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KR20220137674A - 타우병증 및 인지증 관련 질환의 판정약 및 판정 방법 - Google Patents

타우병증 및 인지증 관련 질환의 판정약 및 판정 방법 Download PDF

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KR20220137674A
KR20220137674A KR1020227029345A KR20227029345A KR20220137674A KR 20220137674 A KR20220137674 A KR 20220137674A KR 1020227029345 A KR1020227029345 A KR 1020227029345A KR 20227029345 A KR20227029345 A KR 20227029345A KR 20220137674 A KR20220137674 A KR 20220137674A
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KR
South Korea
Prior art keywords
seq
variable region
chain variable
antibody
dementia
Prior art date
Application number
KR1020227029345A
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English (en)
Inventor
아츠시 오노
히데타카 나가타
마사카즈 하시모토
Original Assignee
스미토모 파마 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스미토모 파마 가부시키가이샤 filed Critical 스미토모 파마 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, (1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는 (2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드를 인식하는 항체를 포함하는, 타우병증 및 인지증 관련 질환(단, 알츠하이머병을 제외함)을 판정하기 위해 이용되는 키트 등을 제공한다.

Description

타우병증 및 인지증 관련 질환의 판정약 및 판정 방법
본 발명은, 타우병증(tauopathy) 및 인지증 관련 질환의 판정약, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 판정 방법, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료 방법, 및 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료약의 후보물질의 선별 방법에 관한 것이다.
타우병증은 뇌의 병리상(病理像)으로서, 타우 단백질(tau protein)의 이상 병변을 수반하는 신경원섬유 변화를 나타내는 신경변성질환군의 총칭이며, 알츠하이머병(이하 「AD」로 표기하는 경우가 있다)을 비롯하여, 진행성 핵상 마비(이하 「PSP」로 표기하는 경우가 있다), 대뇌피질 기저핵 변성증(이하 「CBD」로 표기하는 경우가 있다), 다계통 위축증(이하 「MSA」로 표기하는 경우가 있다), 피크병(이하 「PiD」로 표기하는 경우가 있다) 등이 알려져 있다.
인지증은 인지 장애의 일종이며, 후천적인 뇌의 기질적 장애에 의해, 인식하는 힘, 기억하는 힘 또는 판단하거나 하는 힘이 장애를 받아, 사회생활에 지장을 초래하는 상태인 것을 가리킨다. 일본에서의 65세 이상의 고령자의 인지증 환자수와 유병률의 장래 추계에 대해서, 2012년은 인지증 환자수가 462만 명으로, 65세 이상의 고령자의 7명에 1명이었으나, 2025년에는 약 700만 명으로, 5명에 1명이 될 것으로 전망되고 있다. 4대 인지증으로서, 알츠하이머병, 전두측두형 인지증(이하 「FTD」로 표기하는 경우가 있다), 레비소체형 인지증(이하 「DLB」로 표기하는 경우가 있다), 혈관성 인지증(이하 「VaD」로 표기하는 경우가 있다)이 알려져 있고, 이들이 인지증 전체의 약 9할을 차지한다고 한다. 그 외, 신경변성질환 등에 부수하여 발현하는 인지기능 장애도 많이 존재하고, 예를 들면 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애(이하 「PDD」로 표기하는 경우가 있다)나 다발성 경화증(이하 「MS」로 표기하는 경우가 있다)이 존재한다.
PSP는 중년기 이후에 발증하며, 담창구, 시상하핵, 흑질, 뇌간피개와 같은 뇌 영역의 신경세포가 탈락하여, 이상 인산화 타우 단백이 신경세포내 및 글리아 세포내에 축적되는 질환이다. 발증의 원인은 불명이며, 남성에게 많이 발증한다. 처음 증상은 파킨슨병과 비슷하지만, 안정시 진전(振戰)은 드물며, 보행시의 이전도성(易轉倒性), 보행동결(freezing of gait), 자세 유지 장애가 눈에 띈다. 진행됨에 따라, 경부의 후굴(後屈)과 뒤로 젖힌 자세, 구음(構音) 장애나 연하(嚥下) 장애, 상기(想起) 장애와 사고의 완만을 특징으로 하는 인지기능 장애나 주의력 저하가 출현하고, 서서히 보행 불능, 입위(立位)유지 불능이 되어 누워만 있게 된다. 일시적으로 항우울약이나 드록시도파로 증상이 개선되는 경우가 있기는 하지만, 항파킨슨병약에 대한 반응은 불량하여, 현재까지 근치적(根治的) 치료법은 발견되지 않고 있다.
CBD는 대뇌피질과 피질하 신경핵, 특히 흑질과 담창구의 신경세포가 탈락하여, 신경세포 및 글리아 세포내에 이상 인산화 타우 단백질이 축적되는 질환이다. 전형적으로는, 중년기 이후에 발증하며, 지절운동 실행(肢節運動失行), 관념운동 실행, 피질성 감각장애, 파악(把握) 반응, 타인의 손 징후(외계인 손 증후군; alien hand sign) 등이 나타난다. 또, 추체외로 징후로서 무동(無動), 근강강(筋强剛)이나 근긴장이상증(dystonia), 근육간대경련(myoclonus)이 출현하고, 이러한 신경 증후에 현저한 좌우차가 보이는 질환이지만, 한편으로 좌우차가 없는 예, 인지기능 장애나 실어(失語)가 눈에 띄는 예, PSP의 임상 증후를 나타낸 예 등 비전형예가 많이 보고되어, CBD의 임상상(臨床像)은 매우 다채로운 것이 밝혀져 있다. 병인에 대해서는 불명이며, 가족성 발증예의 보고는 있지만 드물다. 근치적 요법은 없고, 모두 대증요법으로 치료되고 있는 것이 현상이다.
MSA는 성년기, 대체로 40세 이후에 발증하며, 조직학적으로는 신경세포와 올리고덴드로사이트(oligodendrocytes)에 불용화한 α-시누클레인 단백질의 봉입체가 축적하여, 진행성의 세포 변성 탈락을 초래하는 질환이다. 그 대부분은 고발례(孤發例;sporadic cases)이지만, 매우 드물게 가족내 발증이 보이고, 그 일부에서는 유전자 변이가 동정(同定)되고 있다. 현재, 발증기전에 대해서 봉입체나 유전 요인을 단서로 연구가 진행되고 있지만, 아직 충분히는 해명되고 있지 않다. MSA에서는 선조체(線條體)가 변성하므로, 파킨슨병에 비해 항파킨슨병약은 효능이 나쁜 것으로 여겨지고 있다. 또, 소뇌 증상이나 자율신경 장애도 더해지기 때문에, 전체적으로 진행성으로 더 악화되는 경우가 많다. 일본에서의 연구 결과에서는, 발증 후 평균 약 5년에서 휠체어 사용, 약 8년에서 와상(臥床) 상태가 되며, 이병(罹病) 기간은 9년 정도로 보고되고 있다.
FTD는 주로 초로기에 발증하며, 대뇌의 전두엽이나 측두엽을 중심으로 신경변성을 초래하기 때문에, 인격 변화나 행동 장애, 실어증, 인지기능 장애, 운동 장애 등이 느릿하게 진행되는 신경변성질환이다. 대뇌의 신경세포에는 타우나 TDP-43, FUS 등의 이상 단백질이 축적되어 있는 것이 알려져 있지만, 상세한 축적 메커니즘에 관해서는 불분명하다. 선택적 세로토닌 재흡수 저해약 등의 항우울약이 행동 이상의 완화에 유효하다는 보고가 있지만, 근본적 치료약은 아직 확립되어 있지 않다.
DLB는 주로 초로기 또는 노년기에 발증하며, 진행성의 인지기능 장애에 더하여, 파킨소니즘과 특유의 정신 증상을 보이는 변성성 인지증 질환이다. 병리학적으로는, 대뇌와 뇌간의 신경세포 탈락과 레비소체의 출현을 특징으로 하고, 파킨슨병과 공통점을 갖고 있다. 노년기의 변성성 인지증 질환에서는, AD에 이어 두 번째로 많은 것으로 알려져 있다. 남성에게 많다는 보고가 보이며, 연령적으로는 대체로 50대∼70대에 발증하지만, 최근에는 80세 이후의 발증 보고도 많고, 드물게 30대, 40대에 발증하는 경우도 있다. 현재까지 근본적 치료법은 없고, 대증요법으로서 인지기능 장애에 대한 약물요법, 중핵 증상인 환시(hallucinations)나 파킨소니즘(parkinsonism) 등에 대한 약물요법이 이루어진다.
VaD는 대체로 돌연 발증하며, 뇌경색, 뇌출혈 등 뇌혈관에 이상이 일어난 결과로서, 인지기능 장애가 되는 것이다. 뇌에 어떠한 장애가 남은 상태, 후유증으로 진행되며, 장애된 부위에 따라 증상은 다르고, 마비나 감각 장애 등 신경 증상을 포함하며, 장애된 기능과 장애되어 있지 않은 기능이 혼재한다. 일본에서는, 인지증의 원인 질환으로서 AD 다음으로 많고, 유병률은 2％ 정도로 알려져 있다. 과거에는, 가장 많은 인지증 원인 질환이었지만, 고혈압, 당뇨병, 지질이상증 등에 대한 예방이나 치료가 진행되었기 때문에 현재는 감소 경향에 있다. 그러나, 65세 미만 발증의 약년성 인지증의 원인 질환으로는 최다이며, 약 40％를 차지한다.
파킨슨병은 손의 떨림, 동작이나 보행의 곤란 등 운동 장애를 보이는, 진행성의 신경변성질환이다. 진행되면 자력 보행도 곤란해져, 휠체어나 누워만 있게 되는 경우가 많다. 40세 이상의 중고년의 발증이 많고, 특히 65세 이상의 비율이 높다. 무동, 정지시 진전, 근고축(筋固縮), 자세 반사 장애와 같은 운동기능 장애가 주된 증상이며, 시간을 두고 천천히 증상이 진행되는 경우가 많다. PDD는, 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애이며, 인지기능 장애를 수반하지 않는 파킨슨병에 비해, 고령이 될수록 발증율이 높아진다. PDD에서는 인지기능의 저하 외에, 애퍼시(apathy)(무기력), 우울상태, 수면 장애, 망상, 환청과 같은 인지증과 마찬가지의 증상이 나타난다.
MS는 뇌나 척수, 시신경 등의 장소에 병소가 생겨, 다양한 증상이 나타나게 되는 질환이다. 대개의 경우, 증상이 나타나는 재발과, 증상이 가라앉는 관해를 반복한다. 신경세포의 축삭을 덮는 미엘린이 어떠한 원인으로 장애되어, 축삭이 드러나는, 즉 탈수(脫髓)하여, 신경의 정보 전달이 장애됨으로써 다양한 증상이 출현한다. 환자수는, 세계에서 약 250만명이라고 하며, 구미에서 비교적 많고, 아시아나 아프리카에서는 비교적 적은 경향을 보인다. 일본에서는, 약 13,000명의 환자가 보고되고 있으며, 해마다 증가 경향에 있다. 또 MS 환자는 20대 및 30대에서 발증하는 사람이 많고, 여성 쪽이 남성보다도 약 3배나 많은 것으로 알려져 있다. 흔히 볼 수 있는 증상으로는, 감각의 장애, 운동보행 장애, 눈의 장애, 성기능 장애, 정신증상의 출현, 뇌위축에 의한 인지기능 장애 등이 있다. 증상이 심하게 나타나는 시기에는, 병소의 염증을 억제하는 작용이 있는 부신피질스테로이드 호르몬(스테로이드)이 사용되며, 대증요법으로서 진통제, 항간질약, 항우울약 등이 증상에 따라 사용되는 경우가 있다.
타우병증 및 인지증 관련 질환은, 65세를 경계로 급속히 증가한다고 알려져 있으며, 대증적 약물요법에 의한 병태의 진행 억제를 위해, 조기 발견, 조기 치료의 개시가 매우 중요하다. 현상황에서는 이들 질환에 대한 근치요법이 없기 때문에, 조기 발견을 위한 진단 마커의 탐색이 정력적으로 행해지고 있다. 예를 들면, 타우병증은, 뇌척수액 중의 타우 총량 또는 인산화 타우량의 측정이, 뇌 내의 타우 축적 정도를 반영하는 것으로 생각되고 있다. 그러나, 뇌 내 타우량 또는 뇌척수액 중 타우량을 측정하는 것은 곤란하다. 또, 인지증 관련 질환을 조기에 진단하는 것은 곤란하다.
이상으로부터, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 환자나 질환 예비군을 간편하고 또한 고감도로 판정할 수 있는 방법이 요구되고 있다.
AD의 진단 마커로서 S38AA, 특히 그 세포외 도메인이 보고되고 있다(특허문헌 1). 그러나, S38AA 및 그 세포외 도메인이, AD 이외의 타우병증 및 인지증 관련 질환의 진단 등에 유용한 것에 대해서 어떠한 개시도 시사도 없다.
국제공개 제2012/091138호 팸플릿
본 발명의 과제는, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 판정약, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 판정 방법, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료 방법, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료약의 후보물질의 선별 방법 등을 제공하는 것에 있다.
S38AA 세포외 도메인(이하, S38AA 단편(斷片)으로 약기하는 경우가 있다)은, 알츠하이머병 환자(이하, 「AD 환자」라고 하는 경우가 있다)의 뇌척수액 및 혈장에서 증가하는 것이 알려져 있다. 본 발명자들은 이전, 2종의 S38AA 단편(S38AA short fragment(이하, 「short fragment」로 약기하는 경우가 있다) 및 S38AA long fragment(이하, 「long fragment」로 약기하는 경우가 있다)가 존재하고, S38AA short fragment가, 고정밀도의 알츠하이머병의 발증이나 그 예비군의 판정 및 해당 질환의 진행 정도의 판정의 지표로서 매우 높은 신뢰성을 갖는 것을 찾아냈다. 본 발명자들은, 상기 지견에 의거하여 더욱 연구를 진행한바, S38AA short fragment가, 알츠하이머병뿐만 아니라 널리 타우병증 및 인지증 관련 질환의 발증이나 그 예비군의 신뢰성이 매우 높은 판정에 이용할 수 있는 것을 찾아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
·키트 클레임
[항 1] (1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
(2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
로 이루어지는 폴리펩티드를 인식하는 항체를 포함하는, 타우병증 및 인지증 관련 질환(단, 알츠하이머병을 제외함)을 판정하기 위해 이용되는 키트.
[항 2] 상기 폴리펩티드가, 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는, 항 1에 기재한 키트.
[항 3] 상기 항체가, 추가로 서열번호 2의 폴리펩티드를 인식하는, 항 1 또는 2에 기재한 키트.
[항 4] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 95％의 상동성을 갖고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 95％의 상동성을 갖는, 항 1∼3 중 어느 한 항에 기재한 키트.
[항 5] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 99％의 상동성을 갖고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 99％의 상동성을 갖는, 항 1∼4 중 어느 한 항에 기재한 키트.
[항 6] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22이고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23인, 항 1∼5 중 어느 한 항에 기재한 키트.
[항 7] 상기 항체가, (1) 서열번호 4의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(2) 서열번호 6의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 7의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(3) 서열번호 8의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 9의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(4) 서열번호 10의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 11의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(5) 서열번호 12의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 13의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(6) 서열번호 14의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 15의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(7) 서열번호 16의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 17의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(8) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 19의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(9) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 21의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는
(10) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 23의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체인, 항 1∼6 중 어느 한 항에 기재한 키트.
[항 8] 추가로, (1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
(2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드를 포함하는, 항 1∼7 중 어느 한 항에 기재한 키트.
[항 9] 상기 타우병증 및 인지증 관련 질환이, 진행성 핵상 마비(PSP), 대뇌피질 기저핵 변성증(CBD), 다계통 위축증(MSA), 피크병(PiD), 전두측두형 인지증(FTD), 레비소체형 인지증(DLB), 혈관성 인지증(VaD), 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애(PDD) 및 다발성 경화증(MS)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환인, 항 1∼8 중 어느 한 항에 기재한 키트.
·판정약 클레임
[항 10] (1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
(2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
로 이루어지는 폴리펩티드의 양을 측정 가능한 항체를 포함하는, 타우병증 및 인지증 관련 질환(단, 알츠하이머병을 제외함)의 판정약.
[항 11] 상기 폴리펩티드가, 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는, 항 10에 기재한 판정약.
[항 12] 상기 항체가, 추가로 서열번호 2의 폴리펩티드를 인식하는, 항 10 또는 11에 기재한 판정약.
[항 13] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 95％의 상동성을 갖고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 95％의 상동성을 갖는, 항 10∼12 중 어느 한 항에 기재한 판정약.
[항 14] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 99％의 상동성을 갖고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 99％의 상동성을 갖는, 항 10∼13 중 어느 한 항에 기재한 판정약.
[항 15] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22이고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23인, 항 10∼14 중 어느 한 항에 기재한 판정약.
[항 16] 상기 항체가,
(1) 서열번호 4의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(2) 서열번호 6의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 7의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(3) 서열번호 8의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 9의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(4) 서열번호 10의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 11의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(5) 서열번호 12의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 13의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(6) 서열번호 14의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 15의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(7) 서열번호 16의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 17의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(8) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 19의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(9) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 21의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는
(10) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 23의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체인, 항 10∼15 중 어느 한 항에 기재한 판정약.
[항 17] 추가로, (1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
(2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
로 이루어지는 폴리펩티드를 포함하는, 항 10∼16 중 어느 한 항에 기재한 판정약.
[항 18] 상기 타우병증 및 인지증 관련 질환이, 진행성 핵상 마비(PSP), 대뇌피질 기저핵 변성증(CBD), 다계통 위축증(MSA), 피크병(PiD), 전두측두형 인지증(FTD), 레비소체형 인지증(DLB), 혈관성 인지증(VaD), 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애(PDD) 및 다발성 경화증(MS)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환인, 항 10∼17 중 어느 한 항에 기재한 판정약.
·판정약의 제조를 위한 사용 클레임
[항 19] (1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
(2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
로 이루어지는 폴리펩티드를 인식하는 항체의, 타우병증 및 인지증 관련 질환(단, 알츠하이머병을 제외함)의 판정약의 제조를 위한 사용.
[항 20] 상기 폴리펩티드가, 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는, 항 19에 기재한 사용.
[항 21] 상기 항체가, 추가로 서열번호 2의 폴리펩티드를 인식하는, 항 19 또는 20에 기재한 사용.
[항 22] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 95％의 상동성을 갖고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 95％의 상동성을 갖는, 항 19∼21 중 어느 한 항에 기재한 사용.
[항 23] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 99％의 상동성을 갖고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 99％의 상동성을 갖는, 항 19∼22 중 어느 한 항에 기재한 사용.
[항 24] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22이고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23인, 항 19∼23 중 어느 한 항에 기재한 사용.
[항 25] 상기 항체가,
(1) 서열번호 4의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(2) 서열번호 6의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 7의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(3) 서열번호 8의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 9의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(4) 서열번호 10의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 11의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(5) 서열번호 12의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 13의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(6) 서열번호 14의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 15의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(7) 서열번호 16의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 17의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(8) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 19의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(9) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 21의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는
(10) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 23의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체인, 항 19∼24 중 어느 한 항에 기재한 사용.
[항 26] 추가로, (1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
(2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
로 이루어지는 폴리펩티드를 포함하는, 항 19∼25 중 어느 한 항에 기재한 키트.
[항 27] 상기 타우병증 및 인지증 관련 질환이, 진행성 핵상 마비(PSP), 대뇌피질 기저핵 변성증(CBD), 다계통 위축증(MSA), 피크병(PiD), 전두측두형 인지증(FTD), 레비소체형 인지증(DLB), 혈관성 인지증(VaD), 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애(PDD) 및 다발성 경화증(MS)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환인, 항 19∼26 중 어느 한 항에 기재한 사용.
·이환(罹患) 가능성 등의 판정 방법
[항 28] 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 (1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
(2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
로 이루어지는 폴리펩티드를 검출하는 것을 특징으로 하는, 해당 동물이 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있을 가능성 또는 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환될 가능성을 판정하는 방법으로서, 상기 타우병증 및 인지증 관련 질환은, 알츠하이머병을 포함하지 않는, 방법.
[항 29] 이하의 (ⅰ)∼(ⅲ)의 공정을 포함하는, 항 28에 기재한 방법:
(ⅰ) 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드를 정량하는 공정,
(ⅱ) (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양을, 건상(健常, 건강하고 정상인) 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드의 양(이하, 대조치라고 한다)과 비교하는 공정, 및
(ⅲ) (ⅱ)의 결과에 의거하여, (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치보다도 큰 경우에, 상기 피검 동물이 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있을 가능성 또는 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환될 가능성이 있다고 판정하는 공정.
[항 30] 상기 (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치의 1.1배 이상의 양인 것을 특징으로 하는, 항 29에 기재한 방법.
[항 31] 이하의 (ⅰ)∼(ⅱ)의 공정을 포함하는, 항 28에 기재한 방법:
(ⅰ) 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드를 정량하는 공정,
(ⅱ) (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 컷 오프치보다도 큰 경우에, 상기 피검 동물이 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있을 가능성 또는 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환될 가능성이 있다고 판정하는 공정.
[항 32] 상기 컷 오프치가, 45∼85 유닛인 것을 특징으로 하는, 항 31에 기재한 방법.
[항 33] 상기 컷 오프치가, 45∼85ng/mL인 것을 특징으로 하는, 항 31에 기재한 방법.
[항 34] 상기 피검 동물이 인간인, 항 28∼33 중 어느 한 항에 기재한 방법.
[항 35] 상기 시료가, 혈액, 뇌척수액, 타액, 누액 또는 소변인, 항 28∼34 중 어느 한 항에 기재한 방법.
[항 36] 다른 1 이상의 타우병증 및 인지증 관련 질환 진단 마커를 검출하는 것을 추가로 포함하는, 항 28∼35 중 어느 한 항에 기재한 방법.
[항 37] 상기 폴리펩티드가, 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는, 항 28∼36 중 어느 한 항에 기재한 방법.
[항 38] 상기 폴리펩티드를, 항체를 이용하여 검출하는 것을 특징으로 하는, 항 28∼37 중 어느 한 항에 기재한 방법.
[항 39] 상기 항체가, 추가로 서열번호 2의 폴리펩티드를 인식하는, 항 38에 기재한 방법.
[항 40] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 95％의 상동성을 갖고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 95％의 상동성을 갖는, 항 38 또는 39 중 어느 한 항에 기재한 방법.
[항 41] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 99％의 상동성을 갖고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 99％의 상동성을 갖는, 항 38∼40 중 어느 한 항에 기재한 방법.
[항 42] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22이고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23인, 항 38∼41 중 어느 한 항에 기재한 방법.
[항 43] 상기 항체가,
(1) 서열번호 4의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(2) 서열번호 6의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 7의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(3) 서열번호 8의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 9의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(4) 서열번호 10의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 11의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(5) 서열번호 12의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 13의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(6) 서열번호 14의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 15의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(7) 서열번호 16의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 17의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(8) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 19의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(9) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 21의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는
(10) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 23의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체인, 항 38∼42 중 어느 한 항에 기재한 방법.
[항 44] 상기 타우병증 및 인지증 관련 질환이, 진행성 핵상 마비(PSP), 대뇌피질 기저핵 변성증(CBD), 다계통 위축증(MSA), 피크병(PiD), 전두측두형 인지증(FTD), 레비소체형 인지증(DLB), 혈관성 인지증(VaD), 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애(PDD) 및 다발성 경화증(MS)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환인, 항 28∼43 중 어느 한 항에 기재한 방법.
·진행도의 판정 방법
[항 45] 피검 동물로부터 채취한 시료 중의
(1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
(2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
로 이루어지는 폴리펩티드를 검출하는 것을 특징으로 하는, 타우병증 및 인지증 관련 질환(단, 알츠하이머병을 제외함)의 진행도를 판정하는 방법.
[항 46] 이하의 (ⅰ)∼(ⅲ)의 공정을 포함하는, 항 45에 기재한 방법:
(ⅰ) 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있거나 또는 이환되어 있을 가능성이 있는 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드를 정량하는 공정,
(ⅱ) (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양을, 특정의 진행도에 있는 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환된 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드의 양(이하, 대조치라고 한다)과 비교하는 공정, 및
(ⅲ) (ⅱ)의 결과에 의거하여, (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치보다도 큰 경우에, 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환의 진행도가, 대조로 한 해당 질환에 이환된 동물의 진행도보다도 높다고 판정하고, 대조치보다도 작은 경우에, 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환의 진행도가, 대조로 한 해당 질환에 이환된 동물의 진행도보다도 낮다고 판정하는 공정.
[항 47] 이하의 (ⅰ)∼(ⅲ)의 공정을 포함하는, 항 45에 기재한 방법:
(ⅰ) 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있거나 또는 이환되어 있을 가능성이 있는 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드를 정량하는 공정,
(ⅱ) (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양을, 해당 피검 동물로부터 과거에 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드의 양(이하, 대조치라고 한다)과 비교하는 공정, 및
(ⅲ) (ⅱ)의 결과에 의거하여, (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치보다도 큰 경우에, 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 진행되고 있다고 판정하고, 대조치보다도 작은 경우에 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 개선되고 있다고 판정하는 공정.
[항 48] 상기 (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치의 1.1배 이상의 양인 경우, 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 진행되고 있다고 판정하는 것을 특징으로 하는, 항 46 또는 항 47 중 어느 한 항에 기재한 방법.
[항 49] 상기 (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치의 0.9배 이하의 양인 경우, 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 개선되고 있다고 판정하는 것을 특징으로 하는, 항 46 또는 항 47 중 어느 한 항에 기재한 방법.
[항 50] 이하의 (ⅰ)∼(ⅱ)의 공정을 포함하는, 항 45에 기재한 방법:
(ⅰ) 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드를 정량하는 공정,
(ⅱ) (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 컷 오프치보다도 큰 경우에, 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 개악(악화)되고 있다고 판정하는 공정.
[항 51] 상기 피검 동물이 인간인, 항 45∼50 중 어느 한 항에 기재한 방법.
[항 52] 상기 시료가, 혈액, 뇌척수액, 타액, 누액 또는 소변인, 항 45∼51 중 어느 한 항에 기재한 방법.
[항 53] 다른 1 이상의 타우병증 및 인지증 관련 질환 진단 마커를 검출하는 것을 추가로 포함하는, 항 45∼52 중 어느 한 항에 기재한 방법.
[항 54] 상기 폴리펩티드가, 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는, 항 45∼53 중 어느 한 항에 기재한 방법.
[항 55] 상기 폴리펩티드를, 항체를 이용하여 검출하는 것을 특징으로 하는, 항 45∼54 중 어느 한 항에 기재한 방법.
[항 56] 상기 항체가, 추가로 서열번호 2의 폴리펩티드를 인식하는, 항 55에 기재한 방법.
[항 57] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 95％의 상동성을 갖고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 95％의 상동성을 갖는, 항 55 또는 56 중 어느 한 항에 기재한 방법.
[항 58] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 99％의 상동성을 갖고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 99％의 상동성을 갖는, 항 55∼57 중 어느 한 항에 기재한 방법.
[항 59] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22이고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23인, 항 55∼58 중 어느 한 항에 기재한 방법.
[항 60] 상기 항체가,
(1) 서열번호 4의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(2) 서열번호 6의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 7의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(3) 서열번호 8의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 9의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(4) 서열번호 10의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 11의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(5) 서열번호 12의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 13의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(6) 서열번호 14의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 15의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(7) 서열번호 16의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 17의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(8) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 19의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(9) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 21의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는
(10) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 23의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체인, 항 55∼59 중 어느 한 항에 기재한 방법.
[항 61] 상기 타우병증 및 인지증 관련 질환이, 진행성 핵상 마비(PSP), 대뇌피질 기저핵 변성증(CBD), 다계통 위축증(MSA), 피크병(PiD), 전두측두형 인지증(FTD), 레비소체형 인지증(DLB), 혈관성 인지증(VaD), 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애(PDD) 및 다발성 경화증(MS)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환인, 항 45∼60 중 어느 한 항에 기재한 방법.
·치료 또는 예방 방법
[항 62] 피검 동물로부터 채취한 시료 중의
(1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
(2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
로 이루어지는 폴리펩티드를 검출하고, 피검 동물에게 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약을 투여하는 것을 특징으로 하는, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 타우병증 및 인지증 관련 질환은 알츠하이머병을 포함하지 않는, 치료 또는 예방 방법.
[항 63] 이하의 (ⅰ)∼(ⅳ)의 공정을 포함하는, 항 62에 기재한 치료 또는 예방 방법:
(ⅰ) 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 항 1 또는 2 중 어느 한 항에 기재한 폴리펩티드를 정량하는 공정,
(ⅱ) (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양을, 건상 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드의 양(이하, 대조치라고 한다)과 비교하는 공정,
(ⅲ) (ⅱ)의 결과에 의거하여, (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치보다도 큰 경우에, 상기 피검 동물이 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있거나 또는 이환되어 있을 가능성이 있거나, 또는 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환될 가능성이 있다고 판정하는 공정, 및
(ⅳ) (ⅲ)의 결과에 의거하여, 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있거나 또는 이환되어 있을 가능성이 있거나, 또는 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환될 가능성이 있다고 판정된 피검 동물에게, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약 또는 예방약을 투여하는 공정.
[항 64] 상기 (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치의 1.1배 이상의 양인 것을 특징으로 하는, 항 63에 기재한 치료 또는 예방 방법.
[항 65] 이하의 (ⅰ)∼(ⅱ)의 공정을 포함하는, 항 62에 기재한 치료 또는 예방 방법:
(ⅰ) 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드를 정량하는 공정,
(ⅱ) (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 컷 오프치보다도 큰 경우에, 상기 피검 동물이 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있을 가능성 또는 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환될 가능성이 있다고 판정하는 공정.
[항 66] 상기 컷 오프치가, 45∼85 유닛인 것을 특징으로 하는, 항 65에 기재한 치료 또는 예방 방법.
[항 67] 상기 컷 오프치가, 45∼85ng/mL인 것을 특징으로 하는, 항 65에 기재한 치료 또는 예방 방법.
[항 68] 상기 피검 동물이 인간인, 항 62∼67 중 어느 한 항에 기재한 치료 또는 예방 방법.
[항 69] 상기 시료가, 혈액, 뇌척수액, 타액, 누액 또는 소변인, 항 62∼68 중 어느 한 항에 기재한 치료 또는 예방 방법.
[항 70] 다른 1 이상의 타우병증 및 인지증 관련 질환 진단 마커를 검출하는 것을 추가로 포함하는, 항 62∼69 중 어느 한 항에 기재한 치료 또는 예방 방법.
[항 71] 상기 폴리펩티드가, 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는, 항 62∼70 중 어느 한 항에 기재한 치료 또는 예방 방법.
[항 72] 상기 폴리펩티드를, 항체를 이용하여 검출하는 것을 특징으로 하는, 항 62∼71 중 어느 한 항에 기재한 치료 또는 예방 방법.
[항 73] 상기 항체가, 추가로 서열번호 2의 폴리펩티드를 인식하는, 항 72에 기재한 치료 또는 예방 방법.
[항 74] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 95％의 상동성을 갖고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 95％의 상동성을 갖는, 항 72 또는 73 중 어느 한 항에 기재한 치료 또는 예방 방법.
[항 75] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 99％의 상동성을 갖고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 99％의 상동성을 갖는, 항 72∼74 중 어느 한 항에 기재한 치료 또는 예방 방법.
[항 76] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22이고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23인, 항 72∼75 중 어느 한 항에 기재한 치료 또는 예방 방법.
[항 77] 상기 항체가,
(1) 서열번호 4의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(2) 서열번호 6의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 7의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(3) 서열번호 8의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 9의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(4) 서열번호 10의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 11의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(5) 서열번호 12의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 13의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(6) 서열번호 14의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 15의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(7) 서열번호 16의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 17의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(8) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 19의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(9) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 21의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는
(10) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 23의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체인, 항 72∼76 중 어느 한 항에 기재한 치료 또는 예방 방법.
[항 78] 상기 타우병증 및 인지증 관련 질환이, 진행성 핵상 마비(PSP), 대뇌피질 기저핵 변성증(CBD), 다계통 위축증(MSA), 피크병(PiD), 전두측두형 인지증(FTD), 레비소체형 인지증(DLB), 혈관성 인지증(VaD), 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애(PDD) 및 다발성 경화증(MS)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환인, 항 62∼77 중 어느 한 항에 기재한 치료 또는 예방 방법.
[항 79] 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약이, 콜린에스테라아제 저해약, NMDA 수용체 길항약, 타우 단백질 제거약 및 산생(産生) 억제약, 파킨슨병 치료약, 그리고 다발성 경화증 치료약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 항 62∼78 중 어느 한 항에 기재한 치료 또는 예방 방법.
[항 80] 상기 콜린에스테라아제 저해약이, 도네페질(donepezil), 갈란타민(galanthamine), 리바스티그민(rivastigmine), 후페르진 A(Huperzine A) 및 타크린(tacrine)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 항 79에 기재한 치료 또는 예방 방법.
[항 81] 상기 NMDA 수용체 길항약이, 메만틴인, 항 79에 기재한 치료 또는 예방 방법.
[항 82] 상기 타우 단백질 제거약 및 산생 억제약이, 타우 단백질 백신, 타우 단백질 제거 항체, 타우 단백질 수식 억제제(tau protein modifying inhibitor), 타우 단백질 응집 억제제 및 타우 단백질 분해 촉진제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 항 79에 기재한 치료 또는 예방 방법.
[항 83] 상기 타우 단백질 제거약 및 산생 억제약이, TRx-237, TPI-287, ABBV-8E12, RG-6100, AADvac1, RO7105705, PTI-80, JNJ-63733657, UCB-0107, BIIB-076, MC-1, ACI-35 및 AZP-2006으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 항 82에 기재한 치료 또는 예방 방법.
[항 84] 상기 파킨슨병 치료약이, 레보도파(levodopa), 카르비도파(carbidopa), 벤세라지드(benserazide), 셀레길린(selegiline), 라사길린(rasagiline), 조니사미드(zonisamide), 엔타카폰(entacapone), 아만타딘(amantadine), 탈리펙솔(talipexole), 프라미펙솔(pramipexole), 로피니롤(ropinirole), 로티고틴(rotigotine), 아포모르핀(apomorphine), 카베르골린(cabergoline), 페르골리드(pergolide), 브로모크립틴(bromocriptine), 이스트라데필린(istradefylline), 트리헥시페니딜(trihexyphenidyl), 비페리덴(biperiden), 피로헵틴(piroheptine), 프로페나민(profenamine), 프로메타진(promethazine), 멕센(mexan), 드록시도파(droxidopa), EPI-589, NXN-462, Ferriprox, GM608, OXB-101, NTCELL, Ibiglustat, ENT-01, RG7935 및 BIIB054로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 항 79에 기재한 치료 또는 예방 방법.
[항 85] 상기 다발성 경화증 치료약이, 스테로이드, 인터페론 β, 글라티라머 초산염(glatiramer acetate), 핀골리모드(fingolimod), 나탈리주맙(natalizumab), MN-166, 시포니모드(siponimod), 라퀴니모드(laquinimod) 및 마시티닙(masitinib)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 항 79에 기재한 치료 또는 예방 방법.
·투약 방법 클레임
[항 86] 피검 동물로부터 채취한 시료 중의
(1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
(2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
로 이루어지는 폴리펩티드를 정량하고, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약 또는 예방약을 선정하여, 피검 동물에게 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약을 투여하는 것을 특징으로 하는, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 투약 방법으로서, 상기 타우병증 및 인지증 관련 질환이 알츠하이머병을 포함하지 않는, 투약 방법.
[항 87] (ⅰ) 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있거나 또는 이환되어 있을 가능성이 있는 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드를 정량하는 공정,
(ⅱ) (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양을, 해당 피검 동물로부터 과거에 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드의 양(이하, 대조치라고 한다)과 비교하는 공정, 및
(ⅲ) (ⅱ)의 결과에 의거하여, (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치보다도 큰 경우에, 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 진행되고 있다고 판정하고, 대조치보다도 작은 경우에 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 개선되고 있다고 판정하는 공정,
(ⅳ) (ⅲ)의 판정 결과에 의거하여, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약 또는 예방약을 선정하는 공정, 및
(v) (ⅳ)에 의해 선정된 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약을 피검 동물에게 투여하는 공정을 포함하는, 항 86에 기재한 투약 방법.
[항 88] 상기 (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치의 1.1배 이상의 양인 경우, 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 진행되고 있다고 판정하는 것을 특징으로 하는, 항 87에 기재한 투약 방법.
[항 89] 상기 (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치의 0.9배 이하의 양인 경우, 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 개선되고 있다고 판정하는 것을 특징으로 하는, 항 87에 기재한 투약 방법.
[항 90] 상기 피검 동물이 인간인, 항 86∼89 중 어느 한 항에 기재한 투약 방법.
[항 91] 상기 시료가, 혈액, 뇌척수액, 타액, 누액 또는 소변인, 항 86∼90 중 어느 한 항에 기재한 투약 방법.
[항 92] 다른 1 이상의 타우병증 및 인지증 관련 질환 진단 마커를 검출하는 것을 추가로 포함하는, 항 86∼91 중 어느 한 항에 기재한 투약 방법.
[항 93] 상기 폴리펩티드가, 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는, 항 86∼92 중 어느 한 항에 기재한 투약 방법.
[항 94] 상기 폴리펩티드를, 항체를 이용하여 검출하는 것을 특징으로 하는, 항 86∼93 중 어느 한 항에 기재한 투약 방법.
[항 95] 상기 항체가, 추가로 서열번호 2의 폴리펩티드를 인식하는, 항 94에 기재한 투약 방법.
[항 96] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 95％의 상동성을 갖고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 95％의 상동성을 갖는, 항 94 또는 95 중 어느 한 항에 기재한 치료 또는 예방 방법.
[항 97] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 99％의 상동성을 갖고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 99％의 상동성을 갖는, 항 94∼96 중 어느 한 항에 기재한 치료 또는 예방 방법.
[항 98] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22이고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23인, 항 94∼97 중 어느 한 항에 기재한 투약 방법.
[항 99] 상기 항체가,
(1) 서열번호 4의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(2) 서열번호 6의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 7의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(3) 서열번호 8의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 9의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(4) 서열번호 10의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 11의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(5) 서열번호 12의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 13의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(6) 서열번호 14의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 15의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(7) 서열번호 16의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 17의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(8) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 19의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(9) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 21의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는
(10) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 23의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체인, 항 94∼98 중 어느 한 항에 기재한 투약 방법.
[항 100] 상기 타우병증 및 인지증 관련 질환이, 진행성 핵상 마비(PSP), 대뇌피질 기저핵 변성증(CBD), 다계통 위축증(MSA), 피크병(PiD), 전두측두형 인지증(FTD), 레비소체형 인지증(DLB), 혈관성 인지증(VaD), 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애(PDD) 및 다발성 경화증(MS)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환인, 항 86∼99 중 어느 한 항에 기재한 투약 방법.
[항 101] 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약이, 콜린에스테라아제 저해약, NMDA 수용체 길항약, 그리고 타우 단백질 제거약 및 산생 억제약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 항 86∼100 중 어느 한 항에 기재한 투약 방법.
[항 102] 상기 콜린에스테라아제 저해약이, 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 후페르진 A 및 타크린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 항 101에 기재한 투약 방법.
[항 103] 상기 NMDA 수용체 길항약이, 메만틴인, 항 101에 기재한 투약 방법.
[항 104] 상기 타우 단백질 제거약 및 산생 억제약이, 타우 단백질 백신, 타우 단백질 제거 항체, 타우 단백질 수식 억제제, 타우 단백질 응집 억제제 및 타우 단백질 분해 촉진제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 항 101에 기재한 투약 방법.
[항 105] 상기 타우 단백질 제거약 및 산생 억제약이, TRx-237, TPI-287, ABBV-8E12, RG-6100, AADvac1, RO7105705, PTI-80, JNJ-63733657, UCB-0107, BIIB-076, MC-1, ACI-35 및 AZP-2006으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 항 104에 기재한 투약 방법.
[항 106] 상기 파킨슨병 치료약이, 레보도파, 카르비도파, 벤세라지드, 셀레길린, 라사길린, 조니사미드, 엔타카폰, 아만타딘, 탈리펙솔, 프라미펙솔, 로피니롤, 로티고틴, 아포모르핀, 카베르골린, 페르골리드, 브로모크립틴, 이스트라데필린, 트리헥시페니딜, 비페리덴, 피로헵틴, 프로페나민, 프로메타진, 멕센, 드록시도파, EPI-589, NXN-462, Ferriprox, GM608, OXB-101, NTCELL, Ibiglustat, ENT-01, RG7935 및 BIIB054로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 항 101에 기재한 투약 방법.
[항 107] 상기 다발성 경화증 치료약이, 스테로이드, 인터페론 β, 글라티라머 초산염, 핀골리모드, 나탈리주맙, MN-166, 시포니모드, 라퀴니모드 및 마시티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 항 101에 기재한 투약 방법.
·치료약 클레임
[항 108] 피검 동물로부터 채취한 시료 중의
(1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
(2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
로 이루어지는 폴리펩티드를 정량하여, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 진행도가 판정된 환자에게 이용되는, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약으로서, 상기 타우병증 및 인지증 관련 질환은 알츠하이머병을 포함하지 않는, 치료약.
[항 109] 이하의 (ⅰ)∼(ⅳ)의 공정으로, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 진행도가 판정된 환자에게 이용되는, 항 108에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약:
(ⅰ) 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있거나 또는 이환되어 있을 가능성이 있는 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드를 정량하는 공정,
(ⅱ) (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양을, 해당 피검 동물로부터 과거에 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드의 양(이하, 대조치라고 한다)과 비교하는 공정,
(ⅲ) (ⅱ)의 결과에 의거하여, (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치보다도 큰 경우에, 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 진행되고 있다고 판정하고, 대조치보다도 작은 경우에 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 개선되고 있다고 판정하는 공정, 및
(ⅳ) (ⅲ)의 판정 결과에 의거하여, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약을 투여하는 것을 결정하는 공정.
[항 110] 상기 (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치의 1.1배 이상의 양인 경우, 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 진행되고 있다고 판정하는 것을 특징으로 하는, 항 109에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
[항 111] 상기 (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치의 0.9배 이하의 양인 경우, 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 개선되고 있다고 판정하는 것을 특징으로 하는, 항 109에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
[항 112] 이하의 (ⅰ)∼(ⅲ)의 공정으로, 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있을 가능성 또는 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환될 가능성이 있다고 판정된 환자에게 이용되는, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약으로서, 상기 타우병증 및 인지증 관련 질환은 알츠하이머병을 포함하지 않는, 치료약:
(ⅰ) 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있거나 또는 이환되어 있을 가능성이 있는 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드를 정량하는 공정,
(ⅱ) (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 컷 오프치보다도 큰 경우에, 상기 피검 동물이 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있을 가능성 또는 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환될 가능성이 있다고 판정하는 공정,
(ⅲ) (ⅱ)의 판정 결과에 의거하여, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약을 투여하는 것을 결정하는 공정.
[항 113] 상기 컷 오프치가, 45∼85 유닛인 것을 특징으로 하는, 항 112에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
[항 114] 상기 컷 오프치가, 45∼85ng/mL인 것을 특징으로 하는, 항 112에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
[항 115] 상기 피검 동물이 인간인, 항 108∼114 중 어느 한 항에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
[항 116] 상기 시료가, 혈액, 뇌척수액, 타액, 누액 또는 소변인, 항 108∼115 중 어느 한 항에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
[항 117] 다른 1 이상의 타우병증 및 인지증 관련 질환 진단 마커를 검출하는 것을 추가로 포함하는, 항 108∼116 중 어느 한 항에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
[항 118] 상기 폴리펩티드가, 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는, 항 108∼117 중 어느 한 항에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
[항 119] 상기 폴리펩티드를, 항체를 이용하여 검출하는 것을 특징으로 하는, 항 108∼118에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
[항 120] 상기 항체가, 추가로 서열번호 2의 폴리펩티드를 인식하는, 항 119에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
[항 121] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 95％의 상동성을 갖고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 95％의 상동성을 갖는, 항 119 또는 120 중 어느 한 항에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
[항 122] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 99％의 상동성을 갖고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 99％의 상동성을 갖는, 항 119∼121 중 어느 한 항에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
[항 123] 상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22이고, 또한
상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23인, 항 119∼122 중 어느 한 항에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
[항 124] 상기 항체가,
(1) 서열번호 4의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(2) 서열번호 6의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 7의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(3) 서열번호 8의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 9의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(4) 서열번호 10의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 11의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(5) 서열번호 12의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 13의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(6) 서열번호 14의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 15의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(7) 서열번호 16의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 17의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(8) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 19의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(9) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 21의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는
(10) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 23의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체인, 항 119∼123 중 어느 한 항에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
[항 125] 상기 타우병증 및 인지증 관련 질환이, 진행성 핵상 마비(PSP), 대뇌피질 기저핵 변성증(CBD), 다계통 위축증(MSA), 피크병(PiD), 전두측두형 인지증(FTD), 레비소체형 인지증(DLB), 혈관성 인지증(VaD), 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애(PDD) 및 다발성 경화증(MS)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환인, 항 108∼124 중 어느 한 항에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
[항 126] 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약이, 콜린에스테라아제 저해약, NMDA 수용체 길항약, 아밀로이드 β 제거약 및 산생 억제약, 그리고 타우 단백질 제거약 및 산생 억제약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 항 108∼125 중 어느 한 항에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
[항 127] 상기 콜린에스테라아제 저해약이, 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 후페르진 A 및 타크린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 항 126에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
[항 128] 상기 NMDA 수용체 길항약이, 메만틴인, 항 126에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
[항 129] 상기 타우 단백질 제거약 및 산생 억제약이, 타우 단백질 백신, 타우 단백질 제거 항체, 타우 단백질 수식 억제제, 타우 단백질 응집 억제제 및 타우 단백질 분해 촉진제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 항 126에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
[항 130] 상기 타우 단백질 제거약 및 산생 억제약이, TRx-237, TPI-287, ABBV-8E12, RG-6100, AADvac1, RO7105705, PTI-80, JNJ-63733657, UCB-0107, BIIB-076, MC-1, ACI-35 및 AZP-2006으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 항 129에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
[항 131] 상기 파킨슨병 치료약이, 레보도파, 카르비도파, 벤세라지드, 셀레길린, 라사길린, 조니사미드, 엔타카폰, 아만타딘, 탈리펙솔, 프라미펙솔, 로피니롤, 로티고틴, 아포모르핀, 카베르골린, 페르골리드, 브로모크립틴, 이스트라데필린, 트리헥시페니딜, 비페리덴, 피로헵틴, 프로페나민, 프로메타진, 멕센, 드록시도파, EPI-589, NXN-462, Ferriprox, GM608, OXB-101, NTCELL, Ibiglustat, ENT-01, RG7935 및 BIIB054로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 항 126에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
[항 132] 상기 다발성 경화증 치료약이, 스테로이드, 인터페론 β, 글라티라머 초산염, 핀골리모드, 나탈리주맙, MN-166, 시포니모드, 라퀴니모드 및 마시티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 항 126에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
·치료약 및 예방약 2
[항 133] 타우병증 및 인지증 관련 질환 환자 또는 타우병증 및 인지증 관련 질환에의 이환 가능성이 있는 자의 생체내의
(1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
(2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
로 이루어지는 폴리펩티드의 양을 감소시키는 약제, 또는 타우병증 및 인지증 관련 질환 환자 또는 타우병증 및 인지증 관련 질환에의 이환 가능성이 있는 자의 생체내에서의 해당 폴리펩티드의 산생을 저해하는 약제를, 유효 성분으로서 함유하는 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료약 또는 예방약으로서, 상기 타우병증 및 인지증 관련 질환은 알츠하이머병을 포함하지 않는, 치료약 또는 예방약.
[항 134] 상기 폴리펩티드의 양을, 항체를 이용하여 검출하는 것을 특징으로 하는, 항 133에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료약 또는 예방약.
·후보물질을 선별하는 방법
[항 135] 피검 물질이, 타우병증 및 인지증 관련 질환 환자 또는 타우병증 및 인지증 관련 질환에의 이환 가능성이 있는 자의 생체내의
(1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
(2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
로 이루어지는 폴리펩티드의 양을 감소시키는 것, 또는 타우병증 및 인지증 관련 질환 환자 또는 타우병증 및 인지증 관련 질환에의 이환 가능성이 있는 자의 생체내에서의 해당 폴리펩티드의 산생을 저해하는 것을 지표로 하는, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료약 또는 예방약의 후보물질을 선별하는 방법으로서, 상기 타우병증 및 인지증 관련 질환은 알츠하이머병을 포함하지 않는, 방법.
[항 136] 상기 폴리펩티드의 양의 감소를, 항체를 이용하여 검출하는 것을 특징으로 하는, 항 135에 기재한 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료약 또는 예방약의 후보물질을 선별하는 방법.
본 발명에 의하면, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 판정약, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 판정 방법, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료 방법, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료약의 후보 화합물을 선별하는 방법, 및 신규한 항 S38AA 항체 등을 제공할 수 있다. 단, 여기에서, 타우병증 및 인지증 관련 질환은 알츠하이머병을 포함하지 않는다는 특징을 갖는다.
도 1은, S38AA의 아미노산 서열을 나타내고 있다. 이 중, S38AA long fragment의 N 말단의 동정에 있어서, LC-MS/MS법에 의해 검출한 펩티드의 서열을 굵은 글씨로 나타낸다.
도 2는, S38AA long fragment의 N 말단의 동정에 있어서, LC-MS/MS법에 의해 검출한 399EEVPEDLAEEAPGGR413 펩티드의 MS/MS 피크 스펙트럼을 나타낸다. 세로축은 각 이온의 피크 강도를, 가로축은 m/z를 나타내고 있다.
도 3은, S38AA의 아미노산 서열을 나타내고 있다. 이 중, S38AA short fragment의 N 말단의 동정에 있어서, LC-MS/MS법에 의해 검출한 펩티드의 서열을 굵은 글씨로 나타낸다.
도 4는, S38AA short fragment의 N 말단의 동정에 있어서, LC-MS/MS법에 의해 검출한 617GLAVGGGEKAK627 펩티드의 MS/MS 피크 스펙트럼을 나타낸다. 세로축은 각 이온의 피크 강도를, 가로축은 m/z를 나타내고 있다.
도 5는, S38AA의 아미노산 서열을 나타내고 있다. 이 중, S38AA long fragment의 C 말단의 동정에 있어서, LC-MS/MS법에 의해 검출한 펩티드의 서열을 굵은 글씨로 나타낸다.
도 6은, S38AA long fragment의 C 말단의 동정에 있어서, LC-MS/MS법에 의해 검출한 1040DLKLQAGSDL1049 펩티드의 MS/MS 피크 스펙트럼을 나타낸다. 세로축은 각 이온의 피크 강도를, 가로축은 m/z를 나타내고 있다.
도 7은, Long ELISA 및 Total ELISA 측정 시스템으로 대장균 재조합 S38AA long fragment 및 S38AA short fragment의 발현량을 각각 측정했을 때의 정량성(검량선)을 나타낸다. 각 그래프의 세로축은 450nm에 있어서의 흡광도를, 가로축은 각 단백질의 농도를 나타내고 있다.
도 8은, 감산법(減算法)에 의한 인간 혈장 중 S38AA long fragment 및 S38AA short fragment의 정량을 행하였을 때의 각 샘플에서의 정량치를 나타낸다. 세로축은 S38AA long fragment 및 S38AA short fragment의 정량치를, 가로축은 각 질환명(건상(Healthy), PSP, CBD, MSA, PDD, MS)을 나타내고 있다.
도 9는, 감산법에 의한 인간 혈장 중 S38AA long fragment 및 S38AA short fragment의 정량을 행하였을 때의 각 샘플에서의 정량치를 나타낸다. 세로축은 S38AA long fragment 및 S38AA short fragment의 정량치를, 가로축은 각 질환명(건상, DLB, FTD, VaD)을 나타내고 있다.
도 10은, Long fragment용 항체, 항체 A, 항체 B 및 항체 C의 인식 부위를 나타낸 도면이다.
본 명세서에 있어서, 「타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있다」, 즉 「타우병증 및 인지증 관련 질환 환자이다」란, 기억이나 인지기능의 장애에 의거한 임상 진단 또는 뇌의 위축이나 타우 단백질의 축적 등에 의거한 화상 진단에 의해 타우병증 및 인지증 관련 질환을 발증하고 있다고 진단될 수 있는 상태를 말한다.
본 명세서에 있어서 「타우병증 및 인지증 관련 질환을 발증하고 있다」란, 각 타우병증 및 인지증 관련 질환의 임상 진단 기준, 예를 들면, 국립 신경질환 및 뇌졸중 연구소 및 진행성 핵상 마비 협회(National institute оf Neurological Disorders and Stroke 및 Society for PSP)(NINDS-SPSP)의 진단 기준 등에 의거하여 타우병증 및 인지증 관련 질환으로 진단된 상태를 나타낸다.
어느 진단 기준도, 기억 장애를 중심으로 하는 인지기능 장애의 존재, 완서(緩徐) 발증과 진행성의 경과, 인지기능의 장애에 수반되는 사회생활이나 일상생활 동작의 장애, AD형 인지증의 감별·제외 등이, 진단의 지표로 되어 있다.
증상의 위중도(重篤度)의 평가는, 인지기능 장애의 정도를 측정하는 미니 멘탈 스테이트 검사(MMSE), 일상생활 동작을 주체로 중증도를 판정하는 인지증 기능 평가별 병기 분류(FAST), 임상적으로 중증도를 판정하는 임상 인지증 척도(CDR) 등 외, 임상시험에서 이용되는 고도 인지기능 장애 검사(SIB)나 수정랭킨척도(modified Rankin Scale)(mRS) 등을 이용하여 행할 수 있다.
본 명세서에 있어서 「타우병증 및 인지증 관련 질환 예비군」, 즉 「타우병증 및 인지증 관련 질환에의 이환 가능성이 있는 자(인간)」, 「타우병증 및 인지증 관련 질환 하이리스크군인 자(인간)」로는, 상술의 진단으로는 아직 질환을 발증하고 있다고 진단될 수 없지만, 뇌 조직에서의 타우 단백질의 이상 축적이 시작되고 있어 가까운 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환을 발증할 가능성이 높은 발증 전 단계의 상태, 즉 뇌 조직에서의 타우 단백질이 축적되어 있는 상태의 인간을 들 수 있다. 여기에서, 뇌 조직에서의 타우 단백질의 축적은, 타우 단백질의 양전자 방출 단층 촬영(PET)이나 뇌수액(腦髓液) 중의 타우 또는 인산화 타우 등을 바이오 마커로 하여 확인할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「타우병증 및 인지증 관련 질환」이란, 구체적으로는, 진행성 핵상 마비(PSP), 대뇌피질 기저핵 변성증(CBD), 다계통 위축증(MSA), 피크병(PiD), 전두측두형 인지증(FTD), 레비소체형 인지증(DLB), 혈관성 인지증(VaD), 신경원섬유 변화형 노년기 인지증(SD-NFT), 기은(嗜銀) 과립성 인지증(AGD), 호염기성 봉입체병(BIBD), 신경세포성 중간경(中間徑) 필라멘트 봉입체병(NIFID), 다발성 경화증(MS), 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애(PDD), 근위축성 측색 경화증(ALS)에 수반되는 인지기능 장애, 헌팅턴병(HD)에 수반되는 인지기능 장애 및 척수소뇌 변성증(SCD)에 수반되는 인지기능 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환을 들 수 있다. 본 명세서에 있어서, 「타우병증 및 인지증 관련 질환」에는, 알츠하이머병(AD)은 포함되지 않는다.
「타우병증 및 인지증 관련 질환」으로서 바람직하게는, 진행성 핵상 마비(PSP), 대뇌피질 기저핵 변성증(CBD), 다계통 위축증(MSA), 전두측두형 인지증(FTD), 레비소체형 인지증(DLB), 혈관성 인지증(VaD), 다발성 경화증(MS) 및 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애(PDD)를 들 수 있다.
「타우병증 및 인지증 관련 질환」으로서 보다 바람직하게는, 진행성 핵상 마비(PSP), 다계통 위축증(MSA), 전두측두형 인지증(FTD), 레비소체형 인지증(DLB), 혈관성 인지증(VaD), 다발성 경화증(MS) 및 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애(PDD)를 들 수 있다.
「타우병증 및 인지증 관련 질환」으로서 더욱 바람직하게는, 진행성 핵상 마비(PSP), 전두측두형 인지증(FTD), 레비소체형 인지증(DLB), 혈관성 인지증(VaD), 다발성 경화증(MS) 및 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애(PDD)를 들 수 있다.
「타우병증 및 인지증 관련 질환」으로서 가장 바람직하게는, 진행성 핵상 마비(PSP), 레비소체형 인지증(DLB), 혈관성 인지증(VaD), 다발성 경화증(MS) 및 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애(PDD)를 들 수 있다.
1. 본 발명에서 사용되는 폴리펩티드
본 발명자들은, 타우병증 및 인지증 관련 질환 환자의 혈액에서는, S38AA의 막외 부분에서 절단을 받아 생기는 S38AA long fragment량에 비해, S38AA 또는 해당 long fragment의 C 말단측을 특이적으로 절단하는 효소가 존재하거나, 또는 해당 효소의 활성이 높은 결과 생기는 S38AA short fragment량이 크게 상승하고 있는 것을 찾아내고, 해당 S38AA short fragment량이 고정밀도의 타우병증 및 인지증 관련 질환의 발증이나 예비군의 판정의 지표로서 매우 높은 신뢰성을 갖는 것을 찾아냈다.
따라서, 본 발명은, S38AA short fragment인 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드(서열번호 3으로 표시되는 S38AA의 아미노산 서열(1∼1119) 중, 617번째∼1049번째의 아미노산 서열 부분에 상당), 및 S38AA long fragment인 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드(서열번호 3으로 표시되는 S38AA의 아미노산 서열(1∼1119) 중, 399번째∼1049번째의 아미노산 서열 부분에 상당)를 측정하는 것이다.
S38AA short fragment는, 후술하는 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체에 의해 인식되는 한, 해당 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입되어 있어도 된다. 마찬가지로, S38AA long fragment는, 후술하는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체에 의해 인식되는 한, 해당 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입되어 있어도 된다. 여기에서, 수 개란, 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 2∼10개여도 되고, 2∼8개여도 되며, 2∼6개여도 되고, 2∼4개여도 되며, 2∼3개여도 되고, 2개여도 된다.
S38AA short fragment는, 적절히 그 N 말단, C 말단 또는 측쇄에 있어서 당업자에게 주지인 방법, 예를 들면, N 말단의 아세틸기 수식, C 말단의 아미드기 수식, N 말단 및/또는 C 말단에의 단백질 태그(His 태그 등)의 부가, 및 측쇄에의 당쇄(糖鎖)의 부가 등으로 수식되어 있어도 된다.
본 발명의 키트, 방법 등에서 사용될 수 있는, 상기 서열번호 1∼3으로 표시되는 폴리펩티드(예: 표준품, 표준액 등)는, 공지의 펩티드 합성법, 예를 들면, 고상(固相) 합성법, 액상(液相) 합성법 등에 따라 제조할 수 있다. 얻어진 폴리펩티드는, 공지의 정제법, 예를 들면, 용매 추출, 증류, 컬럼 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피, 재결정, 이들의 조합 등에 의해 정제 단리할 수 있다.
또, 상기 본 발명에서 사용되는 폴리펩티드는, 그것을 코드하는 핵산을 함유하는 형질 전환체를 배양하여, 얻어지는 배양물로부터 폴리펩티드를 분리 정제함으로써 제조할 수도 있다. 해당 본 발명에서 사용되는 폴리펩티드를 코드하는 핵산은 DNA여도 RNA여도 되고, 또는 DNA/RNA 키메라여도 되지만, 바람직하게는 DNA이다. 해당 핵산은 이중가닥이어도, 외가닥이어도 된다. 이중가닥의 경우는, 이중가닥 DNA, 이중가닥 RNA 또는 DNA:RNA의 하이브리드여도 된다. 외가닥의 경우는, 센스가닥(즉, 코드가닥)이어도, 안티센스가닥(즉, 비코드가닥)이어도 된다.
본 명세서에 있어서, 「서열번호」와 「서열번호:」는 동의이다. 예를 들면, 「서열번호 1」과 「서열번호: 1」은 동의이다.
상기 본 발명에서 사용되는 폴리펩티드를 코드하는 DNA로는, 합성 DNA 등을 들 수 있고, 자체 공지의 방법, 예를 들면, Reverse Transcriptase-PCR법과 ODA-LA PCR법, Gapped duplex법, Kunkel법 등을 이용하거나, 또는 콜로니 또는 플라크 하이브리다이제이션법 또는 PCR법을 이용하여 취득할 수 있다.
2. 항 S38AA 항체
본 명세서에 있어서 이용되는 「항 S38AA 항체」로는, S38AA를 특이적으로 인식하는 항체, 또는 S38AA long fragment 및/또는 S38AA short fragment를 특이적으로 인식하는 항체이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, S38AA long fragment의 N 말단측 영역을 인식하는 항체, S38AA long fragment의 C 말단측 영역을 인식하는 항체, S38AA long fragment 및 S38AA short fragment에 공통되는 C 말단측 영역을 인식하는 항체 등을 들 수 있다.
항 S38AA 항체는, 시판의 항 S38AA 항체, 공지의 수법을 이용하여 제조되는 폴리클로날 또는 모노클로날 항체, 또는 이들의 프래그먼트(예를 들면, Fab, F(ab')2, ScFv, minibody 등)여도 된다.
본 발명에서 사용되는 항 S38AA 항체로는, 포유동물 유래의 모노클로날 항체 및 폴리클로날 항체가 바람직하다.
포유동물 유래의 모노클로날 항체 및 폴리클로날 항체로는, 동물의 혈중에 산생되는 것, 하이브리도마에 의해 산생되는 것, 및 유전자 공학적 수법에 의해 항체 유전자를 포함하는 발현 벡터로 형질 전환한 숙주에 의해 산생되는 것, 파지 디스플레이에 의해 1조(兆)개의 분자로 이루어지는 막대한 클론 라이브러리로부터 최적 항체가 스크리닝되어, 그 유전자로부터 CHO 세포에 의해 대량 생산되는 것, 또는, 인간의 항체를 생산하는 트랜스제닉 마우스로부터 직접 얻어지는 인간 항체 등을 들 수 있다.
모노클로날 항체 및 폴리클로날 항체는 당업자에게 공지인 방법에 의해 제작할 수 있다.
(1) 모노클로날 항체의 제작
본 발명의 폴리펩티드 또는 그 단편이, 포유동물에 대하여 투여에 의해 항체 산생이 가능한 부위에 그 자체 또는 담체, 희석제와 함께 투여된다. 투여 시에 항체 산생능을 높이기 위해, 완전 프로인트 애쥬번트(complete Freund's adjuvant)나 불완전 프로인트 애쥬번트를 투여해도 된다. 투여는 통상 2∼6주마다 1회씩, 합계 2∼10회 정도 행하여진다. 이용되는 포유동물로는, 예를 들면, 원숭이, 토끼, 개, 모르모트(guinea pig), 마우스, 래트, 양, 염소를 들 수 있지만, 마우스 및 래트가 바람직하게 이용된다.
모노클로날 항체 산생 세포의 제작 시에는, 항원으로 면역된 포유동물, 예를 들면, 마우스로부터 항체가(antibody titer)가 인지된 개체를 선택하여 최종 면역의 2∼5일 후에 비장 또는 림프절을 채취하고, 그들에 포함되는 항체 산생 세포를 골수종 세포와 융합시킴으로써, 모노클로날 항체 산생 하이브리도마를 조제할 수 있다. 항혈청 중의 항체가의 측정은, 예를 들면, 뒤에 기재하는 표지화(標識化) S38AA와 항혈청을 반응시킨 후, 항체에 결합한 표지제(標識劑)의 활성을 측정함으로써 행할 수 있다. 융합 조작은 이미 알려진 방법, 예를 들면, 쾰러와 밀스타인의 방법[Nature, 256, 495(1975년)]에 따라 실시할 수 있다. 융합 촉진제로는, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이나 센다이 바이러스 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 PEG가 이용된다. 또한, 융합 효율을 높이기 위해 디메틸 술폭시드 등의 보조제를 적절히 사용할 수도 있다.
골수종 세포로는, 예를 들면, NS-1, P3U1, SP2/0 등을 들 수 있지만, P3U1이 바람직하게 이용된다. 이용되는 항체 산생 세포(비장 세포)수와 골수종 세포수의 바람직한 비율은 1:1∼20:1 정도이며, PEG(바람직하게는, PEG1000∼PEG6000)가 10∼80％ 정도의 농도로 첨가되고, 약 20∼40℃, 바람직하게는 약 30∼37℃에서 약 1∼10분간 인큐베이트함으로써 효율 좋게 세포 융합을 실시할 수 있다.
모노클로날 항체 산생 하이브리도마의 스크리닝에는 여러 가지 방법을 사용할 수 있지만, 예를 들면, 단백질 등의 항원을 직접 또는 담체와 함께 흡착시킨 고상(固相)(예, 마이크로플레이트)에 하이브리도마 배양 상청을 첨가하고, 다음으로 방사성 물질이나 효소 등으로 표지한 항면역글로불린 항체(세포 융합에 이용되는 세포가 마우스인 경우, 항마우스 면역글로불린 항체가 이용된다) 또는 프로테인 A를 첨가하여, 고상에 결합된 모노클로날 항체를 검출하는 방법, 항면역글로불린 항체 또는 프로테인 A를 흡착시킨 고상에 하이브리도마 배양 상청을 첨가하고, 방사성 물질이나 효소 등으로 표지한 단백질 등을 첨가하여, 고상에 결합된 모노클로날 항체를 검출하는 방법 등을 들 수 있다.
모노클로날 항체의 선별은, 자체 공지 또는 그에 준하는 방법에 따라 행할 수 있지만, 통상은 HAT(히포크산틴, 아미노프테린, 티미딘)를 첨가한 동물 세포용 배지 등으로 행할 수 있다. 선별 및 육종용 배지로는, 하이브리도마가 생육될 수 있는 것이라면 어떠한 배지를 이용해도 된다. 예를 들면, 1∼20％, 바람직하게는 10∼20％의 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI 1640 배지, 1∼10％의 소 태아 혈청을 포함하는 GIT 배지(와코 준야쿠 고교(주)) 또는 하이브리도마 배양용 무혈청 배지(SFM-101, 닛스이 세이야쿠(주)) 등을 이용할 수 있다. 배양 온도는, 통상 20∼40℃, 바람직하게는 약 37℃이다. 배양 시간은, 통상 5일∼3주간, 바람직하게는 1주간∼2주간이다. 배양은, 통상 5％ 탄산 가스하에서 행할 수 있다. 하이브리도마 배양 상청의 항체가는, 상기의 항혈청 중의 항체가의 측정과 마찬가지로 하여 측정할 수 있다.
모노클로날 항체의 분리 정제는, 통상의 폴리클로날 항체의 분리 정제와 마찬가지로 면역글로불린의 분리 정제법[예, 염석법, 알코올 침전법, 등전점 침전법, 전기영동법, 이온 교환체(예, DEAE)에 의한 흡탈착법, 초(超)원심법, 겔 여과법, 항원 결합 고상 또는 프로테인 A 또는 프로테인 G 등의 활성 흡착제에 의해 항체만을 채취하여, 결합을 해리시켜 항체를 얻는 특이적 정제법]에 따라 행할 수 있다.
(2) 폴리클로날 항체의 제작
본 발명에서 사용되는 폴리펩티드에 대한 폴리클로날 항체는, 그 자체 공지 또는 그에 준하는 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 면역 항원(단백질 등의 항원)과 캐리어 단백질의 복합체를 만들어, 상기의 모노클로날 항체의 제조법과 마찬가지로 포유동물에게 면역을 행하거나 닭에게 면역을 행하고, 해당 면역 동물로부터 S38AA에 대한 항체 함유물을 채취하여, 항체의 분리 정제를 행함으로써 제조할 수 있다.
포유동물 및 닭을 면역하기 위해 이용되는 면역 항원과 캐리어 단백질의 복합체에 관해, 캐리어 단백질의 종류 및 캐리어와 합텐(hapten)의 혼합비는, 캐리어에 가교시켜 면역된 합텐에 대해 항체가 효율 좋게 생길 수 있으면, 어떠한 것을 어떠한 비율로 가교시켜도 되지만, 예를 들면, 소 혈청 알부민, 소 타이로글로불린, 키홀 림펫 헤모시아닌(keyhole limpet hemocyanin) 등을 중량비로 합텐 1에 대해, 약 0.1∼20, 바람직하게는 약 1∼5의 비율로 커플링시키는 방법이 이용된다.
또, 합텐과 캐리어의 커플링에는, 여러 가지 축합제를 이용할 수 있지만, 글루타르알데히드나 카르보디이미드, 말레이미드 활성 에스테르, 티올기, 디티오피리딜기를 함유하는 활성 에스테르 시약 등이 이용된다.
축합 생성물은, 포유동물 또는 닭에 대해, 항체 산생이 가능한 부위에 그 자체 또는 담체, 희석제와 함께 투여된다. 투여 시에 항체 산생능을 높이기 위해, 완전 프로인트 애쥬번트나 불완전 프로인트 애쥬번트를 투여해도 된다. 투여는, 통상 약 2∼6주마다 1회씩, 합계 약 3∼10회 정도 행할 수 있다.
폴리클로날 항체는, 상기의 방법으로 면역된 포유동물의 혈액, 복수, 모유 등, 바람직하게는 혈액으로부터 채취할 수 있고, 닭의 경우에는 혈액 및 난황으로부터 채취할 수 있다.
항혈청 중의 폴리클로날 항체가의 측정은, 상기의 혈청 중의 항체가의 측정과 마찬가지로 하여 측정할 수 있다. 폴리클로날 항체의 분리 정제는, 상기의 모노클로날 항체의 분리 정제와 마찬가지의 면역글로불린의 분리 정제법에 따라 행할 수 있다.
본 발명에 있어서의 폴리클로날 항체로서, 예를 들면 토끼 유래 항 S38AA 폴리클로날 항체(이하, 「MBL」 또는 「long fragment용 항체」라고도 칭한다.)를 들 수 있다. long fragment용 항체는, S38AA long fragment를 특이적으로 인식하고, S38AA short fragment를 인식하지 않는 특징을 갖는다. long fragment용 항체는, 항체 A, B 또는 C와 함께 이용함으로써, 후술의 Long ELISA에 사용할 수 있다.
(3) S38AA short fragment를 특이적으로 인식하는 항체
본 발명에서 사용되는 항체의 일양태로서, 서열번호 1로 표시되는 S38AA short fragment를 특이적으로 인식하는 항체를 들 수 있다. S38AA short fragment를 특이적으로 인식하는 항체로서, 예를 들면 S38AA short fragment의 C 말단 서열 또는 N 말단 서열을 인식하는 항체를 들 수 있다. S38AA short fragment를 특이적으로 인식하는 항체는, 당업자에게 주지인 방법으로 작성할 수 있다. 예를 들면, S38AA short fragment의 N 말단(서열번호 3으로 표시되는 아미노산 서열에서의 617번째의 글리신)으로부터 수 개의 아미노산의 펩티드를 면역 항원으로 하고, 그것보다도 더 N 말단측에 수 개의 아미노산이 부가된 펩티드, 또는 S38AA long fragment에 대해서는 음성이 되는 항체를 선택함으로써 취득할 수 있다. 구체적으로는, 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체를 각각 상기 (1) 또는 (2)의 방법에 준거하여 취득할 수 있다.
S38AA short fragment를 특이적으로 인식하는 항체로는, 예를 들면, 후술의 항체 A, 항체 B 또는 항체 C를 들 수 있다.
항체 A(이하, 「마우스 유래의 항 S38AA 모노클로날 항체 A」라고도 칭한다.)는, S38AA의 C 말단측 영역을 인식하는 항체이며, S38AA 단편의 C 말단 아미노산 서열의 일부의 펩티드를 면역원으로 하여 항체 산생 하이브리도마를 수립해, 분리 정제한 항체를 의미한다. 항체 A는 S38AA short fragment 및 S38AA long fragment를 특이적으로 인식하는 특징을 갖는다. 항체 A는, 「long fragment용 항체」와 함께, Long ELISA에 이용할 수 있다. 항체 A는, 항체 B 또는 C와 함께 사용함으로써, 후술의 Total ELISA에 사용할 수 있다.
항체 A로는, 바람직하게는, 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체를 들 수 있다:
(1) 서열번호 4의 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(2) 서열번호 6의 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(3) 서열번호 8의 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 및
(4) 서열번호 10의 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체.
항체 A로는, 다른 바람직한 양태로는, 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체를 들 수 있다:
(1) 서열번호 5의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(2) 서열번호 7의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(3) 서열번호 9의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 및
(4) 서열번호 11의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체.
항체 A로는, 보다 바람직하게는, 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체를 들 수 있다:
(1) 서열번호 4의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(2) 서열번호 6의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 7의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(3) 서열번호 8의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 9의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 및
(4) 서열번호 10의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 11의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체.
항체 B는, S38AA의 C 말단측 영역을 인식하는 항체이며, S38AA 단편의 C 말단 아미노산 서열의 일부의 펩티드를 면역원으로 하여 항체 산생 하이브리도마를 수립해, 분리 정제한 항체를 의미한다. 항체 B는, S38AA short fragment 및 S38AA long fragment를 특이적으로 인식하는 특징을 갖는다. 항체 B는, 「long fragment용 항체」와 함께, Long ELISA에 이용할 수 있다. 항체 B는, 항체 A 또는 C와 함께 사용함으로써, Total ELISA에 사용할 수 있다.
항체 B로는, 바람직하게는, 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체를 들 수 있다:
(5) 서열번호 12의 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(6) 서열번호 14의 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(7) 서열번호 16의 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 및
(8) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체.
항체 B로는, 다른 바람직한 양태로는, 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체를 들 수 있다:
(5) 서열번호 13의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(6) 서열번호 15의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(7) 서열번호 17의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 및
(8) 서열번호 19의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체.
항체 B로서, 보다 바람직하게는, 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체를 들 수 있다:
(5) 서열번호 12의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 13의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(6) 서열번호 14의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 15의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
(7) 서열번호 16의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 17의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 및
(8) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 19의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체.
항체 C는, S38AA의 C 말단측 영역을 인식하는 항체이며, S38AA long fragment의 대장균 재조합 단백질을 면역원으로 하여 항체 산생 하이브리도마를 수립해, 분리 정제한 항체를 의미한다. 항체 C는, S38AA short fragment 및 S38AA long fragment를 특이적으로 인식하는 특징을 갖는다. 항체 C는, 「long fragment용 항체」와 함께, Long ELISA에 이용할 수 있다. 항체 C는, 항체 A 또는 B와 함께 사용함으로써, Total ELISA에 사용할 수 있다.
항체 C로서, 바람직하게는, 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체를 들 수 있다:
(9) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 및
(10) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체.
항체 C로는, 다른 바람직한 양태로는, 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체를 들 수 있다:
(9) 서열번호 21의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 및
(10) 서열번호 23의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체.
항체 C로서, 보다 바람직하게는, 이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체를 들 수 있다:
(9) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 21의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 및
(10) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 23의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체.
본 발명의 항체 A, B 및 C가, S38AA short fragment 및 S38AA long fragment를 특이적으로 인식할 수 있는 한, 해당 각 항체는, 그것에 포함되는 상기 가변 영역의 아미노산 서열과 90％ 이상, 바람직하게는 95％ 이상, 보다 바람직하게는 96％ 이상, 보다 더 바람직하게는 97％ 이상, 더욱 바람직하게는 98％, 더욱더 바람직하게는 99％ 이상, 가장 바람직하게는 99.5％ 이상의 상동성을 갖는 가변 영역을 포함하는 것이어도 된다.
본 명세서에 있어서 「상동성」이란, 당해 기술 분야에 있어서 공지의 수학적 알고리즘을 이용하여 2개의 아미노산 서열을 얼라인(align)시킨 경우의, 최적의 얼라인먼트(바람직하게는, 해당 알고리즘은 최적의 얼라인먼트를 위해 서열의 한쪽 또는 양쪽에의 갭의 도입을 고려할 수 있는 것이다)에 있어서의, 오버랩하는 전체 아미노산 잔기에 대한 동일 아미노산 및 유사 아미노산 잔기의 비율(％)을 의미한다.
본 명세서에 있어서의 아미노산 서열의 상동성은, 상동성 계산 알고리즘 NCBI BLAST(National Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool)를 이용하여, 이하의 조건(기대치＝10; 갭을 허락함; 매트릭스＝BLOSUM62; 필터링＝OFF)으로 계산할 수 있다. 아미노산 서열의 상동성을 결정하기 위한 다른 알고리즘으로는, 예를 들면, Karlin 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:5873-5877(1993)에 기재된 알고리즘[해당 알고리즘은 NBLAST 및 XBLAST 프로그램(version 2.0)에 편입되어 있다(Altschul 외, Nucleic Acids Res., 25:3389 -3402(1997))], Needleman 외, J. Mol. Biol., 48:444-453(1970)에 기재된 알고리즘[해당 알고리즘은 GCG 소프트웨어 패키지 중의 GAP 프로그램에 편입되어 있다], Myers 및 Miller, CABIOS, 4:11-17(1988)에 기재된 알고리즘[해당 알고리즘은 CGC 서열 얼라인먼트 소프트웨어 패키지의 일부인 ALIGN 프로그램(version 2.0)에 편입되어 있다], Pearson 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:2444-2448(1988)에 기재된 알고리즘[해당 알고리즘은 GCG 소프트웨어 패키지 중의 FASTA 프로그램에 편입되어 있다] 등을 들 수 있고, 그들도 마찬가지로 바람직하게 이용될 수 있다.
또, 본 발명의 항체 A, B 및 C에 포함되는 CDR에 대하여, 해당 항체가, S38AA short fragment 및 S38AA long fragment를 특이적으로 인식할 수 있는 한, 1개의 CDR의 아미노산 서열에 대해, 1∼수 개(2, 3, 4, 5 등), 바람직하게는 2개 이내, 보다 바람직하게는 1개의 아미노산이 치환, 결실, 삽입 및/또는 부가되어 있어도 된다. 또, 상기 각 항체가 갖는 아미노산이 치환, 결실, 삽입 및/또는 부가된 CDR의 수는, 해당 각 항체가, S38AA short fragment 및 S38AA long fragment를 특이적으로 인식할 수 있는 한, 특별히 한정되지 않지만, 1개의 경쇄 가변 영역에 대해, 바람직하게는 2개 이내, 보다 바람직하게는 1개이고, 1개의 중쇄 가변 영역에 대해, 바람직하게는 2개 이내, 보다 바람직하게는 1개이다. 아미노산의 치환, 결실, 삽입 및/또는 부가는, 경쇄 가변 영역과 중쇄 가변 영역의 양쪽에서 행해져도 되고, 어느 한 쪽에서만 행해져도 된다.
예를 들면, 「유사 아미노산」이란 물리 화학적 성질에 있어서 유사한 아미노산을 의미하고, 예를 들면, 방향족 아미노산(Phe, Trp, Tyr), 지방족 아미노산(Ala, Leu, Ile, Val), 극성 아미노산(Gln, Asn), 염기성 아미노산(Lys, Arg, His), 산성 아미노산(Glu, Asp), 수산기를 갖는 아미노산(Ser, Thr), 측쇄가 작은 아미노산(Gly, Ala, Ser, Thr, Met) 등의 동일 그룹으로 분류되는 아미노산을 들 수 있다. 이와 같은 유사 아미노산에 의한 치환은 단백질의 표현형에 변화를 초래하지 않는(즉, 보존적 아미노산 치환인) 것이 예측된다. 보존적 아미노산 치환의 구체예는 당해 기술 분야에서 주지이며, 여러 문헌에 기재되어 있다(예를 들면, Bowie 외, Science, 247:1306-1310(1990)을 참조).
1 또는 복수의 아미노산 잔기를 목적의 다른 아미노산으로 치환하는 방법으로는, 예를 들면, 부위 특이적 변이 유발법(Hashimoto-Gotoh, T, Mizuno, T, Ogasahara, Y, and Nakagawa, M.(1995) An oligodeoxyribonucleotide-directed dual amber method for site-directed mutagenesis. Gene 152, 271-275, Zoller, MJ, and Smith, M.(1983) Oligonucleotide-directed mutagenesis of DNA fragments cloned into M13 vectors. Methods Enzymol. 100, 468-500, Kramer, W, Drutsa, V, Jansen, HW, Kramer, B, Pflugfelder, M, and Fritz, HJ(1984) The gapped duplex DNA approach to oligonucleotide-directed mutation construction. Nucleic Acids Res. 12, 9441-9456, Kramer W, and Fritz HJ(1987) Oligonucleotide-directed construction of mutations via gapped duplex DNA Methods. Enzymol. 154, 350-367, Kunkel, TA(1985) Rapid and efficient site-specific mutagenesis without phenotypic selection. Proc Natl Acad Sci USA. 82, 488-492)을 들 수 있다. 해당 방법을 이용하여, 항체의 원하는 아미노산을 목적의 다른 아미노산으로 치환할 수 있다. 또, 프레임워크 셔플링(framework shuffling)(Mol Immunol. 2007 Apr; 44(11):3049-60) 및 CDR 수복(修復)(US2006/0122377) 등의 라이브러리 기술을 이용함으로써, 프레임워크 및 CDR에 있어서의 아미노산을 적절한 다른 아미노산으로 치환하는 것도 가능하다.
3. 타우병증 및 인지증 관련 질환의 판정약
본 발명의 판정약은 S38AA Short fragment량을 검출하는 것이 가능한 1 또는 복수 종류의 항 S38AA 항체를 포함하고, 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있는지 여부의 판정, 현재 해당 질환에 이환되어 있을 가능성이 높은지 여부의 판정뿐만 아니라, 타우병증 및 인지증 관련 질환 예비군의 판정, 즉, 아직 해당 질환에 이환되어 있지 않지만, 가까운 장래 이환될 가능성이 높은지 여부의 판정을 할 수 있다. 바꾸어 말하면, 본 발명의 판정약은, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 위중도가 어느 단계여도 식별할 수 있다. 그 때문에, 본 발명에 있어서 타우병증 및 인지증 관련 질환의 「판정」이란, 이미 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있는지 여부의 판정, 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있을 가능성이 높은지 여부의 판정뿐만 아니라, 아직 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있지 않지만, 가까운 장래 이환될 가능성이 높은지 여부를 판정하는 것을 포함하는 의미로 사용된다.
4. 타우병증 및 인지증 관련 질환을 판정하기 위한 키트
본 발명은, 타우병증 및 인지증 관련 질환을 판정하기 위한 키트을 제공하는 것이다. 본 발명의 키트에는, S38AA short fragment량을 측정하기 위한 시약이 포함된다. 본 발명의 키트을 이용하여 S38AA short fragment량을 측정함으로써, 타우병증 및 인지증 관련 질환을 판정할 수 있다.
본 발명의 키트는, S38AA short fragment를 정량 가능한 단일 또는 복수의 항체의 조합인 항 S38AA 항체를 포함하는 것이고, 구체적으로는, S38AA short fragment를 특이적으로 인식하는 항체이거나, 또는 S38AA long fragment를 인식하고 S38AA short fragment를 인식하지 않는 항체, 그리고 S38AA long fragment 및 S38AA short fragment를 함께 인식하는 항체의 조합을 들 수 있다. S38AA long fragment를 인식하고 S38AA short fragment를 인식하지 않는 항체로서, 예를 들면, 상술의 S38AA long fragment의 N 말단측 영역을 인식하는 항체를 들 수 있다. 또, S38AA long fragment 및 S38AA short fragment를 함께 인식하는 항체로는, S38AA long fragment와 S38A short fragment 공통의 C 말단측 영역을 인식하는 항체를 들 수 있다.
본 발명의 키트에 사용되는 항체로서 바람직하게는, long fragment용 항체, 항체 A, 항체 B 및/또는 항체 C를 들 수 있다.
또, 항체는, 형광 표지 항체, 효소 표지 항체, 스트렙트아비딘 표지 항체, 비오틴 표지 항체 또는 방사성 표지 항체여도 된다.
항 S38AA 항체는, 통상, 물 또는 적당한 완충액(예: TE 버퍼, PBS 등) 중에 적당한 농도가 되도록 용해된 수용액의 양태, 또는 동결 건조품의 양태로, 본 발명의 키트에 포함된다.
또, S38AA short fragment 및/또는 S38AA long fragment량을 측정할 때에는, 1종류의 항체로 측정해도 되고, 복수 종류, 바람직하게는 2종류의 항체를 사용하여 측정(예를 들면 샌드위치 ELISA법 등)해도 된다.
본 발명의 키트는, S38AA short fragment의 측정 방법에 따라, 당해 방법의 실시에 필요한 다른 성분을 구성으로서 추가로 포함하고 있어도 된다. 예를 들면, 웨스턴 블롯팅으로 측정하는 경우에는, 본 발명의 키트는, 블롯팅 완충액, 표지화 시약, 블롯팅막 등, 검출 시약, 표준액 등을 추가로 포함할 수 있다. 여기에서 「표준액」으로는, S38AA short fragment 및/또는 S38AA long fragment의 정제 표품 예를 들면, 본 발명의 펩티드를 물 또는 적당한 완충액(예: TE 버퍼, 소 태아 혈청 함유 PBS 등) 중에 특정의 농도가 되도록 용해한 수용액을 들 수 있다.
또, 샌드위치 ELISA로 측정하는 경우에는, 본 발명의 키트는, 상기에 더하여 고층화(固層化) 항체 측정 플레이트, 세정액 등을 추가로 포함할 수 있다. 라텍스 응집법을 포함하는 응집법으로 측정하는 경우에는, 항체 코팅한 라텍스, 젤라틴 등을 포함할 수 있다. 화학 형광법, 화학 형광 전자법으로 측정하는 경우에는, 항체 결합 자성 입자, 적당한 완충액을 포함할 수 있다. LC/MS, LC-MS/MS 또는 이뮤노크로마토그래피법을 이용한 S38AA의 검출에는, 항체 코팅한 컬럼 또는 마이크로 컬럼, 마이크로 칩을 검출 기기의 일부로서 포함할 수 있다. 또한 시간 분해 형광 측정법 또는 그에 유사한 형광 측정법이면, 복수의 라벨화한 항 S38AA 항체와 필요한 다른 성분을 구성으로서 포함해도 된다.
본 발명의 키트로서, 예를 들면, 이하의 것을 들 수 있다. 또한, 하기의 키트에 포함되는 항체에 관해서는, 표지화된 것(예를 들면 페록시다아제나 비오틴에 의한 표지 등)이어도 되고, 표지화되어 있지 않은 경우는, 별도 항체에 결합하여 당해 항체를 표지하기 위한 표지화 항체가 포함되어 있어도 된다.
1) 1 또는 2종류의 「S38AA short fragment를 특이적으로 인식하는 항체」, 세정액, 발색 시약, 반응 정지액, 희석용 완충액 및 표준액;
2) 1 또는 2종류의 「S38AA long fragment의 N 말단측 영역을 인식하는 항체」, 1 또는 2종류의 「S38AA long fragment의 C 말단측 영역을 인식하는 항체(즉, S38AA long fragment 및 S38AA short fragment에 공통되는 C 말단측 영역을 인식하는 항체)」, 세정액, 발색 시약, 반응 정지액, 희석용 완충액 및 표준액;
3) 「S38AA short fragment를 특이적으로 인식하는 제 1 항체」, 「S38AA short fragment를 인식하는 제 2 항체」, 세정액, 발색 시약, 반응 정지액, 희석용 완충액 및 표준액;
4) 「S38AA long fragment의 N 말단측 영역을 인식하는 제 1 항체」 및 「S38AA long fragment를 인식하는 제 2 항체」, 1 또는 2종류의 「S38AA long fragment의 C 말단측 영역을 인식하는 항체(즉, S38AA long fragment 및 S38AA short fragment에 공통되는 C 말단측 영역을 인식하는 항체)」, 세정액, 발색 시약, 반응 정지액, 희석용 완충액 및 표준액.
여기에서, 「S38AA short fragment를 특이적으로 인식하는 항체」, 「S38AA short fragment를 특이적으로 인식하는 제 1 항체」 및 「S38AA short fragment를 인식하는 제 2 항체」로서 바람직하게는, 항체 A, 항체 B 및 항체 C를 들 수 있다.
여기에서, 「S38AA long fragment의 N 말단측 영역을 인식하는 항체」 및 「S38AA long fragment의 N 말단측 영역을 인식하는 제 1 항체」로서 바람직하게는, 「long fragment용 항체」를 들 수 있다.
여기에서, 「S38AA long fragment의 C 말단측 영역을 인식하는 항체(즉, S38AA long fragment 및 S38AA short fragment에 공통되는 C 말단측 영역을 인식하는 항체)」로서 바람직하게는, 항체 A, 항체 B 및 항체 C를 들 수 있다. S38AA long fragment 및 S38AA short fragment를 특이적으로 검출할 수 있는 항 S38AA long fragment 항체 및 항 S38AA short fragment 항체로는, 예를 들면, 「2. 항 S38AA 항체」에 상세하게 기술되어 있는 항체를 들 수 있다.
5. 본 발명의 방법
(1) 타우병증 및 인지증 관련 질환의 판정 및 시험 방법
상술한 바와 같이, 본 발명자들은, 우선, AD 환자의 혈액에서는, S38AA의 막외 부분에서 절단되어 생기는 S38AA long fragment량이 상승하고 있는 것을 찾아내고, 또한 AD 환자의 혈액에서는, 해당 long fragment를 특이적으로 절단하는 효소가 존재하거나, 또는 해당 효소의 활성이 높거나, 또는 S38AA의 막외 부분에서 직접 절단됨으로써 생기는 S38AA short fragment량이 크게 상승하고 있으며, 또한 혈중의 S38AA short fragment량은, 타우병증 및 인지증 관련 질환에서 상승하는 것을 찾아내어, 해당 S38AA short fragment량이 고정밀도의 타우병증 및 인지증 관련 질환의 발증이나 예비군의 판정의 지표로서 매우 높은 신뢰성을 갖는 것을 찾아냈다. 또, 상술한 바와 같이, 본 발명자들은, S38AA short fragment가, 고정밀도의 알츠하이머병의 발증이나 그 예비군의 판정 지표로서 뿐만 아니라, 해당 질환의 진행의 정도의 판정 지표로서도 매우 높은 신뢰성을 갖는 것을 지금까지 찾아내고 있고, 이 점도 고려하면, S38AA short fragment의 양과 타우병증 및 인지증 관련 질환의 진행 정도(예: 중증(重度), 중도(中度), 경도(輕度) 등)가 상관되어 있는 것이 충분히 시사된다. 따라서, 혈중의 S38AA short fragment의 양이 타우병증 및 인지증 관련 질환의 진행 정도의 판정 지표로서 매우 높은 신뢰성을 갖는 것도 충분히 시사된다고 할 수 있다.
따라서, 본 발명은 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 S38AA short fragment를 검출함으로써, 타우병증 및 인지증 관련 질환, 예를 들면, 진행성 핵상 마비(PSP), 대뇌피질 기저핵 변성증(CBD), 다계통 위축증(MSA), 피크병(PiD), 전두측두형 인지증(FTD), 레비소체형 인지증(DLB), 혈관성 인지증(VaD) 또는 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애(PDD)를 판정하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 판정 방법은, 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있는지 여부의 판정, 현재 해당 질환에 이환되어 있을 가능성이 높은지 여부의 판정뿐만 아니라, 아직 해당 질환에 이환되어 있지 않지만, 가까운 장래 이환될 가능성이 높은지 여부의 판정을 할 수도 있다.
또 본 발명은, 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 S38AA short fragment를 검출함으로써, 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있을 가능성 또는 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환될 가능성을 시험하는 방법도 제공한다.
상기 가능성의 판정 및 시험(결과)은, 적어도 의사에 의한 타우병증 및 인지증 관련 질환의 확정 진단을 보조하는 데 유용하다.
본 발명의 판정 및 시험 방법은, 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 S38AA short fragment를 검출하는 것을 특징으로 한다. 또 본 발명의 판정 및 시험 방법은, 구체적인 공정으로서, 예를 들면, (ⅰ) 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 S38AA short fragment를 정량하는 공정, 및 (ⅱ) (ⅰ)에서 정량한 S38AA short fragment의 양을, 건상 동물로부터 채취한 시료 중의 S38AA short fragment의 양(이하, 「대조치」라고 한다)과 비교하는 공정을 포함해도 된다.
(ⅱ)의 비교의 결과로서, (ⅰ)에서 정량한 S38AA short fragment의 양이, 대조치보다도 큰 경우, 상기 피검 동물이 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있거나, 또는 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있을 가능성 또는 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환될 가능성이 있는 것을 나타내고 있다.
또한 본 발명의 판정 및 시험 방법은, 상기 공정에 더해, (ⅲ) (ⅱ)의 결과에 의거하여, (ⅰ)에서 정량한 S38AA short fragment의 양이, 대조치보다도 큰 경우에, 상기 피검 동물이 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있거나, 또는 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있을 가능성 또는 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환될 가능성이 있다고 판정하는 공정을 포함해도 된다.
또한 본 발명은, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 진행도의 판정을 보조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 판정을 보조하는 방법도, 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 S38AA short fragment를 검출하는 것을 특징으로 한다. 또 본 발명의 판정을 보조하는 방법은, 구체적인 공정으로서, 예를 들면, (ⅰ) 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환 또는 이환되어 있을 가능성이 있는 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 S38AA short fragment를 정량하는 공정, 및 (ⅱ) (ⅰ)에서 정량한 S38AA short fragment의 양을, 해당 피검 동물로부터 과거에 채취한 시료 중의 S38AA short fragment의 양(이하, 「대조치」라고 한다)과 비교하는 공정을 포함해도 된다.
(ⅱ)의 비교의 결과로서, (ⅰ)에서 정량한 S38AA short fragment의 양이, 대조치보다도 큰 경우, 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 진행되고 있거나 또는 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있을 가능성이 높은 것을 나타내고, 대조치보다도 작은 경우에 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 개선되고 있거나 또는 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있지 않을 가능성이 높은 것을 나타내고 있다.
본 발명의 판정을 보조하는 방법은, 상기 공정에 더해, (ⅲ) (ⅱ)의 결과에 의거하여,
(ⅰ)에서 정량한 S38AA short fragment의 양이, 대조치보다도 큰 경우에, 상기 피검 동물의 알츠하이머병이 진행되고 있다고 판정하고, 대조치보다도 작은 경우에 상기 피검 동물의 알츠하이머병이 개선되고 있다고 판정하는 공정을 포함해도 된다.
게다가 본 발명은, 상술한 바와 같이 혈중의 S38AA short fragment량이 타우병증 및 인지증 관련 질환에서 상승하기 때문에, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료 중의 환자 또는 타우병증 및 인지증 관련 질환의 발증을 예방하기 위한 치료 중의 타우병증 및 인지증 관련 질환 예비군에 대하여, 그 치료 효과를 평가하는 방법도 제공한다.
본 발명의 치료 효과를 평가하는 방법도, 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 S38AA short fragment를 검출하는 것을 특징으로 한다. 또 본 발명의 치료 효과를 평가하는 방법은, 구체적인 공정으로서, 예를 들면, (ⅰ) 타우병증 및 인지증 관련 질환의 투약 치료 또는 타우병증 및 인지증 관련 질환의 발증을 예방하기 위한 투약 치료를 개시하고 있는 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 S38AA short fragment를 정량하는 공정, 및 (ⅱ) (ⅰ)에서 정량한 S38AA short fragment의 양을, 해당 피검 동물로부터 과거에 채취한 시료(예: 투약 치료 개시 전에 채취한 시료, 투약 치료 개시 후로서 (ⅰ)의 채취 시점보다 전에 채취한 시료) 중의 S38AA short fragment의 양(이하, 「대조치」라고 한다)과 비교하는 공정을 포함해도 된다.
(ⅱ)의 비교의 결과로서, (ⅰ)에서 정량한 S38AA short fragment의 양이, 대조치보다도 큰 경우, 현재의 투약 치료(또는 선정한 치료약)가 유효하지 않은 것을 나타내고, 대조치보다도 작은 경우, 현재의 투약 치료(또는 선정한 치료약)가 유효한 것을 나타내고 있다.
본 발명의 치료 효과를 평가하는 방법은, 상기 공정에 더해, (ⅲ) (ⅱ)의 결과에 의거하여, (ⅰ)에서 정량한 S38AA short fragment의 양이, 대조치보다도 큰 경우에, 현재의 투약 치료(또는 선정한 치료약)가 유효하지 않다고 평가하고, 대조치보다도 작은 경우에, 현재의 투약 치료(또는 선정한 치료약)가 유효하다고 평가하는 공정을 포함해도 된다.
본 명세서에 있어서, 투약 치료에 이용되는 치료약은, 이미 승인되어 출시되어 있는 치료약뿐만 아니라, 임상시험 중인 시험용 약(治驗藥)도 포함하는 개념이다. 즉 본 발명의 치료 효과를 평가하는 방법은, 임상시험에서의 약효의 모니터 등에도 이용할 수 있다.
본 발명의 방법의 피검 대상이 될 수 있는 동물은, S38AA를 발현하는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들면, 포유동물(예: 인간, 원숭이, 소, 돼지, 말, 개, 고양이, 양, 염소, 토끼, 햄스터, 모르모트, 마우스, 래트 등), 조류(예: 닭 등) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 포유동물, 보다 바람직하게는 인간이다.
시료가 되는 피검 동물 유래의 생체 시료는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 혈액, 혈청, 혈장, 타액, 누액, 소변, 뇌척수액 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 혈장 또는 뇌척수액이다.
혈청이나 혈장은, 상법(常法)에 따라 피검 동물로부터 채혈하여, 액성 성분을 분리함으로써 조제할 수 있다. 뇌척수액은, 척추 천자(穿刺) 등의 공지의 수단에 의해 채취할 수 있다.
시료 중의 S38AA long fragment 및 S38AA short fragment의 검출(정량)은, 공지의 방법에 의해 실시할 수 있다. 예를 들면, 웨스턴 블롯팅, 겔 전기영동(예: SDS-PAGE, 2차원 겔 전기영동 등)이나, 각종의 분리 정제법(예: 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 크로마토그래피, 겔 여과 크로마토그래피, 어피니티 크로마토그래피(affinity chromatography), 역상 크로마토그래피, 등전점 크로마토그래피, 캐필러리 전기영동(capillary electrophoresis) 등), 이온화법(예: 전자 충격 이온화법, 필드 디솝션법(field desorption method), 2차 이온화법, 고속 원자 충돌법, 매트릭스 지원 레이저 탈리 이온화(MALDI)법, 일렉트로 스프레이 이온화법 등), 질량 분석계(예: 이중 수속(收束) 질량 분석계(double-focusing mass spectrometer, 사중극형 분석계, 비행 시간형 질량 분석계, 푸리에 변환 질량 분석계, 이온 사이클로트론 질량 분석계 등) 등에 제공함으로써 행할 수 있다. 또, 이들 측정 원리를 응용한 측정 디바이스에 의한 검출(정량)도 본 발명의 방법에 포함된다.
또, S38AA long fragment 및 S38AA short fragment의 검출(정량)은, 공지의 면역 화학적 방법(네펠로메트리(nephelometry), 경합법, 이뮤노메트릭법(immunometric method), 화학 형광법, 화학 형광 전자법 및 샌드위치법 등)으로 실시할 수도 있다. 이들 면역 화학적 방법은, 예를 들면, 이리에 히로시 편저 「라디오이뮤노어세이(Radioimmunoassay)」(고단샤, 쇼와 49년(1974년) 발행), 이리에 히로시 편저 「속(續) 라디오이뮤노어세이」(고단샤, 쇼와 54년(1979년) 발행), 이시카와 에이지 외 편저 「효소 면역 측정법」(제3판)(의학서원, 쇼와 62년(1987년) 발행), 「Methods in ENZYMOLOGY」 Vol. 121(immunochemical Techniques(Part I: Hybridoma Technology and Monoclonal Antibodies))(아카데믹 프레스사 발행) 등을 참조할 수 있다.
구체적인 S38AA long fragment 및 S38AA short fragment의 검출(정량) 방법으로는, 「S38AA long fragment 및 S38AA short fragment에 공통되는 C 말단측 영역을 인식하는 항체」를 이용하여 얻어지는 시료 중의 S38AA long fragment 및 S38AA short fragment의 측정치로부터, 「S38AA long fragment의 N 말단측 영역을 인식하는 항체」만을 이용하여, 또는 「S38AA long fragment의 N 말단측 영역을 인식하는 항체」와 「S38AA long fragment의 C 말단측 영역을 인식하는 항체」를 조합해 이용하여 얻어지는 시료 중의 S38AA long fragment의 측정치를 뺌으로써, S38AA short fragment량을 정량해도 되고, 마찬가지의 방법으로 얻은 측정치를 S38AA long fragment량에 대한 S38AA short fragment량의 비로서 정량해도 되며, 본 발명의 「S38AA short fragment를 특이적으로 인식하는 항체」를 이용하여, S38AA short fragment량을 직접 정량해도 된다. S38AA long fragment 및 S38AA short fragment를 특이적으로 검출할 수 있는 항 S38AA long fragment 항체 및 항 S38AA short fragment 항체로는, 예를 들면, 「2. 항 S38AA 항체」에 상세하게 기술되어 있는 항체를 들 수 있다.
여기에서, 「S38AA long fragment 및 S38AA short fragment에 공통되는 C 말단측 영역을 인식하는 항체」로서 바람직하게는, 항체 A, B 및 C를 들 수 있다.
「S38AA long fragment의 N 말단측 영역을 인식하는 항체」로서 바람직하게는, 「long fragment용 항체」를 들 수 있다.
「S38AA long fragment의 C 말단측 영역을 인식하는 항체」로서 바람직하게는, 항체 A, B 및 C를 들 수 있다.
「S38AA short fragment를 특이적으로 인식하는 항체」로서 바람직하게는, 항체 A, B 및 C를 들 수 있다.
본 발명에서의 측정 방법으로서, 예를 들면, 「Long ELISA」를 들 수 있다. 「Long ELISA」는, S38AA long fragment의 양을 검출(정량)하는 방법이며, 「long fragment용 항체」 및 「항체 A, B 및 C로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 항체」를 이용한 샌드위치 ELISA법인 특징을 갖는다.
본 발명에서의 측정 방법으로서, 예를 들면, 「Total ELISA」를 들 수 있다. 「Total ELISA」는, 「S38AA long fragment 및 S38AA short fragment의 총량」을 검출(정량)하는 방법이며, 「항체 A, B 및 C로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 2개의 항체」를 이용한 샌드위치 ELISA법인 특징을 갖는다.
본 발명에서의 「S38AA short fragment의 양을 검출(정량)하는 방법」으로서, 상기 「Total ELISA에서의 측정 결과(정량치)」로부터 「Long ELISA에서의 측정 결과(정량치)」를 감산하는 방법을 들 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서 이용되는 「대조치」로는, 대조 시료 중의 S38AA short fragment량, 또는 미리 대조 등에 대하여 측정된, 또는 설정된 S38AA short fragment량을 이용해도 되며, 본 발명의 방법과 동시에 측정할 필요는 없다.
여기에서 대조치를 설정하기 위해, 복수 개체를 대조군으로 하여, 복수 개체의 측정치의 평균치를 대조치로서 이용할 수도 있다. 즉, 대조치로서, 이미 취득된 대조군(건상 동물, 특정의 진행도에 있는 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환된 동물 등) 유래의 대조 시료 중의 S38AA short fragment량을 사용하여, 상기 판정 등을 행하는 것도, 본 발명의 방법의 범주에 포함된다.
예를 들면, 건상 동물 유래의 시료를 대조 시료로서 이용하는 경우, 피검 시료 중의 S38AA short fragment량이, 대조 시료 중의 해당 양보다도 많은 경우에는, 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있거나, 또는 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있을 가능성이 있거나 또는 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환될 가능성이 있다고 판정 또는 결정할 수 있다.
또, 특정의 진행도에 있는 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환된 동물 유래의 시료를 대조 시료로서 이용함으로써, 피검 시료 중의 S38AA short fragment량이, 대조 시료 중의 해당 양보다도 많은 경우에는, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 진행도가 대조로 한 해당 질환에 이환된 동물의 진행도보다도 높다고 판정 또는 결정할 수 있다.
또한, 피검 시료를 채취한 피검 동물로부터 과거에 채취한 시료를 대조 시료로서 이용함으로써, 피검 시료 중의 S38AA short fragment량이, 대조 시료 중의 해당 양보다도 많은 경우에는, 타우병증 및 인지증 관련 질환이 진행되고 있다고 판정하고, 대조 시료 중의 해당 양보다도 적은 경우에는, 해당 질환이 개선되고 있다고 판정할 수 있다.
게다가, 타우병증 및 인지증 관련 질환을 발증하고 있는 동물 유래의 대조 시료 및 건상 동물 유래의 대조 시료 등의 복수의 대조 시료를 이용함으로써, 피검 시료에서의 S38AA short fragment량이 건상 동물 유래의 대조 시료보다도 크고, 또한 타우병증 및 인지증 관련 질환을 발증하고 있는 동물 유래의 대조 시료보다도 작은 것을 지표로 하여, 타우병증 및 인지증 관련 질환 예비군, 즉, 아직 해당 질환을 발증하고 있다고 확정 진단될 수 없지만, 타우 단백질의 축적이 시작되고 있어 가까운 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환을 발증할 가능성이 높다고 판정할 수도 있다.
또, 피검 시료를 채취한 타우병증 및 인지증 관련 질환의 투약 치료를 개시하고 있는 피검 동물로부터 과거에 채취한 시료를 대조 시료로서 이용함으로써, 피검 시료 중의 S38AA short fragment량이, 대조 시료 중의 해당 양보다도 많은 경우에는, 현재의 투약 치료가 유효하지 않다고 평가하고, 대조 시료 중의 해당 양보다도 적은 경우에는, 해당 투약 치료가 유효하다고 평가할 수도 있다.
「피검 동물로부터 채취한 시료 중의 서열번호 1의 폴리펩티드」가, 「건상 동물로부터 채취한 시료 중의 서열번호 1의 폴리펩티드의 양(대조치)」보다 큰 경우에, 피검 동물이 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있을 가능성 또는 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환될 가능성이 있다고 판정할 수 있다.
「피검 동물로부터 채취한 시료 중의 서열번호 1의 폴리펩티드」의 양으로서, 바람직하게는 대조치의 1.1배∼10배를 들 수 있다. 보다 바람직하게는 1.1배∼8배를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 1.2∼5배를 들 수 있다. 가장 바람직하게는 1.2배∼3배를 들 수 있다.
「피검 동물로부터 채취한 시료 중의 서열번호 1의 폴리펩티드」가, 「피검 동물로부터 과거에 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드의 양(대조치)」보다 큰 경우에, 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 진행되고 있다고 판정할 수 있다.
「피검 동물로부터 채취한 시료 중의 서열번호 1의 폴리펩티드」의 양으로서, 바람직하게는 대조치의 1.1배∼10배를 들 수 있다. 보다 바람직하게는 1.1배∼8배를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 1.2∼5배를 들 수 있다. 가장 바람직하게는 1.2배∼3배를 들 수 있다.
「피검 동물로부터 채취한 시료 중의 서열번호 1의 폴리펩티드」가, 「피검 동물로부터 과거에 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드의 양(대조치)」보다 작은 경우에, 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 개선되고 있다고 판정할 수 있다.
「피검 동물로부터 채취한 시료 중의 서열번호 1의 폴리펩티드」의 양으로서, 바람직하게는 대조치의 0.1배∼0.9배를 들 수 있다. 보다 바람직하게는 0.2배∼0.9배를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 0.3∼0.9배를 들 수 있다. 가장 바람직하게는 0.4배∼0.9배를 들 수 있다.
S38AA short fragment의 정량적 해석은, 시료 중의 S38AA short fragment량을 표준 단백질(내부 표준 단백질)의 양으로 표준화함으로써 실시해도 된다. 즉, 상기의 방법을 이용하여, 시료 중의 S38AA short fragment량과 표준 단백질의 양을 정량한 후, 양자의 시그널의 비(S38AA short fragment/표준 단백질)를 산출하고, 시료 중의 S38AA short fragment량을, 표준 단백질의 존재량과의 비로 나타내면 된다.
표준 단백질은, 항상적(恒常的)으로 일정량 발현하고 있는 단백질이면 되고, 많은 조직이나 세포중에 공통적으로 발현하고 있는 단백질이 바람직하다. 예를 들면, 세포의 생존에 필수인 단백질, 예를 들면, RNA 합성 효소, 에너지 생성계 효소, 리보솜의 단백질, 세포 골격 단백질 등의 유전자(하우스키핑 유전자)에 의해 코딩되는 단백질을 들 수 있다. 구체적으로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, β 액틴, 글리세르알데히드-3-인산 디히드로게나아제(GAPDH), β 튜불린 등의 단백질을 들 수 있다. 특히 바람직하게는, β 액틴을 들 수 있다.
또 상술의 대조치에 대신하여, 혈중의 S38AA short fragment량의 타우병증 및 인지증 관련 질환에 관한 컷 오프치를 미리 설정해 두고, 피검 동물의 혈중의 S38AA short fragment량과 해당 컷 오프치를 비교해도 된다.
예를 들면, 피검 동물의 혈중의 S38AA short fragment량이 컷 오프치 이상인 경우에는, 피검 동물이 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있거나, 또는 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있을 가능성 또는 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환될 가능성을 갖는다고 판정할 수 있다.
「컷 오프치」는, 그 값을 기준으로 하여 질환의 판정을 한 경우에, 높은 진단 감도(유병 정진율(有病正診率, true positive rate)) 및 높은 진단 특이도(무병 정진율(true negative rate))의 양쪽을 충족할 수 있는 값이다. 예를 들면, 타우병증 및 인지증 관련 질환을 발증한 개체에서 높은 양성율을 나타내고, 또한, 타우병증 및 인지증 관련 질환을 발증하고 있지 않은 개체에서 높은 음성율을 나타내는 값을 컷 오프치로서 설정할 수 있다.
컷 오프치의 산출 방법은, 이 분야에 있어서 주지이다. 예를 들면, 타우병증 및 인지증 관련 질환을 발증한 개체, 및 타우병증 및 인지증 관련 질환을 발증하지 않은 개체에서의 혈중의 S38AA short fragment량을 산출하고, 산출된 값에서의 진단 감도 및 진단 특이도를 구하고, 이들 값에 의거하여, 시판의 해석 소프트를 사용해 ROC(Receⅳer Operating Characteristic) 곡선을 작성한다. 그리고, 진단 감도와 진단 특이도가 가능한 한 100％에 가까울 때의 값을 구하여, 그 값을 컷 오프치로 할 수 있다. 또, 예를 들면, 다수의 건상 동물에서의 혈중의 S38AA short fragment량의 「평균치＋2 표준 편차」를 컷 오프치로 하는 것도 바람직하고, 이 값을 이용하면 양호한 감도 및 특이성으로 타우병증 및 인지증 관련 질환을 발증하고 있다고 판정하는 것이 가능해진다. 또, 예를 들면, ROC 곡선으로부터 진단 감도와 진단 특이도의 우도비(尤度比, likelihood ratio)가 최대가 되는 것과 같은 값을 구하여, 그 값을 컷 오프치로 함으로써 고감도로 타우병증 및 인지증 관련 질환을 판정하는 것이 가능해진다. 또는, ROC 곡선에 있어서 가장 진단능이 낮은 점, 즉 ROC 곡선 아래 면적이 0.5가 되는 선으로부터 가장 떨어진 점을 컷 오프치로 하는 것, 즉, 「감도＋특이도－1」을 계산하여, 그 값이 최대치가 되는 점을 컷 오프치로 하는 것도 바람직하다.
본원 명세서의 리콤비넌트 단백질로 환산한, S38AA short fragment량의 컷 오프치로서, 예를 들면, 45∼85 유닛을 들 수 있다. 컷 오프치로서 바람직하게는, 49∼79 유닛을 들 수 있다. 컷 오프치로서 보다 바람직하게는, 54∼74 유닛을 들 수 있다. 컷 오프치로서 보다 더 바람직하게는, 56∼72 유닛을 들 수 있다. 컷 오프치로서 더욱 바람직하게는, 58∼71 유닛을 들 수 있다. 컷 오프치로서 가장 바람직하게는, 60∼69 유닛을 들 수 있다.
컷 오프치로서 다른 바람직한 값으로서, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84 및 85 유닛을 들 수 있다.
생체내에 포함되는 S38AA short fragment량의 컷 오프치로서, 예를 들면, 45∼85ng/mL를 들 수 있다. 컷 오프치로서 바람직하게는, 49∼79ng/mL를 들 수 있다. 컷 오프치로서 보다 바람직하게는, 54∼74ng/mL를 들 수 있다. 컷 오프치로서 보다 더 바람직하게는, 56∼72ng/mL를 들 수 있다. 컷 오프치로서 더욱 바람직하게는, 58∼71ng/mL를 들 수 있다. 컷 오프치로서 가장 바람직하게는, 60∼69ng/mL를 들 수 있다.
컷 오프치로서 다른 바람직한 값으로서, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84 및 85ng/mL를 들 수 있다.
본 발명의 방법은, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 판정 등 시에, S38AA short fragment에 더하여, 다른 타우병증 및 인지증 관련 질환의 진단 마커의 변동을 조사해도 된다. 다른 타우병증 및 인지증 관련 질환의 진단 마커로는, 예를 들면, 혈장 바이오 마커로서의 가능성이 연구되고 있는, 호모시스테인, 뉴로필라멘트, 여러 가지 염증 관련 단백질(C 반응성 단백, IL-1β, TNF, IL-6 및 TGFβ), 콜레스테롤, 타우, 인산화 타우 등의 공지의 마커를 들 수 있고, 이들은 주지 관용의 검출법에 따라 검출할 수 있다.
(2) 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료 및 예방 방법
상기 본 발명의 타우병증 및 인지증 관련 질환의 판정 방법 등에 있어서, 피검 동물이 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있거나, 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있을 가능성, 또는 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환될 가능성을 갖는다고 판정된 경우, 해당 판정 결과에 의거하여 해당 피검 동물에게 투여해야 하는 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약 또는 예방약을 결정하고, 해당 피검 동물에게 치료적 유효량의 해당 치료약 또는 예방약을 투여함으로써, 타우병증 및 인지증 관련 질환을 치료 또는 예방할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약」에는, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 근치 치료를 목적으로 하는 의약뿐만 아니라, 예를 들면, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 진행 억제를 목적으로 하는 의약도 포함되며, 해당 진행 억제를 목적으로 하는 의약은, 「타우병증 및 인지증 관련 질환 예방약」으로서 이용되어도 된다.
타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약으로는, 예를 들면, 콜린에스테라아제 저해약, NMDA 수용체 길항약, 타우 단백질 제거약 및 산생 억제약, 파킨슨병 치료약, 그리고 다발성 경화증 치료약을 들 수 있다.
콜린에스테라아제 저해약으로는, 예를 들면, 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 후페르진 A 및 타크린을 들 수 있다.
NMDA 수용체 길항약으로는, 예를 들면, 메만틴을 들 수 있다.
타우 단백질 제거약 및 산생 억제약으로는, 타우 단백질 백신, 타우 단백질 제거 항체, 타우 단백질 수식 억제제, 타우 단백질 응집 억제제 및 타우 단백질 분해 촉진제를 들 수 있다.
타우 단백질 제거약 및 산생 억제약으로는, 예를 들면, TRx-237, TPI-287, ABBV-8E12, RG-6100, AADvac1, RO7105705, PTI-80, JNJ-63733657, UCB-0107, BIIB-076, MC-1, ACI-35 및 AZP-2006을 들 수 있다.
파킨슨병 치료약으로는, 예를 들면, 레보도파, 카르비도파, 벤세라지드, 셀레길린, 라사길린, 조니사미드, 엔타카폰, 아만타딘, 탈리펙솔, 프라미펙솔, 로피니롤, 로티고틴, 아포모르핀, 카베르골린, 페르골리드, 브로모크립틴, 이스트라데필린, 트리헥시페니딜, 비페리덴, 피로헵틴, 프로페나민, 프로메타진, 멕센, 드록시도파, EPI-589, NXN-462, Ferriprox, GM608, OXB-101, NTCELL, Ibiglustat, ENT-01, RG7935 및 BIIB054를 들 수 있다.
다발성 경화증 치료약으로는, 예를 들면, 스테로이드, 인터페론 β, 글라티라머 초산염, 핀골리모드, 나탈리주맙, MN-166, 시포니모드, 라퀴니모드 및 마시티닙을 들 수 있다.
상기 치료약은, 환자의 증상에 맞춰, 적절히 조합하여 사용해도 된다.
6. 본 발명의 치료약
상기 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약은, 그 증상의 위중도(경도, 중등도, 중증 등)에 따라 사용할 수 있는 것이 다르기 때문에, 상술한 본 발명의 타우병증 및 인지증 관련 질환의 진행도의 판정을 보조하는 방법의 판정 결과를 이용하여, 피검 동물에게 투여해야 하는 치료약을 결정해도 된다.
따라서, 본 발명은, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 진행도가 판정된 피검 동물(환자)에게 이용되는, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약을 제공하는 것이다.
또, 상술한 바와 같이 타우병증 및 인지증 관련 질환 환자의 혈액에서는 S38AA short fragment량이 크게 상승하고 있기 때문에, 본 발명은, 타우병증 및 인지증 관련 질환 환자 또는 타우병증 및 인지증 관련 질환에의 이환 가능성이 있는 자(인간)의 생체내의 S38AA short fragment의 양을 감소시키는 약제, 또는 타우병증 및 인지증 관련 질환 환자 또는 타우병증 및 인지증 관련 질환에의 이환 가능성이 있는 자(인간)의 생체내에서의 S38AA short fragment의 산생을 저해하는 약제를 유효 성분으로서 함유하는 알츠하이머병의 치료약 또는 예방약을 제공하는 것이다. 여기에서 환자 또는 이환 가능성이 있는 자의 생체내의 S38AA short fragment의 양으로는, 환자 또는 이환 가능성이 있는 자의 생체내 조직 또는 체액에 포함되는 S38AA short fragment의 양을 들 수 있고, 구체적으로는, 혈액, 뇌척수액, 소변, 타액 또는 누액 등을 들 수 있다.
S38AA short fragment의 양을 감소시키는 약제로는, 예를 들면, 중화 항체를 들 수 있고, 환자 또는 이환 가능성이 있는 자의 생체내의 S38AA short fragment와 결합함으로써, 생체중의 유리(遊離) S38AA short fragment를 감소시킬 수 있다. S38AA short fragment의 산생을 저해하는 약제로는, 예를 들면, S38AA long fragment를 절단하여 S38AA short fragment를 산생하는 효소의 저해제를 들 수 있고, 각각 자체 당업자에게 주지인 방법에 의해 취득할 수 있다.
7. 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료약 또는 예방약의 후보물질의 선별 방법
본 발명은, 피검 물질이 S38AA short fragment를 제거하는지 여부, 또는 S38AA short fragment의 생성을 저해하는지 여부를 지표로 하는, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료약 또는 예방약의 후보물질을 선별하는 방법, 및 해당 방법에 의해 취득될 수 있는 물질을 제공하는 것이다. 본 발명의 선별 방법에 있어서는, 혈중의 S38AA short fragment의 양을 저감하는 물질, 또는 S38AA short fragment의 생성을 하방 제어(down-regulates)하는 물질이, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료약 또는 예방약의 후보물질로서 선별된다.
본 발명의 선별 방법에 제공되는 피검 물질은, 어떠한 공지 화합물 및 신규 화합물이어도 되고, 예를 들면, 핵산, 당질, 지질, 단백질, 펩티드, 유기 저분자 화합물, 콤비내토리얼 케미스트리 기술(combinatorial chemistry technique)을 이용하여 제작된 화합물 라이브러리, 랜덤 펩티드 라이브러리, 또는 미생물, 동식물, 해양생물 등 유래의 천연 성분 등을 들 수 있다.
본 발명의 선별 방법은, 예를 들면 (ⅰ) 피검 물질과 S38AA short fragment의 생성을 측정 가능한 세포를 접촉시키는 공정과, (ⅱ) 피검 물질을 접촉시킨 세포에서의 S38AA short fragment의 생성량을 측정하고, 해당 생성량과 피검 물질을 접촉시키지 않는 대조 세포에서의 S38AA short fragment의 생성량을 비교하는 공정, 및 (ⅲ) (ⅱ)의 비교 결과에 의거하여, S38AA short fragment의 생성량을 하방 제어하는 피검 물질을, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료약 또는 예방약의 후보물질로서 선별하는 공정을 포함해도 된다.
또 본 발명의 선별 방법은, 예를 들면, (ⅰ) 피검 물질과 S38AA short fragment를 생성하는 효소를 접촉시키는 공정과, (ⅱ) 피검 물질을 접촉시킨 효소에서의 S38AA short fragment의 생성량을 측정하고, 해당 생성량과 피검 물질을 접촉시키지 않는 대조 효소에서의 S38AA short fragment의 생성량을 비교하는 공정, 및 (ⅲ) (ⅱ)의 비교 결과에 의거하여, S38AA short fragment의 생성량을 하방 제어하는 피검 물질을, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료약 또는 예방약의 후보물질로서 선별하는 공정을 포함해도 된다. 상기 효소의 기질로는, S38AA short fragment를 생성하는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, S38AA, S38AA long fragment, S38AA 단편 등을 들 수 있다.
또한, 예를 들면, (ⅰ) 피검 물질과 S38AA short fragment를 접촉시키는 공정과, (ⅱ) 피검 물질을 접촉시킨 후에 잔존하는 유리 S38AA short fragment의 존재량을 측정하고, 해당 유리 S38AA short fragment량과 피검 물질을 접촉시키지 않는 경우의 유리 S38AA short fragment량을 비교하는 공정, 및 (ⅲ) (ⅱ)의 비교 결과에 의거하여, S38AA short fragment와 결합해, 유리 S38AA short fragment량을 하방 제어하는 피검 물질을, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료약 또는 예방약의 후보물질로서 선별하는 공정을 포함해도 된다. 해당 방법은, 상술의 S38AA short fragment를 생성하는 효소와 그 기질을 포함하는 계(系)에 피검 물질을 첨가함으로써 행해도 되고, 미리 준비한 S38AA short fragment를 포함하는 계에 피검 물질을 첨가함으로써 행해도 된다. 또 (ⅰ)의 피검 물질과 S38AA short fragment를 접촉시키는 공정에 있어서, 해당 접촉에 의해 S38AA short fragment가 침강(예를 들면, 면역 침강 등)해도 된다.
본 발명의 선별 방법에 이용하는 「세포」란, 측정 대상의 S38AA short fragment의 생성 레벨이 평가 가능한 세포를 말한다. 해당 세포로는, 측정 대상의 S38AA short fragment를 천연으로 생성 가능한 세포, 자극을 가함으로써 S38AA short fragment를 생성할 수 있는 S38AA 발현 세포, 또는 S38AA short fragment를 생성할 수 있도록 유전자 재조합한 세포 등을 들 수 있다.
S38AA short fragment를 천연으로 생성 가능한 세포는, 특별히 한정되지 않지만, 당해 세포로서, 포유동물(예를 들면, 인간, 마우스 등)의 초대 배양 세포, 당해 초대 배양 세포로부터 유도된 세포주 등을 이용할 수 있다. S38AA는 U251 세포나 SHSY-5Y 세포에서 발현하고 있는 것이 공지이며, BE(2)-C 세포, SK-N-MC 세포에서도 S38AA는 발현하고 있다. 공지 기술을 이용하여 S38AA, 또는 FLAG 태그 등의 라벨화 S38AA 등을 과잉 발현시킨 유전자 재조합 세포를 제작하는 것도 가능하다. S38AA 발현 세포는, 배양에 의해 S38AA의 절단 등을 거쳐, S38AA short fragment가 유리된다. 생성되는 S38AA short fragment의 양이 적은 경우에는, 적절히, S38AA가 절단 등 되기 쉬운 조건에서 배양함으로써, S38AA short fragment의 생성을 측정할 수 있다. S38AA가 절단 등 되기 쉬운 조건으로는, 예를 들면, 글루코오스를 고갈시킨 배지, 또는 뇌에 생리적으로 자극을 주는 것이 알려져 있는 물질을 포함하는 배지에서 배양하는 것을 들 수 있다. 당해 물질로는, 구체적으로는, TNFα, 인터페론 γ, 인터루킨 1, 인터루킨 6 등의 사이토카인, 아밀로이드 베타 또는 그 응집체 등을 예시할 수 있다.
피검 물질과 S38AA short fragment의 생성을 측정 가능한 세포와의 접촉은, 배양 배지 중에서 행하여진다. 배양 배지는, S38AA short fragment의 생성을 측정 가능한 세포에 따라 적절히 선택되는데, 예를 들면, 약 5∼20％의 소 태아 혈청을 포함하는 최소 필수 배지(MEM), 둘베코 개변 이글 배지(DMEM) 등이다. 배양 조건도 마찬가지로 적절히 결정되는데, 예를 들면, 배지의 pH는 약 6∼약 8이고, 배양 온도는 통상 약 30∼약 40℃이며, 배양 시간은 약 0.1∼약 72시간이다.
또, 피검 물질과 S38AA short fragment를 생성하는 효소와의 접촉은, 해당 효소와 그 기질을 포함하는 반응계 중에서 행하여진다. 반응계의 효소 농도, 기질 농도, pH, 온도 등, 효소 기질, 반응 시간 등은, 적절히 설정할 수 있다.
여기에서, S38AA short fragment를 생성하는 효소로서, 당해 효소를 포함하는 용액을 이용할 수 있다. 당해 용액으로는, S38AA short fragment를 생성 가능한 체액(혈장 등), 장기·조직 추출물 및 세포 추출물 등을 들 수 있다.
S38AA short fragment의 생성량의 측정은, 세포의 배양 상청 중 또는 반응계 중에 유리된 S38AA short fragment량을, (5. 본 발명의 방법)의 항에서 기술한 방법에 따라 측정함으로써 행할 수 있다.
생성량의 비교는, 바람직하게는, 유의차(有意差)의 유무에 의거하여 행해질 수 있다. 또한, 피검 물질을 접촉시키지 않는 대조 세포 또는 효소에서의 S38AA short fragment의 생성량은, 피검 물질을 접촉시킨 세포 또는 효소에서의 S38AA short fragment의 생성량의 측정에 대해, 사전에 측정한 생성량이어도, 동시에 측정한 생성량이어도 된다.
본 발명의 선별 방법으로 얻어지는 물질은, 새로운 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료약 또는 예방약의 개발을 위한 후보물질로서 유용하다.
실시예
이하에 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 조금도 이들로 한정되는 것은 아니다.
참고예 1: 인간 혈장 중 S38AA long fragment의 N 말단 절단 부위의 동정
AD 환자 유래의 혈장 중 단백질을 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)에 의해 분리 후, S38AA 단편을 포함하는 겔편을 잘라내고, 트립신에 의한 인겔(in-gel) 소화 후에 액체 크로마토그래피-질량분석법(LC-MS/MS)에 의해 분석하고, 측정 데이터에 대해 MASCOT database search를 행하여, S38AA 단편의 N 말단의 서열을 결정했다.
구체적인 조작으로는, 여러 명의 AD 환자의 혈장을 혼합한 샘플을, 4-12％ Bis-TrisGel(invitrogen)에 어플라이하고, SDS-PAGE(25mA, 110분, MOPS 버퍼)에 의해 단백질의 분리를 실시했다. 쿠마시 브릴리언트 블루(Coomassie Brilliant Blue) 염색으로 겔을 염색 후, 80-100kDa에서 보이는 밴드를 잘라내어, 소화 공정으로 진행시켰다.
잘라낸 겔편을 96 웰 마이크로플레이트에 넣고, 아세토니트릴를 첨가하여, 감압 원심 건조시키고, 10mM DTT/100mM NH4HCO3를 첨가하여, 인큐베이션을 행하였다. 용매 제거 후, 55mM ICH2CONH2/100mM NH4HCO3를 첨가하여, 인큐베이션했다. 용매 제거 후, 100mM NH4HCO3를 첨가하여, 겔을 감압 원심 건조시키고, 0.1％ RapiGest/25mM NH4HCO3를 첨가하여, 인큐베이션을 행하였다. 그 후, 감압 원심 건조시키고, 효소 용액(50mM NH4HCO3, 12.5ng/uL 트립신)을 첨가하여, 효소 소화를 행하였다. 반응 후, 펩티드 용액을 다른 96 웰 마이크로플레이트로 옮기고, 아세토니트릴:milliQ:트리플루오르 초산(TFA)＝500:500:1의 혼합 용매를 겔에 첨가하고, 얻어진 펩티드 추출액을 감압 농축했다. 거기에 TFA를 첨가하고, 감압 농축을 가하여, MS 해석용 샘플로 했다.
얻어진 샘플을 LC-MS/MS에 의해 분석했다. 오비트랩 질량 분석계(Orbitrap mass spectrometer)에 의해 얻어진 데이터를, S38AA 단백질의 아미노산 서열에 대해 MASCOT database search를 실시한바, S38AA 단백질의 아미노산 서열 중, 복수의 펩티드 프래그먼트가 동정되었다(도 1). 이들 서열 중, 가장 N 말단측에 있는 펩티드는 399번째부터 413번째의 아미노산 서열이며, 당해 서열을 나타내는 MS/MS 스펙트럼이 관찰되었다(도 2). 또, 이 절단 개소는 398번째의 세린(S)의 C 말단측에 있었다. 소화 효소 트립신의 절단은 리신(K)이나 아르기닌(R)의 C 말단을 특이적으로 절단하는 효소이고, 본 프래그먼트의 세린(S)의 C 말단측에서는 절단 반응이 일어나지 않기 때문에, 이미 이 부위에서 절단되어 있었던 것이 시사되었다. 본 펩티드 프래그먼트가 검출됨으로써, 정제한 S38AA 단편의 N 말단측은, 398번째부터 399번째의 S/E에서 절단되어 있는 것을 알 수 있었다. 여기에서 동정된 S38AA 단편을, S38AA long fragment라고 한다.
참고예 2: 인간 혈장 중 S38AA short fragment의 N 말단 절단 부위의 동정
S38AA Long fragment의 N 말단을 인식하는 토끼 유래 항 S38AA 폴리클로날 항체(「MBL」, 「S38AA long fragment용 항체」 또는 「long fragment용 항체」라고도 칭한다.)에 의한 면역 침강법으로 S38AA long fragment를 제거한 후, 마우스 유래 항 S38AA 모노클로날 항체 A(S38AA 단편의 C 말단 아미노산 서열의 일부의 펩티드를 면역원으로 하여 항체 산생 하이브리도마를 수립하고, 분리 정제한 것; 항체 A), 마우스 유래 항 S38AA 모노클로날 항체 B(S38AA 단편의 C 말단 아미노산 서열의 일부의 펩티드를 면역원으로 하여 항체 산생 하이브리도마를 수립하고, 분리 정제한 것; 항체 B), 또는 마우스 유래 항 S38AA 모노클로날 항체 C(S38AA long fragment의 대장균 재조합 단백질을 면역원으로 하여 항체 산생 하이브리도마를 수립하고, 분리 정제한 것; 항체 C)를 이용하여 잔존하는 S38AA 단편을 면역 침강하고, 그 획분(劃分)을 역상 컬럼으로 정제하고, 트립신에 의해 소화 후, LC-MS/MS에 의해 분석하여, 당해 S38AA 단편의 N 말단의 서열을 결정했다.
구체적인 조작으로는, AD 환자의 혈장의 혼합물에 프로테아제 저해제(cOmplete Tablets Mini, Roche)를 포함하는 PBS를 첨가하고, 추가로 Protein G Mag Sepharose Xtra(비즈, GE 헬스케어)를 첨가하여, 혼화(混和)시킴으로써 내재성 이뮤노글로불린을 제거했다. 비즈를 제거한 상청에, long fragment용 항체를 첨가하고, 항원 항체 반응을 실시했다. 혼화 후, 새롭게 비즈를 첨가하고, long fragment용 항체 및 항체에 흡착된 S38AA long fragment를 포함한 회수 단백질을 제거했다. 비즈를 제거한 상청에, 전술의 항체 A, B 또는 C를 첨가하고, 항원 항체 반응을 실시했다. 혼화 후, 새롭게 비즈를 첨가하고, 그 후 비즈를 회수함으로써 당해 항체와 이 항체에 흡착된 S38AA 단편을 얻었다. 면역 침강으로 회수한 비즈에, 8M 요소/1％ TFA 용액을 첨가하여, S38AA 단편을 용출했다. 얻어진 S38AA 단편을 포함하는 용액을 농축하고, 전량을 역상 컬럼(ZORBAX 300SB-C3, 4.6x150mm with guardcolumn, Agilent)으로 분리했다. 분리 조건은 하기 표 1과 같다. 얻어진 각 획분을, S38AA 단편의 C 말단측 영역을 인식하는 2개의 항체에 의한 샌드위치 ELISA로 측정하고, S38AA 단편을 포함하는 획분을 효소 용액(1M NH4HCO3, 10mM CaCl2, 1ng/μL 트립신)으로 소화하고, 얻어진 펩티드를 GL-tip SDB 및 GL-Tip GC(GL 사이언스)로 농축했다.
얻어진 펩티드를 LC-MS/MS에 의해 분석했다. Q-Exactⅳe HF 질량 분석계에 의해 얻어진 데이터를, SwissProt 데이터베이스에 대해 MASCOT database search를 실시한바, S38AA가 가장 높은 스코어로 동정되고, 복수의 펩티드 프래그먼트가 동정되었다(도 3). 이들 서열 중, 가장 N 말단측에 있는 펩티드는 617번째부터 627번째의 서열이며, 당해 서열을 나타내는 MS/MS 스펙트럼이 관찰되었다(도 4). 또, 이 절단 개소는 616번째의 아스파라긴(N)의 C 말단측에 있었다. 소화 효소 트립신의 절단은 리신(K)이나 아르기닌(R)의 C 말단을 특이적으로 절단하는 효소이고, 본 프래그먼트의 아스파라긴(N)의 C 말단측에서는 절단 반응이 일어나지 않기 때문에, 이미 이 부위에서 절단되어 있었던 것이 시사되었다. 본 펩티드 프래그먼트가 검출됨으로써, 정제한 S38AA 단편은, 617번째부터 618번째의 N/G에서 절단되어 있는 것을 알 수 있었다. 여기에서 동정된 S38AA 단편을, S38AA short fragment라고 한다.
[표 1]
Figure pct00001
참고예 3: 인간 혈장 중 S38AA long fragment 단편의 C 말단 절단 부위의 동정
참고예 2에서 사용한 「토끼 유래 S38AA long fragment용 폴리클로날 항체(long fragment용 항체)」에 의한 항체 컬럼 정제법으로 S38AA long fragment를 분취(分取)하고, 그 획분을 SDS-PAGE에 의해 분리 후, S38AA long fragment를 포함하는 겔편을 잘라내고, 트립신에 의한 인겔 소화 후에 LC-MS/MS에 의해 분석하고, 측정 데이터에 대해 MASCOT database search를 행하여, S38AA long fragment의 C 말단의 프래그먼트의 서열을 결정했다.
구체적인 조작으로는, 여러 명의 AD 환자의 혈장을 혼합한 샘플에 50mM Tris-HCl/0.05％ Tween-20(pH 7.4)를 첨가하여, 음이온 교환 컬럼 정제(Hitrap Q FF, GE 헬스케어)에 어플라이했다. 계속해서, 50mM 인산/0.05％ Tween-20/500mM NaCl(pH 7.4)로 용출했다. 용출 획분을 long fragment용 항체를 결합시킨 컬럼(HiTrap NHS-actⅳated HP column, GE 헬스케어)에 어플라이했다. 컬럼을 PBS-T로 세정 후, 0.1M Glycine-HCl/0.05％ Tween-20(pH 2.7)으로 용출했다. 용출액은 1M Tris-HCl(pH 9.0)로 즉시 중성으로 되돌렸다. 얻어진 샘플을 미리 50mM Tris-HCl(pH 7.4)로 평형화시킨 HiTrap Q FF column(GE 헬스케어)에 어플라이하고, 계면활성제를 제거했다. 샘플을 감압 원심으로 농축하고, 거기에 50mM DTT/LDS 버퍼를 첨가하여, 가열했다. 본 샘플을, 4-12％ Bis-Tris Gel(invitrogen)에 전량 어플라이하고, SDS-PAGE(50mA, 90분, MOPS 버퍼)에 의해 단백질의 분리를 실시했다. 겔을 Sypro Ruby(pierce)로 염색 후, 80-100 kDa에서 보이는 밴드를 잘라내어, 소화 공정으로 진행했다.
잘라낸 겔편을 96 웰 마이크로플레이트에 넣고, 아세토니트릴를 첨가하여, 소니케이션(sonication)을 행하였다. 그 후, 감압 원심 건조시키고, 10mM DTT/25mM NH4HCO3를 첨가하여, 인큐베이션을 행하였다. 용매 제거 후, 55mM ICH2CONH2/25mM NH4HCO3를 첨가하여, 차광하에서 인큐베이션했다. 용매 제거 후, 50mM NH4HCO3를 첨가하여 정치(靜置)한 후, 아세토니트릴을 첨가하여, 소니케이션을 행하였다. 용매 제거 후, 겔을 감압 원심 건조시키고, 0.1％ RapiGest/25mM NH4HCO3를 첨가하여, 인큐베이션을 행하였다. 그 후, 감압 원심 건조시키고, 인큐베이션을 행한 후, 효소 용액(50mM NH4HCO3, 5ng/uL 트립신)을 첨가하여, 인큐베이션했다. 용매 제거 후, 50mM NH4HCO3를 첨가하고, 인큐베이션하여, 효소 소화를 행하였다. 반응 후, 펩티드 용액을 다른 96 웰 마이크로플레이트로 옮기고, 아세토니트릴:milliQ:TFA＝500:500:1의 혼합 용매를 겔에 첨가하여, 소니케이션을 행하였다. 이 조작을 한 번 더 반복하고, 얻어진 펩티드 추출액을 감압 농축하여, MS 해석용 샘플로 했다.
얻어진 펩티드를 LC-MS/MS에 의해 분석했다. 오비트랩 질량 분석계에 의해 얻어진 데이터를, S38AA 단백질의 아미노산 서열에 대해 MASCOT database search를 실시한바, S38AA 단백질의 아미노산 서열 중, 복수의 펩티드 프래그먼트가 동정되었다(도 5). 이들 서열 중, 가장 C 말단측에 있는 펩티드는 1040번째부터 1049번째의 서열이며, 당해 서열을 나타내는 MS/MS 스펙트럼이 관찰되었다(도 6). 또, 이 절단 개소는 1049번째의 로이신(L)의 C 말단측에 있었다. 소화 효소 트립신의 절단은 리신(K)이나 아르기닌(R)의 C 말단을 특이적으로 절단하는 효소이고, 본 프래그먼트의 로이신(L)의 C 말단측에서는 절단 반응이 일어나지 않기 때문에, 이미 이 부위에서 절단되어 있었던 것이 시사되었다. 본 펩티드 프래그먼트가 검출됨으로써, 정제한 S38AA long fragment의 C 말단측은, 1049번째부터 1050번째의 L/R에서 절단되어 있는 것을 알 수 있었다. 또한, S38AA short fragment는, 참고예 2에서 이용한 「S38AA long fragment의 C 말단을 인식하는 항체(항체 A, 항체 B 또는 항체 C)」에의 반응성이 같았던 점에서, S38AA short fragment의 C 말단도 동일한 부위에서 절단되어 있다고 생각되었다.
참고예 4: S38AA long fragment 및 S38AA short fragment 대장균 재조합 단백질의 제작 및 ELISA에 의한 측정
S38AA long fragment 및 S38AA short fragment의 대장균 재조합 단백질을 제작하고, 그들을 표품으로 하여 S38AA long fragment만을 정량하는 Long ELISA 및 양쪽의 fragment를 정량하는 Total ELISA를 구축했다.
구체적인 조작으로는, S38AA long fragment 서열(399-1049 아미노산 서열) 및 S38AA short fragment 서열(617-1049 아미노산 서열)의 플라스미드 DNA를 도입한 대장균 BL21(DE3)의 형질 전환체를 제작했다. 진탕 배양을 계속한 후에, 원심하여 집균했다. 소량의 균체에 단백질 추출 시약 B-PER(Thermo Fisher Scientific)을 첨가하여 현탁하고, 그 원심 상청을 SDS-PAGE로 영동하여, 목적 단백질의 발현을 확인했다. 본 균체에 버퍼 A(20mM Tris HCl pH 8.0, 200mM NaCl, 10％ 글리세롤, 20mM 이미다졸)과 프로테아제 저해제 cOmplete EDTA-free(Roche) 및 핵산 분해 효소 벤조나아제(Benzonase)를 첨가하고, 현탁하여 균체를 파쇄하고, 원심했다. 0.22㎛ 필터를 이용하여 원심 상청으로부터 잔존 균체를 제거한 후에, HisTrap HP를 이용하여 Ni 어피니티 정제를 행하였다. 목적 단백질의 용출 프랙션을 모아, 표품으로 했다. 표품의 단백질 농도를 측정한 결과, 각각 1.4mg/mL(long fragment), 1.6mg/mL(short fragment)였다.
「S38AA long fragment에 대한 N 말단측 영역을 인식하는 항체(참고예 2에서 이용한 long fragment용 항체)」와 「C 말단측 영역을 인식하는 항체 A」, 「항체 B」 또는 「항체 C」에 의한 샌드위치 ELISA(Long ELISA)와, S38AA long fragment와 S38AA short fragment 양쪽에 공통되는 C 말단측 영역을 인식하는 「항체 A」, 「항체 B」 및 「항체 C」로부터 선택되는 2개의 항체에 의한 샌드위치 ELISA(Total ELISA)를 제작했다. 정량에 이용하는 표품으로서, 상기의 대장균 재조합 단백질(스탠다드 단백질)을 준비하여, 양 ELISA로 측정했다. 각 항체를 고정한 플레이트에 샘플을 어플라이하여, 인큐베이션했다. 3회 세정 후, 각 HRP 표지 항체를 첨가하여, 인큐베이션했다. 3회 세정 후, 3％ 3,3',5,5'-Tetramethylbenzidine(TMB) 용액을 첨가하여, 차광하에서 인큐베이션했다. 마지막으로 8％ 황산을 첨가하여 반응을 정지하고, 450nm의 흡광도(O.D.)를 측정했다. 그 결과, 스탠다드 단백질 농도 의존적인 반응이 인정되고, 양호한 검량선이 얻어졌다(도 7). Long ELISA에서는, S38AA short fragment 스탠다드 단백질에의 반응은 인정되지 않았다.
실시예 1: 인간 혈장 중 S38AA long fragment 및 S38AA short fragment의 정량(Total ELISA-Long ELISA 감산법)
인간 혈장 중에 포함되는 S38AA long fragment 및 S38AA short fragment를 정량하기 위해, 감산법을 이용한 ELISA에 의한 정량을 실시했다.
구체적인 조작으로는, 5명의 건상자, 그리고 각 5명의 PSP 환자, CBD 환자, MSA 환자, ALS 환자, PDD 환자 및 MS 환자 유래의 혈장에 포함되는 S38AA short fragment량을, 상술의 Total ELISA 및 Long ELISA를 이용하여 정량했다. 정량은 참고예 4에 기재한 방법에 준하여 실시했다. 각 ELISA의 검량선은, S38AA long fragment 스탠다드 단백질의 측정에 의해 작성했다. S38AA short fragment량에 관해서는, Total ELISA의 정량치로부터 Long ELISA의 정량치를 감산함으로써 산출하고, 각 샘플에서의 S38AA long fragment 및 S38AA short fragment의 정량치를 취득했다.
측정 결과, S38AA long fragment량 및 S38AA short fragment량이, 「건상자」와 「PSP 환자, CBD 환자, MSA 환자, PDD 환자 및 MS 환자」에서는 다른 것이 분명해졌다. 따라서, S38AA long fragment량 또는 S38AA short fragment량을 측정함으로써 당해 환자를 고감도로 판정/선별할 수 있는 것이 분명해졌다(도 8).
또, 특히 S38AA short fragment량이, 「건상자」와 「PSP 환자, CBD 환자, MSA 환자, PDD 환자 및 MS 환자」에서는 크게 다른 것이 분명해졌다. 질환으로는, 특히 「PSP 환자, PDD 환자 및 MS 환자」에서 큰 차이가 인정되었다.
실시예 2: 인간 혈장 중 S38AA long fragment 및 S38AA short fragment의 정량(Total ELISA-Long ELISA 감산법)
인간 혈장 중에 포함되는 S38AA long fragment 및 S38AA short fragment를 정량하기 위해, 감산법을 이용한 ELISA에 의한 정량을 실시했다.
구체적인 조작으로는, 5명의 건상자, 그리고 5명의 DLB 환자, 10명의 FTD 환자, 10명의 MCI 환자, 5명의 PD 환자 및 5명의 VaD 환자 유래의 혈장에 포함되는 S38AA short fragment량을, 상술의 Total ELISA 및 Long ELISA를 이용하여 정량했다. 정량은 참고예 4에 기재한 방법에 준하여 실시했다. 각 ELISA의 검량선은, S38AA long fragment 스탠다드 단백질의 측정에 의해 작성했다. S38AA short fragment량에 관해서는, Total ELISA의 정량치로부터 Long ELISA의 정량치를 감산함으로써 산출하고, 각 샘플에서의 S38AA long fragment 및 S38AA short fragment의 정량치를 취득했다.
측정 결과, S38AA long fragment량 및 S38AA short fragment량이, 「건상자」와 「DLB 환자, FTD 환자, MCI 환자, PD 환자 및 VaD 환자」에서는 다른 것이 분명해졌다. 따라서, S38AA long fragment량 또는 S38AA short fragment량을 측정함으로써 당해 환자를 고감도로 판정/선별할 수 있는 것이 분명해졌다(도 9).
또, 특히 S38AA short fragment량이, 「건상자」와 「DLB 환자, FTD 환자, MCI 환자, PD 환자 및 VaD 환자」에서는 크게 다른 것이 분명해졌다. 질환으로는, 특히 「VaD 환자」에서 큰 차이가 인정되었다.
본 발명은, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 진단 및 치료 등에 유용하다.
본 출원은, 일본국에서 출원된 특원2020-018249(출원일: 2020년 2월 5일)를 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. <120> Diagnostic reagent and diagnostic method of tauopathy and dimentia related diseases <130> 093103 <150> JP2020-018249 <151> 2020-02-05 <160> 23 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 433 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Gly Leu Ala Val Gly Gly Gly Glu Lys Ala Lys Gly Gly Pro Pro Pro 1 5 10 15 Gly Asn Ala Ala Gly Asp Thr Gly Gln Pro Ala Glu Asp Ser Asp His 20 25 30 Gly Gly Lys Pro Pro Leu Pro Ala Glu Lys Pro Ala Pro Gly Pro Gly 35 40 45 Leu Pro Pro Glu Pro Arg Glu Gln Arg Asp Val Glu Arg Ala Gly Gly 50 55 60 Asn Gln Ala Ala Ser Gln Leu Glu Glu Ala Gly Arg Ala Glu Met Leu 65 70 75 80 Asp His Ala Val Leu Leu Gln Val Ile Lys Glu Gln Gln Val Gln Gln 85 90 95 Lys Arg Leu Leu Asp Gln Gln Glu Lys Leu Leu Ala Val Ile Glu Glu 100 105 110 Gln His Lys Glu Ile His Gln Gln Arg Gln Glu Asp Glu Glu Asp Lys 115 120 125 Pro Arg Gln Val Glu Val His Gln Glu Pro Gly Ala Ala Val Pro Arg 130 135 140 Gly Gln Glu Ala Pro Glu Gly Lys Ala Arg 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His Gly Gly His Leu Glu 355 360 365 Met Arg Lys Ala Arg Gly Gly Asp His Val Pro Val Ser His Glu Gln 370 375 380 Pro Arg Gly Gly Glu Asp Ala Ala Val Gln Glu Pro Arg Gln Arg Pro 385 390 395 400 Glu Pro Glu Leu Gly Leu Lys Arg Ala Val Pro Gly Gly Gln Arg Pro 405 410 415 Asp Asn Ala Lys Pro Asn Arg Asp Leu Lys Leu Gln Ala Gly Ser Asp 420 425 430 Leu <210> 2 <211> 651 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Glu Glu Val Pro Glu Asp Leu Ala Glu Glu Ala Pro Gly Gly Arg Leu 1 5 10 15 Gly Glu Ala Glu Gly Leu Met Lys Val Glu Ala Ala Arg Leu Ser Ala 20 25 30 Gln Asp Pro Val Val Ala Val Ala Glu Asp Gly Arg Glu Lys Pro Lys 35 40 45 Leu Pro Lys Glu Arg Glu Glu Leu Glu Gln Ala Gln Ile Lys Gly Pro 50 55 60 Val Asp Val Pro Gly Arg Glu Asp Gly Lys Glu Ala Pro Glu Glu Ala 65 70 75 80 Gln Leu Asp Arg Pro Gly Gln Gly Ile Ala Val Pro Val Gly Glu Ala 85 90 95 His Arg His Glu Pro Pro Val Pro His Asp Lys Val Val Val Asp Glu 100 105 110 Gly Gln Asp Arg Glu Val Pro Glu Glu Asn Lys Pro Pro Ser Arg His 115 120 125 Ala Gly Gly Lys Ala Pro Gly Val Gln Gly Gln Met Ala Pro Pro Leu 130 135 140 Pro Asp Ser Glu Arg Glu Lys Gln Glu Pro Glu Gln Gly Glu Val Gly 145 150 155 160 Lys Arg Pro Gly Gln Ala Gln Ala Leu Glu Glu Ala Gly Asp Leu Pro 165 170 175 Glu Asp Pro Gln Lys Val Pro Glu Ala Asp Gly Gln Pro Ala Val Gln 180 185 190 Pro Ala Lys Glu Asp Leu Gly Pro Gly Asp Arg Gly Leu His Pro Arg 195 200 205 Pro Gln Ala Val Leu Ser Glu Gln Gln Asn Gly Leu Ala Val Gly Gly 210 215 220 Gly Glu Lys Ala Lys Gly Gly Pro Pro Pro Gly Asn Ala Ala Gly Asp 225 230 235 240 Thr Gly Gln Pro Ala Glu Asp Ser Asp His Gly Gly Lys Pro Pro Leu 245 250 255 Pro Ala Glu Lys Pro Ala Pro Gly Pro Gly Leu Pro Pro Glu Pro Arg 260 265 270 Glu Gln Arg Asp Val Glu Arg Ala Gly Gly Asn Gln Ala Ala Ser Gln 275 280 285 Leu Glu Glu Ala Gly Arg Ala Glu Met Leu Asp His Ala Val Leu Leu 290 295 300 Gln Val Ile Lys Glu Gln Gln Val Gln Gln Lys Arg Leu Leu Asp Gln 305 310 315 320 Gln Glu Lys Leu Leu Ala Val Ile Glu Glu Gln His Lys Glu Ile His 325 330 335 Gln 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Asp Gly Ser 180 185 <210> 18 <211> 186 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> variable region (heavy chain) of anti-S38AA antibody <400> 18 Ile Ala Leu Ser Ser Leu Gln Thr Leu Asn Leu Lys Val Leu Thr Met 1 5 10 15 Lys Cys Ser Trp Val Ile Phe Phe Leu Met Ala Val Val Thr Gly Val 20 25 30 Asn Ser Glu Val His Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Val Lys Pro 35 40 45 Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys 50 55 60 Asp Thr Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ser Pro Glu Gln Gly Leu Glu 65 70 75 80 Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro 85 90 95 Lys Phe Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr 100 105 110 Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr 115 120 125 Tyr Cys Ser Asn Tyr Tyr Arg Tyr Asp Asp Thr Met Asp Tyr Trp Gly 130 135 140 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser 145 150 155 160 Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val 165 170 175 Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe 180 185 <210> 19 <211> 184 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> variable region (light chain) of anti-S38AA antibody <400> 19 Ala Leu Ser Leu Gln Ser Gly Leu Ser Met Asp Met Arg Ala Pro Ala 1 5 10 15 Gln Thr Phe Gly Phe Leu Leu Leu Leu Phe Pro Gly Thr Arg Cys Asp 20 25 30 Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly Glu 35 40 45 Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Ser Leu 50 55 60 Asn Trp Leu Gln Gln Glu Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile Tyr 65 70 75 80 Asp Thr Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly Ser 85 90 95 Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser Glu 100 105 110 Asp Phe Val Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Tyr Thr 115 120 125 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro 130 135 140 Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly 145 150 155 160 Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn 165 170 175 Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser 180 <210> 20 <211> 193 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> variable region (heavy chain) of anti-S38AA antibody <400> 20 Asp Arg Arg Thr Thr Leu Asp Ser Gln Val Phe Leu Phe Ser Asp Lys 1 5 10 15 His Arg Asn Arg Thr Phe Thr Met Tyr Leu Gly Leu Asn Cys Val Phe 20 25 30 Ile Val Phe Leu Leu Lys Gly Val Gln Ser Glu Val Lys Leu Glu Glu 35 40 45 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Met Lys Leu Ser Cys 50 55 60 Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg 65 70 75 80 Gln Ser Pro Asp Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Glu Ile Arg Leu Lys 85 90 95 Ser Asn Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe 100 105 110 Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn 115 120 125 Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr Tyr Cys Glu Leu Gly Pro 130 135 140 Ala Trp Phe Ala Phe Trp Gly Gln Gly Ala Leu Val Thr Val Ser Ala 145 150 155 160 Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala 165 170 175 Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr 180 185 190 Phe <210> 21 <211> 183 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> variable region (light chain) of anti-S38AA antibody <400> 21 Asn Gln Phe Leu Pro Gly His Ser Leu Asp Met Arg Phe Gln Val Gln 1 5 10 15 Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Ile Ser Gly Ala Gln Cys Asp Val 20 25 30 Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly Glu Thr 35 40 45 Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr Leu Ala 50 55 60 Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile Tyr Ser 65 70 75 80 Gly Ser Thr Leu Lys Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly 85 90 95 Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Thr Leu Glu Pro Glu Asp 100 105 110 Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Leu Thr Phe 115 120 125 Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr 130 135 140 Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala 145 150 155 160 Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val 165 170 175 Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser 180 <210> 22 <211> 191 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> variable region (heavy chain) of anti-S38AA antibody <400> 22 Val Thr Tyr Gln Gln Gly Ser Asp Gln Leu Val Leu Arg His His Ala 1 5 10 15 Gln Val Leu Asp Ile Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met 20 25 30 Ala Ala Ala Gln Ser Ile Gln Ala Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly 35 40 45 Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala 50 55 60 Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ser Met His Trp Val Lys Gln Ala 65 70 75 80 Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly 85 90 95 Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu 100 105 110 Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn 115 120 125 Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Tyr Gly Pro Leu Tyr Val 130 135 140 Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys 145 150 155 160 Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Cys Gly Asp Thr 165 170 175 Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe 180 185 190 <210> 23 <211> 187 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> variable region (light chain) of anti-S38AA antibody <400> 23 Gln Leu Pro Gly Ala Glu Ala Ser Ser Leu Pro Ala Leu Arg Asp Gly 1 5 10 15 Asp Arg His Thr Pro Val Met Gly Thr Ala Ala Leu Gly Ser Arg Phe 20 25 30 His Trp His Cys Ala Asp Thr Val Ser Cys Phe Leu Ser Cys Ile Ser 35 40 45 Gly Ala Glu Gly His His Leu Ile Gln Gly Gln Gln Lys Cys Gln Tyr 50 55 60 Ile Trp Leu Leu Tyr Ala Leu Glu Pro Thr Glu Thr Arg Thr Ala Thr 65 70 75 80 Gln Thr Pro His Leu Ser Cys Ile Gln Pro Arg Ile Trp Gly Pro Cys 85 90 95 Gln Val Gln Trp Gln Trp Val Trp Asp Arg Leu His Pro Gln His Pro 100 105 110 Ser Cys Gly Gly Gly Gly Cys Cys Asn Leu Leu Leu Ser Ala His Gly 115 120 125 Ala Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp 130 135 140 Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr 145 150 155 160 Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys 165 170 175 Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser 180 185

Claims (136)

  1. (1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
    (2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
    로 이루어지는 폴리펩티드를 인식하는 항체를 포함하는, 타우병증 및 인지증 관련 질환(단, 알츠하이머병을 제외함)을 판정하기 위해 이용되는 키트.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 폴리펩티드가, 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는, 키트.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 항체가, 추가로 서열번호 2의 폴리펩티드를 인식하는, 키트.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 95％의 상동성을 갖고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 95％의 상동성을 갖는, 키트.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 99％의 상동성을 갖고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 99％의 상동성을 갖는, 키트.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22이고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23인, 키트.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체가,
    (1) 서열번호 4의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (2) 서열번호 6의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 7의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (3) 서열번호 8의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 9의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (4) 서열번호 10의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 11의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (5) 서열번호 12의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 13의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (6) 서열번호 14의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 15의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (7) 서열번호 16의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 17의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (8) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 19의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (9) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 21의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는
    (10) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 23의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체인, 키트.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로, (1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
    (2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
    로 이루어지는 폴리펩티드를 포함하는, 키트.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 타우병증 및 인지증 관련 질환이, 진행성 핵상 마비(PSP), 대뇌피질 기저핵 변성증(CBD), 다계통 위축증(MSA), 피크병(PiD), 전두측두형 인지증(FTD), 레비소체형 인지증(DLB), 혈관성 인지증(VaD), 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애(PDD) 및 다발성 경화증(MS)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환인, 키트.
  10. (1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
    (2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
    로 이루어지는 폴리펩티드의 양을 측정 가능한 항체를 포함하는, 타우병증 및 인지증 관련 질환(단, 알츠하이머병을 제외함)의 판정약.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 폴리펩티드가, 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는, 판정약.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    상기 항체가, 추가로 서열번호 2의 폴리펩티드를 인식하는, 판정약.
  13. 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 95％의 상동성을 갖고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 95％의 상동성을 갖는, 판정약.
  14. 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 99％의 상동성을 갖고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 99％의 상동성을 갖는, 판정약.
  15. 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22이고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23인, 판정약.
  16. 제 10 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체가,
    (1) 서열번호 4의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (2) 서열번호 6의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 7의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (3) 서열번호 8의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 9의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (4) 서열번호 10의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 11의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (5) 서열번호 12의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 13의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (6) 서열번호 14의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 15의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (7) 서열번호 16의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 17의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (8) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 19의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (9) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 21의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는
    (10) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 23의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체인, 판정약.
  17. 제 10 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로, (1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
    (2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
    로 이루어지는 폴리펩티드를 포함하는, 판정약.
  18. 제 10 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 타우병증 및 인지증 관련 질환이, 진행성 핵상 마비(PSP), 대뇌피질 기저핵 변성증(CBD), 다계통 위축증(MSA), 피크병(PiD), 전두측두형 인지증(FTD), 레비소체형 인지증(DLB), 혈관성 인지증(VaD), 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애(PDD) 및 다발성 경화증(MS)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환인, 판정약.
  19. (1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
    (2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
    로 이루어지는 폴리펩티드를 인식하는 항체의, 타우병증 및 인지증 관련 질환(단, 알츠하이머병을 제외함)의 판정약의 제조를 위한 사용.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 폴리펩티드가, 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는, 사용.
  21. 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서,
    상기 항체가, 추가로 서열번호 2의 폴리펩티드를 인식하는, 사용.
  22. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 95％의 상동성을 갖고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 95％의 상동성을 갖는, 사용.
  23. 제 19 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 99％의 상동성을 갖고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 99％의 상동성을 갖는, 사용.
  24. 제 19 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22이고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23인, 사용.
  25. 제 19 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체가,
    (1) 서열번호 4의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (2) 서열번호 6의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 7의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (3) 서열번호 8의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 9의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (4) 서열번호 10의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 11의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (5) 서열번호 12의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 13의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (6) 서열번호 14의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 15의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (7) 서열번호 16의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 17의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (8) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 19의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (9) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 21의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는
    (10) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 23의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체인, 사용.
  26. 제 19 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로, (1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
    (2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
    로 이루어지는 폴리펩티드를 포함하는, 키트.
  27. 제 19 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 타우병증 및 인지증 관련 질환이, 진행성 핵상 마비(PSP), 대뇌피질 기저핵 변성증(CBD), 다계통 위축증(MSA), 피크병(PiD), 전두측두형 인지증(FTD), 레비소체형 인지증(DLB), 혈관성 인지증(VaD), 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애(PDD) 및 다발성 경화증(MS)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환인, 사용.
  28. 피검 동물로부터 채취한 시료 중의
    (1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
    (2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
    로 이루어지는 폴리펩티드를 검출하는 것을 특징으로 하는, 해당 동물이 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환(罹患)되어 있을 가능성 또는 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환될 가능성을 판정하는 방법으로서, 상기 타우병증 및 인지증 관련 질환은, 알츠하이머병을 포함하지 않는, 방법.
  29. 제 28 항에 있어서,
    이하의 (ⅰ)∼(ⅲ)의 공정을 포함하는, 방법:
    (ⅰ) 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드를 정량하는 공정,
    (ⅱ) (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양을, 건상(健常) 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드의 양(이하, 대조치라고 한다)과 비교하는 공정, 및
    (ⅲ) (ⅱ)의 결과에 의거하여, (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치보다도 큰 경우에, 상기 피검 동물이 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있을 가능성 또는 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환될 가능성이 있다고 판정하는 공정.
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치의 1.1배 이상의 양인 것을 특징으로 하는, 방법.
  31. 제 28 항에 있어서,
    이하의 (ⅰ)∼(ⅱ)의 공정을 포함하는, 방법:
    (ⅰ) 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드를 정량하는 공정,
    (ⅱ) (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 컷 오프치보다도 큰 경우에, 상기 피검 동물이 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있을 가능성 또는 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환될 가능성이 있다고 판정하는 공정.
  32. 제 31 항에 있어서,
    상기 컷 오프치가, 45∼85 유닛인 것을 특징으로 하는, 방법.
  33. 제 31 항에 있어서,
    상기 컷 오프치가, 45∼85ng/mL인 것을 특징으로 하는, 방법.
  34. 제 28 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피검 동물이 인간인, 방법.
  35. 제 28 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 시료가, 혈액, 뇌척수액, 타액, 누액 또는 소변인, 방법.
  36. 제 28 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다른 1 이상의 타우병증 및 인지증 관련 질환 진단 마커를 검출하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  37. 제 28 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리펩티드가, 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는, 방법.
  38. 제 28 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리펩티드를, 항체를 이용하여 검출하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  39. 제 38 항에 있어서,
    상기 항체가, 추가로 서열번호 2의 폴리펩티드를 인식하는, 방법.
  40. 제 38 항 또는 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 95％의 상동성을 갖고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 95％의 상동성을 갖는, 방법.
  41. 제 38 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 99％의 상동성을 갖고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 99％의 상동성을 갖는, 방법.
  42. 제 38 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22이고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23인, 방법.
  43. 제 38 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체가,
    (1) 서열번호 4의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (2) 서열번호 6의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 7의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (3) 서열번호 8의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 9의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (4) 서열번호 10의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 11의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (5) 서열번호 12의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 13의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (6) 서열번호 14의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 15의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (7) 서열번호 16의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 17의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (8) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 19의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (9) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 21의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는
    (10) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 23의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체인, 방법.
  44. 제 28 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 타우병증 및 인지증 관련 질환이, 진행성 핵상 마비(PSP), 대뇌피질 기저핵 변성증(CBD), 다계통 위축증(MSA), 피크병(PiD), 전두측두형 인지증(FTD), 레비소체형 인지증(DLB), 혈관성 인지증(VaD), 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애(PDD) 및 다발성 경화증(MS)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환인, 방법.
  45. 피검 동물로부터 채취한 시료 중의
    (1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
    (2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
    로 이루어지는 폴리펩티드를 검출하는 것을 특징으로 하는, 타우병증 및 인지증 관련 질환(단, 알츠하이머병을 제외함)의 진행도를 판정하는 방법.
  46. 제 45 항에 있어서,
    이하의 (ⅰ)∼(ⅲ)의 공정을 포함하는, 방법:
    (ⅰ) 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있거나 또는 이환되어 있을 가능성이 있는 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드를 정량하는 공정,
    (ⅱ) (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양을, 특정의 진행도에 있는 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환된 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드의 양(이하, 대조치라고 한다)과 비교하는 공정, 및
    (ⅲ) (ⅱ)의 결과에 의거하여, (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치보다도 큰 경우에, 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환의 진행도가, 대조로 한 해당 질환에 이환된 동물의 진행도보다도 높다고 판정하고, 대조치보다도 작은 경우에, 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환의 진행도가, 대조로 한 해당 질환에 이환된 동물의 진행도보다도 낮다고 판정하는 공정.
  47. 제 45 항에 있어서,
    이하의 (ⅰ)∼(ⅲ)의 공정을 포함하는, 방법:
    (ⅰ) 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있거나 또는 이환되어 있을 가능성이 있는 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드를 정량하는 공정,
    (ⅱ) (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양을, 해당 피검 동물로부터 과거에 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드의 양(이하, 대조치라고 한다)과 비교하는 공정, 및
    (ⅲ) (ⅱ)의 결과에 의거하여, (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치보다도 큰 경우에, 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 진행되고 있다고 판정하고, 대조치보다도 작은 경우에 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 개선되고 있다고 판정하는 공정.
  48. 제 46 항 또는 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치의 1.1배 이상의 양인 경우, 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 진행되고 있다고 판정하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  49. 제 46 항 또는 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치의 0.9배 이하의 양인 경우, 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 개선되고 있다고 판정하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  50. 제 45 항에 있어서,
    이하의 (ⅰ)∼(ⅱ)의 공정을 포함하는, 방법:
    (ⅰ) 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드를 정량하는 공정,
    (ⅱ) (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 컷 오프치보다도 큰 경우에, 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 개악(악화)되고 있다고 판정하는 공정.
  51. 제 45 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피검 동물이 인간인, 방법.
  52. 제 45 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 시료가, 혈액, 뇌척수액, 타액, 누액 또는 소변인, 방법.
  53. 제 45 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다른 1 이상의 타우병증 및 인지증 관련 질환 진단 마커를 검출하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  54. 제 45 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리펩티드가, 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는, 방법.
  55. 제 45 항 내지 제 54 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리펩티드를, 항체를 이용하여 검출하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  56. 제 55 항에 있어서,
    상기 항체가, 추가로 서열번호 2의 폴리펩티드를 인식하는, 방법.
  57. 제 55 항 또는 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 95％의 상동성을 갖고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 95％의 상동성을 갖는, 방법.
  58. 제 55 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 99％의 상동성을 갖고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 99％의 상동성을 갖는, 방법.
  59. 제 55 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22이고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23인, 방법.
  60. 제 55 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체가,
    (1) 서열번호 4의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (2) 서열번호 6의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 7의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (3) 서열번호 8의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 9의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (4) 서열번호 10의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 11의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (5) 서열번호 12의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 13의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (6) 서열번호 14의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 15의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (7) 서열번호 16의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 17의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (8) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 19의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (9) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 21의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는
    (10) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 23의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체인, 방법.
  61. 제 45 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 타우병증 및 인지증 관련 질환이, 진행성 핵상 마비(PSP), 대뇌피질 기저핵 변성증(CBD), 다계통 위축증(MSA), 피크병(PiD), 전두측두형 인지증(FTD), 레비소체형 인지증(DLB), 혈관성 인지증(VaD), 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애(PDD) 및 다발성 경화증(MS)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환인, 방법.
  62. 피검 동물로부터 채취한 시료 중의
    (1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
    (2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
    로 이루어지는 폴리펩티드를 검출하고, 피검 동물에게 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약을 투여하는 것을 특징으로 하는, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 타우병증 및 인지증 관련 질환은 알츠하이머병을 포함하지 않는, 치료 또는 예방 방법.
  63. 제 62 항에 있어서,
    이하의 (ⅰ)∼(ⅳ)의 공정을 포함하는, 치료 또는 예방 방법:
    (ⅰ) 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 제 1 항 또는 제 2 항 중 어느 한 항에 기재한 폴리펩티드를 정량하는 공정,
    (ⅱ) (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양을, 건상 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드의 양(이하, 대조치라고 한다)과 비교하는 공정,
    (ⅲ) (ⅱ)의 결과에 의거하여, (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치보다도 큰 경우에, 상기 피검 동물이 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있거나 또는 이환되어 있을 가능성이 있거나, 또는 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환될 가능성이 있다고 판정하는 공정, 및
    (ⅳ) (ⅲ)의 결과에 의거하여, 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있거나 또는 이환되어 있을 가능성이 있거나, 또는 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환될 가능성이 있다고 판정된 피검 동물에게, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약 또는 예방약을 투여하는 공정.
  64. 제 63 항에 있어서,
    상기 (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치의 1.1배 이상의 양인 것을 특징으로 하는, 치료 또는 예방 방법.
  65. 제 62 항에 있어서,
    이하의 (ⅰ)∼(ⅱ)의 공정을 포함하는, 치료 또는 예방 방법:
    (ⅰ) 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드를 정량하는 공정,
    (ⅱ) (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 컷 오프치보다도 큰 경우에, 상기 피검 동물이 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있을 가능성 또는 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환될 가능성이 있다고 판정하는 공정.
  66. 제 65 항에 있어서,
    상기 컷 오프치가, 45∼85 유닛인 것을 특징으로 하는, 치료 또는 예방 방법.
  67. 제 65 항에 있어서,
    상기 컷 오프치가, 45∼85ng/mL인 것을 특징으로 하는, 치료 또는 예방 방법.
  68. 제 62 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피검 동물이 인간인, 치료 또는 예방 방법.
  69. 제 62 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 시료가, 혈액, 뇌척수액, 타액, 누액 또는 소변인, 치료 또는 예방 방법.
  70. 제 62 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다른 1 이상의 타우병증 및 인지증 관련 질환 진단 마커를 검출하는 것을 추가로 포함하는, 치료 또는 예방 방법.
  71. 제 62 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리펩티드가, 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는, 치료 또는 예방 방법.
  72. 제 62 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리펩티드를, 항체를 이용하여 검출하는 것을 특징으로 하는, 치료 또는 예방 방법.
  73. 제 72 항에 있어서,
    상기 항체가, 추가로 서열번호 2의 폴리펩티드를 인식하는, 치료 또는 예방 방법.
  74. 제 72 항 또는 제 73 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 95％의 상동성을 갖고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 95％의 상동성을 갖는, 치료 또는 예방 방법.
  75. 제 72 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 99％의 상동성을 갖고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 99％의 상동성을 갖는, 치료 또는 예방 방법.
  76. 제 72 항 내지 제 75 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22이고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23인, 치료 또는 예방 방법.
  77. 제 72 항 내지 제 76 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체가,
    (1) 서열번호 4의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (2) 서열번호 6의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 7의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (3) 서열번호 8의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 9의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (4) 서열번호 10의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 11의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (5) 서열번호 12의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 13의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (6) 서열번호 14의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 15의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (7) 서열번호 16의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 17의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (8) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 19의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (9) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 21의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는
    (10) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 23의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체인, 치료 또는 예방 방법.
  78. 제 62 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 타우병증 및 인지증 관련 질환이, 진행성 핵상 마비(PSP), 대뇌피질 기저핵 변성증(CBD), 다계통 위축증(MSA), 피크병(PiD), 전두측두형 인지증(FTD), 레비소체형 인지증(DLB), 혈관성 인지증(VaD), 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애(PDD) 및 다발성 경화증(MS)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환인, 치료 또는 예방 방법.
  79. 제 62 항 내지 제 78 항 중 어느 한 항에 있어서,
    타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약이, 콜린에스테라아제 저해약, NMDA 수용체 길항약, 타우 단백질 제거약 및 산생(産生) 억제약, 파킨슨병 치료약, 그리고 다발성 경화증 치료약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 치료 또는 예방 방법.
  80. 제 79 항에 있어서,
    상기 콜린에스테라아제 저해약이, 도네페질(donepezil), 갈란타민(galanthamine), 리바스티그민(rivastigmine), 후페르진 A(Huperzine A) 및 타크린(tacrine)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 치료 또는 예방 방법.
  81. 제 79 항에 있어서,
    상기 NMDA 수용체 길항약이, 메만틴인, 치료 또는 예방 방법.
  82. 제 79 항에 있어서,
    상기 타우 단백질 제거약 및 산생 억제약이, 타우 단백질 백신, 타우 단백질 제거 항체, 타우 단백질 수식 억제제(tau protein modifying inhibitor), 타우 단백질 응집 억제제 및 타우 단백질 분해 촉진제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 치료 또는 예방 방법.
  83. 제 82 항에 있어서,
    상기 타우 단백질 제거약 및 산생 억제약이, TRx-237, TPI-287, ABBV-8E12, RG-6100, AADvac1, RO7105705, PTI-80, JNJ-63733657, UCB-0107, BIIB-076, MC-1, ACI-35 및 AZP-2006으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 치료 또는 예방 방법.
  84. 제 79 항에 있어서,
    상기 파킨슨병 치료약이, 레보도파(levodopa), 카르비도파(carbidopa), 벤세라지드(benserazide), 셀레길린(selegiline), 라사길린(rasagiline), 조니사미드(zonisamide), 엔타카폰(entacapone), 아만타딘(amantadine), 탈리펙솔(talipexole), 프라미펙솔(pramipexole), 로피니롤(ropinirole), 로티고틴(rotigotine), 아포모르핀(apomorphine), 카베르골린(cabergoline), 페르골리드(pergolide), 브로모크립틴(bromocriptine), 이스트라데필린(istradefylline), 트리헥시페니딜(trihexyphenidyl), 비페리덴(biperiden), 피로헵틴(piroheptine), 프로페나민(profenamine), 프로메타진(promethazine), 멕센(mexan), 드록시도파(droxidopa), EPI-589, NXN-462, Ferriprox, GM608, OXB-101, NTCELL, Ibiglustat, ENT-01, RG7935 및 BIIB054로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 치료 또는 예방 방법.
  85. 제 79 항에 있어서,
    상기 다발성 경화증 치료약이, 스테로이드, 인터페론 β, 글라티라머 초산염(glatiramer acetate), 핀골리모드(fingolimod), 나탈리주맙(natalizumab), MN-166, 시포니모드(siponimod), 라퀴니모드(laquinimod) 및 마시티닙(masitinib)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 치료 또는 예방 방법.
  86. 피검 동물로부터 채취한 시료 중의
    (1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
    (2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
    로 이루어지는 폴리펩티드를 정량하고, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약 또는 예방약을 선정하여, 피검 동물에게 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약을 투여하는 것을 특징으로 하는, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 투약 방법으로서, 상기 타우병증 및 인지증 관련 질환이 알츠하이머병을 포함하지 않는, 투약 방법.
  87. 제 86 항에 있어서,
    (ⅰ) 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있거나 또는 이환되어 있을 가능성이 있는 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드를 정량하는 공정,
    (ⅱ) (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양을, 해당 피검 동물로부터 과거에 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드의 양(이하, 대조치라고 한다)과 비교하는 공정, 및
    (ⅲ) (ⅱ)의 결과에 의거하여, (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치보다도 큰 경우에, 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 진행되고 있다고 판정하고, 대조치보다도 작은 경우에 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 개선되고 있다고 판정하는 공정,
    (ⅳ) (ⅲ)의 판정 결과에 의거하여, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약 또는 예방약을 선정하는 공정, 및
    (v) (ⅳ)에 의해 선정된 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약을 피검 동물에게 투여하는 공정을 포함하는, 투약 방법.
  88. 제 87 항에 있어서,
    상기 (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치의 1.1배 이상의 양인 경우, 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 진행되고 있다고 판정하는 것을 특징으로 하는, 투약 방법.
  89. 제 87 항에 있어서,
    상기 (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치의 0.9배 이하의 양인 경우, 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 개선되고 있다고 판정하는 것을 특징으로 하는, 투약 방법.
  90. 제 86 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피검 동물이 인간인, 투약 방법.
  91. 제 86 항 내지 제 90 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 시료가, 혈액, 뇌척수액, 타액, 누액 또는 소변인, 투약 방법.
  92. 제 86 항 내지 제 91 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다른 1 이상의 타우병증 및 인지증 관련 질환 진단 마커를 검출하는 것을 추가로 포함하는, 투약 방법.
  93. 제 86 항 내지 제 92 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리펩티드가, 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는, 투약 방법.
  94. 제 86 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리펩티드를, 항체를 이용하여 검출하는 것을 특징으로 하는, 투약 방법.
  95. 제 94 항에 있어서,
    상기 항체가, 추가로 서열번호 2의 폴리펩티드를 인식하는, 투약 방법.
  96. 제 94 항 또는 제 95 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 95％의 상동성을 갖고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 95％의 상동성을 갖는, 치료 또는 예방 방법.
  97. 제 94 항 내지 제 96 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 99％의 상동성을 갖고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 99％의 상동성을 갖는, 치료 또는 예방 방법.
  98. 제 94 항 내지 제 97 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22이고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23인, 투약 방법.
  99. 제 94 항 내지 제 98 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체가,
    (1) 서열번호 4의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (2) 서열번호 6의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 7의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (3) 서열번호 8의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 9의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (4) 서열번호 10의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 11의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (5) 서열번호 12의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 13의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (6) 서열번호 14의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 15의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (7) 서열번호 16의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 17의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (8) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 19의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (9) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 21의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는
    (10) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 23의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체인, 투약 방법.
  100. 제 86 항 내지 제 99 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 타우병증 및 인지증 관련 질환이, 진행성 핵상 마비(PSP), 대뇌피질 기저핵 변성증(CBD), 다계통 위축증(MSA), 피크병(PiD), 전두측두형 인지증(FTD), 레비소체형 인지증(DLB), 혈관성 인지증(VaD), 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애(PDD) 및 다발성 경화증(MS)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환인, 투약 방법.
  101. 제 86 항 내지 제 100 항 중 어느 한 항에 있어서,
    타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약이, 콜린에스테라아제 저해약, NMDA 수용체 길항약, 그리고 타우 단백질 제거약 및 산생 억제약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 투약 방법.
  102. 제 101 항에 있어서,
    상기 콜린에스테라아제 저해약이, 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 후페르진 A 및 타크린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 투약 방법.
  103. 제 101 항에 있어서,
    상기 NMDA 수용체 길항약이, 메만틴인, 투약 방법.
  104. 제 101 항에 있어서,
    상기 타우 단백질 제거약 및 산생 억제약이, 타우 단백질 백신, 타우 단백질 제거 항체, 타우 단백질 수식 억제제, 타우 단백질 응집 억제제 및 타우 단백질 분해 촉진제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 투약 방법.
  105. 제 104 항에 있어서,
    상기 타우 단백질 제거약 및 산생 억제약이, TRx-237, TPI-287, ABBV-8E12, RG-6100, AADvac1, RO7105705, PTI-80, JNJ-63733657, UCB-0107, BIIB-076, MC-1, ACI-35 및 AZP-2006으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 투약 방법.
  106. 제 101 항에 있어서,
    상기 파킨슨병 치료약이, 레보도파, 카르비도파, 벤세라지드, 셀레길린, 라사길린, 조니사미드, 엔타카폰, 아만타딘, 탈리펙솔, 프라미펙솔, 로피니롤, 로티고틴, 아포모르핀, 카베르골린, 페르골리드, 브로모크립틴, 이스트라데필린, 트리헥시페니딜, 비페리덴, 피로헵틴, 프로페나민, 프로메타진, 멕센, 드록시도파, EPI-589, NXN-462, Ferriprox, GM608, OXB-101, NTCELL, Ibiglustat, ENT-01, RG7935 및 BIIB054로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 투약 방법.
  107. 제 101 항에 있어서,
    상기 다발성 경화증 치료약이, 스테로이드, 인터페론 β, 글라티라머 초산염, 핀골리모드, 나탈리주맙, MN-166, 시포니모드, 라퀴니모드 및 마시티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 투약 방법.
  108. 피검 동물로부터 채취한 시료 중의
    (1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
    (2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
    로 이루어지는 폴리펩티드를 정량하여, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 진행도가 판정된 환자에게 이용되는, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약으로서, 상기 타우병증 및 인지증 관련 질환은 알츠하이머병을 포함하지 않는, 치료약.
  109. 제 108 항에 있어서,
    이하의 (ⅰ)∼(ⅳ)의 공정으로, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 진행도가 판정된 환자에게 이용되는, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약:
    (ⅰ) 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있거나 또는 이환되어 있을 가능성이 있는 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드를 정량하는 공정,
    (ⅱ) (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양을, 해당 피검 동물로부터 과거에 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드의 양(이하, 대조치라고 한다)과 비교하는 공정,
    (ⅲ) (ⅱ)의 결과에 의거하여, (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치보다도 큰 경우에, 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 진행되고 있다고 판정하고, 대조치보다도 작은 경우에 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 개선되고 있다고 판정하는 공정, 및
    (ⅳ) (ⅲ)의 판정 결과에 의거하여, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약을 투여하는 것을 결정하는 공정.
  110. 제 109 항에 있어서,
    상기 (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치의 1.1배 이상의 양인 경우, 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 진행되고 있다고 판정하는 것을 특징으로 하는, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
  111. 제 109 항에 있어서,
    상기 (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 대조치의 0.9배 이하의 양인 경우, 상기 피검 동물의 타우병증 및 인지증 관련 질환이 개선되고 있다고 판정하는 것을 특징으로 하는, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
  112. 이하의 (ⅰ)∼(ⅲ)의 공정으로, 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있을 가능성 또는 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환될 가능성이 있다고 판정된 환자에게 이용되는, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약으로서, 상기 타우병증 및 인지증 관련 질환은 알츠하이머병을 포함하지 않는, 치료약:
    (ⅰ) 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있거나 또는 이환되어 있을 가능성이 있는 피검 동물로부터 채취한 시료 중의 상기 폴리펩티드를 정량하는 공정,
    (ⅱ) (ⅰ)에서 정량한 상기 폴리펩티드의 양이, 컷 오프치보다도 큰 경우에, 상기 피검 동물이 현재 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환되어 있을 가능성 또는 장래 타우병증 및 인지증 관련 질환에 이환될 가능성이 있다고 판정하는 공정,
    (ⅲ) (ⅱ)의 판정 결과에 의거하여, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약을 투여하는 것을 결정하는 공정.
  113. 제 112 항에 있어서,
    상기 컷 오프치가, 45∼85 유닛인 것을 특징으로 하는, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
  114. 제 112 항에 있어서,
    상기 컷 오프치가, 45∼85ng/mL인 것을 특징으로 하는, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
  115. 제 108 항 내지 제 114 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피검 동물이 인간인, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
  116. 제 108 항 내지 제 115 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 시료가, 혈액, 뇌척수액, 타액, 누액 또는 소변인, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
  117. 제 108 항 내지 제 116 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다른 1 이상의 타우병증 및 인지증 관련 질환 진단 마커를 검출하는 것을 추가로 포함하는, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
  118. 제 108 항 내지 제 117 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리펩티드가, 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
  119. 제 108 항 내지 제 118 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리펩티드를, 항체를 이용하여 검출하는 것을 특징으로 하는, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
  120. 제 119 항에 있어서,
    상기 항체가, 추가로 서열번호 2의 폴리펩티드를 인식하는, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
  121. 제 119 항 또는 제 120 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 95％의 상동성을 갖고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 95％의 상동성을 갖는, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
  122. 제 119 항 내지 제 121 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22와 적어도 99％의 상동성을 갖고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23과 적어도 99％의 상동성을 갖는, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
  123. 제 119 항 내지 제 122 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20 또는 서열번호 22이고, 또한
    상기 항체의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21 또는 서열번호 23인, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
  124. 제 119 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체가,
    (1) 서열번호 4의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 5의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (2) 서열번호 6의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 7의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (3) 서열번호 8의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 9의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (4) 서열번호 10의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 11의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (5) 서열번호 12의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 13의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (6) 서열번호 14의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 15의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (7) 서열번호 16의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 17의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (8) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 19의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
    (9) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 21의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는
    (10) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 23의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체인, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
  125. 제 108 항 내지 제 124 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 타우병증 및 인지증 관련 질환이, 진행성 핵상 마비(PSP), 대뇌피질 기저핵 변성증(CBD), 다계통 위축증(MSA), 피크병(PiD), 전두측두형 인지증(FTD), 레비소체형 인지증(DLB), 혈관성 인지증(VaD), 파킨슨병에 수반되는 인지기능 장애(PDD) 및 다발성 경화증(MS)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환인, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
  126. 제 108 항 내지 제 125 항 중 어느 한 항에 있어서,
    타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약이, 콜린에스테라아제 저해약, NMDA 수용체 길항약, 아밀로이드 β 제거약 및 산생 억제약, 그리고 타우 단백질 제거약 및 산생 억제약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
  127. 제 126 항에 있어서,
    상기 콜린에스테라아제 저해약이, 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 후페르진 A 및 타크린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
  128. 제 126 항에 있어서,
    상기 NMDA 수용체 길항약이, 메만틴인, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
  129. 제 126 항에 있어서,
    상기 타우 단백질 제거약 및 산생 억제약이, 타우 단백질 백신, 타우 단백질 제거 항체, 타우 단백질 수식 억제제, 타우 단백질 응집 억제제 및 타우 단백질 분해 촉진제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
  130. 제 129 항에 있어서,
    상기 타우 단백질 제거약 및 산생 억제약이, TRx-237, TPI-287, ABBV-8E12, RG-6100, AADvac1, RO7105705, PTI-80, JNJ-63733657, UCB-0107, BIIB-076, MC-1, ACI-35 및 AZP-2006으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
  131. 제 126 항에 있어서,
    상기 파킨슨병 치료약이, 레보도파, 카르비도파, 벤세라지드, 셀레길린, 라사길린, 조니사미드, 엔타카폰, 아만타딘, 탈리펙솔, 프라미펙솔, 로피니롤, 로티고틴, 아포모르핀, 카베르골린, 페르골리드, 브로모크립틴, 이스트라데필린, 트리헥시페니딜, 비페리덴, 피로헵틴, 프로페나민, 프로메타진, 멕센, 드록시도파, EPI-589, NXN-462, Ferriprox, GM608, OXB-101, NTCELL, Ibiglustat, ENT-01, RG7935 및 BIIB054로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
  132. 제 126 항에 있어서,
    상기 다발성 경화증 치료약이, 스테로이드, 인터페론 β, 글라티라머 초산염, 핀골리모드, 나탈리주맙, MN-166, 시포니모드, 라퀴니모드 및 마시티닙으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 타우병증 및 인지증 관련 질환 치료약.
  133. 타우병증 및 인지증 관련 질환 환자 또는 타우병증 및 인지증 관련 질환에의 이환 가능성이 있는 자의 생체내의
    (1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
    (2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
    로 이루어지는 폴리펩티드의 양을 감소시키는 약제, 또는 타우병증 및 인지증 관련 질환 환자 또는 타우병증 및 인지증 관련 질환에의 이환 가능성이 있는 자의 생체내에서의 해당 폴리펩티드의 산생을 저해하는 약제를, 유효 성분으로서 함유하는 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료약 또는 예방약으로서, 상기 타우병증 및 인지증 관련 질환은 알츠하이머병을 포함하지 않는, 치료약 또는 예방약.
  134. 제 133 항에 있어서,
    상기 폴리펩티드의 양을, 항체를 이용하여 검출하는 것을 특징으로 하는, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료약 또는 예방약.
  135. 피검 물질이, 타우병증 및 인지증 관련 질환 환자 또는 타우병증 및 인지증 관련 질환에의 이환 가능성이 있는 자의 생체내의
    (1) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열, 또는
    (2) 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열에 있어서, 1∼수 개의 아미노산이 치환, 결실, 부가 또는 삽입된 아미노산 서열
    로 이루어지는 폴리펩티드의 양을 감소시키는 것, 또는 타우병증 및 인지증 관련 질환 환자 또는 타우병증 및 인지증 관련 질환에의 이환 가능성이 있는 자의 생체내에서의 해당 폴리펩티드의 산생을 저해하는 것을 지표로 하는, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료약 또는 예방약의 후보물질을 선별하는 방법으로서, 상기 타우병증 및 인지증 관련 질환은 알츠하이머병을 포함하지 않는, 방법.
  136. 제 135 항에 있어서,
    상기 폴리펩티드의 양의 감소를, 항체를 이용하여 검출하는 것을 특징으로 하는, 타우병증 및 인지증 관련 질환의 치료약 또는 예방약의 후보물질을 선별하는 방법.
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