 또는 시클로알킬은 히드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는, 실시 형태 1 내지 31 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 34. R1은 (i) C1-C6알킬; (ii) (CH2)0- 2R1a로부터 선택되며,
여기서,
R1a는 (i) 히드록시C1-C4알킬; (ii) 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; C1-C6알콕시, 바람직하게는 C1-C4알콕시; C(O)OC1-C3알킬; CO2H; SO2C1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; NHR1b; C(O)NR1cR1d; C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시-C1-C3알킬; 할로; 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 5원 방향족 복소환식 고리; 또는 R1e로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬, 바람직하게는 시클로헥실로부터 선택되고,
2개의 R1e 기는 동일한 탄소 원자에 부착되고 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 5원 포화 복소환식 고리(상기 포화 복소환식 고리는 옥소로 치환됨), 또는 C3-C6시클로알킬 (상기 시클로알킬은 히드록시로 치환됨)을 형성하는, 실시 형태 33에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 35. R1은 (i) C1-C6알킬; (ii) (CH2)0R1a로부터 선택되고;
여기서,
R1a는 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; C1-C6알콕시, 바람직하게는 C1-C4알콕시; C(O)OC1-C3알킬; CO2H; SO2C1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; NHR1b; C(O)NR1cR1d; C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시-C1-C3알킬; 또는 할로로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬, 바람직하게는 시클로헥실인, 실시 형태 1 내지 31, 33 또는 34 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 36. R1은 (i) C1-C6알킬; (ii) (CH2)0R1a로부터 선택되고;
여기서,
R1a는 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; C1-C6알콕시, 바람직하게는 C1-C4알콕시; C(O)OC1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; C1-C6알킬; 또는 할로로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬, 바람직하게는 시클로헥실인, 실시 형태 1 내지 31, 33 내지 35 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 37. R1은 (CH2)0R1a이고, 여기서,
R1a는 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; C1-C6알콕시, 바람직하게는 C1-C4알콕시; C(O)OC1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; C1-C6알킬; 또는 할로로 독립적으로 1회 이상 치환된 시클로헥실인, 실시 형태 1 내지 31, 33 내지 36 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 38. R1은 (CH2)0R1a이고, 여기서,
R1a는 독립적으로 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; C1-C4알콕시; 할로C1-C3알킬; C1-C6알킬; 또는 할로로 2회 치환된 시클로헥실인, 실시 형태 1 내지 31, 33 내지 37 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 39. R1은 (CH2)0R1a이고, 여기서,
R1a는 독립적으로 히드록시 및 C1-C6알킬로 2회 치환된 시클로헥실인, 실시 형태 1 내지 31, 33 내지 38 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 40. R1은
Figure pct00037
인, 실시 형태 1 내지 31, 33 내지 39 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 41. R1은
Figure pct00038
인, 실시 형태 1 내지 31, 33 내지 40 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 42. R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로부터 선택되는, 실시 형태 1 내지 31, 33 내지 41 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 43. 둘 모두의 R7 기는 수소인, 실시 형태 1 내지 31, 33 내지 42 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 44. 하나의 R7은 수소이고 다른 것은 C1-C3알킬인, 실시 형태 1 내지 31, 33 내지 42 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 45. 하나의 R7은 수소이고 다른 것은 메틸인, 실시 형태 1 내지 31, 33 내지 42, 44 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 46. Q는 -CH2-NH-R1이며, R1은 실시 형태 33 내지 41 중 임의의 실시 형태에 정의된 바와 같은, 실시 형태 1 내지 31, 33 내지 43 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 47. Q는
Figure pct00039
인, 실시 형태 1 내지 31, 33 내지 43, 46 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 48. Q는
Figure pct00040
인, 실시 형태 1 내지 31, 33 내지 43, 46, 47 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 49. Q는 -CH2-NH-C1-C6알킬인, 실시 형태 1 내지 31, 33 내지 36, 42, 43, 46 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 50. Q는 -CH2-NH-CH3인, 실시 형태 1 내지 31, 33 내지 36, 42, 43, 46, 49 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 51. 상기 화합물은 실시예의 화합물들로부터 또는 청구항 8에 열거된 화합물들로부터 선택되는, 실시 형태 1에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 52. 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 실시 형태 1에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
N1-(2-((2S*,4S*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디아민;
N1-(2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디아민;
2-((2S*,4S*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-클로로-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3,4-디플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((R)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((R)-2-플루오로프로폭시)벤즈아미드;
2-(3-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-카르바모일-2-플루오로페녹시)아세트산 트리플루오로아세테이트 염;
4-(((R)-4-아세틸모르폴린-2-일)메톡시)-2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드;
4-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-메톡시니코틴아미드;
4-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로니코틴아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-N-시클로프로필-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3,4-디플루오로-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-2-(((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-2-(((시스-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
(트랜스)-4-((((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)시클로헥산카르복실산;
(시스)-4-((((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)시클로헥산카르복실산;
2-((2R,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-(티아졸-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(1,1-디플루오로-2-히드록시에톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
4-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-메톡시니코틴아미드;
4-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코틴아미드;
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드;
4-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)니코틴아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코틴아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드;
4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-(메틸술포닐)시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((4-(플루오로메틸)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(((4-아세트아미도시클로헥실)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-2-(((4-(디메틸카르바모일)시클로헥실)아미노)메틸)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-2-(((1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((4-(히드록시메틸)시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((3-(2-히드록시프로판-2-일)시클로부틸)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-3-(히드록시메틸)시클로부틸)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-3-(히드록시메틸)시클로부틸)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-2-((((2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-메톡시니코틴아미드;
4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-메톡시니코틴아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메톡시)벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메톡시)벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-에틸-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-에틸-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(피리미딘-2-일메톡시)벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(피리미딘-2-일메톡시)벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-((((트랜스)-4-(1H-테트라졸-1-일)시클로헥실)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-2-(((트랜스-3-((디플루오로메톡시)메틸)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
2-((2R,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-3-히드록시-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-3-히드록시-2-((((시스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2R,3S,4S)-5-클로로-3-히드록시-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2R,3S,4S)-5-클로로-3-히드록시-2-((((시스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-2-((시클로부틸아미노)메틸)-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-2-((시클로부틸아미노)메틸)-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-((((시스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-2-((((시스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
4-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)니코틴아미드;
2-((2R,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
2-((2R,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
2-((2R,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((시스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-2-((시클로부틸아미노)메틸)-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
4-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코틴아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드;
2-(2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3,4-디플루오로페녹시)에탄-1-올;
2-((2R,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(6-히드록시피리딘-2-일)-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2R,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-2-((시클로헥실아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-((((시스)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-((((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
메틸 (시스)-4-((((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2,3-디플루오로페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트;
메틸 (트랜스)-4-((((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2,3-디플루오로페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트;
2-((2S,4S)-2-((((트랜스)-4-카르바모일시클로헥실)아미노)메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-((((시스)-4-카르바모일시클로헥실)아미노)메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-2-((((트랜스)-4-(메틸카르바모일)시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-2-((((시스)-4-(메틸카르바모일)시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-2-((((시스)-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-2-((((트랜스)-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시-1,1,2,2-d4)-N-메틸벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((메틸-d3)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드; 및
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((메틸-d3)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시-1,1,2,2-d4)벤즈아미드.
실시 형태 53. 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시 형태 1에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
4-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드 ;2-((2S,3R,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메틸)-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2S,3R,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-(히드록시메틸)-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노) 메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(아제티딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-2-(아제티딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-2-(아제티딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드;
(2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드;
4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드;
2-((4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-5-(메틸카르바모일)피리딘-2-일)옥시)아세트산;
4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-히드록시-N-메틸니코틴아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(4-히드록시피롤리딘-2-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(4-히드록시-4-메틸피롤리딘-2-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드;
(2S,4R)-2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2,4-디페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-플루오로피롤리딘;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피페리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드;
(3-((S)-5-클로로-6-플루오로-2,4-디페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)모르폴린;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(모르폴린-3-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2-(피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2-(피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2-(피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2-(피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드;
2-((2S,4S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)인돌린-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)인돌린-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)인돌린-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드;
4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)인돌린-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드; 및
2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드.
실시 형태 54. 하기로부터 선택되는, 실시 형태 1에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드;
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
4-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드;
4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드; 및
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)인돌린-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드.
실시 형태 55. 실시 형태 1 내지 54 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는, 제약 조성물.
실시 형태 56. 실시 형태 1 내지 54 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 치료적 활성제를 포함하는, 조합물.
실시 형태 57. 하나 이상의 치료적 활성제는 항암제로부터 선택되는, 실시 형태 56에 따른 조합물.
실시 형태 58. 항암 치료제와 동시 또는 순차 조합된, 실시 형태 1 내지 54 중 어느 하나의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 59. 의약으로서 사용하기 위한, 실시 형태 1 내지 54 중 어느 하나의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 60. 대상체에서 YAP/TAZ-TEAD 단백질-단백질 상호작용 활성을 억제하는 데 사용하기 위한, 실시 형태 1 내지 54 중 어느 하나의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 61. 대상체에서 YAP/TAZ-TEAD 단백질-단백질 상호작용에 의해 치료되는 장애 또는 질환 (바람직하게는 장애 또는 질환은 암임)을 치료하는 데 사용기 위한, 실시 형태 1 내지 54 중 어느 하나의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 62. 암 또는 종양인 장애 또는 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 실시 형태 1 내지 54 중 어느 하나의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 63. 암 또는 종양은 (i) 하나 이상의 YAP/TAZ 융합; (ii) 하나 이상의 NF2/LATS1/LATS2 절두 돌연변이 또는 결실; 또는 (iii) 하나 이상의 기능성 YAP/TAZ 융합을 갖는 암 또는 종양인, 실시 형태 62에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 64. 암 또는 종양은 중피종(흉막 중피종, 악성 흉막 중피종, 복막 중피종, 심낭 중피종 및 질막의 중피종 포함), 암종(경부 편평 세포 암종, 자궁내막 암종, 식도 편평 세포 암종, 식도 선암종, 방광의 요로상피 암종 및 피부의 편평 세포 암종 포함), 한공종(양성 한공종), 한공암종(악성 한공암종 포함), 천막상 뇌실막세포종(소아 천막상 뇌실막세포종 포함), 상피양 혈관내피종(EHE), 뇌실막 종양, 고형 종양, 유방암(삼중음성 유방암 포함), 폐암(비소세포 폐암 포함), 난소암, 결장직장암(결장직장 암종 포함), 흑색종, 췌장암(췌장 선암종 포함), 전립선암, 위암, 식도암, 간암(간세포 암종, 담관암종 및 간모세포종 포함), 신경모세포종, 신경초종, 신장암, 육종(횡문근육종, 배아 횡문근육종(ERMS), 골육종, 미분화 다형성 육종(UPS), 카포시 육종, 연조직 육종 및 희귀 연조직 육종 포함), 골암, 뇌암, 수모세포종, 신경교종, 수막종 및 두경부암(두경부 편평 세포 암종 포함)으로부터 선택되는, 실시 형태 62 또는 63에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 65. 질환 또는 암은 유방암, 폐암(비소세포 폐암 포함), 난소암, 결장직장암, 악성 흉막 중피종, 췌장암, 전립선암, 위암, 식도암, 간암, 육종 및 골암으로부터 선택되고, 바람직하게는 암은 악성 흉막 중피종 또는 상피양 혈관내피종(EHE)으로부터 선택되는, 실시 형태 61 내지 64 중 임의의 실시 형태에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 66. 실시 형태 1 내지 54 중 어느 하나의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 YAP/TAZ-TEAD 단백질-단백질 상호작용 활성을 억제하는 방법.
실시 형태 67. 실시 형태 1 내지 54 중 어느 하나의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 YAP/TAZ-TEAD 단백질-단백질 상호작용 활성을 조절하는 방법.
실시 형태 68. 실시 형태 1 내지 54 중 어느 하나의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, YAP/TAZ-TEAD 단백질-단백질 상호작용을 억제하거나, 감소시키거나, 제거하는 방법.
실시 형태 69. 실시 형태 1 내지 54 중 어느 하나의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, YAP/TAZ-TEAD 단백질-단백질 상호작용 활성의 조절에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
실시 형태 70. 실시 형태 1 내지 54 중 어느 하나의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, YAP/TAZ-TEAD 단백질-단백질 상호작용을 억제하거나, 감소시키거나, 제거하는 것에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
실시 형태 71. 질환 또는 장애는 암 또는 종양인, 실시 형태 69 또는 70의 방법.
실시 형태 72. 실시 형태 1 내지 54 중 어느 하나의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암 또는 종양을 치료하는 방법.
실시 형태 73. 암 또는 종양은 중피종(흉막 중피종, 악성 흉막 중피종, 복막 중피종, 심낭 중피종 및 질막의 중피종 포함), 암종(경부 편평 세포 암종, 자궁내막 암종, 식도 편평 세포 암종, 식도 선암종, 방광의 요로상피 암종 및 피부의 편평 세포 암종 포함), 한공종(양성 한공종), 한공암종(악성 한공암종 포함), 천막상 뇌실막세포종(소아 천막상 뇌실막세포종 포함), 상피양 혈관내피종(EHE), 뇌실막 종양, 고형 종양, 유방암(삼중음성 유방암 포함), 폐암(비소세포 폐암 포함), 난소암, 결장직장암(결장직장 암종 포함), 흑색종, 췌장암(췌장 선암종 포함), 전립선암, 위암, 식도암, 간암(간세포 암종, 담관암종 및 간모세포종 포함), 신경모세포종, 신경초종, 신장암, 육종(횡문근육종, 배아 횡문근육종(ERMS), 골육종, 미분화 다형성 육종(UPS), 카포시 육종, 연조직 육종 및 희귀 연조직 육종 포함), 골암, 뇌암, 수모세포종, 신경교종, 수막종 및 두경부암(두경부 편평 세포 암종 포함)으로부터 선택되는, 실시 형태 71 또는 72에 따른 방법.
실시 형태 74. 암은 유방암, 폐암(비소세포 폐암 포함), 난소암, 결장직장암, 악성 흉막 중피종, 췌장암, 전립선암, 위암, 식도암, 간암, 육종 및 골암으로부터 선택되고, 바람직하게는 암은 악성 흉막 중피종 또는 상피양 혈관내피종(EHE)인, 실시 형태 71 내지 73 중 임의의 실시 형태에 따른 방법.
실시 형태 75. 의약의 제조를 위한, 바람직하게는 본원에 기술된 바와 같은 (예컨대 실시 형태 73 또는 74에 정의된 바와 같은) 질환, 또는 암 또는 종양의 치료를 위한, 실시 형태 1 내지 54 중 어느 하나의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도.
열거된 실시 형태 1 내지 50 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물에서, A는 바람직하게는 비치환된 페닐 고리이다.
제약상 허용가능한 염
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 중심의 개수에 따라 가능한 이성질체 중 하나의 형태로, 또는 이들의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물로서, 예를 들어 라세미체 및 부분입체 이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 풍부 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물, 및 광학적으로 순수한 형태를 비롯하여, 그러한 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤(chiral synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나 통상적인 기술을 사용하여 분할될 수 있다. 화합물이 이치환 또는 삼치환 시클로알킬을 포함하는 경우, 시클로알킬 치환체(들)는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 본 발명은 치환된 시클로알킬 기의 시스 및 트랜스 배열을 포함하며, 이외에도 이들의 조합을 포함한다. 모든 호변이성질체 형태도 포함되도록 의도된다. 특히, 고리 원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴 고리가 2-피리돈인 경우, 예를 들어 카르보닐이 히드록시로 표시된 호변이성질체(예를 들어, 2-히드록시피리딘)가 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용가능한 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성(전형적으로 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 것이 아님)을 보유하는 염을 지칭한다. 많은 경우, 본 발명의 화합물은 아미노 기 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산에 의해 형성될 수 있다. 염을 유도할 수 있는 무기산은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산, 트리플루오로아세트산 등을 포함한다.
제약상 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표의 컬럼 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 라이신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 바이카르보네이트/카르보네이트, 바이술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트 염 형태의 화합물을 제공한다.
동위원소 표지된 화합물
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태와, 동위원소 표지된 형태를 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식으로 표시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위 원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구(14C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 검출 또는 이미징 기법, 예를 들어 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT), 또는 환자의 방사능 치료에 유용하다. 구체적으로, 18F 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당업자에게 알려진 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 이용된 비표지 시약 대신 적절한 동위원소 표지 시약을 사용하여 첨부된 실시예에 기술된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
게다가, 더 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)로의 대체는 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환체로서 간주되는 것으로 이해된다. 그러한 더 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 풍부 인자에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "동위원소 농축 계수"(isotopic enrichment factor)는 동위원소 존재비와 명시된 동위원소의 자연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환체가 중수소로 표시되는 경우, 그러한 화합물은 각각의 표시된 중수소 원자에 대한 동위원소 농축 계수가 3500 이상(각각의 표시된 중수소 원자에서 52.5% 이상의 중수소 포함), 4000 이상(60% 이상의 중수소 포함), 4500 이상(67.5% 이상의 중수소 포함), 5000 이상(75% 이상의 중수소 포함), 5500 이상(82.5% 이상의 중수소 포함), 6000 이상(90% 이상의 중수소 포함), 6333.3 이상(95% 이상의 중수소 포함), 6466.7 이상(97% 이상의 중수소 포함), 6600 이상(99% 이상의 중수소 포함), 또는 6633.3 이상(99.5% 이상의 중수소 포함)이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 치환체의 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 대체된, 예를 들어, 하나 이상의 알킬 치환체의 모든 수소가 중수소로 대체된(그러면 각각의 모이어티/모이어트들이 과중수소화됨) 언급된 실시 형태 중 임의의 실시 형태의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약상 허용가능한 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
본원에 기술된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되지 않는 한 또는 달리 맥락에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제시된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단순히 본 발명을 보다 잘 나타내기 위한 것이며, 달리 청구되지 않는 한, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
본 발명의 화합물에서 임의의 비대칭 중심이 라세미 혼합물에 또는 거울상 이성질체들의 혼합물에 또는 거울상 이성질체 풍부 형태에 존재할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 예를 들어, 거울상 이성질체들의 혼합물로서, 각각의 비대칭 중심은 적어도 10%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 20%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 30%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 40%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 50%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상 이성질체 과잉률, 또는 적어도 99%의 거울상 이성질체 과잉률로 존재한다. 특정 실시 형태에서, 예를 들어, 거울상 이성질체 풍부 형태에서, 각각의 비대칭 중심은 적어도 50%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상 이성질체 과잉률, 또는 적어도 99%의 거울상 이성질체 과잉률로 존재한다.
따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 부분입체 이성질체, 광학 이성질체(거울상 이성질체), 라세미체, 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이를 기반으로 하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수하거나 실질적으로 순수한 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용하여 수득된 이들의 부분입체 이성질체 염을 분리하고, 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 거울상 이성질체로 분해될 수 있다. 따라서, 특히 염기성 모이어티를 사용하여, 예를 들어 광학적으로 활성인 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산, 또는 캄포르-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 광학 거울상 이성질체로 분해할 수 있다. 라세믹 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물(그의 염을 포함함)은 또한 그의 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 의도적으로 제약상 허용가능한 용매(물 포함)와 용매화물을 형성할 수 있으므로, 본 발명은 용매화된 형태와 용매화되지 않은 형태 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물(이의 제약상 허용가능한 염을 포함함)과 하나 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 그러한 용매 분자는, 수용자에게 무해한 것으로 알려진, 제약 분야에서 보통 사용되는 것들, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
용매화물의 존재는 NMR과 같은 도구를 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다.
본 발명의 화합물(그의 염, 수화물 및 용매화물을 포함함)은 본질적으로 또는 의도적으로 다형체를 형성할 수 있다.
제조 방법
전형적으로, 화학식 I의 화합물은 하기에 제공된 반응식에 따라 제조될 수 있다.
하기에 제공된 반응식은 단일 부분입체 이성질체/거울상 이성질체와, 이들의 이성질체 혼합물을 나타내고자 한다. 부분입체 이성질체/거울상 이성질체의 분리는 본원에 설명된 기술에 따라 수행될 수 있다. 달리 정의되지 않는다면, 후술되는 일반 반응식에서, R2, R3, R4, R5, R7, Rw, A, Q, W, X, Y 및 Z는 본원에 정의된 바와 같다. 특히, R2, R3, R4, R5, R7, Rw, A, Q, W, X, Y 및 Z는 열거된 실시 형태 1 내지 50 중 임의의 실시 형태에서 정의된 바와 같다. 아민 보호기는 본원에서 질소 보호기 또는 PG로도 지칭된다.
반응식 1: 화학식 I의 화합물의 일반 합성
Figure pct00041
단계 1: 화학식 IV의 화합물을 적합한 촉매, 예컨대 Pd 촉매 및 염기를 사용하여 화학식 V의 화합물과 교차 커플링시킨다. Ra는 보론산 또는 보로네이트 에스테르일 수 있는 반면 Rc는 할라이드, 예컨대 브로마이드 또는 요오다이드이다. 대안적으로, Ra는 할라이드, 예컨대 브로마이드 또는 요오다이드일 수 있는 반면 Rc는 보론산 또는 보로네이트 에스테르이다. 화학식 III의 화합물은 일반적으로 R4 및/또는 R6'가 수소가 아닌 경우 부분입체 이성질체의 혼합물로 이루어진다.
R6'는 R6으로 전환될 수 있는 임의의 작용기일 수 있으며, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같다. 특히, R6은 열거된 실시 형태 1 내지 49 중 어느 하나에 따라 정의된다.
단계 2: 교차 커플링(단계 1) 후에 작용기 R6'는 작용기 R6으로 전환될 수 있다.
단계 3: 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 Q1이 질소-보호된 아민을 함유하는 경우, 탈보호 조건 하에 기 Q1을 Q로 변환시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성을 더욱 상세하게 설명한다(하기에 제공).
반응식 2: 화학식 I의 화합물의 일반 합성
Figure pct00042
단계 1: 적합한 Pd 촉매, 예컨대 N-XantPhos-Pd-G3 및 염기, 예컨대 인산칼륨을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 아릴 할라이드와 교차 커플링시킨다. 화학식 III의 화합물은 일반적으로 R4 및/또는 R6'가 수소가 아닌 경우 부분입체 이성질체의 혼합물로 이루어진다.
단계 2: 교차 커플링(단계 1) 후에 작용기 R6'를 작용기 R6으로 전환시켜(예를 들어, R6' = 니트릴은 EtOH 및 물에서 촉매 히드리도(디메틸아포스핀산-kP)[수소 비스(디메틸포스피니토-kP)]백금(II)을 사용하여 R6 = 아미드 기로 전환될 수 있거나; 또는 R6' = 에스테르는 R6 = 치환된 아미드로 전환될 수 있음) 화학식 II의 화합물을 수득할 수 있다.
단계 3: Q1이 질소-보호된 아민을 함유하는 경우, 화학식 II의 화합물의 아민 보호기를 절단하여 유리 아민을 갖는 화학식 I의 화합물을 수득한다. 예를 들어 Boc 기는 산성 조건 하에서 절단될 수 있고, 벤질 기는 팔라듐과 같은 금속의 존재 하에 수소화에 의해 제거될 수 있다.
그 후, Q = C(R7)2-NH2인 경우, 화학식 I의 화합물의 NH2 기는 본원에 기술된 절차 및 하기에 제공된 반응식에 따라, 그리고 당업자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 추가로 작용화될 수 있다.
반응식 3: 아민 기에 부착된 알킬 기를 갖는 화학식 I의 화합물
Figure pct00043
단계 1 및 단계 2: 반응식 2, 단계 1에 약술된 것과 유사한 조건을 사용하여 화학식 IV-a의 화합물을 화학식 V의 화합물과 교차 커플링시켜 화학식 III-a의 화합물을 수득한다. 그 후, 화학식 III-a의 화합물을 알킬화하여 화학식 III-b의 화합물을 제공한다.
단계 1' 및 단계 2': 화학식 IV-a의 화합물을 알킬화하여 화학식 IV-b의 화합물을 수득하고, 이를 화학식 V의 화합물과 교차 커플링함으로써 화학식 III-b의 화합물로 전환시킨다(반응식 2, 단계 1에 약술된 것과 유사한 조건을 사용함).
알킬화를 위한 전형적인 반응 조건은 수소화나트륨과 같은 염기 및 메틸 요오다이드와 같은 알킬 할라이드를 포함한다.
단계 3 및 단계 4: 화학식 III-b의 화합물은 R6'와 같은 작용기의 R6 작용기로의 상호전환에 의해 화학식 II-a의 화합물로 전환될 수 있고(단계 3, 반응식 2 및 거기에 약술된 특정 예 참조), 이어서 반응식 2, 단계 3에 약술된 바와 같이 보호기의 절단(단계 4)이 뒤따른다.
반응식 4: R1이 비치환 또는 치환 시클로알킬인 화학식 I의 화합물
Figure pct00044
화학식 I의 화합물은 예를 들어 화학식 R9-I의 시클로헥사논 유도체와 같은 적합한 케톤을 사용한 환원성 아민화에 의해 합성될 수 있다. 이 반응은 소듐 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 적합한 환원제를 포함한다.
반응식 5: 화학식 I의 화합물 - 디히드로벤조푸란(반응식 4의 대안)
Figure pct00045
단계 1: 화학식 III-c의 화합물은 반응식 2, 단계 1에 약술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 화학식 IV-c의 보로네이트와 화학식 V-a의 방향족 할라이드의 교차 커플링에 의해 합성될 수 있다.
단계 2: 화학식 III-c의 알코올을 산화시켜 화학식 III-d의 알데히드를 수득한다. 전형적인 반응 조건은 디클로로메탄 중 옥살릴 클로라이드/DMSO/트리에틸아민이다(Swern 산화 조건).
단계 3: 화학식 III-e의 화합물은 반응식 4에 약술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 아민, 예를 들어 화학식 R9-II의 시클로헥실아민을 이용한 화학식 III-d의 알데히드의 환원성 아민화에 의해 얻어질 수 있다.
단계 4: 반응식 2, 단계 2에 약술된 바와 같이 작용기 R6'를 작용기 R6으로 전환시켜 화학식 I-c-I의 화합물을 수득한다.
반응식 6: 화학식 I의 화합물 - 디히드로벤조푸란(반응식 4 및 반응식 5의 대안)
Figure pct00046
단계 1: 화학식 IV-e의 알데히드는 반응식 5, 단계 2에 나타낸 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 화학식 IV-d의 알코올을 산화시켜 얻을 수 있다.
단계 2: 반응식 4에 약술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 화학식 IV-e의 알데히드를 화학식 R9-II의 시클로헥실아민으로 환원성 아민화시켜 화학식 IV-f의 화합물을 수득한다.
단계 3: 예를 들어, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물, 비스(피나콜라토)디보론과 같은 적합한 팔라듐 촉매 및 예를 들어, 아세트산칼륨과 같은 염기를 사용하여 화학식 IV-f의 화합물을 상응하는 화학식 IV-g의 보로네이트로 전환시킬 수 있다.
단계 4 및 단계 5: 이 단계들은 상기 반응식에 약술된 바와 같이 수행될 수 있다.
반응식 7: 화학식 IV의 화합물
Figure pct00047
단계 1: 화학식 IV-h의 술핀아미드는 화학식 IV-e의 알데히드와 2-메틸프로판-2-술핀아미드의 반응에 의해 수득될 수 있다.
단계 2: 화학식 IV-i의 아지리딘은 화학식 IV-h의 술핀아미드와 트리메틸술폭소늄 요오다이드 및 수소화나트륨의 반응에 의해 형성될 수 있다(Corey Chaykovsky 반응).
단계 3: 화학식 IV-i의 화합물을 상응하는 화학식 IV-j의 술폰아미드로 산화시키는 것은 예를 들어 m-CPBA와 같은 산화제를 사용하여 달성될 수 있다.
단계 4: 화학식 IV-k의 화합물은 화학식 IV-j의 화합물과 트리메틸술폭소늄 요오다이드 및 수소화나트륨의 반응(Corey Chaykovsky 반응)에 의해 수득될 수 있다.
단계 5: 화학식 IV-l의 보로네이트는 술폰 기의 절단(예를 들어, 트리플루오로메탄술폰산을 사용함으로써)에 이어 아민의 재보호(예를 들어, Boc 기로) 및 브롬의 상응하는 보로네이트로의 전환(반응식 6, 단계 3에 약술된 바와 같음)에 의해 화학식 IV-k의 화합물로부터 합성될 수 있다.
반응식 8: 화학식 IV의 화합물
Figure pct00048
단계 1: 화학식 IV-n의 Weinreb 아미드는 표준 펩티드 커플링을 사용하여 화학식 IV-m의 산을 N,O-디메틸히드록실아민과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
단계 2: 화학식 IV-o의 디히드로-2H-피롤은 화학식 IV-n의 Weinreb 아미드로의 1-(3-브로모프로필)-2,2,5,5-테트라메틸-1,2,5-아자디실롤리딘의 상응하는 Mg 화학종의 Grignard 부가, 이어서 분자내 이민 형성에 의해 합성될 수 있다.
단계 3: 화학식 IV-o의 디히드로-2H-피롤을 예를 들어 소듐 보로히드라이드를 사용하여 환원시키고, 이어서 피롤리딘 질소를 예를 들어 Boc 기와 같은 적합한 보호기로 보호하여 화학식 IV-p의 화합물을 수득할 수 있다.
단계 4: 반응식 6, 단계 3에 나타낸 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 화학식 IV-p의 화합물로부터 화학식 IV-q의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 9: 화학식 IV의 화합물
Figure pct00049
단계 1: 화학식 IV-r의 아미노알코올은 화학식 IV-e의 알데히드로의 1-(3-브로모프로필)-2,2,5,5-테트라메틸-1,2,5-아자디실롤리딘의 상응하는 Mg 화학종의 Grignard 부가에 의해 합성될 수 있다.
단계 2: 화학식 IV-s의 케톤은 Boc-보호, 이어서 알코올의 산화(예를 들어 Swern 산화 조건(옥살릴 클로라이드/DMSO/TEA)을 사용)에 의해 화학식 IV-r의 화합물로부터 합성될 수 있다.
단계 3 및 단계 4: 화학식 IV-p의 화합물은 Boc 기의 제거, 이어서 반응식 8, 단계 2 및 단계 3에 약술된 조건을 사용한 환화 및 예를 들어, Boc 기를 사용한 피롤리딘의 재보호에 의해 화학식 IV-s의 화합물로부터 수득될 수 있다. 화학식 IV-q의 보로네이트는 반응식 6, 단계 3에 약술된 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식 10: 화학식 IV의 화합물
Figure pct00050
단계 1: (IV-t)를 유기리튬 또는 유기마그네슘 시약(선택적으로, 유기큐프레이트 시약을 형성하도록 CuI와 같은 전이 금속 염의 존재 하에), 유기아연, 유기큐프레이트 또는 유기세륨 시약과 같은 시약으로 처리함으로써 생성되는 적합한 유기금속 화학종을 이용한 화학식 IV-u의 화합물의 에폭시드 개환에 의해 알코올 (IV-v)의 합성을 달성할 수 있다. 예를 들어, 시약은 알킬 리튬(t-BuLi), Grignard 시약, 디알킬아연 시약, 디알킬큐프레이트 또는 트리알킬 세륨 시약일 수 있다. 적합한 유기금속 화학종은 또한 마그네슘 할로겐화물, 아연 할로겐화물, 구리 할로겐화물 또는 세륨 할로겐화물과의 금속교환에 의해 또 다른 적합한 유기금속 화학종으로 전환될 수 있다. 바람직하게는 시약은 Grignard 시약, 예를 들어 iPrMgCl이다. Hal1 및 Hal2는 각각 I, Cl 또는 Br일 수 있되, 단, Hal1의 할라이드는 Hal2의 할라이드보다 전기음성도가 낮다(따라서 유기금속 시약에 대해 반응성이 더 높음). 예를 들어, Hal1이 I이면, Hal2는 Cl 또는 Br이어야 한다. Hal2가 Cl이면, Hal1은 Br 또는 I여야 한다. 바람직하게는, Hal1은 I이며 Hal2는 Br이다.
단계 2: 화학식 IV-v의 알코올을 화학식 IV-w의 케톤으로
산화시키는 것은 예를 들어 Dess-Martin 퍼요오디난을 사용하여 2차 알코올에 대한 적합한 산화 방법에 의해 달성될 수 있다.
단계 3: 화학식 IV-x의 화합물은 화학식 A-X의 화합물(여기서, X = Cl, Br, I)을 알킬 리튬, Grignard 시약, 또는 트리알킬 세륨 시약으로 처리하여 생성된 적합한 유기금속 화학종의 부가에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 화학식 IV-x의 화합물은 화학식 IV-w의 케톤에 대한 화학식 AMgX(여기서, X = Cl, Br, I), 예를 들어 AMgBr(여기서, A는 본원에 기술된 바와 같음)의 Grignard 시약의 Grignard 부가에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, Grignard 시약은 PhMgBr일 수 있다.
단계 4: 화학식 IV-y의 디히드로벤조푸란은 KOtBu와 같은 적합한 염기를 사용하여 (IV-x)의 분자내 환화에 의해 수득될 수 있다.
단계 5: N-클로로숙신이미드를 사용한 (IV-y)의 염소화에 의해 화학식 IV-p"의 화합물을 수득한다.
단계 6: 반응식 6, 단계 3에 나타낸 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 화학식 IV-p"의 화합물로부터 화학식 IV-q의 화합물을 수득할 수 있다.
바람직하게는, 화학식 IV의 화합물은 반응식 10a에 따라 제조된다.
반응식 10a: 화학식 IV의 화합물
Figure pct00051
단계 1: CuI의 존재 하에 요오다이드 (IV-t)-a를 iPrMgCl로 처리하여 생성된 마그네슘 화학종을 이용한 화학식 (IV-u)-a의 화합물의 에폭시드 개방에 의해 화학식 (IV-v)-a의 알코올을 수득한다.
단계 2: 화학식 (IV-v)-a의 알코올을 화학식 (IV-w)-a의 케톤으로 산화시키는 것은 예를 들어 Dess-Martin 퍼요오디난을 사용하여 달성될 수 있다.
단계 3: 화학식 (IV-x)-a의 화합물은 화학식 (IV-w)-a의 케톤에 대한 화학식 AMgBr의 Grignard 시약의 Grignard 부가에 의해 수득될 수 있으며, 여기서, A는 본원에 기술된 바와 같다. 예를 들어, Grignard 시약은 PhMgBr일 수 있다.
단계 4: 화학식 (IV-y)-a의 디히드로벤조푸란은 KOtBu와 같은 적합한 염기를 사용한 분자내 환화에 의해 화학식 (IV-x)-a의 알코올로부터 수득될 수 있다.
단계 5: N-클로로숙신이미드를 사용한 (IV-y)-a의 염소화에 의해 화학식 (IV-p)-a의 화합물을 수득한다.
단계 5: 반응식 6, 단계 3에 나타낸 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 화학식 (IV-p)-a의 화합물로부터 화학식 (IV-q)-a의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 11: 화학식 IV의 화합물
Figure pct00052
단계 1: 화학식 IV-ab의 화합물은 알릴아민과의 반응, 이어서 알릴마그네슘 브로마이드의 Grignard 부가에 의해 화학식 IV-e의 알데히드로부터 수득될 수 있다.
단계 2: 화학식 IV-ab의 비스-알릴 화합물의 폐환 복분해는 화학식 IV-ac의 테트라히드로피리딘 화합물을 수득하도록 예를 들어 2세대 Grubb 촉매를 사용함으로써 달성될 수 있다.
단계 3 및 단계 4: 테트라히드로피리딘을 수소화하고 피페리딘 질소를 Boc와 같은 적합한 기(PG)로 보호하여 화학식 IV-ad의 화합물을 제공하였으며, 이는 반응식 6, 단계 3에 설명된 조건을 사용하여 화학식 IV-ae의 보로네이트로 전환될 수 있다.
반응식 12: 화학식 IV의 화합물
Figure pct00053
단계 1: SnAP M 시약 = 2-[(트리부틸스탄닐)메톡시]-에탄아민과의 반응에 의해 화학식 IV-e의 알데히드로부터 화학식 IV-af의 화합물을 수득할 수 있다.
단계 2 및 단계 3: 모르폴린 질소를 예를 들어 Boc와 같은 적합한 기로 보호하여 화학식 IV-ag의 화합물을 제공하며, 이는 화학식 IV-ah의 보로네이트로 전환될 수 있다(반응식 6, 단계 3에 설명된 조건을 사용).
반응식 13: 화학식 IV의 화합물
Figure pct00054
단계 1: 화학식 IV-ai의 화합물은 Grignard 시약과의 반응에 의해 화학식 IV-h의 술핀아미드로부터 수득될 수 있다.
단계 2 및 단계 3: 술핀아미드를 절단하고, 이어서 예를 들어 Boc와 같은 적합한 보호기로 재보호하여 화학식 IV-aj의 화합물을 제공하며, 이는 화학식 IV-ak의 보로네이트로 전환될 수 있다(반응식 6, 단계 3에 설명된 조건을 사용).
일 실시 형태에서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
[화학식 IV]
Figure pct00055
여기서,
Ra는 (i) 브로모 또는 요도다이드(바람직하게는 브로모) 등의 할라이드; 및 (ii) B(R'a)2(여기서, 각각의 R'a는 히드록시이거나 또는 2개의 R'a 기는 이들이 부착된 붕소와 함께 화학식
Figure pct00056
의 피나콜 보로네이트 모이어티를 형성함)로부터 선택되고;
Q1은 (i) -C(R7)2- Rb; 및 (ii) 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 9원 또는 10원 부분 포화 헤테로아릴; 및 (iii) N, O, S, -S(=O) 및 -S(=O)2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(단, 하나 이상의 N 헤테로원자가 존재하며, 상기 N 헤테로원자는 보호기로 선택적으로 치환되며, 여기서, 상기 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로 및 C1-C3알킬렌으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되어 포화 복소환식 고리의 2개의 고리 원자 사이에 가교를 형성함으로써 가교 이환식 구조를 형성함)로부터 선택되고;
Rb는 (i) 히드록시; (ii) N(R8)-Rb'; (iii) 아지도로부터 선택되고,
Rb'는 (i) 질소 보호기; (ii) 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; C1-C6알콕시, 바람직하게는 C1-C4알콕시; C(O)OC1-C3알킬; CO2H; SO2C1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; NHR1b; (CH2)0-1C(O)NR1cR1d; C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시-C1-C3알킬; 할로; N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리; 또는 2개의 R1e 기로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬
(여기서, 2개의 R1e 기는 동일 탄소 원자에 부착되고 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 포화 복소환식 고리, 또는 C3-C6시클로알킬을 형성하며, 상기 포화 복소환식 고리 또는 시클로알킬은 히드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;
R1b는 (i) C(O)C1-C3알킬; 및 (ii) SO2C1-C3알킬로부터 선택되고;
R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-C3알킬; 및 (iii) 히드록시C1-C4알킬로부터 선택되고;
R2, R3, R7, R8, A, W, Y 및 Z는 열거된 실시 형태 1 내지 50 중 임의의 실시 형태에서 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에서, 하기 화학식 IV-I의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
[화학식 IV-I]
Figure pct00057
여기서, Ra는 (i) 브로모; (ii) B(R'a)2(여기서, 각각의 R'a는 히드록시이거나 또는 2개의 R'a 기는 이들이 부착된 붕소와 함께 화학식
Figure pct00058
의 피나콜 보로네이트 모이어티를 형성함)로부터 선택되고;
Q1은 (i) -C(R7)2- Rb; (ii) 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 9원 또는 10원 부분 포화 헤테로아릴; 및 (iii) N, O, S, -S(=O) 및 -S(=O)2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(단, 하나 이상의 N 헤테로원자가 존재하며, 상기 N 헤테로원자는 보호기로 선택적으로 치환되며, 여기서, 상기 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로 및 C1-C3알킬렌으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되어 포화 복소환식 고리의 2개의 고리 원자 사이에 가교를 형성함으로써 가교 이환식 구조를 형성함)로부터 선택되고;
Rb는 (i) 히드록시; (ii) N(R8)-Rb'; (iii) 아지도로부터 선택되고,
Rb'는 (i) 질소 보호기; (ii) 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; C1-C6알콕시, 바람직하게는 C1-C4알콕시; C(O)OC1-C3알킬; CO2H; SO2C1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; NHR1b; (CH2)0-1C(O)NR1cR1d; C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시-C1-C3알킬; 할로; N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리; 또는 2개의 R1e 기로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬
(여기서, 2개의 R1e 기는 동일 탄소 원자에 부착되고 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 포화 복소환식 고리, 또는 C3-C6시클로알킬을 형성하며, 상기 포화 복소환식 고리 또는 시클로알킬은 히드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;
R1b는 (i) C(O)C1-C3알킬; 및 (ii) SO2C1-C3알킬로부터 선택되고;
R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-C3알킬; 및 (iii) 히드록시C1-C4알킬로부터 선택되고;
R2, R3, R7, R8, A, W, Y 및 Z는 열거된 실시 형태 1 내지 50 중 임의의 실시 형태에서 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에서, 하기 화학식 IV-II의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
[화학식 IV-II]
Figure pct00059
여기서,
각각의 R'a는 히드록시이거나 또는 2개의 R'a 기는 이들이 부착된 붕소와 함께 화학식
Figure pct00060
의 피나콜 보로네이트 모이어티를 형성하고;
Q1은 (i) -C(R7)2- Rb; (ii) 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 9원 또는 10원 부분 포화 헤테로아릴; 및 (iii) N, O, S, -S(=O) 및 -S(=O)2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(단, 하나 이상의 N 헤테로원자가 존재하며, 상기 N 헤테로원자는 보호기로 선택적으로 치환되며, 여기서, 상기 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로 및 C1-C3알킬렌으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되어 포화 복소환식 고리의 2개의 고리 원자 사이에 가교를 형성함으로써 가교 이환식 구조를 형성함)로부터 선택되고;
Rb는 (i) 히드록시; (ii) N(R8)-Rb'; (iii) 아지도로부터 선택되고,
Rb'는 (i) 질소 보호기; (ii) 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; C1-C6알콕시, 바람직하게는 C1-C4알콕시; C(O)OC1-C3알킬; CO2H; SO2C1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; NHR1b; (CH2)0-1C(O)NR1cR1d; C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시-C1-C3알킬; 할로; N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리; 또는 2개의 R1e 기로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬
(여기서, 2개의 R1e 기는 동일 탄소 원자에 부착되고 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 포화 복소환식 고리, 또는 C3-C6시클로알킬을 형성하며, 상기 포화 복소환식 고리 또는 시클로알킬은 히드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;
R1b는 (i) C(O)C1-C3알킬; 및 (ii) SO2C1-C3알킬로부터 선택되고;
R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-C3알킬; 및 (iii) 히드록시C1-C4알킬로부터 선택되고;
R2, R3, R7, R8, A, W, Y 및 Z는 열거된 실시 형태 1 내지 49 중 임의의 실시 형태에서 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에서, 하기 화학식 IV-III의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
[화학식 IV-III]
Figure pct00061
여기서,
각각의 R'a는 히드록시이거나 또는 2개의 R'a 기는 이들이 부착된 붕소와 함께 화학식
Figure pct00062
의 피나콜 보로네이트 모이어티를 형성하고;
Q1은 (i) -C(R7)2- Rb; (ii) 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 9원 또는 10원 부분 포화 헤테로아릴; 및 (iii) N, O, S, -S(=O) 및 -S(=O)2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(단, 하나 이상의 N 헤테로원자가 존재하며, 상기 N 헤테로원자는 보호기로 선택적으로 치환되며, 여기서, 상기 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로 및 C1-C3알킬렌으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되어 포화 복소환식 고리의 2개의 고리 원자 사이에 가교를 형성함으로써 가교 이환식 구조를 형성함)로부터 선택되고;
Rb는 (i) 히드록시; (ii) N(R8)-Rb'; (iii) 아지도로부터 선택되고,
Rb'는 (i) 질소 보호기; (ii) 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; C1-C6알콕시, 바람직하게는 C1-C4알콕시; C(O)OC1-C3알킬; CO2H; SO2C1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; NHR1b; (CH2)0-1C(O)NR1cR1d; C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시-C1-C3알킬; 할로; N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리; 또는 2개의 R1e 기로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬
(여기서, 2개의 R1e 기는 동일 탄소 원자에 부착되고 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 포화 복소환식 고리, 또는 C3-C6시클로알킬을 형성하며, 상기 포화 복소환식 고리 또는 시클로알킬은 히드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;
R1b는 (i) C(O)C1-C3알킬; 및 (ii) SO2C1-C3알킬로부터 선택되고;
R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-C3알킬; 및 (iii) 히드록시C1-C4알킬로부터 선택되고;
R2, R3, R7, R8, A, W, Y 및 Z는 열거된 실시 형태 1 내지 50 중 임의의 실시 형태에서 정의된 바와 같다.
추가 실시 형태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
tert-부틸 (S)-((5-클로로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트;
tert-부틸 ((5-클로로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트;
tert-부틸 ((5-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(티아졸-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트;
tert-부틸-((5-클로로-2-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트;
tert-부틸 (S)-((5-클로로-2-(2-플루오로페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트;
tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트;
tert-부틸 (((2R*,3S*)-5-클로로-3-히드록시-2-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트;
tert-부틸 (((2S*,3S*)-5-클로로-3-히드록시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트;
tert-부틸 (((2R*,3S*)-5-클로로-3-히드록시-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트;
((2S*,3S*)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)보론산;
tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트;
tert-부틸 (S)-((5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트;
(S)-(5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올;
tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트;
tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트;
tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트;
((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올;
tert-부틸 (((2R,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트;
((2S,3S)-2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올;
(트랜스)-4-((((2R,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-올;
(트랜스)-4-((((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-올;
tert-부틸 (S)-((2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트;
(S)-2-(히드록시메틸)-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르보니트릴;
(S)-4-브로모-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르보니트릴;
tert-부틸 (S)-((4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 ((6-클로로-2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트;
tert-부틸 ((4-브로모-5-클로로-2-페닐벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)메틸)카르바메이트
(S)-2-(아지도메틸)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린;
tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트;
tert-부틸 (((2S,3R)-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메틸)-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트;
tert-부틸 (((2S,3R)-3-((벤질옥시)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트;
tert-부틸 2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 2-((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (S)-2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
(S)-2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘;
tert-부틸 2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2S,4R)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 2-((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 2-((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 2-((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (S)-2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 3-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)모르폴린-4-카르복실레이트;
tert-부틸 (1-((S)-5-클로로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)에틸)카르바메이트;
tert-부틸 (1-((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)에틸)카르바메이트; 및
tert-부틸 (S)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-1-카르복실레이트.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 본 방법은 하기 단계를 포함한다:
Pd 촉매와 같은 적합한 촉매의 존재 하에 본원에 정의된 화학식 IV, IV-I, IV-II 또는 IV-III의 화합물을 적합한 아릴 할라이드 또는 아릴 보론산 또는 에스테르와 같은 적합한 교차 커플링 파트너와 커플링시켜, 반응식 1 및 2에 정의된 바와 같은 화학식 III 또는 반응식 3, 5 및 6 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 이의 하위화학식의 화합물을 제공하는 단계.
따라서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ic 또는 Id의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이며, 본 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) Pd 촉매와 같은 적합한 촉매의 존재 하에 본원에 정의된 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V:
[화학식 V]
Figure pct00063
의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계:
[화학식 III]
Figure pct00064
여기서,
A, W, X, Y, Z, R2, R3, R4, R5는 본원에 정의된 바와 같고;
여기서, Ra가 브로마이드 또는 요오다이드 등의 할라이드인 경우, Rc는 B(R'a)2(여기서, 각각의 R'a는 히드록시이거나 또는 2개의 R'a 기는 이들이 부착된 붕소와 함께 화학식
Figure pct00065
의 피나콜 보로네이트 모이어티를 형성함)이고;
Ra가 B(R'a)2(여기서, 각각의 R'a는 히드록시이거나 또는 2개의 R'a 기는 이들이 부착된 붕소와 함께 화학식
Figure pct00066
의 피나콜 보로네이트 모이어티를 형성함)인 경우; Rc는 브로마이드 또는 요오다이드와 같은 할라이드이고;
Q1은 본원에 정의된 바와 같고;
R6'는 -CN 또는 C(O)OC1-C6알킬과 같은 R6으로 변환될 수 있는 작용기이고, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 본 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 본원에 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 적합한 촉매의 존재 하에 본원에 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물과 커플링시켜 본원에 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계;
b) 적합한 가수분해 조건 하에 단계 a)에서 수득된 본원에 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 전환시켜 본원에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계;
c) 단계 b)에서 수득된 본원에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 탈보호하여 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계;
d) 화학식 I의 화합물의 아민 기를 선택적으로 추가로 작용화시키는 단계;
e) 이렇게 수득가능한 화학식 I의 화합물을 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태로 회수하는 단계.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 IV-v의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며, 본 방법은 (i) 화학식 IV-t의 화합물을 유기금속 시약으로 처리하는 단계 및 (ii) 생성된 혼합물을 화학식 IV-u의 에폭시드와 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00067
여기서, R2는 본원에 정의된 바와 같고; PG는 질소 보호기이고;
Hal1이 I인 경우, Hal2는 Cl 또는 Br이고, Hal2가 Cl인 경우, Hal1은 Br 또는 I이다.
추가 양태에서, 본 발명은 하기 합성 반응식에 따라 화학식 IV-v의 화합물 및 화학식 IV-u의 화합물로부터 화학식 IV-q의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00068
여기서, R2, PG, Hal1 및 Hal2는 본원에 정의된 바와 같고, R3은 클로로이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 공정의 임의의 변형을 포함하며, 이의 임의의 단계에서 얻어질 수 있는 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에서 원위치에서 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 물질의 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 당업자에게 일반적으로 알려진 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
제약 조성물
본원에 정의된 바와 같은 화학식 V, IV, III 및 II의 화합물은 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물의 제조에 유용하다. 따라서, 일 양태에서, 본 발명은 화학식 V, IV, III 또는 II의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 화학식 V, IV, III 또는 II의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시 형태에서, 본 조성물은 본원에 기술된 것들과 같은 적어도 2가지의 제약상 허용가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 목적상, 달리 지정되지 않는다면, 용매화물 및 수화물이 일반적으로 고려되는 조성물이다. 바람직하게는, 제약상 허용가능한 담체는 살균 담체이다. 제약 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등과 같은 특정 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태(캡슐, 정제, 환제, 과립제, 산제 또는 좌제를 제한 없이 포함함), 또는 액체 형태(용액, 현탁액 또는 에멀젼을 제한 없이 포함함)로 만들어질 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균을 거칠 수 있고/있거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제뿐만 아니라 보조제(adjuvant), 예컨대 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 다음 중 하나 이상과 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신;
b) 활택제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염, 및/또는 폴리에틸렌글리콜;
c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 풀, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및/또는 폴리비닐피롤리돈;
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 발포 혼합물; 및
e) 흡착제, 착색제, 착향제 및 감미제.
일 실시 형태에서, 제약 조성물은 활성 성분만을 포함하는 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 산제 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서, 용액 또는 고체 분산액의 형태로 포함한다. 경구용 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 당업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조되며, 이러한 조성물은 제약상 깔끔하면서도 맛이 좋은 조제물을 제공하기 위해 감미제, 착향제, 착색제, 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 제약상 허용가능한 비독성 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘, 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴, 또는 아카시아; 및 활택제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅된다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제형은, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정한 주사가능한 조성물로는 수성 등장성 용액 또는 현탁액이 있으며, 좌제는 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 상기 조성물은 살균될 수 있고/있거나 아쥬반트, 예컨대 보존제, 안정제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 조성물은 치료적으로 유용한 다른 물질도 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75%의 유효 성분을 함유하거나 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 적합한 담체와 함께 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 호스트의 피부를 통한 통과를 보조하기 위해 약리학적으로 허용가능한 흡수성 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 배킹 부재, 화합물을 선택적으로 담체와 함께 함유하는 저장소, 선택적으로, 제어된 소정의 속도로 장기간에 걸쳐 화합물을 호스트의 피부로 전달하기 위한 속도 제어 배리어, 및 피부에 장치를 고정하기 위한 수단을 포함하는 밴드의 형태이다.
예를 들어, 피부 및 눈에의, 국소 적용을 위해 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 젤, 또는 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무형 제형을 포함한다. 그러한 국소 전달 시스템은 피부 적용을 위해, 예를 들어, 피부암의 치료를 위해, 예를 들어, 썬 크림, 로션, 스프레이 등에서 예방적 사용을 위해 특히 적절할 것이다. 따라서 당업계에 잘 알려진 화장용 제형을 비롯하여, 국소로 사용하기에 특히 적합하다. 이는 가용화제, 안정제, 장성 향상제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는, 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고서, 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말의 형태로(단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서) 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 무화기 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 프리젠테이션의 형태로 전달될 수 있다.
유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 실시예에 제공되는 바와 같은 시험관 내 테스트에서 나타나는 바와 같이, 유용한 약리학적 특성, 예를 들어 YAP/TAZ-TEAD 조절 특성; 예를 들어, YAP/TAZ-TEAD 억제 특성을 나타내며, 따라서 치료법(therapy)을 위한 또는 연구용 화학물질, 예를 들어 도구 화합물로서의 사용을 위한 것으로 표시된다.
질환 및 장애 및 사용 방법
특히 관심 있는 본 발명의 화합물은 본원에 기술된 생물학적 분석에서 양호한 효력을 갖는다. 또 다른 양태에서, 본 화합물은 유리한 안전성 프로파일을 가질 것이다. 또 다른 양태에서, 본 화합물은 유리한 약동학적 특성을 가질 것이다. 게다가, 이상적인 약물 후보물질은, 안정하고 비-흡습성이며 쉽게 제형화될 수 있는 형태로 존재할 것이다.
YAP/TAZ-TEAD PPI 억제제로서의 활성을 고려할 때, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물은 YAP 또는 TAZ 증폭 및/또는 조절장애 히포 경로 및/또는 상승된 YAP/TEAD 또는 TAZ/TEAD 활성에 의해 매개되는 병태, 예컨대 암 및/또는 YAP/TAZ-TEAD 상호작용의 억제에 대해 반응성인(특히 치료적으로 유익한 방식을 의미함) 병태, 가장 특히는 본원에 하기에 언급된 바와 같은 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 암 또는 종양의 치료에 유용할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 중피종(흉막 중피종, 악성 흉막 중피종, 복막 중피종, 심낭 중피종 및 질막의 중피종 포함), 암종(경부 편평 세포 암종, 자궁내막 암종, 식도 편평 세포 암종, 식도 선암종, 방광의 요로상피 암종 및 피부의 편평 세포 암종 포함), 한공종(양성 한공종), 한공암종(악성 한공암종 포함), 천막상 뇌실막세포종(소아 천막상 뇌실막세포종 포함), 상피양 혈관내피종(EHE), 뇌실막 종양, 고형 종양, 유방암(삼중음성 유방암 포함), 폐암(비소세포 폐암 포함), 난소암, 결장직장암(결장직장 암종 포함), 흑색종, 췌장암(췌장 선암종 포함), 전립선암, 위암, 식도암, 간암(간세포 암종, 담관암종 및 간모세포종 포함), 신경모세포종, 신경초종, 신장암, 육종(횡문근육종, 배아 횡문근육종(ERMS), 골육종, 미분화 다형성 육종(UPS), 카포시 육종, 연조직 육종 및 희귀 연조직 육종 포함), 골암, 뇌암, 수모세포종, 신경교종, 수막종 및 두경부암(두경부 편평 세포 암종 포함)으로부터 선택되는 암 또는 종양의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 YAP의 과발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 조절장애 YAP/TAZ-TEAD 상호작용을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 YAP 증폭을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, (i) 하나 이상의 YAP/TAZ 융합; (ii) 하나 이상의 NF2/LATS1/LATS2 절두 돌연변이 또는 결실; 또는 (iii) 하나 이상의 기능성 YAP/TAZ 융합을 갖는 암 또는 종양의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 NF2-돌연변이 암, 특히 NF2-돌연변이 NSCLC의 치료에 유용할 수 있다.
상기 기술된 바와 같은 YAP의 임의의 양성 발현은 예를 들어 면역조직화학, qRT-PCR, RNASeq 또는 유사한 방법과 같은 당업자에게 공지된 방법에 의해 평가될 수 있다.
따라서, 추가 실시 형태로서, 본 발명은 치료법에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 바람직한 실시 형태에서, 치료법은 YAP/TAZ-TEAD 상호작용의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 더 바람직한 실시 형태에서, 질환은 상기 언급된 목록, 적합하게는 악성 흉막 중피종으로부터 선택된다.
따라서, 추가 실시 형태로서, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다. 바람직한 실시 형태에서, 치료법은 YAP/TAZ-TEAD 상호작용의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환에 대한 것이다. 더 바람직한 실시 형태에서, 질환은 상기 언급된 목록, 적합하게는 악성 흉막 중피종으로부터 선택된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서 YAP/TAZ-TEAD 상호작용의 억제에 의해 치료되는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 질환은 상기 언급된 목록, 적합하게는 악성 흉막 중피종으로부터 선택된다.
따라서, 추가 실시 형태로서, 본 발명은 의약의 제조를 위한 화학식 I 또는 이의 하위화학식의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 바람직한 실시 형태에서, 의약은 YAP/TAZ-TEAD 상호작용의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료를 위한 것이다. 더 바람직한 실시 형태에서, 질환은 상기 언급된 목록, 적합하게는 악성 흉막 중피종으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 악성 흉막 중피종의 치료에 사용하기 위한 2-((2S,4S)-5-클로로-2-(((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시 형태에서, YAP 또는 TAZ 과발현 및/또는 YAP 또는 TAZ 증폭 및/또는 TEAD 증폭 및/또는 YAP/TAZ-TEAD (과)활성화를 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 2-((2S,4S)-5-클로로-2-(((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 악성 흉막 중피종의 치료에 사용하기 위한
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드
또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시 형태에서, YAP 또는 TAZ 과발현 및/또는 YAP 또는 TAZ 증폭 및/또는 TEAD 증폭 및/또는 YAP/TAZ-TEAD (과)활성화를 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 있다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 악성 흉막 중피종의 치료에 사용하기 위한 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시 형태에서, YAP 또는 TAZ 과발현 및/또는 YAP 또는 TAZ 증폭 및/또는 TEAD 증폭 및/또는 YAP/TAZ-TEAD (과)활성화를 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 악성 흉막 중피종의 치료에 사용하기 위한 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시 형태에서, YAP 또는 TAZ 과발현 및/또는 YAP 또는 TAZ 증폭 및/또는 TEAD 증폭 및/또는 YAP/TAZ-TEAD (과)활성화를 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 악성 흉막 중피종의 치료에 사용하기 위한 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시 형태에서, YAP 또는 TAZ 과발현 및/또는 YAP 또는 TAZ 증폭 및/또는 TEAD 증폭 및/또는 YAP/TAZ-TEAD (과)활성화를 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 악성 흉막 중피종의 치료에 사용하기 위한 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시 형태에서, YAP 또는 TAZ 과발현 및/또는 YAP 또는 TAZ 증폭 및/또는 TEAD 증폭 및/또는 YAP/TAZ-TEAD (과)활성화를 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 악성 흉막 중피종의 치료에 사용하기 위한 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시 형태에서, YAP 또는 TAZ 과발현 및/또는 YAP 또는 TAZ 증폭 및/또는 TEAD 증폭 및/또는 YAP/TAZ-TEAD (과)활성화를 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 악성 흉막 중피종의 치료에 사용하기 위한 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시 형태에서, YAP 또는 TAZ 과발현 및/또는 YAP 또는 TAZ 증폭 및/또는 TEAD 증폭 및/또는 YAP/TAZ-TEAD (과)활성화를 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 악성 흉막 중피종의 치료에 사용하기 위한 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시 형태에서, YAP 또는 TAZ 과발현 및/또는 YAP 또는 TAZ 증폭 및/또는 TEAD 증폭 및/또는 YAP/TAZ-TEAD (과)활성화를 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 악성 흉막 중피종의 치료에 사용하기 위한 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시 형태에서, YAP 또는 TAZ 과발현 및/또는 YAP 또는 TAZ 증폭 및/또는 TEAD 증폭 및/또는 YAP/TAZ-TEAD (과)활성화를 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 악성 흉막 중피종의 치료에 사용하기 위한 4-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시 형태에서, YAP 또는 TAZ 과발현 및/또는 YAP 또는 TAZ 증폭 및/또는 TEAD 증폭 및/또는 YAP/TAZ-TEAD (과)활성화를 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 4-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 악성 흉막 중피종의 치료에 사용하기 위한 4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시 형태에서, YAP 또는 TAZ 과발현 및/또는 YAP 또는 TAZ 증폭 및/또는 TEAD 증폭 및/또는 YAP/TAZ-TEAD (과)활성화를 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 악성 흉막 중피종의 치료에 사용하기 위한 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)인돌린-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시 형태에서, YAP 또는 TAZ 과발현 및/또는 YAP 또는 TAZ 증폭 및/또는 TEAD 증폭 및/또는 YAP/TAZ-TEAD (과)활성화를 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)인돌린-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
투여량
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체의 경우, 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1 내지 500 mg 또는 약 1 내지 250 mg 또는 약 1 내지 150 mg 또는 약 0.5 내지 100 mg 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 화합물, 제약 조성물, 또는 이들의 조합의 치료적 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료되는 장애 또는 질환 또는 이의 중증도에 좌우된다. 통상의 기술의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 이의 진행의 억제에 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기에 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유류, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 이들의 조제물을 사용하여 시험관 내 및 생체 내 테스트에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 시험관 내에서 용액, 예를 들어 수성 용액의 형태로, 및 생체 내에서 장용으로, 비경구적으로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액 또는 수성 용액으로 적용될 수 있다. 시험관 내 투여량은 약 10-3몰 내지 10-9몰 농도의 범위일 수 있다. 생체 내 치료적 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1~500 mg/kg, 또는 약 1~100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 실시예에 기술된 시험관 내 방법에 의해 평가될 수 있다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 다른 제제와 동일한 제약 조성물로 함께 투여될 수 있다. 치료제는, 예를 들어, 본 발명의 화합물과 함께 환자에 투여 시에 치료 활성을 향상시키거나 치료적으로 활성인 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편 또는 핵산이다. 따라서, 일 실시 형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 치료적 활성제를 포함하는 조합물을 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 치료법에서의 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 일 실시 형태에서, 치료법은 YAP 과발현 및/또는 YAP 증폭 및/또는 YAP/TAZ-TEAD 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은, 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 동일한 제약 조성물에 함께 포함하는 조성물, 또는 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 별개의 형태, 예를 들어 키트의 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
특정 예에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료제, 예컨대 다른 항암제, 항알러지제, 항오심제(또는 항구토제), 통증 완화제, 세포보호제, 및 이의 조합과 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물과의 조합에 대해 특히 관심이 있는 항암제는 B-RAF 억제제; 미토겐-활성화 단백질 키나아제(MEK) 억제제; 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제; 면역 체크포인트 분자의 억제제(예를 들어 PD-1, PD-L1의 하나 이상의 억제제)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 암, 특히 악성 흉막 중피종의 또 다른 치료, 예컨대 수술, 화학요법(특히 시스플라틴, 카보플라틴, 알림타(페메트렉시드), 젬시타빈 및 독소루비신 이용) 및 방사선과 조합되어 함께 또는 별개로 사용될 수 있다. 예를 들어, 페메트렉세드, 시스플라틴, 베바시주맙, 니볼루압, 젬시타빈, 비노렐빈, 니볼루맙 및 이필리무맙으로부터 선택되는 하나 이상의 약제와의 병용 요법은 특히 흉막 중피종(특히 악성 흉막 중피종)의 치료에 특히 유용할 수 있다.
일부 환자는 투여 중에 또는 투여 후에 본 발명의 화합물 및/또는 다른 항암제(들)에 대해 알러지 반응을 경험할 수 있으므로, 알러지 반응 위험을 최소화하기 위해 항알러지제가 종종 투여된다. 적합한 항알러지제는 코르티코스테로이드, 항히스타민제 및 기관지 확장제를 포함한다.
일부 환자는 본 발명의 화합물 및/또는 다른 항암제(들)의 투여 중 및 투여 후에 오심을 경험할 수 있으므로, 항구토제가 오심(상부 위) 및 구토를 방지하는 데 사용된다.
치료 기간 중에 경험하는 통증을 완화시키는 약이 환자를 더 편안하게 하기 위해 종종 처방된다.
정상 세포를 치료 독성으로부터 보호하고 기관 독성을 제한하기 위한 노력의 일환으로, 세포보호제(예컨대 신경보호제, 자유라디칼 제거제, 심장보호제, 안트라사이클린 혈관외유출 중화제, 영양소 등)가 보조 요법으로서 사용될 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 선택적으로, 제약 조성물은 전술된 바와 같은 제약상 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 2가지 이상의 별개의 제약 조성물(이중 적어도 하나는 화학식 I의 화합물을 함유함)을 포함하는 키트를 제공한다. 일 실시 형태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하는 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 포일 패킷을 포함한다. 그러한 키트의 예로는 정제, 캡슐 등의 패키징에 전형적으로 사용되는 블리스터 팩이 있다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구 투여 형태를 투여하기 위해, 별개의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 별개의 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응성을 돕기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침을 포함한다.
본 발명의 병용 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조자에 의해 제조 및/또는 제형화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 제품을 제공하기 전에(예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해(또는 의사의 안내 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적인 투여 동안 환자 자신에 의해서, 병용 요법으로 합쳐질 수 있다.
따라서, 본 발명은 YAP 과발현 및/또는 YAP 증폭 및/또는 YAP/TAZ-TEAD 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료함에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서, 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위한 것으로 제조된다. 또한 본 발명은 YAP 과발현 및/또는 YAP 증폭 및/또는 YAP/TAZ-TEAD 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료함에 있어서의 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서, 의약은 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 YAP 과발현 및/또는 YAP 증폭 및/또는 YAP/TAZ-TEAD 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 상기 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위한 것으로 제조된다. 본 발명은 또한 YAP 과발현 및/또는 YAP 증폭 및/또는 YAP/TAZ-TEAD 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 다른 치료제를 제공하며, 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여하기 위한 것으로 제조된다. 본 발명은 또한 YAP 과발현 및/또는 YAP 증폭 및/또는 YAP/TAZ-TEAD 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 상기 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 또한 본 발명은 YAP 과발현 및/또는 YAP 증폭 및/또는 YAP/TAZ-TEAD 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서, 상기 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 YAP 과발현 및/또는 YAP 증폭 및/또는 YAP/TAZ-TEAD 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료함에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서, 환자는 이전에(예를 들어 24시간 이내에) 또 다른 치료제로 치료받은 적이 있다. 또한 본 발명은 YAP 과발현 및/또는 YAP 증폭 및/또는 YAP/TAZ-TEAD 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료함에 있어서의 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서, 환자는 이전에(예를 들어 24시간 이내에) 화학식 I의 화합물로 치료받은 적이 있다.
일 실시 형태에서, 다른 치료제는 항암제로부터 선택된다.
화합물의 제조
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 온도는 섭씨 온도로 제공된다. 달리 언급되지 않으면, 모든 증발은 감압 하에, 전형적으로 약 15 mmHg 내지 100 mmHg(=20~133 mbar)에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체, 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 분광학적 특성, 예를 들어, MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 입체화학은 하기에 표시된 바와 같이 여러 중간체 및 실시예에 대한 단결정 X선 구조 분석에 의해, 그리고 TEAD3 또는 TEAD4의 YAP 결합 도메인에 결합된 여러 실시예의 공결정 구조에 의해 지정되었다. 다른 모든 입체화학적 지정은 유추에 의한 것이며, TEAD의 YAP 결합 도메인에 대해 결정된 상대적 친화도를 기반으로 한다(예를 들어 부분입체 이성질체 X에 대한 YAP-TEAD TR-FRET 분석에서 결정된 IC50은 부분입체 이성질체 Y에 대한 것보다 유의하게 더 높은 것으로 밝혀짐). 사용된 약어는 당업계에서 통상적인 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 구매가능하거나 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 나타낸 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
약어:
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
일반적 조건:
하기 구성의 다양한 기기를 이용하여 전기분무 이온화 방법을 사용하여 LC-MS 시스템에서 질량 스펙트럼을 획득하였다: Waters SQ를 갖춘 Waters Acquity UPLC, [M+H]+는 화학종의 양성자화된 분자 이온을 나타낸다.
NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서 트리메틸실란을 이용하거나 이용하지 않고서 Bruker Ultrashield™400 (400 MHz) 및 Bruker Ultrashield™600 (600 MHz) 분광계로 실행되었다. 화학적 이동 (d-값)은 테트라메틸실란으로부터 다운필드로 ppm으로 보고되며, 스펙트럼 분할 패턴은 단일선(s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q), 다중선, 미분할되거나 더욱 중첩된 신호(m), 브로드 신호(br)로 표기된다. 용매는 괄호 안에 주어져 있다.
계장
마이크로웨이브: 달리 명시되지 않는 한 Robot Eight/Robot Sixty 처리 용량으로 2.45 GHz의 마그네트론에서 0 ~ 400 W를 조사하여 Biotage Initiator에서 모든 마이크로웨이브 반응을 수행하였다.
UPLC-MS 방법: Waters SQ 검출기를 갖춘 Waters Acquity UPLC를 사용함.
방법 UPLC-MS 1: UPLC-MS 기기: Waters SQ 검출기를 갖춘 Waters Acquity UPLC; 컬럼: Acquity UPLC HSS T3, 1.8 μm, 2.1 x 50 mm, 컬럼 온도: 60℃; 용출제: A: 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄 (pH 3.8), B: 아세토니트릴 + 0.04% 포름산; 유량: 1.0 mL/분; 구배: 1.40분 내에 5%에서 98%까지의 B, 0.40분 동안 98% B.
방법 UPLC-MS 2: UPLC-MS 기기: Waters SQ 검출기를 갖춘 Waters Acquity UPLC; 컬럼: Acquity UPLC HSS T3, 1.8 μm, 2.1 x 100 mm, 컬럼 온도: 60℃; 용출제: A: 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄 (pH 3.8), B: 아세토니트릴 + 0.04% 포름산; 유량: 0.8 mL/분; 구배: 9.40분 내에 5%에서 98%까지의 B, 0.40분 동안 98% B.
방법 UPLC-MS 3: UPLC-MS 기기: Waters SQ 검출기를 갖춘 Waters Acquity UPLC; 컬럼: Acquity UPLC BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 컬럼 온도: 80℃; 용출제: A: 물 + 4.76% 이소프로판올 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B: 이소프로판올 + 0.05% 포름산; 유량: 0.6 mL/분; 구배: 1.70분 내에 1%에서 98%까지의 B, 0.10분 동안 98% B.
방법 UPLC-MS 4: UPLC-MS 기기: Waters SQ 검출기를 갖춘 Waters Acquity UPLC; 컬럼: CORTECS C18+, 2.7 μm, 2.1 x 50 mm, 컬럼 온도: 80℃; 용출제: A: 물 + 4.76% 이소프로판올 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B: 이소프로판올 + 0.05% 포름산; 유량: 1.0 mL/분; 구배: 1.40분 내에 1%에서 50%까지의 B, 0.30분 내에 50%에서 98%까지의 B.
방법 UPLC-MS 5: UPLC-MS 기기: Waters Q-TOF 검출기를 갖춘 Waters Acquity UPLC; 컬럼: Waters BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 100 mm, 컬럼 온도: 40℃; 용출제: A: 물 + 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산; 유량: 0.5 mL/분; 구배: 0.5분 동안 5% B, 5.5분 내에 5%에서 95%까지의 B, 2.0분 동안 95% B, 0.1분 내에 95%에서 5%까지의 B, 1.9분 동안 5% B.
중간체
보로네이트 빌딩 블록을 사용한 Suzuki 교차-커플링 반응의 중간체:
tert-부틸 (2-((2-브로모-3-플루오로페닐)아미노)에틸)카르바메이트 (N-I)의 합성
Figure pct00072
실온에서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (12.68 g, 59.8 mmol)를 DCM (30 mL) 중 2-브로모-3-플루오로아닐린 (3.79 g, 20 mmol) 및 tert-부틸 (2-옥소에틸)카르바메이트 (3.65 g, 23 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 교반을 실온에서 1일 동안 계속하였다. DCM, 이어서 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배: 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (2.30 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 333.1 [M+H]+ . tR = 1.19분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 - 7.10 (m, 1H), 7.00 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.42 (m, 2H), 5.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.15 (dt, J = 16.8, 6.0 Hz, 4H), 1.37 (s, 9H).
2-(2- 브로모 -3,4- 디플루오로페녹시 )에탄-1-올 (N-II)의 합성
Figure pct00073
단계 1: (2-(2-브로모-3,4-디플루오로페녹시)에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (N-II-a)
K2CO3 (2.26 g, 16.3 mmol) 및 KI (0.135 g, 0.81 mmol)를 DMF (27 mL) 중 2-브로모-3,4-디플루오로페놀 (CAS 1376335-05-5) (1.7 g, 8.13 mmol) 및 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (CAS 86864-60-0) (1.946 g, 8.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 추가의 K2CO3 (2.25 g, 16.3 mmol) 및 KI (0.135 g, 0.81 mmol)를 첨가하고, 교반을 80℃에서 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 다시 EtOAc로 추출하고, 그 후, 합한 유기 층을 건조시키고 (상 분리기 카트리지), 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 10%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.00 g)을 무색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 384.1/386.3 [M+NH4]+ . tR = 1.57분.
단계 4: 2-(2-브로모-3,4-디플루오로페녹시)에탄올 (N-II)
TBAF 삼수화물 (515 mg, 1.63 mmol)을 THF (14 mL) 중 2-(2-브로모-3,4-디플루오로페녹시)에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (N-II-a) (500 mg, 1.361 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (344 mg)을 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 4.85 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.13 (td, J = 4.9, 1.0 Hz, 2H), 3.72 (q, J = 5.4 Hz, 2H).
. tert-부틸 (2-(3-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (N-III)의 합성
Figure pct00074
단계 1: Tert-부틸 (2-(2-브로모-3-플루오로페녹시)에틸)카르바메이트 (N-III-a)
Tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (2.29 g, 10.2 mmol)를 실온에서 DMF (10 mL) 중 2-브로모-3-플루오로페놀 (1.5 g, 7.9 mmol) 및 K2CO3 (1.63 g, 11.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배 0%에서 50%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (2.6 g)을 무색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 334.0/336.0 [M+H]+, tR = 1.18분.
단계 2: Tert-부틸 (2-(3-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (N-III).
PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.39 g, 0.48 mmol)을 100℃의 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 (2-(2-브로모-3-플루오로페녹시)에틸)카르바메이트 (N-III-a) (1.6 g, 4.8 mmol), 비스(피나콜라토) 디보론 (2.43 g, 9.6 mmol) 및 KOAc (1.41 g, 14.4 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반시켰다. Celite 패드를 통한 여과 및 감압 하에서의 농축 후 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배 0%에서 40%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (927 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 382.2 [M+H]+, tR = 1.32분
2-브로모-3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (N-IV)의 합성
Figure pct00075
Ar 하에 MeOH (50 mL) 중 2-브로모-3,4-디플루오로벤조니트릴 (4 g, 18.35 mmol)의 교반 용액에 소듐 메톡시드 (6.29 mL, 27.5 mmol, MeOH 중 25%)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 순상 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배: 0%에서 80%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (4.17 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.87 - 7.67 (m, 1H), 7.44 - 7.20 (m, 1H), 3.95 (s, 3H).
2- 브로모 -4-( 디플루오로메톡시 )-3- 플루오로벤조니트릴 (N-V)의 합성
Figure pct00076
단계 1: 2-브로모-3-플루오로-4-히드록시벤조니트릴 (N-V-a)
Ar 하에 NaH (3.48 g, 138 mmol, 95%)를 0℃의 DMF (100 mL) 중 2-브로모-3,4-디플루오로벤조니트릴 (10 g, 45.9 mmol) 및 2-히드록시에틸 메틸 술폰 (6.26 g, 50.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 교반을 실온에서 추가 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 0.1 N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 0.1 N HCl로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc 구배: 0%에서 80%까지의 EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물 (8.97 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 215.9 [M+H]+ , tR = 0.80분.
단계 2: 2-브로모-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤조니트릴 (N-V)
0℃에서 H2O (150 mL) 중 KOH (46.6 g, 831 mmol)의 용액, 이어서 디에틸 (브로모디플루오로메틸) 포스포네이트 (14.75 mL, 83 mmol)를 ACN (150 mL) 중 2-브로모-3-플루오로-4-히드록시벤조니트릴 (N-V-a) (8.97 g, 41.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 교반을 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배: 0%에서 40%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (10.45 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.20 (m, 1H).
2-브로모-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조니트릴 (N-VI)의 합성
Figure pct00077
0℃에서 NaH (0.477 g, 11.9 mmol, 광유 중 60%)를 Ar 하에 DMF (40 mL) 중 2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올 (1.34 g, 9.17 mmol)의 교반 용액에 일부씩 첨가하였다. 5분 후, 2-브로모-3,4-디플루오로벤조니트릴 (2 g, 9.17 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 그 후 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NH4Cl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc 2:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.93 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 7.87 - 7.74 (m, 1H), 7.53 - 7.29 (m, 1H), 4.73 - 4.57 (m, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 1H), 3.87 - 3.63 (m, 2H), 3.55 - 3.35 (m, 1H), 1.88 - 1.24 (m, 6H).
2- 브로모 -3- 플루오로 -4-(2- 히드록시에톡시 )벤조니트릴 (N-VII)의 합성
Figure pct00078
EtOH (35 mL) 중 2-브로모-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조니트릴 (N-VI) (2.47 g, 7.2 mmol) 및 p-TsOH (0.55 g, 2.9 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1.48 g)을 무색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS 1 m/z 304.0 [M+포르메이트]-.
(R)-2- 브로모 -3- 플루오로 -4-(2- 플루오로프로폭시 )벤조니트릴 (N-VIII)의 합성
Figure pct00079
표제 화합물을 2-브로모-3,4-디플루오로벤조니트릴 및 (R)-2-플루오로프로판-1-올로부터 2-브로모-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조니트릴 (N-VI)과 유사하게 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 7.80 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.14 - 4.95 (m, 1H), 4.43 - 4.23 (m, 2H), 1.36 (dd, J = 23.8, 6.6 Hz, 3H).
2- 브로모 -3- 플루오로 -4-(2- 메톡시에톡시 )벤조니트릴 (N-IX)의 합성
Figure pct00080
Ar 분위기 하에 나트륨 (79 mg, 3.44 mmol)을 2-메톡시에탄올 (10 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 2-브로모-3,4-디플루오로벤조니트릴 (500 mg, 2.294 mmol)을 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배 0%에서 85%까지의 EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물 (593 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.84 - 7.70 (m, 1H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.29 (s, 3H).
2- 브로모 -4-( 시클로프로필메톡시 )-3- 플루오로벤조니트릴 (N-X)의 합성
Figure pct00081
Ar 하에, NaH (0.413 g, 10.3 mmol, 광유 중 60%)를 실온에서 THF (15 mL) 중 시클로프로필 카르비놀 (0.744 g, 10.32 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 2-브로모-3,4-디플루오로벤조니트릴 (1.5 g, 6.88 mmol)을 첨가하였다. 생성된 농후 현탁액을 THF (10 mL)에 희석시키고, 실온에서 1.5시간 동안 추가로 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc 9:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.6 g)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 1H), 0.63 - 0.56 (m, 2H), 0.38 - 0.31 (m, 2H).
4-클로로-5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)니코티노니트릴 (N-XI)의 합성
Figure pct00082
단계 1: 4-클로로-5,6-디플루오로니코틴아미드 (N-XI-a)
실온에서 DMF (2 mL)를 SOCl2 (20 mL) 중 4-클로로-5,6-디플루오로니코틴산 (3.00 g, 15.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반을 80℃에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM (50 mL)에 현탁시켰다. NH4Cl (0.914 g, 17.10 mmol) 및 NEt3 (10.8 mL, 77.73 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 추가 3시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액 및 NaCl을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배 0%에서 60%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.70 g)을 무색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS m/z 192.8 [M+H]+.
단계 2: 4-클로로-5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)니코틴아미드 (N-XI-b)
0℃에서 NaH (0.21 g, 5.2 mmol, 광유 중 60%)를 THF (30 mL) 중 2-메톡시에탄올 (0.41 mL, 5.2 mmol)의 교반 용액에 일부씩 첨가하였다. 5분 후, 4-클로로-5,6-디플루오로니코틴아미드 (N-XI-a) (1.00 g, 5.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배 0%에서 65%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.80 g)을 무색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS m/z 248.9 [M+H]+.
단계 3: 4-클로로-5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)니코티노니트릴 (N-XI)
CuCl (0.016 g, 0.16 mmol), 이어서 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-(트리메틸실릴)아세트아미드 (3.851 g,19.4 mmol)를 톨루엔 (20 mL) 중 4-클로로-5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)니코틴아미드 (N-XI-b) (1.60 g, 6.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배 0%에서 15%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.20 g)을 무색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.63 (d, J = 08 Hz, 1H), 4.60 - 4.57 (m, 2H), 3.72 - 3.70 (m, 2H), 3.30 (s, 3H). UPLC-MS m/z 230.9 [M+H]+.
5-플루오로-4-요오도-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티노니트릴 (N-XII)의 합성
Figure pct00083
단계 1: 5-브로모-3-플루오로-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘 (N-XII-a)
0℃에서 NaH (0.21 g, 5.2 mmol, 광유 중 60%)를 THF (20 mL) 중 2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에탄-1-올 (1.2 mL, 7.8 mmol)의 교반 용액에 일부씩 첨가하였다. 5분 후 5-브로모-2,3-디플루오로피리딘 (1.00 g, 5.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반시켰다. NH4Cl 용액 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후 이것을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배 0%에서 10%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.00 g)을 무색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS m/z 322.2 [M+H]+.
단계 2: 5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티노니트릴 (N-XII-b)
DMF (8 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘 (N-XII-a) (0.50 g, 1.6 mmol), 시안화아연 (0.36 g, 3.1 mmol ) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.180 g, 0.16 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배 0%에서 14%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.35 g)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.64 (m, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.49 - 1.44 (m, 4H).
단계 3: 5-플루오로-4-요오도-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티노니트릴 (N-XII)
-78℃에서 LDA (4.0 mL, 7.90 mmol)를 THF (20 mL) 중 5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티노니트릴 (N-XII-b) (0.70 g, 2.6 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. -78℃에서 10분 후 I2 (0.67 g, 5.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 추가 16시간 동안 교반시켰다. 얼음물을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후 이것을 EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배 0%에서 14%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.70 g)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.44 (s, 1H), 4.65 - 4.63 (m, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 2H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 1.69 - 1.51 (m, 2H), 1.46 - 1.44 (m, 4H).
2-브로모-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴 (N-XIII)의 합성
Figure pct00084
단계 1: (2S)-에틸 2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로파노에이트 (N-XIII-a)
Ar 하에 3,4-디히드로-2H-피란 (13.16 mL, 144 mmol) 및 피리디늄 톨루엔-4-술포네이트 (1.064 g, 4.23 mmol)를 0℃의 DCM (100 mL) 중 (-)-에틸 L-락테이트 (9.67 mL, 85 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 그 후 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (16.3 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 4.71 - 4.65 (m, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 4H), 3.83 - 3.64 (m, 2H), 3.49 - 3.30 (m, 2H), 1.76 - 1.54 (m, 5H), 1.52 - 1.34 (m, 9H), 1.32 - 1.28 (m, 3H), 1.27 - 1.21 (m, 3H), 1.20 - 1.14 (m, 6H)
단계 2: (2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올 (N-XIII-b)
0℃에서 수소화알루미늄리튬 (23.03 mL, 81 mmol, 톨루엔 중 18%)을 6분에 걸쳐 Et2O (800 mL) 중 (2S)-에틸 2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로파노에이트 (N-XIII-a) (16.3 g, 81 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 후 이것을 포화 NH4Cl 용액으로 조심스럽게 켄칭하였다. 침전물을 여과 제거하고, 모액을 Et2O로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (10.12 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.49 - 3.19 (m, 6H), 1.80 - 1.54 (m, 4H), 1.52 - 1.36 (m, 8H), 1.10 - 0.99 (m, 6H).
단계 3: 2-브로모-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴 (N-XIII)
0℃에서 NaH (2.03 g, 50.7 mmol, 광유 중 60%)를 4분에 걸쳐 DMF (140 mL) 중 (2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올 (N-XIII-b) (7.50 g, 46.8 mmol)의 교반 용액에 일부씩 첨가하였다. 그 후, 2-브로모-3,4-디플루오로벤조니트릴 (8.50 g, 39.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc 2:1)로 정제하여 표제 생성물 (14.68 g)을 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 375.2 [M+NH4]+, tR = 1.22분.
(S)-2- 브로모 -3- 플루오로 -4-(2- 히드록시프로폭시 )벤조니트릴 (N- XIV )의 합성
Figure pct00085
p-TsOH (158 mg, 0.83 mmol)를 EtOH (10 mL) 중 2-브로모-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴 (N-XIII) (746 mg, 2.08 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 워크업(workup)을 위해 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 농축에 의해 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (528 mg)을 무색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 317.9 [M+포르메이트]-, tR = 0.84분.
(R)-2- 브로모 -3- 플루오로 -4-(2- 히드록시프로폭시 )벤조니트릴 (N- XV )의 합성
Figure pct00086
표제 화합물을 2-브로모-3,4-디플루오로벤조니트릴 및 (+)-에틸-D-락테이트로부터 (S)-2-브로모-3-플루오로-4-(2-히드록시프로폭시)벤조니트릴 (N-XIV)과 유사하게 합성하였다. UPLC-MS 1: m/z 318.1 [M+포르메이트]-, tR = 0.87분.
에틸 2-(3- 브로모 -4- 시아노 -2- 플루오로페녹시 )아세테이트 (N- XVI )의 합성
Figure pct00087
THF (5 mL) 중 에틸-2-히드록시아세테이트 (215 mg, 2.1 mmol) 및 KOtBu (170 mg, 1.5 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시킨 THF (5 mL) 중 2-브로모-3,4-디플루오로벤조니트릴 (300 mg, 1-4 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 추가 40분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 포화 NH4Cl 용액으로 처리하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 20%까지의 EtOAc)에 의한 조 생성물의 정제는 표제 화합물 (280 mg)을 무색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.78 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
(R)-4-((4-아세틸모르폴린-2-일)메톡시)-2-브로모-3-플루오로벤조니트릴 (N-XVII)의 합성
Figure pct00088
표제 화합물을 2-브로모-3,4-디플루오로벤조니트릴 및 (R)-모르폴린-2-일메탄올 (CAS 1664380-75-9)로부터 에틸 2-(3-브로모-4-시아노-2-플루오로페녹시)아세테이트 (N-XVI)와 유사하게 합성하였다. UPLC-MS 1: m/z 357.1 / 359.1 [M+H]+, tR = 0.84분
(R)-2-브로모-3-플루오로-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)벤조니트릴 (N-XVIII)의 합성
Figure pct00089
THF (2.5 mL) 중 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (211 mg, 2.06 mmol) 및 KOtBu (170 mg, 1.51 mmol)를 함유하는 용액을 0℃의 THF (7.5 mL) 중 2-브로모-3,4-디플루오로벤조니트릴 (300 mg, 1.37 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc와 10% 시트르산 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/시클로헥산, 구배: 0%에서 33%까지의 EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물 (330 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.77 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 3H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.50 (m, 1H).
2- 브로모 -4-에틸-3- 플루오로벤조니트릴 (N- XIX )의 합성
Figure pct00090
단계 1: 3-플루오로-4-비닐벤조니트릴 (N-XIX-a)
Ar 하에 디옥산/물 (20 mL, 3:1) 중 4-브로모-3-플루오로벤조니트릴 (1.00 g, 32.26 mmol)의 교반 용액에 비닐보론산 무수물 피리딘 착물 (600 mg, 2.50 mmol), Pd(tBu3P)2 (128 mg, 0.25 mmol) 및 K2CO3 (1.04 g, 7.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 8%까지의 EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물 (616 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.93 - 7.75 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 17.8, 11.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 11.3 Hz, 1H).
단계 2: 4-에틸-3-플루오로벤조니트릴 (N-XIX-b)
THF (10 mL) 중 3-플루오로-4-비닐벤조니트릴 (N-XIX-a) (200 mg, 1.40 mmol)의 용액을 Pd/C 10%(145 mg)로 처리하고, 0.1 bar 과압에서 수소화하였다 (진탕 플라스크에서 실온에서 10분 동안). 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 10%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (169 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.75 (dd, J = 10.0, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
단계 3: 2-브로모-4-에틸-3-플루오로벤조니트릴 (N-XIX)
-78℃에서 LDA (0.608 mL, 1.217 mmol, THF/헵탄/에틸벤젠 중 2 M)를 Ar 하에 THF (10 mL) 중 4-에틸-3-플루오로벤조니트릴 (N-XIX-b) (165 mg, 1.10 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 1,2-디브로모테트라클로로에탄 (720 mg, 2.21 mmol)을 첨가하였다. 교반을 -78℃에서 1시간 동안 계속하였다. 그 후 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 7%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (206 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.73 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 2.72 (qd, J = 7.5, 1.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
2- 브로모 -3- 플루오로 -4-(1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴 (N- XX )의 합성
Figure pct00091
THF (2 mL) 중 이미다졸 (94 mg, 1.37 mmol)의 용액을 고체 NaH (34 mg, 1.38 mmol, 95%)로 처리하고, 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후, THF (4 mL) 중 2-브로모-3,4-디플루오로벤조니트릴 (200 mg, 0.92 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH, 구배: 0%에서 3%까지의 MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (121 mg)을 무색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 266.0/268.0 [M+H]+; tR = 0.71분.
2- 브로모 -3- 플루오로 -4-(피리미딘-2- 일메톡시 )벤조니트릴 (N- XXI )의 합성
Figure pct00092
THF (2.5 mL) 중 피리미딘-2-일메탄올 (227 mg, 2.06 mmol)의 용액을 고체 KOtBu (170 mg, 1.51 mmol)로 처리하고, 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후, 이 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 THF (7.5 mL) 중 2-브로모-3,4-디플루오로벤조니트릴 (300 mg, 1.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 이것을 시트르산 용액으로 켄칭하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (350 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 308.0 [M+H]+; tR = 0.87분.
2- 브로모 -4-(1,1- 디플루오로 -2- 히드록시에톡시 )-3- 플루오로벤조니트릴 (N-XXII)의 합성
Figure pct00093
반응식 N- XXII :
Figure pct00094
단계 1: 2-브로모-4-((1,1-디플루오로알릴)옥시)-3-플루오로벤조니트릴 (N-XXII-a)
THF (50 mL) 중 2-브로모-3-플루오로-4-히드록시벤조니트릴 (N-V-a) (1.4 g, 6.42 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.257 g, 6.42 mmol, 60%), Pd(OAc)2 (14 mg, 0.06 mmol), 트리페닐포스핀 (67 mg, 0.26 mmol) 및 3-브로모-3,3-디플루오로프로프-1-엔 (1.0 g, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 10%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.3 g)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.33 (dq, J = 17.7, 8.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.9 Hz, 1H).
단계 2: 2-브로모-4-(1,1-디플루오로-2,3-디히드록시프로폭시)-3-플루오로벤조니트릴 (N-XXII-b)
디옥산 (16 mL) 및 물 (5 mL) 중 2-브로모-4-((1,1-디플루오로알릴)옥시)-3-플루오로벤조니트릴 (N-XXII-a) (0.7 g, 2.40 mmol)의 현탁액에 사산화오스뮴 (0.3 mL, 0.048 mmol, 물 중 4%) 및 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (0.3 g, 2.64 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 20%에서 90%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (590 mg)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.98 (ddt, J = 13.6, 10.1, 5.0 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 11.5, 7.3, 3.8 Hz, 1H).
단계 3 : 2-브로모-4-(1,1-디플루오로-2,2-디히드록시에톡시)-3-플루오로벤조니트릴 (N-XXII-c)
실온에서 과요오드산나트륨 (2.95 g, 13.8 mmol)을 디옥산 (16 mL) 및 물 (5 mL) 중 2-브로모-4-(1,1-디플루오로-2,3-디히드록시프로폭시)-3-플루오로벤조니트릴 (N-XXII-b) (0.45 g, 1.38 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 정제 없이 직접적으로 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS 1: tR = 0.75분.
단계 4 : 2-브로모-4-(1,1-디플루오로-2-히드록시에톡시)-3-플루오로벤조니트릴 (N-XXII)
실온에서 NaBH4 (546 mg, 14.4 mmol)를 THF (14.4 mL) 중 2-브로모-4-(1,1-디플루오로-2,2-디히드록시에톡시)-3-플루오로벤조니트릴 (N-XXII-c) (450 mg, 1.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 20%에서 80%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (130 mg)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.48 (m, 1H), 6.06 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.94 (td, J = 10.4, 6.7 Hz, 2H).
2- 브로모 -4-((1,1- 디플루오로 -2-(( 테트라히드로 -2H-피란-2-일) 옥시 )에틸)티오)벤조니트릴 (N- XXIII )의 합성
Figure pct00095
단계 1: 2-브로모-4-메르캅토벤조니트릴 (N-XXIII-a)
DMF (25 mL) 중 2-브로모-3,4-디플루오로벤조니트릴 (5.0 g, 25.0 mmol)의 용액을 Na2S (2.14 g, 27.5 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 1 N NaOH로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 수성 층을 6 N HCl로 산성화하고, DCM으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 10% HCl (100 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, 아연 분진 (10 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 그 후 EtOAc (250 mL)로 희석시키고, 추가 30분 동안 교반시켰다. 분리된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (2.5 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS m/z 214.1 [M+H]+.
단계 2: 2-브로모-4-((1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)티오)벤조니트릴 (N-XXIII-b)
0℃의 DMSO (5 mL) 중 2-브로모-4-메르캅토벤조니트릴 (N-XXIII-a) (0.2 g, 0.94 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.040 g, 0935 mmol, 광유 중 60%)를 일부씩 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반시킨 후 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (0.208 g, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 그 후 조 물질 (0.17 g)을 MeOH (11 mL)에 용해시켰다. 소듐 보로히드라이드 (0.038 g, 1.012 mmol)를 실온에서 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (0.16 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 2-브로모-4-((1,1-디플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)티오)벤조니트릴 (N-XXIII)
DCM (10 mL) 중 조 2-브로모-4-((1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)티오)벤조니트릴 (N-XXIII-b) (0.16 g, 0.55 mmol)의 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 (0.092 g, 1.09 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.007 g, 0.027 mmol)를 0℃에서 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc 85:15)로 정제하여 표제 화합물 (0.13 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.10 (br. s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.7 Hz, J = 8.3 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 3H), 1.55 - 1.45 (m, 5H).
2-브로모-3-플루오로-4-((메틸술포닐)메톡시)벤조니트릴 (N-XXIV)의 합성
Figure pct00096
Ar 하에, NaH (46 mg, 1.83 mmol, 95%)를 DMF (2.2 mL) 중 2-브로모-3-플루오로-4-히드록시벤조니트릴 (N-V-a) (283 mg, 1.31 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 (클로로메틸)(메틸)술판 (132 μl, 1.572 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 DCM (2.2 mL)에 용해시켰다. 0℃에서 mCPBA를 첨가하였다 (734 mg, 3.28 mmol, 77%). 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 완료하기 위해, 추가의 mCPBA를 첨가하고 (734 mg, 3.28 mmol, 77%), 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, pH를 1 N NaOH로 6~7로 조정하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고 (상 분리기 카트리지), 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 40%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (240 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.09 (s, 3H). UPLC-MS 1: m/z 352.1 / 354.1 [M+포르메이트]-, tR = 0.79분.
2- 브로모 -4-(3,3- 디플루오로프로폭시 )-3- 플루오로벤조니트릴 (N- XXV )의 합성
Figure pct00097
단계 1: 2-브로모-4-(3,3-디에톡시프로폭시)-3-플루오로벤조니트릴 (N-XXV-a)
0℃에서 THF 중 KOtBu (260 mg, 2.32 mmol)의 용액을 THF (3 mL) 중 2-브로모-3,4-디플루오로벤조니트릴 (460 mg, 2.110 mmol) 및 3,3-디에톡시프로판-1-올 (0.85 mL, 5.4 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 포화 NH4Cl 용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 정제 없이 다음 단계에서 조 물질로서 사용하였다. UPLC-MS 1: m/z 390.2/392.2 [M+포르메이트]-, tR = 1.21분.
단계 2: 2-브로모-3-플루오로-4-(3-옥소프로폭시)벤조니트릴 (N-XXV-b)
이전 단계로부터의 조 물질 N-XXV-a (700 mg)를 HCl (5 mL, 디옥산 중 4 N)과 물 (5 mL)의 혼합물로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. DCM을 첨가하고, 유기 층을 1 N HCl 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 정제 없이 다음 단계에서 조 물질로서 사용하였다. UPLC-MS 1: tR = 0.87/0.90분.
단계 3: 2-브로모-4-(3,3-디플루오로프로폭시)-3-플루오로벤조니트릴 (N-XXV)
DCM (4 mL) 중의, 이전 단계로부터의 조 2-브로모-3-플루오로-4-(3-옥소프로폭시)벤조니트릴 (N-XXV-b) (500 mg, 1.84 mmol)의 용액에 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (0.36 mL, 2.8 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. DCM 및 물을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배: 10%에서 70%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (50 mg)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.24 (tt, J = 56.3, 4.5 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 2H).
메틸 2- 브로모 -3- 플루오로 -4- 메톡시벤조에이트 (N- XXVI )의 합성
Figure pct00098
실온에서 DBU (0.50 mL, 3.3 mmol)를 MeOH (10 mL) 중 메틸 2-브로모-3,4-디플루오로벤조에이트 (550 mg, 2.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 22시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc; 구배: 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (390 mg)을 무색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 263.1 [M+H]+, tR = 1.00분.
메틸 2-브로모-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 (N-XXVII)의 합성
Figure pct00099
단계 1: 메틸 2-브로모-3-플루오로-4-히드록시벤조에이트 (N-XXVII-a)
0℃에서 DMF (100 mL) 중 2-(메틸술포닐)에탄올 (59.7 g, 482.1 mmol)의 용액을 DMF (800 mL) 중 NaH (35.2 g, 876 mmol, 광유 중 60%)의 교반 현탁액에 적가하였다. 15분 후, DMF (100 mL) 중 메틸 2-브로모-3,4-디플루오로벤조에이트 (110 g, 438.2 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 11.17 (s, 1H), 2.00 (dd, J = 8.68, 1.80 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.60 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
단계 2: 메틸 2-브로모-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 (N-XXVII)
0℃에서 트리페닐포스핀 (63.4 g, 241.9 mmol), 이어서 THF (100 mL) 중 DIAD (48.8 g, 241.9 mol)의 용액을 THF (500 mL) 중 메틸 2-브로모-3-플루오로-4-히드록시벤조에이트 (N-XXVII-a) (50 g, 201.6 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에탄올 (32.4 g, 221.7 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 PE/EtOAc (95:5)에 미분화하고, 모액을 농축시키고, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, PE/EtOAc 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.69 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.43 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.46 (t, J = 9.0 Hz, 4H).
메틸 2-브로모-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조에이트 (N-XXVIII)의 합성
Figure pct00100
0℃에서 NaH (0.704 g, 17.6 mmol, 광유 중 60%)를 DMF (50 mL) 중 (2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올 (N-XIII-b) (2.60 g, 16.25 mmol)의 교반 용액에 일부씩 첨가하였다. 그 후, 메틸 2-브로모-3,4-디플루오로벤조에이트 (3.4 g, 13.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc 2:1)로 정제하여 표제 화합물 (3.27 g)을 베이지색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 408.2 / 410.2 [M+NH4]+, tR = 1.24분.
메틸 4-클로로-5-플루오로-6-메톡시니코티네이트 (N-XXIX)의 합성
Figure pct00101
진한 H2SO4 (0.551 mL, 10.33 mmol)를 MeOH (10 mL) 중 4-클로로-5,6-디플루오로니코틴산 (200 mg, 1.033 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배: 0%에서 10%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (143 mg)을 무색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 220.0 [M+H]+, tR = 1.02분.
메틸 4- 클로로 -6-( 디플루오로메톡시 )-5- 플루오로니코티네이트 (N-XXX)의 합성
Figure pct00102
단계 1: 메틸 4-클로로-5,6-디플루오로니코티네이트 (N-XXX-a)
실온에서 TMS-디아조메탄 (11.37 mL, 22.7 mmol, Et2O 중 2 M)을 MeOH (69 mL) 중 4-클로로-5,6-디플루오로니코틴산 (4.00 g, 20.7 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 다음 24시간에 걸쳐 추가의 TMS-디아조메탄 (총: 34.2 mL, 68.3 mmol, Et2O 중 2 M)을 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 4개 부분으로 첨가하였다. 물을 첨가하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (3.92 g)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 208.1 [M+H]+, tR = 0.93분.
단계 2: 메틸 4-클로로-5-플루오로-6-히드록시니코티네이트 (N-XXX-b)
0℃에서 NaH (1.36 g, 34 mmol, 광유 중 60%)를 DMF (49 mL) 중 메틸 4-클로로-5,6-디플루오로니코티네이트 (N-XXX-a) (2.90 g, 11.3 mmol) 및 2-(메틸술포닐)에탄올 (1.55 g, 12.45 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반을 이 온도에서 30분 동안 계속하였다. 물을 첨가하고, 1 N HCl을 사용하여 pH를 대략 5로 조정하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 추가의 물을 첨가하고, 혼합물을 여과시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (2.50 g)을 무색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 204.0 [M-H]-, tR = 0.57분.
단계 3: 4-클로로-6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로니코틴산 (N-XXX-c)
0℃에서 물 (6 mL) 중 KOH (1.82 g, 32.3 mmol)의 용액, 이어서 디에틸 (브로모디플루오로메틸) 포스포네이트 (0.58 mL, 3.2 mmol)를 ACN (6 mL) 중 메틸 4-클로로-5-플루오로-6-히드록시니코티네이트 (N-XXX-b) (350 mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물의 pH를 2 N HCl의 첨가에 의해 3으로 조정하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. MeOH를 첨가하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 유기 상을 농축시켜 표제 화합물 (170 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 240.1 [M-H]-, tR = 0.66분.
단계 4: 메틸 4-클로로-6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로니코티네이트 (N-XXX)
티오닐 클로라이드 (0.077 mL, 1.06 mmol), 이어서 1 드롭의 DMF를 DCM (4.7 mL) 중 4-클로로-6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로니코틴산 (N-XXX-c) (170 mg, 0.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 추가의 티오닐 클로라이드 (0.205 mL, 2.8 mmol)를 첨가하고, 교반을 15분 동안 계속하였다. 그 후, MeOH (20 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (102 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1: 생성물은 이온화될 수 없음, tR = 1.05분.
메틸 4-클로로-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트 (N-XXXI)의 합성
Figure pct00103
0℃에서 NaH (0.31 g, 7.7 mmol)를 THF (10 mL) 중 2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에탄-1-올 (0.78 mL, 7.7 mmol)의 교반 용액에 일부씩 첨가하였다. 5분 후, 메틸 4-클로로-5,6-디플루오로니코티네이트 (N-XXX-a) (1.60 g, 7.7 mmol)를 첨가하고, 교반을 0℃에서 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배: 0%에서 10%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.20 g)을 무색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.65 (m, 1H), 4.64 - 4.58 (m, 2H), 3.98 - 3.94 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.44 - 3.42 (m, 1H), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 1.49 - 1.45 (m, 4H).
메틸 4-클로로-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트 (N-XXXI)의 대안적인 합성:
반응식 N- XXXI :
Figure pct00104
단계 1: 3-플루오로-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘 (N-XXXi-a)
반응기를 t-BuOK (7.80 kg, 69.51 mol) 및 THF (20 L)로 충전시키고, 혼합물을 -5~0℃까지 냉각시켰다. 2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에탄-1-올 (6.60 kg, 45.15 mol)을 1시간에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 -5~0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 2,3-디플루오로피리딘 (4.0 kg, 34.76 mol)을 적가하였다. 혼합물을 추가 30분 동안 교반시키고, 물 (20 L)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 L)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (20 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/에틸 아세테이트 10:1)로 정제하여 표제 화합물 (7.46 kg)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 10.3, 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.0, 5.0, 3.2 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 2H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.47 (m, 4H). UPLC-MS 5: C12H17FNO3 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 이론치: 242.1187, 실측치: 242.1182.
단계 2: 4-클로로-3-플루오로-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘 (N-XXXI-b)
반응기를 화합물 3-플루오로-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘 (N-XXXi-a) (3.60 kg, 14.92 mol) 및 THF (18 L)로 충전시켰다. 상기 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. n-BuLi (7.79 L, 19.40 mol, 헥산 중 2.5 M)를 적가하고, 반응물을 -78℃에서 4시간 동안 교반시켰다. C2Cl6 (4.59 kg, 19.40 mol)을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 물 (18 L)의 첨가에 의해 켄칭하고, 추가 2시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 18 L)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (18 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/에틸 아세테이트 10:1)로 정제하여 표제 화합물 (3.74 kg)을 연한 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, J = 5.5, 1.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.4, 4.4 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.58 (dt, J = 6.0, 3.7 Hz, 2H), 4.08 (ddd, J = 11.5, 5.6, 3.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 3.52 (ddd, J = 10.6, 6.0, 4.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 4H). UPLC-MS 5: C12H15ClFNNaO3 [M+Na]+에 대한 HRMS m/z 이론치: 298.0617, 실측치: 298.0657.
단계 3: 4-클로로-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코틴산 (N-XXXI-c)
반응기를 디이소프로필아민 (1.91 kg, 18.88 mol) 및 THF (20 L)로 충전시켰다. n-BuLi (7.56 L, 18.88 mol, 헥산 중 2.5 M)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 4-클로로-3-플루오로-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘 (N-XXXI-b) (4.00 kg, 14.51mol)을 적가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반시키고, 드라이아이스 (12.8 kg)에 부었다. 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 물 (16 L)을 첨가하고, 혼합물을 MTBE (20 L)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (4 L)로 세척하고, 그 후, 합한 수성 상을 에틸 아세테이트 (40 L)와 시트르산 용액 (3.77 kg 시트르산을 22 L의 물에 용해시킴)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (40 L)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (16 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (3.68 kg)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.02 (brs, 1H), 4.77 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.68 (ddd, J = 5.9, 4.0, 1.8 Hz, 2H), 4.11 (ddd, J = 11.6, 5.4, 4.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.49 (m, 4H). UPLC-MS 5: C13H14ClFNO5 [M-H]-에 대한 HRMS m/z 이론치: 318.0550, 실측치: 318.0482.
단계 4: 4-클로로-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트 (N-XXXI)
DMF (20 L) 중 4-클로로-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코틴산 (N-XXXI-c) (4.00 kg, 12.5 mol)의 용액에 K2CO3 (4.32 kg, 31.3 mol) 및 MeI (2.67 kg, 18.8 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. MTBE (40 L) 및 물 (40 L)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 상들을 분리하였다. 유기 상을 물 (40 L)로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 n-헵탄 (4 L)으로 슬러리화함으로써 정제하여 표제 화합물 (3.37 kg)을 무색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 2.9, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 4H). UPLC-MS 5: C14H18ClFNO5 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 이론치: 334.0852, 실측치: 334.0823.
메틸 4-클로로-5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)니코티네이트 (N-XXXII)의 합성
Figure pct00105
0℃에서 DEAD (2.54 g, 14.598 mmol)를 THF (40 mL) 중 메틸 4-클로로-5-플루오로-6-히드록시니코티네이트 (N-XXX-b) (2.0 g, 9.7 mmol), 2-메톡시에탄-1-올 (815 mg, 1.07 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.31 g, 12.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 교반을 이 온도에서 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배: 10%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (3.0 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.54 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.70 - 3.67 (m, 2H), 3.32 (s, 3H). (UPLC-MS m/z 264.3 [M+H]+.
메틸 (S)-2-브로모-3-플루오로-4-(2-히드록시프로폭시)벤조에이트 (N-XXXIII)의 합성
Figure pct00106
피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (10.28 g, 40.9 mmol)를 EtOH (124 mL) 중 메틸 2-브로모-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조에이트 (N-XXVIII) (8.0 g, 20.45 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (200 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 5%에서 40%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (5.50 g)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.15 (d, J = 5-0 Hz, 3H).
메틸 2- 브로모 -3- 플루오로 -4-(2- 히드록시에톡시 ) 벤조에이트 (N- XXXIV )의 합성
Figure pct00107
HCl (6.63 mL, 26.5 mmol, 디옥산 중 4 M) 중 메틸 2-브로모-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 (N-XXVII) (1.00 g, 2.65 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (100 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc; 구배: 0%에서 84%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (694 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (q, J = 5.1 Hz, 2H).
메틸 4-클로로-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코티네이트 (N-XXXV)의 합성
Figure pct00108
Ar 하에 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (11.52 g g, 45.8 mmol)를 EtOH (150 mL) 중 메틸 4-클로로-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트 (N-XXXI) (7.65 g, 22.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서의 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (200 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc; 구배: 0%에서 76%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (4.91 g)을 무색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (q, J = 5.3 Hz, 2H). UPLC-MS 1: m/z 250.3 [M-H]-, tR = 0.77분.
일차 아민을 사용한 환원성 아민화를 위한 중간체:
4-(플루오로메틸)-4-히드록시시클로헥산-1-온 (S-I)의 합성
Figure pct00109
단계 1: 8-(플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (S-I-a)
톨루엔 (200 mL) 중 1,7,10-트리옥사디스피로[2.2.46.23]도데칸 (CAS 83365-44-0) (5.00 g, 29.40 mmol)의 교반 용액에 TBAF (294 mL, 294 mmol, THF 중 1 M)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc에 재용해시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (3.00 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 4.59 (s, 1H), 4.12 (d, J = 48 Hz, 2H), 3.84 (s, 4H), 1.76 - 1.72 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 6H).
단계 2: 4-(플루오로메틸)-4-히드록시시클로헥산-1-온 (S-I)
실온에서 p-TsOH (0.815 g, 4.73 mmol)를 아세톤/H2O (2:1, 18 mL) 중 8-(플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (S-I-a.) (3.00 g, 15.78 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc에 재용해시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.30 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 5.05 (s, 1H), 4.25 (d, J = 47.8 Hz, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 2H), 2.12 - 2.07 (m, 2H), 1.83 - 1.80 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H).
트랜스-4-(1H- 테트라졸 -1-일) 시클로헥산아민 (S-II)의 합성
Figure pct00110
단계 1: 벤질 (트랜스-4-(1H-테트라졸-1-일)시클로헥실)카르바메이트 (S-II-a)
질소 분위기 하에, 벤질 (트랜스-4-아미노시클로헥실)카르바메이트 (1500 mg, 5.27 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (25 mL, 5.27 mmol), Et3N (0.77 mL, 5.53 mmol) 및 아세트산 (1.96 mL, 34.2 mmol)의 현탁액을 100℃에서 45분 동안 교반시켰다. 소듐 아지드 (1.54 g, 23.7 mmol)를 50℃에서 적가하고, 교반을 100℃에서 20시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 이어서 Et2O/펜탄 (1:1)에 미분화하여 표제 화합물 (1050 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 302.3 [M+H]+, tR = 0.82분.
단계 2: 트랜스-4-(1H-테트라졸-1-일)시클로헥산아민 (S-II)
실온에서 팔라듐 (0.1 g, 활성탄 상 10%)을 MeOH (5 mL) 중 벤질 (트랜스-4-(1H-테트라졸-1-일)시클로헥실)카르바메이트 (S-II-a) (1 g, 3.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 배기하고, 수소로 플러싱하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물 (540 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 168.1 [M+H]+, tR = 0.18분.
트랜스-3-(( 디플루오로메톡시 ) 메틸 ) 시클로부탄아민 (S-III)의 합성
Figure pct00111
단계 1: Tert-부틸 (트랜스-3-(히드록시메틸)시클로부틸)카르바메이트 (S-III-a)
실온에서 보란-메틸 술피드 착물 (1.16 mL, 2.323 mmol, THF 중 2 M)을 THF (10 mL) 중 트랜스-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로부탄카르복실산 (500 mg, 2.32 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 교반시켰다 (Ar 하에). 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 그 후 TBME로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (460 mg)을 무색 분말로서 수득하였다. MS: m/z 202.2.
단계 2: Tert-부틸 (트랜스-3-((디플루오로메톡시)메틸)시클로부틸)카르바메이트 (S-III-b)
실온에서 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산 (0.077 mL, 0.745 mmol)을 ACN (2.5 mL) 중 tert-부틸 (트랜스-3-(히드록시메틸)시클로부틸)카르바메이트 (S-III-a) (100 mg, 0.497 mmol) 및 CuI (47.3 mg, 0.248 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (38 mg)을 무색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.21 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.31 - 4.10 (m, 1H), 3.87 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.61 - 2.36 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 3: 트랜스-3-((디플루오로메톡시)메틸)시클로부탄아민 (S-III)
실온에서 HCl (2.5 mL, 9.85 mmol, 디옥산 중 4 M)을 1,4-디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 (트랜스-3-((디플루오로메톡시)메틸)시클로부틸)카르바메이트 (S-III-b) (165 mg, 0.66 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, TBME로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (25 mg)을 수득하였다.
( 1R,2R,4S )-4-아미노-2- 플루오로시클로헥산올 (S-IV)의 합성
Figure pct00112
단계 1: 벤질 (1S,3S,6R)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-3-일카르바메이트 (S-IV-a1) 및 벤질 (1R,3R,6S)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-3-일카르바메이트 (S-IV-a2)
라세미체 벤질 (1S*,3S*,6R*)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-3-일카르바메이트 (13.84 g) (문헌[Tetrahedron 2005, 61, 1207])를 키랄 분리 (ChiralPak AY, 50×250 mm I.D., 10 μm. 헥산/IPA 80:20, 35℃, 유량: 30 mL/분)하여 2가지 거울상 이성질체 벤질 (1S,3S,6R)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-3-일카르바메이트 (S-IV-a1) 및 벤질 (1R,3R,6S)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-3-일카르바메이트 (S-IV-a2)를 각각 >99%의 거울상 이성질체 과잉률로 수득하였다.
벤질 (1S,3S,6R)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-3-일카르바메이트 (S-IV-a1) (6.03 g): 키랄 SFC: (Chiralpak AY-H 150x4.6 mm I.D., 5 μm, 헥산/IPA 7:3, 유량: 1 mL/분) tR = 5.88분; UPLC-MS 1: m/z 248.1[M+H]+, tR = 0.90분.
벤질 (1R,3R,6S)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-3-일카르바메이트 (S-IV-a2) (6.20 g): 키랄 SFC: (Chiralpak AY-H 150x4.6 mm I.D., 5 μm, 헥산/IPA 7:3, 유량: 1 mL/분) tR = 9.08분; UPLC-MS 1: m/z 248.1[M+H]+, tR = 0.90분.
단계 2: 벤질 ((1S,3R,4R)-3-플루오로-4-히드록시시클로헥실)카르바메이트 (S-IV-b)
실온에서 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (1.65 mL, 10.1 mmol)를 벤질 (1S,3S,6R)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-3-일카르바메이트 (S-IV-a1) (500 mg, 2.0 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 그 후 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 SFC로 정제하여 표제 화합물 (364 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 268.3 [M+H]+, tR = 0.82분.
단계 3: (1R,2R,4S)-4-아미노-2-플루오로시클로헥산올 (S-IV)
실온에서 팔라듐 (71.7 mg, 0.07 mmol, 활성탄 상 10%)을 EtOH (19 mL) 중 벤질 ((1S,3R,4R)-3-플루오로-4-히드록시시클로헥실)카르바메이트 (S-IV-b1) (360 mg, 1.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 배기하고, 수소로 플러싱하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과 제거하고, 필터 케이크를 EtOH로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 원하는 생성물 (190 mg)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 4.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.68 - 4.48 (m, 1H), 3.53 (br s, 1H), 2.98 (br s, 1H), 1.93 - 1.52 (m, 6H), 1.48 - 1.35 (m, 2H).
( 1S,2S,4R )-4-아미노-2- 플루오로시클로헥산올 (S-V)의 합성
Figure pct00113
표제 화합물을 벤질 (1R,3R,6S)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-3-일카르바메이트 (S-IV-a2)로부터 (1R,2R,4S)-4-아미노-2-플루오로시클로헥산올 (S-IV)의 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 5.09 - 4.90 (m, 1H), 4.67 - 4.49 (m, 1H), 3.70 - 3.48 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.98 (br s, 1H), 1.77 - 1.52 (m, 5H), 1.48 - 1.30 (m, 2H).
Suzuki 교차-커플링 반응을 위한 중간체:
tert-부틸 (S)-((5-클로로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-I)의 합성:
Figure pct00114
반응식 C-I:
Figure pct00115
단계 1: 2-(벤질옥시)-6-브로모벤즈알데히드 (C-I-a)
불활성 질소 분위기로 퍼지하여 유지한 20 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 Cs2CO3 (4840 g, 14.81 mol), 벤질 알코올 (1042 g, 9.64 mol), 및 DMF (11.25 L) 중 2-브로모-6-플루오로벤즈알데히드 (CAS 360575-28-6) (1500 g, 7.39 mol)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 수조로 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, PE/EtOAc 40:1)로 정제하여 표제 화합물 (2150 g)을 무색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 10.31 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.28, (m, 3H), 5.25 (s, 2H). UPLC-MS 1: m/z 291.2/293.1 [M+H]+
단계 2: 6-(벤질옥시)-2-브로모-3-클로로벤즈알데히드 (C-I-b)
불활성 질소 분위기로 퍼지하여 유지한 20 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 N-클로로숙신이미드 (598 g, 4.5 mol), p-TsOH (658 g, 3.46 mol), 및 ACN (10 L) 중 2-(벤질옥시)-6-브로모벤즈알데히드 (C-I-a) (1004 g, 3.45 mol)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 물/얼음의 첨가에 의해 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 물 및 PE로 세척하여 원하는 생성물 (1786 g)을 연한 황색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 10.24 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.23 (m, 6H), 5.26 (s, 2H). UPLC-MS 1: m/z 325.0 [M+H]+
단계 3: (6-(벤질옥시)-2-브로모-3-클로로페닐)메탄올 (C-I-c)
불활성 질소 분위기로 퍼지하여 유지한 20 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 THF (8 L) 중 6-(벤질옥시)-2-브로모-3-클로로벤즈알데히드 (C-I-b) (893 g, 2.74 mol)의 용액을 넣었다. NaBH4 (105 g, 2.78 mol)를 0℃에서 여러 배치로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응을 1회 반복하였다. 그 후 반응 혼합물을 아세톤의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상기 용액을 물로 희석시켰다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, PE/EtOAc 20:1)로 정제하여 표제 화합물 (1496 g)을 무색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 7.50 (dd, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.67 (d, 2H). UPLC-MS 1: m/z 324.7 [M-H]-
단계 4: 1-(벤질옥시)-3-브로모-2-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (C-I-d)
불활성 질소 분위기로 퍼지하여 유지한 20 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 테트라브로모메탄 (2217 g, 6.69 mol) 및 DCM (12 L) 중 [6-(벤질옥시)-2-브로모-3-클로로페닐]메탄올 (C-I-c) (1469 g, 4.48 mol)의 용액을 넣었다. 그 후, DCM (3 L) 중 트리페닐포스핀 (1770 g, 6.75 mol)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, PE/EtOAc 10:1)로 정제하여 원하는 생성물 (1201 g)을 무색 분말로서 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.59 (d, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.77 (s, 2H).
단계 5: 메틸 3-(6-(벤질옥시)-2-브로모-3-클로로페닐)-2-페닐-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로파노에이트 (C-I-f)
불활성 질소 분위기로 퍼지하여 유지한 20 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 THF (9 L) 중 (C-I-e) (CAS 33973-12-5, Du, Wu; Hagmann, William K.; He, Shuwen; Lai, Zhong; Shah, Shrenik K.; Truong, Quang T. PCT 국제 출원 (2010), WO 2010083136 A1에 따라 메틸 만델레이트 및 디히드로피란으로부터 수득) (774 g, 3.09 mol)의 용액을 넣었다. -78℃에서, LDA (1934 mL, THF 중 2 M)를 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 -70℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. -78℃에서, THF (3 L) 중 1-(벤질옥시)-3-브로모-2-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (C-I-d) (1201 g, 3.08 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 교반을 추가 3시간 동안 계속하였다. 그 후 반응물을 -10℃의 NH4Cl 수용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1870 g)을 갈색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 557.2/559.2 [M-H]-.
단계 6: 메틸 3-(6-(벤질옥시)-2-브로모-3-클로로페닐)-2-히드록시-2-페닐-프로파노에이트 (C-I-g)
불활성 질소 분위기로 퍼지하여 유지한 20 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 ACN (9 L) 중 메틸 3-(6-(벤질옥시)-2-브로모-3-클로로페닐)-2-페닐-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로파노에이트 (C-I-f) (935 g, 1.67 mol)의 용액을 넣었다. 이것에 이어서 염화수소 (6 L, 2 N)를 실온에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 물 및 PE/EtOAc (8:1)로 세척하여 표제 화합물 (1100 g)을 연한 황색 분말로서 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.52 - 7.18 (m, 11H), 6.95 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.07 - 4.84 (m, 2H), 3.94 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.46 (s, 3H). UPLC-MS 1: m/z 475.1 [M+H]+.
단계 7: 메틸 3-(2-브로모-3-클로로-6-히드록시페닐)-2-히드록시-2-페닐프로파노에이트 (C-I-h)
불활성 질소 분위기로 퍼지하여 유지한 3 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 Raney-Ni (30 g) 및 MeOH/THF (5:1) (2 L) 중 메틸 3-[6-(벤질옥시)-2-브로모-3-클로로페닐]-2-히드록시-2-페닐프로파노에이트 (C-I-g) (100 g, 210.2 mmol)의 용액을 넣었다. 플라스크를 배기하고, 질소로 3회 플러싱하고, 이어서 수소로 플러싱하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 반응을 10회 반복하였다. 고체를 여과 제거하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 원하는 생성물 (930 g)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.19 (m, 4H), 6.77 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.67 - 3.48 (m, 4H). UPLC-MS 1: m/z 383.1/385.1 [M-H]-.
단계 8: 메틸 4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-I-i)
불활성 질소 분위기로 퍼지하여 유지한 20 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 트리페닐포스핀 (761 g, 2.90 mol) 및 THF (9 L) 중 메틸 3-(2-브로모-3-클로로-6-히드록시페닐)-2-히드록시-2-페닐프로파노에이트 (C-I-h) (930 g, 2.41 mol)의 용액을 넣었다. 그 후, DIAD (587 g, 2.91 mol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 용액의 교반을 실온에서 3시간 동안 계속하였다. 상기 용액을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, PE/EtOAc, 구배 0%에서 5%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (582 g)을 무색 분말로서 제공하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.55-7.58 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 3H), 7.25-7.37 (m, 1H), 6.88-6.91 (m, 1H), 4.18-4.23 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.53-3.59 (m, 1H). UPLC-MS 1: m/z 365.1/367.0 [M-H]-.
단계 9: 4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산 (C-I-j)
실온에서 NaOH (3.5 L, 2 N)를 MeOH/THF (1:1, 6 L) 중 메틸 4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-I-i) (520g, 1.414 mol )의 용액에 첨가하였다. 투명 용액을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM (4 L)과 물 (2 L) 사이에 분배하였다. 수성 상을 2 N HCl로 pH 2로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 (474 g)을 무색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.31 (m, 4H), 7.03 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.55 (d, 1H). UPLC-MS 1: m/z 351.0/353.0 [M-H]-, tR = 1.09분.
단계 10: (1R,2R)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)프로판-1,3-디올 (S)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-I-k) 및 (R)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란 카르복실산 (C-I-l)
4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산 (C-I-j) (470 g, 1.33 mol) 및 (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올 (Aldrich 번호: A7,070-4) (282 g, 1.33 mol)을 MeOH (5.310 L)에 현탁시키고, 80℃까지 가열하였다. 30분 후 투명 용액을 실온까지 서서히 냉각시켰다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 모액 (500 mL)으로 세척하고, 진공에서 30℃에서 건조시켜 염 (1R,2R)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)프로판-1,3-디올 (S)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-I-k) (340 g)를 >99%의 거울상 이성질체 과잉률로 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 351.0/353.0 [M-H]-, tR = 1.10분 및 213.1 [M+H]+, tR = 0.33분. 키랄 HPLC: (Chiralpak AD-H, 헵탄/EtOH/MeOH 90/6/4 + 0.05% TFA, 유량 1 mL/분) tR = 13.00분. 반대 거울상 이성질체 (R)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산 (C-I-l)은 모액에 남아 있었다. 키랄 HPLC: (Chiralpak AD-H, 헵탄/EtOH/MeOH 90/6/4 + 0.05% TFA, 유량: 1 mL/분) tR = 10.03분.
단계 11: (S)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산 (C-I-m)
(1R,2R)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)프로판-1,3-디올 (S)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-I-k) (340 g, 601 mmol)를 EtOAc (4.5 L)에 현탁시키고, 그 후 실온에서 교반시켰다. 2 N HCl (750 mL) 및 물을 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 (202 g)을 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 351.1/353.1 [M-H]-, tR =1.10분. 절대 배열 (S)이 x선 결정 구조에 의해 결정되었다.
단계 12: (S)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복스아미드 (C-I-n)
DCM (2 L) 중 (S)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산 (C-I-m) (180 g, 499 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 황색 투명 용액을 DMF (1 mL)로 처리하였다. 옥살릴클로라이드 (56.2 mL, 655 mmol)를 적하 깔때기를 통해 10분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고, 실온에서 추가 4.5시간 동안 교반시켰다. 그 후 0℃에서 이 용액을 45분에 걸쳐 적하 깔때기를 통해 25% 암모니아 수용액에 첨가하였다. 생성된 유백색 반응 혼합물을 교반하면서 실온까지 가온하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 (168 g)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.81 (s, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 3H), 7.48 - 7.28 (m, 4H), 6.99 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.42 (d, 1H). UPLC-MS 1: m/z 352.0/353.9 [M+H]+, tR =1.15분.
단계 13: (S)-(4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-I-o)
(S)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복스아미드 (C-I-n) (163 g, 462 mmol)를 실온에서 THF (2.6 L)에 용해시켰다. 보란 디메틸 술피드 착물 (925 mL, 1849 mmol, THF 중 2 M)을 실온에서 45분에 걸쳐 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 60분 동안 교반시키고, 그 후 3시간 동안 가열하여 온화하게 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 하룻밤 교반시켰다. MeOH를 60분에 걸쳐 냉각시키면서 적가하고, 교반을 실온에서 추가 45분 동안 계속하였다. 그 후, 1 N HCl을 적가하고, 이어서 실온에서 추가 3.5시간 동안 교반시켰다. 마지막으로, 1 N NaOH, 이어서 포화 NaHCO3 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 (154 g)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.52 - 7.19 (m, 6H), 6.92 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.96 (s, 2H), 1.65 (s, 2H). UPLC-MS 1: m/z 338.0/340.0 [M+H]+, tR =0.83분.
단계 14: (S)-tert-부틸 ((4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-I-p) (S)-(4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-I-o) (133 g, 255 mmol)을 DCM (1.2 L)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃까지 냉각시키고, DCM (200 mL) 중 Boc2O (58.5 g, 268 mmol)의 용액을 25분에 걸쳐 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 3시간 동안 교반시킨 후 이것을 대략 300 mL까지 농축시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc 9:1)로 정제하여 표제 화합물 (113 g)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.49 - 7.26 (m, 6H), 7.12 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.58 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (d, 1H), 1.27 (s, 9H). UPLC-MS 1: m/z 436.0/438.2 [M-H]-, tR =1.45분.
단계 15: (S)-tert-부틸 ((5-클로로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-I)
Ar 하에 (S)-tert-부틸 ((4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-I-p) (29 g, 66 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (25g, 99 mmol) 및 KOAc (19.5g, 198 mmol)를 톨루엔 (116 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열한 후 PdCl2(dppf)*CH2Cl2 (5.4 g, 6.6 mmol)를 첨가하고, 가열을 110℃에서 하룻밤 계속하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Hyflo에서 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (25.1 g)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.42 - 7.31 (m, 4H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.61 - 3.30 (m, 2H), 3.18 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.30 - 1.24 (m, 21H). UPLC-MS 1: m/z 486.2 [M+H]+, tR =1.49분.
tert-부틸 ((5-클로로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-II)의 합성: :
Figure pct00116
라세미 표제 화합물을 거울상 이성질체들의 분할 없이 tert-부틸 (S)-((5-클로로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-I)의 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.44 - 7.37 (m, 4H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.58 - 3.53 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.22 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 21H). UPLC-MS 1: m/z 486.2 [M+H]+, tR =1.52분.
tert-부틸 ((5-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(티아졸-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-III)의 합성:
Figure pct00117
반응식 C-III:
Figure pct00118
단계 1: 3-브로모-2-(브로모메틸)-4-클로로페놀 (C-III-a)
Ar 하에 -78℃에서 BBr3 (56.3 mL, 56.3 mmol)을 DCM (200 mL) 중 1-(벤질옥시)-3-브로모-2-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (C-I-d) (20 g, 51.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 MeOH (20 mL)로 켄칭하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배: 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (14.64 g)을 갈색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.77 (s, 2H).
단계 2: 메틸 2-아세틸-4-브로모-5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-III-b)
Ar 하에 실온에서 2-클로로아세토아세트산 메틸 에스테르 (4.06 mL, 33.3 mmol) 및 TEA (9.74 mL, 70 mmol)를 ACN (100 mL) 중 3-브로모-2-(브로모메틸)-4-클로로페놀 (C-III-a) (10 g, 33.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (8.26 g)을 무색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS 1: tR = 1.17분.
단계 3: 메틸 4-브로모-2-(2-브로모아세틸)-5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-III-c)
Ar 하에 실온에서 Br2 (1.403 mL, 27.2 mmol)를 CHCl3 (75 mL) 중 메틸 2-아세틸-4-브로모-5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-III-b) (8.26 g, 24.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반시킨 후 이것을 포화 NaHCO3 용액으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (9.26 g)을 무색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS 1: tR = 1.21.
단계 4: 메틸 4-브로모-5-클로로-2-(티아졸-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-III-d)
Ar 하에 오황화인 (1.846 g, 8.31 mmol)을 디옥산 (50 mL) 중 메틸 4-브로모-2-(2-브로모아세틸)-5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-III-c) (9.26 g, 22.45 mmol) 및 포름아미드 (1.790 mL, 44.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 60분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 80%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (6.98 g)을 황색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 375.9 [M+H]+, tR = 1.14분.
단계 5: (4-브로모-5-클로로-2-(티아졸-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-III-e)
Ar 하에 0℃에서 LiBH4 (0.812 g, 37.3 mmol)를 THF (70 mL)와 MeOH (3.0 mL, 74.5 mmol)의 혼합물 중 메틸 4-브로모-5-클로로-2-(티아졸-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-III-d) (6.98 g, 18.6 mmol)의 교반 용액에 일부씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 85%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (6.08 g)을 무색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 348.0 [M+H]+, tR = 1.01분.
단계 6: (4-브로모-5-클로로-2-(티아졸-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸 메탄술포네이트(C-III-f)
Ar 하에 0℃에서 메탄술폰산 무수물 (2.412 g, 13.85 mmol) 및 TEA (4.83 mL, 34.6 mmol )를 DCM (50 mL) 중 (4-브로모-5-클로로-2-(티아졸-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-III-e) (2.40 g, 6.92 mmol)의 교반 용액에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 93%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (2.85 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 426.0 [M+H]+, tR = 1.12분.
단계 7: 4-(2-(아지도메틸)-4-브로모-5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)티아졸 (C-III-g)
Ar 하에 소듐 아지드 (2.181 g, 33.6 mmol)를 DMF (50 mL) 중 (4-브로모-5-클로로-2-(티아졸-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸 메탄술포네이트 (C-III-f) (2.85 g, 6.71 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.90 g)을 무색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 373.1 [M+H]+, tR = 1.28분.
단계 8: (4-브로모-5-클로로-2-(티아졸-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-III-h)
Ar 하에 0℃에서 NaBH4 (1.934 g, 51.1 mmol)를 THF (40 mL)와 MeOH (4.1 mL, 102 mmol)의 혼합물 중 4-(2-(아지도메틸)-4-브로모-5-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)티아졸 (C-III-g) (1.9 g, 5.11 mmol)의 교반 용액에 일부씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 70℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; DCM/MeOH; 구배: 0%에서 10%까지의 MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (1.30 g)을 무색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 347.0 [M+H]+, tR = 0.66분.
단계 9: Tert-부틸 ((4-브로모-5-클로로-2-(티아졸-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-III-i)
실온에서 Boc-무수물 (0.961 mL, 4.14 mmol)을 DCM (40 mL) 중 (4-브로모-5-클로로-2-(티아졸-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-III-h) (1.3 g, 3.76 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 교반을 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 70%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.36 g)을 무색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 447.1 [M+H]+, tR = 1.29분.
단계 10: Tert-부틸 ((5-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(티아졸-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-III)
DMSO (400 mL) 중 tert-부틸 ((4-브로모-5-클로로-2-(티아졸-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-III-i) (1.36 g, 3.05 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.55 g, 6.1 mmol), KOAc (0.898 g, 9.15 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.249 g, 0.305 mmol)의 탈산소화 현탁액을 Ar 분위기 하에 120℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 70%까지의 EtOAc)로 정제하여 라세미 표제 화합물 (1.02 g)을 무색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 493.3 [M+H]+, tR = 1.37분.
tert-부틸 ((5-클로로-2-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-IV)의 합성:
Figure pct00119
라세미 표제 화합물을 거울상 이성질체들의 분할 없이 2-브로모-3-클로로-6-히드록시벤즈알데히드 (C-VI-a) 및 2-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)아세토니트릴 (다음과 같이 합성: 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-카르브알데히드의 상응하는 알코올로의 환원, 이어서 벤질 클로라이드의 형성 및 상응하는 니트릴로의 변환)로부터 tert-부틸 (S)-((5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XII)의 것과 유사한 방식으로 제조하였다. UPLC-MS 1: m/z 610.4 [M+포르메이트]-, tR =1.56분.
tert-부틸 (S)-((5-클로로-2-(2-플루오로페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-V)의 합성:
Figure pct00120
반응식 C-V:
Figure pct00121
(2R,5R)-5-(6-(벤질옥시)-2-브로모-3-클로로벤질)-2-(tert-부틸)-5-(2-플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-4-온 (C-V-a)을, 염기로서 NaH 대신 LDA를 사용하여, 1-(벤질옥시)-3-브로모-2-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (C-I-d) 및 (2R,5R)-2-(tert-부틸)-5-(2-플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-4-온으로부터 C-XVII-c (중간체 C-XVII 단계 3의 합성)와 유사하게 합성하였다.
단계 1: (2R,5R)-5-(2-브로모-3-클로로-6-히드록시벤질)-2-(tert-부틸)-5-(2-플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-4-온 (C-V-b)
Ra-Ni (2.66 g, 31.1 mmol)를 MeOH (225 mL) 및 THF (45 mL) 중 (2R,5R)-5-(6-(벤질옥시)-2-브로모-3-클로로벤질)-2-(tert-부틸)-5-(2-플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-4-온 (C-V-a) (15.49 g, 28.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 수소 분위기 하에 43시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc 9:1)로 정제하여 표제 화합물 (11.47 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 455.0/457.0 [M-H]-, tR =1.37분.
단계 2: 메틸 (R)-3-(2-브로모-3-클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시프로파노에이트 (C-V-c)
0℃에서 소듐 메톡시드 (5.70 mL, 24.9 mmol, MeOH 중 25%)를 MeOH (60 mL) 중 (2R,5R)-5-(2-브로모-3-클로로-6-히드록시벤질)-2-(tert-부틸)-5-(2-플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-4-온 (C-V-b) (11.4 g, 24.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반을 이 온도에서 2시간 동안 계속하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc 2:1)로 정제하여 표제 화합물 (9.06 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 401.0/402.9 [M-H]-, tR =1.14분.
단계 3: 메틸 (S)-4-브로모-5-클로로-2-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-V-d)
0℃에서 PPh3 (7.06 g, 26.9 mmol), 이어서 DIAD (5.23 mL, 26.9 mmol)를 THF (215 mL) 중 메틸 (R)-3-(2-브로모-3-클로로-6-히드록시페닐)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시프로파노에이트 (C-V-c) (9.06 g,22.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc 95:5)로 정제하여 표제 화합물 (7.76 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 383.0/385.0 [M-H]-, tR =1.37분.
(S)-((5-클로로-2-(2-플루오로페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-V):
표제 화합물을 중간체 C-XXV의 합성에 대해 기술된 바와 같은 절차에 따라 메틸 (S)-4-브로모-5-클로로-2-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-V-d)로부터 합성하였다. 보로네이트를 중간체 C-I에 대해 기술된 바와 같이 최종 단계에서 합성하였다. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 14.3, 6.3 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 14.5, 6.5 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.34 - 1.19 (m, 12H), 1.15 (s, 9H). UPLC-MS 1: m/z 504.2 [M+H]+, tR =1.52분.
tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-VI)의 합성:
Figure pct00122
반응식 C-VI:
Figure pct00123
단계 1: 2-브로모-3-클로로-6-히드록시벤즈알데히드 (C-VI-a)
0℃에서 설퍼릴 클로라이드 (101.2 g, 0.75 mol)를 ACN (500 mL) 중 2-브로모-6-히드록시벤즈알데히드 (CAS 22532-61-2) (100 g, 0.5 mol)의 용액에 첨가하고, 교반을 0℃에서 하룻밤 계속하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (200 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 232.9/234.9 [M-H]-. tR = 1.09분.
단계 2: (2S*,3S*)-4-브로모-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-VI-b) 및 (2R*,3S*)-4-브로모-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-VI-c) 실온에서 DIPEA (8.34 mL, 47.8 mmol)를 DCM (159 mL) 중 2-브로모-3-클로로-6-히드록시벤즈알데히드 (C-VI-a) (7.5 g, 31.9 mmol) 및 2-브로모-2-페닐아세토니트릴 (CAS 5798-79-8) (6.24 g, 31.9 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켜 갈색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석시키고, DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (상 분리기 카트리지), 농축시켰다. 시스- 및 트랜스-배열 라세미 부분입체 이성질체 (2S*,3S*)-4-브로모-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-VI-b) (6.4 g) 및 (2R*,3S*)-4-브로모-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-VI-c) (1.1 g)을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 분리하였다.
(2S*,3S*)-4-브로모-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-VI-b):
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 6H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H). UPLC-MS 1: m/z 348.0/350.0 [M-H]-. tR = 1.14분.
(2R*,3S*)-4-브로모-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-VI-c):
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.44 (m, 5H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H);. UPLC-MS 1: m/z 348.0/350.0 [M-H]-, tR = 1.14분.
단계 3: (2S,3S)-4-브로모-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-VI-d) 및 (2R,3R)-4-브로모-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-VI-e)
라세미체 (2S*,3S*)-4-브로모-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-VI-b) (21.9 g)을 키랄 SFC (Sepiatec Prep SFC 100 및 Jasco Prep SFC, 컬럼: Chiralpak OJ-H 5 μm, 250x30 mm, 40℃, 3 mL/주입, 170회 주입, CO2/IPA 9:1, 유량: 80 mL/분, 사이클 시간: 15분)로 분리하여 (2S,3S)-4-브로모-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-VI-d) (9.35 g) 및 (2R,3R)-4-브로모-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-VI-e) (9.30 g)을 각각 >98%의 거울상 이성질체 과잉률로 수득하였다.
(2S,3S)-4-브로모-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-VI-d):
키랄 SFC: (Chiralpak OJ-H 5 μm 100x4.6 mm, CO2/IPA 8:2, 유량: 3 mL/분) tR = 2.38분; UPLC-MS 1: m/z 394.1/396.1 [M+포르메이트]-, tR = 1.14분.
(2R,3R)-4-브로모-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-VI-e):
키랄 SFC: (Chiralpak OJ-H 5 μm 100x4.6 mm, CO2/IPA 8:2, 유량: 3 mL/분) tR = 1.82분; UPLC-MS 1: m/z 394.1/396.1 [M+포르메이트]-, tR = 1.14분.
이 중간체의 (2R,3R) 절대 배열을 (2R,3R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2,4-디페닐-2,3-디히드로벤조푸란-3-올(이는 (2R,3R)-4-브로모-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-VI-e)로부터, 상기 니트릴의 아민으로의 환원(하기 단계 4와 유사한 반응 조건을 사용), 이어서 페닐보론산과의 Suzuki 교차-커플링에 의해 합성함)의 X선 결정 구조에 의해 확인하였다.
단계 4: (2S,3S)-2-(아미노메틸)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-3-올 (C-VI-f)
보란-메틸 술피드 착물 (14.26 mL, 28.5 mmol, THF 중 2 M)을 실온의 THF (38 mL) 중 (2S,3S)-4-브로모-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-VI-d) (2 g, 5.70 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 조심스러운 MeOH의 첨가, 이어서 1 N HCl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (상 분리기 카트리지), 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 354.1/356.1 [M+H]+. tR = 0.72분.
단계 5: Tert-부틸 (((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-VI-g)
실온에서 Boc-무수물 (1.067 mL, 4.59 mmol) 및 TEA (0.582 mL, 4.18 mmol)를 DCM (21 mL) 중 (2S,3S)-2-(아미노메틸)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-3-올 (C-VI-f) (2.31 g, 4.18 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 워크업을 위해 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (상 분리기 카트리지), 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물 (1.57 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 498.2/500.2 [M+포르메이트]- . tR = 1.28분.
단계 6: Tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-VI)
80℃에서 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.252 g, 0.308 mmol)을 톨루엔 (21 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-V-g) (1.65 g, 3.1 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.02 g, 4.0 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.908 g, 9.3 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용출제 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 40%까지의 EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물 (1.03 g)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.25 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 14.2, 7.3 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 14.3, 5.0 Hz, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 21H). UPLC MS 1: m/z 502.3 [M+H]+ . tR = 1.40분.
tert-부틸 (((2R*,3S*)-5-클로로-3-히드록시-2-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-VII)의 합성:
Figure pct00124
라세미 표제 화합물을 거울상 이성질체들의 분할 없이 2-브로모-3-클로로-6-히드록시벤즈알데히드 (C-VI-a) 및 2-브로모-2-(피리딘-2-일)아세토니트릴 (NBS를 이용한 2-피리딜 아세토니트릴의 브롬화에 의해 수득)로부터 tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-VI)의 것과 유사한 방식으로 제조하였다. UPLC-MS 1: m/z 503.2 [M+H]+, tR =1.28분.
tert-부틸 (((2S*,3S*)-5-클로로-3-히드록시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-VIII)의 합성:
Figure pct00125
라세미 표제 화합물을 거울상 이성질체들의 분할 없이 2-브로모-3-클로로-6-히드록시벤즈알데히드 (C-VI-a) 및 2-브로모-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)아세토니트릴 (Br2를 이용한 2-트리플루오로메톡시)페닐아세토니트릴의 브롬화에 의해 수득)로부터 tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-VI)와 유사하게 제조하였다. UPLC-MS 1: m/z 584.2 [M-H]-, tR =1.49분.
tert-부틸 (((2R*,3S*)-5-클로로-3-히드록시-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-IX)의 합성:
Figure pct00126
라세미 표제 화합물을 거울상 이성질체들의 분할 없이 2-브로모-3-클로로-6-히드록시벤즈알데히드 (C-VI-a) 및 2-브로모-2-(6-메톡시피리딘-2-일)아세토니트릴 (NBS를 이용한 2-(6-메톡시피리딘-2-일)아세토니트릴의 브롬화에 의해 수득)로부터 tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-VI)와 유사하게 제조하였다. UPLC-MS 1: m/z 577.3 [M-H]-, tR =1.36분.
((2S*,3S*)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)보론산 (C-X)의 합성:
Figure pct00127
라세미 표제 화합물을 거울상 이성질체들의 분할 없이 2-브로모-3-클로로-6-히드록시벤즈알데히드 (C-VI-a) 및 2-브로모-2-(2-메톡시피리딘-3-일)아세토니트릴 (NBS를 이용한 2-(2-메톡시피리딘-3-일)아세토니트릴의 브롬화에 의해 수득)로부터 tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-VI)와 유사하게 제조하였다. 최종 정제 동안 피나콜 기가 대체로 떨어져 대략 30%의 피니콜 보로네이트를 함유하는 상응하는 보론산을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 451.2 [M+H]+. tR = 0.95분.
tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XI)의 합성:
Figure pct00128
반응식 C-XI:
Figure pct00129
단계 1: 4-브로모-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XI-a)
ACN (100 mL) 중 2-브로모-3-클로로-6-히드록시벤즈알데히드 (C-VI-a) (10 g, 42.5 mmol) 및 2-브로모-2-페닐아세토니트릴 (9.16 g, 46.7 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (11.13 mL, 63.7 mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM/물에 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배: 0%에서 25%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (11.39 g, 무색 폼)을 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 348.0/350.0 [M+H]+, tR = 1.11분.
단계 2: 4-브로모-5-클로로-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XI-b)
0℃에서 Dess-Martin 퍼요오디난 (27.6 g, 65.0 mmol)을 DCM (200 mL) 중 4-브로모-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XI-a) (11.39 g, 32.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM, 포화 NaHCO3 용액 및 10% 티오황산나트륨 용액의 혼합물에 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc; 구배: 20%에서 40%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (10.86 g)을 무색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.12 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 5H).
단계 3: 4-브로모-5-클로로-3-히드록시-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XI-c)
-78℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 (15.58 mL, 46.7 mmol, Et2O 중 3 M)를 THF (250 mL) 중 4-브로모-5-클로로-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XI-b) (10.86 g, 31.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 추가 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 -30℃에서 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc 및 포화 염화암모늄 용액에 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc; 구배: 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (10.15 g, 무색 분말)을 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 362.0/364.0 [M+H]+, tR =1.21분 및 1.22분.
단계 4: 2-(아미노메틸)-4-브로모-5-클로로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-3-올 (C-XI-d)
실온에서 보란 디메틸 술피드 착물 (55.7 mL, 111 mmol, THF 중 2 M)을 THF (200 mL) 중 4-브로모-5-클로로-3-히드록시-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XI-c) (10.15 g, 27.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 0℃의 40 mL의 MeOH의 첨가에 의해 켄칭하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM 및 포화 NaHCO3 용액에 희석시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/(MeOH 중 7 N 암모니아); 구배: 0%에서 6%까지의 (MeOH 중 7 N 암모니아))로 정제하여 표제 화합물 (8.69 g, 무색 분말)을 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 368.1/370.1 [M+H]+, tR =0.62분 및 0.77분.
단계 5: (4-브로모-5-클로로-3-메틸렌-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XI-e) DCM (60 mL) 중 2-(아미노메틸)-4-브로모-5-클로로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-3-올 (C-XI-d) (5.81 g, 15.76 mmol)의 교반 용액에 TFA (20 mL, 260 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM에 희석시키고, 0℃의 포화 NaHCO3 용액과 DCM의 교반 혼합물에 적가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (5.18 g)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) : 7.50 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.20 (s, 2H), 1.36 (s, 2H). UPLC-MS 1: m/z 349.9/352.0 [M+H]+, tR =0.83분.
단계 6: (4-브로모-5-클로로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XI-f) 실온에서 히드라진 수화물 (5.79 mL, 118 mmol)을 EtOH (60 mL) 중 (4-브로모-5-클로로-3-메틸렌-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XI-e) (5.18 g, 14.76 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, O2를 상기 용액에 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 O2 분위기 하에 환류에서 3일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc/물에 희석시키고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/(MeOH 중 7 N 암모니아); 구배: 0%에서 5%까지의 (MeOH 중 7 N 암모니아))로 정제하여 표제 화합물 (3.00 g, 황색 오일)을 부분입체 이성질체 혼합물 (비 12 : 1)로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 352.0/354.0 [M+H]+, tR =0.85분 및 0.92분.
단계 7: Tert-부틸 (((2S*,3S*)-4-브로모-5-클로로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XI-g) 및 tert-부틸 (((2R*,3S*)-4-브로모-5-클로로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XI-h)
실온에서 TEA (2.371 mL, 17.01 mmol), 이어서 Boc-무수물 (2.37 mL, 10.21 mmol)을 DCM (30 mL) 중 (4-브로모-5-클로로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XI-f) (3 g, 8.51 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM/물에 희석시키고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc; 구배: 0%에서 10%까지의 EtOAc)로 정제하여, 헥산에서의 미분화 후, 다음을 수득하였다:
(((2S*,3S*)-4-브로모-5-클로로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XI-g) (3.3 g, 무색 분말): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) : 7.53 - 7.13 (m, 6H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 1H), 3.67 - 3.49 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H). UPLC-MS 1: m/z 352.0/354.0 [M-Boc]+, tR =1.43분.
여과액을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc; 구배: 0%에서 18%까지의 EtOAc)로 재정제하여 (((2R*,3S*)-4-브로모-5-클로로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XI-h) (230 mg)를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) : 7.54 - 7.23 (m, 6H), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.68 (t, J =6.4 Hz, 1H), 3.67 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 14.4, 6.2 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 14.3, 6.5 Hz, 1H), 1.22 (s, 9H), 0.69 (d, J=7.0 Hz, 3H). UPLC-MS 1: m/z 352.0/354.0 [M-Boc]+, tR =1.46분.
단계 8: Tert-부틸 (((2R,3R)-4-브로모-5-클로로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XI-i) 및 tert-부틸 (((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XI-j)
라세미체 (((2S*,3S*)-4-브로모-5-클로로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XI-g) (3.3 g, 7.3 mmol)를 키랄 분취용 HPLC (Chiralpak lA 5 μm 2.5 x 25 cm, 주입 부피: 80 x 0.5 mL, 이동상: 헵탄:EtOH 98:2, 유량: 15 mL/분, UV: 220 nm))에 적용하여 거울상 이성질체적 순수 표제 화합물을 각각 >99%의 거울상 이성질체 과잉률로 수득하였다:
Tert-부틸 (((2R,3R)-4-브로모-5-클로로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸) 카르바메이트 (C-XI-i) (1.66 g, 무색 분말): 분석용 키랄 HPLC (Agilent 1200 HPLC 시스템, 주입 부피: 10 μL, 이동상: 헵탄:EtOH 97:3, 유량: 1 mL/분, 컬럼: Chiralpak lA 5 μm 4.6 x 250 mm, 검출 UV: 220 nm) tR =5.75분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.42- 7.40 (m, 2H), 7.36 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 6.98 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.63 - 6.38 (m, 1H) 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H).
Tert-부틸 (((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸) 카르바메이트 (C-XI-j) (1.62 g, 무색 분말): 분석용 키랄 HPLC (Agilent 1200 HPLC 시스템, 주입 부피: 10 μL, 이동상: Hep:EtOH 97:3, 유량: 1 mL/분, 컬럼: Chiralpak lA 5 μm 4.6 x 250 mm, 검출 UV: 220 nm) tR =7.59분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) : 7.42 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 3H) 6.98 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.51 - 6.47 (m, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H).
단계 9: Tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XI)
톨루엔 (15 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸) 카르바메이트 (C-XI-j) (1.38 g, 3.05 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.16 g, 4.57 mmol), KOtBu (0.479 g, 4.27 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.249 g, 0.305 mmol)의 현탁액을 100℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc; 구배: 0%에서 25%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.20 g)을 무색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.17 - 7.28 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.42 - 6.39 (m, 1H), 3.77 - 3.72(m, 1H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 1.29 - 1.26 (m, 15H), 1.15 (s, 9H) . UPLC-MS 1: m/z 400.3 [M-Boc+H]+, tR =1.49분.
tert-부틸 (S)-((5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XII)의 합성:
Figure pct00130
반응식.C -XII:
Figure pct00131
단계 1: (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)트리메틸실란 (C-XII-a)
-78℃에서 디이소프로필아민 (555 mL, 3.9 mol)을 10분 내에 THF (3000 mL) 중 n-부틸리튬 (1560 mL, 3.9 mol, 헥산 중 2.5 M)의 용액에 적가하였다. 10분 후, 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 (500 g, 2.6 mol)을 신선하게 제조된 LDA 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 클로로트리메틸실란 (488 mL, 3.9 mol)을 10분 내에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매의 증발 후, 생성된 조 물질을 증류하여 표제 화합물 (470 g)을 무색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 282.4 [M+NH4]+, tR = 1.53분. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.01 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 0.37 (s, 9 H).
단계 2: 6-브로모-2,4-디플루오로-3-(트리메틸실릴)벤즈알데히드 (C-XII-b)
-78℃에서 재증류 디이소프로필아민 (186 mL, 1.13 mol)을 10분 내에 -78℃에서 냉각시킨 THF (1000 mL) 중 헥산 중 n-부틸리튬 (453 mL, 1.13 mol)의 용액에 적가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 그 후, 신선하게 제조된 LDA 용액을 -78℃까지 냉각시킨 THF (1000 mL) 중 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)트리메틸실란 (C-XII-a) (200 g, 0.754 mol)의 용액에 적가하였다. 황색 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 DMF (104 mL, 1.36 mol)를 5분 내에 적가하였다. 생성된 황색 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 아세트산 용액 (188 mL) 및 물 (800 mL)을 첨가하였다. 황색 현탁액을 실온에서 추가 1.5시간 동안 교반시켰다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (176 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 293.0/295.0 [M+H]+, tR = 1.25/1.38분. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.13 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 0.35 (s, 9H).
단계 3: 2-(벤질옥시)-6-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (C-XII-c)
실온에서 소듐 벤질옥시드의 용액 (1020 mL, 1.02 mol 신선하게 제조: 1020 mL 벤질 알코올 중 23.46 g Na)을 30분 내에 벤질 알코올 (500 mL) 중 6-브로모-2,4-디플루오로-3-(트리메틸실릴)벤즈알데히드 (C-XII-b) (300 g, 1.02 mol)의 용액에 적가하였다. 연한 황색 반응 혼합물을 40℃에서 15분 동안 교반시켰다. 생성된 현탁액을 EtOAc로 희석시키고, 그 후 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 연속적으로 추출하였다. 분리된 수성 상을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카, PE)로 정제하여 표제 화합물 (90 g)을 연한 베이지색 고체로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 309.0/311.0 [M+H]+, tR = 1.24분. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.24 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 5.27 (s, 2H).
단계 4: 6-(벤질옥시)-2-브로모-3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드 (C-XII-d)
ACN (3000 mL) 중 2-(벤질옥시)-6-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (C-XII-c) (240 g, 777 mmo)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (134 g, 1010 mmol) 및 p-TsOH 일수화물 (221 g, 1165 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 연한 황색 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 추출하였다. 합한 수성 상을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 MTBE와 Pe의 혼합물 (비 1:8)에 현탁시켰다. 결정화된 물질을 여과시키고, PE로 세척하고, 고진공 하에 50℃에서 하룻밤 건조시켜 표제 생성물 (186 g)을 무색 분말로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 342.8/344.8 [M+H]+, tR = 1.31분. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.37 (s, 1 H), 7.43- 7.37 (m, 5 H), 6.91 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.18 (s, 2 H).
단계 5: 2-브로모-3-클로로-4-플루오로-6-히드록시벤즈알데히드 (C-XII-e)
질소 하에 두고 -78℃까지 냉각시킨 DCM (3 L) 중 6-(벤질옥시)-2-브로모-3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드 (C-XII-d) (300 g, 873 mmol)의 현탁액에 삼브롬화붕소의 용액 (960 mL, 960 mmol, DCM 중 1 M)을 5분 내에 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 MeOH로 서서히 켄칭하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 MeOH에 재용해시키고, 감압 하에 다시 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, PE/EtOAc, 구배 0%에서 10%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (180 g)을 베이지색 분말로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 251.0/252.9 [M-1]- , tR = 1.12분. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.05 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.18 (d, J = 10.6 Hz, 1H).
단계 6: 4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XII-f)
실온에서 2-브로모-2-페닐아세토니트릴 (196 g, 1 mol), 이어서 DIPEA (238 mL, 1.4 mol)를 DCM (4.5 L) 중 2-브로모-3-클로로-4-플루오로-6-히드록시벤즈알데히드 (C-XII-e) (230 g, 910 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반을 실온에서 5시간 동안 계속하였다. 워크업을 위해 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 역추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 그 후 DCM)로 정제하여 표제 화합물을 부분입체 이성질체 혼합물 (230 g)로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 366.0/368.0 [M-H]- , tR = 1.20분 (둘 다의 부분입체 이성질체가 공동용출됨).
단계 7: 2-(아미노메틸)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-3-올 (C-XII-g)
실온에서 보란-메틸 술피드 착물의 용액 (1.6 L, 3.25 mol, THF 중 2 M)을 THF (2.4 L) 중 4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XII-f) (240 g, 0.65 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, MeOH (5 L)를 3분 내에 조심스럽게 적가하였다. 실온에서 30분 후, 1 N HCl을 첨가하고, 교반을 실온에서 18시간 동안 계속하였다. 반응 용액을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 부분입체 이성질체 혼합물 (175 g)로서 황색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 372.1/374.1 [M+1]+ , tR = 0.65분 및 0.78분.
단계 8: (S)-(4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XII-h) 및 (R)-(4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XII-i)
실온에서 트리에틸실란 (930 mL, 5.8 mol), 이어서 삼플루오르화붕소 디에틸에테레이트 (244 mL, 2 mol)를 DCM (3 L) 중 2-(아미노메틸)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-3-올 (C-XII-g) (250 g, 671 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반시킨 후 이것을 포화 NaHCO3 용액 (sat.)의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH/NH3 100:1:0.5)로 정제하여 라세미 (4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (115 g)을 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 356.0/358.0 [M+H]+ , tR = 0.89분.
라세미체 (4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민을 키랄 SFC (ChiralPak IC, 300×50 mm I.D., 10 μm. CO2/IPA (0.1% 암모니아) 7:3, 40℃, 유량: 200 mL/분, 7 mL/주입, 사이클 시간 7분)에 적용하여 2가지 거울상 이성질체 (S)-(4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XII-h) 및 (R)-(4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XII-i)을 각각 >98%의 거울상 이성질체 과잉률로 수득하였다.
(S)-(4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XII-h):
키랄 SFC: (Chiralpak IC 150x4.6 mm I.D., 3 μm, CO2/IPA (0.05% DEA) 8:2, 유량: 2.4 mL/분) tR = 5.64분; UPLC-MS 1: m/z 356.0/358.0 [M+H]+, tR = 0.89분. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 16.2, 1.8 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.01 (s, 2H).
베실레이트 염으로서의 (S)-(4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XII-h)의 X선 결정 구조로 절대 배열 (S)를 확인하였다:
(R)-(4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 C-XII-i):
키랄 SFC: (Chiralpak IC 150x4.6 mm I.D., 3 μm, CO2/IPA (0.05% DEA) 8:2, 유량: 2.4 mL/분) tR = 6.55분; UPLC-MS 1: m/z 356.0/358.0 [M+H]+, tR = 0.89분.
단계 9: Tert-부틸 (S)-((4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XII-j)
Boc2O (46.27 g, 212.00 mmol, 48.71 mL)를 DCM (1500 mL) 중 (S)-(4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XII-h) (72.00 g, 201.9 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 용매를 제거한 후 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, PE/EtOAc, 구배 0%에서 15%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (102 g)을 무색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 458.1/460.0 [M+H]+ , tR = 1.48분. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 14.5, 6.5 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 14.6, 6.1 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H).
단계 10: Tert-부틸 (S)-((5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XII)
100℃에서 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (3.58 g, 4.38 mmol)을 Ar 하에 디옥산 (100 mL) 중 tert-부틸 (S)-((4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XII-j) (20 g, 43.8 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (16.68 g, 65.7 mmol) 및 KOAc (12.89 g, 131 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 교반을 100℃에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 Celite에서 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배: 0%에서 25%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (15.1 g)을 무색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.44 - 7.38 (m, 4H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.17 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 14.7, 6.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 14.5, 5.9 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.31 (s, 6H), 1.30 (s, 6H). UPLC-MS 1: m/z 521.3/523.3 [M+17]+ , tR = 1.52분.
(S)-(5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIII)의 합성:
Figure pct00132
반응식 C-XIII:
Figure pct00133
단계 1: 메틸 4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XIII-a)
ACN (2.3 L) 중 2-브로모-3-클로로-4-플루오로-6-히드록시벤즈알데히드 (C-XII-e) (500 g, 1.97 mol)의 용액에 메틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (542 g, 2.37 mol) 및 DIEA (381.2 g, 2.96 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거한 후 MTBE를 첨가하고, 유기 상을 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 부분입체 이성질체 혼합물 (608 g)로서 무색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 7.44 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.43-7.41 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.39-7.36 (m, 4H), 6.90-6.88 (d, 0.5H, J = 7.2 Hz), 6.10-6.08 (d, 0.4H, J = 8.8 Hz), 5.60-5.58 (d, 0.47H, J = 8.4 Hz), 5.42-5.41 (d, 0.52H, J =7.2 Hz), 3.72-3.64 (m,3H).
단계 2: 메틸 (S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XIII-b) 및 메틸 (R)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XIII-c)
0℃에서 그리고 N2 분위기 하에 Et3SiH (878 g, 7.55 mol) 및 BF3.Et2O (643 g, 3.06 mol)를 DCM (6 L) 중 메틸 4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XIII-a) (607 g, 1.51 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH를 8~9로 조정하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc)로 정제하여 라세미 메틸-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (362 g)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.56 (d, 2H, J= 6.9 Hz), 7.44-7.37 (m, 3H), 6.84 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 4.19 (d, 1H, J=15.9 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.55 (d, 1H, J=16.2 Hz).
라세미체 메틸-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트를 키랄 SFC (ChiralPak AD, 300×50 mm I.D., 10 μm. CO2/IPA 8:2, 38℃, 유량: 200 mL/분, 5 mL/주입, 사이클 시간 3.7분)에 적용하여 메틸 (S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XIII-b) 및 메틸 (R)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XIII-c)를 각각 >98%의 거울상 이성질체 과잉률로 순수한 거울상 이성질체로서 수득하였다.
메틸 (S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XIII-b):
키랄 SFC: (Chiralpak AD 150x4.6 mm I.D., 3 μm, CO2/IPA (0.05% DEA) 95/5로부터 60/40까지, 유량: 2.5 mL/분) tR = 3.02분; UPLC-MS 1: 이온화 없음, tR = 1.38분.
메틸 (R)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XIII-c):
키랄 SFC: (Chiralpak AD 150x4.6 mm I.D., 3 μm, CO2/IPA (0.05% DEA) 95/5로부터 60/40까지, 유량: 2.5 mL/분) tR = 2.75분; UPLC-MS 1: 이온화 없음, tR = 1.38분.
단계 3: (S)-(4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIII-d)
Ar 하에 LiBH4 (4.52 g, 207 mmol)를 0℃의 THF (400 mL)와 MeOH (17 mL)의 혼합물 중 메틸 (S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XIII-b) (40 g, 104 mmol)의 교반 용액에 일부씩 첨가하고, 교반을 실온에서 30분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배 0%에서 40%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (39 g)을 무색 오일로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 401.2/403.2/405.1 [M+포르메이트]-, tR = 1.24분.
단계 4: (S)-(5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIII)
디옥산 (200 mL) 중 (S)-(4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIII-d) (18.50 g, 51.7 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (19.71 g, 78 mmol), KOAc (15.23 g, 155 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (4.22 g, 5.17 mmol)의 탈산소화 현탁액을 Ar 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite에서 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배: 0%에서 50%까지)로 정제하여 표제 생성물 (19.7 g)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.34 - 5.27 (m, 1H), 3.73 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 3.18 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 12H). UPLC-MS 1: m/z 449.1 [M+포르메이트]-, tR = 1.32분.
tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C- XIV )의 합성:
Figure pct00134
반응식 C- XIV :
Figure pct00135
단계 1: (2S*,3S*)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XIV-a) 및 (2R*,3S*)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XIV-b)
실온에서 2-브로모-2-페닐아세토니트릴 (648.5 g, 2.845 mol) 및 DIPEA (734.2 g, 5.69 mol)를 디클로로메탄 (6 L) 중 2-브로모-3-클로로-4-플루오로-6-히드록시벤즈알데히드 (C-XII-e) (500 g, 1.973 mol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 실온에서 21시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 용액을 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 역추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴의 부분입체 이성질체 시스/트랜스 혼합물을 제공하였다. 시스- 및 트랜스-배열 라세미 표제 화합물을 연속적인 두 플래시 크로마토그래피로 분리하였다 (실리카, 헵탄/EtOAc; 구배: 2%에서 20%까지의 EtOAc):
(2S*,3S*)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XIV-a): 1HNMR (600MHz, DMSO-d 6) δ 7.55 - 7.48 (m, 7H), 5.27 (d,J = 7.7 Hz, 1H). UPLC-MS 1: m/z 412.0/414.0 [M+포르메이트]-, tR = 1.17분.
(2R*,3S*)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XIV-b): 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60 - 7.55 (m, 3H), 7.55 - 7.47 (m, 3H), 6.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H). UPLC-MS 1: m/z 412.0/414.0 [M+포르메이트]-, tR = 1.17분.
단계 2: (2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XIV-c) 및 (2R,3R)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XIV-d)
라세미체 (2S*,3S*)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XIV-a) (504 g, 1.37 mol)을 키랄 SFC (ChiralPak AD, 300×50 mm I.D., 10 μm. CO2/IPA 8:2, 38℃, 유량: 200 mL/분, 6 mL/주입, 사이클 시간 12분)에 적용하여 (2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XVI-c) (228 g) 및 (2R,3R)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XIV-d) (232 g)을 각각 >98%의 거울상 이성질체 과잉률로 순수한 거울상 이성질체로서 수득하였다.
(2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XIV-c): 키랄 SFC: (Chiralpak AD 150x4.6 mm I.D., 3 μm, CO2/IPA (0.05% DEA) 95/5로부터 60/40까지, 유량: 2.5 mL/분) tR = 3.68분; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.59 - 7.44 (m, 7H), 5.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H); UPLC-MS 1: m/z 385.1/387.0 [M+NH4]+, tR = 1.20분.
절대 배열 (2S,3S)을 X선 결정 구조에 의해 확인하였다:
(2R,3R)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XIV-d): 키랄 SFC: (Chiralpak AD 150x4.6 mm I.D., 3 μm, CO2/IPA (0.05% DEA) 95/5로부터 60/40까지, 유량: 2.5 mL/분) tR = 4.18분; UPLC-MS 1: m/z 385.1/387.2 [M+NH4]+, tR = 1.20분.
절대 배열 (2R,3R)을 X선 결정 구조에 의해 확인하였다:
단계 3: (2S,3S)-2-(아미노메틸)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-3-올 (C-XIV-e)
실온에서 보란-메틸 술피드 착물 (139 mL, 278 mmol, THF 중 2 M)을 THF (309 mL) 중 (2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XIV-c) (20.5 g, 55.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 황색 용액을 65℃에서 3.25시간 동안 교반시켰다. 빙조 냉각 하에 반응 혼합물을 MeOH (100 mL)로 매우 서서히 켄칭하고, 30분 동안 교반시키고, 그 후 1N HCl (200 mL)을 첨가하고, 교반을 하룻밤 계속하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 (22 g) 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS 1: m/z 372.0/374.0 [M+H]+, tR = 0.74분.
단계 4: tert-부틸 (((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XIV-f)
실온에서 Boc-무수물 (15.03 mL, 64.7 mmol)을 DCM (294 mL) 중 (2S,3S)-2-(아미노메틸)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-3-올 (C-XIV-e) (21.93 g, 58.9 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 26시간 동안 교반시킨 후 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다 (워크업을 위해). 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 농축시켜 표제 화합물 (33.2 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 516.2/518.2 [M+포르메이트]-, tR = 1.30분.
단계 5: tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XIV)
PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (2.5 g, 3.01 mmol)을 80℃에서 1,4-디옥산 (75 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XIV-f) (16.2 g, 30.1 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (11.5 g, 45.2 mmol) 및 아세트산칼륨 (8.9 g, 90 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 28시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후 혼합물을 Celite를 통해 여과시키고, 이를 톨루엔으로 조심스럽게 헹구었다. 여과액을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc; 구배: 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (8.2 g)을 무색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.30 - 6.25 (m, 1H). 6.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J= 14.6, 5.0 Hz, 1H), 1.31 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.22 (s, 9H). UPLC-MS 1: m/z 518.3 [M-H]-, tR = 1.43분.
tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C- XV )의 합성:
Figure pct00136
반응식.C - XV :
Figure pct00137
단계 1: (2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XV-a)
0℃에서 NaH (0.206 g, 8.14 mmol, 95%)를 THF (20 mL) 및 DMF (5 mL) 중 (2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XIV-c) (2.0 g, 5.43 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 1시간 후, 메틸 요오다이드 (1.02 mL, 16.3 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (2.35 g)을 제공하였다. UPLC-MS 1: 생성물은 이온화될 수 없음, tR =.1.34분
단계 2: ((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XV-b)
보란-메틸 술피드 착물 (14.5 mL, 29.0 mmol, THF 중 2 M)을 THF (40 mL) 중 (2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XV-a) (2.22 g, 5.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, MeOH 및 1 N HCl을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH, 구배: 0%에서 10%까지의 MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (1.27 g)을 무색 폼으로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 386.1 [M+H]+, tR =.0.85분.
단계 3: Tert-부틸 (((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XV-c)
DCM (18 mL) 중 ((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XV-b) (615 mg, 1.6 mmol) 및 Boc-무수물 (0.406 mL, 1.750 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 표제 화합물 (766 mg, 1.6 mmol)을 무색 분말로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 530.3 [M+포르메이트]-, tR = 1.45분.
단계 4: Tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XV)
tert-부틸 (((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XV-c) (1.20 g, 2.5 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.88 g, 3.5 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.201 g, 0.25 mmol) 및 KOtBu (0.415 g, 3.7 mmol)의 용액을 100℃에서 20분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Celite에서 여과시켰다. 필터 케이크를 톨루엔으로 철저히 세척하였다. 유기 상을 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: EtOAc 0%에서 20%까지)로 정제하여 표제 화합물 (687 mg)을 약간 분홍색인 분말로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 578.4 [M+포르메이트]-, tR = 1.49분
tert-부틸 (((2 S ,3 S )-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XVI)의 합성:
Figure pct00138
반응식 C- XVI :
Figure pct00139
단계 1: (S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (1)(C-XVI-a)
DCM (200 mL) 중 (2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XIV-c) (12 g, 32.6 mmol)의 교반 용액에 Dess-Martin 퍼요오디난 (16.57 g, 39.1 mmol)을 0℃에서 을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% 티오황산나트륨 용액 및 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용출제: DCM/EtOAc; 구배: 0%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물 (11.79 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 363.9 [M-H]-, tR =.1.26분.
단계 2: (2S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XVI-b)
THF (500 mL) 중 (S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XVI-a) (24.17 g, 65.9 mmol)의 교반 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (30.8 mL, 92 mmo, Et2O 중 3 M)를 -50℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 -30℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 -30℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 조 생성물을 DCM에서 미분화하고, 여과시켜 원하는 생성물을 수득하였다. 여과액을 농축시키고 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc; 구배: 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 잔사를 정제하여 더 많은 생성물을 단리하였다. 두 생성물 부분을 합하여 표제 화합물 (24.53 g)을 부분입체 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 380.0 [M-H]-, tR =.1.20분 (부분입체 이성질체들이 공동용출됨).
단계 3: (2S)-2-(아미노메틸)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-3-올 (C-XVI-c)
실온에서 보란 메틸 술피드 착물 (100 mL, 200 mmol, THF 중 2 M)을 THF (400 mL) 중 (2S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XVI-b) (25.5 g, 66.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 교반을 80℃에서 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃의 MeOH의 조심스러운 첨가에 의해 켄칭하고, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. THF 및 MeOH를 감압 하에 증발시켰다. EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 조 생성물을 DCM에서 미분화하고, 여과시켜 원하는 생성물을 수득하였다. 농축된 여과액을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/(MeOH 중 7 N 암모니아), 구배 0%에서 10%까지의 (MeOH 중 7 N 암모니아))로 정제하여 추가의 생성물을 수득하였다. 두 생성물 부분을 합하여 표제 화합물 (18.7 g)을 부분입체 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 386.0 [M+H]+, tR =.0.64분 및 0.78분.
단계 4: (R)-(4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸렌-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XVI-d)
DCM (200 mL) 중 (2S)-2-(아미노메틸)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-3-올 (C-XVI-c) (18.73 g, 48.4 mmol)의 교반 용액에 BF3.OEt2 (12.3 mL, 97 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 교반을 실온에서 6시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. UPLC-MS 1: 생성물은 이온화될 수 없음; tR = 0.84분.
단계 5: (R)-tert-부틸 ((4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸렌-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XVI-e)
0℃에서 TEA (13.5 mL, 97 mmol), 이어서 Boc-무수물 (16.9 mL, 72.7 mmol)을 DCM (250 mL) 중 (R)-(4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸렌-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XVI-d) (17.86 g, 48.4 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 교반을 실온에서 2.5시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석시키고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc. 구배 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (20.17 g)을 무색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: 생성물은 이온화될 수 없음; tR = 1.46분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.53 - 7.22 (m, 6H), 6.97 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.30 (s, 9H).
단계 6: tert-부틸 (((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XVI-f)
TEA (30 mL, 215 mmol) 및 3-니트로벤젠술포닐 히드라진 (18.7 g, 86 mmol)을 DCE (400 mL) 중 (R)-tert-부틸 ((4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸렌-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XVI-e) (20.17 g, 38.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 다음 72시간에 걸쳐 추가의 TEA (총: 78 mL, 559 mmol) 및 3-니트로벤젠술포닐 히드라진 (총: 48.6 g, 222 mmol)을 반응이 완료될 때까지 3개의 부분으로 첨가하였다. 물 및 염수를 첨가하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM으로 한 번 더 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 연속적인 두 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/DCM, 구배: 0%에서 100%까지의 DCM) 및 (실리카, 헵탄/EtOAC, 구배 0%에서 15%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (15.7 g)을 무색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 370.1/372.1 [M+H-Boc]+, tR = 1.46분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.55 - 7.11 (m, 6H), 6.56 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.52 (m, 2H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H). 단지 하나의 부분입체 이성질체가 단리되었고, 이의 1H NMR 스펙트럼을 구조적으로 관련된 중간체인 C-XI-g 및 C-XI-h의 1H NMR 스펙트럼과 비교함으로써 표시된 절대 입체화학을 갖는 것으로 지정되었다.
단계 7: Tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XVI)
톨루엔 (72 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XVI-f) (6.8 g, 14.44 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (5.50 g, 21.7 mmol), KOtBu (2.269 g, 20.22 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.180 g, 1.444 mmol)의 현탁액을 105℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용출제 시클로헥산/EtOAc, 구배 EtOAc 0%에서 20%까지)로 정제하여 원하는 생성물 (4.47 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.11 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.46 - 6.41 (m, 1H). 3.76 (dd, J = 13.7, 6.1 Hz, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 1.33 - 1.30 (m, 15H), 1.21 (s, 9H). UPLC-MS 1: m/z 518.3 [M+H]+, tR = 1.49분.
((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XVII)의 합성:　
Figure pct00140
반응식 CXVII :
Figure pct00141
단계 1: 1-(2-브로모-4,6-디플루오로페닐)에탄-1-올 (C-XVII-a)
2가지 반응을 다음과 같이 병렬로 수행하였다. 2-메틸테트라히드로푸란 (5000 mL) 중 1-브로모-3,5-디플루오로-2-요오도벤젠 (500 g, 1.57 mol)의 교반 용액에 리튬.클로로(이소프로필)마그네슘클로라이드 (1.3 M, 1.89 mol, 1.45 L)를 N2 하에 -65℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -65℃에서 30분 동안 교반시킨 후 아세트알데히드 (138.15 g, 3.14 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물의 교반을 -65℃에서 30분 동안 계속하였다. 워크업을 위해 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, 이어서 MTBE로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 라세미 표제 화합물 (800 g)을 무색 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) 7.43 (td, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J=2.4, 9.2, 11.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 1H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 3H).
단계 2: 1-브로모-2-(1-브로모에틸)-3,5-디플루오로벤젠 (C-XVII-b)
5가지 반응을 다음과 같이 병렬로 수행하였다. DCM (4000 mL) 중 1-(2-브로모-4,6-디플루오로페닐)에탄-1-올 (C-XVII-a) (220.0 g, 928.11 mmol)의 교반 용액에 CBr4 (461.68 g, 1.39 mol) 및 PPh3 (365.15 g, 1.39 mol)을 N2 하에 0℃에서 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물의 5개 배치를 합하고, 플래시 크로마토그래피 (실리카, Pe)로 정제하고, 이어서 100℃에서 증류하여 표제 생성물 (1.10 kg)을 라세미체로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) 7.52 (td, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J=2.4, 9.2, 11.6 Hz, 1H), 5.71 - 5.52 (m, 1H), 2.03 (dd, J=2.0, 7.2 Hz, 3H).
단계 3: (2S,5S)-5-(1-(2-브로모-4,6-디플루오로페닐)에틸)-2-(tert-부틸)-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-온 (C-XVII-c)
6가지 반응을 다음과 같이 병렬로 수행하였다. DMF (2500 mL) 중 1-브로모-2-(1-브로모에틸)-3,5-디플루오로벤젠 (C-XVII-b) (185 g, 616.8 mmol) 및 (2S,5S)-2-(tert-부틸)-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-온 (CAS 81036-97-7) (203.79 g, 925.2 mmol)의 교반 현탁액에 NaH (37.0 g, 925.2 mmol, 광유 중 60%)를 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 워크업을 위해 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, MTBE로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카, PE/EtOAc, 구배: 0%에서 5%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (810 g)을 부분입체 이성질체 혼합물로서 연한 황색 오일로서 제공하였다.
단계 4: 메틸 (2S,3S)-3-(2-브로모-4,6-디플루오로페닐)-2-히드록시-2-페닐부타노에이트 (C-XVII-e)
4가지 반응을 다음과 같이 병렬로 수행하였다. MeOH (2800 mL) 중 (2S,5S)-5-(1-(2-브로모-4,6-디플루오로페닐)에틸)-2-(tert-부틸)-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-온 (C-XVII-c) (202 g, 459.8 mmol)의 교반 용액에 소듐 메탄올레이트 (331.23 g, 708 mL, 1.84 mol, MeOH 중 30%)를 실온에서 첨가하고, 교반을 60℃에서 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물의 4개 배치를 합하고, 플래시 크로마토그래피 (실리카, PE/EtOAc, 구배: 0%에서 5%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (60 g)을 82%의 거울상 이성질체 과잉률로 무색 오일로서 제공하였다: 키랄 SFC: Chiralcel OD-3, 150x4.6 mm I.D., 3 μm, CO2/에탄올 (0.05% DEA), 구배: 5.5분 내에 95/5로부터 60/40까지 및 3분 동안 60/40에서, 그 후 1.5분 동안 95/5에서 유지; 컬럼 온도 40℃, 유량: 2.5 mL/분, tR = 1.94분; UPLC-MS 1: 이온화될 수 없음, tR = 1.24분 (다른 부분입체 이성질체 메틸 (2S,3R)-3-(2-브로모-4,6-디플루오로페닐)-2-히드록시-2-페닐부타노에이트: UPLC-MS 1: 이온화될 수 없음, tR = 1.31분).
또한, 합한 수성 층의 pH를 1 N HCl로 pH=3~4로 조정하고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 카르복실산 부산물 (2S,3S)-3-(2-브로모-4,6-디플루오로페닐)-2-히드록시-2-페닐부탄산 (C-XVII-d) (460 g)을 무색 분말로서 제공하였다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.21 - 7.03 (m, 5H), 6.04 (s, 1H), 4.43 - 4.25 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.38 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 3H). UPLC-MS 1: 이온화될 수 없음, tR = 1.04분 (다른 부분입체 이성질체 (2S,3R)-3-(2-브로모-4,6-디플루오로페닐)-2-히드록시-2-페닐부탄산: UPLC-MS 1: 이온화될 수 없음, tR = 1.13분).
아세톤 (4600 mL) 중 (2S,3S)-3-(2-브로모-4,6-디플루오로페닐)-2-히드록시-2-페닐부탄산 (C-XVII-d) (460.0 g, 1.24 mol), CH3I (209.4 g, 91.85 mL, 1.48 mol) 및 K2CO3 (256.9 g, 1.86 mol)의 현탁액을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카 PE/EtOAc, 구배: 0%에서 2%까지의 EtOAc)로 정제하여 추가량의 표제 생성물 (67 g, 거울상 이성질체 과잉률 80%)을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.21 - 7.03 (m, 5H), 6.04 (s, 1H), 4.43 - 4.25 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.38 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 3H).
단계 5: 메틸 (2S,3S)-4-브로모-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XVII-f)
N2 하에 0℃에서 NaH (7.65 g, 191.33 mmol, 광유 중 60%)를 DMF (644 mL) 중 메틸 (2S,3S)-3-(2-브로모-4,6-디플루오로페닐)-2-히드록시-2-페닐부타노에이트 (C-XVII-e) (67 g, 173.94 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 이것을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, MTBE로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 n-헥산에 현탁시키고, 30분 동안 교반시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (54 g)을 90%의 거울상 이성질체 과잉률로 무색 분말로서 제공하였다. 키랄 SFC: ChiralPak-AD-3, 150x4.6 mm I.D., 3 μm, CO2/에탄올 (0.05% DEA), 구배: 5.5분 내에 95/5로부터 60/40까지 및 3분 동안 60/40에서, 그 후 1.5분 동안 95/5에서 유지; 컬럼 온도 40℃, 유량: 2.5 mL/분, tR = 1.71분. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) 7.62 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 3H), 7.07 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.03 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 3.92 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 6: 메틸 (2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XVII-g)
N2 하에 ACN (920 mL) 중 메틸 (2S,3S)-4-브로모-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XVII-f) (54 g, 147.87 mmol)의 교반 용액에 N-클로로숙신이미드 (19.75 g, 147.87 mmol) 및 4-메틸벤젠술폰산 수화물 (42.2 g, 221.80 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반시킨 후 이것을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 동일 반응 조건을 메틸 (2S,3S)-4-브로모-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XVII-f) (51 g)의 두 번째 배치에서 수행하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 수득된 조 생성물을 n-헥산에 현탁시키고, 30분 동안 교반시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 생성물 (115 g)을 82%의 거울상 이성질체 과잉률로 무색 분말로서 수득하였다. 키랄 SFC: Chiralpak AD-3, 150x4.6 mm I.D., 3 μm, CO2/IPA (0.05% DEA), 구배: 5.5분 내에 95/5로부터 60/40까지 및 3분 동안 60/40에서, 그 후 1.5분 동안 95/5에서 유지; 컬럼 온도 40℃, 유량: 2.5 mL/분, tR = 2.55분. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) 7.75 - 7.55 (m, 2H), 7.45 - 7.26 (m, 4H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 7: ((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XVII-h)
3가지 반응을 다음과 같이 병렬로 수행하였다. N2 하에 LiBH4 (5.01 g, 230.21 mmol)를 THF (620 mL)와 MeOH (14.75 g, 18.63 mL, 460.4 mmol)의 혼합물 중 메틸 (2S,3S)-4-브로모-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XVII-g) (46.0 g, 115.1 mmol)의 교반 용액에 일부씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 10℃에서 60분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH에 용해시키고, 키랄 SFC (Cellulose-2, 300 mm x 50 mm I.D., 10 μm, CO2/EtOH (0.1% 암모니아); 7:3, 38℃, 유량: 200 mL/분, 2.5 mL/주입, 사이클 시간 2.5분)로 정제하여 표제 생성물 (110 g)을 99%의 거울상 이성질체 과잉률로 연한 황색 오일로서 수득하였다 (키랄 SFC: Lux Cellulose-2, 150 mm x 4.6 mm I.D., 3 μm, CO2/EtOH (0.05% DEA), 구배: 5.5분 내에 95/5로부터 60/40까지 및 3분 동안 60/40에서, 그 후 1.5분 동안 95/5에서 유지; 컬럼 온도 40℃; 유량: 2.5 mL/분, tR = 4.24분). 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.32 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 5.08 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.95 (dq, J=5.8, 13.6 Hz, 2H), 3.56 (q, J=6.8 Hz, 1H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 8: ((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XVII)
60℃에서 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (4.39 g, 5.38 mmol)을 톨루엔 (200 mL) 중 ((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XVII-h) (20 g, 53.8 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (20.50 g, 81 mmol) 및 수산화칼륨 (6.04 g, 108 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반시킨 후 이것을 Celite를 통해 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배: 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 2회 정제하여 표제 생성물 (16.7 g)을 무색 폼으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.7, 5.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.7, 5.4 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.30 (s, 6H). UPLC-MS 1: m/z 463.3 [M+포르메이트]-, tR = 1.30 분.
C- XVII -c의 C- XVII -f로의 전환을 위한 대안적인 절차:
Figure pct00142
단계 1: 메틸 (2S,3S)-3-(2-브로모-4,6-디플루오로페닐)-2-히드록시-2-페닐부타노에이트 (C-XVII-e)
2가지 반응을 다음과 같이 병렬로 수행하였다. MeOH (4500 mL) 중 (2S,5S)-5-(1-(2-브로모-4,6-디플루오로페닐)에틸)-2-(tert-부틸)-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-온 (C-XVII-c) (425 g, 967 mmol)의 교반 용액에 소듐 메탄올레이트 (261 g, 1.45 mol, MeOH 중 30%)를 실온에서 첨가하고, 교반을 60℃에서 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물 (2.5 L) 중 NH4Cl ( 200 g) 및 시트르산 (40 g)의 용액에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수 (1 L)로 세척하고, 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (800 g)을 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하고, 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 메틸 (2S,3S)-4-브로모-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XVII-f)
3가지 반응을 다음과 같이 병렬로 수행하였다. N2 하에 15℃에서 NaH (40.2 g, 1.00 mol, 광유 중 60%)를 NMP (2.6 L) 중 메틸 (2S,3S)-3-(2-브로모-4,6-디플루오로페닐)-2-히드록시-2-페닐부타노에이트 (C-XVII-e) (430 g, 1.12 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15℃에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 ( 5 L)에 붓고, TBME (2 L)로 3회 추출한 후 이것을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, MTBE (2 L)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 L)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, PE/EtOAc, 구배: 2%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 황색 고체 (360 g)를 수득하였다. 상기 고체를 PE/에틸 아세테이트 (1.8 L, 교반하면서 70℃까지 가열하여 모든 고체를 용해시키고 10℃까지 냉각시킴, 고체를 여과에 의해 수집함)로부터 재결정화하였다. 표제 생성물 (260 g)을 >99%의 거울상 이성질체 과잉률로 무색 고체로서 단리하였다. 키랄 SFC: ChiralPak AD-3, 150x4.6 mm I.D., 3 μm, CO2/에탄올 (0.05% DEA), 구배: 5.5분 내에 95/5로부터 60/40까지 및 3분 동안 60/40에서, 그 후 1.5분 동안 95/5에서 유지; 컬럼 온도 40℃, 유량: 2.5 mL/분, tR = 1.72분. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) 7.62 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 3H), 7.07 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.03 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 3.92 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H). 또한, 순도가 70%인 표제 화합물의 두 번째 배치 (100 g)를 단리하였다.
tert-부틸 (((2R,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XVIII)의 합성:
Figure pct00143
반응식 C- XVIII :
Figure pct00144
부분입체 이성질체 혼합물로서의 2-(아미노메틸)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-올 (C-XVIII-a)을 중간체 (C-XIV) 및 (C-XVI)의 합성에서 약술된 절차에 따라 2-브로모-3-클로로-4-플루오로-6-히드록시벤즈알데히드 (C-XII-e) 및 2-브로모-2-(피리딘-2-일)아세토니트릴로부터 제조하였다.
단계 1: 2-(((2R*,3R*)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (C-XVIII-b) 및 2-(((2R*,3S*)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (C-XVIII-c)
톨루엔 (100 mL) 중 2-(아미노메틸)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-올 (C-XVIII-a) (7.43 g, 17.4 mmol)의 교반 용액에 프탈산 무수물 (2.84 g, 19.2 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 105℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/EtOAc, 구배 0%에서 60%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다:
2-(((2R*,3R*)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (C-XVIII-b) (1.44 g). UPLC-MS 1: m/z 517.0/519.0 [M+H]+, tR = 1.15분.
2-(((2R*,3S*)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (C-XVIII-c) (5.82 g): UPLC-MS 1: m/z 517.0/519.0 [M+H]+, tR = 1.22분.
단계 2: 2-((4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸렌-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (C-XVIII-d)
DCM (25 mL) 중 2-(((2R*,3R*)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (C-XVIII-b) (5.47 g, 6.8 mmol) 및 TFA (25 mL, 324 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/EtOAc, 구배 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (3.15 g)을 무색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 499.0/501.0 [M+H]+, tR = 1.35분. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (dt, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 5H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.66 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.7 Hz, 1H).
상기 반응을 2-(((2R*,3S*)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (C-XVIII-c) (3.8 g, 7.3 mmol)을 이용하여 반복하여 표제 화합물 (2.06 g)을 수득하였다. 반응을 5일 후에 중단하였으며, 미반응 출발 물질이 여전히 남아 있었다.
단계 3: ((2R*,3S*)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XVIII-e)
DCE (100 mL) 중 2-((4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸렌-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (C-XVIII-d) (5.2 g, 10.1 mmol)의 교반 용액에 TEA (2.81 mL, 20.19 mmol), 이어서 3-니트로벤젠술포닐 히드라진 (4.38 g, 20.2 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 14시간 동안 교반시켰다. 추가의 TEA (1.4 mL, 10.1 mmol) 및 3-니트로벤젠술포닐 히드라진 (2.2 g, 10.1 mmol)을 첨가하고, 교반을 75℃에서 8시간 동안 계속하였다. DCM 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 중간체를 EtOH (125 mL)에 용해시키고, 히드라진 수화물 (1.22 mL, 25.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 그 후 EtOAc 및 물에 녹였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/(MeOH 중 7 N 암모니아), 구배 0%에서 10%까지의 (MeOH 중 7 N 암모니아))로 정제하여 표제 화합물 (7.43 g)을 무색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 371.0/373.1 [M+H]+, tR = 0.74 분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (dt, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.23 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.15 (s, 2H).
단계 4: ((2S,3R)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XVIII-f) 및 ((2R,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XVIII-g)
라세미 ((2R*,3S*)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XVIII-e) (4.63 g, 12.46 mmol)을 분취용 키랄 SFC (ChiralPak AD-H 250x30 mm I.D., 5 μm, CO2/IPA (+1% 이소프로필아민) 3:1, 유량: 80 mL/분, 컬럼 온도 40℃)에 적용하여 표제 화합물을 각각 >99%의 거울상 이성질체 과잉률로 별개의 거울상 이성질체로서 수득하였다.
((2S,3R)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (2.47 g) (C-XVIII-f): 키랄 SFC (ChiralPak AD-H 250x4.6 mm I.D., 5 μm, CO2/IPA (+1% 이소프로필아민) 7:3, 유량: 3 mL/분) tR = 3.06분
((2R,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (2.32 g) (C-XVIII-g): 키랄 SFC (ChiralPak AD-H 250x4.6 mm I.D., 5 μm, CO2/IPA (+1% 이소프로필아민) 7:3, 유량: 3 mL/분) tR = 4.05분
단계 5: Tert-부틸 (((2R,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XVIII-h)
중간체 C-I-p (중간체 C-I의 단계 14)의 합성에 대한 것과 유사한 반응 조건에 따라 ((2R,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XVII-g) (2.25 g, 6.1 mmol)을 표제 화합물 (2.86 g)로 전환시켰다. UPLC-MS 1: m/z 471.2/473.2 [M+H]+, tR = 1.41분.
단계 6: Tert-부틸 (((2R,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XVIII)
중간체 C-XVI (중간체 C-XVI의 단계 7)의 합성에 대한 것과 유사한 반응 조건에 따라 Tert-부틸 (((2R,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XVII-h) (2.88 g, 6.1 mmol)를 표제 화합물로 전환시켰다. UPLC-MS 1: m/z 519.4 [M+H]+, tR = 1.43 분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.61 - 6.48 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.39 - 3.22 (m, 1H), 1.33 - 1.12 (m, 24H).
((2S,3S)-2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C- XIX )의 합성:
Figure pct00145
반응식 C- XIX :
Figure pct00146
단계 1: 1-(6-(벤질옥시)-2-브로모-3-클로로-4-플루오로페닐)에탄올 (C-XIX-a)
-30℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 (67.9 mL, 204 mmol, Et2O 중 3 M)를 THF (570 mL) 중 6-(벤질옥시)-2-브로모-3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드 (C-XII-d) (50.0 g, 146 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 0℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (51.8 g)을 무색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 357.1 [M-H]-, tR = 1.28분.
단계 2: 1-(6-(벤질옥시)-2-브로모-3-클로로-4-플루오로페닐)에타논 (C-XIX-b)
0℃에서 Dess-Martin 퍼요오디난 (69.4 g, 164 mmol)을 DCM (640 mL) 중 1-(6-(벤질옥시)-2-브로모-3-클로로-4-플루오로페닐)에탄올 (C-XIXI-a) (51.1 g, 136 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 교반을 실온에서 12시간 동안 계속한 후 포화 NaHCO3 용액/10% 티오황산나트륨 (800 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 Et2O/헵탄 4:1 (300 mL)에 미분화하고, 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켰다. 단리된 생성물을 DCM에 용해시키고, NaHCO3/10% 티오황산나트륨 (800 mL)으로 다시 추출하고, Et2O/헵탄 4:1 (250 mL)에 미분화하여 표제 화합물 (56.0 g)을 무색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 373.9 [M+NH4]+, tR = 1.29분.
단계 3: 1-(2-브로모-3-클로로-4-플루오로-6-히드록시페닐)에타논 (C-XIX-c)
진탕 덕(duck) 플라스크 내의 THF (460 mL) 중 1-(6-(벤질옥시)-2-브로모-3-클로로-4-플루오로페닐)에타논 (C-XIX-b) (41.0 g, 115 mmol) 및 PtO2 (6.51 g, 28.7 mmol)의 혼합물을 0.1 bar의 H2 압력 하에 17시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (32.2 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 265.0 [M-H]-, tR = 0.95분.
단계 4: 에틸 2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2-옥소아세테이트 (C-XIX-d)
-78℃에서 n-BuLi (36.3 mL, 91 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 THF (120 mL) 중 2-벤질옥시-6-브로모피리딘 (20 g, 76 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 교반을 -78℃에서 30분 동안 계속하였다. 이 용액을 캐뉼러를 통해 -78℃의 THF (200 mL) 중 디에틸 옥살레이트 (12.4 mL, 91 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 첨가 종료 15분 후 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배: 0%에서 25%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (16.5 g)을 황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 286.1 [M+-H]+, tR = 1.18분.
단계 5: 에틸 2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2-히드록시아세테이트 (C-XIX-e)
실온에서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (24.52 g, 116 mmol)를 EtOH (102 mL), 물 (34 mL) 및 AcOH (17 mL) 중 에틸 2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2-옥소아세테이트 (C-XIX-d) (16.5 g, 57.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배: 0%에서 40%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (11.8 g)을 황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 288.0 [M+-H]+, tR = 1.00분.
단계 6: 에틸 2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2-((메틸술포닐)옥시)아세테이트 (C-XIX-f)
0℃에서 메탄술폰산 무수물 (10.72 g, 61.6 mmol)을 DCM (120 mL) 중 에틸 2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2-히드록시아세테이트 (C-XIX-e) (13.1 g, 41.0 mmol) 및 TEA (17.2 mL, 123 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배: 0%에서 40%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (16.2 g)을 무색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 366.5 [M+H]+, tR = 1.12분.
단계 7: 에틸 2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XIX-g)
실온에서 에틸 2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2-((메틸술포닐)옥시)아세테이트 (C-XIX-f) (15.88 g, 40.8 mmol)를 DMF (100 mL) 중 1-(2-브로모-3-클로로-4-플루오로-6-히드록시페닐)에타논 (C-XIX-c) (9.50 g, 35.5 mmol) 및 K2CO3 (7.36 g, 53.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 40시간 동안 교반시킨 후 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배: 0%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (17.29 g)을 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 536.0 [M+-H]+, tR = 1.37분 및 1.39분.
단계 8: 에틸 2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸렌-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XIX-h)
실온에서 트리에틸아민 (18.6 mL, 134 mmol), 이어서 메탄술폰산 무수물 (9.31 g, 53.5 mmol)을 DCM (200 mL) 중 에틸 2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XIX-g) (17.29 g, 26.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 4시간 후 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배: 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (14.83 g)을 무색 오일로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 518.0 [M+-H]+, tR = 1.52분.
단계 9: (2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸렌-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIX-i)
0℃에서 소듐 보로히드라이드 (1.46 g, 38.6 mmol)를 MeOH (200 mL) 중 에틸 2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸렌-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XIX-h) (14.83 g, 25.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 1시간 후, 소듐 보로히드라이드 (1.460 g, 38.6 mmol)를 다시 첨가하였다. 12시간의 코스에 걸쳐 소듐 보로히드라이드의 3개의 추가의 부분 (1.460 g, 38.6 mmol)을 첨가하였다. 워크업을 위해, 아세톤을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc/물에 희석시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배: 0%에서 40%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (7.80 g)을 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 476.1 [M+-H]+, tR = 1.42분.
단계 10: ((2S*,3S*)-2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIX-j) 및 ((2S*,3R*)-2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIX-k)
실온에서 3-니트로벤젠술포닐 히드라진 (10.8 g, 49.8 mmol) 및 TEA (17.4 mL, 125 mmol)를 DCE (250 mL) 중 (2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸렌-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIX-i) (11.88 g, 24.9 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 추가의 3-니트로벤젠술포닐 히드라진 (5.4 g, 24.9 mmol) 및 TEA (8.7 mL, 62.3 mmol)를 첨가하고, 교반을 70℃에서 16시간 동안 계속하였다. 물을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 2가지 표제 화합물을 두 번의 연속 플래시 크로마토그래피로 단리하였다 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배: 0%에서 30%까지의 EtOAc 및 구배: 0%에서 20%까지의 EtOAc):
((2S*,3S*)-2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIX-j) (9.11 g, 무색 분말): UPLC-MS 1: m/z 478.0 [M+-H]+, tR = 1.41분.
((2S*,3R*)-2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIX-k) (1.56 g, 무색 분말): UPLC-MS 1: m/z 478.0 [M+-H]+, tR = 1.45분.
단계 11: ((2S,3S)-2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIX-l) 및 ((2R,3R)-2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIX-m)
라세미체 ((2S*,3S*)-2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIX-j) (8.8 g)을 키랄 SFC (ChiralCel OJ, 250×30 mm I.D., 5 μm. CO2/MeOH (0.1% 암모니아) 7:3, 컬럼 온도 38℃, 유량: 65 mL/분, 사이클 시간 4분)에 적용하여 2가지 거울상 이성질체 ((2S,3S)-2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIX-l) (4.02 g) 및 ((2R,3R)-2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIX-m) (3.91 g)을 각각 >98%의 거울상 이성질체 과잉률로 수득하였다.
((2S,3S)-2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIX-l): 키랄 SFC: (ChiralCel OJ 150x4.6 mm I.D., 3 μm, CO2/MeOH (0.05% DEA) 5%에서 40%까지, 유량: 2.5 mL/분, 컬럼 온도 35℃) tR = 5.01분; UPLC-MS 1: m/z 478.0 [M+H]+, tR = 1.40분.
((2R,3R)-2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIX-m): 키랄 SFC: (ChiralCel OJ 150x4.6 mm I.D., 3 μm, CO2/MeOH (0.05% DEA) 5%에서 40%까지, 유량: 2.5 mL/분, 컬럼 온도 35℃) tR = 4.61분; UPLC-MS 1: m/z 478.0 [M+H]+, tR = 1.40분.
단계 12: ((2S,3S)-2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIX)
톨루엔 (40 mL) 중 ((2S,3S)-2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIX-l) (2.00 g, 4.2 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.59 g, 6.3 mmol) 및 KOH (0.47 g, 8.4 mmol)의 교반 용액에 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.34 g, 0.42 mmol)을 60℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배: 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.65 g)을 무색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 21.5, 12.3 Hz, 2H), 4.93 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 1.31 - 1.27 (m, 15H). UPLC-MS 1: m/z 526.1 [M+H]+, tR = 1.42분.
(트랜스)-4-((((2R,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-올 (C- XX )의 합성:
Figure pct00147
표제 화합물을 1-(2-브로모-3-클로로-4-플루오로-6-히드록시페닐)에타논 (C-XIX-c) 및 에틸 2-브로모-2-(피리딘-2-일)아세테이트로부터 ((2S,3S)-2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIX)과 유사하게 합성하였다. 중간체 ((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (하기 참조)을 상응하는 알데히드로 산화시켰으며 ((COCl)2/TEA/DMSO, DCM), 이어서 트랜스-4-아미노-1-메틸시클로헥산올을 이용한 환원성 아민화 (실시예 114a의 대안적인 합성과 비교) 및 보로네이트의 형성이 뒤따랐다. UPLC-MS 1: m/z 531.3 [M+H]+, tR = 0.95분.
라세미 중간체 ((2S*,3S*)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올을 키랄 SFC (ChiralPak IG, 250×30 mm, 5 μm, CO2/
(MeOH+1%IPAm) 85:15, 유량: 80 mL/분)에 적용하여 각각 >98%의 거울상 이성질체 과잉률로 별개의 거울상 이성질체를 수득하였다:
((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올: 키랄 SFC (ChiralPak IG, 250×4.6 mm, 5 μm, CO2/(MeOH+1%IPAm) 85:15, 유량: 3 mL/분): tR = 4.20분.
((2R,3R)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올: 키랄 SFC (ChiralPak IG, 250×4.6 mm, 5 μm, CO2/(MeOH+1%IPAm) 85:15, 유량: 3 mL/분): tR = 5.20분.
(트랜스)-4-((((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-올 (C-XXI)의 합성:
Figure pct00148
표제 화합물을 1-(2-브로모-3-클로로-4-플루오로-6-히드록시페닐)에타논 (C-XIX-c) 및 에틸 2-브로모-2-(피리딘-3-일)아세테이트로부터 ((2S,3S)-2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIX)과 유사하게 합성하였다. 중간체 ((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (하기 참조)을 상응하는 알데히드로 산화시켰으며 ((COCl)2/TEA/DMSO, DCM), 이어서 트랜스-4-아미노-1-메틸시클로헥산올을 이용한 환원성 아민화 (실시예 114a의 대안적인 합성과 비교) 및 보로네이트의 형성이 뒤따랐다. UPLC-MS 1: m/z 531.4 [M+H]+, tR = 0.96분.
라세미 중간체 ((2S*,3S*)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올을 키랄 HPLC (ChiralPak IG, 250×30 mm, 5 μm, 헵탄/(EtOH + 0.1% DEA) 1:1, 유량: 20 mL/분)에 적용하여 각각 >98%의 거울상 이성질체 과잉률로 별개의 거울상 이성질체를 수득하였다:
((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올: 키랄 SFC (ChiralPak IG, 250×4.6 mm, CO2/(MeOH + 0.1% NH3) 6:4, 유량: 3 mL/분): tR = 3.71분.
((2R,3R)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올: 키랄 SFC (ChiralPak IG, 250×4.6 mm, CO2/(MeOH + 0.1% NH3) 6:4, 유량: 3 mL/분): tR = 2.81분.
tert-부틸 (S)-((2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XXII)의 합성
Figure pct00149
반응식 C- XXII :
Figure pct00150
단계 1: 2-브로모-6-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (C-XXII-a)
LDA (53.5 mL, 107 mmol, THF/헵탄/에틸벤젠 중 2 M)를 1분 내에 THF (400 mL) 중 2-브로모-4-플루오로-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (20 g, 82 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반시켰다. THF (20 mL) 중 N-메틸포름아닐리드 (10.67 mL, 86 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. EtOAc, 이어서 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 Et2O에 미분화하여 백색 고체 (버림)를 수득하고, 여과액을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 진공 하에 40℃에서 건조시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 10%까지의 EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물 (14.3 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.21 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 9.4 Hz, 1H).
단계 2: 2-브로모-6-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (C-XXII-b)
0℃에서 NaH (2.00 g, 50.1 mmol, 광유 중 60%)를 DMF (60 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에탄올 (6.67 mL, 46.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. DMF (10 mL) 중 2-브로모-6-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (C-XXII-a) (10 g, 35.8 mmol)의 용액을 첨가하고, 교반을 0℃에서 30분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실온에서 4.5시간 동안 THF (100 mL) 중 TBAF (4.68 g, 17.9 mmol)로 처리하였다. 물을 첨가하고, pH를 2 N HCl로 5로 조정하였다. 수성 층을 Et2O로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 10%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (7.00 g)을 황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.97 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H). UPLC-MS 1: m/z 266.9/268.9 [M-H]- . tR = 1.16분.
단계 3: 6-(벤질옥시)-2-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (C-XXII-c)
DMF (70 mL) 중 2-브로모-6-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (C-XXII-b) (7.00 g, 25.0 mmol), 벤질 브로마이드 (3.27 mL, 27.5 mmol) 및 K2CO3 (5.18 g, 37.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (8.49 g)을 무색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.28 (m, 6H), 5.32 (s, 2H). UPLC-MS 1: m/z 358.9/361.0 [M+H]+. tR = 1.32분.
단계 4: (6-(벤질옥시)-2-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (C-XXII-d)
NaBH4 (0.850 g, 22.5 mmol)를 0℃의 MeOH (100 mL) 중 6-(벤질옥시)-2-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (C-XXII-c) (8.49 g, 22.5 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하고, 교반을 0℃에서 15분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 아세톤으로 켄칭하고, 농축시켰다. DCM 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 10%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (7.5 g)을 무색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 378.0/380.0 [M+NH4]+. tR = 1.22분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.96 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.3 Hz, 2H).
단계 5: 1-(벤질옥시)-3-브로모-2-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (C-XXII-e)
CBr4 (9.52 g, 28.7 mmol)를 0℃의 DCM (150 mL) 중 (6-(벤질옥시)-2-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (C-XXII-d) (7.515 g, 19.1 mmol) 및 PPh3 (7.53 g, 28.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. DCM 및 0.5 N NaOH 용액을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 15%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (7.51 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.25 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 4.79 (s, 2H).
단계 6: 메틸 3-(6-(벤질옥시)-2-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시-2-페닐프로파노에이트 (C-XXII-f)
LDA (15.30 mL, 30.6 mmol, THF/헵탄/에틸벤젠 중 2 M)를 5분 내에 -78℃의 THF (150 mL) 중 메틸 2-페닐-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아세테이트 (C-I-e) (6.58 g, 25.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 30분 후 THF (50 mL) 중 1-(벤질옥시)-3-브로모-2-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (C-XXII-e) (7.51 g, 17.00 mmol)의 용액을 10분 내에 첨가하였다. -78℃에서 30분 후 냉각조를 제거하였다. 백색 현탁액은 온도가 0℃에 도달했을 때 투명한 용액으로 변했다. 교반을 0℃에서 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 ACN (50 mL)에 용해시키고, 2 N HCl (30 mL)로 실온에서 15분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 Et2O에 미분화하여 표제 화합물의 첫 번째 부분을 무색 분말로서 수득하였다. 여과액을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물의 두 번째 부분을 수득하였다. 두 부분을 합하였다 (6.94 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 8H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.02 (q, J = 12.7 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H). UPLC-MS 1: m/z 509.0/511.0 [M+H]+. tR = 1.45분.
단계 7: 메틸 3-(2-브로모-6-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시-2-페닐프로파노에이트(C-XXII-g)
MeOH (140 mL) 중 메틸 3-(6-(벤질옥시)-2-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시-2-페닐프로파노에이트 (C-XXII-f) (6.94 g, 13.6 mmol) 및 Ra-Ni (1.5 g, 17.51 mmol)의 혼합물을 대기압의 H2 하에 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 30%까지의 EtOAc)에 적용하여 표제 화합물 (5.7 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56 - 7.43 (m, 3H), 7.36 - 7.19 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 4H). UPLC-MS 1: m/z 417.0/419.0 [M-H]-. tR = 1.22분.
단계 8: 메틸 4-브로모-2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XXII-h)
DIAD (2.88 mL, 14.8 mmol)를 0℃의 THF (80 mL) 중 메틸 3-(2-브로모-6-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시-2-페닐프로파노에이트 (C-XXII-g) (5.7 g, 13.5 mmol) 및 PPh3 (3.88 g, 14.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 워크업을 위해 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 15%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (5.13 g)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 4H). UPLC-MS 1: m/z 399.0/401.1 [M-H]-. tR = 1.39분.
단계 9: (S)-메틸 4-브로모-2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XXII-i) 및 (R)-메틸 4-브로모-2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XXII-j)
라세미 메틸 4-브로모-2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XXII-h) (4.8 g, 11.96 mmol)를 분취용 키랄 HPLC (Chiralcel OJ, 500×100 mm, 20 μm. 헵탄/IPA 80:20, 유량: 120 mL/분)로 분리하여 표제 화합물을 각각 >99%의 거울상 이성질체 과잉률로 순수한 거울상 이성질체로서 수득하였다:
(S)-메틸 4-브로모-2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XXII-i) (2.30 g): 키랄 HPLC (Chiralcel OJ-H, 250×4.6 mm, 5 μm. 헵탄/IPA 80:20, 유량: 1 mL/분) tR = 8.20분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 4H). UPLC-MS 1: m/z 418.0/419.9 [M+NH4]+. tR = 1.39분.
(R)-메틸 4-브로모-2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XXII-j) (1.90 g): 키랄 HPLC (Chiralcel OJ-H, 250×4.6 mm, 5 μm. 헵탄/IPA 80:20, 유량: 1 mL/분) tR = 17.39분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 4H). UPLC-MS 1: m/z 418.0/420.0 [M+NH4]+. tR = 1.39분.
단계 10: (S)-4-브로모-2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산 (C-XXII-k)
실온에서 2 N NaOH (28.7 mL, 57.3 mmol)를 MeOH (30 mL) 및 THF (30 mL) 중 (S)-메틸 4-브로모-2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XXII-i) (2.3 g, 5.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 잔존 수성 층을 2 N HCl로 pH 3까지 산성화하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물 (2.2 g)을 무색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 16.7 Hz, 1H). UPLC-MS 1: m/z 385.1/387.1 [M-H]-. tR = 1.08분.
단계 11: (S)-4-브로모-2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복스아미드 (C-XXII-l)
옥살릴 클로라이드 (0.647 mL, 7.39 mmol), 이어서 3 드롭의 DMF를 0℃의 DCM (40 mL) 중 (S)-4-브로모-2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산 (C-XXII-k) (2.2 g, 5.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 교반을 실온에서 30분 동안 계속하였다. 산 클로라이드 용액을 적하 깔때기를 통해 빙냉 수산화암모늄 (40 mL, 308 mmol, 물 중 30%)에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. DCM 및 물을 첨가하고, 혼합물을 Celite를 통해 여과시켰다. 여과액을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물 (1.9 g)을 무색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 3H), 7.49 - 7.31 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 16.6 Hz, 1H). UPLC-MS 1: m/z 384.0/386.0 [M-H]-. tR = 1.15분.
단계 12: (S)-(4-브로모-2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XXII-m)
보란-메틸 술피드 착물 (10.02 mL, 20.04 mmol)을 실온의 THF (40 mL) 중 (S)-4-브로모-2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복스아미드 (C-XXII-l) (1.94 g, 5.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후 MeOH (10 mL)를 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 1 N HCl (30 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. DCM 및 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH, 구배: 0%에서 5%까지의 MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (1.58 g)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.23 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.01 (s, 2H), 1.90 (s, 2H). UPLC-MS 1: m/z 372.0/374.0 [M+H]+. tR = 0.85분.
단계 13: Tert-부틸 (S)-((4-브로모-2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XXII-n)
(S)-(4-브로모-2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XXII-m)의 Boc 보호를 중간체 C-I-p (중간체 C-I의 합성의 단계 14)에 대해 기술된 바와 같이 수행하였다. UPLC-MS 1: m/z 372.0/374.0 [M+H-Boc]+. tR = 1.43분.
단계 14: Tert-부틸 (S)-((2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XXII)
Tert-부틸 (S)-((4-브로모-2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XXII-n)를 중간체 C-I의 합성의 단계 15와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. UPLC-MS 1: m/z 420.2 [M+H]+. tR = 1.49분.
(S)-2-(히드록시메틸)-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르보니트릴 (C- XXIII )의 합성:
Figure pct00151
반응식 C- XXIII :
Figure pct00152
단계 1: 2-브로모-4-플루오로-3-포르밀벤조니트릴 (C-XXIII-a)
Ar 하에 -78℃에서 LDA 용액 (31.5 mL, 63.0 mmol, 헵탄 중 2 N)을 THF (250 mL) 중 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (10.5 g, 52.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시킨 후 4-포르밀모르폴린 (6.33 mL, 63.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.1 M HCl (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배: 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (9.2 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 224.0/226.0 [M-H]- . tR = 0.80분.
단계 2: 2-브로모-4-플루오로-3-(히드록시메틸)벤조니트릴 (C-XXIII-b)
0℃에서 NaBH4 (0.772 g, 20.4 mmol)를 Ar 하에 MeOH (80 mL) 중 2-브로모-4-플루오로-3-포르밀벤조니트릴 (C-XXIII-a) (9.3 g, 40.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 교반을 이 온도에서 60분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배: 0%에서 70%까지의 EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물 (8.18 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 5.6 Hz), 4.63 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 2H).
단계 3: 2-브로모-3-(브로모메틸)-4-플루오로벤조니트릴 (C-XXIII-c)
Ar 하에 0℃에서 CBr4 (15.27 g, 46.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (12.07 g, 46.0 mmol)을 DCM (100 mL) 중 2-브로모-4-플루오로-3-(히드록시메틸)벤조니트릴 (C-XXIII-b) (7.06 g, 30.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 교반을 0℃에서 30분 동안 계속한 후 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (7.43 g)을 무색 폼으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 4H), 3.23 - 3.19 (m, 4H).
단계 4: 2-브로모-3-(((2S,4S)-2-(tert-부틸)-5-옥소-4-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴 (C-XXIII-d)
Ar 하에 -78℃에서 LDA (18.64 mL, 37.3 mmol, THF 중 2 M)를 THF (200 mL) 중 (2S,5S)-2-(tert-부틸)-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-온 (CAS 81036-97-7) (8.21 g, 37.3 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반시킨 후 THF (20 mL) 중 2-브로모-3-(브로모메틸)-4-플루오로벤조니트릴 (C-XXIII-c) (8.4 g, 28.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 가온하고, 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배 0%에서 15%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (12.21 g)을 무색 폼으로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 449.2/451.2 [M+NH4]+, tR = 1.37분.
단계 5: (S)-에틸 4-브로모-5-시아노-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XXIII-e)
0℃에서 소듐 에톡시드 용액 (10.54 mL, 28.2 mmol, EtOH 중 21 중량%)을 EtOH (100 mL) 중 2-브로모-3-(((2S,4S)-2-(tert-부틸)-5-옥소-4-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴 (C-XXIII-d) (12.21 g, 28.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 교반을 0℃에서 30분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배 0%에서 10%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (7.81 g)을 무색 오일로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 389.2/391.2 [M+NH4]+, tR = 1.24분.
단계 6: (S)-4-브로모-2-(히드록시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르보니트릴 (C-XXIII-f)
실온에서 MeOH (2.72 mL, 67.3 mmol) 및 LiBH4 (1.465 g, 67.3 mmol)를 THF (100 mL) 중 (S)-에틸 4-브로모-5-시아노-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XXIII-e) (6.26 g, 16.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 16시간 후 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배 0%에서 60%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (4.20 g)을 무색 오일로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 347.1/349.2 [M+NH4]+, tR = 1.04분.
단계 7: (S)-2-(히드록시메틸)-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르보니트릴 (C-XXIII)
(S)-4-브로모-2-(히드록시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르보니트릴 (C-XXIII-f)을 중간체 C-I의 합성의 단계 15와 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. UPLC-MS 1: m/z 422.3 [M+포르메이트]-. tR = 1.18분.
(S)-4-브로모-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르보니트릴 (C-XXIV)의 합성:
Figure pct00153
상응하는 알데히드로의 산화 ((COCl)2/TEA/DMSO, DCM), 이어서 NaBH(OAc)3을 사용한 트랜스-4-아미노시클로헥산올을 이용한 환원성 아민화에 의해 (S)-4-브로모-2-(히드록시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르보니트릴 (C-XXIII-f)로부터 표제 화합물을 제조하였다. UPLC-MS 1: m/z 427.2/429.2 [M+H]+, tR = 0.71분.
tert-부틸 (S)-((4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XXV)의 합성:
Figure pct00154
반응식 XXV :
Figure pct00155
단계 1: (4-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)메탄올 (C-XXV-a)
Ar 분위기 하에 4-브로모-2-클로로니코틴알데히드 (5.05 g, 24.8 mmol)를 THF (50 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4 (0.936 g, 24.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙냉 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (5.19 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: tR = 0.52분, 질량-이온이 관찰되지 않음.
단계 2: 4-브로모-3-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘 (C-XXV-b)
Ar 분위기 하에 (4-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)메탄올 (C-XXV-a) (3.91 g, 15.0 mmol)을 DCM (40 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고; PPh3 (6.69 g, 25.5 mmol) 및 CBr4 (8.45 g, 25.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온까지 가온하고, 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고; 조 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배 0%에서 40%까지의 EtOAc)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (3.17 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: tR = 1.01분, 질량-이온이 관찰되지 않음.
단계 3: (2S,5S)-5-((4-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)메틸)-2-(tert-부틸)-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-온 (C-XXV-c)
4-브로모-3-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘 (C-XXV-b) (2.32 g, 8.63 mmol) 및 (2S,5S)-2-(tert-부틸)-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-온 (CAS 81036-97-7) (2.470 g, 11.22 mmol)을 Ar 분위기 하에 DMF (50 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 그 후 NaH (0.518 g, 12.94 mmol, 광유 중 60%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 20%까지의 EtOAc)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (2.71 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: 408.3 [M+H]+, tR = 1.37분.
단계 4: 에틸 (S)-4-브로모-2-페닐-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (C-XXV-d)
(2S,5S)-5-((4-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)메틸)-2-(tert-부틸)-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-온 (C-XXV-c) (2.7 g, 6.61 mmol)을 Ar 하에 EtOH (27 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 그 후 EtOH (27 mL) 중 소듐 에톡시드 (0.450 g, 6.61 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0.1 N HCl의 첨가를 통해 켄칭하고, 그 후 EtOH를 진공에서 제거하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하고, 그 후 염수로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.26 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 가수분해에 사용하였다. UPLC-MS 1: 348.2 [M+H]+, tR = 1.18분.
단계 5: (S)-4-브로모-2-페닐-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 (C-XXV-e)
에틸 (S)-4-브로모-2-페닐-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (C-XXV-d) (2.26 g, 6.5 mmol)를 THF (13.5 mL)에 용해시키고, 물 (9.0 mL)로 희석시켰다. 상기 용액을 0℃까지 냉각시키고, 그 후 LiOH.H2O (0.207 g, 8.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반시킨 후 이것을 시트르산 (에틸아세테이트 및 물 중 10%)으로 켄칭하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.20 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: 320.1 [M+H]+, tR = 0.80분.
단계 6: (S)-4-브로모-2-페닐-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드 (C-XXV-f)
(S)-4-브로모-2-페닐-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 (C-XXV-e) (2.2 g, 5.6 mmol)을 DCM (22 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. DMF (7.3 μl, 0.095 mmol) 및 옥살릴클로라이드 (677 μl, 7.89 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 암모니아 용액 (16.5 mL, 133 mmol, 물 중 32%)을 첨가하였다. 교반을 0℃에서 1.25시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.59 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: 319.1 [M+H]+, tR = 0.89분.
단계 7: (S)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드 (C-XXV-g)
(S)-4-브로모-2-페닐-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드 (C-XXV-f) (1.59 g, 4.98 mmol)를 ACN (33 mL)에 용해시켰다. N-클로로숙신이미드 (0.998 g, 7.47 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃까지 가온하고, 50℃에서 26시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, n-헵탄/EtOAc; 구배 0%에서 40%까지의 EtOAc)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (989 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1: 353.1 [M+H]+, tR = 1.02분.
단계 8: (S)-(4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄아민 (C-XXV-h)
(S)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드 (C-XXV-g) (989 mg, 2.8 mmol)를 THF (4.7 mL)에 용해시켰다. 보란 테트라히드로푸란 착물 용액 (15.6 mL, 15.60 mmol, THF 중 1 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 MeOH (1 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시키고, 그 후 2 N HCl을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 포화 NaHCO3 용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (727 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1: 339.0 [M+H]+, tR = 0.72분.
단계 9: Tert-부틸 (S)-((4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XXV)
Boc 무수물 (467 mg, 2.14 mmol)을 0℃의 DCM (17 mL) 중 (S)-(4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄아민 (C-XXV-h) (727 mg, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반시킨 후 이것을 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 50%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (367 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: 383.1 [M+H-tBu]+, tR = 1.31분.
tert-부틸 ((6-클로로-2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XXVI)의 합성:
Figure pct00156
반응식 C- XXVI :
Figure pct00157
단계 1: 7-브로모-6-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XXVI-a)
실온에서 DIPEA (3.34 mL, 19.1 mmol)를 DCM (42 mL) 중 3-브로모-4-클로로-2-히드록시벤즈알데히드 (3.00 g, 12.74 mmol) 및 2-브로모-2-페닐아세토니트릴 (3.00 g, 15.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반시켜 갈색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 Hyflo에서 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 10%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물 (2.57 g)을 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 348.1/350.1 [M-H]- . tR = 1.14분.
단계 2: 2-(아미노메틸)-7-브로모-6-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-3-올 (C-XXVI-b)
보란-메틸 술피드 착물 (19.40 mL, 38.8 mmol, THF 중 2 M)을 실온의 THF (30 mL) 중 7-브로모-6-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XXVI-a) (2.72 g, 7.76 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 0℃까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 N NaOH (30 mL)의 조심스러운 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc에 재용해시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다 (2.9 g). UPLC-MS 1: m/z 354.1/356.1 [M+H]+. tR = 0.63분 및 0.74분.
단계 3: (7-브로모-6-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XXVI-c)
실온에서 트리프로필실란 (19.25 mL, 92 mmol), 이어서 삼플루오르화붕소 디에틸에테레이트 (2.33 mL, 18.40 mmol) 및 TFA (1.14 mL, 18.40 mmol)를 DCM (50 mL) 중 2-(아미노메틸)-7-브로모-6-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-3-올 (C-XXVI-b) (2.9 g, 6.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반시킨 후 이것을 실온에서 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 (2.08 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 338.1/340.0 [M+H]+ , tR = 0.78분.
단계 4: Tert-부틸 ((7-브로모-6-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트(C-XXVI-d)
실온에서 Boc-무수물 (2.00 g, 9.20 mmol) 및 TEA (1.71 mL, 12.26 mmol)를 DCM (30 mL) 중 (7-브로모-6-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (C-XXVI-c) (2.08 g, 6.13 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 처리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 10%에서 60%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.30 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 438.2/440.0 [M+H]+ . tR = 1.43분.
단계 5: Tert-부틸 ((6-클로로-2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XXVI)
80℃에서 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (146 mg, 0.18 mmol)을 Ar 하에 톨루엔 (4 mL) 중 tert-부틸 ((7-브로모-6-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XXVI-d) (1.29 g, 1.79 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (683 mg, 2.7 mmol) 및 아세트산칼륨 (528 mg, 5.4 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Celite를 통해 여과시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용출제 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (480 mg)을 제공하였다. UPLC MS 1: m/z 486.3 [M+H]+ . tR = 1.49분.
tert-부틸 ((4-브로모-5-클로로-2-페닐벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XXVII)의 합성:
Figure pct00158
반응식 XXVII :
Figure pct00159
단계 1: 메틸 2-(4-브로모-2-페닐벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)아세테이트 (C-XXVII-a)
N2 분위기 하에 톨루엔 (600 mL) 중 3-브로모벤젠-1,2-디올 (80.47 g, 425.7 mmol) 및 메틸-3-페닐프로피올레이트 (75 g, 468.3 mmol)의 교반 용액에 트리루테늄 도데카카르보닐 (13.61 g, 21.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃까지 가열하고, 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 석유 에테르/EtOAc; 구배 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (96.0 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.63 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.35 (s, 2H).
단계 2: 메틸 2-(4-브로모-5-클로로-2-페닐벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)아세테이트 (C-XXVII-b)
ACN (1.3 L) 중 메틸 2-(4-브로모-2-페닐벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)아세테이트 (C-XXVII-a) (85 g, 0.24 mol)의 교반 용액에 N-클로로숙신이미드 (38.99 g, 0.292 mol) 및 TFA (24.7 mL, 0.32 mol)를 첨가하였다. 상기 용액을 60℃까지 가열하고, 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 TBME (500 mL)로 희석시켰다. 유기 분획을 포화 NaHCO3 용액 (300 mL)으로 2회 세척하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, PE/EtOAc; 구배 0%에서 10%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (67.0 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
단계 3: 2-(4-브로모-5-클로로-2-페닐벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)에탄-1-올 (C-XXVII-c)
Ar 분위기 하에 0℃에서 적하 깔때기에 의해 LiBH4 (1.30 mL, 2.61 mmol, THF 중 2 M)를 메틸 2-(4-브로모-5-클로로-2-페닐벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)아세테이트 (C-XXVII-b)의 교반 용액 (1.0 g, 2.61 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 실온에서 4일 동안 교반시켰다. 반응 용액을 4℃까지 냉각시키고, 그 후 10% 시트르산 수용액 (500 mL)의 첨가를 통해 켄칭하였다. 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 그 후 TBME (600 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 분리하고, TBME로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 그 후 감압 하에 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc; 구배 0~10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (610 mg)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.57-7.51 (m, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, 8.4 Hz), 4.63 (s, 1H), 3.48 (dd, J = 7.8, 6.9 Hz, 2H), 2.52 (dd, J = 7.8, 6.8Hz, 2H).
단계 4: 2-(4-브로모-5-클로로-2-페닐벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)아세트산 (C-XXVII-d)
2-(4-브로모-5-클로로-2-페닐벤조[d][1,3)]디옥솔-2-일)에탄올 (C-XXVII-c) (5.0 g, 14.1 mmol)을 DCM (150 mL)에 용해시켰다. 물 (75 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. TEMPO (550 mg, 3.52 mmol)를 첨가하고, 이어서 (디아세톡시요오도)벤젠 (10.20 g, 31.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 담갈색 에멀젼을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 MeOH (3 mL)로 희석시키고, 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사에 석유 벤젠 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 현탁액을 여과시키고, 생성된 고체를 50℃, 0.1 mbar에서 1시간 동안 건조시켜 1.56 g의 표제 화합물을 제공하였다. 두 번째 크롭을 모액으로부터 수득하여 추가의 1.44 g의 표제 화합물을 제공하였다. UPLC-MS m/z 369.1 [M+H]+.
단계 5: 2-(4-브로모-5-클로로-2-페닐벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)아세틸 클로라이드 (C-XXVII-e)
2-(4-브로모-5-클로로-2-페닐벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)아세트산 (C-XXVII-d) (1.40 g, 3.8 mmol)을 DCM (30 mL) 및 DMF (3 mL)에 용해시켰다. 생성된 담황색 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 이 온도에서 옥살릴 디클로라이드 용액 (8.3 mL, 8.3 mmol, DCM 중 1 M)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 용액을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 생성물을 황색 검으로서 수득하였다 (1.60 g). 산 클로라이드를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6: 2-(4-브로모-5-클로로-2-페닐벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)아세틸 아지드 (C-XXVII-f)
조 2-(4-브로모-5-클로로-2-페닐벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)아세틸 클로라이드 (C-XXVII-e) (1.60 g, 4.1 mmol)를 아세톤 (40 mL)에 용해시켰다. 생성된 담황색 용액을 0℃까지 냉각시키고, 그 후 적하 깔때기를 통해 소듐 아지드 용액의 교반 용액 (20 mL, 20 mmol, 물 중 1 M)에 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 주황색 잔사를 수득하였다. 잔사 (슬러리)를 EtOAc (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석시켰다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 그 후 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (590 mg)을 제공하였다. 추가 정제 없이 사용하였다. UPLC-MS m/z 394.1 [M+H]+.
단계 7: Tert-부틸 ((4-브로모-5-클로로-2-페닐벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XXVII)
2-(4-브로모-5-클로로-2-페닐벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)아세틸 아지드 (C-XXVII-f) (590 mg, 1.5 mmol)를 t-BuOH (30 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc; 구배 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (474 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.55 (h, J = 3.4, 2.9 Hz, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 3H), 7.33 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 8.7, 7.8 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H).
S)-2-(아지도메틸)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린 (C-XXVIII)의 합성:
Figure pct00160
반응식 C- XXVIII :
Figure pct00161
단계 1: 2-브로모-4,6-디플루오로벤즈알데히드 (C-XXVIII-a)
Ar 하에 -10℃에서 냉각시킨 Me-THF (5 L) 중 2-브로모-4,6-디플루오로요오도벤젠 (638 g, 2.0 mol)의 교반 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 LiCl 착물 (2000 mL, 2.6 mol, THF 중 1.3 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 4-포르밀모르폴린 (7.98 mL, 79 mmol)을 -5℃에서 첨가하였다. 교반을 이 온도에서 1시간 동안 계속한 후 반응 혼합물을 2 N HCl (1.5 L)로 켄칭하였다. 생성물을 DCM (3 x 2 L)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 10%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (265 g)을 제공하였다. UPLC-MS 1: tR = 0.94분.
단계 2: (2-브로모-4,6-디플루오로페닐)메탄올 (C-XXVIII-b)
0℃에서 NaBH4 (36.1 g, 0.95 mol)를 MeOH (3.2 L) 중 2-브로모-4,6-디플루오로벤즈알데히드 (C-XXVIII-a) (420 g, 1.90 mol)의 교반 용액에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 포화 NH4Cl 용액 (1 L)으로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 50%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (311 g)을 제공하였다. UPLC-MS 1: tR = 0.80분.
단계 3: 1-브로모-2-(브로모메틸)-3,5-디플루오로벤젠 (C-XXVIII-c)
0℃에서 PPh3 (161 g, 612 mmol), 이어서 NBS (109 g, 612 mmol)를 DCM (800 mL) 중 (2-브로모-4,6-디플루오로페닐)메탄올 (C-XXVIII-b) (105 g, 471 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 농축 후 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산 100%)로 정제하여 표제 화합물 (95 g)을 제공하였다. UPLC-MS 1: tR = 1.22분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.58 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 4.65 (s, 2H).
단계 4: 메틸 2-아미노-3-(2-브로모-4,6-디플루오로페닐)-2-페닐프로파노에이트 (C-XXVIII-d)
-5℃에서 냉각시킨 THF (500 mL) 중 메틸 (E)-2-(벤질리덴아미노)-2-페닐아세테이트 CAS [153924-62-0] (55 g, 217 mmol)의 교반 용액에 KOtBu (261 mL, 261 mmol, THF 중 1 M)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 0℃까지 냉각시키고, THF (90 mL) 중 1-브로모-2-(브로모메틸)-3,5-디플루오로벤젠 (C-XXVIII-c) (68 g, 239 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 그 후 1 N HCl로 켄칭하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 헵탄 (3 x 500 mL)으로 추출하였다. 수성 층의 pH를 대략 8~9의 pH로 조정하고, EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 라세미 표제 화합물 (35 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS 1: m/z 370.2 / 372.2 [M+H]+, tR = 1.07분.
단계 5: 메틸 4-브로모-6-플루오로-2-페닐인돌린-2-카르복실레이트 (C-XXVIII-e)
0℃에서에서 냉각시킨 THF (1.5 L) 중 메틸 2-아미노-3-(2-브로모-4,6-디플루오로페닐)-2-페닐프로파노에이트 (C-XXVIII-d) (75 g, 203 mmol)의 용액에 LDA의 용액 (200 mL, 400 mmol, THF 중 2 M)을 Ar 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후 이것을 10% 시트르산 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 TBME (3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 라세미 화합물 (41 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS 1: m/z 350.2 / 352.2 [M+H]+, tR = 1.31분.
단계 6: 메틸 4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-2-카르복실레이트 (C-XXVIII-f)
0℃에서 냉각시킨 THF (350 mL) 중 메틸 4-브로모-6-플루오로-2-페닐인돌린-2-카르복실레이트 (C-XXVIII-e) (35.0 g, 100 mmol)의 용액에 N-클로로 숙신이미드 (14.6 g, 110 mmol) 및 p-TsOH 일수화물 (20.9 g, 110 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 이것을 10% Na2S2O3 용액 (100 mL)으로 켄칭하였다. 생성물을 TBME (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배: 0%에서 5%까지의 EtOAc)로 정제하여 라세미 표제 생성물 (23 g)을 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 384.1 / 386.1 [M+H]+, tR = 1.37분.
단계 7: (4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-2-일)메탄올 (C-XXVIII-g)
0℃에서 냉각시킨 THF (200 mL) 중 메틸 4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-2-카르복실레이트 (C-XXVIII-f) (10 g, 26 mmol)의 용액에 LiBH4 용액 (13 mL, 26 mmol, THF 중 2 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그 후 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 10% 시트르산 용액 (500 mL)으로 켄칭하고, 그 후 TBME (2 x 1L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 TBME (100 mL)와 헵탄 (200 mL)의 혼합물에서 결정화하였다. 현탁액을 여과시키고, 헵탄 (50 mL)으로 세척하고, 그 후 고진공 하에 50℃에서 건조시켜 라세미 표제 화합물 (8.3 g)을 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 356.1 / 358.1 [M+H]+, tR = 1.21분.
단계 8: 5-브로모-6-클로로-7-플루오로-3a-페닐-3a,4-디히드로-3H-[1,2,3]옥사티아졸로[3,4-a]인돌 1,1-디옥시드 (C-XXVIII-h)
-78℃에서 냉각시킨 THF (150 mL) 중 이미다졸 (19 g, 278 mmol)의 용액에 THF (65 mL) 중 티오닐 클로라이드 (5.1 mL, 69.6 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다 (매우 발열성인 반응, 온도를 -60℃ 내지 -40℃에서 유지). 현탁액을 -78℃에서 20분 동안 교반시켰다. 그 후 THF (60 mL) 중 (4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-2-일)메탄올 (C-XXVIII-g) (8.3 g, 23.2 mmol)의 용액을 -78℃에서 5분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석시키고, 2 N 시트르산 용액 (400 mL)으로 켄칭하고, 염수 (2 x 300 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (500 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 중간체 N-술폭시드 케티민을 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 402.1 / 404.1 [M+H]+, tR = 1.34분.
수득된 조 물질을 신속하게 ACN (150 mL)에 현탁시켰다. 0℃에서 냉각시킨 상기 혼합물에 염화루테늄 (III) (0.270 g, 1.287 mmol) 및 과요오드산나트륨 (7.9 g, 36.8 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 이어서 물 (105 mL)을 3분에 걸쳐 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물 (300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 600 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하고, 그 후 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산 / EtOAc, 9:1)로 정제하여 표제 화합물 (3.7 g)을 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 462.2 / 464.2 [M+포르메이트]-, tR = 1.32분.
단계 9 및 10: (S)-2-(아지도메틸)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린 (C-XXVIII) 및 (R)-2-(아지도메틸)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린 (C-XXVIII-j)
소듐 아지드 (0.6 g, 9.2 mmol)를 실온에서 DMF (100 mL) 중 5-브로모-6-클로로-7-플루오로-3a-페닐-3a,4-디히드로-3H-[1,2,3]옥사티아졸로[3,4-a]인돌 1,1-디옥시드 (C-XXVIII-h) (3.7 g, 8.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 그 후 실온에서 황산 (49.5 mL, 4.95 mmol)으로 켄칭하고, 실온에서 추가 1.5시간 동안 교반시켰다. 물 (500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 1L)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc 95:5)로 정제하여 라세미 생성물을 제공하였다. 두 거울상 이성질체를 키랄 SFC (Lux Amylose-1, 250×30 mm, 50 μm. CO2/ (MeOH+0.1% NH3) 1:1, 40℃, 유량: 80 mL/분, 3 mL/주입, 사이클 시간 11분)로 분리하여 (S)-2-(아지도메틸)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린 (C-XXVIII) (1.3 g) 및 (R)-2-(아지도메틸)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린 (C-XXVIII-j) (1.3 g)을 각각 99%의 거울상 이성질체 과잉률로 수득하였다.
(S)-2-(아지도메틸)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린 (C-XXVIII):
키랄 SFC: Chiralpak AD 100x4.6 mm, 5 μm, CO2/ (MeOH+0.1% NH3) 1:1, 유량 3 mL/분), tR : 2.76분. UPLC-MS 1: m/z 381.0 /383.0 [M+H]+, tR = 1.42분.
다른 거울상 이성질체 (R)-2-(아지도메틸)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린 (C-XXVIII-j):
키랄 SFC: Chiralpak AD 100x4.6 mm, 5 μm, CO2/ (MeOH+0.1% NH3) 1:1, 유량 3 mL/분), tR : 1.12분. UPLC-MS 1: m/z 381.0 / 383.0 [M+H]+, tR = 1.42분.
tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (C-XXIX)의 합성:
Figure pct00162
반응식 C-XXIX:
Figure pct00163
단계 1: (2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르브알데히드 (C-XXIX-a)
DCM (60 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (3.01 mL, 34.4 mmol)의 교반 용액에 DCM (10 mL) 중 DMSO (4.9 mL, 68.9 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후 DCM (30 mL) 중 ((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XVII-h) (8 g, 21.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 교반을 -78℃에서 15분 동안 계속하였다. TEA (15.0 mL, 108 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 0℃까지 가온하였다. 혼합물을 DCM 및 물에 희석시키고, DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (8,6 g)을 황색 폼으로서 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. UPLC-MS 1: m/z 367.0/368.8 [M-H]-, tR =1.39분.
단계 2: 1-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-N-메틸메탄아민 (C-XXIX-b)
DCM (100 mL) 중 (2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르브알데히드 (C-XXIX-a) (8.6 g, 20.9 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드 (14.14 g, 209 mmol) (미세하게 분쇄하고 고진공 하에 1시간 동안 건조)의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (8.88 g, 41.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후 이것을 포화 NaHCO3 용액으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, (MeOH 중 7 N 암모니아)/DCM, 구배 0%에서 4%까지의 (MeOH 중 7 N 암모니아))로 정제하여 표제 화합물 (5.27 g)을 황색 오일로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 383.7/385.7 [M+H]+, tR =0.87분.
단계 3: Tert-부틸 (((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (C-XXIX-c)
DCM (50 mL) 중 1-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-N-메틸메탄아민 (C-XXIX-b) (5.27 g, 13.29 mmol) 및 TEA (3.70 mL, 26.6 mmol)의 교반 용액에 BOC-무수물 (4.01 mL, 17.3 mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반을 14시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물에 희석시키고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/Hep, 구배 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (6.55 g)을 백색 폼으로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 484.4/486.4 [M+H]+, tR =1.57분.
단계 4: Tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (C-XXIX)
톨루엔 (60 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (C-XXIX-c) (6.55 g, 13.1 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (4.99 g, 19.7 mmol) 및 수산화칼륨 (1.838 g, 32.8 mmol)의 교반 용액에 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (1.07 g, 1.31 mmol)을 60℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Hyflo에서 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄, 구배 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (6.1 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53-7.02 (m, 6H), 4.61 - 3.43 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.38 - 1.10 (m, 24H). UPLC-MS 1: m/z 532.5 [M+H]+, tR =1.58분.
tert-부틸 (((2S,3R)-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메틸)-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (C-XXX)의 합성
Figure pct00164
반응식 C-XXX:
Figure pct00165
단계 1: 3-브로모-4-클로로-5-플루오로-2-비닐페놀 (C-XXX-a)
THF (800 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (67.7 g, 189 mmol)의 교반 현탁액에 포타슘 tert-부톡시드 (21.25 g, 189 mmol)를 실온에서 15분 내에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, THF (200 mL) 중 2-브로모-3-클로로-4-플루오로-6-히드록시벤즈알데히드 (C-XII-e) (24 g, 95 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 5시간에 걸쳐 0℃까지 서서히 가온하고, 400 mL의 1 N HCl로 켄칭하였다. 조 혼합물을 물에 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/헵탄, 구배 10%에서 40%까지의 DCM)로 정제하여 표제 화합물 (15.85 g)을 무색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 249.0/251.0 [M-H]-, tR = 1.10분.
단계 2: 2-(3-브로모-4-클로로-5-플루오로-2-비닐페녹시)-2-페닐아세트산 (X-XXX-b)
0℃에서 수소화나트륨 (5.37 g, 134 mmol)을 THF (400 mL) 중 3-브로모-4-클로로-5-플루오로-2-비닐페놀 (C-XXX-a) (15.83 g, 61.1 mmol)의 교반 용액에 일부씩 첨가하고, 이어서 THF (200 mL) 중 2-브로모-2-페닐아세트산 (14.44 g, 67.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 이것을 1 N HCl로 켄칭하였다. 조 혼합물을 물에 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (27 g)을 무색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 382.9/384.9 [M-H]-, tR = 1.21분.
단계 3: 7-브로모-6-클로로-5-플루오로-2a-페닐-2a,7b-디히드로시클로부타[b]벤조푸란-2(1H)-온 (C-XXX-c)
톨루엔 (300 mL) 중 토실클로라이드 (22.69 g, 119 mmol) 및 TEA (41.5 mL, 298 mmol)의 교반 용액에 톨루엔 (300 mL) 중 2-(3-브로모-4-클로로-5-플루오로-2-비닐페녹시)-2-페닐아세트산 (C-XXX-b) (27 g, 59.5 mmol)의 용액을 100℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 조 혼합물을 물에 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄, 구배 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여, 헵탄에 미분화시킨 후, 표제 화합물 (18.59 g)을 무색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 365.2/367.2 [M-H]-, tR = 1.36분.
단계 4: ((7-브로모-6-클로로-5-플루오로-2a-페닐-2a,7b-디히드로시클로부타[b]벤조푸란-2-일)옥시)트리에틸실란 (C-XXX-d)
DCM (300 mL) 중 7-브로모-6-클로로-5-플루오로-2a-페닐-2a,7b-디히드로시클로부타[b]벤조푸란-2(1H)-온 (C-XXX-c) (18.59 g, 47.0 mmol)의 교반 용액에 2,6-루티딘 (54.8 mL, 470 mmol), 이어서 TfOSiEt3 (53.2 mL, 235 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물의 교반을 실온에서 18시간 동안 계속하였다. 포화 NaHCO3 용액.을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.33 (m, 3H), 6.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 1.04 - 0.86 (m, 9H), 0.74 - 0.61 (m, 6H). UPLC-MS 1: 생성물은 이온화될 수 없음, tR = 1.79분.
단계 5: 8-브로모-7-클로로-6-플루오로-3a-페닐-3a,8b-디히드로푸로[3,4-b]벤조푸란-3(1H)-온 (C-XXX-e)
-78℃에서 O3을 DCM (450 mL) 및 MeOH (100 mL) 중 ((7-브로모-6-클로로-5-플루오로-2a-페닐-2a,7b-디히드로시클로부타[b]벤조푸란-2-일)옥시)트리에틸실란 (C-XXX-d) (38.9 g, 48.4 mmol)의 교반 용액에 버블링하였다 (청색이 지속될 때까지 (45분)). -78℃에서 10분 후, O2를 반응 혼합물에 10분 동안 버블링하고, 그 후 아르곤을 10분 동안 버블링하였다 (반응 혼합물은 다시 황색으로 변함). 소듐 보로히드라이드 (18.32 g, 484 mmol)를 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온에 도달되게 하였다. 그 후 HCl (646 mL, 1.94 mol, MeOH 중 3 M)을 1.5시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 조 혼합물을 염수에 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/EtOAc, 구배 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (17.09 g)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 4.76 (dt, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H). UPLC-MS 1: m/z 400.1/402.1 [M+H2O]+, tR = 1.27분.
단계 6: (3aS,8bR)-8-브로모-7-클로로-6-플루오로-3a-페닐-3a,8b-디히드로푸로[3,4-b]벤조푸란-3(1H)-온 (C-XXX-f) 및 (3aR,8bS)-8-브로모-7-클로로-6-플루오로-3a-페닐-3a,8b-디히드로푸로[3,4-b]벤조푸란-3(1H)-온 (C-XXX-g)
DCM/MeOH (900 mL)에 용해시킨 라세미체 8-브로모-7-클로로-6-플루오로-3a-페닐-3a,8b-디히드로푸로[3,4-b]벤조푸란-3(1H)-온 (C-XXX-e) (22.65 g, 59.0 mmol)을 키랄 SFC (ChiralPak IG, 250×30 mm I.D., 10 μm. CO2/(IPA + 0.1% NH4OH) 6:4, 38℃, 유량: 200 mL/분, 5 mL/주입, 사이클 시간 3.2분)에 적용하여 (3aS,8bR)-8-브로모-7-클로로-6-플루오로-3a-페닐-3a,8b-디히드로푸로[3,4-b]벤조푸란-3(1H)-온 (C-XXX-f) (9.77 g) 및 (3aR,8bS)-8-브로모-7-클로로-6-플루오로-3a-페닐-3a,8b-디히드로푸로[3,4-b]벤조푸란-3(1H)-온 (C-XXX-g) (9.04 g)을 각각 >99%의 거울상 이성질체 과잉률로 순수한 거울상 이성질체로서 수득하였다.
(3aS,8bR)-8-브로모-7-클로로-6-플루오로-3a-페닐-3a,8b-디히드로푸로[3,4-b]벤조푸란-3(1H)-온 (C-XXX-f): 키랄 SFC: (Chiralpak IG 100x4.6 mm I.D., 3 μm, CO2/(IPA + 0.05% DEA) 95/5로부터 60/40까지, 35℃, 유량: 2.5 mL/분) tR = 4.03분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.56 - 7.45 (m, 3H), 7.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H). UPLC-MS 1: 생성물은 이온화될 수 없음, tR = 1.29분.
(3aR,8bS)-8-브로모-7-클로로-6-플루오로-3a-페닐-3a,8b-디히드로푸로[3,4-b]벤조푸란-3(1H)-온 (C-XXX-g): 키랄 SFC: (Chiralpak IG 100x4.6 mm I.D., 3 μm, CO2/(IPA + 0.05% DEA) 95/5로부터 60/40까지, 35℃, 유량: 2.5 mL/분) tR = 4.59분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H). UPLC-MS 1: 생성물은 이온화될 수 없음, tR = 1.29분.
단계 7: ((2S,3R)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)메탄올 (C-XXX-h)
메틸아민 (100 mL, 200 mmol, THF 중 2 N) 중 (3aS,8bR)-8-브로모-7-클로로-6-플루오로-3a-페닐-3a,8b-디히드로푸로[3,4-b]벤조푸란-3(1H)-온 (C-XXX-f) (5 g, 12.4 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 그 후 환류에서 10분 동안 교반시켰다. 냉각 후 BH3.DMS (31.0 mL, 61.9 mmol, THF 중 2 N)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반시켰다. 추가의 BH3.DMS (5 mL, 10.00 mmol, THF 중 2 N)를 첨가하고, 교반을 환류에서 15분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 MeOH의 첨가에 의해 켄칭하였다. 조 혼합물을 농축시켰다. 조 잔사를 DCM 및 물에 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/(MeOH 중 7 N 암모니아), 구배 0%에서 13%까지의 (MeOH 중 7 N 암모니아))로 정제하여 표제 화합물 (5.2 g)을 무색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 400.4/402.4 [M+H]+, tR = 0.81분.
단계 8: Tert-부틸 (((2S,3R)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-(히드록시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (C-XXX-i)
DCM (20 mL) 중 ((2S,3R)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)메탄올 (C-XXX-h) (1.8 g, 4.49 mmol)의 교반 용액에 TEA (1.88 mL, 13.5 mmol), 이어서 Boc-무수물 (1.25 mL, 5.4 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 조 혼합물을 물에 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄, 구배 0%에서 50%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.86 g)을 무색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 500.4/502.4 [M+1]+, tR = 1.36분.
단계 9: Tert-부틸 (((2S,3R)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (C-XXX-j)
DMF (20 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3R)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-(히드록시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (C-XXX-i) (1.85 g, 3.69 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (0.222 g, 5.54 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 요오도메탄 (0.254 mL, 4.06 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 조 혼합물을 물로 켄칭하고, 그 후 EtOAc 및 물에 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄, 구배 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.57 g)을 무색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 514.5/516.4 [M+1]+, tR = 1.56분.
단계 10: Tert-부틸 (((2S,3R)-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메틸)-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (C-XXX)
톨루엔 (15 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3R)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (C-XXX-j) (1.44 g, 2.18 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.831 g, 3.27 mmol) 및 수산화칼륨 (0.306 g, 5.45 mmol)의 교반 용액에 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.178 g, 0.218 mmol)을 60℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 추가의 비스(피나콜라토)디보론 (0.388 g, 1.527 mmol) 및 수산화칼륨 (0.184 g, 3.27 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 추가 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Hyflo에서 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배 0%에서 25%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.07 g)을 무색 폼으로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 562.4 [M+H]+, tR =1.53분.
tert-부틸 (((2S,3R)-3-((벤질옥시)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (C-XXXI)의 합성:
Figure pct00166
반응식 C-XXXI:
Figure pct00167
단계 1: Tert-부틸 (((2S,3R)-3-((벤질옥시)메틸)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (C-XXXI-a)
DMF (25 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3R)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-(히드록시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (C-XXX-i) (2.00 g, 3.39 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (0.204 g, 5.09 mmol, 광유 중 60% 분산액)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 벤질 브로마이드 (0.444 mL, 3.73 mmol)를 첨가하고, 교반을 0℃에서 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배 0%에서 15%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.76 g)을 무색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 490.4/492.5 [M+H-BOC]+, tR =1.65분.
단계 2: Tert-부틸 (((2S,3R)-3-((벤질옥시)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (C-XXXI)
톨루엔 (20 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3R)-3-((벤질옥시)메틸)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (C-XXXI-a) (1.95 g, 3.30 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.257 g, 4.95 mmol) 및 수산화칼륨 (0.555 g, 9.90 mmol)의 교반 용액에 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.269 g, 0.33 mmol)을 60℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Hyflo에서 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.85 g)을 무색 폼으로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 638.7 [M+H]+, tR =1.68분.
tert-부틸 2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (C-XXXII)의 합성
Figure pct00168
반응식 C- XXXII :
Figure pct00169
단계 1: (S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르브알데히드 (C-XXXII-a)
-78℃에서 DMSO (12.7 mL, 179 mmol)를 DCM (150 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (7.8 mL, 89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후, DCM (150 mL) 중 (S)-(4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIII-d) (20 g, 55.9 mmol)의 용액, 이어서 TEA (39 mL, 280 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 염수 (250 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (2 x 150 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물 (21 g)을 무색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS 1: m/z 399.1 / 401.2 [M+포르메이트]-, tR =1.27분.
단계 2: ((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (C-XXXII-b)
실온에서, (S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르브알데히드 (C-XXXII-a) (5 g, 8.44 mmol, 60%) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.13 g, 9.28 mmol)를 DCE (211 mL)에 용해시켰다. 테트라이소프로폭시티타늄 (4.5 mL, 15.2 mmol)을 적가하고, 상기 용액을 60℃까지 가열하였다 (Ar 하에). 1시간 후, 추가의 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.41 g, 3.4 mmol) 및 테트라이소프로폭시티타늄 (1.44 g, 5.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반시켜 전환을 완료하였다. 실온에서, Hyflo 및 H2O (15 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Hyflo에서 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 (6.1 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS 1: m/z 458.0/460.0 [M+H]+ . tR = 1.47/1.48분.
단계 3: 2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1-(tert-부틸술피닐)아지리딘 (C-XXXII-c)
실온에서, DMSO (81 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (5.76 g, 26.2 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (1.1 g, 26.2 mmol, 60%)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 이렇게 수득된 용액을 5분에 걸쳐 톨루엔 (40 mL) 중 ((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (C-XXXII-b) (5.0 g, 6.54 mmol, 60%)의 용액에 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (2.6 g)을 부분입체 이성질체 혼합물로서, 무색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 472.0/474.0 [M+H]+, tR = 1.43/1.44/1.45분.
단계 4: 2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1-(tert-부틸술포닐)아지리딘 (C-XXXII-d)
DCM (110 mL) 중 2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1-(tert 부틸술피닐)아지리딘 (C-XXXII-c) (2.6 g, 5.5 mmol, 50%)의 용액을 mCPBA (2.1 g, 8.25 mmol, 70%)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.7 g)을 부분입체 이성질체 혼합물로서 무색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1, 이온화 없음, tR = 1.42/1.45분.
단계 5: 2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1-(tert-부틸술포닐)아제티딘 (C-XXXII-e)
실온에서, DMSO (10 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (3.12 g, 14.2 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.6 g, 14.2 mmol, 60%)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 이렇게 수득된 용액을 5분에 걸쳐 DMSO (25 mL) 중 2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1-(tert-부틸술포닐)아제티딘 (C-XXXII-d) (1.73 g, 3.54 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1.8 g)을 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS 1: m/z 501.9/503.9 [M-H]-, tR = 1.44/1.50분.
단계 6: 2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘 (C-XXXII-f)
0℃에서, DCM (72 mL) 중 2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1-(tert-부틸술포닐)아제티딘 (C-XXXII-e) (1.8 g, 3.58 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 (1 mL, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안, 그 후 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 1 M NaOH 용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1.4 g)을 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS 1: m/z 381.9/383.9 [M+H]+, tR = 0.87/0.94분.
단계 7: Tert-부틸 2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (C-XXXII-g 및 C-XXXII-h)
실온에서, 디옥산 (20 mL) 중 2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘 (C-XXXII-f) (1.4 g, 3.66 mmol)의 용액에 TEA (1.5 mL, 11 mmol) 및 Boc-무수물 (0.88 g, 4.02 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 분리된 부분입체 이성질체로서 수득하였다.
부분입체 이성질체 1 (C-XXXII-g): tert-부틸 2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (340 mg, 황색 수지). UPLC-MS 1: m/z 482.0/484.0 [M+H]+, tR = 1.57분.
부분입체 이성질체 2 (C-XXXII-h): tert-부틸 2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 황색 수지). UPLC-MS 1: m/z 480.0/481.9 [M-H]-, tR = 1.50분.
단계 8: Tert-부틸 2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (C-XXXII)
톨루엔 (1.8 mL) 중 tert-부틸 2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (C-XXXII-g) (340 mg, 0.74 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (268 mg, 1.05 mmol), 아세트산칼륨 (207 mg, 2.11 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (58 mg, 0.07 mmol)의 현탁액을 Ar로 퍼지하고, 그 후 Ar 하에 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, Hyflo에서 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 5%에서 40%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (220 mg)을 고체 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 530.1/532.1 [M+H]+, tR = 1.60분; 아제티딘의 C-2 위치에서의 절대 배열은 지정되지 않음.
tert-부틸 2-((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIII)의 합성
Figure pct00170
반응식 C- XXXIII :
Figure pct00171
단계 1: (2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르브알데히드 (C-XXXIII-a)
화합물 (CXXXII-a)에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물 (13.2 g, 황색 폼)을 ((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XVII-h) (12 g, 32.3 mmol)로부터 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 9.93 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 - 7.36 (m, 4H), 3.89 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H). UPLC-MS 1: m/z 367.0/366.8 [M+H]+, tR = 1.36분.
단계 2: N-((E)-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (C-XXXIII-b)
실온에서, Ar 하에, DCE (500 mL)에 용해시킨 (2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르브알데히드 (C-XXXIII-a) (15.5 g, 25.2 mmol, 60%) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.35 g, 27.7 mmol)의 혼합물에 Ti(OiPr)4 (12.8 g, 45.3 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 교반시켰다. 1시간 후, 추가의 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.34 g, 11.10 mmol) 및 Ti(OiPr)4 (5.15 g, 18.10 mmol)를 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 90분 동안 교반시켰다. 실온에서, Hyflo 및 H2O (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Hyflo에서 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 (17.3 g, 황색 수지)을 부분입체 이성질체 혼합물로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS 1: m/z 472.1/473.9 [M+H]+ . tR = 1.46/1.49분.
단계 3: 2-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1-(tert-부틸술피닐)아지리딘 (C-XXXIII-c)
DMSO (310 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (21.9 g, 100 mmol, 68%)의 용액에 수소화나트륨 (3.98 g, 100 mmol, 60%)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 이렇게 수득된 용액을 5분에 걸쳐 톨루엔 (155 mL) 중 N-((E)-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (C-XXXIII-b) (17.3 g, 24.90 mmol, 68%)의 용액에 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (10.9 g, 무색 폼)을 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 486.0/488.0 [M+H]+, tR = 1.46/1.49분.
단계 4: 2-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1-(tert-부틸술포닐)아지리딘 (C-XXXIII-d)
DCM (360 mL) 중 2-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1-(tert-부틸술피닐)아지리딘 (C-XXXIII-c) (10.9 g, 17.91 mmol, 80%)의 용액을 mCPBA (6.62 g, 26.9 mmol, 70%)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (8.7 g)을 무색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1, 이온화 없음, tR = 1.46분.
단계 5: 2-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1-(tert-부틸술포닐)아제티딘 (C-XXXIII-e)
DMSO (190 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (14.32 g, 65.1 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (2.60 g, 65.1 mmol, 60%)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 이렇게 수득된 용액을 5분에 걸쳐 DMSO (115 mL) 중 2-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1-(tert-부틸술포닐)아지리딘 (C-XXXIII-d) (8.7 g, 16.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (11.7 g)을 황색 수지로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS 1: 이온화 없음, tR = 1.51분.
단계 6: 2-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘 (C-XXXIII-f)
0℃에서, DCM (300 mL) 중 2-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1-(tert-부틸술포닐)아제티딘 (C-XXXIII-e) (11.7 g, 14.9 mmol, 66%)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 (3.96 mL, 44.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 그 후 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 (3.96 mL, 44.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60분 동안 교반시켜 전환을 완료하였다. 1 M NaOH 용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (7.1 g)을 황색 폼으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS 1: m/z 396.0/398.0 [M+H]+, tR = 0.90분.
단계 7: Tert-부틸 2-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIII-g)
실온에서, 디옥산 (65 mL) 중 2-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1-(tert-부틸술포닐)아제티딘 (C-XXXIII-f) (7.1 g, 12.0 mmol, 67%)의 용액에 TEA (5 mL, 36.0 mmol) 및 Boc-무수물 (2.90 g, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (4.36 g)을 황색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 496.0/497.9 [M+H]+, tR =1.60분.
단계 8: Tert-부틸 2-((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIII)
톨루엔 (21 mL) 중 tert-부틸 2-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIII-g) (4.36 g, 8.25 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (3.14 g, 12.37 mmol), 아세트산칼륨 (2.4 g, 24.7 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (675 mg, 0.825 mmol)의 현탁액을 Ar로 퍼지하고, 그 후 Ar 하에 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, Hyflo에서 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.3 g)을 무색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 544.3/546.2 [M+H]+, tR = 1.59분; 아제티딘의 C-2 위치에서의 절대 배열은 지정되지 않음.
tert -부틸 (S)-2-((S)-5- 클로로 -6- 플루오로 -2-페닐-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV)의 합성
Figure pct00172
표제 생성물을 하기 경로를 통해 합성할 수 있었다:
반응식 C- XXXIV -1:
Figure pct00173
중간체 C- XXXIV -b의 대안적인 합성
Figure pct00174
1-(3-브로모프로필)-2,2,5,5-테트라메틸-1,2,5-아자디실롤리딘 (C-XXXIV-a)의 합성
0℃에서 TEA (172 mL, 1233 mmol)를 DCM (623 mL) 중 3-브로모프로판-1-아민의 교반 용액에 첨가하였다. 5분 후, DCM (200 mL) 중 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄 (97g, 452 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 그 후, 펜탄 (500 mL)에 재현탁시킨 조 물질을 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 Celite를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 펜탄 (200 mL)에 재현탁시키고, 이전과 동일한 방식으로 처리하였다. 생성물을 무색 액체로서 단리하고, 이를 여과시키고, 고진공 하에 2분 건조시켰다. 표제 화합물 (107 g)을 추가 정제 없이 그대로 사용하고, 단지 제한된 기간 동안 보관하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 3.53 - 3.49 (m, 1H), 2.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 0.66 (s, 4H), 0.05 (s, 12H).
단계 1: (S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산 (C-XXXIV-b)
LiOH.H2O (3.40 g, 42.0 mmol)를 디옥산 (70 mL) 및 물 (70 mL) 중 (S)-메틸 4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XIII-a) (15.00 g, 38.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 2 N HCl (100 mL)을 첨가하고, 생성된 백색 현탁액을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (17.2 g)을 제공하였다. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 13.73 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 3H), 7.29 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 16.4, 1.3 Hz, 1H), 358 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H). UPLC-MS 1: m/z 369.1/371.9 [M-H]-, tR = 1.12분.
단계 2: (S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-N-메톡시-N-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복스아미드 (C-XXXIV-c)
실온에서, 디옥산 (500 mL) 중 (S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산 (C-XXXIV-b) (12.6 g, 30.5 mmol)의 용액에 DIPEA (21.3 mL, 122 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (3.57 g, 36.6 mmol), DMAP (0.19 g, 1.53 mmol) 및 HATU (13.92 g, 36.6 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 농축시킨 후 잔사를 EtOAc (500 mL)에 용해시키고, 그 후 물 (200 mL), 1 N HCl (150 mL), 1 N NaOH (150 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 헥산/EtOAc; 9:1)로 정제하여 표제 화합물 (10.83 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 414.1 / 416.1 [M+H]+, tR = 1.36분.
단계 3: (S)-5-(4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-3,4-디히드로-2H-피롤 (C-XXXIV-d)
실온에서, Et2O (300 mL) 중 1-(3-브로모프로필)-2,2,5,5-테트라메틸-1,2,5-아자디실롤리딘 (C-XXXIV-a) (89 g, 316 mmol)의 용액 60 mL를 Et2O (150 mL) 중 마그네슘 (8.3 g, 343 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 이어서 요오드 (4.58 g, 18.04 mmol)가 뒤따랐다. 그 후 반응 혼합물을 환류 하에 가열하였다. Et2O (240 mL) 중 1-(3-브로모프로필)-2,2,5,5-테트라메틸-1,2,5-아자디실롤리딘의 용액의 나머지를 환류 하에 27분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 교반시켰다. 이렇게 수득된 혼합물을 실온에서 15분에 걸쳐 THF (300 mL) 중 (S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-N-메톡시-N-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복스아미드 (C-XXXIV-c) (37.4 g, 90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 2 N 시트르산 용액 (600 mL)으로 켄칭하고, 포화 NaHCO3 용액 (1200 mL)으로 중화시키고, EtOAc (2 x 1000 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 그 후 황색 잔사를 MeOH (50 mL)로 처리하고, 생성된 백색 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 현탁액을 여과시키고, MeOH (20 mL)로 세척하여 원하는 생성물을 수득하였다. 모액의 농축 후, 조 생성물을 유사하게 처리하였다. 생성된 모액을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc 95:5)로 정제하였다. 전체로서 표제 생성물 (26.43 g)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.46 - 7.40 (m, 4H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 16.1, 1.4 Hz, 1H), 3.30 (dd, d6-DMSO 피크 아래), 3.90 - 3.75 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.38 - 2.12 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 2H). UPLC-MS 1: m/z 394.2 / 396.2 [M+H]+, tR = 1.49분.
단계 4: (S)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘 (C-XXXIV-e) 및 (R)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘 (C-XXXIV-f)
0℃에서 소듐 보로히드라이드 (8.1 g, 212 mmol)를 5분에 걸쳐 THF/MeOH (220 mL, 비 1:1) 중 (S)-5-(4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-3,4-디히드로-2H-피롤 (C-XXXIV-d) (27.9 g, 70.7 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 그 후 포화 NaHCO3 용액 (400 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 1000 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 (400 mL) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 10%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 부분입체 이성질체 혼합물로서 제공하였다 (18.7 g). UPLC-MS 1: m/z 396.2 / 398.2 [M+H]+, tR = 0.88분 및 0.91분.
부분입체 이성질체 혼합물 (18.7 g)을 키랄 SFC (ChiralPak IG, 250×30 mm I.D., 10 μm. CO2/IPA (0.1% 암모니아) 1:1, 38℃, 유량: 60 mL/분)에 적용하여 표제 화합물을 각각 >99%의 부분입체 이성질체 과잉률로 별개의 부분입체 이성질체로서 수득하였다:
(S)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘 (C-XXXIV-e) (11.69 g): 키랄 SFC: (Chiralpak IG 250x4.6 mm I.D., 5 μm, CO2/IPA (0.05% DEA) 6:4, 유량: 2.5 mL/분) tR = 6.92분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 16.1, 1.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 3.41 - 3.28 (m, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 1.63 - 1.28 (m, 4H). UPLC-MS 1: m/z 396.2 / 398.2 [M+H]+, tR = 0.85분. 절대 배열을 표제 화합물의 HCl 염의 X선 결정 구조에 의해 확인하였다.
다른 부분입체 이성질체 (R)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘 (C-XXXIV-f) (5.70 g): 키랄 SFC: (Chiralpak IG 250x4.6 mm I.D., 5 μm, CO2/IPA (0.05% DEA) 6:4, 유량: 2.5 mL/분) tR = 2.87분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.48 - 7.34 (m, 4H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 16.0, 1.9 Hz, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 16.1, 1.6 Hz, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 1H), 1.54 - 1.31 (m, 3H). UPLC-MS 1: m/z 396.2 / 398.2 [M+H]+, tR = 0.86분.
단계 5: Tert-부틸 (S)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV-g)
실온에서 그리고 Ar 하에 Boc-무수물 (6.71 g, 30.7 mmol) 및 TEA (7.8 mL, 55.9 mmol)를 THF (100 mL) 중 (S)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘 (C-XXXIV-e) (11.1 g, 27.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 그 후 포화 NaHCO3 용액 (75 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 (400 mL) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 15%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (14.2 g)을 무색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.52 - 7.27 (m, 5H), 7.18 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 7.0, 3.3 Hz, 1H), 4.22 - 3.85 (m, 1H), 3.48 - 3.31 (m, 1H), 2.92 - 2.70 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.56 - 1.21 (m, 10H), 1.10 - 0.65 (m, 1H). UPLC-MS 1: m/z 440.3/442.3 [M-tBu+H]+, tR = 1.63분.
단계 6: Tert-부틸 (S)-2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV)
톨루엔 (100 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV-g) (14.2 g, 28.6 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (10.9 g, 42.9 mmol), 아세트산칼륨 (8.4 g, 86 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (2.3 g, 2.86 mmol)의 현탁액을 Ar로 퍼지하고, 그 후 Ar 하에 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 DCM으로 희석시키고, Celite에서 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 15%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (13.4 g)을 무색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 588.5 [M+포르메이트]-, tR = 1.65분.
중간체 C-XXXIV-b의 대안적인 합성:
단계 1: (2S,5S)-5-(2-브로모-4,6-디플루오로벤질)-2-(tert-부틸)-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-온
실온에서, (2S,5S)-2-(tert-부틸)-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-온 (CAS 81036-97-7) (28.2 g, 128.2 mmol) 을 THF (250 mL) 중 1-브로모-2-(브로모메틸)-3,5-디플루오로벤젠 (CAS 1807193-40-3) (70.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -10.0℃까지 냉각시키고, LiHMDS의 용액 (108.1 g, 116 mmol, THF 중 1 M)을 1.5시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 추가 18시간 동안 교반시켰다. 20% NH4Cl 용액 (220 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 MTBE (200 mL)로 추출하고, 1시간 동안 교반시켰다. 유기 상을 분리하고, 부분적으로 농축시켜 MTBE 중 표제 생성물의 용액을 수득하였다. UPLC-MS 1: tR = 1.52분.
단계 2: 포타슘 (S)-4-브로모-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트
MTBE (103.11 mmol) 중 (2S,5S)-5-(2-브로모-4,6-디플루오로벤질)-2-(tert-부틸)-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-온의 용액을 THF (400 mL)로 희석시키고, 0±5℃에서 냉각시켰다. tBuOK (34.7 g, 309.3 mmol)를 30분 내에 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온하고, 18시간 동안 교반시켰다. 10% NH4Cl 용액 (220 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 이소프로필 아세테이트로 추출하고, 그 후 1시간 동안 교반시켰다. 유기 상을 분리하고, 부분적으로 농축시켰다. IPAC를 반복적으로 첨가하고 부분적으로 농축함으로써 THF를 이소프로필 아세테이트로 점진적으로 교환하였다. 그 후 혼합물을 10℃까지 냉각시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과 제거하고, 이소프로필 아세테이트로 재결정화하여 표제 생성물 (34 g)을 무색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.05 (ddd, J = 15.8, 9.3, 2.2 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 18.0 Hz, 1H). UPLC-MS 1: m/z 335.0/337.0 [M-H]-, tR = 1.07분.
단계 3: (S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산 (C-XXXIV-b)
0±5℃에서, p-TsOH (21.3 g, 112 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (11.68 g, 87.5 mmol)를 ACN (255 mL) 중 포타슘 (S)-4-브로모-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (30 g, 80.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 완료 시에, 물 (150 mL)을 첨가하였다. 10% Na2SO3 수용액을 0~10℃에서 서서히 첨가하였다. TBME (150 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반시켰다. 2개의 상을 분리하였다. 수성 상에 톨루엔 (150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반시켰다. 합한 유기 상을 2 N HCl 용액 (60 mL)으로 세척하고, 수득된 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 유기 상을 분리하고, 농축시켜 표제 화합물을 91%의 거울상 이성질체 과잉률로 수득하였다.
수득된 잔사를 THF (200 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 60~65℃까지 가열하고, THF (40 mL) 중 (R)-(+)-페닐에틸아민 (6.95 g)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 계속 교반하고, 그 후 1시간 내에 실온까지 서서히 냉각시키고, 추가 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시켰다. 고체를 THF (24 mL)로 세척하고, 그 후 감압 하에 50℃에서 5시간 동안 건조시켜 표제 생성물의 (R)-(+)-페닐에틸아민 염 (21.1 g)을 제공하고, 이를 톨루엔 (105 mL) 및 물 (30 mL)에 현탁시켰다. 진한 HCl 용액 (6.4 g)을 실온에서 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 그 후 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 수성 상을 분리하였다. 유기 상을 물 (20 mL)로 세척하고, 그 후 감압 하에 농축시켜 표제 생성물의 용액을 99%의 거울상 이성질체 과잉률로 (R)-(+)-페닐에틸아민 염으로서 제공하였다. 이 염 (60.0 g, 121.8 mmol)을 물 (375 mL) 중 NaOH (7.5 g)의 용액에 서서히 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 DCM (2 x 250 mL)으로 2회 추출하였다. 수성 층에 DCM (200 mL)을 첨가하고, pH를 0~5℃의 2 N 수성 HCl로 pH=1로 조정하였다. 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 생성물을 유리 산으로서 제공하였다.
반응식 C-XXXIV-2:
Figure pct00175
단계 1: Tert-부틸 (S)-2-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV-j)
실온에서, 질소 분위기 하에, THF (500 mL) 중 Ph3PCH3Br (161.4 g, 451.7 mmol) 및 KOtBu (50.7 g, 451.7 mmol)의 현탁액을 4시간 동안 교반시키고, 그 후 -70℃까지 냉각시켰다. 내부 온도를 -20℃ 미만으로 유지하면서 30분에 걸쳐 THF (150 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV-i) (75.0 g, 376 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 시에, 20 wt% NH4Cl (200 mL)을 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 담황색 오일을 제공하였다. 헵탄 (400 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 0~5℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반시키고고, 여과시켰다. 여과액을 고진공 하에 건조시켜 표제 생성물 (76 g)을 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
단계 2: Tert-부틸 (2S)-2-(옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV-k)
0℃에서, 질소 분위기 하에, mCPBA (155.4 g, 693.5 mmol, 77% w/w)를, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, DCM (700 mL)에 용해시킨 tert-부틸 (S)-2-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV-j) (76 g, 424 mmol)에 일부씩 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 시에, 물 (300 mL) 중 Na2S2O3 (48.6 g, 385.3 mmol)의 용액을 서서히 첨가하여 여분의 mCPBA를 켄칭하였다. 포화 수성 Na2CO3 (200 mL)을 첨가하여 pH를 7~8로 조정하였다. 유기 층을 분리하고, 수층을 DCM (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 5% NaHCO3 (100 mL), 그 후 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 대략 100 mL의 부피까지 농축시켰다. 헵탄 (600 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 수득된 잔사를 n-헵탄/EtOAc를 이용하여 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (62 g)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 3: Tert-부틸 (2S)-2-(2-(2-브로모-4,6-디플루오로페닐)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV-l)
-70℃에서, 질소 분위기 하에, iPrMgCl (190 mL, THF 중 2.0 M, 102.8 mmol)을, 내부 온도를 -40℃~-35℃에서 유지하면서, 30분에 걸쳐 THF (800 mL) 중 1-브로모-3,5-디플루오로-2-요오도벤젠 (120.5 g, 377.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 시에 CuI (11.1 g, 58.1 mmol)를 신속하게 한꺼번에 첨가하였다. 내부 온도를 -40℃~-30℃에서 유지하면서 10분에 걸쳐 THF (100 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-(옥시란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV-k) (62 g, 290.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하고, 하룻밤 교반시켰다. 20 wt% 수성 NH4Cl (700 mL)을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 이어서 MTBE (400 mL)가 뒤따랐다. 유기 층을 분리하고, 수층을 MTBE (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 20 wt% 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 생성물 (118 g)을 담황색 오일로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (dt, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.80 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 3.41 - 3.28 (m, 1H), 3.01 - 2.78 (m, 2H), 2.14 - 1.81 (m, 4H), 1.47 (s, 9H). UPLC-MS 5: C12H15BrF2NO [M-Boc]+에 대한 HRMS m/z 이론치: 306.0300, 실측치: 306.0292.
단계 4: Tert-부틸 (S)-2-(2-(2-브로모-4,6-디플루오로페닐)아세틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV-m)
실온에서, 질소 분위기 하에, DCM (700 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-(2-(2-브로모-4,6-디플루오로페닐)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV-l) (118 g, 290 mmol)의 용액을 실온에서 30분에 걸쳐 DCM (700 mL) 중 Dess-Martin 퍼요오디난 (135.5 g, 319.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 반응의 완료 시에 물 (300 mL) 중 Na2SO3 (58.6 g)의 용액을, 내부 온도를 0~5℃에서 유지하면서, 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 15 wt% Na2CO3 (350 mL)을 첨가하여 pH를 7~8로 조정하였다. 유기 층을 분리하고, 수층을 DCM (500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 5 wt% NaHCO3 (300 mL), 그 후 20 wt% 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 헵탄/MTBE; 구배: 3%에서 20%까지의 MTBE)로 정제하여 표제 생성물 (75 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.88 - 6.78 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 0.3H), 4.37 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 0.7H), 4.08 - 3.86 (m, 2H), 3.67 - 3.39 (m, 2H), 2.35 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.48 (s, 2.7H), 1.47 (s, 6.3H). UPLC-MS 5: C12H13BrF2NO [M-Boc]+에 대한 HRMS m/z 이론치: 304.0143, 실측치: 303.9271.
단계 5: Tert-부틸 (S)-2-((S)-2-(2-브로모-4,6-디플루오로페닐)-1-히드록시-1-페닐에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV-n)
0℃에서, 질소 분위기 하에 PhMgBr (40 mL, 128.6 mmol, Et2O 중 2.5 M)을, 내부 온도를 -5~0℃에서 유지하면서, DCM (260 mL)과 헵탄 (260 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 (S)-2-(2-(2-브로모-4,6-디플루오로페닐)아세틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV-m) (26 g, 64.3 mmol)에 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시킨 후 이것을 포화 수성 NH4Cl (150 mL)의 느린 첨가에 의해 켄칭하였다. MTBE (200 mL)를 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수층을 MTBE (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 20 wt% 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 헵탄/MTBE; 구배: 2%에서 3%까지의 MTBE)로 정제하여 표제 생성물 (14 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.48 (s, 2H), 7.31 (dt, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 4.42 - 4.19 (m, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.41 - 1.21 (m, 2H). UPLC-MS 5: C23H27BrF2NO3 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 이론치: 482.1137, 실측치: 481.9654.
단계 6: Tert-부틸 (S)-2-((S)-4-브로모-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV-o)
0℃에서, 질소 분위기 하에, KOtBu (37.3 mL, 37.3 mmol, THF 중 1 M)을, 내부 온도를 -5~0℃에서 유지하면서, 15분에 걸쳐 THF (150 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-((S)-2-(2-브로모-4,6-디플루오로페닐)-1-히드록시-1-페닐에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV-n) (15 g, 31.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -5~0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 완료 시에, 혼합물을 MTBE (200 mL)로 희석시키고, 5 wt% 수성 NaHCO3 (150 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다 (내부 온도를 -5~0℃에서 유지하면서). 혼합물을 -5~0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 생성물 (14.3 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.45 - 7.28 (m, 5H), 6.98 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 6.9, 3.5 Hz, 1H), 4.19 - 3.78 (m, 1H), 3.44 - 3.19 (m, 2H), 2.91 - 2.72 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.35 (s, 2H), 1.34 (s, 7H), 1.28 - 1.21 (m, 1H). UPLC-MS 5: C18H18BrFNO [M-Boc]+에 대한 HRMS m/z 이론치: 362.0550, 실측치: 361.9654.
단계 7: Tert-부틸 (S)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV-g)
0℃에서, 질소 분위기 하에, p-TsOH (6.9 g, 36.3 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (4.85 g, 36.3 mmol)를, 내부 온도를 -8~0℃에서 유지하면서, ACN (280 mL) 및 THF (140 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-((S)-4-브로모-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV-o) (14 g, 30.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -8~0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 MTBE (200 mL)로 희석시키고, 6 wt% 수성 Na2CO3 (150 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 6 wt% 수성 Na2CO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 헵탄/MTBE; 5% MTBE)로 정제하여 표제 생성물 (14 g)을 연한 황색 폼으로서 수득하였다.
단계 8 : Tert-부틸 (S)-2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV).
250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (S)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV-g) (20.0 g, 40.26 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (13.3 g, 52.34 mmol), KOAc (11.9 g,120.77 mmol) 및 톨루엔 (140 mL)을 충전시켰다. 혼합물을 질소로 20분 동안 탈기시켰다. PdCl2(dppf) (2.4 g, 3.22 mmol)를 질소 분위기 하에 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반시켰다. 그 후 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Celite를 통해 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/MTBE 5:1)로 정제하여 표제 화합물 (14.5)을 폼으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 6.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 4.34 - 3.98 (m, 1H), 3.45 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 3.06 - 2.83 (m, 1H), 2.09 - 1.78 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.36 (s, 12H). UPLC-MS 5: C29H37BClFNO5 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 이론치: 544.2432, 실측치: 544.2897.
tert-부틸 2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (C- XXXV )의 합성
Figure pct00176
반응식 C- XXXV :
Figure pct00177
단계 1: (R)-N-(1-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (C-XXXV-a)
0℃에서, 알릴마그네슘 브로마이드 (15 mL, 15 mmol, Et2O 중 1 M)를 DCM (17 mL) 중 (R)-N-((E)-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (C-XXXIV-h, Lewis 산으로서 Ti(OEt)4를 사용하여 알데히드 C-XXXII-a 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 제조) (3.0 g, 3.27 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 그 후 2 N HCl 용액으로 중화시켰다. 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 5%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.0 g)을 무색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 500.2 / 502.2 [M+H]+, tR = 1.43분.
단계 2: N-(1-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-2-(옥시란-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술폰아미드 (C-XXXV-b)
실온에서, DCM (38 mL) 중 (R)-N-(1-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (C-XXXVa) (1.00 g, 1.92 mmol)의 용액을 mCPBA (1.42 g, 5.75 mmol, 70%)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; DCM/MeOH; 구배 0%에서 10%까지의 MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (930 mg)을 무색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS 1, m/z 532.1/534.2 [M+H]+, tR = 1.37분.
단계 3: 5-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1-(tert-부틸술포닐)피롤리딘-3-올 (C-XXXV-c)
실온에서, DMF (15 mL) 중 N-(1-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-2-(옥시란-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술폰아미드 (C-XXXV-b) (930 mg, 1.54 mmol, 88%)의 용액에 K2CO3 (637 mg, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하고 (1.1 g), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS 2: m/z 576.1 /578.1 [M+포르메이트]-, tR = 6.52/6.68/6.76/6.82분.
단계 4: 5-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-3-올 (C-XXXV-d)
0℃에서, 트리플루오로메탄술폰산 (0.40 mL, 4.61 mmol)을 DCM (30 mL) 중 5-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1-(tert-부틸술포닐)피롤리딘-3-올 (C-XXXV-c) (1.10 g, 1.54 mmol, 90%)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반시켰다. 1 M NaOH 용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하고 (800 mg), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS 1: m/z 412.2/414.1 [M+H]+, tR =0.84/0.86분.
단계 5: Tert-부틸 2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXV-e)
실온에서, 디옥산 (8 mL) 중 5-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-3-올 (C-XXXV-d) (800 mg, 1.54 mmol, 80%)의 용액에 TEA (0.65 mL, 4.6 mmol) 및 Boc-무수물 (370 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 15%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 누르스름한 폼으로서 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다 (620 mg). UPLC-MS 1: m/z 512.3/514.3 [M+H]+, tR = 1.41/1.42/1.46/1.47분.
단계 6: Tert-부틸 2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXV)
톨루엔 (2 mL) 중 tert-부틸 2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXV-e) (610 mg, 1.15 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (440 mg, 1.73 mmol), 아세트산칼륨 (340 mg, 4.46 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (94 mg, 0.115 mmol)의 현탁액을 Ar로 퍼지하고, 그 후 Ar 하에 110℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, Hyflo에서 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배: 10%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 고체 폼으로서 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다 (600 mg). UPLC-MS 1: m/z 560.4/562.4 [M+H]+, tR = 1.46/1.47/1.49/1.51분.
tert-부틸 2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXVI)의 합성
Figure pct00178
반응식 C- XXXVI :
Figure pct00179
단계 1: (R)-N-(1-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-3-메틸부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (C-XXXVI-a)
실온에서, Et2O (5 mL) 중 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔 (0.45 g, 3.37 mmol)의 용액 및 2 드롭의 메틸요오다이드를 Et2O (5 mL) 중 마그네슘 분말 (1.23 g, 50 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 그 후, 내부 온도를 35℃ 미만으로 유지하면서 Et2O (20 mL) 중 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔 (4.10 g, 30.3 mmol)의 나머지 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이렇게 수득된 용액을 실온에서 Et2O (24 mL) 중 (R)-N-((E)-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (C-XXXIV-h) (1.7 g, 3.37 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 그 후 혼합물을 2 M HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다 (1.9 g). UPLC-MS 1: m/z 514.2/516.3 [M+H]+, tR = 1.46/1.48분.
단계 2: N-(1-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-2-(2-메틸옥시란-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술폰아미드 (C-XXXVI-b)
실온에서, DCM (125 mL) 중 (R)-N-(1-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-3-메틸부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (C-XXXVI-a) (4.1 g, 6.29 mmol, 79%)의 용액을 mCPBA (4.65 g, 18.9 mmol, 70%)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 그 후 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; DCM/MeOH; 구배 0%에서 10%까지의 MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 무색 폼으로서 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다 (3.06 g). UPLC-MS 2: m/z 544.1/546.1 [M-H]-, tR = 7.28/7.33분.
단계 3: 5-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1-(tert-부틸술포닐)-3-메틸피롤리딘-3-올 (C-XXXVI-c 및 C-XXXVI-d)
DMF (45 mL) 중 N-(1-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-2-(2-메틸옥시란-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술폰아미드 (C-XXXVI-b) (3.05 g, 4.80 mmol, 86%)의 용액에 K2CO3 (1.99 g, 14.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 24시간 동안, 그 후 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 농축 후 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 2가지의 별개의 부분입체 이성질체를 수득하였다.
부분입체 이성질체 C-XXXVI-c (420 mg) : UPLC-MS 1: m/z 590.2/592.2 [M+포르메이트]-, tR = 1.33분.
부분입체 이성질체 C-XXXVI-d: (1.0 g) : UPLC-MS 1: m/z 590.2/592.2 [M+포르메이트]-, tR = 1.40분.
단계 4: ((5-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1-(tert-부틸술포닐)-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)메틸 피발레이트 (C-XXXVI-e)
0℃에서, NaH (35.3 mg, 0.88 mmol, 광유 중 60%)를 THF (10 mL) 중 5-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1-(tert-부틸술포닐)-3-메틸피롤리딘-3-올 (C-XXXVI-c) (420 mg, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반시켰다. 그 후 클로로메틸 피발레이트 (0.13 mL, 0.85 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 추가의 NaH (35.3 mg, 0.88 mmol, 광유 중 60%), 이어서 클로로메틸 피발레이트 (130 mg, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 24시간 동안 교반시킨 후 이것을 물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (600 mg)을 무색 폼으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS 1: m/z 677.3/679.3 [M+OH]+, tR = 1.57분.
단계 5: Tert-부틸 2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXVI-f)
실온에서, 트리플루오로메탄술폰산 (0.20 mL, 2.30 mmol)을 DCM (15 mL) 중 ((5-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1-(tert-부틸술포닐)-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)메틸 피발레이트 (C-XXXVI-e) (508 mg, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시킨 후 이것을 1 M NaOH 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 중간체 5-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-올 (800 mg, UPLC-MS 1 : m/z 426.1/428.1 [M+H]+, tR = 1.00분)을 수득하고, 이를 DCM (15 mL)에 재용해시켰다. TEA (0.32 mL, 2.3 mmol) 및 Boc-무수물 (250 mg, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매의 제거 후, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (200 mg)을 무색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 526.2/528.2 [M+H]+, tR = 1.42분.
단계 6: Tert-부틸 2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXVI)
톨루엔 (0.9 mL) 중 tert-부틸 2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXVI-f) (200 mg, 0.35 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (134 mg, 0.53 mmol), 아세트산칼륨 (105 mg, 1.06 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (29 mg, 0.035 mmol)의 현탁액을 Ar로 퍼지하고, 그 후 Ar 하에 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고, Hyflo에서 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (150 mg)을 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 574.4 [M+H]+, tR = 1.47분; 피롤리딘의 C-2 위치 및 C-4 위치에서의 절대 배열은 지정되지 않음.
tert-부틸 (2S,4R)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXVII)의 합성
Figure pct00180
반응식 C- XXXVII :
Figure pct00181
단계 1: (S)-N-알릴-1-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)부트-3-엔-1-아민 (C-XXXVII-a) 및 (R)-N-알릴-1-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)부트-3-엔-1-아민 (C-XXXVII-b)
Ar 하에, 알릴아민 (13 mL, 173 mmol) 및 AcOH (2 mL, 34.5 mmol)를 DCM (75 mL) 중 ((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르브알데히드 (C-XXXII-a) (12.3 g, 34.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 조 중간체를 THF (75 mL)에 용해시키고, Et2O 중 알릴 마그네슘 브로마이드의 용액 (52 mL, 52 mmol)을 첨가하였다 (0℃에서). 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후, 포화 NH4Cl 용액 (200 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (150 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 6%까지의 EtOAc)에 적용하여 2가지의 별개의 부분입체 이성질체를 수득하였다:
(S)-N-알릴-1-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)부트-3-엔-1-아민 (C-XXXVII-a) (6.1 g): UPLC-MS 1: m/z 436.4/438.4 [M+H]+, tR = 1.51분.
(R)-N-알릴-1-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)부트-3-엔-1-아민 (C-XXXVII-b) (5.7 g): UPLC-MS 1: m/z 436.1/438.1 [M+H]+, tR = 1.54분.
단계 2: (S)-1-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)부트-3-엔-1-아민 (C-XXXVII-c)
Ar 하에, N,N'-디메틸바르비투르산 (6.54 g, 41.9 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.161 g, 0.140 mmol)를 DCM (75 mL) 중 (S)-N-알릴-1-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)부트-3-엔-1-아민 (C-XXXVII-a) (6.1 g, 14.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 35%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (5.7 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 396.3/398.3 [M+H]+, tR = 0.93분.
단계 3: N-((S)-1-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (C-XXXVII-d)
Ar 하에, TEA (4.02 mL, 28.8 mmol) 및 tert-부틸술피닐 클로라이드 (2.0 mL, 15.9 mmol)를 DCM (100 mL) 중 (S)-1-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)부트-3-엔-1-아민 (C-XXXVII-c) (5.72 g, 14.42 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (125 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (2 x 100 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (상 분리기 카트리지), 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 60%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (5.5 g)을 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 500.1/502.1 [M+H]+, tR = 1.45분.
단계 4: N-((1S)-1-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-2-(옥시란-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술폰아미드 (C-XXXVII-e)
실온에서, Ar 하에, mCPBA (8.1 g, 32.7 mmol)를 DCM (100 mL) 중 N-((S)-1-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (C-XXXVII-d) (5.46 g, 10.9 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (2 x 100 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (상 분리기 카트리지), 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 50%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (5.1 g)을 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 530.0/532.0 [M-H]-, tR = 1.33분.
단계 5: (5S)-5-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1-(tert-부틸술포닐)피롤리딘-3-올 (C-XXXVII-f)
Ar 하에, KI (1.57 g, 9.48 mmol) 및 K2CO3 (3.93 g, 28.4 mmol)을 DMF (40 mL) 중 N-((1S)-1-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-2-(옥시란-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술폰아미드 (C-XXXVII-e) (5.05 g, 9.48 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 75 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액 (75 mL) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 55%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (4.9 g)을 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 551.1.1 [M+NH3]+, tR = 1.34분.
단계 6: (3S,5S)-5-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-3-올 (C-XXXVII-g) 및 (3R,5S)-5-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-3-올 (C-XXXVII-h)
0℃에서, Ar 하에, 트리플산 (2.5 mL, 28.0 mmol)을 DCM (50 mL) 중 (5S)-5-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1-(tert-부틸술포닐)피롤리딘-3-올 (C-XXXVII-f) (5.0 g, 9.35 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (125 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (2 x 100 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액 (125 mL) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH, 구배: 0%에서 7%까지의 MeOH)에 적용하여 부분입체 이성질체들을 분리하였다:
(3S,5S)-5-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-3-올 (C-XXXVII-g) (1.2 g). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.90 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 10.5, 5.9 Hz, 1H), 1.74 (dt, J = 13.6, 7.1 Hz, 1H), 1.31 (ddd, J = 12.4, 9.5, 6.9 Hz, 1H). UPLC-MS 1: m/z 412.1/414.1 [M+H]+, tR = 0.83분.
(3R,5S)-5-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-3-올 (C-XXXVII-h) (1.6 g) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.50 (td, J = 11.4, 9.2, 5.2 Hz, 1H), 1.41 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H). UPLC-MS 1: m/z 412.1/414.1 [M+H]+, tR = 0.84분.
단계 7: Tert-부틸 (2S,4S)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXVII-i)
실온에서, Boc-무수물 (0.75 mL, 3.10 mmol) 및 TEA (0.8 mL, 5.62 mmol)를 THF (20 mL) 중 (3S,5S)-5-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-3-올 (C-XXXVII-g) (1.2 g, 2.81 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (75 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (2 x 100 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 60%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (1.42 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 556.0/557.9 [M+포르메이트]-, tR = 1.38분.
단계 8: Tert-부틸 (2S,4S)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-((메틸술포닐)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXVII-j)
0℃에서, Ar 하에, 메탄술폰산 무수물 (68 mg, 0.390 mmol) 및 TEA (0.14 mL, 0.98 mmol)를 DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (2S,4S)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXVII-i) (100 mg, 0.195 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 포화 NH4Cl 용액 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (2 x 75 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액 (50 mL) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 534.0/536.0 [M-tert부틸]+, tR = 1.42분.
단계 9: Tert-부틸 (2S,4R)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXVII)
실온에서, Ar 하에, TBAF (15.1 mL, 15.1 mmol, THF 중 1 M)를 THF (10 mL) 중 tert-부틸 (2S,4S)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-((메틸술포닐)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXVII-j) (890 mg, 1.51 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 75 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (Waters Sunfire prep C18, OBD 5 μm. 30 X 100 mm, A: H2O+0.1% TFA, B: ACN, 구배: 20분 내에 25%에서 100%까지의 B, 1분 유지, 유량 40 mL/분)로 정제하여 표제 생성물 (109 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 458.0/460.0 [M-tert부틸]+, tR = 1.43분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.16 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 54 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 11H), 3.84 (s br, 2H), 3.44 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.37 - 2.02 (m, 3H), 1.29 (s, 9H).
tert-부틸 2-((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C- XXXVIII )의 합성
Figure pct00182
반응식 C- XXXVIII :
Figure pct00183
단계 1: (2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XXXVIII-a)
0℃에서, Ar 하에, NaH (1.65 g, 65.1 mmol, 95%)를 DMF (200 mL) 중 (2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XIV-c) (20 g, 54.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 30분 후, 클로로메틸 메틸 에테르 (5.36 mL, 70.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)을 첨가하고, 이어서 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축에 의해 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 15%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (10.6 g)을 백색 고체로서 제공하였다. UPLC-MS 1: 이온화 없음, tR = 1.33분.
단계 2: (2R,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복스아미드 (C-XXXVIII-b)
실온에서, LiOH (3.1 g, 128 mmol)를 디옥산 (75 mL) 및 물 (75 mL) 중 (2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XXXVIII-a) (10.6 g, 25.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 100℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 1 N HCl의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (2 x 100 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 1 N HCl (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배 0%에서 85%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (6.9 g)을 무색 고체로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 428.1/430.1 [M-H]-, tR = 1.11분.
단계 3: (2R,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산 (C-XXXVIII-c)
실온에서, LiOH.H2O (1.92 g, 80.0 mmol)를 디옥산 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 (2R,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복스아미드 (C-XXXVIII-b) (6.9 g, 16.02 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 100℃에서 20시간 후, 반응 혼합물을 1 N HCl의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (2 x 100 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 1 N HCl로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배 0%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (5.61 g)을 무색 고체로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 448.1/450.1 [M+NH3]+, tR = 1.05분.
단계 4: (2R,3S)-메틸 4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XXXVIII-d)
0℃에서, DMF (0.101 mL, 1.300 mmol)를 DCM (50 mL) 중 (2R,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산 (C-XXXVIII-c) (5.61 g, 13.00 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (1.48 mL, 16.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후, MeOH (26.3 mL, 650 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 그 후 DCM (2 x 125 mL)으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액 (125 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 25%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (3.39 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 462.1/464.1 [M+NH3]+, tR = 1.31분.
단계 5: ((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XXXVIII-e)
0℃에서, Ar 하에, LiBH4 (0.331 g, 15.21 mmol)를 THF (50 mL)와 MeOH (1.23 mL, 30.4 mmol)의 혼합물 중 (2R,3S)-메틸-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XXXVIII-d) (3.39 g, 7.61 mmol)의 교반 용액에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (2 * 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 (75 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배 0%에서 75%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (2.81 g)을 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 461.1/463.1 [M+포르메이트]-, tR = 1.24분.
단계 6: (2R,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르브알데히드 (C-XXXVIII-f)
-78℃에서, DMSO (0.95 mL, 10.76 mmol)를 DCM (15 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.95 mL, 10.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. -78℃에서 30분 후, DCM (10 mL) 중 ((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XXXVIII-e) (2.81 g, 6.73 mmol)의 용액, 이어서 TEA (4.7 mL, 33.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수 (75 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 그 후 DCM (2 x 75 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (75 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (2.85 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. UPLC-MS 1: tR = 1.25분.
단계 7: 4-아미노-1-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)부탄-1-올 (C-XXXVIII-g)
Ar 하에, Et2O (2 mL) 중 1-(3-브로모프로필)-2,2,5,5-테트라메틸-1,2,5-아자디실롤리딘 (C-XXXIV-a) (0.29 g, 1.03 mmol)의 용액 및 I2 결정을 Et2O (3 mL) 중 마그네슘 (0.333 g, 13.71 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 색이 사라질 때까지 환류에서 가열하고, 추가의, Et2O (15 mL) 중 1-(3-브로모프로필)-2,2,5,5-테트라메틸-1,2,5-아자디실롤리딘 (C-XXXIV-a) (2.592 g, 9.26 mmol)의 용액을 첨가하였다. 40℃에서 1시간 후, THF (15 mL) 중 (2R,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르브알데히드 (C-XXXVIII-f) (2.85 g, 6.86 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2*100 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 DCM/MeOH, 구배: 0%에서 15%까지의 MeOH)로 정제하여 원하는 생성물 (1.1 g)을 무색 고체로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 476.2/478.2 [M+H]+, tR = 0.92분.
단계 8: Tert-부틸 (4-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시부틸)카르바메이트 (C-XXXVIII-h)
실온에서, Boc-무수물 (0.554 mL, 2.39 mmol) 및 TEA (0.61 mL, 4.34 mmol)를 THF (15 mL) 중 4-아미노-1-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)부탄-1-올 (C-XXXVIII-g) (1.03 g, 2.170 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (75 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 *100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 75%까지의 EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물 (1.2 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 574.2/576.2 [M+H]+, tR = 1.43분.
단계 9: Tert-부틸 ((2R,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-옥소부틸)카르바메이트 (C-XXXVIII-i)
-78℃에서, DMSO (0.47 mL, 6.68 mmol)를 DCM (15 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.292 mL, 3.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. -78℃에서 30분 후, DCM (15 mL) 중 tert-부틸 (4-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시부틸)카르바메이트 (C-XXXVIII-h) (1.20 g, 2.09 mmol)의 용액 및 TEA (1.46 mL, 10.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 그 후 DCM (2*100 mL)으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 60%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (870 mg)을 무색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 572.2/574.2 [M+H]+, tR = 1.45분.
단계 10: (2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-(피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-올 (C-XXXVIII-j 및 C-XXXVIII-k)
실온에서, HCl (3.80 mL, 15.2 mmol, 디옥산 중 4 M)을 tert-부틸 (4-((2R,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-옥소부틸)카르바메이트 (C-XXXVIII-i) (870 mg, 1.519 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 용매의 제거 후, 잔사를 DCM (3 mL)에 용해시키고, 그 후 NaBH(OAc)3 (966 mg, 4.56 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (75 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 75 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 DCM/MeOH, 구배: 0%에서 10%까지의 MeOH)로 정제하여 별개의 부분입체 이성질체를 제공하였다:
부분입체 이성질체 C-XXXVIII-j (380 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 5H), 5.15 (s, 1H), 3.93 (dd, J = 8.2, 6.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 1H), 1.58 - 1.38 (m, 2H), 1.18 - 1.03 (m, 1H). UPLC-MS 1: m/z 414.1/416.1 [M+H]+, tR = 0.81분.
부분입체 이성질체 C-XXXVIII-k (213 mg): UPLC-MS 1: m/z 414.1/416.2 [M+H]+, tR = 0.79분.
단계 11: Tert-부틸 2-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXVIII-l)
실온에서, Boc-무수물 (0.25 mL, 1.02 mmol) 및 TEA (0.26 mL, 1.84 mmol)를 THF (8 mL) 중 (2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-(피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-올 (C-XXXVIII-j) (380 mg, 0.921 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (75 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2*100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (328 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 514.2 [M+H]+, tR = 1.59분.
단계 12: Tert-부틸 2-((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXVIII)
디옥산 (6 mL) 중 tert-부틸 2-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXVIII-l) (328 mg, 0.64 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (244 mg, 0.959 mmol), KOAc (188 mg, 1.92 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (52.2 mg, 0.064 mmol)의 탈산소화 현탁액을 Ar 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite에서 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배: 0%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (399 mg)을 무색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 604.4 [M+포르메이트]-, tR = 1.61분; 피롤리딘의 C-2 위치에서의 절대 배열은 지정되지 않음.
tert-부틸 2-((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIX)의 합성
Figure pct00184
반응식 C- XXXIX :
Figure pct00185
단계 1: (2R,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산 (C-XXXIX-a)
실온에서, LiOH.H2O (6.50 g, 271 mmol)를 디옥산 (100 mL) 및 물 (100 mL) 중 (2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴 (C-XIV-c) (20 g, 54.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 100℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 1 N HCl의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 N HCl로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH; 구배 0%에서 8%까지의 MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (21.5 g)을 무색 고체로서 제공하였다. LC-MS 1: m/z 386.9 [M+H]+, tR = 0.92분.
단계 2: (2R,3S)-메틸 4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XXXIX-b)
Ar 하에 NaH (5.99 g, 150 mmol, 광유 중 60% 현탁)를 0℃의 DMF (200 mL) 중 (2R,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산 (C-XXXIX-a) (21.5 g, 55.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 30분 후, MeI (7.98 mL, 128 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 추가 2시간 동안 계속하였다. 워크업을 위해 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 농축에 의해 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 10%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (10.7 g)을 무색 고체로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 432.0 [M+H]+, tR = 1.33분.
단계 3: ((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XXXIX-c)
Ar 하에 LiBH4 (1.122 g, 51.5 mmol)를 0℃의 THF (200 mL)와 MeOH (5 mL)의 혼합물 중 (2R,3S)-메틸 4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 (C-XXXIX-b) (10.7 g, 25.7 mmol)의 교반 용액에 일부씩 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배 0%에서 60%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (7.8 g)을 무색 고체로서 제공하였다. UPLC-MS 1: 이온화 없음, tR = 1.22분.
단계 4: (2R,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르브알데히드 (C-XXXIX.d)
-78℃에서 DMSO (4.57 mL, 64.4 mmol)를 DCM (50 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (2.82 mL, 32.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. -78℃에서 30분 후, TEA (14.02 mL, 101 mmol) 및 DCM (50 mL) 중 ((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XXXIX-c) (7.8 g, 20.12 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (7.9 g)을 갈색을 띤 분말로서 제공하였다. UPLC-MS 1: tR = 1.26분.
단계 5: 4-아미노-1-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)부탄-1-올 (C-XXXIX-e)
Ar 하에 Et2O ( 6.25 mL) 중 1-(3-브로모프로필)-2,2,5,5-테트라메틸-1,2,5-아자디실롤리딘 (C-XXXIV-a) (0.862 g, 3.07 mmol)의 용액 및 I2 결정을 Et2O (10 mL) 중 마그네슘 (0.996 g, 41.0 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 색이 사라질 때까지 환류에서 가열하고, 추가의, Et2O (56.25 mL) 중 1-(3-브로모프로필)-2,2,5,5-테트라메틸-1,2,5-아자디실롤리딘 (C-XXXIV-a) (7.758 g, 27.63 mmol)의 용액을 첨가하였다. 40℃에서 1시간 후, THF (50 mL) 중 (2R,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르브알데히드 (C-XXXIX-d) (7.9 g, 20.49 mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 DCM/MeOH, 구배: 0%에서 10%까지의 MeOH)로 정제하여 원하는 생성물 (6.65 g)을 무색 고체로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 446.1 [M+H]+, tR = 0.96분.
단계 6: Tert-부틸 (4-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시부틸)카르바메이트 (C-XXXIX-f)
실온에서 Boc-무수물 (3.81 mL, 16.42 mmol) 및 TEA (4.16 mL, 29.9 mmol)를 THF (100 mL) 중 4-아미노-1-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)부탄-1-올 (C-XXXIX-e) (6.64 g, 14.93 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 워크업을 위해 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 60%까지의 EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물 (6.3 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 546.1 [M+H]+, tR = 1.40분.
단계 7: Tert-부틸 (4-((2R,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-옥소부틸)카르바메이트 (C-XXXIX-g)
-78℃에서 DMSO (2.63 mL, 37.0 mmol)를 DCM (50 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (1.619 mL, 18.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. -78℃에서 30분 후, DCM (50 mL) 중 tert-부틸 4-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시부틸)카르바메이트 (C-XXXIX-f) (6.3 g, 11.56 mmol)의 용액 및 TEA (8.06 mL, 57.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수의 첨가에 의해 켄칭하고, 그 후 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 40%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (5.38 g)을 무색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 544.1 [M+H]+, tR = 1.45분.
단계 8: 2-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘 (C-XXXIX-h 및 C-XXXIX-i)
실온에서 HCl (24.78 mL, 99 mmol, 디옥산 중 4 M)을 tert-부틸 (4-((2R,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-옥소부틸)카르바메이트 (C-XXXIX-g) (5.38 g, 9.91 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 DCM (25 mL)에 용해시키고, NaBH(OAc)3 (6.30 g, 29.7 mmol)을 첨가한 후 1시간 동안 교반시켰다. 워크업을 위해 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 DCM/MeOH, 구배: 0%에서 10%까지의 MeOH)에 적용하여 별개의 부분입체 이성질체, C-XXXIX-h 및 C-XXXIX-i를 수득하였다:
부분입체 이성질체 C-XXXIX-h (1.48 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 4H), 4.84 (s, 1H), 4.10 - 3.94 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.53 - 1.32 (m, 2H), 1.11 - 0.97 (m, 1H). UPLC-MS 1: m/z 426.1 [M+H]+, tR = 0.96분.
부분입체 이성질체 C-XXXIX-i (928 mg): UPLC-MS 1: m/z 426.4 [M+H]+, tR = 1.04분.
단계 9: Tert-부틸 2-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIX-j)
실온에서 Boc-무수물 (0.838 mL, 3.61 mmol) 및 TEA (0.915 mL, 6.56 mmol)를 THF (15 mL) 중 2-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘 (C-XXXIX-h) (1.40 g, 3.28 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 워크업을 위해 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 10%까지의 EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물 (1.69 g)을 무색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 528.1 [M+H]+, tR = 1.64분.
단계 10: Tert-부틸 2-((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIX)
디옥산 (15 mL) 중 tert-부틸 2-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIX-j) (1.28 g, 2.430 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.925 g, 3.64 mmol), KOAc (0.715 g, 7.29 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.198 g, 0.243 mmol)의 탈산소화 현탁액을 Ar 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite에서 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배: 0%에서 50%까지)로 정제하여 표제 생성물 (403 mg)을 무색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 574.3 [M+H]+, tR = 1.61분; 피롤리딘의 C-2 위치에서의 절대 배열은 지정되지 않음.
tert-부틸 2-((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XL)의 합성
Figure pct00186
반응식 C- XL :
Figure pct00187
단계 1: 4-아미노-1-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)부탄-1-올 (C-XL-a)
실온에서 Et2O (20 mL) 중 마그네슘 (1.12 g, 46.0 mmol)에 Et2O (40 mL) 중 1-(3-브로모프로필)-2,2,5,5-테트라메틸-1,2,5-아자디실롤리딘 (C-XXXIV-a) (9.28 g, 33.1 mmol)의 용액 3 mL를 첨가하였다. 요오드 (0.233 g, 0.920 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 교반시켰다. 1-(3-브로모프로필)-2,2,5,5-테트라메틸-1,2,5-아자디실롤리딘 용액의 나머지를 환류에서 적가하였다. 환류에서 1.5시간 후, Grignard 용액을 실온까지 냉각시키고, 0℃에서 THF (40 mL) 중 (2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르브알데히드 (C-XXXIII-a) (8 g, 18.40 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/(MeOH 중 7 N 암모니아), 구배 0%에서 15%까지의 (MeOH 중 7 N 암모니아))로 정제하여 표제 화합물을 무색 폼으로서 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다 (3.2 g). UPLC-MS 1: m/z 428.1/430.1 [M+H]+, tR =0.91분 및 0.93분.
단계 2: Tert-부틸 (4-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시부틸)카르바메이트 (C-XL-b)
DCM (30 mL) 중 4-아미노-1-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)부탄-1-올 (C-XL-a) (3.23 g, 7.35 mmol)의 교반 용액에 TEA (3.07 mL, 22.1 mmol) 및 Boc-무수물 (2.56 mL, 11.03 mmol)을 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 조 혼합물을 DCM 및 물에 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄, 구배 0%에서 60%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 폼으로서 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다 (3.9 g). UPLC-MS 1: m/z 528.0/530.0 [M+H]+, tR =1.30분 및 1.34분.
단계 3: Tert-부틸 (4-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-옥소부틸)카르바메이트 (C-XL-c)
-78℃에서, DCM (20 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (1.05 mL, 11.8 mmol)의 교반 용액에 DCM (10 mL) 중 DMSO (1.675 mL, 23.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후 DCM (20 mL) 중 tert-부틸 (4-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시부틸)카르바메이트 (C-XL-b) (3.9 g, 7.37 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시켰다. TEA (5.14 mL, 36.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄, 구배 0%에서 40%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.88 g)을 무색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 524.2/526.1 [M-H]-, tR =1.46분.
단계 4: 2-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘 (C-XL-d)
0℃에서, tert-부틸 (4-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-옥소부틸)카르바메이트 (C-XL-c) (1.87 g, 2.63 mmol)를 HCl (12 mL, 48.0 mmol, 디옥산 중 4 M)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매의 제거 후, 잔사를 MeOH (8 mL)에 녹이고, 그 후 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.67 g, 7.88 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 백색 현탁액을 수득하였다. THF (8 mL), 이어서 소듐 보로히드라이드 (1.49 g, 39.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 아세톤 및 물로 켄칭하였다. 조 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/(MeOH 중 7 N 암모니아), 구배 0%에서 5%까지의 (MeOH 중 7 N 암모니아))로 정제하여 표제 화합물 (873 mg)을 무색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 410.0/412.0 [M+H]+, tR = 0.93분.
단계 5: Tert-부틸 2-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XL-e)
실온에서, DCM (15 mL) 중 2-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘 (C-XL-d) (875 mg, 1.96 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.82 mL, 5.87 mmol), 이어서 Boc-무수물 (0.681 mL, 2.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/Hep, 구배 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.05 g)을 무색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34 - 7.14 (m, 4H), 4.63 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.43 - 3.18 (m, 2H), 2.34 - 1.92 (m, 3H), 1.69 - 1.51 (m, 4H), 1.41 - 1.14 (m, 9H). UPLC-MS 1: m/z 510.2/512.2 [M+H]+, tR =1.65분.
단계 6: Tert-부틸 2-((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XL)
톨루엔 (12 mL) 중 tert-부틸 2-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XL-e) (1 g, 1.76 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.671 g, 2.64 mmol) 및 수산화칼륨 (0.247 g, 4.40 mmol)의 교반 혼합물에 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.144 g, 0.176 mmol)을 60℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Hyflo에서 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.2 g)을 무색 폼으로서 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.43 - 7.11 (m, 6H), 4.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 4H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.35 - 1.24 (m, 21H). UPLC-MS 2: m/z 558.2 [M+H]+, tR = 8.99분; 피롤리딘의 C-2 위치에서의 절대 배열은 지정되지 않음.
tert-부틸 (S)-2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (C-XLI)의 합성
Figure pct00188
반응식 C- XLI :
Figure pct00189
단계 1: N-알릴-1-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)부트-3-엔-1-아민 (C-XLI-a)
Ar 하에, 알릴아민 (9.2 mL, 122 mmol) 및 AcOH (1.401 mL, 24.47 mmol)를 DCM (75 mL) 중 ((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르브알데히드 (C-XXXII-a) (8.7 g, 24.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 그 후 농축시키고, THF (75 mL)에 희석시켰다. 그 후 Et2O 중 알릴 마그네슘 브로마이드 (36.7 mL, 36.7 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (9.1 g)을 부분입체 이성질체 혼합물로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 436.4/438.4 [M+H]+, tR = 1.53/1.56분.
단계 2: (S)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (C-XLI-b) 및 (R)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (C-XLI-c)
실온에서, Ar 하에, 2세대 Grubbs 촉매 벤질리덴(1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(트리시클로헥실포스핀)루테늄 (0.194 g, 0.229 mmol)을 톨루엔 (40 mL) 중 N-알릴-1-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)부트-3-엔-1-아민 (C-XLI-a) (5 g, 11.45 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (100 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 25%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들을 별개의 부분입체 이성질체들로서 제공하였다:
(S)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (C-XLI-b) (2.45 g) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.27 (m, 3H), 7.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.72 - 5.58 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 16.4, 1.9 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 16.4, 1.5 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 10.5, 3.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 1H). UPLC-MS 1: m/z 410.2/412.3 [M+H]+, tR = 0.91분.
(R)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (C-XLI-c) (1.15 g) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.75 - 5.59 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 15.9, 2.0 Hz, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H). UPLC-MS 1: m/z 410.3/412.3 [M+H]+, tR = 0.95분.
단계 3: (S)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피페리딘 (C-XLI-d)
실온에서, THF (50 mL) 및 MeOH (50 mL) 중 (S)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (C-XLI-b) (2.45 g, 5.99 mmol)의 용액을 Raney-Ni (500 mg)로 처리하고, 0.1 bar 과압에서 수소화하였다 (진탕 플라스크에서 20시간 동안). 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 50%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (2.14 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 412.3 [M+H]+, tR = 0.95분.
단계 4: Tert-부틸 (S)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (C-XLI-e)
실온에서, Boc-무수물 (1.331 mL, 5.73 mmol) 및 TEA (1.5 mL, 10.4 mmol)를 THF (20 mL) 중 (S)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피페리딘 (C-XLI-d) (2.14 g, 5.21 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반시켰다. 그 후 포화 NaHCO3 용액 (75 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 100 ML)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 10%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (2.14 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 454.3/456.3 [M-tert부틸+H]+, tR = 1.64분.
단계 5: Tert-부틸 (S)-2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (C-XLI)
톨루엔 (25 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (C-XLI-e) (2.14 g, 4.19 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.6 g, 6.3 mmol), KOAc (1.3 g, 12.6 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.345 g, 0.420 mmol)의 탈산소화 현탁액을 Ar 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite에서 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배: 0%에서 10%까지)로 정제하여 표제 생성물 (1.94 g)을 무색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 558.6 [M+H]+, tR = 1.65분.
tert-부틸 3-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)모르폴린-4-카르복실레이트 (C-XLII)의 합성
Figure pct00190
반응식 C- XLII :
Figure pct00191
단계 1: 3-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)모르폴린 (C-XLII-a)
Ar 하에, (S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르브알데히드 (C-XXXII-a) (2.5 g, 6.97 mmol) 및 분자체 4A 분말 (대략 100 mg/mmol)을 DCM (20 mL) 중 SnAP M Reagent (2.5 g, 6.97 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, Celite를 통해 여과시켜 분자체를 제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 순수한 이민을 수득하였다. 별개의 플라스크에서, 무수 Cu(OTf)2 (2.5 g, 6.97 mmol)를 HFIP (10 mL)에 현탁시켰다. 2,6-루티딘 (0.81 mL, 6.97 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. DCM/HFIP (20 mL, 1:1)에 용해시킨 이민의 용액을 한꺼번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (2 x 75 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 (50 mL) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (1.34 g)을 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 412.1/414.1 [M+H]+, tR = 0.92분 및 0.95분.
단계 2: Tert-부틸 3-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)모르폴린-4-카르복실레이트 (C-XLII-b)
실온에서, Boc-무수물 (0.95 mL, 3.96 mmol) 및 TEA (0.7 mL, 4.95 mmol)를 DCM (15 mL) 중 3-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)모르폴린 (C-XLII-a) (1.4 g, 3.30 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (75 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 75 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 (75 mL) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 50%까지의 EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물 (1.7 g)을 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 556.1/558.1 [M+포르메이트]-, tR = 1.51분 및 1.52분.
단계 3: Tert-부틸 3-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)모르폴린-4-카르복실레이트 (C-XLII)
톨루엔 (10 mL) 중 tert-부틸 3-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)모르폴린-4-카르복실레이트 (C-XLII-b) (995 mg, 1.94 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (739 mg, 2.91 mmol), KOtBu (305 mg, 2.72 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (158 mg, 0.194 mmol)의 탈산소화 현탁액을 Ar 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite에서 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배: 0%에서 40%까지)로 정제하여 표제 생성물 (890 mg)을 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 560.4/562.4 [M+H]+, tR = 1.54분 및 1.55분.
tert-부틸 (1-((S)-5-클로로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)에틸)카르바메이트 (C-XLIII)의 합성
Figure pct00192
반응식 C- XLIII :
Figure pct00193
단계 1: (S)-4-브로모-5-클로로-N-메톡시-N-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복스아미드 (C-XLIII-a)
실온에서 디옥산 (100 mL) 중 (S)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산 (C-I-m) (2.0 g, 5.66 mmol)의 용액에 DIPEA (4 mL, 22.7 mmol), HATU (2.58 g, 6.79 mmol) 및 DMAP (0.035 g, 0.283 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 그 후 N,O-디메틸히드록실아민 (0.662 g, 6.79 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 1 N HCl 및 물을 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 유기 층을 1 N NaOH, 그 후 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산 / EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.7 g)을 연한 베이지색 고체로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 396.1/398.1 [M+H]+, tR =1.34분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.50 - 7.25 (m, 6H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.38 (s, 1H
단계 2: (S)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르브알데히드 (C-XLIII-b)
-78℃에서, DCM (300 mL) 중 (S)-4-브로모-5-클로로-N-메톡시-N-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복스아미드 (C-XLIII-a) (2.5 g, 6.30 mmol)의 용액에 DIBAL-H (20 mL, 19 mmol, THF 중 1 M)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5시간 동안 교반시킨 후 이것을 MeOH로 켄칭하였다. 혼합물을 1 N HCl로 산성화하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배 0%에서 10%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.4 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: 이온화 없음 , tR =1.22분.
단계 3: N-((E)-((S)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (C-XLIII-c)
중간체 C-XXXII 단계 2에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여, (S)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르브알데히드 (C-XLIII-b) (1.4 g, 4.15 mmol)로부터 조 생성물로서 표제 화합물 (2.16 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. UPLC-MS 1: m/z 440.1/442.1 [M+H]+, tR = 1.44/1.45분.
단계 4: N-(1-((S)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (C-XLIII-d)
0℃에서 MeMgBr (3.3 mL, 9.80 mmol, Et2O 중 3 M)을 DCM (12 mL) 중 N-((E)-((S)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (C-XLIII-c) (1.08 g, 2.45 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 1 N HCl을 첨가하여 pH를 대략 7로 조정하였다. 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 폼으로서 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다 (375 mg). UPLC-MS 1: m/z 456.1/458.1 [M+H]+, tR =1.36/138분.
단계 5: 1-((S)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)에탄-1-아민 히드로클로라이드 염 (C-XLIII-e)
실온에서, 디옥산 (7.7 mL) 중 N-(1-((S)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (C-XLIII-d) (370 mg, 0.761 mmol)의 현탁액을 HCl (0.4 mL, 1.60 mmol, 디옥산 중 4 M)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 그 후 여과시켰다. 고체를 디옥산으로 세척하고, 그 후 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 부분입체 이성질체 혼합물로서 제공하였다 (240 mg). UPLC-MS 1: m/z 352.0/354.0 [M+H]+, tR =0.87분.
단계 6: Tert-부틸 (1-((S)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)에틸)카르바메이트 (C-XLIII-f)
간체 C-XXXIII, 단계 7에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여, 표제 화합물 (290 mg, 무색 오일)을 1-((S)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)에탄-1-아민 히드로클로라이드 염 (C-XLIII-e) (240 mg, 0.617 mmol)으로부터 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 352.1/354.1 [M-BOC]+, tR = 1.49/1.50분.
단계 7: Tert-부틸 (1-((S)-5-클로로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)에틸)카르바메이트 (C-XLIII)
중간체 C-XXXIII, 단계 8에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여, 표제 화합물 (190 mg, 무색 폼)을 tert-부틸 (1-((S)-4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)에틸)카르바메이트 (C-XLIII-f)
(240 mg, 0.617 mmol)로부터 부분입체 이성질체 혼합물로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 500.4 [M+H]+, tR = 1.54분.
tert-부틸 (1-((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)에틸)카르바메이트 (C-XLIV)의 합성
Figure pct00194
반응식 C- XLIV :
Figure pct00195
단계 1: (R)-N-((E)-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (C-XLIV-a)
중간체 C-XXXII, 단계 2에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여, 표제 화합물 (1.51 g, 백색 고체)을 (2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르브알데히드 (C-XXXIII-a) (2.49 g, 6.74 mmol) 및 (R)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (0.98 g, 8.1 mmol)로부터 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 472.1/474.1 [M+H]+, tR = 1.47/1.49분.
단계 2: (R)-N-(1-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (C-XLIV-b)
0℃에서, MeMgBr (4.26 mL, 12.77 mmol, Et2O 중 3 M)을 Ar 하에 DCM (20 mL) 중 (R)-N-((E)-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (C-XLIV-a) (1.51 g, 3.19 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 워크업을 위해 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NH4Cl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 75%까지의 EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물을 단일 부분입체 이성질체로서 수득하였다 (1.05 g). UPLC-MS 1: m/z 488.1 [M+H]+, tR = 1.44분.
단계 3: 1-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)에탄-1-아민 (C-XLIV-c)
실온에서, HCl ((2.15 mL, 8.6 mmol), 디옥산 중 4 M)을 디옥산 (10 mL) 중 (R)-N-(1-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (C-XLIV-b) (1.05 g, 2.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 워크업을 위해 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 90%까지의 EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물 (550 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 384.1/386.1 [M+H]+, tR = 0.87분.
단계 4: Tert-부틸 (1-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)에틸)카르바메이트 (C-XLIV-d)
Ar 하에 Boc-무수물 (343 mg, 1.57 mmol) 및 TEA (0.40 mL, 2.86 mmol)를 THF (10 mL) 중 1-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)에탄-1-아민 (C-XLIV-c) (550 mg, 1.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 3시간 후 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (75 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 10%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (638 mg)을 무색 고체로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 528.1/530.1 [M+포르메이트]-, tR = 1.57분.
단계 4: Tert-부틸 (1-((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)에틸)카르바메이트 (C-XLIV)
중간체 C-XXXIII, 단계 8에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여, 표제 화합물 (550 mg, 무색 분말)을 tert-부틸 (1-((2S,3S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)에틸)카르바메이트 (C-XLIV-d) (638 mg, 1.32 mmol)로부터 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 576.3 [M+포르메이트]-, tR = 1.57분; 에틸 카르바메이트의 C-1 위치에서의 절대 배열은 지정되지 않음.
tert-부틸 (S)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-1-카르복실레이트 (C-XLV)의 합성
Figure pct00196
반응식 XLV :
Figure pct00197
단계 1: 메틸 (S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-2-카르복실레이트 (C-XLV-a) 및 메틸 (R)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-2-카르복실레이트 (C-XLV-b)
라세미체 메틸-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-2-카르복실레이트 (C-XXVIII-f) (37.0 g, 96.2 mmol)를 키랄 SFC (Chiralpak AY 300x50 mm I.D., 10 μm, CO2/EtOH (0.1% NH3.H2O) 80:20, 유량: 200 mL/분, 컬럼 온도 38℃)에 적용하여 각각 >99% e.e.로 2가지의 별개의 거울상 이성질체를 수득하였다.
메틸 (S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-2-카르복실레이트 (C-XLV-a) (18.46 g):
키랄 HPLC: (Chiralpak AY 150x4.6 mm I.D., 3 μm, 헵탄/EtOH (0.1% DEA) 90:10, 유량: 1 mL/분, 컬럼 온도 25℃) tR = 3.87분; UPLC-MS 1: m/z 384.2 / 386.2 [M+H]+, tR = 1.36분;
메틸 (R)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-2-카르복실레이트 (C-XLV-b) (18.44 g):
키랄 HPLC: (Chiralpak AY 150x4.6 mm I.D., 3 μm, 헵탄/EtOH (0.1% DEA) 90:10, 유량: 1 mL/분, 컬럼 온도 25℃) tR = 2.73분; UPLC-MS 1: m/z 384.2 / 386.2 [M+H]+, tR = 1.35분;
단계 2: 1-(Tert-부틸) 2-메틸 (S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-1,2-디카르복실레이트 (C-XLV-c)
Ar 하에 NaH (0.187 g, 7.80 mmol)를 0℃의 DMF (52.0 mL) 중 메틸 (S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-2-카르복실레이트 (C-XLV-a) (2 g, 5.20 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 15분 후, Boc-무수물 (2.415 mL, 10.40 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 교반을 실온에서 추가 18시간 동안 계속하였다. 추가의 NaH (0.0935 g, 3.90 mmol) 및 Boc-무수물 (1.207 mL, 5.20 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 2일 동안 계속하였다. 워크업을 위해 물을 첨가하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 농축에 의해 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 8%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (2.0 g)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.81 (s, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 5H), 3.92 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.33 (d, 1H), 1.37 - 1.13 (m, 9H). UPLC-MS 3: m/z 384.1 [M-Boc]+, tR = 1.45분.
단계 3: Tert-부틸 (S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-(히드록시메틸)-2-페닐인돌린-1-카르복실레이트 (C-XLV-d)
Ar 하에 LiBH4 (0.189 g, 8.66 mmol)를 0℃의 THF (28.9 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-1,2-디카르복실레이트 (C-XLV-c) (2 g, 2.89 mmol)의 교반 용액에 일부씩 첨가하고, 교반을 18시간 동안 계속하였다. 추가의 LiBH4 (0.189 g, 8.66 mmol)를 0℃에서 일부씩 첨가하고, 교반을 18시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃의 MeOH의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유백색 반응 혼합물을 농축시켰다. 워크업을 위해 물을 첨가하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배 0%에서 16%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (1.2 g)을 백색 폼으로서 제공하였다. UPLC-MS 3: 이온화 없음, tR = 1.38분.
단계 4: Tert-부틸 (S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-포르밀-2-페닐인돌린-1-카르복실레이트 (C-XLV-e)
-78℃에서 DMSO (0.597 mL, 8.41 mmol)를 DCM (30.7 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.368 mL, 4.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. -78℃에서 10분 후, DCM (15.36 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-(히드록시메틸)-2-페닐인돌린-1-카르복실레이트 (C-XLV-d) (1.2 g, 2.63 mmol)의 용액 및 TEA (1.831 mL, 13.14 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 및 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수의 첨가에 의해 켄칭하고, 그 후 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1.1 g)을 황색 폼으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 10.02 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 5H), 3.82 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 1.21 (s, 9H). UPLC-MS 3: 이온화 없음, tR = 1.46분.
단계 5: Tert-부틸 (S)-4-브로모-2-((E)-(((R)-tert-부틸술피닐)이미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-1-카르복실레이트 (C-XLV-f)
실온에서 Ti(OiEt)4 (1.014 mL, 4.84 mmol) 및 R(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (0.323 g, 2.66 mmol)를 THF (24.19 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-포르밀-2-페닐인돌린-1-카르복실레이트 (C-XLV-e) (1.1 g, 2.419 mmol)의 교반 황색 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 이것을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 염수를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1.26 g)을 백색 폼으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.59 (s, 1H), 7.52 - 7.30 (m, 5H), 3.84 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.20 - 1.06 (br.s, 9H), 1.01 (s, 9H). UPLC-MS 3: tR = 1.47분.
단계 6: Tert-부틸 (S)-4-브로모-2-((S)-1-(((R)-tert-부틸술피닐)아미노)부트-3-엔-1-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-1-카르복실레이트 (C-XLV-g) 및 tert-부틸 (S)-4-브로모-2-((R)-1-(((R)-tert-부틸술피닐)아미노)부트-3-엔-1-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-1-카르복실레이트 (C-XLV-h)
0℃에서 알릴마그네슘 브로마이드 (4.52 mL, 4.52 mmol)를 DCM (11.3 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-브로모-2-((E)-(((R)-tert-부틸술피닐)이미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-1-카르복실레이트 (C-XLV-f) (1.26 g, 2.26 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 워크업을 위해 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 2회 정제하여 tert-부틸 (S)-4-브로모-2-((S)-1-(((R)-tert-부틸술피닐)아미노)부트-3-엔-1-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-1-카르복실레이트 (C-XLV-g) (940 mg) 및 tert-부틸 (S)-4-브로모-2-((R)-1-(((R)-tert-부틸술피닐)아미노)부트-3-엔-1-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-1-카르복실레이트 (C-XLV-h) (300 mg)를 수득하였다.
Tert-부틸 (S)-4-브로모-2-((S)-1-(((R)-tert-부틸술피닐)아미노)부트-3-엔-1-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-1-카르복실레이트 (C-XLV-g): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.68 (s, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.28 - 5.08 (m, 3H), 4.56 (s, 1H), 3.86 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 2.51 (s, 2H), 1.20 (s, 9H), 0.93 (s, 9H). UPLC-MS 3: m/z 599.2 / 601.2 [M+H]+, tR = 1.43분.
Tert-부틸 (S)-4-브로모-2-((R)-1-(((R)-tert-부틸술피닐)아미노)부트-3-엔-1-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-1-카르복실레이트 (C-XLV-g): UPLC-MS 3: m/z 599.2 / 601.2 [M+H]+, tR = 1.47분.
단계 7: Tert-부틸 (S)-4-브로모-2-((S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-1-카르복실레이트 (C-XLV-h)
0℃에서 HCl (1.96 mL, 7.83 mmol, 디옥산 중 4 M)을 MeOH (5.2 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-브로모-2-((S)-1-(((R)-tert-부틸술피닐)아미노)부트-3-엔-1-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-1-카르복실레이트 (C-XLV-g) (940 mg, 1.567 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후 반응 혼합물을 농축시키고, THF(10 mL)에 녹이고, 포화 NaHCO3 수용액 (4.48 mL, 31.3 mmol) 및 Boc-무수물 (437 μl, 1.88 mmol)로 처리하고, 교반을 실온에서 18시간 동안 계속하였다. 워크업을 위해 물을 첨가하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배 0%에서 5%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (0.81 g)을 백색 폼으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.73 (s, 1H), 7.41 - 7.17 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.12 (m, 3H), 3.78 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.39 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.21 (br.s, 9H). UPLC-MS 3: m/z 597.2 [M+H]+, tR = 1.58분.
단계 8: Tert-부틸 (S)-4-브로모-2-((S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시부틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-1-카르복실레이트 (C-XLV-i)
0℃에서 9-BBN (6.8 mL 3.40 mmol)을 THF(6.8 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-브로모-2-((S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-1-카르복실레이트 (C-XLV-h) (810 mg, 1.36 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 0℃까지 냉각시킨 후 3 N NaOH (4531 μl, 13.59 mmol), 이어서 H2O2 (5553 μl, 54.4 mmol)를 첨가하였다. 교반을 0℃에서 15분 동안 계속하였다. 워크업을 위해 염수를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물 (0.81 g)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.73 (s, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 5H), 6.86 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 2H), 3.11 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.50 (s,1H), 1.31 (s, 9H), 1.27 - 1.07 (br.s, 9H). UPLC-MS 3: m/z 613.1 [M+H]+, tR = 1.43분.
단계 9: Tert-부틸 (S)-4-브로모-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-1-카르복실레이트 (C-XLV-j)
0℃에서 MsCl (123 μl, 1.583 mmol)을 DCM (6.6 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-브로모-2-((S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시부틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-1-카르복실레이트 (C-XLV-i) (0.81 g, 1.319 mmol) 및 DIPEA (346 μl, 1.979 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 농축시켰다. 워크업을 위해 염수를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 메실레이트 중간체를 제공하였다. NaOtBu (190 mg, 1.979 mmol)를 THF (7 mL) 중 메실레이트 중간체의 교반 용액에 첨가하고, 교반을 실온에서 3일 동안, 그 후 60℃에서 18시간 동안 계속하였다. 추가의 NaOtBu (190 mg, 1.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 추가 18시간 동안 교반시켰다. 워크업을 위해 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물 (0.65 g)을 무색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.58 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.40 - 7.21 (m, 3H), 5.32 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.36 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.95 (m, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.12 (br.s, 9H). UPLC-MS 3: m/z 595.1 [M+H]+, tR = 1.58분. X선 구조에 의해 표제 화합물의 절대 배열을 확인하였다.
단계 10: Tert-부틸 (S)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-1-카르복실레이트 (C-XLV)
톨루엔 (7.5 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-브로모-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-1-카르복실레이트 (C-XLV-j) (440 mg, 0.738 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.28 g, 1.108 mmol), PdCl2(PPh3)2 (51.8 mg, 0.074 mmol) 및 KOAc (0.217 g, 2.215 mmol)의 탈산소화 현탁액을 Ar 분위기 하에 105℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 PL-티올 카트리지에서 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배: 0%에서 10%까지)로 정제하여 표제 생성물 (220 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS 3: 이온화 없음, tR = 1.49분.
실시예 및 이의 합성
실시예 1, 실시예 1a 및 실시예 1b: (5-클로로-2,4-디페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (실시예 1), (S)-(5-클로로-2,4-디페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (실시예 1a) 및 (R)-(5-클로로-2,4-디페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (실시예 1b)
Figure pct00198
반응식 실시예 1
Figure pct00199
단계 1: 4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복스아미드
4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산 (200 g, 566 mmol) (C-I-j)을 DCM (2400 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (94 g, 743 mmol), 이어서 3 드롭의 DMF를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 15분 내에 0℃의 30% 수산화암모늄 용액 (2400 mL, 18.5 mol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 고체를 여과 제거하고, DCM으로 세척하였다. 여과액의 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (198 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 353.0 [M+H]+ . tR = 1.14분.
단계 2: (4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민
4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복스아미드를 THF (3000 mL)에 용해시켰다. 보란-메틸 술피드 착물 (1106 mL, 2.212 mol, THF 중 2 M)을 실온에서 30분 내에 첨가하였다. 상기 용액을 환류에서 7시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 30분에 걸쳐 MeOH (1000 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1 N HCL (2000 mL)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 워크업을 위해, DCM, 이어서 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/(MeOH 중 7 N NH3) 95:5)로 정제하여 표제 화합물 (110 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 339.0 [M+H]+ . tR = 0.85분.
단계 3: (5-클로로-2,4-디페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (실시예 1)
DMF (50 mL) 중 (4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (5.1 g, 15.1 mmol), 페닐보론산 (2.20 g, 18.1 mmol), K2CO3 (6.25 g, 45.2 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.529 g, 0.75 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 희석시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/(DCM+10%MeOH), 구배: 0%에서 30%까지의 (DCM+10%MeOH))로 정제하여 라세미 표제 화합물 (5.08 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 335.0 [M+H]+ . tR = 0.95분.
단계 4: (S)-(5-클로로-2,4-디페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (실시예 1a) 및 (R)-(5-클로로-2,4-디페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (실시예 1b)
라세미체 (5-클로로-2,4-디페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (1.9 g)을 키랄 SFC (ChiralPak IC, 250×30 mm, 5 μm. CO2/(IPA + 1% 이소프로필아민) 7:3, 40℃, 유량: 100 mL/분, 3 mL/주입, 7회의 주입, 사이클 시간 20분)에 적용하여 표제 화합물을 각각 >99%의 거울상 이성질체 과잉률로 별개의 거울상 이성질체로서 수득하였다:
(S)-(5-클로로-2,4-디페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (실시예 1a) (785 mg): 키랄 SFC: (Chiralpak IC 250x4.6 mm I.D., 5 μm, CO2/(IPA + 1% 이소프로필아민) 7:3, 유량: 3 mL/분) tR = 2.91분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.49 - 7.15 (m, 11H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 3H), 1.63 (s, 2H). UPLC-MS 1: m/z 336.1 [M+H]+ . tR = 0.91분.
(R)-(5-클로로-2,4-디페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (실시예 1b) (894 mg): 키랄 SFC: (Chiralpak IC 250x4.6 mm I.D., 5 μm, CO2/(IPA + 1% 이소프로필아민) 7:3, 유량: 3 mL/분) tR = 8.52분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.49 - 7.15 (m, 11H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 3H), 1.63 (s, 2H). UPLC-MS 1: m/z 336.1 [M+H]+ . tR = 0.91분.
실시예 2a, 실시예 2b, 실시예 2a-1 및 실시예 2a-2: N1-(2-((2S*,4S*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디아민 (실시예 2a), N1-(2-((2S*,4R*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디아민 (실시예 2b), N1-(2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디아민 (실시예 2a-1) 및 N1-(2-((2R,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디아민 (실시예 2a-2)
Figure pct00200
반응식 실시예 2:
Figure pct00201
단계 1: Tert-부틸 (((2S*,4S*)-4-(2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-6-플루오로페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S*,4R*)-4-(2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-6-플루오로페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
Pd(dbpf)Cl2 (CAS 95408-45-0) (109 mg, 0.17 mmol)를 디옥산 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 tert-부틸 ((5-클로로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-II) (500 mg, 0.834 mmol), tert-부틸 (2-((2-브로모-3-플루오로페닐)아미노)에틸)카르바메이트 (N-I) (315 mg, 0.92 mmol) 및 K3PO4 (531 mg, 2.501 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 15분 동안 교반시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔존 잔사를 MeOH에 용해시키고, PL-티올 MP 수지 카트리지 (Agilent, StratoSpheres SPE)에 통과시켜 금속 트레이스 (trace)를 제거하였다. 농축 후, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 라세미 표제 화합물들의 혼합물 (490 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 612.3 [M+H]+ . tR = 1.45분 및 1.48분.
단계 2: N1-(2-((2S*,4S*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디아민 (실시예 2a) 및 N1-(2-((2S*,4R*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디아민 (실시예 2b)
TFA (1 mL, 13.0 mmol)를 실온의 DCM (3 mL) 중 라세미 tert-부틸 (((2S*,4S*)-4-(2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-6-플루오로페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 라세미 tert-부틸 (((2S*,4R*)-4-(2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-6-플루오로페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (490 mg, 0.41 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3 용액으로 희석시키고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다 (2회 주입, Gilson gx-281. 컬럼: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. 유량: 30 mL/분. 구배: 20분 내에 5%에서 40%까지의 B; A = H2O 중 0.1% TFA, B = CH3CN. 검출: UV). 수집된 분획을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고, ACN을 감압 하에 증발시키고, 생성된 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 라세미 표제 화합물들을 별개의 부분입체 이성질체들로서 수득하였다.
N1-(2-((2S*,4S*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디아민 (실시예 2a) (98 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.81 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.1 Hz, 2H). UPLC-MS 1: m/z 412.2 [M+H]+ . tR = 0.68분.
N1-(2-((2S*,4R*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디아민 (실시예 2b) (72 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50 - 6.43 (m, 2H), 4.37 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.95 - 2.79 (m, 4H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H). UPLC-MS 1: m/z 412.2 [M+H]+ . tR = 0.50분.
단계 3: N1-(2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디아민 (실시예 2a-1) 및 N1-(2-((2R,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디아민 (실시예 2a-2)
라세미 N1-(2-((2S*,4S*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디아민 (실시예 2a) (98 mg)를 키랄 분취용 HPLC (ChiralPak OZI, 420×50 mm, 20 μm. 헵탄/DCM/IPA 60:25:15 + 0.1% TFA:, 유량: 80 mL/분)에 적용하여 표제 화합물을 각각 >99%의 거울상 이성질체 과잉률로 별개의 거울상 이성질체로서 수득하였다 .
N1-(2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디아민 (39 mg) (실시예 2a-1): 키랄 HPLC (ChiralPak OZI, 250×4.6 mm, 20 μm. 헵탄/DCM/IPA 60:25:15 + 0.1% TFA:, 유량: 0.7 mL/분) tR = 23.09분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 - 7.13 (m, 7H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H). UPLC-MS 1 m/z 412.1 [M+H]+ . tR = 0.68분.
N1-(2-((2R,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디아민 (38 mg) (실시예 2a-2): 키랄 HPLC (ChiralPak OZI, 250×4.6 mm, 20 μm. 헵탄/DCM/IPA 60:25:15 + 0.1% TFA:, 유량: 0.7 mL/분) tR = 16.29분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 - 7.13 (m, 7H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H). UPLC-MS 1: m/z 412.1 [M+H]+ . tR = 0.68분.
실시예 3a 및 실시예 3b: 2-(2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페녹시)에탄아민 (실시예 3a) 및 2-(2-((2R,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페녹시)에탄아민(실시예 3b)
Figure pct00202
반응식 실시예 3:
Figure pct00203
단계 1: Tert-부틸 (2-(2-((2S*,4S*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페녹시)에틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (2-(2-((2S*,4R*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페녹시)에틸)카르바메이트
디옥산 (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중 (4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민 (라세미, 반응식 C-I에서 중간체 C-I-o와 유사하게 제조) (250 mg, 0.74 mmol), tert-부틸 (2-(3-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)에틸)카르바메이트 (N-III) (748 mg, 1.55 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (48.1 mg, 0.07 mmol) 및 K3PO4 (470 mg, 2.22 mmol)의 혼합물을 100℃에서 15분 동안 교반시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 혼합물을 MeOH에 희석시키고, PL-티올 MP 수지 카트리지 (Agilent, StratoSpheres SPE, 금속 트레이스를 제거하기 위해)에 통과시켰다. 농축에 의해 황색 오일을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH, 구배: 0%에서 5%까지의 MeOH)로 정제하여 라세미 표제 화합물들의 혼합물 (410 mg)을 수득하였다. UPLC MS 1: m/z 513.2 [M+H]+; tR = 0.98분 및 1.05분.
단계 2: 2-(2-((2S*,4S*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페녹시)에탄-1-아민 및 2-(2-((2S*,4R*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페녹시)에탄-1-아민
TFA (1 mL, 13.0 mmol)를 실온에서 DCM (3 mL) 중 라세미 tert-부틸 (((2S*,4S*)-4-(2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-6-플루오로페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 라세미 tert-부틸 (((2S*,4R*)-4-(2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-6-플루오로페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (410 mg, 0.57 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 첨가하였다. 10분 후 DCM, 이어서 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다 (Gilson gx-281. 컬럼: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm. 유량: 30 mL/분. 구배: 18분 내에 5%에서 50%까지의 B; A = H2O 중 0.1% TFA, B = CH3CN. 검출: UV). 수집된 분획을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고, 아세토니트릴을 감압 하에 증발시키고, 생성된 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 라세미 표제 화합물들을 별개의 부분입체 이성질체들로서 제공하였다.
2-(2-((2S*,4S*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페녹시)에탄-1-아민 (86 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 - 7.16 (m, 7H), 6.99 - 6.82 (m, 3H), 3.84 - 3.65 (m, 2H), 3.43 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.01 - 2.81 (m, 3H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 1.49 - 1.15 (m, 4H). UPLC MS 1: m/z 413.1 [M+H]+; tR = 0.66분.
2-(2-((2S*,4R*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페녹시)에탄-1-아민 (16 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 - 7.16 (m, 7H), 6.99 - 6.82 (m, 3H), 3.84 - 3.65 (m, 2H), 3.43 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.01 - 2.81 (m, 3H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 1.49 - 1.15 (m, 4H). UPLC MS 1: m/z 413.1 [M+H]+; tR = 0.48분.
단계 3: 2-(2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페녹시)에탄아민 (실시예 3a) 및 2-(2-((2R,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페녹시)에탄아민 (실시예 3b)
라세미 2-(2-((2S*,4S*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페녹시)에탄-1-아민 (82 mg)을 키랄 분취용 HPLC (ChiralPak OZI, 420×50 mm, 20 μm. 헵탄/DCM/IPA/EtOH 70:10:10:10 + 0.1% TFA:, 유량: 80 mL/분)에 적용하여 표제 화합물을 각각 >99%의 거울상 이성질체 과잉률로 별개의 거울상 이성질체로서 수득하였다. 키랄 HPLC 후, 별개의 두 거울상 이성질체를 플래시 크로마토그래피로 한 번 더 정제하였다: (실리카, DCM/(MeOH 중 7 N 암모니아), 구배: 0%에서 12%까지의 (MeOH 중 7 N 암모니아)):
2-(2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페녹시)에탄아민 (40 mg, 무색 폼) (실시예 3a): 키랄 HPLC (ChiralPak OZI, 250×4.6 mm, 20 μm. 헵탄/DCM/IPA/EtOH 70:10:10:10 + 0.1% TFA:, 유량: 0.7 mL/분) tR = 22.34분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.84 (m, 2H), 3.53 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.69 (m, 5H). UPLC-MS 1 m/z 413.1 [M+H]+ . tR = 0.68분.
2-(2-((2R,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페녹시)에탄아민 (36 mg, 무색 폼) (실시예 3b): 키랄 HPLC (ChiralPak OZI, 250×4.6 mm, 20 μm. 헵탄/DCM/IPA/EtOH 70:10:10:10 + 0.1% TFA:, 유량: 0.7 mL/분) tR = 15.92분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.45 - 7.20 (m, 7H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.10 - 3.84 (m, 2H), 3.53 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.99 - 2.66 (m, 5H). UPLC-MS 1 m/z 413.1 [M+H]+ . tR = 0.66분.
실시예 4a 및 실시예 4b: 2-((2S*,4S*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 4a) 및 2-((2S*,4R*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 4b)
Figure pct00204
반응식 실시예 4:
Figure pct00205
단계 1: Tert-부틸 (((2S*,4S*)-5-클로로-4-(2-시아노-6-플루오로페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S*,4R*)-5-클로로-4-(2-시아노-6-플루오로페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
2-브로모-3-플루오로벤조니트릴 (124 mg, 0.62 mmol), RuPhos Pd G1 (CAS 1028206-60-1) (45 mg, 0.06 mmol) 및 Na2CO3 (327 mg, 3.1 mmol)을 DMF (2 mL) 및 H2O (0.6 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 ((5-클로로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-II) (300 mg, 0.62 mmol)의 용액을 30분 내에 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc/물에 희석시키고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 40%까지의 EtOAc)로 정제하여 라세미 표제 화합물들의 혼합물 (74 mg)을 무색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS 1: 생성물들은 이온화될 수 없음, tR = 1.33분 및 1.36분.
단계 2: Tert-부틸 (((2S*,4S*)-4-(2-카르바모일-6-플루오로페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S*,4R*)-4-(2-카르바모일-6-플루오로페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
THF (2 mL), MeOH (2 mL) 및 NaOH (2 mL, 4.0 mmol, 물 중 2 N) 중 tert-부틸 (((2S*,4S*)-5-클로로-4-(2-시아노-6-플루오로페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S*,4R*)-5-클로로-4-(2-시아노-6-플루오로페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (72 mg, 0.15 mmol)의 혼합물의 용액을 80℃에서 40시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM/물에 희석시키고, DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다.조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 75%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (55 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 541.2 [M+포르메이트]-, tR = 1.16분 및 1.22분.
단계 3: 2-((2S*,4S*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 4a) 및 2-((2S*,4R*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 4b)
실온에서 TFA (1 mL, 13.0 mmol)를 DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (((2S*,4S*)-4-(2-카르바모일-6-플루오로페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S*,4R*)-4-(2-카르바모일-6-플루오로페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (55 mg, 0.11 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM/포화 NaHCO3 용액에 희석시키고, DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/(MeOH 중 7 N 암모니아); 구배: 0%에서 7%까지의 (MeOH 중 7 N 암모니아))로 정제하여 라세미 표제 화합물들을 별개의 부분입체 이성질체들로서 수득하였다.
2-((2S*,4S*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드 (18 mg) (실시예 4a): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.68 (s br, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 6H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.85 (d, J = 16.4 Hz, 1H). UPLC-MS 1: m/z 397.2 [M+H]+, tR = 0.76분.
2-((2S*,4R*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드 (19 mg) (실시예 4b): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.61 (s br, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 7H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (s br, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 2H). UPLC-MS 1: m/z 397.1 [M+H]+, tR = 0.58분.
실시예 5a 및 실시예 5b: 2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 5a) 및 2-((2S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 5b)
Figure pct00206
반응식 실시예 5:
Figure pct00207
단계 1: Tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
톨루엔 (50 mL) 및 물 (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 ((5-클로로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-I) (4.5 g, 9.26 mmol), 2-브로모-3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (N-IV) (2.56 g, 11.12 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.424 g, 0.463 mmol), 4,6-비스(디페닐포스피노)-10H-페녹사진 (0.511 g, 0.926 mmol) 및 K3PO4 (5.90 g, 27.8 mmol)를 Ar 하에 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 그 후 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배 0%에서 70%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (4.08 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 509.3 [M+H]+, tR = 1.31분 및 1.34분.
단계 2: Tert-부틸 (((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
실온에서 히드리도(디메틸아포스핀산(dimethylphosphinous acid)-kP)[수소 비스(디메틸포스피니토-kP)]백금(II) (CAS 173416-05-2) (0.688 g, 1.603 mmol)을 EtOH (50 mL) 및 물 (10 mL) 중 tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (4.08 g, 8.02 mmol)의 혼합물의 용액에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배 0%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (4.02 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 527.3 [M+H]+, tR = 1.15분 및 1.20분.
단계 3: 2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 5a) 및 2-((2S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 5b)
실온에서 TFA (5.88 mL, 76 mmol)를 DCM (80 mL) 중 tert-부틸 (((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (4.02 g, 7.63 mmol)의 혼합물의 용액에 첨가하고, 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/(MeOH/NH4OH (80:20)), 구배 0%에서 10%까지의 (MeOH/NH4OH (80:20)))로 정제하여 원하는 화합물을 단일 부분입체 이성질체로서 수득하였다.
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 5a) (1.36 g): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.53 (s br, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 4H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 7.18 (s br, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.45 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 3H), 1.40 (s br, 2H). UPLC-MS 1: m/z 427.2 [M+H]+, tR = 0.76분.
2-((2S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 5b) (1.41 g): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 4H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (s br, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 19.9, 13.3 Hz, 2H), 1.46 (s br, 2H). UPLC-MS 1: m/z 427.3 [M+H]+, tR = 0.59분.
하기 화합물을 실시예 5a와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
실시예 18: 4-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-메톡시니코틴아미드
Figure pct00213
단계 1: 메틸 4-((2S,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-메톡시니코티네이트 및 메틸 4-((2S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-메톡시니코티네이트
20 mL 마이크로웨이브 바이알을 (S)-tert-부틸 ((5-클로로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-I) (200 mg, 0.412 mmol), 메틸 4-클로로-5-플루오로-6-메톡시니코티네이트 (N-XXIX) (136 mg, 0.618 mmol) 및 K3PO4 (262 mg, 1.235 mmol)로 충전시켰다. 톨루엔 (6 mL) 및 물 (1.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 그 후, N-Xantphos (22.71 mg, 0.041 mmol) 및 Pd2(dba)3 (18.85 mg, 0.021 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 10%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (122 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 2: m/z 543.1 [M+H]+, tR = 7.25분 및 7.34분.
단계 2: 4-((2S,4S)-2-(((Tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-메톡시니코틴산 및 4-((2S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-메톡시니코틴산
메틸 4-((2S,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-메톡시니코티네이트 및 4-((2S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-메톡시니코틴산 (122 mg, 0.225 mmol)의 혼합물을 THF (5 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. LiOH.H2O (94 mg, 2.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHSO4 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물들의 혼합물 (124 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 529.2 [M+H]+, tR = 1.27분 및 1.32분.
단계 3: Tert-부틸 (((2S,4S)-4-(5-카르바모일-3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-4-(5-카르바모일-3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
DMF (2 mL) 중 4-((2S,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-메톡시니코틴산 및 4-((2S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-메톡시니코틴산 (120 mg, 0.227 mmol)의 혼합물, DIPEA (0.12 mL, 0.68 mmol) 및 HATU (129 mg, 0.34 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반시켰다. NH3 (1.361 mL, 0.681 mmol, 디옥산 중 0.5 M)을 적가하고, 교반을 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 워크업을 위해, EtOAc 및 10% 시트르산 용액을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 격렬하게 교반시켰다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물들의 혼합물을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 528.2 [M+H]+, tR = 1.15분 및 1.20분.
단계 4: 4-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-메톡시니코틴아미드 (실시예 18)
TFA (912 μl, 11.8 mmol)를 DCM (4 mL) 중 tert-부틸 (((2S,4S)-4-(5-카르바모일-3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-4-(5-카르바모일-3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (250 mg, 0.237 mmol)의 혼합물의 용액에 적가하고, 교반을 실온에서 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM과 함께 공비시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하고, 부분입체 이성질체를 분리하였다:
4-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-메톡시니코틴아미드 (25 mg) (무색 분말로서) (실시예 18): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8.32 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 4H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 14.1 Hz, 1H). UPLC-MS 1: m/z 428.2 [M+H]+, tR = 0.77분. 절대 배열을 TEAD3의 YAP 결합 부위에 결합된 실시예 18의 X선 공결정 구조에 의해 확인하였다.
다른 부분입체 이성질체 4-((2S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-메톡시니코틴아미드 (16 mg) (무색 분말로서): UPLC-MS 1: m/z 428.2 [M+H]+, tR = 0.64분.
실시예 19: 4-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로니코틴아미드
Figure pct00214
표제 화합물을 중간체 tert-부틸 (S)-((5-클로로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-I) 및 메틸 4-클로로-6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로니코티네이트 (N-XXX)로부터 실시예 18과 유사하게 제조하였다.
4-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로니코틴아미드 (실시예 19): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.36 (s, 1H), 8.01 (s br, 1H), 7.80 (t, J = 71.5 Hz, 1H), 7.58 (s br, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 6H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.90 (s, 2H). UPLC-MS 1: m/z 464.2 [M+H]+, tR = 0.84분.
다른 부분입체 이성질체 4-((2S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로니코틴아미드: UPLC-MS 1: m/z 464.2 [M+H]+, tR = 0.68분.
실시예 20: 2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(메틸아미노)벤즈아미드
Figure pct00215
단계 1: Tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2,3-디플루오로페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2,3-디플루오로페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
실시예 5a, 단계 1에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물들의 혼합물 (0.89 g, 무색 분말)을 (S)-tert-부틸 ((5-클로로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-I) (1.5 g, 3.1 mmol), 2-브로모-3,4-디플루오로-벤조니트릴 (0.81 g, 3.7 mmol)로부터 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 397.1 [M+H-Boc]+, tR = 1.35분 및 1.38분.
단계 2: Tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-(메틸아미노)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-(메틸아미노)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
5 mL 마이크로웨이브 바이알을 THF 중 메틸아민 용액 (428 μl, 0.86 mmol, THF 중 2 M) 및 tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2,3-디플루오로페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2,3-디플루오로페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (85 mg, 0.171 mmol)의 혼합물로 충전시키고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 75 mL의 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 그 후 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배: 0%에서 70%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (86 mg)을 무색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 552.2 [M+포르메이트]-, tR = 1.28분 및 1.30분.
단계 3: Tert-부틸 (((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-(메틸아미노)페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-(메틸아미노)페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
실시예 5a, 단계 2에 대해 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제 화합물들의 혼합물 (80 mg)을 tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-(메틸아미노)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-(메틸아미노)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트의 혼합물로부터 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 526.2 [M+H]+, tR = 1.13분 및 1.18분.
단계 4: 2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(메틸아미노)벤즈아미드 (실시예 20)
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-(메틸아미노)페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-(메틸아미노)페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (80 mg, 0.15 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 TFA (0.117 mL, 1.52 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 그 후 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카,:DCM/(MeOH/NH4OH:80/20); 구배: 0%에서 10%까지의 (MeOH/NH4OH:80/20))로 정제하고, 부분입체 이성질체들을 분리하였다.
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(메틸아미노)벤즈아미드 (실시예 20): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7-45 - 7.30 (m, 5H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (s br, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.99 - 5.93 (m, 1H), 3.43 - 3.24 (m, 2H), 2.88 - 2.85 (m, 2H), 2.73 (d, J = 5.1 Hz, 3H). UPLC-MS 1: m/z 426.2 [M+H]+, tR = 0.75분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(메틸아미노)벤즈아미드: UPLC-MS 1: m/z 426.2 [M+H]+, tR = 0.62분.
실시예 21: 2-((2S,4S)-5-클로로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00216
단계 1: (S)-tert-부틸 ((5-클로로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트
0℃에서 수소화나트륨 (78 mg, 3.09 mmol, 95%)을 DMF (7 mL) 중 (S)-tert-부틸 ((5-클로로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-I) (500 mg, 1.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후 메틸 요오다이드 (644 μl, 10.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 상 분리기 카트리지를 사용하여 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배: 0%에서 20%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (283 mg)을 무색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 500.4 [M+H]+, tR = 1.59분.
단계 2: Tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트
실시예 5a, 단계.1에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물들의 혼합물 (67 mg, 황색 오일)을 (S)-tert-부틸 ((5-클로로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (150 mg, 0.300 mmol) 및 2-브로모-3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (N-IV) (83 mg, 0.36 mmol)로부터 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 523.4 [M+H]+, tR = 1.41분 (둘 다의 부분입체 이성질체가 공동용출됨).
단계 3: Tert-부틸 (((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트
실시예 5a, 단계 2에 대해 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제 화합물들의 혼합물을 tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트의 혼합물로부터 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 541.3 [M+H]+, tR = 1.24분 및 1.25분
단계 4: 2-((2S,4S)-5-클로로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 21)
실시예 5a, 단계 3에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물 (9 mg, 무색 분말)을 tert-부틸 (((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (72 mg, 0.12 mmol)의 혼합물로부터 수득하고, 이어서 부분입체 이성질체들을 크로마토그래피로 분리하였다.
2-((2S,4S)-5-클로로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 21): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.50 (d, 8.6 Hz, 1H), 7.47 (s br, 1H), 7,43 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 7.18 (s br, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.86 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H). UPLC-MS 1: m/z 441.3 [M+H]+, tR = 0.79분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,4R)-5-클로로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드: UPLC-MS 1: m/z 441.3 [M+H]+, tR = 0.63분.
실시예 22: 2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00217
단계 1: 메틸 2-((2S,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3,4-디플루오로벤조에이트 및 메틸 2-((2S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3,4-디플루오로벤조에이트
실시예 5a, 단계.1에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물들의 혼합물 (365 mg)을 (S)-tert-부틸 ((5-클로로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-I) (600 mg, 1.24 mmol) 및 메틸 2-브로모-3,4-디플루오로벤조에이트 (372 mg, 1.482 mmol)로부터 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 530.3 [M+H]+, tR = 1.42분 및 1.44분.
단계 2: 2-((2S,4S)-2-(((Tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3,4-디플루오로벤조산 및 2-((2S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3,4-디플루오로벤조산
실시예 18, 단계.2에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물들의 혼합물 (300 mg, 무색 분말)을 메틸 2-((2S,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3,4-디플루오로벤조에이트 및 메틸 2-((2S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3,4-디플루오로벤조에이트 (365 mg, 0.69 mmol)의 혼합물로부터 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 514.4 [M-H]-, tR = 1.25분 및 1.31분.
단계 3: Tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(2,3-디플루오로-6-(메틸카르바모일)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-4-(2,3-디플루오로-6-(메틸카르바모일)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
HBTU (130 mg, 0.342 mmol)를 DMF (2.3 mL) 중 DIPEA (239 μl, 1.37 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (23.11 mg, 0.342 mmol) 및 2-((2S,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3,4-디플루오로벤조산 및 2-((2S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3,4-디플루오로벤조산 (157 mg, 0.23 mmol)의 혼합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 1 N HCl, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 건조 (상 분리기 카트리지) 및 용매의 증발에 의해 조 생성물을 수득하였다. 표제 화합물을 분취용 HPLC (Waters Sunfire C18 OBD, 5 μm, 30*100 mm, 용출제 A: H2O+0.1% TFA, B: ACN+0.1% TFA, 구배: 20분 내에 20%에서 95%까지의 B, 3분 유지, 유량 40 mL/분)에 의해 별개의 부분입체 이성질체로서 수득하였다.
Tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(2,3-디플루오로-6-(메틸카르바모일)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (39 mg, 무색 분말): UPLC-MS 1: m/z 529.3 [M+H]+, tR = 1.31분.
Tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-4-(2,3-디플루오로-6-(메틸카르바모일)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (50 mg, 무색 분말): UPLC-MS 1: m/z 529.4 [M+H]+, tR = 1.24분.
단계 4: Tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(2-플루오로-3-메톡시-6-(메틸카르바모일)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
메탄올 중 소듐 메톡시드 (169 μl, 0.737 mmol, 25%)를 MeOH (1.8 mL) 중 tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(2,3-디플루오로-6-(메틸카르바모일)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (39 mg, 0.074 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가의, 메탄올 중 소듐 메톡시드 (169 μl, 0.737 mmol, 25%)를 첨가하고, 가열을 마이크로웨이브 조사 하에 추가 1시간 15분 동안 계속하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (상 분리기 카트리지), 농축시켜 표제 화합물 (36 mg, 0.057 mmol)을 무색 분말로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 541.3 [M+H]+, tR = 1.25분.
단계 5: 2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (실시예 22)
HCl (0.28 mL, 1.13 mmol, 디옥산 중 4 M) 중 tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(2-플루오로-3-메톡시-6-(메틸카르바모일)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (36 mg, 0.057 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC (Waters X-Bridge C18 OBD, 5 μm, 30*100 mm, 용출제 A: H2O+7.3 mM NH4OH, B: ACN, 구배: 4분 동안 20%, 그 후 20분 내에 20%에서 80%까지의 B, 3분 유지, 유량 40 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 (13 mg)을 무색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 5H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.45 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 3H), 2.63 (d, J = 4.5 Hz, 3H). UPLC-MS 1: m/z 441.4 [M+H]+, tR = 0.79분.
하기 화합물을 실시예 22와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00218
실시예 26: 2-((2S,4S)-5-클로로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00219
표제 화합물을 (S)-tert-부틸 ((5-클로로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (실시예.21, 단계 1) 및 메틸 2-브로모-3,4-디플루오로벤조에이트로부터 출발하여 실시예 22와 유사하게 제조하였다. NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 5H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H). UPLC-MS 1: m/z 455.3 [M+H]+, tR = 0.81분.
메틸아미드 형성 후 부분입체 이성질체들을 분리하였다: tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(2,3-디플루오로-6-(메틸카르바모일)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트: UPLC-MS 1: m/z 543.4 [M+H]+, tR = 1.36분; tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-4-(2,3-디플루오로-6-(메틸카르바모일)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트: UPLC-MS 1: m/z 543.4 [M+H]+, tR = 1.34분.
실시예 27a 및 실시예 27b: 2-((2S,4S)-5-클로로-2-(((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 27a) 및 2-((2S,4S)-5-클로로-2-(((시스-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 27b)
Figure pct00220
반응식 실시예 27:
Figure pct00221
실온에서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (894 mg, 4.22 mmol)를 DCM (15 mL) 중 2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 5a) (600 mg, 1.406 mmol), 4-히드록시시클로헥사논 (193 mg, 1.687 mmol) 및 아세트산 (0.080 mL, 1.406 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 그 후 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH, 구배 0%에서 10%까지의 MeOH)로 정제하고, 부분입체 이성질체들을 분리하였다.
2-((2S,4S)-5-클로로-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (278 mg) (실시예 27a): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 3H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 4H), 1.20-1.10 (m, 1H), 1.10 - 0.94 (m, 2H), 0.93 - 0.77 (m, 2H). UPLC-MS 2: m/z 525.3 [M+H]+, tR = 3.67분. 절대 배열을 TEAD4의 YAP 결합 부위에 결합된 실시예 27a의 X선 공결정 구조에 의해 확인하였다.
2-((2S,4S)-5-클로로-2-((((시스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (350 mg) (실시예 27b): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 1.56 - 1.20 (m, 9H). UPLC-MS 2: m/z 525.3 [M+H]+, tR = 3.73분.
실시예 28a 및 실시예 28b: (트랜스)-4-((((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)시클로헥산카르복실산 (실시예 28a) 및 (시스)-4-((((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)시클로헥산카르복실산 (실시예 28b)
Figure pct00222
단계 1: (트랜스)-메틸 4-((((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트 및 (시스)-메틸 4-((((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트
Ar 하에 DCM (4 mL) 중 2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 5a) (100 mg, 0.23 mmol)의 교반 용액에 4-옥소시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (47.6 mg, 0.305 mmol), NaBH(OAc)3 (149 mg, 0.70 mmol) 및 AcOH (13 μl, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (상 분리기 카트리지), 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다 (Waters X-Bridge C18 OBD, 5 μm, 30*100 mm, 용출제 A: H2O+7.3 mM NH4OH, B: ACN, 구배: 4분 동안 10%, 그 후 20분 내에 10%에서 80%까지의 B, 3분 유지, 유량 40 mL/분). 두 부분입체 이성질체를 분리하였다. 각각의 부분입체 이성질체로부터의 분획을 EtOAc/포화 NaHCO3 용액으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시켜 (상 분리기 카트리지) 다음을 수득하였다:
(트랜스)-메틸 4-((((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트 (21 mg): UPLC-MS 1: m/z 567.4 [M+H]+, tR = 0.88분.
(시스)-메틸 4-((((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트 (47 mg) (무색 분말로서). UPLC-MS 1: m/z 567.4 [M+H]+, tR = 0.89분.
단계 2a: (트랜스)-4-((((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)시클로헥산카르복실산 (실시예 28a)
디옥산 (1 mL) 및 물 (0.35 mL) 중 (트랜스)-메틸 4-((((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트 (21 mg, 0.037 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O (2.3 mg, 0.056 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다 (Waters X-Bridge C18 OBD, 5 μm, 30*100 mm, 용출제 A: H2O+7.3 mM NH4OH, B: ACN, 구배: 4분 동안 10%, 그 후 20분 내에 10%에서 95%까지의 B, 3분 유지, 유량 40 mL/분). 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물 (10 mg)을 무색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) : 11.99 (s br, 1H), 7.53 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.19 (m, 9H), 6.91 (d, J=8.6Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.51 (d, J=16 Hz, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.83 (d, J=16 Hz, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 2.11 - 2.04 (m,1H) 1.83 - 1.74 (m, 4H), 1.28 - 1.18 (m, 2H), 0.96 - 0.87 (m, 2H). UPLC-MS 1: m/z 553.3 [M+H]+, tR = 0.82분. UPLC-MS 2: m/z 553.3 [M+H]+, tR = 3.79분.
단계 2b: (시스)-4-((((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)시클로헥산카르복실산 (실시예 28b)
실시예.28a에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물 (18 mg, 무색 분말)을 (시스)-메틸 4-((((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트 (47 mg)로부터 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) : 11.93 (s br, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.43 - 7.23 (m, 7H), 7.11 (s br, 1H), 6.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (d, J=16Hz, 1H), 2.96 (s br, 2H), 2.84 (d, J=16 Hz, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m,1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.52 - 1.20 (m, 7H). UPLC-MS 1: m/z 553.3 [M+H]+, tR = 0.84분. UPLC-MS 2: m/z 553.3 [M+H]+, tR = 3.90분.
실시예 29: 2-((2R,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-(티아졸-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00223
표제 화합물을 중간체 tert-부틸 ((5-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(티아졸-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-III) 및 2-브로모-3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (N-IV)로부터 실시예 5a와 유사하게 제조하였다.
최종 Boc-탈보호 후 라세미 부분입체 이성질체들을 먼저 플래시 크로마토그래피로 분리하였다 (실리카, DCM/MeOH, 구배: MeOH 0%에서 10%까지): 라세미 (2R*,4S*) 부분입체 이성질체: UPLC-MS 1: tR = 0.68분, 라세미 (2R*,4R*) 부분입체 이성질체: UPLC-MS 1: tR = 0.56분. (2R*,4S*) 라세미체를 키랄 HPLC (Chiralpak AD-H 250x30 mm, 5 μm, EtOH/MeOH 1:1 + 0.1% DEA, 유량: 10 mL/분)에 적용하여 두 거울상 이성질체를 >98%의 거울상 이성질체 과잉률로 수득하였다.
2-((2R,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-(티아졸-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 29): 키랄 HPLC (Chiralpak AD-H 250x4.6 mm, 5 μm, EtOH/MeOH 1:1 + 0.1% DEA, 유량: 1 mL/분) tR = 3.55분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.30 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.98 (s, 2H), 1.60 (br s, 2H). UPLC-MS 1: m/z 434.2 [M+H]+, tR = 0.68분.
다른 거울상 이성질체 2-((2S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-(티아졸-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드: 키랄 HPLC (Chiralpak AD-H 250x4.6 mm, 5 μm, EtOH/MeOH 1:1 + 0.1% DEA, 유량: 1 mL/분) tR = 10.56분.
실시예 30: 2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드
Figure pct00224
표제 화합물을 중간체 tert-부틸-((5-클로로-2-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-IV) 및 2-브로모-3-플루오로벤조니트릴로부터 실시예 5a와 유사하게 제조하였다.
최종 Boc-탈보호 후 라세미 부분입체 이성질체들을 먼저 플래시 크로마토그래피로 분리하였다 (실리카, DCM/(MeOH + 2% 7 M NH3 (MeOH 중)), 구배: (MeOH + 2% 7 M NH3 (MeOH 중)) 20%에서 100%까지): 라세미 (2S*,4S*) 부분입체 이성질체: UPLC-MS 1: tR = 0.83분, 라세미 (2S*,4R*) 부분입체 이성질체: UPLC-MS 1: tR = 0.68분. (2S*,4S*) 라세미체를 키랄 HPLC (LuxCellulose 250x21 mm, 2.5 μm, 헵탄/IPA 7:3 + 0.05% DEA, 유량: 10 mL/분)에 적용하여 두 거울상 이성질체를 각각 >98%의 거울상 이성질체 과잉률로 수득하였다.
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 30): 키랄 HPLC (Chiralpak OZ-H 250x4.6 mm, 5 μm, 헵탄/IPA 6:4 + 0.05% DEA, 유량: 1 mL/분) tR = 8.73분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 3H), 7.31 - 7.13 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 3H). UPLC-MS 1: m/z 477.0 [M+H]+, tR = 0.86분.
다른 거울상 이성질체 2-((2R,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드: 키랄 HPLC (Chiralpak OZ-H 250x4.6 mm, 5 μm, 헵탄/IPA 6:4 + 0.05% DEA, 유량: 1 mL/분) tR = 12.22분.
실시예 31: 2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00225
표제 화합물을 tert-부틸 (S)-((5-클로로-2-(2-플루오로페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-V) (170 mg, 9.36 mmol) 및 2-브로모-3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (N-IV)로부터 실시예 5a와 유사하게 제조하였다.
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 31): 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.63 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 5H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.90 (br. d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.85 (br. d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.68 (br. s, 2H). UPLC-MS 1: m/z 445.1 / 447.2 [M+H]+, tR = 0.76분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드: UPLC-MS 1: m/z 445.2 / 447.1 [M+H]+, tR = 0.61분.
실시예 32a 및 실시예 32b: 2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 32a) 및 2-((2S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 32b)
Figure pct00226
반응식 실시예 32:
Figure pct00227
단계 1: Tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(2-시아노-6-플루오로페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-4-(2-시아노-6-플루오로페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
(S)-tert-부틸 ((5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XII) (220 mg, 0.44 mmol), 2-브로모-3-플루오로벤조니트릴 (114 mg, 0.57 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (20mg, 0.02 mmol), 4,6-비스(디페닐포스피노)페녹사진 (24 mg, 0.04 mmol) 및 K3PO4 (278 mg, 1.31 mmol)의 혼합물을 톨루엔 (2.5 mL) 및 물 (0.5 mL)에 현탁시키고, Ar으로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 그 후 EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc 4:1)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (123 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 497.2 [M+H]+, tR = 1.36분 및 1.39분.
단계 2: Tert-부틸 (((2S,4S)-4-(2-카르바모일-6-플루오로페닐)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-4-(2-카르바모일-6-플루오로페닐)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
EtOH (3 mL) 및 물 (0.6 mL) 중 tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(2-시아노-6-플루오로페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-4-(2-시아노-6-플루오로페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (122 mg, 0.246 mmol)의 혼합물의 현탁액에 히드리도 (디메틸아포스핀산-kP)[수소 비스(디메틸포스피니토-kP)]백금 (II) (21 mg, 0.05 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 45분 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (30 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물들의 혼합물 (123 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 515.2 [M+H]+, tR = 1.18분 및 1.26분.
단계 3: 2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 32a) 및 2-((2S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 32b)
DCM (1.5 mL) 중 tert-부틸 (((2S,4S)-4-(2-카르바모일-6-플루오로페닐)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-4-(2-카르바모일-6-플루오로페닐)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (121 mg, 0.235 mmol)의 혼합물의 용액을 TFA (0.54 mL, 7.1 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 DCM으로 희석시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC (역상, 구배: 20분에 걸쳐 5%에서 100%까지의 ACN)로 정제하여 표제 화합물을 단일 부분입체 이성질체로서 수득하였다.
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 32a) (28 mg): 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.82 (br. s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (dt, J = 15.0, 7.6 Hz, 4H), 7.27 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 3H), 1.65 (s, 2H). UPLC-MS 1: m/z 415.1 [M+H]+, tR = 0.77분. 절대 배열을 TEAD3의 YAP 결합 부위에 결합된 실시예 32a의 X선 공결정 구조에 의해 확인하였다.
2-((2S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 32b) (20 mg): 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.76 (br. s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (dt, J = 15.0, 7.7 Hz, 4H), 7.27 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.00 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 1.43 (br. s, 2H). UPLC-MS 1: m/z 415.1 [M+H]+, tR = 0.61분.
하기 화합물을 실시예 32a와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
실시예 43: 4-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코틴아미드
Figure pct00231
단계 1: 메틸 4-((2S,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트 및 메틸 4-((2S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트
톨루엔 (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 ((5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XII) (400 mg, 0.79 mmol), 메틸 4-클로로-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트 (N-XXXI) (265 mg, 0.79 mmol), N-XantPhos Pd G3 (Aldrich 카탈로그 번호 794228) (37 mg, 0.04 mmol) 및 K3PO4 (506 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 Ar 하에 105℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (상 분리기 카트리지), 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 70%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (182 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 675.5 [M+H]+, tR = 1.47분 및 1.48분.
단계 2: 4-((2S,4S)-2-(((Tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코틴산 및 4-((2S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코틴산
THF (2.3 mL), 2 N NaOH (부피: 2.3 mL) 및 MeOH (2.3 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트 및 메틸 4-((2S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트 (182 mg, 0.27 mmol)의 혼합물의 용액을 50℃에서 45분 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 이어서 1 N HCl로 pH 1까지 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (상 분리기 카트리지), 농축시켜 표제 화합물들의 혼합물 (184 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 661.4 [M+H]+, tR = 1.31분 및 1.35분.
단계 3: Tert-부틸 (((2S,4S)-4-(5-카르바모일-3-플루오로-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-4-(5-카르바모일-3-플루오로-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
실시예 18, 단계.3에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물들의 혼합물 (201 mg)을 4-((2S,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코틴산 및 4-((2S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코틴산 (184 mg)의 혼합물로부터 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 660.4 [M+포르메이트]-, tR = 1.26분 및 1.32분.
단계 4: 4-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코틴아미드 (실시예 43)
실시예 22, 단계 5에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물 (56 mg, 무색 분말)을 tert-부틸 (((2S,4S)-4-(5-카르바모일-3-플루오로-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-4-(5-카르바모일-3-플루오로-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (201 mg, 0.30 mmol)의 혼합물로부터 수득하고, 이어서 부분입체 이성질체들을 크로마토그래피로 분리하였다.
4-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코틴아미드 (실시예 43): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.37 (s, 1H), 8.00 (s br, 1H), 7.48 (s br, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 4H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.13 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.46 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 3H). UPLC-MS 1: m/z 476.3 [M+H]+, tR = 0.68분.
다른 부분입체 이성질체 4-((2S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코틴아미드: UPLC-MS 1: m/z 476.3 [M+H]+, tR = 0.55분.
실시예 44: 2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00232
단계 1: 메틸 2-((2S,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 및 메틸 2-((2S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트
실시예 5a, 단계 1에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물들의 혼합물 (1.04 g)을 (S)-tert-부틸 ((5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XII) (1.2 g, 2.14 mmol) 및 메틸 2-브로모-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 (N-XXVII) (0.89 g, 2.4 mmol)로부터 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 718.4 [M+포르메이트]-, tR = 1.45분 및 1.47분.
단계 2: 2-((2S,4S)-2-(((Tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조산 및 2-((2S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조산
4 N NaOH (5.8 mL, 23.1 mmol)를 MeOH (15 mL) 및 THF (5 mL) 중 메틸 (2S)-2-((S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 및 메틸 (2R)-2-((S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 (1.04 g, 1.54 mmol)의 혼합물의 용액에 첨가하고, 교반을 실온에서 하룻밤 계속하였다: 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 0℃까지 냉각시키고, 2 N HCl로 pH 2까지 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물들의 혼합물(1.10 g, 무색 폼)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 658.3 [M-H]-, tR = 1.30분 및 1.35분.
단계 3: Tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-6-(메틸카르바모일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-6-(메틸카르바모일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
실시예 22, 단계 3에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물들의 혼합물 (1.02 g)을 2-((2S,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조산 및 2-((2S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조산 (1.10 g, 1.5 mmol)의 혼합물로부터 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 717.5 [M+포르메이트]-, tR = 1.28분 및 1.34분.
단계 4: 2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드 (실시예 44)
실시예 22, 단계 5에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물 (274 mg, 무색 분말)을 tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-6-(메틸카르바모일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-6-(메틸카르바모일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (1.03 g, 1.48 mmol)의 혼합물로부터 수득하고, 이어서 부분입체 이성질체들을 크로마토그래피로 분리하였다.
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드 (실시예 44): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.18 - 8.12 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 6H), 7.03 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 2H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 3.39 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.84 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.45 (s br, 2H). UPLC-MS 1: m/z 489.3 [M+H]+, tR = 0.72분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드: UPLC-MS 1: m/z 489.3 [M+H]+, tR = 0.65분.
실시예 45: 4-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드
Figure pct00233
표제 화합물을 중간체 (S)-tert-부틸 ((5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XII) 및 메틸 4-클로로-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트 N-XXXI로부터 실시예 44와 유사하게 제조하고, 이어서 부분입체 이성질체들을 크로마토그래피로 분리하였다.
4-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드 (실시예 45): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.48 - 8.43 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 4H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.10 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 3.78 - 3.73 (m, 2H), 3.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.66 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.41 (s br, 2H). UPLC-MS 1: m/z 490.1 [M+H]+, tR = 0.63분.
다른 부분입체 이성질체 4-((2S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드: UPLC-MS 1: m/z 490.1 [M+H]+, tR = 0.57분.
실시예 46: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00234
단계 1: Tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
실시예 5a, 단계 1에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물들의 혼합물 (200 mg, 황색 오일)을 tert-부틸 (S)-((5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XII) (229 mg, 0.455 mmol) 및 2-브로모-3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (N-IV) (136 mg, 0.59 mmol)로부터 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 571.3 [M+포르메이트]-, tR = 1.34분 및 1.37분.
단계 2: Tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트
0℃에서 NaH (31 mg, 0.78 mmol, 광유 중 60%)를 THF (2 mL) 중 tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (200 mg, 0.38 mmol)의 혼합물의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 메틸 요오다이드 (0.05 mL, 2.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 유기 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물들의 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 541.3 [M+H]-, tR = 1.43분 및 1.44분.
단계 3: Tert-부틸 (((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트
실시예 5a, 단계 2에 대해 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제 화합물들의 혼합물 (142 mg, 황색 오일)을 tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트의 혼합물로부터 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 559.3 [M+H]+, tR = 1.27분 및 1.29분.
단계 4: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 46).
실시예 5a, 단계 3에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물 (31 mg, 연한 베이지색 분말)을 tert-부틸 (((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (140 mg, 0.25 mmol)의 혼합물로부터 수득하고, 이어서 부분입체 이성질체들을 크로마토그래피로 분리하였다.
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 46): 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.61 (s br, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 (s br, 1H), 7.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.45 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.91 (s br, 2H), 2.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H). UPLC-MS 1: m/z 459.3 [M+H]+, tR = 0.81분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드: UPLC-MS 1: m/z 459.3 [M+H]+, tR = 0.66분.
실시예 47: 4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)니코틴아미드
Figure pct00235
표제 화합물을 중간체 tert-부틸 (S)-((5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XII) 및 4-클로로-5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)니코티노니트릴 (N-XI)로부터 실시예 46과 유사하게 제조하고, 이어서 부분입체 이성질체들을 크로마토그래피로 분리하였다.
4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)니코틴아미드 (실시예 47): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.36 (s, 1H), 7.88 (s br, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 5H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.11 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.23 (s, 3H). UPLC-MS 1: m/z 504.2 [M+H]+, tR = 0.79분.
다른 부분입체 이성질체 4-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)니코틴아미드: UPLC-MS 1: m/z 504.2 [M+H]+, tR = 0.66분.
실시예 48: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드
Figure pct00236
단계 1: Tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
톨루엔 (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 ((5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XII) (550 mg, 0.82 mmol), 2-브로모-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조니트릴 (N-VI) (282 mg, 0.82 mmol), N-XantPhos Pd G3 (Aldrich 카탈로그 번호 794228) (75 mg, 0.082 mmol) 및 K3PO4 (521 mg, 2.46 mmol)의 혼합물을 Ar 하에 105℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (상 분리기 카트리지), 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산/EtOAc; 구배 0%에서 50%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (382 mg)을 황색 점착성 고체로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 658.6 [M+NH4]+, tR = 1.41분 및 m/z 641.6 [M+H]+, tR = 1.44분.
단계 2: Tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트
0℃에서 NaH (23 mg, 0.91 mmol, 95%)를 DMF (3 mL) 중 tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (195 mg, 0.30 mmol)의 혼합물의 용액에 첨가하였다. 5분 후, 메틸 요오다이드 (190 μl, 3.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (상 분리기 카트리지), 농축시켜 표제 화합물들의 혼합물 (196 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 699.6 [M+포르메이트]-, tR = 1.50분 및 1.51분.
단계 3: Tert-부틸 (((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트
실시예 5a, 단계 2에 대해 기술된 바와 같은 절차에 따라 표제 화합물들의 혼합물 (150 mg, 무색 분말)을 tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (196 mg)의 혼합물로부터 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 673.5 [M+H]+, tR = 1.35분 및 1.36분
단계 4: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드 (실시예 48)
실시예 22, 단계 5에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물 (21 mg, 무색 분말)을 tert-부틸 (((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (150 mg, 0.22 mmol)의 혼합물로부터 수득하고, 이어서 부분입체 이성질체들을 크로마토그래피로 분리하였다.
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드 (실시예 48): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.55 (s br, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 6H), 7.19 (s br, 1H), 7.03 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.72 (dd, J = 9.7, 5.0 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.83 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H). UPLC-MS 1: m/z 489.4 [M+H]+, tR = 0.69분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드: UPLC-MS 1: m/z 489.3 [M+H]+, tR = 0.58분.
실시예 49: 4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코틴아미드
Figure pct00237
표제 화합물을 tert-부틸 (S)-((5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XII) 및 5-플루오로-4-요오도-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티노니트릴 (N-XII)로부터 실시예 48과 유사하게 제조하였다.
4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코틴아미드 (실시예 49): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.36 (s, 1H), 7.90 (s br, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 5H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.48 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.94 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H). UPLC-MS 1: m/z 490.1 [M+H]+, tR = 0.66분.
다른 부분입체 이성질체 4-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코틴아미드: UPLC-MS 1: m/z 490.2 [M+H]+, tR = 0.56분.
실시예 50: 2-((2S,4S)-5-클로로-2-(((시클로프로필메틸)아미노)메틸)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드
Figure pct00238
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (110 mg, 0.52 mmol)를 THF (1 mL) 중 2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 35) (50 mg, 0.10 mmol) 및 시클로프로판카르브알데히드 (8.0 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 후 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (상 분리기 카트리지), 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (Waters Sunfire OBD 100x30 mm, 5 μm, 용출제 A: H2O+0.1% TFA, 용출제 B: ACN, 구배: 20분 내에 5%에서 100%까지의 B, 1분 유지, 유량 40 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 (27 mg)을 무색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.82 (s br, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 5H), 7.36 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.00 (s br, 2H), 2.90 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 0.82 - 0.74 (m, 1H), 0.36 - 0.29 (m, 2H), 0.03 - -0.05 (m, 2H). UPLC-MS 1: m/z 535.1 [M+H]+, tR = 1.01분.
실시예 51: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드
또는 (2P)-2-{(2S)-5-클로로-6-플루오로-2-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-
2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일}-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00239
반응식 실시예 51:
Figure pct00240
단계 1: 메틸 2-((2S,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 및 메틸 2-((2S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트
Ar 분위기 하에, 톨루엔/물 (5:1, 240 mL) 중 (S)-tert-부틸 ((5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XII) (12 g, 21.44 mmol), 메틸 2-브로모-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 (N-XXVII) (8.89 g, 23.58 mmol), K3PO4 (13.65 g, 64.3 mmol), N-Xantphos (1.182 g, 2.144 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.982 g, 1.072 mmol)의 현탁액을 100℃에서 19시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 10% NaHCO3 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 20%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (11.65 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 718.2/719.2 [M+HCOO-]- , tR = 1.44/1.45분.
단계 2: 메틸 2-((2S,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 및 메틸 2-((2S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트
실온에서 NaH (1.353 g, 33.8 mmol)를 건조 DMF (100 mL) 중 메틸 2-((2S,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 및 메틸 2-((2S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 (11.4 g, 16.91 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 일부씩 첨가하고, 교반을 실온에서 15분 동안 계속하였다. 0℃까지 냉각시킨 후 메틸 요오다이드 (2.64 mL, 42.3 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 그 후 실온에서 추가 30분 동안 교반시켰다. 워크업을 위해 반응 혼합물을 10% NH4Cl 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 15%에서 60%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (10.0 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 705.5/707.4 [M+NH4+]+ , tR = 1.53분.
단계 3: 2-((2S,4S)-2-(((Tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조산 및 2-((2S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조산
4 M NaOH 수용액 (36.3 mL, 145 mmol)을 MeOH (100 mL) 및 THF (50 mL) 중 메틸 2-((2S,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 및 메틸 2-((2S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 (10.0 g, 14.53 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 첨가하였다. 40℃에서 7.5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 부분적으로 농축시키고, 물로 희석시키고, 5℃까지 냉각시키고, 2 M 수성 HCl로 산성화하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물들의 혼합물 (10.8 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 672.4 [M-H]- , tR = 1.39/1.40분.
단계 4: Tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-6-(메틸카르바모일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-6-(메틸카르바모일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트
HATU (8.77 g, 23.07 mmol)를 DMF (100 mL) 중 메틸아민 히드로클로라이드 (1.947 g, 28.8 mmol), DIPEA (15.11 mL, 87 mmol) 및 2-((2S,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조산 및 2-((2S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조산 (10.8 g, 14.42 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시키고, 그 후 추가의 DIPEA (2.50 mL, 14.5 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (1.0 g, 14.00 mmol), 및 HATU (4.35 g, 11.5 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 추가 24시간 동안 계속하였다. 그 후 반응 혼합물을 부분적으로 농축시키고, 포화 NaHCO3 용액에 붓고, TBME로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 15%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 별개의 부분입체 이성질체로서 수득하였다.
Tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-6-(메틸카르바모일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (4.53 g): UPLC-MS 1: m/z 687.5 [M+H]+ , tR = 1.41분.
Tert-부틸 (((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-6-(메틸카르바모일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (3.92 g): UPLC-MS 1: m/z 687.5 [M+H]+ , tR = 1.39분.
단계 5: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드 또는
(2P)-2-{(2S)-5-클로로-6-플루오로-2-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-
2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일}-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드 (실시예 51)
HCl (33 mL, 131 mmol, 디옥산 중 4 M)을 1,4-디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 (((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-6-(메틸카르바모일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (4.50 g, 6.55 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, 교반을 실온에서 5시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/(DCM/MeOH 4:1 + 2% 7 M NH3 (MeOH 중)): 구배: 15%에서 60%까지의 (DCM/MeOH 4:1 + 2% 7 M NH3 (MeOH 중)))로 정제하여 표제 화합물 (2.85 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.21 (m, 6H), 7.03 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.73 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.79 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H). UPLC-MS 1: m/z 503.6 [M+H]+ , tR = 0.70분. 절대 배열을 TEAD4의 YAP 결합 부위에 결합된 실시예 51의 X선 공결정 구조에 의해 확인하였다.
하기 화합물을 실시예 51과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00241
실시예 54a 및 실시예 54b: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-(메틸술포닐)시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 54a) 및 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-(메틸술포닐)시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 54b)
Figure pct00242
반응식 실시예 54:
Figure pct00243
실온에서 NaBH(OAc)3 (132 mg, 0.62 mmol)을 DCM (2 mL) 중 2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 35) (100 mg, 0.21 mmol), 4-(메틸술포닐)시클로헥산-1-온 (44 mg, 0.25 mmol) 및 아세트산 (0.012 mL, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH, 구배 0%에서 10%까지의 MeOH)로 정제하고, 부분입체 이성질체들을 분리하였다:
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-(메틸술포닐)시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (72 mg) (실시예 54a): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.70 (s, 1H), 7.71 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.16 (m, 7H), 7.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.99 - 2.78 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 1.86 - 1.45 (m, 4H), 1.37 - 1.35 (m, 2H). UPLC-MS 2: m/z 641.3 [M+H]+, tR = 4.32분.
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-(메틸술포닐)시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (26 mg) (실시예 54b): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.83 - 7.37 (m, 8H), 7.39 - 6.91 (m, 2H), 3.76 - 3.53 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.68 - 2.48 (m, 1H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 2.21 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.03 (m, 1H), 1.68 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.33 (m, 1H), 1.49 - 1.16 (m, 3H). UPLC-MS 2: m/z 641.3 [M+H]+, tR = 4.19분.
하기 화합물을 실시예 54a 및 실시예 54b와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
실시예 72: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 또는
(2P)-2-[(2S)-5-클로로-6-플루오로-2-({[(1r,4S)-4-히드록시시클로헥실]아미노}메틸)-2-페닐-
2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드
Figure pct00256
반응식 실시예 72:
Figure pct00257
단계 1: 2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-(히드록시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤조니트릴 및 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(히드록시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤조니트릴
톨루엔 (80 mL) 및 물 (20 mL) 중 (S)-(5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIII) (10 g, 17.30 mmol), 2-브로모-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤조니트릴 (N-V) (5.52 g, 20.76 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.792 g, 0.865 mmol), 4,6-비스(디페닐포스피노)-10H-페녹사진 (0.954 g, 1.730 mmol) 및 K3PO4 (11.02 g, 51.9 mmol)의 현탁액을 Ar 하에 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 그 후 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배 0%에서 70%까지의 EtOAc)로 정제하여 원하는 화합물을 단일 부분입체 이성질체로서 수득하였다.
2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-(히드록시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤조니트릴 (3.21 g): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.99 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 1H), 7.57 - 7.25 (m, 7H), 5.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.74 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 1H). UPLC-MS 1: m/z 481.3 [M+NH4]+, tR = 1.19분.
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(히드록시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤조니트릴 (3.14 g): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.04 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.27 (m, 7H), 5.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.54 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 16.2 Hz, 1H). UPLC-MS 1: m/z 508.2 [M+포르메이트]-, tR = 1.20분.
단계 2: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-포르밀-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤조니트릴
-78℃에서 DMSO (0.99 mL, 13.90 mmol)를 DCM (20 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.61 mL, 6.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. -78℃에서 30분 후, DCM (20 mL) 중 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(히드록시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤조니트릴 (2.93 g, 6.32 mmol)의 용액 및 TEA (4.40 mL, 31.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수의 첨가에 의해 켄칭하고, 그 후 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (2.92 g)을 갈색을 띤 분말로서 제공하였다. UPLC-MS 1: tR = 1.24분.
단계 3: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤조니트릴
Ar 하에 트랜스-4-아미노시클로헥산올 (1.457 g, 12.65 mmol) 및 AcOH (0.362 mL, 6.32 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (25 mL) 중 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-포르밀-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤조니트릴 (2.92 g, 6.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 85℃에서 30분 동안 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (4.02 g, 18.97 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 그 후 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배 0%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물 (2.90 g)을 무색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 561.2 [M+H]+, tR = 0.93분.
단계 4: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 또는
(2P)-2-[(2S)-5-클로로-6-플루오로-2-({[(1r,4S)-4-히드록시시클로헥실]아미노}메틸)-2-페닐-
2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 72)
실온에서 히드리도(디메틸아포스핀산-kP)[수소 비스(디메틸포스피니토-kP)]백금(II) (0.688 g, 1.603 mmol)을 EtOH (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 tert-부틸 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤조니트릴 (2.90 g, 5.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 그 후 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH, 구배 0%에서 10%까지의 MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (2.33 g)을 무색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.15 (m, 7H), 7.09 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.85 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.83 - 1.57 (m, 4H), 1.25 (s, 1H), 1.13 - 0.98 (m, 2H), 0.96 - 0.79 (m, 2H). UPLC-MS 1: m/z 579.3 [M+H]+, tR = 0.94분. 절대 배열을 TEAD4의 YAP 결합 부위에 결합된 실시예 72의 X선 공결정 구조에 의해 확인하였다.
하기 화합물을 실시예 72와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
실시예 85a 및 실시예 85b: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 85a) 및 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 85b):
Figure pct00263
표제 화합물을 실시예 72와 유사하게 제조하였다. 라세미 6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-올을 환원성 아민화에 사용하였다. 분취용 키랄 HPLC를 사용하여 환원성 아민화 후 부분입체 이성질체 혼합물의 키랄 분리에 의해 두 표제 화합물을 단리하였다 (Chiralpak IC 250x25 mm I.D., 5 μm, 헵탄/DCM/EtOH 8:1:1 + 0.05% DEA, 유량: 15 mL/분). 각각의 표제 화합물의 스피로 모이어티의 절대 배열은 결정되지 않았다.
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 85a): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.85 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 6H), 7.31 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.15 - 6.73 (m, 2H), 4.05 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.13 - 2.93 (m, 4H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.26 - 2.01 (m, 3H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.31 (s, 1H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 1H). UPLC-MS 1: m/z 591.2 [M+H]+, tR = 0.88분. 키랄 HPLC (Chiralpak IC 250x4.6 mm I.D., 5 μm, 헵탄/DCM/EtOH 8:1:1 + 0.05% DEA, 유량: 1 mL/분): tR = 10.63분
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 85b): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.27 (m, 8H), 7.14 - 6.75 (m, 2H), 4.04 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.13 - 2.94 (m, 4H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 3H), 1.84 (q, J = 10.3 Hz, 2H), 1.68 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 1.30 (br s, 1H), 0.91 (br s, 1H). UPLC-MS 1: m/z 591.2 [M+H]+, tR = 0.89분. 키랄 HPLC (Chiralpak IC 250x4.6 mm I.D., 5 μm, 헵탄/DCM/EtOH 8:1:1 + 0.05% DEA, 유량: 1 mL/분): tR = 11.85분
실시예 86: 2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00264
표제 화합물을 tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-VI) 및 2-브로모-3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (N-IV)로부터 실시예 5a와 유사하게 제조하였다.
2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 86): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.53 (s br, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 7H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.28 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 13.8 Hz, 1H). UPLC-MS 1: m/z 443.3 [M+H]+, tR = 0.74분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,3S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드: UPLC-MS 1: m/z 443.3 [M+H]+, tR = 0.58분.
하기 화합물을 실시예 86과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00265
Figure pct00266
실시예 89: 2-((2R,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00267
반응식 실시예 89:
Figure pct00268
단계 1: Tert-부틸 (((2R*,3S*,4S*)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-히드록시-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2R*,3S*,4R*)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-히드록시-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
실시예 5a, 단계.1에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 라세미 표제 화합물들의 혼합물 (450 mg)을 라세미 tert-부틸 (((2R*,3S*)-5-클로로-3-히드록시-2-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-VII) (847 mg, 1.35 mmol) 및 2-브로모-3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (N-IV) (403 mg, 1.75 mmol)로부터 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 526.2 [M+H]+, tR = 1.12분 및 1.14분.
단계 2: Tert-부틸 (((2R*,3S*,4S*)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-3-히드록시-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2R*,3S*,4R*)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-3-히드록시-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
실시예 5a, 단계.2에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 라세미 표제 화합물을 라세미 tert-부틸 (((2R*,3S*,4S*)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-히드록시-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 라세미 tert-부틸 (((2R*,3S*,4R*)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-3-히드록시-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (450 mg)의 혼합물로부터 별개의 라세미 부분입체 이성질체로서 수득하고, 이어서 플래시 크로마토그래피가 뒤따랐다 (실리카, EtOAc/MeOH. 구배: 0%에서 5%까지의 MeOH).
Tert-부틸 (((2R*,3S*,4S*)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-3-히드록시-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (296 mg): UPLC-MS 1: m/z 544.1 [M+H]+, tR = 1.01분.
Tert-부틸 (((2R*,3S*,4R*)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-3-히드록시-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (130 mg): UPLC-MS 1: m/z 544.1 [M+H]+, tR = 0.93분.
단계 3: Tert-부틸 (((2R,3S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-3-히드록시-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,3R,4R)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-3-히드록시-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
라세미체 tert-부틸 (((2R*,3S*,4S*)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-3-히드록시-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (288 mg)를 키랄 HPLC (ChiralPak OZ-H, 250×20 mm, 5 μm, 헵탄/(EtOH + 1% DEA) 7:3, 유량: 10 mL/분, 1.5 mL/주입, 7회 주입)에 적용하여 표제 화합물을 각각 >98%의 거울상 이성질체 과잉률로 별개의 거울상 이성질체로서 수득하였다:
Tert-부틸 (((2R,3S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-3-히드록시-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (133 mg): 키랄 HPLC (ChiralPak OZ-H, 250×4.6 mm, 5 μm, 헵탄/(EtOH + 1% DEA) 6:4, 유량: 1 mL/분): tR = 7.96분. UPLC-MS 1: m/z 544.1 [M+H]+, tR = 1.01분.
Tert-부틸 (((2S,3R,4R)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-3-히드록시-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (121 mg): 키랄 HPLC (ChiralPak OZ-H, 250×4.6 mm, 5 μm, 헵탄/(EtOH + 1% DEA) 6:4, 유량: 1 mL/분): tR = 11.70분. UPLC-MS 1: m/z 544.1 [M+H]+, tR = 1.01분.
단계 4: 2-((2R,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 89)
실시예 5a, 단계 3에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물 (100 mg)을 tert-부틸 (((2R,3S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-3-히드록시-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (125 mg)로부터 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.59 - 8.56 (m, 1H), 7.76 (td, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (s br, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (s br, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.28 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.39 (s br, 2H). UPLC-MS 1: m/z 444.1 [M+H]+, tR = 0.66분.
실시예 89의 절대 배열을 X선 결정 구조에 의해 확인하였다.
실시예 90: 2-((2R,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드
Figure pct00269
표제 화합물을 라세미 중간체 tert-부틸 (((2R*,3S*)-5-클로로-3-히드록시-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-IX) 및 2-브로모-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤조니트릴 (N-V)로부터 실시예 89와 유사하게 제조하였다.
라세미 부분입체 이성질체를 Boc-탈보호 후 플래시 크로마토그래피로 분리하였다 (실리카, DCM/(MeOH 중 7 N 암모니아), 구배: 0%에서 10%까지의 (MeOH 중 7 N 암모니아)): 라세미
(2R*,3S*,4S*) 부분입체 이성질체: UPLC-MS 1: tR = 0.77분, 라세미 (2R*,3S*,4R*) 부분입체 이성질체: UPLC-MS 1: tR = 0.63분. 라세미체 2-((2R*,3S*,4S*)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드를 분취용 키랄 SFC (ChiralPak OZ-H, 250×20 mm, 5 μm, 컬럼 온도 40℃, CO2/(EtOH + 1% 이소프로필아민) 7:3, 유량: 80 mL/분)에 적용하여 2가지 거울상 이성질체를 각각 >99%의 거울상 이성질체 과잉률로 수득하였다:
2-((2R,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 90): 키랄 SFC (ChiralPak OZ-H, 250×4.6 mm, 5 μm, CO2/(EtOH + 1% 이소프로필아민) 7:3, 유량: 3 mL/분): 2.41분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 72.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 1.46 (s br, 1H). UPLC-MS 1: m/z 510.2 [M+H]+, tR = 0.77분.
다른 거울상 이성질체 2-((2S,3R,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드: 키랄 SFC (ChiralPak OZ-H, 250×4.6 mm, 5 μm, CO2/(EtOH + 1% 이소프로필아민) 7:3, 유량: 3 mL/분): 5.62분.
실시예 91: 2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00270
표제 화합물을 라세미 중간체 ((2S*,3S*)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)보론산 (C-X) 및 2-브로모-3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (N-IV)로부터 실시예 89와 유사하게 제조하였다.
최종 Boc-탈보호 후 라세미 부분입체 이성질체들을 먼저 플래시 크로마토그래피로 분리하였다 (실리카, DCM/MeOH, 구배: MeOH 0%에서 10%까지): 라세미 (2S*,3S*,4R*) 부분입체 이성질체: UPLC-MS 1: tR = 0.59분, 라세미 (2S*,3S*,4S*) 부분입체 이성질체: UPLC-MS 1: tR = 0.71분. 라세미 (2S*,3S*,4S*) 부분입체 이성질체를 키랄 HPLC (Chiralpak AD-H 250x30 mm I.D., 5 μm, EtOH/MeOH 1:1 + 1% DEA, 유량: 10 mL/분)에 적용하여 두 거울상 이성질체를 >98%의 거울상 이성질체 과잉률로 수득하였다.
2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 91): 키랄 HPLC (Chiralpak AD-H 250x4.6 mm I.D., 5 μm, n-헵탄:EtOH 80:20 +0.1%DEA, 유량: 1 mL/분) tR = 10.85분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.30 (br s, 1H), 7.26 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 3H), 1.22 (br s, 2H). UPLC-MS 1: m/z 474.1[M+H]+, tR = 0.71분.
다른 거울상 이성질체: 2-((2R,3R,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 키랄 HPLC (Chiralpak AD-H 250x4.6 mm I.D., 5 μm, n-헵탄:EtOH 80:20 +0.1%DEA, 유량: 1 mL/분) tR = 6.31분
실시예 92: 2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00271
실온에서 HCl (84 μl, 0.34 mmol, 디옥산 중 4 N)을 2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 91) (8 mg, 0.017 mmol)에 첨가하였다. 50℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (Waters X-Bridge C18 OBD, 5 μm, 30*100 mm, 용출제 A: H2O+7.3 mM NH4OH, 용출제 B: ACN, 구배: 20분 내에 5%에서 100%까지의 B, 1분 유지, 유량 40 mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.43 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.24 (br s, 2H). UPLC-MS 1: m/z 460.1[M+H]+, tR = 0.63분.
실시예 93: 2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00272
표제 화합물을 라세미 중간체 tert-부틸 (((2S*,3S*)-5-클로로-3-히드록시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-VIII) 및 2-브로모-3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (N-IV)로부터 실시예 89와 유사하게 제조하였다.
최종 Boc-탈보호 후 라세미 부분입체 이성질체들을 먼저 플래시 크로마토그래피로 분리하였다 (실리카, DCM/MeOH, 구배: MeOH 0%에서 10%까지): 라세미 (2S*,3S*,4R*) 부분입체 이성질체: UPLC-MS 1: tR = 0.67분, 라세미 (2S*,3S*,4S*) 부분입체 이성질체: UPLC-MS 1: tR = 0.81분. 라세미 (2S*,3S*,4S*) 부분입체 이성질체를 키랄 SFC (ChiralPak OZ-H, 250×25 mm, 5 μm, CO2/(EtOH + 1% 이소프로필아민) 65:35, 유량: 80 mL/분)에 적용하여 두 거울상 이성질체를 >99%의 거울상 이성질체 과잉률로 수득하였다.
2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 93): 키랄 SFC (ChiralPak OZ-H, 250×4.6 mm, 5 μm, CO2/(EtOH + 1% 이소프로필아민) 65:35, 유량: 3 mL/분) tR = 2.57분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.22 (m, 7H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (s br, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.41 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.42 (s br, 2H). UPLC-MS 1: m/z 527.1 [M+H]+, tR = 0.83분.
2-((2R,3R,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 키랄 SFC (ChiralPak OZ-H, 250×6 mm, 5 μm, CO2/(EtOH + 1% 이소프로필아민) 65:35, 유량: 3 mL/분) tR = 7.15분.
실시예 94a 및 실시예 94b: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-3-히드록시-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 94a) 및 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-3-히드록시-2-((((시스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 94b)
Figure pct00273
표제 화합물을 실시예 87 및 4-히드록시시클로헥사논으로부터 실시예 27a 및 실시예 27b와 유사하게 제조하였다.
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-3-히드록시-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 94a): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.55 - 7.42 (m, 8.3H), 7.38 - 7.33 (m, 2.4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1.3H), 4.95 (s, 1H), 4.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 4H), 1.60 - 1.50 (s br, 1H), 1.13 - 1.02 (m, 2H), 0.99 - 0.85 (m, 2H). UPLC-MS 1: m/z 577.3 [M+H]+, tR = 0.78분.
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-3-히드록시-2-((((시스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 94b): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.55 - 7.44 (m, 8.2H), 7.39 - 7.34 (m, 2.6H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1.2H), 4.97 (s, 1H), 4.27 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 1.50 - 1.30 (m, 8H). UPLC-MS 1: m/z 577.3 [M+H]+, tR = 0.80분.
실시예 95a 및 실시예 95b: 2-((2R,3S,4S)-5-클로로-3-히드록시-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 95a) 및 2-((2R,3S,4S)-5-클로로-3-히드록시-2-((((시스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 95b)
Figure pct00274
표제 화합물을 실시예 89 및 4-히드록시시클로헥사논으로부터 실시예 27a와 유사하게 제조하였다. 2-((2R,3S,4S)-5-클로로-3-히드록시-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 95a): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.30 - 7.24 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.39 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 4H), 1.11 - 0.95 (m, 2H), 0.95 - 0.74 (m, 2H). UPLC-MS 1: m/z 542.2 [M+H]+, tR = 0.70분.
2-((2R,3S,4S)-5-클로로-3-히드록시-2-((((시스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 95b): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.56 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.30 - 7.23 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.20 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 1.46 - 1.21 (m, 8H). UPLC-MS 1: m/z 542.2 [M+H]+, tR = 0.71분.
실시예 96: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-2-((시클로부틸아미노)메틸)-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드
Figure pct00275
표제 화합물을 실시예 87 및 시클로부타논으로부터 실시예 27a와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.56 - 7.52 (m, 3.3H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2.4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2.3H), 4.94 (s, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 4H). UPLC-MS 1: m/z 533.2 [M+H]+, tR = 0.85분. 절대 배열을 TEAD4의 YAP 결합 부위에 결합된 실시예 96의 X선 공결정 구조에 의해 확인하였다.
실시예 97: 2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00276
표제 화합물을 tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XIV) 및 2-브로모-3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (N-IV)로부터 실시예 5a와 유사하게 제조하였다. 최종 Boc-탈보호를 실시예 22, 단계 5에 기술된 바와 같이 수행하였다.
2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 97): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.55 (s br, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 5H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 4.95 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.25 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 13.9 Hz, 1H). UPLC-MS 1: m/z 461.2 [M+H]+, tR = 0.78분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,3S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드: UPLC-MS 1: m/z 461.2 [M+H]+, tR = 0.61분.
실시예 98: 2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드
Figure pct00277
단계 1: Tert-부틸 (((2S,3S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,3S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
실시예 5a, 단계 1에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물을 tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XIV) (0.50 g, 0.96 mmol) 및 2-브로모-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조니트릴 (N-VI) (0.33 g, 0.96 mmol)로부터 수득하고, 크로마토그래피 후 분리된 부분입체 이성질체로서 단리하였다:
Tert-부틸 (((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (116 mg, 무색 폼): UPLC-MS 1: m/z 657.3 [M+H]+, tR = 1.36분.
Tert-부틸 (((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (61 mg, 무색 오일): UPLC-MS 1: m/z 657.3 [M+H]+, tR = 1.34분.
단계 2: Tert-부틸 (((2S,3S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-(2-히드록시에톡시)페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
실시예 5a, 단계 2에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물 (105 mg, 약간 황색의 폼)을 tert-부틸 (((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (116 mg)로부터 수득하였다. THP 기가 이 반응 동안 떨어졌다. UPLC-MS 1: m/z 591.3 [M+H]+, tR = 1.03분.
단계 3: 2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드 (실시예 98)
실시예 22, 단계 5에 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물 (95 mg)을 tert-부틸 (((2S,3S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-(2-히드록시에톡시)페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (105 mg)로부터 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 7.57 (s br, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 6.89 (s br, 1H), 4.97 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 3.73 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 14.1 Hz, 1H). UPLC-MS 1: m/z 491.3 [M+H]+, tR =0.64.
실시예 99: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-2-((시클로부틸아미노)메틸)-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드
Figure pct00278
표제 화합물을 실시예 98 및 시클로부타논으로부터 실시예 96과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.50 (s br, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.27 (m, 5H), 6.92 - 6.90 (m, 1H), 4.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.85 (s br, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 3H). 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 4H). UPLC-MS 1: m/z 545.3 [M+H]+, tR = 0.72분.
실시예 100a 및 실시예 100b: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 또는
(2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-({[(1r,4S)-4-히드록시시클로헥실]아미노}메틸)-
2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 100a) 및 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-((((시스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 또는 (2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-({[(1s,4R)-4-히드록시시클로헥실]아미노}메틸)-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 100b)
Figure pct00279
표제 화합물을 실시예 94a 및 실시예 94b와 유사하게 제조하였다.
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 또는 (2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-({[(1r,4S)-4-히드록시시클로헥실]아미노}메틸)-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 100a): 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.56 - 7.50 (m, 4H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 7.33 (t, J = 73 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.45 - 4.42 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 3H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 4H), 1.09 - 1.00 (m, 2H), 0.96 - 0.86 (m, 2H). UPLC-MS 1: m/z 595.3 [M+H]+, tR = 0.87분.
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-((((시스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 또는 (2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-({[(1s,4R)-4-히드록시시클로헥실]아미노}메틸)-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 100b):
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.56 - 7.52 (m, 4H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 7.34 (t, J = 72.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.25 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 1.45 - 1.27 (m, 8H). UPLC-MS 1: m/z 594.9 [M+H]+, tR = 0.89분.
실시예 101: 2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드
Figure pct00280
표제 화합물을 중간체 tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XV) 및 2-브로모-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조니트릴 (N-VI)로부터 실시예 5a 및 실시예 48과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:.7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 4H), 7.13 (s br, 1H), 4.95 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.18 . 4.09 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.58 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H). UPLC-MS 1: m/z 505.2 [M+H]+, tR =0.64.
Suzuki 커플링 후 부분입체 이성질체들을 분리하였다: tert-부틸 (((2S,3S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트: UPLC-MS 1: m/z 671.3 [M+H]+, tR =1.43; tert-부틸 (((2S,3S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트: UPLC-MS 1: m/z 671.3 [M+H]+, tR =1.42.
실시예 102a 및 실시예 102b: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 102a) 및 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 102b)
Figure pct00281
표제 화합물을 실시예 94a 및 실시예 94b와 유사하게 제조하였다.
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 102a): 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 8H), 7.23 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.46 - 4.42 (m, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 4H), 1.10 - 1.01 (m, 2H), 0.94 - 0.79 (m, 2H). UPLC-MS 1: m/z 609.2 [M+H]+, tR = 0.87분.
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 102b): 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 8H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), .4.28 - 4.24 (m, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 1.45 - 1.25 (m, 8H). UPLC-MS 1: m/z 609.2 [M+H]+, tR = 0.89분.
실시예 103: 2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드
Figure pct00282
표제 화합물을 중간체 tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XI) 및 2-브로모-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤조니트릴 (N-V)로부터 실시예 5a와 유사하게 제조하였다.
2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 103): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.80 - 7.18 (m, 11H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.54 - 2.51(m, 1H), 1.07 (s br, 1H), 0.92 (d, J = 7.2 Hz, 3H). UPLC-MS 1: m/z 477.2 [M+H]+, tR =0.78.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,3S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드: UPLC-MS 1: m/z 477.2 [M+H]+, tR =0.69.
실시예 104a 및 실시예 104b: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-2-((((시스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 104a) 및 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 104b)
Figure pct00283
표제 화합물을 실시예 103 및 4-히드록시-4-메틸시클로헥사논으로부터 실시예 27a 및 실시예 27b와 유사하게 제조하였다.
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-2-((((시스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 104a): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.84 - 7.13 (m, 12H), 6.97 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 2.17 (br s, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 4H), 1.33 - 1.10 (m, 4H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.88 - 0.70 (m, 1 H). UPLC-MS 1: m/z 589.3 [M+H]+, tR =0.84,
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 104b): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.79 - 7.11 (m, 12H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.09 (s br, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 2 H), 1.44-1.13 (m, 4H), 1.13 - 0.93 (m, 8H), 0.91 - 0.82 (m, 1H). UPLC-MS 1: m/z 589.3 [M+H]+, tR =0.82.
실시예 105: 2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드
Figure pct00284
표제 화합물을 중간체 tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XVI) 및 2-브로모-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤조니트릴 (N-V)로부터 실시예 5a와 유사하게 제조하였다.
2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 105): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) : 7.88 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 1.1Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.48-7.18 (m, 7H), 7.09 (d, J = 9.5Hz, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 1.09 (s br, 2H), 0.91 (d, J = 7.2 Hz, 3H). UPLC-MS 1: m/z 495.1 [M+H]+, tR = 0.88분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,3S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드: UPLC-MS 1: m/z 495.1 [M+H]+, tR = 0.79분.
하기 화합물을 실시예 105와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
실시예 110: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드
Figure pct00288
표제 화합물을 중간체 tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XVI) 및 2-브로모-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조니트릴 (N-VI)로부터 실시예 48과 유사하게 제조하였다. 표준 조건 (실시예 5a, 단계 2) 하에 니트릴을 아미드 기로 전환시키는 동안 THP 기는 Boc 탈보호 전에 이미 절단되었다.
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드 (실시예 110): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) : 7.62 (s br, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 6H), 7.12 (s br, 1H), 7.08 (d = 9.4 Hz, 1H), 4.95 - 4.93 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 0.94 (d, J = 7 Hz, 3H). UPLC-MS 1: m/z 503.4 [M+H]+, tR = 0.65분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드: UPLC-MS 1: m/z 503.4 [M+H]+, tR = 0.59분.
하기 화합물을 실시예 110과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00289
실시예 113: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00290
표제 화합물을 중간체 tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XVI) 및 메틸 2-브로모-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 (N-XXVII)실시예 51과 유사하게 제조하였다. 부분입체 이성질체들을 최종 Boc- 및 THP 탈보호 후에 분리하였다.
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드 (실시예 113): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) : 8.20 - 8.12 (m, 1H), 7.50 - 7.28 (m, 7H), 7.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.92 - 4.90 (m, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.16 - 2.94 (m, 2H), 2.63 - 2.61 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 - 0.81 (m, 1H). UPLC-MS 1: m/z 517.2 [M+H]+, tR = 0.66분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드: UPLC-MS 1: m/z 517.2 [M+H]+, tR = 0.63분.
실시예 114a 및 실시예 114b: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 또는 (2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-2-({[(1r,4S)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실]아미노}메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-3-플루오로-4-[(2S)-2-히드록시프로폭시]벤즈아미드 (실시예 114a) 및 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 또는 (2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-2-({[(1s,4R)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실]아미노}메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-3-플루오로-4-[(2S)-2-히드록시프로폭시]벤즈아미드 (실시예 114b)
Figure pct00291
반응식 실시예 114:
Figure pct00292
단계 1: Tert-부틸 (((2S,3S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)페닐)-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,3S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)페닐)-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XVI) (550 mg, 1.06 mmol), 2-브로모-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴 (N-XIII) (399 mg, 1.115 mmol), N-XantPhos Pd G3 CAS [1602922-03-1] (98 mg, 0.106 mmol), 및 K3PO4 (376 mg, 3.19 mmol)의 혼합물을 톨루엔 (6 mL) 및 물 (2 mL)에 현탁시키고, Ar으로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 21시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 5%에서 50%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (453 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 669.4 [M+H]+, tR = 1.49분 및 1.50분.
단계 2: Tert-부틸 (((2S,3S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,3S,4R)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
EtOH (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)페닐)-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,3S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)페닐)-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (450 mg, 0.672 mmol)의 혼합물의 현탁액에 히드리도 (디메틸아포스핀산-kP)[수소 비스(디메틸포스피니토-kP)]백금 (II) (58 mg, 0.134 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물들의 혼합물 (437 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 687.4 [M+H]+, tR = 1.34분, 1.35분, 1.36분 및 1.38분 (사용된 라세미 THP 보호기로 인해 이러한 표제 화합물들의 혼합물에 대해 UPLC에서 2개의 피크가 보임).
단계 3: 2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 및 2-((2S,3S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드
tert-부틸 (((2S,3S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,3S,4R)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (434 mg, 0.63 mmol)의 혼합물을 HCl (4 mL, 디옥산 중 4 M)에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 그 후 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배: 5%에서 50%까지의 EtOAc)로 정제하여 원하는 화합물을 별개의 부분입체 이성질체로서 수득하였다.
2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 (117 mg): 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 4.93 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 24.3, 5.7 Hz, 3H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 3.11 (s, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.12 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 7.2 Hz, 3H). UPLC-MS 1: m/z 503.3 [M+H]+, tR = 0.69분.
2-((2S,3S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 (169 mg): UPLC-MS 1: m/z 503.3 [M+H]+, tR = 0.61분.
단계 4: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-
메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 또는 (2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-2-({[(1r,4S)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실]아미노}메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-3-플루오로-4-[(2S)-2-히드록시프로폭시]벤즈아미드 (실시예 114a) 및
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 또는 (2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-2-({[(1s,4R)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실]아미노}메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-3-플루오로-4-[(2S)-2-히드록시프로폭시]벤즈아미드 (실시예 114b)
DCM (2.8 mL) 중 2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 (115 mg, 0.23 mmol)의 용액에 4-히드록시-4-메틸시클로헥사논 (35 mg, 0.27 mmol), 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (145 mg, 0.69 mmol) 및 아세트산 (0.015 mL)을 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 45분 동안 교반시키고, 그 후 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 키랄 SFC (Chiralpak AD-H 5 μm 250 x 30 mm; 이동상: CO2/[IPA+1%NH3] 70/30; 유량 100 mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 단일 입체이성질체로서 수득하였다.
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 또는 (2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-2-({[(1r,4S)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실]아미노}메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-3-플루오로-4-[(2S)-2-히드록시프로폭시]벤즈아미드 (실시예 114a) (44 mg): 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (s br, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.08 (s br, 1H), 7.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.93 (s br, 1H), 4.05 (s br, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.89 (m, 1H), 3.27 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 2H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 2H), 1.24 - 1.15 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.94 (d, J = 7.3 Hz, 3H). UPLC-MS 1: m/z 615.3 [M+H]+, tR = 0.77분. 키랄 SFC (Chiralpak AD-H 250 x 4,6 mm; 5 μm; 이동상: CO2/[IPA+1% 이소프로필아민] 75:25; 유량: 3 mL/분): tR = 4.49분. 절대 배열을 TEAD4의 YAP 결합 부위에 결합된 실시예 114a의 X선 공결정 구조에 의해 확인하였다.
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 또는 (2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-2-({[(1s,4R)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실]아미노}메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-3-플루오로-4-[(2S)-2-히드록시프로폭시]벤즈아미드 (실시예 114b) (23 mg): 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 3H), 3.87 (s, 1H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 13.6, 8.2, 3.1 Hz, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 4H), 1.24 (td, J = 13.3, 6.6 Hz, 2H), 1.20 - 1.14 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.93 (d, J = 7.1 Hz, 3H). UPLC-MS 1: m/z 615.4 [M+H]+, tR = 0.75분. 키랄 SFC (Chiralpak AD-H 250 x 4,6 mm; 5 μm; 이동상: CO2/[IPA+1% 이소프로필아민] 75:25; 유량: 3 mL/분): tR = 7.46분
하기 화합물을 실시예 114a 및 실시예 114b와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
상기 표에 나타낸 것과 같은 실시예는 또한 하기 실시예 114a에 대해 예시된 바와 같은 대안적 합성 경로에 의해 제조될 수 있다:
실시예 114a에 대한 대안적인 합성: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 또는 (2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-2-({[(1r,4S)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실]아미노}메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-3-플루오로-4-[(2S)-2-히드록시프로폭시]벤즈아미드
Figure pct00296
반응식 실시예 114a의 대안적인 합성:
Figure pct00297
단계 1: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴 및 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴
톨루엔 (60 mL) 중 ((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XVII) (15.53 g, 35.2 mmol)의 용액을 환류에서 톨루엔 (80 mL) 및 물 (40 mL) 중 2-브로모-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴 (N-XIII) (13.88 g, 38.8 mmol), K3PO4 (22.44 g, 106 mmol) 및 N-XantPhos Pd G3 (Aldrich 카탈로그 번호 794228) (1.623 g, 1.762 mmol)의 교반 용액에 적가하고, 교반을 105℃에서 3시간 동안 계속하였다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/Hep, 구배: 0%에서 80%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (10.41 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: 생성물은 이온화될 수 없음; tR = 1.27분, 1.28분 및 1.30분.
단계 2: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-포르밀-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴 및 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-포르밀-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴
-78℃에서 DCM (40 mL) 중 DMSO (5.80 mL, 82 mmol)의 용액을 DCM (100 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (3.57 mL, 40.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 교반을 -78℃에서 15분 동안 계속하였다. 그 후, DCM (20 mL) 중 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴 및 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴 (14.55 g, 25.5 mmol)의 혼합물의 용액을 첨가하였다. 15분 후, TEA (17.79 mL, 128 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분의 기간에 걸쳐 0℃까지 가온하였다. DCM 및 물을 첨가하고, 유기 상을 분리하였다. 유기 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물들의 혼합물 (14.50 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS 1: m/z 567.3 [M+H]+ . tR = 1.38분 및 1.39분.
단계 3: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴 및 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴
실온에서 아세트산 (2.192 mL, 38.3 mmol)을 DCE (100 mL) 중 트랜스-4-아미노-1-메틸시클로헥산올 (3.30 g, 25.5 mmol) 및 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-포르밀-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴 및 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-포르밀-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴 (14.50 g, 25.5 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 첨가하고, 교반을 80℃에서 1시간 동안 계속하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (10.82 g, 51.1 mmol)를 60℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 추가 15분 동안 교반시켰다. 워크업을 위해 DCM, 이어서 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH, 구배: 0%에서 6%까지의 MeOH)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (10.34 g)을 수득하였다. UPLC MS 1: m/z 681.3 [M+H]+; tR = 1.13분, 1.15분 및 1.18분 (라세미 THP 보호기로 인해 UPLC에서 2개 초과의 피크).
단계 4: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤즈아미드 및 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤즈아미드
히드리도(디메틸아포스핀산-kP)[수소 비스(디메틸포스피니토-kP)]백금(II) (0.5 g, 1.165 mmol)을 EtOH (70 mL) 및 물 (30 mL) 중 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴 및 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴 (10.34 g, 15.17 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔존 잔사를 MeOH에 용해시키고, PL-티올 MP 수지 카트리지 (Agilent, StratoSpheres SPE)에 통과시켜 금속 트레이스를 제거하였다. 농축에 의해 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/(MeOH 중 7 N 암모니아), 구배: 0%에서 12%까지의 (MeOH 중 7 N 암모니아))로 정제하여 표제 화합물을 별개의 부분입체 이성질체로서 수득하였다
분리된 각각의 부분입체 이성질체에 대해 라세미 THP 보호기로 인해 UPLC에서 2개의 피크가 보인다.
2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤즈아미드 (5.53 g): UPLC-MS 1: m/z 699.3 [M+H]+; tR = 0.92분 및 0.95분
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤즈아미드 (4.26 g): UPLC-MS 1: m/z 699.3 [M+H]+; tR = 1.02분 및 1.04분.
단계 5: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-
메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 또는 (2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-2-({[(1r,4S)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실]아미노}메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-3-플루오로-4-[(2S)-2-히드록시프로폭시]벤즈아미드 (실시예 114a)
HCl (50 mL, 디옥산 중 4 M)을 실온에서 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤즈아미드 (4.26 g, 6.09 mmol)에 첨가하고, 교반을 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/(MeOH 중 7 N 암모니아), 구배: 0%에서 13%까지의 (MeOH 중 7 N 암모니아))로 정제하여 표제 화합물 (3.26 g)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (s br, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.08 (s br, 1H), 7.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.93 (s br, 1H), 4.05 (s br, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.89 (m, 1H), 3.27 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 2H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 2H), 1.24 - 1.15 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.94 (d, J = 7.3 Hz, 3H). UPLC MS 1: m/z 615.3 [M+H]+; tR = 0.77분. UPLC-MS 2: m/z 615.3 [M+H]+; tR = 3.33분.
실시예 119: 4-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코틴아미드
Figure pct00298
표제 화합물을 중간체 ((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XVII) 및 5-플루오로-4-요오도-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티노니트릴 (N-XII)로부터 실시예 114a (대안적인 합성)와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.38 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 4H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.29 (d, J = 34.8 Hz, 9H), 1.08 - 0.74 (m, 5H). UPLC-MS 1: m/z 602.2 [M+H]+, tR = 0.71분.
부분입체 이성질체들을 최종 Boc- 및 THP 탈보호 전에 분리하였다: 4-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코틴아미드: UPLC-MS 1: m/z 686.5 [M+H]+, tR = 0.90분; 4-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코틴아미드: UPLC-MS 1: m/z 686.8 [M+H]+, tR = 0.84분.
실시예 120: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴 또는 (2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-2-({[(1r,4S)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실]아미노}메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-3-플루오로-4-[(2S)-2-히드록시프로폭시]벤조니트릴
Figure pct00299
피리딘 p-톨루엔술포네이트 (77 mg, 0.31 mmol)를 EtOH (3 mL) 중 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴 및 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴 (실시예 114a의 대안적인 합성의 단계 3의 생성물) (105 mg, 0.15 mmol)의 혼합물의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 및 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하고, 부분입체 이성질체들을 분리하였다.
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴 또는 (2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-2-({[(1r,4S)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실]아미노}메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-3-플루오로-4-[(2S)-2-히드록시프로폭시]벤조니트릴 (실시예 120, 26 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.87 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 3 H), 7.38 - 7.25 (m, 4H), 5.00 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.06 - 4.02 (m, 3H), .4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 3.12 (s br, 2H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.40 - 1.27 (m, 2H), 1.26 - 1.25 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 1.01 - 0.97 (m, 6H). UPLC-MS 1: m/z 597.5 [M+H]+, tR = 0.83분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴: UPLC-MS 1: m/z 597.6 [M+H]+, tR = 0.80분.
실시예 121: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드 또는 (2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-2-({[(1r,4S)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실]아미노}메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00300
반응식 실시예 121:
Figure pct00301
단계 1: 메틸 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 및 메틸 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트
톨루엔 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 ((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XVII) (1 g, 2.388 mmol), 메틸 2-브로모-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 (N-XXVII) (1.081 g, 2.87 mmol), Pd2(dba)3 (0.109 g, 0.119 mmol), 4,6-비스(디페닐포스피노)-10H-페녹사진 (0.132 g, 0.239 mmol) 및 K3PO4 (1.521 g, 7.17 mmol)의 현탁액을 Ar 하에 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 그 후 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배 0%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (206 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 606.3 [M+17]+, tR = 1.26분.
단계 2: 메틸 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-포르밀-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 및 메틸 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-포르밀-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트
-78℃에서 DMSO (0.054 mL, 0.77 mmol)를 DCM (4 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.034 mL, 0.383 mmol)의 용액에 첨가하였다. -78℃에서 30분 후, DCM (2 mL) 중 메틸 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 및 메틸 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 (205 g, 0.35 mmol)의 혼합물의 용액 및 TEA (0.24 mL, 1.740 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수의 첨가에 의해 켄칭하고, 그 후 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물들의 혼합물 (200 mg)을 갈색을 띤 분말로서 제공하였다. UPLC-MS 1: tR = 1.28분.
단계 3: 메틸 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 및 메틸 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트
실온에서 아세트산 (0.020 mL, 0.344 mmol)을 DCE (3 mL) 중 트랜스-4-아미노-1-메틸시클로헥산올 (0.89 g, 0.69 mmol) 및 메틸 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-포르밀-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 및 메틸 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-포르밀-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 (202 mg, 0.34 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (219 mg, 1.032 mmol)를 첨가하고, 교반을 80℃에서 30분 동안 계속하였다. DCM 및 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc, 구배 0%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (135 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 700.4 [M+H]+; tR = 1.03분.
단계 4: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조산 및 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조산
실온에서 LiOH.H2O (13.34 mg, 0.557 mmol)를 디옥산/물 (1:1, 4 mL) 중 메틸 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 및 메틸 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 (130 mg, 0.186 mmol)의 혼합물의 용액에 첨가하였다. 투명 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1 N HCl의 첨가에 의해 켄칭하고, 그 후 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물들의 혼합물 (87 mg)을 12:1의 비로 제공하였다 (워크업 동안 THP 기가 부분적으로 떨어짐). UPLC-MS 1: m/z 686.5 [M+H]+, tR = 0.90분 및 0.94분.
단계 5: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드 또는 (2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-2-({[(1r,4S)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실]아미노}메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드 (실시예 121)
HATU (72 mg, 0.190 mmol)를 DMF (4 mL) 중 메틸아민 히드로클로라이드 (42.8 mg, 0.63 mmol), DIPEA ( 0.221 mL, 1.27 mmol) 및 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조산 및 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-(((트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조산 (87 mg, 0.127 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 그 후 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 그 후, 잔사를 디옥산 (2 mL)에 용해시키고, HCl (0.158 mL, 0.634 mmol, 디옥산 중 4 M)을 첨가하고, 투명 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 그 후 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM, MeOH, 구배 0%에서 10%까지의 MeOH) 및 그 후 분취용 HPLC (Waters Sunfire C18 OBD, 5 μm, 30*100 mm, 용출제 A: H2O+ 0.1% TFA, B:ACN, 구배: 20분 내에 5%에서 100%까지의 B, 1분 유지, 유량 40 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 (17 mg)을 무색 분말로서 수득하였다 (다른 부분입체 이성질체 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드는 단리되지 않음). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 4H), 7.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.72 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.10 - 3.06 (m, 2H), 2.62 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 2H), 1.27 - 1.12 (m, 2H), 1.10 - 1.00 (m, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.94 (d, J = 7.1 Hz, 3H). UPLC-MS 1: m/z 615.4 [M+H]+ , tR = 0.71분.
실시예 122: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드 또는 (2P)-2-{(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일}-3-플루오로-4-[(2S)-2-히드록시프로폭시]-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00302
반응식 실시예 122:
Figure pct00303
단계 1: 메틸 2-((2S,3S,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조에이트 및 메틸 2-((2S,3S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조에이트
톨루엔 (20 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (C-XXIX) (5.55 g, 10.4 mmol)의 용액을 100℃의 톨루엔 (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 메틸 2-브로모-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조에이트 (N-XXVIII) (4.90 g, 12.5 mmol), N-XantPhos (0.576 g, 1.04 mmol), Pd2dba3 (0.478 g, 0.52 mmol) 및 K3PO4 (6.65 g, 31.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 교반을 100℃에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 희석시키고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄, 구배 0%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (1.7 g)을 황색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 616.6 [M+H-BOC]+, tR =1.59분.
단계 2: 2-((2S,3S,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조산 및 2-((2S,3S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조산
실온에서 수산화나트륨 (10.6 mL, 21.2 mmol, 물 중 2 N)을 THF (12 mL) 및 MeOH (12 mL) 중 메틸 2-((2S,3S,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조에이트 및 메틸 2-((2S,3S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조에이트 (1.7 g, 2.11 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 그 후 45℃에서 16시간 동안 교반시켰다. THF 및 MeOH를 증발시켰다. 생성된 수성 상을 2 N HCl로 pH 3까지 산성화하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물들의 혼합물 (1.67 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 602.6 [M+H-BOC]+, tR = 1.44분, 1.45분, 1.46분 및 1.47분.
단계 3: Tert-부틸 (((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-6-(메틸카르바모일)-3-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)페닐)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-6-(메틸카르바모일)-3-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)페닐)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트
실온에서 DIPEA (1.592 mL, 9.11 mmol)를 DMF (25 mL) 중 TBTU (1.097 g, 3.42 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (0.769 g, 11.4 mmol) 및 2-((2S,3S,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조산 및 2-((2S,3S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조산 (1.6 g, 2.28 mmol)의 혼합물의 교반 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 희석시키고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄, 구배 0%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (1.62 g)을 무색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 715.7 [M+H]+, tR =1.45분, 1.46분 및 1.48분.
단계 4: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드 또는 (2P)-2-{(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일}-3-플루오로-4-[(2S)-2-히드록시프로폭시]-N-메틸벤즈아미드 (실시예 122)
HCl (30 mL, 120 mmol, 디옥산 중 4 N)을 0℃에서 tert-부틸 (((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-6-(메틸카르바모일)-3-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)페닐)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-6-(메틸카르바모일)-3-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)페닐)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (1.62 g, 1.42 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM에 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액에 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, (MeOH 중 7 N 암모니아)/DCM, 구배 0%에서 12%까지의 (MeOH 중 7 N 암모니아))로 정제하여 무색 폼을 수득하고, 이를 추가로 분취용 HPLC로 정제하였다 (Waters X-Bridge C18 OBD, 5 μm, 30*100 mm, 용출제 A: H2O+7.3 mM NH4OH, 용출제 B: ACN, 구배: 4분 동안 15% B, 그 후 40분 내에 15%에서 45%까지의 B, 3분 유지, 유량 40 mL/분). 생성물 분획을 동결건조시켜, 분리된 부분입체 이성질체를 무색 분말로서 수득하였다.
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드 또는 (2P)-2-{(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일}-3-플루오로-4-[(2S)-2-히드록시프로폭시]-N-메틸벤즈아미드 (실시예 122) (604 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 4H), 7.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 3H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.14 - 2.95 (m, 2H), 2.63 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.12 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.2 Hz, 3H). UPLC-MS 1: m/z 531.4 [M+H]+, tR = 0.72분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드 (60 mg): UPLC-MS 1: m/z 531.5 [M+H]+, tR = 0.67분.
실시예 123: 2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드
Figure pct00304
반응식 실시예 123:
Figure pct00305
단계 1: 2-((2S,3S,4S)-2-((벤질아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴 및 2-((2S,3S,4R)-2-((벤질아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴
DCE (5 mL) 중 벤질아민 (113 mg, 1.06 mmol) 및 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-포르밀-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴 및 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-포르밀-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴 (실시예 114a의 대안적인 합성에서의 단계 1의 생성물) (200 mg, 0.35 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 아세트산 (0.030 mL, 0.53 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (149 mg, 0.70 mmol)를 첨가하고, 교반을 80℃에서 2시간 동안 계속하였다. DCM, 이어서 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배: 0%에서 50%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (178 mg)을 수득하였다. UPLC MS 1: m/z 659.3 [M+H]+; tR = 1.21분 및 1.23분.
단계 2: 2-((2S,3S,4S)-2-((벤질아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤즈아미드 및 2-((2S,3S,4R)-2-((벤질아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤즈아미드
EtOH (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 2-((2S,3S,4S)-2-((벤질아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴 및 2-((2S,3S,4R)-2-((벤질아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴 (178 mg, 0.21 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 히드리도(디메틸아포스핀산-kP)[수소 비스(디메틸포스피니토-kP)]백금(II) (17.62 mg, 0.041 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/Hep, 구배: 0%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (130 mg)을 수득하였다. UPLC MS 1: m/z 677.3 [M+H]+; tR = 1.00분, 1.02분, 1.03분 및 1.05분 (각각의 부분입체 이성질체는 라세미 THP 기로 인해 UPLC에서 2개의 피크로 분할됨).
단계 3: 2-((2S,3S,4S)-2-((벤질아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 및 2-((2S,3S,4R)-2-((벤질아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드
0℃에서 HCl (4 mL, 16.0 mmol, 디옥산 중 4 M)을 2-((2S,3S,4S)-2-((벤질아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤즈아미드 및 2-((2S,3S,4R)-2-((벤질아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤즈아미드 (130 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 교반을 0℃에서 15분 동안 계속하였다. DCM, 이어서 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/(MeOH 중 7 N 암모니아), 구배: 0%에서 8%까지의 (MeOH 중 7 N 암모니아))로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (90 mg)을 수득하였다. UPLC MS 1: m/z 593.2 [M+H]+; tR = 0.76분 및 0.80분.
단계 4: 2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 (실시예 123)
실온에서 Pd/C (10 mg, 0.094 mmol, 10 wt%)를 MeOH (5 mL) 중 2-((2S,3S,4S)-2-((벤질아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 및 2-((2S,3S,4R)-2-((벤질아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 (90 mg, 0.14 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/(MeOH 중 7 N 암모니아), 구배: 0%에서 12%까지의 (MeOH 중 7 N 암모니아)), 이어서 분취용 HPLC (Waters X-Bridge C18 OBD, 5 μm, 30*100 mm, 용출제 A: H2O+ 7.3 mM NH4OH, B:ACN, 구배: 20분 내에 10%에서 50%까지의 B, 1분 유지, 유량 40 mL/분)로 정제하였다. 생성물 분획으로부터 아세토니트릴을 증발시키고, 생성된 수성 상을 DCM으로 추출하고; 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 분리된 부분입체 이성질체를 수득하였다.
2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 (실시예 123) (10 mg). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.82 (m, 3H), 3.28 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 1.38 - 1.01 (m, 5H), 0.91 (d, J = 7.2 Hz, 3H). UPLC MS 1: m/z 503.1 [M+H]+; tR = 0.68분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,3S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드: UPLC MS 1: m/z 503.1 [M+H]+; tR = 0.59분.
실시예 124: 2-(2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3,4-디플루오로페녹시)에탄-1-올
Figure pct00306
단계 1: Tert-부틸 (((2S,3S,4S)-5-클로로-4-(2,3-디플루오로-6-(2-히드록시에톡시)페닐)-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,3S,4R)-5-클로로-4-(2,3-디플루오로-6-(2-히드록시에톡시)페닐)-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트
디옥산 (4.3 mL) 및 H2O (1.4 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XVI) (300 mg, 0.58 mmol), 2-(2-브로모-3,4-디플루오로페녹시)에탄올 (N-II) (161 mg, 0.64 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (76 mg, 0.12 mmol) 및 K3PO4 (369 mg, 1.74 mmol)의 혼합물을 Ar 하에 100℃에서 30분 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고 (상 분리기 카트리지), 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 70%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (112 mg)을 수득하였다.
단계 2: 2-(2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3,4-디플루오로페녹시)에탄-1-올
표제 화합물 (6.5 mg)을 실시예 22, 단계.5에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 수득하고, 부분입체 이성질체들을 분취용 HPLC로 분리하였다 (Waters X-Bridge C18 OBD, 5 μm, 30*100 mm, 용출제 A: H2O+7.3 mM NH4OH, B: ACN, 구배: 4분 동안 10%, 그 후 20분 내에 10%에서 60%까지의 B, 3분 유지, 유량 40 mL/분).
2-(2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3,4-디플루오로페녹시)에탄-1-올 (실시예 124) (112 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.30 (m, 6H), 7.21 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 8.6, 3.6 Hz, 1H), 4.69 - 4,63 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 3H), H2O 피크 아래 숨겨진 2개의 양성자, 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H). UPLC MS 1: m/z 464.3 [M+H]+; tR = 0.89분.
다른 부분입체 이성질체 2-(2-((2S,3S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3,4-디플루오로페녹시)에탄-1-올: UPLC MS 1: m/z 464.3 [M+H]+; tR = 0.80분.
실시예 125: 2-((2R,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(6-히드록시피리딘-2-일)-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00307
표제 화합물을 중간체 ((2S,3S)-2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄올 (C-XIX) 및 2-브로모-3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (N-IV)로부터 실시예 114a 대안적인 합성과 유사하게 제조하였다. 메틸아민 히드로클로라이드에 의한 중간체 알데히드의 환원성 아민화를 실시예 122에 대해 기술된 바와 같이 수행하고, 메틸아민을 보호되지 않은 상태로 유지하였다. 벤질 보호기를 마지막 단계에서 절단하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.72 (s br, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (s br, 1H), 7.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.35 - 6.00 (br, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 2.99 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H). UPLC-MS 1: m/z 490.1 [M+H]+, tR = 0.63분.
부분입체 이성질체들을 벤질 탈보호 전에 분리하였다: 2-((2R,3S,4S)-2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드: UPLC-MS 1: m/z 580.4 [M+H]+, tR = 0.94분; 2-((2R,3S,4R)-2-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드: UPLC-MS 1: m/z 580.2 [M+H]+, tR = 0.83분.
실시예 126: 2-((2R,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드
Figure pct00308
표제 화합물을 Suzuki 커플링, 이어서 상응하는 아미드로의 니트릴 가수분해 및 부분입체 이성질체들의 분리에 의해 (트랜스)-4-((((2R,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-올 (C-XX) 및 2-브로모-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴 (N-IX)로부터 실시예 5a와 유사하게 제조하였다.
2-((2R,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드 (실시예 126): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.55-8.53 (m, 1H), 7.75 (td, J=7.7, 1.8Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.37-7.23 (m, 2H), 7.19-6.99 (m, 2H), 4.31-4.16 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.53 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.69-0.82 (m, 15H). UPLC-MS 1: m/z 616.3 [M+H]+, tR = 0.72분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2R,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드: UPLC-MS 1: m/z 616.3 [M+H]+, tR = 0.68분.
실시예 127: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00309
표제 화합물을 Suzuki 커플링, 이어서 상응하는 아미드로의 니트릴 가수분해 및 부분입체 이성질체들의 분리에 의해 (트랜스)-4-((((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-올 (C-XXI) 및 2-브로모-3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (N-IV)로부터 실시예 5a와 유사하게 제조하였다.
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 127): 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.72 (s br, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.10 (s br, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.23 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.59 - 1.54 (m, 1H), 1.36 - 1.31 (m, 1H), 1.28 - 1,22 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 2H), 1.09 - 0.97 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (d, J = 7.1 Hz, 3H). UPLC-MS 1: m/z 572.2 [M+H]+, tR = 0.68분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드: UPLC-MS 1: m/z 572.2 [M+H]+, tR = 0.67분.
실시예 128: 2-((2S,4R)-2-(아미노메틸)-2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00310
표제 화합물을 tert-부틸 (S)-((2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XXII) 및 2-브로모-4-메톡시벤조니트릴로부터 출발하여 실시예 5a와 유사하게 제조하였다.
2-((2S,4R)-2-(아미노메틸)-2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 128): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (s br, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 4H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 3H), 6.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.31 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 3H), 1.36 (s br, 2H). UPLC-MS 1: m/z 443.2 [M+H]+, tR = 0.89분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-메톡시벤즈아미드: UPLC-MS 1: m/z 443.2 [M+H]+, tR =0.69.
실시예 129: 2-((2S,4R)-5-시아노-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00311
표제 화합물을 (S)-2-(히드록시메틸)-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르보니트릴 (C-XXIII) 및 메틸 2-브로모-3-플루오로-4-메톡시벤조에이트 (N-XXVI)로부터 출발하여 실시예 121과 유사하게 제조하였다. UPLC-MS 1: m/z 544.4 [M+H]+, tR = 0.77분. UPLC-MS에 따르면 다른 부분입체 이성질체는 형성되지 않았다.
실시예 130: (S)-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2,4-디페닐-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르보니트릴
Figure pct00312
PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (22.9 mg, 0.028 mmol)을 디옥산 (4 mL) 및 H2O (1.3 mL) 중 (S)-4-브로모-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르보니트릴 (C-XXIV) (120 mg, 0.281 mmol), 페닐보론산 (51.4 mg, 0.421 mmol) 및 K3PO4 (238 mg, 1.123 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배 0%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (103 mg)을 무색 폼으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 7H), 7.38 - 7.23 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.17 - 2.87 (m, 3H), 2.65 - 2.43 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 1.83 - 1.58 (m, 4H), 1.12 - 0.84 (m, 4H). UPLC-MS 1: m/z 425.3 [M+H]+, tR = 0.79분.
실시예 131: 2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-플루오로벤즈아미드
Figure pct00313
표제 화합물을 중간체 tert-부틸 (S)-((4-브로모-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XXV) 및 3-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴로부터 실시예 5a와 유사하게 제조하였다. Suzuki 커플링에서 SPhos-Pd-G2를 사용하였다. 라세미 부분입체 이성질체들을 아미드로의 니트릴의 가수분해 후 SFC로 분리하였다 (Reprospher PEI 250x30 mm, 5 μm, CO2/MeOH 10분 내에 15%에서 25%까지, 유량: 30 mL/분): tert-부틸 (((2S,4S)-4-(2-카르바모일-6-플루오로페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트: UPLC-MS 1 m/z 498.4 [M+H]+, tR = 1.09분 및 tert-부틸 (((2S,4R)-4-(2-카르바모일-6-플루오로페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트: UPLC-MS 1 m/z 498.4 [M+H]+, tR = 1.03분.
Tert-부틸 (((2S,4S)-4-(2-카르바모일-6-플루오로페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 Boc-탈보호하여 표제 화합물을 수득하였다.
2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 131): 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 - 7.26 (m, 9H), 3.58 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 2H). UPLC-MS 1 m /z 398.3 [M+H]+, tR = 0.68분.
실시예 132: 2-(2-(아미노메틸)-6-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00314
표제 화합물을 중간체 tert-부틸 ((6-클로로-2-페닐-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XXVI) 및 2-브로모-3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (N-IV)로부터 실시예 5a와 유사하게 제조하였다.
최종 Boc-탈보호 후 라세미 부분입체 이성질체들을 먼저 분취용 HPLC로 분리하였다 (SunFire RP18 30x100 mm, 용매: ACN/물): 라세미 부분입체 이성질체 1: UPLC-MS 1: tR = 0.81분, 라세미 부분입체 이성질체 2: UPLC-MS 1: tR = 0.63분. 라세미 부분입체 이성질체 1을 키랄 HPLC (Chiralpak AS-H 250x20 mm 5 μm, 헵탄/EtOH 6:4 + 0.1% DEA, 유량: 10 mL/분)에 적용하여 두 거울상 이성질체를 >97%의 거울상 이성질체 과잉률로 수득하였다.
절대 배열이 공지되지 않은 2-(2-(아미노메틸)-6-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 132): 키랄 HPLC (Chiralpak AS-H 250x4.6 mm 5 μm, 헵탄/EtOH 6:4 + 0.1% DEA, 유량: 1 mL/분) tR = 8.11분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (s br, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 7H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.96 - 2.78 (m, 2H). UPLC-MS 1: m/z 434.2 [M+H]+, tR = 0.68분.
절대 배열이 공지되지 않은 다른 거울상 이성질체 2-(2-(아미노메틸)-6-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드: 키랄 HPLC (Chiralpak AS-H 250x4.6 mm 5 μm, 헵탄/EtOH 6:4 + 0.1% DEA, 유량: 1 mL/분) tR = 14.17분.
실시예 133: 2-(2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-3-플루오로벤즈아미드
Figure pct00315
표제 화합물을 중간체 tert-부틸 ((4-브로모-5-클로로-2-페닐벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)메틸)카르바메이트 (C-XXVII) 및 3-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴로부터 실시예 5a와 유사하게 제조하였다. Suzuki 커플링에서 SPhos-Pd-G2를 사용하였다. tert-부틸 ((5-클로로-4-(2-시아노-6-플루오로페닐)-2-페닐벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)메틸)카르바메이트의 라세미 부분입체 이성질체들을 Suzuki 커플링 후 플래시 크로마토그래피로 분리하였다 (실리카, 헵탄/EtOAc; 구배 0%에서 30%까지의 EtOAc). 라세미 부분입체 이성질체 1: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.97 - 7.72 (m, 3H), 7.59 - 7.34 (m, 4H), 7.23 - 7.03 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 1.25 (s, 9H). UPLC-MS 1: m/z 481.3 [M+H]+, tR = 1.29분. 라세미 부분입체 이성질체 2: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.96 - 7.71 (m, 3H), 7.57 - 7.37 (m, 4H), 7.13 (td, J = 17.4, 7.4 Hz, 3H), 3.65 (qd, J = 15.1, 6.5 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H). UPLC-MS 1: m/z 481.3 [M+H]+, tR = 1.34분. 라세미 부분입체 이성질체 2를 상응하는 아미드로 전환시키고, tert-부틸 ((4-(2-카르바모일-6-플루오로페닐)-5-클로로-2-페닐벤조[d][1,3]디옥솔-2-일)메틸)카르바메이트의 거울상 이성질체들을 키랄 HPLC로 분리하였다 (Chiralcel OD-H 250x20 mm 5 μm, 헵탄/EtOH/MeOH 90:5:5, 유량: 10 mL/분): 거울상 이성질체 1: 키랄 HPLC (Chiralcel OD-3 100x2 mm 3 μm, 헵탄/EtOH/MeOH 85:7.5:7.5, 유량: 0.42 mL/분) tR = 2.37분
거울상 이성질체 2: 키랄 HPLC (Chiralcel OD-3 100x2 mm 3 μm, 헵탄/EtOH/MeOH 85:7.5:7.5, 유량: 0.42 mL/분) tR = 4.67분
거울상 이성질체 1을 Boc-탈보호하여 절대 배열이 공지되지 않은 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.65 - 7.36 (m, 9H), 6.94 (qd, J = 8.4, 1.8 Hz, 2H), 3.17 - 3.00 (m, 2H). UPLC-MS m/z 399.3 [M+H]+, tR = 0.76분. 키랄 HPLC: (CHIRALPAK IA; 헵탄/DCM/EtOH 65:30:5, 유량: 1 mL/분) tR = 11.2분, >99% ee.
실시예 134: 2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-4-일)-3-플루오로벤즈아미드
Figure pct00316
반응식 실시예 134:
Figure pct00317
단계 1: 2-((2S,4S)-2-(아지도메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-4-일)-3-플루오로벤조니트릴, 및 2-((2S,4R)-2-(아지도메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-4-일)-3-플루오로벤조니트릴
THF (10 mL)에 현탁시킨 (S)-2-(아지도메틸)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린 (C-XXVIII) (645 mg, 1.69 mmol), 3-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (CAS 62741-47-5) (590 mg, 2.388 mmol), K3PO4 (3.4 mL, 5.10 mmol, 물 중 1.5 M) 및 SPhos Pd G2 촉매 (140 mg, 0.194 mmol)의 혼합물을 Ar으로 퍼지하고, 그 후 90℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAC 5%에서 22%까지 EtOAc)로 정제하여, 분리된 부분입체 이성질체를 수득하였다:
2-((2S,4S)-2-(아지도메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-4-일)-3-플루오로벤조니트릴 (156 mg): UPLC-MS 1: m/z 422.1 / 424.2 [M+H]+, tR = 1.27분.
2-((2S,4R)-2-(아지도메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-4-일)-3-플루오로벤조니트릴 (217 mg) : UPLC-MS 1: m/z 422.2 / 424.1 [M+H]+, tR = 1.25분.
단계 2: 2-((2S,4S)-2-(아지도메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-4-일)-3-플루오로벤즈아미드
실시예 5a, 단계 2에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물 (105 mg)을 2-((2S,4S)-2-(아지도메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-4-일)-3-플루오로벤조니트릴 (150 mg, 0.36 mmol)로부터 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 440.1 / 442.1 [M+H]+, tR = 1.11분.
단계 3: 2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-4-일)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 134)
0℃에서 냉각시킨, THF (5 mL) 중 2-((2S,4S)-2-(아지도메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-4-일)-3-플루오로벤즈아미드 (100 mg, 0.227 mmol)의 교반 용액에 트리메틸포스핀 (0.4 mL, 0.364 mmol, THF 중 1 M), 이어서 물 (0.1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 5% NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 2회 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM / MeOH, 구배: 0%에서 20%까지의 MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 414.2 / 416.2 [M+H]+, tR = 0.77분. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 4H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.25 (br s, 1H), 5.84 (br s, 1H), 5.61 (br s, 1H), 3.12 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 16.2, 1.9 Hz, 1H). 절대 배열을 TEAD4의 YAP 결합 부위에 결합된 실시예 134의 X선 공결정 구조에 의해 확인하였다.
하기 실시예를 이전 실시예와 유사하게 제조하였다:
실시예 135: 2-((2S,4S)-5-클로로-2-((시클로헥실아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드
Figure pct00318
UPLC-MS 1: m/z 545.2 [M+H]+, tR = 1.03분.
실시예 136a 및 실시예 136b: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-((((시스)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드 및 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-((((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드
Figure pct00319
실시예 136a 및 136b는 각각 시클로헥실 고리에서 시스- 및 트랜스-배열을 갖는다. 각각의 실시예에 대한 시클로헥실 고리에서의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
실시예 136a: UPLC-MS 1: m/z 609.2 [M+H]+, tR = 0.94분.
실시예 136b: UPLC-MS 1: m/z 609.2 [M+H]+, tR = 0.96분.
실시예 137a 및 실시예 137b: 메틸 (시스)-4-((((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2,3-디플루오로페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트 (실시예 137a) 및 메틸 (트랜스)-4-((((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2,3-디플루오로페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트 (실시예 137b)
Figure pct00320
실시예 137a: UPLC-MS 1: m/z 555.2 [M+H]+, tR = 0.99분.
실시예 137b: UPLC-MS 1: m/z 555.2 [M+H]+, tR = 0.96분.
실시예 138a 및 실시예 138b: 2-((2S,4S)-2-((((트랜스)-4-카르바모일시클로헥실)아미노)메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 138a) 및 2-((2S,4S)-2-((((시스)-4-카르바모일시클로헥실)아미노)메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 138b)
Figure pct00321
실시예 138a: UPLC-MS 1: m/z 522.3 [M+H]+, tR = 0.82분.
실시예 138b: UPLC-MS 1: m/z 522.3 [M+H]+, tR = 0.80분.
실시예 139a 및 실시예 139b: 2-((2S,4S)-5-클로로-2-((((트랜스)-4-(메틸카르바모일)시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 139a) 및 2-((2S,4S)-5-클로로-2-((((시스)-4-(메틸카르바모일)시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 139b)
Figure pct00322
실시예 139a: UPLC-MS 1: m/z 536.3 [M+H]+, tR = 0.81분.
실시예 139b: UPLC-MS 1: m/z 536.3 [M+H]+, tR = 0.85분.
실시예 140a 및 실시예 140b: 2-((2S,4S)-5-클로로-2-((((시스)-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드 및 2-((2S,4S)-5-클로로-2-((((트랜스)-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드
Figure pct00323
실시예 140a 및 실시예 140b는 각각 시클로부틸 고리에서 시스- 및 트랜스-배열을 갖는다. 각각의 실시예에 대한 시클로부틸 고리에서의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
실시예 140a: UPLC-MS 1: m/z 579.2 [M+H]+, tR = 0.76분.
실시예 140b: UPLC-MS 1: m/z 579.2 [M+H]+, tR = 0.79분.
실시예 141: 2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시-1,1,2,2-d4)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00324
UPLC-MS 1: m/z 493.3 [M+H]+, tR = 0.72분.
실시예 142: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((메틸-d3)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드
Figure pct00325
UPLC-MS 1: m/z 498.3 [M+H]+, tR = 0.84분.
실시예 143: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((메틸-d3)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시-1,1,2,2-d4)벤즈아미드
Figure pct00326
UPLC-MS 1: m/z 496.4 [M+H]+, tR = 0.67분
실시예 144: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 또는 (2P)-2-{(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일}-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00327
반응식 실시예 144:
Figure pct00328
단계 1: Tert-부틸 (((2S,3S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,3S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트
톨루엔 (40 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (C-XXIX) (30 g, 46.3 mmol)의 용액을 100℃의 톨루엔 (100 mL) 및 물 (40 mL) 중 2-브로모-3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (N-IV) (12.77 g, 55.5 mmol), N-XantPhos (2.55 g, 4.63 mmol), Pd2dba3 (2.12 g, 2.31 mmol) 및 K3PO4 (29.5 g, 139 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 100℃에서 3일 동안 교반시키고, 조 혼합물을 물에 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄, 구배 0%에서 60%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (12.86 g)을 황색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 499.2 [M+2H-tBu]+, tR =1.42분 및 1.44분.
단계 2: Tert-부틸 (((2S,3S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,3S,4R)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트
EtOH (150 mL) 및 물 (50 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,3S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (12.86 g, 22.94 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 히드리도(디메틸아포스핀산-kP)[수소 비스(디메틸포스피니토-kP)]백금(II) (CAS 173416-05-2) (0.985 g, 2.29 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 조 혼합물을 농축시키고, 그 후 EtOAc 및 물에 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄, 구배 0%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (12.5 g)을 무색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 473.2 [M+H-BOC]+, tR =1.25분 및 1.27분.
단계 3: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 또는 (2P)-2-{(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일}-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 144)
DCM (120 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,3S,4R)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (12.5 g, 21.81 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 TFA (60 mL, 779 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 반응이 완료되었고, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, (MeOH 중 7 N 암모니아)/DCM, 구배 0%에서 8%까지의 (MeOH 중 7 N 암모니아))로 정제하여, 분리된 부분입체 이성질체를 무색 폼으로서 수득하였다.
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 또는 (2P)-2-{(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일}-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 144) (4.82 g) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.68 - 7.55 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.22 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.25 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.10 (s br, 1H), 0.92 (d, J = 7.1 Hz, 3H). UPLC-MS 1: m/z 473.2 / 416.2 [M+H]+, tR = 0.77분. 절대 배열을 TEAD4의 YAP 결합 부위에 결합된 실시예 144의 X선 공결정 구조에 의해 확인하였다.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (4.37 g): UPLC-MS 1: m/z 473.2 [M+H]+, tR =0.69분.
실시예 145: 4-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드 또는 (4P)-4-{(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일}-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00329
반응식 실시예 145:
Figure pct00330
단계 1: 메틸 4-((2S,3S,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트 및 메틸 4-((2S,3S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트
톨루엔 (10 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (C-XXIX) (3.667 g, 5.86 mmol)의 용액을 100℃의 톨루엔 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 메틸 4-클로로-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트 (N-XXXI) (2.347 g, 7.03 mmol), N-XantPhos (0.323 g, 0.586 mmol), Pd2dba3 (0.268 g, 0.29 mmol) 및 K3PO4 (3.73 g, 17.58 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄, 구배 0%에서 50%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (1.7 g)을 황색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 703.3 [M+H]+, tR =1.52분.
단계 2: 4-((2S,3S,4S)-2-(((Tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코틴산 및 4-((2S,3S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코틴산
THF (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 메틸 4-((2S,3S,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트 및 메틸 4-((2S,3S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트 (1.7 g, 2.03 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 수산화나트륨 (10 mL, 20.0 mmol, 물 중 2 N)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안, 그 후 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. THF 및 MeOH를 증발시키고, 생성된 수성 상을 2 N HCl로 pH 3~4까지 산성화하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄, 구배 0%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (1.49 g)을 황색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 689.3 [M+H]+, tR =1.37분 및 1.39분.
단계 3: Tert-부틸 (((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-5-(메틸카르바모일)-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 Tert-부틸 (((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-5-(메틸카르바모일)-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트
DMF (12 mL) 중 TBTU (0.843 g, 2.63 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (0.591 g, 8.75 mmol) 및 4-((2S,3S,4S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코틴산 및 4-((2S,3S,4R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코틴산 (1.489 g, 1.75 mmol)의 혼합물의 교반 현탁액에 DIPEA (1.22 mL, 7.0 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄, 구배 0%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (1.5 g)을 무색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 702.8 [M+H]+, tR =1.43분 및 1.44분.
단계 4: 4-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드 또는 (4P)-4-{(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일}-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 145)
DCM (15 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-5-(메틸카르바모일)-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-5-(메틸카르바모일)-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (1.5 g, 1.47 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 TFA (10 mL, 130 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, (MeOH 중 7 N 암모니아)/DCM, 구배 0%에서 10%까지의 (MeOH 중 7 N 암모니아))로 정제하여 무색 폼을 수득하고, 이를 추가로 분취용 HPLC로 정제하였다 (XBridge-C18 5 μm, 50 x 250 mm), 용출제 A: H2O + 0.1% TFA, 용출제 B: CH3CN, 구배: 21분 내에 11%에서 31%까지의 B, 유량: 100 mL/분). 수집된 분획을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고, 아세토니트릴을 증발시키고, 생성된 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 분리된 부분입체 이성질체를 무색 고체로서 수득하였다.
4-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드 (4P)-4-{(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일}-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 145) (394 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.29 (m, 2H), 3.74 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.39 - 3.26 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.66 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H). UPLC-MS 1: m/z 518.5 [M+H]+, tR =0.66분.
다른 부분입체 이성질체 4-((2S,3S,4R)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드 (30 mg): UPLC-MS 1: m/z 518.5 [M+H]+, tR =0.63분.
실시예 146: 2-((2S,3R,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메틸)-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00331
반응식 실시예 146:
Figure pct00332
단계 1: Tert-부틸 (((2S,3R,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-3-(메톡시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,3R,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-3-(메톡시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트
톨루엔 (6 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3R)-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메틸)-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (C-XXX) (1.074 g, 1.53 mmol)의 용액을 105℃의 톨루엔 (9 mL) 및 물 (3 mL) 중 2-브로모-3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (N-IV) (0.422 g, 1.84 mmol), N-XantPhos (0.084 g, 0.153 mmol), Pd2dba3 (0.070 g, 0.076 mmol) 및 K3PO4 (0.974 g, 4.59 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 105℃에서 6.5시간 동안 교반시켰다. 조 혼합물을 EtOAc 및 물에 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배 0%에서 50%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (620 mg)을 무색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 585.5 [M+H]+, tR =1.41분.
단계 2: Tert-부틸 (((2S,3R,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,3R,4R)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트
EtOH (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3R,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-3-(메톡시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,3R,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-3-(메톡시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (620 mg, 1.04 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 히드리도(디메틸아포스핀산-kP)[수소 비스(디메틸포스피니토-kP)]백금(II) (CAS 173416-05-2) (89 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 조 혼합물을 EtOAc 및 물에 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 MeOH에 희석시키고, PL-티올 MP 수지 카트리지 (Agilent, StratoSpheres SPE)에 통과시켜 금속 트레이스를 제거하였다. 농축에 의해 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배 0%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (600 mg)을 무색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 603.5 [M+H]+, tR = 1.25분.
단계 3: 2-((2S,3R,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메틸)-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 146)
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3R,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,3R,4R)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (600 mg, 0.995 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 TFA (3 mL, 38.9 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 첨가하고, DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, (7 N DCM/암모니아 (MeOH 중)), 구배 0%에서 10%까지의 (MeOH 중 7 N 암모니아))로 정제하여 무색 폼을 수득하고, 이를 추가로 분취용 HPLC로 정제하였다 (Waters X-Bridge C18 OBD, 5 μm, 30*100 mm, 용출제 A: H2O+ 7.3 mM NH4OH, B:ACN, 구배: 25분 내에 15%에서 60%까지의 B, 1분 유지, 유량 40 mL/분). 수집된 분획을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고, 아세토니트릴을 증발시키고, 생성된 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 분리된 부분입체 이성질체를 무색 분말로서 수득하였다.
2-((2S,3R,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메틸)-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 146) (211 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 6H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 10.6, 8.3 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 8.2, 2.9 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 10.6, 3.0 Hz, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.43 - 0.89 (m, 1H). UPLC-MS 1: m/z 503.5 [M+H]+, tR = 0.77분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,3R,4R)-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메틸)-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (140 mg): UPLC-MS 1: m/z 503.5 [M+H]+, tR = 0.70분.
실시예 147: 2-((2S,3R,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-(히드록시메틸)-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00333
반응식 실시예 147:
Figure pct00334
단계 1: Tert-부틸 (((2S,3R,4S)-3-((벤질옥시)메틸)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 Tert-부틸 (((2S,3R,4R)-3-((벤질옥시)메틸)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트
톨루엔 (6 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3R)-3-((벤질옥시)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (C-XXXI) (745 mg, 0.841 mmol)의 용액을 105℃의 톨루엔 (9 mL) 및 물 (3 mL) 중 2-브로모-3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (N-IV) (387 mg, 1.682 mmol), N-XantPhos (CAS 261733-18-0) (46.4 mg, 0.084 mmol), Pd2dba3 (38.5 mg, 0.042 mmol) 및 K3PO4 (714 mg, 3.36 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 105℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배 0%에서 50%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (380 mg)을 무색 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 661.7 [M+H]+, tR = 1.51분 및 1.52분.
단계 2: Tert-부틸 (((2S,3R,4S)-3-((벤질옥시)메틸)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,3R,4R)-3-((벤질옥시)메틸)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트
EtOH (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3R,4S)-3-((벤질옥시)메틸)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,3R,4R)-3-((벤질옥시)메틸)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (380 mg, 0.55 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 히드리도(디메틸아포스핀산-kP)[수소 비스(디메틸포스피니토-kP)]백금(II) (CAS 173416-05-2) (47.4 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 MeOH에 희석시키고, PL-티올 MP 수지 카트리지 (Agilent, StratoSpheres SPE)에 통과시켜 금속 트레이스를 제거하였다. 농축에 의해 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배 50%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (370 mg)을 무색 폼 폼으로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 679.6 [M+H]+, tR =1.33분 및 1.36분.
단계 3: Tert-부틸 (((2S,3R,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-(히드록시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 Tert-부틸 (((2S,3R,4R)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-(히드록시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트
MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3R,4S)-3-((벤질옥시)메틸)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,3R,4R)-3-((벤질옥시)메틸)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (370 mg, 0.54 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 Pd-C (50 mg, 0.470 mmol, 10 wt%)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 대기압의 H2 하에 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 추가의 Pd-C (50 mg, 0.470 mmol, 10 wt%)를 첨가하고, 교반을 대기압의 H2 하에 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 Hyflo에서 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배 50%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (298 mg)을 무색 폼으로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 589.5 [M+H]+, tR =1.14분 및 1.22분.
단계 4: 2-((2S,3R,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-(히드록시메틸)-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 147)
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3R,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-(히드록시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (((2S,3R,4R)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-(히드록시메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (298 mg, 0.506 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다 (Waters X-Bridge C18 OBD, 5 μm, 30*100 mm, 용출제 A: H2O+ 7.3 mM NH4OH, B:ACN, 구배: 25분 내에 15%에서 60%까지의 B, 1분 유지, 유량 40 mL/분). 수집된 분획으로부터 아세토니트릴을 증발시키고, 생성된 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 분리된 부분입체 이성질체를 수득하였다.
2-((2S,3R,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-(히드록시메틸)-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예 147) (131 mg): 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 - 7.24 (m, 5H), 7.16 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.38 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 3.12 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 12.7, 5.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H). UPLC-MS 1: m/z 489.5 [M+H]+, tR =0.77분
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,3R,4R)-5-클로로-6-플루오로-3-(히드록시메틸)-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (63 mg): UPLC-MS 1: m/z 489.5 [M+H]+, tR =0.64분.
실시예 148: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노) 메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)벤즈아미드
Figure pct00335
반응식 실시예 148:
Figure pct00336
단계 1: Tert-부틸 (((2S,3S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-((S)-2-히드록시프로폭시)페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)((1r,4S)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)카르바메이트
2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 또는 (2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-2-({[(1r,4S)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실]아미노}메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-3-플루오로-4-[(2S)-2-히드록시프로폭시]벤즈아미드 (실시예 114a) (2000 mg, 3.25 mmol)를 THF (50 mL) 및 물 (10 mL)에 용해시켰다. Boc2O (1.06 g, 4.99 mmol) 및 4 M NaOH 용액 (2.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 TBME로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 수성 상을 TBME로 세척하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH (30 mL)에 용해시키고, K2CO3 (2 g)와 함께 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, EtOAc에 재용해시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH, 구배 2%에서 10%까지의 MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (2000 mg)을 무색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS 3: m/z 715.2 [M+H]+; tR = 1.10분.
단계 2: Tert-부틸 (((2S,3S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-(2-옥소프로폭시)페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)카르바메이트
DCM (50 mL) 중 tert-부틸 (((2S,3S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-((S)-2-히드록시프로폭시)페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)카르바메이트 (1750 mg, 2.447 mmol)의 용액에 Dess-Martin 퍼요오디난 (1090 mg, 2.57 mmol)을 0℃에서 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 10% Na2S2O3 용액, 이어서 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH, 구배 2%에서 10%까지의 MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (1350 mg)을 베이지색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS 3: m/z 713.3 [M+H]+; tR = 1.10분.
단계 3: Tert-부틸 (((2S,3S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)카르바메이트
Tert-부틸 (((2S,3S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-(2-옥소프로폭시)페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)카르바메이트 (100 mg, 0.140 mmol)를 THF (3 mL)에 용해시키고, -20℃까지 냉각시켰다 (N2 분위기 하에). MeMgBr (0.280 mL, 0.840 mmol, Et2O 중 3 M)을 적가하였다. 상기 용액을 -20℃에서 60분 동안 교반시키고, 그 후 10% NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH, 구배: 1%에서 6%까지의 MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (25 mg)을 무색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS 3: m/z 729.2 [M+H]+; tR = 1.13분.
단계 4: 2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노) 메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)벤즈아미드 (실시예 148)
Tert-부틸 (((2S,3S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)카르바메이트 (25 mg, 0.034 mmol)를 HCl (0.4 mL, 디옥산 중 4 M)에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반시키고, 그 후 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 조 생성물을 디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (19.5 mg)을 무색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (s br, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.21 (m, 4H), 7.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.08 (s br, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 2H), 1.37 - 1.27 (m, 2H), 1.26 - 1.11 (m, 8H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (d, J = 7.2 Hz, 3H). UPLC-MS 3: m/z 630.4 [M+H]+, tR = 0.79분.
실시예 149: 2-((2S,4S)-2-(아제티딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00337
반응식 실시예 149:
Figure pct00338
단계 1: Tert-부틸 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-6-(메톡시카르보닐)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-6-(메톡시카르보닐)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트
실온에서, 톨루엔 (4 mL) 및 물 (0.8 mL) 에 현탁시킨 tert-부틸 2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (XXXII) (220 mg, 0.415 mmol), 메틸 2-브로모-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조에이트 (N-XXVII) (235 mg, 0.623 mmol) 및 삼인산칼륨 (264 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 Ar으로 탈기시켰다. N-Xantphos (22.9 mg, 0.042 mmol) 및 Pd2(dba)3 (19 mg, 0.021 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 30%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (165 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 700.3 [M+H]+, tR = 1.50분.
단계 2: 2-((2S,4S)-2-(1-(Tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조산 및 2-((2S,4R)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조산
실온에서, MeOH (1.9 mL) 및 THF (0.95 mL) 중 tert-부틸 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-6-(메톡시카르보닐)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-6-(메톡시카르보닐)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.229 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 4 M 수성 NaOH (0.57 mL, 2.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, pH를 2 N HCl로 대략 2로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물들의 혼합물을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS 1: m/z 684.1 / 686.0 [M-H]-, tR = 1.37분 및 1.39분.
단계 3: Tert-부틸 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-6-(메틸카르바모일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-6-(메틸카르바모일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트
실온에서, DMF (1.4 mL) 중 2-((2S,4S)-2-(1-(Tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조산 및 2-((2S,4R)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조산 (120 mg, 0.175 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 DIPEA (0.183 mL, 1.05 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (24 mg, 0.35 mmol) 및 HATU (106 mg, 0.28 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 혼합물을 TBME로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물들의 혼합물 (125 mg)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS 1: m/z 743.1/745.1 [M+포르메이트]-, tR = 1.38분 및 1.41분.
단계 4: 2-((2S,4S)-2-(아제티딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드 (실시예 149) 및 2-((2S,4R)-2-(아제티딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-6-(메틸카르바모일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-6-(메틸카르바모일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 혼합물의 교반 용액에 TFA (0.18 mL, 2.37 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시키고, 그 후 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하고, 부분입체 이성질체들을 분리하였다:
2-((2S,4S)-2-(아제티딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드 (실시예 149) (6.8 mg): UPLC-MS 1: m/z 515.1 /517.0 [M+H]+, tR = 0.68분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,4R)-2-(아제티딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드 (실시예 ) (7 mg): UPLC-MS 1: m/z 515.1 /517.0 [M+H]+, tR = 0.64분.
실시예 150: 2-((2S,3S,4S)-2-(아제티딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00339
표제 화합물을 tert-부틸 2-((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIII) 및 메틸 (S)-2-브로모-3-플루오로-4-(2-히드록시프로폭시)벤조에이트 (N-XXXIII)로부터 실시예 149와 유사하게 제조하였다. 부분입체 이성질체들을 최종 Boc- 및 THP 탈보호 후에 분리하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 7.35 - 7.19 (m, 5H), 7.17 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.23 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.94 (td, J = 7.9, 4.1 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.11 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 7.2 Hz, 3H). UPLC-MS 1: m/z 543.2 /545.3 [M+H]+, tR = 0.72분.
실시예 151: (2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드
Figure pct00340
반응식 실시예.151 :
Figure pct00341
단계 1: Tert-부틸 (S)-2-((2S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-(2-히드록시에톡시)페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (S)-2-((2S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-(2-히드록시에톡시)페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
실시예 149, 단계 1에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물들의 혼합물 (961 mg)을 tert-부틸 (S)-2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV) (1.4 g, 2.57 mmol) 및 2-브로모-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤조니트릴 (N-VII) (0.736 g, 2.83 mmol)로부터 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 597.4/ 599.4 [M+H]+, tR = 1.34분.
단계 2: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤조니트릴 및 2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤조니트릴
실온에서, tert-부틸 (S)-2-((2S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-(2-히드록시에톡시)페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (S)-2-((2S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-(2-히드록시에톡시)페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (961 mg, 1.60 mmol)의 혼합물을 HCl (4 mL, 16.1 mmol, 디옥산 중 4 M)로 16시간 동안 로 처리하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH, 구배: 0%에서 10%까지의 MeOH)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (288 g)을 무색 고체로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 497.3 /499.3 [M+H]+, tR = 0.76분 및 0.77분.
단계 3: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드 (실시예 151) 및 2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드
실시예 5a, 단계 2에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물들의 혼합물을 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤조니트릴 및 2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤조니트릴 (245 mg, 0.493 mmol)의 혼합물로부터 수득하고, 이어서 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH, 구배 4%에서 14%까지의 MeOH)로 부분입체 이성질체들을 분리하였다.
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드 (실시예 151) (107 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.61 (s br, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.18 (m, 5H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.75 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 1H). UPLC-MS 1: m/z 515.4/517.4 [M+H]+, tR = 0.66분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드 (112 mg) UPLC-MS 1: m/z 515.4/517.4 [M+H]+, tR = 0.59분.
실시예 152: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드
Figure pct00342
표제 화합물 (92 mg, 백색 분말)을 tert-부틸 (S)-2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV) (600 mg, 1.103 mmol) 및 (S)-2-브로모-3-플루오로-4-(2-히드록시프로폭시)벤조니트릴 (N-XIV) (648 mg, 1.655 mmol)로부터 출발하여 실시예 151과 유사하게 제조하였다. 부분입체 이성질체들을 마지막 단계에서 분리하였다.
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 (실시예.152): 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.62 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.18 (m, 5H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.08 - 3.87 (m, 3H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.46 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 1.14 (d, J = 5.5 Hz, 3H). UPLC-MS 1: m/z 529.3/531.3 [M+H]+, tR = 0.70분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 UPLC-MS 1: m/z 529.4/531.4 [M+H]+, tR = 0.65분.
실시예 153: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00343
반응식 실시예.153 :
Figure pct00344
단계 1: Tert-부틸 (S)-2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-3-(2-히드록시에톡시)-6-(메톡시카르보닐)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (S)-2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-3-(2-히드록시에톡시)-6-(메톡시카르보닐)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
톨루엔/물 (5:1, 240 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV) (3.73 g, 6.86 mmol), 메틸 2-브로모-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤조에이트 (N-XXXIV) (3.02 g, 10.29 mmol), K3PO4 (4.37 g, 20.6 mmol), N-Xantphos (0.378 g, 0.686 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.314 g, 0.343 mmol)의 현탁액을 Ar으로 탈기시키고, 100℃에서 19시간 동안 가열하였다. 실온에서, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 80%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (3.95 g)을 황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 630.6/632.6 [M+H]+, tR = 1.37분 및 1.38분.
단계 2 : 2-((2S,4S)-2-((S)-1-(Tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤조산 및 2-((2S,4R)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤조산
실온에서, 디옥산 (15 mL) 및 물 (15 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-3-(2-히드록시에톡시)-6-(메톡시카르보닐)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (S)-2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-3-(2-히드록시에톡시)-6-(메톡시카르보닐)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물의 교반 용액에 LiOH.H2O (0.721 g, 30.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반시킨 후 이것을 물로 켄칭하고, 1 N HCl로 산성화하였다. 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물들의 혼합물 (3.34 g)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. UPLC-MS 1: m/z 614.5/616.5 [M+H]+, tR = 1.19분 및 1.20분.
단계 3: Tert-부틸 (S)-2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-3-(2-히드록시에톡시)-6-(메틸카르바모일)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (S)-2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-3-(2-히드록시에톡시)-6-(메틸카르바모일)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
실시예 149, 단계 3에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물들의 혼합물 (2.64 g, 갈색 오일)을 2-((2S,4S)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤조산 및 2-((2S,4R)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤조산 (3.34g, 5.42 mmol)의 혼합물로부터 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 629.5/631.5 [M+H]+, tR = 1.23분 및 1.26분.
단계 4: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드 (실시예 153) 및 2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드
실시예 22 , 단계 5에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물들의 혼합물을 tert-부틸 (S)-2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-3-(2-히드록시에톡시)-6-(메틸카르바모일)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (S)-2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(2-플루오로-3-(2-히드록시에톡시)-6-(메틸카르바모일)페닐)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.34 g, 5.42 mmol)의 혼합물로부터 수득하였다. 부분입체 이성질체들을 플래시 크로마토그래피로 분리하였다 (실리카, DCM/MeOH, 구배 1%에서 14%까지의 MeOH).
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드 (실시예 153) (303 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.10 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 7.38 - 7.22 (m, 4H), 7.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.96 (, t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.75 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 16.0, 1.8 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 15.8, 1.6 Hz, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.63 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.60 - 1.36 (m, 4H). UPLC-MS 1: m/z 529.4/531.4 [M+H]+, tR = 0.67분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드 (실시예 ) (375 mg)
UPLC-MS 1: m/z 529.5/531.5 [M+H]+, tR = 0.58분.
실시예 154: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00345
표제 화합물을 tert-부틸 (S)-2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV) 및 메틸 (S)-2-브로모-3-플루오로-4-(2-히드록시프로폭시)벤조에이트 (N-XXXIII)로부터 출발하여 실시예 153과 유사하게 제조하였다.
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드 (실시예.154): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.10 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 7.38 - 7.20 (m, 4H), 7.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 3H), 3.55 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 15.9 Hz, 1.7 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 15.9 1.5 Hz, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 2.63 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.67 - 1.34 (m, 4H), 1.15 (d, J = 5.8 Hz, 3H). UPLC-MS 1: m/z 543.4 [M+H]+, tR = 0.74분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드: UPLC-MS 1: m/z 543.4 [M+H]+, tR = 0.67분.
실시예 155: 4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드 또는 (4P)-4-{(2S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일}-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00346
표제 화합물을 하기 경로를 통해 합성할 수 있었다.
반응식 1 실시예 155:
Figure pct00347
단계 1: 메틸 4-((2S,4S)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코티네이트 및 메틸 4-((2S,4R)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코티네이트
톨루엔/물 (비 5:1, 48 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV) (4.16 g, 7.65 mmol), 메틸 4-클로로-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코티네이트 (N-XXXV) (2.86 g, 11.47 mmol), K3PO4 (4.87 g, 22.95 mmol), N-Xantphos (0.421 g, 0.765 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.350 g, 0.382 mmol)의 현탁액을 Ar으로 탈기시키고, 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온에서, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 80%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (1.1 g)을 황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 631.3/633.3 [M+H]+, tR = 1.39분.
단계 2: 4-((2S,4S)-2-((S)-1-(Tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코틴산 및 4-((2S,4R)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코틴산
LiOH.H20 (0.55 g, 22.98 mmol)를 디옥산 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코티네이트 및 메틸 4-((2S,4R)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코티네이트 (1.45 g, 2.30 mmol)의 혼합물의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, 1 N HCl로 산성화하고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물들의 혼합물 (1.52 g)을 무색 분말로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS 1: m/z 617.3/619.3 [M+H]+, tR = 1.19분 및 1.20분.
단계 3: Tert-부틸 (S)-2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-2-(2-히드록시에톡시)-5-(메틸카르바모일)피리딘-4-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (S)-2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-2-(2-히드록시에톡시)-5-(메틸카르바모일)피리딘-4-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
HATU (1.5 g, 3.94 mmol)를 DMF (15 mL) 중 메틸아민 히드로클로라이드 (0.35 g, 4.95 mmol), DIPEA (2.6 mL, 14.8 mmol) 및 4-((2S,4S)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코틴산 및 4-((2S,4R)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코틴산 (1.52 g, 2.46 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0%에서 80%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 별개의 부분입체 이성질체로서 수득하였다.
Tert-부틸 (S)-2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-2-(2-히드록시에톡시)-5-(메틸카르바모일)피리딘-4-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (483 mg): UPLC-MS 1: m/z 630.3/632.3 [M+H]+ , tR = 1.26분.
다른 부분입체 이성질체 tert-부틸 (S)-2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-2-(2-히드록시에톡시)-5-(메틸카르바모일)피리딘-4-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
(634 mg): UPLC-MS 1: m/z 630.3/632.3 [M+H]+ , tR = 1.23분.
단계 4: 4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드 또는 (4P)-4-{(2S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일}-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 155)
실온에서, HCl (1.9 mL, 7.67 mmol, 디옥산 중 4 M)을 디옥산 (10 mL) 중 ert-부틸 (S)-2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-2-(2-히드록시에톡시)-5-(메틸카르바모일)피리딘-4-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (483 mg, 0.767 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반시키고, 그 후 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH, 구배: 0%에서 15%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (303 mg)을 무색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.42 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.46 -7.42 (m, 2H),7.33 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.26 (dd, J= 8.3, 6.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.95 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.44 (ddt, J = 21.1, 10.9, 5.5 Hz, 2H), 3.76 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.74 (dt, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.29 (s br, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 2H). UPLC-MS 1: m/z 530.5/532.5 [M+H]+ , tR = 0.69분. UPLC-MS 2: m/z 530.5/532.5 [M+H]+ , tR = 3.02분. 절대 배열을 TEAD3의 YAP 결합 부위에 결합된 실시예 155의 X선 공결정 구조에 의해 확인하였다.
반응식 2 실시예 155:
Figure pct00348
단계 1: 메틸 4-((2S,4S)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트 및 메틸 4-((2S,4R)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트
톨루엔 (175 mL) 및 물 (35 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV) (8.83 g, 16.2 mmol), 메틸 4-클로로-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트 (N-XXXI) (6.50 g, 19.5 mmol), K3PO4 (10.34 g, 48.7 mmol), N-Xantphos (0.896 g, 1.62 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.743 g, 0.81 mmol)의 현탁액을 100℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 실온에서, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc, 구배: 10%에서 33%까지의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (6.25 g)을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 715.7 [M+H]+, tR = 1.61분.
단계 2: 4-((2S,4S)-2-((S)-1-(Tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코틴산 및 4-((2S,4R)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코틴산
NaOH (21.9 mL, 87 mmol, 물 중 4 M)를 MeOH (50 mL) 및 THF (25 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트 및 메틸 4-((2S,4R)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트 (6.25 g, 8.7 mmol)의 혼합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨 후 이것을 5℃까지 냉각시키고, 10% NaH2PO4 수용액 (500 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 현탁액을 TBME로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물들의 혼합물 (5.84 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC-MS 1: m/z 701.7 [M+H]+, tR = 1.45분 및 1.46분.
단계 3: Tert-부틸 (2S)-2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-5-(메틸카르바모일)-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (2S)-2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-5-(메틸카르바모일)-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
HATU (4.76 g, 12.5 mmol), DIPEA (8.20 mL, 47.0 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드 (1.32 g, 19.6 mmol)를 DMF (40 mL) 중 4-((2S,4S)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코틴산 및 4-((2S,4R)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코틴산 (5.84 g, 7.83 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, TBME/EtOAc, 구배: 5%에서 100%까지의 EtOAc)로 정제하여 다음을 수득하였다:
Tert-부틸 (2S)-2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-5-(메틸카르바모일)-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (535 mg): UPLC-MS 1: m/z 714.7 [M+H]+ , tR = 1.50분.
Tert-부틸 (2S)-2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-5-(메틸카르바모일)-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (700 mg): UPLC-MS 1: m/z 714.7 [M+H]+ , tR = 1.47분.
tert-부틸 (2S)-2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-5-(메틸카르바모일)-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (2S)-2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-5-(메틸카르바모일)-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물 (2.548 g): UPLC-MS 1: m/z 714.7 [M+H]+ , tR = 1.47분 및 1.50분.
단계 4: Tert-부틸 (S)-2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-2-(2-히드록시에톡시)-5-(메틸카르바모일)피리딘-4-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (S)-2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-2-(2-히드록시에톡시)-5-(메틸카르바모일)피리딘-4-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (1.414 g, 5.63 mmol)를 EtOH (10 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-5-(메틸카르바모일)-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (2S)-2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-5-(메틸카르바모일)-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.01 g, 2.81 mmol)의 혼합물의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc)에 적용하여 표제 화합물을 별개의 부분입체 이성질체로서 수득하였다:
Tert-부틸 (S)-2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-2-(2-히드록시에톡시)-5-(메틸카르바모일)피리딘-4-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (917 mg): UPLC-MS 1: m/z 630.6 [M+H]+ , tR = 1.27분.
Tert-부틸 (S)-2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-2-(2-히드록시에톡시)-5-(메틸카르바모일)피리딘-4-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (557 mg): UPLC-MS 1: m/z 630.6 [M+H]+ , tR = 1.24분.
단계 5: 4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드 또는 (4P)-4-{(2S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일}-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드 (실시예.155)
0℃에서 HCl (6.05 mL, 199 mmol, 디옥산 중 4 M)을 5분에 걸쳐 디옥산 (15 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-2-(2-히드록시에톡시)-5-(메틸카르바모일)피리딘-4-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.254 g, 1.99 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안, 실온에서 4시간 동안 및 4℃에서 추가 12시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH/(MeOH 중 7 N 암모니아), 구배 95:5:05에서 90:10:0.5까지)로 정제하여 표제 화합물 (743 mg)을 무색 폼으로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.42 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.46 -7.42 (m, 2H),7.33 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.26 (dd, J= 8.3, 6.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.95 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.44 (ddt, J = 21.1, 10.9, 5.5 Hz, 2H), 3.76 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.74 (dt, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.29 (s br, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 2H). UPLC-MS 1: m/z 530.5/532.5 [M+H]+ , tR = 0.69분. UPLC-MS 2: m/z 530.5/532.5 [M+H]+ , tR = 3.02분.
반응식 3 실시예 155:
Figure pct00349
단계 1: 메틸 4-((2S,4S)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트 및 메틸 4-((2S,4R)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트
1 L 3구 둥근 바닥 플라스크를 (S)-2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXIV) (22.1 g, 40.65 mmol), 메틸 4-클로로-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트 (N-XXXI) (14.9 g, 44.72 mmol), K3PO4 (25.9 g, 121.96 mmol), 물 (100 mL) 및 톨루엔 (300 mL)으로 충전시켰다. 혼합물을 질소로 20분 동안 탈기시켰다. Pd2(dba)3 (1.86 g, 2.03 mmol) 및 N-Xantphos (2.24 g, 4.06 mmol)를 질소 하에 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 톨루엔 (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Celite를 통해 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 톨루엔, MTBE 및 n-헵탄의 혼합물에 슬러리화함으로써 정제하였다. 생성된 현탁액을 여과시켰다. 필터 케이크를 톨루엔 및 n-헵탄으로부터 재결정화하여 메틸 4-((2S,4S)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트 (7.5 g)를 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 3H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72 - 2.84 (m, 5H), 2.01 - 1.44 (m, 10H), 1.27 (s, 9H). UPLC-MS 5: C37H42ClF2N2O8 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 이론치: 715.2592, 실측치: 715.2544.
단계 2: 소듐 4-((2S,4S)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트
1 L 3구 둥근 바닥 플라스크를 메틸 4-((2S,4S)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트 (50.0 g, 69.91 mmol) 및 1,4-디옥산 (300 mL)으로 충전시켰다. 물 (150 mL) 중 NaOH (5.6 g, 139.83 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 40℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시켜 대부분의 1,4-디옥산을 제거하고, MTBE (500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, 분리하고, 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (53.0 g)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.32 (dt, J = 12.8, 7.1 Hz, 3H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.63 - 4.43 (m, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 4.11 - 3.94 (m, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 2H), 3.56 - 3.34 (m, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 1H), 1.98 - 1.35 (m, 10H), 1.24 (s, 9H). UPLC-MS 5: C36H38ClF2N2O8 [M-Na]-에 대한 HRMS m/z 이론치: 699.2290, 실측치: 699.2238.
단계 3: Tert-부틸 (2S)-2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-5-(메틸카르바모일)-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
1 L 3구 둥근 바닥 플라스크를 소듐 4-((2S,4S)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티네이트 (20.0 g, 27.66 mmol) 및 DMA (100 mL)로 충전시켰다. 상기 용액을 5~10℃까지 냉각시켰다. 그 후 DIPEA (16.1 g, 124.46 mmol) 및 MeNH2·HCl (3.7 g, 55.32 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. HATU (15.8 g, 41.49 mmol)를 5~10℃에서 일부씩 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 이것을 MTBE (300 mL)로 희석시켰다. 물 (300 mL) 중 NaOH (4.4 g, 110.6 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 MTBE (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (200 mL), 15 wt% 수성 시트르산 (200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 그 후 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (18.2 g)을 폼으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.53 (m, 3H), 4.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.30 - 3.09 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.05 - 1.45 (m, 10H), 1.28 (s, 9H). UPLC-MS 5: C37H43ClF2N3O7 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 이론치: 714.2752, 실측치: 714.2723.
단계 4: 4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드 또는 (4P)-4-{(2S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일}-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 155)
250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (2S)-2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-4-(3-플루오로-5-(메틸카르바모일)-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (20.0 g, 28.00 mmol), IPA (100 mL) 및 에탄-1,2-디올 (20 mL)을 충전시켰다. 그 후 HCl (28 mL, IPA 중 5~6 N)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 10℃까지 냉각시켰다. 물 (200 mL) 중 NaOH 용액 (7.8 g, 195.0 mmol)및 IPAc (200 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 IPAc (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 THF (100 mL)에 용해시켜 투명한 황색 용액을 제공하였다. THF (75 mL) 중 숙신산 (3.64 g, 30.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 백색 현탁액을 13시간 동안 교반시키고, 여과시켰다. 필터 케이크를 물 (340 mL)에 용해시키고, 10℃가지 냉각시켰다. 물 (85 mL) 중 NaOH (2.3 g, 57.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반시키고, 여과시켰다. 필터 케이크를 물 (85 mL×2)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (10.3 g)을 황백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.42 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.46 -7.42 (m, 2H),7.33 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.26 (dd, J= 8.3, 6.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.95 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.44 (ddt, J = 21.1, 10.9, 5.5 Hz, 2H), 3.76 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.74 (dt, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.29 (s br, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 2H). UPLC-MS 1: m/z 530.5/532.5 [M+H]+ , tR = 0.69분. UPLC-MS 2: m/z 530.5/532.5 [M+H]+ , tR = 3.02분.
실시예 156 및 실시예 157: 2-((4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-5-(메틸카르바모일)피리딘-2-일)옥시)아세트산 (실시예 156) 및 4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-히드록시-N-메틸니코틴아미드 (실시예 157)
Figure pct00350
반응식 실시예 156 및 실시예.157 :
Figure pct00351
0℃에서, Jones 시약 (0.57 mL, 1.132 mmol)을 아세톤 (5 mL) 중 ((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드 또는 (4P)-4-{(2S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일}-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 155) (200 mg, 0.377 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안, 그 후 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 혼합물을 10% NaHCO3 수용액에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 수성 상을 2 N HCl로 대략 3의 pH까지 산성화하고, EtOAc (3회), 그 후 DCM (3회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 분취용 SFC로 정제하여 표제 생성물: (17.5 mg)을 베이지색 고체로서 제공하였다. UPLC-MS 1: m/z 544.1/546.1 　 [M+H]+, tR = 0.74분.
2-((4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-5-(메틸카르바모일)피리딘-2-일)옥시)아세트산 (17.5 mg) (실시예 156): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.48 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.48 (d, J = J = 16.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.67 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.72 - 1.40 (m, 4H). UPLC-MS 3: m/z 544.1 [M+H]+, tR = 0.74분.
4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-히드록시-N-메틸니코틴아미드 (19 mg) (실시예 157): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.22 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.24 (m, 4H), 7.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.47 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 2H), 2.61 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.73 - 1.43 (m, 4H). UPLC-MS 3: m/z 486.1 [M+H]+, tR = 0.70분.
실시예 158: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(4-히드록시피롤리딘-2-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드
Figure pct00352
표제 화합물을 tert-부틸 2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXV) 및 2-브로모-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤조니트릴 (N-V)로부터 출발하여 실시예 5a와 유사하게 제조하였다. >98%의 부분입체 이성질체 과잉률을 갖는 생성물을 Suzuki 교차-커플링 후 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산/EtOAc, 구배: 0~20% EtOAc)로 단리하고, 이어서 마지막 단계에서 분취용 키랄 SFC로 분리하였다 (Chiralpak IC 250x25 mm I.D., 5 μm, CO2/MeOH (0.1% NH3) 85:15, 유량: 80 mL/분). 키랄 SFC : (Chiralpak IC 250x4.6 mm I.D., 5 μm, CO2/MeOH (0.1% NH3) 85:15) tR = 10.11분; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.85 - 7.36 (m, 7H), 7.34 - 6.92 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.07 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.88 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.47 (s br, 2H). UPLC-MS 1: m/z 537.2 [M+H]+, tR = 0.88분.
실시예 159: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(4-히드록시-4-메틸피롤리딘-2-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드
Figure pct00353
반응식 실시예.159 :
Figure pct00354
단계 1 : Tert-부틸 2-((2S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 2-((2S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
실시예 149, 단계 1에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물들의 혼합물 (70 mg)을 tert-부틸 2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXVI) (145 mg, 0.169 mmol) 및 2-브로모-3-플루오로-4-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)벤조니트릴 (N-XIII) (80 mg, 0.22 mmol)로부터 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 725.5 [M+H]+, tR = 1.41/1.42/1.43/1.47분.
단계 2 : Tert-부틸 2-((2S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-((S)-2-히드록시프로폭시)페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 2-((2S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-((S)-2-히드록시프로폭시)페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
EtOH (0.5 mL) 중 tert-부틸 2-((2S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 2-((2S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-((2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로폭시)페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.097 mmol)의 혼합물의 용액에 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (49 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물들의 혼합물 (60 mg)을 수득하였다. UPLC-MS 1, m/z 641.4 [M+H]+, tR = 1.19/1.21분.
단계 3: Tert-부틸 2-((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-((S)-2-히드록시프로폭시)페닐)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 2-((2S,4R)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-((S)-2-히드록시프로폭시)페닐)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
실시예 5a, 단계 2에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물들의 혼합물을 tert-부틸 2-((2S,4S)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-((S)-2-히드록시프로폭시)페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 2-((2S,4R)-5-클로로-4-(6-시아노-2-플루오로-3-((S)-2-히드록시프로폭시)페닐)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.085 mmol)의 혼합물로부터 수득하였다. 생성된 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. UPLC-MS 1: m/z 659.4 / 661.4 [M+H]+, tR = 1.04분 및 1.09분.
단계 4: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(4-히드록시-4-메틸피롤리딘-2-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 (실시예 159) 및 2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-(4-히드록시-4-메틸피롤리딘-2-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드
실시예 149, 단계 4에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물을 tert-부틸 2-((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-((S)-2-히드록시프로폭시)페닐)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 2-((2S,4R)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-((S)-2-히드록시프로폭시)페닐)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 부분입체 이성질체 혼합물로부터 수득하고, 이어서 분취용 HPLC에 의해 부분입체 이성질체들을 분리하였다.
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(4-히드록시-4-메틸피롤리딘-2-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 (실시예 159 ) (11 mg) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 3H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 2.90 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.17 - 1.11 (m, 6H). UPLC-MS 1: m/z 559.3 [M+H]+, tR = 0.74분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-(4-히드록시-4-메틸피롤리딘-2-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드 (6 mg): UPLC-MS 1: m/z 559.3 / 561.3 [M+H]+, tR = 0.63분.
실시예 160: (2S,4R)-2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2,4-디페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-플루오로피롤리딘
Figure pct00355
반응식 실시예 160:
Figure pct00356
단계 1: Tert-부틸 (2S,4R)-2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2,4-디페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (
디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-2-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (C-XXXVII) (109 mg, 0.212 mmol), 페닐보론산 (38.7 mg, 0.318 mmol), K3PO4 (180 mg, 0.847 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (18 mg, 0.022 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 헥산/EtOAc; 구배: 0%에서 100%까지)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. UPLC-MS 1: m/z 512.1 [M+H]+, tR = 1.44분.
단계 2: (2S,4R)-2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2,4-디페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-플루오로피롤리딘 (실시예 160)
실시예 149, 단계 4에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물을 tert-부틸 (2S,4R)-2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2,4-디페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (105 mg, 0.205 mmol)로부터 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.57 - 7.40 (m, 5H), 7.38 - 7.20 (m, 5H), 7.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.04 (dt, J = 54.9, 3.5 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 9.7, 6.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 16.0, 1.8 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 15.9, 1.5 Hz, 1H), 3.05 - 2.76 (m, 2H), 2.77 - 2.54 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.47 (m, 1H). UPLC-MS 1: m/z 412.1 [M+Hl]+, tR = 0.99분.
실시예 161: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피페리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00357
표제 화합물을 tert-부틸 (S)-2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (C-XLI) 및 메틸 2-브로모-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤조에이트 (N-XXXIV)로부터 실시예 155와 유사하게 제조하고, 이어서 N-Boc 탈보호의 마지막 단계에서 부분입체 이성질체들을 크로마토그래피로 분리하였다.
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피페리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드 (실시예.161): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.25 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.26 (m, 7H), 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 16.1, 1.9 Hz, 1H), 3.00 - 2.73 (m, 3H), 2.65 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.76 - 1.59 (m, 1H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 1.30 - 1.08 (m, 4H), 1.03 - 0.89 (m, 1H). UPLC-MS 1: m/z 543.5/545.5 [M+H]+, tR = 0.71분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피페리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드 (161 mg): UPLC-MS 1: m/z 543.5 [M+H]+, tR = 0.66분.
실시예 162: (3-((S)-5-클로로-6-플루오로-2,4-디페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)모르폴린
Figure pct00358
3-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)모르폴린 (C-XLII-b) (36 mg, 0.087 mmol)의 부분입체 이성질체 혼합물을 키랄 분리하여 (ChiralPak IB-N, 530×250 mm I.D., 5 μm. CO2/MeOH +0.1% NH3, 90:10), 25℃, 유량: 80 mL/분)에 적용하여 두 부분입체 이성질체를 각각 >99%의 부분입체 이성질체 과잉률로 수득하였다.
부분입체 이성질체 1 (15 mg): 키랄 SFC: (Chiralpak AY-H 100x3 mm I.D., 3 μm, 헥산/EtOH 96:4, 유량: 0.420 mL/분) tR = 2.25분.
부분입체 이성질체 2 (15 mg): 키랄 SFC: (Chiralpak AY-H 100x3 mm I.D., 3 μm, 헥산/EtOH 96:4, 유량: 0.420 mL/분) tR = 3.22분.
실시예 160, 단계 1에 대해 기술된 것과 유사한 반응 조건을 사용하여 표제 화합물 (15 mg, 백색 고체)을 3-((S)-4-브로모-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)모르폴린 (부분입체 이성질체 2) (15 mg, 0.036 mmol) 및 페닐보론산 (6.65 mg, 0.055 mmol)으로부터 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.53 - 7.23 (m, 10H), 7.14 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.03 (m, 3H), 2.95 - 2.61 (m, 6H). UPLC-MS 1: m/z 410.1 [M+H]+, tR = 1.04분.
실시예 163: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(모르폴린-3-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00359
표제 화합물 (39 mg)을 중간체 tert-부틸 3-((S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)모르폴린-4-카르복실레이트 (C-XLII) (890 mg, 1.59 mmol) 및 2-브로모-3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (N-IV) (439 mg, 1.91 mmol)로부터 실시예 5a와 유사하게 제조하였다. Suzuki 커플링 후 2가지 부분입체 이성질체의 두 혼합물을 각각 플래시 크로마토그래피로 단리하였다 (실리카, 헥산(EtOAc, 구배: 0%에서 100%까지의 EtOAc). 최종 Boc 탈보호 후 2가지 부분입체 이성질체의 두 혼합물을 각각 키랄 SFC (방법 1: ChiralCel OD, 250×30 mm I.D., 5 μm. (CO2/IPA+0.1% NH3.H2O) 60:40, 유량: 50 mL/분; 방법 2: Chiralpak AD, 250×30 mm I.D., 5 μm CO2/(EtOH+0.1% NH3.H2O) 86:14, 유량: 80 mL/분)에 적용하여 모든 4가지 부분입체 이성질체를 각각 >99%의 부분입체 이성질체 과잉률로 수득하였다.
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(모르폴린-3-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예.163) - 부분입체 이성질체 1: 키랄 SFC (ChiralCel OD, 150×4.6 mm I.D., 3 μm. CO2/IPA (+0.05% DEA) 95:5에서 60:40까지; 유량: 2.5 mL/분) tR = 6.35분 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.26 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.71 - 3.48 (m, 3H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 3.00 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 15.8 Hz, 2H), 1.94 (s, 1H). UPLC-MS 1: m/z 501.1/503.1 [M+H]+, tR = 0.80분.
부분입체 이성질체 2 (61 mg): 키랄 SFC (ChiralCel OD, 150×4.6 mm I.D., 3 μm. CO2/IPA (+0.05% DEA), 5-40%), 유량: 2.5 mL/분) tR = 5.81분. UPLC-MS 1: m/z 501.1/503.1 [M+H]+, tR = 0.87분.
부분입체 이성질체 3 (24 mg): 키랄 SFC (ChiralPak AD, 100×4.6 mm I.D., 5 μm. CO2/MeOH (+20 mM NH4OAc), 13%)) tR = 2.17분. UPLC-MS 1: m/z 501.3/503.3 [M+H]+, tR = 0.68분.
부분입체 이성질체 4 (59 mg): 키랄 SFC (ChiralPak AD, 100×4.6 mm I.D., 5 μm. CO2/MeOH (+20 mM NH4OAc), 13%)) tR = 3.53분. UPLC-MS 1: m/z 501.3/503.3 [M+H]+, tR = 0.69분.
하기 화합물을 실시예 5a와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00360
Figure pct00361
실시예 168: 2-((2S,4S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00362
표제 화합물 (39 mg)을 중간체 tert-부틸 (1-((S)-5-클로로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)에틸)카르바메이트 (C-XLIII) 및 2-브로모-3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (N-IV)로부터 실시예 5a와 유사하게 제조하였다.
2-((2S,4S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 (실시예.168): 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.61 (br s, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.52 (d, J = 1 6.3 Hz, 1H), 3.16 (q, J = 6.2 Hz,1H), 2.93 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3 H). UPLC-MS 1: m/z 441.3 [M+H]+, tR = 0.77분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,4R)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드: UPLC-MS 1: m/z 441.3 [M+H]+, tR = 0.64분.
실시예 169: 2-((2S,3S,4S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드
Figure pct00363
표제 화합물 (39 mg)을 중간체 tert-부틸 (1-((2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)에틸)카르바메이트 (C-XLIV) 및 2-브로모-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴 (N-IX)로부터 실시예 151과 유사하게 제조하였다.
2-((2S,3S,4S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드 (실시예.169): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.69 (s br, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.36 - 7.19 (m, 4H), 7.07 (s br, 1H), 7.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 3.70 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.24 (s br, 2H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H). UPLC-MS 1: m/z 517.3 [M+H]+, tR = 0.79분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,3S,4R)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드: UPLC-MS 1: m/z 517.3 [M+H]+, tR = 0.73분.
실시예 170: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)인돌린-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드 또는 (2P)-2-{(2S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-4-일}-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드
Figure pct00364
표제 화합물을 중간체 tert-부틸 (S)-2-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-1-카르복실레이트 (C-XLV) 및 2-브로모-3-플루오로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조니트릴 (N-VI)로부터 실시예 5a와 유사하게 제조하였다. 먼저 Suzuki 커플링 및 니트릴의 아미드로의 변환 후 THP 기를 피리디늄 p-톨루엔술포네이트를 사용하여 절단한 후 2개의 Boc 기를 디옥산 중 4 M HCl을 사용하여 절단하였다. 부분입체 이성질체들을 THP 및 BOC 탈보호 후에 분리하였다.
2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)인돌린-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드 (실시예.170): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34 - 7.14 (m, 5H), 6.70 (s, 1H), 6.51 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.73 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 3H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.43 (d, J = 23.0 Hz, 3H). UPLC-MS 3: m/z 514.2 [M+H]+, tR = 0.71분.
다른 부분입체 이성질체 2-((2S,4R)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)인돌린-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드: UPLC-MS 3: m/z 514.2 [M+H]+, tR = 0.65분.
하기 실시예를 이전 실시예와 유사하게 제조하였다:
실시예 171: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)인돌린-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00365
UPLC-MS 3: m/z 484.2 [M+H]+, tR = 0.79분.
실시예 172: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)인돌린-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00366
UPLC-MS 4: m/z 542.3 [M+H]+, tR = 0.65분.
실시예 173: 4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)인돌린-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드
Figure pct00367
UPLC-MS 4: m/z 529.1 [M+H]+, tR = 0.61분.
실시예 174: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00368
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.59 (s,1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 7.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 2.87 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.70 (dt, J = 9.8, 6.5 Hz, 1H), 2.58 (dt, J = 9,7, 6.2 Hz, 1H), 2.30 (s br, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 1H). UPLC-MS 4: m/z 485.3 [M+H]+, tR = 0.71분.
실시예 175: 2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00369
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 4H), 7.00 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 15.9, 1.7 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.62 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.32 (s br, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 2H). UPLC-MS 4: m/z 499.3 [M+H]+, tR = 0.70분.
실시예 176: 2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드
Figure pct00370
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.71 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.33 -7.25 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.28 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.16 - 3-01 (m, 2H), 1.14 (s br, 2H), 0.92 (d, J = 7.2 Hz, 3H). UPLC-MS 3: m/z 459.2 [M+H]+, tR = 0.76분.
시험관 내 생화학 분석
Avi-인간TEAD4217 -434(1 nM, 문헌[Hau et al. ChemBioChem 14, 1218, 2013]에 기술된 바와 같이 생성됨) 및 LANCE Eu-W1024 Streptavidin(0.5 nM, PerkinElmer)을 먼저 HEPES(pH 7.4, 50 mM), KCl(100 mM), Tween-20(0.05%), TCEP(0.25 mM), EDTA(1 mM) 및 BSA(0.05%)에서 실온에서 1시간 동안 사전 인큐베이션하였다. 그 후, N-말단 Cy5 표지된 인간YAP60 -100(20 nM)을 이 제제에 첨가하였다. 화합물을 100% DMSO에 10 mM로 용해시키고 100% DMSO에 연속 희석을 하였다. 희석된 화합물 용액을 백색 384웰 플레이트(Greiner Bio-One)에서 실온에서 1시간 동안 상기 기술된 믹스와 함께 인큐베이션하였다. 분석에 존재하는 최종 DMSO 농도는 1%였다. Genios Pro 판독기(Tecan)와 340 nm의 여기 파장 및 620 nm 및 665 nm의 방출 파장을 사용하여 형광을 측정하였다(여기와 형광 사이의 50 μs 지연, 75 μs 통합 시간). 데이터 분석은 TR-FRET 비 방출 655 nm/620 nm를 사용하여 수행하였다. IC50 값은 비선형 피팅 회귀(GraphPad Prism)에 의해 데이터를 피팅하여 추정하였다. "대안적인" 형식에서, 분석은 5 nM His-인간TEAD4217 -434, 10 nM N-비오틴화 YAP60-100, 0.2 nM 항-His Europium 표지 항체 및 10 nM SA-XL665의 존재 하에 수행하였다. 이 대안적인 형식에서 생성된 결과는 아래 표에서 별표 *)로 표시되어 있다.
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
Figure pct00374
시험관 내 세포 분석
YAP 상류의 경로 활성화 돌연변이(LATS2의 동형 접합 결실 및 NF2의 돌연변이)를 보유하는 NCI-H2052 중피종 세포(RRID:CVCL_1518)는 ATCC에서 얻은 반면, YAP에 대해 게놈적으로 결실된 MKN-45 위 선암종 세포(RRID:CVCL_0434)는 JCRB에서 얻었다.
YAP 의존성 경로 활성의 모니터링을 가능하게 하기 위해, NCI-H2052 세포는 pGL4.27 벡터(Promega, 미국 위스콘신주 소재)에 클로닝한 후 pLENTI6TR(Invitrogen, 미국 캘리포니아주 소재)에 서브클로닝한 10x 서열 ATTCCTC(근육 특이적 시티딘-아데노신-티미딘(MCAT) 프로모터(5'-CATTCCT-3') 요소 기반)로 이루어진 프로모터의 제어 하에 반딧불이-루시퍼라아제를 발현하는 렌티바이러스로 안정적으로 형질도입하였다. 이 세포주는 또한 YAP1 mRNA의 3'UTR(5'-CATGAGACAATTTCCATATA-3')에 대한 짧은 헤어핀의 테트라사이클린 유도성 발현을 매개하는 Tet-pLKO-puro 기반 구축물로 형질도입하였다. 생성된 세포주, NCI-H2052 Tet-On shYAP_2371 pLenti6 MCAT_Luc를 선발하고 0.5 μg/mL 퓨로마이신(Gibco 카탈로그 번호 A11138-03) 및 1 μg/mL 블라스티시딘(Gibco 카탈로그 번호 A11139-03)을 함유하는 성장 배지(RPMI 1640(Amimed 카탈로그 번호 1-41F01-I), 2 mM L-글루타민(Amimed 카탈로그 번호 5-10K50-H), 1% MEM 비필수 아미노산(Amimed 카탈로그 번호 5-13K00-H), 10% 우태 혈청(Gibco 카탈로그 번호 A31608-01 로트 42F0863K), 1 mM 피루브산나트륨(Amimed 카탈로그 번호 5-60F00-H), 1x 페니실린/스트렙토마이신(Amimed 카탈로그 번호 4-01F00-H))에서 37℃, 가습 5% CO2 인큐베이터에서 유지시켰다.
특이성 대조군으로서, MKN-45 세포는 반딧불이 루시퍼라아제의 구성적 발현이 유비퀴틴 C 항존 유전자의 프로모터에 의해 구동되는 Ubc-Luc 리포터 구축물로 안정적으로 형질도입하였다. 생성된 세포주, MKN-45/Ubc-luc를 선발하고 1 μg/mL 블라스티시딘(Gibco 카탈로그 번호 A11139-03) 함유 성장 배지(RPMI 1640(Amimed # 1-41F01-I), 2 mM L-글루타민(Amimed 카탈로그 번호 5-10K50-H), 10% 우태 혈청(Amimed # 2-01F30-I 로트 K08815P), 1% MEM 비필수 아미노산(Amimed 카탈로그 번호 5-13K00-H), 1x 페니실린/스트렙토마이신(Amimed 카탈로그 번호 4-01F00-H))에서 37℃, 가습 5% CO2 인큐베이터에서 유지시켰다.
화합물 용액
화합물의 스톡 용액을 DMSO에서 10 mM 농도로 제조하고 4℃에서 보관하였다. 전체 용량-반응 곡선 제공이 필요한 경우, 스톡 용액을 DMSO에서 원하는 감소된 시작 농도의 1,000배까지 미리 희석하였다. 세포 접종 다음 날, HP 300D 비접촉식 디지털 디스펜서(TECAN, 스위스 만네도르프 소재)를 사용하여 각 화합물의 11개의 2배 연속 희석액을 세포 분석 플레이트에 직접 분배하였다. DMSO의 최종 농도는 모든 웰에서 0.1%로 정규화하였다.
YAP 리포터 유전자 활성 분석
YAP 의존성 전사를 억제하는 화합물의 능력은 NCI-H2052 Tet-On shYAP_2371 pLenti6 MCAT_Luc 세포에서 평가하는 한편, 특이성(활성의 루시퍼라아제 발현의 비특이적 억제의 결여)은 MKN-45/Ubc-luc 세포에서 평가하였다. 개별 세포주를 2,500개 세포/20 μl/웰로 백색-벽, 투명-바닥 384웰 플레이트(Greiner, 카탈로그 번호 781098)에 접종하고 전술한 바와 같이 연속 화합물 희석액을 첨가하기 전에 37℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션한 후, 리포터 유전자 활성의 화합물 매개 조절을 20 μl BrightGlo(Promega, 카탈로그 번호 E2620) 첨가 5분 후에 다중 모드 플레이트 판독기(TECAN, 스위스 만네도르프 소재, 통합 시간 100 ms)에서 발광 강도를 측정함으로써 정량화하였다. 데이터 분석을 위해, 배지를 포함하지만 세포는 포함하지 않는 웰에서 결정된 분석 배경 값을 모든 데이터 포인트에서 차감하였다. 용량 의존적 화합물 효과는 비히클 처리 대조군(DMSO만을 받은 세포에 의해 생성된 발광 신호)의 % 및 4-매개변수 피팅 모델을 사용하여 계산된 IC50으로 나타냈다.
증식 분석
NCI-H2052 Tet-On shYAP_2371 pLenti6 MCAT_Luc 및 MKN-45/Ubc-luc 세포를 사용하여 산화환원 지시약 염료 레자주린을 사용하여 생세포의 환원 능력을 정량화하여 세포 증식에 대한 화합물의 기능적 효과를 평가하였다. 간략하게, 개별 세포주를 750개 세포/20 ㎕/웰(NCI-H2052) 또는 500개 세포/20 ㎕/웰(MKN-45)로 흑색-벽, 투명-바닥 384웰 플레이트(Corning, 카탈로그 번호 3712)에 접종하고, 전술한 바와 같이 연속 화합물 희석액을 첨가하기 전에 37℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션한 후, 세포 생존능의 화합물 매개 조절을 5 μl 레사주린 나트륨염(SIGMA 카탈로그 번호 R7017, 인산염 완충 염수 중 0.85 ㎍/mL) 첨가 4시간 후에 다중 모드 플레이트 판독기(TECAN, 스위스 만네도르프 소재, Ex/Em 544/590 nm)에서 레소루핀(레사주린의 환원형)의 형광 강도를 측정함으로써 정량화하였다. 데이터 분석을 위해, 배지를 포함하지만 세포는 포함하지 않는 웰에서 결정된 분석 배경 값을 모든 데이터 포인트에서 차감하였다. 세포증식억제성 화합물로부터의 세포독성의 차별을 가능하게 하기 위해, 별개의 세포 플레이트(제0일)를 사용하여 화합물 첨가 시 관찰된 것과 비교하여 생존 세포의 수를 평가하였다. 세포 증식/생존능에 대한 특정 테스트 화합물 농도의 영향은 비히클(DMSO, 최종 농도 0.1%)로만 처리된 세포에 대해 얻은 제0일 보정 형광 판독값의 백분율로 나타냈으며, 이를 100%로 설정한 반면 배지만 포함하고 세포는 포함하지 않는 웰의 형광 판독값을 -100%로 설정하였다. 반치 최대 성장 억제를 초래하는 화합물 농도(GI50)는 표준 4개 매개변수 곡선 피팅을 사용하여 결정하였다.
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
Figure pct00379
상기 제시된 데이터에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 강력한 YAP/TAZ-TEAD PPI 억제제이다. 결과는 화합물이 이에 따라 암과 같은 YAP 과발현 및/또는 YAP 증폭 및/또는 YAP/TAZ-TEAD 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료에 유용할 수 있음을 나타낸다.
여러 실시 형태의 여러 양태를 이렇게 설명하였지만, 다양한 변경, 변형, 및 개선을 당업자가 용이하게 수행할 수 있음을 인식하여야 한다. 이러한 변경, 변형 및 개선은 본 발명의 일부인 것으로 의도되며, 본 발명의 사상 및 범주 내에 있는 것으로 의도된다. 따라서, 전술한 설명 및 도면은 단지 예시적인 것이다.
당업자는 본원에 구체적으로 기술된 특정 실시 형태에 대한 다수의 균등물을 통상적인 실험을 사용하는 것만으로도 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 다음의 청구범위의 범주에 포함된다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00380

    [여기서,
    W는 O; 및 CH-Rw로부터 선택되고;
    X는 CH; 및 N으로부터 선택되고;
    Y는 CH; 및 N으로부터 선택되고;
    Z는 CH2; O; 및 NH로부터 선택되고;
    Y가 N인 경우, W는 CH-Rw이며, Z는 O이고;
    A는
    (i) 페닐(상기 페닐은 할로; 또는 할로C1-C3알콕시로 선택적으로 치환됨);
    (ii) N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리(상기 방향족 복소환식 고리는 히드록시; C1-C3알콕시; 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); 및
    (iii) 화학식
    Figure pct00381
    의 할로벤조디옥솔 모이어티
    로부터 선택되고;
    Rw는 (i) 수소; (ii) 히드록시; (iii) C1-C3알콕시; (iv) 히드록시-C1-C3알킬; (v) C1-C3알킬; 및 (vi) C1-C3알콕시-C1-C3알킬로부터 선택되고;
    Q는 (i) -C(R7)2-N(R8)-R1; (ii) 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 9원 또는 10원 부분 포화 헤테로아릴; 및 (iii) N, O, S, -S(=O) 및 -S(=O)2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(단, 하나 이상의 N 헤테로원자가 존재하며, 여기서, 상기 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로 및 C1-C3알킬렌으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되어 포화 복소환식 고리의 2개의 고리 원자 사이에 가교를 형성함으로써 가교 이환식 구조를 형성함)로부터 선택되고;
    R1은 (i) 수소; (ii) C1-C6알킬(선택적으로 중수소화됨); 및 (iii) (CH2)0- 2R1a로부터 선택되고;
    R1a는 (i) 히드록시C1-C4알킬; (ii) C1-C3알콕시; (iii) N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(상기 포화 복소환식 고리는 C1-C3알킬; (CH2)0- 1C(O)디(C1-C3알킬)아미노; SO2C1-C3알킬; C(O)C1-C3알킬; 또는 옥소로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환됨); (iv) 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; C1-C6알콕시; C(O)OC1-C3알킬; CO2H; SO2C1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; NHR1b; (CH2)0- 1C(O)NR1cR1d; C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시-C1-C3알킬; 할로; N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리로; 또는 2개의 R1e 기로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬
    (여기서, 동일 탄소 원자에 부착된 상기 2개의 R1e는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 포화 복소환식 고리, 또는 C3-C6시클로알킬을 형성하며, 상기 포화 복소환식 고리 또는 시클로알킬은 히드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;
    R1b는 (i) C(O)C1-C3알킬; 및 (ii) SO2C1-C3알킬로부터 선택되고;
    R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-C3알킬; 및 (iii) 히드록시C1-C4알킬로부터 선택되고;
    R2는 (i) 수소; 및 (ii) 할로로부터 선택되고;
    R3은 (i) 할로; (ii) 할로C1-C3알킬; 및 (iii) 시아노로부터 선택되고;
    R4는 (i) 수소; (ii) 할로; 및 (iii) C1-C3알킬로부터 선택되고;
    R5는 (i) 수소; (ii) C3-C6시클로알킬; CO2H; SO2C1-C3알킬; N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리; 또는 N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(상기 고리는 C(O)C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시;
    (iii) 할로; (iv) 히드록시C1-C6알콕시(상기 알콕시는 선택적으로 중수소화됨); (v) 히드록시로 선택적으로 치환된 할로C1-C6알콕시; (vi) 히드록시로 선택적으로 치환된 S-할로C1-C3알킬; (vii) C1-C3알콕시C1-C3알콕시; (viii) NR5aR5b; (ix) C1-C3알킬; (x) N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리; 및 (xi) 히드록시로부터 선택되고;
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 (i) 수소; 및 (ii) C1-C3알킬로부터 선택되거나;
    또는
    R5a 및 R5b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(상기 포화 복소환식 고리는 선택적으로 추가로 히드록시 기를 보유함)를 형성하고;
    R6은 (i) 수소; (ii) 시아노; (iii) C(O)NHR6a; (iv) NHR6b; 및 (v) NH2 또는 히드록시로 치환된 C1-C3알콕시로부터 선택되고;
    R6a는 (i) 수소; (ii) C1-C3알킬; (iii) C3-C6시클로알킬; (iv) N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리(상기 방향족 복소환식 고리는 C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;
    R6b는 NH2 또는 히드록시로 치환된 C1-C3알킬이고;
    R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
    R8은 수소 또는 C1-C3-알킬임].
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00382
    .
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Ic]
    Figure pct00383
    .
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Id의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Id]
    Figure pct00384
    .
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 CH; 및 N으로부터 선택되고;
    A는
    (i) 페닐(상기 페닐은 할로; 또는 할로C1-C3알콕시로 선택적으로 치환됨);
    (ii) N, O 및 S, 바람직하게는 N 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리(상기 방향족 복소환식 고리는 히드록시; C1-C3알콕시; 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); 및
    (iii) 화학식
    Figure pct00385
    의 할로벤조디옥솔 모이어티
    로부터 선택되고;
    Rw는 (i) 수소; (ii) 히드록시; (iii) C1-C3알콕시; (iv) 히드록시-C1-C3알킬; (v) C1-C3알킬; 및 (vi) C1-C3알콕시-C1-C3알킬로부터 선택되고;
    Q는 (i) -C(R7)2-N(R8)-R1; (ii) 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 9원 또는 10원 부분 포화 헤테로아릴; 및 (iii) N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(단, 하나 이상의 N 헤테로원자가 존재하고, 여기서, N은 선택적으로, 분자의 나머지 부분에 Q를 결합시키는 원자에 대해 α-위치로 존재하며, 상기 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로 및 메틸렌으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되어 상기 포화 복소환식 고리의 2개의 고리 원자 사이에 가교를 형성함으로써 가교 이환식 구조를 형성함)로부터 선택되고;
    R1은 수소; C1-C6알킬; 및 (CH2)0- 2R1a로부터 선택되고, 여기서,
    R1a는 (i) C1-C3알콕시; (ii) 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; C1-C4알콕시; C(O)OC1-C3알킬; CO2H; C(O)NR1cR1d; C1-C6알킬; 할로; 할로C1-C3알콕시-C1-C3알킬; SO2C1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; NHR1b; C(O)NR1cR1d; N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리로; 또는 2개의 R1e 기로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬(여기서, 상기 2개의 R1e 기는 동일 탄소 원자에 부착되고, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 포화 복소환식 고리, 또는 C3-C6시클로알킬을 형성하며, 상기 포화 복소환식 고리 또는 시클로알킬은 히드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); (iii) N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(상기 포화 복소환식 고리는 C1-C3알킬; (CH2)0- 1C(O)디(C1-C3알킬)아미노; SO2C1-C3알킬; C(O)C1-C3알킬; 또는 옥소로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;
    R1b는 C(O)C1-C3알킬; 및 SO2C1-C3알킬로부터 선택되고;
    R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-C3알킬; 및 (iii) 히드록시C1-C4알킬로부터 선택되고,
    R2는 수소 또는 할로이고,
    R3은 할로; 할로C1-C3알킬; 또는 시아노이고,
    R4는 수소; 할로; 및 C1-C3알킬로부터 선택되고,
    R5는 (i) 수소; (ii) 히드록시로 선택적으로 치환된 할로-C1-C6알콕시; (iii) 히드록시로 선택적으로 치환된 S-할로C1-C3알킬; (iv) C1-C3알콕시C1-C3알콕시; (v) SO2C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CO2H, 또는 N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(상기 고리는 C(O)C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시; (vi) C1-C3알킬; (vii) 히드록시C1-C6알콕시; (viii) N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리; 및 (ix) 히드록시로부터 선택되고,
    R6은 시아노; C(O)NHR6a; NHR6b; 또는 NH2 또는 히드록시로 치환된 C1-C3알콕시이고,
    R6a는 (i) 수소; (ii) C1-C3알킬; (iii) C3-C6시클로알킬; 및 (iv) N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리(상기 방향족 복소환식 고리는 C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;
    R6b는 NH2 또는 히드록시로 치환된 C1-C3알킬이고;
    R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로부터 선택되고,
    R8은 수소 또는 C1-C3알킬인 화학식 I, Ia, Ic 또는 Id의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 CH; 및 N으로부터 선택되고;
    A는 페닐(상기 페닐은 할로; 또는 할로C1-C3알콕시로 선택적으로 치환됨)이고;
    Rw는 (i) 수소; (ii) C1-C3알콕시; (iii) 히드록시-C1-C3알킬; (iv) C1-C3알킬; 및 (v) C1-C3알콕시-C1-C3알킬로부터 선택되고;
    Q는 (i) -C(R7)2-NH-R1; 및 (ii) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(단, 하나 이상의 N 헤테로원자가 존재하며, N은 분자의 나머지 부분에 Q를 결합시키는 원자에 대해 α-위치에 존재하고, 여기서, 상기 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C3알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환됨)로부터 선택되고;
    R1은 (i) C1-C6알킬; 및 (ii) R1a로부터 선택되고, 여기서,
    R1a는 히드록시; C1-C6알킬; 또는 할로로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 수소 또는 할로이고;
    R3은 할로이고;
    R4는 (i) 수소; 및 (ii) 할로로부터 선택되고;
    R5는 할로-C1-C6알콕시, 히드록시, C1-C6알콕시; 및 히드록시C1-C6알콕시로부터 선택되고;
    R6은 C(O)NHR6a이고;
    R6a는 (i) 수소; 및 (ii) C1-C3알킬로부터 선택되고;
    R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되는 화학식 I, Ia, Ic 또는 Id의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 CH; 및 N으로부터 선택되고;
    A는 페닐(상기 페닐은 할로; 또는 할로C1-C3알콕시, 특히 비치환된 페닐로 선택적으로 치환됨)이고;
    Rw는 (i) 수소; 및 (ii) C1-C3알킬로부터 선택되고,
    Q는 (i) -C(R7)2-NH-R1; 및 (ii) N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(단, 하나 이상의 N 헤테로원자가 존재하며 분자의 나머지 부분에 Q를 결합시키는 탄소 원자에 대해 α-위치에 존재하고, 여기서, 상기 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C3알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환됨)로부터 선택되고;
    R1은 (i) C1-C6알킬; 및 (ii) R1a로부터 선택되고, 여기서,
    R1a는 히드록시; C1-C6알킬; 또는 할로로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬이고;
    R2는 할로, 특히 플루오로이고;
    R3은 할로, 특히 클로로이고;
    R4는 할로, 특히 플루오로이고;
    R5는 C1-C6알콕시; 및 히드록시C1-C6알콕시로부터 선택되고;
    R6은 C(O)NHR6a이고;
    R6a는 (i) 수소; 및 (ii) C1-C3알킬로부터 선택되고;
    각각의 R7은 수소인 화학식 I, Ia, Ic 또는 Id의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    (S)-(5-클로로-2,4-디페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메탄아민;
    N1-(2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페닐)에탄-1,2-디아민;
    2-(2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로페녹시)에탄아민;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    2-((2S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-메틸벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-클로로벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 염;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-클로로-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3,4-디플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((R)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((R)-2-플루오로프로폭시)벤즈아미드;
    2-(3-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-카르바모일-2-플루오로페녹시)아세트산 트리플루오로아세테이트 염;
    4-(((R)-4-아세틸모르폴린-2-일)메톡시)-2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드;
    4-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-메톡시니코틴아미드;
    4-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-6-(디플루오로메톡시)-5-플루오로니코틴아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(메틸아미노)벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-N-시클로프로필-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3,4-디플루오로-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-2-(((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-2-(((시스-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    (트랜스)-4-((((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)시클로헥산카르복실산;
    (시스)-4-((((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2-플루오로-3-메톡시페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)시클로헥산카르복실산;
    2-((2R,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-(티아졸-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(1,1-디플루오로-2-히드록시에톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,4R)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-((1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)티오)벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((메틸술포닐)메톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(3,3-디플루오로프로폭시)-3-플루오로벤즈아미드;
    4-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-메톡시니코틴아미드;
    4-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코틴아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드;
    4-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)니코틴아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
    4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코틴아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-2-(((시클로프로필메틸)아미노)메틸)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드;
    4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-(메틸술포닐)시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-(메틸술포닐)시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((4-(플루오로메틸)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(((4-아세트아미도시클로헥실)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-2-(((4-(디메틸카르바모일)시클로헥실)아미노)메틸)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-2-(((1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((4-(히드록시메틸)시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((3-(2-히드록시프로판-2-일)시클로부틸)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-3-(히드록시메틸)시클로부틸)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-3-(히드록시메틸)시클로부틸)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-2-((((2R,4r,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-2-((((2R,4s,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
    4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-메톡시니코틴아미드;
    4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-메톡시니코틴아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-에틸-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-에틸-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(피리미딘-2-일메톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(피리미딘-2-일메톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-((tert-부틸아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((1-메틸시클로프로필)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-((((트랜스)-4-(1H-테트라졸-1-일)시클로헥실)아미노)메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-2-(((트랜스-3-((디플루오로메톡시)메틸)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((1S,3R,4R)-3-플루오로-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((1R,3S,4S)-3-플루오로-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((트랜스-3-플루오로시클로부틸)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-1-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
    2-((2R,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    2-((2R,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-히드록시-2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-3-히드록시-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-3-히드록시-2-((((시스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2R,3S,4S)-5-클로로-3-히드록시-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    2-((2R,3S,4S)-5-클로로-3-히드록시-2-((((시스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-2-((시클로부틸아미노)메틸)-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-2-((시클로부틸아미노)메틸)-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-((((시스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-2-((((시스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
    4-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)니코틴아미드;
    2-((2R,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
    2-((2R,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
    2-((2R,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((시스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((시스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-2-((시클로부틸아미노)메틸)-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
    4-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)니코틴아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드;
    2-(2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3,4-디플루오로페녹시)에탄-1-올;
    2-((2R,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(6-히드록시피리딘-2-일)-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    2-((2R,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-3-메틸-2-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    2-((2S,4R)-2-(아미노메틸)-2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-메톡시벤즈아미드;
    2-((2S,4R)-5-시아노-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
    (S)-2-((((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-2,4-디페닐-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르보니트릴;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-(2-(아미노메틸)-6-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    2-(2-(아미노메틸)-5-클로로-2-페닐벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐인돌린-4-일)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-2-((시클로헥실아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-((((시스)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-((((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    메틸 (시스)-4-((((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2,3-디플루오로페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트;
    메틸 (트랜스)-4-((((2S,4S)-4-(6-카르바모일-2,3-디플루오로페닐)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트;
    2-((2S,4S)-2-((((트랜스)-4-카르바모일시클로헥실)아미노)메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-((((시스)-4-카르바모일시클로헥실)아미노)메틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-2-((((트랜스)-4-(메틸카르바모일)시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-2-((((시스)-4-(메틸카르바모일)시클로헥실)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-2-((((시스)-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-2-((((트랜스)-3-(디플루오로메틸)시클로부틸)아미노)메틸)-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시-1,1,2,2-d4)-N-메틸벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((메틸-d3)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(((메틸-d3)아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시-1,1,2,2-d4)벤즈아미드;
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드,
    4-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드
    2-((2S,3R,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-(메톡시메틸)-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드,
    2-((2S,3R,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-(히드록시메틸)-2-((메틸아미노)메틸)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드,
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-((((트랜스)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노) 메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)벤즈아미드,
    2-((2S,4S)-2-(아제티딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드,
    2-((2S,3S,4S)-2-(아제티딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드,
    2-((2S,3S,4S)-2-(아제티딘-2-일)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드,
    (2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드,
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드,
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드,
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드,
    4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드,
    2-((4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-5-(메틸카르바모일)피리딘-2-일)옥시)아세트산,
    4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-5-플루오로-6-히드록시-N-메틸니코틴아미드,
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(4-히드록시피롤리딘-2-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드,
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(4-히드록시-4-메틸피롤리딘-2-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드,
    (2S,4R)-2-((S)-5-클로로-6-플루오로-2,4-디페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-4-플루오로피롤리딘,
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피페리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드,
    (3-((S)-5-클로로-6-플루오로-2,4-디페닐-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)모르폴린,
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-(모르폴린-3-일)-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드,
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-페닐-2-(피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드,
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2-(피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드,
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메톡시-2-페닐-2-(피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드,
    2-((2S,3S,4S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2-(피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)벤즈아미드,
    2-((2S,4S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드,
    2-((2S,3S,4S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드,
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)인돌린-4-일)-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드,
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)인돌린-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드,
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)인돌린-4-일)-3-플루오로-4-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-메틸벤즈아미드,
    4-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)인돌린-4-일)-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸니코틴아미드,
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드;
    2-((2S,4S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-((S)-피롤리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드; 및
    2-((2S,3S,4S)-2-(아미노메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드.
  9. 제1항에 있어서,
    Figure pct00386
    인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    Figure pct00387
    인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure pct00388
    인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    Figure pct00389
    인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    Figure pct00390
    인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서,
    Figure pct00391
    인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  15. 제1항에 있어서,
    Figure pct00392
    인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  16. 제1항에 있어서,
    Figure pct00393
    인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  17. 제1항에 있어서,
    Figure pct00394
    인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  18. 제1항에 있어서,
    Figure pct00395
    인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  19. 제1항에 있어서,
    Figure pct00396
    인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  20. 제1항에 있어서,
    Figure pct00397
    인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  21. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (2P)-2-{(2S)-5-클로로-6-플루오로-2-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일}-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드이며, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    Figure pct00398
    .
  22. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (2P)-2-[(2S)-5-클로로-6-플루오로-2-({[(1r,4S)-4-히드록시시클로헥실]아미노}메틸)-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드이며, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    Figure pct00399
    .
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-히드록시-2-({[(1r,4S)-4-히드록시시클로헥실]아미노}메틸)-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤즈아미드이며, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    Figure pct00400
    .
  24. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-2-({[(1r,4S)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실]아미노}메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-3-플루오로-4-[(2S)-2-히드록시프로폭시]벤즈아미드이며, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    Figure pct00401
    .
  25. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-2-({[(1r,4S)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실]아미노}메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드이며, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    Figure pct00402
    .
  26. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-2-({[(1r,4S)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실]아미노}메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-3-플루오로-4-[(2S)-2-히드록시프로폭시]벤조니트릴이며, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    Figure pct00403
    .
  27. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (2P)-2-[(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-2-({[(1r,4S)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실]아미노}메틸)-3-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일]-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)-N-메틸벤즈아미드이며, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    Figure pct00404
    .
  28. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (2P)-2-{(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일}-3-플루오로-4-[(2S)-2-히드록시프로폭시]-N-메틸벤즈아미드이며, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    Figure pct00405
    .
  29. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (2P)-2-{(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일}-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드이며, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    Figure pct00406
    .
  30. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (4P)-4-{(2S,3S)-5-클로로-6-플루오로-3-메틸-2-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일}-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드이며, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    Figure pct00407
    .
  31. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (4P)-4-{(2S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일}-5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)-N-메틸피리딘-3-카르복스아미드이며, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    Figure pct00408
    .
  32. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (2P)-2-{(2S)-5-클로로-6-플루오로-2-페닐-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-4-일}-3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드이며, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    Figure pct00409
    .
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  34. 의약으로 사용하기 위한 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  35. 암 또는 종양의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암 또는 종양을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I, Ia, Ic 또는 Id의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I, Ia, Ic 또는 Id의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료적 활성제를 포함하는 조합물.
  37. 암 또는 종양의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제35항의 방법으로서, 선택적으로, 암 또는 종양은 (i) 하나 이상의 YAP/TAZ 융합; (ii) 하나 이상의 NF2/LATS1/LATS2 절두 돌연변이 또는 결실; 또는 (iii) 하나 이상의 기능성 YAP/TAZ 융합을 갖는 화합물 또는 방법.
  38. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 IV]
    Figure pct00410

    [여기서,
    Ra는 (i) 브로모 또는 요도다이드(바람직하게는 브로모) 등의 할라이드; 및 (ii) B(R'a)2(여기서, 각각의 R'a는 히드록시이거나 또는 2개의 R'a 기는 이들이 부착된 붕소와 함께 화학식
    Figure pct00411
    의 피나콜 보로네이트 모이어티를 형성함)로부터 선택되고;
    Q1은 (i) -C(R7)2- Rb; 및 (ii) 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 9원 또는 10원 부분 포화 헤테로아릴; 및 (iii) N, O, S, -S(=O) 및 -S(=O)2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(단, 하나 이상의 N 헤테로원자가 존재하며, 상기 N 헤테로원자는 보호기로 선택적으로 치환되며, 여기서, 상기 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로 및 C1-C3알킬렌으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되어 포화 복소환식 고리의 2개의 고리 원자 사이에 가교를 형성함으로써 가교 이환식 구조를 형성함)로부터 선택되고;
    Rb는 (i) 히드록시; (ii) N(R8)-Rb'; (iii) 아지도로부터 선택되고,
    Rb'는 (i) 질소 보호기; (ii) 히드록시; 히드록시C1-C4알킬; C1-C6알콕시(바람직하게는 C1-C4알콕시); C(O)OC1-C3알킬; CO2H; SO2C1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; NHR1b; (CH2)0-1C(O)NR1cR1d; C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시-C1-C3알킬; 할로; N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리; 또는 2개의 R1e 기로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환된 C3-C6시클로알킬
    (여기서, 2개의 R1e 기는 동일 탄소 원자에 부착되고 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 포화 복소환식 고리, 또는 C3-C6시클로알킬을 형성하며, 상기 포화 복소환식 고리 또는 시클로알킬은 히드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;
    R1b는 (i) C(O)C1-C3알킬; 및 (ii) SO2C1-C3알킬로부터 선택되고;
    R1c 및 R1d는 각각 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-C3알킬; 및 (iii) 히드록시C1-C4알킬로부터 선택되고;
    R2는 (i) 수소; 및 (ii) 할로로부터 선택되고;
    R3은 (i) 할로; (ii) 할로C1-C3알킬; 및 (iii) 시아노로부터 선택되고;
    R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되고;
    R8은 수소 또는 C1-C3-알킬이고;
    A는
    (i) 페닐(상기 페닐은 할로; 또는 할로C1-C3알콕시로 선택적으로 치환됨);
    (ii) N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리(상기 방향족 복소환식 고리는 히드록시; C1-C3알콕시; 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); 및
    (iii) 화학식
    Figure pct00412
    의 할로벤조디옥솔 모이어티
    로부터 선택되고;
    W는 O; 및 CH-Rw로부터 선택되고;
    Rw는 (i) 수소; (ii) 히드록시; (iii) C1-C3알콕시; (iv) 히드록시-C1-C3알킬; (v) C1-C3알킬; 및 (vi) C1-C3알콕시-C1-C3알킬로부터 선택되고;
    Y는 CH; 및 N으로부터 선택되고;
    Z는 CH2; O; 및 NH로부터 선택됨].
  39. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I, Ia, Ic 또는 Id의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    a) Pd 촉매 등의 적합한 촉매의 존재 하에 제38항에 정의된 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V:
    [화학식 V]
    Figure pct00413

    의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계:
    [화학식 III]
    Figure pct00414

    [여기서,
    A는
    (i) 페닐(상기 페닐은 할로; 또는 할로C1-C3알콕시로 선택적으로 치환됨);
    (ii) N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리(상기 방향족 복소환식 고리는 히드록시; C1-C3알콕시; 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); 및
    (iii) 화학식
    Figure pct00415
    의 할로벤조디옥솔 모이어티
    로부터 선택되고;
    Q1은 (i) -C(R7)2- Rb; 및 (ii) 하나 이상의 N 헤테로원자를 포함하는 9원 또는 10원 부분 포화 헤테로아릴; 및 (iii) N, O, S, -S(=O) 및 -S(=O)2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(단, 하나 이상의 N 헤테로원자가 존재하며, 상기 N 헤테로원자는 보호기로 선택적으로 치환되며, 여기서, 상기 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로 및 C1-C3알킬렌으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되어 포화 복소환식 고리의 2개의 고리 원자 사이에 가교를 형성함으로써 가교 이환식 구조를 형성함)로부터 선택되고;
    R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되고;
    W는 O; 및 CH-Rw로부터 선택되고;
    Rw는 (i) 수소; (ii) 히드록시; (iii) C1-C3알콕시; (iv) 히드록시-C1-C3알킬; (v) C1-C3알킬; 및 (vi) C1-C3알콕시-C1-C3알킬로부터 선택되고;
    Y는 CH; 및 N으로부터 선택되고;
    Z는 CH2; O; 및 NH로부터 선택되고;
    X는 CH; 및 N으로부터 선택되고;
    R2는 (i) 수소; 및 (ii) 할로로부터 선택되고;
    R3은 (i) 할로; (ii) 할로C1-C3알킬; 및 (iii) 시아노로부터 선택되고;
    R4는 (i) 수소; (ii) 할로; 및 (iii) C1-C3알킬로부터 선택되고;
    R5는 (i) 수소; (ii) C3-C6시클로알킬; CO2H; SO2C1-C3알킬; N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리; 또는 N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(상기 고리는 C(O)C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시;
    (iii) 할로; (iv) 히드록시C1-C6알콕시(상기 알콕시는 선택적으로 중수소화됨); (v) 히드록시로 선택적으로 치환된 할로C1-C6알콕시; (vi) 히드록시로 선택적으로 치환된 S-할로C1-C3알킬; (vii) C1-C3알콕시C1-C3알콕시; (viii) NR5aR5b; (ix) C1-C3알킬; (x) N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리; 및 (xi) 히드록시로부터 선택되고;
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 (i) 수소; 및 (ii) C1-C3알킬로부터 선택되거나;
    또는
    R5a 및 R5b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 포화 복소환식 고리(상기 포화 복소환식 고리는 선택적으로 또한 히드록시 기를 보유함)를 형성하고;
    R6은 (i) 수소; (ii) 시아노; (iii) C(O)NHR6a; (iv) NHR6b; 및 (v) NH2 또는 히드록시로 치환된 C1-C3알콕시로부터 선택되고;
    R6a는 (i) 수소; (ii) C1-C3알킬; (iii) C3-C6시클로알킬; (iv) N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리(상기 방향족 복소환식 고리는 C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;
    R6b는 NH2 또는 히드록시로 치환된 C1-C3알킬이고;
    R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되고;
    여기서, Ra가 브로마이드 또는 요오다이드 등의 할라이드인 경우, Rc는 B(R'a)2(여기서, 각각의 R'a는 히드록시이거나 또는 2개의 R'a 기는 이들이 부착된 붕소와 함께 화학식
    Figure pct00416
    의 피나콜 보로네이트 모이어티를 형성함)이고;
    Ra가 B(R'a)2(여기서, 각각의 R'a는 히드록시이거나 또는 2개의 R'a 기는 이들이 부착된 붕소와 함께 화학식
    Figure pct00417
    의 피나콜 보로네이트 모이어티를 형성함)인 경우; Rc는 브로마이드 또는 요오다이드 등의 할라이드이고;
    R6'는 -CN 또는 C(O)OC1-C6알킬 등의 R6으로 변환될 수 있는 작용기임].
  40. 화학식 IV-v의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서, (i) 화학식 IV-t의 화합물을 유기금속 시약으로 처리하는 단계 및 (ii) 생성된 혼합물을 화학식 IV-u의 에폭시드와 반응시키는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00418

    (여기서, R2는 (i) 수소; 및 (ii) 할로로부터 선택되고;
    PG는 질소 보호기이고; Hal1은 Br 또는 I이고; Hal2는 Cl 또는 Br이고;
    Hal1이 I인 경우, Hal2는 Cl 또는 Br이고, Hal2가 Cl인 경우, Hal1은 Br 또는 I임).
  41. 하기 합성 반응식에 따라 화학식 IV-v의 화합물 및 화학식 IV-u의 화합물로부터 화학식 IV-q의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00419

    [여기서,
    A는
    (i) 페닐(상기 페닐은 할로; 또는 할로C1-C3알콕시로 선택적으로 치환됨);
    (ii) N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 복소환식 고리(상기 방향족 복소환식 고리는 히드록시; C1-C3알콕시; 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); 및
    (iii) 화학식
    Figure pct00420
    의 할로벤조디옥솔 모이어티
    로부터 선택되고;
    R2는 (i) 수소; 및 (ii) 할로로부터 선택되고;
    R3은 (i) 할로; (ii) 할로C1-C3알킬; 및 (iii) 시아노로부터 선택되고;
    PG는 질소 보호기이고; Hal1은 Br 또는 I이고; Hal2는 Cl 또는 Br이고;
    Hal1이 I인 경우, Hal2는 Cl 또는 Br이고; Hal2가 Cl인 경우, Hal1은 Br 또는 I이고; R3은 클로로임].
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