KR20220143666A

KR20220143666A - 다환 역형성 림프종 키나아제 억제제의 결정형

Info

Publication number: KR20220143666A
Application number: KR1020227028083A
Authority: KR
Inventors: 구오후이 한; 하이보 왕
Original assignee: 산동 수안주 파마 코포레이션 리미티드; 수안주 바이오파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2020-01-17
Filing date: 2021-01-15
Publication date: 2022-10-25
Also published as: EP4092021A1; US20230348443A1; CN113135905A; EP4092021A4; WO2021143819A1; CN113135905B; JP2023510628A; JP7494435B2

Abstract

본 발명은 다환형 역형성 림프종 키나아제 억제제의 결정형 및 이의 제조 방법, 상기 결정형을 포함하는 약학적 조성물, 및 상기 결정형 또는 약학적 조성물의 응용에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 역형성 림프종 키나아제 억제제로서의 식 (1)로 표시되는 화합물 5-클로로-N ⁴ -(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N ² -(7-메틸-8-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피리미딘-2,4-디아민의 결정형 및 이의 제조 방법, 결정형을 포함하는 약학적 조성물, 및 역형성 림프종 키나아제 매개 암 또는 비암 관련 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약물에서 상기 결정형 또는 약학적 조성물의 응용에 관한 것이다.

(1)

Description

다환 역형성 림프종 키나아제 억제제의 결정형

본 발명은 의약 분야에 속하며, 다환 역형성 림프종 키나아제 억제제의 결정형, 상기 결정형의 제조 방법, 상기 결정형을 포함하는 약학적 조성물, 및 ALK 매개 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 제조에서 상기 결정형 또는 약학적 조성물의 응용에 관한 것이다.

식 (1)로 표시되는 화합물 5-클로로-N ⁴ -(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N ² -(7-메틸-8-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피리미딘-2,4-디아민(명세서에서는 식 (1)로 표시되는 화합물로 약칭하고, 특허 출원 PCT/CN2015/090712에는 이미 설명되어 있음)은 역형성 림프종 키나아제 억제제이고, 역형성 림프종 키나아제(Anaplastic lymphoma kinase, ALK)는 수용체 티로신 키나아제 패밀리 구성원이며, 자가인산화를 통해 다운스트림 단백질을 모집하여 특정된 유전자를 발현하고 세포 대사 및 성장을 조절할 수 있다. 역형성 림프종 키나아제는 최초로 역형성 대세포 림프종(Anaplastic large cell lymphoma, ALCL)에서 발견되었고, 나중에 비소세포폐암(NSCLC)에서 고발현되는 것으로 발견되었다.

식 (1)

일부 ALCL/NSCLC에서 ALK의 비정상적인 발현은 상이한 염색체 전좌에서 유래된다. 이러한 염색체 전좌는 모두 상응한 융합 단백질을 생성할 수 있다. 이러한 융합 단백질의 유전자 분석 결과, 이들은 모두 ALK 유전자 3' 말단에서 세포내 키나아제 영역을 코딩하는 유전자 서열을 포함하고, ALK와 융합된 유전자 단편은 모두 프로모터 요소 및 자가이량체화 매개를 코딩하는 서열을 포함하여, 세포내에서 ALK 키나아제 활성을 갖는 융합 단백질이 고발현 및 과도하게 활성화되어, 세포의 악성 전이을 초래한다. 따라서 ALK의 세포내 키나아제 영역의 활성 및 상응한 신호 전달 경로는 ALCL의 형성을 이끄는 중요한 분자 메커니즘이다. ROS1은 현재 ALK 다음으로 폐선암에서 연구를 가장 많이 하는 표적 유전자이다. ROS1은 수용체 티로신 키나아제 패밀리의 구성원으로, NSCLC에서 ROS1의 발생률은 약 1.7%이다. ROS1 및 역형성 림프종 키나아제 ALK 사이는 아미노산 키나아제 도메인 범위 내에서 49%의 상동성을 갖고, ATP 결합 부위에서 77%의 동일성을 가지므로, ALK 키나아제 억제제를 사용하여 ROS1 재배열 양성 NSCLC를 치료하는 것을 가능하게 한다.

이로부터 볼 수 있다시피, ALK/ROS1에 대한 저분자 억제제의 연구 및 개발은 다운스트림 단백질에 대한 돌연변이된 ALK/ROS1 유전자의 영향을 효과적으로 감소시킬 수 있고, 나아가 종양 세포의 침습 및 증식 등 효과에 영향을 미치며, 최종적으로 종양 세포의 성장에 영향을 미쳐 항종양 작용을 일으킨다.

결정형의 연구는 약물 연구 및 개발 과정에서 중요한 작용을 발휘하고, 동일한 약물의 상이한 결정형은 용해도, 안정성, 생체이용률 등 측면에서 현저한 차이가 있으며, 약물의 품질을 더 잘 제어하고 제조, 생산, 운송 등의 요구사항을 충족시키기 위해, 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형을 연구하여 우수한 특성을 갖는 결정형을 발견하였다.

본 발명은 식 (1)로 표시되는 다환 역형성 림프종 키나아제 억제제 5-클로로-N ⁴ -(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N ² -(7-메틸-8-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피리미딘-2,4-디아민의 결정형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 결정형의 제조 방법, 상기 결정형을 포함하는 약학적 조성물, 및 ALK 매개 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 제조에서 상기 결정형 또는 약학적 조성물의 응용에 관한 것이다.

본 발명은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B를 제공하며, Cu-Kα 방사선을 사용한 2θ 각도로 표시되는 X선 분말 회절에서, 11.9±0.2°, 14.0±0.2°, 15.2±0.2°, 17.2±0.2°, 17.5±0.2°, 21.5±0.2°에서 특징 피크를 갖는다.

식 (1)

일부 실시형태에서, Cu-Kα 방사선을 사용한 2θ 각도로 표시되는 X선 분말 회절에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B는 상기 특징 피크를 포함하는 기초상에서 12.3±0.2°, 15.8±0.2°, 18.5±0.2°, 19.0±0.2°, 19.3±0.2°, 20.4±0.2°에서 특징 피크를 더 갖는다.

일부 실시형태에서, Cu-Kα 방사선을 사용한 2θ 각도로 표시되는 X선 분말 회절에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B는 상기 특징 피크를 포함하는 기초상에서 8.6±0.2°, 10.2±0.2°, 20.7±0.2°, 21.9±0.2°, 24.0±0.2°, 24.3±0.2°에서 특징 피크를 더 갖는다.

일부 실시형태에서, Cu-Kα 방사선을 사용한 2θ 각도(°)로 표시되는 X선 분말 회절에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B는 11.9±0.2°, 14.0±0.2°, 15.2±0.2°, 17.2±0.2°, 17.5±0.2°, 21.5±0.2°에서 특징 피크를 갖고; 12.3±0.2°, 15.8±0.2°, 18.5±0.2°, 19.0±0.2°, 19.3±0.2°, 20.4±0.2°에서 에서 특징 피크를 갖는다를 더 가지며; 8.6±0.2°, 10.2±0.2°, 20.7±0.2°, 21.9±0.2°, 24.0±0.2°, 24.3±0.2°에서 특징 피크를 더 갖는다.

일부 실시형태에서, Cu-Kα 방사선을 사용한 2θ 각도(°)로 표시되는 X선 분말 회절에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B는 (기본적으로) 도 1에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

일부 실시형태에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B의 시차 주사 열량 분석도는 약 190℃ 내지 205℃ 범위 내에서 흡열 피크를 갖고; 일부 실시형태에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B의 시차 주사 열량 분석도는 197℃±2℃ 범위 내에서 흡열 피크를 가지며; 일부 실시형태에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B의 시차 주사 열량 분석도는 도 2에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B는 열 중량 분석에 의해 측정되고, 250℃ 이하에서 중량 손실이 없으며; 일부 실시형태에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B는 기본적으로 도 3에 도시된 바와 같은 열 중량 분석도를 갖는다.

본 발명은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A를 제공하며, Cu-Kα 방사선을 사용한 2θ 각도로 표시되는 X선 분말 회절에서, 4.8±0.2°, 9.6±0.2°, 12.1±0.2°, 12.9±0.2°, 14.0±0.2°, 15.0±0.2°에서 특징 피크를 갖는다.

일부 실시형태에서, Cu-Kα 방사선을 사용한 2θ 각도로 표시되는 X선 분말 회절에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A는 상기 특징 피크를 포함하는 기초상에서 7.3±0.2°, 15.6±0.2°, 15.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.0±0.2°, 19.0±0.2°, 19.5±0.2°에서 특징 피크를 더 갖는다.

일부 실시형태에서, Cu-Kα 방사선을 사용한 2θ 각도로 표시되는 X선 분말 회절에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A는 상기 특징 피크를 포함하는 기초상에서 9.9±0.2°, 13.5±0.2°, 18.3±0.2°, 19.9±0.2°, 20.6±0.2°, 21.2±0.2°에서 특징 피크를 더 갖는다크.

일부 실시형태에서, Cu-Kα 방사선을 사용한 2θ 각도(°)로 표시되는 X선 분말 회절에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A는 4.8±0.2°, 9.6±0.2°, 12.1±0.2°, 12.9±0.2°, 14.0±0.2°, 15.0±0.2°에서 특징 피크를 갖고; 7.3±0.2°, 15.6±0.2°, 15.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.0±0.2°, 19.0±0.2°, 19.5±0.2°에서 특징 피크를 더 가지며; 9.9±0.2°, 13.5±0.2°, 18.3±0.2°, 19.9±0.2°, 20.6±0.2°, 21.2±0.2°에서 특징 피크를 더 갖는다.

일부 실시형태에서, Cu-Kα 방사선을 사용한 2θ 각도(°)로 표시되는 X선 분말 회절에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A는 기본적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

일부 실시형태에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A의 시차 주사 열량 분석도는 약 172℃ 내지 182℃ 범위 내에서 흡열 피크를 갖고; 일부 실시형태에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A의 시차 주사 열량 분석도는 179℃±2℃ 범위 내에서 흡열 피크를 가지며; 일부 실시형태에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A의 시차 주사 열량 분석도는 기본적으로 도 5에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A는 열 중량 분석에 의해 측정되고, 250℃ 이하에서 중량 손실이 없으며; 일부 실시형태에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A는 기본적으로 도 6에 도시된 바와 같은 열 중량 분석도를 갖는다.

본 발명은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 X를 제공하며, Cu-Kα 방사선을 사용한 2θ 각도로 표시되는 X선 분말 회절에서, 4.7±0.2°, 9.4±0.2°, 13.7±0.2°, 16.4±0.2°, 17.5±0.2°, 20.2±0.2°에서 특징 피크를 갖는다.

일부 실시형태에서, Cu-Kα 방사선을 사용한 2θ 각도(°)로 표시되는 X선 분말 회절에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 X는 상기 특징 피크를 포함하는 기초상에서 6.4±0.2°, 8.7±0.2°, 10.4±0.2°, 18.4±0.2°, 18.8±0.2°에서 특징 피크를 더 갖는다.

일부 실시형태에서, Cu-Kα 방사선을 사용한 2θ 각도(°)로 표시되는 X선 분말 회절에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 X는 4.7±0.2°, 9.4±0.2°, 13.7±0.2°, 16.4±0.2°, 17.5±0.2°, 20.2±0.2°에서 특징 피크를 갖고; 6.4±0.2°, 8.7±0.2°, 10.4±0.2°, 18.4±0.2°, 18.8±0.2°에서 특징 피크를 더 갖는다.

일부 실시형태에서, Cu-Kα 방사선을 사용한 2θ 각도(°)로 표시되는 X선 분말 회절에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 X는 기본적으로 도 7에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

일부 실시형태에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 X의 시차 주사 열량 분석도는 약 130℃ 내지 140℃ 범위 내에서 흡열 피크를 갖고; 일부 실시형태에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 X의 시차 주사 열량 분석도는 136℃±2℃ 범위 내에서 흡열 피크를 가지며; 일부 실시형태에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 X의 시차 주사 열량 분석도는 기본적으로 도 8에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 X는 열 중량 분석에 의해 측정되고, 250℃ 이하에서 중량 손실이 없으며; 일부 실시형태에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 X는 기본적으로 도 9에 도시된 바와 같은 열 중량 분석도를 갖는다.

본 발명은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 4를 제공하며, Cu-Kα 방사선을 사용한 2θ 각도로 표시되는 X선 분말 회절에서, 5.4±0.2°, 7.4±0.2°, 8.4±0.2°, 9.8±0.2°, 10.8±0.2°, 16.7±0.2°에서 특징 피크를 갖는다.

일부 실시형태에서, Cu-Kα 방사선을 사용한 2θ 각도(°)로 표시되는 X선 분말 회절에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 4는 상기 특징 피크를 포함하는 기초상에서 6.4±0.2°, 12.0±0.2°, 12.8±0.2°, 13.9±0.2°, 17.7±0.2°, 19.7±0.2°, 23.1±0.2°에서 특징 피크를 더 갖는다.

일부 실시형태에서, Cu-Kα 방사선을 사용한 2θ 각도(°)로 표시되는 X선 분말 회절에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 4는 5.4±0.2°, 7.4±0.2°, 8.4±0.2°, 9.8±0.2°, 10.8±0.2°, 16.7±0.2°에서 특징 피크를 갖고; 6.4±0.2°, 12.0±0.2°, 12.8±0.2°, 13.9±0.2°, 17.7±0.2°, 19.7±0.2°, 23.1±0.2°에서 특징 피크를 더 갖는다.

일부 실시형태에서, Cu-Kα 방사선을 사용한 2θ 각도(°)로 표시되는 X선 분말 회절에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 4는 기본적으로 도 10에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 더 갖는다.

일부 실시형태에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 4의 시차 주사 열량 분석도는 약 125℃ 내지 135℃ 범위 내에서 하나의 흡열 피크를 갖고; 일부 실시형태에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 4의 시차 주사 열량 분석도는 129℃±2℃ 범위 내에서 흡열 피크를 가지며; 일부 실시형태에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 4의 시차 주사 열량 분석도는 기본적으로 도 11에 도시된 바와 같다. 예시적으로, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 4는 기본적으로 도 12에 도시된 바와 같은 열 중량 분석도를 갖는다.

본 발명은 또한 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은,

식 (1)로 표시되는 화합물을 유기 용매(용매로서)와 혼합하고 교반하며, 제1 온도로 가열하고 물을 첨가하며, 계속 교반하면서 제2 온도로 가열하고, 10℃ ~ 30℃로 구배 냉각하고, 여과하고 건조시켜 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B를 얻는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 온도는 40℃ ~ 80℃, 예를 들어 50℃ ~ 70℃, 예를 들어 50℃ ~ 80℃, 예를 들어 60℃ ~ 70℃, 예를 들어 60℃ ~ 80℃, 예를 들어 70℃ ~ 80℃, 예를 들어 65℃ ~ 75℃, 예를 들어 65℃ ~ 70℃, 예를 들어 70℃ ~ 75℃로부터 선택되고, 일부 실시형태에서, 상기 제1 온도는 용액이 용해되어 투명해질 때까지 가열된 온도를 의미한다. 일부 실시형태에서, 상기 제2 온도는 40℃ ~ 80℃, 예를 들어 50℃ ~ 70℃, 예를 들어 50℃ ~ 80℃, 예를 들어 60℃ ~ 70℃, 예를 들어 60℃ ~ 80℃, 예를 들어 70℃ ~ 80℃, 예를 들어 65℃ ~ 75℃, 예를 들어 65℃ ~ 70℃, 예를 들어 70℃ ~ 75℃로부터 선택되고, 일부 실시형태에서, 상기 제2 온도는 용액이 용해되어 투명해질 때까지 가열된 온도를 의미한다.

일부 실시형태에서, 상기 제1 온도와 상기 제2 온도는 동일하다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 온도와 상기 제2 온도는 상이하다.

일부 실시형태에서, 상기 물은 가열된 물이고, 온도는 40℃ ~ 80℃, 예를 들어 50℃ ~ 70℃, 예를 들어 50℃ ~ 80℃, 예를 들어 60℃ ~ 70℃, 예를 들어 60℃ ~ 80℃, 예를 들어 70℃ ~ 80℃, 예를 들어 65℃ ~ 75℃, 예를 들어 65℃ ~ 70℃, 예를 들어 70℃ ~ 75℃이며, 일부 실시형태에서, 상기 물의 온도는 첨가할 용액의 온도와 일치하다.

일부 실시형태에서, 상기 물은 상온에 배치된 물이고, 온도는 5℃ ~ 30℃, 예를 들어 10℃ ~ 30℃, 예를 들어 15℃ ~ 30℃, 예를 들어 20℃ ~ 30℃, 예를 들어 25℃ ~ 30℃로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 냉각 구배는 1 ~ 15℃/h, 예를 들어 2 ~ 10℃/h, 예를 들어 3 ~ 10℃/h, 예를 들어 3 ~ 9℃/h, 예를 들어 3 ~ 8℃/h, 예를 들어 3 ~ 7℃/h, 예를 들어 3 ~ 6℃/h, 예를 들어 3 ~ 5℃/h, 예를 들어 3 ~ 4℃/h, 예를 들어 4 ~ 10℃/h, 예를 들어 4 ~ 9℃/h, 예를 들어 4 ~ 8℃/h, 예를 들어 4 ~ 7℃/h, 예를 들어 4 ~ 6℃/h, 예를 들어 4 ~ 5℃/h, 예를 들어 5 ~ 10℃/h, 예를 들어 5 ~ 9℃/h, 예를 들어 5 ~ 8℃/h, 예를 들어 5 ~ 7℃/h, 예를 들어 5 ~ 6℃/h, 예를 들어 6 ~ 10℃/h, 예를 들어 6 ~ 9℃/h, 예를 들어 6 ~ 8℃/h, 예를 들어 6 ~ 7℃/h, 예를 들어 7 ~ 10℃/h, 예를 들어 7 ~ 9℃/h, 예를 들어 7 ~ 8℃/h, 예를 들어 8 ~ 10℃/h, 예를 들어 8 ~ 9℃/h, 예를 들어 9 ~ 10℃/h, 예를 들어 8 ~ 13℃/h, 예를 들어 7 ~ 12℃/h, 예를 들어 3 ~ 13℃/h이고, 일부 실시형태에서, 구배 냉각은 샘플의 석출 상황에 따라 상이한 온도를 선택하여 냉각할 수 있고, 예를 들어 각각 2℃/h, 5℃/h, 7℃/h, 10℃/h, 12℃/h를 선택하여 냉각한다.

일부 실시형태에서, 예를 들어 15 ~ 30℃, 예를 들어 15 ~ 25℃, 예를 들어 20 ~ 30℃, 예를 들어 25 ~ 30℃까지 구배 냉각한다.

일부 실시형태에서, 상기 방법의 교반은 기계적 교반 또는 수동 교반이다. 일부 실시형태에서, 교반은 기계적 교반이다.

일부 실시형태에서, 교반 속도는 80 ~ 180 r/h, 예를 들어 100 ~ 150 r/h, 예를 들어 100 r/h, 예를 들어 110 r/h, 예를 들어 120 r/h, 예를 들어 130 r/h, 예를 들어 140 r/h, 예를 들어 150 r/h이다.

일부 실시형태에서, 상기 제조 방법의 건조는 감압 또는 환기를 통해 수행될 수 있고, 건조 온도는 60℃를 초과하지 않으며, 예를 들어 30℃ ~ 55℃, 예를 들어 35℃ ~ 50℃이다.

일부 실시형태에서, 상기 방법은 제2 온도로 온도를 올린 다음 상기 결정형 B의 시드 결정을 첨가하고 온도를 유지하여 교반하는 단계를 더 포함하며, 이는 결정형 B의 형성 및 석출에 도움이 되고, 상기 결정형 B의 시드 결정은 본 발명에서 시드 결정을 첨가하지 않고 결정형 B를 제조하는 방법을 통해 제조된 것이다.

일부 실시형태에서, 상기 유기 용매는 하기 용매 중 하나 또는 둘 이상(둘 포함)의 용매의 임의의 조합을 의미하되,

(1) 알코올류 용매는 지방족 알코올류 용매, 지환족 알코올류 용매 및 방향족 알코올류 용매로부터 선택되고, 상기 지방족 알코올류 용매는 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), n-부탄올(n-butanol), 이소부탄올(isobutanol), tert-부탄올(tert-butanol), sec-부탄올(sec-butanol), n-펜탄올(n-pentanol), n-헥산올(n-hexanol), 에틸렌 글리콜(ethylene glycol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol) 또는 글리세롤(glycerol)로부터 선택되며; 상기 지환족 알코올류 용매는 시클로펜탄올(cyclopentanol), 시클로펜틸메탄올(cyclopentylmethanol), 시클로헥산올(cyclohexanol), 시클로헥실메탄올(cyclohexylmethanol) 또는 시클로헥실에탄올(cyclohexylethanol)로부터 선택되고; 상기 방향족 알코올류 용매는 벤질알코올(benzil alcohol), 페닐에탄올(phenylethanol) 또는 페닐프로판올(phenylpropanol)로부터 선택되며;

(2) 니트릴류 용매는 아세토니트릴(acetonitrile) 또는 프로피오니트릴(propionitrile)로부터 선택되며;

(3)케톤류 용매는 지방족 케톤류 용매 및 고리형 케톤류 용매로부터 선택되고, 상기 지방족 케톤류 용매는 메틸에틸케톤(methyl ethyl ketone), 메틸이소프로필케톤(methyl isopropyl ketone), 아세톤(acetone), 부타논(butanone), 펜타논(pentanone), 아세틸아세톤(acetyl acetone), 메틸부타논(methyl butanone) 또는 메틸이소부틸케톤(methyl isobutyl ketone)으로부터 선택되며, 상기 고리형 케톤류 용매는 시클로프로판온(cyclopropanone), 시클로헥사논(cyclohexanone), 이소포론(isophorone) 또는 N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone)으로부터 선택되고;

상기 “둘 이상의 용매의 임의의 조합”은 상기 유기 용매 중 둘 이상(둘 포함)이 일정한 비율에 따라 혼합되어 형성된 용매를 의미한다. 메탄올/에탄올, 메탄올/이소프로판올, 메탄올/에탄올/이소프로판올, 메탄올/tert-부탄올, 메탄올/시클로펜탄올, 메탄올/벤질알코올, 에탄올/이소프로판올, 에탄올/tert-부탄올과 같은 구체적인 구현예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

일부 실시형태에서, 상기 유기 용매는 물과 용해되는 유기 용매와 같은 적어도 물과 약간 용해되는 유기 용매이다.

일부 실시형태에서, 유기 용매와 물의 부피비는 1:6 ~ 6:1, 예를 들어 1:5 ~ 5:1, 예를 들어 1:4 ~ 4:1, 예를 들어 1:3 ~ 3:1, 예를 들어 1:2 ~ 2:1, 예를 들어 4:5 ~ 5:4, 예를 들어 1:2, 예를 들어 1:1, 예를 들어 3:2, 예를 들어 3:4, 예를 들어 3:5, 예를 들어 4:3, 예를 들어 4:5, 예를 들어 2:3, 예를 들어 5:3, 예를 들어 5:4, 예를 들어 5:6, 예를 들어 5:7, 예를 들어 5:8, 예를 들어 5:9, 예를 들어 6:5, 예를 들어 6:7, 예를 들어 6:10, 예를 들어 6:11, 예를 들어 7:4, 예를 들어 7:5, 예를 들어 7:6, 예를 들어 7:8, 예를 들어 7:9, 예를 들어 7:10, 예를 들어 7:11, 예를 들어 7:12, 예를 들어 7:13, 예를 들어 8:5, 예를 들어 8:7, 예를 들어 8:9, 예를 들어 8:11, 예를 들어 8:13, 예를 들어 8:14, 예를 들어 8:15, 예를 들어 9:5, 예를 들어 9:7, 예를 들어 9:8, 예를 들어 9:10, 예를 들어 9:11, 예를 들어 9:13, 예를 들어 9:14, 예를 들어 9:16, 예를 들어 9:17로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 상기 알코올류는 지방족 알코올류, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 또한, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 상기 케톤류는 아세톤, 부타논, 펜타논, 메틸부타논, 메틸이소부틸케톤, 또한, 예를 들어 아세톤, 부타논으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 상기 니트릴류는 아세토니트릴로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물과 상기 유기 용매의 중량비는 1:2 ~ 1:6, 예를 들어 1:2 ~ 1:5, 예를 들어 1:2 ~ 1:4, 예를 들어 1:2 ~ 1:3, 예를 들어 1:3 ~ 1:5, 예를 들어 1:3 ~ 1:4, 예를 들어 1:4 ~ 1:5, 예를 들어 1:2 ~ 1:6, 예를 들어 1:3 ~ 1:6, 예를 들어 1:4 ~ 1:6, 예를 들어 1:5 ~ 1:6, 예를 들어 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:4.5, 1:5, 1:5.5, 1:6 등이다.

일부 실시형태에서, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물과 물의 중량비는 1:3 ~ 1:8, 예를 들어 1:3 ~ 1:7, 예를 들어 1:3 ~ 1:6, 예를 들어 1:3 ~ 1:5, 예를 들어 1:3 ~ 1:4, 예를 들어 1:4 ~ 1:5, 예를 들어 1:4 ~ 1:6, 예를 들어 1:4 ~ 1:7, 예를 들어 1:4 ~ 1:8, 예를 들어 1:5 ~ 1:6, 예를 들어 1:5 ~ 1:7, 예를 들어 1:5 ~ 1:8, 예를 들어 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:4.5, 1:5, 1:5.5, 1:6, 1:6.5, 1:7, 1:7.5, 1:8 등이다.

일부 실시형태에서, 상기 여과는 흡인 여과의 방법을 통해 수행될 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 여과는 흡인 여과의 방법을 통해 수행될 수 있고, 용매로 흡인 여과하여 얻은 필터 케이크를 세척할 수 있다. 일부 실시형태에서, 세척에 사용되는 용매는 유기 용매(예를 들어 알코올류, 케톤류, 니트릴류 등일 수 있음)와 물의 혼합 용매이고; 일부 실시형태에서, 세척에 사용되는 용매는 유기 용매(예를 들어 알코올류, 케톤류, 니트릴류 등일 수 있음)이며; 일부 실시형태에서, 세척에 사용되는 용매는 물이다. 일부 실시형태에서, 세척에 사용되는 용매는 알코올과 물의 혼합 용매, 물 또는 알코올류이다.

일부 실시형태에서, 세척에 사용되는 용매는 메탄올과 물의 혼합 용매이다. 일부 실시형태에서, 세척에 사용되는 용매는 에탄올과 물의 혼합 용매이다. 일부 실시형태에서, 세척에 사용되는 용매는 프로판올과 물의 혼합 용매이다. 일부 실시형태에서, 세척에 사용되는 용매는 이소프로판올과 물의 혼합 용매이고; 일부 실시형태에서, 세척에 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올이다.

일부 실시형태에서, 세척에 사용되는 용매는 알코올과 물의 혼합 용매이고, 알코올과 물의 부피비는 1:5 ~ 5:1, 예를 들어 1:4 ~ 4:1, 예를 들어 1:3 ~ 3:1, 예를 들어 1:2 ~ 2:1, 예를 들어 4:5 ~ 5:4, 예를 들어 1:2, 예를 들어 1:1, 예를 들어 3:2, 예를 들어 3:4, 예를 들어 3:5, 예를 들어 4:3, 예를 들어 4:5, 예를 들어 2:3, 예를 들어 5:3, 예를 들어 5:4, 예를 들어 5:6, 예를 들어 5:7, 예를 들어 5:8, 예를 들어 5:9, 예를 들어 6:5, 예를 들어 6:7, 예를 들어 6:10, 예를 들어 6:11, 예를 들어 7:4, 예를 들어 7:5, 예를 들어 7:6, 예를 들어 7:8, 예를 들어 7:9, 예를 들어 7:10, 예를 들어 7:11, 예를 들어 7:12, 예를 들어 7:13, 예를 들어 8:5, 예를 들어 8:7, 예를 들어 8:9, 예를 들어 8:11, 예를 들어 8:13, 예를 들어 8:14, 예를 들어 8:15, 예를 들어 9:5, 예를 들어 9:7, 예를 들어 9:8, 예를 들어 9:10, 예를 들어 9:11, 예를 들어 9:13, 예를 들어 9:14, 예를 들어 9:16, 예를 들어 9:17이다.

일부 실시형태에서, 세척에 사용되는 용매는 알코올과 물의 혼합 용매이고, 알코올과 물의 부피비는 1:1보다 작지 않으며, 예를 들어 1:1, 예를 들어 2:1, 예를 들어 3:1, 예를 들어 4:1, 예를 들어 5:1, 예를 들어 3:2, 예를 들어 4:3, 예를 들어 5:2, 예를 들어 5:3, 예를 들어 5:4, 예를 들어 6:5, 예를 들어 7:4, 예를 들어 7:5, 예를 들어 7:6, 예를 들어 8:5, 예를 들어 8:7, 예를 들어 9:5, 예를 들어 9:7, 예를 들어 9:8 등이다.

일부 실시형태에서, 세척에 사용되는 용매는 에탄올과 물의 혼합 용매이고, 에탄올과 물의 부피비는 1:1보다 작지 않으며, 예를 들어 1:1, 예를 들어 2:1, 예를 들어 3:1, 예를 들어 4:1, 예를 들어 5:1, 예를 들어 3:2, 예를 들어 4:3, 예를 들어 5:2, 예를 들어 5:3, 예를 들어 5:4, 예를 들어 6:5, 예를 들어 7:4, 예를 들어 7:5, 예를 들어 7:6, 예를 들어 8:5, 예를 들어 8:7, 예를 들어 9:5, 예를 들어 9:7, 예를 들어 9:8 등이다.

일부 실시형태에서, 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B의 제조 방법은,

식 (1)로 표시되는 화합물을 지방족 알코올류와 혼합하고, 40℃ ~ 80℃로 가열하며, 물을 첨가하고, 40℃ ~ 80℃로 계속 가열하며, 3 ~ 8℃/h의 구배로 10℃ ~ 30℃로 냉각한 다음, 여과하고 건조시켜 상기 화합물의 결정형 B를 얻는 것으로 기술할 수 있다.

식 (1)로 표시되는 화합물을 에탄올과 혼합하고, 50℃ ~ 70℃로 가열하며, 물을 첨가하고, 50℃ ~ 80℃로 계속 가열하며, 4 ~ 7℃/h의 구배로 10℃ ~ 30℃로 냉각한 다음, 여과하고 건조시켜 상기 화합물의 결정형 B를 얻는 것으로 기술할 수 있다.

식 (1)로 표시되는 화합물을 에탄올과 혼합하고, 55℃ ~ 70℃로 가열하며, 물을 첨가하고, 60℃ ~ 80℃로 계속 가열하며, 5 ~ 7℃/h의 구배로 20℃ ~ 30℃로 냉각한 다음, 여과하고 건조시켜 상기 화합물의 결정형 B를 얻는 것으로 기술할 수 있다.

본 발명은 또한 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은,

식 (1)로 표시되는 화합물을 유기 용매와 혼합하고 교반하며, 제1 온도로 가열하고 여과한 다음 물을 첨가하며, 계속 교반하면서 제2 온도로 가열하고, 시드 결정 A 슬러리를 첨가하며, 구배 1로 50℃ ~ 55℃로 냉각하고 교반한 다음, 구배 2로 상온으로 냉각하며, 여과하고 건조시켜 상기 결정형 A를 얻는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 제1 온도는 40℃ ~ 80℃, 바람직하게는 60℃ ~ 80℃로부터 선택되고; 상기 제2 온도는 50℃ ~ 80℃, 바람직하게는 60℃ ~ 80℃로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 상기 구배 1은 1 ~ 6℃/h, 예를 들어 2 ~ 6℃/h, 예를 들어 3 ~ 6℃/h, 예를 들어 4 ~ 6℃/h, 예를 들어 5 ~ 6℃/h, 예를 들어 1 ~ 5℃/h, 예를 들어 2 ~ 5℃/h, 예를 들어 3 ~ 5℃/h, 예를 들어 4 ~ 5℃/h, 예를 들어 3 ~ 4℃/h로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 상기 구배 2는 1 ~ 12℃/h, 예를 들어 2 ~ 10℃/h, 예를 들어 3 ~ 10℃/h, 예를 들어 3 ~ 9℃/h, 예를 들어 3 ~ 8℃/h, 예를 들어 3 ~ 7℃/h, 예를 들어 3 ~ 6℃/h, 예를 들어 3 ~ 5℃/h, 예를 들어 3 ~ 4℃/h, 예를 들어 4 ~ 10℃/h, 예를 들어 4 ~ 9℃/h, 예를 들어 4 ~ 8℃/h, 예를 들어 4 ~ 7℃/h, 예를 들어 4 ~ 6℃/h, 예를 들어 4 ~ 5℃/h, 예를 들어 5 ~ 10℃/h, 예를 들어 5 ~ 9℃/h, 예를 들어 5 ~ 8℃/h, 예를 들어 5 ~ 7℃/h, 예를 들어 5 ~ 6℃/h, 예를 들어 6 ~ 10℃/h, 예를 들어 6 ~ 9℃/h, 예를 들어 6 ~ 8℃/h, 예를 들어 6 ~ 7℃/h, 예를 들어 7 ~ 10℃/h, 예를 들어 7 ~ 9℃/h, 예를 들어 7 ~ 8℃/h, 예를 들어 8 ~ 10℃/h, 예를 들어 8 ~ 9℃/h, 예를 들어 9 ~ 10℃/h, 예를 들어 5 ~ 12℃/h, 예를 들어 6 ~ 12℃/h, 예를 들어 8 ~ 12℃/h, 예를 들어 7 ~ 12℃/h, 예를 들어 9 ~ 12℃/h, 예를 들어 10 ~ 12℃/h로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 구배 냉각은 샘플의 석출 상황에 따라 상이한 온도를 선택하여 냉각할 수 있고, 예를 들어 각각 3℃/h, 5℃/h, 7℃/h, 10℃/h를 선택하여 냉각한다.

일부 실시형태에서, 상기 유기 용매는 알코올류 용매, 케톤류 용매, 바람직하게는 메탄올, 무수 에탄올, 아세톤으로부터 선택된다.

본 발명은 또한 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 X의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은,

식 (1)로 표시되는 화합물을 유기 용매와 혼합하고, 용해될 때까지 가열한 다음, 상온으로 냉각하며, 여과하고 건조시켜 상기 결정형 X를 얻는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 예를 들어 40℃ ~ 80℃, 예를 들어 60℃ ~ 80℃로 가열한다.

일부 실시형태에서, 상기 유기 용매는 알코올류 용매, 케톤류 용매, 니트릴류 용매, 바람직하게는 메탄올, 무수 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 바람직하게는 아세토니트릴, 프로피오니트릴로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 유기 용매와 물의 부피비는 1:6 ~ 6:1, 예를 들어 1:5 ~ 5:1, 예를 들어 1:4 ~ 4:1, 예를 들어 1:3 ~ 3:1, 예를 들어 1:2 ~ 2:1, 예를 들어 4:5 ~ 5:4, 예를 들어 1:2, 예를 들어 1:1, 예를 들어 3:2, 예를 들어 3:4, 예를 들어 3:5, 예를 들어 4:3, 예를 들어 4:5, 예를 들어 2:3, 예를 들어 5:3, 예를 들어 5:4, 예를 들어 5:6, 예를 들어 5:7, 예를 들어 5:8, 예를 들어 5:9, 예를 들어 6:5, 예를 들어 6:7, 예를 들어 6:10, 예를 들어 6:11, 예를 들어 7:4, 예를 들어 7:5, 예를 들어 7:6, 예를 들어 7:8, 예를 들어 7:9, 예를 들어 7:10, 예를 들어 7:11, 예를 들어 7:12, 예를 들어 7:13, 예를 들어 8:5, 예를 들어 8:7, 예를 들어 8:9, 예를 들어 8:11, 예를 들어 8:13, 예를 들어 8:14, 예를 들어 8:15, 예를 들어 9:5, 예를 들어 9:7, 예를 들어 9:8, 예를 들어 9:10, 예를 들어 9:11, 예를 들어 9:13, 예를 들어 9:14, 예를 들어 9:16, 예를 들어 9:17로부터 선택된다. 얻은 결정을 분석하기 위해, 통상적으로 X선 회절 결정학적 분석법, 시차 주사 열량 측정법(DSC), 열 중량 분석법(TGA) 등을 사용할 수 있다.

X선 분말 회절을 사용하여 본 발명의 결정형을 측정하는 경우, 때때로 측정기 또는 측정 조건으로 인해 측정된 피크는 약간의 측정 오차가 있을 수 있고, 오차 범위 내의 스펙트럼 피크의 결정도 본 발명의 결정에 포함된다. 따라서, 결정 구조를 결정하는 경우 이 오차를 고려해야 하므로, 본 출원인은 2θ 각도를 결정할 때 ±0.2° 이내의 오차 범위를 고려하였다. 또한, 특정 결정 형태의 상이한 샘플의 X선 분말 회절(XRPD) 주요 피크는 동일하지만 2차 피크는 변경될 수 있다.

시차 주사 열량계(DSC)는 프로그램 제어하에 지속적인 가열 또는 냉각을 통해 온도에 따른 샘플과 불활성 참조물(일반적으로 α-Al2O3) 사이의 에너지 차이를 측정하는 기술이다. DSC 곡선의 용융 피크 높이/흡열 피크 높이는 샘플 제조 및 기기 형상과 관련된 많은 요인에 의해 결정되지만, 피크 위치는 상대적으로 실험 세부사항에 민감하지 않다. 따라서, 일부 실시형태에서 본 발명에 따른 결정형은 특징 피크 위치를 갖는 DSC 패턴을 특징으로 하고, 이는 기본적으로 본 발명의 첨부 도면에서 제공되는 DSC 패턴과 같다. 동시에, DSC 패턴은 실험 오차가 있을 수 있고, 상이한 기기 및 상이한 샘플 사이는 DSC 패턴의 피크 위치 및 피크 값이 약간의 차이가 있을 수 있으므로, 상기 DSC흡열 피크의 피크 위치 또는 피크 값의 수치는 절대적이라고 볼 수 없다. 본 시험에 사용되는 기기 상황에 따라 일부 실시형태에서 용융 피크는 ±2℃의 허용 오차가 있다.

본 발명은 또한 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 전술한 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A, 결정형 B, 결정형 X 또는 결정형 4, 및 하나 이상의 제2 치료제를 포함하고, 선택적으로 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 벡터 및/또는 희석제를 더 포함한다.

상기 제2 치료제는 항대사물질, 성장 인자 억제제, 항체, 유사 분열 억제제, 항종양 호르몬, 알킬화제, 금속 백금, 면역 억제제, 퓨린 유사체, 항생제, 부신피질 억제제 또는 효소 억제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

본 발명은 또한 약물 제제를 제공하며, 상기 약물 제제는 전술한 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A, 결정형 B, 결정형 X 또는 결정형 4, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 벡터 및/또는 희석제를 포함하고; 상기 약물 제제는 임상적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 어느 하나의 제형이다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 약물 제제는 경구, 비경구, 직장 또는 폐로 투여하는 방식으로 이러한 치료를 필요로 하는 환자 또는 피험자에게 투여된다. 경구 투여의 경우, 정제, 캡슐제, 환제, 과립제와 같은 일반적인 고체 제제로 제조될 수 있거나; 경구 용액제, 경구 현탁제, 시럽제와 같은 경구 액체 제제로 제조될 수 있다. 경구 제제로 제조되는 경우, 적절한 충진제, 접착제, 붕해제, 윤활제 등을 첨가할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 주사액, 주사용 멸균 분말 및 주사용 농축액을 비롯한 주사제로 제조될 수 있다. 주사제로 제조되는 경우 기존 제약 분야의 일반적인 방법으로 생산할 수 있으며, 주사제를 조제하는 경우 첨가제를 첨가하지 않거나, 약물의 성질에 따라 적절한 첨가제를 첨가할 수 있다. 직장 투여의 경우, 좌제 등으로 제조될 수 있다. 폐로 투여되는 경우, 흡입제 또는 스프레이제 등으로 제조될 수 있다.

본 발명은 또한 ALK 매개 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 필요한 피험자에게 유효량의 5-클로로-N ⁴ -(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N ² -(7-메틸-8-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피리미딘-2,4-디아민(식 (1)로 표시되는 화합물)의 결정형 A, 결정형 B, 결정형 X 또는 결정형 4를 투여하는 단계를 포함한다.

하나의 실시형태에서, 상기 ALK 매개 질환은 암이고, 예를 들어 뇌종양, 폐암, 비소세포폐암, 편평상피세포암, 방광암, 위암, 난소암, 복막암, 췌장암, 유방암, 두경부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 결직장암, 간암, 간모세포종, 유두상신세포암, 두경부편평세포암, 신아세포종, 신장암, 식도선암, 식도편평세포암, 비호지킨림프종, 중추신경계종양, 여성생식기암, 상피내암, 림프종, 신경아세포종, 신경섬유종증, 갑상선암, 골암, 피부암, 뇌암, 결장암, 고환암, 소세포폐암, 위장관 기질 종양, 전립선 종양, 비만 세포 종양, 다발성 골수종, 흑색종, 신경아교종, 성상세포종, 신경모세포종, 육종 또는 신경교종이다.

하나의 실시형태에서, 상기 ALK 매개 질환은 비암 관련 질환이고, 예를 들어 피부 또는 전립선의 양성 증식으로부터 선택된다.

본 발명은 또한 피험자의 ALK 매개 질환의 치료 및/똔는 예방을 위한 약물의 제조에서 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A, 결정형 B, 결정형 X 또는 결정형 4의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 피험자의 ALK 매개 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A, 결정형 B, 결정형 X 또는 결정형 4를 제공한다.

본 발명은 또한 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A, 결정형 B, 결정형 X 또는 결정형 4와 하나 이상의 다른 약물의 조성물을 제공하며, 이러한 다른 약물을 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A, 결정형 B, 결정형 X 또는 결정형 4와 동시에 또는 순차적으로 투여하여 피험자의 ALK 매개 질환의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다.

본 발명에서, 피험자는 임의의 동물, 바람직하게는 포유 동물, 예를 들어 소과 동물, 말과 동물, 멧돼지과 동물, 개과 동물, 고양이과 동물, 설치류, 영장류와 같은 동물일 수 있다. 여기서, 특히 바람직한 피험자는 사람이다.

본 발명에서 제공되는 결정형에는 용매가 포함될 수 있고, 일부 경우에 화합물의 결정형에 포함된 용매는 결정 형태의 내부 안정성에 도움이 되며, 일반적인 용매는 물 및 유기 용매, 예를 들어 상술한 알코올류 용매, 니트릴류 용매, 케톤류 용매를 포함한다. 일정량의 물 또는 다른 용매를 포함하는 결정형이 본 발명에 따른 결정형의 어느 하나의 특징을 갖는 한 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주되어야 한다.

본 발명에서 다른 설명이 없는 한 본 발명에서 사용되는 과학적 및 기술적 명사는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 동시에, 본 발명을 더 잘 이해하기 위해 아래에서는 일부 용어의 정의 및 해석을 제공한다.

본문에 따른 “유효량”은 치료할 질환과 관련된 증상의 완화를 구현하하는 양과 같은 원하는 치료 또는 예방 효과를 구현하기에 충분한 양을 의미한다.

본문에 따른 “치료”는 표적 질환 상태 또는 병증의 완화 또는 제거를 의미한다. 피험자가 본문에 따른 방법에 따라 치료량의 상기 결정형 또는 이의 약학적 조성물을 투여받은 다음, 상기 피험자의 하나 이상의 징후 및 증상이 관찰 가능하거나 및/또는 검출 가능한 감소 또는 개선을 나타내면, 피험자는 성공적으로 “치료”된 것이다. 또한, 상기 질환 상태 또는 병증의 치료는 완전한 치료를 포함할 뿐만 아니라, 완전환 치료가 달성되지 않았지만 일부 생물학적 또는 의학적으로 관련된 결과를 구현한 것을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본문에 따른 “약”은 일반적인 의미를 갖는다. 일부 실시형태에서, 수치와 관련된 경우 수치±10％, 또는 ±5％, 또는 ±2％, 또는 ±1％, 또는 ±0.5％, 또는 ±0.1％로 이해할 수 있다. 다른 실시형태에서, 단어 “약”은 정확한 값을 나타내기 위해 생략된다.

본문에 따른 “기본적으로 도면에 도시된 바와 같다”는 “도면과 실질적으로 동일하다”과 상호교환하여 사용할 수 있으며, X선 분말 회절 패턴, 시차 주사 열량 분석도 또는 열 중량 분석도에서 적어도 50％, 또는 적어도 60％, 또는 적어도 70％, 또는 적어도 80％, 또는 적어도 90％, 또는 적어도 95％, 또는 적어도 99％의 피크가 도면에 표시되는 것을 의미한다.

본 발명의 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A 및 결정형 B는 주로 하기와 같은 장점을 포함한다.

(1) 본 발명에서 제공되는 화합물 5-클로로-N ⁴ -(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N ² -(7-메틸-8-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)피리미딘-2,4-디아민의 결정형 A 및 결정형 B의 제조 방법은 조작이 간단하고 산업화 생산에 적합하다.

(2) 본 발명에서 제공되는 결정형 A 및 결정형 B는 성질이 우수하고 검출, 제조, 운송 및 저장이 용이하다.

(3) 본 발명에서 제공되는 결정형 A 및 결정형 B는 순도가 높고 잔류 용매가 적으며 용해도가 높고 안정성이 우수하며 품질 관리가 용이하고 유동성이 우수하며 제조가 용이하다.

(4) 본 발명에서 제공되는 결정형 A 및 결정형 B는 생체이용률이 우수하다.

(5) 본 발명에서 제공되는 결정형 A 및 결정형 B는 ALK, ROS1 키나아제에 대한 억제 작용이 우수하고, ALK 매개 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.

도 1은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B의 X선 분말 회절 패턴이며, 종좌표는 회절 강도(intensity)를 나타내고, 횡좌표는 회절 각도(2θ)를 나타낸다.
도 2는 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B의 시차 주사 열량(DSC) 서모그램이며, 종좌표는 열 흐름(heat flow)을 나타내고, 단위는 (W/g)이며, 횡좌표는 온도(temperature)를 나타내고, 단위는 (℃)이다.
도 3은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B의 열 중량 분석(TG) 곡선 및 미분열 중량 분석(DTG) 곡선이며, 횡좌표는 온도(℃)이고, 좌측 종좌표는 중량(%)을 나타내며, 우측 종좌표는 중량 손실 속도(%)와 온도의 관계를 나타낸다.
도 4는 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴이며, 종좌표는 회절 강도(intensity)를 나타내고, 횡좌표는 회절 각도(2θ)를 나타낸다.
도 5는 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A의 시차 주사 열량(DSC) 서모그램이며, 종좌표는 열 흐름(heat flow)을 나타내고, 단위는 (W/g)이며, 횡좌표는 온도(temperature)를 나타내고, 단위는 (℃)이다.
도 6은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A의 열 중량 분석(TG) 곡선 및 미분열 중량 분석(DTG) 곡선이며, 횡좌표는 온도(℃)이고, 좌측 종좌표는 중량(%)을 나타내며, 우측 종좌표는 중량 손실 속도(%)와 온도의 관계를 나타낸다.
도 7은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 X의 X선 분말 회절 패턴이며, 종좌표는 회절 강도(intensity)를 나타내고, 횡좌표는 회절 각도(2θ)를 나타낸다.
도 8은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 X의 시차 주사 열량(DSC) 서모그램이며, 종좌표는 열 흐름(heat flow)을 나타내고, 단위는 (W/g)이며, 횡좌표는 온도(temperature)를 나타내고, 단위는 (℃)이다.
도 9는 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 X의 열 중량 분석(TG) 곡선 및 미분열 중량 분석(DTG) 곡선이며, 횡좌표는 온도(℃)이고, 좌측 종좌표는 중량(%)을 나타내며, 우측 종좌표는 중량 손실 속도(%)와 온도의 관계를 나타낸다.
도 10은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 4의 X선 분말 회절 패턴이며, 종좌표는 회절 강도(intensity)를 나타내고, 횡좌표는 회절 각도(2θ)를 나타낸다.
도 11은 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 4의 시차 주사 열량(DSC) 서모그램이며, 종좌표는 열 흐름(heat flow)을 나타내고, 단위는 (W/g)이며, 횡좌표는 온도(temperature)를 나타내고, 단위는 (℃)이다.
도 12는 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 4의 열 중량 분석(TG) 곡선 및 미분열 중량 분석(DTG) 곡선이며, 횡좌표는 온도(℃)이고, 좌측 종좌표는 중량(%)을 나타내며, 우측 종좌표는 중량 손실 속도(%)와 온도의 관계를 나타낸다.

이하, 실시예의 구체적인 실시형태를 통해 본 발명의 상기 내용을 더 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 상기 주제의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것으로 이해해서는 아니 된다. 본 발명의 상기 내용에 기반하여 구현되는 기술은 모두 본 발명의 범위에 속한다.

하기 약어로 나타내는 정의는 하기와 같다.

DMSO: 디메틸설폭시드

NMP: N-메틸피롤리돈

THF: 테트라히드로푸란

IPAc: 이소프로필 아세테이트

실시예 1 식 ( 1)로 표시되는 화합물의 결정형 B의 제조

방법 1: 250 ml의 삼구 플라스크에 10.0 g의 식 (1)로 표시되는 화합물 및 40 g의 무수 에탄올을 첨가하고, 150 r/min의 회전 속도로 기계적 교반하며, 시스템은 현탁액으로 되었다. 오일 배스를 62℃로 온도를 올린 후 시스템이 용해되어 투명해졌다. 내부 온도가 68℃(제1 온도) 될 때까지 계속 온도를 올린 후 정제수(50 g)를 적가하고, 적가 후 시스템이 혼탁해지고 내부 온도는 59℃이며, 계속 교반하면서 가열하였다. 내부 온도가 65℃일 때 시스템은 다시 용해되어 투명해졌다. 내부 온도가 75℃(제2 온도)일 때 냉각을 시작하고, 5 ~ 7℃/h로 냉각하며, 시스템을 26℃로 냉각한 다음 흡인 여과하고, 10 ml의 혼합 용매(5 ml의 무수 에탄올, 5 ml의 물)로 필터 케이크를 세척하였다. 필터 케이크를 판지로 옮겨 자연 건조시켜, 결정형 B 샘플을 얻었다.

다른 방법: 하기 표에 따라 반응 조건을 조정하여 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B를 얻을 수도 있다.

실시예 2 식 ( 1)로 표시되는 화합물의 결정형 A의 제조

250 ml의 삼구 플라스크에 식 (1)로 표시되는 화합물(15.00 g) 및 60.00 g의 무수 에탄올을 첨가하고, 교반하면서 내부 온도를 66℃(제1 온도)로 온도를 올린 후 원료가 용해되어 투명해지며, 내부 온도가 75℃일 때 열 여과(0.45 um의 유기 여과막)하고, 70 ~ 75℃로 0.5 h 동안 유지한 후 정제수(57 ml)를 적가하며, 5 min 동안 적가 후 내부 온도는 62℃이며, 교반하면서 72℃(제2 온도)로 온도를 올리고, 70 ~ 72℃로 0.5 h 동안 유지한 후 시드 결정 A 슬러리를 첨가하며, 내부 온도는 71℃이고, 천천히 냉각하기 시작하며, 3 h 이내에 55℃로 냉각하고, 55 ~ 57℃로 유지하여 18 h 동안 교반하며, 3 h 이내에 24℃로 냉각하고, 20 ~ 25℃로 유지하여 2 h 동안 교반하며, 여과하고 필터 케이크를 30 ml의 정제수로 세척하며, 50℃에서 18 h 동안 진공 건조시켜, 13.46 g의 제품인 결정형 A를 얻었다. 수율: 89.73%.

시드 결정 A 슬러리의 제조: 150 mg의 결정형 A를 취하여 연마하고, 3.0 ml의 정제수 및 3.75 ml의 무수 에탄올을 첨가하여 골고루 흔들며, 약 1 min 동안 초음파 처리하였다.

실시예 3 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 X의 제조

35 g의 식 (I)로 표시되는 화합물을 취하여 아세토니트릴(350 mL)에 용해시키며, 70℃로 가열하여 용해시키고, 25℃로 냉각한 후 고체가 석출되며, 여과하고 진공 건조시켜, 백색 고체 형태의 결정형 X를 얻었다.

실시예 4 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 4의 제조

100 ml의 삼구 플라스크에 3 g의 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B 및 15 ml의 무수 에탄올을 첨가하고, 100 r/min의 회전 속도로 기계적 교반한 후 용해되어 투명해졌다. 오일 배스를 72℃로 온도를 올리고 온도를 유지하여 교반하며, 시스템에 물(7.5 ml)을 적가하고, 적가 후 시스템이 혼탁해지며, 계속하여 교반하면서 가열하고, 내부 온도가 69℃일 때 용해되어 투명해졌다. 5℃/2h로 냉각하였다. 내부 온도가 64℃일 때 혼탁함이 없다. 내부 온도가 34℃일 때 시스템이 혼탁해지고, 교반시 결정이 석출되었다. 흡인 여과하여 필터 케이크를 수집하였다. 필터 케이크를 판지에 옮겨 자연 건조시켜 결정형 4 샘플을 얻었다.

상기 결정형의 DSC는 상기 결정형의 용융점이 123℃이고, 온도를 올리는 과정에서 결정형이 전이이 일어나 용융점 피크 값이 197.7℃인 결정형 B로 전이된 것을 나타낸다. TGA 특성화 결과는 상기 결정형이 100℃에서 약 3%의 중량 손실이 있고, 100℃에서 건조시킨 후 측정된 상기 샘플의 수분이 2%로 떨어진 것을 나타내며, ¹HNMR은 CH₃CH₂OH의 함량이 매우 낮은 것을 나타내며, 따라서 중량 손실이 물 흡착인 것으로 추측된다.

결정형 4에서 결정형 B로의 전이: 200 mg의 결정형 4 샘플을 취하여 25 ml의 단일구 플라스크에 넣고, 오일 배스에 넣고 직접 190℃(오일 배스 온도)로 온도를 올리며, 고체 분말이 녹아 블록 형상의 고체가 형성되었다. 냉각 후 고체를 취하여 XRPD 검출을 수행하고, 결과는 결정형 B였다. 실시예 1 ~ 4에서 열거된 방법으로 제조된 결정형에 대해 X선 분말 회절 측정, 시자 주사 열량 측정 및 열 중량 분석을 수행하였다.

X선 분말 회절 측정

본 발명의 결정질 구조는 본 발명에 공개된 첨부 도면에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 완전히 동일한 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 결정질 구조에 한정되지 않고, 첨부 도면에서 공개된 것과 기본적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴의 임의의 결정질 구조는 모두 본 발명의 범위에 포함된다.

X선 분말 회절 측정 조건:

X선 반사 파라미터: Cu, Kα

엔트런스 슬릿: 0.6 mm

발산 슬릿: 8 mm

스캔 모드: 연속

스캔 범위: 3.0 ~ 45.0도

샘플링 스텝 길이: 0.02도

각 스텝의 스캔 시간: 19.8 s

검출기 각도: 2.0도

실시예 1에서 제조된 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B의 X선 분말 회절 패턴은 도 1에 도시되며, 상기 결정형은 8.6±0.2°, 10.2±0.2°, 11.9±0.2°, 12.3±0.2°, 14.0±0.2°, 15.2±0.2°, 15.8±0.2°, 17.2±0.2°, 17.5±0.2°, 18.5±0.2°, 19.0±0.2°, 19.3±0.2°, 20.4±0.2°, 20.7±0.2°, 21.5±0.2°, 21.9±0.2°, 24.0±0.2°, 24.3±0.2°와 같은 회절 각도 2θ(°)에서 피크를 갖는다.

실시예 2에서 제조된 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴은 도 4에 도시되며, 상기 결정형은 4.8±0.2°, 7.3±0.2°, 9.6±0.2°, 9.9±0.2°, 12.1±0.2°, 12.9±0.2°, 13.5±0.2°, 14.0±0.2°, 15.0±0.2°, 15.6±0.2°, 15.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.0±0.2°, 18.3±0.2°, 19.0±0.2°, 19.5±0.2°, 19.9±0.2°, 20.6±0.2°, 21.2±0.2°와 같은 회절 각도 2θ(°)에서 피크를 갖는다.

실시예 3에서 제조된 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 X의 X선 분말 회절 패턴은 도 7에 도시되며, 상기 결정형은 4.7±0.2°, 6.4±0.2°, 8.7±0.2°, 9.4±0.2°, 10.4±0.2°, 13.7±0.2°, 16.4±0.2°, 17.5±0.2°, 18.4±0.2°, 18.8±0.2°, 20.2±0.2°와 같은 회절 각도 2θ(°)에서 피크를 갖는다.

실시예 4에서 제조된 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 4의 X선 분말 회절 패턴은 도 10에 도시되며, 상기 결정형은 5.4±0.2°, 6.4±0.2°, 7.4±0.2°, 8.4±0.2°, 9.8±0.2°, 10.8±0.2°, 12.0±0.2°, 12.8±0.2°, 13.9±0.2°, 16.7±0.2°, 17.7±0.2°, 19.7±0.2°, 23.1±0.2°와 같은 회절 각도 2θ(°)에서 피크를 갖는다.

시차 주사 열량 측정법

시차 주사 열량 측정법(DSC)을 통해 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형의 고쳇 상태 열적 특성을 연구하였다.

측정 조건: 50 ml/min의 질소로 퍼징하고, 25℃ 내지 230℃ 사이에서 10℃/min의 가열 속도로 데이터를 수집하며, 흡열 피크가 아래로 향할 때 플롯하였다.

실시예 1에서 제조된 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B는 197℃±2℃ 범위 내에서 흡열 피크가 나타나고, 이의 시차 주사 열량 분석도는 도 2에 도시된 바와 같다.

실시예 2에서 제조된 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A는 179℃±2℃ 범위 내에서 흡열 피크가 나타나고, 이의 시차 주사 열량 분석도는 도 5에 도시된 바와 같다.

실시예 3에서 제조된 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 X는 136℃±2℃ 범위 내에서 흡열 피크가 나타나고, 이의 시차 주사 열량 분석도는 도 8에 도시된 바와 같다.

실시예 4에서 제조된 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 4는 125℃ 내지 135℃ 범위 내에서 하나의 흡열 피크가 나타나고, 약 195℃ 내지 200℃ 범위 내에서 하나의 흡열 피크가 나타나며, 이의 시차 주사 열량 분석도는 도 11에 도시된 바와 같다.

DSC 측정에서, 특정 파라미터 및 가열 속도에 따라 실제로 측정된 시작 온도 및 최고 온도는 일정한 정도의 가변성을 갖는다.

열 중량 분석

측정 조건: 60 ml/min의 질소로 퍼징하고, 실온 내지 400℃ 사이에서 10℃/min의 가열 속도로 데이터를 수집하였다.

실시예 1에서 제조된 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B는 250℃보다 작은 범위 내에서 중량 손실이 없고, 이의 TG 곡선은 도 3에 나타낸 바와 같다.

실시예 2에서 제조된 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A는 250℃보다 작은 범위 내에서 중량 손실이 없고, 이의 TG 곡선은 도 6에 나타낸 바와 같다.

실시예 3에서 제조된 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 X는 250℃보다 작은 범위 내에서 중량 손실이 없고, 이의 TG 곡선은 도 9에 나타낸 바와 같다.

실시예 4에서 제조된 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 4는 250℃보다 작은 범위 내에서 중량 손실이 2.991%이고, 이의 TG 곡선은 도 12에 나타낸 바와 같다.

실시예 5 식 ( 1)로 표시되는 화합물의 결정형 A, 결정형 B 및 식 ( 1)로 표시되는 화합물의 무정형의 용해도 조사

1. 테스트 샘플

식 (1)로 표시되는 화합물의 무정형은 CN201580052631.0의 방법을 참조하여 제조되고;

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B는 실시예 1의 방법 1에 따라 제조되고;

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A는 실시예 2의 방법에 따라 제조되었다.

2. 실험 방법

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A, 결정형 B, 식 (1)로 표시되는 화합물의 무정형을 각각 적당량을 취하고, 각각 pH 1.0, 4.5, 6.8 및 7.4의 완충염 용액(완충염 용액의 제조는 《유럽약전》을 참조바람)을 첨가하며, 25℃의 조건에서 24 h 동안 진탕시킨 다음, 고성능 액체 크로마토그래피-외부 표준법을 사용하여 정량하고, 용해도를 측정하였다.

3. 실험 결과

상이한 pH 조건에서 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A, 결정형 B와 무정형의 용해도(mg/mL)는 표 1에 나타낸 바와 같다.

표 1 용해도 실험 결과

테스트 샘플	pH 1.0	pH 4.5	pH 6.8	pH 7.4
결정형 A	16.9	0.002	미검출	미검출
결정형 B	19.8	0.022	0.013	0.010
무정형	11.2	0.017	0.010	0.0087

3. 결과 분석

낮은 pH 값의 환경에서 결정형 B의 용해도는 무정형 및 결정형 A보다 크다.

실시예 6 식 ( 1)로 표시되는 화합물의 결정형 A, 결정형 B 및 식 ( 1)로 표시되는 화합물의 무정형의 안정성 조사

1. 테스트 샘플

2. 조사 조건

2.1 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B의 조사 조건:

105℃의 조건에서 개구로 5일 동안 배치하고, 1일째 및 5일째에 샘플을 취하여 검출하며;

60℃의 조건에서 개구로 10일 동안 배치하고, 5일째 및 10일째에 샘플을 취하여 검출하며;

25℃RH92.5%의 조건에서 개구로 10일 동안 배치하고, 5일째 및 10일째에 샘플을 취하여 검출하며;

조명 조건에서 개구 및 폐구(폴리에틸렌 백+복합 필름 백)를 사용하고, 조도 요구사항을 달성하면 샘플을 취하여 검출하며;

40℃RH75%의 조건에서 개구로 1개월 동안 배치하고, 10일째 및 1개월째에 샘플을 취하여 검출하였다.

2.2 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A의 조사 조건:

조명 조건에서 개구를 사용하고, 조도 요구사항을 달성하면 샘플을 취하여 검출하며;

40℃RH75%의 조건에서 개구로 10일 동안 배치하고, 5일째 및 10일째에 샘플을 취하여 검출하였다.

2.3 식 (1)로 표시되는 화합물의 무정형의 조사 조건:

60℃의 조건에서 개구로 10일 동안 배치하고, 10일째에 샘플을 취하여 검출하며; 25℃RH92.5%의 조건에서 개구로 10일 동안 배치하고, 10일째에 샘플을 취하여 검출하며;

조명 조건에서 개구 및 폐구(폴리에틸렌 백+복합 필름 백)를 사용하고, 조도 요구사항을 달성하면 샘플을 취하여 검출하였다.

조도 요구사항: ICH Q1B 안정성 시험: 신규 원료의약품 및 완제의약품의 광안정성 시험.

3. 측정 방법

관련 물질 측정: 《중국 약전》 2015년판 네 가지 일반 원칙 0512 고성능 액체 크로마토그래피에 따라 측정되었다.

수분 측정: 《중국 약전》 2015년판 네 가지 일반 원칙 0832 수분측정법 제1부(칼피셔법) 2쿨롬 적정법에 따라 측정되었다.

XRD 측정: 《중국 약전》 2015년판 네 가지 일반 원칙 0451 X선 회절법-제2부 분말 X선 회절법에 따라 측정되었다.

4. 시험 결과

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A, 결정형 B와 무정형의 안정성 데이터는 표 2 ~ 표 5에 나타낸 바와 같다.

표 2 안정성 조사 결과

테스트 샘플	배치 조건	성질	총 관련 %	수분%	XRD
식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A	0일	백색 유사 분말	0.64	0.25	--
	105℃ 개구 1일	백색 유사 분말	0.78	0.18	--
	105℃ 개구 5일	백색 유사 분말	1.6	0.17	0일과 같음
	60℃ 개구 5일	백색 유사 분말	0.81	0.17	--
	60℃ 개구 10일	백색 유사 분말	1.0	0.11	0일과 같음
	40℃RH75% 개구 5일	백색 유사 분말	0.79	0.23	--
	40℃RH75% 개구 10일	백색 유사 분말	0.89	0.15	0일과 같음
	25℃RH92.5% 개구 5일	백색 유사 분말	0.69	0.23	--
	25℃RH92.5% 개구 10일	백색 유사 분말	0.78	0.17	0일과 같음

표 3 안정성 조사 결과

테스트 샘플	배치 조건	성질	총 관련 %	수분%	XRD
식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B	0일	백색 유사 결정성 분말	0.09	0.38	--
	105℃ 개구 1일	백색 유사 결정성 분말	0.10	0.34	--
	105℃ 개구 5일	백색 유사 결정성 분말	0.08	0.37	0일과 같음
	60℃ 개구 5일	백색 유사 결정성 분말	0.08	0.26	--
	60℃ 개구 10일	백색 유사 결정성 분말	0.10	0.45	0일과 같음
	40℃RH75% 개구 10일	백색 유사 결정성 분말	0.09	0.42	0일과 같음
	40℃RH75% 개구 1M	백색 유사 결정성 분말	0.11	0.39	0일과 같음
	25℃RH92.5% 개구 5일	백색 유사 결정성 분말	0.07	0.37	--
	25℃RH92.5% 개구 10일	백색 유사 결정성 분말	0.10	0.43	0일과 같음
	조명-폐구	백색 유사 결정성 분말	0.10	0.41	0일과 같음

표 4 안정성 조사 결과

테스트 샘플	배치 조건	성질	총 관련 %	수분%	XRD
식 (1)로 표시되는 화합물의 무정형	0일	백색 유사 분말	0.84	0.92	--
	60℃ 개구 10일	담황색 분말	1.78	0.69	0일과 같음
	25℃RH92.5% 개구 10일	백색 유사 분말	0.90	6.9	0일과 같음
	조명-폐구	백색 유사 분말	0.88	0.62	0일과 같음

표 5 안정성 조사 결과

테스트 샘플	배치 조건	성질	총 관련 %	수분%	XRD
식 (1)로 표시되는 화합물의 무정형	0일	백색 유사 분말	0.84	0.92	--
식 (1)로 표시되는 화합물의 무정형	조명-개구	담황색 분말	10.19	2.3	0일과 같음
식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A	0일	백색 유사 분말	0.64	0.25	--
식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A	조명-개구	담황색 분말	1.9	0.23	0일과 같음
식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B	0일	담황색 분말	0.10	0.27	--
식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B	조명-개구	황색 분말	0.54	0.21	0일과 같음

5. 시험 결론

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A 및 결정형 B는 105℃의 조건에서 5일 동안 배치되고, 60℃ 및 25℃RH92.5%의 조건에서 10일 동안 배치되며, 조명-폐구 조건에서 조도 요구사항을 달성할 때까지 및 40℃RH75%의 조건에서 1개월 동안 배치되눈데, 샘플 성질, 수분, 관련 물질, XRD는 모두 현저한 변화가 없으며; 식 (1)로 표시되는 화합물의 무정형은 60℃에서 10일 동안 배치될 때 관련 물질이 1.78%로 증가하였고, 고습 조건에서 수분이 6.9%로 증가하였으며, 조명-개구 조건에서 조도 요구사항을 달성할 때까지 배치될 때, 관련 물질이 10.19%로 증가하였다. 이는 식 (1)로 표시되는 화합물의 무정형이 고온, 고습 및 조명 조건에서 불안정하고, 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A 및 결정형 B는 상기 조건에서 비교적 안정하며, 의약품의 제조, 운송 및 저장에 유리하고, 약물 사용의 유효성 및 안정성 보장에 더 도움이 됨을 보여준다.

실시예 7 식 ( 1)로 표시되는 화합물의 결정형 A, 결정형 B 및 식 ( 1)로 표시되는 화합물의 무정형의 흡습성 조사

1. 테스트 샘플

2. 측정 방법

테스트 샘플을 취하고, 중국 약적 2015년판 네 가지 일반 원칙 9103 약물 흡습성 시험 가이드 원칙에 따라 측정되었다.

3. 시험 결과

표 6 흡습성 조사 결과

테스트 샘플	흡습에 의한 중량 증가(%)	흡습성 결과
식 (1)로 표시되는 화합물의 무정형	2.8	흡습성이 있음
식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A	0.08	흡습성이 없거나 거의 없음
식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B	0.11	흡습성이 없거나 거의 없음

상기 실험 결과로부터 볼 수 있다시피, 식 (1)로 표시되는 화합물의 무정형에 비해, 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A 및 결정형 B는 흡습성이 없거나 거의 없으므로, 유의한 우세를 보여준다.

실시예 8 식 ( 1)로 표시되는 화합물의 결정형 B의 유동성에 대한 실험적 조사

1. 테스트 샘플

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 A 및 결정형 B는 각각 실시예 2 및 실시예의 방법 1에 따라 제조되었다.

2. 원료 처리

범용 분쇄로 식 (1)로 표시되는 화합물의 무정형, 결정형 A 및 결정형 B를 처리하였다.

3. 실험 결과 및 결론

표 7 유동성 실험 결과

테스트 샘플	결정형 A	결정형 B	무정형
안식각/°	53	45.8	50.6

표 8 유동성 실험 결과

테스트 샘플	ρ_벌크밀도g/ml	ρ_진밀도g/ml	Carr index %
결정형 A	0.35	0.63	0.45
결정형 B	0.477	0.683	0.30

결정형의 유동성은 안식각 및 Carr index로 특성화할 수 있고, 일반적으로 안식각 및 Carr index가 작을수록 유동성이 좋으며, 표 7 및 표 8의 실험 결과로부터 보다시피, 결정형 B의 유동성이 비교적 우수하고 분쇄 후 정전기 현상이 없으며, 결정형 A도 분쇄 후 현저한 정전기 현상이 없으며, 식 (1)로 표시되는 화합물의 무정형은 분쇄 후 심각한 정전기 현상이 있고 칭량하기 쉽지 않으며, 이는 식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B가 제제화되기 더 용이함을 나타낸다.

상술한 내용은 본 발명의 예시적인 실시형태일 뿐이고 본 발명의 보호범위를 한정하기 위한 것이 아니며, 본 발명의 보호범위는 첨부된 특허청구범위에 의해 결정된다.

Claims

식 (1)로 표시되는 화합물의 결정형 B로서,
Cu-Kα 방사선을 사용한 2θ 각도로 표시되는 X선 분말 회절에서, 11.9±0.2°, 14.0±0.2°, 15.2±0.2°, 17.2±0.2°, 17.5±0.2°, 21.5±0.2°에서 특징 피크를 갖고; 바람직하게는 12.3±0.2°, 15.8±0.2°, 18.5±0.2°, 19.0±0.2°, 19.3±0.2°, 20.4±0.2°에서 특징 피크를 더 가지며; 보다 바람직하게는 8.6±0.2°, 10.2±0.2°, 20.7±0.2°, 21.9±0.2°, 24.0±0.2°, 24.3±0.2°에서 특징 피크를 더 갖고; 보다 더 바람직하게는 X선 분말 회절 패턴은 기본적으로 도 1에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정형 B.

식 (1)
제1항에 있어서,
시차 주사 열량 분석도는 190℃ 내지 205℃의 범위 내에서 흡열 피크를 갖고, 바람직하게는 197℃±2℃에서 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 B.
제1항 또는 제2항에 있어서,
열 중량 분석에 의해 측정되고, 250℃ 이하에서 중량 손실이 없는 것을 특징으로 하는 결정형 B.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 결정형 B의 제조 방법으로서,
식 (1)로 표시되는 화합물을 유기 용매와 혼합하고 교반하며, 제1 온도로 가열하고 물을 첨가하며, 계속 교반하면서 제2 온도로 가열하고, 10℃ ~ 30℃로 구배 냉각하며, 여과하고 건조시켜 상기 결정형 B를 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서,
상기 제1 온도는 40℃ ~ 80℃, 바람직하게는 60℃ ~ 80℃로부터 선택되고; 상기 제2 온도는 40℃ ~ 80℃, 바람직하게는 60℃ ~ 80℃로부터 선택되는 방법.
제4항 또는 제5항에 있어서,
상기 구배는 1 ~ 15℃/h, 바람직하게는 3 ~ 8℃/h, 보다 바람직하게는 5 ~ 7℃/h로부터 선택되는 방법.
제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유기 용매는 하기 용매 중 하나 또는 둘 이상의 용매 간의 어느 하나의 조합으로부터 선택되되,
(1) 알코올류 용매는 지방족 알코올류 용매, 지환족 알코올류 용매 및 방향족 알코올류 용매로부터 선택되고, 상기 지방족 알코올류 용매는 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), n-부탄올(n-butanol), 이소부탄올(isobutanol), tert-부탄올(tert-butanol), sec-부탄올(sec-butanol), n-펜탄올(n-pentanol), n-헥산올(n-hexanol), 에틸렌 글리콜(ethylene glycol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol) 또는 글리세롤(glycerol)로부터 선택되며; 상기 지환족 알코올류 용매는 시클로펜탄올(cyclopentanol), 시클로펜틸메탄올(cyclopentylmethanol), 시클로헥산올(cyclohexanol), 시클로헥실메탄올(cyclohexylmethanol) 또는 시클로헥실에탄올(cyclohexylethanol)로부터 선택되고; 상기 방향족 알코올류 용매는 벤질알코올(benzil alcohol), 페닐에탄올(phenylethanol) 또는 페닐프로판올(phenylpropanol)로부터 선택되며; 바람직하게는, 상기 알코올류 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올로부터 선택되고;
(2) 니트릴류 용매는 아세토니트릴(acetonitrile) 또는 프로피오니트릴(propionitrile)로부터 선택되며, 바람직하게는, 상기 니트릴류 용매는 아세토니트릴이고;
(3) 케톤류 용매는 지방족 케톤류 용매 및 고리형 케톤류 용매로부터 선택되며, 상기 지방족 케톤류 용매는 메틸에틸케톤(methyl ethyl ketone), 메틸이소프로필케톤(methyl isopropyl ketone), 아세톤(acetone), 부타논(butanone), 펜타논(pentanone), 아세틸아세톤(acetyl acetone), 메틸부타논(methyl butanone) 또는 메틸이소부틸케톤(methyl isobutyl ketone)으로부터 선택되고, 상기 고리형 케톤류 용매는 시클로프로판온(cyclopropanone), 시클로헥사논(cyclohexanone), 이소포론(isophorone) 또는 N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone)으로부터 선택되며, 바람직하게는, 상기 케톤류 용매는 아세톤, 부타논, 펜타논, 메틸부타논, 메틸이소부틸케톤, 보다 바람직하게는 아세톤, 부타논으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
유기 용매와 물의 부피비는 1:6 ~ 6:1, 바람직하게는 1:2 ~ 2:1로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 따른 식 (1)로 표시되는 화합물 구조를 갖는 결정형으로서,
결정형 A 또는 결정형 4이되, 결정형 A는 Cu-Kα 방사선을 사용한 2θ 각도로 표시되는 X선 분말 회절에서, 4.8±0.2°, 9.6±0.2°, 12.1±0.2°, 12.9±0.2°, 14.0±0.2°, 15.0±0.2°에서 특징 피크를 갖고; 바람직하게는 7.3±0.2°, 15.6±0.2°, 15.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.0±0.2°, 19.0±0.2°, 19.5±0.2°에서 특징 피크를 더 가지며; 보다 바람직하게는 9.9±0.2°, 13.5±0.2°, 18.3±0.2°, 19.9±0.2°, 20.6±0.2°, 21.2±0.2°에서 특징 피크를 더 갖고; 보다 더 바람직하게는 X선 분말 회절 패턴은 기본적으로 도 4에 도시된 바와 같거나; 또는
결정형 4는 Cu-Kα 방사선을 사용한 2θ 각도로 표시되는 X선 분말 회절에서, 5.4±0.2°, 7.4±0.2°, 8.4±0.2°, 9.8±0.2°, 10.8±0.2°, 16.7±0.2°에서 특징 피크를 갖고; 바람직하게는 6.4±0.2°, 12.0±0.2°, 12.8±0.2°, 13.9±0.2°, 17.7±0.2°, 19.7±0.2°, 23.1±0.2°에서 특징 피크를 더 가지며; 보다 바람직하게는 X선 분말 회절 패턴은 기본적으로 도 10에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정형.
제9항에 있어서,
결정형 A의 시차 주사 열량 분석도는 172℃ 내지 182℃ 범위 내에서 흡열 피크를 갖고, 바람직하게는 179℃±2℃에서 흡열 피크를 갖거나; 또는
결정형 4의 시차 주사 열량 분석도는 125℃ 내지 135℃ 범위 내에서 흡열 피크를 갖고, 바람직하게는 129℃±2℃에서 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
제9항 또는 제10항에 있어서,
열 중량 분석에 의해 측정되고, 결정형 A는 250℃ 이하에서 중량 손실이 없는 것을 특징으로 하는 결정형.
약학적 조성물로서,
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 결정형 B 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 결정형 A 또는 결정형 4, 및 선택적인 하나 이상의 제2 치료 활성제를 포함하고, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 벡터 및/또는 희석제를 더 포함하며, 상기 제2 치료 활성제는 항대사물질, 성장 인자 억제제, 항체, 유사 분열 억제제, 항종양 호르몬, 알킬화제, 금속 백금, 면역 억제제, 퓨린 유사체, 항생제, 부신피질 억제제 또는 효소 억제제로부터 선택되는 약학적 조성물.
ALK 매개 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 제조에서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 결정형 B, 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 결정형 A 또는 결정형 4, 또는 제12항에 따른 약학적 조성물의 용도로서,
바람직하게는, 상기 ALK 매개 질환은 암인 용도.