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KR20220087443A - 셀렉시파그를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

셀렉시파그를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR20220087443A
KR20220087443A KR1020227012736A KR20227012736A KR20220087443A KR 20220087443 A KR20220087443 A KR 20220087443A KR 1020227012736 A KR1020227012736 A KR 1020227012736A KR 20227012736 A KR20227012736 A KR 20227012736A KR 20220087443 A KR20220087443 A KR 20220087443A
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KR
South Korea
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pharmaceutical composition
amount
disease
composition according
hydroxypropyl cellulose
Prior art date
Application number
KR1020227012736A
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English (en)
Inventor
마르크 파트릭 슈라더
알렉산드라 슐리커-슈파인
Original Assignee
액테리온 파마슈티칼 리미티드
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Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 경구 투여(p.o.)에 적합한 2-{4-[N-(5,6-다이페닐피라진-2-일)-N-아이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸설포닐)아세트아미드(셀렉시파그, NS-304, ACT-293987)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

셀렉시파그를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 경구 투여(p.o.)에 적합한 2-{4-[N-(5,6-다이페닐피라진-2-일)-N-아이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸설포닐)아세트아미드(셀렉시파그, NS-304, ACT-293987; 이하, 화합물)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00001
셀렉시파그
셀렉시파그 및 이의 활성 대사물 2-(4-((5,6-다이페닐피라진-2-일)(아이소프로필)아미노)부톡시)아세트산(MRE-269, ACT-333679)의 제조 및 의약적 용도가 국제 특허 출원 공개 WO2002/088084호; WO2009/157396호; WO2009/107736호; WO2009/154246호; WO2009/157397호; WO2009/157398호; WO2010/150865호; WO2011/024874호; 문헌[Nakamura et al., Bioorg Med Chem (2007), 15, 7720-7725]; 문헌[Kuwano et al., J Pharmacol Exp Ther (2007), 322(3), 1181-1188]; 문헌[Kuwano et al., J Pharmacol Exp Ther (2008), 326(3), 691-699]; 문헌[O. Sitbon et al., N Engl J Med (2015), 373, 2522-33]; 문헌[Asaki et al., Bioorg Med Chem (2007), 15, 6692-6704]; 문헌[Asaki et al., J. Med. Chem. (2015), 58, 7128-7137]에 기재되어 있다. 소정의 제형이 국제 특허 출원 공개 WO2013/024051호, WO2014/069401호 및 WO2018/162527호에 개시되어 있다.
셀렉시파그는 성인을 위한 폐동맥 고혈압의 치료에 유익한 것으로 밝혀졌다. III상 임상 시험에서, 폐동맥 고혈압을 갖는 환자들 중에서, 폐동맥 고혈압과 관련된 합병증 또는 사망의 1차 복합 종점(primary composite end point)의 위험성은 플라세보를 제공받은 환자들에서보다 셀렉시파그를 제공받은 환자들에서 유의하게 더 낮았다. 셀렉시파그는, 예를 들어 미국에서 시장 승인을 받았으며, 폐동맥 고혈압(PAH, WHO 그룹 I)의 치료를 위해 지시되어, 질병 진행을 지연시키고 PAH에 대한 입원 위험성을 감소시킨다.
셀렉시파그는 포유류, 특히 인간에서 활성 대사물 2-(4-((5,6-다이페닐피라진-2-일)(아이소프로필)아미노)부톡시)아세트산의 오래 지속되는 선택적 IP 수용체 효능적(agonistic) 활성을 발휘할 수 있는 전구약물로서 기능하는 (한편 IP 수용체 상에 일부 효능제 활성을 그 자체로 보유하는) 것으로 생각된다. 셀렉시파그의 생체내 대사는, 잠재적으로 활성을 연장시키고 고농도의 PGI2 효용제와 관련된 전형적인 유해 효과를 감소시키는 일종의 '저속 방출 기전'으로서 효과적으로 작용할 수 있다(문헌[Kuwano et al., J Pharmacol Exp Ther (2007), 322(3), 1181-1188]).
또한, PGI2 효능제와 관련된 유해 효과는 특정 상향-적정(up-titration) 일정에 의해 해결된다. 성인을 위한 경구 셀렉시파그의 권장 출발 용량은 일일 2회를 고려하면 200 마이크로그램이다. 이어서, 용량은, 보통 일주일 간격으로, 일일 2회 200 마이크로그램의 증분으로 일일 2회 최대 1600 마이크로그램의 최고 허용 용량까지 증가된다. 환자가 내약성을 가질 수 없는 용량에 도달한 경우, 용량은 이전의 내약 용량까지 감소되어야 한다.
셀렉시파그는 PAH를 갖는 성인에서 입증된 효능 및 안전성을 갖는 경구 사용을 위한 선택적 IP-수용체 효능제이다. 지금까지, 셀렉시파그는 WHO FC II-III에 걸쳐 장기간 치료를 위해 전세계적으로 승인된 유일한 IP-수용체 효능제이며, 불충분한 질병 제어로 인해 추가의 요법을 필요로 하는 성인 환자에서, 주로 현재의 1차(first-line) 경구 PAH-특이적 의약품과 병용된다. 셀렉시파그는 이들 환자에 대한 중요한 추가의 치료 선택지를 나타낸다.
추가 요법(add-on therapy)에 있어서 PAH 질병 결과에 대해 입증된 이익을 갖는, 경구 사용을 위한 고도로 선택적인 IP-수용체 효능제인 셀렉시파그의 이용가능성은 환자의 라이프스타일에 대한 주요 영향 없이, PAH 질병의 의학적으로 적절한 단계에서 프로스타사이클린-경로 요법의 개시에 대한 중요한 근거를 제공한다.
소아 PAH는 상당한 이환율 및 사망률과 관련된 희귀한 진행성 장애이다. 소아 집단에서의 현재의 치료 권고는 PDE-5 억제제, ERA, 및 흡입, 피하 및 정맥내 (i.v.) 프로스타사이클린 경로 효능제를 포함한다. 그러나, 소아 환자에서 이들 요법의 효능을 보여주도록 진행되는 무작위 배정 대조 임상 시험(randomized controlled clinical trial)의 부재 하에서, 치료 알고리즘은 성인 연구로부터의 증거에 기초한다. 셀렉시파그의 성인 용량 강도와 소아 용량 강도의 생체비교 연구가 수행되어 있다(문헌[M. Boehler et al, Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018 Feb;43(1):115-120. doi: 10.1007/s13318-017-0424-z]).
간 손상(hepatic impairment)을 갖는 환자 또는 CYP 2C8 억제제와의 약물-약물 상호작용을 경험하는 환자가 또한 이들의 질환에 대한 용량 적응(dose adaptation)로부터 이익을 얻을 수 있다. 바람직하게는, 이들 환자는 성인이다.
더욱이, 200 mcg의 출발 용량에 대해 내약성을 갖지 않는 환자는 새로운 투여량으로부터 이익을 얻을 수 있다.
따라서, 소아 환자 또는 간 손상을 갖는 환자 또는 CYP 2C8 억제제와의 약물-약물 상호작용을 경험하는 환자 - 모두 PAH 및 다른 질병을 가짐 - 에서 질병-조절성(disease-modifying)일 수 있는 치료제를 개발할 필요성이 있다. 또한, 체중에 따른 투여가 가능해야 한다. 더욱이, 치료제는 미니-정제(mini-tablet)와 같이 아동-친화적 형태여야 한다.
본 발명은 ≥ 2 내지 < 6세 연령, ≥ 6 내지 < 12세 연령 및 ≥ 12 내지 < 18세 연령과 같이 상이한 영급(age class)의 어린이에게 효과적이고 안전한, 예를 들어 PAH를 갖는 소아 환자를 치료하기 위한 수단을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 간 손상을 앓고 있거나 CYP 2C8 억제제와의 약물-약물 상호작용을 경험하고 있는, 예를 들어 PAH를 갖는 환자를 치료하기 위한 수단을 제공한다.
1) 제1 실시 형태는 80 내지 170 mcg 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 모폴로지 형태(morphological form)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
.
이에 관하여, 약어 "mcg"는 마이크로그램, 즉, 1 x 10-6 그램을 나타낸다.
바람직한 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물을 80 내지 160 mcg의 양으로, 더 바람직하게는 90 내지 110 ug mcg 및 140 내지 160 mcg의 양으로, 그리고 가장 바람직하게는 93 내지 107 mcg 및 143 내지 157 mcg의 양으로, 예를 들어 ± 7%의 허용오차를 가지면서 100 mcg으로, 그리고 ± 7%의 허용오차를 가지면서 150 mcg으로 포함한다. 이에 관하여, 허용오차는 20개의 정제의 군에 적용된다.
바람직하게는, 결정질 형태, 특히 본질적으로 순수한 결정질 형태(바람직하게는, 국제 특허 출원 공개 WO2010/150865호/EP2447254호에 개시된 바와 같은 본질적으로 순수한 결정질 형태 I 또는 본질적으로 순수한 결정질 형태 II)의 화학식 I의 화합물, 즉, 2-{4-[N-(5,6-다이페닐피라진-2-일)-N-아이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸설포닐)아세트아미드가 상기 조성물의 제조에 사용된다.
2) 추가의 실시 형태는 실시 형태 1)에 따른 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은
a) 충전제;
b) 붕해제;
c) 결합제; 및
d) 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함한다.
벌킹제(bulking agent) 또는 희석제로도 지칭되는 충전제는 약제학적 조성물 내의 활성 성분을 희석시키는 것과 같은 몇 가지 기능을 가지며, 이들은 장기간 안정화를 보장할 수 있거나, 또는 약물 흡수를 용이하게 하거나 용해도를 향상시키는 것과 같은 치료적 향상을 부여할 수 있다. 이들은 또한 제조 공정에서 활성 물질의 취급을 돕는 데 유용할 수 있다.
붕해제는 습윤 시에 팽창하여, 예를 들어 소화 과정의 특정 세그먼트에서 정제가 분해되게 하여, 흡수를 위하여 활성 성분을 방출시킨다.
결합제는 정제 내의 성분들을 함께 유지시킨다. 이들은 정제 및 과립이 필요한 기계적 강도로 형성될 수 있음을 보장한다.
윤활제는 성분들이 함께 덩어리져서 정제 펀치 또는 캡슐 충전 기계에 달라붙는 것을 방지한다. 윤활제는 또한 정제 형성 및 배출이 고체와 다이 벽(die wall) 사이에서 저마찰로 일어날 수 있음을 보장한다.
3) 추가의 실시 형태는 실시 형태 2)에 따른 약제학적 조성물에 관한 것으로,
- 상기 충전제는, 존재하는 경우, D-만니톨, 옥수수 전분, 락토스, 사전-젤라틴화된 전분, 이염기성 인산칼슘 2수화물(CaHPO4·2H2O), 미세결정질 셀룰로스, 및 말토덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고; 바람직한 충전제는 D-만니톨 및 옥수수 전분이고;
- 상기 붕해제는, 존재하는 경우, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고; 바람직한 붕해제는 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스이고;
- 상기 결합제는, 존재하는 경우, 하이드록시프로필 셀룰로스, 수크로스, 젤라틴, 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 알긴산, 소듐 알기네이트, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리디논, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 구아검, 점토, 이온 교환 수지 및 규산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고; 바람직한 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로스이고;
- 상기 윤활제는, 존재하는 경우, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 활석, 소듐 벤조에이트, 글리세릴 모노 지방산, 폴리에틸렌 글리콜, 수소화 면실유, 피마자 종자유, 수크로스 에스테르, 규산칼슘 및 이산화규소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고; 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
모든 열거된 부형제는 상업적으로 입수가능하고, 당업자에게 잘 알려져 있다.
바람직한 붕해제는 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스(L-HPC)이다. IUPAC 명칭: 셀룰로스, 2-하이드록시프로필 에테르 (저치환). (USP/NF 방법에 따라) 하이드록시프로폭실 함량이 7 내지 13%, 특히 약 10 내지 13%인 L-HPC가 특히 바람직하다.
바람직한 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC)이며, 이는 셀룰로스 골격 내의 그의 대량의 하이드록시프로폭실 기로 인해 물 중에 가용성이다. IUPAC 명칭: 셀룰로스, 2-하이드록시프로필 에테르. 20℃에서의 2% 수용액에서의 점도(mPa*s)는 2.0 내지 6.0인 것이 특히 바람직하며, 바람직하게는 2.0 내지 5.9, 특히 바람직하게는 2.0 내지 2.9이다. 분자량(GPC 방법)은 바람직하게는 34000 내지 110000, 더 바람직하게는 40000 내지 100000, 가장 바람직하게는 40000(± 15%, 바람직하게는 ± 10%)이다.
본 명세서에 언급된 이들 및 다른 약제학적으로 허용되는 부형제 및 절차에 대한 주제에 관한 광범위한 문헌을 참조하며, 예를 들어 문헌[R.C. Rowe, P.J. Seskey, S.C. Owen, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition (and 6th edition) Pharmaceutical Press 2006]; 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]]을 참조한다. 더욱이, Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd, Cellulose & Pharmaceutical Excipients Department, 05.8/1000의 브로셔를 참조한다.
4) 추가의 실시 형태는 실시 형태 1) 내지 실시 형태 3) 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 약제학적 조성물은
- D-만니톨 및 옥수수 전분;
- 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스;
- 하이드록시프로필 셀룰로스; 및
- 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
5) 추가의 실시 형태는 실시 형태 2) 내지 실시 형태 4) 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에 관한 것으로,
(i) 상기 충전제는 11.5 내지 145.0 mg, 바람직하게는 12.0 내지 45.0 mg, 예를 들어 12.0 내지 35.0 mg의 양으로 포함되고;
(ii) 상기 붕해제는 0.6 내지 8.5 mg, 바람직하게는 0.6 내지 2.5 mg, 예를 들어 0.7 내지 2.0 mg의 양으로 포함되고;
(iii) 상기 결합제는 0.5 내지 6.5 mg, 바람직하게는 0.5 내지 2.0 mg, 예를 들어 0.5 내지 1.5 mg의 양으로 포함되고;
(iv) 상기 윤활제는 0.2 내지 2.5 mg, 바람직하게는 0.2 내지 0.7 mg, 예를 들어 0.2 내지 0.5 mg의 양으로 포함된다.
6) 추가의 실시 형태는 실시 형태 1) 내지 실시 형태 5) 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 약제학적 조성물은
- 7.0 내지 90.0 mg, 바람직하게는 7.0 내지 25.0 mg, 예를 들어 7.0 내지 20 mg 양의 D-만니톨;
- 4.5 내지 60.0 mg, 바람직하게는 4.5 내지 20.0 mg, 예를 들어 4.5 내지 15.0 mg 양의 옥수수 전분;
- 0.6 내지 9.0 mg, 바람직하게는 0.6 내지 3.0 mg, 예를 들어 0.7 내지 1.8 mg 양의 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스;
- 0.5 내지 6.5 mg, 바람직하게는 0.5 내지 2.0 mg, 예를 들어 0.5 내지 1.5 mg 양의 하이드록시프로필 셀룰로스; 및
- 0.2 내지 2.5 mg, 바람직하게는 0.2 내지 0.7 mg, 예를 들어 0.2 내지 0.5 mg의 양으로 포함되는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
7) 추가의 실시 형태는 실시 형태 1) 내지 실시 형태 6) 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 약제학적 조성물은 정제 또는 캡슐 형태이다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 정제 형태이다.
정제는 형상이 다양할 수 있으며, 예를 들어 둥근형, 난형, 장방형, 원통형, 클로버형 또는 임의의 다른 적합한 형상일 수 있다. 바람직하게는, 정제는 둥근형이다.
사용될 수 있는 절차는 통상적이거나 당업계에 알려져 있을 수 있거나 그러한 절차에 기초할 수 있으며, 예를 들어 문헌[L. Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed., 1986]; 문헌[H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991]; 문헌[Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971)] 및 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970)] 또는 후속판에 기재된 것들이다.
8) 추가의 실시 형태는 실시 형태 7)에 따른 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 정제는 코팅되고, 상기 코팅 재료는 가소제, 필름 형성제 및 안료로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다.
바람직하게는, 정제는 필름 코팅된다.
필름 형성제의 예는 하이프로멜로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 아크릴레이트 중합체, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP) 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP)이다. 본 목록은 제한적이지 않다는 점에 유의해야 한다. 바람직한 필름 형성제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)로도 알려진 하이프로멜로스(INN)이다.
중합체를 잘 휘어지고 유연하게 하여, 필름의 가요성 및 가소성을 향상시키기 위하여, 필름 형성제로서 사용되는 중합체에 가소제가 첨가된다. 이들은 위-체류(gastro-retentive) 필름, 안구 필름, 경피 필름, 협측(buccal) 필름, 구강분산성(oro-dispersible) 필름과 같은 제형에서 중요한 역할을 하고, 이들 생성물에 첨가되어 유리 전이 온도를 감소시켜 약물 및 다른 성분의 열 안정성을 촉진시킨다.
바람직하게는, 가소제는 친수성 가소제이다. 친수성 가소제에 대한 예는 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 소르비탄 용액 및 트라이에틸 시트레이트이다. 프로필렌 글리콜이 바람직하다.
활택제는, 분말 유동을 개선하고 입자들 사이의 마찰 또는 응집력을 감소시키기 위해 첨가되는 물질이다. 일반적인 예는 마그네슘 스테아레이트, Aerosil(콜로이드성 이산화규소), 전분 및 활석이다. 활택제의 바람직한 농도는 5 내지 10%이다.
문헌[Aulton's Pharmaceutics (The Design and Manufacture of Medicines), 5th edition (editors: Kevin Taylor Michael Aulton), Elsevier]을 참조한다.
본 명세서에서 사용되는 바람직한 코팅 방법은 수중 코팅(aquatic coating)이다.
바람직한 안료는 이산화티타늄, 또는 임의의 색상의 이산화철이다.
추가적으로, 카르나우바 왁스, 밀랍 또는 파라핀과 같은 폴리싱제가 적용될 수 있다. 카르나우바 왁스가 바람직하다.
어떠한 오해도 피하기 위하여, 실시 형태 1) 내지 실시 형태 9)에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물은 추가의 통상적인 성분 및/또는 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 이들은 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있음이 잘 이해된다.
바람직한 부형제는 하기 표에 명시되어 있으며, 이들은 모두 수재명(compendial name)이다:
[표 1]
Figure pct00003
추가의 바람직한 부형제는 활석이며, 이는 활택제로서 기능한다.
모든 부형제는 유럽 약전, 미국 약전 및 일본 약전에 부합된다.
9) 추가의 실시 형태는 실시 형태 7) 내지 실시 형태 9) 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 정제는 직경이 1.5 내지 4 mm, 바람직하게는 2.5 내지 4 mm, 더 바람직하게는 2.7 내지 3.5 mm, 가장 바람직하게는 3 mm ± 0.3 mm인 미니-정제이다.
바람직하게는 미니-정제인, 선행하는 실시 형태들에 따른 약제학적 조성물은 중량이 12 내지 50 mg 미만, 바람직하게는 12 내지 47 mg이다.
선행하는 실시 형태들에 따른 약제학적 조성물은, 소정의 기간 동안 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 모폴로지 형태의 초기 함량의 70%, 바람직하게는 80%, 더 바람직하게는 90%, 그리고 가장 바람직하게는 95%가 상기 기간에 걸쳐 유지된다면, "안정한" 것으로 여겨진다.
약제학적 조성물의 안정성은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 이의 분해 생성물, 용해, 마손도, 붕해 시간, 외관 및/또는 현미경적 특성을, 예를 들어 규정된 기간 동안 25℃ 및 60% 상대 습도, 30℃ 및 75% 상대 습도에서의 저장 및/또는 40℃ 및 75% 상대 습도에서의 저장 후에 측정함으로써, 통상적인 방식으로 시험될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 고체 조성물은 5 내지 50℃의 온도에서 유지될 때 적어도 6개월 또는 12개월 동안 안정할 것이다. 더 바람직하게는, 이들은 15 내지 45℃의 온도에서 유지될 때 적어도 6개월 또는 12개월 동안 안정할 것이다. 가장 바람직하게는, 이들은 25 내지 40℃의 온도에서 유지될 때 적어도 12개월 또는 36개월 동안 안정할 것이다.
더 바람직한 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 소정의 기간에 걸쳐, 예컨대 1년, 그리고 바람직하게는 2년에 걸쳐 안정하다. 더 바람직하게는, 약제학적 조성물은 3 내지 5년 동안 안정하다.
바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 미니-정제는 특별한 안정성을 나타낸다.
용어 "약제학적 조성물"은 용어 "제형" 또는 "조성물"과 상호교환 가능하다.
단어 "사이" 또는 "내지"가 수치 범위를 기재하는 데 사용될 때에는 언제나, 지시된 범위의 종점들이 명시적으로 개시되고 그 범위 내에 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 온도 범위가 40℃와 80℃의 사이(또는 40℃ 내지 80℃)인 것으로 기재되는 경우, 이는 종점 40℃ 및 80℃가 그 범위 내에 포함됨을 의미하고; 또는 변수가 1과 4의 사이(또는 1 내지 4)의 정수인 것으로 정의되는 경우, 이는 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4임을 의미한다.
10) 선행하는 실시 형태들에 따른 약제학적 조성물은 약제로서, 바람직하게는 경구 투여용 약제로서 사용될 수 있다.
11) 선행하는 실시 형태들에 따른 약제학적 조성물은 소야용 약제로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 소아 환자는 ≥ 2세 내지 < 18세 연령이다.
12) 선행하는 실시 형태들에 따른 약제학적 조성물은 간 손상을 갖는 환자 또는 CYP 2C8 억제제, 예컨대 클로피도그렐과의 약물-약물 상호작용을 경험하는 환자에서 추가로 사용될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 또한 200 mcg의 출발 용량에 대해 내약성을 갖지 않는 환자를 위해 사용될 수 있다.
13) 선행하는 실시 형태들에 따른 약제학적 조성물은 궤양, 수지 궤양(digital ulcer), 당뇨병성 괴저, 당뇨병성 족부 궤양, 압박 궤양(욕창), 고혈압, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 폰탄병(Fontan disease) 및 폰탄병과 관련된 폐고혈압, 사르코이드증 및 사르코이드증과 관련된 폐고혈압, 말초 순환 장애(예를 들어, 만성 동맥 폐색, 간헐성 파행증, 말초 색전증, 진동 증후군, 레이노병(Raynaud's disease)), 결합 조직 질병(예를 들어, 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 혼합 결합 조직 질병, 혈관염 증후군), 경피적 경혈관 관상동맥 확장술(PTCA) 후 재폐색/재협착, 동맥경화증, 혈전증(예를 들어, 급성기 뇌혈전증, 폐 색전증), 일과성 허혈성 발작(TIA), 당뇨병성 신경병증, 허혈성 장애(예를 들어, 뇌경색, 심근경색), 협심증(예를 들어, 안정형 협심증, 불안정형 협심증), 임의의 병기의 사구체신염 및 당뇨병성 신장병증을 포함한 만성 신장 질병, 알레르기, 기관지 천식, 관상동맥 중재술, 예컨대 죽종제거술 및 스텐트 삽입술 후 재협착, 투석에 의한 혈소판 감소증, 기관 또는 조직의 섬유증이 관여되는 질병[예를 들어, 요세관간질성 신염(tubulointerstitial nephritis)과 같은 신장 질병), 호흡기 질병(예를 들어, 간질성 폐렴, (특발성) 폐섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질병), 소화기 질병(예를 들어, 간경화증, 바이러스성 간염, 만성 췌장염 및 경성 위암), 심혈관 질병(예를 들어, 심근섬유증), 뼈 및 관절 질병(예를 들어, 골수 섬유증 및 류마티스 관절염), 피부 질병(예를 들어, 수술 후 흉터, 화상 흉터, 켈로이드 및 비후성 흉터), 산과 질병(예를 들어, 자궁근종), 비뇨기 질병(예를 들어, 전립선 비대증), 기타 질병(예를 들어, 알츠하이머병, 경화성 복막염, I 형 당뇨병 및 수술 후 기관 유착)], 발기 기능장애(예를 들어, 당뇨병성 발기 기능장애, 심인성 발기 기능장애, 정신병적 발기 기능장애, 만성 신부전과 관련된 발기 기능장애, 전립선 제거를 위한 골반내 수술 후 발기 기능장애, 및 노화 및 동맥경화증과 관련된 혈관성 발기 기능장애), 염증성 장 질병(예를 들어, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 장결핵, 허혈성 대장염 및 베체트병(Behcet disease)과 관련된 장궤양), 위염, 위궤양, 허혈성 안병증(예를 들어, 망막 동맥 폐색, 망막 정맥 폐색, 허혈성 시신경병증), 돌발성 난청, 뼈의 무혈성 괴사, 비스테로이드계 항염증제의 투여에 의해 야기되는 장 손상 및 요추 척추관 협착증과 관련된 증상의 예방 및/또는 치료에 사용하기에 적합하다.
바람직하게는, 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물은 궤양, 수지 궤양, 당뇨병성 괴저, 당뇨병성 족부 궤양, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 폰탄병 및 폰탄병과 관련된 폐고혈압, 사르코이드증 및 사르코이드증과 관련된 폐고혈압, 말초 순환 장애, 결합 조직 질병, 임의의 병기의 사구체신염 및 당뇨병성 신장병증을 포함한 만성 신장 질병, 기관 또는 조직의 섬유증이 관여되는 질병, 또는 호흡기 질병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
바람직하게는, 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물은 폐동맥 고혈압(PAH)의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
선행하는 실시 형태들 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물은 약제의 제조에, 특히 상기 언급된 적응증을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제에 사용될 수 있음이 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 실시 형태 13)의 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법에 관한 것임이 추가로 이해되어야 한다.
14) 본 발명의 추가의 실시 형태는 실시 형태 1 내지 실시 형태 9 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물의 제조 공정에 관한 것으로, 상기 제조 공정은
(a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 모폴로지 형태를 충전제와 혼합하는 단계;
(b) 충전제 및 붕해제를 단계 (a)의 블렌드에 첨가하고 그것을 혼합하는 단계;
(c) 단계 (b)로부터 제공받은 블렌드를 상기 결합제를 포함하는 용액을 사용하여 습식-과립화하는 단계;
(d) 단계 (c)의 과립을 건조 및 밀링(milling)하는 단계;
(e) 적합한 블렌더 내에서 윤활제로 상기 과립을 윤활하는 단계;
(f) 상기 과립을 코어 정제로 압축하는 단계를 포함한다.
또한, 정제 코어는 필름-코팅되고, 건조되고, 폴리싱된다. 바람직하게는, 정제는 필름-코팅된다.
하기의 비제한적인 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예
약어(본 명세서에서 그리고 상기 설명에서 사용되는 바와 같음):
ERA 엔도텔린 수용체 길항제
IP 수용체 프로스타글란딘 I2 수용체로도 불리는 프로스타사이클린 수용체
mcg 마이크로그램
PAH 폐동맥 고혈압
PDE-5 억제제 포스포다이에스테라제 5형 억제제
PGI2 프로스타글란딘 I2
WHO 세계 보건 기구
1. 화합물의 제조:
셀렉시파그(화합물: 2-{4-[N-(5,6-다이페닐피라진-2-일)-N-아이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸설포닐)아세트아미드)의 제조는 국제 특허 출원 공개 WO2002/088084호에 기재되어 있다. 유리 염기의 다형 형태, 즉, 결정질 형태 I, II, 및 III의 제조는 국제 특허 출원 공개 WO2010/150865호에 개시되어 있고; 약제학적으로 허용되는 염의 다형 형태는 국제 특허 출원 공개 WO2011/024874호에 개시되어 있다. 화합물은 하기 실시예 및 검정에서 유리 염기, 특히 다형 형태 I의 결정의 형태로 사용되었다.
2. 셀렉시파그 필름-코팅 정제의 정량적 조성
[표 2]
Figure pct00004
[표 3]
Figure pct00005
표 2 및 표 3에 나타낸 필름-코팅 정제는 직경이 대략 3 mm인 미니-정제이며, 이는 어린이가 쉽게 삼킬 수 있게 한다.
4. 제조 공정
i) 혼합
셀렉시파그와 D-만니톨을 적합한 블렌더 내에서 블렌딩한다.
ii) 혼합
이어서, 옥수수 전분과 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스를 블렌더에 첨가한다. 혼합물을 블렌딩한다.
iii) 습식 과립화
블렌드를 유동층 과립화기/건조기 내로 옮기고, 물 중 하이드록시프로필셀룰로스의 용액을 분무하여, 생성물을 대략 30 내지 35℃의 온도로 유지한다.
iv) 건조 및 밀링
습윤 과립을 유동층 건조기 내에서 건조시키고 밀링한다.
v) 윤활
과립을 적합한 블렌더 내에서 마그네슘 스테아레이트로 윤활시킨다.
vi) 압축
최종 블렌드를 코어 정제로 압축한다.
vii) 코팅
정제 코어를 팬 내로 로딩하고, 정제 적합성 중량에 도달할 때까지 코팅 현탁액을 분무한다. 정제를 완전히 건조될 때까지 냉각시킨다.
viii) 폴리싱
필름-코팅 정제를 카르나우바 왁스를 사용하여 폴리싱한다.
ix) 패키징
필름-코팅 정제를, 하나의 건조제를 수용하고 어린이-보호 폴리프로필렌 캡이 달린 고밀도 폴리에틸렌 병 안에 패킹한다.

Claims (21)

  1. 80 내지 170 mcg 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 모폴로지 형태(morphological form)를 포함하는 약제학적 조성물:
    [화학식 I]
    Figure pct00006
    .
  2. 제1항에 있어서,
    a) 충전제;
    b) 붕해제;
    c) 결합제; 및
    d) 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    - 상기 충전제는, 존재하는 경우, D-만니톨, 옥수수 전분, 락토스, 사전-젤라틴화된 전분, 이염기성 인산칼슘 2수화물(CaHPO4·2H2O), 미세결정질 셀룰로스, 및 말토덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고;
    - 상기 붕해제는, 존재하는 경우, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고;
    - 상기 결합제는, 존재하는 경우, 하이드록시프로필 셀룰로스, 수크로스, 젤라틴, 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 알긴산, 소듐 알기네이트, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리디논, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 구아검, 점토, 이온 교환 수지 및 규산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고;
    - 상기 윤활제는, 존재하는 경우, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 활석, 소듐 벤조에이트, 글리세릴 모노 지방산, 폴리에틸렌 글리콜, 수소화 면실유, 피마자 종자유, 수크로스 에스테르, 규산칼슘 및 이산화규소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    (v) 상기 충전제는 11.5 내지 145.0 mg의 양으로 포함되고;
    (vi) 상기 붕해제는 0.6 내지 8.5 mg의 양으로 포함되고;
    (vii) 상기 결합제는 0.5 내지 6.5 mg의 양으로 포함되고;
    (viii) 상기 윤활제는 0.2 내지 2.5 mg의 양으로 포함되는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 상기 충전제는 12.0 내지 45.0 mg의 양으로 포함되고;
    (ii) 상기 붕해제는 0.6 내지 2.5 mg의 양으로 포함되고;
    (iii) 상기 결합제는 0.5 내지 2.0 mg의 양으로 포함되고;
    (iv) 상기 윤활제는 0.2 내지 0.7 mg의 양으로 포함되는, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    - D-만니톨 및 옥수수 전분;
    - 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스;
    - 하이드록시프로필 셀룰로스; 및
    - 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    - 7.0 내지 90.0 mg 양의 D-만니톨;
    - 4.5 내지 60.0 mg 양의 옥수수 전분;
    - 0.6 내지 9.0 mg 양의 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스;
    - 0.5 내지 6.5 mg 양의 하이드록시프로필 셀룰로스; 및
    - 0.2 내지 2.5 mg의 양으로 포함되는 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 약제학적 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    - 7.0 내지 25.0 mg 양의 D-만니톨;
    - 4.5 내지 20.0 mg 양의 옥수수 전분;
    - 0.6 내지 3.0 mg 양의 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스;
    - 0.5 내지 2.0 mg 양의 하이드록시프로필 셀룰로스; 및
    - 0.2 내지 0.7 mg의 양으로 포함되는 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 형태인, 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 정제는 코팅되고, 상기 코팅 재료는 가소제, 필름 형성제 및 안료로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 정제는 코팅되고, 상기 코팅 재료는 가소제, 필름 형성제, 활택제(glidant) 및 안료로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는, 약제학적 조성물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 1.5 내지 4 mm의 직경을 갖는, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 소아용 약제로서 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 간 손상을 갖는 환자 또는 CYP 2C8 억제제와의 약물-약물 상호작용을 경험하는 환자에서 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 궤양, 수지 궤양(digital ulcer), 당뇨병성 괴저, 당뇨병성 족부 궤양, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 폰탄병(Fontan disease) 및 폰탄병과 관련된 폐고혈압, 사르코이드증 및 사르코이드증과 관련된 폐고혈압, 말초 순환 장애, 결합 조직 질병, 임의의 병기의 사구체신염 및 당뇨병성 신장병증을 포함한 만성 신장 질병, 기관 또는 조직의 섬유증이 관여되는 질병, 또는 호흡기 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 폐동맥 고혈압(PAH)의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  18. 궤양, 수지 궤양, 당뇨병성 괴저, 당뇨병성 족부 궤양, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 폰탄병 및 폰탄병과 관련된 폐고혈압, 사르코이드증 및 사르코이드증과 관련된 폐고혈압, 말초 순환 장애, 결합 조직 질병, 임의의 병기의 사구체신염 및 당뇨병성 신장병증을 포함한 만성 신장 질병, 기관 또는 조직의 섬유증이 관여되는 질병, 또는 호흡기 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법으로서,
    제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 인간 대상체는 ≥ 2세 내지 < 18세 연령인, 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 인간 대상체는 간 손상을 갖는 환자 또는 CYP 2C8 억제제와의 약물-약물 상호작용을 경험하는 환자인, 방법.
  21. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 제조 공정으로서,
    a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 모폴로지 형태를 충전제와 혼합하는 단계;
    b) 충전제 및 붕해제를 단계 a)의 블렌드에 첨가하고 그것을 혼합하는 단계;
    c) 단계 (b)로부터 제공받은 블렌드를 상기 결합제를 포함하는 용액을 사용하여 습식-과립화하는 단계;
    d) 단계 (c)의 과립을 건조 및 밀링(milling)하는 단계;
    e) 적합한 블렌더 내에서 윤활제로 상기 과립을 윤활하는 단계;
    f) 상기 과립을 코어 정제로 압축하는 단계를 포함하는, 제조 공정.
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