KR20220086619A

KR20220086619A - 기생충 질환 치료용 화합물 및 조성물

Info

Publication number: KR20220086619A
Application number: KR1020227016490A
Authority: KR
Inventors: 니콜 앨리스 블라퀴에레; 리차드 이총 후앙; 토마스 마틴 키란 주니어; 안드레아스 코르디코브슈키; 안-캐서린 마타; 크리스토퍼 로날드 사르코; 벤자민 로베르트 타프트; 그레이스 람프레히트 발드론; 푸미아키 요코카와; 팅잉 주
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2019-10-21
Filing date: 2020-10-20
Publication date: 2022-06-23
Also published as: CR20220162A; BR112022007404A2; JP2022553261A; UY38928A; PE20221318A1; CO2022004768A2; US11597733B2; CA3158333A1; ZA202204251B; ECSP22030740A; EP4048678A4; EP4048678A1; TW202128709A; US20210115065A1; CN114787167B; CN114787167A; WO2021078120A1; AR120273A1; MX2022004665A

Abstract

하기 화학식 Ia:
[화학식 Ia]

Description

기생충 질환 치료용 화합물 및 조성물

본 발명은 소정 부류의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 이러한 화합물을 사용하여 기생충 질환, 예컨대 말라리아를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

말라리아는 다음의 4종의 원생 기생충에 의한 전염병이다: 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum); 플라스모듐 비박스(Plasmodium vivax); 플라스모듐 오발레(Plasmodium ovale); 및 플라스모듐 말라리아(Plasmodium malaria). 이들 4종의 기생충은 전형적으로 감염된 암컷 아노펠레스(Anopheles) 모기에 물려 전염된다. 말라리아는 전 세계의 여러 지역에서 문제가 되며, 지난 수십 년 동안 말라리아 부담은 꾸준히 증가하였다. 추정상 1 내지 3백만 명의 사람들이 매년 말라리아로 사망하며, 대부분은 5세 미만의 아동이다. 말라리아 사망률의 이러한 증가는 부분적으로는 가장 치명적인 말라리아 기생충인 플라스모듐 팔시파룸이 아르테미시닌 유도체를 제외한 거의 모든 이용 가능한 항말라리아제에 대하여 내성을 획득하였다는 사실 때문이다.

국제 특허 출원 WO 2012/020215호 및 WO 2012/020217호는 단백질 지질 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 다양한 아미노-이미다졸로티아디아졸을 개시한다. 그러나, 말라리아 치료를 위해서는, 선택적일 수 있는 (즉, 다른 분자 표적, 예컨대 단백질 또는 지질 키나아제와 비교하여 특정 표적 분자를 더 선택적으로 억제할 수 있는) 표적 요법이 필요하며, 이는 부작용을 줄이는 이점이 있을 수 있고 또한 말라리아를 선택적으로 치료할 수 있는 이점이 있을 수 있다.

전술한 것을 고려하면, 신규 화합물을 선택적 항기생충제로서 개발할 필요성이 남아 있다. 본 발명은 이러한 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 고체 형태, 이의 제약 조성물 및 이들의 조합을 제공한다. 추가로 본 발명은 기생충 질환을 치료, 예방, 또는 개선하는 방법을 제공하며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 양태에서, 본 발명은 화학식 Ia로부터 선택되는 화합물, 이의 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물; 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:

[화학식 Ia]

여기서,

L은 각각 독립적으로 NCH₃, O 및 S로부터 선택되고;

Z는 각각 독립적으로 N 및 CR²로부터 선택되고;

Y¹은 각각 독립적으로 C(R³)₂; O, NR³ 및 S로부터 선택되고;

R¹은 각각 독립적으로 -C_1- ₄알킬; 히드록시-C_1- ₄알킬-, 알콕시-C_1- ₄알킬-, 할로-C_1-4알킬-, 및 -X¹-C_3-6-시클로알킬로부터 선택되고;

R²는 각각 독립적으로 -수소, -C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알콕시, 할로-C_1- ₄알킬-, -할로, 및 포화 3원 내지 6원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리(N, S 및 O로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되며, R²의 탄소환식 또는 복소환식 고리는 비치환되거나 1 또는 2개의 C_1- ₄알콕시로 치환되거나; 또는

R¹과 R²는 R¹ 및 R²가 연결된 원자와 함께 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3원 내지 6원 복소환식 고리(N, S 및 O로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 함유함)를 형성하고;

R³은 각각 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬, 아미노, -X¹- R^3a, -NH-X¹-R^3a, 히드록시-치환된-C_1-4알킬; C_1- ₄알콕시-치환된-C_1- ₄알킬; 히드록시, 옥소, 할로, -X¹-CO₂H, -X¹-CO₂NH₂, -X¹-SO₂C₁ _- ₄알킬, -X¹-SO₂N(C_1-4알킬)₂, -X¹-C_3-6-시클로알킬로부터 선택되고;

R^3a는 각각 독립적으로 선택되는 아미노, -CO-C_1- ₄알킬, 및 3원 내지 6원, 포화, 불포화 또는 부분 불포화 복소환식 고리(N, NR₃₀, S(O)_0-2 및 O로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 함유함)이고, R^3a의 복소환식 고리는 비치환되거나 1 또는 2개의 히드록시 또는 아미노로 치환되거나; 또는

임의의 2개의 R³은 R³이 연결된 원자와 함께 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3원 내지 6원 탄소환식 또는 복소환식 고리(N, NR⁴, S(O)_0-2 및 O로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 함유함)을 형성하고; R³의 C_3- ₆시클로알킬은 비치환되거나 C_1-4알킬, 아미노, 아미노-C_1- ₄알킬, C_1- ₄알콕시, 히드록시, -X¹CO₂R^4a, -X¹COR^4a, -X¹C(O)NR^4aR^4b, -X¹-시클로알킬-R^4a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 R⁴로 치환되고,

R^4a 및 R^4b는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 및 아미노치환된-C_1- ₄알킬로부터 선택되고;

X¹은 각각 독립적으로 결합 및 C_1- ₄알킬렌으로부터 선택되고;

n은 각각 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;

m은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;

p는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.

제2 양태에서, 본 발명은 화합물 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올, 및 이의 염의 고체 형태를 제공한다.

제3 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 적합한 부형제와 혼합된, 화학식 Ia로부터 선택되는 화합물, 이의 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물; 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 고체 형태를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.

제4 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물이 기생충(예를 들어, 플라스모듐 팔시파룸, 플라스모듐 비박스, 플라스모듐 오발레, 플라스모듐 말라리아, 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi) 또는 리슈마니아(Leishmania) 속의 기생충, 예를 들어, 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani))에 의해 야기되는 질환의 병리 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선할 수 있는 동물에서 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 유효량의 화학식 Ia로부터 선택되는 화합물, 이의 개별 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 동물에 투여하는 단계를 포함한다.

제5 양태에서, 본 발명은 동물에서 기생충에 의해 야기는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii 또는 Ij로부터 선택되는 화합물 또는 실시예의 화합물의 용도를 제공한다. 질환은 말라리아일 수 있다.

제6 양태에서, 본 발명은 화학식 Ia로부터 선택되는 화합물, 전구약물 유도체, 이의 개별 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 양태는 본 발명의 하기 더 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.

도 1은 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디프산 염의 결정 형태 A의 X선 회절 패턴을 제공한다.
도 2는 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디프산 염의 결정 형태 A의 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램 스캔을 제공한다.
도 3은 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디프산 염의 결정 형태 A의 TGA 서모그램 스캔을 제공한다.
도 4는 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디프산 염의 결정 형태 A의 주사 전자 현미경(SEM) 사진을 제공한다.
도 5는 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디프산 염의 결정 형태 B의 X선 회절 패턴을 제공한다.
도 6은 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디프산 염의 결정 형태 B의 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램 스캔을 제공한다.
도 7은 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디프산 염의 결정 형태 B의 TGA 서모그램 스캔을 제공한다.
도 8은 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디프산 염의 결정 형태 B의 주사 전자 현미경(SEM) 사진을 제공한다.

정의

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C_1- ₆알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화는 포함하지 않으며, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 용어 "C_1- ₄알킬"은 그에 따라 해석되어야 한다. C_1- ₆알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸 및 1,1-디메틸에틸(t-부틸)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C_1- ₆알콕시"는 화학식 -OR_a의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R_a는 상기에 대체로 정의된 바와 같은 C_1- ₆알킬 라디칼이다. C_1- ₆알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시 및 헥속시를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C_1- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬"은 화학식 -R_a-O-R_a의 라디칼을 지칭하며, 여기서, 각각의 R_a는 독립적으로, 상기에 정의된 바와 같은 C_1- ₆알킬 라디칼이다. 산소 원자는 알킬 라디칼 중의 임의의 탄소 원자에 결합될 수 있다. C_1- ₆알콕시 C_1- ₆알킬의 예는 메톡시-메틸, 메톡시-에틸, 에톡시-에틸, 1-에톡시-프로필 및 2-메톡시-부틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "히드록시C₁ _- ₆알킬"은 C_1- ₆알킬 라디칼의 수소 원자들 중 하나가 OH로 대체된 C_1- ₆알킬 라디칼을 지칭한다. 히드록시C₁ _- ₆알킬의 예는 히드록시-메틸, 2-히드록시-에틸, 2-히드록시-프로필, 3-히드록시-프로필 및 5-히드록시-펜틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이 "아미노C₁ _- ₆알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 C_1-6알킬 라디칼을 지칭하며, C_1- ₆알킬 기의 수소 원자 중 하나는 1차 아미노 기로 대체된다. 아미노C₁ _- ₆알킬의 대표적인 예는 아미노-메틸, 2-아미노-에틸, 2-아미노-프로필, 3-아미노-프로필, 3-아미노-펜틸 및 5-아미노-펜틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C_1- ₄알킬아미노"는 화학식 -NH-R_a의 라디칼을 지칭하는며, 여기서, R_a는 상기에 정의된 바와 같은 C_1- ₄알킬 라디칼이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C_3- ₈시클로알킬C₀ _- ₆알킬"은, 오로지 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 또는 상기에 정의된 바와 같은 C_1- ₆알킬 라디칼에 의해 분자의 나머지에 부착된 안정한 단환식 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. C_3- ₈시클로알킬C₀ _- ₆알킬의 예는 시클로프로필, 시클로프로필-메틸, 시클로부틸, 시클로부틸-에틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸-프로필, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

"복소환식", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로알킬"은 본 출원에 정의된 바와 같은 시클로알킬을 의미하며, 단, 표시된 고리 탄소들 중 하나 이상이 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O) - 및 -S(O)₂-로부터 선택되는 모이어티로 대체되고, 여기서, R은 수소, C_1- ₄알킬 또는 질소 보호기이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 설명하기 위해 본 출원에 사용되는 바와 같은 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬은 모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐온, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일 등을 포함한다.

"할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐C₁ _- ₆알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된, 상기에 정의된 바와 같은 C_1- ₆알킬 라디칼을 지칭한다. 할로겐C₁ _- ₆알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,3-디브로모프로판-2-일, 3-브로모-2-플루오로프로필 및 1,4,4-트리플루오로부탄-2-일을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴" 또는 "복소환식"은 질소, 산소 및 황으로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 4원, 5원, 6원, 또는 7원 비방향족 단환식 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로시클릴 라디칼은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다. 헤테로시클릴의 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리닐, 피롤리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피페리딜, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 또는 퍼히드로아제피닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴C₀ _- ₆알킬"은, 단일 결합에 의해 또는 상기에 정의된 바와 같은 C_1- ₆알킬 라디칼에 의해 분자의 나머지에 부착된 상기에 정의된 바와 같은 복소환식 고리를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약 조성물"은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태인, 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체와 함께인, 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 담체"는 제약 조성물의 제조 또는 사용에 유용한 물질을 지칭하고, 예를 들어, 적합한 희석제, 용매, 분산 매질, 계면활성제, 항산화제, 보존제, 등장화제, 완충제, 유화제, 흡수 지연제, 염, 약물 안정제, 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제, 습윤제, 감미제, 착향제, 염료, 및 이들의 조합을 포함하는데, 이는 당업자에게 알려진 바와 같을 것이다(예를 들어, 문헌[Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22^nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070] 참조).

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 영장류(예컨대, 인간, 남성 또는 여성), 개, 토끼, 기니피그, 돼지, 래트 및 마우스를 지칭한다. 특정 실시 형태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 공정의 기준선 활성의 현저한 감소를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 병태 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 병태 또는 장애를 완화 또는 개선하는 것(즉, 병태 또는 이의 임상 증상들 중 적어도 하나의 발생을 지연 또는 저지하는 것); 또는 환자가 인식할 수 없는 것을 포함하여, 병태 또는 장애와 관련된 적어도 하나의 신체적 파라미터 또는 바이오마커를 완화 또는 개선하는 것을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는 질환 또는 장애의 예방적 처치; 또는 질환 또는 장애의 발병 또는 진행의 지연을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체가 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 치료에서 이익을 얻는 경우 이러한 대상체는 치료를 "필요로 한다".

본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명과 관련하여(특히 청구범위와 관련하여) 사용되는 단수형 용어 및 유사한 용어는 본원에 달리 지시되거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한 단수형 및 복수형 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

본원에 기술된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되지 않는 한 또는 달리 맥락에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 모든 예, 또는 예시적인 언어(예를 들어, "~와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하고자 하는 것으로, 청구된 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.

실시 형태의 설명

본 발명은 신규한 부류의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 이러한 화합물을 사용하여 기생충과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 화합물은 말라리아를 치료하는 데 사용될 수 있다.

일 실시 형태에서, 화학식 Ia의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 염과 관련하여,

[화학식 Ia]

L은 각각 독립적으로 NCH₃, O 및 S로부터 선택되고;

Z는 각각 독립적으로 N 및 CR²로부터 선택되고;

Y¹은 각각 독립적으로 C(R³)₂; O, NR³ 및 S로부터 선택되고;

n은 각각 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;

m은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;

p는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.

또 다른 실시 형태에서, 화합물은 화학식 Ib를 갖는다:

[화학식 Ib]

여기서,

R^2a 및 R^2b는 각각 독립적으로 -수소, -C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알콕시, 할로-C_1- ₄알킬-, -할로, 및 포화 3원 내지 6원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리(N, S 및 O로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되며, R²의 탄소환식 또는 복소환식 고리는 비치환되거나 1 또는 2개의 C_1- ₄알콕시로 치환된다.

또 다른 실시 형태에서, L은 O이다. 또 다른 실시 형태에서, L은 NCH₃이다. 또 다른 실시 형태에서, L은 S이다.

또 다른 실시 형태에서, Z는 N이다. 또 다른 실시 형태에서, Z는 CR²이다.

또 다른 실시 형태에서, Y¹은 C(R³)₂이다. 또 다른 실시 형태에서, Y¹은 O이다. 또 다른 실시 형태에서, Y¹은 NR³이다. 또 다른 실시 형태에서, Y¹은 S이다.

또 다른 실시 형태에서, R¹은 -C_1- ₄알킬이다. 또 다른 실시 형태에서, R¹은 히드록시-C_1-4알킬-이다. 또 다른 실시 형태에서, R¹은 알콕시-C_1- ₄알킬-이다. 또 다른 실시 형태에서, R¹은 할로-C_1- ₄알킬-이다. 또 다른 실시 형태에서, R¹은 -X¹-C_3-6-시클로알킬이다.

또 다른 실시 형태에서, R²는 -수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R²는 -C_1- ₄알킬이다. 또 다른 실시 형태에서, R²는 -C_1- ₄알콕시이다. 또 다른 실시 형태에서, R²는 할로-C_1- ₄알킬-이다. 또 다른 실시 형태에서, R²는 -할로이다. 또 다른 실시 형태에서, R²는 포화 3원 내지 6원 탄소환식 고리이다. 또 다른 실시 형태에서, R²는 N, S 및 O로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이다. 또 다른 실시 형태에서, R²의 탄소환식 또는 복소환식 고리는 비치환된다. 또 다른 실시 형태에서, R²는 1 또는 2개의 C_1- ₄알콕시로 치환된다.

또 다른 실시 형태에서, R¹과 R²는 R¹ 및 R²가 연결된 원자와 함께 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3원 내지 6원 복소환식 고리(N, S 및 O로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 함유함)를 형성한다.

또 다른 실시 형태에서, X¹은 결합이다. 또 다른 실시 형태에서, X¹은 C_1- ₄알킬렌이다.

또 다른 실시 형태에서, n은 0이다. 또 다른 실시 형태에서, n은 1이다. 또 다른 실시 형태에서, n은 2이다.

또 다른 실시 형태에서, m은 0이다. 또 다른 실시 형태에서, m은 1이다. 또 다른 실시 형태에서, m은 2이다. 또 다른 실시 형태에서, m은 3이다.

또 다른 실시 형태에서, p는 0이다. 또 다른 실시 형태에서, p는 1이다. 또 다른 실시 형태에서, p는 2이다. 또 다른 실시 형태에서, p는 3이다. 또 다른 실시 형태에서, p는 4이다.

또 다른 실시 형태에서, 화합물은 화학식 Ic를 갖는다:

[화학식 Ic]

R^3b,, R^3c,, R^3e, 및 R^3e는 각각 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬, 아미노, -X¹- R^3a, -NH-X¹-R^3a, 히드록시-치환된-C_1- ₄알킬; C_1- ₄알콕시-치환된-C_1- ₄알킬; 히드록시, 옥소, 할로, -X¹-CO₂H, -X¹-CO₂NH₂, -X¹-SO₂C₁ _- ₄알킬, -X¹-SO₂N(C_1-4알킬)₂, 및 -X¹-C_3-6-시클로알킬로부터 선택된다.

또 다른 실시 형태에서, 화합물은 화학식 Id를 갖는다:

[화학식 Id]

여기서,

또 다른 실시 형태에서, 화합물은 화학식 Ie를 갖는다:

[화학식 Ie]

여기서,

R^3b ^, 및 R^3c,는 각각 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬, 아미노, -X¹- R^3a, -NH-X¹-R^3a, 히드록시-치환된-C_1-4알킬; C_1- ₄알콕시-치환된-C_1- ₄알킬; 히드록시, 옥소, 할로, -X¹-CO₂H, -X¹-CO₂NH₂, -X¹-SO₂C₁ _- ₄알킬, -X¹-SO₂N(C_1-4알킬)₂, 및 -X¹-C_3-6-시클로알킬로부터 선택된다.

또 다른 실시 형태에서, 화합물은 화학식 If를 갖는다:

[화학식 If]

여기서,

Y²는 각각 독립적으로 C(R⁴)₂; O, NR⁴ 및 S로부터 선택되고;

Y³은 각각 독립적으로 C(R⁴)₂; O, NR⁴ 및 S로부터 선택되고;

점선은 결합이 단일 결합 또는 이중 결합임을 나타낸다.

또 다른 실시 형태에서, 화합물은 화학식 Ig를 갖는다:

[화학식 Ig]

여기서,

Y⁴는 각각 독립적으로 C(R⁴)₂; O, NR⁴ 및 S로부터 선택된다.

또 다른 실시 형태에서, 화합물은 화학식 Ih를 갖는다:

[화학식 Ih]

여기서,

Y⁵는 각각 독립적으로 C(R⁴)₂; O, NR⁴ 및 S로부터 선택되고;

Y⁶은 각각 독립적으로 C(R⁴)₂; O, NR⁴ 및 S로부터 선택된다.

또 다른 실시 형태에서, 화합물은 화학식 Ii를 갖는다:

[화학식 Ii]

여기서,

Y⁷은 각각 독립적으로 C(R⁴)₂; O, NR⁴ 및 S로부터 선택되고;

Y⁸은 각각 독립적으로 C(R⁴)₂; O, NR⁴ 및 S로부터 선택된다.

또 다른 실시 형태에서, 화합물은 화학식 Ij를 갖는다:

[화학식 Ij]

여기서,

Y⁹는 각각 독립적으로 C(R⁴)₂; O, NR⁴ 및 S로부터 선택되고;

Y¹⁰은 각각 독립적으로 C(R⁴)₂; O, NR⁴ 및 S로부터 선택된다.

또 다른 실시 형태에서, Y¹은 C(OH)CH₂NH₂이다.

또 다른 실시 형태에서, R³은 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R³은 C_1- ₄알킬이다. 또 다른 실시 형태에서, R³은 아미노이다. 또 다른 실시 형태에서, R³은 -X¹- R^3a이다. 또 다른 실시 형태에서, R³은 -NH-X¹-R^3a이다. 또 다른 실시 형태에서, R³은 히드록시-치환된-C_1- ₄알킬이다. 또 다른 실시 형태에서, R³은 C_1- ₄알콕시-치환된-C_1-4알킬이다. 또 다른 실시 형태에서, R³은 히드록시이다. 또 다른 실시 형태에서, R³은 옥소이다. 또 다른 실시 형태에서, R³은 할로이다. 또 다른 실시 형태에서, R³은 -X¹-CO₂H이다. 또 다른 실시 형태에서, R³은 -X¹-CO₂NH₂이다. 또 다른 실시 형태에서, R³은 -X¹-SO₂C₁ _- ₄알킬이다. 또 다른 실시 형태에서, R³은 -X¹-SO₂N(C_1-4알킬)₂이다. 또 다른 실시 형태에서, R³은 -X¹-C_3-6-시클로알킬이다.

또 다른 실시 형태에서, 임의의 2개의 R³은 R³이 연결된 원자와 함께 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3원 내지 6원 탄소환식 또는 복소환식 고리(N, NR⁴, S(O)_0-2 및 O로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 함유함)를 형성한다. 또 다른 실시 형태에서, R³의 C_3- ₆시클로알킬은 비치환된다. 또 다른 실시 형태에서, R³의 C_3- ₆시클로알킬은 C_1- ₄알킬, 아미노, 아미노-C_1- ₄알킬, C_1- ₄알콕시, 히드록시, -X¹CO₂R^4a, -X¹COR^4a, -X¹C(O)NR^4aR^4b, 및 -X¹-시클로알킬-R^4a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 R⁴로 치환된다.

또 다른 실시 형태에서, R^3a는 아미노이다. 또 다른 실시 형태에서, R^3a는 -CO-C_1-4알킬이다. 또 다른 실시 형태에서, R^3a는 3원 내지 6원, 포화, 불포화 또는 부분 불포화 복소환식 고리(N, NR₃₀, S(O)_0-2 및 O로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 함유함)이다. 또 다른 실시 형태에서, R^3a의 복소환식 고리는 비치환된다. 또 다른 실시 형태에서, R^3a의 복소환식 고리는 1 또는 2개의 히드록시 또는 아미노로 치환된다.

또 다른 실시 형태에서, R^4a는 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R^4a는 아미노이다. 또 다른 실시 형태에서, R^4a는 아미노치환된-C_1- ₄알킬이다. 또 다른 실시 형태에서, R^4b는 수소이다. 또 다른 실시 형태에서, R^4b는 아미노이다. 또 다른 실시 형태에서, R^4b는 아미노치환된-C_1- ₄알킬이다.

추가의 실시 형태는 실시예 4-0 내지 58-2 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물이다: 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 3-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; (4-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페라진-2-일)메탄올; (4-아미노-1-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; (3S,5S)-5-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-3-올; 3-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)아제티딘-3-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(5-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-에톡시-5-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 2-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난; 8-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-아민; 4-(아미노메틸)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 9-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(3-클로로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-시클로프로필-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (3S,4R)-4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-3-올; (3R,4S)-4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-3-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(3,5-디플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-3-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (R)-1-(1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)시클로프로판-1-아민; (4-((시클로프로필메틸)아미노)-1-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 2-(4-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페라진-2-일)에탄-1-올; 3-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)아제티딘-3-올; (3S,4R)-3-플루오로-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-아민; (3R,4S)-3-플루오로-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-아민; (3S,4R)-4-아미노-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; (4-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페라진-2-일)메탄올; 8-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-아민; 8-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-아민; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-에톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 3-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-클로로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (S)-3-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; (R)-3-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 8-(5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-아민; (4-아미노-1-(5-(4-클로로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 2-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-아민; (4-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-에톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (S)-(3-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올; (R)-(3-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올; (3R,5R)-5-플루오로-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-3-아민; (3R,4R)-4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-3-올; (3S,4S)-4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-3-올; 1-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-아민; 1-(5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-아민; 1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-아민; 2-((1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)아미노)에탄-1-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (3S,4R)-4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; (3S,4R)-4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-클로로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (R)-(3-아미노-1-(5-(2-에톡시-4-플루오로페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올; (S)-(3-아미노-1-(5-(2-에톡시-4-플루오로페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-4,5-디메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (3S,4R)-3-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (3R,4S)-3-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 2-(4-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-올; 3-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(2-(4-(아미노메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일)-3-메톡시벤조니트릴; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (4-아미노-1-(5-(4-클로로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 3-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)아제티딘-3-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-에톡시-4-플루오로페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(3-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(3-메톡시나프탈렌-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (3S,4S)-3-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (3R,4R)-3-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (4aR,8aR)-6-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진; 1'-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-[1,3'-바이아제티딘]-3-올; (4-아미노-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)모르폴린; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 3-(아미노메틸)-1-(5-(2-에톡시-4-플루오로페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; 1-(1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)아제티딘-3-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드; (4-아미노-1-(5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; (4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시-5-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (4-아미노-1-(5-(2-에톡시-4-플루오로페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2,4-디메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; N-((3aR,7aR)-2-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-3aH-피롤로[3,4-c]피리딘-3a-일)아세트아미드; 2-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-5-옥사-2,7-디아자스피로[3.4]옥트-6-엔-6-아민; 8-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-2-아민; 8-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-2-아민; 8-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-2-아민; (3aS,5S,6S,7aR)-6-아미노-2-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-1H-이소인돌-5-올; (3aS,5S,6S,7aR)-6-아미노-2-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-1H-이소인돌-5-올; (3aS,5S,6S,7aR)-6-아미노-2-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-1H-이소인돌-5-올; (9-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)메탄아민; (3-아미노-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)아제티딘-3-일)메탄올; (3-플루오로-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-3-일)메탄아민; (8-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-2-일)메탄아민; 2-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-아민; (3S,4S)-8-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-(디메틸아미노)-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-메틸-2-(메틸티오)피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 3-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-3-올; 8-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민; 3-아미노-1-(9-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸-4-일)-3-메틸부탄-1-온; 5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)-2-(1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸-9-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸; 5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸-9-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸; 1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-(모르폴리노메틸)피페리딘-4-아민; 7-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-아민; (1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-((옥세탄-3-일메틸)아미노)피페리딘-4-일)메탄올; (1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-((2-모르폴리노에틸)아미노)피페리딘-4-일)메탄올; 4-((3-아미노프로필)아미노)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 6-(아미노메틸)-2-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올; (S)-3-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; (R)-3-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; (S)-3-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; (R)-3-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; 3-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; (3S,4S)-4-아미노-1-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-3-올; (3R,4R)-4-아미노-1-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-3-올; (3R,4R)-4-아미노-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-3-올; (3S,4S)-4-아미노-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-3-올; (3R,4R)-4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-3-올; (3S,4S)-4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-3-올; (3R,4R)-4-아미노-1-(5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-3-올; (3S,4S)-4-아미노-1-(5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-3-올; (3S,4S)-3-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-4-올; (3R,4R)-3-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-4-올; (3R,4R)-4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-3-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드; N-((1-아미노시클로프로필)메틸)-4-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드; N-(2-아미노-2-메틸프로필)-8-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드; 2-(4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)프로판-2-올; 2-(4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)프로판-2-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-(1-히드록시시클로부틸)-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; ((1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-((메틸술포닐)메틸)피페리딘-4-일)메탄아민; 1-(4-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)-N,N-디메틸메탄술폰아미드; ((3R,5S)-5-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-3-올; (4S,4aR,7aS)-6-(5-(2-에톡시-6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민; (4S,4aR,7aS)-6-(5-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민; (4R,4aS,7aR)-6-(5-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민; (4S,4aR,7aS)-6-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민; (4R,4aS,7aR)-6-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민; (4S,4aR,7aS)-6-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민; (4R,4aS,7aR)-6-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민; ((4S,4aS,7aR)-6-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민; (4S,4aS,7aR)-6-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민; (4R,4aR,7aS)-6-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민; 4S,4aR,7aR)-6-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민; (3aS,5R,7R,7aR)-7-아미노-2-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-1H-이소인돌-5-올; (3aR,4S,5S,7aS)-4-아미노-2-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-1H-이소인돌-5-올; (3aR,4S,5R,7aS)-4-아미노-2-(5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-1H-이소인돌-5-올; (3aR,4S,5R,7aS)-4-아미노-2-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-1H-이소인돌-5-올; (3aR,4S,5R,7aS)-4-아미노-2-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-1H-이소인돌-5-올; (3aR,4R,7aS)-2-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-2,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-1H-이소인돌-4-아민: 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-이소프로폭시-6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-에톡시-6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (4-아미노-1-(5-(2-에톡시-6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 3-(아미노메틸)-1-(5-(2-에톡시-6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)아제티딘-3-올; (4-아미노-1-(5-(4-(1,2-디플루오로에틸)-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-(2-히드록시에톡시)-6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (4-아미노-1-(5-(4-(1,2-디플루오로에틸)-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-(1,2-디플루오로에틸)-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-에톡시-4-이소프로필페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-4-(테트라히드로푸란-3-일)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-4-(1-메톡시시클로프로필)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-4-(1-메톡시시클로부틸)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (4-아미노-1-(5-(2-(2-플루오로에톡시)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-(2-플루오로에톡시)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (4-아미노-1-(5-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (4-아미노-1-(5-(2-(2,3-디플루오로프로폭시)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-(2,3-디플루오로프로폭시)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-클로로-5-이소프로필-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-아미노-8-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1-티아-8-아자스피로[4.5]데칸 1,1-디옥시드; 1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피페리딘-4-아민; 2-(3-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)프로판-2-올; 3-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-4-올; (3R,4r,5S)-4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-3,5-디올; 및 ((3S,4S)-4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-3-일)메탄올.

화합물 I의 결정 형태

일 양태에서, 본 발명은 5.3, 12.3, 및 22.5 ± 0.2°2θ로부터 선택되는 2θ 값에서 3개 이상의 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 갖는 4-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴 (화합물 I)의 결정 형태 K'에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I의 결정 형태 K'는 5.3, 10.6, 12.3, 21.2, 22.5, 및 23.0 ± 0.2°2θ로부터 선택된 2θ 값에서 3개 이상의 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 결정 형태 K'는 5.3, 10.6, 12.3, 17.0, 17.3, 19.4, 20.3, 21.2, 22.5, 23.0, 24.8, 27.1, 32.0 ± 0.2°2θ로부터 선택된 2θ 값에서 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 또는 7개 이상의 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 약 1:1 (v/v) n-부탄올/디클로로메탄 중 화합물 I의 용액을 증발시켜 화합물 I을 결정 형태 K'로서 결정화하는 단계를 포함하는, 화합물 I의 결정 형태 K'를 제조하는 방법에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 화합물 I의 결정 형태 K'는 실질적으로 순수한 형태로 제공된다. 실질적으로 순수한 형태의 화합물 I의 이러한 결정 형태 K'는 제약 조성물, 예컨대, 본원에 기술된 바와 같은 안과용 제형에 이용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 결정 형태 K'의 화합물 I을 포함하는 제약 제형을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은, 화합물 I의 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 또는 90% 이상이 결정 형태 K'로 존재하는, 화합물 I의 안과용 현탁액을 제공한다.

일 양태에서, 본 발명은 11.1, 18.5, 19.1 ± 0.2°2θ로부터 선택되는 2θ 값에서 3개 이상의 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 갖는 4-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴 (화합물 I)의 결정 형태 M에 관한 것이다. 구체적인 실시 형태에서, 화합물 I의 결정 형태 M은 11.1, 12.1, 18.5, 19.1, 20.1, 21.4 ± 0.2°2θ로부터 선택된 2θ 값에서 3개 이상의 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 결정 형태 M은 11.1, 12.1, 18.5, 19.1, 20.1, 21.4, 21.7, 22.2, 23.1, 26.4, 273, 29.7 ± 0.2°2θ로부터 선택된 2θ 값에서 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 또는 7개 이상의 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 실온에서 24시간 이상, 2일 이상, 3일 이상, 4일 이상, 또는 5일 이상 동안 아세톤 중에 결정 형태 B의 화합물 I을 슬러리화하는 단계를 포함하는, 화합물 I의 결정 형태 M을 제조하는 방법에 관한 것이다. 대안적으로, 결정 형태 M은 50°C에서 2주 동안 아세톤, 에탄올, 1:1 에탄올/물, 메탄올 또는 1:1 메탄올/물 중에 화합물 I의 결정 형태 B를 슬러리화함으로써 수득될 수 있다.

일 실시 형태에서, 화합물 I의 결정 형태 M은 실질적으로 순수한 형태로 제공된다. 실질적으로 순수한 형태의 화합물 I의 이러한 결정 형태 M은 제약 조성물, 예컨대, 본원에 기술된 바와 같은 안과용 제형에 이용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 결정 형태 M의 화합물 I을 포함하는 제약 제형을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 화합물 I의 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 또는 90% 이상이 결정 형태 M으로 존재하는, 화합물 I의 안과용 현탁액을 제공한다.

일 양태에서, 본 발명은 6.6, 12.2, 15.8 ± 0.2°2θ로부터 선택되는 2θ 값에서 3개 이상의 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 갖는 4-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴 (화합물 I)의 결정질 수화물 H_B에 관한 것이다. 구체적인 실시 형태에서, 화합물 I의 결정질 수화물 H_B는 6.6, 12.2, 14.6, 15.8, 16.1, 18.5, 20.9, 24.7 ± 0.2°2θ로부터 선택된 2θ 값에서 3개 이상의 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 수화물 H_B는 6.6, 11.7, 12.2, 14.6, 15.8, 16.1, 18.5, 19.7, 20.9, 24.7, 26.5, 27.7, 29.3 ± 0.2°2θ로부터 선택된 2θ 값에서 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 또는 7개 이상의 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 실온에서 5일 이상, 6일 이상, 또는 7일 이상 동안 아세톤과 물의 약 1:1 혼합물 중에 결정 형태 B의 화합물 I을 슬러리화하여 결정질 수화물 H_B로서의 화합물 I을 제공하는 단계를 포함하는, 화합물 I의 결정질 수화물 H_B를 제조하는 방법에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 화합물 I의 수화물 H_B는 실질적으로 순수한 형태로 제공된다. 실질적으로 순수한 형태의 화합물 I의 이러한 수화물 H_B는 제약 조성물, 예컨대, 본원에 기술된 바와 같은 안과용 제형에 이용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 수화물 H_B로서의 화합물 I을 포함하는 제약 제형을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은, 화합물 I의 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 또는 90% 이상이 수화물 H_B로 존재하는, 화합물 I의 안과용 현탁액을 제공한다.

일 양태에서, 본 발명은 11.2, 12.2, 19.1 ± 0.2°2θ로부터 선택되는 2θ 값에서 3개 이상의 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 갖는 4-(7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-벤조니트릴 (화합물 I)의 결정 형태 Q에 관한 것이다. 구체적인 실시 형태에서, 화합물 I의 결정 형태 Q는 11.2, 12.2, 18.5, 19.1, 20.1, 22.0, 22.5, 23.3, 26.5 ± 0.2°2θ로부터 선택된 2θ 값에서 3개 이상의 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 결정 형태 A는 11.2, 12.2, 17.7, 18.5, 19.1, 20.1, 22.0, 22.5, 23.3, 24.2, 24.6, 26.5, 28.5 ± 0.2°2θ로부터 선택된 2θ 값에서 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 또는 7개 이상의 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 약 1:1 (v/v) n-부탄올/디클로로메탄 중에 결정 형태 B의 화합물 I을 슬러리화하여 결정 형태 Q로서의 화합물 I을 수득하는 단계를 포함하는, 청구항 10~11에 따른 화합물 I의 결정 형태 Q를 제조하는 방법에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 화합물 I의 결정 형태 Q는 실질적으로 순수한 형태로 제공된다. 실질적으로 순수한 형태의 화합물 I의 이러한 결정 형태 Q는 제약 조성물, 예컨대, 본원에 기술된 바와 같은 안과용 제형에 이용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 결정 형태 Q의 화합물 I을 포함하는 제약 제형을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 화합물 I의 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 또는 90% 이상이 결정 형태 Q로 존재하는, 화합물 I의 안과용 현탁액을 제공한다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 대상체에, 생체 내에서 또는 시험관 내에서, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 제2 제제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 플라스모듐 관련 질환을 치료하여 플라스모듐 관련 질환의 병리 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선하는 방법이다.

추가의 실시 형태는 대상체에, 생체 내에서 또는 시험관 내에서, 치료적 유효량의 본원의 임의의 실시 형태의 화합물을 단독으로 또는 제2 제제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 플라스모듐 관련 질환을 치료하여 플라스모듐 관련 질환의 병리 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선하는 방법이다.

추가의 실시 형태에서, 플라스모듐 관련 질환은 말라리아이다.

추가의 실시 형태에서, 제2 제제는 카나제 억제제, 항-말라리아 약물 및 항염증제로부터 선택된다. 항-말라리아 약물은 프로구아닐, 클로르프로구아닐, 트리메토프림, 클로로퀸, 메플로퀸, 루메판트린, 아토바쿠온, 피리메타민-술파독신, 피리메타민-댑손, 할로판트린, 퀴닌, 퀴니딘, 아모디아퀸, 아모피로퀸, 술폰아미드, 아르테미시닌, 아르테플렌, 아르테메테르, 아르테수네이트, 프리마퀸, 피로나리딘, KAE-609 및 KAF-156으로부터 선택된다.

추가의 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 제2 제제 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다.

추가의 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.

약리학 및 유용성

본 발명의 화합물은 플라스모듐 팔시파룸; 플라스모듐 비박스; 플라스모듐 오발레; 및 플라스모듐 말라리아, 트리파노소마 크루지 및 리슈마니아 속의 기생충, 예를 들어, 리슈마니아 도노바니에 의해 야기되는 감염과 같은 감염의 병리 및/또는 증상을 치료 및/또는 예방하는 데 유용하다.

말라리아는 다음의 4종의 원생 기생충에 의한 전염병이다: 플라스모듐 팔시파룸; 플라스모듐 비박스; 플라스모듐 오발레; 및 플라스모듐 말라리아. 이들 4종의 기생충은 전형적으로 감염된 암컷 아노펠레스(Anopheles) 모기에 물려 전염된다. 말라리아는 전 세계의 여러 지역에서 문제가 되며, 지난 수십 년 동안 말라리아 부담은 꾸준히 증가하였다. 추정상 1 내지 3백만 명의 사람들이 매년 말라리아로 사망하며, 대부분은 5세 미만의 아동이다. 말라리아 사망률의 이러한 증가는 부분적으로는 가장 치명적인 말라리아 기생충인 플라스모듐 팔시파룸이 아르테미시닌 유도체를 제외한 거의 모든 이용 가능한 항말라리아제에 대하여 내성을 획득하였다는 사실 때문이다.

포자충문은 플라스모듐 종 (말라리아), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii) (인간에서 선천적 신경학적 결함), 에이메리아 종(Eimeria spp.) (가금류 및 소 병원체), 크립토스포리디아(Cryptosporidia) (기회감염성 인간 및 동물 병원체), 바베시아(Babesia) (소 기생충) 및 타일레리아(Theileria) (소 기생충)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 인간 또는 동물 병원체인 많은 구성원을 포함한다. 이러한 기생충 질환과 관련된 병인은 숙주 세포 침입, 세포 내 복제 및 숙주 세포 용해의 반복된 사이클로 인한 것이다. 그러므로, 기생충 증식을 이해하는 것이, 예를 들어 말라리아를 치료하기 위한, 새로운 약물과 백신의 개발에 필수적이다.

척추동물 숙주에서, 기생충은 두 가지 주요 발달 단계, 즉 간세포 및 적혈구 단계를 거치지만 심각한 병리를 유발하는 것은 그의 생애 주기의 적혈구 단계이다. 적혈구 단계 동안, 기생충은 복잡하지만 잘 동기화된 일련의 단계를 거치며, 이는 밀접하게 조절된 신호 경로의 존재를 시사한다.

칼슘은 적혈구 생애 단계에서 동기화 및 발달을 제어하는 세포 내 메신저의 역할을 한다. 플라스모듐 종의 게놈은 Pf39, 칼모듈린, 및 칼슘 의존성 단백질 키나아제 (CDPK)를 포함하는 칼슘 결합/감지 단백질 모티프와 많은 서열 동일성을 나타낸다. 플라스모듐 CDPK, 플라스모듐 CDPK3 및 4는 모기 감염에 관여하는 것으로 나타났다. CDPK4는 칼슘 신호를 세포 반응으로 번역하고 수컷 배우자 세포의 세포 주기 진행을 조절하는 것에 의한 모기 중장에서의 유성 생식에 필수적인 것으로 입증되었다. CDPK3은 중장 상피를 덮는 층의 오키네트(ookinete) 활주 운동성과 침투성을 조절한다. 피. 팔시파룸 CDPK1 (PfCDPK1)은 혈액의 후기 분열생식 단계와 감염성 포자소체 단계 동안 발현되고 아실화-의존성 메커니즘에 의해 기생충 공포(parasitophorous vacuole)로 분비된다. 그것은 미리스토일화될 수 있고 분열생식 단계 기생충으로부터 분리된 세제-저항성 막 분획에서 풍부하게 발견된다. 온톨로지 기반 패턴 식별 분석은 PfCDPK1이 기생충 탈출 또는 적혈구 침입과 관련된 유전자와 클러스터링됨을 보여준다. PfCDPK1의 직접적인 억제는 후기 분열생식 단계에서 기생충 적혈구 생애 주기 진행을 저지할 수 있다.

따라서, 키나아제 활성은 피. 팔시파룸 기생충 성숙의 모든 단계에 분포되어 있으며 본 발명의 키나아제 억제제는 플라스모듐 관련 질환의 치료에 사용될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 키나아제 억제제는 키나아제 PfCDPK1을 억제함으로써 말라리아를 치료하는 경로일 수 있다. 하기 시험관 내 세포 검정을 사용하여 다양한 말라리아 기생충 균주에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 평가할 수 있다.

본 발명의 화합물은 특정 단백질 키나아제, 예컨대 수용체 유형 티로신-단백질 키나아제 또는 태아 간 키나아제-2 (FLT3), 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (PIK3CA), 원발암유전자, 세린/트레오닌 키나아제 (PIM1), 미토겐-활성화된 단백질 키나아제-활성화된 단백질 키나아제 2 (MapKap2 또는 MK-2); 및 칸나비노이드 수용체 1 (CB1)에 대해 비교적 비활성이다.

전술한 바에 따르면, 본 발명은 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 말라리아를 예방 또는 치료하는 방법을 추가로 제공하며, 이 방법은 화학식 Ia 내지 화학식 Ij로부터 선택되는 화합물, 실시예의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 필요한 투여량은 투여 방식, 치료받을 특정 병태 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다.

투여 및 제약 조성물

일반적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와의 조합으로, 당업계에 알려진 임의의 통상적이고 허용 가능한 방식을 통해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 치료적 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 효능 및 기타 요인에 따라 크게 달라질 수 있다. 일반적으로, 만족스러운 결과는 체중 1 kg당 약 0.03 내지 2.5 mg의 일일 투여량에서 전신적으로 얻어지는 것으로 나타났다. 더 큰 포유 동물, 예컨대 인간에 지시되는 일일 투여량은, 예를 들어, 일일 최대 4회까지 나누어진 용량으로 또는 지연 형태로 편리하게 투여되는, 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위이다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.

본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상적인 경로에 의해, 특히 장관 투여에 의해, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사액 또는 현탁액의 형태로, 국소로, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 비강 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 a) 희석제, 예컨대 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예컨대, 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우 또한 c) 결합제, 예컨대, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우 d) 붕해제, 예컨대 전분, 아가, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 포화제; 및/또는 e) 흡착제, 착색제, 향료 및 감미제와 함께, 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐일 수 있다. 주사 가능 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액일 수 있고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다. 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 보존제, 안정제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 조성물은 기타 치료적으로 가치가 큰 물질을 함유할 수도 있다. 경피 적용에 적합한 제형은 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 숙주 피부 통과를 보조하도록 흡수 가능한 약리학적으로 허용 가능한 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 디바이스는 백킹 부재, 화합물(선택적으로 담체를 포함함)을 함유하는 저장소, 선택적으로, 장기간에 걸쳐 제어된 소정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 디바이스를 피부에 고정하기 위한 수단을 포함하는 밴드(bandage)의 형태로 존재한다. 매트릭스 경피 제형 또한 사용될 수 있다. 예컨대, 피부 및 눈으로의, 국소 적용에 적합한 제형은 바람직하게는 당해 분야에 주지된 수용액, 연고, 크림, 또는 겔이다. 이러한 것은 가용화제, 안정제, 장성 증강제(tonicity enhancing agent), 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제와 조합되어(제약 조합물) 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 화합물의 비제한적인 예는 공지의 항-말라리아 약물, 예를 들어, 프로구아닐, 클로르프로구아닐, 트리메토프림, 클로로퀸, 메플로퀸, 루메판트린, 아토바쿠온, 피리메타민-술파독신, 피리메타민-댑손, 할로판트린, 퀴닌, 퀴니딘, 아모디아퀸, 아모피로퀸, 술폰아미드, 아르테미시닌, 아르테플렌, 아르테메테르, 아르테수네이트, 프리마퀸, 피로나리딘, KAE-609 및 KAF-156 등이다.

본 발명의 화합물이 다른 요법제와 함께 투여되는 경우, 공동-투여 화합물의 투여량은 물론, 이용되는 공동-약물의 유형, 이용되는 특정 약물, 치료되는 병태 등에 따라 달라질 것이다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 둘 이상의 별개의 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공하며, 이들 중 적어도 하나는 본 발명의 화합물을 함유한다. 일 실시 형태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하는 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 포일 패킷을 포함한다. 그러한 키트의 예로는 정제, 캡슐 등의 패키징에 전형적으로 사용되는 것과 같은 블리스터 팩이 있다.

본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구 투여 형태를 투여하기 위해, 별개의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 별개의 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응성에 도움을 주기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침을 포함한다.

본 발명의 병용 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조자에 의해 제조 및 /또는 제형화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는, (i) 의사에게 조합 제품을 배포하기 이전에(예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해(또는 의사의 지도 하에); (iii) 환자 자신에 의해, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 순차적으로 투여하는 동안, 병용 요법으로 합해질 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것을 포괄하는 것으로 의도되고, 제제들이 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "제약 조합물"은, 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성되고 활성 성분들의 고정 및 비고정 조합물 둘 모두를 포함하는 생성물을 의미한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동 작용제가 둘 다 단일 대상물 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동 작용제가 둘 다 개별 대상물로서 동시에, 공동으로, 또는 특정 시간 제한을 두지 않고 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에서 치료 유효 수준의 2가지 화합물을 제공한다. 후자는 칵테일 요법, 예를 들어 3가지 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 다른 제제와 동일한 제약 조성물로 함께 투여될 수 있다. 치료제는, 예를 들어, 치료적으로 활성이거나 본 발명의 화합물과 함께 환자에 투여 시에 치료 활성을 향상시키는 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편 또는 핵산이다.

본 발명의 화합물의 제조 방법

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 기술된 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복실 기를 보호하여 반응에의 이들의 원치 않는 참여를 막는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기는 표준 관행에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어, 문헌[T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]을 참조한다.

화학식 Ia의 화합물은 반응식 1에서와 같은 진행에 의해 제조될 수 있으며; 여기서, L, Z, Y¹, R¹, R², R³, n, m은 [발명의 내용]에 정의된 바와 같다. 하기 반응식은 본 발명의 화합물의 합성에 대한 설명을 제한하지 않고 예시하기 위해 제공된다:

반응식 1: 일반 합성 경로

본 발명의 화합물은 하기 반응식 및 실시예를 참조하여 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 생성될 수 있다. 화학식 Ia의 화합물의 합성을 위한 일반적인 방법이 하기 반응식 I에 제공되어 있다.

[화학식 Ia]

[반응식 I] 화학식 Ia의 화합물의 합성을 위한 일반적인 방법.

반응식 I은 본원에 기술된 구매가능한 중간체로부터 화학식 Ia의 다수의 화합물을 합성하는 일반적인 방법을 나타낸다. 요오도-브로모-이미다조티아디아졸 코어는 염기의 존재 하에 전형적인 SnAr 조건 하에서 2차 환형 아민과 브로모-위치에서 선택적으로 반응할 수 있다. 2차 아민은 다양한 작용기 R³, 예를 들어 히드록실 또는 플루오로를 함유할 수 있다. SnAr 반응의 중간체는 팔라듐 촉매 및 염기를 사용하는 전형적인 스즈키-커플링 조건 하에서 아릴- 및 헤테로아릴-보론산과 추가로 반응할 수 있다. 보론산 화합물은 오르토-치환을 포함하고 메틸, 이소프로필, 알콕시 또는 플루오로와 같은 1~2개의 추가 치환기를 또한 가질 수 있다. 마지막으로, 아민은 트리플루오로 아세트산, 염산 또는 포름산과 같은 N-Boc 기를 제거하기 위한 전형적인 조건을 사용하여 탈보호된다.

본 발명의 화합물의 합성에 대한 상세한 설명은 하기 실시예에 제공된다.

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 추가 공정

본 발명의 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를 제약상 허용가능한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제약상 허용가능한 산 부가염으로서 제조될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 염기 부가염은 화합물의 유리산 형태를 제약상 허용가능한 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다 대안적으로, 본 발명의 화합물의 염 형태, 예를 들어 푸마레이트 염은 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기 (예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.

산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물은 0 내지 80°C에서 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화물 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 추가의 상세 사항에 대해서는 문헌[Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985]을 참조한다). 예를 들어, 적절한 전구약물은 본 발명의 비-유도체화 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다. 보호기 생성 및 제거에 적용 가능한 기술에 대한 자세한 설명은 문헌[T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3^rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾을 수 있다.

본 발명의 화합물은 편리하게 제조될 수 있거나 본 발명의 방법 동안 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화함으로써 편리하게 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자(예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체 풍부, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열로 존재할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배열에서 적어도 50%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상이성질체 과잉률, 또는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능하다면, 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)-형태로 존재할 수 있다.

따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 가능한 입체이성질체, 회전 이성질체, 회전장애 이성질체, 호변이성질체 또는 이의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하학적(시스 또는 트랜스) 입체이성질체, 부분입체 이성질체, 광학 이성질체(대장체), 라세미체 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다.

입체이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 근거하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지의 방법에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 이용하여 수득된 이의 부분입체이성질체 염의 분리에 의해, 그리고 광학 활성 산 또는 염기 화합물을 유리시키는 것에 의해 광학적 거울상체로 분할될 수 있다. 따라서, 특히 염기성 모이어티를 사용하여, 예를 들어 광학적으로 활성인 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산, 또는 캄포르-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 광학 거울상체로 분해할 수 있다. 본 발명의 라세미 화합물 또는 라세미 중간체는 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분해될 수 있다.

요약하면, 화학식 Ia의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:

(a) 반응식 1의 단계; 및

(b) 선택적으로 본 발명의 화합물을 제약상 허용가능한 염으로 전환시키는 단계;

(c) 선택적으로 본 발명의 화합물의 염 형태를 비-염 형태로 전환시키는 단계;

(d) 선택적으로 이성질체의 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개별 이성질체를 분리하는 단계;

(e) 선택적으로 본 발명의 비-유도체화 화합물을 제약상 허용가능한 전구약물 유도체로 전환시키는 단계; 및

(f) 선택적으로 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 그의 비-유도체화 형태로 전환시키는 단계.

본 발명은 추가로 본 발명의 공정의 임의의 변형을 포함하는데, 이의 임의의 단계에서 얻을 수 있는 중간체는 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 실시되거나, 출발 물질이 반응 조건 하에서 원 위치에서 형성되거나, 반응 성분이 이들의 염 또는 광학적으로 순수한 물질의 형태로 사용된다. 본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 당업자에게 일반적으로 알려진 방법에 따라 서로 전환될 수 있다. 출발 물질의 생성이 특별히 기술되지 않는 한, 화합물은 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.

당업자는 상기 변형이 단지 본 발명의 화합물의 제조 방법을 대표할 뿐이며 다른 잘 알려진 방법이 유사하게 사용될 수 있음을 이해할 것이다.

실시예

약어 목록

AcOH 아세트산

Alloc-Cl 알릴 클로로포르메이트

B₂Pin₂ 비스(피나콜라토)디보론

br 브로드 신호

BnBr 벤질 브로마이드

BnNH₂ 벤질아민

BnOH 벤질 알코올

B(O ⁱ Pr)₃ 트리이소프로필 보레이트

B(OMe)₃ 트리메틸 보레이트

(Boc)₂O 디-tert-부틸 디카르보네이트

Cbz-Cl 벤질 클로로포르메이트

CDCl₃ 클로로포름-d

d 이중 피크

DAST 디에틸아미노황 트리플루오라이드

DCM 디클로로메탄

DEA 디에틸아민

DIBAL 디이소부틸알루미늄 히드라이드

DIPEA 디이소프로필에틸아민

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DME 1,2-디메톡시에탄

DMF 디메틸 포름아미드

DMP 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난

DMSO 디메틸술폭시드

DPPA 디페닐포스포릴 아지드

equiv. 당량

Et₃N 트리에틸아민

Et₂O 디에틸 에테르

EtMgBr 에틸 마그네슘 브로마이드

EtOAc 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올

Fe(acac)₃ 트리스(아세틸아세토나토) 철 (III)

Fmoc 플루오레닐메틸옥시카르보닐

Grubbs II (1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디 클로로(페닐메틸렌)(트리시클로헥실포스핀)루테늄

h 칠중 피크

H₂O 물

HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5- b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트

I₂ 요오드

IPA 2-프로판올

IPAm 이소프로필아민

i-PrMgCl 이소프로필마그네슘 클로라이드

KHMDS 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드

KHSO₄ 중황산칼륨

K₂CO₃ 탄산칼륨

K₂OsO₄ 오스뮴산칼륨 (VI)

K₂S₂O₄ 포타슘 디티오나이트

K₃Fe(CN)₆ 포타슘 페리시아나이드

K₃PO₄ 제삼인산칼륨

KI 요오드화칼륨

KOAc 아세트산칼륨

KOH 수산화칼륨

KO ^t Bu 포타슘 tert-부톡시드

LDA 리튬 디이소프로필아미드

LiAlH₄ 수소화알루미늄리튬

LiBH₄ 수소화붕소리튬

LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드

LiOH 수산화리튬

m 다중 피크

mCPBA 메타-클로로퍼벤조산

Me₂NH 디메틸아민

MeCN 아세토니트릴

MeMgBr 메틸마그네슘 브로마이드

MeI 메틸 요오다이드

MeOH 메탄올

MeSO₂NH₂ 메탄술폰아미드

MTBE 메틸 tert-부틸 에테르

MS 질량 분석법

MsCl 메탄술포닐 클로라이드

MW 마이크로웨이브

N 노르말 농도

N₂ 질소

NBS N-브로모 숙신이미드

n-BuLi n-부틸리튬

Na₂CO₃ 탄산나트륨

NaBH(OAc)₃ 소듐 트리아세톡시보로히드라이드

NaCN 시안화나트륨

NaH 수소화나트륨

NaHCO₃ 중탄산나트륨

NaN₃ 소듐 아지드

Na₂SO₄ 황산나트륨

NCS N-클로로숙신이미드

NH₄Cl 염화암모늄

(NH₄)₂CO₃ 탄산암모늄

NH₄HCO₂ 포름산암모늄

NH₄OH 수산화암모늄

NMO 4-메틸모르폴린 N-옥시드

NMP N-메틸-2-피롤리돈

NMR 핵 자기 공명 분광법

OsO₄ 사산화오스뮴

p 오중 피크

Pd/C 탄소 상의 팔라듐

Pd(dppf)Cl₂ 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐 (II)

디클로라이드

Pd(dtbpf)Cl₂ [1,1′-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]

디클로로팔라듐(II)

Pd(PPh₃)₄ 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)

Ph₃P 트리페닐 포스핀

PhMe 톨루엔

q 사중 피크

s 단일 피크

Red-Al 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드라이드

Rf 체류 계수

로셸(Rochelle)염 주석산나트륨칼륨 4수화물

RockPhos 2-디(tert-부틸)포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필-3-

메톡시-6-메틸바이페닐

t 삼중 피크

TBAB 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드

TBDMS-Cl tert-부틸디메틸실릴 클로라이드

t-BuLi tert-부틸리튬

t-BuOH tert-부틸 알코올

T₃P 1-프로판포스폰산 무수물

TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드

TMEDA N,N,N’,N’-테트라메틸에틸렌디아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

Ti(OEt)₄ 티타늄 (IV) 에톡시드

TLC 박층 크로마토그래피

TsCl 4-톨루엔술포닐 클로라이드

Zn 아연 금속

일반 합성 절차

본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물은 하기의 일반적인 합성 경로에 의해 합성될 수 있으며, 그 구체적인 예는 실시예에 더 상세히 기술되어 있다.

본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 구매가능하거나 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 생성될 수 있다(문헌[Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21]).

본 발명의 화합물은 본원에 제공된 실시예 및 반응식을 고려하여 당업자에게 공지된 절차를 사용하여 일반적으로 입수가능한 화합물로부터 제조된다.

본 명세서의 범주 내에서, 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 목적하는 특정 최종 생성물의 구성 성분이 아닌 용이하게 제거 가능한 기만이 "보호기"로 지정된다. 이러한 보호기에 의한 작용기의 보호, 보호기 자체, 및 이들의 절단 반응은 예를 들어 문헌[Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes))]; 문헌[J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], 문헌["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], 문헌["Methoden der Organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], 문헌[H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "

, Peptide, Proteine" (Amino acids, Pep-tides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 문헌[Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]과 같은 표준 참고문헌에 설명되어 있다. 보호기의 특징은, 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해 또는 대안적으로 생리학적 조건 하에서(예를 들어, 효소적 절단에 의해) 용이하게(즉, 원치 않는 2차 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용가능한 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용가능한 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하며 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 많은 경우, 본 발명의 화합물은 아미노 기 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.

제약상 허용가능한 산 부가염은 무기 산 및 유기 산에 의해 형성될 수 있다.

염이 유도될 수 있는 무기 산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.

염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.

제약상 허용가능한 염기 부가염은 무기 염기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다.

염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표의 컬럼 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.

염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 바이카르보네이트/카르보네이트, 바이술페이트/술페이트, 캄포술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 지나포에이트 염 형태로 본 발명의 화합물을 제공한다. 본 발명에 따라 얻을 수 있는 이성질체의 혼합물은 그 자체로 알려진 방식으로 개별 이성질체로 분리될 수 있으며; 부분입체 이성질체는, 예를 들어 다상 용매 혼합물 간의 분배, 재결정화, 및/또는, 예를 들어 실리카 겔에서의 크로마토그래피 분리에 의해, 또는 예를 들어 역상 컬럼에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있으며; 라세미체는, 예를 들어 광학적으로 순수한 염 형성 시약으로 염을 형성하고, 이렇게 얻을 수 있는 부분입체 이성질체의 혼합물을, 예를 들어 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 컬럼 물질에서의 크로마토그래피에 의해 분리함으로써, 분리될 수 있다.

본원에 제공된 모든 화학식은 또한 화합물의 비표지 형태와, 동위원소 표지된 형태를 나타내고자 한다. 동위원소 표지 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 제공된 화학식으로 표시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소는, 예를 들어, 수소의 동위원소를 포함한다.

추가로, 특정 동위원소, 특히 중수소(즉, ²H 또는 D)의 포함은 더 큰 대사 안정성으로부터 야기되는 특정 치료적 장점, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수 또는 내약성의 개선을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 본 발명의 화합물의 치환체로 간주됨이 이해된다. 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정 동위원소의 동위원소 존재율과 천연 존재율 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물에서 치환체가 중수소인 것으로 표시되는 경우, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대하여 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5%의 중수소 혼입률), 적어도 4000(60%의 중수소 혼입률), 적어도 4500(67.5%의 중수소 혼입률), 적어도 5000(75%의 중수소 혼입률), 적어도 5500(82.5%의 중수소 혼입률), 적어도 6000(90%의 중수소 혼입률), 적어도 6333.3(95%의 중수소 혼입률), 적어도 6466.7(97%의 중수소 혼입률), 적어도 6600(99%의 중수소 혼입률), 또는 적어도 6633.3(99.5%의 중수소 혼입률)의 동위원소 농축 계수를 갖는다. 용어 "동위원소 농축 계수"는 중수소에 대하여 기술되는 것과 동일한 방식으로 임의의 동위원소에 적용될 수 있음이 이해되어야 한다.

본 발명의 화합물 내에 포함될 수 있는 동위원소의 다른 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 각각 ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F ³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶Cl,¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I를 포함한다. 따라서 본 발명은, 예를 들어, ³H 및 ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소를 포함하는 하나 이상의 임의의 전술한 동위원소를 포함하는 화합물, 또는 ²H 및 ¹³C와 같은 비-방사성 동위원소가 존재하는 것들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구(¹⁴C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들어, ²H 또는 ³H 사용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 검출 또는 이미징 기법, 예를 들어 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT), 또는 환자의 방사능 치료에 유용하다. 특히, ¹⁸F 또는 표지 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 이용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 제법에 기술된 것들과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.

중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.

키랄 HPLC 방법:

X선 회절

본원에 기술된 X선 분말 회절(XRPD) 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 Bruker D8 Advance 회절계에서 기록하였다. 2° 내지 40°(2-세타)에서 XRPD 패턴을 기록하였다.

당업자는 사용된 측정 조건에 의존하는 측정 오차로 X선 회절 패턴이 얻어질 수 있음을 이해할 것이다. 특히, X선 회절 패턴의 강도는 사용된 측정 조건에 따라 변동될 수 있음이 일반적으로 알려져 있다. 상대 강도는 사용된 X선 방사선의 파장 및 실험 조건에 따라 또한 달라질 수 있음을 또한 이해해야 한다. 시편과 기준물 사이의 2-세타-회절 각도에서의 일치는 동일한 결정 형태에 대하여 0.2° 이내이며, 그러한 정도의 측정 오차는 전술된 회절 각도와 관련하여 고려되어야 한다. 결과적으로, 본 발명의 결정 형태는 본원에 개시된 첨부된 도면에 도시된 X선 회절 패턴과 완전히 동일한 X선 회절 패턴을 제공하는 결정 형태에 한정되지 않음이 이해되어야 한다. 첨부된 도면에 개시된 것과 실질적으로 동일한 X선 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정 형태가 본 발명의 범주 내에 있다. X선 회절 패턴들의 실질적인 동일성을 확인하는 능력은 당업자의 권한 내에 있다.

열질량측정 방법

결정 형태를 테스트하는 데 사용된 TGA 기기는 TA Discovery TGA였다. 10 내지 20 밀리그램의 샘플을 30℃ 내지 약 300℃의 온도 범위에서 10℃/분의 가열 속도로 분석하였다.

시차 주사 열량계(DSC)

결정 형태를 테스트하는 데 사용된 DSC 기기는 TA Discovery DSC였다. DSC 셀/샘플 챔버를 20~50 ml/분의 초고순도 질소 가스로 퍼지하였다. 고순도 인듐으로 상기 기기를 보정하였다. 샘플을 개방형 알루미늄 DSC 팬에 넣고 빈 기준 팬에 대해 측정하였다. 약 1~3 mg의 샘플 분말을 팬의 바닥에 놓고 가볍게 두드려 팬과 접촉하게 하였다. 샘플의 중량을 정확하게 측정하고, 100분의 1 밀리그램까지 기록하였다. 상기 기기를 0℃ 내지 300℃의 온도 범위에서 10℃/분으로 가열되도록 프로그래밍하였다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며 이는 제한적인 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예 전반에 걸쳐 사용된 분석법은 당업계에 잘 확립되어 있다: 이러한 분석법에서의 효능의 입증은 일반적으로 대상체에서 효능을 예측하는 것으로 간주된다.

실시예 1~3: 중간체

화합물 1-0: 2-브로모-5-요오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸

화합물 1-0을 하기 방식으로 제조하였다:

MeOH (5 L) 중 화합물 1-1 (500 g, 4.95 mol)에, NaHCO₃(830.9 g, 9.89 mol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 0~5℃까지 냉각시키고, 브롬 (792.0 g, 4.95 mol)을 1시간의 기간에 걸쳐 적가하고, 그 후 혼합물을 실온까지 가온하고 교반시키고 (3시간 동안), 고체를 여과시키고, MeOH (500 mL)로 세척하고, 그 후 고체를 1시간 동안 H₂O (10 L)에 슬러리화하고, 고체를 수집하고, H₂O (1 L)로 세척하고, 고체를 MeOH (1.5 L)에 슬러리화하고, 여과시키고, MTBE (1 L)로 세척하여 554.0 g의 화합물 1-2를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 7.51 (brs, 2H). LC-MS = 179.9 [M+H]⁺.

H₂O 및 EtOH (1:1; 5 L) 중 화합물 1-2 (500 g, 2.78 mol) 및 그 후 이것에 44% 2-클로로아세트알데히드 수성 용액 (1425.9 g, 7.78 mol)을 실온에서 15분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간의 기간에 걸쳐 환류 가열하고, 48시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 8% NaHCO₃ 수용액 (5 L)으로 켄칭하고, EtOAc (10 L)를 이것에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CELITE 패드를 통해 여과시키고, 패드를 EtOAc (1 L)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1 L x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 16.7~25%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 88.5 g의 화합물 1-3을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 0.8 Hz, 1H). LC-MS = 203.9 [M+H]⁺.

DMF (500 mL) 중 화합물 1-3 (50.0 g, 245 mmol)에, NIS (66.1 g, 294 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 교반시키고, 추가의 NIS (11.0 g, 49 mmol)를 첨가하고, 추가 1.5시간 동안 교반시키고, 반응 혼합물을 EtOAc (2.0 L)로 희석시키고, 그 후 반응 혼합물을 Na₂S₂O₃ 수용액 (500 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 빙냉 H₂O (3 x 250 mL)로 세척하고, 추가로 염수 (250 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔사를 MeCN (100 mL)에서 30분 동안 교반시키고, 고체를 여과시키고, MeCN (50 mL)으로 세척하여 40.4 g의 화합물 1을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 7.43 (s, 1H). LC-MS = 329.7 [M+H]⁺.

화합물 2-0a: tert-부틸 ((4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트

화합물 2-0a를 하기 방식으로 제조하였다:

NaH (27.5 g, 687.5 mmol)를 N₂ 하에 18℃에서 DMSO (1000 mL)에 일부씩 첨가하고, 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (127.9 g, 581.1 mmol)를 1시간 내에 서서히 일부씩 첨가하고, 생성된 용액을 실온까지 상승시키고, 1시간 동안 유지하고, DMSO (100 mL) 중 화합물 2-1 (100 g, 528.3 mmol)을 18℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 용액을 10℃의 포화 NH₄Cl 용액 (500 mL)으로 켄칭하고, MTBE (1 L x 4)로 추출하고, 합한 유기 층을 H₂O (300 mL x 3), 염수 (200 mL x 2)로 세척하고, 농축시켜 120.2 g의 화합물 2-2를 누르스름한 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 7.26-7.38 (m, 5H), 3.59 (s, 2H), 2.55-2.67 (m, 5H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.57-1.60 (m, 2H). LC-MS = 204.1 [M+H]⁺.

MeOH (720 mL) 중 화합물 2-2 (120.2 g, 514 mmol)에 수성 암모니아 (1440 mL, 28%)를 0℃에서 적가하고, 그 후, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 혼합물을 DCM (800 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 NaOH (1 N, 200 mL x 2), 염수 (200 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 144.2 g의 화합물 2-3을 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

화합물 2-3 (144.2 g, 조 물질)을 DCM (1.4 L)에 용해시키고, (Boc)₂O (140.4 g, 644 mmol)를 실온에서 적가하고, 생성된 용액을 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 순상 크로마토그래피로 정제하여 129.6 g의 화합물 2-4를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 7.24-7.32 (brs, 5H), 4.90 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59-2.62 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 3H), 1.56-1.67 (m, 4H), 1.44 (s, 9H). LC-MS = 321.2 [M+H]⁺.

화합물 2.4 (69.0 g, 215.3 mmol)를 EtOH (510 mL)에 용해시키고, Pd(OH)₂ (21.0 g, 10%)를 첨가하고 (N₂ 하에), 생성된 혼합물을 H₂로 교환하고, 혼합물을 18시간 동안 교반시키고, 혼합물을 CELITE 패드를 통해 여과시키고, DCM (100 mL)으로 세척하고, 농축시키고 MTBE (100 mL)에서 교반시키고, 여과시켜 화합물 35.2 g의 화합물 2a를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 4.95 (brs, 1H), 3.13-3.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91-2.97 (m, 2H), 2.82-2.87 (m, 2H), 2.08 (brs, 2H), 1.47-1.54 (m, 4H), 1.43 (s, 9H). LC-MS = 231.1 [M+H]⁺.

화합물 2-0b: tert-부틸 (4-(히드록시메틸)피페리딘-4-일)카르바메이트

화합물 2-0b를 하기 방식으로 제조하였다:

EtOH:H₂O (280 mL, 1:1) 중 1-벤질피페리딘-4-온 (20.0 g, 105.6 mmol)의 용액에 (NH₄)₂CO₃ (101.4 g, 1056.7 mmol), 이어서 NaCN (15.5 g, 316.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, H₂O로 희석시키고, 그 후 여과 제거하였다. 여과액을 H₂O 및 EtOH로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 25 g의 화합물 2-2를 고체로서 수득하였다. 조 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.33 (s, 1H), 7.38 - 7.06 (m, 5H), 3.46 (s, 2H), 2.67 (dt, J = 11.5, 4.0, 4.0 Hz, 2H), 2.34 - 2.15 (m, 2H), 1.79 (td, J = 12.4, 11.9, 4.1 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 13.2 Hz, 2H). LC-MS = 260.1 [M+H]⁺, 체류 시간 = 0.35분 (방법 P).

H₂O (320 mL) 중 KOH (75.0 g, 1532.9 mmol)의 용액에 화합물 2-2 (26.5 g, 102.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 6 N HCl 용액을 사용하여 pH를 6으로 조정하였다. 침전된 생성물을 여과시키고, H₂O 및 MTBE으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 생성된 생성물을 PhMe와 공증류하여 18 g의 화합물 2-3을 고체로서 수득하였다. LC-MS =234.9 [M+H]⁺, 체류 시간 = 0.13분; HPLC: 96.66%, 체류 시간 = 2.62분 (방법 P).

무수 THF (600 mL) 중 화합물 2-3 (18 g, 76.9 mmol)의 용액에 LiAlH₄ (9.71 g, 256.08 mmol)를 0℃에서 일부씩 첨가하고, 66℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H₂O 및 1 N NaOH 용액으로 켄칭하고, 여과 제거하였다. 생성된 고체를 EtOAc로 세척하고, 용매를 농축시켜 14 g의 화합물 2-4를 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.44 - 7.02 (m, 5H), 4.51 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.46 - 2.23 (m, 3H), 1.46 (ddd, J = 15.9, 8.0, 3.0 Hz, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 2H). LC-MS = 234.9 [M+H]⁺, 체류 시간 = 0.13분.

무수 DCM (200 mL) 중 화합물 2-4 (14 g, 63.54 mmol)의 교반 용액에 (Boc)₂O (15.2 g ,69.89 mmol)를 적가하고, 실온에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 화합물을 5~10%의 MeOH/DCM의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 생성물을 펜탄으로 세척하고, 여과시켜 9.3 g의 화합물 2-5를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.39 - 7.17 (m, 5H), 4.53 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.55 (d, J = 20.6 Hz, 2H), 2.62 (ddd, J = 17.5, 6.6, 4.4 Hz, 2H), 2.36 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.77 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). LC-MS = 221.0 [M+H]⁺, 체류 시간 = 0.13분.

MeOH (150 mL) 중 화합물 2-5의 교반 용액에 HCOONH₄ (11.0 g, 174.14 mmol), 이어서 10% Pd/C (0.93 g, 10% w.w)를 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CELITE 패드를 통해 여과시키고, MeOH으로 세척하고, 농축시켜 7 g의 화합물 2b를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 6.11 (s, 1H), 4.71 - 4.40 (m, 1H), 3.35 -3.30 (m, 4H), 2.64 - 2.52 (m, 4H), 1.82 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.35 - 1.31 (m, 1H). LC-MS = 321.1 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.27분.

화합물 3-0: tert-부틸 ((4-히드록시-1-(5-요오도이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트

화합물 3-0을 하기 방식으로 제조하였다:

화합물 2a (83.8 g, 363.7 mmol) 및 화합물 1 (80 g, 242.5 mmol)을 DMSO (800 mL)에 용해시키고, DIPEA (62.6 g, 485 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 110℃까지 가열하고, 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, H₂O (800 mL)를 첨가하고, EtOAc (1 L x 4)로 추출하고, 합한 유기 층을 H₂O (200 mL x 3), 염수 (200 mL x 3)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시키고, 잔사를 MeCN:MeOH (10:1, 500 mL)에서 교반시켜 67.1 g의 화합물 3을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄): δ ppm 7.06 (s, 1H), 2.69-3.72 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 1.63-1.76 (m, 4H), 1.44 (s, 9H). LC-MS = 480.0 [M+H]⁺.

실시예 4-0: 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올

화합물 4-0을 하기 방식으로 제조하였다:

무수 디옥산 (1 mL) 및 H₂O (0.2 mL) 중 화합물 3 (40 mg, 0.083 mmol), (6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)보론산 (32.5 mg, 0.167 mmol), PdCl₂(dppf)-DCM 착물 (3.41 mg, 4.17 μmol), 및 K₃PO₄ (53.1 mg, 0.250 mmol)의 혼합물을 N₂로 몇 분 동안 플러시하고, 그 후 밀봉하고, 3시간 동안 80℃까지 가열하였다. 조 물질을 0~50%의 (3:1 EtOAc:EtOH)/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (4 g 컬럼)로 정제하여 39.4 mg의 화합물 4-1을 고체로서 수득하였다. LC-MS = 503.3 [M+H]⁺.

N-Boc 탈보호 방법:

TFA 조건을 통한 경로 A: 화합물 4-1 (148 mg, 0.294 mmol)을 DCM (1 mL)에 용해시키고, TFA (0.5 mL, 6.53 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 후 DCM에 재용해시키고, 포화 Na₂CO₃ 용액을 첨가하였다. 수성 층을 DCM으로 2회, 그 후 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 63.7 mg의 화합물 4-2를 고체로서 수득하였다.

HCl 조건을 통한 경로 B:

MeOH (0.5 mL) 중 화합물 4-1 (39 mg, 0.078 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (0.5 mL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 후 분취용 HPLC로 정제하여 18.2 mg의 화합물 4-2를 고체로서 수득하였다.

TFA (유리 염기) 조건을 통한 경로 A:

DCM (10 mL) 중 화합물 4-1 (150 mg, 0.298 mmol)의 용액에 TFA (0.6 mL)를 0℃에서 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실온에서 2시간 동안 10% NaHCO₃으로 처리하고, 그 후 생성물을 DCM 중 5% MeOH로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% NaHCO₃, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 고체를 펜탄에 미분화하고, 여과시키고, 건조시켜 원하는 생성물을 유리 염기로서 제공하였다.

4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디프산 염 및 고체 형태의 제조 및 특성화

3.0 g의 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디프산 염 (7.45 mmol)을 반응기에서 30 mL의 아세토니트릴 및 5 mL의 물의 혼합물에 첨가하였다. 15 mL의 아세토니트릴/물 (80:20) 중 0.549 g의 아디프산 (3.75 mmol)의 용액을 90분 내에 50℃에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃에서 2시간 동안 교반 하에 유지하고, 그 후 추가로 12시간 동안 더 교반하면서 25℃까지 냉각시켰다. 여과, 및 건조 아세토니트릴을 이용한 세척 후, 잔사를 진공 하에 40℃에서 8시간 동안 건조시켰다. 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디프산 염을 고체로서 수득하였다.

4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디프산 염의 고체 형태 A는 1) 샘플을 융점보다 10℃ 이상 높게 가열하고 냉각시킴으로써 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디프산 염 또는 고체 형태 B를 열적으로 전환시킴으로써; 또는 2) 적어도 약 24시간 내지 약 28일 동안 하기 표 1에 열거된 용매 약 0.5 ml 내지 약 1 ml에서 25℃ 내지 50℃에서 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디프산 염 또는 고체 형태 B 약 40 mg 내지 약 100 mg의 슬러리를 평형화하고, 여과시키고, 고체를 공기 중에서 약 10분 동안 건조시킴으로써 수득될 수 있다. 고체 형태 A는 약간 흡습성이어서 95% RH에서 약 0.4%의 수분을 흡수한다.

[표 1]

도 1은 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디프산 염의 결정 형태 A에 대한 X선 회절 패턴을 제공하며, 피크 목록은 표 2에 예시된 바와 같다. 도 2는 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디프산 염의 결정 형태 A의 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램 스캔을 제공한다. 도 3은 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디프산 염의 결정 형태 A의 TGA 서모그램 스캔을 제공한다. 도 4는 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디프산 염의 결정 형태 A의 주사 전자 현미경(SEM) 사진을 나타낸다.

[표 2]

고체 형태 B를 다음으로부터의 고체 형태 A의 재결정화에 의해 수득하였다: 1) 최소량의 아세톤으로 고체 형태 A를 60℃에서 용해시키고, 빙조에서 상기 용액을 냉각 및 교반시키고, 고체를 여과시키고 건조시킴 (공기 중에서 약 10분 동안); 2) 최소량의 1:1의 메탄올/물로부터 고체 형태 A를 재결정화하여 고체 형태 A를 용해시키고 (60℃에서), 용액을 빙조에서 냉각시키고, 고체를 여과시키고 건조시킴 (공기 중에서 약 10분 동안); 3) 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디페이트 염의 벤질 알코올 용액에 DMSO를 첨가하여 침전시킴; 및 4) 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디페이트 염의 벤질 알코올 용액에 메탄올을 첨가하여 침전시킴. 고체 형태 B는 대략적인 융점이 214℃인 고도 결정성 물질이다. 고체 형태 B는 95% RH에서 약 0.3%의 수분을 흡수하는 단지 약간 흡습성인 것이다. 도 5는 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디프산 염의 결정 형태 B에 대한 X선 회절 패턴을 제공하며, 피크 목록은 표 3에 예시된 바와 같다. 도 6은 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디프산 염의 결정 형태 B의 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램 스캔을 제공한다. 도 7은 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디프산 염의 결정 형태 B의 TGA 서모그램 스캔을 제공한다. 도 8은 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올 (2:1) 아디프산 염의 결정 형태 B의 주사 전자 현미경(SEM) 사진을 나타낸다.

[표 3]

하기 화합물을 적절한 구매가능한 출발 물질을 사용하여 일반적인 합성 경로 (I)에 의해 제조하고, 화합물 4-0으로 예시하였다. 구매가능하지 않고/않거나 공개된 합성 경로가 없는 모든 출발 물질 및 중간체는 본원에서 화합물로 예시되어 있다. 입체중심(들) 함유 화합물을 적절한 상업적 키랄 출발 물질로부터 제조하거나 N-Boc 탈보호 이전에 N-Boc 중간체로서 하기에 열거된 키랄 분취용 HPLC 방법을 사용하여 정제하였다.

실시예 5-0: 2-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-5-옥사-2,7-디아자스피로[3.4]옥트-6-엔-6-아민

화합물 5-0을 화합물 4-0의 제조에 사용한 것과 동일한 경로로, tert-부틸 ((3-히드록시아제티딘-3-일)메틸)카르바메이트, 화합물 1 및 (2-메톡시-4-메틸페닐)보론산을 사용하여 제조하고, 이어서 환화하였다.

화합물 5-1 (38 mg, 0.091 mmol) 및 K₂CO₃ (50.2 mg, 0.363 mmol)을 무수 DMSO (1 mL)에서 교반시키고, 이어서 시아노겐 브로마이드 (14.43 mg, 0.136 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. pH가 고도로 염기성 (pH > 11)이 될 때까지 포름산 중 생성된 분획의 용액을 수성 Na₂CO₃으로 처리하였다. 그 후, 상기 용액을 EtOAc로 2회 추출하고, 염수으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 6.3 mg의 화합물 5-0을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.50 - 4.21 (m, 4H), 3.86 (s, 5H), 2.35 (s, 3H). LC-MS = 371.1 [M+H]⁺.

적절한 출발 물질을 사용하여, 화합물 5-0의 제조에 사용한 것과 동일한 경로로 하기 화합물을 제조하였다.

실시예 6-0: (3aS,5S,6S,7aR)-6-아미노-2-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-1H-이소인돌-5-올

화합물 6-0을 하기 방식으로 제조하였다:

MeOH (10 mL) 및 H₂O (2 mL) 중 tert-부틸 (1aR,2aR,5aS,6aS)-옥타히드로-4H-옥시레노[2,3-f]이소인돌-4-카르복실레이트 (500 mg, 2.089 mmol)의 용액을 NaN₃ (679 mg, 10.45 mmol) 및 NH₄Cl (224 mg, 4.18 mmol)로 처리하였다. 반응물을 18시간 동안 65℃까지 가온하고, 그 후 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 MeOH를 제거하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시켜 오일을 제공하였으며, 이는 정치시에 결정화되었다. 잔사를 Et₂O에 녹이고, 생성된 고체를 여과로 단리하고, 건조시켜 289 mg의 화합물 6-1을 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 5.15 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 3.31 - 3.20 (m, 3H), 3.06 (dd, J = 11.2, 5.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.17 (dd, J = 11.5, 6.2 Hz, 1H), 1.89 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.17 - 1.04 (m, 1H).

화합물 6-1 (289 mg, 1.024 mmol)을 HCl (디옥산 중 1 M) (4 mL, 4.00 mmol)로 처리하였다. 반응물을 밀봉하고, 20℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 N₂ 스트림 하에 진공에서 농축시켜 222 mg의 화합물 6-2를 수득하였다.

MeCN (4 mL) 중 화합물 1 (335 mg, 1.015 mmol) 및 화합물 6-2 (222 mg, 1.015 mmol)의 용액에 DIPEA (0.544 mL, 3.05 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 100℃에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후, 실온까지 냉각시키고, 0~100%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 349 mg의 화합물 6-3을 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.08 (s, 1H), 5.27 - 5.12 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 3.3, 9.1 Hz, 2H), 3.43 (dt, J = 5.6, 10.2 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 1H), 1.61 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.31 - 1.16 (m, 1H). LC-MS = 432.1 [M+H]⁺.

화합물 6-3 (149 mg, 0.346 mmol), (6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)보론산 (135 mg, 0.691 mmol), PdCl₂(dppf)-DCM 착물 (28.2 mg, 0.035 mmol), 및 K₃PO₄ (220 mg, 1.037 mmol)의 혼합물을 N₂로 몇 분 동안 플러시하고, 그 후, 디옥산 (2.5 mL) 및 H₂O (0.5 mL)를 첨가하였다. 바이알을 추가 1분 동안 N₂로 플러시하고, 그 후, 밀봉하고, 3시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 0~60%의 (3:1 EtOAc:EtOH)/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (24 g 컬럼)로 정제하였다. 분획을 합하고, 진공에서 농축시키고, 그 후, DCM/헵탄 (2회), 그 후, MeOH/헵탄으로 미분화하였다. 생성된 생성물을 키랄 분리 (방법 8)로 분리하여 18.2 mg의 화합물 6-4의 피크 1 및 17.3 mg의 화합물 6-4의 피크 2를 수득하였다.

THF (1 mL) 및 H₂O (0.2 mL) 중 단일 입체이성질체 화합물 6-4 pk2 (17.3 mg, 0.038 mmol)의 용액에 Ph₃P (15 mg, 0.057 mmol)를 첨가하였다. 그 후 반응물을 2시간 동안 40℃까지 가열하였다. 추가 Ph₃P (15 mg, 0.057 mmol)를 첨가하고, 12시간 동안 50℃까지 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 9.5 mg의 화합물 6을 수득하였다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.64 (qd, J = 9.7, 8.7, 4.0 Hz, 3H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 2.98 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.48 (dd, J = 12.4, 5.8 Hz, 1H), 2.09 (q, J = 6.0, 4.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.35 (q, J = 12.8 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC-MS = 429.2 [M+H]⁺.

적절한 출발 물질을 사용하여, 화합물 6-0의 제조에 사용한 것과 동일한 경로로 하기 화합물을 제조하였다:

실시예 7-0: (9-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)메탄아민

화합물 7-0을 하기 방식으로 제조하였다:

MeOH (1 mL) 중 tert-부틸 3-(아미노메틸)-2-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (100 mg, 0.352 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (1.319 mL, 5.27 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 백색 현탁액을 진공에서 농축시키고, 그 후, EtOH (1 mL)에 부분적으로 용해시키고, 화합물 1 (116 mg, 0.352 mmol) 및 DIPEA (0.184 mL, 1.055 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 18시간 동안 80℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 0~20%의 (DCM/(DCM/MeOH 8/2))의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (4 g 컬럼)로 정제하여 59 mg의 화합물 7-1을 베이지색 폼으로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 7.04 (s, 1H), 3.87 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 4H), 3.33 (dt, J = 8.3, 3.6 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 1.91 (dt, J = 13.3, 3.2 Hz, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 3H). LC-MS = 434.2 [M+H]⁺.

아르곤 하에 디옥산 중 화합물 7-1 (59 mg, 0.136 mmol) 및 (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (30.1 mg, 0.177 mmol)의 용액에 Na₂CO₃(477 μL, 0.953 mmol) 및 PdCl₂(Ph₃P)₂ (4.78 mg, 6.81 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 100℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, 그 후 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 7.1 mg의 화합물 7-0을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 3H), 3.56 - 3.43 (m, 8H), 3.19 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 1.91 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.76 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.55 - 1.34 (m, 5H). LC-MS = 432.4 [M+H]⁺.

적절한 출발 물질을 사용하여, 화합물 7-0의 제조에 사용한 것과 동일한 경로로 하기 화합물을 제조하였다:

실시예 8-0: 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-(디메틸아미노)-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올

화합물 8-0을 하기 방식으로 제조하였다:

아르곤 하에 디옥산 (2.6 mL) 중 3-브로모-2-플루오로-6-메틸피리딘 (100 mg, 0.526 mmol)의 용액에 B₂Pin₂ (200 mg, 0.789 mmol), KOAc (129 mg, 1.316 mmol) 및 PdCl₂(dppf)-DCM 착물 (38.5 mg, 0.053 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 90℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, 그 후 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0~10%의 MeOH/DCM의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (4 g 컬럼)로 정제하여 86 mg의 화합물 8-1을 오일로서 수득하였다. LC-MS = 238.4 [M+H]⁺.

아르곤 하에 디옥산 (1 mL) 중 화합물 3 (50 mg, 0.104 mmol) 및 화합물 8-1 (32.1 mg, 0.136 mmol)의 용액에 Na₂CO₃ (0.365 mL, 0.730 mmol) 및 PdCl₂(Ph₃P)₂ (3.66 mg, 5.22 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 100℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, 그 후 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0~20%의 MeOH/DCM의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (4 g 컬럼)로 정제하여 36 mg의 화합물 8-2를 고체로서 수득하였다. LC-MS = 463.2 [M+H]⁺.

THF 중 2 M 디메틸아민 (1 mL, 2.000 mmol) 중 화합물 8-2 (40 mg, 0.065 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 하에 6시간 동안 140℃까지 가열하였다. 추가의 디메틸아민 2 M (500 μL)을 첨가하고, 반응물을 140℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 진공에서 농축시키고, 0~20%의 MeOH/DCM의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (4 g 컬럼)로 정제하여 30 mg의 화합물 8-3을 수득하였다. LC-MS = 488.0 [M+H]⁺.

MeOH (2 mL) 중 화합물 8-3 (30 mg, 0.062 mmol)의 용액에 THF 중 4 M HCl (200 μL, 0.800 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 생성된 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 26 mg의 화합물 8을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 7.35 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.63 (dt, J = 13.2, 4.2 Hz, 2H), 3.44 (dt, J = 13.7, 7.1 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 1.68 (t, J = 6.0 Hz, 4H). LC-MS = 388.0 [M+H]+.

실시예 9-0: 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-메틸-2-(메틸티오)피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올

화합물 9-0을 하기 방식으로 제조하였다:

THF (2 mL) 중 화합물 8-2 (50 mg, 0.108 mmol) 및 메탄티올, 소듐 염 (37.9 mg, 0.540 mmol)의 용액을 1시간 동안 120℃까지 가열하였다. 추가의 메탄티올 소듐 염 (20 mg)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0~100%의 EtOAc/시클로헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (4 g 컬럼)로 정제하여 10 mg의 화합물 9-1을 오일로서 수득하였다. LC-MS = 491.2 [M+H]⁺.

MeOH (1 mL) 중 화합물 9-1 (10 mg, 0.020 mmol) 및 THF 중 4 M HCl (500 μL, 2.000 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 3.7 mg의 화합물 9-0을 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.8Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 2.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 12.4 Hz, 4H). LC-MS = 391.1 [M+H]⁺.

실시예 10-0: 3-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-3-올

화합물 10-0을 하기 방식으로 제조하였다:

MeOH (10 mL) 및 H₂O (2 mL) 중 tert-부틸 1-옥사-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실레이트 (500 mg, 2.344 mmol)의 혼합물을 NaN₃ (762 mg, 11.72 mmol) 및 NH₄Cl (251 mg, 4.69 mmol)로 처리하였다. 반응물을 18시간 동안 65℃까지 가온하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 MeOH를 제거하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시켜 616.6 mg의 화합물 10-1을 오일로서 수득하였다. LC-MS = 257.4 [M+H]⁺.

디옥산 중 HCl (4 mL, 16.00 mmol) 중 화합물 10-1 (616 mg, 2.403 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 N₂ 스트림 하에 건조시켜 570.9 mg의 화합물 10-2를 수득하였다. LC-MS = 157.3 [M+H]⁺.

MeCN (10 mL) 중 화합물 1 (793 mg, 2.403 mmol) 및 화합물 10-2 (463 mg, 2.403 mmol)의 혼합물에 DIPEA (1.287 mL, 7.21 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 0~100%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 789.7 mg의 화합물 10-3을 수득하였다. LC-MS = 406.1 [M+H]⁺.

화합물 10-3 (180 mg, 0.444 mmol), (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (113 mg, 0.666 mmol), 및 PdCl₂(dppf)-DCM 착물 (16.25 mg, 0.022 mmol)의 혼합물을 N₂ 분위기 하에 두었다. 그 후, 디옥산 (2 mL) 및 2 M K₃PO₄(0.755 mL, 1.510 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간부터 90℃에서 가열하였다. 그 후, 1.5 당량의 (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (113 mg, 0.666 mmol) 및 0.05 당량의 PdCl₂(dppf)-DCM 착물 (16.25 mg, 0.022 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 MeOH/DCM에서 희석시키고, CELITE 패드에서 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~100%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 20.6 mg의 화합물 10-4를 수득하였다. LC-MS = 404.3 [M+H]⁺.

THF (2 mL) 및 H₂O (0.050 mL) 중 화합물 10-4 (20.6 mg, 0.051 mmol)의 용액에 트리페닐포스판 (중합체-결합) (20.09 mg, 0.077 mmol) (대략 3 mmol/g을 로딩하여, 0.077 mmol에 대해 26 mg을 첨가)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 진탕기에 두었다. 그 후, 75 mg의 트리페닐포스판 (중합체-결합) (20.09 mg, 0.077 mmol)을 첨가하고, 추가 18시간 동안 진탕기에 두었다. 반응물을 여과시키고, 농축시켰다 (N₂ 하에). 생성된 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 1.9 mg의 화합물 10을 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.99 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 3H). LC-MS = 378.4 [M+H]⁺.

실시예 11-0: 8-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민

화합물 11-0을 하기 방식으로 제조하였다:

DCM (200 mL) 중 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (10.0 g, 69.84 mmol)의 용액에 (Boc)₂O (24.07 mL, 104.76 mmol) 및 Et₃N (19.63 mL, 139.68 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 DCM (100 mL)으로 희석시키고, H₂O (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 16.5 g의 화합물 11-1을 담갈색 액체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.83 (dt, J = 13.2, 3.9 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.81 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.54 (dt, J = 11.1, 3.9 Hz, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 11H). LC-MS = 144.2 [M+H-Boc]⁺, 체류 시간 = 1.24분 (방법 N).

DCM (500 mL) 중 옥살릴 디클로라이드 (13.37 mL, 155.96 mmol)의 용액에 무수 DMSO (24.17 mL, 340.27 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. DCM (100 mL) 중 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에탄-1-올 화합물 11-2 (25.0 g, 141.78 mmol)의 용액을 -78℃에서 상기 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반시켰다. Et₃N (98.81 mL, 708.89 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 추가 1시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 2 N 수성 HCl 용액으로 pH = 4까지 산성화하고, 그 후 DCM (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 24.5 g의 화합물 11-3을 오일로서 수득하였다. 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.69 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).

무수 THF (70 mL) 중 화합물 11-1 (6.3 g, 25.89 mmol)의 용액에 1.0 M LiHMDS (31.07 mL, 31.07 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 주황색 용액을 -78℃까지 재냉각시키고, 무수 THF (30 mL) 중 화합물 11-3 (7.49 g, 42.98 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, Et₂O (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H₂O (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 6.3 g의 화합물 11-4를 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 5.11 - 4.99 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.56 - 3.39 (m, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.42 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 6H). LC-MS = 318.2 [M+H-Boc]⁺, 체류 시간 = 1.539분.

무수 THF (150 mL) 중 화합물 11-4 (21.5 g, 51.48 mmol)의 용액에 LiBH₄ (4.49 g, 205.93 mmol)를 실온에서 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO₃:H₂O (1:2, 50 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 버블링이 가라앉을 때까지 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석시키고, 혼합물을 여과시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 20.0 g의 화합물 11-5를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.63 - 4.51 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 4.15 - 3.93 (m, 1H), 3.82 - 3.36 (m, 6H), 1.54 - 1.30 (m, 12H), 0.86 (s, 9H), 0.05 - -0.00 (m, 6H). LC-MS = 290.2 [M+H-Boc]⁺, 체류 시간 = 1.412분.

무수 THF (200 mL) 중 화합물 11-5 (20.0 g, 51.33 mmol)의 용액에 THF 중 1.0 M TBAF (77 mL, 77.0 mmol)를 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃:H₂O (1:2, 60 mL)로 처리하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 9.6 g의 화합물 11-6을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.56 (t, J = 5.1, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 4.8, 4.8 Hz, 2H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.42 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.52 - 1.25 (m, 13H). LC-MS = 176.2 [M+H-Boc]⁺, 체류 시간 = 1.04분.

무수 THF (100 mL) 중 60% NaH (4.88 g, 122.03 mmol)의 현탁액에 무수 THF (60 mL) 중 화합물 11-6 (9.6 g, 34.87 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 이어서 무수 THF (40 mL) 중 TsCl (6.65 g, 34.87 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 -20℃의 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, 버블링이 중단될 때까지 교반시켰다. 그 후, 수성 층을 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 5.0 g의 화합물 11-7을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 4H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 2.90 - 2.63 (m, 3H), 1.54 - 1.20 (m, 13H). LC-MS = 158.2 [M+H-Boc]⁺, 체류 시간 = 1.11분.

DCM (100 mL) 중 화합물 11-7 (5.0 g, 19.43 mmol)의 용액에 DMP (12.36 g, 29.15 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃의 포화 Na₂S₂O₃ (100 mL)으로 켄칭하고, 그 후, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ 용액 (50 mL), H₂O (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 10%의 EtOAc/헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 3.8 g의 화합물 11-8을 고체로서 수득하였다. LC-MS = 156.15 [M+H-Boc]⁺, 체류 시간 = 1.20분 (방법 O).

THF (80 mL) 중 화합물 11-8 (3.8 g, 14.88 mmol)의 용액에 Ti(OEt)₄ (12.57 mL, 59.53 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.71 g, 22.33 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, LiBH₄ (0.402 g, 18.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 염수로 희석시키고, EtOAc (4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고,진공에서 농축시키고, 2%의 MeOH/DCM의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 1.5 g의 화합물 11-9를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 5.32 - 5.27 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.69 (m, 3H), 3.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 2.91 - 2.64 (m, 2H), 1.71 - 1.51 (m, 2H), 1.40 (d, J = 3.2 Hz, 11H), 1.14 - 1.08 (m, 9H). LC-MS = 261.2 [M+H-Boc]⁺, 체류 시간 = 1.175분.

MeOH (10 mL) 중 화합물 11-9 (1.5 g, 4.16 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (10.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 Et₂O (2 x 20 mL)로 미분화하고, 여과 제거하고, 건조시켜 1.0 g의 화합물 11-10을 고체로서 수득하였다. LC-MS = 157.2 [M+H]⁺, 체류 시간 = 0.295분.

MeCN (10 mL) 중 화합물 11-10 (1.0 g, 4.36 mmol)의 용액에 화합물 1 (1.44 g, 4.36 mmol) 및 DIPEA (6.08 mL, 34.91 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 1~2%의 MeOH/DCM의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 0.80 g의 화합물 11-11을 고체로서 수득하였다. LC-MS = 405.9 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.039분.

디옥산: H₂O (1:1) (10 mL) 중 K₃PO₄ (0.628 g, 2.96 mmol)의 현탁액에 화합물 11-11 (0.8 g, 0.98 mmol), (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (0.251 g, 1.48 mmol) 및 PdCl₂(dppf)-DCM 착물 (0.080 g, 0.098 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석시키고, H₂O (10 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 1~2%의 MeOH/DCM의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 0.24 g의 화합물 11을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.19 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.78 - 3.60 (m, 4H), 3.39 - 3.33 (m, 3H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 1.88 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 2H). HPLC: 76.50 %, 체류 시간 = 5.249분 (방법 W). LC-MS = 404.0 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.06분.

화합물 12-0: 3-아미노-1-(9-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸-4-일)-3-메틸부탄-1-온

화합물 12-0을 하기 방식으로 제조하였다:

EtOH (3 mL) 중 화합물 1 (194 mg, 0.588 mmol) 및 1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸-3-온 (150 mg, 0.619 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 0~20%의 MeOH/DCM의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (4 g 컬럼)로 정제하여 예상 생성물을 제공하고, 이를 MeCN 첨가에 의해 침전시키고, 고체를 MeCN으로 세척하여 242 mg의 화합물 12-1을 고체로서 수득하였다. LC-MS = 419.2 [M+H]⁺.

화합물 12-1 (70 mg, 0.167 mmol), (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (37.0 mg, 0.218 mmol) 및 Na₂CO₃ (2 M, 586 μL, 1.172 mmol)의 혼합물을 디옥산 (837 μL)에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 N₂로 플러시하고, PdCl₂(Ph₃P)₂ (5.87 mg, 8.37 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 100℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 H₂O로 켄칭하고, 그 후 EtOAc를 첨가하였다. 생성물이 유기 층에 침전되었으므로 이를 여과시키고 H₂O로 세척하였다. 생성된 고체를 건조시키고, 그 후, MeCN에 미분화하고, 여과 제거하여 39 mg의 화합물 12-2를 고체로서 수득하였다. LC-MS = 417.4 [M+H]⁺.

무수 THF (468 μL) 중 화합물 12-2 (39 mg, 0.094 mmol)의 현탁액에 보란 테트라히드로푸란 착물 (281 μL, 0.281 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온까지 가온하여 투명 용액을 형성하였다. 2시간 후, 추가의 보란 테트라히드로푸란 착물 (281 μL, 0.281 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 18시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 0℃의 1 M HCl로 켄칭하였다. 그 후, 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 pH를 중성으로 조정하였다. 그 후, EtOAc를 첨가하였다. 그 후, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성된 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 8.4 mg의 화합물 12-3을 수득하였다. LC-MS = 403.4 [M+H]⁺.

DMF (1 mL) 중 화합물 12-3 (8.4 mg, 0.021 mmol)의 용액에 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부탄산 (5.44 mg, 0.025 mmol), HATU (11.90 mg, 0.031 mmol) 및 Et₃N (8.68 μL, 0.063 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 고체를 제공하였다. 그 후, 생성된 생성물을 MeOH (1 mL)에 용해시키고, 이어서 4 M HCl (300 μL, 1.200 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2일 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 진공에서 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 3.7 mg의 화합물 12를 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.23 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 6.83 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.95 (s, 5H), 3.89 - 3.84 (m, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.40 (t, J = 5.5Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.16 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.43 (d, J = 8.1 Hz, 6H). LC-MS = 502.2 [M+H]⁺.

적절한 출발 물질을 사용하여, 화합물 12-0의 제조에 사용한 것과 동일한 경로로 하기 화합물을 제조하였다.

실시예 13-0: 1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-(모르폴리노메틸)피페리딘-4-아민

화합물 13-0을 하기 방식으로 제조하였다:

디옥산 (10 mL) 중 Et₃N (0.6 mL, 4.3 mmol), 화합물 1 (480 mg, 1.455 mmol), tert-부틸 (4-(히드록시메틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 아세테이트 염 (507 mg, 1.746 mmol) 화합물 2b의 혼합물을 8시간 동안 80℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 후 DCM에 재용해시키고, 0.1 M HCl로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 511 mg의 화합물 13-1을 고체로서 수득하였다. LC-MS = 480.1 [M+H]⁺.

화합물 13-1 (400 mg, 0.834 mmol), (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (184 mg, 1.085 mmol) 및 Na₂CO₃ (2 M, 2921 μL, 5.84 mmol)을 디옥산 (4172 μL)에 현탁시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 N₂로 플러시하고,PdCl₂(Ph₃P)₂ (29.3 mg, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 100℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, H₂O로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 고체를 MeCN에 미분화하고, 여과 제거하고, MeCN으로 세척하여 310 mg의 화합물 13-2를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.22 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 25.3 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.64 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 2.14 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.08 (s, 10H), 1.63 (td, J = 13.0, 4.6 Hz, 2H), 1.39 (s, 8H). LC-MS = 478.1 [M+H]⁺.

DCM (4986 μL) 중 화합물 13-2 (150 mg, 0.314 mmol)의 혼합물에 DMP (266 mg, 0.628 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 123 mg의 화합물 13-3을 수득하였다. LC-MS = 476.3 [M+H]⁺.

DCM 중 화합물 13-3 (70 mg, 0.074 mmol), 모르폴린 (19.2 mg, 0.221 mmol), 아세트산나트륨 (36.2 mg, 0.442 mmol) 및 AcOH (25.3 μL, 0.442 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)₃ (94 mg, 0.442 mmol)를 첨가하였다. 생성된 탁한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO₃ 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 5분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 1회 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~100%의 EtOAc/시클로헥산, 이어서 0~10%의 MeOH/DCM의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (4 g 컬럼)로 정제하여 화합물 13-4를 수득하였다. LC-MS = 547.4 [M+H]⁺.

화합물 13-4 (30 mg, 0.055 mmol)를 MeOH (274 μL)에 용해시키고, 그 후 4 M HCl (233 μL, 0.933 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 진공에서 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 5.1 mg의 화합물 13을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.18 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.69 (dd, J = 14.1, 5.3 Hz, 3H), 3.62 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.59 - 3.45 (m, 3H), 2.65 (s, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 3H), 1.97 - 1.77 (m, 4H). LC-MS = 447.4 [M+H]⁺.

실시예 14-0: 7-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-아민

화합물 14-0을 하기 방식으로 제조하였다:

-78℃의 THF 중 7-벤질-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진의 용액에 n-BuLi (2.5 M, 0.7 mL)를 첨가하였다. 0.5시간 후, THF (0.5 mL) 중 4-메틸벤젠술포닐 아지드 (30 w/w PhMe)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반시키고, 그 후, 20분 동안 실온까지 되게 하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 0~50%의 EtOAc/시클로헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 289 mg의 화합물 14-1을 수득하였다. LC-MS = 255.4 [M+H]⁺.

EtOH 중 화합물 14-1 및 탄소 상의 Pd(OH)₂의 혼합물을 H2 하에 실온에서 13시간 동안 교반시켰다. 그 후, 3 M HCl (0.1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂ 하에 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 HPLC 필터를 통해 여과시키고, MeOH로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 57.8 mg의 화합물 14-2를 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 6.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.33 (m, J = 1.6 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 1H). LC-MS = 139.4 [M+H]⁺.

화합물 4-0의 제조에 사용한 것과 동일한 경로로 하기 화합물 14-0을 제조하였다:

실시예 15-0: (1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-((옥세탄-3-일메틸)아미노)피페리딘-4-일)메탄올

화합물 15-0을 화합물 4-98로부터 제조하였으며, 이어서 환원성 아민화가 뒤따랐다.

무수 DCM (604 μL) 중 화합물 4-98 (50 mg, 0.121 mmol)의 용액에 아세트산나트륨 (59.5 mg, 0.725 mmol), AcOH (41.5 μL, 0.725 mmol), 옥세탄-3-카르브알데히드 (24.76 μL, 0.362 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (154 mg, 0.725 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO₃ 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 5분 동안 교반시켰다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~10%의 MeOH/DCM의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (4 g)로 정제하여 29 mg의 화합물 15-0을 백색 폼으로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.20 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 7.7, 5.8 Hz, 3H), 4.28 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.59 - 3.42 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 35.0, 13.1 Hz, 4H). LC-MS = 448.3 [M+H]⁺.

적절한 출발 물질을 사용하여, 화합물 15-0의 제조에 사용한 것과 동일한 경로로 하기 화합물을 제조하였다.

실시예 16-0: (4-((3-아미노프로필)아미노)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올

화합물 16-0을 화합물 4-98로부터 제조하였으며, 이어서 환원성 아민화 및 Boc 탈보호가 뒤따랐다.

무수 DCM (1.5 mL) 중 화합물 4-98 (50 mg, 0.121 mmol)의 용액에 아세트산나트륨 (59.5 mg, 0.725 mmol), AcOH (0.041 mL, 0.725 mmol), tert-부틸 (3-옥소프로필)카르바메이트 (0.062 mL, 0.362 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (154 mg, 0.725 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO₃ 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 5분 동안 교반시켰다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~10%의 DCM/MeOH의 실행 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피 (4 g)로 정제하여 28 mg의 화합물 16-1을 백색 폼으로서 수득하였다. LC-MS = 535.4 [M+H]⁺.

무수 디옥산 (300 μL) 중 화합물 16-1 (27 mg, 0.051 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (101 μL, 0.404 mmol)을 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 40분 동안 교반시켰다. 생성된 백색 현탁액을 진공에서 농축시키고, 그 후 MeCN에 미분화하였다. 백색 현탁액을 여과 제거하고, 건조시켜 백색 분말 화합물 16을 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.28 (dd, J = 8.7, 6.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.11 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 13.5 Hz, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 3H). LC-MS = 435.4 [M+H]⁺.

화합물 17-0: 6-(아미노메틸)-2-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올

화합물 17-0을 하기 방식으로 제조하였다:

-78℃의 THF (30 mL) 중 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로 [3.3] 헵탄-2-카르복실레이트 (3 g, 14.198 mmol)의 교반 용액에 비닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.0 M, 17 mL, 17.037 mmol)를 적가하고, -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 50~60%의 EtOAc/헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 1.15 g의 화합물 17-1을 고체로서 수득하였다.¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 5.99 (dd, J = 17.3, 10.6 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.42 (s, 9H). LC-MS = 240.25 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.46분.

-78℃의 DCM 중 10% MeOH (20 mL) 중 화합물 17-1 (700 mg, 2.924 mmol)의 교반 용액에 오존을 40분 동안 퍼지하고, 그 후, 여분의 오존을 N₂ 퍼지에 의해 제거하였다. 10분의 N₂ 퍼지 후, 디메틸 술피드 (1.81 g, 29.249 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 30분 동안 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 30℃에서 농축시켜 700 mg의 화합물 17-2를 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.05 - 3.83 (m, 4H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.60 - 2.44 (m, 2H), 2.31 - 2.12 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).

디클로로에탄 (4 mL) 중 화합물 17-2 (300 mg, 1.243 mmol)의 용액에 벤질 아민 (133 mg, 1.243 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그 후, NaBH(OAc)₃ (395 mg, 1.865 mmol)을 0℃에서 일부씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl로 켄칭하였다. 두 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 30℃에서 농축시켰다. 조 물질을 8~10%의 MeOH/DCM의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 150 mg의 화합물 17-3을 황색 점착성 매스로서 수득하였다. LC-MS = 333.20 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.32분

MeOH (4 mL) 중 화합물 17-3 (150 mg, 0.451 mmol)의 용액에, 10% Pd/C (100 mg)를 H₂ 하에 실온에서 첨가하고, H₂ 압력을 유지하면서 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CELITE 패드를 통해 여과시키고, CELITE 패드를 MeOH로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축시켜 100 mg의 화합물 17-4를 무색 점착성 매스로서 수득하였다. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 3.91 (s, 2H), 3.88 (s, 2H) 2.69 (s, 2H), 2.33 - 2.13 (m, 4H) 1.42 (s, 9H). LC-MS = 284.15 [M+42]⁺(MeCN 부가물), 체류 시간 = 1.23분.

DCM (10 mL) 중 화합물 17-4 (170 mg, 0.702 mmol)의 용액에 DIPEA (109 mg, 0.842 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, Fmoc 클로라이드 (199 mg, 0.772 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 그 후, 반응물을 실온에 도달되게 하고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 6~8%의 MeOH/DCM의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 280 mg의 화합물 17-5를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 4.45 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.21 (t, 6.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 3.22 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.40 - 2.06 (m, 4H), 1.42 (s, 9H). LC-MS = 465.25 [M+H]⁺ 체류 시간 = 1.57분.

DCM (3 mL) 중 화합물 17-5 (280 mg, 0.603 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 0℃에서 적가하고, 그 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에 도달되게 하였다. 반응 혼합물을 진공에서 30℃에서 농축시켰다. 조 물질을 펜탄으로 미분화하여 300 mg의 화합물 17-6을 무색 점착성 매스로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.41 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 4.46 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.19 (s, 5H), 3.18 (s, 1H), 2.52 - 2.21 (m, 4H). LC-MS = 365.20 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.31분.

MeCN (4 mL) 중 화합물 17-6 (300 mg, 0.627 mmol), 화합물 1 (207 mg, 0.627 mmol), DIPEA (86 mg, 3.762 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 침전물이 형성될 때까지 1시간 동안 실온에 도달되게 하였다. 고체를 여과시키고, MeCN 및 펜탄으로 세척하였다. 상기 고체를 건조시켜 화합물 17-7을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LC-MS = 614.10 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.55분.

4:1의 디옥산/H₂O (4 mL/1 mL) 중 화합물 17-7 (120 mg, 0.196 mmol)의 용액에 K₃PO₄ (104 mg, 0.489 mmol), (4-플루오로-2-메톡시페닐) 보론산 (67 mg, 0.391 mmol) 및 PdCl₂(dppf)-DCM 착물 (16 mg, 0.019 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열한 후 이것을 H₂O로 희석시키고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H₂O, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 물질을 제공하고, 이를 8~10%의 MeOH/DCM의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 17-8을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.41 (t, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 6.79 - 6.68 (m, 2H), 5.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.27 - 4.11 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.27 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 12.8 Hz, 2H). LC-MS = 612.10 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.59분.

DCM (2.0 mL) 중 화합물 17-8 (90 mg, 0.147 mmol)의 용액에 피페리딘 (0.1 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 그 후, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 Et₂O로 미분화하였다. 이러한 생성된 혼합물을 분취용 HPLC (방법 M)로 정제하여 23 mg의 화합물 17을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 8.26 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.64 - 2.41 (m, 4H). LC-MS = 390.05 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.29분.

실시예 18-0 (단일 거울상 이성질체): 3-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올

화합물 18-0을 하기 방식으로 제조하였다:

10℃의 DMSO (40 mL) 중 NaH (광유 중 60%, 1.78 g, 44.51 mmol)의 현탁액에 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (8.31 g, 37.66 mmol)를 일부씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. DMSO (30 mL) 중 1-벤질피롤리딘-3-온 (6 g, 34.24 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 50~100%의 EtOAc/헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 3.0 g의 화합물 18-1을 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 - 7.21 (m, 5H), 3.72 - 3.58 (m, 2H), 2.85 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 2H), 2.69 (ddd, J = 9.1, 7.6, 5.5 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 13.6, 7.6, 5.5 Hz, 1H). LC-MS = 190.1 [M+H]⁺, 체류 시간 = 0.13분 및 0.28분 (방법 12).

0℃의 MeOH (18 mL) 중 화합물 18-1 (3.0 g, 15.85 mmol)의 용액에 28% 수성 NH₃ (36 mL)을 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 1 N NaOH 용액, H₂O, 염수으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 18-2를 수득하였다. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.37 - 7.20 (m, 5H), 3.62 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.83 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.60 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.47 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.83 (t, J = 7.3 Hz, 2H). LC-MS = 206.9 [M+H]⁺, 체류 시간 = 0.27분 (방법 Q).

0℃의 DCM (25 mL) 중 화합물 18-2 (2.60 g, 12.60 mmol)의 용액에 (Boc)₂O (3.30 g, 15.12 mmol)를 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 5~10%의 MeOH/DCM의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 1.75 g의 화합물 18-3을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.40 - 7.13 (m, 5H), 3.61 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.03 - 2.74 (m, 1H), 2.62 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.43 (td, J = 9.5, 6.0 Hz, 2H), 2.09 - 1.71 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). LC-MS = 307.1 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.29분 (방법 12).

키랄 정제 방법 (방법 14)을 사용하여 라세미 화합물 18-3 (700 mg)을 키랄 분리하여 화합물 1-4 피크 1 (300 mg)을 고체로서 수득하고 (LC-MS = 307.5 [M+H]⁺, 체류 시간 = 0.11분. HPLC: 97.55%, 체류 시간 = 5.17분 (방법 14). 키랄 HPLC 98.26 %, 체류 시간 = 7.97분), 화합물 1-4 피크-2 (240 mg)를 고체로서 수득하였다. LC-MS = 307.5 [M+H]⁺, 체류 시간 = 0.12분. 키랄 HPLC 98.23 %, 체류 시간 = 9.47분.

MeOH (10 mL) 중 화합물 18-4 피크 1 (300 mg, 0.979 mmol)의 용액에 10% Pd/C (100 mg) 및 HCOONH₄ (374 mg, 5.874)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 70℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, CELITE 패드를 통해 여과시키고, CELITE 패드를 MeOH로 세척하였다. 생성된 여과액을 진공에서 농축시켜 210 mg의 화합물, 화합물 18-5를 무색 점착성 매스로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.64 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.17 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (dt, J = 10.6, 7.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 10.3, 8.2, 4.4 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.69 - 1.42 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). LC-MS = 217.0 [M+H]⁺, 체류 시간 = 0.33분 (방법 12).

적절한 출발 물질을 사용하여, 화합물 4-0의 제조에 사용한 것과 동일한 경로로 하기 화합물을 제조하였다.

실시예 19-0: 4-아미노-1-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-3-올

화합물 19-0을 하기 방식으로 제조하였다:

MeCN (200 mL) 중 4-메틸피리딘 (1-1, 20 g, 214.7 mmol)의 용액에 BnBr (28 mL, 236.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 55 g의 화합물 19-2를 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.08 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.57 - 7.42 (m, 5H), 5.81 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).

MeOH (100 mL) 중 화합물 19-2 (55 g, 208.2 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH₄ (16 g, 416.4 mmol)를 0℃에서 일부씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 얼음 H₂O를 첨가하고, 그 후, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H₂O, 염수로 세척하고, 그 후, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 0~20%의 EtOAc/헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (40.0 g 중성 알루미나 컬럼)로 정제하여 27 g의 화합물 19-3을 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.44 - 7.17 (m, 5H), 5.37 (bs, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.68 (s, 3H). LC-MS = 188.2 [M+H]⁺, 체류 시간 = 0.146분.

IPA: H₂O (204.5 mL, 1:2) 중 화합물 19-3 (27 g, 72.14 mmol)의 용액에 TFA (5.5 mL, 72.14 mmol)를 0℃에서 5분의 기간에 걸쳐 적가하고, 이어서 NBS (16.7 g, 93.8 mmol)를 상기 온도에서 일부씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반시키고, 그 후 50℃까지 가열하였다 (16시간 동안). 반응물을 실온까지 냉각시키고, 20% 수성 NaOH (120 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시키고, 그 후 진공에서 농축시키고, H₂O로 희석시키고, Et₂O (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 H₂O, 염수로 세척하고, 그 후, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 제거하고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 0~50%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (80 g 컬럼)로 정제하여 18 g의 화합물 19-4를 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.38 - 7.14 (m, 5H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.57 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.34 (s, 3H). LC-MS = 204.1 [M+H]⁺, 체류 시간 = 0.134분.

H₂O (119 mL) 중 화합물 19-4 (9 g, 44.27 mmol)의 용액에 AcOH (58 mL)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 NaN₃ (14.4 g, 221.4 mmol)을 상기 온도에서 일부씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 반응물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 9 g 배치를 한 번 더 반복하고, 생성된 조 물질들을 합하고, 20~30%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (80 g 컬럼)로 정제하여 11.7 g의 화합물 19-5를 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.41 - 7.18 (m, 5H), 3.53 (s, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.73 - 2.47 (m, 3H), 2.30 (td, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.39 (s, 3H). LC-MS = 247.1 [M+H]⁺, 체류 시간 = 0.27분.

MeOH (100 mL) 중 화합물 19-5 (6 g, 24.35 mmol)의 용액에 HCOONH₄ (3.07 g, 48.7 mmol)를 첨가하고, 이어서 Zn 분말 (Zn dust) (4.77 g, 73.1 mmol)을 첨가하였다 (실온에서). 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 CELITE 패드에서 여과시키고, MeOH (2 x 30 mL)로 세척하고, 생성된 여과액을 진공에서 농축시켰다. 동일한 규모로 반복 배치를 수행하고 함께 합하여 10.3 g의 조 화합물 19-6을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS = 221.1 [M+H]⁺, 체류 시간 = 0.131분.

디옥산 (60 mL) 중 화합물 19-6 (10.3 g, 46.75 mmol)의 용액에 Na₂CO₃ (19.8 g, 187.2 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 (Boc)₂O (21.5 mL, 93.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축시키고, EtOAc (200 mL)로 희석시키고, 그 후 H₂O로 세척하였다. 합한 유기 층을 H₂O, 염수로 세척하고, 그 후, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 5~10%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로　순상 크로마토그래피 (40.0 g 컬럼)로 정제하여 11.8 g의 화합물 19-7을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.39 - 7.16 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.45 (q, J = 13.2 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.69 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.13 (s, 3H). LC-MS = 321.2 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.33분.

10% Pd/C (6.0 g)를 MeOH (200 mL) 중 화합물 19-7 (13 g, 40.57 mmol)의 N₂ 탈기 용액에 첨가하고, H₂ 하에 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 CELITE 패드에서 여과시키고, MeOH (2 x 30 mL)로 세척하고, 생성된 여과액을 진공에서 농축시켜 10 g의 화합물 19-8을 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 4.61 (s, 1H), 3.75 (dd, J = 9.1, 4.4 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 12.5, 4.4 Hz, 1H), 2.85 (dt, J = 12.9, 4.5 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 13.2, 10.4, 3.1 Hz, 1H), 2.59 - 2.46 (m, 1H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (s, 3H).

화합물 4-0의 제조에 사용한 것과 동일한 경로로 아래의 하기 화합물을 제조하였다:

실시예 20-0: (3S,4S)-3-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-4-올

화합물 20-0을 하기 방식으로 제조하였다:

화합물 19-4 (500 mg, 2.46 mmol)를 30% 암모니아 수용액 (2 mL)에 희석시키고, 반응물을 60℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 중간체가 형성되었다. 그 후, 디옥산 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후 Na₂CO₃ (919 mg, 9.35 mmol)을 첨가하고, 이어서 (Boc)₂O (1.02 g, 4.67 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl로 켄칭하고, DCM (50 mL)으로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 25~30%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로　순상 크로마토그래피 (12 g 컬럼)로 정제하여 230 mg의 화합물 20-1을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37 - 7.17 (m, 5H), 5.24 (s, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 2.72 (dd, J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 2.55 - 2.34 (m, 3H), 1.80 (bs, 1H), 1.78 -1.69 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.20 (s, 3H). LC-MS = 320.9 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.294분.

10% Pd/C (50 mg)를 MeOH (6 mL) 중 화합물 20-1 (160 mg, 0.5 mmol)의 N₂ 탈기 용액에 첨가하였다. 반응물을 H₂ 하에 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 CELITE 패드에서 여과 제거하고, MeOH (2 x 15 mL)로 세척하고, 생성된 여과액을 진공에서 농축시켜 85 mg의 조 화합물 20-2를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.13 (s, 1H), 3.50 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 3.02 - 2.86 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 12.1, 6.5 Hz, 1H), 1.76 (ddd, J = 13.6, 8.2, 4.0 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 1.8 Hz, 9H), 1.20 (s, 3H). LC-MS = 230.95 [M+H]⁺, 체류 시간 = 0.469분.

화합물 4-0의 제조에 사용한 것과 동일한 경로로 하기 화합물을 제조하였다:

실시예 21-0: (3R,4R)-4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-3-올

화합물 21-0을 하기 방식으로 제조하였다:

10% Pd/C (100 mg)를 MeOH (5 mL) 중 화합물 19-5 (800 mg, 3.25 mmol)의 N₂ 탈기 용액에 첨가하고, H₂ 하에 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 현탁액을 CELITE 패드에서 여과 제거하고, MeOH (30 mL)로 2회 세척하였다. 여과액을 증발시켜 400 mg의 화합물 21-1을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.44 (bs, 1H), 3.32 (bs, 1H), 3.04 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H), 2.64 (dt, J = 12.8, 4.7 Hz, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 12.5, 8.3 Hz, 1H), 1.81 - 1.50 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.23 - 1.13 (m, 1H), 0.92 (s, 3H). LC-MS = 131.2 [M+H]⁺, 체류 시간 = 0.255분.

화합물 1 (400 mg, 1.21 mmol), 화합물 21-1 (190 mg, 1.5 mmol), DIPEA (457 mg, 3.63 mmol) 및 MeCN (5 mL)을 16시간 동안 120℃까지 가열하였다. 반응물을 H₂O로 희석시키고, EtOAc (50 mL)로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 화합물을 0~17%의 MeOH/DCM의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 21-3 350 mg을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.60 (bs, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 3H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.13 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.27 (s, 3H). LC-MS = 380.0 [M+H]⁺, 체류 시간 = 0.97분.

2:1:1의 DMF/EtOH/H₂O 중 화합물 21-3 (1.0 당량), Na₂CO₃ (3.0 당량) 및 (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (1.2 당량)의 용액을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 그 후 Pd(PPh₃)₄ (10 mol%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 이것을 H₂O로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 H₂O, 그 후, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~30%의 MeOH/DCM의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 12 mg의 화합물 21을 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.19 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (dt, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 1H), 1.09 (s, 3H). LC-MS = 378.1 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.09분.

실시예 22-0: 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드

화합물 22-0을 하기 방식으로 제조하였다:

건조 THF (10 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (500 mg, 1.740 mmol), NH₄Cl (186 mg, 3.48 mmol), HATU (794 mg, 2.088 mmol)의 현탁액에 DIPEA (760 μL, 4.35 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 60℃까지 가열하였다. 생성된 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~20%의 DCM/MeOH의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (12 g 컬럼)로 정제하여 250 mg의 화합물 22-1을 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.29 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 2.01 - 1.78 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).

EtOH (3 mL) 중 화합물 22-1 (250 mg, 0.611 mmol)의 용액에 NaBH₄ (69.4 mg, 1.834 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 0℃의 H₂O로 켄칭하였다. 생성된 탁한 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~100%의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (4 g 컬럼)로 정제하여 90 mg의 화합물 22-2를 백색 폼으로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.30 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.81 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 1.87 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.30 (ddd, J = 14.2, 10.8, 4.2 Hz, 2H).

MeOH (666 μL) 중 화합물 22-2 (80 mg, 0.310 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (1316 μL, 5.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 그 후, 생성된 백색 현탁액을 진공에서 농축시키고, EtOH (1.3 mL) 중 화합물 1 (92 mg, 0.279 mmol) 및 DIPEA (162 μL, 0.929 mmol)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시켜 화합물 22-3을 수득하였다. LC-MS = 408.1 [M+H]⁺.

디옥산 (1.5 mL) 중 화합물 22-3 (126 mg, 0.309 mmol) 및 (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (68.4 mg, 0.402 mmol)의 용액에 2 M Na₂CO₃ (1083 μL, 2.166 mmol), PdCl₂(Ph₃P)₂ (10.86 mg, 0.015 mmol)를 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃까지 가열하였다. 생성된 용액을 EtOAc 및 H₂O에 희석시켰다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 H₂O로 세척하였다. 생성된 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~100%의 DCM/MeOH의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (4 g 컬럼)로 정제하여 73 mg의 화합물 22-4를 연한 주황색 폼으로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.20 (ddd, J = 8.5, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.92 (tt, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.88 (m, 1H), 4.10 (tt, J = 6.3, 3.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.68 (dt, J = 13.1, 4.4 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.58 (ddd, J = 14.6, 11.3, 4.4 Hz, 2H). LC-MS = 406.1 [M+H]⁺.

DCM (1 mL) 중 화합물 22-4 (32 mg, 0.079 mmol)의 용액에 Et₃N (0.055 ml, 0.395 mmol), MsCl (0.08 mmol), 및 DMAP (9.64 mg, 0.079 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. EtOAc로 희석시킨 후, 유기 층을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 고체를 제공하였다. 그 후, DMF (1 mL), 15-크라운-5 (0.126 ml, 0.631 mmol) 및 NaN₃ (41.0 mg, 0.631 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 18시간 동안 100℃까지 가열하였다. EtOAc로 희석시킨 후, 유기 층을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 15 mg의 화합물 22-5를 제공하였다. LC-MS = 431.3 [M+H]⁺.

THF (427 μL) 중 화합물 22-5 (23 mg, 0.053 mmol) 및 Ph₃P (28.0 mg, 0.107 mmol)의 용액을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 수성 HCl로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, THF (1 mL)에서 희석시켰다. 반응물을 다시 18시간 동안 60℃까지, 그 후 2일 동안 100℃까지 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 5.8 mg의 화합물 22를 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.20 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (s,1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.40 (t, J =9.1 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H). LC-MS = 405.3 [M+H]⁺.

실시예 23-0: N-((1-아미노시클로프로필)메틸)-4-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드

화합물 23-0을 하기 방식으로 제조하였다:

EtOH (5 mL) 중 화합물 1 (363 mg, 1.102 mmol)의 현탁액에 DIPEA (0.385 mL, 2.203 mmol) 및 메틸 4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (300 mg, 1.102 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 460 mg의 화합물 23-1을 수득하였다. LC-MS = 522.1 [M+H]⁺.

디옥산 (2 mL) 중 화합물 23-1 (100 mg, 0.192 mmol), (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (42.4 mg, 0.249 mmol) 및 2 M Na₂CO₃ (0.671 mL, 1.343 mmol)의 용액에 PdCl₂(Ph₃P)₂ (9.59 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 100℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, 그 후 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0~100%의 EtOAc/시클로헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (4 g 컬럼)로 정제하여 83 mg의 화합물 23-2를 고체로서 수득하였다. LC-MS =520.0 [M+H]⁺.

MeOH (462 μL) 및 H₂O (115 μL) 중 화합물 23-2 (30 mg, 0.058 mmol)의 용액에 LiOH (2.77 mg, 0.115 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 그 후 진공에서 농축시켜 화합물 23-3을 수득하였다. LC-MS = 506.2 [M+H]⁺.

화합물 23-3 (29 mg, 0.057 mmol), tert-부틸 (1-(아미노메틸)시클로프로필)카르바메이트 (14.75 mg, 0.079 mmol), HATU (34.4 mg, 0.091 mmol) 및 DIPEA (0.025 mL, 0.141 mmol)의 용액을 DMF (1 mL)에 용해시켰다. 반응물을 48시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, 그 후 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0~20%의 MeOH/DCM의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (4 g 컬럼)로 정제하여 22 mg의 화합물 23-4를 오일로서 수득하였다. LCMS = 674.6 [M+H]⁺.

DCM (600 μL) 중 화합물 23-4 (22 mg, 0.033 mmol) 및 TFA (200 μL, 2.60 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 10.5 mg의 화합물 23을 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 3H), 7.86 (s, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.66 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.51 - 3.34 (m, 4H), 3.15 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 0.92 - 0.79 (m, 4H). LC-MS = 474.2 [M+H]⁺.

실시예 24-0: N-(2-아미노-2-메틸프로필)-8-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드

화합물 24-0을 하기 방식으로 제조하였다:

THF (50 mL) 중 디히드로티오펜-2(3H)-온 (3.07 g, 30.11 mmol)의 교반 용액에 LiHMDS (30 mL, 30.11 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반시켰다. THF (30 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 25.09 mmol)를 -78℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 30~40%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 6.12 g의 화합물 24-1을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 3.94 (br s, 2H), 3.68 (br s, 1H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.13 (br s, 2H), 2.66 (dd, J = 13.2, 7.0 Hz, 1H), 2.43 (dtd, J = 12.0, 7.0, 2.9 Hz, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.67 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H) 1.59-1.48 (m, 3H), 1.45 (s, 9H). LC-MS = 202.10 [M-100]⁺ (De-Boc), 체류 시간 = 1.47분.

0℃의 DCM (60 mL) 중 화합물 24-1 (6.0 g, 19.9 mmol)의 교반 용액에 Et₃N (27.7 mL, 199 mmol) 및 MsCl (3.08 mL, 39.81 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 가온하고, 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 30~40%의 EtOAc/헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 1.2 g의 화합물 24-2를 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 4H), 2.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H). LC-MS = 184.10 [M-100]⁺ (De-Boc), 체류 시간 = 1.54분.

MeOH (330 mL) 중 화합물 24-2 (3.3 g, 2.82 mmol)의 교반 용액에 Et₃N (0.79 mL, 5.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 가열하고, 교반시켰다 (32시간 동안). 반응물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 5~10%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 1.2 g의 화합물 24-3을 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.09 (br s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.06 - 2.68 (m, 5H), 2.50 - 2.27 (m, 2H), 2.14 (td, J = 13.0, 4.6 Hz, 1H), 1.67 (ddd, J = 13.1, 10.1, 2.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H) 1.42-1.48 (m, 1H). LC-MS = 216.15 [M-100]⁺(De-Boc), 체류 시간 = 1.61분.

DCM (30 mL) 중 화합물 24-3 (1.1 g, 2.85 mmol)의 교반 용액에 mCPBA (1.4 g, 5.17 mmol)를 0℃에서 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CELITE 패드에서 여과시키고, 여과액을 포화 NaHCO₃으로 세척하고, 수성 층을 DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1.1 g의 화합물 24-4를 무색 액체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.94 (bs, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.50 - 3.32 (m, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 2.51 - 2.40 (m, 1H), 2.29 -2.20 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.65 -1.52 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).

THF:H₂O (10 mL, 1:1) 중 화합물 24-4 (1.1 g, 3.16 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H₂O (0.19 g, 4.74 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 시트르산으로 pH = 4까지 산성화하고, DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 0.9 g의 화합물 24-5를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 -3.70 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.15 (dt, J = 13.3, 9.0 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 10.4, 7.1 Hz, 1H), 2.31 - 2.11 (m, 2H), 2.04 (td, J = 9.9, 4.0 Hz, 3H), 1.57 (ddd, J = 15.0, 11.2, 4.9 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).

DMF (5 mL) 중 화합물 24-5 (350 mg, 1.05 mmol)의 교반 용액에 K₂CO₃ (290 mg, 2.1 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반시킨 후 MeI (296 mg, 2.1 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시켰다. 그 후, H₂O를 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (2 X 30 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 350 mg의 화합물 24-6을 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.95 (bs, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (bs, 1H), 3.35 (ddd, J = 13.4, 9.5, 3.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 11.2, 6.5 Hz, 1H), 2.45 (ddt, J = 14.1, 11.2, 9.3 Hz, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 3H), 1.65 -1.52 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).

디옥산 (3 mL) 중 화합물 24-6 (350 mg, 1.0 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (3 mL)을 0℃에서 첨가하고, 그 후, 0℃에서 실온까지 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시켜 350 mg의 화합물 24-7을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS = 248.0 [M+H]⁺, 체류 시간 = 0.15분.

화합물 24-7 (1 당량), 화합물 1 (1 당량), DIPEA (2 당량) 및 MeCN (15-20 volume)을 마이크로웨이브에서 90분 동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 침전물이 형성될 때까지 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과시키고, MeCN 및 펜탄으로 세척하였다. 조 물질을 5/95의 MeOH/DCM의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 24-8을 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.11 (s, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.67 - 3.34 (m, 3H), 3.23 - 2.98 (m, 2H), 2.59 - 2.18 (m, 4H), 1.94 - 1.76 (m, 2H).

디옥산:H₂O (4:1) 중 화합물 24-8 (1.0 당량)을 함유하는 밀봉 튜브에 K₂CO₃(3 당량), (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (1.5 당량) 및 PdCl₂(dppf)-DCM 착물(5 mol%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열한 후 이것을 H₂O로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 H₂O, 그 후, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 물질을 제공하였으며, 이는 다음에 의해 확인되었다: LC-MS = 495.05 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.48분 = 481.15 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.40분 (산에 대해) (방법 12). 조 화합물을 0℃까지 냉각시킨 THF:H₂O (5 mL, 4:1)에 녹이고, LiOH (22 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, H₂O에 용해시키고, DCM (10 mL x 3)으로 세척하고, 그 후 수성 층을 KHSO₄로 산성 pH까지 산성화하였다. 수성 층을 DCM (20 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 24-9를 고체로서 수득하였다. LC-MS = 481.15 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.39분.

DCM (8 mL) 중 화합물 24-9 (100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 DIPEA (0.072 mL, 0.42 mmol)를 첨가하고, 이어서 tert-부틸 (1-아미노-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트 (31 mg, 0.17 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 5분 넘게 교반시켰다. EtOAc 중 T₃P-50% (159 mg, 0.25 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 수성 층을 DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 중 2~3%의 MeOH의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 50 mg의 화합물 24-10을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.82 - 6.67 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 - 3.72 (m, 3H), 3.69 - 3.52 (m, 1H), 3.49 - 3.28 (m, 3H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 11.6, 6.3 Hz, 1H), 2.69 - 2.51 (m, 1H), 2.41 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 3H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.41 (s, 6H). LC-MS = 651.35 [M+H]⁺체류 시간 = 1.49분.

디옥산 (10 mL) 중 화합물 24-10의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (10 mL)을 0℃에서 첨가하고, 그 후, 0℃에서 실온까지 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 화합물을 MeCN 및 펜탄에서의 미분화에 의해 정제하고, 여과시키고, 생성된 고체를 건조시켜 화합물 24를 HCl 염으로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 8.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 8.8, 8.1, 2.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.60 - 3.47 (m, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.57 - 2.40 (m, 2H), 2.40 - 2.05 (m, 4H), 1.28 (d, J = 4.0 Hz, 6H). LC-MS = 551.6 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.32분.

화합물 25-0: 2-(4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)프로판-2-올

화합물 25-0을 하기 방식으로 제조하였다:

H₂O (210 mL) 및 EtOH (210 mL) 중 1-벤질피페리딘-4-온 (30 g, 159 mmol), (NH₄)₂CO₃ (107 g, 1113 mmol) 및 NaCN (23.4 g, 477 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 생성된 고체를 H₂O (150 mL)로 세척하고, 건조시켜 37 g의 화합물 25-1을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 1.51 (br, d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.73 - 1.90 (m, 2H), 2.15 - 2.35 (m, 2H), 2.60 - 2.77 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 7.18 - 7.39 (m, 5H).

H₂O (400 mL) 중 화합물 25-1 (37 g, 143 mmol) 및 KOH (80 g, 1430 mmol)의 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 15℃까지 냉각시켰다. 반응물의 pH를 0℃에서 수성 HCl (6 M)로 6으로 조정하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, H₂O 및 MTBE로 세척하고, 진공에서 농축시켜 31 g의 화합물 25-2를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.86 (br, s, 2H), 2.11 (br, d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.80 - 3.06 (m, 4H), 3.92 (br, s, 2H), 7.29 - 7.49 (m, 5H).

H₂O (50 mL) 및 디옥산 (50 mL) 중 화합물 25-2 (15 g, 64 mmol) 및 NaOH (10.2 g, 256 mmol)의 용액에 (Boc)₂O (41.9 g, 192 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 생성된 고체를 H₂O (50 mL)로 세척하고, 건조시켜 17 g의 화합물 25-3을 하이트 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 1.43 (s, 9H), 2.35 - 2.11 (m, 4H), 2.99 - 2.77 (m, 2H), 3.16 (br, s, 2H), 4.07 (br, s, 2H), 7.54 - 7.20 (m, 5H). LC-MS = 335.3 [M+H]⁺.

DCM (50 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 화합물 25-3 (8 g, 20 mmol)의 용액에 TMSCHN₂ (2 M, 4.6 g, 40 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 반응물을 1:0~1:2의 석유 에테르:EtOAc의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 4.5 g의 화합물 25-4를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.36 (br, s, 9H), 1.81 - 1.88 (m, 2H), 2.12 - 2.29 (m, 2H), 3.32 (br, s, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 7.20 - 7.37 (m, 5H). LC-MS = 349.3 [M+H]⁺.

무수 THF (50 mL) 중 화합물 25-5 (4.5 g, 12 mmol)의 용액에 MeMgBr (Et₂O 중 3 M, 12.6 mL, 37.8 mol)을 -15℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, 그 후 15.5시간 동안 15℃까지 가온하였다. 상기 혼합물을 포화 NH₄Cl (30 mL) 용액에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 1.6 g의 화합물 25-5를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.03 (s, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.51 - 1.69 (m, 2H), 1.89 - 2.11 (m, 4H), 2.58 (br, d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.17 - 7.35 (m, 5H). LC-MS = 349.4 [M+H]⁺.

MeOH (1 mL) 중 화합물 25-5 (1.6 g, 4.6 mmol) 및 Pd/C (2 g, 10%의 함량)의 현탁액을 H₂ (15 psi) 하에 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 968.5 mg의 화합물 25-6을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 1.17 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.62 (dt, J = 4.3, 13.2 Hz, 2H), 2.00 - 2.15 (m, 2H), 2.64 - 2.79 (m, 2H), 2.80 - 2.92 (m, 2H). LC-MS = 259.2 [M+H]⁺.

화합물 4-0의 제조에 사용한 것과 동일한 경로로 하기 화합물 25-0을 제조하였다:

실시예 26-0: 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-(1-히드록시시클로부틸)-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올

화합물 26-0을 하기 방식으로 제조하였다:

0℃의 DCM (25 mL) 중 화합물 26-1 (500 mg, 2.06 mmol)의 용액에 이미다졸 (420 mg, 6.17 mmol), TBDMS-Cl (620 mg, 4.11 mmol) 및 DMAP (5 mg)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 H₂O로 희석시키고, EtOAc (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~2%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 410 mg의 화합물 26-2를 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.26 - 1.14 (m, 3H), 1.02 - 0.95 (m, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).

DMF (1.7 mL) 중 화합물 26-2 (0.15 mmol), B(OⁱPr)₃ (1.0 당량), Pd(dppf)Cl₂-DCM 착물 (5 mol%), 1 M Na₂CO₃ 수용액 (2.0 당량)의 용액을 아르곤 하에 몇 분 동안 퍼지한 후 반응 튜브를 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 가열하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 365 mg의 화합물 26-3을 갈색 액체로서 수득하였다.

디옥산/H₂O (4:1) 중 화합물 3 (1.0 당량)의 용액에 K₂CO₃ (3.0 당량), 화합물 26-3 (1.5 당량) 및 Pd(dppf)Cl₂-DCM 착물 (5 mol%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 H₂O, 그 후, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 70 mg의 화합물 26-4를 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.85 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.62 - 3.45 (m, 2H), 3.18 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.75 - 1.70 (m, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.35 - 1.15 (m, 3H), 1.08 - 0.99 (m, 1H), 0.91 (s, 6H), 0.13 - -0.20 (m, 9H); LC-MS m/z 631.0 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.76분.

Boc-탈보호 절차 B를 사용하여 화합물, 화합물 26-4 (40 mg)로부터 화합물 26을 제조하였다. 조 물질을 MeCN 중 5% MeOH에서의 미분화, 이어서 펜탄에서의 미분화에 의해 정제하여 26 mg의 화합물 26을 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, MeOD-d₄) δ 8.53 (dd, J = 8.1, 3.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 - 7.64 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.94 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.55 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 3H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.26 - 1.13 (m, 2H); LC-MS = 415.85 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.30분.

실시예 27-0: ((1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-((메틸술포닐)메틸)피페리딘-4-일)메탄아민

화합물 27-0을 하기 방식으로 제조하였다:

DMF (2 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-(요오도메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트의 용액에 NaSMe (48.5 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. EtOAc로 희석시킨 후, 상기 혼합물을 H₂O 및 염수로 2회 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 0~10%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 180 mg의 화합물 27-1을 오일로서 수득하였다.

DCM(1.8 mL) 중 화합물 27-1의 용액에 mCPBA를 -5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 15분 동안, 그 후, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃, H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 THF (1.2 mL)에 용해시키고, LiAlH₄ (THF 중 2 M)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 실온까지 교반시켰다. 반응물을 2 M NaOH 및 물로 켄칭하고, 그 후, EtOAc로 희석시키고, Na₂SO₄를 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc-DCM에 용해시키고, 그 후, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 177 mg의 화합물 27-2를 오일로서 수득하였다.

MeOH (0.5 mL) 중 화합물 27-2의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (0.8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 이 잔사를 EtOH (1.5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 DIPEA (0.380 mL, 2.30 mmol) 및 화합물 1 (140 mg, 0.424 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 MeCN으로 미분화하고, 여과시키고, MeCN으로 세척하고, 건조시켜 108 mg의 화합물 27-3을 고체로서 수득하였다. LC-MS = 457.1 [M+H]⁺.

2 M Na₂CO₃ 및 디옥산 (0.5 mL) 중 화합물 27-3 (66.9 mg, 0.147 mmol), (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (32.4 mg, 0.191 mmol) 및 PdCl₂(Ph₃P)₂ ( 5.15 mg, 7.33μmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 0~100%의 EtOAc/h헵탄, 그 후, 95/5의 MeOH/DCM까지의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 67.5 mg의 화합물 27-4를 수득하였다. LC-MS = 455.3 [M+H]⁺.

DCM (1.8 mL) 중 화합물 27-4 (67 mg, 0.147 mmol)의 용액에 Et₃N (0.103 mL, 0.737 mmol), DMAP (1 mg, 8.19 μmol) 및 MsCl (0.029 mL, 0.369 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 추가의 MsCl (0.02 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. EtOAc로 희석시킨 후, 상기 혼합물을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 DMF (0.5 mL)에 용해시키고, NaN₃ (90 mg, 1.38 mmol) 및 15-크라운-5 (0.233 mL, 1.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 교반시켰다. EtOAc로 희석시킨 후, 상기 혼합물을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 60 mg의 화합물 27-5를 수득하였다. LC-MS = 480.2 [M+H]⁺.

THF (0.8 mL) 및 H₂O (0.2 mL) 중 화합물 27-5 (60 mg, 0.125 mmol)의 용액에 Ph₃P (65.6 mg, 0.250 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6.5시간 동안 교반시켰다. EtOAc로 희석시킨 후, 혼합물을 수성 HCl 및 물로 추출하였다. 합한 수성 층을 EtOAc로 세척하고, 그 후 수성 NaOH로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 31.4 mg의 화합물 27을 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.22 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (d, J = 16.0 Hz, 4H), 3.54 (ddd, J = 13.4, 9.6, 3.4 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.18 - 1.83 (m, 2H), 1.77 (ddd, J = 13.9, 10.1, 4.3 Hz, 2H). LC-MS = 454.1 [M+H]⁺.

실시예 28-0: 1-(4-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)-N,N-디메틸메탄술폰아미드

화합물 28-0을 하기 방식으로 제조하였다:

DMF (2 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-(요오도메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (250 mg, 0.629 mmol)의 용액에 포타슘 에탄티오에이트 (144 mg, 1.259 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 추가의 포타슘 에탄티오에이트 (60 mg)를 첨가하고, 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반시켰다. EtOAc로 희석시킨 후, 상기 혼합물을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 0~10%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 165 mg의 화합물 28-1을 오일로서 수득하였다.

NCS (255 mg, 1.911mmol)에 3 M HCl (0.167 mL), H₂O (0.06 mL) 및 MeCN (1 mL)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물에 0℃의 MeCN (1 mL) 중 화합물 28-1의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반시켰다. EtOAc로 희석시킨 후, 상기 혼합물을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 MeCN (1.5 mL)에 용해시키고, 수성 Me₂NH (0.3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. EtOAc로 희석시킨 후, 상기 혼합물을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 28-2를 제공하였다.

THF (1.2 mL) 중 화합물 28-2 (130 mg, 0.343 mmol)의 용액에 LiAlH₄ (2 M, 0.24 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 2 M NaOH 및 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 88 mg의 화합물 28-3을 수득하였다.

MeOH (0.5 mL) 중 화합물 28-3 (88 mg, 0.262 mmoL)의 용액에 디옥산 중 HCl (0.8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 EtOH (1.5 mL)에 용해시키고, 그 후 화합물 1 (78 mg, 0.235 mmol) 및 DIPEA (0.8 mL, 3.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 0~100%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 76 mg의 화합물 28-4를 수득하였다. LC-MS = 486.1 [M+H]⁺.

수성 Na₂CO₃ (2 M, 0.391 mL, 0.783 mmol) 및 디옥산 (0.5 mL) 중 화합물 28-4 (76 mg, 0.157 mmol), (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (334.6 mg, 0.204 mmol), 및 PdCl₂(Ph₃P)₂ (5.5mg, 7.83 μmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 0~100%의 EtOAc/헵탄, 그 후, 100% (10:90 MeOH:DCM)의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 55.9 mg의 화합물 28-5를 수득하였다. LC-MS = 484.2 [M+H]⁺.

DCM (0.8 mL) 중 화합물 28-5 (55 mg, 0.114 mmol)의 용액에 Et₃N (0.079 mL, 0.569 mmol), DMAP (13.90 mg, 0.114 mmol) 및 MsCl ( 0.022 mL, 0.284 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. EtOAc로 희석시킨 후, 상기 혼합물을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DMF (0.5 mL)에 용해시키고, 그 후 NaN₃ (59.2 mg, 0.910 mmol) 및 15-크라운-5 (0.180 mL, 0.910 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안, 그 후 100℃에서 7시간 동안 교반시켰다. 추가의 NaN₃ (26 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 13시간 동안 교반시켰다. EtOAc로 희석시킨 후, 상기 혼합물을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 44 mg의 화합물 28-6을 수득하였다. LC-MS = 509.2 [M+H]⁺.

THF (0.7 mL) 및 H₂O (0.16 mL) 중 화합물 28-6 (44 mg, 0.087 mmoL)의 용액에 Ph₃P (45.4 mg, 0.173 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 9시간 동안 교반시켰다. EtOAc로 희석시킨 후, 혼합물을 수성 HCl 및 물로 추출하였다. 합한 수성 층을 EtOAc로 세척하고, 수성 NaOH로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 MeOH에 용해시키고, 디옥산 중 HCl로 처리하고, 그 후, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 23.6 mg의 화합물 28을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 3.22 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.77 (ddd, J = 13.6, 8.4, 4.6 Hz, 2H). LC-MS = 483.2 [M+H]⁺.

화합물 29-0: ((3R,5S)-5-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-3-올

적절한 출발 물질을 사용하여, 화합물 4-0의 제조에 사용한 것과 동일한 경로로 화합물 29-0을 제조하였다:

THF (0.8 mL) 중 화합물 29-1 (18.3 mg, 0.039 mmol), 4-니트로벤조산, (7.92 mg, 0.047 mmol) 및 Ph₃P (12.43 mg, 0.047 mmol)의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (9.33 μL, 0.047 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시키고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~100%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 중간체 화합물을 수득하고, 이를 실온에서 1시간 동안 MeOH/디옥산 중 4 M HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 후 잔사를 MeOH/MeCN으로 미분화하고, 여과 제거하였다. 생성된 고체를 CH₃CN으로 세척하고, 건조시킨 후 이것을 실온에서 1시간 동안 MeOH 중 2 M 수성 NaOH로 처리하였다. 물로 희석시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 NaOH로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 후 잔사를 디옥산 중 4 M HCl로 처리하고, 진공에서 농축시키고, 그 후, 물로 희석시키고, 동결 건조시켜 2.7 mg의 화합물 29를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR은 -OH의 입체화학이 역전되었음을 시사하였다. ¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) δ 8.27 (dd, J = 8.7, 6.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (dd, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 3H), 2.21 (dt, J = 14.4, 3.6 Hz, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H). LCMS = 364.2 [M+H]⁺.

실시예 30-0: (4S,4aR,7aS)-6-(5-(2-에톡시-6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민

화합물 30-0을 하기 방식으로 제조하였다:

NaH (60%, 파라핀으로 습윤) (21.0 g, 526.3 mmol)를 N₂ 하에 THF (300 mL)에 현탁시키고, 0℃까지 냉각시켰다. THF (200 mL)에 용해시킨 1,3-디히드록시 프로판 (40 g, 526.3 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. THF (100 mL)에 용해시킨 TBDPS-Cl (144.6 g, 526.3 mmol)을 0℃에서 첨가 깔때기를 통해 반응 혼합물에 첨가하고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙냉 H₂O로 켄칭하고, Et₂O로 추출하였다 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 30/70의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 90 g의 화합물 30-1을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.75 - 7.57 (m, 4H), 7.51 - 7.31 (m, 6H), 3.91 - 3.79 (m, 4H), 2.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.81 (p, J = 5.6 Hz, 2H), 1.05 (s, 9H).

옥살릴 클로라이드 (19.0 mL, 214.96 mmol)를 N₂ 하에 DCM (200 mL)에 용해시키고, -78℃까지 냉각시켰다. DCM (200 mL)에 용해시킨 DMSO (34.0 mL, 429.93 mmol)를 -78℃에서 첨가 깔때기를 통해 적가하고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. DCM (200 mL)에 용해시킨 화합물 30-1 (45.0 g, 143.31mmol)을 -78℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 추가 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 -78℃의 Et₃N (125 mL)으로 켄칭하고, 15분 동안 실온까지 가온하고, 이어서 H₂O (200 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 45 g의 화합물 30-2를 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.82 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 4H), 7.48 - 7.31 (m, 6H), 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 - 2.48 (m, 2H), 1.04 (s, 9H).

화합물 30-2 (82.1 g, 263 mmol)를 N₂ 하에 MeOH (1.60 L)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 피리딘 (80. 5 g, 1.012 mol)을 적가하고, 이어서 히드록실 아민 히드로클로라이드 (27.4 g, 395 mmol)를 일부씩 첨가하였다 (0℃에서). 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 H₂O에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 86 g의 화합물 30-3을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.79 - 7.69 (m, 4H), 7.56 - 7.30 (m, 7H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 3.87 - 3.84 (m, 2H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 2.51 - 2.46 (m, 1H), 1.16 (s, 9H).

화합물 30-3 (86.0 g, 263 mmol)을 N₂ 하에 DMF (860 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. NCS (38.6 g, 289 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙냉 H₂O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 합한 유기 층을 냉 H₂O (150 mL x 3), 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 95 g의 화합물 30-4를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.79 - 7.69 (m, 4H), 7.56 - 7.30 (m, 7H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 3.87 - 3.84 (m, 2H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 2.51- 2.46 (m, 1H), 1.16 (s, 9H).

화합물 30-4 (47.0 g, 130 mmol) 및 벤질 2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (24.0 g, 118 mmol)를 실온에서 IPA (500 mL)에 용해시켰다. NaHCO₃(56.0 g, 667 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 50℃까지 가열하고, 교반시켰다 (16시간 동안). 반응 혼합물을 빙냉 H₂O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 합한 유기 층을 냉수, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 35~45%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로, 실행 구배를 이용한 순상 크로마토그래피 (80 g 컬럼)로 정제하여 11.5 g의 화합물 30-5를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.68 - 7.67 (m, 4H), 7.47 - 7.30 (m, 11H), 5.16 - 5.12 (m, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 5H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 2.76 - 2.73 (m, 2H), 2.10 - 2.08 (m, 1H), 1.10 (s, 9H). LC-MS = 546.6 [M+H₂O]⁺.

화합물 30-5 (11.5 g, 21.8 mmol)를 N₂ 하에 MeOH:THF (3:1) (560 mL)에 용해시키고, -30℃까지 냉각시켰다. NiCl₂ _·6H₂O (15.5 g, 65.3 mmol)를 첨가하였다. NaBH₄ (8.27 g, 218 mmol)를 -30℃에서 반응 혼합물에 일부씩 첨가하고, 교반시켰다 (2시간 동안). Et₃N (7 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, -30℃에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CELITE 패드를 통해 여과시키고, 과량의 MeOH로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 EtOAc에 용해시키고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 10.4 g의 화합물 30-6을 고체로서 수득하였다. LC-MS = 533.20 [M+H]⁺.

화합물 30-6 (10.4 g, 19.6 mmol)을 DCM (160 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. Et₃N (5.94 g, 58.8 mmol) 및 (Boc)₂O (6.41 g, 29.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 30~65%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (80 g 컬럼)로 정제하여 두 부분입체 이성질체 생성물인 화합물 30-7 및 30-8을 제공하였다.

주요 피크 화합물 30-7: rac-벤질 (3S,4R)-3-히드록시-4-((S)-2,2,11,11-테트라메틸-9-옥소-3,3-디페닐-4,10-디옥사-8-아자-3-실라도데칸-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.10 g): ¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 7.69 - 7.66 (m, 4H), 7.47 - 7.30 (m, 11H), 5.17 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.00 - 3.70 (m, 3H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 3.31 - 3.29 (m, 2H), 2.21 - 2.19 (m, 1H), 2.11 - 2.09 (m, 1H), 1.77 - 1.75 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.08 (s, 9H). LCMS = 533.58 [M-Boc+H]⁺.

부차적 피크 화합물 30-8: rac-벤질 (3S,4R)-3-히드록시-4-((R)-2,2,11,11-테트라메틸-9-옥소-3,3-디페닐-4,10-디옥사-8-아자-3-실라도데칸-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.60 g): ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.68 - 7.67 (m, 4H), 7.47 - 7.30 (m, 11H), 6.20 - 6.10 (m, 1H), 5.16 - 5.12 (m, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.05 - 3.75 (m, 3H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.36 - 3.34 (m, 1H), 3.21 - 3.19 (m, 1H), 2.10 - 2.08 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.10 (s, 9H). LCMS = 533.63 [M-Boc+H]⁺.

화합물 30-7 (5.10 g, 8.07 mmol)를 THF (80 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. TBAF (THF 중 1 M, 2.53 g, 9.68 mmol)를 첨가하고 (0℃), 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 H₂O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 H₂O 및 염수로 세척하고, 그 후, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 n-펜탄으로 미분화함으로써 정제하여 3 g의 화합물 30-9를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 7.39 - 7.35 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.78 - 3.50 (m, 6H), 2.35 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 1H), 1.50 (br s, 9H). LC-MS = 295.2 [M-Boc+H]⁺.

Et₃N (0.770 g, 7.61 mmol) 및 DCM (60 mL) 중 화합물 30-9 (3.00 g, 7.61 mmol)의 용액에 DCM (5 mL) 중 MsCl (0.870 g, 7.61 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 3.60 g의 화합물 30-10을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.75 - 7.46 (m, 5H), 5.30 - 5.10 (m, 2H), 4.73 - 4.71 (m, 1H), 4.35 - 4.34 (m, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.84 - 3.45 (m, 3H), 3.44 - 3.14 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.95 - 2.71 (m, 1H), 2.35 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 1H), 1.35 (br s, 9H). LC-MS = 373.1 [M-Boc+H]⁺.

화합물 30-10 (3.60 g, 7.63 mmol)을 THF (80.0 mL)에 용해시키고, Cs₂CO₃ (7.46 g, 22.9 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 CELITE 패드를 통해 여과시키고, 상기 패드를 THF로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 이를 30~45%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (염기성 알루미나 컬럼)로 정제하여 1.40 g의 화합물 30-11을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41 - 7.30 (m, 5H), 5.21 - 5.12 (m, 2H), 4.83 - 4.81 (m, 1H), 4.15 - 4.13 (m, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.48 (m, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 2.27 - 2.25 (m, 1H), 2.06 - 2.08 (m, 1H), 1.52 (s, 9H). LC-MS = 377.3 [M+H]⁺.

화합물 30-11 (0.400 g, 1.06 mmol)을 t-BuOH (60 mL)에 용해시키고, 그 후 Pd/C (10% 무수 중량, 0.2 g) 및 Pd(OH)₂ (20% 건조 중량, 0.2 g)를 첨가하고, 혼합물을 10 kg/cm²의 H₂ 압력 하에 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 CELITE 패드에서 여과시키고, 상기 패드를 DCM으로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 0.253 g의 화합물 30-12를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.85 - 4.83 (m, 1H), 4.10 - 4.08 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.25 - 3.03 (m, 4H), 2.70 - 2.40 (m, 3H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.44 (s, 9H). LC-MS = 243.2 [M+H]⁺.

디옥산 (10 mL) 중 화합물 1 (300 mg, 0.909 mmol), 화합물 30-12 (264 mg, 1.091 mmol) 및 Et₃N (0.26 mL, 1.865 mmol)의 용액을 8시간 동안 80℃까지 가열하고, 그 후, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DCM에 재용해시키고, 0.1 M HCl (20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 421 mg의 화합물 30-13을 고체로서 수득하였다. LC-MS = 492.2 [M+H]⁺.

화합물 30-13 (190 mg, 0.387 mmol), 화합물 39 (162 mg, 0.773 mmol), PdCl₂(dppf)-DCM 착물 (31.6 mg, 0.039 mmol) 및 K₃PO₄ (246 mg, 1.160 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 몇 분 동안 두고, 그 후, 디옥산 (2.5 mL) 및 H₂O (0.5 mL)를 첨가하였다. 바이알을 추가 1분 동안 N₂ 하에 두고, 그 후 반응물을 1시간 동안 90℃까지 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 0~40%의 (3:1 EtOAc:EtOH)/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (4 g 컬럼)로 정제하여 라세미 혼합물을 수득하였다. SFC (방법 3)를 사용하여 키랄 정제를 수행하여 38 mg의 첫 번째 용출 피크 화합물 30-14 (97.78% 체류 = 4.12분) 및 59 mg의 두 번째 용출 피크 화합물 30-15 (87.3% 체류 = 5.02분)를 수득하였다. 상기 SFC 방법을 사용하여 두 번째 피크를 다시 정제하여 6 mg의 첫 번째 용출 화합물 및 31 mg의 두 번째 용출 피크를 회수하였으며, 이는 96.8% 체류 = 5.38분을 나타냈다.

화합물 30-14 (44 mg, 0.084 mmol)는 포름산 (0.5 mL, 13.04 mmol)으로 처리한 후 Boc-탈보호를 거쳤다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 절대 입체화학이 알려지지 않은 단일 화합물로 지정된 하나의 거울상 이성질체 화합물 30 21.3 mg을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.47 (dt, J = 9.9, 4.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 1H), 2.95 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H). C₂₁H₂₈N₆O₂S에 대한 MS m/z 이론치: 428.6, 실측치: 429.5 [M+H]⁺. 키랄 분석 (방법 4) : 100% 체류 = 5.46분.

상기 N-Boc 탈보호 절차를 두 번째 용출 피크, 화합물 30-15에 대해 수행하였다. 생성된 화합물은 절대 입체화학이 알려지지 않은 화합물 30-16을 갖는 단일 화합물로 지정되었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.47 (dt, J = 9.9, 4.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 1H), 2.95 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H). C₂₁H₂₈N₆O₂S에 대한 MS m/z 이론치: 428.6, 실측치: 429.5 [M+H]⁺. 키랄 분석 (방법 4) : 100% 체류 = 4.60분.

적절한 출발 물질을 사용하여, 화합물 30-0의 제조에 사용한 것과 동일한 경로로 하기 화합물을 제조하였다:

실시예 31-0: ((4S,4aS,7aR)-6-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민

화합물 31-0을 하기 방식으로 제조하였다:

화합물 30-8 (0.86 g, 1.358 mmol)를 THF (10 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. TBAF (THF 중 1 M) (1.6 mL, 1.630 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 35℃에서 농축시켰다. 조 잔사를 n-펜탄을 이용한 미분화에 의해 정제하여 800 mg의 화합물 31-1을 고체로서 수득하였다. LC-MS = 295.15 [M-100]⁺, 체류 시간 = 1.44분.

THF (60 mL) 중 화합물 31-1 (800 mg,2.21 mmol)의 용액에 Et₃N (402 mg, 3.98mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그 후, MsCl (378 mg, 3.32mmol)을 0℃에서 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 750 mg의 화합물 31-2를 수득하였다. LC-MS = 373.0 [M-100]⁺, 체류 시간 = 1.52분.

THF (15 mL) 중 화합물 31-2 (750 mg, 1.58 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃ (1.54 g, 4.76mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 75℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc에 희석시키고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 5/95의 MeOH/DCM의 실행 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트에 녹이고, MTBE를 첨가하고, 교반시키고 (10시간 동안), 생성된 현탁액을 여과시키고, 건조시켜 400 mg의 화합물 31-3을 고체로서 수득하였다. LC-MS = 277.2 [M-100]⁺ (De-Boc), 체류 시간 = 1.52분.

t-BuOH (50 mL) 중 화합물 31-3 (350 mg,0.13 mmol)의 용액에 Pd/C (10% 건조 기준) (0.2 g) 및 Pd(OH)₂ (20% 건조 기준) (50 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H₂ 하에 실온에서 7시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CELITE 패드를 통해 여과시키고, 과량의 DCM으로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 300 mg의 화합물 31-4를 수득하였다. LC-MS = 243.0 [M+H]⁺, 체류 시간 = 0.83분.

MeCN (20 부피) 중 화합물 31-4 (1 당량), 화합물 1 (1 당량), DIPEA (2 당량)의 현탁액을 마이크로웨이브에서 100℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 고체를 여과시키고, 과량의 냉 MeCN으로 세척하여 250 mg의 화합물 31-5를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.08 (s, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 4.13 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). LC-MS = 492.0 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.51분.

디옥산/H₂O (4:1) 중 화합물 31-5 (1.0 당량)의 용액에 K₂CO₃ (3.0 당량), (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (1.5 당량) 및 PdCl₂(dppf)-DCM 착물(5 mol%)을 첨가하고, 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 H₂O, 그 후, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 MeCN 중 5% MeOH에 미분화하고, 여과시키고, 건조시켰다. 생성된 생성물을 키랄 HPLC 정제 (방법 2)로 분리하여 다음을 수득하였다:

고체로서 화합물 31-6 (50 mg). LC-MS = 490.5 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.50분. 키랄 HPLC: 99.0%, 체류 시간 = 9.80 (방법 2).

고체로서 화합물 31-7 (50 mg). LC-MS = 490.5 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.50분. 키랄 HPLC: 97.11%, 체류 시간 = 16.01 (방법 2).

Boc-탈보호 절차 B를 사용하여 화합물 화합물 31-6으로부터 화합물 31을 제조하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, MeCN 중 5% MeOH로 세척하고, 건조시켜 40 mg의 화합물 31을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 8.31 (dd, J = 8.7, 6.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.93 - 3.71 (m, 4H), 3.69 - 3.51 (m, 3H), 2.02 - 1.77 (m, 3H); LC-MS = 390.1 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.26분. 키랄 HPLC: 94.36%, 체류 시간 = 6.43.

Boc-탈보호 절차 B를 사용하여 두 번째 용출 피크 화합물 31-7에 대해 상기 절차를 수행한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, MeCN 중 5% MeOH로 세척하고, 건조시켜 40 mg의 화합물 31-8을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 8.30 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 - 3.69 (m, 3H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 2.93 (s, 1H), 2.08 - 1.71 (m, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD-d₄) δ -110.24. LC-MS = 390.1 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.26분. 키랄 HPLC: 98.85%, 체류 시간 = 8.16.

적절한 출발 물질을 사용하여, 화합물 31-0의 제조에 사용한 것과 동일한 경로로 하기 화합물을 제조하였다:

실시예 32-0: (4S,4aR,7aR)-6-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민

화합물 32-0을 하기 방식으로 제조하였다:

tert-부틸 6-옥사-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (6.00 g, 32.4 mmol)를 무수 THF (162 mL) 중 브롬화구리(I)-디메틸 술피드 착물 (6.66 g, 32.4 mmol)과 조합하였다. 상기 혼합물을 -40℃까지 냉각시켰다. 비닐마그네슘 클로라이드 (THF 중 1.6 M, 81.0 mL, 130 mmol, 4.01 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 4.5시간에 걸쳐 -10℃까지 가온하고, 그 후, 포화 수성 NH₄Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 400 mL의 포화 수성 NH₄Cl 및 200 mL의 H₂O로 희석시키고, 혼합물을 격렬하게 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 NH₄Cl 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 이전의 1 g 규모의 반응으로부터의 조 화합물과 합하였다. 조 물질을 0~100%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (120 g 컬럼)로 정제하여 7.59 g의 화합물 32-1을 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 5.70 (ddd, J = 17.7, 10.3, 7.9 Hz, 1H), 5.23 - 5.12 (m, 2H), 4.09 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). LC-MS = 158.1 [M-^tBu+H]⁺.

NaH (광유 중 60%, 0.844 g, 21.1 mmol)를 0℃의 DMF (56.3 mL) 중 화합물 32-1 (3.00 g, 14.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 20분 후, 알릴 브로마이드 (2.43 mL, 28.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 교반시키고, 이 시간 동안 온도를 6℃까지 증가시켰다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상기 혼합물을 H₂O (200 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~50%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (80 g 컬럼)로 정제하여 3.25 g의 화합물 32-2를 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.89 (ddt, J = 17.2, 10.3, 5.6 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J = 17.6, 10.4, 7.5 Hz, 1H), 5.28 (dq, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.21 - 5.07 (m, 3H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.80 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.36 - 3.16 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 1.45 (s, 9H). LC-MS = 198.2 [M-^tBu+H]⁺.

화합물 32-2 (1.93 g, 7.62 mmol)를 N₂ 하에 DCM (152 mL)에 용해시키고, 요오드화구리(I) (0.073 g, 0.381 mmol) 및 Grubbs II (0.485 g, 0.571 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~50%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (80 g 컬럼)로 정제하여 934 mg의 화합물 32-3을 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.01 - 5.89 (m, 1H), 5.69 (dq, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.68- 3.58 (m, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.61 - 2.42 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). LC-MS = 170.1 [M-^tBu+H]⁺.

DCM (122 mL) 중 화합물 32-3 (2.75 g, 12.2 mmol)의 혼합물을 0℃에서 mCPBA (6.32 g, 36.6 mmol)로 처리하고, 이를 4개의 별개의 동일한 부분으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 교반시켰다 (하룻밤). 그 후 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 수성 소듐 티오술페이트 (150 mL) (이것도 0℃까지 냉각시킴)에 부었다. 상기 혼합물을 이 온도에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 추가로 DCM 및 물로 희석시켰다. 수성 층을 DCM (100 mL)으로 1회 추출하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~100%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (120 g 컬럼)로 정제하여 다음의 두 분획을 수득하였다:

분획 1 화합물 32-4: rac-tert-부틸 (1aR,3aR,6aS,6bS)-헥사히드로옥시레노[2',3':4,5]피라노[2,3-c]피롤-5(2H)-카르복실레이트, 911 mg. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.26 (dt, J = 13.6, 3.0 Hz, 1H), 4.11 (ddd, J = 13.6, 3.3, 1.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.54 (m, 3H), 3.49 (dd, J = 15.4, 4.5 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 4.5, 3.5 Hz, 1H), 3.11 (ddd, J = 11.9, 10.2, 8.2 Hz, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 1H), 1.45 (d, J = 2.3 Hz, 9H). LC-MS = 186.1 [M-tBu+H]⁺.

분획 2 화합물 32-5: rac-tert-부틸 (1aS,3aR,6aS,6bR)-헥사히드로옥시레노[2',3':4,5]피라노[2,3-c]피롤-5(2H)-카르복실레이트, 475 mg. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.34 (dd, J = 13.8, 1.9 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 13.8, 5.1, 1.7 Hz, 1H), 3.78 (ddd, J = 26.2, 10.2, 8.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 15.9, 4.0 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 10.5, 6.9 Hz, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 3.01 (q, J = 10.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 1H), 1.48- 1.42 (m, 12H). LC-MS = 186.1 [M-^tBu+H]⁺.

DIBAL (PhMe 중 1 M, 2.22 mL, 2.22 mmol)을 -78℃의 DCM (11.1 mL) 중 화합물 32-4 (268 mg, 1.11 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 4시간에 걸쳐 0℃까지 서서히 가온하였다. 반응물을 MeOH (1 mL)로 켄칭하고, 그 후, 1:1의 물/로셸 염 (15 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후 H₂O 및 DCM으로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (25 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~100%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (12 g 컬럼)로 정제하여 150 mg의 화합물 32-6을 무색 폼으로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ 4.39 - 4.21 (m, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 3H), 3.81- 3.58 (m, 1H), 3.53 - 3.33 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 11.7, 10.3 Hz, 1H), 3.02 (dt, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.57 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). LC-MS = 188.1 [M-^tBu+H]⁺. 2D NMR 분석으로 Boc 기 (TFA/DCM)를 제거함으로써 구조 및 입체화학을 확인하였다.

MsCl (0.072 mL, 0.925 mmol)을 0℃의 DCM (6.17 mL) 중 화합물 32-6 (150 mg, 0.617 mmol) 및 Et₃N (0.258 mL, 1.85 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 가온하고, 교반시켰다 (하룻밤). 추가의 Et₃N (0.086 mL) 및 MsCl (0.024 mL)을 첨가하였다. 반응물을 45분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl에 붓고, 그 후 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 그 후, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~100%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (12 g 컬럼)로 정제하여 96 mg의 화합물 32-7을 무색 폼으로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.24 - 5.14 (m, 1H), 4.04 - 3.80 (m, 3H), 3.81 - 3.65 (m, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 1H), 3.15 - 2.99 (m, 5H), 2.16 - 1.92 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).LC-MS = 266.1 [M-^tBu+H]⁺.

NaN₃ (199 mg, 3.07 mmol)을 DMF (15.3 mL) 중 화합물 32-7 (493 mg, 1.53 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 85℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 H₂O (50.0 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 그 후, MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~100%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (24 g 컬럼)로 정제하여 284 mg의 화합물 32-8을 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.16 (dt, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.66 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 3.12 (q, J = 10.2 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.66 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). LC-MS = 213.2 [M-^tBu+H]⁺.

무수 DCM (5.6 mL) 중 화합물 32-8 (300 mg, 1.118 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 디옥산 중 4 M HCl (3 mL, 12.00 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 고 진공 하에 건조시켜 화합물 32-9를 갈색 잔사로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

무수 MeCN (5.6 mL) 중 화합물 32-9 (229 mg, 1.119 mmol) 및 화합물 1 (351 mg, 1.063 mmol)의 현탁액에 DIPEA (1.173 mL, 6.71 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~40%의 (5:95 MeOH:EtOAc)/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (12 g 컬럼)로 정제하여 338 mg의 화합물 32-10을 고체로서 수득하였다.

화합물 32-10 (338 mg, 0.810 mmol), PdCl₂(dppf)-DCM 착물 (99 mg, 0.122 mmol), (2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)보론산 (316 mg, 1.620 mmol), K₃PO₄ (516 mg, 2.430 mmol)을 디옥산 (6751 μL) 및 H₂O (1350 μL)에 현탁시켰다. 생성된 현탁액은 아르곤 하에 15분 동안 살포되었으며, 반응물을 하룻밤 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석시키고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 0~40%의 (5:95 MeOH:EtOAc)/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (12 g 컬럼)로 정제하여 화합물 32-11과 화합물 32-12의 혼합물 206 mg을 고체로서 수득하였다. (방법 7)을 사용하여 키랄 분리를 수행하여 77.4 mg의 첫 번째 용출 피크 화합물 32-11 (100%; 체류 시간 1.89분) 및 79.8 mg의 두 번째 용출 피크 화합물 32-12 (99.23%; 3.03분)를 수득하였다. 상대 입체화학은 알려져 있고 절대 입체화학은 알려져 있지 않다. LC-MS = 441.1 [M+H]⁺.

10:1의 THF/H₂O (1500 μL) 중 첫 번째 용출 화합물 32-11, (77.4 mg, 0.176 mmol) 및 Ph₃P (92 mg, 0.351 mmol)의 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 35.2 mg의 화합물 32를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 3H), 7.60 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.7, 5.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.83 (ddd, J = 11.2, 7.5, 2.8 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 9.7, 7.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 2.98 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.63 (qd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC-MS = 415.2 [M+H]⁺.

화합물 32에 대한 것과 동일한 절차를 두 번째 용출 피크 화합물 32-12에 대해 수행하여 화합물 32-13을 절대 입체화학이 알려지지 않은 단일 화합물로서 제공한다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 3H), 7.60 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.7, 5.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 9.7, 7.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.40 - 3.29 (m, 2H), 2.98 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.97 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.63 (qd, J = 12.6, 5.3 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC-MS = 415.2 [M+H]⁺.

실시예 33- 0: (3aS,5R,7R,7aR )-7-아미노-2-(5- (6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다 조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-1H-이소인돌-5-올

화합물 33-0을 하기 방식으로 제조하였다:

(Z)-4-메톡시부트-3-엔-2-온 (5.g, 50 mmol)을 무수 THF (25 mL)에 용해시켰다. 무수 THF (40 mL) 중 디벤질아민 (19.7 g, 100 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 H₂O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 20~45%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 10 g의 화합물 33-1을 옅은 주황색 검으로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.20 (m, 10H), 5.37 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.37 (br s, 4H), 2.15 (s, 3H). LC-MS = 266.42 [M+H]⁺.

KHMDS (PhMe 중 0.5 M, 9.01 g, 45.3 mmol)를 N₂ 분위기 하에 -78℃에서 무수 THF (95 mL)에 첨가하였다. 무수 THF (100 mL) 중 화합물 33-1 (10.0 g, 37.73 mmol)의 용액을 15분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 서서히 -50℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 -78℃까지 냉각시키고, 무수 THF (75 mL) 중 TBSCl (7.40 g, 49.1 mmol)의 용액을 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 2.5시간에 걸쳐 0℃까지 가온하고, 그 후 Et₂O에 붓고, CELITE 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켜 11.8 g의 화합물 33-2를 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 즉각적으로 사용하였다.

화합물 33-2 (11.8 g, 31.1 mmol)를 무수 PhMe (100 mL)에 용해시키고, -78℃까지 냉각시켰다 (N₂ 하에). 무수 PhMe (75 mL) 중 N-벤질 말레이미드 (5.24 g, 28.0 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 실온까지 서서히 냉각시키고, 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 H₂O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 3~12%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (염기성 알루미나)로 정제하여 5 g의 화합물 33-3을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43 - 7.25 (m, 15H), 4.92 - 4.91 (m, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.15 - 3.10 (m, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.14 - 0.10 (m, 6H). LC-MS = 567.45 [M+H]⁺.

화합물 33-3 (5 g, 8.84 mmol)을 i-PrOH (50 mL)에 용해시키고, 그 후 10% Pd/C (2.50 g)를 첨가하였다. 반응물을 1 atm의 H₂ 하에 실온에서 30시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 CELITE 패드를 통해 여과시키고, 상기 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 3.03 g의 화합물 33-4를 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS = 389.25 [M+H]⁺.

화합물 33-4 (3.03 g, 7.73 mmol)를 DCM (30 mL)에 용해시키고, 그 후 Et₃N (2.34 g, 23.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후 DCM (5 mL) 중 (Boc)₂O (1.87 g, 8.59 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 후, EtOAc로 희석시키고, 연속적으로 물, 5% 시트르산 용액 및 포화 NaHCO₃으로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 8~22%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (염기성 알루미나)로 정제하여 1.20 g의 화합물 33-5를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41 - 7.32 (m, 5H), 6.19 (d, J = 9.2Hz, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 4.08- 4.03 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.30 -1.26 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.14 - 0.10 (m, 6H). LC-MS = 487.35 [M-H]^-.

화합물 33-5 (0.690 g, 1.41 mmol)를 무수 PhMe (15 mL)에 용해시키고, -78℃까지 냉각시켰다. Red-Al (5.71 g, 28.5 mmol, PhMe 중 70%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, H₂O (2.75 mL), 이어서 1 N NaOH (3 mL)와 H₂O (3 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 그 후 상기 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석시키고, CELITE 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 0.730 g의 화합물 33-6을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS = 461.61 [M+H]⁺.

화합물 33-6 (0.730 g, 1.58 mmol)을 i-PrOH (15 mL)에 용해시키고, 그 후 10% Pd/C (0.350 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 atm의 H₂ 하에 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 CELITE 패드를 통해 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 0.550 g의 화합물 33-7을 라세미 혼합물로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS = 371.49 [M+H]⁺.

무수 MeCN (3 mL) 중 화합물 1 및 화합물 33-7의 현탁액에 DIPEA (0.635 mL, 3.64 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~30%의 (3:1 EtOAc:EtOH)/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (40 g 컬럼)로 정제하여 150 mg의 화합물 33-8을 고체로서 수득하였다. LC-MS = 620.5 [M+H]⁺.

디옥산 (3 mL) 및 H₂O (0.6 mL) 중 PdCl₂(dppf)-DCM 착물 (9.88 mg, 0.012 mmol), 화합물 33-8 (75 mg, 0.121 mmol), K₃PO₄ (0.182 mL, 0.363 mmol)의 혼합물에 N₂ 가스를 5분 동안 살포하였다. 탈기 후, 상기 현탁액을 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물로부터 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 0~70%의 EtOAc/DCM의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (12 g 컬럼)로 정제하여 40 mg의 화합물 33-9를 수득하였다. LC-MS = 643.7 [M+H]⁺.

DCM (4 mL) 중 화합물 33-9 (40 mg, 0.062 mmol)의 용액에 4 M HCl (0.016 mL, 0.062 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 조 생성물을 진공에서 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 9.5 mg의 화합물 33을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 3H), 7.61 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 9.7, 5.3 Hz, 1H), 3.52 (dq, J = 18.0, 10.1 Hz, 4H), 3.35 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.98 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.77 (s, 1H), 1.97 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.45 (q, J = 12.1 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 7H), 1.08 (q, J = 12.2 Hz, 1H). LC-MS = 429.4 [M+H]⁺.

실시예 34- 0: (3aR,4S,5S,7aS )-4-아미노-2-(5- (6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다 조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-1H-이소인돌-5-올

화합물 34-0을 하기 방식으로 제조하였다:

무수 디옥산 (148 mL) 중 N-벤질말레이미드 (5.53 g, 29.5 mmol) 및 tert-부틸 (E)-부타-1,3-디엔-1-일카르바메이트 (5 g, 29.5 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 그 후 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 최소량의 DCM에 용해시키고, 고체 로딩 카트리지의 상부에 적용하고, 0~30%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (120 g 컬럼)로 정제하여 10 g의 화합물 34-1을 백색 폼으로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.42 - 7.14 (m, 5H), 6.25 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.89 - 5.75 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.50 - 4.35 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). LC-MS = 257.2 [M-Boc+H]⁺.

화합물 34-1 (2.91g, 8.16 mmol)에 N₂를 살포하고, 그 후 무수 PhMe (100 mL)를 첨가하여 균질한 용액을 제공하였다. 그 후, Red-Al (PhMe 중 60%, 13.3 mL, 40.8 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 반응물 극도로 점성으로 되어서, 농후 겔에서의 적절한 교반을 방해하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 이 시점에서 교반을 재개하였다. 1.5시간 후, 반응물을 -78℃까지 냉각시키고, MeOH (5 mL)를 적가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 모든 버블링이 중단되면 반응물을 실온까지 가온하고 로셸 염 수용액을 첨가하였다. 생성된 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 0~40%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (40 g 컬럼)로 정제하여 1.73 g의 화합물 34-2를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.36 - 7.20 (m, 5H), 5.85 (dddd, J = 9.4, 5.7, 3.9, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.60 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 2.85 (dd, J = 9.0, 7.6 Hz, 1H), 2.74 (ddt, J = 19.8, 15.7, 7.4 Hz, 2H), 2.56 (dtd, J = 11.7, 8.7, 5.8 Hz, 1H), 2.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.44 (s, 9H). LC-MS = 329.4 [M+H]⁺.

화합물 34-2 (2.07 g, 6.30 mmol)에 N₂를 살포하고, 그 후 이를 무수 DCM (63.0 mL)에 용해시켰다. Cbz-Cl (1.80 mL, 12.6 mmol)을 실온에서 적가하고, 반응물을 6시간 동안 교반시키고, 그 후, NaHCO₃으로 켄칭하고, 15분 동안 교반시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 잔사를 0~100%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (40 g 컬럼)로 정제하여 1.54 g의 화합물 34-3을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.45 - 7.27 (m, 4H), 5.74 (ddt, J = 10.0, 5.0, 2.5 Hz, 1H), 5.44 (dt, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 5.23 - 5.02 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 18.7, 8.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.26 (m, 3H), 3.15 (dt, J = 10.6, 9.3 Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.42 (ddt, J = 13.5, 9.2, 5.0 Hz, 1H), 2.31 - 2.10 (m, 1H), 1.83 (ddq, J = 18.8, 9.4, 3.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H). LC-MS = 273.3 [M-Boc+H]⁺.

화합물 34-3 (117 mg, 0.314 mmol)에 N₂를 살포하고, 그 후 이를 무수 THF (10 ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃까지 냉각시키고, 보란 테트라히드로푸란 착물 (0.628 ml, 0.628 mmol)를 적가하였다 (1시간 동안). 추가의 보란 테트라히드로푸란 착물 (0.628 ml, 0.628 mmol)을 첨가하였다. 5시간 후, 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 여분의 보란을 H₂O (10 mL), 이어서 과붕산나트륨 일수화물 (267 mg, 2.67 mmol)로 조심스럽게 켄칭하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 H₂O 및 EtOAc로 희석시키고, 그 후, 여과 제거하였다. 생성된 여과액을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 잔사를 0~60%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (12 g)로 정제하여 99.7 mg의 화합물 34-4를 오일로서 수득하였다. LC-MS = 291.3 [M+H]⁺.

화합물 34-4 (95 mg, 0.243 mmol) 및 10% Pd/C (78 mg, 0.073 mmol)의 혼합물에 N₂를 살포하였다. EtOAc (4.8 ml) 및 AcOH (20 μL, 0.349 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응물을 H₂ 하에 두고, 실온에서 4.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 아르곤으로 퍼지하고, MeOH로 희석시키고, CELITE 패드에서 여과시켰다. CELITE를 MeOH 및 EtOAc로 철저히 세척하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 조 잔사인 화합물 34-5를 임의의 추가 특성화 또는 정제 없이 다음 단계로 옮겼다.

무수 MeCN (3.3 ml) 중 화합물 34-5 (84.5 mg, 0.330 mmol) 및 화합물 1 (103 mg, 0.313 mmol)의 현탁액에 DIPEA (173 μL, 0.989 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 0~60%의 (5% MeOH:EtOAc)/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (12 g 컬럼)로 정제하여 86.8 mg의 화합물 34-6을 고체로서 수득하였다.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.13 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 3H), 3.44 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.43 (dq, J = 11.3, 5.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.80 (dd, J = 14.8, 4.7 Hz, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.42 - 1.33 (m, 1H). LC-MS = 506.4 [M+H]⁺.

화합물 34-6 (84 mg, 0.166 mmol), PdCl₂(dppf)-DCM 착물 (20.36 mg, 0.025 mmol), (2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)보론산 (64.8 mg, 0.332 mmol), K₃PO₄ (106 mg, 0.499 mmol)를 디옥산 (1.4 mL) 및 H₂O (0.3 mL)에 현탁시켰다. 아르곤으로 15분 동안 탈기시킨 후, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 수성 층으로부터 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 0~50%의 (5% MeOH:EtOAc)/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (12 g 컬럼)로 정제하여 49.3 mg의 화합물 34-7을 수득하였다. LC-MS = 529.6 [M+H]⁺.

화합물 34-7 (48.3 mg, 0.091 mmol)을 무수 DCM (2 ml)에 용해시키고, TFA (352 μL, 4.57 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 40.8 mg의 화합물 34를 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.16 - 7.92 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.66 (ddd, J = 15.6, 9.8, 5.0 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.94 (ddt, J = 26.4, 10.0, 5.8 Hz, 2H), 2.46 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 7.6 Hz, 6H). LC-MS = 429.2 [M+H]⁺.

실시예 35-0: ( 3aR,4S,5R,7aS )-4-아미노-2-(5- (2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)이미다조 [2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-1H-이소인돌-5-올

화합물 34-4로부터 출발하여 화합물 35-0를 하기 방식으로 제조하였다:

화합물 34-4 (1.14 g, 2.92 mmol), 4-니트로벤조산 (0.732 g, 4.38 mmol), 및 Ph₃P (1.149 g, 4.38 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 무수 THF (60.0 mL)에 현탁시켰다. 그 후, DEAD (0.690 ml, 4.38 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반시키고, 그 후 15분에 걸쳐 실온까지 가온한 후 반응물을 16시간 동안 70℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 0~30%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (80 g 컬럼)로 정제하여 1.65 g의 원하는 중간체를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR은 각각 원하는 생성물과 디에틸 히드라진-1,2-디카르복실레이트의 분리할 수 없는 3:1 혼합물을 보여주었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 2H), 7.45 - 7.28 (m, 5H), 5.42 (s, 1H), 5.31 - 5.10 (m, 1H), 5.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.79 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 1H), 3.55 - 3.33 (m, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). LC-MS = 440.4 [M-Boc+H]⁺. 생성된 중간체 (820 mg, 1.52 mmol) 및 K₂CO₃ (6.15 g, 44.5 mmol)을 MeOH (15.2 mL)에 현탁시키고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 0~40%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (24 g 컬럼)로 정제하여 748 mg의 화합물 35-1을 수득하였다. ¹H NMR은 원하는 생성물 및 디메틸/디에틸 히드라진-1,2-디카르복실레이트의 분리할 수 없는 혼합물을 보여주었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.40 - 7.31 (m, 4H), 7.29 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.31 - 5.20 (m, 1H), 5.18 - 5.02 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 2H), 3.55 - 3.26 (m, 3H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.63 (q, J = 12.8 Hz, 1H), 1.54 (q, J = 12.8 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.38 - 1.32 (m, 1H). LC-MS = 291.3 [M-Boc+H]⁺.

화합물 35-1 (347 mg, 0.889 mmol) 및 10% Pd/C (284 mg, 0.267 mmol)를 N₂ 하에 두었다. 그 후, EtOAc (15.4 mL) 및 AcOH (0.051 mL, 0.889 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 H₂ 하에 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 MeOH로 희석시키고, CELITE 패드에서 여과시켰다. CELITE 패드를 MeOH 및 EtOAc로 철저히 세척하고, 여과액을 진공에서 농축시켜 화합물 35-2를 수득하였다.

화합물 35-2 (223 mg, 0.870 mmol) 및 화합물 1 (273 mg, 0.826 mmol)을 무수 MeCN (5 mL)에 현탁시키고, 그 후, DIPEA (0.456 mL, 2.61 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~30%의 (3:1 EtOAc/EtOH)/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (40 g 컬럼)로 정제하여 326 mg의 화합물 35-3을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.09 (s, 1H), 5.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.00 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 9.6, 5.5 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.35 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.50 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).

PdCl₂(dppf)-DCM 착물 (24.97 mg, 0.031 mmol), (2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)보론산 (68.1 mg, 0.408 mmol), K₃PO₄ (130 mg, 0.611 mmol)의 혼합물에 디옥산 (1.7 mL) 및 H₂O (0.34 mL) 중 화합물 35-3 (103 mg, 0.204 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물로부터 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 0~50%의 (2% MeOH/EtOAc)/DCM의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (12 g 컬럼)로 정제하여 77 mg의 화합물 35-4를 수득하였다. LC-MS = 501.5 [M-Boc+H]⁺.

DCM (3 mL) 중 화합물 35-4 (76.7 mg, 0.153 mmol)의 용액을 TFA (590 μL, 7.66 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 분취용 HPLC로 2회 정제하여 9.9 mg의 화합물 35를 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.61 (dd, J = 9.7, 5.8 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.34 (s, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.61 - 1.39 (m, 3H). LC-MS = 401.2 [M+ H]⁺.

화합물 35-0의 제조에 사용한 것과 동일한 경로로 하기 화합물을 제조하였다:

실시예 36-0: ( 3aR,4R,7aS )-2-(5- (6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다 조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-2,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-1H-이소인돌-4-아민

화합물 36-0을 하기 방식으로 제조하였다:

화합물 34-2 (1.04 g, 3.17 mmol)를 무수 DCM (30 mL)에 용해시키고, 그 후, Alloc-Cl (0.650 mL, 6.12 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시키고, 그 후, 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 하룻밤 교반시켰다. 그 후 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 10~30%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (24 g 컬럼)로 정제하여 0.732 g의 화합물 36-1을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 5.92 (ddq, J = 16.7, 11.2, 5.8 Hz, 1H), 5.73 (ddp, J = 10.4, 5.1, 2.5 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 17.4, 5.3 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 10.4, 6.8 Hz, 1H), 4.57 (br s, 2H), 4.52 (br s, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 3.42 - 3.25 (m, 2H), 3.13 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.82 (dt, J = 13.1, 6.4 Hz, 1H), 2.40 (tq, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 2.18 (dq, J = 18.9, 6.7 Hz, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.42 (s, 9H). LC-MS = 223.2 [M-Boc+H]⁺.

화합물 36-1 (725 mg, 2.25 mmol)을 무수 DCM (22.5 mL)에 용해시키고, 그 후 페닐실란 (0.832 mL, 6.75 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (260 mg, 0.225 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 화합물 36-2를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS = 239.3 [M+H]⁺.

화합물 36-2 (181 mg, 0.759 mmol) 및 화합물 1 (238 mg, 0.721 mmol)을 무수 MeCN (5 mL)에 현탁시키고, 그 후 DIPEA (0.4 mL, 2.278 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃까지 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 0~30%의 (5% MeOH/EtOAc)/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (12 g 컬럼)로 정제하여 74 mg의 화합물 36-3을 고체로서 수득하였다. LC-MS = 488.3 [M+H]⁺.

화합물 36-3 (73 mg, 0.150 mmol), PdCl₂(dppf)-DCM 착물 (18.35 mg, 0.022 mmol), (2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)보론산 (58.4 mg, 0.300 mmol), K₃PO₄ (95 mg, 0.449 mmol)를 디옥산 (1.2 mL) 및 H₂O (0.250 mL)에 용해시켰다. 반응물을 2.5시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로부터 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 여과시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 잔사를 0~40%의 (5% MeOH/EtOAc)/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (4 g 컬럼)로 정제하여 60 mg의 화합물 36-4를 고체로서 수득하였다. LC-MS = 511.5 [M+H]⁺.

DCM (1.2 mL) 중 화합물 36-4 (60 mg, 0.117 mmol)의 용액을 TFA (453 μL, 5.87 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 47.6 mg의 화합물 36을 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 7.64 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.94 (ddt, J = 10.2, 5.0, 2.6 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 9.6, 4.7 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 11.6, 9.7 Hz, 2H), 2.99 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 2.70 (tt, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LC-MS = 411.2 [M+H]⁺.

실시예 37- 0: 2 -(4- 클로로 -5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란

화합물 37-0을 하기 방식으로 제조하였다:

CHCl₃ (70 mL) 중 2-클로로-1-플루오로-4-메톡시벤젠 (1.8 g, 9.34 mmol)의 교반 용액에 실버트리플루오로아세테이트 (7.42 g, 33.62 mmol), 이어서 I₂(4.98 g, 19.61 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CELITE 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하고, H₂O 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 화합물을 순상 크로마토그래피로 정제하여 2.2 g의 화합물 37-1을 옅은 분홍색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H); HPLC: 97.99%, 체류 시간 = 7.351분.

아르곤 분위기 하에 THF (20 mL) 중 화합물 37-1 (1.8 g, 6.28 mmol)의 용액을 -40℃까지 냉각시켰다. 그 후, iPrMgCl·LiCl 용액 (9.6 mL, THF 중 1.3 M, 12.56 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후, 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.5 g, 15.70 mmol)을 -40℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 5~10%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 700 mg의 화합물 37을 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.43 (dd, J = 9.1, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.34 (s, 12H); HPLC: 65.21%, 체류 시간 = 6.274분.

실시예 38-0: (2-이소프로폭시-6-이소프로필피리딘-3-일)보론산

화합물 38-0을 하기 방식으로 제조하였다:

알릴팔라듐 클로라이드 이량체 (9.09 mg, 0.025 mmol), RockPhos (34.9 mg, 0.075 mmol), 및 탄산세슘 (2428 mg, 7.45 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 몇 분 동안 플러시하고, 그 후 무수 PhMe (5 mL), 이어서 IPA (0.76 mL, 9.94 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3분 동안 90℃까지 가열하고, 그 후, 2-브로모-6-이소프로필피리딘 (0.71 mL, 4.97 mmol)을 첨가하고, 반응을 90℃에서 1시간 동안 계속하였다. 상기 혼합물을 CELITE 패드에서 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 그 후, 0~10%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (80 g 컬럼)로 정제하여 519 mg의 화합물 38-1을 오일로서 수득하였다. LC-MS = 180.2 [M+H]⁺.

화합물 38-1 (519 mg, 2.90 mmol), TMEDA (0.52 mL, 3.45 mmol), 및 무수 Et₂O (6 mL)의 용액을 N₂ 분위기 하에 두고, -78℃까지 냉각시켰다. 그 후, n-BuLi (2.7 mL, 4.32 mmol) (헥산 중 1.6 M)를 몇 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물이 갈색으로 변하였으며, 이를 1시간에 걸쳐 실온까지 가온하였고, 이때 이것은 서서히 암적갈색으로 되었다. 반응물을 -78℃까지 냉각시키고, B(OⁱPr)₃ (2 mL, 8.61 mmol)을 몇 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 반응물을 6 M HCl (2 mL)로 켄칭하고, 그 후, 상기 혼합물을 2 M NaOH (1 mL)로 염기성화하여 pH를 7로 조정하였다. 그 후, 반응물을 pH가 대략 4가 될 때까지 다시 1 M HCl로 산성화하고, 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반시키고, 그 후 EtOAc로 추출하였다. 생성된 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 0~20%의 (3:1 EtOAc:EtOH)/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (80 g 컬럼)로 정제하여 300.6 mg의 화합물 38을 연한 황색 검으로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 2H), 6.82 (dd, J = 7.3, 0.4 Hz, 1H), 5.33 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 2.90 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

실시예 39-0: (2- 에톡시 -6- 이소프로필피리딘 -3-일) 보론산

화합물 39-0을 하기 방식으로 제조하였다:

2-클로로-6-에톡시피리딘 (4.20 mL, 31.7 mmol), 무수 THF (110 mL), 및 무수 NMP (15 mL)의 용액을 N₂ 분위기 하에 두고, 철(III) 아세틸아세토네이트 (0.672 g, 1.904 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 -40℃까지 냉각시키고, 그 후, i-PrMgCl (24 mL, 48.0 mmol)을 몇 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물은 즉각적으로 암갈색으로 변했고, 이를 1시간 동안 0℃까지 가온하였다. 반응물을 수성 NH₄Cl (150 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~5%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (330 g 컬럼)로 정제하여 2.5 g의 화합물 39-1을 오일로서 수득하였다.

화합물 39-1 (500 mg, 3.03 mmol), TMEDA (0.46 mL, 3.05 mmol), 및 무수 Et₂O (6 mL)의 용액을 N₂ 분위기 하에 두고, 그 후, -78℃까지 냉각시켰다. n-BuLi (2.3 mL, 3.68 mmol) (헥산 중 1.6 M)를 몇 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물이 짙은 오렌지색으로 변했고, 이를 30분에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 반응물을 -78℃까지 냉각시키고, B(OⁱPr)₃ (1.5 mL, 6.46 mmol)을 몇 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 주황색이 나오지 않아서 반응물을 다시 -78℃까지 냉각시키고, 추가의 B(OⁱPr)₃ (2 mL, 8.61 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 30분 동안 교반시켰지만, 이 시점에서 반응물은 여전히 *?*적색-주황색으로 나타났다. 반응물을 다시 -78℃까지 냉각시키고, 추가의 B(OⁱPr)₃ (1 mL, 4.31 mmol)을 첨가하고, 실온까지 가온하고 교반시켰다 (17시간 동안). 반응물을 6 M HCl로 켄칭하고, 그 후, 1 M HCl로 대략 pH 4까지 산성화하였다. 상기 2상 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반시키고, 그 후, EtOAc로 추출하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~10%의 (3:1 EtOAc:EtOH)/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (120 g 컬럼)로 정제하여 497 mg의 화합물 39를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 6.82 (dd, J = 7.2, 0.4 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 - 1.12 (m, 6H).

실시예 40-0: (6-이소프로필-2-(2-(( 테트라히드로 -2H-피란-2-일) 옥시 ) 에톡시 )피리딘-3-일)보론산

화합물 40-0을 하기 방식으로 제조하였다:

알릴팔라듐 클로라이드 이량체 (8.96 mg, 0.024 mmol), RockPhos (0.034 g, 0.073 mmol), 및 탄산세슘 (2.394 g, 7.35 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 몇 분 동안 플러시하고, 그 후 무수 PhMe (5 mL), 이어서 2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에탄-1-올 (1.330 mL, 9.80 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3분 동안 90℃까지 가열하고, 그 후, 2-브로모-6-이소프로필피리딘 (0.7 mL, 4.90 mmol)을 첨가하고, 반응을 90℃에서 30분 동안 계속하였다. 생성된 혼합물을 CELITE 패드에서 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 0~15%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (80 g 컬럼)로 정제하여 1.018 g의 화합물 40-1을 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.60 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 6.83 (dt, J = 7.3, 0.6 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 2H), 3.93 (ddd, J = 11.3, 6.0, 3.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 2.91 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 1.78 - 1.55 (m, 2H), 1.56 - 1.38 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

2-이소프로필-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘 화합물 40-1 (1018 mg, 3.84 mmol), TMEDA (0.64 mL, 4.24 mmol), 및 무수 Et₂O (8 mL)의 용액을 N₂ 분위기 하에 두고, -78℃까지 냉각시켰다. 그 후, n-BuLi (3.2 mL, 5.12 mmol) (헥산 중 1.6 M)를 몇 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물이 주황색으로 변하였으며, 이를 30분에 걸쳐 실온까지 가온하였고, 이때 이것은 서서히 적색-주황색으로 되었다. 반응물을 -78℃까지 재냉각시키고, B(OⁱPr)₃ (2.7 mL, 11.63 mmol)을 몇 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 반응물을 6 M HCl로 켄칭하고, 그 후, 1 M HCl로 대략 pH 4까지 산성화하였다. 생성된 2상 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반시키고, 그 후 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 0~35%의 (3:1 EtOAc:EtOH)/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (120 g 컬럼)로 정제하여 2.245 g의 화합물 40을 투명 검으로서 수득하였다.

실시예 41- 0: 2 -(4-(1,2- 디플루오로에틸 )-2- 메톡시페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란

화합물 41-0을 하기 방식으로 제조하였다:

THF/물 (50 mL, 4:1) 중 K₂CO₃ (6.62 g, 47.94 mmol)의 용액에 1-브로모-4-요오도-2-메톡시벤젠 (5.0 g,15.98 mmol) 및 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (3.21 g, 23.97 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. 그 후, Pd(dppf)Cl₂-DCM 착물 (652 mg, 0.80 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 5~10%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 1.9 g의 화합물 41-1을 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 15.4 Hz, 3H).

THF:H₂O (30 mL, 9:1) 중 화합물 41-1의 용액에 NMO (3.13 g, 26.73 mmol) 및 OsO₄ (22 mg, 0.089 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H₂O 사이에 분배하고, 분리하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 80~100%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 1.3 g의 화합물 41-2를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 8.1, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 7.9, 3.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (ddd, J = 10.9, 7.1, 3.6 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J = 11.3, 8.1, 4.9 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 3.4, 0.6 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 7.1, 4.9 Hz, 1H).

THF (20 mL) 중 화합물 41-2의 용액에 DAST (3.5 mL, 26.31 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 그 후 얼음으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 0~10%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 150 mg의 화합물 41-3을 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.56 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.80 (ddt, J = 8.1, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 5.82 - 5.50 (m, 1H), 4.91 - 4.21 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).

DMSO (3 mL) 중 KOAc (177 mg, 1.80 mmol)의 용액에 화합물 41-3 및 B₂Pin₂ (303 mg, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. 그 후, PdCl₂(dppf)-DCM 착물 (24 mg, 0.03 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 150 mg의 화합물 41을 수득하였다. 조 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계로 직접적으로 가져갔다.

실시예 42- 0: 2 -(4-( 디플루오로메틸 )-2- 메톡시페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란

화합물 42-0을 하기 방식으로 제조하였다:

-40℃의 THF (15 mL) 중 메틸 4-브로모-3-메톡시벤조에이트 (2.0 g, 8.16 mmol)의 용액에 LiAlH₄ (309 mg, 8.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 -40℃에서 45분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃의 포화 NH₄Cl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1.6 g의 화합물 42-1을 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (dd, J = 8.0, 0.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 1H), 4.67 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H).

0℃의 DCM (15 mL) 중 화합물 42-1 (800 mg, 3.03 mmol)의 용액에 DMP (2.56 g, 6.06 mmol) 및 NaHCO₃ (510 mg, 6.06 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CELITE 패드에서 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 10%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 600 mg의 화합물 42-2를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 9.96 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).

DCM (30 mL) 중 화합물 42-2 (500 mg, 2.32 mmol)의 용액에 DAST (1.53 mL, 11.62 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 그 후, H₂O (50 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, DCM (50 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 490 mg의 화합물 42-3을 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.62 (dt, J = 8.0, 1.0, 1.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.61 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).

디옥산/DMSO (10 vol) 중 화합물 42-3 (1.0 당량) 및 B₂Pin₂의 용액에 KOAc (3.0 당량) 및 PdCl₂(dppf)-DCM 착물(10 mol%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 그 후 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 42를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.75 - 6.42 (m, 1H), 6.61 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 1.23 (s, 11H).

실시예 43- 0: 2 -(4-이소프로필-2- 메톡시페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란

화합물 43-0을 하기 방식으로 제조하였다:

디옥산/H₂O (4:1) 중 1-브로모-4-요오도-2-메톡시벤젠 (1.0 당량)의 용액에 K₂CO₃ (3.0 당량), 아릴보론산 에스테르 (1.5 당량) 및 PdCl₂(dppf)-DCM 착물(5 mol%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 H₂O로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 H₂O, 그 후, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 940 mg의 화합물 43-1을 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.40 - 5.05 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).

EtOAc (30 mL) 중 화합물 43-1 (940 mg, 4.14 mmol) 및 10% Pd-C (94 mg)의 용액을 H₂ 하에 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CELITE 패드에서 여과시키고, 진공에서 농축시켜 920 mg의 화합물 43-2를 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.92-2.82 (m, , 1H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

디옥산 (30.0 mL) 중 화합물 43-2 (1.0 당량), B₂Pin₂, KOAc (3.0 당량) 및 PdCl₂(dppf)-DCM 착물(10 mol%)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 H₂O, 그 후, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 10/90의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상으로 정제하여 1.3 g의 화합물 43을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.87 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 1.24 (s, 18H).

실시예 44- 0: 2 2-(2- 에톡시 -4- 이소프로필페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란

화합물 44-0을 하기 방식으로 제조하였다:

AcOH (16 mL) 중 3-이소프로필페놀 (2.0 g, 14.68 mmol)의 용액에 KIO₃ (629 mg, 2.93 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 요오드 (1.5 g, 5.87 mmol)를 실온에서 일부씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc (100 mL)로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 물, 포화 NaHCO₃ 용액, 그 후 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 1.6 g의 화합물 44-1을 갈색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.0, 2.0, 1Hz), 2.84 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

EtOH (15 mL) 중 화합물 44-1 (600 mg, 2.48 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (1.03 g, 7.44 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 10분 후, 에틸 요오다이드 (0.6 mL, 7.44 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석시키고, EtOAc (50 mL)로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 0~10%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 550 mg의 화합물 44-2를 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.65 (d, J = 8.0, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.85 (m, 1H), 1.48 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).

화합물 44-2 (1.0 당량), B₂Pin₂ (디옥산 (10 vol) 중), KOAc (3.0 당량) 및 PdCl₂(dppf)-DCM 착물(10 mol%)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 H₂O, 그 후, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 400 mg의 화합물 44-0을 갈색 액체로서 수득하였다. LC-MS = 291.30 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.97분.

실시예 45- 0: 2 -(2- 메톡시 -4-(테트라히드로푸란-3-일)페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란

화합물 45-0을 하기 방식으로 제조하였다:

-20℃의 THF (12 mL) 중 1-브로모-4-요오도-2-메톡시벤젠 (1.5 g, 0.003 mmol)의 용액에 i-PrMgCl-LiCl (5.3 mL, 0.012 mmol)을 적가하고, 30분 동안 교반시켰다. THF (12 mL) 중 디히드로푸란-3(2H)-온 (0.824 g, 0.003 mmol)의 용액을 적가하였다. 이것을 실온 하에 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃의 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 30:70 = EtOAc:N-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 450 mg의 화합물 45-1을 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.0, 2.0, Hz, 1H), 4.24 - 3.99 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 2H).

-78℃의 DCM (10 mL) 중 화합물 45-1 (0.540 g, 1.98 mmol)의 용액에 BF₃.OEt₂ (1.40 g, 9.9 mmol)를 첨가하고, 그 후, Et₃SiH (1.38 mL, 11.9 mmol)를 적가하고, 반응물이 실온에 이르도록 하고 교반시켰다 (2시간 동안). 반응 혼합물을 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 진공에서 농축시켜 화합물 45-2와 3-(4-브로모-3-메톡시페닐)-2,5-디히드로푸란의 혼합물의 화합물 200 mg을 수득하였다. 이 혼합물은 12시간 동안 EtOAc (10 mL) 중 20% Pd/C (60 mg)를 사용하여 수소화 단계를 거쳤다. 반응 혼합물을 CELITE 패드에서 여과시키고, 유기 층을 진공에서 농축시켜 250 mg의 화합물 45-2를 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (dt, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.01 (m, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.43 - 3.30 (m, 1H), 2.47 - 2.28 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H). LC-MS = 258.90 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.56분.

디옥산 (12 mL) 중 B₂Pin₂ 및 아릴 브로마이드 화합물 45-2 (1.0 당량)를 포함하는 밀봉 튜브에 KOAc (3.0 당량) 및 PdCl₂(dppf)-DCM 착물(10 mol%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 H₂O, 그 후, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 310 mg의 화합물 45를 조 물질로서 수득하였다. LC-MS = 305.05 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.57분.

실시예 46- 0: 2 -(2- 메톡시 -4-(1- 메톡시시클로프로필 )페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란

화합물 46-0을 하기 방식으로 제조하였다:

-78℃의 THF (80 mL) 중 메틸 4-브로모-3-메톡시벤조에이트 (4.0 g, 16.32 mmol)의 용액에 Ti(iPrO)₄ (4.6 g, 16.32 mmol)를 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반시켰다. 그 후, 에틸마그네슘 브로마이드 (21.76 mL, 65.28 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl로 켄칭하고, EtOAc (200 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 그 후 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 화합물 46-1을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.

디옥산 (10 mL) 중 화합물 46-1 (1.0 g, 4.11 mmol)의 용액에 TBAB (1.32 g, 4.11 mmol), KOH (920 mg, 16.44 mmol) 및 MeI (0.76 mL, 12.23 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, H₂O를 첨가하고, EtOAc (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 2~3%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 1.2 g의 화합물 46-2를 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.47 - 7.42 (m, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.23 - 1.14 (m, 2H), 0.99 - 0.90 (m, 2H); LC-MS = 256.75 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.60분.

디옥산 (5 mL) 중 화합물 46-2 (500 mg, 1.95 mmol) 및 B₂Pin₂ (545.5 mg, 2.15 mmol)의 용액에 KOAc (575 mg, 5.6 mmol) 및 PdCl₂(dppf)-DCM 착물(220 mg, 0.273 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 그 후, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 물질을 제공하고, 이를 5~8%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 46을 무색 액체로서 수득하였다.

실시예 47- 0: 2 -(2- 메톡시 -4-(1- 메톡시시클로부틸 )페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란

화합물 47-0을 하기 방식으로 제조하였다:

N₂ 분위기 하에 THF (20 mL) 중 1-브로모-4-요오도-2-메톡시벤젠 (2.0 g, 6.39 mmol) 및 시클로부타논 (1.34 g, 19.17 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 그 후, n-헥산 중 n-BuLi 용액 (2.8 mL, 2.5 M, 7.02 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 H₂O (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고,진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 10~30%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 500 mg의 화합물 47-1을 무색 점성 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.59 - 2.47 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 1H).

N₂ 분위기 하에 0℃의 DMF (1 mL) 중 NaH (47 mg, 1.16 mmol)의 현탁액에 DMF (1 mL) 중 화합물 47-1 (250 mg, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 그 후, MeI (206 mg, 1.45 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 H₂O (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고,진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 10~30%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 220 mg의 화합물 47-2를 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 4H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 1H).

디옥산 (3 mL) 중 화합물 47-2 (200 mg, 0.74 mmol) 및 B₂Pin₂ (225 mg, 0.88 mmol)의 용액에 KOAc (218 mg, 2.22 mmol) 및 PdCl₂(dppf)-DCM 착물 (30 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 그 후 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 47을 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 4H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.35 (s, 12H).

실시예 48- 0: 2 -(2-(2- 플루오로에톡시 )페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란

화합물 48-0을 하기 방식으로 제조하였다:

DMF (10 mL) 중 2-브로모페놀 (1.6 g, 9.248 mmol) 및 K₂CO₃ (3.82 g, 27.74 mmol)의 용액에 1-플루오로-2-요오도에탄 (1.93g, 11.098 mmol)을 첨가하고, 70℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~10%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 1.0 g의 화합물 48-1을 무색 액체로서 수득하였다.

아르곤을 15분 동안 디옥산 (10.0 mL)을 통해 버블링하고, 그 후, 화합물 48-1 (1.0g, 4.56 mmol), B₂Pin₂ (2.31 g, 9.129 mmol), KOAc (1.34 g, 13.69 mmol), 및 PdCl₂(dppf)-DCM 착물(372.38 g, 0.456 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 10분 동안 아르곤으로 버블링하고, 그 후, 반응물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MTBE로 희석시키고, CELITE 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 560 mg의 화합물 48을 고체로서 수득하였다. 조 화합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.63 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.78 (m, 1H), 4.67 (ddd, J = 4.4, 3.7, 1.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 1.35 (s, 6H), 1.26 (s, 6H).

실시예 49- 0: 2 -(2-(2,2- 디플루오로에톡시 )페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란

화합물 49-0을 하기 방식으로 제조하였다:

DMF (10 mL) 중 2-브로모페놀 (1 g, 5.78 mmol)의 현탁액에 K₂CO₃ (1.59 g, 11.5 mmol), KI (1.59 g, 9.57 mmol) 및 2-브로모-1,1-디플루오로에탄 (1.67 g, 11.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 1%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 0.955 g의 화합물 49-1을 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.65 - 7.51 (m, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 2H), 6.16 (tt, J = 55.1, 4.2 Hz, 1H), 4.24 (td, J = 12.9, 4.2 Hz, 2H).

디옥산 (15 mL) 중 화합물 49-1 (0.9 g, 3.79 mmol)의 교반 현탁액을 아르곤으로 퍼지하고, 그 후 KOAc (0.745 g, 7.59 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.44 g, 5.68 mmol) 및 PdCl₂(dppf)-DCM 착물 (0.154 g, 0.189 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 추가 15분 동안 추가로 퍼지하고, 그 후 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CELITE 패드에서 여과시키고, EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1.1 g의 화합물 49를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.3, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.41 - 5.81 (m, 1H), 4.35 - 4.05 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.26 (s, 6H).

실시예 50- 0: 2 -(2-(2,3- 디플루오로프로폭시 )페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란

화합물 50-0을 하기 방식으로 제조하였다:

알릴 브로마이드 (1.54 g, 12.70 mmol)를 아세톤 (30 mL) 중 2-브로모 페놀 (2 g, 11.56 mmol), K₂CO₃ (4.8 g, 34.68 mmol) 및 KI (574 mg, 3.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 0~10%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 2.4 g의 화합물 50-1을 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.6, 1H), 6.15 - 5.97 (m, 1H), 5.49 (dt, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.31 (m 1H), 4.62 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 2H).

THF:H₂O (35 mL, 9:1) 중 화합물 50-1 (2.4 g, 11.26 mmol)의 용액에 NMO (4.0 g, 33.78 mmol) 및 OsO₄ (29 mg, 0.11 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 80~100%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 2.5 g의 화합물 50-2를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 4.19 - 4.08 (m, 3H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 2.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 6.1 Hz, 1H).

THF (40 mL) 중 화합물 50-2 (2.8 g, 11.33 mmol)의 용액에 DAST (6 mL, 1.22 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 그 후 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 0~10%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 1.3 g의 화합물 50-3을 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.55 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.15 (m, 1H), 7.05 - 6.70 (m, 2H), 5.24 - 4.92 (m, 1H), 4.90 - 4.72 (m, 2H), 4.39 - 4.22 (m, 2H).

DMSO (6 mL) 중 KOAc (468 mg, 4.77 mmol)의 용액에 화합물 50-3 (400 mg, 1.59 mmol) 및 B₂Pin₂ (809 mg, 3.18 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 아르곤 가스로 10분 동안 탈기시켰다. 그 후, PdCl₂(dppf)-DCM 착물 (65 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 350 mg의 화합물 50을 수득하였다. 조 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계로 직접적으로 가져갔다.

실시예 51-0: (4- 클로로 -5-이소프로필-2- 메톡시페닐 ) 보론산

화합물 51-0을 하기 방식으로 제조하였다:

DMF (30 mL) 중 4-브로모-3-클로로페놀 (3 g, 1.05 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (4 g, 28.98 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 메틸 요오다이드 (3.06 g, 21.73 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 H₂O에서 희석시키고, EtOAc (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 2.1 g의 화합물 51-1을 연한 갈색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H).

디옥산/H₂O (4:1) 중 화합물 51-1 (1.0 당량)의 용액에 K₂CO₃ (3.0 당량), 알릴보론산 에스테르 (1.5 당량) 및 PdCl₂(dppf)-DCM 착물(5 mol%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 H₂O, 그 후, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 5/95의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 1.6 g의 화합물 51-2를 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.26 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.22 - 5.17 (m, 1H), 4.94 (dq, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.08 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 3H).

EtOAc (30 mL) 중 화합물 51-2 (1.8 g, 9.85 mmol) 및 10% Pd-C (100 mg)의 용액을 H₂ 하에 7시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CELITE 패드에서 여과시키고, 진공에서 농축시켜 1.6 g의 화합물 51-3을 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.26 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.77 (m, 3H), 3.33 (m, 1H), 1.23 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 0.7 Hz, 3H).

클로로포름 (70 mL) 중 화합물 51-3 (1.6 g, 8.66 mmol)의 용액에 Ag₂SO₄ (3.24 g, 13.05 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 그 후, 요오드 (2.64 g, 13.03 mmol)를 실온에서 일부씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CELITE 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 EtOAc (100 mL)로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 화합물을 10/90의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 1.03 g의 화합물 51-4를 연한 황색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.62 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 1.22 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 7.6 Hz, 3H).

-78℃의 건조 THF (15 mL) 중 화합물 51-4 (1.03 g, 3.34 mmol)의 용액에 n-BuLi (1.67 mL, 헥산 중 2.5 M, 3.34 mmol)를 적가하였다. 그 후, THF (5 mL) 중 B(ⁱPrO)₃ (0.93 mL, 8.35 mmol)을 -78℃에서 적가하고, 서서히 실온까지 되게 하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O로 켄칭하고, EtOAc (50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 350 mg의 화합물 51을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.74 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.39 - 3.26 (m, 1H), 1.23 - 1.19 (m, 6H).

실시예 52- 0: 6 -이소프로필-2-(2- 메톡시에톡시 )피리딘-3-일) 보론산

화합물 52-0을 하기 방식으로 제조하였다:

알릴팔라듐 클로라이드 이량체 (9.09 mg, 0.025 mmol), RockPhos (34.9 mg, 0.075 mmol), 및 탄산세슘 (2428 mg, 7.45 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 몇 분 동안 플러시하고, 그 후 무수 PhMe (5 mL), 이어서 2-메톡시에탄올 (0.8 mL, 10.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3분 동안 90℃까지 가열하고, 그 후, 2-브로모-6-이소프로필피리딘 (0.71 mL, 4.97 mmol)을 첨가하고, 반응을 90℃에서 1시간 동안 계속하였다. 생성된 반응물을 CELITE 패드에서 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~25%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (40 g)로 정제하여 848 mg의 화합물 52-1을 오일로서 수득하였다.

무수 Et₂O (9 mL) 중 화합물 52-1 (848 mg, 4.34 mmol) 및 TMEDA (0.8 mL, 5.30 mmol)의 용액을 N₂ 분위기 하에 두고, -78℃까지 냉각시켰다. 그 후, n-BuLi (4 mL, 6.40 mmol) (헥산 중 1.6 M)를 몇 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물이 주황색으로 변하였으며, 이를 30분에 걸쳐 실온까지 가온하였고, 이때 이것은 서서히 적색-주황색으로 되었다. 반응물을 -78℃까지 재냉각시키고, B(OⁱPr)₃ (3 mL, 12.92 mmol)을 몇 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 30분에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 반응물을 6 M HCl로 켄칭하고, 그 후, 1 M HCl로 대략 pH 4까지 산성화하였다. 생성된 2상 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반시키고, 그 후, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~25%의 (3:1 EtOAc/EtOH)/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피 (80 g 컬럼)로 정제하여 813 mg의 화합물 52를 황색 검으로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 2H), 3.68 (ddd, J = 6.4, 4.2, 1.5 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 1.21 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 6H). LC-MS = 240.3 [M+H]⁺.

화합물 4-0에 사용한 것과 동일한 경로로 하기 화합물을 제조하였다:

화합물 53-0: tert -부틸 4-아미노-1- 티아 -8- 아자스피로[4.5]데칸 -8- 카르복실레이트 1,1- 디옥시드

화합물 53-0을 하기 방식으로 제조하였다:

THF (3 mL) 중 디히드로티오펜-2(3H)-온 (0.123 g, 1.20 mmol)의 현탁액에 LiHMDS (1.2 mL, 1.23 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, THF (3 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (0.200. g, 1.0 mmol)를 -78℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 30~40%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 0.155 g의 화합물 53-1을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.92 (br s, 2H), 3.75 - 3.59 (m, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.65 (s, 9H). LC-MS = 202.10 [M+H]⁺ (De-Boc), 체류 시간 = 1.48분.

DCM (5 mL) 중 화합물 53-1 (0.150 g, 0.497 mmol)의 현탁액에 Et₃N (0.69 mL, 4.97 mmol) 및 MsCl (0.077 mL, 0.995 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에 도달되게 하고, 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, DCM (10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 30~40%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 0.080 g의 화합물 53-2를 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.54 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 4H), 2.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H). LC-MS = 284.05 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.64분.

MeOH (3 mL) 중 화합물 53-2 (0.3 g, 1.06 mmol)의 현탁액에 Et₃N (0.297 mL, 2.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 32시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 5~10%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 0.56 g의 화합물 53-3을 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.13 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 10.8, 6.2 Hz, 1H), 2.52 - 2.31 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.68 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.46 (s, 10H).

DCM (3 mL) 중 화합물 53-3 (0.050 g, 0.158 mmol)의 현탁액에 mCPBA (0.070 g, 0.317 mmol)를 0℃에서 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 및 수성 Na₂SO₃으로 켄칭하고, DCM (10 mL)으로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 50~70%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 0.034 g의 화합물 53-4를 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.94 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (s, 1H), 3.35 (ddd, J = 13.4, 9.4, 4.0 Hz, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.09 (dt, J = 13.4, 9.0 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 2.45 (ddt, J = 14.0, 11.2, 9.3 Hz, 1H), 2.24 (dddd, J = 14.0, 8.8, 6.3, 4.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).

[0001] THF:H₂O (6 mL, 1:1) 중 화합물 53-4 (0.56 g. 1.61 mmol)의 현탁액에 LiOH·H₂O (0.135 g, 3.22 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 시트르산으로 pH = 4까지 산성화하고, DCM (20 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 0.4 g의 화합물 53-5를 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3.79 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 2H), 2.94 (dd, J = 10.4, 7.1 Hz, 1H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 4H), 1.57 (ddd, J = 15.0, 11.2, 4.9 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).

PhMe (30 mL) 및 Et₃N (0.313 mL, 2.24 mmol) 중 화합물 53-5 (0.5 g, 1.49 mmol)의 용액에 디페닐 포스포릴 아지드 (0.619 g, 2.24 mmol)를 실온에서 적가하였다. 그 후 반응물을 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, BnOH (0.486 g, 4.49 mmol)를 적가하고, 100℃에서 10시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 Na₂CO₃으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 40~70%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 0.350 g의 화합물 53-6을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 - 7.29 (m, 5H), 5.11 (ABq, J = 12.0 Hz, 2H), 3.71 (brs, 1H), 3.56 (brs, 2H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.64 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)).

H₂ 하에 THF (30.0 mL) 중 화합물 53-6 (350 mg, 0.79 mmol)의 용액에 10% Pd-C (70 mg)를 첨가하였다. 반응물을 10시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CELITE 패드에서 여과시키고, 진공에서 농축시켜 250 mg의 화합물 53-7을 수득하였다. LC-MS = 249 M-tBu+H]⁺, 체류 시간 = 1.27분;

디옥산 중 화합물 53-7의 용액에 디옥산 중 4 M HCl을 0℃에서 5분 동안 적가하였다. 그 후 이것을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시켜 30 mg의 화합물 53을 수득하였다. LC-MS = 205.10 [M+H]⁺, 체류 시간 = 0.10분.

화합물 54-0: tert -부틸 (4-( 메톡시메틸 )피페리딘-4-일) 카르바메이트

화합물 54-0을 하기 방식으로 제조하였다:

DCM (100 mL) 중 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (10.0 g, 63.61 mmol)의 용액에 TEA (19.3 g 190.84 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, 벤조일 클로라이드 (9.84 g, 69.97 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 그 후, 반응물을 16시간 동안 실온에 도달되게 하였다. 반응 혼합물을 빙냉 H₂O로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 2 N HCl, 이어서 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 13.0 g의 화합물 54-1을 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.46 - 7.33 (m, 5H), 4.53 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.57 (tt, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 2.12 - 1.55 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS = 262.1 [M+H]⁺, 체류 시간 = 0.83분.

-78℃의 THF (20 mL) 중 디이소프로필 아민 (2.50 g, 24.491 mmol)의 용액에 n-BuLi (n-헥산 중 2.5 M-9.20 mL, 22.960 mmol)를 적가하고, 반응물을 10분 동안 0℃에 도달하게 하였다. 그 후, 반응물을 -78℃까지 냉각시키고, THF (10 mL) 중 화합물 54-1 (4 g, 15.307 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 1시간 후, 브로모(메톡시)메탄 (2.50 g, 19.899 mmol)을 -78℃에서 적가하고, 반응물을 16시간 동안 실온에 도달되게 하였다. 반응 혼합물을 H₂O 중 포화 NH₄Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 30~40%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 3.50 g의 화합물 54-2를 무색 점착성 매스로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.46 - 7.33 (m, 5H), 4.53 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.57 (tt, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 2.12 - 1.55 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS = 306.05 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.49분.

EtOH (35 mL) 중 화합물 54-2 (3.50 g, 11.462 mmol)의 용액에 H₂O (2.8 mL) 중 NaOH (687 mg, 17.192 mmol)를 실온에서 첨가하고, 50℃에서 8시간 동안 교반시키고, 그 후, 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 KHSO₄로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 3.0 g의 화합물 54-3을 백색 점착성 매스로서 수득하였다. LC-MS = 278.15 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.37분.

PhMe (10 mL) 중 화합물 54-3 (1.0 g, 3.61 mmol) 및 Et₃N (1.09 g, 10.830 mmol)의 용액에 디페닐 포스포릴 아지드 (1.19 g, 4.332 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응물을 환류에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 이어서 포화 Na₂CO₃ 용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 THF (10 mL)에 녹이고, KO^tBu (810 mg, 7.220 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 30~40%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 600 mg의 화합물 54-4를 무색 점착성 생성물로서 수득하였다. LC-MS = 349.15 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.50분.

EtOH (4.5 mL) 중 화합물 54-4 (350 mg, 1.004 mmol)의 용액에 H₂O (1 mL) 중 NaOH (241 mg, 6.026 mmol)를 실온에서 첨가하고, 90℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 250 mg의 화합물 54를 무색 점착성 생성물로서 수득하였다. LC-MS = 245.20 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.23분.

화합물 55- 0: tert -부틸 (3-(2-히드록시프로판-2-일) 피롤리딘 -3-일) 카르바메이트

화합물 55-0을 하기 방식으로 제조하였다:

DCM (100 mL) 중 메틸 (tert-부톡시카르보닐)세리네이트 (10.00 g, 45.639 mmol)의 용액에 피리딘 (4.43 mL, 57.222 mmol) 및 Cbz-Cl (PhMe 중 50%, 14.22 mL, 50.203 mmol)을 -50℃에서 30분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 그 후 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL) 및 20% 시트르산 용액 (500 mL)으로 희석시켰다. 수성 층을 DCM (500 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 5% NaHCO₃ 용액 및 염수 (200 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 20%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 12.50 g의 화합물 55-1을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 (d, J = 5.1 Hz, 5H), 5.38 - 5.25 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.63 - 4.48 (m, 2H), 4.41 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). LC-MS = 254.1 [M-100]⁺ (De-Boc), 체류 시간 = 1.31분.

N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중 화합물 55-1 (6.00 g, 16.989 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (4.695 g, 33.979 mmol)을 실온에서 5분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 그 후 반응물을 65℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O (500 mL)로 희석시키고, EtOAc (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (300 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 10%의 EtOAc/헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 3.00 g의 화합물 55-2를 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.34 (s, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.41 (s, 9H). LC-MS = 102.1 [M-100]⁺ (De-Boc), 체류 시간 = 1.28분.

DCM (30 mL) 중 화합물 55-2 (3.7 g, 18.398 mmol) 및 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민 (4.36 g, 18.398 mmol)의 용액에 TFA (0.1 mL)를 0℃에서 5분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 그 후, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석시키고, DCM (50 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 NaHCO₃ 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 20%의 EtOAc/n-헥산의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 1.90 g의 화합물 55-3을 황색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (q, J = 13.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.81 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.42 (s, 9H). LC-MS = 335.2 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.04분.

무수 THF (25 mL) 중 화합물 55-3 (1.9 g, 5.685 mmol)의 용액에 Et₂O 중 3 M MeMgBr 용액 (9.475 mL, 28.426 mmol)을 0℃에서 5분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 그 후, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, H₂O (60 mL)로 희석시키고, EtOAc (30 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 1~2%의 MeOH/DCM의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 900 mg의 화합물 55-4를 황색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.39 - 7.12 (m, 5H), 4.85 (s, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 2.90 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.55 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H). LC-MS = 335.1 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.08분.

MeOH (20 mL) 중 화합물 55-4 (900 g, 2.692 mmol)의 용액에 10% Pd/C, 50% 수분 (1.432 g, 13.463 mmol)을 30℃에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 H₂ (60 psi) 하에 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CELITE 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켜 640 mg의 화합물 55를 황색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.92 (s, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.99 - 2.77 (m, 3H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.02 - 1.80 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.16 - 0.99 (m, 6H). LC-MS = 245.1 [M+H]⁺, 체류 시간 = 1.00분.

화합물 56- 0: 3 - 아지도 -4- 메틸피페리딘 -4-올

화합물 56-0을 하기 방식으로 제조하였다:

MeOH (10 mL) 및 H₂O (2 mL) 중 tert-부틸 6-메틸-7-옥사-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (500 mg, 2.344 mmol)의 용액을 NaN₃ (762 mg, 11.72 mmol) 및 NH₄Cl (251 mg, 4.69 mmol)로 처리하였다. 반응물을 18시간 동안 65℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM으로 희석시키고, 상 분리기를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 544 mg의 화합물 56-1의 오일을 제공하였다.

디옥산 중 HCl (1 mL, 4.00 mmol) 중 화합물 56-1 (200 mg, 0.780 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 N₂ 스트림 하에 건조시켜 204.8 mg의 화합물 56을 수득하였다.

화합물 57- 0: (3R,4r,5S )-4-아미노-4- 메틸피페리딘 -3,5- 디올

화합물 57-0을 하기 방식으로 제조하였다:

THF (110 mL) 중 tert-부틸 2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (5 g, 29.5 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NMO (3.46 g, 29.5 mmol) 및 산화오스뮴(VIII) (4.64 ml, 0.591 mmol) (물 중 4% 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂ 하에 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔사를 수성 5% 아황산나트륨 (100 mL)으로 희석시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 20~100%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 4.31 g의 화합물 57-1을 오일로서 수득하였다.

THF (35.4 mL) 중 화합물 57-1 (4.31 g, 21.21 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, H₂O (26.4 mL) 중 NaIO₄ (4.54 g, 21.21 mmol)로 이루어진 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, THF (40 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 4.27 g의 화합물 57-2를 무색 용액으로서 수득하였다.

MeOH (7.66 mL) 중 화합물 57-2 (4.27 g, 21.22 mmol) 및 니트로에탄 (1.517 mL, 21.22 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, H₂O (26.3 mL) 중 Na₂CO₃ (2.249 g, 21.22 mmol)로 이루어진 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 포화 NH₄Cl로 켄칭하였다. pH를 1 N HCl로 4로 세팅하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NH₄Cl로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 5~50%의 EtOAc/헵탄의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 1.74 g의 화합물 57-3을 수득하였다.

MeOH (4 mL) 중 화합물 57-3 (300 mg, 1.086 mmol) 및 Zn (1136 mg, 17.37 mmol)의 용액에 아세트산 (0.622 mL, 10.86 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시키고, 그 후 CELITE 패드를 통해 여과시켰다. 생성된 용액을 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 0~100%의 EtOAC/헵탄, 그 후 0~20%의 MeOH/DCM의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 74 mg의 화합물 57-4를 수득하였다. LC-MS = 247.4 [M+H]⁺.

화합물 57-4 (74 mg, 0.300 mmol) 및 디옥산 중 HCl (1 mL, 4.00 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 N₂ 스트림 하에 건조시켜 62 mg의 화합물 57을 수득하였다.

화합물 58-0: tert -부틸 (( 3S,4S )-3-( 히드록시메틸 )피페리딘-4-일) 카르바메이트

화합물 58-0을 하기 방식으로 제조하였다:

THF (20 mL) 및 H₂O (20 mL) 중 ((3S,4S)-4-아미노피페리딘-3-일)메탄올 (2.8 g, 12.71 mmol)의 혼합물에 Boc₂O (11.1 g, 50.83 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하였다. 상기 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르:EtOAc 5:1~1:3의 실행 구배로 순상 크로마토그래피로 정제하여 2.1 g의 화합물 58-1을 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.38 - 7.18 (m, 5H), 6.75 (brd, J = 8.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.18 - 2.92 (m, 3H), 2.80 -2.63 (m, 1H), 1.96 -1.82 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.44 (dd, J = 3.6, 11.9 Hz, 1H), 1.39 -1.29 (m, 9H).

H₂ 하에 MeOH (60 mL) 중 화합물 58-1 (2.1 g, 6.55 mmol)의 용액에 Pd/C (700 mg, 10%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂ 하에 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 924.7 mg의 화합물 58을 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 3.59 (brd, J = 9.9 Hz, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.32 (brs, 2H), 3.19 (brd, J = 10.1Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.60 (brt, J = 11.9 Hz, 1H), 2.48 (brt, J = 12.0 Hz, 1H), 1.87 (brd, J = 11.7 Hz, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 12H).

화합물 4에 사용한 것과 동일한 경로로 하기 화합물을 제조하였다:

분석

감염된 적혈구에서 기생충의 증식을 억제하는 능력을 측정하기 위해 본 발명의 화합물을 분석할 수 있다. 이중 가닥 DNA에 대한 높은 친화도를 갖는 SYBR Green I (INVITROGEN)® 염색제의 첨가에 의해 증식을 정량화한다.

하기 분석은 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다. 이 기생충 증식 분석은 DNA 삽입 염색제인 SYBR Green^®을 사용하여 기생충 DNA 함량의 증가를 측정한다.

3D7 피. 팔시파룸 균주를 O+ 인간 적혈구에서 기생충혈이 3%~8%에 도달할 때까지 완전 배양 배지에서 성장시킨다. 20 μl의 스크리닝 배지를 384웰 분석 플레이트에 분배한다. 그 후 항말라리아 대조군(메플로퀸, 피리메타민 및 아르테미시닌)을 포함하는 (DMSO 중) 본 발명의 화합물 50 nl와, 억제에 대한 음성 대조군으로 작용하는 DMSO 단독을 상기 분석 플레이트 내로 전달한다. 그 후 스크리닝 배지 중의, 3D7 피. 팔시파룸 감염 적혈구 현탁액 30 μl를 최종 헤마토크릿이 2.5%가 되도록 상기 분석 플레이트에 분배하며, 이때 최종 기생충혈은 0.3%이다. 플레이트를 93% N₂, 4% CO₂, 및 3% O₂ 가스 혼합물을 포함하는 저 산소 환경에서 72시간 동안 37℃ 인큐베이터 내에 둔다. RPMI 배지 중 SYBR Green I^®의 10X 용액을 포함하는 용해 완충액(사포닌, 트리톤-X, EDTA) 10 μl를 플레이트에 분배한다. 플레이트는 뚜껑을 덮고, 감염된 적혈구의 용해를 위해 실온에서 하룻밤 유지한다. Envision^TM 시스템(Perkin Elmer)을 사용하여 형광 강도를 측정한다(여기 425 nm, 방출 530 nm). 50%의 억제 백분율, EC₅₀을 각 화합물에 대해 계산한다.

특정 실시예에 대한 생물학적 활성을 하기 표에 나타내며, 여기서, + >EC50 0.1 M; EC50 0.1 M > ++ >EC50 0.01 M; +++ <EC50 0.01 M이다.

키나아제의 생물학적 선택성 분석

KINOMESCAN(DiscoverX)을 사용하여 인간 키나아제에 대해 화합물을 스크리닝하였다(문헌[Fabian, M.A. et al. Nat. Biotechnol. 23, 329-336 (2005)]; 문헌[Karaman, M.W. et al. Nat. Biotechnol. 26, 127-132 (2008)]; 문헌[Carter, T.A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102, 11011-11016 (2005)]). 대부분의 분석에서 키나아제-태그 T7 파지 주를 BL21 균주로부터 유래된 이. 콜라이(E. coli) 숙주에서 준비하였다. 이. 콜라이를 대수기까지 성장시키고, T7 파지로 감염시키고, 용해될 때까지 32℃에서 진탕하면서 인큐베이션하였다. 용해물을 원심분리하고 여과하여 세포 파편을 제거하였다. 나머지 키나아제를 HEK-293 세포에서 생성하고, 후속적으로, qPCR 검출을 위해 DNA로 태그하였다. 스트렙타비딘-코팅된 자기 비드를 실온에서 30분 동안 비오티닐화 소분자 리간드로 처리하여 키나아제 분석을 위한 친화성 수지를 생성하였다. 리간드화 비드를 과량의 비오틴으로 차단하고, 차단 완충액(SeaBlock(Pierce), 1% BSA, 0.05% 트윈 20, 1 mM DTT)으로 세척하여 미결합 리간드를 제거하고 비특이적 결합을 감소시켰다. 1x 결합 완충액(20% SeaBlock, 0.17x PBS, 0.05% 트윈 20, 6 mM DTT)에서 키나아제, 리간드화 친화성 비드 및 테스트 화합물을 조합함으로써 결합 반응물을 조립하였다. 테스트 화합물을 100% DMSO 중 111X 스톡으로서 제조하였다. Kd를 11-포인트 3배 화합물 희석 시리즈 + 3개의 DMSO 대조군 포인트를 사용하여 결정하였다. Kd 측정을 위한 모든 화합물은 100% DMSO에서 음향 전달(비접촉 분배)에 의해 분배한다. 그 후, 화합물을 DMSO의 최종 농도가 0.9%가 되도록 어세이 내로 직접 희석하였다. 모든 반응을 폴리프로필렌 384웰 플레이트에서 수행하였다. 각각은 0.02 ml의 최종 부피였다. 분석 플레이트를 1시간 동안 진탕하면서 실온에서 인큐베이션하고, 친화성 비드를 세척 완충액(1x PBS, 0.05% 트윈 20)으로 세척하였다. 그 후, 비드를 용출 완충액(1x PBS, 0.05% 트윈 20, 0.5 μM 비-비오티닐화 친화성 리간드)에 재현탁하고, 30분 동안 진탕하면서 실온에서 인큐베이션하였다. 용출액 중 키나아제 농도를 qPCR로 측정하였다. 결합 상수(Kd)를 Hill 방정식을 사용하여 표준 용량-반응 곡선으로 계산하였다:

반응 = 배경 + (신호 - 배경)/ [1 + (KdHill 기울기 / 용량Hill 기울기)]

(문헌[Hill, A. V. J. Physiol. (Lond.). 40, iv-vii (1910)]; 문헌[Levenberg, K. A Q. Appl. Math. 2, 164-168 (1944)]). Hill 기울기를 -1로 세팅하였다. 곡선은 Levenberg-Marquardt 알고리즘과 함께 비선형 최소 제곱 피팅을 사용하여 피팅하였다. 특정 실시예에 대한 생물학적 활성을 하기 표에 나타내며, 여기서, + >EC50 100 nM; EC₅₀ 100 nM > ++ >EC₅₀ 10 nM; +++ <EC₅₀ 10 nM이다.

상기 표에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 0.1 μM 이하의 온 타겟(on target) EC₅₀을 갖고, 이때 오프-타겟(off-target) EC50은 1000 nM 이상이다. 본 발명의 화합물은 기생충혈의 증가를 상당히 지연시킬 수 있다.

Claims

하기 화학식 Ia의 화합물; 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Ia]

[여기서,
L은 각각 독립적으로 NCH₃, O 및 S로부터 선택되고;
Z는 각각 독립적으로 N 및 CR²로부터 선택되고;
Y¹은 각각 독립적으로 C(R³)₂; O, NR³ 및 S로부터 선택되고;
R¹은 각각 독립적으로 -C_1- ₄알킬; 히드록시-C_1- ₄알킬-, 알콕시-C_1- ₄알킬-, 할로-C_1-4알킬-, 및 -X¹-C_3-6-시클로알킬로부터 선택되고;
R²는 각각 독립적으로 -수소, -C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알콕시, 할로-C_1- ₄알킬-, -할로, 및 포화 3원 내지 6원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리(N, S 및 O로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되며, R²의 탄소환식 또는 복소환식 고리는 비치환되거나 1 또는 2개의 C_1- ₄알콕시로 치환되거나; 또는
R¹과 R²는 R¹ 및 R²가 연결된 원자와 함께 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3원 내지 6원 복소환식 고리(N, S 및 O로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 함유함)를 형성하고;
R³은 각각 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬, 아미노, -X¹- R^3a, -NH-X¹-R^3a, 히드록시-치환된-C_1-4알킬; C_1- ₄알콕시-치환된-C_1- ₄알킬; 히드록시, 옥소, 할로, -X¹-CO₂H, -X¹-CO₂NH₂, -X¹-SO₂C₁ _- ₄알킬, -X¹-SO₂N(C_1-4알킬)₂, -X¹-C_3-6-시클로알킬로부터 선택되고;
R^3a는 각각 독립적으로 선택되는 아미노, -CO-C_1- ₄알킬, 및 3원 내지 6원, 포화, 불포화 또는 부분 불포화 복소환식 고리(N, NR₃₀, S(O)_0-2 및 O로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 함유함)이고, R^3a의 복소환식 고리는 비치환되거나 1 또는 2개의 히드록시 또는 아미노로 치환되거나; 또는
임의의 2개의 R³은 R³이 연결된 원자와 함께 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3원 내지 6원 탄소환식 또는 복소환식 고리(N, NR⁴, S(O)_0-2 및 O로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 함유함)을 형성하고; R³의 C_3- ₆시클로알킬은 비치환되거나 C_1-4알킬, 아미노, 아미노-C_1- ₄알킬, C_1- ₄알콕시, 히드록시, -X¹CO₂R^4a, -X¹COR^4a, -X¹C(O)NR^4aR^4b, -X¹-시클로알킬-R^4a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 R⁴로 치환되고,
R^4a 및 R^4b는 각각 독립적으로 수소, 아미노, 및 아미노치환된-C_1- ₄알킬로부터 선택되고;
X¹은 각각 독립적으로 결합 및 C_1- ₄알킬렌으로부터 선택되고;
n은 각각 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
m은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
p는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택됨].
제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물:
[화학식 Ib]

(여기서,
R^2a 및 R^2b는 각각 독립적으로 -수소, -C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알콕시, 할로-C_1- ₄알킬-, -할로, 및 포화 3원 내지 6원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리(N, S 및 O로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 함유함)로부터 선택되며, R²의 탄소환식 또는 복소환식 고리는 비치환되거나 1 또는 2개의 C_1-4알콕시로 치환됨).
제1항 또는 제2항에 있어서, L은 O인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, n은 2인 화합물.
제2항에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물:
[화학식 Ic]

(여기서,
R^3b,, R^3c,, R^3e, 및 R^3e는 각각 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬, 아미노, -X¹- R^3a, -NH-X¹-R^3a, 히드록시-치환된-C_1- ₄알킬; C_1- ₄알콕시-치환된-C_1- ₄알킬; 히드록시, 옥소, 할로, -X¹-CO₂H, -X¹-CO₂NH₂, -X¹-SO₂C₁ _- ₄알킬, -X¹-SO₂N(C_1-4알킬)₂, 및 -X¹-C_3-6-시클로알킬로부터 선택됨).
제1항에 있어서, n은 1인 화합물.
제2항에 있어서, 하기 화학식 Id의 화합물:
[화학식 Id]

(여기서,
R^3b,, R^3c,, R^3e, 및 R^3e는 각각 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬, 아미노, -X¹- R^3a, -NH-X¹-R^3a, 히드록시-치환된-C_1- ₄알킬; C_1- ₄알콕시-치환된-C_1- ₄알킬; 히드록시, 옥소, 할로, -X¹-CO₂H, -X¹-CO₂NH₂, -X¹-SO₂C₁ _- ₄알킬, -X¹-SO₂N(C_1-4알킬)₂, 및 -X¹-C_3-6-시클로알킬로부터 선택됨).
제1항에 있어서, n은 0인 화합물.
제2항에 있어서, 하기 화학식 Ie의 화합물:
[화학식 Ie]

(여기서,
R^3b ^, 및 R^3c,는 각각 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬, 아미노, -X¹- R^3a, -NH-X¹-R^3a, 히드록시-치환된-C_1-4알킬; C_1- ₄알콕시-치환된-C_1- ₄알킬; 히드록시, 옥소, 할로, -X¹-CO₂H, -X¹-CO₂NH₂, -X¹-SO₂C₁ _- ₄알킬, -X¹-SO₂N(C_1-4알킬)₂, 및 -X¹-C_3-6-시클로알킬로부터 선택됨).
제3항에 있어서, 하기 화학식 If의 화합물:
[화학식 If]

(여기서,
Y²는 각각 독립적으로 C(R⁴)₂; O, NR⁴ 및 S로부터 선택되고;
Y³은 각각 독립적으로 C(R⁴)₂; O, NR⁴ 및 S로부터 선택되고;
점선은 결합이 단일 결합 또는 이중 결합임을 나타냄).
제3항에 있어서, 하기 화학식 Ig의 화합물:
[화학식 Ig]

(여기서,
Y⁴는 각각 독립적으로 C(R⁴)₂; O, NR⁴ 및 S로부터 선택됨).
제3항에 있어서, 하기 화학식 Ih의 화합물:
[화학식 Ih]

(여기서,
Y⁵는 각각 독립적으로 C(R⁴)₂; O, NR⁴ 및 S로부터 선택되고;
Y⁶은 각각 독립적으로 C(R⁴)₂; O, NR⁴ 및 S로부터 선택됨).
제4항에 있어서, 하기 화학식 Ii의 화합물:
[화학식 Ii]

(여기서,
Y⁷은 각각 독립적으로 C(R⁴)₂; O, NR⁴ 및 S로부터 선택되고;
Y⁸은 각각 독립적으로 C(R⁴)₂; O, NR⁴ 및 S로부터 선택됨).
제5항에 있어서, 하기 화학식 Ij의 화합물:
[화학식 Ij]

(여기서,
Y⁹는 각각 독립적으로 C(R⁴)₂; O, NR⁴ 및 S로부터 선택되고;
Y¹⁰은 각각 독립적으로 C(R⁴)₂; O, NR⁴ 및 S로부터 선택됨).
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
Z는 N인 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
Z는 CR²인 화합물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 C_1- ₄알킬이고; R^2a는 C_1- ₄알킬이고, R^2b는 수소인 화합물.
제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
Y¹은 C(OH)CH₂NH₂인 화합물.
제1항에 있어서, 다음의 실시예 4-0 내지 58-2 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물: 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 3-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; (4-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페라진-2-일)메탄올; (4-아미노-1-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; (3S,5S)-5-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-3-올; 3-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)아제티딘-3-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(5-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-에톡시-5-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 2-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난; 8-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-아민; 4-(아미노메틸)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 9-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(3-클로로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-시클로프로필-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (3S,4R)-4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-3-올; (3R,4S)-4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-3-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(3,5-디플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-3-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (R)-1-(1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)시클로프로판-1-아민; (4-((시클로프로필메틸)아미노)-1-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 2-(4-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페라진-2-일)에탄-1-올; 3-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)아제티딘-3-올; (3S,4R)-3-플루오로-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-아민; (3R,4S)-3-플루오로-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-아민; (3S,4R)-4-아미노-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; (4-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페라진-2-일)메탄올; 8-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-아민; 8-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-아민; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-에톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 3-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-클로로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (S)-3-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; (R)-3-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(3-플루오로-2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 8-(5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-아민; (4-아미노-1-(5-(4-클로로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 2-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-아민; (4-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-에톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (S)-(3-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올; (R)-(3-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올; (3R,5R)-5-플루오로-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-3-아민; (3R,4R)-4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-3-올; (3S,4S)-4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-3-올; 1-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-아민; 1-(5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-아민; 1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-아민; 2-((1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)아미노)에탄-1-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (3S,4R)-4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; (3S,4R)-4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-클로로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (R)-(3-아미노-1-(5-(2-에톡시-4-플루오로페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올; (S)-(3-아미노-1-(5-(2-에톡시-4-플루오로페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-4,5-디메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (3S,4R)-3-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (3R,4S)-3-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 2-(4-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-올; 3-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(2-(4-(아미노메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일)-3-메톡시벤조니트릴; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (4-아미노-1-(5-(4-클로로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 3-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)아제티딘-3-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-에톡시-4-플루오로페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(3-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(3-메톡시나프탈렌-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (3S,4S)-3-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (3R,4R)-3-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (4aR,8aR)-6-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진; 1'-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-[1,3'-바이아제티딘]-3-올; (4-아미노-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)모르폴린; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 3-(아미노메틸)-1-(5-(2-에톡시-4-플루오로페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; 1-(1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)아제티딘-3-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드; (4-아미노-1-(5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; (4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시-5-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (4-아미노-1-(5-(2-에톡시-4-플루오로페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2,4-디메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; N-((3aR,7aR)-2-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-3aH-피롤로[3,4-c]피리딘-3a-일)아세트아미드; 2-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-5-옥사-2,7-디아자스피로[3.4]옥트-6-엔-6-아민; 8-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-2-아민; 8-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-3-옥사-1,8-디아자스피로[4.5]데스-1-엔-2-아민; 8-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데스-2-엔-2-아민; (3aS,5S,6S,7aR)-6-아미노-2-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-1H-이소인돌-5-올; (3aS,5S,6S,7aR)-6-아미노-2-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-1H-이소인돌-5-올; (3aS,5S,6S,7aR)-6-아미노-2-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-1H-이소인돌-5-올; (9-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-3-일)메탄아민; (3-아미노-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)아제티딘-3-일)메탄올; (3-플루오로-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-3-일)메탄아민; (8-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-2-일)메탄아민; 2-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-아민; (3S,4S)-8-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-(디메틸아미노)-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(6-메틸-2-(메틸티오)피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 3-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-3-올; 8-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민; 3-아미노-1-(9-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸-4-일)-3-메틸부탄-1-온; 5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)-2-(1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸-9-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸; 5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸-9-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸; 1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-(모르폴리노메틸)피페리딘-4-아민; 7-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-아민; (1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-((옥세탄-3-일메틸)아미노)피페리딘-4-일)메탄올; (1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-((2-모르폴리노에틸)아미노)피페리딘-4-일)메탄올; 4-((3-아미노프로필)아미노)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 6-(아미노메틸)-2-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 ; (S)-3-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; (R)-3-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; (S)-3-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; (R)-3-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; 3-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-올; (3S,4S)-4-아미노-1-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-3-올; (3R,4R)-4-아미노-1-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-3-올; (3R,4R)-4-아미노-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-3-올; (3S,4S)-4-아미노-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-3-올; (3R,4R)-4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-3-올; (3S,4S)-4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-3-올; (3R,4R)-4-아미노-1-(5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-3-올; (3S,4S)-4-아미노-1-(5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-3-올; (3S,4S)-3-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-4-올; (3R,4R)-3-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-4-올; (3R,4R)-4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-3-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드; N-((1-아미노시클로프로필)메틸)-4-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드; N-(2-아미노-2-메틸프로필)-8-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드; 2-(4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)프로판-2-올; 2-(4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)프로판-2-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-(1-히드록시시클로부틸)-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; ((1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-((메틸술포닐)메틸)피페리딘-4-일)메탄아민; 1-(4-(아미노메틸)-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)-N,N-디메틸메탄술폰아미드; ((3R,5S)-5-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-3-올; (4S,4aR,7aS)-6-(5-(2-에톡시-6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민; (4S,4aR,7aS)-6-(5-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민; (4R,4aS,7aR)-6-(5-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민; (4S,4aR,7aS)-6-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민; (4R,4aS,7aR)-6-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민; (4S,4aR,7aS)-6-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민; (4R,4aS,7aR)-6-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민; ((4S,4aS,7aR)-6-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민; (4S,4aS,7aR)-6-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민; (4R,4aR,7aS)-6-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민; 4S,4aR,7aR)-6-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로피라노[2,3-c]피롤-4-아민; (3aS,5R,7R,7aR)-7-아미노-2-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-1H-이소인돌-5-올; (3aR,4S,5S,7aS)-4-아미노-2-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-1H-이소인돌-5-올; (3aR,4S,5R,7aS)-4-아미노-2-(5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-1H-이소인돌-5-올; (3aR,4S,5R,7aS)-4-아미노-2-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-1H-이소인돌-5-올; (3aR,4S,5R,7aS)-4-아미노-2-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)옥타히드로-1H-이소인돌-5-올; (3aR,4R,7aS)-2-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-2,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-1H-이소인돌-4-아민: 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-이소프로폭시-6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-에톡시-6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (4-아미노-1-(5-(2-에톡시-6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 3-(아미노메틸)-1-(5-(2-에톡시-6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)아제티딘-3-올; (4-아미노-1-(5-(4-(1,2-디플루오로에틸)-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-(2-히드록시에톡시)-6-이소프로필피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (4-아미노-1-(5-(4-(1,2-디플루오로에틸)-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-(1,2-디플루오로에틸)-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-이소프로필-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-에톡시-4-이소프로필페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-4-(테트라히드로푸란-3-일)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-4-(1-메톡시시클로프로필)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-메톡시-4-(1-메톡시시클로부틸)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (4-아미노-1-(5-(2-(2-플루오로에톡시)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-(2-플루오로에톡시)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (4-아미노-1-(5-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; (4-아미노-1-(5-(2-(2,3-디플루오로프로폭시)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)메탄올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(2-(2,3-디플루오로프로폭시)페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-(아미노메틸)-1-(5-(4-클로로-5-이소프로필-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 4-아미노-8-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-1-티아-8-아자스피로[4.5]데칸 1,1-디옥시드; 1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-(메톡시메틸)피페리딘-4-아민; 2-(3-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피롤리딘-3-일)프로판-2-올; 3-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-4-올; (3R,4r,5S)-4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-3,5-디올; 및 ((3S,4S)-4-아미노-1-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-3-일)메탄올.
제19항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:

4-(아미노메틸)-1-(5-(6-이소프로필-2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-일)피페리딘-4-올; 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
제19항에 있어서, 아디페이트 염 형태(2:1)인 화합물.
3.56, 7.15, 및 17.87 ± 0.2°2θ로부터 선택되는 2θ 값에서 3개 이상의 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 제21항의 화합물의 고체 또는 염 형태 A.
9.40, 10.93, 및 19.33 ± 0.2°2θ로부터 선택되는 2θ 값에서 3개 이상의 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 제21항의 화합물의 고체 또는 염 형태 B.
플라스모듐(Plasmodium) 관련 질환의 치료에 사용하기 위한, 선택적으로 제2 약제와 조합된, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 제22항 또는 제23항의 고체 형태.
플라스모듐 관련 질환의 치료에 있어서 이의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 선택적으로 하나 이상의 치료적 활성제와 조합된, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 제22항 또는 제23항의 고체 형태의 용도.
제24항 또는 제25항에 있어서, 플라스모듐 관련 질환은 말라리아인, 화합물, 고체 형태, 조성물, 방법 또는 용도.
제24항 또는 제25항에 있어서, 치료적 활성제는 키나아제 억제제, 항말라리아 약물 및 항염증제로부터 선택되는, 화합물, 고체 형태, 조성물, 방법 또는 용도.
제27항에 있어서, 항말라리아 약물은 프로구아닐, 클로르프로구아닐, 트리메토프림, 클로로퀸, 메플로퀸, 루메판트린, 아토바쿠온, 피리메타민-술파독신, 피리메타민-댑손, 할로판트린, 퀴닌, 퀴니딘, 아모디아퀸, 아모피로퀸, 술폰아미드, 아르테미시닌, 아르테플렌, 아르테메테르, 아르테수네이트, 프리마퀸, 피로나리딘, KAE-609 및 KAF-156으로부터 선택되는, 화합물, 고체 형태, 조성물, 방법 또는 용도.
제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물이 치료적 활성제 전에, 치료적 활성제와 동시에 또는 치료적 활성제 후에 투여되는, 화합물, 고체 형태, 조성물, 방법 또는 용도.
제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 화합물, 고체 형태, 조성물, 방법 또는 용도.