KR20220137054A - 요법에 사용하기 위한 항체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 종양의 진행을 감소시키거나 예방하거나 또는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 인간 CD137에 결합하는 제1 결합 영역 및 인간 PD-L1에 결합하는 제2 결합 영역을 포함하는 결합제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 각각의 치료 주기에서 투여되는 결합제의 양은 바람직하게는 약 0.3 내지 5 mg/kg 체중 또는 총 약 25 내지 400 mg이다.
Description
본 발명은 인간 CD137에 결합하는 제1 결합 영역 및 인간 PD-L1에 결합하는 제2 결합 영역을 포함하는 결합제의 투여에 의해 종양의 진행을 감소시키거나 예방하거나 또는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
CD137 (4-1BB, TNFRSF9)은 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체 (TNFR) 패밀리의 구성원이다. CD137은 CD8+ 및 CD4+ T 세포, 조절성 T 세포 (Treg), 자연 킬러 (NK) 및 NKT 세포, B 세포 및 호중구 상의 공동-자극성 분자이다. T 세포 상에서, CD137은 구성적으로 발현되지 않지만, T-세포 수용체 (TCR)- 활성화 시에 유도된다. 그의 자연 리간드 4-1BBL 또는 효능제 항체를 통한 자극은 어댑터로서 TNFR-연관된 인자 (TRAF)-2 및 TRAF-1을 사용한 신호전달을 초래한다. CD137에 의한 초기 신호전달은 궁극적으로 핵 인자 (NF)-κB 및 미토겐-활성화된 단백질 (MAP)-키나제 경로의 활성화를 발생시키는 K-63 폴리-유비퀴틴화 반응을 수반한다. 신호전달은 증가된 T 세포 공동-자극, 증식, 시토카인 생산, 성숙 및 연장된 CD8+ T-세포 생존을 초래한다. CD137에 대한 효능작용성 항체는 다양한 전임상 모델에서 T 세포에 의한 항-종양 제어를 촉진시키는 것으로 제시되었다 (Murillo et al. 2008 Clin. Cancer Res. 14(21): 6895-6906). CD137을 자극시키는 항체는 T 세포의 생존 및 증식을 유도함으로써, 항-종양 면역 반응을 증진시킬 수 있다. CD137을 자극시키는 항체는 종래 기술에 개시되었으며, 인간 IgG4 항체인 우렐루맙 (WO2005035584) 및 인간 IgG2 항체인 우토밀루맙 (Fisher et al. 2012 Cancer Immunol. Immunother. 61: 1721-1733)을 포함한다.
프로그램된 사멸 리간드 1 (PD-L1, PDL1, CD274, B7H1)은 33 kDa, 단일-경로 유형 I 막 단백질이다. 대체 스플라이싱에 기반하여 PD-L1의 3가지 이소형이 기재되었다. PD-L1은 이뮤노글로불린 (Ig) 슈퍼패밀리에 속하고, 1개의 Ig-유사 C2-유형 도메인 및 1개의 Ig-유사 V-유형 도메인을 함유한다. 새롭게 단리된 T 및 B 세포는 무시가능한 양의 PD-L1을 발현하고, 소정 분율 (약 16%)의 CD14+ 단핵구는 PD-L1을 구성적으로 발현한다. 그러나, 인터페론-γ (IFNγ)는 종양 세포 상에서 PD-L1을 상향조절하는 것으로 공지되어 있다.
PD-L1은 1) 활성화된 T 세포 상에서 그의 수용체, 즉, 프로그램된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1) (CD279)에의 결합에 의해 종양-반응성 T 세포를 내성화하고; 2) 종양 세포-발현된 PD-L1을 통한 PD-1 신호전달에 의해 종양 세포를 CD8+ T 세포 및 Fas 리간드-매개 용해에 대해 저항성이 되게 하고; 3) T 세포-발현된 CD80 (B7.1)을 통한 역방향 신호전달에 의해 T 세포를 내성화하고; 4) 유도된 T 조절성 세포의 발달 및 유지를 촉진시킴으로써 항-종양 면역을 방해한다. PD-L1은 흑색종, 난소암, 폐암 및 결장암을 포함하는 많은 인간 암에서 발현된다 (Latchman et al., 2004 Proc Natl Acad Sci USA 101, 10691-6).
PD-L1 차단 항체는 PD-L1을 과발현하는 것으로 공지된 몇몇 암 (흑색종, NSCLC를 포함함)에서 임상적 활성을 제시하였다. 예를 들어, 아테졸리주맙은 PD-L1에 대한 인간화 IgG1 모노클로날 항체이다. 이는 다양한 유형의 고형 종양을 포함하는 몇몇 적응증에 대한 면역요법으로서 현재 임상 시험 중에 있으며 (예를 들어 문헌 [Rittmeyer et al., 2017 Lancet 389:255-265] 참조), 비소세포 폐암 및 방광암 적응증에 대해 승인되어 있다. PD-L1 항체인 아벨루맙 (Kaufman et al. Lancet Oncol. 2016;17(10):1374-1385)은 전이성 메르켈 세포 암종을 갖는 12세 이상의 성인 및 소아 환자의 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었으며, 방광암, 위암, 두경부암, 중피종, NSCLC, 난소암 및 신장암을 포함하는 몇몇 암 적응증에서 현재 임상 시험 중에 있다. PD-L1 항체인 두르발루맙은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피 암종 적응증에 대해 승인되어 있으며, 다발성 고형 종양 및 혈액암에서 임상 개발 중에 있다 (예를 들어 문헌 [Massard et al., 2016 J Clin Oncol. 34(26):3119-25] 참조). 추가의 항-PD-L1 항체는 예를 들어 WO2004004771에 기재되었다.
문헌 [Horton et al. (J Immunother Cancer. 2015; 3(Suppl 2): O10)]은 효능작용성 4-1BB 항체와 중화 PD-L1 항체의 조합을 개시한다. WO 2019/025545는 인간 PD-L1에 결합하고 인간 CD137에 결합하는 결합제, 예컨대 이중특이적 항체를 제공한다.
그러나, 관련 기술분야에서의 이들 진보에도 불구하고, PD-L1 및 CD137을 표적화하는 개선된 요법에 대한 상당한 필요가 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 대상체에서 종양의 진행을 감소시키거나 예방하거나 또는 암을 치료하는 방법이며, 상기 대상체에게, 적어도 하나의 치료 주기에서, 인간 CD137에 결합하는 제1 결합 영역, 및 인간 PD-L1에 결합하는 제2 결합 영역을 감소시키거나 포함하는, 적합한 양의 결합제를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하는 것이다.
각각의 용량에서 및/또는 각각의 치료 주기에서 투여되는 결합제의 양은
a) 약 0.3 내지 5 mg/kg 체중 또는 총 약 25 내지 400 mg; 및/또는
b) 약 2.1 x 10-9 내지 3.4 x 10-8 mol/kg 체중 또는 총 약 1.7 x 10-7 내지 2.7 x 10-6 mol
일 수 있다.
본 발명의 추가의 목적은 인간 CD137에 결합하는 제1 결합 영역 및 인간 PD-L1에 결합하는 제2 결합 영역을 포함하는 결합제를 포함하는 조성물이며, 여기서 조성물 중의 결합제의 양은 약 25 내지 400 mg 또는 약 1.7 x 10-7 내지 2.7 x 10-6 mol인 조성물을 제공하는 것이다.
도 1: PD-L1- 및 CD137-발현 K562 세포에의 GEN1046의 동시 결합은 벨-형상 용량-반응 곡선을 갖는 이중선 형성을 유도한다. CD137에 대해 트랜스제닉인 셀트레이스(CellTrace)™ 파 레드(Far Red) 표지된 K562 세포 (K562_h4-1BB)의 동등한 수를 0.001 내지 100 μg/mL i) GEN1046 또는 ii) 대조군 항체 PD-L1-547-FEALxb12-FEAR 및 b12-FEALxCD137-009-HC7LC2-FEAR의 조합의 존재 하에서 15분 동안 PD-L1에 대해 트랜스제닉인 셀트레이스™ 바이올렛(Violet) 표지된 K562 세포 (K562_hPD-L1)와 공동-인큐베이션하였다. 샘플을 유동 세포계측법에 의해 분석하고, 퍼센트 셀트레이스™ 파 레드/ 셀트레이스™ 바이올렛 이중-양성 이중선 (A)을 GEN1046 농도 (B)의 함수로서 플롯팅하였다. 제시된 데이터는 n=3 기술적 반복실험의 평균 ± 표준 편차이다 (아마도 기호는 SD를 제시하기 위해 더 작을 필요가 있음).
도 2: CD137xPD-L1 이중특이적 항체의 예상된 작용의 방식의 개략적 제시. (A) PD-L1은 항원-제시 세포 (APC) 상에 뿐만 아니라 종양 세포 상에 발현된다. 음성 조절성 분자 PD-1을 발현하는 T 세포에 결합하는 PD-L1은 T 세포 활성화 신호를 효과적으로 무효화하고, 결국 T 세포 억제를 초래한다. (B) CD137xPD-L1 이중특이적 항체의 첨가 시, 억제성 PD-1:PD-L1 상호작용은 PD-L1-특이적 아암을 통해 차단되고, 동시에, 이중특이적 항체는 세포-세포 상호작용을 통해 T 세포 상에 발현된 CD137에 대한 효능작용성 신호전달을 제공하여 강한 T 세포 공동자극을 발생시킨다.
도 3: PD-L1 발현 종양 세포주의 존재 하에서 수행된 루시페라제-기반 CD137-활성화 리포터 검정에서의 항체 농도의 함수로서의 상대 발광 단위 (RLU). 내인적으로 PD-L1 발현 인간 난소암 세포주 ES-2 (A) 및 유방암 세포주 MDA-MB-231 (B)을 0.00128 내지 100 μg/mL i) GEN1046 또는 ii) b12-FEAL 대조군 항체의 존재 하에서 6시간 동안 NFkB-Luc2P/4-1BB 저캇(Jurkat) 리포터 세포와 공동-배양하였다. 루시페라제 발현 유도를 루시페라제 기재와의 인큐베이션 및 상대 발광 단위의 측정에 의해 결정하였다. 제시된 데이터는 n=3 기술적 반복실험의 평균 ± 표준 편차이다.
도 4: 폴리클로날 T-세포 증식 검정에서의 GEN1046과 대조군 항체 PD-L1-547-FEALxb12-FEAL 또는 IgG1-b12-FEAL의 비교. CFSE-표지된 PBMC를 준-최적 농도의 항-CD3 항체 (0.03 μg/mL)와 인큐베이션하고, 0.0032 내지 10 μg/mL i) GEN1046 ii) PD-L1-547-FEALxb12-FEAR 또는 iii) b12-FEAL 대조군 항체의 존재 하에서 4일 동안 배양하였다. 총 T 세포 (A) 및 총 T 세포에서의 CCR7+CD45RO+ 중심 기억 및 CCR7-CD45RO+ 이펙터 기억 T-세포 하위세트 (B)의 T-세포 증식을 유동 세포계측법에 의해 측정하였다. 데이터는 플로우조(FlowJo) v10.4 소프트웨어를 사용하여 계산된 바와 같이, 1명의 대표적 공여자로부터 2회의 반복실험의 평균 확장 지수로서 제시된다. 오차 막대 (SD)는 실험 내의 변동을 지시한다 (1명의 공여자로부터의 세포를 사용한 2회의 반복실험).
도 5: 활성 PD-1/PD-L1 축을 갖는 항원-특이적 T-세포 검정에서의 GEN1046에 의한 PD-1/PD-L1-매개 T-세포 억제의 방출 및 CD8+ T-세포 증식의 추가의 공동-자극. CD8+ T 세포를 PD-1을 코딩하는 RNA (0.4 내지 10 μg)와 함께 또는 없이 (PD-1 부재) CLDN6-특이적 TCR의 알파 및 베타 쇄를 코딩하는 RNA (각각 10 μg)로 전기천공하고, CFSE로 표지하고, CLDN6을 코딩하는 0.3 μg (A) 또는 1 μg (B) RNA로 전기천공된 미성숙 DC와 공동-배양하였다. 전기천공된 CD8+ T 세포 및 iDC를 GEN1046 (0.00015 내지 1 μg/mL) 또는 b12-FEAL (1 μg/mL)의 존재 하에서 4일 동안 공동-배양하였다. T-세포 증식을 유동 세포계측법을 사용하여 CD8+ T 세포에서 CFSE 희석을 분석함으로써 평가하고, T-세포 확장 지수 (예를 들어 얼마나 많은 총 T 세포 집단이 증식에 의해 확장되었는지)를 플로우조 (버전 10.3)에 의해 자동으로 계산하였다. 제시된 데이터는 2회의 실험에 포함된 4명의 공여자 중 1명의 공여자로부터의 삼중실험 웰의 평균 확장 지수 ± SD이다.
도 6: T 세포 내로의 PD-1 전기천공과 함께 또는 없이 항원-특이적 T-세포 검정에서의 염증유발성 시토카인 (IFNγ, TNFα, IL-13 및 IL-8)의 분비에 대한 GEN1046의 효과. CD8+ T 세포를 PD-1을 코딩하는 RNA (2 μg)와 함께 또는 없이 (PD-1 부재) CLDN6-특이적 TCR의 알파 및 베타 쇄를 코딩하는 RNA (각각 10 μg)로 전기천공하고, CFSE로 표지하고, CLDN6을 코딩하는 1 μg RNA로 전기천공된 미성숙 DC와 공동-배양하였다. 전기천공된 CD8+ T 세포 및 iDC를 GEN1046 (0.00015 내지 1 μg/mL) 또는 b12-FEAL (1 μg/mL)의 존재 하에서 공동-배양하였다. 상청액의 시토카인 수준을 항체 첨가 후 48시간에 MSD V-플렉스(V-Plex) 인간 염증유발성 패널 1 (10-플렉스) 키트를 사용한 다중화 샌드위치 면역검정에 의해 결정하였다. 제시된 데이터는 실험에 포함된 2명의 공여자 중 1명의 대표적 공여자로부터의 6중실험 웰의 평균 농도 ± SD이다.
도 7: CD137-009-FEALxPD-L1-547-FEAR에 의한 인간 비소세포 폐암 조직 절제로부터의 종양 침윤 림프구 (TIL)의 생체외 확장. 절제된 조직으로부터의 종양 조각을 10 U/mL IL-2 및 지시된 농도의 CD137-009-FEALxPD-L1-547-FEAR과 배양하였다. 10일의 배양 후, 세포를 수거하고, 유동 세포계측법에 의해 분석하였다. (A) 1,000개의 비드 당 TIL 카운트, (B) 1,000개의 비드 당 CD3+CD8+ T 세포 카운트, (C) 1,000개의 비드 당 CD3+CD4+ T 세포 카운트, (D) 1,000개의 비드 당 CD3-CD56+ NK 세포 카운트. 제시된 데이터는 출발 물질로서 웰 당 2개의 종양 조각을 갖는 5개의 개별적 웰의 평균 세포 카운트 ± SD이다. *던넷(Dunnett) 다중 비교 검정을 갖는 통상적인 1-원 ANOVA를 사용하여 p<0.05.
도 8: 임상 시험 디자인의 개략적 개요.
도 9: 용량 증량; 종양 크기의 기준선으로부터의 최량 퍼센트 변화, 모든 환자. 데이터 컷-오프: 2020년 9월 29일. 5명의 환자에 대해서는 기준선 후 스캔이 수행되지 않았다. aRECIST v1.1에 따른 최소 반응의 지속기간 (5주)이 도달되지 않음. bPR은 후속 스캔에 대해 확인되지 않았다.
NE, 비-평가가능함; NSCLC, 비소세포 폐암; PD, 진행성 질환; PD-(L)1, 프로그램된 사멸 (리간드) 1; PR, 부분 반응; SD, 안정 질환; SoD, 직경의 합계; uPR, 비확인된 부분 반응.
도 10: 용량 증량; 종양 크기의 기준선으로부터의 최량 변화, NSCLC를 갖는 환자. 데이터 컷-오프: 2020년 9월 29일.
aPR은 후속 스캔에 의해 확인되지 않았다.
bPD-L1 발현을 기록 종양 시편에서 평가하였다.
BOR, 최량 전체 반응; CR, 완전 반응; ICI, 면역 체크포인트 억제제; NA, 이용가능하지 않음; PD, 진행성 질환; PD-(L)1, 프로그램된 사멸 (리간드) 1; PR, 부분 반응; RECIST, 고형 종양에서의 반응 평가 기준; SD, 안정 질환; SoD, 직경의 합계; TPS, 종양 비율 점수; uPR, 비확인된 부분 반응.
도 11: 확장 코호트 1; A) 종양 크기의 기준선으로부터의 최량 변화, B) 기준선으로부터의 표적 병변 SoD 변화. 데이터 컷-오프: 2020년 10월 12일.
*는 치료가 진행중인 환자를 나타낸다.
aPR은 후속 스캔에 의해 확인되지 않았다. bPD-L1 발현을 GEN1046 치료의 개시 전에 얻어진 종양 생검에서 평가하였다 (22C3 팜Dx(pharmDx) 검정, 히스토진X(HistoGeneX), 벨기에). 적어도 하나의 기준선 후 종양 평가를 가진 모든 환자를 포함하고 (스케줄은 6주마다임), 따라서 임상적 이익에 대해 평가될 수 있었다; 12명의 환자 중 6명은 여전히 치료 중에 있다. 제시되지 않은 나머지 12명의 환자 중에서, 3명의 환자는 제1 반응 평가 전에 임상적 진행을 가졌으며, 9명의 환자는 여전히 치료를 받고 있었고, 제1 반응 평가를 갖지 않았다.
RECIST 1.1을 사용하여 평가된 BOR 및 시점 반응; NA: 제1 PD 다음의 평가. BOR, 최량 전체 반응; ICI, 면역 체크포인트 억제제; NA, 이용가능하지 않음; NE, 비-평가가능함; NSCLC, 비소세포 폐암; PD, 진행성 질환; PD-(L)1, 프로그램된 사멸 (리간드) 1; PR, 부분 반응; RECIST, 고형 종양에서의 반응 평가 기준; SD, 안정 질환; SoD, 직경의 합계; TPS, 종양 비율 점수; uPR, 비확인된 부분 반응.
도 12: 3주마다 1회 (1Q3W) 투여된 100 mg 용량으로의 PD-L1에 대한 모델 예측된 최대 삼량체 형성 및 수용체 점유도.
도 13: 인터페론-감마 (IFN-γ) 및 인터페론-감마-유도성 단백질 10 IP-10 (A 내지 B), 증식 이펙터 기억 CD8 T 세포 및 총 CD8 T 세포 (C 내지 D)의 순환 수준의 변화를 포함하는 A 내지 D 약역학적 평가를 GEN1046의 개방-표지, 다기관 안전성 시험 (NCT03917381; 데이터 컷 오프: 2021년 1월 19일)의 용량 증량 상에서 등록된 진행성 고형 종양을 갖는 환자로부터의 혈액 샘플을 사용하여 수행하였다.
A 내지 B. IFN-γ 및 IP-10의 순환 수준을 혈청 샘플에서 기준선에서, 및 주기 1 및 주기 2에서 GEN1046의 투여 후 다수의 시점 (제1일 [투여 후 2시간 및 4 내지 6시간], 제2일, 제3일, 제8일, 및 제15일)에서 측정하였다. 혈청 샘플 중의 IFN-γ 및 IP-10 수준을 메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery) (MSD) 다중화 면역 검정에 의해 결정하였다. 제시된 데이터는 주기 1 동안 측정된 기준선으로부터의 최대 배수-변화이다. 통계적 분석을 윌콕슨-만-휘트니(Wilcoxon-Mann-Whitney) 검정을 사용하여 수행하였다.
C 내지 D. 말초 혈액의 면역표현형결정을 기준선에서 및 주기 1 및 주기 2에서 GEN1046의 투여 후 다수의 시점 (제2일, 제3일, 제8일 및 제15일)에서 수집된 전혈에서 수행하였다. 증식 (Ki67+) 총 CD8 T 세포 및 이펙터 기억 CD8 T 세포 (CD8+CD45RA-CCR7- T 세포)의 빈도를 전혈 샘플에서 유동 세포계측법에 의해 평가하였다. 제시된 데이터는 주기 1 동안 측정된 기준선으로부터의 최대 배수-변화이다. 통계적 분석을 윌콕슨-만-휘트니 검정을 사용하여 수행하였다.
도 2: CD137xPD-L1 이중특이적 항체의 예상된 작용의 방식의 개략적 제시. (A) PD-L1은 항원-제시 세포 (APC) 상에 뿐만 아니라 종양 세포 상에 발현된다. 음성 조절성 분자 PD-1을 발현하는 T 세포에 결합하는 PD-L1은 T 세포 활성화 신호를 효과적으로 무효화하고, 결국 T 세포 억제를 초래한다. (B) CD137xPD-L1 이중특이적 항체의 첨가 시, 억제성 PD-1:PD-L1 상호작용은 PD-L1-특이적 아암을 통해 차단되고, 동시에, 이중특이적 항체는 세포-세포 상호작용을 통해 T 세포 상에 발현된 CD137에 대한 효능작용성 신호전달을 제공하여 강한 T 세포 공동자극을 발생시킨다.
도 3: PD-L1 발현 종양 세포주의 존재 하에서 수행된 루시페라제-기반 CD137-활성화 리포터 검정에서의 항체 농도의 함수로서의 상대 발광 단위 (RLU). 내인적으로 PD-L1 발현 인간 난소암 세포주 ES-2 (A) 및 유방암 세포주 MDA-MB-231 (B)을 0.00128 내지 100 μg/mL i) GEN1046 또는 ii) b12-FEAL 대조군 항체의 존재 하에서 6시간 동안 NFkB-Luc2P/4-1BB 저캇(Jurkat) 리포터 세포와 공동-배양하였다. 루시페라제 발현 유도를 루시페라제 기재와의 인큐베이션 및 상대 발광 단위의 측정에 의해 결정하였다. 제시된 데이터는 n=3 기술적 반복실험의 평균 ± 표준 편차이다.
도 4: 폴리클로날 T-세포 증식 검정에서의 GEN1046과 대조군 항체 PD-L1-547-FEALxb12-FEAL 또는 IgG1-b12-FEAL의 비교. CFSE-표지된 PBMC를 준-최적 농도의 항-CD3 항체 (0.03 μg/mL)와 인큐베이션하고, 0.0032 내지 10 μg/mL i) GEN1046 ii) PD-L1-547-FEALxb12-FEAR 또는 iii) b12-FEAL 대조군 항체의 존재 하에서 4일 동안 배양하였다. 총 T 세포 (A) 및 총 T 세포에서의 CCR7+CD45RO+ 중심 기억 및 CCR7-CD45RO+ 이펙터 기억 T-세포 하위세트 (B)의 T-세포 증식을 유동 세포계측법에 의해 측정하였다. 데이터는 플로우조(FlowJo) v10.4 소프트웨어를 사용하여 계산된 바와 같이, 1명의 대표적 공여자로부터 2회의 반복실험의 평균 확장 지수로서 제시된다. 오차 막대 (SD)는 실험 내의 변동을 지시한다 (1명의 공여자로부터의 세포를 사용한 2회의 반복실험).
도 5: 활성 PD-1/PD-L1 축을 갖는 항원-특이적 T-세포 검정에서의 GEN1046에 의한 PD-1/PD-L1-매개 T-세포 억제의 방출 및 CD8+ T-세포 증식의 추가의 공동-자극. CD8+ T 세포를 PD-1을 코딩하는 RNA (0.4 내지 10 μg)와 함께 또는 없이 (PD-1 부재) CLDN6-특이적 TCR의 알파 및 베타 쇄를 코딩하는 RNA (각각 10 μg)로 전기천공하고, CFSE로 표지하고, CLDN6을 코딩하는 0.3 μg (A) 또는 1 μg (B) RNA로 전기천공된 미성숙 DC와 공동-배양하였다. 전기천공된 CD8+ T 세포 및 iDC를 GEN1046 (0.00015 내지 1 μg/mL) 또는 b12-FEAL (1 μg/mL)의 존재 하에서 4일 동안 공동-배양하였다. T-세포 증식을 유동 세포계측법을 사용하여 CD8+ T 세포에서 CFSE 희석을 분석함으로써 평가하고, T-세포 확장 지수 (예를 들어 얼마나 많은 총 T 세포 집단이 증식에 의해 확장되었는지)를 플로우조 (버전 10.3)에 의해 자동으로 계산하였다. 제시된 데이터는 2회의 실험에 포함된 4명의 공여자 중 1명의 공여자로부터의 삼중실험 웰의 평균 확장 지수 ± SD이다.
도 6: T 세포 내로의 PD-1 전기천공과 함께 또는 없이 항원-특이적 T-세포 검정에서의 염증유발성 시토카인 (IFNγ, TNFα, IL-13 및 IL-8)의 분비에 대한 GEN1046의 효과. CD8+ T 세포를 PD-1을 코딩하는 RNA (2 μg)와 함께 또는 없이 (PD-1 부재) CLDN6-특이적 TCR의 알파 및 베타 쇄를 코딩하는 RNA (각각 10 μg)로 전기천공하고, CFSE로 표지하고, CLDN6을 코딩하는 1 μg RNA로 전기천공된 미성숙 DC와 공동-배양하였다. 전기천공된 CD8+ T 세포 및 iDC를 GEN1046 (0.00015 내지 1 μg/mL) 또는 b12-FEAL (1 μg/mL)의 존재 하에서 공동-배양하였다. 상청액의 시토카인 수준을 항체 첨가 후 48시간에 MSD V-플렉스(V-Plex) 인간 염증유발성 패널 1 (10-플렉스) 키트를 사용한 다중화 샌드위치 면역검정에 의해 결정하였다. 제시된 데이터는 실험에 포함된 2명의 공여자 중 1명의 대표적 공여자로부터의 6중실험 웰의 평균 농도 ± SD이다.
도 7: CD137-009-FEALxPD-L1-547-FEAR에 의한 인간 비소세포 폐암 조직 절제로부터의 종양 침윤 림프구 (TIL)의 생체외 확장. 절제된 조직으로부터의 종양 조각을 10 U/mL IL-2 및 지시된 농도의 CD137-009-FEALxPD-L1-547-FEAR과 배양하였다. 10일의 배양 후, 세포를 수거하고, 유동 세포계측법에 의해 분석하였다. (A) 1,000개의 비드 당 TIL 카운트, (B) 1,000개의 비드 당 CD3+CD8+ T 세포 카운트, (C) 1,000개의 비드 당 CD3+CD4+ T 세포 카운트, (D) 1,000개의 비드 당 CD3-CD56+ NK 세포 카운트. 제시된 데이터는 출발 물질로서 웰 당 2개의 종양 조각을 갖는 5개의 개별적 웰의 평균 세포 카운트 ± SD이다. *던넷(Dunnett) 다중 비교 검정을 갖는 통상적인 1-원 ANOVA를 사용하여 p<0.05.
도 8: 임상 시험 디자인의 개략적 개요.
도 9: 용량 증량; 종양 크기의 기준선으로부터의 최량 퍼센트 변화, 모든 환자. 데이터 컷-오프: 2020년 9월 29일. 5명의 환자에 대해서는 기준선 후 스캔이 수행되지 않았다. aRECIST v1.1에 따른 최소 반응의 지속기간 (5주)이 도달되지 않음. bPR은 후속 스캔에 대해 확인되지 않았다.
NE, 비-평가가능함; NSCLC, 비소세포 폐암; PD, 진행성 질환; PD-(L)1, 프로그램된 사멸 (리간드) 1; PR, 부분 반응; SD, 안정 질환; SoD, 직경의 합계; uPR, 비확인된 부분 반응.
도 10: 용량 증량; 종양 크기의 기준선으로부터의 최량 변화, NSCLC를 갖는 환자. 데이터 컷-오프: 2020년 9월 29일.
aPR은 후속 스캔에 의해 확인되지 않았다.
bPD-L1 발현을 기록 종양 시편에서 평가하였다.
BOR, 최량 전체 반응; CR, 완전 반응; ICI, 면역 체크포인트 억제제; NA, 이용가능하지 않음; PD, 진행성 질환; PD-(L)1, 프로그램된 사멸 (리간드) 1; PR, 부분 반응; RECIST, 고형 종양에서의 반응 평가 기준; SD, 안정 질환; SoD, 직경의 합계; TPS, 종양 비율 점수; uPR, 비확인된 부분 반응.
도 11: 확장 코호트 1; A) 종양 크기의 기준선으로부터의 최량 변화, B) 기준선으로부터의 표적 병변 SoD 변화. 데이터 컷-오프: 2020년 10월 12일.
*는 치료가 진행중인 환자를 나타낸다.
aPR은 후속 스캔에 의해 확인되지 않았다. bPD-L1 발현을 GEN1046 치료의 개시 전에 얻어진 종양 생검에서 평가하였다 (22C3 팜Dx(pharmDx) 검정, 히스토진X(HistoGeneX), 벨기에). 적어도 하나의 기준선 후 종양 평가를 가진 모든 환자를 포함하고 (스케줄은 6주마다임), 따라서 임상적 이익에 대해 평가될 수 있었다; 12명의 환자 중 6명은 여전히 치료 중에 있다. 제시되지 않은 나머지 12명의 환자 중에서, 3명의 환자는 제1 반응 평가 전에 임상적 진행을 가졌으며, 9명의 환자는 여전히 치료를 받고 있었고, 제1 반응 평가를 갖지 않았다.
RECIST 1.1을 사용하여 평가된 BOR 및 시점 반응; NA: 제1 PD 다음의 평가. BOR, 최량 전체 반응; ICI, 면역 체크포인트 억제제; NA, 이용가능하지 않음; NE, 비-평가가능함; NSCLC, 비소세포 폐암; PD, 진행성 질환; PD-(L)1, 프로그램된 사멸 (리간드) 1; PR, 부분 반응; RECIST, 고형 종양에서의 반응 평가 기준; SD, 안정 질환; SoD, 직경의 합계; TPS, 종양 비율 점수; uPR, 비확인된 부분 반응.
도 12: 3주마다 1회 (1Q3W) 투여된 100 mg 용량으로의 PD-L1에 대한 모델 예측된 최대 삼량체 형성 및 수용체 점유도.
도 13: 인터페론-감마 (IFN-γ) 및 인터페론-감마-유도성 단백질 10 IP-10 (A 내지 B), 증식 이펙터 기억 CD8 T 세포 및 총 CD8 T 세포 (C 내지 D)의 순환 수준의 변화를 포함하는 A 내지 D 약역학적 평가를 GEN1046의 개방-표지, 다기관 안전성 시험 (NCT03917381; 데이터 컷 오프: 2021년 1월 19일)의 용량 증량 상에서 등록된 진행성 고형 종양을 갖는 환자로부터의 혈액 샘플을 사용하여 수행하였다.
A 내지 B. IFN-γ 및 IP-10의 순환 수준을 혈청 샘플에서 기준선에서, 및 주기 1 및 주기 2에서 GEN1046의 투여 후 다수의 시점 (제1일 [투여 후 2시간 및 4 내지 6시간], 제2일, 제3일, 제8일, 및 제15일)에서 측정하였다. 혈청 샘플 중의 IFN-γ 및 IP-10 수준을 메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery) (MSD) 다중화 면역 검정에 의해 결정하였다. 제시된 데이터는 주기 1 동안 측정된 기준선으로부터의 최대 배수-변화이다. 통계적 분석을 윌콕슨-만-휘트니(Wilcoxon-Mann-Whitney) 검정을 사용하여 수행하였다.
C 내지 D. 말초 혈액의 면역표현형결정을 기준선에서 및 주기 1 및 주기 2에서 GEN1046의 투여 후 다수의 시점 (제2일, 제3일, 제8일 및 제15일)에서 수집된 전혈에서 수행하였다. 증식 (Ki67+) 총 CD8 T 세포 및 이펙터 기억 CD8 T 세포 (CD8+CD45RA-CCR7- T 세포)의 빈도를 전혈 샘플에서 유동 세포계측법에 의해 평가하였다. 제시된 데이터는 주기 1 동안 측정된 기준선으로부터의 최대 배수-변화이다. 통계적 분석을 윌콕슨-만-휘트니 검정을 사용하여 수행하였다.
정의
본 발명의 맥락에서 용어 "결합제"는 목적 항원에 결합할 수 있는 임의의 작용제를 지칭한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 결합제는 항체, 항체 단편, 또는 그의 구축물이다. 결합제는 또한 합성, 변형된 또는 비-천연 발생 모이어티, 특히 비-펩티드 모이어티를 포함할 수 있다. 이러한 모이어티는 예를 들어, 목적 항원-결합 기능성 또는 영역, 예컨대 항체 또는 항체 단편을 연결할 수 있다. 한 실시양태에서, 결합제는 항원-결합 CDR 또는 가변 영역을 포함하는 합성 구축물이다.
용어 "이뮤노글로불린"은 폴리펩티드 쇄의 2개의 쌍, 즉, 경 (L) 저분자량 쇄의 한 쌍 및 중 (H) 쇄의 한 쌍 (모든 4개는 디술피드 결합에 의해 상호-연결됨)으로 이루어진 구조적으로 관련된 당단백질의 부류를 지칭한다. 이뮤노글로불린의 구조는 널리 특징규명되었다. 예를 들어 문헌 [Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))]을 참조한다. 간략하게, 각각의 중쇄는 전형적으로 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH 또는 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역 (본원에서 CH 또는 CH로 약칭됨)으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 전형적으로 3개의 도메인, 즉, CH1, CH2, 및 CH3으로 구성된다. 힌지 영역은 중쇄의 CH1 및 CH2 도메인 사이의 영역이며, 고도로 유연성이다. 힌지 영역에서의 디술피드 결합은 IgG 분자에서의 2개의 중쇄 사이의 상호작용의 부분이다. 각각의 경쇄는 전형적으로 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역 (본원에서 CL 또는 CL로 약칭됨)으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 전형적으로 1개의 도메인, 즉, CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 용어화되는 보다 보존된 영역 사이에 배치된 또한 상보성 결정 영역 (CDR)으로 용어화되는 초가변성의 영역 (또는 구조적으로 정의된 루프의 서열 및/또는 형태에 있어서 초가변일 수 있는 초가변 영역)으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 전형적으로 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성되며, 이들은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4 (또한 문헌 [Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196, 901-917 (1987)] 참조). 달리 진술되거나 맥락에 의해 모순되지 않는 한, 본원에서 CDR 서열은 도메인갭얼라인(DomainGapAlign)을 사용하여 IMGT 규칙에 따라 확인된다 (문헌 [Lefranc MP., Nucleic Acids Research 1999;27:209-212] 및 [Ehrenmann F., Kaas Q. and Lefranc M.-P. Nucleic Acids Res., 38, D301-307 (2010)]; 또한 인터넷 http 주소 www.imgt.org/ 참조). 달리 진술되거나 맥락에 의해 모순되지 않는 한, 본 발명에서 불변 영역에서의 아미노산 위치에 대한 언급은 EU-넘버링에 따른다 (Edelman et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1969 May;63(1):78-85; Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition. 1991 NIH Publication No. 91-3242). 예를 들어, 본원에서 서열식별번호(SEQ ID NO): 93은 IgG1m(f) 중쇄 불변 영역의 EU 넘버링에 따른 아미노산 위치 118 내지 447을 제시한다.
용어 "아미노산" 및 "아미노산 잔기"는 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, 제한인 것으로 이해되지 않아야 한다. 아미노산은 각각의 아미노산에 특이적인 측쇄 (R 기)와 함께, 아민 (-NH2) 및 카르복실 (-COOH) 관능기를 함유하는 유기 화합물이다. 본 발명의 맥락에서, 아미노산은 구조 및 화학적 특징에 기반하여 분류될 수 있다. 따라서, 아미노산의 부류는 하기 표 중 하나 또는 둘 다에 반영될 수 있다.
표 1: R 기의 구조 및 일반적 화학적 특징에 기반한 주요 분류
표 2: 아미노산 잔기의 대안적 물리적 및 기능적 분류
한 아미노산의 또 다른 것에 대한 치환은 보존적 또는 비-보존적 치환으로서 분류될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, "보존적 치환"은 한 아미노산의 유사한 구조적 및/또는 화학적 특징을 갖는 또 다른 아미노산으로의 치환, 예컨대 한 아미노산 잔기의 상기 2개의 표 중 임의의 것에서 정의된 바와 같은 동일한 부류의 또 다른 아미노산 잔기에 대한 치환이다: 예를 들어, 류신은 이소류신으로 치환될 수 있는데, 이는 이들이 둘 다 지방족, 분지형 소수성물질이기 때문이다. 유사하게, 아스파르트산은 글루탐산으로 치환될 수 있는데, 이는 이들이 둘 다 작은 음으로 하전된 잔기이기 때문이다.
본원에 사용된 용어 "위치...에 상응하는 아미노산"은 인간 IgG1 중쇄에서의 아미노산 위치 번호를 지칭한다. 다른 이뮤노글로불린에서의 상응하는 아미노산 위치는 인간 IgG1과의 정렬에 의해 발견될 수 있다. 따라서, 또 다른 서열에서의 아미노산 또는 절편에 "상응하는" 한 서열에서의 아미노산 또는 절편은 표준 서열 정렬 프로그램, 예컨대 ALIGN, 클러스탈W(ClustalW) 또는 유사한 것을 사용하여, 전형적으로 디폴트 설정에서 다른 아미노산 또는 절편과 정렬하고, 인간 IgG1 중쇄와 적어도 50%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 것이다. 서열 또는 서열에서의 절편을 정렬하고, 그에 의해 본 발명에 따른 아미노산 위치에 대한 서열에서의 상응하는 위치를 결정하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지된 것으로 간주된다.
본 발명의 맥락에서 용어 "항체" (Ab)는 유의한 기간, 예컨대 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 12시간, 약 24시간 이상, 약 48시간 이상, 약 3, 4, 5, 6, 7일 이상 등, 또는 임의의 다른 관련된 기능적으로-정의된 기간 (예컨대 항원에의 항체 결합과 연관된 생리학적 반응을 유도하고/거나, 촉진시키고/거나, 증진시키고/거나, 조정하는데 충분한 시간 및/또는 항체가 이펙터 활성을 동원하는데 충분한 시간)의 반감기를 갖는 전형적인 생리학적 조건 하에서 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는 이뮤노글로불린 분자, 이뮤노글로불린 분자의 단편, 또는 이들 중 어느 것의 유도체를 지칭한다. 이뮤노글로불린 분자의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 본원에 사용되는 경우 용어 "항원-결합 영역"은 항원과 상호작용하는 영영을 지칭하며, VH 영역 및 VL 영역 둘 다를 포함한다. 본원에 사용되는 경우 용어 항체는 단일특이적 항체 뿐만 아니라, 다수의, 예컨대 2개 이상, 예를 들어 3개 이상의 상이한 항원-결합 영역을 포함하는 다중특이적 항체를 포함한다. 항체 (Ab)의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예컨대 이펙터 세포) 및 보체계의 성분, 예컨대 보체 활성화의 고전적 경로에서의 제1 성분인 C1q를 포함하는 숙주 조직 또는 인자에의 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 상기 지시된 바와 같이, 본원에서 용어 항체는, 달리 진술되거나 맥락에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 항원-결합 단편인, 즉, 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 단편을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있음이 제시되었다. 용어 "항체" 내에 포함되는 항원-결합 단편의 예는 (i) Fab' 또는 Fab 단편, 즉, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편 또는 WO2007059782 (젠맙(Genmab))에 기재된 바와 같은 1가 항체; (ii) F(ab')2 단편, 즉, 힌지 영역에서 디술피드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 본질적으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 본질적으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 본질적으로 이루어지고, 또한 도메인 항체로 지칭되는 (Holt et al.; Trends Biotechnol. 2003 Nov;21(11):484-90) dAb 단편 (Ward et al., Nature 341, 544-546 (1989)); (vi) 낙타 또는 나노바디 분자 (Revets et al.; Expert Opin Biol Ther. 2005 Jan;5(1):111-24) 및 (vii) 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 더욱이, Fv 단편의 2개의 도메인, 즉, VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 재조합 방법을 사용하여, 이들을 VL 및 VH 영역이 쌍형성하여 1가 분자를 형성하는 단일 단백질 쇄로서 만들어지는 것을 가능하게 하는 합성 링커에 의해 연결될 수 있다 (단일 쇄 항체 또는 단일 쇄 Fv (scFv)로 공지됨, 예를 들어 문헌 [Bird et al., Science 242, 423-426 (1988)] 및 [Huston et al., PNAS USA 85, 5879-5883 (1988)] 참조). 이러한 단일 쇄 항체는 달리 언급되거나 맥락에 의해 명백하게 지시되지 않는 한, 용어 항체 내에 포함된다. 이러한 단편은 일반적으로 항체의 의미 내에 포함되지만, 이들은 집합적으로 및 각각 독립적으로 상이한 생물학적 특성 및 유용성을 나타내는 본 발명의 고유한 특색이다. 본 발명의 맥락에서 이들 및 다른 유용한 항체 단편, 뿐만 아니라 이러한 단편의 이중특이적 포맷은 본원에서 추가로 논의된다. 또한, 용어 항체는, 달리 특정되지 않는 한, 또한 임의의 공지된 기술, 예컨대 효소 절단, 펩티드 합성, 및 재조합 기술에 의해 제공된 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체 (mAb), 항체-유사 폴리펩티드, 예컨대 키메라 항체 및 인간화 항체, 및 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체 단편 (항원-결합 단편)을 포함함이 이해되어야 한다. 생성된 바와 같은 항체는 임의의 이소타입을 가질 수 있다. 본원에 사용된 용어 "이소타입"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 이뮤노글로불린 부류 (예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgD, IgA, IgE, 또는 IgM)를 지칭한다. 특정 이소타입, 예를 들어 IgG1이 본원에서 언급되는 경우, 상기 용어는 구체적인 이소타입 서열, 예를 들어 특정 IgG1 서열에 제한되지 않지만, 항체가 다른 이소타입보다 그 이소타입, 예를 들어 IgG1과 서열에 있어서 보다 가까움을 지시하는데 사용된다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 IgG1 항체는 불변 영역에서의 변이를 포함하는 천연 발생 IgG1 항체의 서열 변이체일 수 있다.
본 발명의 맥락에서 용어 "이중특이적 항체" 또는 "bs"는 상이한 항체 서열에 의해 정의되는 2개의 상이한 항원-결합 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 상이한 항원-결합 영역은 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 결합한다. 그러나, 바람직한 실시양태에서, 상기 상이한 항원-결합 영역은 상이한 표적 항원에 결합한다. 이중특이적 항체는 하기 본원에 기재된 임의의 이중특이적 항체 포맷을 포함하는 임의의 포맷의 것일 수 있다.
항체의 맥락에서 사용되는 경우 용어 "전장"은 항체가 단편이 아니지만, 특정 이소타입의, 자연에서 그 이소타입에 대해 통상적으로 발견되는 모든 도메인, 예를 들어 IgG1 항체에 대한 VH, CH1, CH2, CH3, 힌지, VL 및 CL 도메인을 함유함을 지시한다. 일부 실시양태에서, 항체의 맥락에서 본원에 사용되는 경우 용어 "전장"은 각각 그 이소타입의 야생형 항체의 중쇄-경쇄 쌍에서 통상적으로 발견되는 모든 중쇄 및 경쇄 불변 및 가변 도메인을 함유하는 중쇄 및 경쇄의 1개 또는 2개의 쌍을 포함하는 항체 (예를 들어, 모 또는 변이체 항체)를 지칭한다. 전장 항체에서, 중쇄 및 경쇄 불변 및 가변 도메인은 전장 모 또는 야생형 항체와 비교할 경우 항체의 기능적 특성을 개선시키는 아미노산 치환을 함유할 수 있다. 이들은 항체 이펙터 기능을 감소시키는 목적을 위한 치환 및 다중특이적 항체, 예컨대 이중특이적 항체의 어셈블리를 용이하게 하는 치환을 포함한다. 본 발명에 따른 전장 항체는 (i) CDR 서열을 완전한 중쇄 서열 및 완전한 경쇄 서열을 포함하는 적합한 벡터 내로 클로닝하는 단계, 및 (ii) 적합한 발현 시스템에서 완전한 중쇄 및 경쇄를 발현시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성될 수 있다. CDR 서열 또는 전체 가변 영역 서열 중 어느 하나로부터 시작하는 경우, 전장 항체를 생성하는 것은 통상의 기술자의 지식 내에 있다.
본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 프레임워크 영역 및 인간 이뮤노글로불린 불변 도메인을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내에서 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내에서 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이, 삽입 또는 결실)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 비-인간 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상으로 그라프팅된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "인간화 항체"는 인간 항체 불변 도메인, 및 인간 가변 도메인과 높은 수준의 서열 상동성을 함유하도록 변형된 비-인간 가변 도메인을 함유하는 유전자 조작된 비-인간 항체를 지칭한다. 이는 함께 항원 결합 부위를 형성하는 6개의 비-인간 항체 상보성-결정 영역 (CDR)을 상동 인간 수용자 프레임워크 영역 (FR) 상으로 그라프팅함으로써 달성될 수 있다 (WO92/22653 및 EP0629240 참조). 모 항체의 결합 친화도 및 특이성을 완전히 재구성하기 위해, 모 항체 (즉, 비-인간 항체)로부터의 프레임워크 잔기의 인간 프레임워크 영역 내로의 치환 (역-돌연변이)이 요구될 수 있다. 구조적 상동성 모델링은 항체의 결합 특성에 중요한 프레임워크 영역에서의 아미노산 잔기를 확인하는 것을 도울 수 있다. 따라서, 인간화 항체는 비-인간 CDR 서열, 주로 비-인간 아미노산 서열에 대한 1개 이상의 아미노산 역-돌연변이를 임의로 포함하는 인간 프레임워크 영역, 및 완전히 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 임의로, 반드시 역-돌연변이는 아닌 추가의 아미노산 변형은 바람직한 특징, 예컨대 친화도 및 생화학적 특성을 갖는 인간화 항체를 얻기 위해 적용될 수 있다.
본원에 사용되는 경우, 맥락에 의해 모순되지 않는 한, 용어 "Fc 영역"은 이뮤노글로불린의 중쇄의 2개의 Fc 서열로 이루어진 항체 영역을 지칭하고, 여기서 상기 Fc 서열은 적어도 힌지 영역, CH2 도메인, 및 CH3 도메인을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "Fc 영역"은 항체의 N-말단에서 C-말단으로의 방향에서, 적어도 힌지 영역, CH2 영역 및 CH3 영역을 포함하는 영역을 지칭한다. 항체의 Fc 영역은 면역계의 다양한 세포 (예컨대 이펙터 세포) 및 보체계의 성분을 포함하는 숙주 조직 또는 인자에의 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "힌지 영역"은 이뮤노글로불린 중쇄의 힌지 영역을 지칭한다. 따라서, 예를 들어 인간 IgG1 항체의 힌지 영역은 카바트(Kabat) (Kabat, E.A. et al., Sequences of proteins of immunological interest. 5th Edition - US Department of Health and Human Services, NIH publication No. 91-3242, pp 662,680,689 (1991)에 제시된 바와 같은 Eu 넘버링에 따른 아미노산 216 내지 230에 상응한다. 그러나, 힌지 영역은 또한 본원에 기재된 바와 같은 임의의 다른 하위유형일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "CH1 영역" 또는 "CH1 도메인"은 이뮤노글로불린 중쇄의 CH1 영역을 지칭한다. 따라서, 예를 들어 인간 IgG1 항체의 CH1 영역은 카바트 (동일 문헌)에 제시된 바와 같은 Eu 넘버링에 따른 아미노산 118 내지 215에 상응한다. 그러나, CH1 영역은 또한 본원에 기재된 바와 같은 임의의 다른 하위유형일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "CH2 영역" 또는 "CH2 도메인"은 이뮤노글로불린 중쇄의 CH2 영역을 지칭한다. 따라서, 예를 들어 인간 IgG1 항체의 CH2 영역은 카바트 (동일 문헌)에 제시된 바와 같은 Eu 넘버링에 따른 아미노산 231 내지 340에 상응한다. 그러나, CH2 영역은 또한 본원에 기재된 바와 같은 임의의 다른 하위유형일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "CH3 영역" 또는 "CH3 도메인"은 이뮤노글로불린 중쇄의 CH3 영역을 지칭한다. 따라서, 예를 들어 인간 IgG1 항체의 CH3 영역은 카바트 (동일 문헌)에 제시된 바와 같은 Eu 넘버링에 따른 아미노산 341 내지 447에 상응한다. 그러나, CH3 영역은 또한 본원에 기재된 바와 같은 임의의 다른 하위유형일 수 있다.
미리 결정된 항원 또는 에피토프에의 항체의 결합의 맥락에서 본원에 사용된 용어 "결합" 또는 "결합할 수 있는"은 전형적으로 리간드로서 항원 및 분석물로서 항체를 사용하여, 생물층 간섭측정법 (BLI)을 사용하여 결정되는 경우, 또는 예를 들어, 비아코어(BIAcore) 3000 기기에서 표면 플라스몬 공명 (SPR) 기술을 사용하여 결정되는 경우, 약 10-7 M 이하, 예컨대 약 10-8 M 이하, 예컨대 약 10-9 M 이하, 약 10-10 M 이하, 또는 약 10-11 M 또는 심지어 그 미만의 KD에 상응하는 친화도로의 결합이다. 항체는 미리 결정된 항원 또는 가깝게-관련된 항원 이외의 비-특이적 항원 (예를 들어, BSA, 카세인)에의 결합에 대한 그의 KD보다 적어도 10배 더 낮은, 예컨대 적어도 100배 더 낮은, 예를 들어 적어도 1,000배 더 낮은, 예컨대 적어도 10,000배 더 낮은, 예를 들어 100,000배 더 낮은 KD에 상응하는 친화도로 미리 결정된 항원에 결합한다. 친화도가 더 높은 양은 항체의 KD에 의존하므로, 항체의 KD가 매우 낮은 (즉, 항체가 고도로 특이적인) 경우, 항원에 대한 친화도가 비-특이적 항원에 대한 친화도보다 더 낮은 정도는 적어도 10,000배일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "kd" (sec-1)는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도 상수를 지칭한다. 상기 값은 또한 koff 값으로 지칭된다.
본원에 사용된 용어 "KD" (M)는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 평형 상수를 지칭한다.
본원에 사용되는 경우 용어 "PD-L1"은 프로그램된 사멸-리간드 1 단백질을 지칭한다. PD-L1은 인간 및 다른 종에서 발견되며, 따라서, 용어 "PD-L1"은 맥락에 의해 모순되지 않는 한, 인간 PD-L1에 제한되지 않는다. 인간 PD-L1 서열은 진뱅크(Genbank) 수탁 번호 NP_054862.1을 통해 발견될 수 있다. 인간 PD-L1의 서열은 또한 서열식별번호: 25에 제시되고, 여기서 아미노산 1 내지 18은 신호 펩티드인 것으로 예측된다. 성숙 폴리펩티드 서열은 서열식별번호: 26에 제공된다.
본원에 사용되는 경우 용어 "PD-1"은 또한 CD279 (유니프롯(UniProt)KB Q15116)로 공지된 인간 프로그램된 사멸-1 단백질을 지칭한다.
용어 "프로그램된 세포 사멸-1 (PD-1) 경로" 또는 "PD-1 경로"는 세포 표면 수용체 PD-1 및 그의 리간드 PD-L1 및 PD-L2를 포함하는 분자 신호전달 경로를 지칭한다. 이 경로의 활성화는 면역 내성을 유도하는 반면, 억제는 T-세포 억제를 방출하며, 이는 면역 활성화를 초래할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "CD137"은 인간 분화의 클러스터 137 단백질을 지칭한다. 또한 TNFRSF9로 지칭되는 CD137 (4-1BB)은 리간드 TNFSF9/4-1BBL에 대한 수용체이다. CD137은 T 세포 활성화에 관여하는 것으로 믿어진다. 인간 CD137은 유니프롯 수탁 번호 Q07011을 갖는다. 인간 CD137의 서열은 또한 서열식별번호: 23에 제시되고, 여기서 아미노산 1 내지 23은 신호 펩티드인 것으로 예측된다. 인간 CD137의 성숙 서열은 서열식별번호: 24에 제공된다.
"치료 주기"는 본원에서 결합제의 별개의 투여량의 효과가 그의 약역학으로 인해 첨가되는 기간, 또는 다시 말해서 대상체의 신체가 투여된 결합제로부터 본질적으로 청소되거나 청소되고 있는 후의 기간으로서 정의된다. 작은 시간 창에서; 예를 들어 2 내지 24 소수의 시간, 예컨대 2 내지 12시간 내에서 또는 동일한 날에 다수의 작은 용량은 보다 큰 단일 용량과 동등할 수 있다.
2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성은 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수, 및 각각의 갭의 길이를 고려하여, 서열에 의해 공유된 동일한 위치의 수의 함수이다 (즉, % 상동성 = 동일한 위치의 #/위치의 총 # x 100). 2개의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 예를 들어 PAM120 가중치 잔기 표, 12의 갭 길이 페널티 및 4의 갭 페널티를 사용하여, ALIGN 프로그램 (버전 2.0) 내로 포함된 문헌 [E. Meyers and W. Miller, Comput. Appl. Biosci 4, 11-17 (1988)]의 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다. 또한, 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 문헌 [Needleman and Wunsch, J. Mol. Biol. 48, 444-453 (1970)] 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 하기 표기는, 달리 지시되지 않는 한, 돌연변이를 기재하는데 사용된다: i) 주어진 위치에서의 아미노산의 치환은 예를 들어 K409R로 쓰여지며, 이는 단백질의 위치 409에서 리신의 아르기닌으로의 치환을 의미하고; ii) 특이적 변이체에 대해 임의의 아미노산 잔기를 지시하기 위해 부호 Xaa 및 X를 포함하는 특이적 3 또는 1 문자 부호가 사용된다. 따라서, 위치 409에서 리신의 아르기닌으로의 치환은 K409R로 표시되고, 위치 409에서 리신의 임의의 아미노산 잔기로의 치환은 K409X로 표시된다. 위치 409에서 리신의 결실의 경우 이는 K409*에 의해 지시된다.
본 발명의 맥락에서, "PD-1에의 PD-L1 결합의 억제"는 PD-L1에 결합할 수 있는 항체의 존재 하에서 PD-1에의 PD-L1의 결합의 임의의 검출가능하게 유의한 감소를 지칭한다. 전형적으로, 억제는 항-PD-L1 항체의 존재에 의해 유발되는 PD-L1 및 PD-1 사이의 결합의 적어도 약 10% 감소, 예컨대 적어도 약 15%, 예를 들어 적어도 약 20%, 예컨대 적어도 40% 감소를 의미한다. PD-1에의 PD-L1 결합의 억제는 임의의 적합한 기술에 의해 결정될 수 있다. 한 실시양태에서, 억제는 WO 2019/025545의 실시예 6에 기재된 바와 같이 결정된다.
용어 "치료"는 증상 또는 질환 상태를 편해지게 하거나, 개선시키거나, 정지시키거나 근절시키는 목적을 갖는 본 발명의 치료 활성 항체의 투여를 지칭한다.
본 발명의 결합제로의 치료에 대한 저항성, 그에 대한 반응의 실패 및/또는 그로부터의 재발은 고형 종양에서의 반응 평가 기준; 버전 1.1 (RECIST 기준 v1.1)에 따라 결정될 수 있다. RECIST 기준은 하기 표에 제시된다.
표 3: 반응의 정의 (RECIST 기준 v1.1)
"최량 전체 반응"은 치료의 시작부터 질환 진행/재발까지 기록된 최량 반응이다 (치료가 시작된 이래로 기록된 가장 작은 측정은 PD에 대한 참조로서 사용될 것임). CR 또는 PR을 갖는 대상체는 객관적 반응인 것으로 간주된다. CR, PR 또는 SD를 갖는 대상체는 질환 제어 중인 것으로 간주된다. NE를 갖는 대상체는 비-반응자로서 카운팅된다. 최량 전체 반응은 치료의 시작부터 질환 진행/재발까지 기록된 최량 반응이다 (치료가 시작된 이래로 기록된 가장 작은 측정은 PD에 대한 참조로서 사용될 것임). CR, PR 또는 SD를 갖는 대상체는 질환 제어 중인 것으로 간주된다. NE를 갖는 대상체는 비-반응자로서 카운팅된다.
"반응의 지속기간 (DOR)"은 단지 그의 확인된 최량 전체 반응이 CR 또는 PR인 대상체에 대해서만 적용되고, 객관적 종양 반응 (CR 또는 PR)의 최초 문서화부터 제1 PD 또는 기저의 암으로 인한 사망의 날짜까지의 시간으로서 정의된다.
"무진행 생존 (PFS)"은 주기 1에서의 제1일로부터 최초 문서화된 진행 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 일의 수로서 정의된다.
"전체 생존 (OS)"은 주기 1에서의 제1일로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 일의 수로서 정의된다. 대상체가 죽은 것으로 공지되지 않은 경우, OS는 대상체가 살아 있는 것으로 공지된 마지막 날짜에서 검열될 것이다 (컷-오프 날짜에 또는 전에).
본 발명의 맥락에서, 용어 "치료 요법"은 건강을 개선시키고 유지하도록 디자인된 구조화된 치료 계획을 지칭한다.
제1 측면에서 본 발명은 대상체에서 종양의 진행을 감소시키거나 예방하거나 또는 암을 치료하는 방법이며, 상기 대상체에게, 적어도 하나의 치료 주기에서, 인간 CD137, 예컨대 서열식별번호: 24에 제시된 서열을 갖는 인간 CD137에 결합하는 제1 결합 영역, 및 인간 PD-L1, 예컨대 서열식별번호: 26에 제시된 서열을 갖는 인간 PD-L1에 결합하는 제2 결합 영역을 감소시키거나 포함하는, 적합한 양의 결합제를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 각각의 용량 및/또는 치료 주기에서 투여되는 결합제의 양은 T-세포의 증식, 시토카인 생산, 성숙 및 연장된 생존을 발생시키고, 이러한 T 세포를 PD-L1에 의한 억제에 대해 비감수성이 되게 한다.
각각의 용량 및/또는 치료 주기에서 투여되는 결합제의 양은 특히 상기 결합제의 5% 초과, 바람직하게는 10% 초과, 보다 바람직하게는 15% 초과, 보다 더 바람직하게는 20% 초과, 보다 더 바람직하게는 25% 초과, 보다 더 바람직하게는 30% 초과, 보다 더 바람직하게는 35% 초과, 보다 더 바람직하게는 40% 초과, 보다 더 바람직하게는 45% 초과, 가장 바람직하게는 50% 초과가 CD137 및 PD-L1 둘 다에 결합하는 범위일 수 있다.
본원에서 바람직한 실시양태에서, 각각의 용량에서 및/또는 각각의 치료 주기에서 투여되는 결합제의 양은
a) 약 0.3 내지 5 mg/kg 체중 또는 총 약 25 내지 400 mg; 및/또는
b) 약 2.1 x 10-9 내지 3.4 x 10-8 mol/kg 체중 또는 총 약 1.7 x 10-7 내지 2.7 x 10-6 mol
이다.
이들 실시양태에 따르면, mg/kg으로 정의되는 용량은 결합제가 투여되는 대상체의 중위 체중 80 kg에 기반하여 균일 용량으로 전환될 수 있으며, 그 역도 마찬가지이다.
각각의 용량에서 및/또는 각각의 치료 주기에서 투여되는 결합제의 양은 특히
약 0.3 내지 4.0 mg/kg 체중 또는 총 약 25 내지 320 mg; 및/또는
약 2.1 x 10-9 내지 2.7 x 10-8 mol/kg 체중 또는 총 약 1.7 x 10-7 내지 2.2 x 10-6 mol;
약 0.38 내지 4.0 mg/kg 체중 또는 총 약 30 내지 320 mg; 및/또는
약 2.6 x 10-9 내지 2.7 x 10-8 mol/kg 체중 또는 총 약 2.4 x 10-7 내지 2.2 x 10-6 mol;
약 0.5 내지 3.3 mg/kg 체중 또는 총 약 40 내지 260 mg; 및/또는
약 3.4 x 10-9 내지 2.2 x 10-8 mol/kg 체중 또는 총 약 2.7 x 10-7 내지 1.8 x 10-6 mol;
약 0.6 내지 2.5 mg/kg 체중 또는 총 약 50 내지 200 mg; 및/또는
약 4.3 x 10-9 내지 1.7 x 10-8 mol/kg 체중 또는 총 약 3.4 x 10-7 내지 1.4 x 10-6 mol;
약 0.8 내지 1.8 mg/kg 체중 또는 총 약 60 내지 140 mg; 및/또는
약 5.1 x 10-9 내지 1.2 x 10-8 mol/kg 체중 또는 총 약 4.1 x 10-7 내지 9.5 x 10-7 mol;
약 0.9 내지 1.8 mg/kg 체중 또는 총 약 70 내지 140 mg; 및/또는
약 6.0 x 10-9 내지 1.2 x 10-8 mol/kg 체중 또는 총 약 4.8 x 10-7 내지 9.5 x 10-7 mol;
약 1 내지 1.5 mg/kg 체중 또는 총 약 80 내지 120 mg; 및/또는
약 6.8 x 10-9 내지 1.0 x 10-8 mol/kg 체중 또는 총 약 5.5 x 10-7 내지 8.2 x 10-7 mol;
약 1.1 내지 1.4 mg/kg 체중 또는 총 약 90 내지 110 mg; 및/또는
약 7.7 x 10-9 내지 9.4 x 10-9 mol/kg 체중 또는 총 약 6.1 x 10-7 내지 7.5 x 10-7 mol;
약 1.2 내지 1.3 mg/kg 체중 또는 총 약 95 내지 105 mg; 및/또는
약 6.8 x 10-9 내지 8.9 x 10-9 mol/kg 체중 또는 총 약 6.5 x 10-7 내지 7.2 x 10-7 mol,
약 0.8 내지 1.5 mg/kg 체중 또는 총 약 65 내지 120 mg; 및/또는
약 5.5 x 10-9 내지 1.0 x 10-8 mol/kg 체중 또는 총 약 4.4 x 10-7 내지 8.2 x 10-7 mol;
약 0.9 내지 1.3 mg/kg 체중 또는 총 약 70 내지 100 mg; 및/또는
약 6.0 x 10-9 내지 8.5 x 10-9 mol/kg 체중 또는 총 약 4.8 x 10-7 내지 6.8 x 10-7 mol,
약 0.9 내지 1.1 mg/kg 체중 또는 총 약 75 내지 90 mg; 및/또는
약 6.4 x 10-9 내지 7.7 x 10-9 mol/kg 체중 또는 총 약 5.1 x 10-7 내지 6.1 x 10-7 mol
일 수 있다.
또한, 각각의 용량에서 및/또는 각각의 치료 주기에서 투여되는 결합제의 양은 특히
0.3 내지 4.0 mg/kg 체중 또는 총 25 내지 320 mg; 및/또는
2.1 x 10-9 내지 2.7 x 10-8 mol/kg 체중 또는 총 1.7 x 10-7 내지 2.2 x 10-6 mol;
0.38 내지 4.0 mg/kg 체중 또는 총 30 내지 320 mg; 및/또는
2.6 x 10-9 내지 2.7 x 10-8 mol/kg 체중 또는 총 2.4 x 10-7 내지 2.2 x 10-6 mol;
0.5 내지 3.3 mg/kg 체중 또는 총 40 내지 260 mg; 및/또는
3.4 x 10-9 내지 2.2 x 10-8 mol/kg 체중 또는 총 2.7 x 10-7 내지 1.8 x 10-6 mol;
0.6 내지 2.5 mg/kg 체중 또는 총 50 내지 200 mg; 및/또는
4.3 x 10-9 내지 1.7 x 10-8 mol/kg 체중 또는 총 3.4 x 10-7 내지 1.4 x 10-6 mol;
0.8 내지 1.8 mg/kg 체중 또는 총 60 내지 140 mg; 및/또는
5.1 x 10-9 내지 1.2 x 10-8 mol/kg 체중 또는 총 4.1 x 10-7 내지 9.5 x 10-7 mol;
0.9 내지 1.8 mg/kg 체중 또는 총 70 내지 140 mg; 및/또는
6.0 x 10-9 내지 1.2 x 10-8 mol/kg 체중 또는 총 4.8 x 10-7 내지 9.5 x 10-7 mol;
1 내지 1.5 mg/kg 체중 또는 총 80 내지 120 mg; 및/또는
6.8 x 10-9 내지 1.0 x 10-8 mol/kg 체중 또는 총 5.5 x 10-7 내지 8.2 x 10-7 mol;
1.1 내지 1.4 mg/kg 체중 또는 총 90 내지 110 mg; 및/또는
7.7 x 10-9 내지 9.4 x 10-9 mol/kg 체중 또는 총 6.1 x 10-7 내지 7.5 x 10-7 mol;
1.2 내지 1.3 mg/kg 체중 또는 총 95 내지 105 mg; 및/또는
6.8 x 10-9 내지 8.9 x 10-9 mol/kg 체중 또는 총 6.5 x 10-7 내지 7.2 x 10-7 mol,
0.8 내지 1.5 mg/kg 체중 또는 총 65 내지 120 mg; 및/또는
5.5 x 10-9 내지 1.0 x 10-8 mol/kg 체중 또는 총 4.4 x 10-7 내지 8.2 x 10-7 mol;
0.9 내지 1.3 mg/kg 체중 또는 총 70 내지 100 mg; 및/또는
6.0 x 10-9 내지 8.5 x 10-9 mol/kg 체중 또는 총 4.8 x 10-7 내지 6.8 x 10-7 mol,
0.9 내지 1.1 mg/kg 체중 또는 총 75 내지 90 mg; 및/또는
6.4 x 10-9 내지 7.7 x 10-9 mol/kg 체중 또는 총 5.1 x 10-7 내지 6.1 x 10-7 mol
일 수 있다.
각각의 용량에서 및/또는 각각의 치료 주기에서 투여되는 결합제의 양은
a) 약 1.1 mg/kg 체중 또는 총 약 80 mg; 및/또는
b) 약 6.8 x 10-9 mol/kg 체중 또는 총 약 5.5 x 10-7 mol
이다.
각각의 용량에서 및/또는 각각의 치료 주기에서 투여되는 결합제의 양은
a) 1.1 mg/kg 체중 또는 총 80 mg; 및/또는
b) 6.8 x 10-9 mol/kg 체중 또는 총 5.5 x 10-7 mol
이다.
각각의 용량에서 및/또는 각각의 치료 주기에서 투여되는 결합제의 양은
a) 약 1.0 mg/kg 체중 또는 총 약 80 mg; 및/또는
b) 약 6.8 x 10-9 mol/kg 체중 또는 총 약 5.5 x 10-7 mol
이다.
각각의 용량에서 및/또는 각각의 치료 주기에서 투여되는 결합제의 양은
a) 1.0 mg/kg 체중 또는 총 80 mg; 및/또는
b) 6.8 x 10-9 mol/kg 체중 또는 총 5.5 x 10-7 mol
이다.
각각의 용량에서 및/또는 각각의 치료 주기에서 투여되는 결합제의 양은
a) 약 1.25 mg/kg 체중 또는 총 약 100 mg; 및/또는
b) 약 8.5 x 10-9 mol/kg 체중 또는 총 약 6.8 x 10-7 mol
인 것이 본원에서 바람직하다.
각각의 용량에서 및/또는 각각의 치료 주기에서 투여되는 결합제의 양은
a) 1.25 mg/kg 체중 또는 총 100 mg; 및/또는
b) 8.5 x 10-9 mol/kg 체중 또는 총 6.8 x 10-7 mol
인 것이 동등하게 바람직하다.
결합제는 인간 CD137에 결합되는 경우 그를 활성화시키고, PD-L1에 결합되는 경우 인간 PD-1에의 인간 PD-L1의 결합을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서 결합제는
a) 제1 결합 영역이 서열식별번호: 1의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH), 및 서열식별번호: 5의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하거나, 이로 이루어지거나 이로 본질적으로 이루어지고;
b) 제2 항원-결합 영역이 서열식별번호: 8의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH), 및 서열식별번호: 12의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하거나, 이로 이루어지거나 이로 본질적으로 이루어진 것일 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서 결합제는
a) 제1 결합 영역이 각각 서열식별번호: 2, 3, 및 4에 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH), 및 각각 서열식별번호: 6, GAS, 7에 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하거나, 이로 이루어지거나 이로 본질적으로 이루어지고;
b) 제2 항원-결합 영역이 각각 서열식별번호: 9, 10, 11에 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH), 및 각각 서열식별번호: 13, DDN, 14에 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하거나, 이로 이루어지거나 이로 본질적으로 이루어진 것일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 방법에서 결합제는
a) 제1 결합 영역이 서열식별번호: 1과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 서열식별번호: 5와 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL) 영역을 포함하거나, 이로 이루어지거나 이로 본질적으로 이루어지고;
b) 제2 결합 영역이 서열식별번호: 8과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 서열식별번호: 12와 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL) 영역을 포함하거나, 이로 이루어지거나 이로 본질적으로 이루어진 것일 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서 결합제는
a) 제1 결합 영역이 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL) 영역을 포함하거나, 이로 이루어지거나 이로 본질적으로 이루어지고;
b) 제2 결합 영역이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL) 영역을 포함하거나, 이로 이루어지거나 이로 본질적으로 이루어진 것이다.
결합제는 특히 항체, 예컨대 다중특이적 항체, 또는 예컨대 이중특이적 항체일 수 있다.
또한, 결합제는 전장 항체 또는 항체 단편의 포맷일 수 있다.
항체는 인간 항체 또는 인간화 항체인 것이 추가로 바람직하다.
각각의 가변 영역은 3개의 상보성 결정 영역 (CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 4개의 프레임워크 영역 (FR1, FR2, FR3, 및 FR4)을 포함할 수 있다.
상보성 결정 영역 및 프레임워크 영역은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열될 수 있다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
결합제는
i) 상기 제1 중쇄 가변 영역 (VH) 및 제1 중쇄 불변 영역 (CH)을 포함하거나, 이로 이루어지거나 이로 본질적으로 이루어진 폴리펩티드, 및
ii) 상기 제2 중쇄 가변 영역 (VH) 및 제2 중쇄 불변 영역 (CH)을 포함하거나, 이로 이루어지거나 이로 본질적으로 이루어진 폴리펩티드
를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서 결합제는
i) 상기 제1 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고 제1 경쇄 불변 영역 (CL)을 추가로 포함하는 폴리펩티드, 및
ii) 상기 제2 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고 제2 경쇄 불변 영역 (CL)을 추가로 포함하는 폴리펩티드
를 포함하거나, 이로 이루어지거나 이로 본질적으로 이루어질 수 있다.
결합제는 제1 결합 아암 및 제2 결합 아암을 포함하는 항체일 수 있고, 여기서 제1 결합 아암은
i) 상기 제1 중쇄 가변 영역 (VH) 및 상기 제1 중쇄 불변 영역 (CH)을 포함하는 폴리펩티드, 및
ii) 상기 제1 경쇄 가변 영역 (VL) 및 상기 제1 경쇄 불변 영역 (CL)을 포함하는 폴리펩티드
를 포함하거나, 이로 이루어지거나 이로 본질적으로 이루어지고;
제2 결합 아암은
iii) 상기 제2 중쇄 가변 영역 (VH) 및 상기 제2 중쇄 불변 영역 (CH)을 포함하는 폴리펩티드, 및
iv) 상기 제2 경쇄 가변 영역 (VL) 및 상기 제2 경쇄 불변 영역 (CL)을 포함하는 폴리펩티드
를 포함하거나, 이로 이루어지거나 이로 본질적으로 이루어진다.
결합제는
i) CD137에 결합할 수 있는 상기 항원-결합 영역을 포함하는 제1 중쇄 및 경쇄, 및
ii) PD-L1에 결합할 수 있는 상기 항원-결합 영역을 포함하는 제2 중쇄 및 경쇄
를 포함하거나, 이로 이루어지거나 이로 본질적으로 이루어질 수 있다.
결합제는
i) CD137에 결합할 수 있는 상기 항원-결합 영역을 포함하는 제1 중쇄 및 경쇄 (여기서 제1 중쇄는 제1 중쇄 불변 영역을 포함하고, 제1 경쇄는 제1 경쇄 불변 영역을 포함함); 및
ii) PD-L1에 결합할 수 있는 상기 항원-결합 영역을 포함하는 제2 중쇄 및 경쇄 (여기서 제2 중쇄는 제2 중쇄 불변 영역을 포함하고, 제2 경쇄는 제2 경쇄 불변 영역을 포함함)
를 포함하거나, 이로 이루어지거나 이로 본질적으로 이루어질 수 있다.
제1 및 제2 중쇄 불변 영역 (CH)의 각각은 불변 중쇄 1 (CH1) 영역, 힌지 영역, 불변 중쇄 2 (CH2) 영역 및 불변 중쇄 3 (CH3) 영역 중 하나 이상, 바람직하게는 적어도 힌지 영역, CH2 영역 및 CH3 영역을 포함할 수 있다.
제1 및 제2 중쇄 불변 영역 (CH)의 각각은 CH3 영역을 포함할 수 있고, 여기서 2개의 CH3 영역은 비대칭 돌연변이를 포함한다.
상기 제1 중쇄 불변 영역 (CH)에서 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 T366, L368, K370, D399, F405, Y407, 및 K409로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 상응하는 위치에서의 아미노산 중 적어도 하나는 치환되었을 수 있고, 상기 제2 중쇄 불변 영역 (CH)에서 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 T366, L368, K370, D399, F405, Y407, 및 K409로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 상응하는 위치에서의 아미노산 중 적어도 하나는 치환되었을 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 및 제2 중쇄는 동일한 위치에서 치환되지 않는다.
결합제는 (i) EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 F405에 상응하는 위치에서의 아미노산이 상기 제1 중쇄 불변 영역 (CH)에서 L이고, EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 K409에 상응하는 위치에서의 아미노산이 상기 제2 중쇄 불변 영역 (CH)에서 R이거나, 또는 (ii) EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 K409에 상응하는 위치에서의 아미노산이 상기 제1 중쇄에서 R이고, EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 F405에 상응하는 위치에서의 아미노산이 상기 제2 중쇄에서 L인 것일 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 결합제는 동일한 제1 및 제2 항원 결합 영역 및 인간 IgG1 힌지, CH2 및 CH3 영역을 포함하는 2개의 중쇄 불변 영역 (CH)을 포함하는 또 다른 항체에 비해 더 적은 정도로 Fc-매개 이펙터 기능을 유도하는 것일 수 있다.
특히, 방법은 결합제를 사용할 수 있고, 여기서 상기 제1 및 제2 중쇄 불변 영역 (CH)은 항체가 비-변형된 제1 및 제2 중쇄 불변 영역 (CH)을 포함하는 것을 제외하고는 동일한 항체에 비해 더 적은 정도로 Fc-매개 이펙터 기능을 유도하도록 변형된다. 특히, 상기 비-변형된 제1 및 제2 중쇄 불변 영역 (CH)의 각각 또는 둘 다는 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 이루어지거나 이로 본질적으로 이루어질 수 있다.
Fc-매개 이펙터 기능은 Fcγ 수용체에의 결합제의 결합, C1q에의 결합, 또는 Fcγ 수용체의 Fc-매개 가교의 유도를 측정함으로써 결정될 수 있다. 특히, Fc-매개 이펙터 기능은 C1q에의 결합제의 결합을 측정함으로써 결정될 수 있다.
결합제의 제1 및 제2 중쇄 불변 영역은 상기 항체에의 C1q의 결합이 야생형 항체에 비해 감소되도록, 바람직하게는 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 100% 감소되도록 변형되었을 수 있고, 여기서 C1q 결합은 바람직하게는 ELISA에 의해 결정된다.
본원에서 제공된 방법에 사용되는 결합제는 상기 제1 및 제2 중쇄 불변 영역 (CH) 중 적어도 하나에서, EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 위치 L234, L235, D265, N297, 및 P331에 상응하는 위치에서의 1개 이상의 아미노산이 각각 L, L, D, N, 및 P가 아닌 것일 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 결합제에서 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 위치 L234 및 L235에 상응하는 위치는 상기 제1 및 제2 중쇄에서 각각 F 및 E일 수 있다.
특히, EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 위치 L234, L235, 및 D265에 상응하는 위치는 상기 제1 및 제2 중쇄 불변 영역 (HC)에서 각각 F, E, 및 A일 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 결합제는 제1 및 제2 중쇄 불변 영역 둘 다의 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 위치 L234 및 L235에 상응하는 위치가 각각 F 및 E이고, (i) 제1 중쇄 불변 영역의 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 F405에 상응하는 위치가 L이고, 제2 중쇄의 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 K409에 상응하는 위치가 R이거나, 또는 (ii) 제1 중쇄 불변 영역의 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 K409에 상응하는 위치가 R이고, 제2 중쇄의 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 F405에 상응하는 위치가 L인 것일 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 결합제는 제1 및 제2 중쇄 불변 영역 둘 다의 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 위치 L234, L235, 및 D265에 상응하는 위치가 각각 F, E, 및 A이고, (i) 제1 중쇄 불변 영역의 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 F405에 상응하는 위치가 L이고, 제2 중쇄 불변 영역의 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 K409에 상응하는 위치가 R이거나, 또는 (ii) 제1 중쇄의 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 K409에 상응하는 위치가 R이고, 제2 중쇄의 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 F405에 상응하는 위치가 L인 것일 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 결합제는 상기 제1 및/또는 제2 중쇄의 불변 영역이
a) 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 30에 제시된 서열 [IgG1-FC],
b) a)에서의 서열의 하위서열, 예컨대 a)에서 정의된 서열의 N-말단 또는 C-말단에서 시작하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 연속적 아미노산이 결실된 하위서열; 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 아미노산 서열에 비해 많아야 10개의 치환, 예컨대 많아야 9개의 치환, 많아야 8, 많아야 7, 많아야 6, 많아야 5, 많아야 4, 많아야 3, 많아야 2 또는 많아야 1개의 치환을 갖는 서열
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 본질적으로 이루어지거나 이로 이루어진 것일 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 결합제는 상기 제1 또는 제2 중쇄, 예컨대 제2 중쇄의 불변 영역이
a) 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 31에 제시된 서열 [IgG1-F405L],
b) a)에서의 서열의 하위서열, 예컨대 a)에서 정의된 서열의 N-말단 또는 C-말단에서 시작하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 연속적 아미노산이 결실된 하위서열; 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 아미노산 서열에 비해 많아야 9개의 치환, 예컨대 많아야 8, 많아야 7, 많아야 6, 많아야 5, 많아야 4, 많아야 3, 많아야 2 또는 많아야 1개의 치환을 갖는 서열
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 본질적으로 이루어지거나 이로 이루어진 것일 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 결합제는 상기 제1 또는 제2 중쇄, 예컨대 제1 중쇄의 불변 영역이
a) 서열식별번호: 17 또는 32에 제시된 서열 [IgG1-F409R]
b) a)에서의 서열의 하위서열, 예컨대 a)에서 정의된 서열의 N-말단 또는 C-말단에서 시작하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 연속적 아미노산이 결실된 하위서열; 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 아미노산 서열에 비해 많아야 10개의 치환, 예컨대 많아야 9개의 치환, 많아야 8, 많아야 7, 많아야 6, 많아야 5, 많아야 4개의 치환, 많아야 3, 많아야 2 또는 많아야 1개의 치환을 갖는 서열
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 본질적으로 이루어지거나 이로 이루어진 것일 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 결합제는 상기 제1 및/또는 제2 중쇄의 불변 영역이
a) 서열식별번호: 18 또는 서열식별번호: 33에 제시된 서열 [IgG1-Fc_FEA],
b) a)에서의 서열의 하위서열, 예컨대 a)에서 정의된 서열의 N-말단 또는 C-말단에서 시작하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 연속적 아미노산이 결실된 하위서열; 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 아미노산 서열에 비해 많아야 7개의 치환, 예컨대 많아야 6개의 치환, 많아야 5, 많아야 4, 많아야 3, 많아야 2 또는 많아야 1개의 치환을 갖는 서열
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 본질적으로 이루어지거나 이로 이루어진 것일 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 결합제는 상기 제1 및/또는 제2 중쇄, 예컨대 제2 중쇄의 불변 영역이
a) 서열식별번호: 19 또는 서열식별번호: 34에 제시된 서열 [IgG1-Fc_FEAL],
b) a)에서의 서열의 하위서열, 예컨대 a)에서 정의된 서열의 N-말단 또는 C-말단에서 시작하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 연속적 아미노산이 결실된 하위서열; 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 아미노산 서열에 비해 많아야 6개의 치환, 예컨대 많아야 5개의 치환, 많아야 4개의 치환, 많아야 3, 많아야 2 또는 많아야 1개의 치환을 갖는 서열
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 본질적으로 이루어지거나 이로 이루어진 것일 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 결합제는 상기 제1 및/또는 제2 중쇄, 예컨대 제1 중쇄의 불변 영역이
a) 서열식별번호: 20 또는 서열식별번호: 35에 제시된 서열 [IgG1-Fc_FEAR]
b) a)에서의 서열의 하위서열, 예컨대 a)에서 정의된 서열의 N-말단 또는 C-말단에서 시작하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 연속적 아미노산이 결실된 하위서열; 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 아미노산 서열에 비해 많아야 6개의 치환, 예컨대 많아야 5개의 치환, 많아야 4, 많아야 3, 많아야 2 또는 많아야 1개의 치환을 갖는 서열
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 본질적으로 이루어지거나 이로 이루어진 것일 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 결합제는 카파 (κ) 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 결합제는 람다 (λ) 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 결합제는 상기 제1 경쇄 불변 영역이 카파 (κ) 경쇄 불변 영역인 것일 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 결합제는 상기 제2 경쇄 불변 영역이 람다 (λ) 경쇄 불변 영역인 것일 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 결합제는 상기 제1 경쇄 불변 영역이 람다 (λ) 경쇄 불변 영역인 것일 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 결합제는 제2 경쇄 불변 영역이 카파 (κ) 경쇄 불변 영역인 것일 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 결합제는 카파 (κ) 경쇄가
a) 서열식별번호: 21에 제시된 서열,
b) a)에서의 서열의 하위서열, 예컨대 a)에서 정의된 서열의 N-말단 또는 C-말단에서 시작하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 연속적 아미노산이 결실된 하위서열; 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 아미노산 서열에 비해 많아야 10개의 치환, 예컨대 많아야 9개의 치환, 많아야 8, 많아야 7, 많아야 6, 많아야 5, 많아야 4개의 치환, 많아야 3, 많아야 2 또는 많아야 1개의 치환을 갖는 서열
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 결합제는 람다 (λ) 경쇄가
a) 서열식별번호: 22에 제시된 서열,
b) a)에서의 서열의 하위서열, 예컨대 a)에서 정의된 서열의 N-말단 또는 C-말단에서 시작하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 연속적 아미노산이 결실된 하위서열; 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 아미노산 서열에 비해 많아야 10개의 치환, 예컨대 많아야 9개의 치환, 많아야 8, 많아야 7, 많아야 6, 많아야 5, 많아야 4개의 치환, 많아야 3, 많아야 2 또는 많아야 1개의 치환을 갖는 서열
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
결합제는 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4로 이루어진 군으로부터 선택되는 이소타입의 것일 수 있다.
특히, 결합제는 전장 IgG1 항체일 수 있다.
본원에서 바람직한 실시양태에서, 항체는 IgG1m(f) 동종이형의 것이다.
본 발명에 따라 치료되는 대상체는 바람직하게는 인간 대상체이다.
종양 또는 암은 고형 종양이다.
종양 또는 암은 흑색종, 난소암, 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC), 결장직장암, 두경부암, 위암, 유방암, 신장암, 요로상피암, 방광암, 식도암, 췌장암, 간암, 흉선종 및 흉선 암종, 뇌암, 신경아교종, 부신피질 암종, 갑상선암, 다른 피부암, 육종, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 골수형성이상 증후군, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 음경암, 자궁경부암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 메르켈 세포 암종 및 중피종으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 종양 또는 암은 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC), 요로상피암 (방광, 요관, 요도, 또는 신우의 암), 자궁내막암 (EC), 유방암 (예를 들어 삼중 음성 유방암 (TNBC)), 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN) (예를 들어 구강, 인두 또는 후두의 암) 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
종양 또는 암은 특히 폐암일 수 있다.
폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC), 예컨대 편평 또는 비-편평 NSCLC일 수 있다.
폐암은 가장 통상적인 악성종양 및 세계에서 암 사망의 가장 통상적인 원인이다. 비소세포 폐암 (NSCLC)은 모든 폐암 사례의 85 내지 90%를 차지한다 (Jemal et al., 2011). NSCLC에 대한 5-년 생존율은 대략 18%이다 (SEER, 2018). NSCLC의 주요 조직학적 하위유형은 선암종, 편평 세포 암종, 선편평 암종, 대세포 암종, 카르시노이드 종양, 및 다른 덜 통상적인 하위유형을 포함하며, 선암종이 가장 통상적이다.
표적화된 요법에 대해 진행되었거나 더 이상 표적화된 요법에 대한 후보가 아닌 진행성 또는 전이성 NSCLC를 갖는 환자에 대한 치료의 표준은 전형적으로 백금-기반 화학요법을 포함한다. 백금 조합은 대략 25 내지 35%의 전체 반응 비율 (ORR), 4 6 개월의 진행까지의 시간 (TTP), 및 8 내지 10개월의 중위 생존을 생성하였다.
종양 유전자 돌연변이/변경은 확인되었으며, 요법 선택에 대한 영향을 갖는다. 종양 내의 유전자, 예컨대 역형성 림프종 키나제 (ALK), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), c-ROS 종양유전자 1 (ROS1), BRAF, KRAS, 및 프로그램 사멸 리간드-1 (PD-L1)에서의 특이적 돌연변이 또는 변경의 확인은 임상적 이익을 제공할 가능성이 적은 요법의 사용을 회피하면서, 잠재적으로 효율적인 표적화된 요법의 선택을 보조한다 (NCCN, 2018c). 활성화 민감화 EGFR 돌연변이는 EGFR 티로신 키나제 억제제 (TKI) (예를 들어, 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, 및 오시메르티닙)에 대한 반응에 대한 예측제이다. 유사하게, TKI (예를 들어, 알렉티닙, 세리티닙, 및 크리조티닙)는 ALK 및 ROS1 돌연변이에 대한 유효한 요법이며, 또한 각각의 돌연변이에 대한 제1선 요법으로서 승인되어 있다. PD 1 및 PD-L1 상호작용을 차단하는 체크포인트 억제제 항체 (예를 들어, 펨브롤리주맙 및 니볼루맙)는 또한 단독으로 또는 그의 종양이 PD-L1을 발현하는 진행성 또는 전이성 NSCLC를 갖는 환자의 치료를 위한 화학요법과 조합된 유효한 치료로서 제시되었다.
다수의 치료 선택안에도 불구하고, IV기 NSCLC를 갖는 환자는 궁극적으로 불량한 예후를 가지며, 폐암은 남성 및 여성 둘 다에 대한 암 사망의 선두적 원인으로 남아 있다. 치료율은 요법의 각각의 라인에 따라 감소되는데, 이는 환자가 그들의 암에 굴복하거나 추가의 치료를 불가능하게 만드는 그들의 건강의 악화를 경험하기 때문이다.
폐암은 표피 성장 인자 (EGFR)-민감화 돌연변이 및/또는 역형성 림프종 (ALK) 전위 / ROS1 재배열을 갖지 않는 NSCLC일 수 있다. EGFR 민감화 돌연변이는 EGFR 티로신 키나제 억제제 (TKI), 예컨대 승인된 티로신 키나제 억제제 에를로티닙, 오시메르티닙, 게피티닙, 올무티닙, 나자르티닙 및 아비티닙에 대한 민감성을 부여하는 돌연변이를 지칭한다.
표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 아미노산 서열은 본원에서 서열식별번호: 27로서 제공된다.
표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 아미노산 서열에서의 민감화 돌연변이는
i) 위치 746 내지 751에서의 1개 이상의 아미노산의 프레임내 결실 및 임의로 삽입, 예컨대 표 4에서 정의된 임의의 결실 및 삽입,
ii) 위치 709, 715, 719, 720, 768, 858 및 861 중 어느 하나에서의 단일 아미노산의 치환, 예컨대 표 5에서 정의된 임의의 결실 및 삽입, 및
iii) 표 6에서 정의된 중복/삽입으로부터 선택되는 프레임내 중복 및/또는 삽입
으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며;
아미노산 넘버링은 서열식별번호: 27에서의 아미노산의 넘버링을 지칭한다.
표 4: 인간 EGFR 유전자의 엑손 19 내의 프레임내 결실 (문헌 [Shigematsu et al., Clinical and Biological Features Associated With Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutations in Lung Cancers, JNCI: Journal of the National Cancer Institute, Volume 97, Issue 5, 2 March 2005]으로부터 적응됨). del = 결실; ins = 삽입.
표 5: 인간 EGFR 유전자의 엑손 21 내의 단일 뉴클레오티드 치환 및 생성된 아미노산 변화 (문헌 [Shigematsu et al., Clinical and Biological Features Associated With Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutations in Lung Cancers, JNCI: Journal of the National Cancer Institute, Volume 97, Issue 5, 2 March 2005]으로부터 적응됨).
표 6: 인간 EGFR 유전자의 엑손 20 내의 프레임내 중복 및/또는 삽입 (문헌 [Shigematsu et al., Clinical and Biological Features Associated With Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutations in Lung Cancers, JNCI: Journal of the National Cancer Institute, Volume 97, Issue 5, 2 March 2005]으로부터 적응됨). ins = 삽입.
비소세포 폐암은 L747S, D761Y, T790M, C797S, T854A로부터 선택되는 EGFR 아미노산 서열에서의 적어도 하나의 돌연변이, 예컨대 T790M, C797S, D761Y, 및 이중 돌연변이 T790M/D761Y 및 T790/C797S를 특징으로 할 수 있고/거나, 치료를 받는 대상체는 이를 가질 수 있으며; 아미노산 넘버링은 서열식별번호: 27에서의 아미노산의 넘버링을 지칭한다.
비소세포 폐암은
i. 야생형 인간 EGFR; 예를 들어 서열식별번호: 27에 제시된 서열 또는 그의 성숙 폴리펩티드를 포함하는 인간 EFGR; 및
ii. 항목 I에서의 EGFR과 비교할 경우 임의의 민감화 돌연변이를 갖지 않는, 항목 i에서의 EGFR의 변이체인 인간 EGFR
로 이루어진 군으로부터 선택되는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)의 발현을 특징으로 할 수 있다.
비소세포 폐암은
i) 위치 746 내지 751에서의 1개 이상의 아미노산의 프레임내 결실 및 임의로 삽입, 예컨대 표 4에서 정의된 임의의 결실 및 삽입,
ii) 위치 709, 715, 719, 720, 768, 858 및 861 중 어느 하나에서의 단일 아미노산의 치환, 예컨대 표 5에서 정의된 임의의 결실 및 삽입, 및
iii) 표 6에서 정의된 중복/삽입으로부터 선택되는 프레임내 중복 및/또는 삽입
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 민감화 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 돌연변이를 특징으로 하지 않는 암일 수 있으며; 아미노산 넘버링은 서열식별번호: 27에서의 아미노산의 넘버링을 지칭한다. 마찬가지로, 본 발명에 따른 치료를 받는 대상체는 이러한 민감화 EGFR 돌연변이를 갖지 않는 대상체일 수 있다.
비소세포 폐암은 L747S, D761Y, T790M, C797S, T854A로부터, 예컨대 T790M, C797S, D761Y, 및 이중 돌연변이 T790M/D761Y 및 T790/C797S로부터 선택되는 EGFR 아미노산 서열에서의 돌연변이를 특징으로 하지 않는 암일 수 있으며; 아미노산 넘버링은 서열식별번호: 27에서의 아미노산의 넘버링을 지칭한다. 마찬가지로, 본 발명에 따른 치료를 받는 대상체는 임의의 상기 돌연변이를 갖지 않는 대상체일 수 있다.
비소세포 폐암 및/또는 본 발명에 따른 치료를 받는 대상체는 융합 상대를 코딩하는 유전자와의 ALK (유니프롯 Q9UM73)를 코딩하는 유전자의 재배열을 초래하여 융합 종양유전자를 형성하는 ALK 티로신 키나제 (ALK)를 코딩하는 유전자에서의 돌연변이를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
비소세포 폐암은 ALK를 코딩하는 유전자에서의 돌연변이를 특징으로 할 수 있고/거나, 본 발명에 따른 치료를 받는 대상체는 이를 가질 수 있으며, 상기 돌연변이는 극피동물 미세관-연관된 단백질-유사 4 (EMAPL4) (유니프롯 Q9HC35)를 코딩하는 유전자 (EML4)와의 ALK를 코딩하는 유전자의 재배열 (및 EML4-ALK 융합 종양유전자의 형성)을 초래한다.
비소세포 폐암은
i. 키네신-1 중쇄 (KINH) (유니프롯 P33176)를 코딩하는 KIF5B,
ii. 키네신 경쇄 1 (KLC1) (유니프롯 Q07866)을 코딩하는 KLC1,
iii. 단백질 TFG (유니프롯 Q92734)를 코딩하는 TFG,
iv. 핵단백질 TPR (유니프롯 P12270)을 코딩하는 TPR,
v. 헌팅톤-상호작용 단백질 1 (HIP-1) (유니프롯KB - O00291)을 코딩하는 HIP1,
vi. 스트리아틴 (유니프롯KB - O43815)을 코딩하는 STRN,
vii. 디낙틴 서브유닛 1 (유니프롯 Q14203)을 코딩하는 DCTN1,
viii. 세퀘스토솜-1 (유니프롯KB - Q13501)을 코딩하는 SQSTM1,
ix. 뉴클레오포스민 (유니프롯 P06748)을 코딩하는 NPM1,
x. B-세포 림프종/백혈병 11A (유니프롯 Q9H165)를 코딩하는 BCL11A, 및
xi. 바쿨로바이러스 IAP 반복부-함유 단백질 (유니프롯 Q13490)을 코딩하는 BIRC6
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자와의 ALK을 코딩하는 유전자의 재배열;
및 KIF5B-ALK 융합 종양유전자, KLC1-ALK 융합 종양유전자, TFG-ALK 융합 종양유전자, TPR-ALK 융합 종양유전자, HIP1-ALK 융합 종양유전자, STRN-ALK 융합 종양유전자, DCTN1-ALK 융합 종양유전자, SQSTM1-ALK 융합 종양유전자, NPM1-ALK 융합 종양유전자, BCL11A-ALK 융합 종양유전자 및 BIRC6-ALK 융합 종양유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 각각의 융합 종양유전자의 형성을 초래하는, ALK 티로신 키나제 (ALK)를 코딩하는 유전자에서의 돌연변이를 특징으로 할 수 있고/거나, 본 발명에 따른 치료를 받는 대상체는 이를 가질 수 있다.
비소세포 폐암은 야생형 인간 ALK 티로신 키나제; 예를 들어 유니프롯 Q9HC35 하에 제공되는 서열을 포함하는 인간 ALK 티로신 키나제 또는 그의 성숙 폴리펩티드의 발현을 특징으로 할 수 있다.
비소세포 폐암은 융합 상대와의 ALK의 재배열을 초래하여 융합 종양유전자를 형성하는 ALK 티로신 키나제 (ALK)를 코딩하는 유전자에서의 돌연변이를 갖지 않는 것을 특징으로 할 수 있고/거나, 대상체는 이러한 돌연변이를 갖지 않는다.
비소세포 폐암은 ALK (유니프롯 Q9HC35)와의 극피동물 미세관-연관된 단백질-유사 4 (EMAPL4) (유니프롯 Q9HC35)를 코딩하는 유전자 (EML4)의 재배열 및 EML4-ALK 융합 종양유전자의 형성을 초래하는 ALK 티로신 키나제 (ALK)를 코딩하는 유전자에서의 돌연변이를 갖지 않는 것을 특징으로 할 수 있고/거나, 대상체는 이러한 돌연변이를 갖지 않는 대상체일 수 있다.
비소세포 폐암은 ALK 티로신 키나제 (ALK)를 코딩하는 유전자, 극피동물 미세관-연관된 단백질-유사 4 (EMAPL4) (유니프롯 Q9HC35)를 코딩하는 유전자 (EML4)로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 유전자에서의 돌연변이를 갖지 않는 것을 특징으로 할 수 있다.
비소세포 폐암은
- 민감화 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 돌연변이,
- ALK와의 EML4의 재배열 및 EML4-ALK 융합 종양유전자의 형성을 초래하는 ALK 티로신 키나제 (ALK)를 코딩하는 유전자에서의 돌연변이,
- 1종 이상의 EGFR 티로신 키나제 억제제 (EGFR-TKI)에 대한 상기 대상체의 저항성을 유도하거나 부여하는 EGFR 아미노산 서열에서의 돌연변이
로 이루어진 군으로부터 선택되는 돌연변이를 특징으로 하지 않는 암일 수 있고;
대상체는 프로그램된 세포 사멸-1 (PD-1)/ 프로그램된 세포 사멸-1 (PD-1) 억제제 (예를 들어 니볼루맙, 게놀림주맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙)로 또는 화학요법 (예를 들어 백금, 탁산, 페메트렉시드 및/또는 겜시타빈을 포함하는 화학요법)으로 치료되었을 수 있고, 이러한 이전의 치료로 실패하였을 수 있다.
비소세포 폐암은
- 민감화 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 돌연변이,
- 1종 이상의 EGFR 티스로신 키나제 억제제 (EGFR-TKI)에 대한 상기 대상체의 저항성을 유도하거나 부여하는 EGFR 아미노산 서열에서의 돌연변이,
- ALK와의 EML4의 재배열 및 EML4-ALK 융합 종양유전자의 형성을 초래하는 ALK 티로신 키나제 (ALK)를 코딩하는 유전자에서의 돌연변이
로 이루어진 군으로부터 선택되는 돌연변이를 특징으로 할 수 있고;
대상체는 EGFR 억제제 (예를 들어 에를로티닙, 오시메르티닙, 게피티닙, 올무티닙, 나자르티닙 및 아비티닙)로 또는 PD-1/PD-L1 억제제 (예를 들어 니볼루맙, 게놀림주맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙)로 치료되었을 수 있고, 이러한 이전의 치료로 실패하였다.
대상체는 폐암을 치료하기 위해 진행성/전이성 질환에 대한 최대 4회의 사전 전신 치료 요법을 받았고, 마지막 사전 전신 치료 시에 또는 후에 질환 진행, 예컨대 방사선촬영에 의해 결정된 질환 진행을 경험하였다.
본 발명에 따른 치료를 받기 전에, 대상체는 폐암을 치료하기 위해 백금-기반 화학요법을 받았다. 대안적으로, 대상체는 백금-기반 요법에 대해 적격이 아닐 수 있으며, 대안적 화학요법, 예를 들어, 겜시타빈-함유 요법으로의 치료를 받았다.
대상체는 폐암을 치료하기 위해 체크포인트 억제제(들), 예컨대 프로그램된 세포 사멸-1 (PD-1)/ 프로그램된 사멸-리간드 1 (PD-L1)을 표적화하는 작용제(들), 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제로의 사전 치료를 받았을 수 있다. 바람직하게는, 대상체는 단독으로 또는 조합으로 PD-1/PD-L1 억제제로의 단지 1회의 사전 치료를 받았어야 한다.
특히, 대상체는 체크포인트 억제제(들), 예컨대 PD-1/PD-L을 표적화하는 작용제(들), 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제로의 치료 시에 또는 후에 질환 진행을 경험하였을 수 있다. 또한, 대상체는 체크포인트 억제제(들), 예컨대 PD-1/PD-L을 표적화하는 작용제(들), 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제로의 마지막 사전 치료 시에 또는 후에 질환 진행을 경험하였다.
PD-1 및/또는 PD-L1의 억제제는 특히 PD-L1에 결합할 수 있는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 포함할 수 있다.
PD-1 및/또는 PD-L1의 공지된 억제제는 펨브롤리주맙 (머크 앤드 컴퍼니(Merck & Co)), CBT-501 (게놀림주맙; 게노르 바이오(Genor Bio)/씨비티 파마(CBT Pharma)), 니볼루맙 (BMS), REGN2810 (세미플리맙; 리제네론(Regeneron)), BGB-A317 (티슬렐리주맙; 베이진(BeiGene)/셀진(Celgene)), Amp-514 (MEDI0680) (앰플리뮨(Amplimmune)), TSR-042 (도스타를리맙; 테사로(Tesaro)/아납티스바이오(AnaptysBio)), JNJ-63723283/JNJ-3283 (존슨 앤드 존슨(Johnson & Johnson)), PF-06801591 (화이자(Pfizer)), JS-001 (트리폴리바맙/토리팔리맙; 상하아 준시 바이오(Shanghai Junshi Bio)), SHR-1210/INCSHR-1210 (캄렐리주맙; 인사이트 코포레이션(Incyte corp)), PDR001 (스파르탈리주맙; 노바티스(Novartis)), BCD-100 (바이오캐드(BioCad)), AGEN2034 (아게누스(Agenus)), IBI-308 (신틸리맙; 이노벤트 바이올로직스(Innovent Biologics)), RG7446/MPDL-3280A (아테졸리주맙; 로슈(Roche)), MSB-0010718C (아벨루맙; 머크 세로노(Merck Serono)/화이자) 및 MEDI-4736 (두르발루맙; 아스트라제네카(AstraZeneca)), KN-035 (엔바폴리맙; 쓰리디메드(3DMed)/알파맙 컴퍼니(Alphamab Co.))를 포함한다.
특히, 대상체는 마지막 사전 전신 치료 시에 또는 후에 질환 진행, 예컨대 방사선촬영에 의해 결정된 질환 진행을 경험하였을 수 있다.
대안적으로, 본 발명에 따른 치료를 받는 대상체는 상기 폐암을 치료하기 위해 체크포인트 억제제(들), 예컨대 PD-1/PD-L을 표적화하는 작용제(들), 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제; 예를 들어 상기 나열된 임의의 PD-1/PD-L1 억제제로의 사전 치료를 받지 않은 것일 수 있다.
다른 실시양태에서 종양 또는 암은 자궁내막암이다. 미국 뿐만 아니라 다른 선진국에서, 자궁 자궁내막암 (EC)은 가장 통상적인 부인과 악성종양이었으며, 전세계적으로 발생률이 증가하고 있다. 미국에서, 2016년에 추정된 60,000건의 새로운 사례가 보고되었으며, 10,000명이 넘게 사망하였다. 2012년에 전세계적으로, 527,600명의 여성이 자궁 EC로 진단되었다. 대다수의 EC 사례는 초기 단계에서 확인되며, 방사선요법 또는 화학요법과 함께 또는 없이 수술로 치료된다. 그러나, 진행성 질환을 갖는 환자는 보다 불량한 예후를 가지며, 5-년 생존률은 림프절 전이를 갖는 환자에 대해 50% 미만 및 복막 또는 원격 전이를 갖는 환자에 대해 20% 미만이다.
다중작용제 화학요법은 전이성, 재발성, 또는 고-위험 질환에 대한 바람직한 치료이지만, 표준 요법에 대한 합의는 없다. 카르보플라틴 및 파클리탁셀은 진행성/전이성 또는 재발성 EC에 대한 제1선 환경에 증가적으로 사용된다. 카르보플라틴 및 파클리탁셀로의 반응 비율은 40% 내지 62%의 범위이며, OS는 대략 13 내지 29개월이다. 조합 요법 시 진행되거나 다중-작용제 화학요법을 내성화할 수 없는 환자는 단일-작용제 요법을 받을 수 있지만, 이 환경에서의 화학치료 선택안은 특히 제2선 환경 및 그 초과에서 단지 중간정도 활성을 생성하였다. 단일 작용제 반응 비율은 제1선 환경에서 21% 내지 36% 및 제2선 환경에서 4% 내지 27%의 범위이다 (NCCN, 2018d).
가장 최근에, 펨브롤리주맙은 표준 요법 시에 또는 후에 진행을 경험한 국소 진행성 또는 전이성 PD-L1 양성 EC를 갖는 환자에서 항-종양 활성을 입증하였다.
특히, 본 발명에 따라 치료되는 대상체 또는 자궁내막암은 자궁내막모양, 장액성, 편평, 투명-세포 암종, 또는 암육종을 포함하는 상피 자궁내막 조직학을 가질 수 있다.
대상체는 상기 자궁내막암을 치료하기 위해 진행성/전이성 질환에 대한 최대 4회의 사전 전신 치료 요법을 받았을 수 있고, 마지막 사전 전신 치료 시에 또는 후에 질환 진행, 예컨대 방사선촬영에 의해 결정된 질환 진행을 경험하였을 수 있다.
대상체는 상기 자궁내막암을 치료하기 위해 체크포인트 억제제(들), 예컨대 PD-1/PD-L을 표적화하는 작용제(들), 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제; 예를 들어 상기 PD-1/PD-L1 억제제의 목록으로부터 선택되는 PD-1/PD-L1 억제제로의 사전 치료를 받지 않은 것일 수 있다.
다른 실시양태에 따르면, 종양 또는 암은 방광, 요관, 요도, 또는 신우의 암을 포함하는 요로상피암이다.
대상체는 상기 요로상피암을 치료하기 위해 진행성/전이성 질환에 대한 최대 4회의 사전 전신 치료 요법을 받았을 수 있고, 마지막 사전 전신 치료 시에 또는 후에 질환 진행, 예컨대 방사선촬영에 의해 결정된 질환 진행을 경험하였을 수 있다.
대상체는 상기 요로상피암을 치료하기 위해 체크포인트 억제제(들), 예컨대 PD-1/PD-L을 표적화하는 작용제(들), 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제; 예를 들어 상기 열거된 PD-1/PD-L1 억제제 중 어느 하나로의 사전 치료를 받았을 수 있다.
또한, 대상체는 상기 요로상피암을 치료하기 위해 백금-기반 화학요법; 즉, 백금의 배위 복합체인 작용제로의 화학요법을 받은 것일 수 있다. 백금-기반 화학요법의 예는 시스플라틴, 옥살리플라틴, 및 카르보플라틴으로의 치료를 포함한다.
대상체는 백금-기반 요법에 대해 적격이 아니고, 대안적 화학요법, 예를 들어, 겜시타빈-함유 요법으로의 치료를 받은 것일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 실시양태에서, 종양 또는 암은 유방암, 예컨대 삼중 음성 유방암 (TNBC)이다. TNBC는 일반적으로 에스트로겐 수용체 (ER), 프로게스테론 수용체 (PR), 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2)의 발현을 결여하는 유방암을 지칭한다. TNBC는 특히 예컨대 형광 계내 혼성화 (FISH) 또는 면역조직화학에 의한 단백질 발현의 결정에 의해 결정된 HER2 음성일 수 있다.
대상체는 상기 유방암을 치료하기 위해 국소 진행성/전이성 질환에 대한 적어도 1회의 사전 전신 치료 요법, 예컨대 안트라시클린-, 탁산-, 항대사물- 또는 미세관 억제제-함유 요법을 포함하는 적어도 1회의 사전 전신 치료 요법을 받았을 수 있다.
추가의 실시양태에서, 대상체는 상기 유방암을 치료하기 위해 안트라시클린-, 탁산-, 항대사물- 또는 미세관 억제제-함유 요법을 포함하는 적어도 1회의 사전 전신 치료 요법을 포함하는 것과 같은 국소 진행성/전이성 질환에 대한 많아야 4 사전 전신 치료 요법을 받았을 수 있다.
대상체는 유방암을 치료하기 위해 체크포인트 억제제(들), 예컨대 PD-1/PD-L을 표적화하는 작용제(들), 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제; 예를 들어 상기 열거된 PD-/PD-L1 억제제 중 어느 하나로의 사전 치료를 받았을 수 있다.
대상체는 유방암을 치료하기 위해 체크포인트 억제제(들)로의 상기 사전 치료 시에 또는 후에 질환 진행, 예컨대 방사선촬영에 의해 결정된 질환 진행을 경험하였을 수 있다.
다른 실시양태에서, 대상체는 유방암을 치료하기 위해 체크포인트 억제제(들)로의 사전 치료를 받지 않은 것, 예컨대 PD-1/PD-L을 표적화하는 작용제(들), 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제; 예를 들어 상기 열거된 PD-/PD-L1 억제제로의 치료를 받지 않은 대상체일 수 있다.
종양 또는 암은 두경부암, 예컨대 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN)일 수 있다. 두경부의 편평-세포 암종 (SCCHN)은 전세계적으로 연간 600,000건이 넘는 사례가 진단되는 사망의 주요 원인이다. 2018년에는, 미국에서 대략 64,690명의 사람들이 구강, 인두, 또는 후두 암을 발달시킬 것이며, 추정된 13,740명의 사망이 동일한 기간에 걸쳐 일어날 것이다. 두경부암은 구강, 인두, 후두, 비강, 부비동, 갑상선, 및 타액선에서 발생할 수 있다. 담배 사용 및 알콜은 두경부암을 발달시킬 위험을 크게 증가시킨다. 또한, 인간 유두종바이러스 (HPV) 감염은 구인두 (특히 편도 및 혀의 기부)의 편평 암과의 인과적 연관을 가지며, 최근의 증거는 HPV가 또한 후두의 편평 세포 암종의 증가된 위험과 연관될 수 있음을 시사한다. 국소 HPV-양성 두경부암을 갖는 환자는 HPV-음성 종양과 비교하여 치료에 대한 반응, PFS, 및 OS에 대한 개선된 결과를 갖는다.
두경부암의 치료는 복잡하며, 다학제간 접근법을 요구한다. 재발성 또는 전이성 SCCHN을 갖는 환자의 예후는 일반적으로 불량하며, 중위 생존은 환자의 수행도 및 질환-관련 인자에 따라 대략 6 내지 12개월이다. 적당한 환자에 대한 제1선 요법은 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 갖는 세툭시맙 더하기 5-플루오로우라실 (5-FU)을 포함한다. 세툭시맙의 첨가는 백금 및 5-FU 단독과 비교하여 연장된 생존 (10.1개월 대 7.4개월) 뿐만 아니라 연장된 mPFS (3.3개월 대 5.6개월)를 발생시켰다. 단일 작용제 화학요법은 보다 불량한 수행도를 갖는 환자에 대해 권고된다. 과거에, 가장 폭넓게 사용된 단일 작용제는 백금 화합물, 탁산, nab-파클리탁셀, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 및 세툭시맙을 포함하였다.
미국 및 몇몇 다른 국가에서, 펨브롤리주맙 및 니볼루맙은 백금-함유 화학요법 후 진행성 질환 (PD)을 갖는 환자에 대해 승인되어 있다. 표적화된 PD-1의 단일 작용제 활성을 탐구하는 시험으로부터의 데이터는 고무적인 것으로 보이지만, 반응 비율은 낮게 남아 있다.
특히, 종양 또는 암은 재발성 또는 전이성 SCCHN일 수 있다.
SCCHN에 관한 특정 실시양태에서, 종양 또는 암은 구강, 인두 또는 후두의 암이다.
대상체는 SCCHN을 치료하기 위해 재발성/전이성 질환에 대한 최대 4회의 사전 전신 치료 요법을 받았을 수 있고, 마지막 사전 전신 치료 시에 또는 후에 질환 진행, 예컨대 방사선촬영에 의해 결정된 질환 진행을 경험하였을 수 있다.
대상체는 SCCHN을 치료하기 위해 백금-기반 화학요법, 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴, 및 카르보플라틴으로의 치료를 받았을 수 있다.
대안적으로, 대상체는 백금-기반 요법에 대해 적격이 아닐 수 있고, SCCHN을 치료하기 위해 대안적 화학요법을 받았을 수 있다.
대상체는 SCCHN을 치료하기 위해 체크포인트 억제제(들), 예컨대 PD-1/PD-L을 표적화하는 작용제(들), 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제; 예를 들어 상기 열거된 PD-/PD-L1 억제제로의 사전 치료를 받은 것일 수 있다.
대상체는 체크포인트 억제제(들)로의 상기 사전 치료 시에 또는 후에 질환 진행, 예컨대 방사선촬영에 의해 결정된 질환 진행을 경험하였을 수 있다.
다른 실시양태에서 대상체는 체크포인트 억제제(들), 예컨대 PD-1/PD-L을 표적화하는 작용제(들), 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제로의 사전 치료를 받지 않은 것; 예를 들어 상기 열거된 임의의 PD-/PD-L1 억제제로의 치료를 받지 않은 대상체일 수 있다.
추가의 실시양태에서, 종양 또는 암은 자궁경부암이다. 자궁경부암은 500,000건 초과의 새로운 사례의 추정된 발생을 갖는 전세계적으로 상당한 의학적 문제를 제기한다. 미국에서, 대략 12,800건의 새로운 사례 및 4,210건의 사망이 2017년에 일어난 것으로 추정된다. 자궁경부암은 미국에서 49세의 진단의 중위 연령을 가지며, 개발도상국에서는 심지어 더 낮다. 국소화된 질환으로 진단된 미국에서의 환자에 대한 5-년 생존율은 91%이지만, 진행성 질환을 갖는 환자에 대한 예후는 불량하게 남아 있다. 진행성/전이성 질환에 대한 5-년 생존율은 35% 미만이다.
재발성 또는 전이성 자궁경부암에 대한 제1선 치료는 파클리탁셀 및 백금 (시스플라틴 또는 카르보플라틴) 또는 파클리탁셀 및 토포테칸과 조합된 베바시주맙으로 구성된다. 48% ORR 및 대략 18개월의 중위 OS에도 불구하고, 거의 모든 환자는 제1선 치료 후에 재발한다. 제2선 요법을 위해, 펨브롤리주맙은 미국에서 화학요법 시에 또는 후에 질환 진행을 갖는 재발성 또는 전이성 자궁경부암을 갖고, 그의 종양이 FDA-승인된 시험에 의해 결정된 바와 같은 PD-L1을 발현하는 환자의 치료를 위해 승인되어 있다. 추가의 승인된 요법은 이용가능하지 않지만, 환자는 종종 페메트렉시드, 토포테칸, 도세탁셀, nab-파클리탁셀, 비노렐빈, 및 일부 경우에 베바시주맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 단일 작용제 양상으로 치료된다. 단일 작용제 치료로의 반응 비율은 매우 낮으며 (범위: 0 내지 15%), 이러한 이유로, 자궁경부암은 매우 높은 미충족된 의학적 필요의 집단으로 남아 있다.
자궁경부암은 특히 편평 세포, 선암종 또는 선편평 조직학의 것일 수 있다.
본 발명에 따라 치료되는 대상체는 상기 자궁경부암을 치료하기 위해 재발성/전이성 질환에 대한 적어도 1회의 사전 전신 치료 요법, 예컨대 혈관 내피 성장 인자 A를 표적화하는 치료, 예컨대 베바시주맙으로의 치료와 조합된 화학요법을 받았고, 마지막 사전 전신 치료 시에 또는 후에 질환 진행, 예컨대 방사선촬영에 의해 결정된 질환 진행을 경험한 대상체일 수 있다.
본 발명에 따라 치료되는 대상체는 혈관 내피 성장 인자 A를 표적화하는 치료, 예컨대 베바시주맙으로의 치료와 조합된 화학요법을 포함하는 재발성/전이성 질환에 대한 많아야 4회의 사전 전신 치료 요법을 받은 대상체일 수 있다.
일부 실시양태에서 본 발명에 따라 치료되는 대상체는 체크포인트 억제제(들), 예컨대 PD-1/PD-L을 표적화하는 작용제(들), 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제로의 사전 치료를 받지 않은 대상체; 예를 들어 상기 열거된 임의의 PD-/PD-L1 억제제로의 치료를 받지 않은 대상체이다.
바람직하게는, 대상체는 여성이다.
본 발명에 따라 사용되는 결합제는 특히 전신 투여에 의해 투여될 수 있다.
바람직하게는, 결합제는 정맥내 주사 또는 주입에 의해 상기 대상체에게 투여된다.
각각의 치료 주기는 2주 (14일), 3주 (21일) 또는 4주 (28일)일 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 각각의 용량은 2주마다 (1Q2W), 3주마다 (1Q3W) 또는 4주마다 (1Q4W) 투여되거나 주입된다.
일부 실시양태에서 1개의 용량 또는 각각의 용량은 각각의 치료 주기의 제1일에 투여되거나 주입된다.
각각의 용량은 최소 30분에 걸쳐, 예컨대 최소 60분, 최소 90분, 최소 120분 또는 최소 240분에 걸쳐 투여되거나 주입될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 인간 CD137에 결합하는 제1 결합 영역 및 인간 PD-L1에 결합하는 제2 결합 영역을 포함하는 결합제를 포함하는 조성물, 예컨대 제약 조성물이며, 여기서 조성물 중의 결합제의 양은 약 25 내지 400 mg 또는 약 1.7 x 10-7 내지 2.7 x 10-6 mol, 예컨대 25 내지 400 mg 또는 1.7 x 10-7 내지 2.7 x 10-6 mol인 조성물을 제공한다.
상기 조성물에서 투여되는 결합제의 양은 특히
약 25 내지 320 mg 또는 약 1.7 x 10-7 내지 2.2 x 10-6 mol, 예컨대 25 내지 320 mg 또는 1.7 x 10-7 내지 2.2 x 10-6 mol;
약 30 내지 320 mg 또는 약 2.4 x 10-7 내지 2.2 x 10-6 mol; 예컨대 30 내지 320 mg 또는 2.4 x 10-7 내지 2.2 x 10-6 mol
약 40 내지 260 mg 또는 약 2.7 x 10-7 내지 1.8 x 10-6 mol, 예컨대 40 내지 260 mg 또는 2.7 x 10-7 내지 1.8 x 10-6 mol;
약 50 내지 200 mg 또는 약 3.4 x 10-7 내지 1.4 x 10-6 mol, 예컨대 50 내지 200 mg 또는 3.4 x 10-7 내지 1.4 x 10-6 mol;
약 60 내지 140 mg 또는 약 4.1 x 10-7 내지 9.5 x 10-7 mol, 예컨대 60 내지 140 mg 또는 4.1 x 10-7 내지 9.5 x 10-7 mol;
약 70 내지 140 mg 또는 약 4.8 x 10-7 내지 9.5 x 10-7 mol, 예컨대 70 내지 140 mg 또는 4.8 x 10-7 내지 9.5 x 10-7 mol;
약 80 내지 120 mg 또는 약 5.5 x 10-7 내지 8.2 x 10-7 mol, 예컨대 80 내지 120 mg 또는 5.5 x 10-7 내지 8.2 x 10-7 mol;
약 90 내지 110 mg 또는 약 6.1 x 10-7 내지 7.5 x 10-7 mol, 예컨대 90 내지 110 mg 또는 6.1 x 10-7 내지 7.5 x 10-7 mol;
약 95 내지 105 mg 또는 약 6.5 x 10-7 내지 7.2 x 10-7 mol, 예컨대 95 내지 105 mg 또는 6.5 x 10-7 내지 7.2 x 10-7 mol;
약 65 내지 120 mg 또는 약 4.4 x 10-7 내지 8.2 x 10-7 mol, 예컨대 65 내지 120 mg 또는 4.4 x 10-7 내지 8.2 x 10-7 mol;
약 70 내지 100 mg 또는 약 4.8 x 10-7 내지 6.8 x 10-7 mol, 예컨대 70 내지 100 mg 또는 4.8 x 10-7 내지 6.8 x 10-7 mol;
또는 약 75 내지 90 mg 또는 약 5.1 x 10-7 내지 6.1 x 10-7 mol, 예컨대 75 내지 90 mg 또는 5.1 x 10-7 내지 6.1 x 10-7 mol일 수 있다.
조성물 또는 제약 조성물은 통상적인 기술, 예컨대 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995]에 개시된 것들에 따라, 공지된 아주반트를 포함하는 담체, 부형제 및/또는 희석제 뿐만 아니라 제약 조성물에 적합한 임의의 다른 성분으로 제제화될 수 있다. 제약상 허용되는 담체 또는 희석제 뿐만 아니라 임의의 공지된 아주반트 및 부형제는 본 발명의 항체 또는 항체 접합체 및 선택된 투여의 방식에 적합해야 한다. 담체 및 제약 조성물의 다른 성분에 대한 적합성은 선택된 화합물 또는 본 발명의 제약 조성물의 목적 생물학적 특성에 대한 유의한 부정적 영향의 결여 (예를 들어, 항원 결합 시 실질적 미만의 영향 [10% 이하 상대 억제, 5% 이하 상대 억제 등])에 기반하여 결정된다.
본 발명의 제약 조성물은 희석제, 충전제, 염, 완충제, 세정제 (예를 들어, 비이온성 세정제, 예컨대 트윈(Tween)-20 또는 트윈-80), 안정화제 (예를 들어, 당 또는 단백질-무함유 아미노산), 보존제, 가용화제, 및/또는 제약 조성물에 포함시키는데 적합한 다른 물질을 포함할 수 있다.
제약상 허용되는 담체는 본 발명의 화합물과 생리학적으로 혼화성인 임의의 및 모든 적합한 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성제, 항산화제 및 흡수-지연제 등을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물에 채용될 수 있는 적합한 수성 및 비-수성 담체의 예는 물, 염수, 포스페이트 완충 염수, 에탄올, 덱스트로스, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성유, 예컨대 올리브유, 옥수수유, 땅콩유, 면실유, 및 참깨유, 카르복시메틸 셀룰로스 콜로이드성 용액, 트라가칸트 검 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트, 및/또는 다양한 완충제를 포함한다. 다른 담체는 제약 분야에 널리 공지되어 있다.
제약상 허용되는 담체는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 비혼화성인 한을 제외하고는, 본 발명의 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 제약상 허용되는 항산화제, 예를 들어 (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 염산염, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속-킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 등장성제, 예컨대 당, 폴리알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 또는 염화나트륨을 조성물에 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 선택된 투여의 경로에 적절한 1종 이상의 아주반트, 예컨대 조성물의 저장 수명 또는 유효성을 증진시킬 수 있는 보존제, 습윤화제, 유화제, 분산제, 보존제 또는 완충제를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물의 조합물은 삽입물, 경피 패치, 및 미세-캡슐화된 전달 시스템을 포함하는, 화합물을 급속한 방출에 대해 보호할 담체, 예컨대 제어 방출 제제로 제조될 수 있다. 이러한 담체는 젤라틴, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 생체분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 단독으로 또는 왁스와 조합하여 에틸렌 비닐 아세테이트, 다가무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리-오르토 에스테르, 및 폴리락트산, 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질을 포함할 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978]을 참조한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 결합제는 생체내에서 적절한 분포를 보장하기 위해 제제화될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제약상 허용되는 담체는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 비혼화성인 한을 제외하고는, 본 발명의 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 다른 활성 또는 치료 화합물은 또한 조성물 내로 혼입될 수 있다.
주사를 위한 제약 조성물은 전형적으로 멸균성이고 제조 및 저장의 조건 하에서 안정해야 한다. 조성물은 용액, 마이크로-에멀젼, 리포솜, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 정돈된 구조로서 제제화될 수 있다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성유, 예컨대 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 함유하는 수성 또는 비-수성 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입도의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우에, 등장성제, 예를 들어, 당, 폴리알콜, 예컨대 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 또는 염화나트륨을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 야기될 수 있다. 멸균 주사가능한 용액은 활성 화합물을 필요에 따라 예를 들어 상기 열거된 바와 같은 성분 중 하나 또는 조합을 갖는 적절한 용매에 필요한 양으로 혼입시키고, 이어서 멸균 미세여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 예를 들어 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법의 예는 활성 성분 더하기 그의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조 (동결건조)이다.
멸균 주사가능한 용액은 활성 화합물을 필요에 따라 상기 열거된 성분 중 하나 또는 조합을 갖는 적절한 용매에 필요한 양으로 혼입시키고, 이어서 멸균 미세여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법의 예는 활성 성분 더하기 그의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조 (동결건조)이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 약 5.5 x 10-7 mol 또는 약 80 mg의 상기 결합제, 예컨대 5.5 x 10-7 mol 또는 80 mg을 포함한다.
본원에서 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 약 6.8 x 10-7 mol 또는 약 100 mg의 상기 결합제, 예컨대 6.8 x 10-7 mol 또는 100 mg의 상기 결합제를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물에서 결합제는 상기 정의된 바와 같을 수 있으며; 예를 들어 결합제는 상기 정의된 임의의 가변 영역 및 불변 영역을 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 개시된 바와 같은 결합제 또는 조성물의 투여 단위 형태를 추가로 포함한다.
바람직하게는, 투여 단위 형태는 전신 투여를 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 투여 단위 형태는 대상체 내로의 주사 또는 주입, 예컨대 정맥내 주사 또는 주입을 위한 것이다.
조성물 또는 투여 단위 형태에서 결합제는 바람직하게는 수용액 중, 예컨대 0.9% NaCl (염수) 중에 있다. 투여 단위 형태는 50 내지 500 mL, 예컨대 50 내지 250 mL, 50 내지 500 mL, 100 내지 500 mL 또는 100 내지 250 mL의 부피를 가질 수 있다.
추가의 측면에서, 본 출원은 암의 치료에 사용하기 위한 결합제이며, 인간 CD137에 결합하는 제1 결합 영역, 및 인간 PD-L1에 결합하는 제2 결합 영역을 포함하는 결합제를 제공한다.
결합제는 적합한 양으로 투여될 수 있다. 특히, 각각의 용량에서 및/또는 각각의 치료 주기에서 투여되는 결합제의 양은
a) 약 0.3 내지 5 mg/kg 체중 또는 총 약 25 내지 400 mg; 및/또는
b) 약 2.1 x 10-9 내지 3.4 x 10-8 mol/kg 체중 또는 총 약 1.7 x 10-7 내지 2.7 x 10-6 mol
일 수 있다.
바람직하게는, 각각의 용량에서 및/또는 각각의 치료 주기에서 투여되는 결합제의 양은
a) 약 1.25 mg/kg 체중 또는 총 약 100 mg, 예컨대 1.25 mg/kg 체중 또는 총 100 mg; 및/또는
b) 약 8.5 x 10-9 mol/kg 체중 또는 총 약 6.8 x 10-7 mol, 예컨대 8.5 x 10-9 mol/kg 체중 또는 총 6.8 x 10-7 mol
이다.
본 개시내용의 추가의 항목은 하기를 포함한다:
1. 대상체에서 종양의 진행을 감소시키거나 예방하거나 또는 암을 치료하는 방법이며, 상기 대상체에게 치료 유효량의 결합제를 투여하는 것을 포함하고,
여기서 결합제는 인간 CD137에 결합하는 제1 항원 결합 영역, 및 인간 PD-L1에 결합하는 제2 항원 결합 영역을 포함하고, 결합제는 적어도 하나의 치료 주기에서 투여되고, 결합제의 치료 유효량은
(i) 총 약 25 mg 내지 약 400 mg; 또는
(ii) 총 약 1.7 x 10-7 mol 내지 약 2.7 x 10-6 mol인 방법.
2. 결합제의 치료 유효량이
(i) 총 약 80 mg 내지 약 240 mg; 또는
(ii) 총 약 5.5 x 10-7 mol 내지 약 1.6 x 10-6 mol인 항목 1의 방법.
3. 결합제의 치료 유효량이
(i) 총 약 80 mg; 또는
(ii) 총 약 5.5 x 10-7 mol인 항목 1의 방법.
4. 결합제의 치료 유효량이
(i) 총 약 100 mg; 또는
(ii) 총 약 6.8 x 10-7 mol인 항목 1의 방법.
5. a) 제1 항원 결합 영역이 CDR1 (HCDR1), CDR2 (HCDR2), 및 CDR3 (HCDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 CDR1 (LCDR1), CDR2 (LCDR2), 및 CDR3 (LCDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고;
HCDR1이 서열식별번호: 2에 따른 아미노산 서열을 포함하고,
HCDR2가 서열식별번호: 3에 따른 아미노산 서열을 포함하고,
HCDR3이 서열식별번호: 4에 따른 아미노산 서열을 포함하고,
LCDR1이 서열식별번호: 6에 따른 아미노산 서열을 포함하고,
LCDR2가 아미노산 서열 GAS를 포함하고,
LCDR3이 서열식별번호: 7에 따른 아미노산 서열을 포함하고;
b) 제2 항원-결합 영역이 CDR1 (HCDR1), CDR2 (HCDR2), 및 CDR3 (HCDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH), 및 CDR1 (LCDR1), CDR2 (LCDR2), 및 CDR3 (LCDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고;
HCDR1이 서열식별번호: 9에 따른 아미노산 서열을 포함하고,
HCDR2가 서열식별번호: 10에 따른 아미노산 서열을 포함하고,
HCDR3이 서열식별번호: 11에 따른 아미노산 서열을 포함하고,
LCDR1이 서열식별번호: 13에 따른 아미노산 서열을 포함하고,
LCDR2가 아미노산 서열 DDN을 포함하고,
LCDR3이 서열식별번호: 14에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 항목 1 내지 4 중 어느 하나의 방법.
6. 제1 결합 영역이
(i) 서열식별번호: 1에 따른 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH), 및
(ii) 서열식별번호: 5에 따른 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL) 영역
을 포함하고;
제2 결합 영역이
(iii) 서열식별번호: 8에 따른 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH), 및
(iv) 서열식별번호: 12와 적어도 95%인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL) 영역
을 포함하는 것인 항목 1 내지 4 중 어느 하나의 방법.
7. 제1 결합 영역이
(i) 서열식별번호: 1에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH), 및
(ii) 서열식별번호: 5에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)
을 포함하고;
제2 결합 영역이
(iii) 서열식별번호: 8에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH), 및
(iv) 서열식별번호: 12에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)
을 포함하는 것인 항목 1 내지 6 중 어느 하나의 방법.
8. 결합제가
(1) (a) 제1 중쇄 가변 영역 (VH1), 및 제1 중쇄 불변 영역 (CH1)을 포함하는 제1 중쇄, 및
(b) 제1 경쇄 가변 영역 (VL1) 및 제1 경쇄 불변 영역 (CL1)을 포함하는 제1 경쇄
를 포함하는 제1 폴리펩티드; 및
(2) (c) 제2 중쇄 가변 영역 (VH2) 및 제2 중쇄 불변 영역 (CH2)을 포함하는 제2 중쇄, 및
(d) 제2 경쇄 가변 영역 (VL2) 및 제2 경쇄 불변 영역 (CL2)을 포함하는 제2 경쇄
를 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하고;
VH1이 서열식별번호: 1에 따른 아미노산 서열을 포함하고,
VL1이 서열식별번호: 5에 따른 아미노산 서열을 포함하고,
VH2가 서열식별번호: 8에 따른 아미노산 서열을 포함하고,
VL2가 서열식별번호: 12에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 항목 1 내지 7 중 어느 하나의 방법.
9. CH1이 서열식별번호: 19 또는 34의 아미노산 서열에 따른 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 1 내지 10개의 연속적 아미노산이 결실되었고,
CH2가 서열식별번호: 20 또는 35의 아미노산 서열에 따른 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 1 내지 10개의 연속적 아미노산이 결실된 것인 항목 8의 방법.
10. 결합제가 항체 또는 그의 단편인 항목 1 내지 9 중 어느 하나의 방법.
11. 대상체에서의 종양 또는 암이 비소세포 폐암 (NSCLC)인 항목 1 내지 10 중 어느 하나의 방법.
12. NSCLC 대상체가
(i) 진행성/전이성 질환에 대한 최대 4회의 사전 전신 치료 요법을 받았고, 마지막 사전 전신 치료 시에 또는 후에 질환 진행을 경험하였고;
(ii) 표피 성장 인자 (EGFR)-민감화 돌연변이 및/또는 역형성 림프종 (ALK) 전위 / ROS1 재배열을 갖지 않는 비-편평 NSCLC의 조직학적 또는 세포학적 진단을 갖고;
(iii) 백금-기반 요법 또는 백금 부적격성으로 인해 대안적 화학요법을 받았고;
(iv) PD-1/PD-L1 억제제로의 사전 치료 하에서 질환 진행을 나타낸 것인 항목 11의 방법.
13. NSCLC 대상체가
(i) 진행성/전이성 질환에 대한 최대 4회의 사전 전신 치료 요법을 받았고, 마지막 사전 전신 치료 시에 또는 후에 질환 진행을 경험하였고;
(ii) 표피 성장 인자 (EGFR)-민감화 돌연변이 및/또는 역형성 림프종 (ALK) 전위 / ROS1 재배열을 갖지 않는 비-편평 NSCLC의 조직학적 또는 세포학적 진단을 갖고;
(iii) 백금-기반 요법 또는 백금 부적격성으로 인해 대안적 화학요법을 받았고;
(iv) PD-1/PD-L1 억제제로의 사전 치료를 받지 않은 것인 항목 11의 방법.
14. 대상체에서의 종양 또는 암이 요로상피암 (UC)인 항목 1 내지 10 중 어느 하나의 방법.
15. UC 대상체가
(i) 진행성/전이성 질환에 대한 최대 4회의 사전 전신 치료 요법을 받았고, 마지막 사전 전신 치료 시에 또는 후에 질환 진행을 경험하였고;
(ii) PD-1/PD-L1 억제제로의 사전 치료 하에서 질환 진행을 나타내었고;
(iii) 백금-기반 화학요법을 받았거나 임의의 백금-기반 또는 임의의 시스플라틴-함유 화학요법에 대해 적격이 아닌 것인 항목 14의 방법.
16. 대상체에서의 종양 또는 암이 자궁내막암 (EC)인 항목 1 내지 10 중 어느 하나의 방법.
17. EC 대상체가
(i) 진행성/전이성 질환에 대한 최대 4회의 사전 전신 치료 요법을 받았고, 마지막 사전 전신 치료 시에 또는 후에 질환 진행을 경험하였고;
(ii) 자궁내막모양, 장액성, 편평, 투명-세포 암종, 또는 암육종을 포함하는 상피 자궁내막 조직학을 갖고;
(iii) PD-1/PD-L1 억제제로의 사전 치료를 받지 않은 것인 항목 16의 방법.
18. 대상체에서의 종양 또는 암이 삼중-음성 유방암 (TNBC)인 항목 1 내지 10 중 어느 하나의 방법.
19. TNBC 대상체가
(i) HER2-음성으로서 정의되는 TNBC를 갖고;
(ii) 진행성/전이성 질환에 대한 1 내지 4회의 사전 전신 치료 요법을 받았고, 마지막 사전 전신 치료 시에 또는 후에 질환 진행을 경험한 것인 항목 18의 방법.
20. TNBC 대상체가 PD-1/PD-L1 억제제로의 사전 치료 하에서 질환 진행을 나타낸 것인 항목 18의 방법.
21. TNBC 대상체가 PD-1/PD-L1 억제제로의 사전 치료를 받지 않은 것인 항목 18의 방법.
22. 대상체에서의 종양 또는 암이 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN)인 항목 1 내지 10 중 어느 하나의 방법.
23. SCCHN 대상체가
(i) 진행성/전이성 질환에 대한 최대 4회의 사전 전신 치료 요법을 받았고, 마지막 사전 전신 치료 시에 또는 후에 질환 진행을 경험하였고;
(ii) 백금-기반 화학요법 또는 백금-기반 화학요법에 대해 적격이 아닌 경우 대안적 조합으로의 사전 치료 하에서 질환 진행을 나타낸 것인 항목 22의 방법.
24. 대상체에서의 종양 또는 암이 자궁경부암인 항목 1 내지 10 중 어느 하나의 방법.
25. 자궁경부암 대상체가
(i) 진행성/전이성 질환에 대한 1 내지 4회의 사전 전신 치료 요법을 받았고, 마지막 사전 전신 치료 시에 또는 후에 질환 진행을 경험하였고;
(ii) 편평 세포, 선암종, 또는 선편평 조직학의 자궁경부암을 갖고;
(iii) PD-1/PD-L1 억제제로의 사전 치료를 받지 않은 것인 항목 24의 방법.
26. 결합제의 치료 유효량이 체중과 무관한 고정 용량으로 투여되는 것인 항목 1 내지 25 중 어느 하나의 방법.
27. 결합제가 전신 투여에 의해 투여되는 것인 항목 1 내지 26 중 어느 하나의 방법.
28. 결합제가 정맥내 주사 또는 주입에 의해 투여되는 것인 항목 1 내지 27 중 어느 하나의 방법.
29. 각각의 치료 주기가 3주 (21일)인 항목 1 내지 28 중 어느 하나의 방법.
30. 1개의 용량이 3주마다 (1Q3W) 투여되는 것인 항목 1 내지 29 중 어느 하나의 방법.
31. 1개의 용량이 각각의 치료 주기의 제1일에 투여되는 것인 항목 1 내지 30 중 어느 하나의 방법.
서열
표 7
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
실시예 1: CD137 항체의 생성
항체 CD137-005 및 CD137-009를 WO2016/110584의 실시예 1에 기재된 바와 같이 생성하였다. 간략하게, 토끼를 인간 CD137-Fc 융합 단백질을 함유하는 단백질의 혼합물로 면역화하였다. 혈액으로부터의 단일 B 세포를 분류하고, ELISA 및 유동 세포계측법에 의해 CD137 특이적 항체의 생산에 대해 스크리닝하였다. 스크리닝-양성 B 세포로부터, RNA를 추출하고, 시퀀싱을 수행하였다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 유전자 합성하고, 하기 아미노산 돌연변이를 함유하는 인간 IgG1 중쇄를 포함하는 인간 IgG1 카파 발현 벡터 또는 인간 IgG1 람다 발현 벡터 내로 클로닝하였으며: L234F, L235E, D265A 및 F405L (FEAL) 또는 F405L (FEAL), 여기서 아미노산 위치 번호는 EU 넘버링에 따른다 (서열식별번호: 20에 상응함). 키메라 CD137 항체 (CD137-009)의 가변 영역 서열은 본원에서 서열 목록 서열식별번호: 28 및 서열식별번호: 29에 제시된다.
실시예 2: 토끼 (키메라) CD137 항체의 인간화
토끼 항-CD137-009로부터의 인간화 항체 서열을 안티토프(Antitope) (영국 캠브리지)에서 생성하였다. 인간화 항체 서열을 배선 인간화 (CDR-그라프팅) 기술을 사용하여 생성하였다. 인간화 V 영역 유전자를 토끼 항체의 VH 및 Vκ 아미노산 서열과 가장 가까운 상동성을 갖는 인간 배선 서열에 기반하여 디자인하였다. 일련의 7개의 VH 및 3개의 Vκ (VL) 배선 인간화 V-영역 유전자를 디자인하였다. 비-인간 모 항체 V 영역의 구조적 모델을 스위스(Swiss) PDB를 사용하여 생성하고, 항체의 결합 특성에 중요할 수 있는 V 영역 프레임워크에서의 아미노산을 확인하기 위해 분석하였다. 이들 아미노산은 1개 이상의 변이체 CDR-그라프팅된 항체 내로의 혼입을 위해 주목되었다. 인간화 디자인에 대한 기초로서 사용된 배선 서열은 표 8에 제시된다.
표 8: 가장 가까운 매칭 인간 배선 V 절편 및 J 절편 서열.
이어서 잠재적 T 세포 에피토프의 가장 낮은 발생을 갖는 변이체 서열을 안티토프의 등록상표 인 실리코 기술, 아이토프(iTope)™ 및 TCED™ (T 세포 에피토프 데이터베이스)를 사용하여 선택하였다 (Perry, L.C.A, Jones, T.D. and Baker, M.P. New Approaches to Prediction of Immune Responses to Therapeutic Proteins during Preclinical Development (2008). Drugs in R&D 9 (6): 385-396; 20 Bryson, C.J., Jones, T.D. and Baker, M.P. Prediction of Immunogenicity of Therapeutic Proteins (2010). Biodrugs 24 (1):1-8). 마지막으로, 디자인된 변이체의 뉴클레오티드 서열을 코돈-최적화하였다.
인간화 CD137 항체 (CD137-009-HC7LC2)의 가변 영역 서열은 본원에서 서열 목록 서열식별번호: 1 및 서열식별번호: 5에 제시된다.
실시예 3: PD-L1 항체의 생성
면역화 및 하이브리도마 생성을 알데브론 게엠베하(Aldevron GmbH) (독일 프라이브루크)에서 수행하였다. 인간 PD-L1의 아미노산 19 내지 238을 코딩하는 cDNA를 알데브론 등록상표 발현 플라스미드 내로 클로닝하였다. 항체 PD-L1-547을 입자-포격을 위한 핸드-헬드 장치 ("유전자 총")를 사용한 인간 PD-L1 cDNA-코팅된 금-입자의 피내 적용을 사용한 옴니래트(OmniRat) 동물 (완전히 인간 이디오타입을 갖는 항체의 다양화된 레퍼토리를 발현하는 트랜스제닉 래트; 리간드 파마슈티칼스 인크.(Ligand Pharmaceuticals Inc.), 미국 샌 디에고)의 면역화에 의해 생성하였다. 혈청 샘플을 일련의 면역화 후에 수집하고, 인간 PD-L1을 발현하는 상기 언급된 발현 플라스미드로 일시적으로 형질감염된 HEK 세포 상에서 유동 세포계측법에서 시험하였다. 항체-생산 세포를 단리하고, 표준 절차에 따라 마우스 골수종 세포 (Ag8)와 융합시켰다. PD-L1 특이적 항체를 생산하는 하이브리도마로부터의 RNA를 추출하고, 시퀀싱을 수행하였다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 (서열식별번호: 8 및 12)을 유전자 합성하고, 하기 아미노산 돌연변이를 함유하는 인간 IgG1 중쇄를 포함하는 인간 IgG1 람다 발현 벡터 내로 클로닝하였으며: L234F, L235E, D265A 및 K409R (FEAR), 여기서 아미노산 위치 번호는 EU 넘버링에 따른다 (서열식별번호: 19에 상응함).
실시예 4: 2-MEA-유도된 Fab-아암 교환에 의한 이중특이적 항체의 생성
이중특이적 IgG1 항체를 제어된 환원 조건 하에서 Fab-아암-교환에 의해 생성하였다. 이 방법에 대한 기초는 WO2011/131746에 기재된 바와 같은 특이적 검정 조건 하에서 이종이량체의 형성을 촉진시키는 상보적 CH3 도메인의 사용이다. F405L 및 K409R (EU 넘버링) 돌연변이를 관련 항체 내로 도입하여 상보적 CH3 도메인을 갖는 항체 쌍을 생성하였다.
이중특이적 항체를 생성하기 위해, 각각의 항체가 0.5 mg/mL의 최종 농도인 2개의 모 상보적 항체를 100 μL PBS의 총 부피에서 31℃에서 5시간 동안 75 mM 2-메르캅토에틸아민-HCl (2-MEA)과 인큐베이션하였다. 환원제 2-MEA를 스핀 칼럼 (마이크로콘(Microcon) 원심분리 필터, 30k, 밀리포어(Millipore))을 사용하여 제조업체의 프로노콜에 따라 제거함으로써 환원 반응을 정지시켰다.
이중특이적 항체를 실시예 1 및 4로부터의 하기 항체를 조합함으로써 생성하였다:
- PD-L1-547-FEAR 항체와 조합된 CD137-009-FEAL 항체
- CD137-009-FEAR 항체와 조합된 PD-L1-547-FEAL 항체
- GEN1046 (CD137-009-HC7LC2-FEAR 항체와 조합된 PD-L1-547-FEAL 항체),
- 제1 아암으로서 gp120 특이적 항체인 항체 b12를 사용하여, PD-L1-547-FEAR 항체와, CD137-009-FEAR과 또는 CD137-009-HC7LC2-FEAR 항체와 조합된 b12-FEAL 항체 (Barbas, CF. J Mol Biol. 1993 Apr 5;230(3):812-23)
- b12-FEAR 항체와의 PD-L1-547-FEAL 또는 CD137-009-FEAL.
실시예 5: PD-L1 및 CD137-발현 세포에의 GEN1046의 동시 결합
인간 PD-L1- 및 CD137-발현 세포에의 GEN1046의 동시 결합의 용량-반응을 측정하기 위해, 트랜스제닉 K562 세포를 형광 염료로 상이하게 표지하고, 이중선의 형성을 유동 세포계측법에 의해 분석하였다.
인간 PD-L1에 대해 트랜스제닉인 K562 세포 (K562_hPD-L1; 6 x 106개의 세포)를 셀트레이스™ 바이올렛 세포 증식 키트 (카탈로그 번호 C34557, 써모 피셔 사이언티픽 게엠베하(Thermo Fisher Scientific GmbH), 독일 드라이아이히)로 2 mL의 2.5 μM 염색 용액에서 10분 동안 37℃에서 형광 표지하였다. 병행하여, 인간 CD137에 대해 트랜스제닉인 K562 세포 (K562_h4-1BB; 6 x 106개의 세포)를 셀트레이스™ 파 레드 세포 증식 키트 (카탈로그 번호 C34564, 써모 피셔 사이언티픽 게엠베하, 독일 드라이아이히)로 2 mL의 0.5 μM 염색 용액에서 10분 동안 37℃에서 형광 표지하였다. 염색을 4 mL 소 태아 혈청 (FBS; 카탈로그 번호 S0115, 비오크롬 게엠베하(Biochrom GmbH), 독일 베를린)을 첨가함으로써 정지시켰다. 10% FBS로 보충된 RPMI1640 (카탈로그 번호 11875093, 써모 피셔 사이언티픽 게엠베하, 독일 드라이아이히)에서 1회 세척한 후, 염색된 K562_hPD-L1 및 K562_h4-1BB 세포를 1:1의 비로 조합하고, RPMI1640, 10% FBS에서 1.25 x 106개의 세포/mL로 조정하였다. 조합된 K562_hPD-L1 및 K562_h4-1BB 세포를 폴리스티렌 5 mL 둥근-바닥 튜브 (카탈로그 번호 10579511, 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific), 독일 슈베르테) 내로 옮겼다 (1 x 106개의 세포/튜브). 세포를 RPMI1640, 10% FBS에서 37℃에서 15분 동안 항체의 계열 희석물 (10배 희석 단계에서 범위 0.001 내지 100 μg/mL)과 인큐베이션하였다. 샘플을 형성된 이중선을 보존하기 위해 사전 혼합 없이 FACS 칸토(Canto)™ II 유동 세포계측기 (벡톤 디킨슨 게엠베하(Becton Dickinson GmbH), 독일 하이델베르크) 상에서 즉시 분석하였다. K562_hPD-L1/K562_h4-1BB 이중선을 플로우조 10.4 소프트웨어에 의해 셀트레이스™ 바이올렛 / 셀트레이스™ 파 레드 이중-양성 집단으로서 확인하였다. 퍼센트 이중-양성 세포를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 8.01 (그래프패드 소프트웨어, 인크(GraphPad Software, Inc))을 사용하여 항체 농도의 함수로서 플롯팅하였다.
도 1A는 GEN1046의 첨가가 셀트레이스™ 바이올렛 / 셀트레이스™ 파 레드 이중-양성 이중선의 형성을 유도하였음을 제시한다. 0.1 μg/mL의 중간 GEN1046 농도와 인큐베이션된 K562_hPD-L1/K562_h4-1BB 공동-배양물은 가장 현저한 이중선 형성을 나타낸 반면, 0.001 μg/mL의 낮은 GEN1046 농도에서는 단지 보통의 이중선 형성이 관찰되었고, 100 μg/mL의 높은 GEN1046 농도에서는 최소 내재 부재하는 이중선 형성이 검출가능하였다. 이 관찰은 0.001 μg/mL 내지 100 μg/mL의 시험된 항체 농도 범위를 커버하는 도 1B에 나타난 벨-형상 용량 반응 곡선과 일치한다. GEN1046과 대조적으로, 1가 PD-L1 및 CD137 대조군 항체의 조합, 즉, PD-L1-547-FEALxb12-FEAR 및 b12-FEALxCD137-009-HC7LC2-FEAR은 시험된 모든 항체 농도에서 이중선 형성을 발생시키지 않았다.
실시예 6: CD137 리포터 검정에서의 GEN1046의 효과
PD-L1xCD137 이중특이적 항체의 예상된 작용의 방식의 개략적 제시는 도 2에 제시된다.
PD-L1-결합 의존성 CD137 효능제 활성을 매개하는 GEN1046의 용량-반응을 결정하기 위해, 루시페라제 기반 CD137 활성화 리포터 검정을 PD-L1 공급원으로서 부착성 성장하는 인간 종양 세포주로 수행하였다.
내인적으로 PD-L1-발현 인간 ES-2 (난소 투명 세포 암종; ATCC® CRL-1978™) 및 MDA-MB-231 (유방 선암종; ATCC® HTB-26™) 세포를 DMEM (카탈로그 번호 10566016, 써모 피셔 사이언티픽 게엠베하, 독일 드라이아이히)에서 백색 평평-바닥 96-웰 플레이트 (카탈로그 번호 136101, 써모 피셔 사이언티픽 게엠베하, 독일 드라이아이히)에 3 x 104개의 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 냉동-보존된 해동-및-사용 글로리스판스(GloResponse)™ NFkB-Luc2P/4-1BB 저캇 리포터 세포 (카탈로그 번호 CS196003, 프로메가 게엠베하(Promega GmbH), 독일 발도르프)를 다음날 해동시키고, 단일 바이알의 내용물을 1% FBS로 보충된 9.5 mL 미리 가온된 RPMI-1640을 함유하는 15 mL 튜브에 옮겼다. 부착성 ES-2 및 MDA-MB-231 세포의 배양 배지를 버리고, 50 μL NFkB-Luc2P/4-1BB 저캇 세포 현탁액을 ES-2 또는 MDA-MB-231 세포 단층의 상부 상에 시딩함으로써 공동-배양을 개시하였다. 세포를 RPMI 1640, 10% FBS에서 37℃에서 6시간 동안 항체의 계열 희석물 (5배 희석 단계에서 검정내 농도 범위 0.00128 내지 100 μg/mL)과 인큐베이션하였다. 다음으로, 검정 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 실온 (RT)으로 10분 동안 평형화하였다. 비오-글로(Bio-Glo)™ 루시페라제 시약 (카탈로그 번호 G7941, 프로메가 게엠베하, 독일 발도르프)을 재구성하고, RT로 미리 가온하였다. 75 μL의 루시페라제 시약을 웰 당 첨가하고, 어둠에서 RT에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 유도된 발광을 인피니트(Infinite) F200 프로(Pro) 플레이트 판독기 (테칸 도이칠란트 게엠베하(Tecan Deutschland GmbH), 독일 크라일샤임)를 사용하여 측정하였다.
ES-2:저캇 (도 3A) 및 MDA-MB-231:저캇 리포터 세포 공동-배양물 (도 3B)에의 GEN1046의 첨가 시, CD137 효능제 활성화에 대한 판독으로서의 루시페라제 발현은 벨-형상 용량 반응 곡선을 따라 농도-의존적 방식으로 효과적으로 유도되었다. 대략 0.1 μg/mL GEN1046의 중간 용량 수준은 가장 현저한 발광 신호를 발생시킨 반면, 보다 낮은 용량 수준 뿐만 아니라 보다 높은 용량 수준은 루시페라제 발현의 유도에 있어서 덜 효과적이었다. 중요하게는, 매우 낮은 (0.00128 μg/mL GEN1046) 및 매우 높은 GEN1046 농도 (100 μg/mL GEN1046)에서는, 루시페라제 발현이 검출가능하지 않았다. 분석된 둘 다의 공동-배양물에 대해, b12-FEAL 대조군 항체와의 인큐베이션은 루시페라제 발현을 초래하지 않았다.
실시예 7: PD-L1 및 CD137에 결합하는 이중특이적 항체의 효과를 측정하는 폴리클로날 T-세포 증식 검정
폴리클로날적으로 활성화된 T 세포에서의 T-세포 증식의 유도를 측정하기 위해, PBMC를 준-최적 농도의 항-CD3 항체 (클론 UCHT1)와 인큐베이션하여, 이중특이적 항체 GEN1046 또는 대조군 항체와 조합된 T 세포를 활성화시켰다. PBMC 집단 내에서, PD-L1을 발현하는 세포는 이중특이적 항체의 PD-L1-특이적 아암에 의해 결합될 수 있는 반면, 집단에서 활성화된 T 세포는 CD137-특이적 아암에 의해 결합될 수 있다. 이 검정에서, 이중특이적 항체를 통한 PD-L1-발현 세포와의 가교에 의해 및 PD-L1:PD-1 상호작용의 차단에 의해 유도된 CD137-특이적 아암을 통한 T 세포의 전사-활성화는 T-세포 증식으로서 측정된다.
PBMC를 피콜(Ficoll) 구배 (론자(Lonza), 림프구 분리 배지, 카탈로그 번호 17-829E)를 사용하여 건강한 공여자의 연막 (산퀸(Sanquin), 네덜란드 암스테르담)으로부터 얻었다. PBMC를 PBS 중 0.5 μM 카르복시플루오레세인 숙신이미딜 에스테르 (CFSE) (라이프 테크놀로지스(Life technologies), 카탈로그 번호 C34554)를 사용하여 제조업체의 지시서에 따라 표지하였다. 75,000개의 CFSE-표지된 PBMC를 96-웰 둥근-바닥 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner bio-one), 카탈로그 번호 650180)에서 웰 당 시딩하고, 미리-결정된 준-최적 농도의 항-CD3 항체 (스템셀(Stemcell), 클론 UCHT1, 카탈로그 번호 60011; 0.03 μg/mL 최종 농도)와 인큐베이션하여 5% 인간 AB 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 200 μL IMDM 글루타맥스(GlutaMAX)에서 37℃, 5% CO2에서 4일 동안 준-최적 T 세포 증식, 및 이중특이적 또는 대조군 항체 (0.0032 내지 10 μg/mL)를 유도하였다.
상이한 T-세포 하위세트의 증식을 유동 세포계측법에 의해 분석하였다. 세포를 PBS에서 세척하고, 죽은 세포를 배제하기 위해 픽서블 바이어빌리티 스테인(Fixable Viability Stain) 510 (50 μL/웰; 비디 바이오사이언시스(BD Biosciences), 카탈로그 번호 564406)으로 4℃에서 20분 동안 염색하였다. FACS 완충제에서 추가의 세척 후, 세포를 염색하여 FACS 완충제에서 4℃에서 30분 동안 PE-CF594-접합된 CD56-특이적 항체 (비디 바이오사이언시스, 카탈로그 번호 564849), 퍼시픽 블루(Pacific Blue)-접합된 CD4-특이적 항체 (바이오레전드(BioLegend), 카탈로그 번호 300521), AF700-접합된 CD8-특이적 항체 (바이오레전드, 카탈로그 번호 301028), BV711-접합된 CD197-특이적 항체 (CCR7; 바이오레전드, 카탈로그 번호 353228), PE-Cy7-접합된 CD45RO-특이적 항체 (바이오레전드, 카탈로그 번호 304230), APC-접합된 CD274-특이적 항체 (PD-L1; 바이오레전드 카탈로그 번호 329708) 및 BV605-접합된 CD137-특이적 항체 (바이오레전드, 카탈로그 번호 309822)를 갖는 다양한 세포 하위세트를 구별하였다. 세포를 FACS 완충제에서 3회 세척하고, 이어서 FACS 포르테사(Fortessa) (비디 바이오사이언시스) 상에서 80 μL FACS 완충제에서 측정하였다. CFSE 희석을 총 T 세포에서 및 상이한 T 세포 하위세트 (예를 들어 CCR7+CD45RO+ 중심 기억 T 세포 및 CCR7-CD45RO+ 이펙터 기억 T 세포)에서 측정하였다. 세포 분열을 지시하는 CFSE-피크에 기반한 T-세포 증식의 상세한 분석을 플로우조 10.4 소프트웨어에 의해 수행하고, 이출된 확장 지수 값을 사용하여 그래프패드 프리즘 버전 6.04 (그래프패드 소프트웨어, 인크)에서 용량-반응 곡선을 플롯팅하였다. 확장 지수는 전체 배양물의 배수-확장을 결정하고; 2.0의 확장 지수는 세포 카운트의 배가를 나타내는 반면, 1.0의 확장 지수는 전체 세포 카운트의 변화가 없음을 나타낸다.
도 4A는 이중특이적 항체 GEN1046이 T 세포의 확장을 유도하였으며, 이는 CD3 사전-자극 단독, 이소타입 대조군 항체 b12-FEAL, 및 하나의 무관한 아암 및 모 2가 항체 PD-L1-547-FEAR에 상응하는 것을 갖는 1가 PD-L1-대조군 항체, 즉, PD-L1-547-FEALxb12-FEAR에 비해 증가되었음을 제시한다. GEN1046-유도된 T-세포 증식은 0.4 μg/mL에서 가장 최적인 반면, 보다 낮은 및 보다 높은 농도에서 GEN1046-유도된 T-세포 확장은 덜 현저하였다. CCR7+CD45RO+ 중심 기억 T 세포 및 CCR7-CD45RO+ 이펙터 기억 T 세포를 별개로 분석한 경우 (도 4B), 유사한 패턴이 나타났고, 여기서 GEN1046은 T-세포 증식을 증진시켰으며, 이는 0.4 μg/mL에서 최적이었다.
실시예 8: PD-L1 및 CD137에 결합하는 이중특이적 항체에 의한 효과를 측정하는 항원-특이적 CD8
+
T 세포 증식 검정
항원-특이적 검정에서 PD-L1 및 CD137을 표적화하는 이중특이적 항체에 의한 T 세포 증식의 유도를 측정하기 위해, 수지상 세포 (DC)를 클라우딘-6 시험관내-전사된 RNA (IVT-RNA)로 형질감염시켜 클라우딘-6 항원을 발현시켰다. T 세포를 PD-1 IVT-RNA로 및 클라우딘-6-특이적, HLA-A2-제한된 T 세포 수용체 (TCR)로 형질감염시켰다. 이 TCR은 DC 상의 HLA-A2에 제시된 클라우딘-6-유래 에피토프를 인식할 수 있다. PD-L1xCD137 이중특이적 항체 GEN1046은 단핵구-유래 수지상 세포 상에 또는 종양 세포 상에 내인적으로 발현된 PD-L1 및 CD137 상의 T 세포를 가교하여, 억제성 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제 및 동시에 CD137의 클러스터링을 초래하여, T 세포 증식을 발생시킬 수 있다. T 세포 상에 발현된 CD137 수용체의 클러스터링은 CD137 수용체의 활성화를 초래하며, 이는 그에 의해 공동-자극성 신호를 T 세포에 전달한다.
HLA-A2+ 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 건강한 공여자로부터 얻었다 (트랜스퓨전스젠트랄레, 유니버시티 호스피탈(Transfusionszentrale, University Hospital), 독일 마인츠). 단핵구를 자기-활성화된 세포 분류 (MACS) 기술에 의해 항-CD14 마이크로비즈(MicroBeads) (밀테니(Miltenyi); 카탈로그 번호 130-050-201)를 사용하여 제조업체의 지시서에 따라 PBMC로부터 단리하였다. 말초 혈액 림프구 (PBL, CD14-음성 분획)를 장래의 T-세포 단리를 위해 동결시켰다. 미성숙 DC (iDC)로의 분화를 위해, 1x106개의 단핵구/ml를 5% 인간 AB 혈청 (시그마-알드리치 헤미 게엠베하(Sigma-Aldrich Chemie GmbH), 카탈로그 번호 H4522-100ML), 피루브산나트륨 (라이프 테크놀로지스 게엠베하, 카탈로그 번호 11360-039), 비-필수 아미노산 (라이프 테크놀로지스 게엠베하, 카탈로그 번호 11140-035), 100 IU/mL 페니실린-스트렙토마이신 (라이프 테크놀로지스 게엠베하, 카탈로그 번호 15140-122), 1000 IU/mL 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF; 밀테니, 카탈로그 번호 130-093-868) 및 1,000 IU/mL 인터류킨-4 (IL-4; 밀테니, 카탈로그 번호 130-093-924)를 함유하는 RPMI 글루타맥스 (라이프 테크놀로지스 게엠베하, 카탈로그 번호 61870-044)에서 5일 동안 배양하였다. 이 5일 동안 1회, 배지의 절반을 신선한 배지로 대체하였다. iDC를 비-부착성 세포를 수집함으로써 수거하고, 부착성 세포를 37℃에서 10분 동안 2mM EDTA를 함유하는 PBS와의 인큐베이션에 의해 분리하였다. 세척 후, iDC를 장래의 항원-특이적 T 세포 검정을 위해 10 % v/v DMSO (아플리켐 게엠베하(AppliChem GmbH), 카탈로그 번호 A3672,0050) + 50% v/v 인간 AB 혈청을 함유하는 RPMI 글루타맥스에서 동결시켰다.
항원-특이적 CD8+ T 세포 증식 검정의 시작 전 1일에, 동일한 공여자로부터의 동결된 PBL 및 iDC를 해동시켰다. CD8+ T 세포를 MACS 기술에 의해 항-CD8 마이크로비즈 (밀테니, 카탈로그 번호 130-045-201)를 사용하여 제조업체의 지시서에 따라 PBL로부터 단리하였다. 약 10 내지 15 x 106개의 CD8+ T 세포를 클라우딘-6-특이적 뮤린 TCR의 알파-쇄를 코딩하는 시험관내 번역된 (IVT)-RNA 10 μg 더하기 베타-쇄를 코딩하는 IVT-RNA 10 μg (HLA-A2-제한됨; WO 2015150327 A1에 기재됨) 더하기 PD-1을 코딩하는 0.4 내지 10 μg IVT-RNA로 250 μL 엑스-비보(X-Vivo)15 (비오짐 사이언티픽 게엠베하(Biozym Scientific GmbH), 카탈로그 번호881026)에서 4-mm 전기천공 큐벳 (브이더블유알 인터내셔날 게엠베하(VWR International GmbH), 카탈로그 번호 732-0023)에서 BTX ECM® 830 전기천공 시스템 장치 (BTX; 500 V, 1 x 3 ms 펄스)를 사용하여 전기천공하였다. 전기천공 직후, 세포를 5% 인간 AB 혈청으로 보충된 신선한 IMDM 배지 (라이프 테크놀로지스 게엠베하, 카탈로그 번호 12440-061) 내로 옮기고, 37℃, 5% CO2에서 적어도 1시간 동안 휴지시켰다. T 세포를 PBS 중 1.6 μM 카르복시플루오레세인 숙신이미딜 에스테르 (CFSE; 인비트로젠(Invitrogen), 카탈로그 번호 C34564)를 사용하여 제조업체의 지시서에 따라 표지하고, 5% 인간 AB 혈청으로 보충된 IMDM 배지에서 O/N 인큐베이션하였다.
최대 5 x 106개의 해동된 iDC를 전장 클라우딘-6을 코딩하는 0.3 내지 1 μg IVT-RNA로 250 μL 엑스-비보15 배지에서 상기 기재된 바와 같은 전기천공 시스템 (300 V, 1x12 ms 펄스)을 사용하여 전기천공하고, 5% 인간 AB 혈청으로 보충된 IMDM 배지에서 O/N 인큐베이션하였다.
다음날, 세포를 수거하였다. DC 상의 클라우딘-6 및 PD-L1 및 T 세포 상의 TCR 및 PD-1의 세포 표면 발현을 유동 세포계측법에 의해 체크하였다. DC를 알렉사(Alexa)647-접합된 CLDN6-특이적 항체 (비-상업적으로 입수가능함; 인-하우스 생산)로 및 항-인간 CD274 항체 (PD-L1, 이바이오사이언시스(eBioscienes), 카탈로그 번호 12-5983)로 염색하고, T 세포를 항-마우스 TCR β 쇄 항체 (벡톤 디킨슨 게엠베하, 카탈로그 번호 553174)로 및 항-인간 CD279 항체 (PD-1, 이바이오사이언시스, 카탈로그 번호 17-2799)로 염색하였다. 5,000개의 전기천공된 DC를 96-웰 둥근-바닥 플레이트에서 5% 인간 AB 혈청으로 보충된 IMDM 글루타맥스에서 이중특이적 또는 대조군 항체의 존재 하에서 50,000개의 전기천공된, CFSE-표지된 T 세포와 인큐베이션하였다. T 세포 증식을 5일 후에 유동 세포계측법에 의해 측정하였다. 세포 분열을 지시하는 CFSE-피크에 기반한 T-세포 증식의 상세한 분석을 플로우조 10.4 소프트웨어에 의해 수행하고, 이출된 확장 지수 값을 사용하여 그래프패드 프리즘 버전 6.04 (그래프패드 소프트웨어, 인크)에서 용량-반응 곡선을 플롯팅하였다. 확장 지수는 전체 배양물의 배수-확장을 결정하고; 2.0의 확장 지수는 세포 카운트의 배가를 나타내는 반면, 1.0의 확장 지수는 전체 세포 카운트의 변화가 없음을 나타낸다.
도 5는 GEN1046이 ≥0.004 μg/mL의 농도에서의 확장 지수의 증가에 의해 반영된, 이소타입 대조군 항체 b12-FEAL에 비해 T-세포 증식을 용량-의존적으로 증진시켰음을 제시한다. GEN1046-유도된 T-세포 증식은 0.03 내지 0.11 μg/mL에서 가장 최적이었고, 시험된 가장 높은 농도에서 약간 감소하였으며, 이는 벨-형상 용량 반응 곡선을 지시한다.
실시예 9: PD-L1 및 CD137에 결합하는 이중특이적 항체에 의해 유도된 시토카인 방출을 측정하는 항원-특이적 CD8
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T-세포 증식 검정
PD-L1 및 CD137을 표적화하는 이중특이적 항체 GEN1046에 의한 시토카인 방출의 유도를 본질적으로 실시예 8에 기재된 바와 같이 수행된 항원-특이적 검정에서 측정하였다.
T 세포를 2 μg PD-1-코딩 IVT RNA와 함께 또는 없이 10 μg TCR α 쇄- 및 10 μg β 쇄-코딩 RNA로 전기천공하였다. 전기천공된 T 세포를 CFSE-표지하지 않았지만 (상기 기재된 바와 같음), 전기천공 직후에 5% 인간 AB 혈청으로 보충된 신선한 IMDM 배지 (라이프 테크놀로지스 게엠베하, 카탈로그 번호 12440-061) 내로 옮겼다. iDC를 상기 기재된 바와 같이 5 μg 클라우딘-6 (CLDN6)-코딩 RNA로 전기천공하였다. O/N 인큐베이션 후, 상기 기재된 바와 같이 DC를 알렉사647-접합된 CLDN6-특이적 항체로 및 T 세포를 항-마우스 TCR β 쇄 항체로 및 항-인간 CD279 항체로 염색하였다.
5,000개의 전기천공된 DC를 96-웰 둥근-바닥 플레이트에서 5% 인간 AB 혈청으로 보충된 IMDM 글루타맥스에서 상이한 농도의 이중특이적 항체 GEN1046 또는 대조군 항체 b12-FEAL의 존재 하에서 50,000개의 전기천공된 T 세포와 인큐베이션하였다. 48-시간 인큐베이션 기간 후, 플레이트를 500 x g에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 각각의 웰로부터 새로운 96-웰 둥근 바닥 플레이트에 주의 깊게 옮기고, MSD® 플랫폼 상에서의 시토카인 분석까지 -80℃에서 저장하였다. 항원-특이적 증식 검정으로부터의 수집된 상청액을 MESO 퀵플렉스(QuickPlex) SQ 120 기기 (메소 스케일 디아그노스틱스, 엘엘씨.(Meso Scale Diagnostics, LLC.), 카탈로그 번호 R31QQ-3) 상의 MSD V-플렉스 인간 염증유발성 패널 1 (10-플렉스) 키트 (메소 스케일 디아그노스틱스, 엘엘씨., 카탈로그 번호 K15049D-2)에 의해 제조업체의 지시서에 따라 10가지 상이한 시토카인의 시토카인 수준에 대해 분석하였다.
GEN1046의 첨가는 주로 IFN-γ, TNF-α, IL-13 및 IL-8의 분비의 용량-의존적 증가를 초래하였으며 (도 6), 이는 0.04 내지 0.33 μg/mL의 농도에서 가장 최적이었다. 보다 낮은 용량 수준 뿐만 아니라 1 μg/mL의 보다 높은 용량 수준은 이들 시토카인을 유도하는데 있어서 덜 효과적이었으며, 이는 벨-형상 용량 반응 곡선을 지시한다. T 세포가 PD-1 RNA로 전기천공되지 않은 T 세포:DC 공동-배양물을 T 세포가 2 μg PD-1 RNA로 전기천공된 것들과 비교할 경우, PD-1 RNA 전기천공 없는 공동-배양물에 대해 약간 더 높은 시토카인 수준이 검출가능하였다. 이는 GEN1046 용량 반응 곡선 뿐만 아니라 b12-FEAL 대조군 항체 값 둘 다에 대해 관찰되었다.
실시예 10: 종양 침윤 림프구에 대한 CD137xPD-L1 이중특이적 항체의 효과를 평가하는 생체외 TIL 확장 검정.
종양 침윤 림프구 (TIL)에 대한 CD137-009-FEALxPD-L1-547-FEAR의 효과를 평가하기 위해, 인간 종양 조직의 생체외 배양을 하기와 같이 수행하였다. 단리된 종양 덩어리를 스파툴라 또는 혈청학적 피펫을 사용하여 세척 배지를 함유하는 6-웰 플레이트 (피셔 사이언티픽 카탈로그 번호 10110151)에서의 한 웰로부터 다음 것에 옮김으로써 신선한 인간 종양 조직 절제 시편을 3회 세척하였다. 세척 배지는 1% Pen/Strep (써모 피셔, 카탈로그 번호 15140-122) 및 1% 펀지존(Fungizone) (써모 피셔, 카탈로그 번호 15290-026)으로 보충된 엑스-비보 15 (비오짐, 카탈로그 번호 881024)로 구성되었다. 다음으로, 종양을 수술용 나이프 (브라운(Braun)/로트(Roth), 카탈로그 번호 5518091 BA223)로 절제하고, 약 1 내지 2 mm의 직경을 갖는 조각으로 커팅하였다. 2개의 조각을 각각 1 mL TIL 배지 (엑스-비보 15, 10% 인간 혈청 알부민 (HSA, 씨에스엘 베링(CSL Behring), 카탈로그 번호 PZN-6446518) 1% Pen/Strep, 1% 펀지존을 함유하고 10 U/mL IL-2 (프로류킨(Proleukin)®S, 노바티스 파마(Novartis Pharma), 카탈로그 번호 02238131))로 보충된 24-웰 플레이트 (브이더블유알 인터내셔날, 카탈로그 번호 701605)의 한 웰 내로 놓았다. CD137-009-FEALxPD-L1-547-FEAR을 지시된 최종 농도에서 첨가하였다. 배양 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 72시간 후, 지시된 농도의 이중특이적 항체를 함유하는 1 mL의 신선한 TIL 배지를 각각의 웰에 첨가하였다. 웰을 현미경을 통해 TIL 클러스터의 발생에 대해 격일로 모니터링하였다. 25개 초과의 TIL 마이크로클러스터가 각각의 웰에서 검출된 경우 웰을 개별적으로 옮겼다. TIL 배양물을 분할하기 위해, 24-웰 플레이트의 웰에서의 세포를 2 mL 배지에 재-현탁시키고, 6-웰 플레이트의 웰 내로 옮겼다. 각각의 웰을 또한 또 다른 2 mL의 TIL 배지로 보충하였다.
10 내지 14일의 총 배양 기간 후, TIL을 수거하고, 유동 세포계측법에 의해 분석하였다. 세포를 모두 염색-완충제 (5% FCS 및 5 mM EDTA를 함유하는 D-PBS)에 1:50 희석된 하기 시약으로 염색하였다: 항-인간 CD4-FITC (밀테니 비오텍(Miltenyi Biotec), 카탈로그 번호 130-080-501), 항-인간 CD3-PE-Cy7 (비디 파밍겐(BD Pharmingen), 카탈로그 번호 563423), 7-아미노악티노마이신 D (7-AAD, 베크만 쿨터(Beckman Coulter), 카탈로그 번호 A07704), 항-인간 CD56-APC (이바이오사이언스, 카탈로그 번호 17-0567-42), 및 항-인간 CD8-PE (톤보(TONBO), 카탈로그 50-0088). 상이한 처리 그룹 사이에 획득된 세포의 정량적 비교를 하기 위해, 세포 펠릿을 BD™ 콤프비즈(CompBeads) (비디 바이오사이언시스, 카탈로그 번호 51-90-9001291)로 보충된 FACS-완충제에서 마지막 세척 단계 후 재-현탁시켰다. 유동 세포계측 분석을 BD FACS칸토™ II 유동 세포계측기 (벡톤 디킨슨) 상에서 수행하고, 획득된 데이터를 플로우조 7.6.5 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 6-웰 플레이트에서 상응하는 웰에 상관되는 1,000개의 비드 당 상대 생존 TIL 카운트, CD3+CD8+ T 세포 카운트, CD3+CD4+ T 세포 카운트 및 CD3-CD56+ NK 세포 카운트를 획득된 비드 카운트에 대한 획득된 7AAD-음성 세포 분획의 정규화에 의해 계산하였다.
도 7은 인간 비소세포 폐 암종 조직 시편으로부터의 TIL 확장의 분석을 제시한다. 여기서, 하기 농도의 CD137-009-FEALxPD-L1-547-FEAR을 첨가하였다: 0.01, 0.1 및 1 μg/mL; 항체 첨가가 없는 동일한 환자로부터의 조직 시편은 음성 대조군으로서 역할을 하였다. 10일의 배양 후, TIL을 수거하고, 유동 세포계측법에 의해 분석하였다. 24-웰 플레이트의 상이한 웰로부터 유래된 각각의 항체 농도에 대한 5개의 샘플 (5개의 원래 웰로부터)을 측정하였다. 이중특이적 항체로 배양된 모든 샘플에서 TIL의 생존 카운트는 항체 없는 대조군 샘플에 비해 증가되었다. 전체적으로, 0.1 μg/mL CD137-009-FEALxPD-L1-547-FEAR이 배양물에 첨가된 경우, 생존 TIL의 유의한 (최대 10배) 확장이 관찰되었다 (도 7A). 별개로 분석한 경우, CD3+CD8+ T 세포 확장에 대한 강한 효과가 관찰되었으며, 이는 0.1 μg/mL CD137-009-FEALxPD-L1-547-FEAR에서 유의하였다 (도 7B; 대조군에 비해 7.4배 확장). CD3+CD4+ T 세포는 단지 약간 확장되었으며, 그들의 확장은 항체 없는 배양물에 비해 유의하지 않았다 (도 7C). 가장 현저한 TIL 확장은 CD3-CD56+ NK 세포에 대해 나타났으며 (도 7D; 대조군에 비해 최대 64배 확장), 이는 0.1 μg/mL CD137-009-FEALxPD-L1-547-FEAR에서 유의하였다.
실시예 11: 진행성 고형 종양을 갖는 환자에서의 말초 혈액에서의 GEN1046의 약역학적 평가.
진행성 종양을 갖는 환자에서 다양한 용량 수준에서의 GEN1046의 생물학적 활성을 조사하기 위해, 혈액 및 혈청 샘플을 기준선에서 및 처리 시의 다수의 시점에서 수집하였다. GEN1046의 작용의 메커니즘에 기반하여, 생물학적 활성을 갖는 용량 수준은 인터페론-γ (IFN-γ) 및 인터페론-감마-유도성 단백질 10 (IP-10)의 순환 수준을 조정하고 말초 CD8 T 세포의 증식을 유도할 것으로 예상되었다.
(IFN-γ) 및 IP-10의 혈청 수준을 결정하기 위해, 혈청 샘플을 환자로부터 기준선에서 및 주기 1 및 주기 2에서 GEN1046의 투여 후 다수의 시점 (제1일 [투여 후 2시간 및 4 내지 6시간], 제2일, 제3일, 제8일, 및 제15일)에서 수집하였다. IFN-γ 및 IP-10의 혈청 수준을 메소 스케일 디스커버리 (MSD) 다중화 면역-검정 (카탈로그 번호 K15209G)에 의해 제조업체의 지시서에 따라 측정하였다.
면역 세포 하위세트의 말초 조정을 측정하기 위해, 말초 혈액의 면역표현형결정을 EDTA 튜브에서 수집된 전혈에서 기준선에서 및 주기 1 및 주기 2에서 GEN1046 투여 후 다수의 시점 (제2일, 제3일, 제8일 및 제15일)에서 수행하였다. 100 μL의 전혈을 세포 표면 항원에 특이적으로 결합하는 플루오로크롬-접합된 모노클로날 항체에 첨가하였다: CD45RA-FITC (클론 LEU-18, 비디 바이오사이언시스 카탈로그 번호 335039), CCR7-BV510 (클론 3D12, 비디 바이오사이언시스, 카탈로그 번호 563449), CD8-PerCP-Cy5.5 (클론 RPA- T8, 비디 바이오사이언시스, 카탈로그 번호 560662). 얼음 상에서의 인큐베이션 후, 염색된 샘플을 FACS 용해 용액 (비디 바이오사이언시스, 카탈로그 번호 349202)으로 처리하여 적혈구를 용해시켰다. 과량의 항체 및 세포 데브리스를 염색 완충제 (비디 바이오사이언시스, 카탈로그 번호 554656)로 세척함으로써 제거하였다. 용해/세척 후, 세포를 고정시키고, 투과 용액 2 완충제 (비디 바이오사이언시스, 카탈로그 번호 340973)와의 인큐베이션에 의해 투과화하였다. 다음으로, 세포를 세척하고, 염색 완충제에 재현탁시키고, 얼음 상에서 Ki67에 대한 항체 (BV421 B56, 비디 바이오사이언시스, 카탈로그 번호 562899)와 인큐베이션하여 증식 세포를 검출하였다. 인큐베이션 후, 과량의 항체를 염색 완충제로 세척함으로써 제거하였다. 세포를 염색 완충제에 재현탁시키고, 염색 1시간 내에 BD FACS칸토™ II 유동 세포계측기 (벡톤 디킨슨) 상에서 획득하였다.
암 환자에의 GEN1046의 투여는 IFN-γ, 및 IP-10 및 증식 이펙터 기억 CD8 T 세포의 순환 수준의 조정을 발생시켰다 (표 9 및 도 13). 표 9에 제시된 예비 데이터 세트에서, IFN-γ의 수준은 시험된 모든 용량 수준에 걸쳐 제1 치료 주기에서 2배 초과 증가하였다. 최대 증가는 50 mg 및 80 mg 용량 수준에서 검출되었으며, 80 mg 코호트에서의 대부분의 환자 (75%)는 >2의 배수 증가를 가졌다 (표 9). GEN1046은 또한 Ki67+ CD8+ CD45RA-CCR7- T 세포의 빈도의 증가에 의해 측정된 바와 같이 이펙터 기억 CD8+ T 세포의 증식을 유발하였다. IFNγ의 순환 수준의 조정으로 관찰된 변화와 필적하게, 증식 CD8+ 이펙터 기억 T 세포의 최대 및 보다 일관된 조정이 80 mg 코호트에서의 환자에서 관찰되었다. 특히 400 mg 코호트에서 IFN-γ 및 증식 이펙터 기억 CD8 T 세포의 순환 수준 둘 다의 변화의 규모는 25 내지 200 mg 코호트에 비해 더 낮았다. 이들 결과는 GEN1046이 항종양 면역 반응의 생성에 중요한 면역 이펙터 세포 및 가용성 인자의 조정을 특징으로 하는 면역 반응을 유발하였으며, 80 mg 용량 수준에서 보다 큰 규모의 반응을 가졌음을 제시하였다.
도 13에 제시된 데이터 세트에서, 제1 치료 주기에서 ≤ 200 mg의 용량 수준에서 IFN-γ 및 IP-10의 증가가 관찰되었다 (도 13A 내지 B). 또한 ≥400 mg의 용량 수준에서 IFN-γ 및 IP-10의 증가가 관찰되었지만, 제1 치료 주기 동안 기준선으로부터의 최대 배수 변화는 보다 낮은 용량 수준에 비해 유의하게 더 낮았다. GEN1046은 또한 Ki67+ CD8+ T 세포 및 Ki67+ CD8+ CD45RA-CCR7- T 세포의 빈도의 증가에 의해 측정된 바와 같이 총 CD8+ T 세포 및 이펙터 기억 CD8+ T 세포의 증식을 유발하였다 (도 13C 내지 D). IFNγ 및 IP-10의 순환 수준의 조정으로 관찰된 변화와 필적하게, ≤ 200 mg의 용량 수준으로 처리된 환자에서 증식 CD8+ 이펙터 기억 T 세포의 최대 및 보다 일관된 조정이 관찰되었다. ≥400 mg 코호트에서 증식 이펙터 기억 CD8 T 세포 및 총 CD8 T 세포의 변화의 규모는 25 내지 200 mg 코호트에 비해 유의하게 더 낮았다. 이들 결과는 GEN1046이 항종양 면역 반응의 생성에 중요한 면역 이펙터 세포 및 가용성 인자의 조정을 특징으로 하는 면역 반응을 유발하였으며, ≤200 mg 용량 수준에서 보다 큰 규모의 반응을 가졌음을 제시하였다.
표 9. 암 환자에서의 말초 약역학적 종점의 GEN1046 조정: 용량 수준에 의한 주기 1 동안 기준선으로부터의 피크 배수-변화a
2020년 1월 27일 현재의 예비 데이터.
n: 용량 코호트 당 환자의 수; Min: 가장 낮은 측정된 값; Q1: 제25 백분위수; Q3: 제75 백분위수; Max: 최대 측정된 값.
a 인터페론-감마 및 이펙터 기억 T 세포의 순환 수준의 변화를 포함하는 약역학적 평가를 GEN1046의 개방-표지, 다기관 안전성 시험 (NCT03917381)의 용량 증량 상에 등록된 진행성 고형 종양을 갖는 환자로부터의 혈액 샘플을 사용하여 수행하였다.
b 인터페론-감마의 순환 수준을 혈청 샘플에서 기준선에서, 및 주기 1 및 주기 2에서 GEN1046의 투여 후 다수의 시점 (제1일 [투여 후 2시간 및 4 내지 6시간], 제2일, 제3일, 제8일, 및 제15일)에서 측정하였다. 혈청 샘플에서의 인터페론-감마 수준을 메소 스케일 디스커버리 (MSD) 다중화 면역 검정에 의해 결정하였다.
c 말초 혈액의 면역표현형결정을 기준선에서 및 주기 1 및 주기 2에서 GEN1046의 투여 후 다수의 시점 (제2일, 제3일, 제8일 및 제15일)에서 수집된 전혈에서 수행하였다. 증식 (Ki67+) 이펙터 기억 CD8 T 세포 (CD8+CD45RA-CCR7- T 세포)의 빈도를 전혈 샘플에서 유동 세포계측법에 의해 평가하였다.
실시예 12: 임상 시험으로부터의 예비 데이터
시험 디자인:
GCT1046-01에 대한 임상 시험 (ClinicalTrials.gov 식별자: NCT03917381)을 진행중 용량 증량 부분 및 계획된 확장 부분을 포함하는 2-부분 시험으로서 디자인하였다.
시험을 GEN1046 (듀오바디(DuoBody)®-PD-L1x4-1BB)의 개방-표지, 다기관, I/IIa상 안전성 시험으로서 디자인하였다. 시험은 2개의 부분으로 이루어진다; 인간에서 최초 (FIH) 용량 증량 (I상) 및 확장 (IIa상). 도 8은 임상 시험 디자인의 개략적 제시를 제시한다.
용량 증량
용량 증량을 고형 악성 종양을 갖는 대상체에서 GEN1046을 평가하여 최대 허용 용량 (MTD) 또는 최대 투여 용량 (MAD) 및/또는 권고된 2상 용량 (RP2D)을 결정하도록 디자인하였다.
용량 증량을 위해, 대상체는 ≥ 18세의 남성 또는 여성일 것이 요구되었고, RECIST 1.1에 따른 측정가능한 질환을 가질 것이 요구되었다.
대상체는 전이성 또는 비절제가능하고, 그들에 대해 임상적 이익을 부여할 가능성이 있는 이용가능한 표준 요법이 없거나, 이러한 이용가능한 요법에 대한 후보가 아닌 대상체, 및 그들에 대해, 조사자의 의견으로, GEN1046으로의 실험적 요법이 유익할 수 있는 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 비-CNS 고형 종양을 가질 것이 요구되었다.
용량 증량에서, 대상체는 프로토콜 정의된 치료 중단 기준이 충족될 때까지 3주마다 (1Q3W) GEN1046의 1회의 주입을 받았다; 예를 들어 방사선촬영상 질환 진행 또는 임상적 진행. GEN1046을 각각의 3-주 치료 주기 (21일)의 제1일에 최소 60분에 걸쳐 i.v. 주입을 사용하여 투여하였다. 시험의 디자인의 개념은 도 8에 제시된다.
1Q3W 용량 증량을 7개의 주요 용량 수준: 25, 80, 200, 400, 800, 1200 및 1600 mg 고정, 및 6개의 임의적 중간 용량 수준 50, 140, 300, 600, 1000 및 1400 mg 고정에서 GEN1046을 잠재적으로 (시험 동안 수집된 데이터에 의존함) 평가하도록 디자인하였다.
권고된 2상 용량 (RP2D)은 이용가능한 안전성 및 투여 정보의 검토에 기반하였으며, 최대 허용 용량 (MTD)보다 더 낮을 수 있다.
확장
확장의 목표는 선택된 용량/스케줄의 안전성, 내약성, MoA, PK 및 항-종양 활성에 대한 추가의 데이터를 제공하는 것이다.
확장을 최대 6가지 종양 유형 (7개의 병렬 코호트)에서, 즉, NSCLC, EC, UC, TNBC, SCCHN, 및 자궁경부암에서의 동원을 개시하도록 디자인하였다. 추가의 종양 유형에서의 추가의 확장 코호트는 용량 증량에서 생성된 예비 효능 신호에 기반하여 개방될 수 있다. 후원자는 용량 증량에서 얻어진 데이터에 기반하여 질환-특이적 확장 코호트를 개방하는 우선권을 결정할 것이다.
NSCLC 확장 코호트
NSCLC 확장 코호트는 편평 조직학을 갖는 대상체 뿐만 아니라 비-편평 조직학을 갖는 대상체를 포함해야 한다.
반응 비율 및 다른 질환 관련 결과는 PD-1/PD-L1 나이브 집단 대 PD-1/L1 사전-치료된 집단에서 상이할 수 있기 때문에, 예비 효능의 충분한 증거를 보장하기 위해 NSCLC 환자를 상이한 코호트로 분리하였다. 코호트 2는 PD-1/L1 억제제로의 SOC가 제한되거나 비이용가능한 NSCLC를 갖는 PD-1/L1 나이브 환자에서의 예비 효능을 탐구하는 것을 목표로 한다. 예비 임상적 증거가 데이터의 전체의 DMC의 검토에 의해 결정된 바와 같이 높은 비충족된 의학적 필요 (예를 들어, PD-L1 낮음 또는 음성)를 갖는 집단에서 이용가능한 요법에 비해 실질적 개선을 시사하는 경우, 후원자는 PD-1/L1 억제제에 대한 접근이 제한되지 않는 영역에서 코호트 2를 개방할 것을 요청할 수 있다.
UC 확장 코호트
UC 코호트를 백금-기반 화학요법을 받는데 적격인 대상체 및 백금-기반 화학요법을 받는데 적격이 아닌 대상체 둘 다를 포함하도록 디자인하였다.
SCCHN 및 TNBC 확장 코호트
SCCHN 및 TNBC 코호트는 PD-1/PD-L1 억제제로의 사전 치료를 받은 대상체 및 사전 PD-1/L1 억제제로의 치료를 받지 않은 대상체 둘 다를 포함할 수 있다.
포함 기준
대상체는 단지 하기 기준 모두가 적용되는 경우 시험에 포함되는데 적격이다:
대상체는 ≥ 18세의 남성 또는 여성이어야 한다. 대상체는 RECIST 1.1에 따른 측정가능한 질환을 가져야 한다.
대상체는 더 이상 표준 요법에 대한 후보가 아니거나 표준 요법을 거절한 (대상체가 각각의 치료에 대한 접근을 가졌고 이에 대해 적격이었던 경우), 및 하기와 같이 항암 요법에 실패한 재발된 또는 재발성, 진행성 및/또는 전이성 NSCLC, EC, UC, TNBC, SCCHN, 또는 자궁경부암의 조직학적으로 또는 세포학적 확인된 진단을 가져야 한다:
확장 코호트 1 (NSCLC): PD-1/L1 사전-치료됨
마지막 사전 치료 시에 또는 후에 방사선촬영상 질환 진행을 갖는 진행성/전이성 질환에 대한 최대 4회의 사전 전신 치료 요법을 받은 NSCLC 대상체 (아주반트 및 유지 치료는 1회의 치료 라인의 일부인 것으로 간주됨).
대상체는 표피 성장 인자 (EGFR)-민감화 돌연변이 및/또는 역형성 림프종 (ALK) 전위 / ROS1 재배열을 갖지 않는 비-편평 NSCLC의 조직학적 또는 세포학적 진단을 가져야 한다. EGFR 민감화 돌연변이는 승인된 티로신 키나제 억제제 (TKI)로의 치료로 처리가능한 돌연변이이다. EGFR 및 ALK 상태의 문서화는 로컬 평가에 따라 이용가능해야 한다. EGFR 및 ALK 상태의 문서화가 비이용가능한 경우, 후원자 의학적 모니터 승인이 등록 전에 요구된다.
대상체는 백금-기반 요법 (또는 백금 부적격성으로 인해 대안적 화학요법, 예를 들어, 겜시타빈-함유 요법)을 받았어야 한다.
대상체는 단독으로 또는 조합으로 PD-1/L1 억제제로의 사전 치료를 받았어야 하고, 치료 시에 방사선촬영상 질환 진행을 가져야 한다. 후원자 승인은 최대 16주의 치료 지속기간을 갖는 CPI 함유 요법 시에 SD 또는 PD의 BOR을 갖는 대상체에 대해 요구된다.
확장 코호트 2 (NSCLC) - PD-1/L1 나이브
마지막 사전 치료 시에 또는 후에 방사선촬영상 질환 진행을 갖는 진행성/전이성 질환에 대한 최대 4회의 사전 전신 치료 요법을 받은 NSCLC 대상체 (아주반트 및 유지 치료는 1회의 치료 라인의 일부인 것으로 간주됨).
대상체는 표피 성장 인자 (EGFR)-민감화 돌연변이 및/또는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 전위/ROS1 재배열을 갖지 않는 비-편평 NSCLC의 조직학적 또는 세포학적 진단을 가져야 한다. EGFR 민감화 돌연변이는 승인된 티로신 키나제 억제제 (TKI)로의 치료로 처리가능한 돌연변이이다. EGFR 및 ALK 상태의 문서화는 로컬 평가에 따라 이용가능해야 한다. EGFR 및 ALK 상태의 문서화가 비이용가능한 경우, 후원자 의학적 모니터 승인이 등록 전에 요구된다.
대상체는 백금-기반 요법 (또는 백금 부적격성으로 인해 대안적 화학요법, 예를 들어, 겜시타빈-함유 요법)을 받았어야 한다.
대상체는 PD-1/L1 억제제로의 사전 치료를 받지 않았어야 한다.
확장 코호트 3 (UC):
마지막 사전 치료 시에 또는 후에 방사선촬영상 질환 진행을 갖는 국소 진행성/전이성 질환에 대한 최대 4회의 사전 전신 치료 요법을 받은 UC (방광, 요관, 요도, 또는 신우의) 대상체 (아주반트 및 유지 치료는 1회의 치료 라인의 일부인 것으로 간주됨).
대상체는 단독으로 또는 조합으로 PD-1/L1 억제제로의 사전 치료를 받았어야 하고, 치료 시에 방사선촬영상 질환 진행을 가져야 한다. 후원자 승인은 최대 16주의 치료 지속기간을 갖는 CPI 함유 요법 시에 SD 또는 PD의 BOR을 갖는 대상체에 대해 요구된다.
가장 최근의 PD-L1 시험으로부터의 로컬 결과는 등록 전에 제공되어야 한다 (이용가능한 경우).
코호트 3a: 백금-기반 요법을 받는데 적격인 대상체에 대해:
대상체는 백금-기반 화학요법을 받았어야 한다.
코호트 3b: 백금-기반 요법을 받는데 부적격인 대상체에 대해:
대상체는 임의의 백금-기반 또는 임의의 시스플라틴-함유 화학요법에 대해 적격이 아니어야 한다.
확장 코호트 4 (EC):
마지막 사전 치료 시에 또는 후에 방사선촬영상 질환 진행을 갖는 진행성/전이성 질환에 대한 최대 4회의 사전 전신 치료 요법을 받은 EC 대상체 (아주반트 및 유지 치료는 1회의 치료 라인의 일부인 것으로 간주됨).
대상체는 자궁내막모양, 장액성, 편평, 투명-세포 암종, 또는 암육종을 포함하는 상피 자궁내막 조직학을 가져야 한다. 육종 및 중간엽 EC는 제외된다.
대상체는 PD-1/L1 억제제로의 사전 치료를 받지 않았어야 한다 (확립된 로컬 표지 / 접근은 존중될 필요가 있음).
확장 코호트 5 (TNBC):
HER2-음성 [HER2는 FISH에 의해 음성임] 검정 (HER2 대 CEP17의 비-증폭된 비 < 2.0 단일 프로브 평균 HER2 유전자 카피 수 < 4 신호/세포)으로서 정의된 TNBC 또는 대안적으로 로컬 평가에 따라 IHC 결과에 의한 HER2 단백질 발현이 1+ 음성 또는 IHC 0 - 음성 및 ER 및 PgR 음성 상태 (IHC 분석을 통한 호르몬 수용체를 발현하는 세포의 < 1%로서 정의됨). 마지막 사전 치료 시에 또는 후에 방사선촬영상 질환 진행을 갖는 국소 진행성/전이성 질환에 대한 안트라시클린-, 탁산-, 항대사물- 또는 미세관 억제제-함유 요법을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1회 그러나 4회 이하의 사전 전신 치료 요법을 받은 대상체 (아주반트 및 유지 치료는 1회의 치료 라인의 일부인 것으로 간주됨).
상이한 표현형을 갖는 유방암의 사전 병력을 갖는 대상체는 대상체의 마지막 사전 전신 요법 후에 얻어진 생검으로부터 TNBC의 확인을 가져야 한다.
코호트 5a - PD-1/L1 억제제로의 사전 치료를 받은 대상체:
대상체는 단독으로 또는 조합으로 PD-1/L1 억제제로의 사전 치료를 받았어야 하고, 치료 시에 방사선촬영상 질환 진행을 가져야 한다.
코호트 5b - PD-1/L1 억제제로의 사전 치료를 받지 않은 대상체:
대상체는 PD-1/L1 억제제로의 사전 치료를 받지 않았어야 한다.
확장 코호트 6 (SCCHN):
마지막 사전 치료 시에 또는 후에 방사선촬영상 PD를 갖는 재발성/전이성 질환에 대한 최대 4회의 사전 전신 치료 요법을 받은 재발성 또는 전이성 SCCHN (구강, 인두, 후두) 대상체 (아주반트 및 유지 치료는 1회의 치료 라인의 일부인 것으로 간주됨).
대상체는 백금-기반 화학요법 (대상체의 백금 부적격성 상태가 문서화되는 경우 대안적 조합 화학요법이 허용됨)으로의 사전 요법 시에 또는 후에 질환 진행을 가져야 한다.
코호트 6a - PD-1/L1 억제제로의 사전 치료를 받은 대상체:
대상체는 단독으로 또는 조합으로 PD-1/L1 억제제로의 사전 치료를 받았어야 하고, 치료 시에 방사선촬영상 질환 진행을 가져야 한다. 후원자 승인은 최대 16주의 치료 지속기간을 갖는 CPI 함유 요법 시에 SD 또는 PD의 BOR을 갖는 대상체에 대해 요구된다.
코호트 6b - PD-1/L1 억제제로의 사전 치료를 받지 않은 대상체:
대상체는 PD-1/L1 억제제로의 사전 치료를 받지 않았어야 한다.
확장 코호트 7 (자궁경부암):
마지막 사전 치료 시에 또는 후에 방사선촬영상 질환 진행을 갖는 재발성/전이성 질환에 대한, 대상체가 로컬 표준에 따라 베바시주맙에 대해 부적격이 아닌 한, 베바시주맙 (적용가능한 표지화에 따라)과 조합된 화학요법을 포함하는 적어도 1회 그러나 4회 이하의 사전 전신 치료 요법을 받은 자궁경부암 대상체 (아주반트 또는 네오아주반트 환경에서, 또는 방사선 요법과 조합으로 투여된 화학요법은 요법의 사전 라인으로서 카운팅되지 않아야 함).
대상체는 편평 세포, 선암종, 또는 선편평 조직학의 자궁경부암을 가져야 한다.
대상체는 PD-1/L1 억제제로의 사전 치료를 받지 않았어야 한다 (확립된 로컬 표지 / 접근은 존중될 필요가 있음).
결과
용량 증량
하기 예비 결과를 용량 증량 동안 얻었다. 표 10은 등록 및 총 30명의 환자의 투여 시의 용량 수준에 의한 최량 전체 반응 (RECIST v1.1)을 제시한다 (데이터 추출 날짜: 2020년 2월 3일).
표 11 및 12는 각각 등록 및 총 61명의 환자의 투여 시의 용량 수준에 의한 객관적 반응 비율 및 확인된 객관적 반응 비율 (RECIST v1.1)을 제시한다 (데이터 컷-오프: 2020년 10월 12일).
모든 환자에서 종양 크기의 기준선으로부터의 최량 퍼센트 변화는 도 9에 제시된다. 용량 증량 상에서 질환 제어는 40/61명 (65.6%)의 환자에서 일어났다. 부분 반응 (PR)은 삼중-음성 유방암, 난소암, 또는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 4명의 환자에서 달성되었고; 36명의 환자는 안정 질환을 유지하였다.
NSCLC를 갖는 환자에서 관찰된 임상적 활성 (종양 크기의 기준선으로부터의 최량 변화)은 도 10에 제시된다 (데이터 컷-오프: 2020년 10월 12일). 모두가 사전 체크포인트 면역요법을 받은 NSCLC를 갖는 6명의 환자 중에서, 2명은 비확인된 PR을 달성하였고, 2명은 안정 질환을 유지하였으며, 2명은 진행성 질환을 경험하였다.
표 10: 용량 수준에 의한 최량 전체 반응 (RECIST v1.1).
표 11: 객관적 반응 비율 - 용량 증량
표 12: 확인된 반응 비율 - 용량 증량
확장:
확장 코호트 1: 2020년 10월 12일 현재, 24명의 환자는 확장 코호트 1에 등록되었으며, 이는 NSCLC를 갖는 환자를 포함한다 (PD-1/L1 사전-치료됨). 12명의 환자는 기준선 후에 평가될 수 있었으며, 체크포인트 억제제 요법 시에 또는 후에 확인된 진행을 갖는다 (도 11).
결론:
GEN1046은 기존의 4-1BB 효능제와는 달리, 허용가능한 안전성 프로파일 및 고무적인 초기 임상적 활성을 갖는 부류에서 최초, 차세대, PD-L1x4-1BB 이중특이적 항체이다.
이 I/IIa상 연구의 용량 증량 상에서, GEN1046은 진행성 고형 종양을 갖는 심하게 사전치료된 집단에서 관리가능한 안전성 프로파일 및 예비 임상적 활성을 입증하였다.
대부분의 유해 사건은 경도 내지 중등도였으며; 치료-관련 등급 3 트랜스아미나제 상승은 코르티코스테로이드로 해결되었다. 치료-관련 빌리루빈 증가 또는 등급 4 트랜스아미나제 상승은 관찰되지 않았다. 6명의 환자는 용량 제한 독성 (DLT)을 가졌으며; 최대 허용 용량 (MTD)은 도달되지 않았다.
상이한 용량 수준에 걸친 임상적 이익은 사전 면역요법에 대해 저항성인 사람들 및 면역 체크포인트 억제제 (ICI)에 대해 전형적으로 덜 민감성인 종양을 갖는 사람들을 포함하는 환자에서 관찰되었다.
삼중 음성 유방암 (1명), 난소암 (1명), 및 ICI 사전-치료된 NSCLC (2명)에서 부분 반응을 포함하는 질환 제어는 환자의 65.6%에서 달성되었다.
약역학적 종점의 조정은 생물학적 활성을 입증하는 폭넓은 범위의 용량 수준에 걸쳐 관찰되었다.
실시예 13: 약동학적/약역학적 모델
중추 및 말초 PK 구획 내로의 GEN1046의 분포, 뿐만 아니라 종양 및 림프 구획 내로의 분배를 가정하는 통합된 반-기계론적 PK/PD (약동학적/약역학적) 모델을 개발하였다. 모델은 PD-L1 및 4-1BB의 발현, 및 이들 세포 내로의 T-세포 트래피킹의 파라미터화에 대한 문헌으로부터의 PK 및 약역학적 데이터 뿐만 아니라 생리학적 파라미터를 활용한다. 모델 구획은 잘-혼합된 2- 및 3-차원 공간 및 모든 구획 사이의 자유 약물 전달로 이루어진다. 또한, 모델은 삼량체 (PD-L1 및 4-1BB에 가교함) 형성 및 종양에서의 PD-L1 및 4-1BB에 대한 수용체 점유도 (RO)를 예측하기 위해 PD-L1 및 4-1BB에의 GEN1046의 동적 결합을 혼입한다. 시뮬레이션은 삼량체 형성이 80 mg의 용량에서 최적임을 제시하였으며, PD-L1 및 4-1BB에 대한 종양에서의 모델 예측된 RO가 80 내지 140 mg의 용량에서 충분한 것으로 간주되었다. ≥200 mg의 증가하는 용량은 감소된 삼량체 형성을 발생시켰다. 또한, 이용가능한 임상적 약역학적 데이터에 기반하여, 말초 약역학적 종점 (IFNγ 및 증식 Ki67+ 이펙터 기억 CD8+ T 세포)의 보다 높은 규모 및 일관된 조정이 ≤200 mg의 용량 수준에서 나타났다. PK/약역학적 모델링 예측 및 이용가능한 임상 데이터의 관점에서, GEN1046의 최적 용량은 80 내지 140 mg의 범위인 것으로 예측되었다. 100 mg 용량 1Q3W에서, 최대 삼량체 형성 및 PD-L1에 대한 평균 RO (%)는 전체 투여 간격 동안 합리적인 수준에서 유지된다.
100 mg 1Q3W에서 모델 예측된 최대 삼량체 형성 및 PDL1에 대한 수용체 점유도는 도 12에 제시된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Genmab A/S
BioNTech SE
Sahin, Ugur
Gupta, Manish
Jure-Kunkel, Maria
Sasser, Kate
Forssmann, Ulf
Altintas, Isil
Muik, Alexander
<120> ANTIBODIES FOR USE IN THERAPY
<130> P/0153-WO-PCT
<150> US 62/970,046
<151> 2020-02-04
<150> US 63/110,633
<151> 2020-11-06
<150> US 63/027,702
<151> 2020-05-20
<160> 35
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<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Antibody constant region
<400> 20
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1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
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275 280 285
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Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
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<213> Homo sapiens
<400> 21
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
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Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> Homo sapiens
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Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
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Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
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<213> Homo sapiens
<400> 23
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Leu Thr Ser Thr Ala Leu Leu Phe Leu Leu Phe Phe Leu Thr Leu Arg
195 200 205
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Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
245 250
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<213> Homo sapiens
<400> 24
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1 5 10 15
Asn Arg Asn Gln Ile Cys Ser Pro Cys Pro Pro Asn Ser Phe Ser Ser
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130 135 140
Gly Ala Ser Ser Val Thr Pro Pro Ala Pro Ala Arg Glu Pro Gly His
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Ser Pro Gln Ile Ile Ser Phe Phe Leu Ala Leu Thr Ser Thr Ala Leu
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Leu Phe Leu Leu Phe Phe Leu Thr Leu Arg Phe Ser Val Val Lys Arg
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Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro
195 200 205
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Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
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<213> Homo sapiens
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Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu
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Thr
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Antibody variable region
<400> 28
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Antibody variable region
<400> 29
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Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
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130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
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165 170 175
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245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
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290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
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325
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65 70 75 80
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115 120 125
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
Claims (109)
- 대상체에서 종양의 진행을 감소시키거나 예방하거나 또는 암을 치료하는 방법이며, 상기 대상체에게, 적어도 하나의 치료 주기에서, 인간 CD137, 예컨대 서열식별번호: 24에 제시된 서열을 갖는 인간 CD137에 결합하는 제1 결합 영역, 및 인간 PD-L1, 예컨대 서열식별번호: 26에 제시된 서열을 갖는 인간 PD-L1에 결합하는 제2 결합 영역을 감소시키거나 포함하는, 적합한 양의 결합제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 각각의 용량 및/또는 치료 주기에서 투여되는 결합제의 양이 T-세포의 증식, 시토카인 생산, 성숙 및 연장된 생존을 발생시키고, 이러한 T 세포를 PD-L1에 의한 억제에 대해 비감수성이 되도록 하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 용량 및/또는 치료 주기에서 투여되는 결합제의 양이 상기 결합제의 5% 초과, 바람직하게는 10% 초과, 보다 바람직하게는 15% 초과, 보다 더 바람직하게는 20% 초과, 보다 더 바람직하게는 25% 초과, 보다 더 바람직하게는 30% 초과, 보다 더 바람직하게는 35% 초과, 보다 더 바람직하게는 40% 초과, 보다 더 바람직하게는 45% 초과, 가장 바람직하게는 50% 초과가 CD137 및 PD-L1 둘 다에 결합하는 범위인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 용량에서 및/또는 각각의 치료 주기에서 투여되는 결합제의 양이
a) 약 0.3 내지 5 mg/kg 체중 또는 총 약 25 내지 400 mg; 및/또는
b) 약 2.1 x 10-9 내지 3.4 x 10-8 mol/kg 체중 또는 총 약 1.7 x 10-7 내지 2.7 x 10-6 mol인 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 용량에서 및/또는 각각의 치료 주기에서 투여되는 결합제의 양이
a) 약 1.25 mg/kg 체중 또는 총 약 100 mg; 및/또는
b) 약 8.5 x 10-9 mol/kg 체중 또는 총 약 6.8 x 10-7 mol인 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 인간 CD137에 결합되는 경우 그를 활성화시키고, PD-L1에 결합되는 경우 인간 PD-1에의 인간 PD-L1의 결합을 억제하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 제1 결합 영역이 서열식별번호: 1의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH), 및 서열식별번호: 5의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고;
b) 제2 항원-결합 영역이 서열식별번호: 8의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH), 및 서열식별번호: 12의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 것인 방법. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 제1 결합 영역이 각각 서열식별번호: 2, 3, 및 4에 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH), 및 각각 서열식별번호: 6, GAS, 7에 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고;
b) 제2 항원-결합 영역이 각각 서열식별번호: 9, 10, 11에 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH), 및 각각 서열식별번호: 13, DDN, 14에 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 것인 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 제1 결합 영역이 서열식별번호: 1과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 서열식별번호: 5와 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL) 영역을 포함하고;
b) 제2 결합 영역이 서열식별번호: 8과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 서열식별번호: 12와 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL) 영역을 포함하는 것인 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 제1 결합 영역이 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL) 영역을 포함하고;
b) 제2 결합 영역이 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL) 영역을 포함하는 것인 방법. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 항체, 다중특이적 항체, 예컨대 이중특이적 항체인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 전장 항체 또는 항체 단편의 포맷인 방법.
- 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 가변 영역이 3개의 상보성 결정 영역 (CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 4개의 프레임워크 영역 (FR1, FR2, FR3, 및 FR4)을 포함하는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 상보성 결정 영역 및 상기 프레임워크 영역이 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열되는 것인 방법: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
i) 상기 제1 중쇄 가변 영역 (VH) 및 제1 중쇄 불변 영역 (CH)을 포함하거나, 이로 이루어지거나 이로 본질적으로 이루어진 폴리펩티드, 및
ii) 상기 제2 중쇄 가변 영역 (VH) 및 제2 중쇄 불변 영역 (CH)을 포함하거나, 이로 이루어지거나 이로 본질적으로 이루어진 폴리펩티드
를 포함하는 방법. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
i) 상기 제1 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고 제1 경쇄 불변 영역 (CL)을 추가로 포함하는 폴리펩티드, 및
ii) 상기 제2 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고 제2 경쇄 불변 영역 (CL)을 추가로 포함하는 폴리펩티드
를 포함하는 방법. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 제1 결합 아암 및 제2 결합 아암을 포함하는 항체이고,
제1 결합 아암이
i) 상기 제1 중쇄 가변 영역 (VH) 및 상기 제1 중쇄 불변 영역 (CH)을 포함하는 폴리펩티드, 및
ii) 상기 제1 경쇄 가변 영역 (VL) 및 상기 제1 경쇄 불변 영역 (CL)을 포함하는 폴리펩티드
를 포함하고;
제2 결합 아암이
iii) 상기 제2 중쇄 가변 영역 (VH) 및 상기 제2 중쇄 불변 영역 (CH)을 포함하는 폴리펩티드, 및
iv) 상기 제2 경쇄 가변 영역 (VL) 및 상기 제2 경쇄 불변 영역 (CL)을 포함하는 폴리펩티드
를 포함하는 것인 방법. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
i) CD137에 결합할 수 있는 상기 항원-결합 영역을 포함하는 제1 중쇄 및 경쇄, 및
ii) PD-L1에 결합할 수 있는 상기 항원-결합 영역을 포함하는 제2 중쇄 및 경쇄
를 포함하는 방법. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합제가
i) CD137에 결합할 수 있는 상기 항원-결합 영역을 포함하는 제1 중쇄 및 경쇄 (여기서 제1 중쇄는 제1 중쇄 불변 영역을 포함하고, 제1 경쇄는 제1 경쇄 불변 영역을 포함함); 및
ii) PD-L1에 결합할 수 있는 상기 항원-결합 영역을 포함하는 제2 중쇄 및 경쇄 (여기서 제2 중쇄는 제2 중쇄 불변 영역을 포함하고, 제2 경쇄는 제2 경쇄 불변 영역을 포함함)
를 포함하는 것인 방법. - 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 중쇄 불변 영역 (CH)의 각각이 불변 중쇄 1 (CH1) 영역, 힌지 영역, 불변 중쇄 2 (CH2) 영역 및 불변 중쇄 3 (CH3) 영역 중 하나 이상, 바람직하게는 적어도 힌지 영역, CH2 영역 및 CH3 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 중쇄 불변 영역 (CH)의 각각이 CH3 영역을 포함하고, 2개의 CH3 영역이 비대칭 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
- 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 중쇄 불변 영역 (CH)에서 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 T366, L368, K370, D399, F405, Y407, 및 K409로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 상응하는 위치에서의 아미노산 중 적어도 하나가 치환되었고, 상기 제2 중쇄 불변 영역 (CH)에서 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 T366, L368, K370, D399, F405, Y407, 및 K409로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 상응하는 위치에서의 아미노산 중 적어도 하나가 치환되었고, 상기 제1 및 상기 제2 중쇄가 동일한 위치에서 치환되지 않는 것인 방법.
- 제22항에 있어서, (i) EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 F405에 상응하는 위치에서의 아미노산이 상기 제1 중쇄 불변 영역 (CH)에서 L이고, EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 K409에 상응하는 위치에서의 아미노산이 상기 제2 중쇄 불변 영역 (CH)에서 R이거나, 또는 (ii) EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 K409에 상응하는 위치에서의 아미노산이 상기 제1 중쇄에서 R이고, EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 F405에 상응하는 위치에서의 아미노산이 상기 제2 중쇄에서 L인 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합제가 동일한 제1 및 제2 항원 결합 영역 및 인간 IgG1 힌지, CH2 및 CH3 영역을 포함하는 2개의 중쇄 불변 영역 (CH)을 포함하는 또 다른 항체에 비해 더 적은 정도로 Fc-매개 이펙터 기능을 유도하는 것인 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 제1 및 제2 중쇄 불변 영역 (CH)이 항체가 비-변형된 제1 및 제2 중쇄 불변 영역 (CH)을 포함하는 것을 제외하고는 동일한 항체에 비해 더 적은 정도로 Fc-매개 이펙터 기능을 유도하도록 변형된 것인 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 비-변형된 제1 및 제2 중쇄 불변 영역 (CH)의 각각이 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 Fc-매개 이펙터 기능이 Fcγ 수용체에의 결합, C1q에의 결합, 또는 Fcγ 수용체의 Fc-매개 가교의 유도에 의해 측정되는 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 Fc-매개 이펙터 기능이 C1q에의 결합에 의해 측정되는 것인 방법.
- 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 중쇄 불변 영역이 상기 항체에의 C1q의 결합이 야생형 항체에 비해 감소되도록, 바람직하게는 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 100% 감소되도록 변형되었고, C1q 결합이 바람직하게는 ELISA에 의해 결정되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 중쇄 불변 영역 (CH) 중 적어도 하나에서, EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 위치 L234, L235, D265, N297, 및 P331에 상응하는 위치에서의 1개 이상의 아미노산이 각각 L, L, D, N, 및 P가 아닌 것인 방법.
- 제30항에 있어서, EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 위치 L234 및 L235에 상응하는 위치가 상기 제1 및 제2 중쇄에서 각각 F 및 E인 방법.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 위치 L234, L235, 및 D265에 상응하는 위치가 상기 제1 및 제2 중쇄 불변 영역 (HC)에서 각각 F, E, 및 A인 방법.
- 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 중쇄 불변 영역 둘 다의 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 위치 L234 및 L235에 상응하는 위치가 각각 F 및 E이고, (i) 제1 중쇄 불변 영역의 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 F405에 상응하는 위치가 L이고, 제2 중쇄의 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 K409에 상응하는 위치가 R이거나, 또는 (ii) 제1 중쇄 불변 영역의 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 K409에 상응하는 위치가 R이고, 제2 중쇄의 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 F405에 상응하는 위치가 L인 방법.
- 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 중쇄 불변 영역 둘 다의 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 위치 L234, L235, 및 D265에 상응하는 위치가 각각 F, E, 및 A이고, (i) 제1 중쇄 불변 영역의 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 F405에 상응하는 위치가 L이고, 제2 중쇄 불변 영역의 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 K409에 상응하는 위치가 R이거나, 또는 (ii) 제1 중쇄의 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 K409에 상응하는 위치가 R이고, 제2 중쇄의 EU 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄에서의 F405에 상응하는 위치가 L인 방법.
- 제15항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 중쇄의 불변 영역이
a) 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 30에 제시된 서열 [IgG1-FC],
b) a)에서의 서열의 하위서열, 예컨대 a)에서 정의된 서열의 N-말단 또는 C-말단에서 시작하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 연속적 아미노산이 결실된 하위서열; 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 아미노산 서열에 비해 많아야 10개의 치환, 예컨대 많아야 9개의 치환, 많아야 8, 많아야 7, 많아야 6, 많아야 5, 많아야 4, 많아야 3, 많아야 2 또는 많아야 1개의 치환을 갖는 서열
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 본질적으로 이루어지거나 이로 이루어진 것인 방법. - 제15항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 또는 제2 중쇄, 예컨대 제2 중쇄의 불변 영역이
a) 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 31에 제시된 서열 [IgG1-F405L],
b) a)에서의 서열의 하위서열, 예컨대 a)에서 정의된 서열의 N-말단 또는 C-말단에서 시작하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 연속적 아미노산이 결실된 하위서열; 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 아미노산 서열에 비해 많아야 9개의 치환, 예컨대 많아야 8, 많아야 7, 많아야 6, 많아야 5, 많아야 4, 많아야 3, 많아야 2 또는 많아야 1개의 치환을 갖는 서열
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 본질적으로 이루어지거나 이로 이루어진 것인 방법. - 제15항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 또는 제2 중쇄, 예컨대 제1 중쇄의 불변 영역이
a) 서열식별번호: 17 또는 서열식별번호: 32에 제시된 서열 [IgG1-F409R]
b) a)에서의 서열의 하위서열, 예컨대 a)에서 정의된 서열의 N-말단 또는 C-말단에서 시작하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 연속적 아미노산이 결실된 하위서열; 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 아미노산 서열에 비해 많아야 10개의 치환, 예컨대 많아야 9개의 치환, 많아야 8, 많아야 7, 많아야 6, 많아야 5, 많아야 4개의 치환, 많아야 3, 많아야 2 또는 많아야 1개의 치환을 갖는 서열
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 본질적으로 이루어지거나 이로 이루어진 것인 방법. - 제15항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 중쇄의 불변 영역이
a) 서열식별번호: 18 또는 서열식별번호: 33에 제시된 서열 [IgG1-Fc_FEA],
b) a)에서의 서열의 하위서열, 예컨대 a)에서 정의된 서열의 N-말단 또는 C-말단에서 시작하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 연속적 아미노산이 결실된 하위서열; 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 아미노산 서열에 비해 많아야 7개의 치환, 예컨대 많아야 6개의 치환, 많아야 5, 많아야 4, 많아야 3, 많아야 2 또는 많아야 1개의 치환을 갖는 서열
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 본질적으로 이루어지거나 이로 이루어진 것인 방법. - 제15항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 중쇄, 예컨대 제2 중쇄의 불변 영역이
a) 서열식별번호: 19 또는 서열식별번호: 34에 제시된 서열 [IgG1-Fc_FEAL],
b) a)에서의 서열의 하위서열, 예컨대 a)에서 정의된 서열의 N-말단 또는 C-말단에서 시작하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 연속적 아미노산이 결실된 하위서열; 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 아미노산 서열에 비해 많아야 6개의 치환, 예컨대 많아야 5개의 치환, 많아야 4개의 치환, 많아야 3, 많아야 2 또는 많아야 1개의 치환을 갖는 서열
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 본질적으로 이루어지거나 이로 이루어진 것인 방법. - 제15항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 중쇄, 예컨대 제1 중쇄의 불변 영역이
a) 서열식별번호: 20 또는 서열식별번호: 35에 제시된 서열 [IgG1-Fc_FEAR],
b) a)에서의 서열의 하위서열, 예컨대 a)에서 정의된 서열의 N-말단 또는 C-말단에서 시작하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 연속적 아미노산이 결실된 하위서열; 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 아미노산 서열에 비해 많아야 6개의 치환, 예컨대 많아야 5개의 치환, 많아야 4, 많아야 3, 많아야 2 또는 많아야 1개의 치환을 갖는 서열
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 본질적으로 이루어지거나 이로 이루어진 것인 방법. - 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합제가 카파 (κ) 경쇄 불변 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합제가 람다 (λ) 경쇄 불변 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 경쇄 불변 영역이 카파 (κ) 경쇄 불변 영역인 방법.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 경쇄 불변 영역이 람다 (λ) 경쇄 불변 영역인 방법.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 경쇄 불변 영역이 람다 (λ) 경쇄 불변 영역인 방법.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 경쇄 불변 영역이 카파 (κ) 경쇄 불변 영역인 방법.
- 제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 카파 (κ) 경쇄가
a) 서열식별번호: 21에 제시된 서열,
b) a)에서의 서열의 하위서열, 예컨대 a)에서 정의된 서열의 N-말단 또는 C-말단에서 시작하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 연속적 아미노산이 결실된 하위서열; 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 아미노산 서열에 비해 많아야 10개의 치환, 예컨대 많아야 9개의 치환, 많아야 8, 많아야 7, 많아야 6, 많아야 5, 많아야 4개의 치환, 많아야 3, 많아야 2 또는 많아야 1개의 치환을 갖는 서열
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법. - 제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 람다 (λ) 경쇄가
a) 서열식별번호: 22에 제시된 서열,
b) a)에서의 서열의 하위서열, 예컨대 a)에서 정의된 서열의 N-말단 또는 C-말단에서 시작하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 연속적 아미노산이 결실된 하위서열; 및
c) a) 또는 b)에서 정의된 아미노산 서열에 비해 많아야 10개의 치환, 예컨대 많아야 9개의 치환, 많아야 8, 많아야 7, 많아야 6, 많아야 5, 많아야 4개의 치환, 많아야 3, 많아야 2 또는 많아야 1개의 치환을 갖는 서열
로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법. - 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4로 이루어진 군으로부터 선택되는 이소타입의 것인 방법.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 전장 IgG1 항체인 방법.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 IgG1m(f) 동종이형의 것인 방법.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간 대상체인 방법.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 또는 암이 고형 종양인 방법.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 또는 암이 흑색종, 난소암, 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC), 결장직장암, 두경부암, 위암, 유방암, 신장암, 요로상피암, 방광암, 식도암, 췌장암, 간암, 흉선종 및 흉선 암종, 뇌암, 신경아교종, 부신피질 암종, 갑상선암, 다른 피부암, 육종, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 골수형성이상 증후군, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 음경암, 자궁경부암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 메르켈 세포 암종 및 중피종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 또는 암이 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC), 요로상피암 (방광, 요관, 요도, 또는 신우의 암), 자궁내막암 (EC), 유방암 (예를 들어 삼중 음성 유방암 (TNBC)), 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN) (예를 들어 구강, 인두 또는 후두의 암) 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 또는 암이 폐암인 방법.
- 제56항에 있어서, 폐암이 비소세포 폐암 (NSCLC), 예컨대 편평 또는 비-편평 NSCLC인 방법.
- 제57항에 있어서, NSCLC이 표피 성장 인자 (EGFR)-민감화 돌연변이 및/또는 역형성 림프종 (ALK) 전위 / ROS1 재배열을 갖지 않는 것인 방법.
- 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 진행성/전이성 질환에 대한 최대 4회의 사전 전신 치료 요법을 받았고, 마지막 사전 전신 치료 시에 또는 후에 질환 진행, 예컨대 방사선촬영에 의해 결정된 질환 진행을 경험한 것인 방법.
- 제59항에 있어서, 대상체가 백금-기반 화학요법을 받은 것인 방법.
- 제59항에 있어서, 대상체가 백금-기반 요법에 대해 적격이 아니고, 대안적 화학요법, 예를 들어, 겜시타빈-함유 요법으로의 치료를 받은 것인 방법.
- 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 체크포인트 억제제(들), 예컨대 PD-1/PD-L을 표적화하는 작용제(들), 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제로의 사전 치료를 받은 것인 방법.
- 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 체크포인트 억제제(들), 예컨대 PD-1/PD-L을 표적화하는 작용제(들), 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제로의 치료 시에 또는 후에 질환 진행을 경험한 것인 방법.
- 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 체크포인트 억제제(들), 예컨대 PD-1/PD-L을 표적화하는 작용제(들), 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제로의 마지막 사전 치료 시에 또는 후에 질환 진행을 경험한 것인 방법.
- 제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 마지막 사전 전신 치료 시에 또는 후에 질환 진행, 예컨대 방사선촬영에 의해 결정된 질환 진행을 경험한 것인 방법.
- 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 체크포인트 억제제(들), 예컨대 PD-1/PD-L을 표적화하는 작용제(들), 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제로의 사전 치료를 받지 않은 것인 방법.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 또는 암이 자궁내막암인 방법.
- 제67항에 있어서, 대상체가 자궁내막모양, 장액성, 편평, 투명-세포 암종, 또는 암육종을 포함하는 상피 자궁내막 조직학을 갖는 것인 방법.
- 제67항 또는 제68항에 있어서, 대상체가 진행성/전이성 질환에 대한 최대 4회의 사전 전신 치료 요법을 받았고, 마지막 사전 전신 치료 시에 또는 후에 질환 진행, 예컨대 방사선촬영에 의해 결정된 질환 진행을 경험한 것인 방법.
- 제67항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 체크포인트 억제제(들), 예컨대 PD-1/PD-L을 표적화하는 작용제(들), 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제로의 사전 치료를 받지 않은 것인 방법.
- 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 또는 암이 방광, 요관, 요도, 또는 신우의 암을 포함하는 요로상피암인 방법.
- 제71항에 있어서, 대상체가 진행성/전이성 질환에 대한 최대 4회의 사전 전신 치료 요법을 받았고, 마지막 사전 전신 치료 시에 또는 후에 질환 진행, 예컨대 방사선촬영에 의해 결정된 질환 진행을 경험한 것인 방법.
- 제71항 또는 제72항에 있어서, 대상체가 체크포인트 억제제(들), 예컨대 PD-1/PD-L을 표적화하는 작용제(들), 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제로의 사전 치료를 받은 것인 방법.
- 제71항 또는 제72항에 있어서, 대상체가 백금-기반 화학요법을 받은 것인 방법.
- 제71항 또는 제72항에 있어서, 대상체가 백금-기반 요법에 대해 적격이 아니고, 대안적 화학요법, 예를 들어, 겜시타빈-함유 요법으로의 치료를 받은 것인 방법.
- 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 또는 암이 유방암, 예컨대 삼중 음성 유방암 (TNBC)인 방법.
- 제76항에 있어서, TNBC가 예컨대 형광 계내 혼성화 (FISH) 또는 면역조직화학에 의한 단백질 발현의 결정에 의해 결정된 HER2 음성, 프로게스테론 수용체 음성, 에스트로겐 수용체 음성인 방법.
- 제76항 또는 제77항에 있어서, 대상체가 국소 진행성/전이성 질환에 대한 적어도 1회의 사전 전신 치료 요법, 예컨대 안트라시클린-, 탁산-, 항대사물- 또는 미세관 억제제-함유 요법을 포함하는 적어도 1회의 사전 전신 치료 요법을 받은 것인 방법.
- 제78항에 있어서, 대상체가 안트라시클린-, 탁산-, 항대사물- 또는 미세관 억제제-함유 요법을 포함하는 적어도 1회의 사전 전신 치료 요법을 포함하는 것과 같은, 국소 진행성/전이성 질환에 대한 많아야 4회의 사전 전신 치료 요법을 받은 것인 방법.
- 제76항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 체크포인트 억제제(들), 예컨대 PD-1/PD-L을 표적화하는 작용제(들), 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제로의 사전 치료를 받은 것인 방법.
- 제80항에 있어서, 대상체가 체크포인트 억제제(들)로의 상기 사전 치료 시에 또는 후에 질환 진행, 예컨대 방사선촬영에 의해 결정된 질환 진행을 경험한 것인 방법.
- 제76항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 체크포인트 억제제(들), 예컨대 PD-1/PD-L을 표적화하는 작용제(들), 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제로의 사전 치료를 받지 않은 것인 방법.
- 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 또는 암이 두경부암, 예컨대 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN)인 방법.
- 제83항에 있어서, 종양 또는 암이 재발성 또는 전이성 SCCHN인 방법.
- 제83항 또는 제84항에 있어서, 종양 또는 암이 구강, 인두 또는 후두의 암인 방법.
- 제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 재발성/전이성 질환에 대한 최대 4회의 사전 전신 치료 요법을 받았고, 마지막 사전 전신 치료 시에 또는 후에 질환 진행, 예컨대 방사선촬영에 의해 결정된 질환 진행을 경험한 것인 방법.
- 제86항에 있어서, 대상체가 백금-기반 화학요법을 받은 것인 방법.
- 제86항에 있어서, 대상체가 백금-기반 요법에 대해 적격이 아니고, 대안적 화학요법을 받은 것인 방법.
- 제83항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 체크포인트 억제제(들), 예컨대 PD-1/PD-L을 표적화하는 작용제(들), 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제로의 사전 치료를 받은 것인 방법.
- 제89항에 있어서, 대상체가 체크포인트 억제제(들)로의 상기 사전 치료 시에 또는 후에 질환 진행, 예컨대 방사선촬영에 의해 결정된 질환 진행을 경험한 것인 방법.
- 제83항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 체크포인트 억제제(들), 예컨대 PD-1/PD-L을 표적화하는 작용제(들), 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제로의 사전 치료를 받지 않은 것인 방법.
- 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 또는 암이 자궁경부암인 방법.
- 제92항에 있어서, 자궁경부암이 편평 세포, 선암종 또는 선편평 조직학의 것인 방법.
- 제92항 또는 제93항에 있어서, 대상체가 재발성/전이성 질환에 대한 적어도 1회의 사전 전신 치료 요법, 예컨대 혈관 내피 성장 인자 A를 표적화하는 치료, 예컨대 베바시주맙으로의 치료와 조합된 화학요법을 받았고, 마지막 사전 전신 치료 시에 또는 후에 질환 진행, 예컨대 방사선촬영에 의해 결정된 질환 진행을 경험한 것인 방법.
- 제94항에 있어서, 대상체가 혈관 내피 성장 인자 A를 표적화하는 치료, 예컨대 베바시주맙으로의 치료와 조합된 화학요법을 포함하는, 재발성/전이성 질환에 대한 많아야 4회의 사전 전신 치료 요법을 받은 것인 방법.
- 제92항 또는 제93항에 있어서, 대상체가 체크포인트 억제제(들), 예컨대 PD-1/PD-L을 표적화하는 작용제(들), 예컨대 PD-1/PD-L1 억제제로의 사전 치료를 받지 않은 것인 방법.
- 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 전신 투여에 의해 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 정맥내 주사 또는 주입에 의해 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 치료 주기가 3주 (21일)인 방법.
- 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 용량이 3주마다 (1Q3W) 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 용량이 각각의 치료 주기의 제1일에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 용량이 최소 30분에 걸쳐, 예컨대 최소 60분, 최소 90분, 최소 120분 또는 최소 240분에 걸쳐 주입되는 것인 방법.
- 인간 CD137에 결합하는 제1 결합 영역 및 인간 PD-L1에 결합하는 제2 결합 영역을 포함하는 결합제를 포함하는 조성물이며, 여기서 조성물 중의 결합제의 양은 25 내지 400 mg 또는 1.7 x 10-7 내지 2.7 x 10-6 mol인 조성물.
- 제103항에 있어서, 약 80 mg의 상기 결합제를 포함하는 조성물.
- 제103항 또는 제104항에 있어서, 결합제가 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 것인 조성물.
- 제103항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 전신 투여를 위한 것인 조성물.
- 제103항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 주사 또는 주입, 예컨대 정맥내 주사 또는 주입을 위한 것인 조성물.
- 제103항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 50 내지 500 mL, 예컨대 100 내지 250 mL의 부피에서 수용액 중, 예컨대 0.9% NaCl (염수) 중에 있는 것인 조성물.
- 제103항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 투여 단위 형태인 조성물.
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Patent event date: 20220831 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
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