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KR20220106801A - 세레블론에 결합하는 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 사용 방법 - Google Patents

세레블론에 결합하는 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20220106801A
KR20220106801A KR1020227021713A KR20227021713A KR20220106801A KR 20220106801 A KR20220106801 A KR 20220106801A KR 1020227021713 A KR1020227021713 A KR 1020227021713A KR 20227021713 A KR20227021713 A KR 20227021713A KR 20220106801 A KR20220106801 A KR 20220106801A
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KR
South Korea
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nhr
hydrogen
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alkyl
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KR1020227021713A
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English (en)
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카타지나 카츠자노프스카
실바인 초텐스
로만 플루타
니알 디킨슨
미할 발착
Original Assignee
캡터 테라퓨틱스 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 세레블론에 결합하는 신규 화합물 및 이의 사용 방법을 제공한다. 상기 화합물은 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 나타내며, 여기서, Rx는 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)로부터 선택되고, Ry는 (IIa), (IIb), (IIc) 및 (IId)로부터 선택된다.

Description

세레블론에 결합하는 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 사용 방법
본 발명은 단백질 세레블론에 결합하고 CUL4-DDB1-RBX1-CRBN 유비퀴틴 리가아제 복합체(ubiquitin ligase complex) (CRL4CRBN)의 기질 특이성을 조절하는 신규 화합물에 관한 것이다. 세레블론은 CRL4CRBN의 기질 인식 구성요소(substrate recognition component)이다. 세레블론의 화학적 조절(chemical modulation)은 신규 기질 단백질의 결합(association)을 유도할 수 있으며, 유비퀴틴화 및 분해가 뒤따른다. 본 발명은 또한, 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제에 결합하는 리간드, 및 표적 단백질이 유비퀴틴 리가아제에 근접하게 위치하여 해당 단백질의 분해를 유도하도록 표적 단백질에 결합하는 모이어티를 함유하는, 이관능성 화합물(bifunctional compound)을 제공한다.
세레블론(cereblon) (CRBN)은 DDB1 (손상된 DNA 결합 단백질 1), CUL4 (컬린-4((Cullin-4)) 및 RBX1 (링-박스 프로테인 1(RING-Box Protein 1))과 결합하는 단백질이다. 집합적으로, 단백질은, 컬린 링 리가아제(Cullin RING Ligase) (CRL) 단백질 패밀리에 속하는 유비퀴틴 리가아제 복합체를 형성하며 CRL4CRBN이라고 한다. 세레블론은 세레블론의 생물학적 활성을 매개하는 탈리도마이드(thalidomide)의 직접적인 단백질 표적이 확인된 후 과학계에서 특히 관심을 갖게 되었다. 1990년대 후반 다발성 골수종 치료용으로 승인된 약물인 탈리도마이드는, 세레블론에 결합하여, CRL4CRBN 유비퀴틴 리가아제 복합체의 기질 특이성을 조절한다. 이러한 메커니즘은 면역 세포와 암세포 둘 다에 대한 탈리도마이드의 다면발현 효과의 근거가 된다 (Lu G et al.: The Myeloma Drug Lenalidomide Promotes the Cereblon-Dependent Destruction of Ikaros Proteins. Science. 2014 Jan 17; 343(6168): 305-9).
암 치료에서의 탈리도마이드의 성공은 더 높은 효능과 더 적은 해로운 부작용을 갖는 유사체의 개발에 대한 노력을 자극하였다. 그 결과, 레날리도마이드, 포말리도마이드, CC-220, CC-122, CC-885 및 TD-106의 다양한 후보 약물이 생산됐다. 이러한 화합물을 집합적으로 세레블론 조절제(Cereblon Modulating Agent) (CMA)라고 한다. 이러한 화합물에 대한 논의는 예를 들면 US 5635517 (B2), WO 2008039489 (A2), WO 2017197055 (A1), WO 2018237026 (A1), WO 2017197051 (A1), US 8518972 (B2), EP 2057143 (B1), WO 2019014100 (A1), WO 2004103274 (A2), 및 문헌(Kim SA et al.: A novel cereblon modulator for targeted protein degradation. Eur J Med Chem. 2019 Mar 15; 166: 65-74)에 개시되어 있다.
다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 림프종 및 백혈병과 같은 다수의 혈액 악성종양에서 CMA의 임상적 적용 가능성이 입증되었다 (Le Roy A et al.: Immunomodulatory Drugs Exert Anti-Leukemia Effects in Acute Myeloid Leukemia by Direct and Immunostimulatory Activities. Front Immunol. 2018; 9: 977).
세레블론 조절제의 항종양 활성은
1) 암 세포 증식 저해 및 세포자멸사 유도,
2) 종양 기질로부터 영양 지지의 붕괴,
3) T-세포의 증식, 사이토카인 생산 및 NK (자연 살해) 세포의 활성화를 초래하는, 면역 세포의 자극 (Le Roy A et al.: Immunomodulatory Drugs Exert Anti-Leukemia Effects in Acute Myeloid Leukemia by Direct and Immunostimulatory Activities. Front Immunol. 2018; 9: 977)에 의해 매개된다.
화학적으로 변형된 탈리도마이드계 유도체가 CRL4CRBN 유비퀴틴 리가아제의 기질 특이성을 현저하게 수정할 수 있음이 입증되었다. 따라서, 원하는 안전성 프로파일에 도달하기 위해 CMA-결합 CRL4CRBN 유비퀴틴 리가아제 복합체에서 원하는 기질 특이성을 달성하기 위해 세레블론 조절제의 개발을 진행하는 것이 바람직하다 (Sievers QL et al.: Defining the human C2H2 zinc finger degrome targeted by thalidomide analogues through CRBN. Science. 2018 Nov 2; 362(6414)). 따라서 약제학적으로 관련된 특성을 갖는 신규한 세레블론-결합 화합물을 제공하는 것이 계속 필요하다.
대안적으로, 화학적으로 변형된 탈리도마이드계 유도체는 표적 단백질 결합 리간드에 연결되어 이관능성 화합물을 형성할 수 있다. 이러한 화합물은, 세포에 추가되거나 동물이나 사람에게 투여될 때, 세레블론으로의 동원 및 후속적인 유비퀴틴화(ubiquitination)를 통해, 선택된 단백질의 프로테아좀-매개 분해를 유도할 수 있다. 이러한 개념은 문헌(Sakamoto KM et al.: Chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation)에 최초로 기재되었다. 문헌(Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Jul 17;98(15):8554-9) 및 보다 최근에는 문헌(Burslem GM and Crews CM: Proteolysis-Targeting Chimeras as Therapeutics and Tools for Biological Discovery. Cell. 2020 Apr 2;181(1):102-114)에 검토되어 있다.
포말리도마이드 및 레날리도마이드와 같은 세레블론-동원반응 이관능성 화합물의 설계에 적용된 탈리도마이드 유도체는, IKZF1, IKZF3, SALL4 및/또는 CK1α와 같은 다양한 신생기질의 분해를 유도한다. 따라서, 이러한 공지된 CMA로 구성된 이관능성 화합물을 사용한 치료는, 선택된 표적 단백질의 분해를 초래할 뿐만 아니라 CRBN 리간드 자체에 의해 유도된 추가 단백질의 분해를 초래하여, 다양한 부작용을 유발할 수 있다. 레날리도마이드 활성으로 인한 부작용은 호중구감소증, 혈소판감소증 및 출혈성 장애를 포함한다 (Sun X et al. PROTACs: great opportunities for academia and industry. Signal Transduct Target Ther. 2019 Dec 24;4:64 and Stahl M, Zeidan AM: Lenalidomide Use in Myelodysplastic Syndromes: Insights Into the Biologic Mechanisms and Clinical ApplicationsCancer. 2017 May 15;123(10):1703-1713).
본 발명의 제1 측면에 따라, 화학식 (I)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00001
여기서,
각각의 X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S이고;
T는 C=O 또는 SO2이고;
R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
L은 수소, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)H, -C(O)R", -C(O)OH, -C(O)OR", -CH2C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -S(O)2H 또는 -S(O)2R"이고;
Rx는
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
및
Figure pct00005
로부터 선택되고,
여기서,
Figure pct00006
는 T에 대한 부착을 나타내고,
Z는 O, S 또는 NR4이고;
V는 CR2, NR4 또는 S이고;
각각의 W1, W2, W3 및 W4는 독립적으로 N 또는 CR2이고,
각각의 Y1 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR이고,
각각의 R은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 융합(fused) 아릴-사이클로알킬, 융합 아릴-헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 적어도 하나의 아릴 기로 치환된 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NHC(O)R", -NR"C(O)R", NHC(O)CH(OH)R", -NR"C(O)CH(OH)R", -NHC(O)OR", -NR"C(O)OR", -NHSO2R", -NR"SO2R", -NO2, -CN, -C(O)H, C(O)R", -C(O)OH, -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -OC(O)H, -OC(O)R", -OC(O)OH, -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SH, -SR", -S(O)2H, -S(O)2R", -S(O)2OH, -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2이고; 또는 Y1 및 Y2가 CR이면 각각의 R은, 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 적어도 하나의 -OR"로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -CH2NH2, -NHC(O)R", -NR"C(O)R", NHC(O)CH(OH)R", -NR"C(O)CH(OH)R", -NHC(O)OR", -NR"C(O)OR", -NHSO2R", -NR"SO2R", -NO2, -CN, -C(O)H, C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -OC(O)H, -OC(O)R", -OC(O)OH, -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SH, -SR", -S(O)2H, -S(O)2R", -S(O)2OH, -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2이고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)H, C(O)R", -C(O)OH, -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -S(O)2H 또는 -S(O)2R"이고;
각각의 R"는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
여기서, n이 2이고 각각의 R2가 수소이고 각각의 W1, W2, W3 및 W4가 CR2이면, C=X1는 CH에 의해 대체될 수 있고;
여기서,
(i) Rx가
Figure pct00007
이고 Z가 NH이면, L은 수소, -CH2C(O)OR", 또는 -OR"이고;
(ii) Rx가
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
이고 Z가 NR4이고 Y1이 CR이고 Y2가 N이면, R4는 알킬이 아니고 R2 및 R 중 적어도 하나는 H가 아니고;
(iii) Rx가
Figure pct00010
이고 Z가 NR4이고 Y1 및 Y2가 CR이면, W1, W2 및 W3 중 적어도 하나는 N이고;
(iv) Z가 NR4이고 Y1 및 Y2가 CR이면, Rx는
Figure pct00011
가 아니고;
(v) Rx가
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
이고 Z가 NR4이고 Y1 또는 Y2가 N이면, R4는 알킬이 아니고;
(vi) Rx가
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
이면, n은 1 또는 2이고;
(vii) Rx가
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
이면, Z는 O 또는 S이다.
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 구조
Figure pct00018
를 갖는다.
다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 구조
Figure pct00019
를 갖는다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, T는 C=O이다. 다른 양태에서, T는 SO2이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, Z는 NR4이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, Z는 NH이다. 다른 양태에서, Z는 O이다. 다른 양태에서, Z는 S이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, V는 CR2이다. 다른 양태에서, V는 NR4이다. 다른 양태에서, V는 S이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, Y1은 N이고, Y2는 CR이다. 다른 양태에서, Y2는 N이고, Y1은 CR이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, Y1 및 Y2는 둘 다 N이다. 다른 양태에서, Y1 및 Y2는 둘 다 CR이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -OH, -OR", -CH2C(O)OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -S(O)2H 또는 -S(O)2R"이다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 양태에서, L은 수소 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)R", -C(O)OR", -CH2C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", 또는 -C(O)NR"2이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -OH, -OR", -CH2C(O)OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -S(O)2H 또는 -S(O)2R"이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 또는 할로알케닐이다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 양태에서, L은 -OH, -OR", -CH2C(O)OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -S(O)2H 또는 -S(O)2R"이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알케닐, 또는 아릴이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 또는 알케닐이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, -CH2C(O)OR" 또는 -OR"이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, Rx는
Figure pct00020
,
Figure pct00021
및
Figure pct00022
로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, Rx는
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
및
Figure pct00027
로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, Rx는
Figure pct00028
로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, Rx는
Figure pct00029
이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, Rx는
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
및
Figure pct00034
로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, Rx는
Figure pct00035
로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, Rx는
Figure pct00036
로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서 Rx는
Figure pct00037
이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, Rx는
Figure pct00038
로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, Rx는
Figure pct00039
이다.
일부 이러한 양태에서, W1, W2 및 W3 중 하나는 N이고, W1, W2 및 W3 중 나머지 2개는 각각 CR2이다. 일부 양태에서, W1은 N이고, W2 및 W3은 각각 CR2이다. 다른 양태에서, W2는 N이고, W1 및 W3은 각각 CR2이다. 다른 양태에서, W3은 N이고, W1 및 W2는 각각 CR2이다.
다른 이러한 양태에서, W1, W2 및 W3 중 2개는 N이고, W1, W2 및 W3 중 나머지 하나는 CR2이다. 일부 양태에서, W1 및 W2는 각각 N이고, W3은 CR2이다. 다른 양태에서, W1 및 W3은 각각 N이고, W2는 CR2이다. 다른 양태에서, W2 및 W3은 각각 N이고, W1은 CR2이다.
다른 양태에서, 각각의 W1, W2 및 W3은 N이다.
다른 양태에서, 각각의 W1, W2 및 W3은 CR2이다.
일부 이러한 양태에서, 각각의 R2는 수소이고; Y1은 N이고; Y2는 CH이다. 일부 이러한 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 구조
Figure pct00040
를 갖는다.
다른 이러한 양태에서, 각각의 R2는 수소이고; Y1 및 Y2는 각각 CH이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, Rx는
Figure pct00041
이다.
일부 이러한 양태에서, W1, W2 및 W4 중 하나는 N이고, W1, W2 및 W3 중 나머지 2개는 각각 CR2이다. 일부 양태에서, W1은 N이고, W2 및 W4는 각각 CR2이다. 다른 양태에서, W2는 N이고, W1 및 W4는 각각 CR2이다. 다른 양태에서, W4는 N이고, W1 및 W2는 각각 CR2이다.
다른 이러한 양태에서, W1, W2 및 W4 중 2개는 N이고, W1, W2 및 W3 중 나머지 하나는 CR2이다. 일부 양태에서, W1 및 W2는 각각 N이고, W4는 CR2이다. 다른 양태에서, W1 및 W4는 각각 N이고, W2는 CR2이다. 다른 양태에서, W2 및 W4는 각각 N이고, W1은 CR2이다.
다른 이러한 양태에서, 각각의 W1, W2 및 W4는 N이다.
다른 이러한 양태에서, 각각의 W1, W2 및 W4는 CR2이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, Rx는
Figure pct00042
이다.
일부 이러한 양태에서, Rx는
Figure pct00043
이다.
다른 이러한 양태에서, Rx는
Figure pct00044
이다.
다른 이러한 양태에서, Rx는
Figure pct00045
이다.
다른 이러한 양태에서, Rx는
Figure pct00046
이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, Rx는
Figure pct00047
이다.
일부 이러한 양태에서, Rx는
Figure pct00048
이다.
다른 이러한 양태에서, Rx는
Figure pct00049
이다.
다른 이러한 양태에서, Rx는
Figure pct00050
이다.
다른 이러한 양태에서, Rx는
Figure pct00051
이다.
일부 양태에서, R4는 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -S(O)2H 또는 -S(O)2R"이다. 다른 양태에서, R4는 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)H, C(O)R", -C(O)OH, -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR" 또는 -C(O)NR"2이다. 일부 양태에서, R4는 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이다. 다른 양태에서, R4는 -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -S(O)2H 또는 -S(O)2R"이다. 일부 양태에서, R4는 수소, 알킬, 알케닐, 또는 아릴이다. 일부 양태에서, R4는 수소, 알킬 또는 알케닐이다. 일부 양태에서, R4는 수소 또는 알킬이다. 일부 양태에서, R4는 수소이다.
일부 양태에서, V는 CH2이다. 일부 양태에서, 각각의 R2는 수소이고 Z는 NH이다.
일부 이러한 양태에서, 화합물은 구조
Figure pct00052
를 갖는다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 적어도 하나의 -OR"로 치환된 아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -CH2NH2, -NHC(O)R", -NR"C(O)R", NHC(O)CH(OH)R", -NR"C(O)CH(OH)R", -NHC(O)OR", -NR"C(O)OR", -NHSO2R", -NR"SO2R", -NO2, -CN, -OH, -OR", -OC(O)H, -OC(O)R", -OC(O)OH, -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SH, -SR", -S(O)2H, -S(O)2R", -S(O)2OH, -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, -NH2, -NHR", -NHC(O)R", -NHSO2R", -CN, -OH, -OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 적어도 하나의 -OR"로 치환된 아릴, -NH2, -CH2NH2, -NHC(O)R", -NO2, 또는 -OR"이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로아릴, -NH2, -NHR", -NHC(O)R", -NHSO2R", -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, 각각의 R2는 수소이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, n이 2이고 C=X1가 CH에 의해 대체되면, Rx는
Figure pct00053
이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, 각각의 R은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 융합 아릴-사이클로알킬, 융합 아릴-헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 적어도 하나의 아릴 기로 치환된 헤테로아릴, -NH2, -NHR", -NHC(O)R", -NHSO2R", -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2이고; 또는 Y1 및 Y2가 CR이면 각각의 R은, 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, 각각의 R은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 융합 아릴-사이클로알킬, 융합 아릴-헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 적어도 하나의 아릴 기로 치환된 헤테로아릴, -NH2 또는 -CN이고; 또는 Y1 및 Y2가 CR이면 각각의 R은, 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성한다. 일부 양태에서, 각각의 R은 수소이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, R1은 수소 또는 알킬이다. 일부 양태에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 일부 양태에서, R1은 수소이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, R4는 수소 또는 알킬이다. 일부 양태에서 R4는 수소 또는 메틸이고; 추가로 임의로 일부 양태에서, R4는 수소이다.
본 발명의 제2 측면에 따라, 화학식 (II)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00054
여기서,
각각의 X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S이고;
T는 C=O 또는 SO2이고;
R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)H, -C(O)R", -C(O)OH, -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -S(O)2H 또는 -S(O)2R"이고;
Ry는
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
및
Figure pct00058
로부터 선택되고,
여기서,
Figure pct00059
는 T에 대한 부착을 나타내고,
Z는 O, S 또는 NR3이고;
U는 O, S, NR3 또는 CR2 2이고;
각각의 Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 N 또는 CR이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NHC(O)R", -NR"C(O)R", NHC(O)CH(OH)R", -NR"C(O)CH(OH)R", -NHC(O)OR", -NR"C(O)OR", -NHSO2R", -NR"SO2R", -NO2, -CN, -C(O)H, C(O)R", -C(O)OH, -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -OC(O)H, -OC(O)R", -OC(O)OH, -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SH, -SR", -S(O)2H, -S(O)2R", -S(O)2OH, -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NHC(O)R", -NR"C(O)R", NHC(O)CH(OH)R", -NR"C(O)CH(OH)R", -NHC(O)OR", -NR"C(O)OR", -NHSO2R", -NR"SO2R", -NO2, -CN, -C(O)H, C(O)R", -C(O)OH, -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -OC(O)H, -OC(O)R", -OC(O)OH, -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SH, -SR", -S(O)2H, -S(O)2R", -S(O)2OH, -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NHC(O)R", -NR"C(O)R", NHC(O)CH(OH)R", -NR"C(O)CH(OH)R", -NHC(O)OR", -NR"C(O)OR", -NHSO2R", -NR"SO2R", -NO2, -CN, -C(O)H, C(O)R", -C(O)OH, -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -OC(O)H, -OC(O)R", -OC(O)OH, -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SH, -SR", -S(O)2H, -S(O)2R", -S(O)2OH, -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2이고;
각각의 R"는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
여기서,
(i) Ry 가
Figure pct00060
이면, Y2는 CR이고;
(ii) Ry 가
Figure pct00061
이면, R2는 수소가 아니다.
일부 양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 구조
Figure pct00062
를 갖는다.
다른 양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 구조
Figure pct00063
를 갖는다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, T는 C=O이다. 다른 양태에서, T는 SO2이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, Z는 NR3이다. 다른 양태에서, Z는 O이다. 다른 양태에서, Z는 S이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, Y1은 N이고, Y2는 CR이다. 다른 양태에서, Y2는 N이고, Y1은 CR이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, Y1 및 Y2는 둘 다 N이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, Y1 및 Y2는 둘 다 CR이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -S(O)2H 또는 -S(O)2R"이다. 화학식 (II)의 화합물의 다른 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", 또는 -C(O)NR"2이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -S(O)2H 또는 -S(O)2R"이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 또는 할로알케닐이다. 화학식 (II)의 화합물의 다른 양태에서, L은 -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -S(O)2H 또는 -S(O)2R"이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 또는 아릴이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 또는 알케닐이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소 또는 알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, L은 수소이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, Ry는
Figure pct00064
이다.
화학식 (II)의 화합물의 다른 양태에서, Ry는
Figure pct00065
이다.
화학식 (II)의 화합물의 다른 양태에서, Ry는
Figure pct00066
이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, Ry는
Figure pct00067
이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, Ry는
Figure pct00068
이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, Ry는
Figure pct00069
이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, Ry는
Figure pct00070
이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, Ry는
Figure pct00071
이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로아릴, -NH2, -NHR", -NHC(O)R", -NHSO2R", -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2이다. 일부 이러한 양태에서, 각각의 R2는 수소이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, 각각의 R은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로아릴, -NH2, -NHR", -NHC(O)R", -NHSO2R", -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2이다. 일부 이러한 양태에서, 각각의 R은 수소이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, 또는 C(O)R"이다. 일부 이러한 양태에서, 각각의 R3은 수소이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, R1은 수소이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, X1 및 X2는 O이다. 다른 양태에서, X1은 O이고 X2는 S이다. 다른 양태에서, X1은 S이고 X2는 O이다. 다른 양태에서, X1 및 X2는 S이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 양태에서, n은 0이다. 다른 양태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 양태에서, n은 1이다. 다른 양태에서, n은 2이다.
본 발명의 제3 측면에 따라, 본 발명의 전술된 측면들 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한 본 발명은 세레블론 결합제로서 사용하기 위한 본 발명의 전술된 측면들 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
또한 본 발명은 의약에서 사용하기 위한 본 발명의 전술된 측면들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 면역항암 분야(immune-oncology)에서 사용하기 위한 본 발명의 전술된 측면들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은, 암, 자가면역 질환, 황반 변성 (MD) 및 관련 장애, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 질환 및 장애, 피부 질환, 폐 장애, 석면-관련 장애, 기생충 질환 및 장애, 면역결핍 장애, 죽상동맥경화증 및 관련 병태, 혈색소병증 및 관련 장애, 또는 TNFα 관련 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 전술된 측면들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 암, 자가면역 질환, 황반 변성 (MD) 및 관련 장애, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 질환 및 장애, 피부 질환, 폐 장애, 석면-관련 장애, 기생충 질환 및 장애, 면역결핍 장애, 죽상동맥경화증 및 관련 병태, 혈색소병증 및 관련 장애, 또는 TNFα 관련 장애의 치료 방법을 제공하며; 상기 방법은, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 전술된 측면들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 조성물을 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
상기 방법의 일부 양태에서, 상기 방법은 적어도 하나의 추가 활성제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 추가 활성제는 항암제 또는 자가면역 질환 치료제이다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 추가 활성제는 소분자, 펩타이드, 항체, 코르티코스테로이드, 또는 이들의 조합이다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 추가 활성제는 보르테조밉, 덱사메타손 및 리툭시맙 중 적어도 하나이다다.
또한 본 발명은 치료요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 제1 내지 제4 측면 중 어느 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가 활성제의 병용 제제를 제공한다.
병용 제제의 일부 양태에서, 적어도 하나의 추가 활성제는 항암제 또는 자가면역 질환 치료제이다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 추가 활성제는 소분자, 펩타이드, 항체, 코르티코스테로이드, 또는 이들의 조합이다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 추가 활성제는 보르테조밉, 덱사메타손 및 리툭시맙 중 적어도 하나이다. 일부 양태에서, 치료요법은 암, 자가면역 질환, 황반 변성 (MD) 및 관련 장애, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 질환 및 장애, 피부 질환, 폐 장애, 석면-관련 장애, 기생충 질환 및 장애, 면역결핍 장애, 죽상동맥경화증 및 관련 병태, 혈색소병증 및 관련 장애, 또는 TNFα 관련 장애의 치료이다.
또한 본 발명은 하기 구조를 갖는 이관능성 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성체, 입체이성체, 용매화물, 다형체 또는 전구약물을 제공한다:
CLM-L-PTM
여기서,
CLM은 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고;
PTM은 단백질 표적화 모이어티이고;
L은 CLM과 PTM을 공유적으로 커플링하는 결합 및 화학적 연결 모이어티로부터 선택되고;
CLM은 제1항 내지 제101항 중 어느 하나의 화합물이고, R, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 기를 함유하거나, 또는 L이나 PTM에 공유적으로 부착될 수 있는 기를 함유하도록 변형된다.
일부 양태에서, L은
Figure pct00072
및
Figure pct00073
로부터 선택되고, 여기서,
Figure pct00074
는 PTM에 대한 부착을 나타내고,
Figure pct00075
는 CLM에 대한 부착을 나타내고; p는 3 내지 12의 정수이고; s는 1 내지 6의 정수이다.
일부 양태에서, L은
Figure pct00076
이다. 일부 양태에서, p는 4 내지 11, 5 내지 10, 6 내지 9, 또는 7 내지 8의 정수이다.
일부 양태에서, L은
Figure pct00077
이다. 일부 양태에서, s는 2 내지 5, 또는 3 내지 4의 정수이다.
일부 양태에서, L은
Figure pct00078
또는
Figure pct00079
이다.
다른 양태에서, L은 결합이다.
일부 양태에서, PTM은 BRD4를 표적으로 한다. 일부 양태에서, PTM은
Figure pct00080
이고, 여기서,
Figure pct00081
은 L에 대한 부착을 나타낸다.
일부 양태에서, R, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 카복실산 기 또는 에스테르 기를 포함하도록 변형된다.
일부 양태에서, 이관능성 화합물은
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
, 및
Figure pct00086
로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 치환되지 않은 알킬 기, 및 하나 이상의 추가의 기, 예를 들면 -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -SO2R", -C(O)R", -CN, 또는 -NO2에 의해 치환된 알킬 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 일부 양태에서, 알킬 기는 치환되지 않은 알킬 기이다. 일부 양태에서, 알킬 기는 C1-C12 알킬, C1-C10 알킬, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬, 또는 C1-C4 알킬 기이다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 치환되지 않은 알케닐 기, 및 하나 이상의 추가의 기, 예를 들면 -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -SO2R", -C(O)R", -CN, 또는 -NO2에 의해 치환된 알케닐 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 일부 양태에서, 알케닐 기는 치환되지 않은 알케닐 기이다. 일부 양태에서, 알케닐 기는 C2-C12 알케닐, C2-C10 알케닐, C2-C8 알케닐, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C4 알케닐 기이다
본원에서 사용된 용어 "알키닐"은 치환되지 않은 알키닐 기, 및 하나 이상의 추가의 기, 예를 들면 -OH, -OR", 할로겐, -NH2, -NHR", -NR"2, -SO2R", -C(O)R", -CN, 또는 -NO2 에 의해 치환된 알키닐 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 일부 양태에서, 알키닐 기는 치환되지 않은 알키닐 기이다. 일부 양태에서, 알키닐 기는 C2-C12 알키닐, C2-C10 알키닐, C2-C8 알키닐, C2-C6 알키닐, 또는 C2-C4 알키닐 기이다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 치환되지 않은 아릴 기, 및 하나 이상의 추가의 기, 예를 들면 -OH, -OR", 할로겐, -NH2, -NHR", -NR"2, -SO2R", -C(O)R", -CN, 또는 -NO2에 의해 치환된 아릴 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 일부 양태에서, 아릴 기는 치환되지 않은 아릴 기이다. 일부 양태에서, 아릴 기는 C6-C10 아릴, C6-C8 아릴, 또는 C6 아릴이다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 치환되지 않은 헤테로아릴 기, 및 하나 이상의 추가의 기, 예를 들면 -OH, -OR", 할로겐, -NH2, -NHR", -NR"2, -SO2R", -C(O)R", -CN, 또는 -NO2에 의해 치환된 헤테로아릴 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 기는 치환되지 않은 헤테로아릴 기이다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 기는 C6-C10 헤테로아릴, C6-C9 헤테로아릴, C6-C8 헤테로아릴, 또는 C6 헤테로아릴이다.
본원에서 사용된 용어 "벤질"은 치환되지 않은 벤질 기, 및 하나 이상의 추가의 기, 예를 들면 -OH, -OR", 할로겐, -NH2, -NHR", -NR"2, -SO2R", -C(O)R", -CN, 또는 -NO2에 의해 치환된 벤질 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 일부 양태에서, 벤질 기는 치환되지 않은 벤질 기이다.
도 1은 켈리 세포주에서의 SALL4 분해에 대한 본 발명의 각종 화합물 및 다양한 참조 화합물의 효과를 보여주는 검정이다.
도 2는 켈리 세포주에서의 CK1α 분해에 대한 본 발명의 각종 화합물 및 다양한 참조 화합물의 효과를 보여주는 검정이다.
도 3은 H929 세포주에서의 IKZF1 분해에 대한 본 발명의 각종 화합물 및 다양한 참조 화합물의 효과를 보여주는 검정이다.
도 4는 H929 세포주에서의 IKZF1 분해에 대한 본 발명의 각종 화합물 및 다양한 참조 화합물의 효과를 보여주는 검정이다.
도 5는 H929 세포주에서의 IKZF3 분해에 대한 본 발명의 각종 화합물 및 다양한 참조 화합물의 효과를 보여주는 검정이다.
도 6은 H929 세포주에서의 IKZF3 분해에 대한 본 발명의 각종 화합물 및 다양한 참조 화합물의 효과를 보여주는 검정이다.
도 7은 H929 세포주에서의 BRD4 분해에 대한 본 발명의 각종 화합물 및 다양한 참조 화합물의 효과를 보여주는 검정이다.
도 8은 BRD4-화합물-CRBN/DDB1로 구성된 삼원 복합체의 형성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 보여준다.
도 9는 IKZF1-화합물-CRBN/DDB1로 구성된 삼원 복합체의 형성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 보여준다.
도 10은 이관능성 화합물 처리시 표적화된 단백질 분해에 대한 일반 원리의 개략도이다.
전술된 바와 같이, 본 발명은 화학식 (I) 및 (II)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00087
Figure pct00088
여기서,
Rx는
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
및
Figure pct00092
로부터 선택되고;
Ry는
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
및
Figure pct00096
로부터 선택되고,
L, X1, X2, Y1, Y2, Y3, W1, W2, W3, W4, R1, R2, T, U, V 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
세레블론에 대한 상기 화합물의 결합은 CRL4CRBN 복합체의 특이성을 변경하고 신규 기질 단백질의 결합을 유도하고 이어서 이의 유비퀴틴화 및 분해를 유발할 수 있다. 이러한 단백질의 예는 IKZF1 및 IKZF3을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 화합물은, CRL4CRBN 유비퀴틴 리가아제 복합체가 그렇지 않으면 인식할 기질과는 상이한 기질을 인식하고 이것이 분해 대상이 되도록 하는 독특한 방식으로, 세레블론을 조절할 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 CRBN의 항증식 활성을 확장/변형하여 CMA에 의한 치료에 민감한 암 유형의 범위를 확대시킬 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물은 합성 가능성 측면에서 유리하다. 화합물의 합성은 다음과 같이 요약될 수 있다:
반응식 1
Figure pct00097
본 발명의 예시적인 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
실시예 섹션에서 논의된 바와 같이, 본 발명자에 의해, 상기 화합물이 공지된 CMA, CC-122의 능력과 유사한 세레블론 결합 능력을 나타내는 것으로 밝혀졌다. CC-122와 같은 알려진 CMA의 약제학적 활성에도 불구하고 환자는 종종 이러한 화합물에 내성을 나타낸다. 전술된 바와 같이 본 발명의 화합물과 같은 신규 화합물의 사용은 이러한 임상적 장애를 극복하는 데 도움이 될 수 있다.
현재 입수 가능한 CMA의 심각한 단점 중 하나는 안전 프로파일이다. 예를 들면, CMA의 최기형성(teratogenicity)은 CMA가 SALL4 전사 인자의 분해를 유도하는 정도에 따른다. 알려진 CMA는 CMA의 존재하에서만 CRL4CRBN 리가아제에 결합하는 여러 단백질 (SALL4 포함)의 분해를 유도한다. CMA에 의한 치료하에 관찰된 SALL4 분해는 CMA의 최기형성에 (적어도 부분적으로) 책임이 있다. SALL4 분해를 유도하는 능력이 감소된 화합물은 개선된 안전성 프로파일을 입증할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 증가된 안정성 및 개선된 ADMET(흡수, 분포, 대사, 배설 및/또는 독성) 특성과 같은 약제학적으로 유리한 특성을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 질병 및 장애의 치료에 유용할 수 있다:
1) 암. 본원에 제공된 화합물은 원발성 또는 전이성 종양의 치료, 예방 또는 관리에 사용될 수 있다. 암의 특정 예는 흑색종과 같은 피부암; 림프절; 유방암; 자궁경부암; 자궁; 위장관암; 폐암; 난소암; 전립선암; 결장암; 직장암; 구강암; 뇌암; 두경부암; 인후암; 고환암; 신장암; 췌장암; 골; 비장암; 간암; 방광암; 후두암; 비강암 및 AIDS 관련 암 및 혈액 악성종양을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
a) 혈액 악성종양은 백혈병, 림프종, 다발성 골수종 또는 아열성 골수종을 포함한다.
● 백혈병은 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 성인 급성 호염기성 백혈병, 성인 급성 호산구성 백혈병, 성인 급성 거핵구성 백혈병, 성인 급성 최소 분화 골수성 백혈병, 성인 급성 단핵모세포성 백혈병, 성인 급성 단핵구성 백혈병, 성숙을 동반한 성인 급성 골수아구성 백혈병, 미성숙을 동반한 성인 급성 골수아구성 백혈병, 기형을 동반한 성인 급성 골수성 백혈병, 성인 급성 골수단핵구성 백혈병, 성인 적백혈병, 성인 진성 적혈구 백혈병, 이차성 급성 골수성 백혈병, 치료되지 않은 성인 급성 골수성 백혈병, 관해성 성인 급성 골수성 백혈병, PML-RARA를 동반한 성인 급성 전골수구성 백혈병, 알킬화제 관련 급성 골수성 백혈병, 전림프구성 백혈병, 및 만성 골수단핵구성 백혈병, 난치성 모발 세포 백혈병, T-세포 대과립 림프구 백혈병, 재발성 또는 난치성 만성 림프구성 백혈병으로부터 선택될 수 있다.
● 림프종은 성인 등급 III 림프종모양 육아종증, 성인 비강형 림프절외 NK/T-세포 림프종, 퇴행성 거대 세포 림프종, 혈관면역모세포 T-세포 림프종, 피부 B-세포 비호치킨 림프종, 점막 관련 림프 조직의 림프절외 변연부 림프종, 간비장 T-세포 림프종, 안내 림프종, 비-피부 림프절 외 부위의 림프종 침범, 성숙 T-세포 및 K-세포 비호치킨 림프종, 결절 변연부 림프종, 이식 후 림프증식성 장애, 재발성 성인 버킷 림프종, 재발성 성인 미만성 거대 세포 림프종, 재발성 성인 미만성 혼합 세포 림프종, 재발성 성인 미만성 소절단 세포 림프종, 재발성 성인 등급 III 림프종모양 육아종증, 재발성 성인 면역모세포성 림프종, 재발성 성인 림프모구 림프종, 재발성 성인 T-세포 백혈병/림프종, 재발성 피부 T-세포 비호치킨 림프종, 재발성 등급 1 여포성 림프종, 재발성 등급 2 여포성 림프종, 재발성 등급 3 여포성 림프종, 재발성 외투 세포 림프종, 재발성 변연부 림프종, 재발성 균상 식육종 및 세자리 증후군, 재발성 소림프구성 림프종, 리히터 증후군, 소장 림프종, 비장 변연부 림프종, 고환 림프종, 발렌스트롬 거대글로불린혈증, 성인 T-세포 백혈병-림프종, 말초 T-세포 림프종, B-세포 림프종, 호치킨병, 피부 T-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 비호치킨 림프종, 중추신경계 림프종, 난치성 원발성-피부 거대 B-세포 림프종 (Leg형), 난치성 빈혈, 과잉 아세포를 동반한 난치성 빈혈, 고리형 철모세포를 동반한 난치성 빈혈, 다계통 이형성을 동반한 난치성 혈구감소증, 2차성 골수이형성 증후군, 골수이형성 증후군, 및 골수증식성 질환으로 이루어진 군으부터 선택될 수 있다.
2) 자가면역 질환, 예를 들면, 급성 파종성 뇌척수염, 급성 운동 축삭 신경병증, 애디슨병, 돌로로사 지방증, 성인 발병 스틸병, 원형 탈모증, 강직성 척추염, 항사구체 기저막 신장염, 항-호중구 세포질 항체-관련 혈관염, 항-N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 뇌염, 항인지질 증후군, 항합성효소 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역 혈관부종, 자가면역 뇌염, 자가면역 장병증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 자가면역 림프증식성 증후군, 자가면역 호중구감소증, 자가면역 난소염, 자가면역 고환염, 자가면역 췌장염, 자가면역 다내분비 증후군, 자가면역 다내분비 증후군 2형, 자가면역 다내분비 증후군 3형, 자가면역 프로게스테론 피부염, 자가면역 망막병증, 자가면역 혈소판감소성 자반병, 자가면역 갑상선염, 자가면역 두드러기, 자가면역 포도막염, 발로 동심성 경화증, 베체트병, 바커스테프 뇌염, 수포성 천포창, 체강 질환, 만성 피로 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발성신경염, 처그-스트라우스 증후군, 반흔 천포창, 코간 증후군, 한랭응집소증, 복합 부위 통증 증후군, CREST 증후군, 크론병, 포진성 피부염, 피부근염, 1형 당뇨병, 원판형 홍반성 루푸스, 자궁내막증, 유착염, 유착염 관련 관절염, 호산구성 식도염, 호산구성 근막염, 후천성 표피박리증, 결절 홍반, 본태성 혼합 한랭글로불린혈증, 에반스 증후군, 펠티 증후군, 섬유근육통, 위염, 임신성 천포창, 거대 세포 동맥염, 굿파스처 증후군, 그레이브스병, 그레이브스 안병증, 길랭-바레 증후군, 하시모토 뇌병증, 하시모토 갑상선염, 헤노흐-쉰라인 자반병, 화농성 한선염, 특발성 염증성 탈수초 질환, igG4-관련 전신 질환, 봉입체 근염, 염증성 장 질환 (IBD), 중간 포도막염, 간질성 방광염, 소아 관절염, 가와사키병, 램버트-이튼 근무력 증후군, 백혈구파괴성 혈관염, 편평 태선, 경화성 태선, 목질 결막염, 선형 IgA병, 루푸스 신장염, 루푸스 혈관염, 라임병 (만성), 메니에르병, 현미경적 대장염, 현미경적 다발혈관염, 혼합 결합 조직 질환, 무렌 궤양, 모르페아, 무하-하버만병, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 심근염, 근염, 시신경 척수염, 신경근육긴장증, 간대성 근경련 증후군, 시신경염, 오드 갑상선염, 회문형 류머티즘, 신생물성 소뇌 변성, 패리 롬버그 증후군, 파소나지-터너 증후군, 연쇄상구균 관련 소아 자가면역 신경정신 장애, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 급성 태선형 잔비늘증(pityriasis lichenoides et varioliformis acuta), POEMS 증후군, 결절성 다발동맥염, 류머티스성 다발성근염, 다발성근염, 심근경색후 증후군, 심낭절제술 증후군, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 면역결핍증, 원발성 경화성 담관염, 진행성 염증성 신경병증, 건선, 건선성 관절염, 순 적혈구 무형성증, 건선성 관절염, 레이노 현상, 반응성 관절염, 재발성 다발 연골염, 하지 불안 증후군, 후복막 섬유증, 류마티스 열, 류마티스 관절염, 류마티스 혈관염, 유육종증, 슈니츨러 증후군, 경피증, 쇼그렌 증후군, 강직자 증후군, 아급성 세균성 심내막염, 수삭 증후군, 시든햄 무도병, 교감성 안과, 전신성 홍반성 루푸스, 전신성 경피증, 혈소판감소증, 톨로사-헌트 증후군, 횡단 척수염, 궤양성 대장염, 미분화 결합 조직 질환, 두드러기, 두드러기 혈관염, 혈관염 및 백반증;
3) 염증성 질환, 자가면역 질환, 통증, 바이러스성 질환, 유전성 질환, 알레르기 질환, 세균성 질환, 안구 신생혈관 질환, 맥락막 신생혈관 질환, 망막 질환, 및 홍반을 포함하는 (각도의 혈관신생), 바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나 상기 혈관신생을 특징으로 하는 질환 및 장애. 바람직하지 않은 혈관신생과 관련되거나 상기 혈관신생을 특징으로 하는 질환 및 장애의 특정 예는 관절염, 자궁내막증, 크론병, 심부전, 진행성 심부전, 신장 손상, 내독소혈증, 독성 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 소모성, 뇌수막염, 실리카-유발성 섬유증, 석면-유발성 섬유증, 수의학적 장애, 악성종양-관련 고칼슘혈증, 뇌졸중, 순환기 쇼크, 치주염, 치은염, 거대적혈구 빈혈, 난치성 빈혈, 및 5q-결실 증후군, 침해수용성 통증, 신경병증성 통증, 침해수용성 통증과 신경병증성 통증의 혼합 통증, 내장 통증, 편두통, 두통 및 수술 후 통증을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 침해수용성 통증의 예는 화학적 화상 또는 열 화상과 관련된 통증, 피부 자상, 피부 타박상, 골관절염, 류마티스 관절염, 건염 및 근막 통증을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 신경병증성 통증의 예는 CRPS I형, CRPS II형, 반사 교감신경 이영양증 (RSD), 반사 신경혈관 이영양증, 반사 이영양증, 교감신경 유지 통증 증후군, 인과통, 골의 수덱 위축, 알골신경이영양증, 어깨 손 증후군, 외상 후 이영양증, 삼차 신경통, 대상포진 후 신경통, 암 관련 통증, 환상 사지 통증, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 척수 손상 통증, 중추 뇌졸중 후 통증, 신경근병증, 당뇨병성 신경병증, 뇌졸중 후 통증, 루에틱 신경병증, 및 빈크리스틴 및 벨케이드와 같은 약물에 의해 유발된 것과 같은 다른 통증성 신경병증 병태를 포함하지만 이에 한정되지 않는다;
4) 황반 변성 ("MD") 및 관련 증후군, 예를 들면, 위축성 (건성) MD, 삼출성 (습성) MD, 연령 관련 황반병증 (ARM), 맥락막 신생혈관 (CNVM), 망막 색소 상피 박리 (PED), 및 망막 색소 상피 (RPE)의 위축;
5) 피부 질환, 예를 들면, 각화증 및 관련 증상; 표피의 과증식, 여드름 및 주름을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애. 표피의 과증식을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애의 예는, 유두종 바이러스와 관련된 감염, 비소 각화증, 레제르-트렐라 징후, 사마귀 이상각화증 (WD), 가시털정체증 (TS), 가변성 홍반각피증 (EKV), 태아어린선 (할리퀸 어린선), 너클 패드, 피부 흑색가시세포종, 한공각화증, 건선, 편평세포 암종, 융합성 망상 유두종증 (CRP), 쥐젖, 피부 뿔, 코우덴병 (다발성 과오종 증후군), 흑색질 구진성 피부병 (DPN), 표피 모반 증후군 (ENS), 심상성 어린선, 전염성 연속종, 결절성 양진, 및 흑색극세포증 (AN)을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 표피의 과증식의 존재로 표시되는 임의의 병태, 질환 또는 장애를 포함하지만 이에 한정되지 않는다;
6) 폐 장애, 예를 들면 폐 고혈압 및 관련 장애. 폐 고혈압 및 관련 장애의 예는 원발성 폐 고혈압 (PPH); 이차성 폐 고혈압 (SPH); 가족성 PPH; 산발성 PPH; 전모세혈관성 폐 고혈압; 폐 동맥(arterial) 고혈압 (PAH); 폐 동맥(artery) 고혈압; 특발성 폐 고혈압; 혈전성 폐동맥병증 (TPA); 신경총성 폐 동맥병증; 기능적 I급 내지 IV급 폐 고혈압; 및 좌심실 기능장애 관련, 좌심실 기능장애에 대한, 또는 좌심실 기능장애에 부차적인 폐 고혈압; 승모판 질환, 협착성 심낭염, 대동맥 협착증, 심근병증, 종격동 섬유증, 폐 정맥 배액이상, 폐 정맥폐색성 질환, 콜라겐 혈관 질환, 선천성 심장 질환, HIV 바이러스 감염, 펜플루라민과 같은 약물 및 독소, 선천성 심장병, 폐 정맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐질환, 간질성 폐 질환, 수면-장애된 호흡, 폐포 호흡저하 장애, 높은 고도에서의 만성 노출, 신생아 폐 질환, 폐포-모세혈관 이형성증, 겸상적혈구 질환, 기타 응고 장애, 만성 혈전색전증, 결합 조직 질환, 전신 및 피부 루푸스를 포함하는 루푸스, 주혈흡충증, 사르코이드증 또는 폐모세혈관종증을 포함하지만 이에 한정되지 않는다;
7) 석면-관련 장애, 예를 들면, 중피종, 석면폐증, 악성 흉막 분출, 양성 삼출성 분출, 흉막 플라크, 흉막 석회화, 미만성 흉막 비후, 둥근 무기폐, 섬유성 종괴 및 폐암;
8) 피. 팔시파리움(P. falcifarium), 피. 오발레(P. ovale), 피. 비박스(P. vivax), 피. 말라이아(P. malariae), 엘. 도노바리(L. donovari), 엘. 인파니움(L. infanium), 엘. 에티오피카(L. aethiopica), 엘. 메이저(L. major), 엘. 트로피카(L. tropica), 엘 멕시카나(L mexicana), 엘 브라질리언시스(L braziliensis), 티. 곤디이(T. Gondii), 비. 마이크로티(B. microti), 비. 디버겐스(B. divergens), 비. 콜라이(B. coli), 씨. 파룸(C. parvum), 씨. 카예타넨시스(C. cayetanensis), 이. 히스톨리티카(E. histolytica), 아이. 벨리(I. belli), 에스. 몬소니이(S. monsonii), 에스. 헤몰로비움(S. haemolobium), 트리파노소마 ssp.(Trypanosoma ssp.), 톡소플라스마 ssp.(Toxoplasma ssp.), 및 오. 볼불루스(O. volvulus)와 같지만 이에 한정되지 않는 사람 세포내 기생충에 의해 유발되는 기생충 질환 및 장애. 바베시아 보빈스(Babesia bovis), 바베시아 카니스(Babesia canis), 바베시아 깁소니(Banesia Gibsoni), 베스노이티아 달린기(Besnoitia darlingi), 사이타우스존 펠리스(Cytauxzoon felis), 에이메리아 ssp.(Eimeria ssp.), 함몬디아 ssp.(Hammondia ssp.), 및 타일레리아 ssp.(Theileria ssp.)와 같지만 이에 한정되지 않는 비-사람 세포내 기생충에 의해 유발되는 다른 질환 및 장애가 또한 포함된다. 특정 예는 말라리아, 바베시아증, 트리파노소마증, 리슈만편모충증, 톡소플라스마증, 수막뇌염, 각막염, 아메바증, 편자충증, 크립토스포리디움증, 이소포자충증, 원포자충증, 미세포자충증, 회충증, 편충증, 사구체결핍증, 강모충증, 톡소카리아증, 선모충증, 림프사상충증, 회산사상충증, 사상충증, 주혈흡충증, 및 및 동물 주혈흡충으로 인한 피부염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다;
9) 아데노신 디아미네이즈 결핍증, 정상 또는 상승된 Ig를 갖는 항체 결핍증, 운동실조-건반확장증, 베어 림프구 증후군, 공통 가변 면역결핍증, 고-IgM을 갖는 Ig 결핍증, Ig 중쇄 결실, IgA 결핍증, 흉선종을 동반한 면역결핍증, 망상 이형성증, 네젤로프 증후군, 선택적 IgG 하위 분류 결핍증, 영아의 일시적인 저감마글로불린혈증, 위스콧-알드리치 증후군, X-연관 무감마글로불린혈증, X-연관 중증 복합 면역결핍증을 포함하지만 이에 한정되지 않는 면역결핍 장애;
10) 죽상동맥경화증 및 관련 병태, 예를 들면, 혈관성형술, 스텐트 삽입술, 죽종절제술 및 이식편과 같은 혈관 중재술 이후의 재협착을 포함하는 죽상동맥경화증과 관련된 모든 형태의 병태;
11) 혈색소병증 및 관련 장애, 예를 들면, 겸상 적혈구 빈혈, 및 CD34+ 세포의 분화와 관련된 임의의 기타 장애;
12) TNFα 관련 장애, 예를 들면, 내독소혈증 또는 독성 쇼크 증후군; 악액질; 성인 호흡 곤란 증후군; 관절염과 같은 골 흡수 질환; 고칼슘혈증; 이식편 대 숙주 반응; 뇌성 말라리아; 염증; 종양 성장; 만성 폐 염증성 질환; 재관류 손상; 심근 경색증; 뇌졸중; 순환기 쇼크; 류마티스 관절염; 크론병; HIV 감염 및 AIDS; 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염, 건선 관절염 및 기타 관절염 병태와 같은 장애, 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독성 쇼크, 이식편 대 숙주 질환, 소모성, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 나병에서의 ENL, HIV, AIDS, 및 AIDS에서의 기회 감염; 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독성 쇼크, 혈역학적 쇼크 및 패혈증 증후군, 허혈성 재관류 후 손상, 말라리아, 마이코박테리아 감염, 뇌수막염, 건선, 울혈성 심부전, 섬유증 질환, 악액질, 이식 거부, 발암성 또는 암성 병태, 천식, 자가면역 질환, 방사선 손상, 및 과산소 폐포 손상과 같은 장애; 헤르페스 바이러스에 의한 것과 같은 바이러스 감염; 바이러스성 결막염; 또는 아토피 피부염.
본 발명의 화합물은 또한 이식편 대 숙주 질환 (GVHD) 또는 이식 거부의 발병 위험을 예방, 치료 또는 감소시키는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 TNF-α, IL-1β, IL-12, 1L-18, GM-CSF, IL-10, TGF-β 및/또는 IL-6을 포함하지만 이에 한정되지 않는 특정 사이토카인의 생성을 저해할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 특정 사이토카인의 생성을 자극할 수 있고, T 세포 활성화를 위한 공동자극 신호로도 작용하여, IL-12, IL-2, IL-10, TGF-β 및/또는 IFN-γ를 포함하지만 이에 한정되지 않는 특정 사이토카인의 생성을 증가시킬 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 NK 세포 및 항체-매개 세포성 세포독성 (ADCC)의 효과를 향상시킬 수 있다. 추가로, 본원에 제공된 화합물은 면역조절성 및/또는 세포독성일 수 있으므로, 화학요법제로서 유용할 수 있다.
실시예
반응식 1
Figure pct00107
합성 조건 A
적절한 산 (상기 반응식 1의 RzCOOH) (1.당량), DMAP (0.04당량), 및 EDC (1.2당량)를, DMF (0.5M) 중의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (1당량) 및 N-하이드록시벤조트리아졸 (1.2당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온(20 내지 25℃)에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 조 생성물을 제조용 HPLC, 섬광 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용 TLC로 정제하였다.
합성 조건 B
DMF (0.1 내지 0.5M) 중의 적절한 산 (상기 반응식 1의 RzCOOH), DMAP (0 내지 0.1당량), HATU (1.0 내지 1.5당량) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 (1.2 내지 3.0당량)의 용액에 DIPEA (2 내지 3당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온(20 내지 25℃)에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후 조 생성물을 제조용 HPLC, 섬광 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용 TLC로 정제하였다.
합성 조건 C
DMF (0.1 내지 0.5M) 중의 적절한 산 (상기 반응식 1의 RzCOOH)의 용액에 CDI (1.2 내지 2당량)를 첨가하고 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 (1.2 내지 1.5당량)를 첨가하고반응 혼합물을 밤새 실온(20 내지 25℃)에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 조 생성물을 제조용 HPLC, 섬광 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용 TLC로 정제하였다.
실시예 1: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소인돌린-7-카복스아미드 (1)의 합성
Figure pct00108
상기 반응식 1 및 합성 조건 A에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (32% 수율), 2-옥소인돌린-7-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR: (500MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.1Hz, 1H) 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H)
LCMS (m/z [M+H]+): 287.8
실시예 2: N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸-7-카복스아미드 (2)의 합성
DMF (15mL) 중의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (0.96g, 7.5mmol) 및 N-하이드록시벤조트리아졸 (1.22g, 9.0mmol)의 용액에 1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산 (8.25g, 1.3mmol), DMAP (37mg, 0.30mmol), 및 EDC (1.40g, 9.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물 (30mL)을 첨가하고, 수득된 용액을 디클로로메탄 (3×20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 표적 화합물을 수득하였다 (0.41g, 20% 수율).
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ 1 0.49 (s, 1H), 9.67 - 9.52 (m, 1H), 9.45 - 9.28 (m, 1H), 8.12 (d, J= 7.4Hz, 1H) 8.01 (d, J= 8.1Hz, 1H), 7.64 (t, J= 8.0Hz, 1H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 3.85 (brs, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 1H)
LCMS (m/z [M+H]+): 273.1
실시예 3: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-카복스아미드 (3)의 합성
Figure pct00109
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (14% 수율), 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.74 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.1, 1.0Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.6, 0.9Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.8Hz, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 2.82 (ddd, J = 18.8, 13.4, 5.5Hz, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.16 (qd, J = 13.0, 4.5Hz, 1H), 2.00 (dddd, J = 10.9, 8.2, 5.4, 2.9Hz, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 288.7
실시예 4: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-카복스아미드 (4)의 합성
Figure pct00110
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (25% 수율), 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 10.19 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 7.5, 1.0Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 1.0Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8Hz, 1H), 4.91 (ddd, J = 12.6, 7.2, 5.3Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.83 (ddd, J = 17.6, 13.5, 5.5Hz, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.26 (dtd, J = 12.8, 5.4, 2.4Hz, 1H), 2.11 (qd, J = 12.9, 4.5Hz, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 286.4
실시예 5: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-메틸-1 H -벤조[d]이미다졸-7-카복스아미드 (5)의 합성
Figure pct00111
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (4% 수율), 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 8.94 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 1H), 7.37 (dt, J = 7.4, 3.7Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0, 7.5Hz, 1H), 4.80 (ddd, J = 12.5, 8.4, 5.5Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.83 (ddd, J = 17.4, 13.1, 5.7Hz, 1H), 2.56 (ddd, J = 9.9, 5.2, 2.5Hz, 1H), 2.15 (qd, J = 12.9, 4.5Hz, 1H), 2.07 (tdd, J = 8.5, 5.6, 2.8Hz, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 286.7
실시예 6: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-헥사아미도-1-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-7-카복스아미드 (6)의 합성
Figure pct00112
단계 A: 5-아미노-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산 디하이드로클로라이드 (20mg, 0.076mmol) 및 헥사노일 클로라이드 (1.1eq.)를 4mL의 무수 DCM에 용해시키고 물/얼음 배치(bath)에서 냉각시켰다. TEA (4eq.)를 반응 혼합물에 천천히 주입하였다. 얼음 배치(Ice bath)를 제거하고 반응을 주위 온도 이하로 가온하였다. 반응을 2시간 내에 완결하고, LCMS로 모니터링하였다. 용액을 DCM (10mL)으로 희석하고 7mL 3% HCl 물 용액으로 세척하였다. 이어서 수성 상을 증발시켜 오프화이트색 결정을 수득하고 5-헥사아미도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B: 상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (29% 수율), 5-헥사아미도-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.97 (t, J = 14.9Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.9Hz, 1H), 4.79 (ddd, J = 12.6, 8.4, 5.4Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.82 (ddd, J = 17.4, 13.1, 5.6Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 16.6, 3.2Hz, 1H), 2.31 (t, J = 7.4Hz, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 4H), 0.87 (dt, J = 7.1, 5.0Hz, 3H).
LCMS (m/z [M+H]+): 400.2
실시예 7: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-카복스아미드 (7)의 합성
Figure pct00113
상기 반응식 1 및 합성 조건 C에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (35% 수율), 5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 12.66 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 11.9, 8.8Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 17.6, 7.8Hz, 1H), 2.90 - 2.74 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 2H).
LCMS (m/z [M+H]+): 291.3
실시예 8: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-카복스아미드 (8)의 합성
Figure pct00114
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (43% 수율), 6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실산 (19.5mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 13.09 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 10.25 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.8Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 12.4, 6.1Hz, 1H), 2.83 (ddd, J = 17.6, 13.5, 5.5Hz, 1H), 2.55 (t, J = 12.4Hz, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.11 (ddd, J = 15.3, 12.0, 5.3Hz, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 290.9
실시예 9: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-7-카복스아미드 (9)의 합성
Figure pct00115
상기 반응식 1 및 합성 조건 C에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (76% 수율), 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ δ 13.68 (s, 0.8H), 12.84 (s, 0.2H), 10.98 (s, 0.8H), 10.94 (s, 0.2H), 9.93 (d, J = 7.3Hz, 0.8H), 9.27 (d, J = 8.2Hz, 0.2H), 8.72 (s, 0.8H), 8.56 (d, J = 5.1Hz, 0.2HH), 8.54 (d, J = 5.0Hz, 0.8H), 8.47 (s, 0.2H), 7.78 (d, J = 5.0Hz, 0.8H), 7.71 (d, J = 5.0Hz, 0.2H), 4.95 (ddd, J = 12.6, 7.1, 5.4Hz, 0.8H), 4.89 - 4.80 (m, 0.2H), 2.84 (ddd, J = 17.6, 13.6, 5.5Hz, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.14 (ddd, J = 26.3, 13.0, 4.6Hz, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 274.1
실시예 10: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3 H -이미다조[4,5- c ]피리딘-7-카복스아미드 (10)의 합성
Figure pct00116
상기 반응식 1 및 합성 조건 C에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (57% 수율), 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO, 353K) δ 12.90 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 2.73 (ddd, J = 18.5, 13.0, 5.6Hz, 1H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.07 (ddd, J = 25.6, 12.8, 4.6Hz, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 274.1
실시예 11: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]피리딘-4-카복스아미드 (11)의 합성
Figure pct00117
상기 반응식 1 및 합성 조건 C에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (75% 수율), 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 12.93 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.14 (d, J = 6.2Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.0Hz, 1H), 4.81 - 4.67 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.47 (dd, J = 17.3, 2.4Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 22.4, 12.1Hz, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 273.9
실시예 12: 2-클로로- N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-카복스아미드 (12)의 합성
Figure pct00118
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (13% 수율), 2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실산 (15mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 13.85 (s, 1H), 10.92 (s, 2H), 9.66 (s, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.70 (d, J = 6.9Hz, 3H), 7.36 (t, J = 7.5Hz, 3H), 4.86 (s, 3H), 2.89 - 2.76 (m, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 4H), 2.16 (s, 6H).
LCMS (m/z [M+H]+): 307.0
실시예 13: N -(2,5-디옥소피롤리딘-3-일)-2-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-카복스아미드 (14)의 합성
Figure pct00119
상기 반응식 1 및 합성 조건 C에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (70% 수율) 2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실산 (36mg) 및 3-아미노피롤리딘-2,5-디온 하이드로클로라이드 염 (20.5mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO, 353K) δ 11.73 (s, 2H), 10.03 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8Hz, 1H), 4.83 - 4.74 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 17.5, 9.2Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 17.5, 5.7Hz, 1H), 2.60 (s, 3H).
LCMS (m/z [M+H]+): 272.85
실시예 14: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-카복스아미드 (15)의 합성
Figure pct00120
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (20% 수율), 2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 12.73 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 10.29 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.0Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 4.87 (ddd, J = 12.6, 7.1, 5.4Hz, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.55 (d, J = 3.7Hz, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 286.5
실시예 15: 메틸 2-(3-(2-메틸-1 H -벤조[d]이미다졸-4-카복스아미도)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)아세테이트 (17)의 합성
Figure pct00121
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (31% 수율) 2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실산 (40mg) 및 메틸 2-(3-아미노-2,6-디옥소피페리딘-1-일)아세테이트 (트리플루오로아세트산 염, 1.0eq.)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 12.75 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J = 4.6Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.7Hz, 1H), 5.06 (d, J = 5.3Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.03 (t, J = 15.4Hz, 1H), 2.81 (d, J = 16.9Hz, 1H), 2.57 (t, J = 11.7Hz, 3H), 2.30 (s, 1H), 2.16 (d, J = 12.9Hz, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 359.0
실시예 16: 2-메틸- N -(2-옥소아제판-3-일)-1 H -1,3-벤조디아졸-4-카복스아미드 (19)의 합성
Figure pct00122
바이알을 2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-4-카복실산 (60.0mg, 0.341mmol, 1.000당량), 3-아미노아제판-2-온 하이드로클로라이드 (67.3mg, 0.409mmol, 1.200당량), DMAP (4.2mg, 0.034mmol, 0.100당량)로 충전하고 아르곤으로 15분 동안 퍼지하였다. 실린지로 DMF (10mL)를 첨가한 다음 DIPEA (0.119mL, 0.681mmol, 2.000당량) 및 HATU (155.4mg, 0.409mmol, 1.200당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 조 화합물을 제조용 TLC로 정제하여 생성물 81mg (82% 수율)을 제공하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 12.77 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.90 - 7.73 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.8, 0.7Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8Hz, 1H), 4.73 (ddd, J = 10.9, 6.6, 1.3Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.53 (dd, J = 24.4, 11.9Hz, 1H), 1.34 - 1.21 (m, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 286.9
실시예 17: N -(2,7-디옥소아제판-3-일)-2-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-카복스아미드 (20)의 합성
Figure pct00123
MeCN (4.0mL)/DMSO (0.085mL)/물 (0.010mL) 중의 2-메틸-N-(2-옥소아제판-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸-4-카복스아미드 (20.0mg, 0.070mmol, 1.000당량)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (74.1mg, 0.175mmol, 2.500당량)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 조 생성물을 제조용 TLC 및 HPLC로 정제하여 생성물 16mg (76%)을 제공하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 12.73 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 10.38 (d, J = 6.5Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 1.0Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7Hz, 1H), 5.19 - 5.06 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 2H).
LCMS (m/z [M+H]+): 301.1
실시예 18: 2-시아노- N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-카복스아미드 (22)의 합성
Figure pct00124
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (59% 수율), 2-시아노-벤조[d]이미다졸-4-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 14.23 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7Hz, 1H), 4.86 (dt, J = 13.0, 7.2Hz, 1H), 2.82 (ddd, J = 18.5, 12.8, 5.9Hz, 1H), 2.63 (dt, J = 17.4, 3.7Hz, 1H), 2.20 (ddd, J = 25.4, 12.6, 4.5Hz, 2H).
LCMS (m/z [M+H]+): 297.9
실시예 19: 2-(디플루오로메틸)- N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-7-카복스아미드 (23)의 합성
Figure pct00125
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (86% 수율), 2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 13.89 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.6Hz, 1H), 7.83 (d, J = 23.7Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 - 7.17 (m, 1H), 4.88 (s, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 323.3
실시예 20: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-이소부틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-7-카복스아미드 (24)의 합성
Figure pct00126
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (21% 수율), 2-이소부틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 12.80 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.1Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.37 - 7.12 (m, 1H), 4.81 (d, J = 43.5Hz, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.76 (td, J = 7.2, 2.5Hz, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.02 - 0.90 (m, 6H).
LCMS (m/z [M+H]+): 329.0
실시예 21: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-7-카복스아미드 (25)의 합성
Figure pct00127
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (74% 수율), 2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산 (21mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 14.58 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.9Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.57 (d, J = 17.5Hz, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 340.9
실시예 22: 6-아미노- N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)-1 H -1,3-벤조디아졸-7-카복스아미드 (26)의 합성
Figure pct00128
단계 A: DMSO (20mL) 중의 메틸 2-아미노-6-플루오로-3-니트로벤조에이트 (2g, 9.339mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (2.58g, 18.67mmol)을 첨가한 다음 (4-메톡시페닐) 메테나민 (1.59mL, 12.14mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 빙수로 급랭(quenching)시키고 참전을 여과하고 건조시켜 메틸 2-아미노-6-((4-메톡시벤질)아미노)-3-니트로벤조에이트 2.0g (64% 수율)을 제공하였다.
단계 B: THF (16ml) 중의 메틸 2-아미노-6-((4-메톡시벤질)아미노)-3-니트로벤조에이트 (550mg, 1.66mmol)의 교반된 용액에 Zn (1.5g, 21.6mmol)을 첨가한 다음 물 (3ml) 중의 NH4Cl (1.15g, 21.6mmol)을 0℃에서 첨가하고 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 메틸 2,3-디아미노-6- ((4-메톡시벤질)아미노)벤조에이트 (250mg, crude)를 갈색 고체로 제공하였다.
단계 C: TFA (20mL) 중의 메틸 2,3-디아미노-6-((4-메톡시벤질)아미노)벤조에이트 (2g, 6.645mmol)를 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, TFA를 제거하고 수성 NaHCO3로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축하고 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-아미노-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실레이트 200mg (13% 수율)을 제공하였다.
단계 D: 디옥산 (5mL) 중의 메틸 6-아미노-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실레이트 (600mg, 2.317mmol)의 교반된 용액에 수성 NaOH (1N) (15mL)를 첨가한 다음 Boc2O (3.2mL, 13.9mmol)를 0℃에서 첨가하고 RT에서 72시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후 빙수로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실레이트 600mg (72% 수율)을 제공하였다.
단계 E: 50% 수성 NaOH (13mL) 중의 메틸 6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실레이트의 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 반응 혼합물을 2M HCl에 의해 산성화시키고 침전을 여과하여 6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산 300mg (52% 수율)을 제공하였다.
단계 F: tert-부틸 N-{7-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)카바모일]-2-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-6-일}카바메이트를, 상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (36% 수율) 5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실산　(30.0mg)을 출발 재료로 사용하여 합성하였다.
단계 G: Tert-부틸 (4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카바모일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카바메이트 (10.0mg, 0.022mmol, 1.000당량)를 THF (0.220mL)에 용해시키고 디옥산 중의 4M HCl　(0.038mL, 1.098mmol, 50.000당량)을 첨가하였다.　혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 6-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-7-카복스아미드 하이드로클로라이드 8.0mg (88.0% 수율)을 제공하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 14.15 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.54 (d,　J　= 9.0Hz, 1H), 6.94 (d,　J　= 9.0Hz, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.10 (qd,　 J　=12.9, 4.4Hz, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 356.3
실시예 23: 5-아미노- N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-7-카복스아미드 (27)의 합성
Figure pct00129
단계 A: TFA (2mL) 및 4(N) HCl (5mL)을 2,3-디아미노-5-니트로벤조산 (500mg, 2.54mmol)에 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 12시간 동안 환류하였다. 반응을 완결한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 다음 10M NaOH 용액으로 조심스럽게 중화시켰다. 수성 부분을 DCM (100mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 마지막으로, 조 생성물을 펜탄과 에테르로 분쇄(triturating)하여 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산의 조 화합물 (500mg)을 갈색 고체로 제공하였다. 화합물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: MeOH (10mL) 중의 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산 (500.0mg, 1.82mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (193mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 수소 분위기하에 교반하였다. 반응을 완결한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축하여 메틸 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산 (500mg)을 조 생성물로 제공하였으며 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 디옥산 (5.0mL)과 H2O (5.0mL) 중의 메틸 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산 (1.0g, 4.1mmol)의 빙냉된 용액에 TEA (0.85mL, 6.1mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙냉 조건에서 2 내지 3분 동안 교반하였다. Boc2O (1.0mL, 4.49mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 용매를 증발시키고 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산 (50mg)을 백색 고체로 제공하였다 (3개 단계에 걸쳐 2.8% 수율).
단계 D: Tert-부틸 (7-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카바모일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카바메이트를, 상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (37% 수율) 5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산　(30.0mg)을 출발 재료로 사용하여 합성하였다.
단계 E: Tert-부틸 (7-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카바모일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)카바메이트 (10.0mg, 0.022mmol, 1.000당량)를 THF (0.220mL)에 용해시키고 디옥산 중의 4M HCl (0.038mL, 1.098mmol, 50.000당량)을 첨가하였다.　혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 5-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복스아미드 하이드로클로라이드를 제공하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 1H), 6.86 (d, J = 2.1Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.84 (ddd, J = 12.4, 7.0, 5.2Hz, 2H), 2.80 (ddd, J = 17.3, 13.5, 5.5Hz, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 355.9
실시예 24: 7-아미노- N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-카복스아미드 (28)의 합성
Figure pct00130
단계 A: 에틸 3-아세트아미도-4-클로로벤조에이트 (20.0g, 82.97mmol)에 40.0mL의 100% HNO3를 -15℃에서 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 교반하고 2시간 동안 10℃로 천천히 가온한 다음 RT에서 12시간 동안 교반하고, 분쇄 얼음에 붓고, 고체를 여과하고, 감압하에 건조시키고 니트로 화합물들의 혼합물 (16g)을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 160mL의 에탄올 중의 니트로 화합물들의 교반된 용액에 7.5mL의 농축 H2SO4을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하고, 감압하에 농축하고 빙냉수를 첨가하였다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-아미노-4-클로로-2-니트로벤조에이트 (6.3g, 30%)를 제공하였다.
단계 B: 에탄올 (60.0mL)과 물 (30.0mL) 중의 에틸 3-아미노-4-클로로-2-니트로벤조에이트 (6.3g, 25.753mmol)의 교반된 용액에 Fe 분말 (10.78g)을 첨가한 다음 NH4Cl (1.791g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류하고, 감압하에 농축하고, DCM으로 추출하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2,3-디아미노-4-클로로벤조에이트 (5g, 90.45%)를 제공하였다.
단계 C: 에틸 2,3-디아미노-4-클로로벤조에이트 (2.0g, 9.317mmol, 1.0당량)에 15mL의 TFA를 첨가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 환류하고 감압하에 농축하였다. 잔류물에 NaHCO3 용액을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 7-클로로-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트 (2.4g, 88% 수율)를 제공하였다.
단계 D: 디옥산 (12mL) 중의 에틸 7-클로로-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트 (1.0g, 3.417mmol)의 용액을 아르곤 분위기하에 10 내지 15분 동안 탈기하였다. Cs2CO3 (2.22g, 6.834mmol), NH2Boc (1.60g, 13.669mmol), X-phos (326mg, 0.683mmol) 및 X-phosPdG3 (0.289g, 0.342mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 농축하고 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 7-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트 (800mg, 62% 수율)를 제공하였다.
단계 E: MeOH (3.0mL) 및 THF (3.0mL) 중의 에틸 7-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트 (500.0mg, 1.339mmol)의 교반된 용액에 50% NaOH 수용액 (6.0mL)을 빙냉 조건에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 부분을 빙냉 조건에서 시트르산 포화 수용액으로 완만하게 중화시킨 후 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 제공하였으며 이를 펜탄과 에테르로 분쇄하여 7-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실산 (250mg, 54.06% 수율)을 백색 고체로 제공하였다.
단계 F: Tert-부틸 (4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카바모일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)카바메이트를, 상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (80% 수율), 7-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실산 (30mg)을 출발 재료로 사용하여 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 14.02 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 4.86 (dt, J = 12.3, 5.9Hz, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.29 (d, J = 12.4Hz, 1H), 2.11 (td, J = 13.1, 4.5Hz, 1H), 1.53 (s, 9H).
LCMS (m/z [M+H]+): 456.5
단계 G: DCM (0.5mL) 중의 tert-부틸 (4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카바모일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)카바메이트 (8mg, 0.018mmol)의 혼합물에 TFA (0.1mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 HPLC로 정제하여 7-아미노-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-4-카복스아미드 트리플루오로아세테이트 (44% 수율)를 제공하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.51 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.97 (d, J = 72.1Hz, 2H), 4.76 (d, J = 10.7Hz, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 17.5, 3.9Hz, 1H), 2.12 (d, J = 26.4Hz, 2H).
LCMS (m/z [M+H]+): 356.0
실시예 25: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,2-디메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-카복스아미드 (29)의 합성
Figure pct00131
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (10% 수율), 1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실산 (8.9mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 10.25 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.6, 1.0Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.0Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8Hz, 1H), 4.87 (ddd, J = 12.6, 7.2, 5.3Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.82 (ddd, J = 17.5, 13.5, 5.5Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.56 (ddd, J = 17.4, 4.1, 2.3Hz, 1H), 2.24 (dtd, J = 12.9, 5.4, 2.4Hz, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 301.0
실시예 26: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-메톡시-2-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-카복스아미드 (30)의 합성
Figure pct00132
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (49% 수율), 6-메톡시-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실산 (22mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 12.52 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 10.26 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.5Hz, 1H), 4.86 (ddd, J = 12.6, 7.3, 5.4Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.12 (qd, J = 12.9, 4.5Hz, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 317.5
실시예 27: 6-(아미노메틸)- N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-카복스아미드 (31)의 합성
Figure pct00133
단계 A: DMF (12mL) 중의 에틸 6-브로모-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트 (500mg, 1.76mmol)의 탈기 용액에 ZN(CN)2 (518mg, 4.41mmol) 및 Pd(PPh3)4 (408mg, 0.35mmol)를 첨가하고 반응 혼합물은 120℃에서 16시간 동안이었고, 빙수로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하고 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 6-시아노-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트 (27% 수율)를 제공하였다.
단계 B: 에탄올 (13ml) 중의 에틸 6-시아노-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트 (400mg, 1.747mmol)의 용액에 레이니-니켈 및 Boc2O (2.1mL, 8.734mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 수소 (15psi) 하에 16시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하고 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(tert-부틸) 4-에틸 6-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카복실레이트 (47% 수율)를 제공하였다.
단계 C: THF:MeOH (1:1)(10mL) 중의 1-(tert-부틸) 4-에틸 6-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1,4-디카복실레이트 (430mg, 0.993mmol)의 용액에 50% 수성 NaOH (4mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하고, 1M HCl로 중화시키고, 여과하였다. 고체를 건조시켜 6-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실산 (62% 수율)을 제공하였다.
단계 D: Tert-부틸 ((4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)메틸)카바메이트를, 상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (45% 수율), 6-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실산 (30mg)을 출발 재료로 사용하여 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 12.64 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 10.24 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (t, J = 6.4Hz, 1H), 4.88 (dt, J = 12.6, 6.4Hz, 1H), 4.24 (d, J = 6.2Hz, 2H), 2.82 (ddd, J = 17.3, 13.3, 5.5Hz, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 4H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.11 (qd, J = 12.9, 4.3Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
LCMS (m/z [M+H]+): 416.0
단계 E: Tert-부틸 ((4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)메틸)카바메이트를 DCM (0.5mL)에 현탁하였다. 혼합물에 TFA (0.1mL)를 첨가하고 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 조 생성물을 진공하에 농축하고, 물에 용해시키고 동결건조시켜 6-(아미노메틸)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복스아미드를 제공하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.14 (s, 3H), 7.97 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.88 (dt, J = 13.0, 7.1Hz, 1H), 4.20 (q, J = 5.8Hz, 2H), 2.84 (ddd, J = 17.3, 13.0, 6.0Hz, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 4H), 2.25 - 2.09 (m, 2H).
LCMS (m/z [M+H]+): 315.8
실시예 28: 7-(아미노메틸)- N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-카복스아미드 (32)의 합성
Figure pct00134
단계 A: 톨루엔 (20.0mL) 중의 에틸 2,3-디아미노-4-클로로벤조에이트 (1.5g, 6.99mmol)의 교반된 용액에 트리에틸 오르토아세테이트 (5.1mL, 27.95mmol) 및 PTSA (0.337g, 1.957mmol)를 각각 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하고, 감압하에 농축하고 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 7-클로로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트 1.2g (71% 수율)을 제공하였다.
단계 B: DMF (10mL) 중의 에틸 7-클로로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트 (400mg, 1.676mmol)의 용액을 아르곤 분위기하에 10 내지 15분 동안 탈기하였다. Zn(CN)2 (492mg, 4.19mmol), X-phos (159.792mg, 0.335mmol) 및 X-phosPdG3 (0141.86mg, 0.168mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃ 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 물로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 7-시아노-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트 251mg (65% 수율)을 제공하였다.
단계 C: 에탄올 (10mL) 중의 에틸 7-시아노-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트 (3) (375mg, 1.636mmol)의 교반된 용액에 Boc2O (0.564mL, 2.454mmol) 및 레이니-니켈 (200mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 수소 분위기하에 16시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 7-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트 230mg (42% 수율)을 제공하였다.
단계 D: MeOH (1mL) 및 THF (1mL) 중의 에틸 7-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트 (200.0mg, 0.6mmol)의 용액에 50% NaOH 용액 (2mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하고, 물로 희석하고 DCM으로 세척하였다. 시트르산 용액에 의해 수성 상을 완만하게 산성화시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 7-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실산 60mg (32%)을 제공하였다.
단계 E: Tert-부틸 ((4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)메틸)카바메이트를, 상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (47% 수율), 7-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 12.66 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 10.24 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.47 (t, J = 6.1Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.9Hz, 1H), 4.86 (ddd, J = 12.5, 7.2, 5.2Hz, 1H), 4.42 (d, J = 6.1Hz, 2H), 2.81 (ddd, J = 17.3, 13.5, 5.5Hz, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 4H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
LCMS (m/z [M+H]+): 416.0
단계 F: Tert-부틸 ((4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)메틸)카바메이트를 DCM (0.5mL)에 현탁하였다. 혼합물에 TFA (0.1mL)를 첨가하고 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 조 생성물을 진공하에 농축하고, 물에 용해시키고 동결건조시켜 7-(아미노메틸)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복스아미드를 제공하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ10.91 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.30 (s, 3H), 7.85 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9Hz, 1H), 4.82 (d, J = 10.7Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.7Hz, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.17 (s, 2H).
LCMS (m/z [M+H]+): 316.1
실시예 29: 5-(2,4-디메톡시페닐)- N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-7-카복스아미드 (33)의 합성
Figure pct00135
단계 A: DCM (1.0mL) 중의 5-(2,4-디메톡시페닐)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카복실산 (10.0mg, 31.917 μmol, 1.000당량) 및 HOSu (4.4mg, 38.300 μmol, 1.200당량)의 현탁액에 DCM (0.500mL) 중의 DCC (7.9mg, 38.300 μmol, 1.200당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 제조용 TLC로 정제하여 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 5-(2,4-디메톡시페닐)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카복실레이트 (71% 수율)를 제공하였다.
단계 B: DMF (2.0mL) 중의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 (8.4mg, 51.171 μmol, 3.000당량) 및 DIPEA (9 μL, 51.171 μmol, 3.000당량)의 용액에 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 5-(2,4-디메톡시페닐)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카복실레이트 (7.0mg, 17.057 μmol, 1.000당량)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 제조용 TLC로 정제하여 생성물 4.1mg (56%)을 제공하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 13.04 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 2.4Hz, 1H), 4.81 (q, J = 8.2Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.81 (dt, J = 18.0, 9.5Hz, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.15 (dq, J = 9.1, 5.2, 4.1Hz, 2H).
LCMS (m/z [M+H]+): 423.9
실시예 30: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-3 H -이미다조[4,5- c ]피리딘-7-카복스아미드 (35)의 합성
Figure pct00136
상기 반응식 1 및 합성 조건 C에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (60% 수율), 2-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO, 353K) δ 12.65 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.14 (s, 0H), 4.85 (dt, J = 12.6, 6.9Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.5, 12.9, 5.7Hz, 1H), 2.63 (s, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 0H), 2.25 (s, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 288.1
실시예 31: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-7-카복스아미드 (36)의 합성
Figure pct00137
상기 반응식 1 및 합성 조건 C에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (29% 수율), 2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO, 353K) δ 12.93 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.0Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.0Hz, 1H), 4.86 (ddd, J = 12.4, 7.3, 5.3Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.3, 13.1, 5.5Hz, 1H), 2.65-2.57 (m, 4H), 2.29 (dtd, J = 10.7, 5.2, 2.7Hz, 1H), 2.15 (qd, J = 12.8, 4.7Hz, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 287.6
실시예 32: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-7-카복스아미드 (37)의 합성
Figure pct00138
상기 반응식 1 및 합성 조건 C에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (30% 수율), 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 11.36 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.47 (d, J = 4.9Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.56 (d, J = 5.0Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.0Hz, 1H), 4.84 (ddd, J = 12.6, 8.2, 5.4Hz, 1H), 2.85 (ddd, J = 17.4, 13.4, 5.5Hz, 1H), 2.60 (ddd, J = 17.3, 4.3, 2.9Hz, 1H), 2.23 (qd, J = 13.0, 4.5Hz, 1H), 2.05 (dddd, J = 10.8, 8.2, 5.4, 2.8Hz, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 272.9
실시예 33: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-7-카복스아미드 (38)의 합성
Figure pct00139
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (39% 수율), 2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실산 (10mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 11.43 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.13 (d, J = 8.2Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.2Hz, 1H), 6.39 - 6.29 (m, 1H), 4.85 - 4.75 (m, J = 13.4, 8.1, 5.5Hz, 1H), 2.84 (ddd, J = 17.4, 13.8, 5.5Hz, 1H), 2.61 - 2.56 (m, J = 17.8, 3.1Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.37 - 2.27 (m, J = 13.1, 4.5Hz, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 287.1
실시예 34: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸벤조푸란-7-카복스아미드 (39)의 합성
Figure pct00140
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (62% 수율), 2-메틸-1-벤조푸란-7-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.6, 1.3Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6Hz, 1H), 6.71 (q, J = 1.1Hz, 1H), 4.83 (ddd, J = 12.1, 7.6, 5.7Hz, 1H), 2.82 (ddd, J = 17.3, 13.1, 5.9Hz, 1H), 2.56 (ddd, J = 17.3, 4.4, 2.8Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 2H).
LCMS (m/z [M+H]+): 287.1
실시예 35: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로di벤조[ b , d ]푸란-4-카복스아미드 (40)의 합성
Figure pct00141
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 HATU 대신 COMU를 사용하고 (45.5% 수율), 6,7,8,9-테트라하이드로di벤조[b,d]푸란-4-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
NMR: 1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 12.0, 7.7, 1.3Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.6Hz, 1H), 4.82 (ddd, J = 12.1, 7.6, 5.6Hz, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 2.56 (ddd, J = 17.3, 4.3, 2.7Hz, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H).
LCMS (m/z [M+H]+): 327.2
실시예 36: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸벤조[ b ]티오펜-7-카복스아미드 (41)의 합성
Figure pct00142
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (31% 수율), 2-메틸벤조[b]티오펜-7-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.7, 1.3Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 4.82 (ddd, J = 11.9, 8.1, 5.5Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.5, 12.8, 5.6Hz, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.58 (d, J = 1.1Hz, 3H), 2.20 (qd, J = 12.8, 4.6Hz, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 303.0
실시예 37: 3-브로모- N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1 H -인다졸-7-카복스아미드 (42)의 합성
Figure pct00143
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (17% 수율), 3-브로모-1H-인다졸-7-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO): δ 13.46 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.07 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.7Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, J = 13.1, 8.1, 5.4Hz, 1H), 2.90 - 2.77 (m, J = 18.6, 13.4, 5.5Hz, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.22 (qd, J = 12.9, 4.4Hz, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 351.1
실시예 38: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-(티오펜-2-일)-1 H -인다졸-7-카복스아미드 (43)의 합성
Figure pct00144
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (32% 수율), 3-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-7-카복실산 (7mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO): δ 13.22 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.05 (d, J = 7.1Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.1Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4.9Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.1, 3.6Hz, 1H), 4.84 (ddd, J = 13.2, 7.9, 5.5Hz, 1H), 2.84 (ddd, J = 18.5, 13.4, 5.5Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 13.7, 3.3Hz, 1H), 2.23 (qd, J = 12.9, 4.4Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 9.4, 4.6Hz, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 355.1
실시예 39: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1 H -인다졸-7-카복스아미드 (45)의 합성
Figure pct00145
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (76% 수율), 3-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1H-인다졸-7-카복실산 (8mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 13.13 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 5H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.22 (dt, J = 13.3, 6.5Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.79 (h, J = 3.9, 3.5Hz, 4H).
LCMS (m/z [M+H]+): 403.4
실시예 40: 3-(벤조[ d ][ 1,3 ]디옥솔-5-일)- N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1 H -인다졸-7-카복스아미드 (46)의 합성
Figure pct00146
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (40% 수율), 및 3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-인다졸-7-카복실산 (18mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO): δ 13.13 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 2.84 (ddd, J = 18.5, 13.4, 5.5Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 13.8, 3.4Hz, 1H), 2.22 (td, J = 12.9, 8.9Hz, 1H), 2.07 (s, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 393.1
실시예 41: 5-브로모- N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1 H -인다졸-7-카복스아미드 (47)의 합성
Figure pct00147
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (14% 수율), 5-브로모-1H-인다졸-7-카복실산 (30mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 13.30 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.11 (d, J = 6.7Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.13 (d, J = 17.5Hz, 2H), 4.89 - 4.79 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, J = 18.5, 13.3, 5.5Hz, 1H), 2.62 - 2.54 (m, J = 13.7, 3.5Hz, 1H), 2.18 (qd, J = 12.8, 4.2Hz, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 351.1
실시예 42: 6-아미노- N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1 H -인다졸-7-카복스아미드 (48)의 합성
Figure pct00148
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (20% 수율), 6-아미노-1H-인다졸-7-카복실산 (30mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 13.57 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 10.00 (d, J = 6.9Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.90 - 4.78 (m, J = 12.5, 6.3Hz, 1H), 2.91 - 2.73 (m, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, J = 23.7, 11.1Hz, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 288.2
실시예 43: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)벤조[ d ]이소티아졸-7-카복스아미드 (50)의 합성
Figure pct00149
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (48% 수율), 벤조[d]이소티아졸-7-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 9.32 (d, J = 8.3Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 7.8, 0.9Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 7.5, 0.9Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6Hz, 1H), 4.89 (ddd, J = 13.3, 8.2, 5.4Hz, 1H), 2.84 (ddd, J = 17.4, 13.4, 5.5Hz, 1H), 2.59 (dt, J = 17.2, 3.9Hz, 1H), 2.21 (qd, J = 13.0, 4.5Hz, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 290.3
실시예 44: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸벤조[ d ]옥사졸-4-카복스아미드 (51)의 합성
Figure pct00150
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (35% 수율), 2-메틸벤조[d]옥사졸-4-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.9, 1.1Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8, 1.2Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8Hz, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 1H), 2.82 (ddd, J = 17.3, 13.4, 5.6Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.56 (ddd, J = 17.3, 4.4, 2.7Hz, 1H), 2.19 (qd, J = 12.9, 4.5Hz, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 288.0
실시예 45: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸벤조[ d ]옥사졸-7-카복스아미드 (52)의 합성
Figure pct00151
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (47% 수율), 2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 9.30 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 16.3, 7.9, 1.0Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.0Hz, 1H), 4.89 (ddd, J = 12.6, 7.2, 5.3Hz, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.56 (ddd, J = 17.6, 4.5, 2.5Hz, 1H), 2.24 (dtd, J = 13.1, 5.5, 2.4Hz, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 287.8
실시예 46: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸벤조[ d ]티아졸-7-카복스아미드 (53)의 합성
Figure pct00152
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (32% 수율), 2-메틸벤조[d]티아졸-7-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.13 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 0.9Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.7, 1.0Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8Hz, 1H), 4.86 (ddd, J = 12.5, 8.2, 5.4Hz, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 4H), 2.57 (ddd, J = 17.3, 4.4, 2.8Hz, 1H), 2.18 (qd, J = 13.0, 4.5Hz, 1H), 2.02 (dtd, J = 13.2, 5.5, 2.8Hz, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 304.0
실시예 47: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)티아졸로[5,4- b ]피리딘-7-카복스아미드 (54)의 합성
Figure pct00153
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (56% 수율), 티아졸로[5,4-b]피리딘-7-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.93 (d, J = 7.2Hz, 1H), 9.86 - 9.80 (m, 1H), 8.89 (d, J = 4.8Hz, 1H), 8.08 (d, J = 4.8Hz, 1H), 4.93 (ddd, J = 12.6, 7.2, 5.4Hz, 1H), 2.83 (ddd, J = 17.5, 13.5, 5.6Hz, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.25 (dtd, J = 13.1, 5.5, 2.4Hz, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 290.9
실시예 48: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-4-카복스아미드 (55)의 합성
Figure pct00154
상기 반응식 1 및 합성 조건 C에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (76% 수율), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO, 353K) δ 15.65 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.18 - 8.00 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.7Hz, 1H), 4.89 (dt, J = 12.8, 6.6Hz, 1H), 2.83 (ddd, J = 17.2, 12.8, 5.8Hz, 1H), 2.63 (dt, J = 17.4, 3.8Hz, 1H), 2.21 (qd, J = 13.2, 12.7, 5.4Hz, 2H).
LCMS (m/z [M+H]+): 274.1
실시예 49: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-니트로-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-4-카복스아미드 (57)의 합성
Figure pct00155
상기 반응식 1 및 합성 조건 C에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (48% 수율), 6-니트로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-카복실산 (5mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 9.32 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.2Hz, 1H), 4.78 - 4.67 (m, J = 12.6, 7.0, 5.5Hz, 1H), 2.82 (ddd, J = 17.5, 13.6, 5.6Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 2H).
실시예 50: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)벤조[ d ][1,2,3]티아디아졸-7-카복스아미드 (58)의 합성
Figure pct00156
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (62% 수율), 벤조[d][1,2,3]티아디아졸-7-카복실산 (10mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 9.51 (d, J = 8.2Hz, 1H), 9.01 - 8.89 (m, 1H), 8.53 (dd, J = 7.4, 0.8Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.2, 7.4Hz, 1H), 4.96 - 4.84 (m, 1H), 2.84 (ddd, J = 17.4, 13.4, 5.5Hz, 1H), 2.59 (ddd, J = 17.3, 4.5, 2.7Hz, 1H), 2.21 (qd, J = 13.0, 4.5Hz, 1H), 2.05 (dtd, J = 13.0, 5.3, 2.7Hz, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 291.1
실시예 51: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-1 H -티에노[2,3- d ]이미다졸-6-카복스아미드 (59)의 합성
Figure pct00157
단계 A: 디옥산 (3mL), 트리에틸 오르토아세테이트 (3mL) 및 PTSA (102mg, 0.40mmol) 중의 메틸 4,5-디아미노티오펜-3-카복실레이트 (400mg, 2.04mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류 가열하고, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 조악한 재료를 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-메틸-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-6-카복실레이트 200mg (50% 수율)을 제공하였다.
단계 B: 메탄올 (0.5mL) 및 THF (2mL) 중의 메틸 2-메틸-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-6-카복실레이트 (0.13g, 1.02mmol)의 교반된 용액에 물 (0.5mL) 중의 NaOH (27mg, 0.68mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 부분을 6N HCl에 의해 pH ~5까지 산성화시키고 생성된 침전을 여과하고, 물로 세척하고 HPLC로 정제하여 2-메틸-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-6-카복실산 70mg (37%)을 제공하였다.
단계 C: N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-6-카복스아미드를, 상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (17% 수율), 2-메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-6-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO): δ 12.53 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.4, 13.3, 5.5Hz, 1H), 2.56 (ddd, J = 17.1, 4.1, 2.9Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.16 (qd, J = 12.9, 4.5Hz, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 293.0
실시예 52: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1 H -티에노[2,3- d ]이미다졸-6-카복스아미드 (60)의 합성
Figure pct00158
단계 A: 아세트산 무수물 (40mL) 중의 메틸 4-아세트아미도티오펜-3-카복실레이트 (3g, 12.3mmol)의 용액을 -15℃에서 냉각시켰다. 여기에, 아세트산 무수물 (30mL) 중의 농축 질산 (6mL)의 사전냉각된 용액 (-15℃에서)을 교반하에 매우 천천히 적가하였다. 30분 후 반응 혼합물을 분쇄 얼음으로 붓고, 생성된 담황색 고체를 여과하였다. 상기 고체를 물과 디에틸 에테르로 완전히 세척하여 2.4g (81%)의 메틸 4-아세트아미도-5-니트로티오펜-3-카복실레이트를 제공하였다.
단계 B: 4N HCl-디옥산 (20mL) 중의 메틸 4-아세트아미도-5-니트로티오펜-3-카복실레이트 (2g, 8.19mmol)의 교반된 용액에, 메탄올 (10mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 디옥산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에 농축한 후, 조악한 메틸 4-아미노-5-니트로티오펜-3-카복실레이트 850mg (51%)을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 디옥산-HCl (10mL) 및 메탄올 (10mL)의 혼합물 중의 메틸 4-아미노-5-니트로티오펜-3-카복실레이트 (1g, 4.95mmol)의 교반된 용액에 SnCl2를 첨가하고, 생성된 용액을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 수산화암모늄의 사전냉각된 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 건조시켰다. 조악한 메틸 4,5-디아미노-티오펜-3-카복실레이트 700mg (82%)을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D: 트리메틸 오르토포르메이트 (2.5mL) 및 톨루엔 (2.5mL)의 혼합물 중의 메틸 4,5-디아미노티오펜-3-카복실레이트 (650mg, 3.78mmol)의 교반된 용액에, 촉매량의 PTSA (189mg, 0.75mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 조악한 재료를 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 350mg (50%)의 메틸 1H-티에노[2,3-d]이미다졸-6-카복실레이트를 제공하였다.
단계 E: 메탄올 (3mL) 및 THF (3mL) 중의 메틸 1H-티에노[2,3-d]이미다졸-6-카복실레이트 (400mg, 2.2mmol)의 교반된 용액에, 물 (1mL)에 용해된 NaOH (439mg, 10.9mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 부분을 6N HCl에 의해 pH ~5까지 산성화시키고 생성된 갈색 착색된 침전을 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 1H-티에노[2,3-d]이미다졸-6-카복실산 230mg (62%)을 제공하였다.
단계 F: N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-6-카복스아미드를, 상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (40% 수율), and 1H-티에노[2,3-d]이미다졸-6-카복실산 (20mg)을 출발 재료로 사용하여 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.74 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.3Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.74 (ddd, J = 13.3, 8.1, 5.3Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 17.2, 13.3, 5.5Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 18.0, 4.1Hz, 1H), 2.16 (qd, J = 12.9, 4.5Hz, 1H), 2.01 (dtd, J = 13.1, 5.4, 2.8Hz, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 279.0
실시예 53: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5,6-트리메틸-4 H -티에노[3,2- b ]피롤-3-카복스아미드 (61)의 합성
Figure pct00159
단계 A: H2O (1.0mL), THF (1.0mL) 및 MeOH (1.0mL)의 혼합물 중의 에틸 2,5,6-트리메틸-4H-티에노[3,2-b]-피롤-3-카복실레이트 (10.0mg, 0.042mmol, 1.000당량)의 용액에 1M LiOH (2.0mL, 2.000mmol, 17.702당량)를 첨가하였다. 반응을 24시간 동안 RT에서 교반하였다. 이후, 혼합물에 1M HCl (2.0mL, 2.000mmol, 17.702당량)을 첨가하여 pH를 중성화시켰다. 조 생성물을 진공하에 농축하고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,5,6-트리메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카복스아미드를, 상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (23% 수율), 2,5,6-트리메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카복실산 (8.8mg)을 출발 재료로 사용하여 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.2Hz, 1H), 4.76 (ddd, J = 12.3, 8.2, 5.4Hz, 1H), 2.80 (ddd, J = 17.3, 13.4, 5.6Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (qd, J = 13.0, 4.5Hz, 1H), 2.05 (qd, J = 4.8, 2.3Hz, 1H), 2.02 (s, 3H).
LCMS (m/z [M+H]+): 319.8
실시예 54: N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)티에노[3,4- b ]티오펜-2-카복스아미드 (62)의 합성
Figure pct00160
상기 반응식 1 및 합성 조건 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 (50% 수율), 티에노[3,4-b]티오펜-2-카복실산 (10mg)을 출발 재료로 사용하여 당해 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 8.94 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 2.7, 0.8Hz, 1H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.12 (qd, J = 12.9, 4.5Hz, 1H), 2.00 (dtd, J = 12.9, 5.4, 2.8Hz, 1H).
LCMS (m/z [M+H]+): 294.5
실시예 55: 2-(3-((2-(2-(2-(4-(2-(( S )-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6 H -티에노[3,2- f ][1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)페녹시)에톡시)에톡시)에틸)아미노)-3-옥소프로필)- N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-7-카복스아미드 (63)의 합성
Figure pct00161
단계 A: 아세트산 (70mL) 중의 메틸 2,3-디아미노벤조에이트 (2g, 12.05mmol) 및 석신산 무수물 (1.2g, 12.05mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 완결한 후, 아세트산을 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 물 (10mL)로 분쇄하고 여과하고, 고체를 빙수 (5mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 3-(7-(메톡시카보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판산 2.5g (83%)을 제공하였다.
단계 B: DMF (13mL) 중의 2-(2-(2-(4-니트로페녹시)에톡시)에톡시)ethanamine (77mg, 0.251mmol, 1당량), 3-(7-(메톡시카보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판산 (74.8mg, 0.301mmol, 1.2당량), DMAP (3.1mg, 0.025mmol, 0.1당량) 및 HATU (114.5mg, 0.301mmol, 1.2당량)의 용액에 DIPEA (0.175mL, 1.0mmol, 4당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 HPLC로 정제하여 메틸 2-(3-((2-(2-(2-(4-니트로페녹시)에톡시)에톡시)에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실레이트 87mg (69%)을 제공하였다.
단계 C: 메틸 2-(3-((2-(2-(2-(4-니트로페녹시)에톡시)에톡시)에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실레이트 (85mg, 0.170mmol, 1당량)를 EtOH (20mL)과 물 (10mL)에 용해시켰다. 이어서, NH4Cl (2.27g, 250당량)를 첨가한 다음 Fe 분말 (663mg, 70당량)을 첨가하고, 격막을 사용하여 플라스크를 즉시 닫았다. 슬러리를 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 셀라이트 상에서 여과하고 고체 잔류물을 DCM으로 세척하였다. 여액을 DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜, 메틸 2-(3-((2-(2-(2-(4-아미노페녹시)에톡시)에톡시)에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실레이트 77mg (97%)을 수득하였다.
단계 D: DMF (8mL) 중의 메틸 2-(3-((2-(2-(2-(4-아미노페녹시)에톡시)에톡시)에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실레이트 (75mg, 0.159mmol, 1.04당량), (S)-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]아세트산 (61.5mg, 0.15mmol, 1당량), HATU (72.7mg, 0.191mmol, 1.2당량) 및 DMAP (1.9mg, 0.016mmol, 0.1당량)의 용액에 DIPEA (0.111mL, 0.638mmol, 4당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. DMF를 감압하에 제거하고 잔류물을 메탄올 (8mL)에 재용해시켰다. 물 (8mL) 중의 1M 수산화리튬을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl로 중화시키고, 감압하에 농축하고 HPLC로 정제하여 (S)-2-(3-((2-(2-(2-(4-(2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)페녹시)에톡시)에톡시)에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산 (40mg, 30%)을 제공하였다.
단계 E: (S)-2-(3-((2-(2-(2-(4-(2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)페녹시)에톡시)에톡시)에틸)아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산 (21.5mg, 0.026mmol, 1당량), 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 (12.6mg, 0.77mmol, 3당량), HATU (29.2mg, 0.077mmol, 3당량) 및 DMAP (0.3mg, 0.003mmol, 0.1당량)를 DMF (2mL)에 용해시켰다. DIPEA (0.036mL, 0.205mmol, 8당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 2-(3-((2-(2-(2-(4-(2-((S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)페녹시)에톡시)에톡시)에틸)아미노)-3-옥소프로필)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복스아미드 (14.6mg, 60%)를 제공하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 12.69 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 10.35 (d, J = 6.7Hz, 1H), 10.15 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.7Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.1Hz, 2H), 4.86 (d, J = 6.7Hz, 1H), 4.59 (t, J = 7.1Hz, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.54 (d, J = 4.8Hz, 2H), 3.49 (d, J = 4.8Hz, 2H), 3.46 (d, J = 7.1Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.8Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 11.4, 5.6Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.4Hz, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.71 (t, J = 7.3Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.57 (d, J = 18.5Hz, 1H), 2.42 (d, J = 0.6Hz, 3H), 2.24 (s, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.63 (d, J = 0.6Hz, 3H).
LCMS (m/z [M+H]+): 949.9
실시예 56: 2-(3-((8-(2-(( S )-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6 H -티에노[3,2- f ][1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)옥틸)아미노)-3-옥소프로필)- N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-7-카복스아미드 (64)의 합성
Figure pct00162
단계 A: DMF (5mL) 중의 (S)-N-(8-아미노옥틸)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드 (59.2mg, 0.105mmol, 1당량), 3-(7-(메톡시카보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판산 (31.3mg, 0.126mmol, 1.2당량), HATU (47.9mg, 0.126mmol, 1.2당량) 및 DMAP (1.3mg, 0.011mmol, 0.1당량)의 용액에 DIPEA (0.110mL, 0.630mmol, 6당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (S)-2-(3-((8-(2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)옥틸)아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실레이트 79.5mg (>99%)을 제공하였다.
단계 B: THF (2.5mL), 메탄올 (0.5mL) 및 물 (0.9mL) 중의 메틸 (S)-2-(3-((8-(2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)옥틸)아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실레이트 (79.5mg, 0.105mmol, 1eq)의 용액에 수산화리튬 (80mg, 3.34mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 1M HCl을 사용하여 용액을 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하여 (S)-2-(3-((8-(2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)옥틸)아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산 (75mg, 96%)을 제공하였다.
단계 C: (S)-2-(3-((8-(2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)옥틸)아미노)-3-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실산 (70mg, 0.094mmol, 1eq), 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 (18.6mg, 0.113mmol, 1.2당량), HATU (43mg, 0.113mmol, 1.2당량) 및 DMAP (0.2mg, 0.009mmol, 0.1당량)를 DMF (3.6mL)에 용해시켰다. DIPEA (0.049mL, 0.283mmol, 3당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 2-(3-((8-(2-((S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)옥틸)아미노)-3-옥소프로필)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복스아미드 31mg (26%)을 제공하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.14 (t, J = 5.6Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 10.2, 8.4Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.85 (d, J = 5.2Hz, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 4H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.83 (ddd, J = 17.5, 13.3, 5.6Hz, 1H), 2.68 (t, J = 7.4Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.55 (dd, J = 10.8, 3.7Hz, 1H), 2.40 (d, J = 0.5Hz, 3H), 2.36 (dt, J = 14.1, 6.1Hz, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 1.62 (d, J = 0.5Hz, 3H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.16 (s, 5H).
LCMS (m/z [M+H]+): 852.9
실시예 57: 1-(2-((8-(2-(( S )-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6 H -티에노[3,2- f ][1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)옥틸)아미노)-2-옥소에틸)- N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-카복스아미드 (65)의 합성
Figure pct00163
단계 A: 아세토니트릴 (6mL) 중의 메틸 3-플루오로-2-니트로벤조에이트 (150mg, 0.753mmol, 1eq.) 및 글리신 tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (429mg, 2.56mmol, 3.4eq.)의 용액에 DIPEA (0.656mL, 3.75mmol, 5eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)-2-니트로벤조에이트 (149mg, 63%)를 제공하였다.
단계 B: 메틸 3-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)-2-니트로벤조에이트 (70mg, 0.226mmol, 1eq.)를 에탄올 (5mL) 및 물 (2mL)에 용해시켰다. 철 분말 (882mg, 70당량)을 첨가하고 이어서 염화암모늄 (3.02g, 250당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 DCM으로 세척하고 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-아미노-3-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)벤조에이트 (36mg, 56%)를 제공하였다.
단계 C: 메틸 2-아미노-3-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)벤조에이트 (110mg, 0.393mmol, 1당량)를 헥사플루오로이소프로판올 (4mL)애 용해시켰다. 에틸 오르토아세테이트 (0.577mL, 3.14mmol, 8당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 60시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 반응 혼합물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트 (89mg, 74%)를 제공하였다.
단계 D: 메틸 1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트 (30.4mg, 0.100mmol, 1eq.)를 트리플루오로아세트산 (3mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 고진공하에 건조시켰다. HATU (48.8mg, 1.28mmol, 1.28당량), DMAP (1.3mg, 0.011mmol, 0.11당량) 및 (S)-N-(8-아미노옥틸)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드 (50mg, 0.11mmol, 1.1당량)를 첨가한 다음, DMF (12mL) 및 DIPEA (0.225mL, 1.28mmol, 12당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 6시간 동안 교반하고 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 고체를 메탄올 (4mL) 및 물 (1mL)에 재용해시키고 수산화리튬 (64mg, 25당량)을 첨가하였다. 혼합물을 72시간 동안 RT에서 교반하였다. 1M HCl을 첨가하여 혼합물을 산성화시키고, 용매를 증발시키고 잔류물을 HPLC로 정제하여 (S)-1-(2-((8-(2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)옥틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실산 (69.4mg, 87%)을 제공하였다.
단계 E: (S)-1-(2-((8-(2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)옥틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실산 (14mg, 0.019mmol, 1당량), 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 (18.6mg, 0.113mmol, 1.2당량), HATU (43mg, 0.113mmol, 1.2당량) 및 DMAP (0.5mg, 0.004mmol, 0.1당량)를 NMP (2mL)에 용해시켰다. DIPEA (0.098mL, 0.565mmol, 30당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC로 정제하여 1-(2-((8-(2-((S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)옥틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복스아미드 (6.4mg, 39%)를 제공하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 10.23 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.33 (t, J = 5.6Hz, 1H), 8.15 (q, J = 5.4Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.6, 1.0Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 1.0Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 3.1Hz, 3H), 7.42 (dd, J = 8.7, 2.0Hz, 3H), 7.31 (t, J = 7.8Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.89 (ddd, J = 12.6, 9.0, 5.3Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 8.1, 6.1Hz, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.58 (d, J = 5.1Hz, 3H), 2.56 (d, J = 4.0Hz, 3H), 2.40 (d, J = 0.5Hz, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.47 - 1.36 (m, 5H), 1.33 - 1.19 (m, 12H).
LCMS (m/z [M+H]+): 853.9
실시예 58: 5-(2-((8-(2-(( S )-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6 H -티에노[3,2- f ][1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)옥틸)아미노)-2-옥소에톡시)- N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-7-카복스아미드 (66)의 합성
Figure pct00164
단계 A: 메틸 3,5-디플루오로-2-니트로-벤조에이트 (10g, 46.083mmol)를 DMF에 용해시키고 탄산암모늄 (5.3g, 55.3mmol)으로 처리하였다. 반응을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 염수로 연속으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하여 조 생성물을 제공하고, 이를 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-아미노-5-플루오로-2-니트로-벤조에이트 7.6g (77%)을 제공하였다.
단계 B: 수소화 나트륨 (706mg, 17.674mmol)을, tert-부틸 2-하이드록시아세테이트 (2.4g, 18.6mmol) 중의 DMF (100ml) 용액에 0℃에서 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 메틸 3-아미노-5-플루오로-2-니트로-벤조에이트 (2g, 9.302mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 0℃로 냉각시키고, 염화암모늄 포화용액을 첨가하여 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하여 조악한 생성물을 제공하고, 이를 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-아미노-5-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-2-니트로벤조에이트 1.5g (49%)을 제공하였다.
단계 C: 메틸 3-아미노-5-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-2-니트로벤조에이트 (1.5g, 4.6mmol)를 메탄올 (30mL)에 용해시키고, 아르곤 풍선을 사용하여 반응 혼합물을 탈산소화시키고, 목탄 상 팔라듐 (75mg)을 첨가하였다. 반응 용기를 수소 (1bar)로 다시 충전하고 RT에서 18시간 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2,3-디아미노-5-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)벤조에이트 900mg (66%)을 제공하였다.
단계 D: 중아황산나트륨 (물 중의 40%, 15mL, 4.561mmol)의 수용액에 메틸 2,3-디아미노-5-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)벤조에이트 (900mg, 3.041mmol)를 첨가한 다음 에탄올 (15mL) 중의 아세트알데하이드 (0.3mL, 4.561mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 디클로로메탄으로 희석하고 물과 염수로 세척하였다. 유기 층 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하여 조악한 생성물을 제공하고, 이를 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트 400mg (40%)을 제공하였다.
단계 E: 메틸 6-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트 (400mg, 1.25mmol)를 디옥산 (5mL)에 현탁하고 0℃로 냉각하였다. 디옥산 중의 4M HCl (4mL)을 적하하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성물을 에테르 및 펜탄으로 분쇄하여 2-((4-(메톡시카보닐)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)아세트산 300mg (91%)을 제공하였다.
단계 F: DMF (3mL) 중의 (S)-N-(8-아미노옥틸)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드 (55mg, 0.098mmol, 1당량), 2-((7-(메톡시카보닐)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)아세트산 (31mg, 0.117mmol, 1.2당량), HATU (260mg, 0.976mmol, 7당량)의 용액에 DIPEA (0.170mL, 0.976mmol, 10당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (S)-5-(2-((8-(2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)옥틸)아미노)-2-옥소에톡시)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실레이트 (35mg, 46%)를 제공하였다.
단계 G: 메탄올 (2mL) 중의 메틸 (S)-5-(2-((8-(2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)옥틸)아미노)-2-옥소에톡시)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실레이트 (34mg, 0.044mmol, 1eq)의 용액에 수산화나트륨 (2.3mL, 1M)을 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 1M HCl을 첨가하여 상기 염기를 중화시키고 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 (37mg, 0.224mmol, 5당량), HATU (34mg, 0.090mmol, 2당량) 및 NMP (1mL)를 첨가하였다. DIPEA (0.023mL, 0.134mmol, 3당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC로 정제하여 5-(2-((8-(2-((S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)옥틸)아미노)-2-옥소에톡시)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복스아미드 26mg (65%)을 제공하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 12.57 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 10.25 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 13.5, 5.8Hz, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 5H), 7.18 (d, J = 2.5Hz, 1H), 4.87 (ddd, J = 12.6, 7.2, 5.4Hz, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 3H), 3.21 (ddd, J = 21.0, 15.0, 7.1Hz, 3H), 3.08 (ddd, J = 18.9, 13.1, 6.3Hz, 4H), 2.82 (ddd, J = 18.5, 15.9, 8.7Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.40 (d, J = 0.5Hz, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.11 (qd, J = 12.9, 3.8Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.5Hz, 4H), 1.22 (d, J = 14.5Hz, 8H).
LCMS (m/z [M+H]+): 869.9
실시예 59: 6-(2-((8-(2-(( S )-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6 H -티에노[3,2- f ][1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)옥틸)아미노)-2-옥소에톡시)- N -(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-7-카복스아미드 (67)의 합성
Figure pct00165
단계 A: 메틸 2,6-디플루오로-3-니트로-벤조에이트 (10g, 46.08mmol)를 DMF에 용해시키고 탄산암모늄 (5.3g, 55.3mmol)으로 처리하였다. 반응을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 염수로 연속으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하여 조 생성물을 제공하고, 이를 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-아미노-6-플루오로-3-니트로-벤조에이트 5.1g (51%)을 제공하였다.
단계 B: 수소화 나트륨 (896mg, 22.43mmol)을 tert-부틸 2-하이드록시아세테이트 (3.1g, 23.3mmol)의 DMF (100ml) 용액에 0℃에서 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 메틸 2-아미노-6-플루오로-3-니트로-벤조에이트 (2g, 9.302mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염화암모늄 포화용액을 첨가하여 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하여 조악한 생성물을 제공하고, 이를 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-아미노-6-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-3-니트로벤조에이트 700mg (23%)을 제공하였다.
단계 C: 메틸 2-아미노-6-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-3-니트로벤조에이트 (700mg, 2.14mmol)를 메탄올 (30mL)에 용해시켰다. 아르곤 풍선을 사용하여 반응 혼합물을 탈산소화시키고 목탄 상 팔라듐 (70mg)을 첨가하였다. 반응 용기를 수소 (1bar)로 다시 충전하고 RT에서 18시간 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2,3-디아미노-6-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-벤조에이트 600mg (94%)을 제공하였다.
단계 D: 중아황산나트륨 (물 중의 40%, 15mL, 3.041mmol)의 수용액에 메틸 2,3-디아미노-6-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-벤조에이트 (600mg, 2.027mmol)를 첨가한 다음 에탄올 (15mL) 중의 아세트알데하이드 (0.2mL, 3.041mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 디클로로메탄으로 희석하고 물과 염수로 세척하였다. 유기 층 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하여 조악한 생성물을 제공하고, 이를 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트 400mg (61%)을 제공하였다.
단계 E: 메틸 5-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트 (400mg, 1.25mmol, 1당량)를 디옥산 (5mL)에 현탁하고 0℃로 냉각하였다. 디옥산 중의 4M HCl (4mL)을 적하하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성물을 에테르 및 펜탄으로 분쇄하여 2-((7-(메톡시카보닐)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)아세트산 280mg (84%)을 제공하였다.
단계 F: DMF (3mL) 중의 (S)-N-(8-아미노옥틸)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드 (55mg, 0.098mmol, 1당량), 2-((7-(메톡시카보닐)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)아세트산 (31mg, 0.117mmol, 1.2당량), HATU (260mg, 0.976mmol, 7당량)의 용액에 DIPEA (0.170mL, 0.976mmol, 10당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (S)-6-(2-((8-(2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)옥틸)아미노)-2-옥소에톡시)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실레이트 36mg (47%)을 제공하였다.
단계 G: 메탄올 (2mL) 중의 메틸 (S)-6-(2-((8-(2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)옥틸)아미노)-2-옥소에톡시)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복실레이트 (35mg, 0.045mmol, 1eq)의 용액에 수산화나트륨 (2.3mL, 1M)을 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 1M HCl을 첨가하여 상기 염기를 중화시키고 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 (37mg, 0.224mmol, 5당량), HATU (34mg, 0.090mmol, 2당량) 및 NMP (1mL)를 첨가하였다. DIPEA (0.023mL, 0.134mmol, 3당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC로 정제하여 6-(2-((8-(2-((S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)옥틸)아미노)-2-옥소에톡시)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-카복스아미드 24mg (60%)을 제공하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 12.06 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 9.45 (d, J = 7.9Hz, 1H), 8.24 - 8.06 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 4.73 - 4.54 (m, 2H), 4.50 (dd, J = 8.1, 6.1Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 21.0, 15.0, 7.1Hz, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 4H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (d, J = 0.5Hz, 3H), 2.27 (qd, J = 13.0, 4.4Hz, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.62 (d, J = 0.5Hz, 3H), 1.48 - 1.35 (m, 4H), 1.23 (s, 8H).
LCMS (m/z [M+H]+): 868.8
실시예 60: 형광 편광 (FP) 검정
CRBN-DDB1 단백질 복합체를 Cy5-표지된 탈리도마이드 및 시험 대상 화합물 ("시험화합물")과 혼합하였다. 시험 용액은 50mM Tris (pH=7.0), 200mM NaCl, 0.02% v/v Tween-20, 2mM DTT, 5nM Cy5-표지된 탈리도마이드(추적자(tracer)), 25nM CRBN-DDB1 단백질, 2% v/v DMSO를 함유하였다. 시험 용액을 384-웰 검정 플레이트에 첨가하였다.
상기 플레이트를 스핀 코팅 (1분, 1000rpm, 22℃)한 다음 진동와류발생기(Vibroturbulator)를 사용하여 10분 동안 실온 (20 내지 25℃)에서 진탕하고, 주파수를 레벨 3으로 설정하였다. 단백질과 추적자가 포함된 상기 검정 플레이트를 플레이트 판독기로 판독하기 전에 60분 동안 실온 (20 내지 25℃)에서 항온처리하였다. 판독(형광 편광)은 Cy5 FP 필터세트(590nm/675nm)를 사용하여 Pherastar 플레이트 판독기에 의해 수행하였다.
Ki 값을 측정하기 위해 다양한 농도의 시험 화합물을 사용하여 FP 실험을 수행하였다.
화합물 농도와 측정된 형광 편광 사이의 관계에 대한 IC50 값, Cy5-T 및 CRBN/DDB1 복합체의 Kd 값, 및 변위 검정시 단백질과 추적자의 농도에 근거한 방정식을 사용하여, 경쟁적 저해제의 Ki 값을 계산하였다 (참조: Z. Nikolovska-Coleska et al., Analytical Biochemistry 332 (2004) 261-273).
형광 편광 (FP) 검정 - 결과
화합물은 Ki로 정의된 CRBN에 대한 친화도에 따라 분류된다. 표 1에 보고된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 참조 화합물에 대해 보고된 바와 유사한 친화도 범위 내에서 CRBN-DDB1 단백질과 상호작용한다.
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
실시예 61: SALL4 분해 검정 - 켈리 세포주
켈리 세포주에서의 SALL4 분해에 대한 본 발명의 각종 화합물 및 다양한 참조 화합물의 효과를, 하기 분해 검정 프로토콜을 사용하여, 조사하였다.
켈리 세포는, 페니실린/스트렙토마이신 및 10% 소 태아 혈청 (FBS)으로 보충된 RPMI-1640 배지 내에 유지되었다. 세포를 6-웰 플레이트에 접종하고, 시험 대상 화합을 원하는 농도 범위로 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 0.25%이었다. 24시간 항온처리 (37℃, 5% CO2) 후, 세포를 세척하고, RIPA 용해 완충액을 사용하여 세포 용해물을 제조하였다. 단백질의 양은 BCA 검정을 통해 판정하였으며, 이어서, 단백질 분리를 위해 적절한 양을 프리캐스트 겔(precast gel) 상에 부하하였다. 1차 및 2차 Ab 염색 후, 막을 세척하고 신호를 발생시켰다. 추후 단백질 수준 평가 과정에서 사용되는 수치 값을 얻기 위해 농도계 분석을 구현하였다.
당해 검정에서 시험된 화합물은 레날리도마이드, 포말리도마이드, 39, 35 및 50 (농도 10μM 및 20μM), 및 표 3에 열거된 화합물 군 (농도 20μM)이었으며; 모든 화합물을 사용한 처리는 24시간 동안 수행되었다. 농도계 값은 부하 대조군(loading control) (β-액틴 (β-ACTIN))으로 정규화되며 하기 라벨을 사용하여 DMSO 대조군의 %로 표시된다:
SALL4 단백질 감소율 0-25%: ≤ 25%,
SALL4 단백질 감소율 26-74%: >25%,
SALL4 단백질 감소율 75-100%: ≥ 75%.
레날리도마이드, 39, 35, 50 및 포말리도마이드 화합물에 대한 대표적인 결과는 도 1 및 표 2에 나타나 있다. 나머지 화합물은 표 10에 나타나 있다. 도 1과 표 2 및 표 10에 예시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 참조 화합물 레날리도마이드 또는 포말리도마이드와는 달리 SALL4 분해 능력이 없다.
Figure pct00172
Figure pct00173
실시예 62: CK1α 분해 검정 - 켈리 세포주
켈리 세포주에서의 CK1α 분해에 대한 본 발명의 각종 화합물 및 다양한 참조 화합물의 효과를, 하기 분해 검정 프로토콜을 사용하여, 조사하였다.
켈리 세포는, 페니실린/스트렙토마이신 및 10% 소 태아 혈청 (FBS)으로 보충된 RPMI-1640 배지 내에 유지되었다. 세포를 6-웰 플레이트에 접종하고, 시험 대상 화합을 원하는 농도 범위로 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 0.25%이었다. 24시간 항온처리 (37℃, 5% CO2) 후, 세포를 세척하고, RIPA 용해 완충액을 사용하여 세포 용해물을 제조하였다. 단백질의 양은 BCA 검정을 통해 판정하였으며, 이어서, 단백질 분리를 위해 적절한 양을 프리캐스트 겔 상에 부하하였다. 1차 및 2차 Ab 염색 후, 막을 세척하고 신호를 발생시켰다. 추후 단백질 수준 평가 과정에서 사용되는 수치 값을 얻기 위해 농도계 분석을 구현하였다.
당해 검정에서 시험된 화합물은 레날리도마이드, 포말리도마이드, 39, 35 및 50 (농도 10μM 및 20μM), 및 표 3에 열거된 화합물 군 (농도 20μM)이었으며; 모든 화합물을 사용한 처리는 24시간 동안 수행되었다. 농도계 값은 부하 대조군 (β-액틴)으로 정규화되며 하기 라벨을 사용하여 DMSO 대조군의 %로 표시된다:
CK1α 단백질 감소율 0-25%: ≤ 25%,
CK1α 단백질 감소율 26-74%: >25%,
CK1α 단백질 감소율 75-100%: ≥ 75%.
레날리도마이드, 39, 35, 50 및 포말리도마이드 화합물에 대한 대표적인 결과는 도 2 및 표 4에 나타나 있다. 나머지 화합물은 표 10에 나타나 있다. 도 2와 표 4 및 표 10에 예시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 켈리 세포주에서의 CK1α 분해를 유도하지 않으며, 이는, 참조 화합물인 레날리도마이드에 의해, 또는 더 적은 정도로, 포말리도마이드에 의해 분해된다.
Figure pct00174
실시예 63: IKZF1 분해 검정 - H929 세포주
H929 세포주에서의 IKZF1분해에 대한 본 발명의 각종 화합물 및 다양한 참조 화합물의 효과를, 하기 분해 검정 프로토콜을 사용하여, 조사하였다.
H929 세포는, 페니실린/스트렙토마이신, 10% 소 태아 혈청 (FBS) 및 0.05mM 2-머캅토에탄올로 보충된 RPMI-1640 배지 내에 유지되었다. 세포를 6-웰 또는 12-웰 플레이트에 접종하고, 시험 대상 화합을 원하는 농도 범위로 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 0.25%이었다. 6시간 또는 24시간 항온처리 (37℃, 5% CO2) 후, 세포를 수확하고, 세척하고, RIPA 용해 완충액을 사용하여 세포 용해물을 제조하였다. 단백질의 양은 BCA 검정을 통해 판정하였으며, 이어서, 단백질 분리를 위해 적절한 양을 프리캐스트 겔 상에 부하하였다. 1차 및 2차 Ab 염색 후, 막을 세척하고 신호를 발생시켰다. 추후 단백질 수준 평가 과정에서 사용되는 수치 값을 얻기 위해 농도계 분석을 구현하였다.
당해 검정에서 시험된 화합물은 39, 35, 50, 레날리도마이드 및 포말리도마이드 (농도 10μM 및 20μM), 및 표 5에 열거된 화합물 군 (농도 20μM)이었으며; 모든 화합물을 사용한 처리는 24시간 동안 수행되었다. 또한, 상기 검정에서 화합물 64, 66 및 ARV-825를 농도 0.1μM, 1μM 및 10μM에서 6시간의 기간 동안 시험하였다. 농도계 값은 부하 대조군 (β-액틴)으로 정규화되며 하기 라벨을 사용하여 DMSO 대조군의 %로 표시된다:
IKZF1 단백질 감소율 0-25%: ≤ 25%,
IKZF1 단백질 감소율 26-74%: >25%,
IKZF1 단백질 감소율 75-100%: ≥ 75%.
표 5는 농도 20μM에서 IKZF1 분해 검정에 사용된 화합물 목록을 보여준다.
Figure pct00175
64, 66 및 ARV-825 화합물에 대한 대표적인 결과는 도 3 및 표 6에 나타나 있다. 도 3 및 표 6에 예시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 IKZF1 분해의 약 50%를 유도할 수 있는 참조 화합물 ARV-825에 비해, IKZF1 분해 가능성을 나타내지 않는다.
레날리도마이드, 39, 35, 50 및 포말리도마이드 화합물에 대한 대표적인 결과는 도 4 및 표 7에 나타나 있다. 나머지 화합물은 표 10에 나타나 있다. 도 4와 표 7 및 표 10에 예시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 레날리도마이드 및 훨씬 더 효과적인 포말리도마이드와는 달리, IKZF1 분해능을 나타내지 않는다.
Figure pct00176
Figure pct00177
실시예 64: IKZF3 분해 검정 - H929 세포주
H929 세포주에서의 IKZF3 분해에 대한 본 발명의 각종 화합물 및 다양한 참조 화합물의 효과를, 하기 분해 검정 프로토콜을 사용하여 조사하였다.
H929 세포는, 페니실린/스트렙토마이신, 10% 소 태아 혈청 (FBS) 및 0.05mM 2-머캅토에탄올로 보충된 RPMI-1640 배지 내에 유지되었다. 세포를 6-웰 또는 12-웰 플레이트에 접종하고, 시험 대상 화합을 원하는 농도 범위로 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 0.25%이었다. 24시간 항온처리 (37℃, 5% CO2) 후, 세포를 수확하고, 세척하고, RIPA 용해 완충액을 사용하여 세포 용해물을 제조하였다. 단백질의 양은 BCA 검정을 통해 판정하였으며, 이어서, 단백질 분리를 위해 적절한 양을 프리캐스트 겔 상에 부하하였다. 1차 및 2차 Ab 염색 후, 막을 세척하고 신호를 발생시켰다. 추후 단백질 수준 평가 과정에서 사용되는 수치 값을 얻기 위해 농도계 분석을 구현하였다.
당해 검정에서 시험된 화합물은 레날리도마이드, 포말리도마이드, 15, 30, 39, 35 및 50 (농도 10μM 및 20μM)이었다. 모든 화합물을 사용한 처리는 24시간 동안 수행되었다. 또한, 상기 검정에서 화합물 64, 66 및 ARV-825를 농도 0.1μM, 1μM 및 10μM에서 6시간의 기간 동안 시험하였다. 농도계 값은 부하 대조군 (β-액틴)으로 정규화되며 하기 라벨을 사용하여 DMSO 대조군의 %로 표시된다:
IKZF3 단백질 감소율 0-25%: ≤ 25%,
IKZF3 단백질 감소율 26-74%: >25%,
IKZF3 단백질 감소율 75-100%: ≥ 75%.
64, 66 및 ARV-825 화합물에 대한 대표적인 결과는 도 5 및 표 8에 나타나 있다. 도 5 및 표 8에 예시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은, IKZF3 분해의 약 60%를 나타내는 참조 화합물 ARV-825에 비해, IKZF3 분해 가능성을 전혀 또는 거의 나타내지 않는다.
레날리도마이드, 39, 35, 50, 15, 30, 55 및 포말리도마이드 화합물에 대한 대표적인 결과는 도 6 및 표 9에 나타나 있다. 도 6 및 표 9에 예시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 레날리도마이드 및 보다 효력이 있는 포말리도마이드와는 달리, IKZF3 분해 효능을 나타내지 않는다.
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
실시예 65: BRD4 분해 검정 - H929 세포주
H929 세포주에서의 BRD4 분해에 대한 본 발명의 각종 화합물 및 다양한 참조 화합물의 효과를, 하기 분해 검정 프로토콜을 사용하여 조사하였다.
H929 세포는, 페니실린/스트렙토마이신, 10% 소 태아 혈청 (FBS) 및 0,05mM 2-머캅토에탄올로 보충된 RPMI-1640 배지 (ATCC 변형, 카탈로그: Gibco A1049101) 내에 유지되었다. 세포를 6-웰 플레이트에 접종하고 (세포 1×106개/조건) 시험 대상 화합을 원하는 농도 범위로 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 0.25%이었다. 6시간 항온처리 (37℃, 5% CO2) 후, 세포를 수확하고, 세척하고, RIPA 용해 완충액을 사용하여 세포 용해물을 제조하였다. 단백질의 양은 BCA 검정을 통해 판정하였으며, 이어서 적절한 양을 사전충전된 플레이트상에 부하하였다. 자동화된 모세관 기반 면역검정인 SIMPLE WESTERN™ 기술 (Protein Simple로부터의 것)을 사용하여 분석을 수행하였다. 추가 단백질 수준 평가 프로세스의 수치 값은 Simple Western 분석 전용 소프트웨어를 사용하여 계수하였다. 단백질 정규화(protein normalization)는 Protein Simple의 단백질 정규화 시약(Protein Normalization Reagent)을 기반으로 한다. 수치 값을 하기 라벨을 사용하여 DMSO 대조군의 %로 표시된다:
BRD4 단백질 감소율 0-25%: ≤ 25%,
BRD4 단백질 감소율 26-74%: >25%,
BRD4 단백질 감소율 75-100%: ≥ 75%.
당해 검정에서 6시간 동안 시험된 화합물은 농도 0.1μM, 1μM 및 10μM의 64, 66 및 ARV-825이었다. 또한, ARV-825를 0.01μM에서 시험하였다. 결과는 도 7 및 표 11에 나타나 있다. 상기 도면에 예시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 BRD4 분해능을 갖는다.
Figure pct00182
실시예 66: BRD4-화합물-CRBN/DDB1 삼원 복합체 형성 - AlphaLISA 균질 검정
BRD4-화합물-CRBN/DDB1로 구성된 삼원 복합체의 형성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 조사하였다.
비오틴화된 BRD4 및 His-CRBN/DDB1 복합 제제를 원심분리하여 거대 응집체를 제거하였다 (18000rcf, 4℃, 5분). 상층액을 수집하고 단백질 농도를 분광광도법으로 판정하였다. AlphaLISA 비드-단백질 혼합물을 제조하였다: CRBN-수용체 비드 (40㎍/ml 항-6xHis 비드, PBS 중의 200nM His-CRBN/DDB1; pH 7.4; 0.1% Tween-20으로 보충됨) 및 BRD4-공여체 비드 (40㎍/ml Streptavidin 비드, PBS 중의 40nM BRD4; pH 7.4; 0.1% Tween-20 및 2mM DTT로 보충됨). 비드 믹스를 실온에서 30분 동안 암실에서 항온처리하였다. 시험된 화합물은 Echo 555 액체 처리기를 사용하여 소량의 AlphaPlate (Perkin Elmer)에 분배하였다. CRBN-수용체 비드 믹스 및 BRD4-공여체 비드 믹스를 조합하여, 화합물과 DMSO만 있는 플레이트에 분배하였다 (웰 1개당 마스터 믹스 10μL). 최종 샘플 조성: 20㎍/ml 항-6xHis 비드, 20㎍/ml Stretavidin 비드, 100nM His-CRBN/DDB1, 20nM BRD4, 2% DMSO, 0.1% Tween-20, PBS 중의 1mM DTT, pH 7.4, +/- 컴파운드. 플레이트를 밀봉하고 덮어서 광으로부터 보호하였다. 진동와류발생기를 사용하여 샘플을 혼합하였다. 이어서, 플레이트 내의 용액을 원심분리하고 25℃ 암실에서 30분 동안 항온처리하였다. 플레이트 씰을 제거하고 Perkin Elmer Enspire 플레이트 판독기를 사용하여 샘플 발광성을 측정하였다. 판독값은 특정 화합물 농도에 할당되었다. 화합물이 없는 용액을 사용하여 백그라운드 반응(평균값)을 측정하고, 이어서 이를 화합물 혼합물에 대해 수집된 미가공 데이터에서 차감하였다. 결과는 TF50 값 (삼원 복합체에 대해 관찰된 최대 반응의 절반을 매개하는 화합물 농도) 및 AUC (전체 화합물 효능을 나타내는 곡선 아래 면적) 값으로 표시된다.
당해 검정에서 시험된 화합물은 66, 64, 65, 및 dBET1이었다. 시험된 화합물 농도는 1.63, 4.11, 10.3, 25.3, 64.3, 160, 392, 980 및 2500nM이었다. 결과는 도 8 및 표 12에 나타나 있다. 상기 도면에 예시된 바와 같이, 본 발명의 이관능성 화합물은, 이의 높은 효력으로 복합체 형성을 촉진하였다.
Figure pct00183
실시예 67: IKZF1-화합물-CRBN/DDB1 삼원 복합체 형성 - AlphaLISA 균질 검정
IKZF1-화합물-CRBN/DDB1로 구성된 삼원 복합체의 형성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 조사하였다.
Strep-tagged Ikaros (IKZF1 ZF2) 및 His-CRBN/DDB1 복합 제제를 원심분리하여 거대 응집체를 제거하였다 (18000 rcf, 4℃, 5 min). 상층액을 수집하고 단백질 농도를 분광광도법으로 판정하였다. AlphaLISA 비드-단백질 혼합물을 제조하였다: CRBN-수용체 비드 (40㎍/ml 항-6xHis 비드, 200nM His-CRBN/DDB1 in PBS; pH 7.4; 0.1% Tween-20으로 보충됨) Ikaros-공여체 비드 믹스 (40㎍/ml Strep-T액틴 비드, 800nM IKZF1 in PBS; pH 7.4; 0.1% Tween-20 및 2mM DTT로 보충됨). 비드 믹스를 실온에서 30분 동안 암실에서 항온처리하였다. 시험된 화합물은 Echo 555 액체 처리기를 사용하여 소량의 AlphaPlate (Perkin Elmer)에 분배하였다. CRBN-수용체 비드 믹스 및 Ikaros-공여체 비드 믹스를 조합하여, 화합물과 DMSO만 있는 플레이트에 분배하였다 (웰 1개당 마스터 믹스 10 μL). 최종 샘플 조성: 20㎍/ml 항-6xHis 비드, 20㎍/ml Strep-T액틴 비드, 100nM His-CRBN/DDB1, 400nM IKZF1, 2% DMSO, 0.1% Tween-20, PBS 중의 1mM DTT, pH 7.4, +/- 컴파운드. 플레이트를 밀봉하고 덮어서 광으로부터 보호하였다. 진동와류발생기를 사용하여 샘플을 혼합하였다. 이어서, 플레이트 내의 용액을 원심분리하고 25℃ 암실에서 30분 동안 항온처리하였다. 플레이트 씰을 제거하고 Perkin Elmer Enspire 플레이트 판독기를 사용하여 샘플 발광성을 측정하였다. 판독값은 특정 화합물 농도에 할당되었다. 화합물이 없는 용액을 사용하여 백그라운드 반응(평균값)을 측정하고, 이어서 이를 화합물 혼합물에 대해 수집된 미가공 데이터에서 차감하였다. 각각의 화합물 농도 지점에 대해 평균 및 표준 편차 (SD)를 계산하였다. 최종적으로, 발광 값을 정규화하고, 이를, 제공된 농도에서 레날리도마이드 반응율 (%)로 표현하였다 (내부, 양성 대조군).
당해 검정에서 시험된 화합물은 65 및 레날리도마이드였다. 시험된 화합물 농도는 0.1μM, 1μM 및 10μM이었다. 결과는 도 9에 나타나 있다 (65의 존재하에 Ikaros-CRBN/DDB1 TCF로부터의 AlphaLISA 결과, 여기서, 65와의 혼합물에 대해 수득된 발광성은 레날리도마이드에 의해 매개된 반응에 대해 정규화된다). 상기 도면에 예시된 바와 같이, 본 발명의 이관능성 화합물은 IKZF1-화합물-CRBN/DDB1 복합체 형성을 촉진하지 않는다.
요약
요약하면, 본 발명의 화합물에 대한, 제시된 신생기질 SALL4, CK1α, IKZF1, IKZF3 분해 분해 시험 결과는, 상기 화합물에 의한 단백질의 분해가 전혀 없거나 적다는 것을 보여준다. 이러한 프로파일은, 상기 화합물에, 이관능성 degrader에서 warhead가 되는 능력을 제공한다. 이관능성 화합물 64 및 66은 BRD4를 분해할 수 있으며 이와 동시에 기질 분해에 대해 보다 선택적이다.
이관능성 화합물
도 10은 이관능성 화합물 처리시 표적화된 단백질 분해에 대한 일반 원리의 개략도이다.
이관능성 화합물은, 단백질 표적화 모이어티 (PTM), 세레블론 표적화 모이어티 (CTM), 및 임의로 PTM을 CTM에 연결하는 링커 모이어티 (L)를 포함한다. 이관능성 화합물은 한쪽 말단에서 세레블론 (CRBN) 유비퀴틴 리가아제에 결합하고 나머지 말단에서 표적 단백질 (PROTEIN)에 결합하여, 표적 단백질이 세레블론에 매우 근접하게 한다 (도 10의 하단부 좌측 참조). 이어서, 폴리-유비퀴틴화된 단백질 (도 10에서 하단부 중간에 표시)은 세포의 프로테오솜 기구(proteosomal machinery)에 의해 분해 대상이 된다 (도 10의 하단부 우측 참조). 링커 모이어티의 예는 WO 2019/199816 및 WO 2020/010227에 개시된 것을 포함한다.
약어 및 정의
본 출원에서 사용된 약어의 목록은 표 13에 열거되어 있다.
Figure pct00184
Figure pct00185
본원에서 사용되는 용어 "실온"은 20℃ 내지 25℃의 온도를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "소분자"는 900달톤 미만의 분자량을 갖는 유기 화합물을 의미한다.
본 발명의 양태
1. 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00186
여기서,
각각의 X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S이고;
T는 C=O 또는 SO2이고;
R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)H, -C(O)R", -C(O)OH, -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -S(O)2H 또는 -S(O)2R" 이고;
Rx는
Figure pct00187
로부터 선택되고,
여기서,
Figure pct00188
는 T에 대한 부착을 나타내고,
Z는 O, S 또는 NH이고;
V는 CR2, NR4 또는 S이고;
각각의 W1, W2 및 W3은 독립적으로 N 또는 CR2이고,
각각의 Y1 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR이고,
각각의 R은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NHC(O)R", -NR"C(O)R", NHC(O)CH(OH)R", -NR"C(O)CH(OH)R", -NHC(O)OR", -NR"C(O)OR", -NHSO2R", -NR"SO2R", -NO2, -CN, -C(O)H, C(O)R", -C(O)OH, -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -OC(O)H, -OC(O)R", -OC(O)OH, -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SH, -SR", -S(O)2H, -S(O)2R", -S(O)2OH, -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NHC(O)R", -NR"C(O)R", NHC(O)CH(OH)R", -NR"C(O)CH(OH)R", -NHC(O)OR", -NR"C(O)OR", -NHSO2R", -NR"SO2R", -NO2, -CN, -C(O)H, C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -OC(O)H, -OC(O)R", -OC(O)OH, -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SH, -SR", -S(O)2H, -S(O)2R", -S(O)2OH, -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)H, C(O)R", -C(O)OH, -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -S(O)2H 또는 -S(O)2R" 이고;
각각의 R"는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
여기서, Rx가
Figure pct00189
이고 Z가 NH이면, n은 1 또는 2이다.
2. 제1 양태에 있어서, 구조
Figure pct00190
를 갖는, 화합물.
3. 제1 양태에 있어서, 구조
Figure pct00191
를 갖는, 화합물.
4. 임의의 선행하는 양태에서, T는 C=O인, 화합물.
5. 제1 양태 내지 제3 양태 중 어느 하나에 있어서, T는 SO2인, 화합물.
6. 임의의 선행하는 양태에서, Z는 NH인, 화합물.
7. 제1 양태 내지 제5 양태 중 어느 하나에 있어서, Z는 O인, 화합물.
8. 제1 양태 내지 제5 양태 중 어느 하나에 있어서, Z는 S인, 화합물.
9. 임의의 선행하는 양태에서, V는 CR2인, 화합물.
10. 임의의 선행하는 양태에서, V는 NR4인, 화합물.
11. 임의의 선행하는 양태에서, V는 S인, 화합물.
12. 임의의 선행하는 양태에서, Y1은 N이고, Y2는 CR인, 화합물.
13. 제1 양태 내지 제11 양태 중 어느 하나에 있어서, Y2는 N이고, Y1은 CR인, 화합물.
14. 제1 양태 내지 제11 양태 중 어느 하나에 있어서, Y1 및 Y2는 둘 다 N인, 화합물.
15. 제1 양태 내지 제11 양태 중 어느 하나에 있어서, Y1 및 Y2는 둘 다 CR인, 화합물.
16. 임의의 선행하는 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -S(O)2H 또는 -S(O)2R"이고; 임의로 L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질인, 화합물.
17. 제16양태에 있어서, L은 수소인, 화합물.
18. 임의의 선행하는 양태에서, Rx는
Figure pct00192
인, 화합물.
19. 임의의 선행하는 양태에서, Rx는
Figure pct00193
인, 화합물.
20. 제19 양태에 있어서, Rx는
Figure pct00194
인, 화합물.
21. 제20 양태에 있어서, W1, W2 및 W3 중 하나는 N이고, W1, W2 및 W3 중 나머지 2개는 각각 CR2인, 화합물.
22. 제20 양태에 있어서, W1, W2 및 W3 중 2개는 N이고, W1, W2 및 W3 중 나머지 하나는 CR2인, 화합물.
23. 제20 양태에 있어서, 각각의 W1, W2 및 W3은 N인, 화합물.
24. 제20 양태에 있어서, 각각의 W1, W2 및 W3은 CR2인, 화합물.
25. 제24 양태에 있어서, 각각의 R2는 수소이고, Y1은 N, Y2는 CH인, 화합물.
26. 제25 양태에 있어서, 구조
Figure pct00195
를 갖는, 화합물.
27. 제24 양태에 있어서, 각각의 R2는 수소이고, Y1 및 Y2는 각각 CH인, 화합물.
28. 제27 양태에 있어서, 구조
Figure pct00196
를 갖는, 화합물.
29. 제1 9양태에 있어서, Rx는
Figure pct00197
인, 화합물.
30. 제29 양태에 있어서, Rx는
Figure pct00198
인, 화합물.
31. 제29 양태에 있어서, Rx는
Figure pct00199
인, 화합물.
32. 제29 양태에 있어서, Rx는
Figure pct00200
인, 화합물.
33. 제29 양태에 있어서, Rx는
Figure pct00201
인, 화합물.
34. 제1 양태 내지 제17 양태 중 어느 하나에 있어서, Rx는
Figure pct00202
인, 화합물.
35. 제34 양태에 있어서, Rx는
Figure pct00203
인, 화합물.
36. 제34 양태에 있어서, Rx는
Figure pct00204
인, 화합물.
37. 제34 양태에 있어서, Rx는
Figure pct00205
인, 화합물.
38. 제34 양태에 있어서, Rx는
Figure pct00206
인, 화합물.
39. 제34 양태 내지 제38 양태 중 어느 하나에 있어서, R4는 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -S(O)2H 또는 -S(O)2R"이고; 임의로 R4는 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 또는 할로알케닐인, 화합물.
40. 제39 양태에 있어서, R4는 수소 또는 알킬인, 화합물.
41. 제34 양태 내지 제38 양태 중 어느 하나에 있어서, V는 CH2인, 화합물.
42. 제34 양태 내지 제41 양태 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R2는 수소이고, Z는 NH인, 화합물.
43. 제34 양태에 있어서, 구조
Figure pct00207
를 갖는, 화합물.
44. 임의의 선행하는 양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로아릴, -NH2, -NHR", -NHC(O)R", -NHSO2R", -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2이고; 임의로 각각의 R2는 수소인, 화합물.
45. 임의의 선행하는 양태에서, 각각의 R은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로아릴, -NH2, -NHR", -NHC(O)R", -NHSO2R", -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2인, 화합물.
46. 임의의 선행하는 양태에서, 각각의 R은 수소인, 화합물.
47. 임의의 선행하는 양태에서, R1은 수소인, 화합물.
48. 화학식 (II)의 화합물:
Figure pct00208
여기서,
각각의 X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S이고;
T는 C=O 또는 SO2이고;
R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)H, -C(O)R", -C(O)OH, -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -S(O)2H 또는 -S(O)2R"이고;
Ry는
Figure pct00209
로부터 선택되고;
Z는 O, S 또는 NR3이고;
U는 O, S, NR3 또는 CR2 2이고;
각각의 Y1 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NHC(O)R", -NR"C(O)R", NHC(O)CH(OH)R", -NR"C(O)CH(OH)R", -NHC(O)OR", -NR"C(O)OR", -NHSO2R", -NR"SO2R", -NO2, -CN, -C(O)H, C(O)R", -C(O)OH, -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -OC(O)H, -OC(O)R", -OC(O)OH, -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SH, -SR", -S(O)2H, -S(O)2R", -S(O)2OH, -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NHC(O)R", -NR"C(O)R", NHC(O)CH(OH)R", -NR"C(O)CH(OH)R", -NHC(O)OR", -NR"C(O)OR", -NHSO2R", -NR"SO2R", -NO2, -CN, -C(O)H, C(O)R", -C(O)OH, -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -OC(O)H, -OC(O)R", -OC(O)OH, -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SH, -SR", -S(O)2H, -S(O)2R", -S(O)2OH, -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NHC(O)R", -NR"C(O)R", NHC(O)CH(OH)R", -NR"C(O)CH(OH)R", -NHC(O)OR", -NR"C(O)OR", -NHSO2R", -NR"SO2R", -NO2, -CN, -C(O)H, C(O)R", -C(O)OH, -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -OC(O)H, -OC(O)R", -OC(O)OH, -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SH, -SR", -S(O)2H, -S(O)2R", -S(O)2OH, -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2이고;
각각의 R"는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이다.
49. 제48 양태에서, 구조
Figure pct00210
를 갖는, 화합물.
50. 제48 양태에서, 구조
Figure pct00211
를 갖는, 화합물.
51. 제48 양태 내지 제50 양태 중 어느 하나에 있어서, T는 C=O인, 화합물.
52. 제48 양태 내지 제50 양태 중 어느 하나에 있어서, T는 SO2인, 화합물.
53. 제48 양태 내지 제52 양태 중 어느 하나에 있어서, Z는 NR3인, 화합물.
54. 제48 양태 내지 제52 양태 중 어느 하나에 있어서, Z는 O인, 화합물.
55. 제48 양태 내지 제52 양태 중 어느 하나에 있어서, Z는 S인, 화합물.
56. 제48 양태 내지 제55 양태 중 어느 하나에 있어서, Y1은 N이고, Y2는 CR인, 화합물.
57. 제48 양태 내지 제55 양태 중 어느 하나에 있어서, Y2는 N이고, Y1은 CR인, 화합물.
58. 제48 양태 내지 제55 양태 중 어느 하나에 있어서, Y1 및 Y2는 둘 다 N인, 화합물.
59. 제48 양태 내지 제55 양태 중 어느 하나에 있어서, Y1 및 Y2는 둘 다 CR인, 화합물.
60. 제48 양태 내지 제59 양태 중 어느 하나에 있어서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -S(O)2H 또는 -S(O)2R"이고; 임의로 L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질인, 화합물.
61. 제60 양태에서, L은 수소인, 화합물.
62. 제48 양태 내지 제61 양태 중 어느 하나에 있어서, Ry는
Figure pct00212
인, 화합물.
63. 제48 양태 내지 제61 양태 중 어느 하나에 있어서, Ry는
Figure pct00213
인, 화합물.
64. 제48 양태 내지 제61 양태 중 어느 하나에 있어서, Ry는
Figure pct00214
인, 화합물.
65. 제48 양태 내지 제61 양태 중 어느 하나에 있어서, Ry는
Figure pct00215
인, 화합물.
66. 제48 양태 내지 제61 양태 중 어느 하나에 있어서, Ry는
Figure pct00216
인, 화합물.
67. 제48 양태 내지 제61 양태 중 어느 하나에 있어서, Ry는
Figure pct00217
인, 화합물.
68. 제48 양태 내지 제67 양태 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로아릴, -NH2, -NHR", -NHC(O)R", -NHSO2R", -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2인, 화합물.
69. 제48 양태 내지 제68 양태 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R2는 수소인, 화합물.
70. 제48 양태 내지 제69 양태 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로아릴, -NH2, -NHR", -NHC(O)R", -NHSO2R", -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2인, 화합물.
71. 제48 양태 내지 제70 양태 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R은 수소인, 화합물.
72. 제48 양태 내지 제71 양태 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, 또는 C(O)R"인, 화합물.
73. 제48 양태 내지 제72 양태 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R3은 수소인, 화합물.
74. 제48 양태 내지 제74 양태 중 어느 하나에 있어서, R1은 수소인, 화합물.
75. 임의의 선행하는 양태에서, X1 및 X2는 O인, 화합물.
76. 제1 양태 내지 제74 양태 중 어느 하나에 있어서, X1은 O이고 X2는 S인, 화합물.
77. 제1 양태 내지 제74 양태 중 어느 하나에 있어서, X1은 S이고 X2는 O인, 화합물.
78. 제1 양태 내지 제74 양태 중 어느 하나에 있어서, X1 및 X2는 S인, 화합물.
79. 임의의 선행하는 양태에 서, n은 0인, 화합물.
80. 제1 양태 내지 제78 양태 중 어느 하나에 있어서, n은 1인, 화합물.
81. 제1 양태 내지 제78 양태 중 어느 하나에 있어서, n은 2인, 화합물.
82. 임의의 선행하는 양태 중 어느 하나에 있어서, 세레블론 결합제로 사용하기 위한, 화합물.
83. 제1 양태 내지 제81 양태 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
84. 의약에서 사용하기 위한, 제1 양태 내지 제81 양태 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 제82 양태에 따른 조성물.
85. 면역항암 분야에서 사용하기 위한, 제1 양태 내지 제81 양태 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 제82 양태에 따른 조성물.
86. 암, 자가면역 질환, 황반 변성 (MD) 및 관련 장애, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 질환 및 장애, 피부 질환, 폐 장애, 석면-관련 장애, 기생충 질환 및 장애, 면역결핍 장애, 죽상동맥경화증 및 관련 병태, 혈색소병증 및 관련 장애, 또는 TNFα 관련 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1 양태 내지 제81 양태 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 제82 양태에 따른 조성물.
87. 암, 자가면역 질환, 황반 변성 (MD) 및 관련 장애, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 질환 및 장애, 피부 질환, 폐 장애, 석면-관련 장애, 기생충 질환 및 장애, 면역결핍 장애, 죽상동맥경화증 및 관련 병태, 혈색소병증 및 관련 장애, 또는 TNFα 관련 장애의 치료 방법으로서, 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 제1 양태 내지 제81 양태 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 제82 양태에 따른 조성물을 유효량 투여함을 포함하는, 방법.
88. 제87 양태에 있어서, 적어도 하나의 추가 활성제를 환자에게 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
89. 치료요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, 제1 양태 내지 제81 양태 중 어느 하나에 따른 화합물 및 적어도 하나의 추가 활성제의 병용 제제.
90. 적어도 하나의 추가 활성제는 항암제 또는 자가면역 질환 치료제인, 제89 양태의 병용 제제 또는 제88 양태의 방법.
91. 적어도 하나의 추가 활성제는 소분자, 펩타이드, 항체, 코르티코스테로이드, 또는 이들의 조합인, 제89 양태 또는 제90 양태의 병용 제제 또는 제88 양태 또는 제90 양태의 방법.
92. 제91 양태에 있어서, 적어도 하나의 추가 활성제는 보르테조밉, 덱사메타손 및 리툭시맙 중 적어도 하나인, 병용 제제.
93. 제89 양태 내지 제92 양태 중 어느 하나에 있어서, 치료요법이 암, 자가면역 질환, 황반 변성 (MD) 및 관련 장애, 바람직하지 않은 혈관신생과 관련된 질환 및 장애, 피부 질환, 폐 장애, 석면-관련 장애, 기생충 질환 및 장애, 면역결핍 장애, 죽상동맥경화증 및 관련 병태, 혈색소병증 및 관련 장애, 또는 TNFα 관련 장애의 치료인, 병용 제제.

Claims (115)

  1. 화학식 (I)의 화합물.
    Figure pct00218

    여기서,
    각각의 X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S이고;
    T는 C=O 또는 SO2이고;
    R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    L은 수소, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)H, -C(O)R", -C(O)OH, -C(O)OR", -CH2C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -S(O)2H 또는 -S(O)2R" 이고;
    Rx는
    Figure pct00219
    ,
    Figure pct00220
    ,
    Figure pct00221
    및
    Figure pct00222
    로부터 선택되고,
    여기서,
    Figure pct00223
    는 T에 대한 부착을 나타내고,
    Z는 O, S 또는 NR4이고;
    V는 CR2, NR4 또는 S이고;
    각각의 W1, W2, W3 및 W4는 독립적으로 N 또는 CR2이고,
    각각의 Y1 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR이고,
    각각의 R은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 융합 아릴-사이클로알킬, 융합 아릴-헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 적어도 하나의 아릴 기로 치환된 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NHC(O)R", -NR"C(O)R", NHC(O)CH(OH)R", -NR"C(O)CH(OH)R", -NHC(O)OR", -NR"C(O)OR", -NHSO2R", -NR"SO2R", -NO2, -CN, -C(O)H, C(O)R", -C(O)OH, -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -OC(O)H, -OC(O)R", -OC(O)OH, -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SH, -SR", -S(O)2H, -S(O)2R", -S(O)2OH, -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2이고; 또는 Y1 및 Y2가 CR이면 각각의 R은, 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성하고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 적어도 하나의 -OR"로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -CH2NH2, -NHC(O)R", -NR"C(O)R", NHC(O)CH(OH)R", -NR"C(O)CH(OH)R", -NHC(O)OR", -NR"C(O)OR", -NHSO2R", -NR"SO2R", -NO2, -CN, -C(O)H, C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -OC(O)H, -OC(O)R", -OC(O)OH, -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SH, -SR", -S(O)2H, -S(O)2R", -S(O)2OH, -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)H, C(O)R", -C(O)OH, -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -S(O)2H 또는 -S(O)2R"이고;
    각각의 R"는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
    여기서, n이 2이고 각각의 R2가 수소이고 각각의 W1, W2, W3 및 W4가 CR2이면, C=X1는 CH에 의해 대체될 수 있고;
    여기서,
    (i) Rx가
    Figure pct00224
    이고 Z가 NH이면, L은 수소, -CH2C(O)OR", 또는 -OR"이고;
    (ii) Rx가
    Figure pct00225
    또는
    Figure pct00226
    이고 Z가 NR4이고 Y1이 CR이고 Y2가 N이면, R4는 알킬이 아니고 R2 및 R 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    (iii) Rx가
    Figure pct00227
    이고 Z가 NR4이고 Y1 및 Y2가 CR이면, W1, W2 및 W3 중 적어도 하나는 N이고;
    (iv) Z가 NR4이고 Y1 및 Y2가 CR이면, Rx는
    Figure pct00228
    가 아니고;
    (v) Rx가
    Figure pct00229
    또는
    Figure pct00230
    이고 Z가 NR4이고 Y1 또는 Y2가 N이면, R4는 알킬이 아니고;
    (vi) Rx가
    Figure pct00231
    또는
    Figure pct00232
    이면, n은 1 또는 2이고;
    (vii) Rx가
    Figure pct00233
    또는
    Figure pct00234
    이면, Z는 O 또는 S이다.
  2. 제1항에 있어서, 구조
    Figure pct00235
    를 갖는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 구조
    Figure pct00236
    를 갖는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, T는 C=O인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, T는 SO2인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 NR4인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 O인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 S인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, V는 CR2인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, V는 NR4인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, V는 S인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 N이고, Y2는 CR인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 N이고, Y1은 CR인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2는 둘 다 N인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2는 둘 다 CR인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, L은 수소, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, -OH, -CH2C(O)OR", -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -S(O)2H 또는 -S(O)2R"이고; 임의로 L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, L은 수소, -CH2C(O)OR" 또는 -OR"인, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, L은 수소인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Rx는
    Figure pct00237
    ,
    Figure pct00238
    및
    Figure pct00239
    로부터 선택되는, 화합물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Rx는
    Figure pct00240
    ,
    Figure pct00241
    ,
    Figure pct00242
    ,
    Figure pct00243
    및
    Figure pct00244
    로부터 선택되는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Rx는
    Figure pct00245
    로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Rx는
    Figure pct00246
    인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Rx는
    Figure pct00247
    ,
    Figure pct00248
    ,
    Figure pct00249
    ,
    Figure pct00250
    및
    Figure pct00251
    로부터 선택되는, 화합물.
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Rx는
    Figure pct00252
    로부터 선택되는, 화합물.
  25. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Rx는
    Figure pct00253
    로부터 선택되는, 화합물.
  26. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Rx는
    Figure pct00254
    인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Rx는
    Figure pct00255
    로부터 선택되는, 화합물.
  28. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Rx는
    Figure pct00256
    인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, W1, W2 및 W3 중 하나는 N이고, W1, W2 및 W3 중 나머지 2개는 각각 CR2인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, W1, W2 및 W3 중 2개는 N이고, W1, W2 및 W3 중 나머지 하나는 CR2인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 W1, W2 및 W3은 N인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 W1, W2 및 W3은 CR2인, 화합물.
  33. 제31항에 있어서, 각각의 R2는 수소이고, Y1은 N이고, Y2는 CH인, 화합물.
  34. 제33항에 있어서, 구조
    Figure pct00257
    를 갖는, 화합물.
  35. 제32항에 있어서, 각각의 R2는 수소이고, Y1 및 Y2는 각각 CH인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Rx는
    Figure pct00258
    인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, W1, W2 및 W4 중 하나는 N이고, W1, W2 및 W3 중 나머지 2개는 각각 CR2인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, W1, W2 및 W4 중 2개는 N이고, W1, W2 및 W3 중 나머지 하나는 CR2인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 W1, W2 및 W4는 N인, 화합물.
  40. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 W1, W2 및 W4는 CR2인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Rx는
    Figure pct00259
    인, 화합물.
  42. 제41항에 있어서, Rx는
    Figure pct00260
    인, 화합물.
  43. 제41항에 있어서, Rx는
    Figure pct00261
    인, 화합물.
  44. 제41항에 있어서, Rx는
    Figure pct00262
    인, 화합물.
  45. 제41항에 있어서, Rx는
    Figure pct00263
    인, 화합물.
  46. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Rx는
    Figure pct00264
    인, 화합물.
  47. 제46항에 있어서, Rx는
    Figure pct00265
    인, 화합물.
  48. 제46항에 있어서, Rx는
    Figure pct00266
    인, 화합물.
  49. 제46항에 있어서, Rx는
    Figure pct00267
    인, 화합물.
  50. 제46항에 있어서, Rx는
    Figure pct00268
    인, 화합물.
  51. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -S(O)2H 또는 -S(O)2R"이고; 임의로 R4는 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 또는 할로알케닐인, 화합물.
  52. 제51항에 있어서, R4는 수소 또는 알킬인, 화합물.
  53. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, V는 CH2인, 화합물.
  54. 제46항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 수소이고, Z는 NH인, 화합물.
  55. 제46항에 있어서, 구조
    Figure pct00269
    를 갖는, 화합물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 적어도 하나의 -OR"로 치환된 아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -CH2NH2, -NHC(O)R", -NR"C(O)R", NHC(O)CH(OH)R", -NR"C(O)CH(OH)R", -NHC(O)OR", -NR"C(O)OR", -NHSO2R", -NR"SO2R", -NO2, -CN, -OH, -OR", -OC(O)H, -OC(O)R", -OC(O)OH, -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SH, -SR", -S(O)2H, -S(O)2R", -S(O)2OH, -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2인, 화합물.
  57. 제56항에 있어서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, -NH2, -NHR", -NHC(O)R", -NHSO2R", -CN, -OH, -OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2인, 화합물.
  58. 제56항에 있어서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 적어도 하나의 -OR"로 치환된 아릴, -NH2, -CH2NH2, -NHC(O)R", -NO2, 또는 -OR"인, 화합물.
  59. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로아릴, -NH2, -NHR", -NHC(O)R", -NHSO2R", -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2인, 화합물.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 수소인, 화합물.
  61. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2이고 C=X1가 CH에 의해 대체되면, Rx는
    Figure pct00270
    또는
    Figure pct00271
    인, 화합물.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 융합 아릴-사이클로알킬, 융합 아릴-헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 적어도 하나의 아릴 기로 치환된 헤테로아릴, -NH2, -NHR", -NHC(O)R", -NHSO2R", -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2이고; 또는 Y1 및 Y2가 CR이면 각각의 R은, 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성하는, 화합물.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 융합 아릴-사이클로알킬, 융합 아릴-헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 적어도 하나의 아릴 기로 치환된 헤테로아릴, -NH2 또는 -CN이고; 또는 Y1 및 Y2가 CR이면 각각의 R은, 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성하는, 화합물.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R은 수소인, 화합물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소 또는 알킬; 임의로 수소 또는 메틸; 추가로 임의로 R1은 수소인, 화합물.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소 또는 알킬; 임의로 수소 또는 메틸; 추가로 임의로 R4는 수소인, 화합물.
  67. 화학식 (II)의 화합물.
    Figure pct00272

    여기서,
    각각의 X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S이고;
    T는 C=O 또는 SO2이고;
    R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -C(O)H, -C(O)R", -C(O)OH, -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -S(O)2H 또는 -S(O)2R" 이고;
    Ry는
    Figure pct00273
    ,
    Figure pct00274
    ,
    Figure pct00275
    및
    Figure pct00276
    로부터 선택되고,
    여기서,
    Figure pct00277
    는 T에 대한 부착을 나타내고,
    Z는 O, S 또는 NR3이고;
    U는 O, S, NR3 또는 CR2 2이고;
    각각의 Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 N 또는 CR이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NHC(O)R", -NR"C(O)R", NHC(O)CH(OH)R", -NR"C(O)CH(OH)R", -NHC(O)OR", -NR"C(O)OR", -NHSO2R", -NR"SO2R", -NO2, -CN, -C(O)H, C(O)R", -C(O)OH, -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -OC(O)H, -OC(O)R", -OC(O)OH, -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SH, -SR", -S(O)2H, -S(O)2R", -S(O)2OH, -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NHC(O)R", -NR"C(O)R", NHC(O)CH(OH)R", -NR"C(O)CH(OH)R", -NHC(O)OR", -NR"C(O)OR", -NHSO2R", -NR"SO2R", -NO2, -CN, -C(O)H, C(O)R", -C(O)OH, -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -OC(O)H, -OC(O)R", -OC(O)OH, -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SH, -SR", -S(O)2H, -S(O)2R", -S(O)2OH, -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2이고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, -NH2, -NHR", -NR"2, -NHC(O)R", -NR"C(O)R", NHC(O)CH(OH)R", -NR"C(O)CH(OH)R", -NHC(O)OR", -NR"C(O)OR", -NHSO2R", -NR"SO2R", -NO2, -CN, -C(O)H, C(O)R", -C(O)OH, -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -OC(O)H, -OC(O)R", -OC(O)OH, -OC(O)OR", -OC(O)NH2, -OC(O)NHR", -OC(O)NR"2, -SH, -SR", -S(O)2H, -S(O)2R", -S(O)2OH, -S(O)2OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2이고;
    각각의 R"는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질이고;
    여기서,
    (i) Ry가
    Figure pct00278
    이면, Y2는 CR이고;
    (ii) Ry가
    Figure pct00279
    이면, R2는 수소가 아니다.
  68. 제67항에 있어서, 구조
    Figure pct00280
    를 갖는, 화합물.
  69. 제67항에 있어서, 구조
    Figure pct00281
    를 갖는, 화합물.
  70. 제67항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, T는 C=O인, 화합물.
  71. 제67항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, T는 SO2인, 화합물.
  72. 제67항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 NR3인, 화합물.
  73. 제67항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 O인, 화합물.
  74. 제67항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 S인, 화합물.
  75. 제67항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 N이고, Y2는 CR인, 화합물.
  76. 제67항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 N이고, Y1은 CR인, 화합물.
  77. 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2는 둘 다 N인, 화합물.
  78. 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2는 둘 다 CR인, 화합물.
    [청구항 77]
    제67항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, -OH, -OR", -NH2, -NHR", -NR"2, -S(O)2H 또는 -S(O)2R"이고; 임의로 L은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 벤질인, 화합물.
    [청구항 78]
    제77항에 있어서, L은 수소인, 화합물.
  79. 제67항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, Ry는
    Figure pct00282
    인, 화합물.
  80. 제67항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, Ry는
    Figure pct00283
    인, 화합물.
  81. 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, Ry는
    Figure pct00284
    인, 화합물.
  82. 제67항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, Ry는
    Figure pct00285
    인, 화합물.
  83. 제67항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, Ry는
    Figure pct00286
    인, 화합물.
  84. 제67항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, Ry는
    Figure pct00287
    인, 화합물.
  85. 제67항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, Ry는
    Figure pct00288
    인, 화합물.
  86. 제67항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, Ry는
    Figure pct00289
    인, 화합물.
  87. 제67항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로아릴, -NH2, -NHR", -NHC(O)R", -NHSO2R", -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2인, 화합물.
  88. 제67항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 수소인, 화합물.
  89. 제67항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로아릴, -NH2, -NHR", -NHC(O)R", -NHSO2R", -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OH, -OR", -S(O)2NH2, -S(O)2NHR", 또는 -S(O)2NR"2인, 화합물.
  90. 제67항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R은 수소인, 화합물.
  91. 제67항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 할로알킬, 할로알케닐, 또는 C(O)R"인, 화합물.
  92. 제67항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은 수소인, 화합물.
  93. 제67항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인, 화합물.
  94. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2는 O인, 화합물.
  95. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 O이고 X2는 S인, 화합물.
  96. 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 S이고 X2는 O인, 화합물.
  97. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2는 S인, 화합물.
  98. 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물.
  99. 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 또는 2인, 화합물.
  100. 제99항에 있어서, n은 1인, 화합물.
  101. 제99항에 있어서, n은 2인, 화합물.
  102. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 세레블론 결합제로 사용하기 위한, 화합물.
  103. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  104. 하기 구조를 갖는 이관능성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성체, 입체이성체, 용매화물, 다형체 또는 전구약물.
    CLM-L-PTM
    여기서,
    CLM은 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고;
    PTM은 단백질 표적화 모이어티이고;
    L은 CLM과 PTM을 공유적으로 커플링하는 결합 및 화학적 연결 모이어티로부터 선택되고;
    상기 CLM은 제1항 내지 제101항 중 어느 하나의 화합물이며, R, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 L이나 PTM에 공유적으로 부착될 수 있는 기를 함유하거나, 또는 이러한 기를 함유하도록 변형된다.
  105. 제104항에 있어서,
    L은
    Figure pct00290
    및
    Figure pct00291
    로부터 선택되고,
    여기서,
    Figure pct00292
    는 상기 PTM에 대한 부착을 나타내고,
    Figure pct00293
    는 상기 CLM에 대한 부착을 나타내고,
    p는 3 내지 12의 정수이고,
    s는 1 내지 6의 정수인, 이관능성 화합물.
  106. 제105항에 있어서, L은
    Figure pct00294
    인, 이관능성 화합물.
  107. 제105항 또는 제106항에 있어서, p는 4 내지 11, 5 내지 10, 6 내지 9, 또는 7 내지 8의 정수인, 이관능성 화합물.
  108. 제105항에 있어서, L은
    Figure pct00295
    인, 이관능성 화합물.
  109. 제105항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, s는 2 내지 5, 또는 3 내지 4의 정수인, 이관능성 화합물.
  110. 제105항에 있어서, L은
    Figure pct00296
    또는
    Figure pct00297
    인, 이관능성 화합물.
  111. 제104항에 있어서, L은 결합인, 이관능성 화합물.
  112. 제104항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PTM은 BRD4를 표적으로 하는, 이관능성 화합물.
  113. 제104항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PTM은
    Figure pct00298
    이고, 여기서,
    Figure pct00299
    은 L에 대한 부착을 나타내는, 이관능성 화합물.
  114. 제104항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, R, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 카복실산 기 또는 에스테르 기를 포함하도록 변형되는, 이관능성 화합물.
  115. 제104항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00300
    ,
    Figure pct00301
    ,
    Figure pct00302
    ,
    Figure pct00303
    , 및
    Figure pct00304
    로부터 선택되는, 이관능성 화합물.
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