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KR20220063228A - 아졸-융합된 피리다진-3(2h)-온 유도체 - Google Patents

아졸-융합된 피리다진-3(2h)-온 유도체 Download PDF

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Publication number
KR20220063228A
KR20220063228A KR1020227012292A KR20227012292A KR20220063228A KR 20220063228 A KR20220063228 A KR 20220063228A KR 1020227012292 A KR1020227012292 A KR 1020227012292A KR 20227012292 A KR20227012292 A KR 20227012292A KR 20220063228 A KR20220063228 A KR 20220063228A
Authority
KR
South Korea
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ethyl
dihydro
pyridazin
acetamide
oxo
Prior art date
Application number
KR1020227012292A
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English (en)
Inventor
홀거 모넨샤인
숀 머피
스콧 올슨
나타샤 오루크
홀리 라이차드
멜린다 데이비스
베티 램
Original Assignee
다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

화학식 (1)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 개시된다.
Figure pct00355

여기서 α, β, n, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, X1, X2, X3 및 X7은 명세서에 정의되어 있다. 또한, 본 개시내용은 화학식 (1)의 화합물을 제조하기 위한 물질 및 방법, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 GPR139와 연관된 질환, 장애 및 상태를 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

아졸-융합된 피리다진-3(2H)-온 유도체
본 출원은 2019년 9월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 62/901,052에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 GPR139의 효능제인 아졸-융합된 피리딘-3(2H)-온 유도체, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 정신분열증, 우울증 및 물질 사용 장애를 포함한 GPR139와 연관된 질환, 장애 및 상태를 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
GPR139는 고아 G-단백질 커플링된 수용체이다. GPR139는 Gs, Gq 및 Gi 신호전달과 커플링될 수 있고, 포유동물 세포에서 재조합적으로 발현될 때 구성적으로 활성인 것으로 보인다. GPR139는 중추 신경계 (CNS)에서 발현되고, 췌장 및 뇌하수체에서는 보다 적은 정도로 발현되고, 다른 말초 조직에서는 낮은 수준으로 발현된다.
GPR139는 상이한 종 사이에서 고도로 보존된다. 예를 들어, 인간, 마우스 및 래트 GPR139 단백질 서열은 아미노산 수준에서 94% 초과의 동일성을 공유한다. 뇌에서의 우세한 발현 및 상이한 종에 걸친 고도의 서열 상동성은 GPR139가 생리학에서 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다.
본 발명자들은 GPR139가 마우스의 내측 하베눌라 핵에서 그의 가장 강한 발현을 갖는다는 것을 발견하였다. 하베눌라는 기저 신경절 및 변연계로부터 입력을 수용하고, 도파민성 및 세로토닌성 뉴런을 함유하는 중뇌 및 전뇌 구조로 출력을 내보낸다. 하베눌라 핵은 보상, 통증 프로세싱, 생식 행동, 영양, 수면-각성 주기, 스트레스 반응, 인지 및 학습에 관여한다.
몇몇 발견은 정신분열증에서 하베눌라의 역할을 시사하였다. 송과체선 및 하베눌라에서의 대량 석회화가 정신분열증을 앓고 있는 사람에서 보다 흔하고, fMRI 연구는 정신분열증을 갖는 환자에서 하베눌라의 변경된 활성화를 나타냈다. 또한, 난해한 샘플 매칭 과제에서의 오류 후, 하베눌라는 대조군 대상체에서 활성화되었지만, 정신분열증을 갖는 환자에서는 그렇지 않았다. 코카인 또는 암페타민을 사용한 만성 치료는 래트에서 하베눌라의 출력 경로를 손상시켜 정신분열-유사 상태를 초래한다. GPR139의 조정제는 정신분열증 및 다른 CNS 장애 예컨대 우울증, 자폐증 및 물질 사용 장애를 치료하는데 유용할 것으로 예상된다.
공개된 PCT 출원 WO 2016/081736 및 WO 2014/152917은 GPR139의 활성화제를 기재한다. 또한, 문헌 [Vignir Isberg, Kirsten B. Andersen, Christoph Bisig, et al., J. Chem. Inf. Model. 54:1553-57 (2014) and Feng Shi, Jing Kang Shen, Danqi Chen, et al., Med. Chem. Lett. 2, 303-06 (2011)]에는 GPR139의 효능제가 기재되어 있다.
본 개시내용은 아졸-융합된 피리딘-3(2H)-온 유도체, 그의 호변이성질체 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 개시내용은 아졸-융합된 피리딘-3(2H)-온 유도체, 그의 호변이성질체 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공하고, 정신분열증 및 우울증을 비롯한 GPR139와 연관된 질환, 장애 및 상태를 치료하기 위한 아졸-융합된 피리딘-3(2H)-온 유도체, 그의 호변이성질체 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 개시내용의 한 측면은 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
α는 단일 결합이고, β는 이중 결합이고, X1은 NR1N이고, (i) X2는 N이고 X3은 CR3C이거나, 또는 (ii) X2는 CR2이고 X3은 N 및 CR3C로부터 선택되거나; 또는
α는 이중 결합이고, β는 단일 결합이고, X3은 NR3N이고, (i) X1은 N이고, X2는 CR2이거나 또는 (ii) X1은 CR1C이고, X2는 N 및 CR2으로부터 선택되고;
n은 0 및 1로부터 선택되고;
R1C, R2, R3C 및 R4는 각각 독립적으로
(a) 수소; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C3-8 시클로알킬
로부터 선택되고;
R1N 및 R3N은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 C6-10 아릴로부터 선택되고, 각각은 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R5는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고,
R6은 C1-6 알킬 및 C3-8 알킬로부터 선택되거나;
R5 및 R6은 이들이 각각 부착되어 있는 질소 및 탄소 원자와 함께, C3-6 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 헤테로시클릭 고리는 모노시클릭이며 1개의 헤테로원자인 고리 원자를 갖고;
X7은 N 및 CR7으로부터 선택되고;
R7은
(a) 수소, 할로, 시아노, 히드록시 및 아미노; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시
로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로
(a) 수소, 할로, 시아노, 히드록시 및 아미노; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시
로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-5 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 헤테로시클릭 고리는 1 또는 2개의 헤테로원자인 고리 원자를 갖고, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로
(a) 수소, 할로, 시아노, 히드록시 및 아미노; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시
로부터 선택된다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 실시예 화합물, 그의 호변이성질체 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 추가 측면은 화학식 1의 화합물, 그의 호변이성질체 또는 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 추가의 측면은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 1의 화합물, 그의 호변이성질체 또는 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 GPR139와 연관된 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 1의 화합물, 그의 호변이성질체 또는 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 개시내용의 추가 측면은 정신분열증, 자폐 스펙트럼 장애, 수면 장애, 우울증, 양극성 장애, 인지 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 외상후 스트레스 장애, 물질 사용 장애, 물질 남용, 약물 중독, 섭식 장애, 강박 장애, 불안 장애, 간질, 통증, 섬유근육통, 알츠하이머병 및 파킨슨병으로부터 선택된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 1의 화합물, 그의 호변이성질체 또는 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 개시내용의 추가의 측면은 GPR139와 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 1의 화합물, 그의 호변이성질체 또는 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 대상체에게 화학식 1의 화합물, 그의 호변이성질체 또는 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 GPR139를 활성화시키는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 추가 측면은 대상체에게 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 호변이성질체 또는 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, GPR139와 연관된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 추가의 측면은 질환, 장애 또는 상태가 정신분열증, 자폐 스펙트럼 장애, 수면 장애, 우울증, 양극성 장애, 인지 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 외상후 스트레스 장애, 물질 사용 장애, 물질 남용, 약물 중독, 섭식 장애, 강박 장애, 불안 장애, 간질, 통증, 섬유근육통, 알츠하이머병 및 파킨슨병으로부터 선택되고, 대상체에게 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 호변이성질체 또는 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 추가 측면은 화학식 1의 화합물, 그의 호변이성질체 또는 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염; 및 적어도 1종의 추가의 약리학적 활성제를 제공한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 개시내용은 하기 제공된 정의를 사용한다.
"치환된"은, 화학적 치환기 또는 모이어티 (예를 들어, C1-6 알킬기)에 대해 사용되는 경우, 원자가 요건이 충족되고 치환으로부터 화학적으로 안정한 화합물이 생성되는 한, 치환기 또는 모이어티의 1개 이상의 수소 원자가 1개 이상의 비-수소 원자 또는 기로 대체된 것을 의미한다.
"약" 또는 "대략"은, 측정가능한 수치 변수에 대해 사용되는 경우, 변수의 지시된 값 및 지시된 값의 실험 오차 내에 있는 또는 지시된 값의 ±10 퍼센트 내에 있는 (어느 것이든 더 큰 것) 변수의 모든 값을 지칭한다.
"효능제"는 완전 효능제 및 부분 효능제 둘 다를 지칭한다.
"알킬"은 일반적으로 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다 (예를 들어, C1-4 알킬은 1 내지 4개 (즉, 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭하고, C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기 등을 지칭함). 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 3-메틸부트-1-일, 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 2,2,2-트리메틸에트-1-일, n-헥실 등을 포함한다.
"알칸디일"은 2가 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의되어 있고, 일반적으로 명시된 수의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, C1-4 알칸디일은 1 내지 4개 (즉, 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자를 갖는 알칸디일 기를 지칭하고, C1-6 알칸디일은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알칸디일 기 등을 지칭함). 알칸디일 기의 예는 메틸렌, 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-1,1-디일, 프로판-2,2-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,2-디일, 부탄-1,1-디일, 이소부탄-1,3-디일, 이소부탄-1,1-디일, 이소부탄-1,2-디일 등을 포함한다.
"알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 일반적으로 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 1-프로펜-1-일, 1-프로펜-2-일, 2-프로펜-1-일, 1-부텐-1-일, 1-부텐-2-일, 3-부텐-1-일, 3-부텐-2-일, 2-부텐-1-일, 2-부텐-2-일, 2-메틸-1-프로펜-1-일, 2-메틸-2-프로펜-1-일, 1,3-부타디엔-1-일, 1,3-부타디엔-2-일 등을 포함한다.
"알키닐"은 1개 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖고 일반적으로 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 1-프로핀-1-일, 2-프로핀-1-일, 1-부틴-1-일, 3-부틴-1-일, 3-부틴-2-일, 2-부틴-1-일 등을 포함한다.
"알콕시"는 산소 원자를 통해 부착되고 일반적으로 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다 (예를 들어, C1-4 알콕시는 1 내지 4개 (즉, 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 지칭하고, C1-6 알콕시는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기 등을 지칭함). 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, i-부톡시, t-부톡시, 펜트-1-일옥시, 펜트-2-일옥시, 펜트-3-일옥시, 3-메틸부트-1-일옥시, 3-메틸부트-2-일옥시, 2-메틸부트-2-일옥시, 2,2,2-트리메틸에트-1-일옥시, n-헥속시 등을 포함한다.
"할로", "할로겐" 및 "할로게노"는 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알키닐"은 각각 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 지칭하며, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 상기 정의되어 있고, 일반적으로 명시된 수의 탄소 원자를 갖는다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1,1-디클로로에틸, 1-플루오로-1-메틸에틸, 1-클로로-1-메틸에틸 등을 포함한다.
"시클로알킬"은 일반적으로 고리 또는 고리들을 구성하는 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭 및 비시클릭 탄화수소 기를 지칭한다 (예를 들어, C3-8시클로알킬은 고리원으로서 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭함). 비시클릭 탄화수소 기는 독립된 고리 (탄소 원자를 공유하지 않는 2개의 고리), 스피로 고리 (1개의 탄소 원자를 공유하는 2개의 고리), 융합된 고리 (2개의 탄소 원자 및 2개의 공통 탄소 원자 사이의 결합을 공유하는 2개의 고리), 및 가교된 고리 (2개의 탄소 원자를 공유하지만 공통 결합은 아닌 2개의 고리)를 포함할 수 있다. 시클로알킬 기는 이러한 부착이 원자가 요건을 위반하지 않는 한 임의의 고리 원자를 통해 부착될 수 있고, 나타낸 경우에, 이러한 치환이 원자가 요건을 위반하지 않는 한 1개 이상의 비-수소 치환기를 임의로 포함할 수 있다.
모노시클릭 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다. 융합된 비시클릭 시클로알킬 기의 예는 비시클로[2.1.0]펜타닐 (즉, 비시클로[2.1.0]펜탄-1-일, 비시클로[2.1.0]펜탄-2-일, 및 비시클로[2.1.0]펜탄-5-일), 비시클로[3.1.0]헥사닐, 비시클로[3.2.0]헵타닐, 비시클로[4.1.0]헵타닐, 비시클로[3.3.0]옥타닐, 비시클로[4.2.0]옥타닐, 비시클로[4.3.0]노나닐, 비시클로[4.4.0]데카닐 등을 포함한다. 가교된 시클로알킬 기의 예는 비시클로[2.1.1]헥사닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[3.1.1]헵타닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 비시클로[3.2.1]옥타닐, 비시클로[4.1.1]옥타닐, 비시클로[3.3.1]노나닐, 비시클로[4.2.1]노나닐, 비시클로[3.3.2]데카닐, 비시클로[4.2.2]데카닐, 비시클로[4.3.1]데카닐, 비시클로[3.3.3]운데카닐, 비시클로[4.3.2]운데카닐, 비시클로[4.3.3]도데카닐 등을 포함한다. 스피로 시클로알킬 기의 예는 스피로[3.3]헵타닐, 스피로[2.4]헵타닐, 스피로[3.4]옥타닐, 스피로[2.5]옥타닐, 스피로[3.5]노나닐 등을 포함한다. 독립된 비시클릭 시클로알킬 기의 예는 비(시클로부탄), 시클로부탄시클로펜탄, 비(시클로펜탄), 시클로부탄시클로헥산, 시클로펜탄시클로헥산, 비(시클로헥산) 등으로부터 유도된 것을 포함한다.
"시클로알칸디일"은 2가 시클로알킬 기를 지칭하며, 여기서 시클로알킬은 상기 정의되어 있고, 일반적으로 명시된 수의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, C3-4 시클로알칸디일은 3 내지 4개 (즉, 3 또는 4개)의 탄소 원자를 갖는 시클로알칸디일 기를 지칭하고, C3-6 시클로알칸디일은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알칸디일 기 등을 지칭함). 시클로알칸디일 기의 예는 시클로프로판-1,1-디일, 시클로프로판-1,2-디일, 시클로부탄-1,1-디일, 시클로부탄-1,2-디일 등을 포함한다.
"시클로알킬리덴"은 기의 단일 탄소 원자를 통해 부착되고 일반적으로 고리를 포함하는 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 2가 모노시클릭 시클로알킬 기를 지칭하며, 여기서 시클로알킬은 상기 정의된다 (예를 들어, C3-6 시클로알킬리덴은 고리원으로서 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬리덴 기를 지칭함). 예는 시클로프로필리덴, 시클로부틸리덴, 시클로펜틸리덴 및 시클로헥실리덴을 포함한다.
"시클로알케닐"은 일반적으로 고리 또는 고리들을 구성하는 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 부분 불포화 모노시클릭 및 비시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 시클로알킬 기에서와 같이, 비시클릭 시클로알케닐 기는 독립된, 스피로, 융합된 또는 가교된 고리를 포함할 수 있다. 유사하게, 시클로알케닐 기는 임의의 고리 원자를 통해 부착될 수 있고, 나타낸 경우에, 이러한 부착 또는 치환이 원자가 요건을 위반하지 않는 한, 1개 이상의 비-수소 치환기를 임의로 포함할 수 있다. 시클로알케닐 기의 예는 상기 기재된 시클로알킬 기의 부분 불포화 유사체, 예컨대 시클로부테닐 (즉, 시클로부텐-1-일 및 시클로부텐-3-일), 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐 등을 포함한다.
"아릴"은 완전 불포화 모노시클릭 방향족 탄화수소 및 적어도 1개의 방향족 고리를 갖는 폴리시클릭 탄화수소를 지칭하며, 모노시클릭 및 폴리시클릭 아릴 기 둘 다는 일반적으로 그의 고리원을 포함하는 명시된 수의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, C6-14 아릴은 고리원으로서 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 지칭함). 기는 임의의 고리 원자를 통해 부착될 수 있고, 나타낸 경우에, 이러한 부착 또는 치환이 원자가 요건을 위반하지 않는 한, 1개 이상의 비-수소 치환기를 임의로 포함할 수 있다. 아릴 기의 예는 페닐, 비페닐, 시클로부타벤제닐, 인데닐, 나프탈레닐, 벤조시클로헵타닐, 비페닐레닐, 플루오레닐, 시클로헵타트리엔 양이온으로부터 유래된 기 등을 포함한다.
"아릴렌"은 2가 아릴 기를 지칭하며, 여기서 아릴은 상기 정의되어 있다. 아릴렌 기의 예는 페닐렌 (즉, 벤젠-1,2-디일)을 포함한다.
"헤테로사이클" 및 "헤테로시클릴"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 고리 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 기를 지칭한다. 모노시클릭 및 비시클릭 기 둘 다는 일반적으로 그의 고리 또는 고리들 내에 명시된 수의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, C2-8 헤테로시클릴은 고리원으로서 2 내지 8개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴 기를 지칭함). 비시클릭 시클로알킬 기에서와 같이, 비시클릭 헤테로시클릴 기는 고리 중 적어도 1개가 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 독립된 고리, 스피로 고리, 융합된 고리 및 가교된 고리를 포함할 수 있다. 헤테로시클릴 기는 임의의 고리 원자를 통해 부착될 수 있고, 나타낸 경우에, 이러한 부착 또는 치환이 원자가 요건을 위반하거나 또는 화학적으로 불안정한 화합물을 생성하지 않는 한, 1개 이상의 비-수소 치환기를 임의로 포함할 수 있다. 헤테로시클릴 기의 예는 옥시라닐, 티이라닐, 아지리디닐 (예를 들어, 아지리딘-1-일 및 아지리딘-2-일), 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-옥사티아닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 피페라지닐, 1,4-아자티아닐, 옥세파닐, 티에파닐, 아제파닐, 1,4-디옥세파닐, 1,4-옥사티에파닐, 1,4-옥사아제파닐, 1,4-디티에파닐, 1,4-티아제파닐, 1,4-디아제파닐, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 3,6-디히드로-2H-피라닐, 2H-피라닐, 1,2-디히드로피리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐, 1,6-디히드로피리미디닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리미디닐, 및 1,2-디히드로피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아지닐을 포함한다.
"헤테로사이클-디일"은 기의 2개의 고리 원자를 통해 부착된 헤테로시클릴 기를 지칭하며, 여기서 헤테로시클릴은 상기 정의되어 있다. 이들은 일반적으로 그의 고리 또는 고리들 내에 명시된 수의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, C2-8 헤테로사이클-디일은 고리원으로서 2 내지 8개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클-디일 기를 지칭함). 헤테로사이클-디일 기의 예는 상기 기재된 헤테로사이클 기의 다가 유사체, 예컨대 모르폴린-3,4-디일, 피롤리딘-1,2-디일, 1-피롤리디닐-2-일리덴, 1-피리디닐-2-일리덴, 1-(4H)-피라졸릴-5-일리덴, 1-(3H)-이미다졸릴-2-일리덴, 3-옥사졸릴-2-일리덴, 1-피페리디닐-2-일리덴, 1-피페라지닐-6-일리덴 등을 포함한다.
"헤테로방향족" 및 "헤테로아릴"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 불포화 모노시클릭 방향족 기 및 적어도 1개의 방향족 고리를 갖는 폴리시클릭 기를 지칭하며, 각각의 기는 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 고리 원자를 갖는다. 모노시클릭 및 폴리시클릭 기 둘 다는 일반적으로 고리원으로서 명시된 수의 탄소 원자를 갖고 (예를 들어, C1-9 헤테로아릴은 고리원으로서 1 내지 9개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭함), 임의의 상기 열거된 모노시클릭 헤테로사이클이 벤젠 고리에 융합된 임의의 비시클릭 기를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 고리 원자 (또는 융합된 고리에 대한 고리 원자)를 통해 부착될 수 있고, 나타낸 경우에, 이러한 부착 또는 치환이 원자가 요건을 위반하거나 또는 화학적으로 불안정한 화합물을 생성할 것이지 않는 한, 1개 이상의 비-수소 치환기를 임의로 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 모노시클릭 기, 예컨대 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일, 피롤-2-일, 및 피롤-3-일), 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐을 포함한다.
헤테로아릴 기의 예는 또한 비시클릭 기 예컨대 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조[c]티에닐, 1H-인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌릴, 1H-이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 2H-인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-c]피리디닐, 1H-피라졸로[4,3-b]피리디닐, 1H-피라졸로[4,3-c]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 7H-퓨리닐, 인돌리지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 1,6-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐, 1,8-나프티리디닐, 1,5-나프티리디닐, 2,6-나프티리디닐, 2,7-나프티리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피리도[2,3-b]피라지닐, 피리도[3,4-b]피라지닐, 피리미도[5,4-d]피리미디닐, 피라지노[2,3-b]피라지닐, 피리미도[4,5-d]피리미디닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-b]피라지닐, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, 7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨리닐, 5H-피롤로[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 및 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라지닐을 포함한다.
"헤테로아릴렌"은 기의 2개의 고리 원자를 통해 부착된 헤테로아릴 기를 지칭하며, 여기서 헤테로아릴은 상기 정의되어 있다. 이들은 일반적으로 그의 고리 또는 고리들 내에 명시된 수의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, C3-5 헤테로아릴렌은 고리원으로서 3 내지 5개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴렌 기를 지칭함). 헤테로아릴렌 기의 예는 상기 기재된 헤테로아릴 기의 다가 유사체, 예컨대 피리딘-2,3-디일, 피리딘-3,4-디일, 피라졸-4,5-디일, 피라졸-3,4-디일 등을 포함한다.
"옥소"는 이중 결합된 산소 (=O)를 지칭한다.
"이탈기"는 치환 반응, 제거 반응 및 부가-제거 반응을 포함한, 단편화 과정 동안 분자를 이탈하는 임의의 기를 지칭한다. 이탈기는 기가 이전에 이탈기와 분자 사이의 결합으로서 작용한 한 쌍의 전자와 함께 이탈하는 이핵성(nucleofugal)일 수 있거나 또는 기가 한 쌍의 전자 없이 이탈하는 이전기성(electrofugal)일 수 있다. 이탈하는 이핵성 이탈기의 능력은 그의 염기 강도에 의존하며, 가장 강한 염기가 가장 불량한 이탈기이다. 통상의 이핵성 이탈기는 질소 (예를 들어, 디아조늄 염으로부터의 것); 술포네이트, 예컨대 알킬술포네이트 (예를 들어, 메실레이트), 플루오로알킬술포네이트 (예를 들어, 트리플레이트, 헥사플레이트, 노나플레이트 및 트레실레이트), 및 아릴술포네이트 (예를 들어, 토실레이트, 브로실레이트, 클로실레이트 및 노실레이트)를 포함한다. 다른 것은 카르보네이트, 할라이드 이온, 카르복실레이트 음이온, 페놀레이트 이온 및 알콕시드를 포함한다. 일부 보다 강한 염기, 예컨대 NH2 - 및 OH-는 산으로 처리함으로써 보다 우수한 이탈기를 만들 수 있다. 통상의 이전기성 이탈기는 양성자, CO2, 및 금속을 포함한다.
"반대 거울상이성질체"는 참조 분자의 모든 입체생성 중심을 반전시킴으로써 수득될 수 있는, 참조 분자의 비-중첩가능한 거울상인 분자를 지칭한다. 예를 들어, 참조 분자가 S 절대 입체화학 배위를 갖는 경우에, 반대 거울상이성질체는 R 절대 입체화학 배위를 갖는다. 마찬가지로, 참조 분자가 S,S 절대 입체화학 배위를 갖는 경우에, 반대 거울상이성질체는 R,R 입체화학 배위 등을 갖는다.
주어진 입체화학적 배위를 갖는 화합물의 "입체이성질체" 및 "입체이성질체들"은 화합물의 반대 거울상이성질체, 및 화합물의 기하 이성질체 (Z/E)를 포함한 임의의 부분입체이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 화합물이 S,R,Z 입체화학적 배위를 갖는 경우에, 그의 입체이성질체는 R,S,Z 배위를 갖는 그의 반대 거울상이성질체 및 S,S,Z 배위, R,R,Z 배위, S,R,E 배위, R,S,E 배위, S,S,E 배위 및 R,R,E 배위를 갖는 그의 부분입체이성질체를 포함할 것이다. 화합물의 입체화학적 배위가 명시되지 않은 경우에, "입체이성질체"는 화합물의 가능한 입체화학적 배위 중 어느 하나를 지칭한다.
"실질적으로 순수한 입체이성질체" 및 그의 변형은 특정 입체화학적 배위를 갖고 샘플의 적어도 약 95%를 구성하는 화합물을 함유하는 샘플을 지칭한다.
"순수한 입체이성질체" 및 그의 변형은 특정 입체화학적 배위를 갖고 샘플의 적어도 약 99.5%를 구성하는 화합물을 함유하는 샘플을 지칭한다.
"대상체"는 인간을 포함한 포유동물을 지칭한다.
"제약상 허용되는" 물질은 대상체에게 투여하기에 적합한 그 물질을 지칭한다.
"치료하는"은 이러한 용어가 적용되는 질환, 장애 또는 상태를 역전시키거나, 완화시키거나, 그의 진행을 억제하거나 또는 예방하는 것 또는 이러한 질환, 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그의 진행을 억제하거나 또는 예방하는 것을 지칭한다.
"치료"는 바로 위에 정의된 바와 같은 "치료하는" 행위를 지칭한다.
"약물", "약물 물질", "활성 제약 성분" 등은 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있는 화합물 (예를 들어, 하위부류 화합물 및 명세서에 구체적으로 명명된 화합물을 포함한 화학식 1의 화합물)을 지칭한다.
약물의 "유효량", 약물의 "치료 유효량" 등은 대상체를 치료하는데 사용될 수 있는 약물의 양을 지칭하고, 특히 대상체의 체중 및 연령 및 투여 경로에 따라 달라질 수 있다.
"부형제"는 약물에 대한 임의의 희석제 또는 비히클을 지칭한다.
"제약 조성물"은 1종 이상의 약물 물질 및 1종 이상의 부형제의 조합을 지칭한다.
"약물 제품", "제약 투여 형태", "투여 형태", "최종 투여 형태" 등은 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는데 적합한 제약 조성물을 지칭하고, 일반적으로 정제, 캡슐, 분말 또는 과립을 함유하는 사쉐, 액체 용액 또는 현탁액, 패치, 필름 등의 형태일 수 있다.
"GPR139와 연관된 상태" 및 유사한 어구는 GPR139의 활성화 (효능작용)가 치료 또는 예방 이익을 제공할 수 있는, 대상체에서의 질환, 장애 또는 상태에 관한 것이다.
하기 약어가 명세서에 사용될 수 있다: Ac (아세틸); ACN (아세토니트릴); AIBN (아조-비스-이소부티로니트릴); API (활성 제약 성분); aq (수성); B2pin2 (4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)); BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸); Boc (tert-부톡시카르보닐); Cbz (카르보벤질옥시); CDI (1,1'-카르보닐디이미다졸); dba (디벤질리덴아세톤); DAST (N,N-디에틸아미노황 트리플루오라이드); DCC (1,3-디시클로헥실카르보디이미드); DCE (1,1-디클로로에탄); DCM (디클로로메탄); DIAD (디이소프로필 아조디카르복실레이트); DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민, 휘니그 염기); DMA (N,N-디메틸아세트아미드); DMAP (4-디메틸아미노피리딘); DME (1,2-디메톡시에탄); DMF (N,N-디메틸포름아미드); DMSO (디메틸술폭시드); dppf (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센); DTT (디티오트레이톨); EC50 (반수 최대 반응시 유효 농도); EDA (에톡실화 도데실 알콜, Brj®35); EDC (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드); EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산); ee (거울상이성질체 과잉률); eq (당량); Et (에틸); Et3N (트리에틸아민); EtOAc (에틸 아세테이트); EtOH (에탄올); HATU (2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)); HEPES (4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산); HOAc (아세트산); HOBt (1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올); IC50 (50% 억제시 농도); IPA (이소프로판올); IPAc (이소프로필 아세테이트); IPE (이소프로필에테르); Ki (억제 상수); KOt-Bu (칼륨 3급 부톡시드); LDA (리튬 디이소프로필아미드); LiHMDS (리튬 비스(트리메틸실릴)아미드); mCPBA (m-클로로퍼옥시벤조산); Me (메틸); MeOH (메탄올); MTBE (메틸 tert-부틸 에테르); mp (융점); n-BuLi (n-부틸 리튬); NaOt-Bu (소듐 3급 부톡시드); NBS (N-브로모숙신이미드); NCS (N-클로로숙신이미드); NIS (N-아이오도숙신이미드); NMM (N-메틸모르폴린); NMP (N-메틸-피롤리돈); OTf (트리플레이트); PdCl2(dtbpf) (디클로로[1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)); PE (석유 에테르); Ph (페닐); pEC50 (-log10(EC50), 여기서 EC50는 몰 (M) 단위로 제공됨); pIC50 (-log10(IC50), 여기서 IC50는 몰 (M) 단위로 제공됨); pKi (-log10(Ki), 여기서 Ki는 몰 (M) 단위로 제공됨); Pr (프로필); c-Pr (시클로프로필), i-Pr (이소프로필); PTFE (폴리테트라플루오로에틸렌); Rac (라세미); RT (실온, 대략 20℃ 내지 25℃); SEM (2-(트리메틸실릴)에톡시메틸); SEM-Cl ((2-클로로메톡시에틸)트리메틸실란); SFC (초임계 유체 크로마토그래피); T3P (2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드); TBAF (테트라부틸암모늄 플루오라이드); TBS (tert-부틸디메틸실릴); TBSCl (tert-부틸클로로디메틸실란); TCEP (트리스(2-카르복시에틸)포스핀); TFA (트리플루오로아세트산); TFAA (2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물); THF (테트라히드로푸란); TLC (박층 크로마토그래피); TMEDA (테트라메틸에틸렌디아민); TMS (트리메틸실릴); 및 트리스 완충제 (2-아미노-2-히드록시메틸-프로판-1,3-디올 완충제).
하기 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 화학식 1의 화합물, 그의 호변이성질체 또는 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 개시내용은 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 물질 및 방법, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 GPR139와 연관된 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 1의 화합물 및 그의 호변이성질체 및 제약상 허용되는 염 (임의로 다른 약리학적 활성제와 조합됨)의 용도를 제공한다.
실시예의 구체적 화합물에 더하여, 화학식 1의 화합물, 그의 호변이성질체, 또는 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염은 하기인 것을 포함한다:
Figure pct00002
(1) α는 단일 결합이고, β는 이중 결합이고, X1은 NR1N이고, (i) X2는 N이고 X3은 CR3C이거나, 또는 (ii) X2는 CR2이고 X3은 N 및 CR3C로부터 선택되거나; 또는
α는 이중 결합이고, β는 단일 결합이고, X3은 NR3N이고, (i) X1은 N이고 X2는 CR2이거나, 또는 (ii) X1은 CR1C이고 X2는 N 및 CR2으로부터 선택되고;
n은 0 및 1로부터 선택되고;
R1C, R2, R3C 및 R4는 각각 독립적으로
(a) 수소; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C3-8 시클로알킬
로부터 선택되고;
R1N 및 R3N은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 C6-10 아릴로부터 선택되고, 각각은 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R5는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고,
R6은 C1-6 알킬 및 C3-8 알킬로부터 선택되거나;
R5 및 R6은 이들이 각각 부착되어 있는 질소 및 탄소 원자와 함께, C3-6 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 헤테로시클릭 고리는 모노시클릭이며 1개의 헤테로원자인 고리 원자를 갖고;
X7은 N 및 CR7으로부터 선택되고;
R7은
(a) 수소, 할로, 시아노, 히드록시 및 아미노; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시
로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로
(a) 수소, 할로, 시아노, 히드록시 및 아미노; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시
로부터 선택되거나; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-5 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 헤테로시클릭 고리는 1 또는 2개의 헤테로원자인 고리 원자를 갖고, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로
(a) 수소, 할로, 시아노, 히드록시 및 아미노; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시
로부터 선택된다.
상기 단락의 실시양태 (1)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 하기인 것을 포함한다:
(2) α는 단일 결합이고, β는 이중 결합이고, X1은 NR1N이고, (i) X2는 N이고 X3은 CR3C이거나, 또는 (ii) X2는 CR2이고 X3은 N 및 CR3C로부터 선택된다.
상기 단락의 실시양태 (2)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 R1N이 하기로부터 선택된 것을 포함한다:
(3) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 페닐;
(4) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 및 페닐;
(5) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 및 페닐;
(6) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-4 알킬, 시클로프로필 및 페닐; 또는
(7) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-4 알킬 및 시클로프로필.
상기 단락의 실시양태 (3) 내지 (7) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 하기인 것을 포함한다:
(8) R1N에 대한 치환기는 각각 비치환되거나 또는 플루오로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨; 또는
(9) R1N에 대한 치환기는 각각 비치환됨.
상기 단락의 실시양태 (2) 내지 (9) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 하기인 것을 포함한다:
(10) X2는 N이고 X3은 CR3C임.
상기 단락에서의 실시양태 (2) 내지 (10) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 R3C가 하기로부터 선택된 것을 포함한다:
(11) 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬은 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨;
(12) 수소, C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬, 여기서 C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬은 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨; 또는
(13) 수소, C1-4 알킬 및 시클로프로필, 여기서 C1-4 알킬 및 시클로프로필은 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨.
상기 단락에서의 실시양태 (11) 내지 (13) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 하기인 것을 포함한다:
(14) R3C에 대한 치환기는 각각 비치환되거나 또는 플루오로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨; 또는
(15) R3C에 대한 치환기는 각각 비치환됨.
상기 단락의 실시양태 (2) 내지 (9) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 하기인 것을 포함한다:
(16) X2는 CR2이고, X3은 N 및 CR3C로부터 선택됨.
상기 단락의 실시양태 (2) 내지 (9) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 하기인 것을 포함한다:
(17) X2는 CR2이고, X3은 CR3C임.
상기 단락에서의 실시양태 (16) 내지 (17) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 R3C가 하기로부터 선택된 것을 포함한다:
(18) 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 클로알킬, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬은 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨;
(19) 수소, C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬, 여기서 C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬은 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨; 또는
(20) 수소, C1-4 알킬 및 시클로프로필, 여기서 C1-4 알킬 및 시클로프로필은 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨.
상기 단락의 실시양태 (18) 내지 (20) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 하기인 것을 포함한다:
(21) R3C에 대한 치환기는 각각 비치환되거나 또는 플루오로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨; 또는
(22) R3C에 대한 치환기는 각각 비치환됨.
상기 단락의 실시양태 (2) 내지 (9) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 하기인 것을 포함한다:
(23) X2는 CR2이고, X3은 N임.
실시양태 (1)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 하기인 것을 포함한다:
(24) α는 이중 결합이고, β는 단일 결합이고, X3은 NR3N이고, (i) X1은 N이고 X2는 CR2이거나, 또는 (ii) X1은 CR1C이고 X2는 N 및 CR2으로부터 선택됨.
상기 단락의 실시양태 (24)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 R3N이 하기로부터 선택된 것을 포함한다:
(25) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 페닐;
(26) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 및 페닐;
(27) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 및 페닐;
(28) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬; 또는
(29) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-4 알킬 및 시클로프로필.
상기 단락에서의 실시양태 (25) 내지 (29) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 하기인 것을 포함한다:
(30) R3N에 대한 치환기는 각각 비치환되거나 또는 플루오로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨; 또는
(31) R3N에 대한 치환기는 각각 비치환됨.
상기 단락에서의 실시양태 (24) 내지 (31) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 하기인 것을 포함한다:
(32) X1은 N이고, X2는 CR2임;
(33) X1은 CR1C이고, X2는 N 및 CR2으로부터 선택됨; 또는
(34) X1은 CR1C이고, X2는 CR2임.
상기 단락에서의 실시양태 (32) 내지 (34) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 R1C가 하기로부터 선택된 것을 포함한다:
(35) 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬은 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨;
(36) 수소, C1-4 알킬 및 C3-6시클로알킬, 여기서 C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬은 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨; 또는
(37) 수소, C1-4 알킬 및 시클로프로필, 여기서 C1-4 알킬 및 시클로프로필은 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨.
상기 단락에서의 실시양태 (35) 내지 (37) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 하기인 것을 포함한다:
(38) R1C에 대한 치환기는 각각 비치환되거나 또는 플루오로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨; 또는
(39) R1C에 대한 치환기는 각각 비치환됨.
상기 단락에서의 실시양태 (24) 내지 (31) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 하기인 것을 포함한다:
(40) X1은 CR1C이고, X2는 N임.
상기 단락의 실시양태 (40)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 R1C가 하기로부터 선택된 것을 포함한다:
(41) 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬은 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨;
(42) 수소, C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬, 여기서 C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬은 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨; 또는
(43) 수소, C1-4 알킬 및 시클로프로필, 여기서 C1-4 알킬 및 시클로프로필은 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨.
상기 단락에서의 실시양태 (41) 내지 (43) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 R1C 치환기가 하기인 것을 포함한다:
(44) R1C에 대한 치환기는 각각 비치환되거나 또는 플루오로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨; 또는
(45) R1C에 대한 치환기는 각각 비치환됨.
상기 단락에서의 실시양태 (1) 내지 (9) 및 (16) 내지 (39) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 R2가 하기로부터 선택된 것을 포함한다:
(46) 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬은 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨;
(47) 수소, C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬, 여기서 C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬은 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨;
(48) 수소, C1-4 알킬 및 시클로프로필, 여기서 C1-4 알킬 및 시클로프로필은 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨;
(49) 수소, 및 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬; 또는
(50) 수소.
상기 단락에서의 실시양태 (46) 내지 (49) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 하기인 것을 포함한다:
(51) R2에 대한 치환기는 각각 비치환되거나 또는 플루오로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨; 또는
(52) R2에 대한 치환기는 각각 비치환됨.
상기 단락에서의 실시양태 (1) 내지 (52) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 R4가 하기로부터 선택된 것을 포함한다:
(53) 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬, 여기서 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬은 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨;
(54) 수소, C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬, 여기서 C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬은 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨;
(55) 수소, C1-4 알킬 및 시클로프로필, 여기서 C1-4 알킬 및 시클로프로필은 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨;
(56) 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필, 여기서 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필 치환기는 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨;
(57) 수소, 및 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 메틸; 또는
(58) 수소.
상기 단락의 실시양태 (53) 내지 (57) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 하기인 것을 포함한다:
(59) R4에 대한 치환기는 각각 비치환되거나 또는 플루오로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨; 또는
(60) R4에 대한 치환기는 각각 비치환됨.
상기 단락에서의 실시양태 (1) 내지 (60) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 R5가 하기로부터 선택된 것을 포함한다:
(61) 수소 및 C1-6 알킬;
(62) 수소 및 C1-4 알킬;
(63) 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필;
(64) 수소 및 메틸; 또는
(65) 수소.
상기 단락에서의 실시양태 (1) 내지 (65) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 R6이 하기로부터 선택된 것을 포함한다:
(66) C1-4 알킬 및 C3-8 시클로알킬;
(67) C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬;
(68) 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 시클로프로필;
(69) 메틸 및 에틸; 또는
(70) 메틸.
상기 단락의 실시양태 (1) 내지 (60) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 R5 및 R6이 이들이 각각 부착되어 있는 질소 및 탄소 원자와 함께, 하기를 형성하는 것을 포함한다:
(71) C3-5 헤테로시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리는 모노시클릭이며 1개의 헤테로원자인 고리 원자를 가짐;
(72) C3-4 헤테로시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리는 모노시클릭이며 1개의 헤테로원자인 고리 원자를 가짐;
(73) 피롤리딘; 또는
(74) 피롤리딘-1,2-디일.
실시양태 (1) 내지 (74) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 하기인 것을 포함한다:
(75) n은 0임.
실시양태 (1) 내지 (75) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 하기인 것을 포함한다:
(76) X7은 N임.
실시양태 (1) 내지 (75) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 하기인 것을 포함한다:
(77) X7은 CR7임.
상기 단락의 실시양태 (77)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 R7이 하기로부터 선택된 것을 포함한다:
(78) (a) 수소, 할로, 시아노 및 히드록시; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시;
(79) (a) 수소, 할로 및 히드록시; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시;
(80) (a) 수소 및 할로; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시;
(81) (a) 수소 및 할로; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-4 알킬 및 C1-3 알콕시;
(82) (a) 수소 및 할로; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, 메틸, 에틸 및 메톡시;
(83) (a) 수소 및 할로; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, 메틸, 에틸 및 메톡시;
(84) 수소, 할로, 메틸, 에틸 및 메톡시;
(85) 수소, 할로, 메틸 및 메톡시;
(86) 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시; 또는
(87) 수소.
상기 단락에서의 실시양태 (1) 내지 (87) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 R8이 하기로부터 선택된 것을 포함한다:
(88) (a) 수소, 할로, 시아노, 히드록시 및 아미노; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시;
(89) (a) 수소, 할로, 시아노 및 히드록시; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시;
(90) (a) 수소, 할로 및 히드록시; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시;
(91) (a) 수소 및 할로; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시;
(92) (a) 수소 및 할로; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-4 알킬 및 C1-3 알콕시이고;
(93) (a) 수소 및 할로; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, 메틸, 에틸 및 메톡시;
(94) (a) 수소 및 할로; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, 메틸, 에틸 및 메톡시;
(95) 수소, 할로, 메틸, 에틸 및 메톡시;
(96) 수소, 할로, 메틸 및 메톡시;
(97) 수소, 플루오로, 메틸 및 메톡시; 또는
(98) 수소.
상기 단락에서의 실시양태 (1) 내지 (98) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 R9가 하기로부터 선택된 것을 포함한다:
(99) (a) 수소, 할로, 시아노, 히드록시 및 아미노; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시;
(100) (a) 수소, 할로, 시아노 및 히드록시; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시;
(101) (a) 수소, 할로 및 히드록시; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시;
(102) (a) 수소 및 할로; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시;
(103) (a) 수소 및 할로; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-4 알킬 및 C1-3 알콕시;
(104) (a) 수소 및 할로; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, 메틸, 에틸 및 메톡시;
(105) (a) 수소 및 할로; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, 메틸, 에틸 및 메톡시;
(106) 수소, 할로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시;
(107) 수소, 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시;
(108) 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시; 또는
(109) 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시.
상기 단락에서의 실시양태 (1) 내지 (87) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 R8 및 R9가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-5 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 헤테로시클릭 고리는 1 또는 2개의 헤테로원자인 고리 원자를 갖고, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 하기로부터 선택된 것을 포함한다:
(110) N, O 및 S;
(111) N 및 O; 또는
(112) O.
상기 단락의 실시양태 (110) 내지 (112) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 R8 및 R9가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 하기를 갖는 C4-5 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것을 포함한다:
(113) 6개의 고리 원자;
(114) 고리 원자 중 2개가 헤테로원자인 6개의 고리 원자; 또는
(115) 고리 원자 중 1개가 헤테로원자인 6개의 고리 원자.
상기 단락에서의 실시양태 (1) 내지 (115) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 R10이 하기로부터 선택된 것을 포함한다:
(116) (a) 수소, 할로, 시아노 및 히드록시; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시;
(117) (a) 수소, 할로 및 히드록시; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시;
(118) (a) 수소 및 할로; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시;
(119) (a) 수소 및 할로; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-4 알킬 및 C1-3 알콕시이고;
(120) 수소, 할로, 및 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬;
(121) 수소, 할로 및 C1-4 알킬;
(122) 수소, 할로 및 메틸;
(123) 수소, 플루오로 및 메틸; 또는
(124) 수소.
상기 단락에서의 실시양태 (1) 내지 (124) 중 어느 하나에 더하여, 화학식 1의 화합물은 R11이 하기로부터 선택된 것을 포함한다:
(125) (a) 수소, 할로, 시아노 및 히드록시; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시;
(126) (a) 수소, 할로 및 히드록시; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시;
(127) (a) 수소 및 할로; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시;
(128) (a) 수소 및 할로; 및
(b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-4 알킬 및 C1-3 알콕시;
(129) 수소, 할로 및 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬;
(130) 수소, 할로 및 C1-4 알킬;
(131) 수소, 할로 및 메틸;
(132) 수소, 클로로, 플루오로 및 메틸; 또는
(133) 수소.
화학식 1의 화합물은 상기 단락에 기재된 실시양태 (1) 내지 (133) 및 실시예에서 구체적으로 명명된 모든 화합물을 포함하고, 염, 복합체, 용매화물, 수화물 및 액정으로 존재할 수 있다. 마찬가지로, 염인 화학식 1의 화합물은 복합체, 용매화물, 수화물 및 액정으로 존재할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 제약상 허용되는 복합체, 염, 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있다. 이들 염은 산 부가염 (이산 포함) 및 염기 염을 포함한다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 플루오린화수소산 및 아인산으로부터 유래된 염, 뿐만 아니라 유기 산, 예컨대 지방족 모노카르복실산 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로부터 유래된 비독성 염을 포함한다. 이러한 염은 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, 비술페이트, 술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트, 히드로겐 포스페이트, 디히드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 크시노포에이트 염을 포함한다.
제약상 허용되는 염기 염은 금속 양이온, 예컨대 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온, 뿐만 아니라 아민을 비롯한 염기로부터 유래된 염을 포함한다. 적합한 금속 양이온의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 아연 및 알루미늄을 포함한다. 적합한 아민의 예는 아르기닌, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, 글리신, 리신, N-메틸글루카민, 올라민, 2-아미노-2-히드록시메틸-프로판-1,3-디올 및 프로카인을 포함한다. 유용한 산 부가염 및 염기 염의 논의에 대해서는, 문헌 [S. M. Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19; see also Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002)]을 참조한다.
제약상 허용되는 염은 다양한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물을 적절한 산 또는 염기와 반응시켜 목적 염을 수득할 수 있다. 대안적으로, 화학식 1의 화합물의 전구체를 산 또는 염기와 반응시켜 산- 또는 염기-불안정성 보호기를 제거하거나 또는 전구체의 락톤 또는 락탐 기를 개방할 수 있다. 추가로, 화학식 1의 화합물의 염은 적절한 산 또는 염기에 의한 처리를 통해 또는 이온 교환 수지와의 접촉을 통해 또 다른 염 (또는 유리 형태)으로 전환될 수 있다. 반응 후, 염은 용액으로부터 침전되는 경우 여과에 의해, 또는 증발에 의해 단리되어 염을 회수할 수 있다. 염의 이온화도는 완전히 이온화된 것에서부터 거의 비-이온화된 것까지 다양할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 완전 무정형에서 완전 결정질까지 범위의 일련의 고체 상태로 존재할 수 있다. 용어 "무정형"은 물질이 분자 수준에서 장범위 규칙이 결여되고, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로, 이러한 물질은 특유의 X선 회절 패턴을 제공하지 않고, 고체의 특성을 나타내지만, 보다 형식적으로는 액체로서 기재된다. 가열시, 전형적으로 2차인 상태의 변화 ("유리 전이")를 특징으로 하는 고체에서 액체 특성으로의 변화가 일어난다. 용어 "결정질"은 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 정렬된 내부 구조를 갖고 정해진 피크를 갖는 특유의 X선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 지칭한다. 충분히 가열되는 경우 이러한 물질은 또한 액체의 특성을 나타낼 뿐만 아니라, 고체에서 액체로의 변화는 전형적으로 1차인 상 변화 ("융점")를 특징으로 한다.
화학식 1의 화합물은 또한 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 용매 분자 (예를 들어, 에탄올)를 포함하는 분자 복합체를 기재한다. 용어 "수화물"은 용매가 물인 용매화물이다. 제약상 허용되는 용매화물은 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들 (예를 들어, D2O, 아세톤-d6, DMSO-d6)을 포함한다.
유기 화합물의 용매화물 및 수화물에 대해 현재 허용되는 분류 시스템은 단리 부위, 채널 및 금속-이온 배위 용매화물 및 수화물을 구별하는 것이다. 예를 들어, 문헌 [K. R. Morris (H. G. Brittain ed.) Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1995)]을 참조한다. 단리 부위 용매화물 및 수화물은 용매 (예를 들어, 물) 분자가 유기 화합물의 분자가 개재됨으로써 서로 직접 접촉으로부터 단리되어 있는 것이다. 채널 용매화물에서, 용매 분자는 이들이 다른 용매 분자 옆에 있는 격자 채널에 놓인다. 금속-이온 배위 용매화물에서, 용매 분자는 금속 이온에 결합된다.
용매 또는 물이 단단히 결합될 때, 복합체는 습도와 무관하게 명확히 정해진 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우, 물 또는 용매 함량은 습도 및 건조 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 전형적으로 관찰될 것이다.
화학식 1의 화합물은 또한 화합물 (약물) 및 1종 이상의 다른 성분이 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 다-성분 복합체 (염 및 용매화물 이외의 것)로 존재할 수 있다. 이러한 유형의 복합체는 클라트레이트 (약물-호스트 포접 복합체) 및 공-결정을 포함한다. 후자는 전형적으로 비-공유 상호작용을 통해 함께 결합된 중성 분자 구성성분의 결정질 복합체로서 정의되지만 또한 중성 분자와 염의 복합체일 수 있다. 공-결정은 용융 결정화에 의해, 용매로부터의 재결정화에 의해, 또는 성분을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [O. Almarsson and M. J. Zaworotko, Chem. Commun. (2004) 17:1889-1896]을 참조한다. 다-성분 복합체의 일반적 검토에 대해서는, 문헌 [J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. (1975) 64(8):1269-88]을 참조한다.
적합한 조건에 적용되는 경우에, 화학식 1의 화합물은 준결정 상태 (중간상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 준결정 상태는 진정한 결정질 상태와 진정한 액체 상태 (용융물 또는 용액) 사이에 있다. 온도 변화의 결과로서 발생하는 준결정현상은 "열방성"으로서 기재되고, 제2 성분, 예컨대 물 또는 또 다른 용매의 첨가로부터 생성된 준결정현상은 "액방성"으로서 기재된다. 액방성 중간상을 형성하는 잠재력을 갖는 화합물은 "친양쪽성"으로서 기재되고, 극성 이온성 모이어티 (예를 들어, -COO-Na+, -COO-K+, -SO3 -Na+) 또는 극성 비-이온성 모이어티 (예컨대 -N-N+(CH3)3)를 보유하는 분자를 포함한다. 예를 들어, 문헌 [N. H. Hartshorne and A. Stuart, Crystals and the Polarizing Microscope (4th ed, 1970)]을 참조한다.
각각의 화학식 1의 화합물은 다형체, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 그의 일부 조합으로 존재할 수 있거나, 동위원소-표지될 수 있거나, 전구약물의 투여로부터 생성될 수 있거나 또는 투여 후에 대사물을 형성할 수 있다.
"전구약물"은 생체내 대사되는 경우에 목적하는 약리학적 활성을 갖는 화합물로의 전환을 거칠 수 있는 약리학적 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 화합물을 지칭한다. 전구약물은, 예를 들어 문헌 [H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985)]에 기재된 바와 같이 약리학적 활성 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 "전구-모이어티"로 대체함으로써 제조될 수 있다. 전구약물의 예는 각각 카르복실산, 히드록시 또는 아미노 관능기를 갖는 화학식 1의 화합물의 에스테르, 에테르 또는 아미드 유도체를 포함한다. 전구약물의 추가의 논의에 대해서는, 예를 들어 문헌 [T. Higuchi and V. Stella "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series 14 (1975) and E. B. Roche ed., Bioreversible Carriers in Drug Design (1987)]을 참조한다.
"대사물"은 약리학적 활성 화합물의 투여시 생체내에서 형성된 화합물을 지칭한다. 예는 각각 메틸, 알콕시, 3급 아미노, 2급 아미노, 페닐 및 아미드 기를 갖는 화학식 1의 화합물의 히드록시메틸, 히드록시, 2급 아미노, 1급 아미노, 페놀 및 카르복실산 유도체를 포함한다.
화학식 1의 화합물은 1개 이상의 입체생성 중심, 1개 이상의 이중 결합 또는 둘 다의 존재로부터 생성된 입체이성질체로 존재할 수 있다. 입체이성질체는 순수하거나, 실질적으로 순수하거나 또는 혼합물일 수 있다. 이러한 입체이성질체는 또한 반대-이온이 광학 활성인, 예를 들어 반대-이온이 D-락테이트 또는 L-리신인 경우에, 산 부가염 또는 염기 염으로부터 생성될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 호변이성질체화로부터 생성된 이성질체인 호변이성질체로 존재할 수 있다. 호변이성질체 이성질현상은, 예를 들어 이민-엔아민, 케토-엔올, 옥심-니트로소 및 아미드-이미드산 호변이성질현상을 포함한다.
화학식 1의 화합물은 1종 초과의 유형의 이성질현상을 나타낼 수 있다.
기하 (시스/트랜스) 이성질체는 통상적인 기술 예컨대 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
특정한 입체화학적 배위를 갖는 화합물을 제조 또는 단리하기 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용한 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 대안적으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)를 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜과 반응시키나, 또는 화학식 1의 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우에는, 산 또는 염기 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응시킬 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피, 분별 결정화 등에 의해 분리하고, 적절한 부분입체이성질체를 필요한 입체화학적 배위를 갖는 화합물로 전환할 수 있다. 입체이성질체를 분리하기 위한 기술의 추가의 논의에 대해서는, 문헌 [E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds (1994)]을 참조한다.
화학식 1의 화합물은 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 동위원소 변형을 보유할 수 있다. 화학식 1의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소는, 예를 들어 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H; 탄소의 동위원소, 예컨대11C, 13C 및 14C; 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N; 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O; 황의 동위원소, 예컨대 35S; 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F; 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I를 포함한다. 동위원소 변형 (예를 들어, 중수소, 2H)의 사용은 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있다. 추가로, 개시된 화합물의 특정 동위원소 변형체는 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용할 수 있는 방사성 동위원소 (예를 들어, 삼중수소, 3H 또는 14C)를 혼입할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화합물은 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 본 개시내용의 다른 곳에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화학식 1의 화합물은 1개 이상의 R7, R8, R9, R10 및 R11이 임의로 중수소일 수 있거나 또는 R7, R8, R9, R10 및 R11 중 1개 이상이 1개 이상의 중수소인 수소 원자를 갖는 치환기를 포함할 수 있는 것을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 치환기가 "D" 또는 "중수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 이는 0.015%인 중수소의 천연 존재비보다 적어도 3000배 더 큰 존재비 (즉, 적어도 45%의 중수소 혼입)로 중수소를 갖는 것으로 이해된다.
화학식 1의 화합물은 하기 기재된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반응식 및 실시예 중 일부는 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 산화, 환원 등, 분리 기술 (추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 연화처리, 결정화 등), 및 분석 절차를 포함한 통상의 반응의 세부사항을 생략할 수 있다. 이러한 반응 및 기술의 세부사항은 문헌 Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999), 및 the multi-volume series edited by Michael B. Smith and others, Compendium of Organic Synthetic Methods (1974 et seq.)]을 포함한 여러 논문에서 확인될 수 있다. 출발 물질 및 시약은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나 또는 문헌 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 반응식 중 일부는 화학적 변환으로부터 생성된 부차적 생성물 (예를 들어, 에스테르의 가수분해로부터의 알콜, 디-산의 탈카르복실화로부터의 CO2 등)을 생략할 수 있다. 또한, 일부 경우에, 반응 중간체는 단리 또는 정제 없이 후속 단계 (즉, 계내)에 사용될 수 있다.
하기 반응식 및 실시예의 일부에서, 특정 화합물은 달리 반응성인 부위에서 바람직하지 않은 화학 반응을 방지하는 보호기를 사용하여 제조될 수 있다. 보호기는 또한 용해도를 증진시키거나 또는 다르게는 화합물의 물리적 특성을 변형시키기 위해 사용될 수 있다. 보호기 전략의 논의, 보호기의 설치 및 제거를 위한 물질 및 방법의 설명, 및 아민, 카르복실산, 알콜, 케톤, 알데히드 등을 포함한 통상의 관능기에 대한 유용한 보호기의 편집의 경우, 문헌 [T. W. Greene and P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999) and P. Kocienski, Protective Groups (2000)]을 참조한다.
일반적으로, 명세서 전반에 걸쳐 기재된 화학적 변환은 실질적으로 화학량론적 양의 반응물을 사용하여 수행될 수 있되, 특정 반응은 과량의 반응물 중 1종 이상을 사용하는 것으로부터 이익을 얻을 수 있다. 추가로, 명세서 전반에 걸쳐 개시된 많은 반응은 약 실온 (RT) 및 주위 압력에서 수행될 수 있되, 반응 동역학, 수율 등에 따라, 일부 반응은 승압에서 수행되거나 또는 보다 높은 온도 (예를 들어, 환류 조건) 또는 보다 낮은 온도 (예를 들어, -78℃ 내지 0℃)를 사용할 수 있다. 본 개시내용 및 청구범위에서 화학량론적 범위, 온도 범위, pH 범위 등에 대한 임의의 언급은, 명백하게 단어 "범위"를 사용하든지 사용하지 않든지, 명시된 종점을 또한 포함한다.
많은 화학적 변환은 또한 반응 속도 및 수율에 영향을 미칠 수 있는 1종 이상의 상용성 용매를 사용할 수 있다. 반응물의 성질에 따라, 1종 이상의 용매는 극성 양성자성 용매 (물 포함), 극성 비양성자성 용매, 비-극성 용매 또는 일부 조합일 수 있다. 대표적인 용매는 포화 지방족 탄화수소 (예를 들어, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산); 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌); 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소); 지방족 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올, 프로판-2-올, 부탄-1-올, 2-메틸-프로판-1-올, 부탄-2-올, 2-메틸-프로판-2-올, 펜탄-1-올, 3-메틸-부탄-1-올, 헥산-1-올, 2-메톡시-에탄올, 2-에톡시-에탄올, 2-부톡시-에탄올, 2-(2-메톡시-에톡시)-에탄올, 2-(2-에톡시-에톡시)-에탄올, 2-(2-부톡시-에톡시)-에탄올); 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 디-이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 1,2-디메톡시-에탄, 1,2-디에톡시-에탄, 1-메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-에탄, 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)-에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산); 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤); 에스테르 (메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트); 질소-함유 용매 (예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, N-메틸-피롤리돈, 피리딘, 퀴놀린, 니트로벤젠); 황-함유 용매 (예를 들어, 이황화탄소, 디메틸 술폭시드, 테트라히드로-티오펜-1,1,-디옥시드); 및 인-함유 용매 (예를 들어, 헥사메틸인산 트리아미드)를 포함한다.
하기 반응식에서, 치환기 식별자 (α, β, n, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, X1, X2, X3 및 X7)는 화학식 1에 대해 상기 정의된 바와 같다. 앞서 언급된 바와 같이, 출발 물질 및 중간체 중 일부는 보호기를 포함할 수 있으며, 이는 최종 생성물 전에 제거된다. 이러한 경우에, 치환기 식별자는 (명백하게 제시되지 않는 한) 화학식 1에 정의된 기 및 적절한 보호기를 갖는 기를 지칭한다. 예를 들어, 반응식에서의 출발 물질 또는 중간체는 잠재적으로 반응성인 아민 (R3N = H)을 갖는 치환기 (X3 = NR3N)를 포함할 수 있다. 이러한 경우에, R3N 치환기는 또한 벤질, Boc, Cbz 등을 포함할 것이다.
반응식 A는 화학식 1의 화합물을 제조하는 일반적 방법을 나타낸다. 방법에 따라, 적절하게 치환된 2급 아민 (A-1) 및 알킬 할라이드 (A-2, X= Cl, Br, I)를 비-친핵성 또는 무기 염기 (예를 들어, K2CO3, NaH 등) 및 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, DMF, NMP, ACN 등)의 존재 하에 약 실온 내지 약 60℃ 범위일 수 있는 온도에서 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득한다. 2급 아민 (A-1) 및 알킬 할라이드 (A-2)는 하기 실시예 섹션에 제공된 구체적 제조예에 기재된 (또는 그와 유사한) 절차를 사용하여 수득할 수 있다.
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반응식에 도시된 방법은 원하는 바에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 보호기를 첨가하거나 또는 제거할 수 있고, 중간체 또는 생성물을, 예를 들어 알킬화, 아실화, 할로겐화, 가수분해, 산화, 환원, 아미드화, 술폰화, 알킨화, 전이 금속 촉매된 교차-커플링 반응 등을 통해 추가로 정교화하여 목적 최종 생성물을 수득할 수 있다. 또한, 입체이성질체의 혼합물을 포함하는 임의의 중간체 또는 최종 생성물은 키랄 칼럼 크로마토그래피 (예를 들어, 초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 또는 상기 기재된 바와 같은 광학적으로 순수한 시약으로의 유도체화에 의해 임의로 정제되어 목적 입체이성질체를 제공할 수 있다.
상기 명명된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 복합체, 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 화학식 1의 화합물은 적절한 투여 형태 및 투여 경로를 선택하기 위해 그의 생물제약 특성, 예컨대 pH에 대한 용해도 및 용액 안정성, 투과성 등에 대해 평가되어야 한다. 제약 용도로 의도된 화합물은 결정질 또는 무정형 생성물로서 투여될 수 있고, 예를 들어 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조, 증발 건조, 마이크로웨이브 건조 또는 고주파 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 단독으로 또는 서로 조합되거나 또는 화학식 1의 화합물과 상이한 1종 이상의 약리학적 활성 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물 중 1종 이상은 제약 조성물 (제제)로서 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 투여된다. 부형제의 선택은 특히 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질에 따라 달라진다. 유용한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 문헌 [A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., 2000)]에서 확인될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 삼키는 것을 수반할 수 있으며, 이 경우에 화합물은 위장관을 통해 혈류에 진입한다. 대안적으로 또는 추가로, 경구 투여는 화합물이 경구 점막을 통해 혈류에 진입하도록 하는 점막 투여 (예를 들어, 협측, 설하, 설상 투여)를 수반할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제는 고체, 반고체 및 액체 시스템, 예컨대 정제; 다중- 또는 나노-미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캡슐; 액체-충전될 수 있는 로젠지; 츄잉제; 겔; 급속 분산 투여 형태; 필름; 오뷸; 스프레이; 및 협측 또는 점막접착성 패치를 포함한다. 액체 제제는 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스로부터 제조됨)에서 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체 (예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일) 및 1종 이상의 유화제, 현탁화제 또는 둘 다를 포함한다. 액체 제제는 또한 고체의 재구성에 의해 (예를 들어, 사쉐로부터) 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 또한 신속-용해, 신속-붕해 투여 형태, 예컨대 문헌 [Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents (2001) 11(6):981-986]에 기재된 형태로 사용될 수 있다.
정제 투여 형태의 경우, 용량에 따라, 활성 제약 성분 (API)은 투여 형태의 약 1 중량% 내지 약 80 중량% 또는 보다 전형적으로 투여 형태의 약 5 중량% 내지 약 60 중량%를 구성할 수 있다. API 이외에도, 정제는 1종 이상의 붕해제, 결합제, 희석제, 계면활성제, 활택제, 윤활제, 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-차폐제를 포함할 수 있다. 붕해제의 예는 소듐 스타치 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, C1-6 알킬-치환된 히드록시프로필셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 알긴산나트륨을 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 약 1 중량% 내지 약 25 중량% 또는 약 5 중량% 내지 약 20 중량%를 구성할 것이다.
결합제는 일반적으로 정제 제제에 응집 품질을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토스 (1수화물, 분무-건조 1수화물, 무수), 만니톨, 크실리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산칼슘 2수화물을 함유할 수 있다.
정제는 또한 표면 활성제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활택제, 예컨대 이산화규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 정제의 약 0.2 중량% 내지 약 5 중량%를 구성할 수 있고, 활택제는 정제의 약 0.2 중량% 내지 약 1 중량%를 구성할 수 있다.
정제는 또한 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 스테아르산마그네슘 및 소듐 라우릴 술페이트의 혼합물을 함유할 수 있다. 윤활제는 정제의 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량% 또는 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%를 구성할 수 있다.
정제 블렌드는 직접 또는 롤러 압착에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 대안적으로 정제화 전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립화, 용융 응결 또는 압출될 수 있다. 원하는 경우에, 블렌딩 전에 성분 중 1종 이상은 스크리닝 또는 밀링 또는 둘 다에 의해 사이징될 수 있다. 최종 투여 형태는 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅, 비코팅 또는 캡슐화될 수 있다. 예시적인 정제는 약 80 중량% 이하의 API, 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 윤활제를 함유할 수 있다. 블렌딩, 과립화, 밀링, 스크리닝, 정제화, 코팅, 뿐만 아니라 약물 제품을 제조하기 위한 대안적 기술의 설명에 대한 논의의 경우, 문헌 [A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., 2000); H. A. Lieberman et al. (ed.), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1-3 (2d ed., 1990); and D. K. Parikh & C. K. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Vol. 81 (1997)]을 참조한다.
인간 또는 수의학적 용도를 위한 소모성 경구 필름은 빠르게 용해되거나 점막부착성일 수 있는 순응적인 수용성 또는 수팽윤성 박막 투여 형태이다. API 이외에, 전형적인 필름은 하나 이상의 필름-형성 중합체, 결합제, 용매, 습윤제, 가소제, 안정화제 또는 유화제, 점도-개질제 및 용매를 포함한다. 다른 필름 성분은 항산화제, 착색제, 향미제 및 향미 증진제, 보존제, 타액 자극제, 냉각제, 공-용매 (오일 포함), 연화제, 벌킹제, 소포제, 계면활성제 및 맛-차폐제를 포함할 수 있다. 제제의 일부 성분은 하나 초과의 기능을 수행할 수 있다.
투여 요건 이외에도, 필름 중 API의 양은 그의 용해도에 따라 달라질 수 있다. 수용성인 경우, API는 전형적으로 필름 중 비-용매 성분 (용질)의 약 1 중량% 내지 약 80 중량% 또는 필름 중 용질의 약 20 중량% 내지 약 50 중량%를 구성할 것이다. 덜 가용성인 API는 보다 큰 비율의 조성물, 전형적으로 필름 중 비-용매 성분의 약 88 중량% 이하를 구성할 수 있다.
필름-형성 중합체는 천연 폴리사카라이드, 단백질 또는 합성 히드로콜로이드로부터 선택될 수 있고, 전형적으로 필름의 약 0.01 중량% 내지 약 99 중량% 또는 약 30 중량% 내지 약 80 중량%를 구성한다.
필름 투여 형태는 전형적으로 박리가능한 백킹 지지체 또는 종이 상에 코팅된 얇은 수성 필름의 증발 건조에 의해 제조되며, 이는 건조 오븐 또는 터널에서 (예를 들어, 조합된 코팅-건조 장치에서), 동결건조 장비에서 또는 진공 오븐에서 수행될 수 있다.
경구 투여에 유용한 고체 제제는 즉시 방출 제제 및 변형 방출 제제를 포함할 수 있다. 변형 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화-, 및 프로그램화-방출을 포함한다. 적합한 변형 방출 제제의 일반적 설명에 대해서, 미국 특허 번호 6,106,864를 참조한다. 다른 유용한 방출 기술, 예컨대 고에너지 분산액 및 삼투 및 코팅된 입자의 세부사항에 대해서는, 문헌 [Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line (2001) 25(2):1-14]을 참조한다.
화학식 1의 화합물은 또한 대상체의 혈류, 근육 또는 내부 기관 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 기술은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활막내 및 피하 투여를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 미세바늘 시린지, 무바늘 시린지 및 주입 장치를 포함한 바늘 시린지를 포함한다.
비경구 제제는 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제 (예를 들어, 약 3 내지 약 9의 pH)를 함유할 수 있는 수용액이다. 그러나, 일부 적용의 경우, 화학식 1의 화합물은 보다 적합하게는 멸균 비-수용액으로서 또는 적합한 비히클 예컨대 멸균의 발열원-무함유 물과 함께 사용되는 건조 형태로서 제제화될 수 있다. 멸균 조건 하의 (예를 들어, 동결건조에 의한) 비경구 제제의 제조는 표준 제약 기술을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 화합물의 용해도는 적절한 제제화 기술, 예컨대 용해도-증진제의 혼입을 통해 증가될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 즉시 또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연, 지속, 펄스, 제어, 표적화 및 프로그램화 방출을 포함한다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식 데포로서 투여하기 위한 현탁액, 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 제제화될 수 있다. 이러한 제제의 예는 약물-로딩된 폴리(DL-락트산-코글리콜산) (PGLA) 마이크로구체를 포함하는 약물-코팅된 스텐트 및 반고체 및 현탁액을 포함한다.
화학식 1의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소로, 피내로 또는 경피로 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 발포체, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 국소 제제는 또한 침투 증진제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci. 88(10):955-958 (1999)]을 참조한다.
국소 투여의 다른 수단은 전기천공, 이온영동, 음파영동, 초음파영동 및 미세바늘 또는 바늘-무함유 (예를 들어 파우더젝트(Powderject)™ 및 바이오젝트 (Bioject)™) 주사에 의한 전달을 포함한다. 국소 투여를 위한 제제는 상기 기재된 바와 같이 즉시 또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해, 전형적으로 건조 분말, 에어로졸 스프레이 또는 점비제의 형태로 투여될 수 있다. 흡입기를 사용하여 API 단독, API 및 희석제, 예컨대 락토스 또는 API 및 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린을 포함하는 혼합 성분 입자를 포함하는 건조 분말을 투여할 수 있다. 비강내 사용의 경우, 분말은 생체접착제, 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 가압 용기, 펌프, 분무기, 아토마이저 또는 네뷸라이저를 사용하여 API, API의 방출을 분산, 가용화 또는 연장시키기 위한 1종 이상의 작용제 (예를 들어, 물을 포함하거나 포함하지 않는 EtOH), 추진제로서 작용한 1종 이상의 용매 (예를 들어, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판), 및 임의적인 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 포함하는 용액 또는 현탁액으로부터 에어로졸 스프레이를 생성할 수 있다. 전기유체역학을 사용하는 분무기를 사용하여 미세 연무를 생성할 수 있다.
건조 분말 또는 현탁액 제제로 사용하기 전에, 약물 제품은 통상적으로 흡입에 의한 전달에 적합한 입자 크기로 분쇄된다 (전형적으로 부피를 기준으로 입자의 90%가 5 마이크로미터 미만의 최대 치수를 가짐). 이는 임의의 적절한 크기 감소 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 초임계 유체 가공, 고압 균질화 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스로부터 제조됨)는 활성 화합물, 적합한 분말 베이스 예컨대 락토스 또는 전분, 및 성능 개질제 예컨대 L-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수 또는 1수화물일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 크실리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
미세 연무를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 분무기에서 사용하기에 적합한 용액 제제는 작동당 약 1 μg 내지 약 20 mg의 API를 함유할 수 있고, 작동 부피는 약 1 μL 내지 약 100 μL로 달라질 수 있다. 전형적인 제제는 화학식 1의 1종 이상의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, EtOH 및 NaCl을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대안적 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
흡입 투여, 비강내 투여 또는 둘 다를 위한 제제는, 예를 들어 PGLA를 사용하여 즉시 또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 소듐 사카린이 흡입/비강내 투여를 위해 의도된 제제에 첨가될 수 있다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 단위는 전형적으로 약 10 μg 내지 약 1000 μg의 API를 함유하는 계량된 용량 또는 "퍼프(puff)"를 투여하도록 배열된다. 전체 1일 용량은 전형적으로 약 100 μg 내지 약 10 mg 범위일 것이며, 이는 단일 용량으로 또는 보다 통상적으로는 하루에 걸쳐 분할 용량으로 투여될 수 있다.
활성 화합물은, 예를 들어 좌제, 페사리 또는 관장제의 형태로 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 베이스이지만, 적절한 경우 다양한 대안이 사용될 수 있다. 직장 또는 질 투여를 위한 제제는 상기 기재된 바와 같이 즉시 또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 또한 전형적으로 등장성 pH-조정된 멸균 염수 중 마이크로화 현탁액 또는 용액의 점적제의 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 겔, 생분해성 이식물 (예를 들어 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐), 비-생분해성 이식물 (예를 들어 실리콘), 웨이퍼, 렌즈, 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 제제는 1종 이상의 중합체 및 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드를 포함할 수 있다. 전형적인 중합체는 가교된 폴리아크릴산, 폴리비닐 알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스), 및 헤테로폴리사카라이드 중합체 (예를 들어, 겔란 검)를 포함한다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다. 안구 또는 귀 투여를 위한 제제는 상기 기재된 바와 같이 즉시 또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다.
그의 용해도, 용해 속도, 맛-차폐, 생체이용률 또는 안정성을 개선시키기 위해, 화학식 1의 화합물은 시클로덱스트린 및 그의 유도체 및 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체를 비롯한 가용성 거대분자체와 조합될 수 있다. 예를 들어, API-시클로덱스트린 복합체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용하다. 포접 및 비-포접 복합체 둘 다가 사용될 수 있다. API와의 직접 복합체화에 대한 대안으로서, 시클로덱스트린은 보조 첨가제로서, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이 이들 목적을 위해 통상적으로 사용된다. 예를 들어, WO 91/11172, WO 94/02518, 및 WO 98/55148을 참조한다.
상기 언급된 바와 같이, 상기 구체적으로 명명된 화합물을 포함한 화학식 1의 1종 이상의 화합물 및 그의 제약 활성 복합체, 염, 용매화물 및 수화물은 다양한 질환, 상태 및 장애를 치료하기 위해 서로 또는 1종 이상의 다른 활성 제약 활성 화합물과 조합될 수 있다. 이러한 경우에, 활성 화합물은 상기 기재된 바와 같은 단일 투여 형태로 조합될 수 있거나 또는 조성물의 공투여에 적합한 키트의 형태로 제공될 수 있다. 키트는 (1) 2종 이상의 상이한 제약 조성물 (이들 중 적어도 1종은 화학식 1의 화합물을 포함함); 및 (2) 2종의 제약 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 장치, 예컨대 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제 또는 캡슐의 포장에 사용되는 익숙한 블리스터 팩이다. 키트는 상이한 유형의 투여 형태 (예를 들어, 경구 및 비경구)를 투여하는데 또는 상이한 제약 조성물을 개별 투여 간격으로 투여하는데, 또는 상이한 제약 조성물을 서로에 대해 적정하는데 적합하다. 환자 순응도를 돕기 위해, 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함하고, 기억 보조물이 제공될 수 있다.
인간 환자에게 투여하는 경우, 청구되고 개시된 화합물의 총 1일 용량은 전형적으로 투여 경로에 따라 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg의 범위이다. 예를 들어, 경구 투여는 약 1 mg 내지 약 3000 mg의 총 1일 용량을 필요로 할 수 있는 반면, 정맥내 용량은 단지 약 0.1 mg 내지 약 300 mg의 총 1일 용량을 필요로 할 수 있다. 총 1일 용량은 단일 또는 분할 용량으로 투여될 수 있고, 의사의 판단으로 상기 주어진 전형적인 범위 밖에 있을 수 있다. 이들 투여량은 약 60 kg 내지 약 70 kg의 체중을 갖는 평균 인간 대상체에 기초하지만, 의사는 그의 체중이 이 체중 범위 밖에 속하는 환자 (예를 들어, 유아)를 위한 적절한 용량을 결정할 수 있을 것이다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 GPR139의 활성화가 지시되는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 질환, 장애 또는 상태는 일반적으로 GPR139의 활성화가 치료 이익을 제공하는 대상체에서의 임의의 건강하지 않거나 비정상적인 상태와 관련된다. 보다 특히, 화학식 1의 화합물은 정신분열증, 자폐증 스펙트럼 장애, 수면 장애, 우울증, 양극성 장애, 인지 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 외상후 스트레스 장애, 물질 사용 장애, 물질 남용, 약물 중독, 섭식 장애 (신경성 식욕부진 포함), 강박 장애, 불안 장애, 간질, 통증 및 섬유근육통을 포함한 CNS의 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
또한, 화학식 1의 화합물은 알츠하이머병, 및 전두측두엽 변성, 루이 소체 질환, 혈관 질환, 외상성 뇌 손상, 물질 또는 의약 사용, HIV 감염, 프리온 질환, 파킨슨병 및 헌팅톤병을 포함한 1종 이상의 의학적 상태와 연관된 치매의 다른 형태 (즉, 주요 또는 경도 신경인지 장애)를 치료하는데 사용될 수 있다. 화학식 1의 화합물은 또한 우울증, 정신분열증, 양극성 장애 및 자폐증과 연관된 주요 또는 경도 신경인지 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
청구되고 개시된 화합물은 GPR139가 지시되는 1종 이상의 장애, 질환 또는 상태를 치료하기 위해 1종 이상의 다른 약리학적 활성 화합물 또는 요법과 조합될 수 있다. 이러한 조합물은 보다 적은 부작용, 충분하게 치료되지 못한 환자 집단을 치료하는 개선된 능력 또는 상승작용적 활성을 포함한 유의한 치료 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 상기 구체적으로 명명된 화합물을 포함하는 화학식 1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 복합체, 염, 용매화물 및 수화물은 베타-세크레타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID, 예컨대 아파존, 아스피린, 셀레콕시브, 디클로페낙 (미소프로스톨 함유 또는 무함유), 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 메클로페나메이트 소듐, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 콜린 및 마그네슘 살리실레이트, 살살레이트, 및 술린닥), 비타민 E, 및 항-아밀로이드 항체를 비롯한 알츠하이머병을 치료하기 위한 1종 이상의 화합물 또는 요법과 조합되어 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 알츠하이머병을 치료하는데 사용되는 화합물의 구체적 예는 도네페질, 리바스티그민, 메만틴 및 갈란타민을 포함한다.
인지를 개선시키는데 사용되는 약물 이외에도, 화학식 1의 화합물은 진정제, 수면제, 불안완화제, 항정신병제, 신경안정제 및 다른 의약과 조합될 수 있다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물은 아미트립틸린, 아목사핀, 아리피프라졸, 아세나핀, 부프로피온, 클로르디아제폭시드, 시탈로프람, 클로르프로마진, 클로자핀, 데시프라민, 데스벤라팍신, 독세핀, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루옥세틴, 플루페나진, 할로페리돌, 일로페리돈, 이미프라민, 이소카르복스아지드, 라모트리진, 레보밀나시프란, 루라시돈, 미르타자핀, 네파조돈, 노르트립틸린, 올란자핀, 팔리페리돈, 파록세틴, 페르페나진, 페넬진, 프로트립틸린, 퀘티아핀, 리스페리돈, 셀레길린, 세르트랄린, 트라닐시프로민, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 빌라조돈, 및 보르티옥세틴, 및 지프라시돈을 포함한 우울증 (항우울제) 및/또는 정신분열증 (비정형 또는 정형 항정신병제)을 치료하기 위한 1종 이상의 작용제와 조합될 수 있다.
마찬가지로, 화학식 1의 화합물은 벤조디아제핀 (알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로바제팜, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 및 트리아졸람), 항히스타민제 (히드록시진), 비-벤조디아제핀 (에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 및 조피클론) 및 부스피론을 포함한 불안을 치료하기 위한 1종 이상의 작용제 (불안완화제)와 조합될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 또한 아세타졸아미드, 카르바마제핀, 클로바잠, 클로나제팜, 에슬리카바제핀 아세테이트, 에토숙시미드, 가바펜틴, 라코사미드, 라모트리진, 레베티라세탐, 니트라제팜, 옥스카르바제핀, 페람파넬, 피라세탐, 페노바르비탈, 페니토인, 프레가발린, 프리미돈, 레티가빈, 루피나미드, 소듐 발프로에이트, 스티리펜톨, 티아가빈, 토피라메이트, 비가바트린, 및 조니사미드를 포함한 간질을 치료하기 위한 1종 이상의 작용제 (항간질제 또는 항경련제)와 조합될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 파킨슨병을 비롯한 운동 장애를 치료하기 위한 1종 이상의 작용제와 조합될 수 있다. 이들 화합물은 레보도파; DOPA 데카르복실라제 억제제, 예컨대 카르비도파, 벤세라지드, 메틸도파, α-디플루오로메틸-DOPA 및 3',4',5,7-테트라히드록시-8-메톡시이소플라본; 도파민 효능제, 예컨대 아포모르핀 히드로클로라이드, 브로모크립틴, 로티고틴, 프라미펙솔 및 로피니롤; 항콜린제, 예컨대 트리헥시페니딜 및 벤즈트로핀 메실레이트; B-선택적 모노아민 옥시다제 (MAO-B) 억제제, 예컨대 셀레길린 및 라사길린; A2A 수용체 길항제, 예컨대 이스트라데필린 및 프렐라데난트; 및 카테콜 O-메틸 트랜스퍼라제 (COMT) 억제제, 예컨대 엔타카폰 및 톨카폰을 포함한다.
생물학적 활성
시험관내 및 생체내 방법을 포함한 다양한 방법을 사용하여 화학식 1의 화합물의 활성을 결정할 수 있다.
GPR139 경쟁 결합
이 막-기반 검정은 안정하게 형질감염된 TREx™-CHO 막에서 GPR139에 경쟁적으로 결합하는 화합물의 능력을 결정한다. 막을 제조하기 위해, T-REx™-CHO (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific)®) 세포를 인간 GPR139 수용체로 안정하게 발현시키고, 그의 발현은 테트라시클린-유도성 요소에 의해 제어된다. 세포를 F-12K 영양소 혼합물-카인 변형, 10% 테트라시클린-무함유 FBS, 블라스티시딘 S HCl (10 μg/mL) 및 히그로마이신 B (200 μg/mL)를 함유하는 배지에서 배양한다. GPR139 수용체 발현을 성장 배지에서 2 μg/mL 독시시클린 (시그마(Sigma) D9891)으로 18시간 동안 유도한다. 독시시클린의 첨가 후, 세포를 PBS 중에서 수거하고, 200 x G에서 5분 동안 원심분리에 의해 펠릿화한다. 액체를 흡인 제거하고, 세포를 빙냉 용해 완충제 (20 mM HEPES/5 mM EDTA pH 7.4/1x 로슈(Roche)® 프로테아제 억제제) 중에 재현탁시킨다. 샘플을 균질해질 때까지 볼텍싱한 다음, 얼음 상에 두고, 다운스 균질화기를 사용하여 50% 전력 (3 사이클, 사이클당 10 스트로크)에서 균질화한다. 용해물을 4℃에서 10분 동안 탁상용 소르발(Sorvall)® 원심분리기에서 2000 x G로 원심분리한다. 상청액을 회수하고, 소르발® 초원심분리기에서 35,000 rpm에서 4℃에서 30분 동안 원심분리한다. 상청액을 버리고, 나머지 펠릿을 용해 완충제 (20 mM HEPES/0.1 mM EGTA/로슈® 프로테아제 억제제) 중에 재현탁시킨다. 막 단백질 농도를 써모 피셔® BCA 정량화 키트를 사용하여 결정하고, 마이크로튜브 내로 분취한다. 튜브를 액체 질소에서 급속 동결시키고, -80℃에서 저장한다. 사용 전에, 막을 냉동 저장으로부터 제거하고, 실온으로 해동하고, 균질해질 때까지 볼텍싱하고, 검정 완충제 (20 mM HEPES pH 7.3, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 1x 써모 사이언티픽® 홀트(Halt)™ 프로테아제 억제제 (78429)) 중에 희석한다.
검정을 96-웰, 폴리프로필렌, v-바닥 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One)® 651201)에서 실행한다. DMSO 중 시험 화합물을 각각의 플레이트의 웰에 첨가한다 (11-포인트 용량 반응 곡선, 30 μM 최대 농도, 3배 연속 희석). 검정 완충제 (6.5 nM 검정 농도) 중 고정량의 삼중수소-표지된 리간드, (S)-2-(2,3-디메틸-7-옥소티에노[2,3-d]피리다진-6(7H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐-2-t)프로판-2-일)아세트아미드 (쿼티언트 바이오리서치(Quotient Bioresearch))를 검정 플레이트의 각 웰에 첨가한 다음, 이를 플레이트 진탕기 상에서 30초 동안 교반한다. 이어서, 검정 완충제 중 고정된 양의 막 (2 μg 막)을 검정 플레이트의 각각의 웰에 첨가한 다음, 이를 탁상용 에펜도르프 원심분리기에서 300 rpm에서 30초 동안 회전시키고, 이어서 실온에서 20분 동안 인큐베이션한다. 톰텍 수거기를 사용하여, 검정 플레이트의 내용물을 필터매트 A (퍼킨엘머(PerkinElmer)® No. 1450-421)로 옮기고, 이를 사용 전에 0.5% PEI (시그마 P3143) 중에 3시간 동안 사전-침지시키고, 실온에서 밤새 건조시킨다. 전달 후, 필터매트를 저온 세척 완충제 (20 mM HEPES pH 7.3, 100 mM NaCl)로 5회 세척한다. 필터매트를 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 건조시키고, 신틸레이터 시트 (퍼킨엘머® No. 1450-411)를 갖는 샘플 백 (퍼킨엘머® No. 1450-432)에 넣는다. 신틸레이터 시트를 65℃로 설정된 가열 블록을 사용하여 필터매트로 용융시키고, 마이크로베타(MicroBeta)® 카트리지에 넣고, 마이크로베타® 섬광 계수기를 사용하여 판독한다. 결합 곡선을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)® 6을 사용하여 4-파라미터 로지스틱 방정식으로 생성하고, 억제 상수 Ki는 pKi로 보고된다.
칼슘 신호전달을 통한 GPR139 활성화의 측정
이 세포-기반 검정은 안정하게 형질감염된 T-REx™-CHO 세포에서 GPR139를 활성화시키는 화합물의 능력을 결정한다. T-REx™-CHO 세포 (써모 피셔 사이언티픽®)는 인간 GPR139 수용체로 안정하게 발현되며, 그의 발현은 테트라시클린-유도성 요소에 의해 제어된다. 세포를 F-12K 영양소 혼합물-카인 변형, 트리플LE(TripleLE)™ 익스프레스 (1x)-페놀 레드, 둘베코 포스페이트-완충 염수 (1x), 10% 테트라시클린-무함유 FBS, 블라스티시딘 S HCl (10 μg/mL) 및 히그로마이신 B (200 μg/mL)를 함유하는 배지에서 배양한다. 세포를 384-웰 흑색 투명 바닥 플레이트 (코스타(Costar)®)의 웰에 10,000개 세포/웰로 도입한다. GPR139 수용체 발현을 2 μg/mL 독시시클린 (시그마 D9891)을 사용하여 유도한다. 플레이트를 실온에서 10-30분 동안 정치시킨 다음, 검정 전에 37℃ 및 5% CO2에서 17시간 동안 인큐베이션한다.
배양 배지를 세포로부터 제거하고, 45 μL의 1x 칼슘 염료 (2.5 mM)를 각 웰에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 40분 동안 인큐베이션한다. 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 칼슘 신호전달의 측정 전에 플레이트 커버 없이 실온에서 20분 동안 정치되도록 한다. 10 mL의 검정 완충제 (행크 평형 염 용액 (1x), pH 7.4에서 1 mM HEPES)를 실온에서 칼슘 염료 (FLIPR® 칼슘 5 검정 키트, 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))의 1개의 바이알에 첨가하고, 균질해질 때까지 혼합물을 볼텍싱하고, 10 mL의 검정 완충제를 사용하여 염료를 250 mL 플라스크로 옮겨 바이알을 세정함으로써 칼슘 염료를 제조한다. 후속적으로, 염료를 원추형 플라스크로 옮기고, 이를 검정 완충제로 200 mL 표시선까지 채우고, 1 mL의 500 nM 프로베네시드 용액 (1M NaOH aq 중 142.68 mg/mL)을 첨가한다.
DMSO 중에 현탁된 실시예 화합물을 마이크로타이터 플레이트에서 화합물 관리물로부터 수령하고 (0.25 μL/웰), 검정 완충제 (25 μL) 중에 희석한다. 세포 플레이트의 인큐베이션 후에, 실시예 화합물을 FLIPR® 테트라 시스템 (몰레큘라 디바이시스)을 사용하여 세포에 첨가하고 (11-포인트 용량 반응, 10 μM 최대 농도), 형광을 1분 동안 연속적으로 측정한다. 그래프패드 프리즘® 6을 사용하여 4-파라미터 로지스틱 방정식으로 EC50 곡선을 생성하고, 각각의 실시예 화합물에 대한 GPR139의 활성화는 pEC50으로 보고된다.
실시예
하기 실시예는 예시적이고 비제한적 것으로 의도되며, 본 개시내용의 구체적 실시양태를 나타낸다.
하기 실시예에서 많은 화합물에 대해 1H 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 수득하였다. 특징적인 화학적 이동 (δ)은 s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선) 및 br (넓은)을 포함한 주요 피크의 지정을 위한 통상적인 약어를 사용하여 테트라메틸실란으로부터 백만분율 다운필드로 주어진다. 하기 약어가 통상의 용매에 사용된다: CDCl3 (듀테로클로로포름), DMSO-d6 (듀테로디메틸술폭시드), CD3OD (듀테로메탄올), CD3CN (듀테로아세토니트릴), 및 THF-d 8 (듀테로테트라히드로푸란). 질량 스펙트럼 ([M+H]+에 대한 m/z)은 전기분무 이온화 (ESI-MS) 또는 대기압 화학적 이온화 (APCI-MS) 질량 분광측정법을 사용하여 기록하였다.
나타낸 경우에, 중간체 제조예 및 실시예 화합물을 HPLC에 의해 정제한다. 표 1 내지 4는 일부 HPLC 분리에 대한 장비, 물질 및 조건을 열거한다.
표 1: HPLC 방법 A
Figure pct00004
표 2: HPLC 방법 B
Figure pct00005
표 3: HPLC 방법 C
Figure pct00006
표 4: HPLC 방법 D
Figure pct00007
HPLC 이외에, 일부 제조예 및 실시예는 플래쉬 크로마토그래피 또는 정제용 박층 크로마토그래피 (TLC)를 사용할 수 있다. 정제용 TLC는 전형적으로 실리카 겔 60 F254 플레이트 상에서 수행한다. 제조예 및 실시예는 거울상이성질체를 분리하기 위해 SFC를 사용할 수 있다.
크로마토그래피에 의한 단리 후, 용매를 제거하고, 생성물을 원심 증발기 (예를 들어, 진백(GeneVac)™), 회전 증발기, 배기 플라스크 등에서 건조시킬 수 있다. 불활성 (예를 들어, 질소) 또는 반응성 (예를 들어, H2) 분위기에서의 반응은 전형적으로 약 1 기압 (14.7 psi)의 압력에서 수행한다.
제조예 1: 1-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00008
단계 1: 4-클로로-5-(1-메틸히드라지닐)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00009
MeOH (12.1 mL) 중 4,5-디클로로피리다진-3(2H)-온 (500 mg, 3.03 mmol)의 용액에 메틸히드라진 (479 μL, 9.09 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 EtOH로 세척하여 표제 화합물을 연황색 고체 (443 mg, 84%)로서 수득하였다.
단계 2: 4-클로로-5-(1-메틸-2-메틸렌히드라지닐)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00010
EtOH (6301 μL) 중 4-클로로-5-(1-메틸히드라지닐)피리다진-3(2H)-온 (220 mg, 1.260 mmol)의 용액에 포름알데히드 (118 μL, 1.512 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 차가운 EtOH로 세척하여 표제 화합물을 연황색 고체 (245 mg, 104%)로서 수득하였다.
단계 3: 1-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
아세톤 (26.3 mL) 중 4-클로로-5-(1-메틸-2-메틸렌히드라지닐)피리다진-3(2H)-온 (245 mg, 1.313 mmol)의 용액을 120V 램프로 15시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 이스코(ISCO)® 자동화 정제 시스템을 사용하여 헵탄 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 수집하고, 합하고, 회전 증발기에서 35℃에서 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (43 mg, 22%)로서 수득하였다.
제조예 2: 1,4-디메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온
Figure pct00011
단계 1: 에틸 (E)-3-(에톡시메틸렌)-2,4-디옥소펜타노에이트
Figure pct00012
에틸 2,4-디옥소펜타노에이트 (0.888 mL, 6.32 mmol) 및 아세트산 무수물 (1.195 mL, 12.65 mmol)의 용액에 트리에톡시메탄 (1.052 mL, 6.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 암갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 에틸 4-아세틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure pct00013
0℃에서 에테르 (126 mL) 중 에틸 (E)-3-(에톡시메틸렌)-2,4-디옥소펜타노에이트 (1.354 g, 6.32 mmol)의 용액에 메틸히드라진 (0.333 mL, 6.32 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색-갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 1,4-디메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온
에탄올 (13 mL) 중 에틸 4-아세틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1240 mg, 6.32 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (884 μL, 6.32 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 생성된 조 물질을 DCM 중에 용해시키고, 이스코® 자동화 정제 시스템 (NH 칼럼)을 사용하여 헵탄 중 0-100% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 수집하고, 합하고, 회전 증발기에서 35℃에서 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체 (25 mg, 2.4%)로서 수득하였다.
제조예 3: 3-시클로프로필-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00014
단계 1: 에틸 4,4-디에톡시-3-옥소부타노에이트
Figure pct00015
THF (250 mL) 중 NaH (7.87 g, 196.64 mmol, 미네랄 오일 중 60%)의 혼합물에 N2 하에 50℃에서 에틸 2,2-디에톡시아세테이트 (24.75 g, 140.46 mmol, 25 mL) 및 EtOAc (13.74 g, 155.91 mmol, 15.26 mL)의 혼합물을 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 수성 HOAc (15%, 150 mL)로 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 NaHCO3 (100 mL x 2) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (36 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 에틸 (Z)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4,4-디에톡시-3-옥소부타노에이트
Figure pct00016
톨루엔 (200 mL) 중 에틸 4,4-디에톡시-3-옥소-부타노에이트 (36 g, 164.95 mmol) 및 DMF-DMA (23.59 g, 197.94 mmol, 26.21 mL)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (10:1에서 0:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (31 g, 69%)로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 1-벤질-5-(디에톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00017
EtOH (50 mL) 중 벤질히드라진 (23.55 g, 120.74 mmol, 2 HCl)의 용액에 25℃에서 Et3N (33.32 g, 329.28 mmol, 45.64 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0.2시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 EtOH (150 mL) 중 에틸 (Z)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4,4-디에톡시-3-옥소부타노에이트 (30.00 g, 109.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.8시간 동안 교반한 다음, 물 (500 mL)로 희석하고, EtOAc (250 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (800 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (30:1에서 10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (28 g, 77%)로서 수득하였다.
단계 4: 1-벤질-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00018
HOAc (200 mL) 중 에틸 1-벤질-5-(디에톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (28 g, 84.24 mmol)의 용액에 N2H4.H2O (14.88 g, 252.72 mmol, 14.45 mL, 85%) 및 수성 HCl (12 M, 702.00 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 빙수 (400 mL)에 붓고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (200 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (16.5 g, 87%)로서 수득하였다.
단계 5: 1-벤질-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00019
POCl3 (204.50 g, 1.33 mol, 123.94 mL) 중 1-벤질-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (13.00 g, 57.46 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔류물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, NaHCO3 (400 mL) 및 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 검 (15 g, 조 물질)으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6: 1-벤질-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00020
MeOH (200.00 mL) 중 1-벤질-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (14.00 g, 57.22 mmol) 및 NaOMe (9.27 g, 171.66 mmol)의 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 물 (400 mL)로 희석하고, EtOAc (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (400 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (10/1에서 0:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (8 g, 58%)로서 수득하였다.
단계 7: 4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00021
H2SO4 (40.00 mL) 중 1-벤질-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (7.00 g, 29.14 mmol)의 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 수성 NaHCO3 (400 mL)에 천천히 첨가하고, DCM/MeOH (10:1, 500 mL x 8)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (3.10 g, 71%)로서 수득하였다.
단계 8: 3-브로모-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00022
EtOH (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (1.00 g, 6.66 mmol) 및 NaOAc (3.82 g, 46.62 mmol)의 혼합물에 Br2 (4.26 g, 26.64 mmol, 1.37 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (80 mL)로 희석하고, 포화 수성 Na2S2O3 (30 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (5:1, 30 mL)로 30분 동안 연화처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 (1 g, 66%)로서 수득하였다.
단계 9: 3-브로모-1-이소프로필-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00023
DMF (30 mL) 중 3-브로모-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (1 g, 4.37 mmol), 2-아이오도프로판 (1.49 g, 8.74 mmol, 873.95 μL) 및 K2CO3 (1.81 g, 13.11 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 DCM/MeOH (100:1에서 40:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 10: 3-시클로프로필-1-이소프로필-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00024
디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 위치이성질체, 3-브로모-1-이소프로필-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 및 3-브로모-2-이소프로필-4-메톡시-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (총 550 mg, 2.03 mmol), 시클로프로필보론산 (348.75 mg, 4.06 mmol), Na2CO3 (430.32 mg, 4.06 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (148.54 mg, 203.00 μmol)의 혼합물을 N2 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 DCM/MeOH (100:1에서 40:1)로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 생성물을 추가로 정제용 TLC (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (1:3)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (180 mg)로서 수득하였다.
단계 11: 3-시클로프로필-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
디옥산 (5 mL) 및 수성 HCl (2 M, 5.00 mL) 중 3-시클로프로필-1-이소프로필-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (160.00 mg, 688.82 μmol)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC (방법 C)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (102.40 mg, 67% 수율, 99% 순도)로서 수득하였다.
제조예 4: 1-이소프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00025
단계 1: 1-이소프로필-4-메톡시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00026
디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 위치이성질체, 3-브로모-1-이소프로필-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 및 3-브로모-2-이소프로필-4-메톡시-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (총 400 mg, 1.48 mmol), 메틸보론산 (180.00 mg, 3.01 mmol), Na2CO3 (319.03 mg, 3.01 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (110.12 mg, 150.50 μmol)의 혼합물을 N2 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 DCM/MeOH (100:1에서 40:1)로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 생성물을 추가로 정제용 TLC (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (1:3)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (120 mg)로서 수득하였다.
단계 2: 1-이소프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
디옥산 (5 mL) 및 수성 HCl (2 M, 5.00 mL) 중 1-이소프로필-4-메톡시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (120 mg, 581.85 μmol)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (10:1, 10 mL)로 30분 동안 연화처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체 (84.10 mg, 75%)로서 수득하였다.
제조예 5: 1-시클로프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00027
단계 1: 에틸 5-(디에톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00028
EtOH (100.00 mL) 중 에틸 (Z)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4,4-디에톡시-3-옥소부타노에이트 (5.00 g, 18.29 mmol)의 용액에 0℃에서 N2H4.H2O (1.29 g, 21.95 mmol, 1.25 mL, 85% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (600 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (10:1에서 2:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (3 g, 68%)로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 1-시클로프로필-5-(디에톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00029
DCE (20 mL) 중 에틸 5-(디에톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.00 g, 4.13 mmol), 시클로프로필보론산 (709.13 mg, 8.26 mmol), Cu(OAc)2 (1.13 g, 6.20 mmol), Na2CO3 (874.97 mg, 8.26 mmol) 및 2-(2-피리딜)피리딘 (966.98 mg, 6.20 mmol)의 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 O2 (15 psi) 하에 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (30:1에서 10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (600 mg, 51%)로서 수득하였다.
단계 3: 1-시클로프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
HOAc (10 mL) 중 에틸 1-시클로프로필-5-(디에톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (500.00 mg, 1.77 mmol)의 용액에 N2H4.H2O (312.90 mg, 5.31 mmol, 303.79 μL, 85% 순도) 및 HCl (12 M, 6.32 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 빙수 (30 mL)에 붓고, DCM/MeOH (10:1, 15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MTBE (15 mL)로 30분 동안 연화처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (130 mg, 42% 수율, 100% 순도)로서 수득하였다.
제조예 6: 1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00030
단계 1: 1-이소프로필-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00031
DMF (50 mL) 중 4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (400 mg, 2.66 mmol), 2-아이오도프로판 (904.35 mg, 5.32 mmol, 531.97 μL) 및 K2CO3 (1.10 g, 7.98 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 DCM/MeOH (100:1에서 40:1)로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 추가로 정제용 TLC (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (1:3)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (80 mg, 16%)로서 수득하였다.
단계 2: 1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
디옥산 (5 mL) 및 HCl (2 M, 357.34 μL) 중 1-이소프로필-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (160 mg, 832.38 μmol)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MTBE/MeOH (50:1, 30 mL)로 30분 동안 연화처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체 (100 mg, 67% 수율, 99% 순도)로서 수득하였다.
제조예 7: 3-시클로프로필-1-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00032
단계 1: 3-브로모-4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00033
DMF (50 mL) 중 3-브로모-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (3.00 g, 13.10 mmol), 아이오도메탄 (2.23 g, 15.72 mmol, 978.07 μL) 및 K2CO3 (5.43 g, 39.30 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (5:1에서 0:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.10 g, 조 물질)로서 수득하였다.
단계 2: 3-시클로프로필-4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00034
디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 3-브로모-4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (600 mg, 2.47 mmol), 시클로프로필보론산 (636.14 mg, 7.41 mmol), Na2CO3 (784.92 mg, 7.41 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (361.25 mg, 493.71 μmol)의 혼합물을 N2 하에 90℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 DCM/MeOH (1:0에서 40:1)로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 생성물을 정제용 TLC (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (3:1)로 용리시키면서 추가로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-시클로프로필-1-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
디옥산 (5 mL) 및 수성 HCl (4 M, 5 mL) 중 3-시클로프로필-4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (370 mg, 1.81 mmol)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (10:1, 10 mL)로 30분 동안 연화처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 (191.1 mg, 56% 수율, 100% 순도)로서 수득하였다.
제조예 8: 1,3-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00035
단계 1: 4-메톡시-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00036
디옥산 (15 mL) 및 물 (2 mL) 중 3-브로모-4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (900 mg, 3.70 mmol), 메틸보론산 (443.3 mg, 7.40 mmol), Na2CO3 (1.18 g, 11.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (541.87 mg, 740.00 μmol)의 혼합물을 N2 하에 90℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (10:1에서 0:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (200 mg, 30%)로서 수득하였다.
단계 2: 1,3-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
디옥산 (2 mL) 및 수성 HCl (4 M, 2 mL) 중 4-메톡시-1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (200 mg, 1.12 mmol)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (156 mg, 82% 수율, 97% 순도)로서 수득하였다.
제조예 9: 3-이소프로필-1-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00037
단계 1: 4-메톡시-1-메틸-3-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00038
디옥산 (20 mL) 및 물 (2 mL) 중 3-브로모-4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (900 mg, 3.70 mmol), 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.24 g, 7.40 mmol), Na2CO3 (1.18 g, 11.10 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (270.94 mg, 370 μmol)의 혼합물을 N2 하에 90℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 DCM/MeOH (100:1에서 50:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (400 mg, 49% 수율, 92% 순도)로서 수득하였다.
단계 2: 3-이소프로필-4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00039
THF (10 mL) 중 4-메톡시-1-메틸-3-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (350 mg, 1.71 mmol) 및 Pd/C (습량 기준) (100.00 mg, 10% 순도)의 혼합물을 H2로 수회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 H2 (15 psi) 하에 10℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, HPLC (방법 D)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (120 mg, 34%)로서 수득하였다.
단계 3: 3-이소프로필-1-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
디옥산 (2 mL) 및 수성 HCl (4 M, 2 mL) 중 3-이소프로필-4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (120 mg, 581.85 μmol)의 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 석유 에테르/EtOAc (10:1, 10 mL)로 30분 동안 연화처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 (89.3 mg, 80% 수율, 100% 순도)로서 수득하였다.
제조예 10: 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00040
단계 1: 3-브로모-1-시클로프로필-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00041
DCE (20 mL) 중 3-브로모-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (1.00 g, 4.37 mmol), 시클로프로필보론산 (750.12 mg, 8.74 mmol), Cu(OAc)2 (1.19 g, 6.56 mmol), Na2CO3 (925.56 mg, 8.74 mmol) 및 2-(2-피리딜)피리딘 (1.02 g, 6.56 mmol)의 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 O2 (15 psi) 하에 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (10:1에서 0:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (500 mg)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 1-시클로프로필-4-메톡시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00042
디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 3-브로모-1-시클로프로필-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (450 mg, 1.67 mmol), 메틸보론산 (200.2 mg, 3.34 mmol), Na2CO3 (354.48 mg, 3.34 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (122.36 mg, 167.22 μmol)의 혼합물을 N2 하에 90℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (10:1에서 0:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (130 mg, 38%)로서 수득하였다.
단계 3: 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
디옥산 (5 mL) 및 HCl (4 M, 5 mL) 중 1-시클로프로필-4-메톡시-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (120 mg, 587.57 μmol)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (10:1, 10 mL)로 30분 동안 연화처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체 (85.1 mg, 75% 수율, 98% 순도)로서 수득하였다.
제조예 11: 1-시클로프로필-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00043
단계 1: 에틸 5-아이오도-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00044
에틸 5-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (34 g, 219.14 mmol)를 물 (60 mL) 중 H2SO4 (21.93 g, 219.14 mmol, 72.00 mL, 98% 순도)의 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 물 (100 mL) 중 NaNO2 (22.68 g, 328.71 mmol, 17.86 mL)의 용액을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (100 mL) 중 KI (72.76 g, 438.28 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 14.5시간 동안 교반한 다음, EtOAc (500 mL)로 희석하였다. 유기 상을 포화 수성 Na2SO3 (200 mL x 3) 및 염수 (100 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (50:1에서 4:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (38.10 g, 65%)로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 1-시클로프로필-5-아이오도-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00045
DCE (20 mL) 중 에틸 5-아이오도-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.00 g, 3.76 mmol), 시클로프로필보론산 (645.77 mg, 7.52 mmol), Cu(OAc)2 (1.02 g, 5.64 mmol) 및 피리딘 (594.83 mg, 7.52 mmol, 606.97 μL)의 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 공기 하에 교반한 다음, DCM (20 mL)으로 희석하고, 염수 (30 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (50:1에서 10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (150 mg, 13%)로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 5-아세틸-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00046
톨루엔 (12 mL) 중 에틸 1-시클로프로필-5-아이오도-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 1.63 mmol), 트리부틸 (1-에톡시비닐)스탄난 (883.01 mg, 2.45 mmol, 825.24 μL) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (114.41 mg, 163.00 μmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2 (3 x)로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF (5 mL) 및 HCl (2 M, 5 mL)의 용액 중에 용해시켰다. 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 KF (5 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (50:1에서 5:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (550 mg, 조 물질)로서 수득하였다.
단계 4: 1-시클로프로필-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
EtOH (10 mL) 중 에틸 5-아세틸-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (550 mg, 2.47 mmol)의 용액에 N2H4.H2O (436.41 mg, 7.41 mmol, 423.70 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 DCM/MeOH (50:1에서 30:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (87 mg, 18% 수율, 97% 순도)로서 수득하였다.
제조예 12: 1,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00047
단계 1: 에틸 5-아이오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00048
DMF (15 mL) 중 에틸 5-아이오도-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.00 g, 3.76 mmol) 및 K2CO3 (1.04 g, 7.52 mmol)의 현탁액에 MeI (1.60 g, 11.28 mmol, 701.75 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 28℃에서 3시간 동안 교반한 다음, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (50:1에서 10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (420 mg, 40%)로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 5-아세틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00049
톨루엔 (15 mL) 중 에틸 5-아이오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 1.43 mmol), 트리부틸 (1-에톡시비닐)스탄난 (774.67 mg, 2.14 mmol, 723.99 μL) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (100.37 mg, 143.00 μmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시키고, THF (5 mL) 및 HCl (2 M, 5 mL)로 희석하고, 28℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 수성 KF 용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (50:1에서 10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (270 mg, 96%)로서 수득하였다.
단계 3: 1,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
HOAc (5 mL) 중 에틸 5-아세틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (250 mg, 1.27 mmol) 및 NH2NH2.H2O (150.09 mg, 2.55 mmol, 145.72 μL, 85% 순도)의 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 물 (10 mL)에 붓고, DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MTBE (10 mL)로 15분 동안 연화처리하고, 여과하여 고체 생성물을 단리시켰으며, 이를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (78 mg, 37% 수율, 98% 순도)로서 수득하였다.
제조예 13: 1-이소프로필-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00050
단계 1: 에틸 5-아이오도-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00051
DMF (40 mL) 중 에틸 5-아이오도-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.10 g, 11.65 mmol) 및 K2CO3 (4.83 g, 34.96 mmol)의 용액에 2-아이오도프로판 (7.92 g, 46.61 mmol, 4.66 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 염수 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (20:1에서 15:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (1.25 g, 35%)로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 5-아세틸-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00052
톨루엔 (20 mL) 중 에틸 5-아이오도-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.20 g, 3.89 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (2.11 g, 5.84 mmol, 1.97 mL) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (273.04 mg, 389.00 μmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. THF (10 mL) 및 HCl (2 M, 10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 28℃에서 12시간 동안 교반한 다음, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 포화 KF 용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 석유 에테르/EtOAc (20:1에서 10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일 (700 mg, 80%)로서 수득하였다.
단계 3: 1-이소프로필-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
EtOH (5 mL) 중 에틸 5-아세틸-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (200.00 mg, 891.82 μmol) 및 N2H4.H2O (52.52 mg, 891.82 μmol, 50.99 μL)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MTBE (10 mL)로 15분 동안 연화처리하고, 여과하여 고체 생성물을 단리시켰으며, 이를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (116 mg, 68% 수율, 95% 순도)로서 수득하였다.
제조예 14: 1,3,7-트리메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00053
단계 1: 에틸 5-아세틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00054
톨루엔 (200 mL) 중 에틸 5-아이오도-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (23.00 g, 86.45 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (6.07 g, 8.65 mmol)의 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (46.83 g, 129.67 mmol, 43.77 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2 (3 x)로 퍼징하고, 100℃에서 14시간 동안 N2 분위기 하에 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF (100 mL) 및 HCl (2 M, 100 mL) 중에 용해시키고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 KF 용액 (200 mL)으로 희석하고, EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (20:1에서 5:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 5-아세틸-3-브로모-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00055
EtOH (150 mL) 중 에틸 5-아세틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (25.00 g, 137.23 mmol)의 용액에 NaOAc (90.05 g, 1.10 mol)에 이어서 Br2 (109.65 g, 686.15 mmol, 35.37 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (300 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (100:1에서 10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 5-아세틸-3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00056
DMF (50 mL) 중 에틸 5-아세틸-3-브로모-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (15.00 g, 57.46 mmol) 및 K2CO3 (23.82 g, 172.38 mmol)의 용액에 MeI (32.62 g, 229.84 mmol, 14.31 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 염수 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (50:1에서 10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (6 g, 38%)로서 수득하였다.
단계 4: 에틸 5-아세틸-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00057
물 (1 mL) 및 톨루엔 (10 mL) 중 에틸 5-아세틸-3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 1.82 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (297.26 mg, 364.00 μmol) 및 Cs2CO3 (1.78 g, 5.46 mmol)의 용액에 메틸보론산 (217.89 mg, 3.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2 (3 x)로 퍼징한 다음, N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 염수 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc/석유 에테르 (0:100에서 15:85)로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 HPLC (방법 C)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (78 mg, 20%)로서 수득하였다.
단계 5: 1,3,7-트리메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
EtOH (10 mL) 중 에틸 5-아세틸-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (78 mg, 371.02 μmol)의 용액에 N2H4.H2O (55.72 mg, 1.11 mmol, 54.10 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC (방법 C)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (58 mg, 88%)로서 수득하였다.
제조예 15: 3-시클로프로필-1,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00058
단계 1: 에틸 5-아세틸-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00059
디옥산 (20 mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 5-아세틸-3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 1.82 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (297.26 mg, 364.00 μmol) 및 Cs2CO3 (1.78 g, 5.46 mmol)의 용액에 시클로프로필보론산 (312.68 mg, 3.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2 (3 x)로 퍼징한 다음, N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 (40 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (5:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (200 mg, 47%)로서 수득하였다.
단계 2: 3-시클로프로필-1,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
EtOH (10 mL) 중 에틸 5-아세틸-3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (270 mg, 1.14 mmol)의 용액에 N2H4.H2O (201.91 mg, 3.43 mmol, 196.02 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, HPLC (방법 C)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (80 mg, 34%)로서 수득하였다.
제조예 16: 3-이소프로필-1,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00060
단계 1: 에틸 5-아이오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00061
DMF (700 mL) 중 에틸 5-아이오도-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (72 g, 270.64 mmol), 4-메톡시벤질 클로라이드 (50.86 g, 324.77 mmol, 44.23 mL) 및 K2CO3 (74.81 g, 541.28 mmol)의 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물 (1.4 L)로 희석하고, EtOAc (700 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1.5 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (20:1에서 5:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (105 g, 조 물질)로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 5-아세틸-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00062
톨루엔 (600 mL) 중 에틸 5-아이오도-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (50 g, 129.47 mmol), 트리부틸 (1-에톡시비닐)스탄난 (66.5 g, 184.13 mmol, 62.15 mL) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (18.18 g, 25.89 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF (300 mL) 및 HCl (2 M, 400 mL)로 희석하고, 10℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 수성 KF (500 mL)로 희석하고, EtOAc (800 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (10:1에서 4:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 1-(4-메톡시벤질)-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00063
EtOH (1 L) 중 에틸 5-아세틸-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (50.00 g, 165.38 mmol) 및 N2H4.H2O (29.22 g, 496.15 mmol, 28.37 mL, 85% 순도)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (2:1, 300 mL)로 30분 동안 연화처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (50 g, 조 물질)로서 수득하였다.
단계 4: 4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-7-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00064
POCl3 (521.9 g, 3.40 mol, 316.30 mL) 중 1-(4-메톡시벤질)-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (50 g, 184.99 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM/MeOH (10:1, 800 mL)로 희석하고, 물 (300 mL) 및 수성 NaHCO3 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (60 g, 조 물질)로서 수득하였다.
단계 5: 4-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-7-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00065
MeOH (500 mL) 중 4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-7-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (60 g, 207.81 mmol) 및 NaOMe (33.68 g, 623.42 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물 (400 mL)로 희석하고, DCM/MeOH (10:1, 500 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (5:1에서 0:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (30 g, 조 물질)로서 수득하였다.
단계 6: 4-메톡시-7-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00066
H2SO4 (150 mL) 중 4-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-7-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (28 g, 98.48 mmol)의 용액을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM/MeOH (10:1, 1.2 L) 중 NaHCO3 (500 g)의 현탁액에 첨가하고, 여과하였다. 필터 케이크를 DCM/MeOH (10:1, 1.2 L x 5)로 세척하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (20 g, 조 물질)로서 수득하였다.
단계 7: 3-브로모-4-메톡시-7-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00067
EtOH (100 mL) 및 물 (100 mL) 중 4-메톡시-7-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (10 g, 60.91 mmol) 및 NaOAc (34.98 g, 426.40 mmol)의 혼합물에 Br2 (38.94 g, 243.66 mmol, 12.56 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 수성 Na2SO3 (200 mL)로 켄칭하고, DCM/MeOH (10:1, 300 mL x 8)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (1:1, 100 mL)로 30분 동안 연화처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (4.2 g, 28%)로서 수득하였다.
단계 8: 3-브로모-4-메톡시-1,7-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00068
DMF (100 mL) 중 3-브로모-4-메톡시-7-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (5 g, 20.57 mmol), 아이오도메탄 (9.7 g, 68.34 mmol, 4.25 mL) 및 K2CO3 (8.53 g, 61.71 mmol)의 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (5:1에서 0:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (2.8 g, 조 물질)로서 수득하였다.
단계 9: 4-메톡시-1,7-디메틸-3-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00069
디옥산 (20 mL) 및 물 (2 mL) 중 3-브로모-4-메톡시-1,7-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (2.8 g, 10.89 mmol), 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (3.66 g, 21.78 mmol), Na2CO3 (3.46 g, 32.67 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (796.92 mg, 1.09 mmol)의 혼합물을 N2 하에 90℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 DCM/MeOH (100:1에서 50:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (2.6 g, 조 물질)로서 수득하였다.
단계 10: 3-이소프로필-4-메톡시-1,7-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00070
THF (20 mL) 중 4-메톡시-1,7-디메틸-3-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (1.2 g, 5.50 mmol) 및 Pd/C (100 mg, 10% 순도, 습윤 기준)의 혼합물을 H2로 수회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 H2 (15 psi) 하에 10℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (2:1에서 0:1)로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 추가로 HPLC (방법 D)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.45 g, 37%)로서 수득하였다.
단계 11: 3-이소프로필-1,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
디옥산 (10 mL) 및 수성 HCl (4 M, 10 mL) 중 3-이소프로필-4-메톡시-1,7-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (0.45 g, 2.04 mmol)의 용액을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (414.3 mg, 97%)로서 수득하였다.
제조예 17: 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온
Figure pct00071
단계 1: 디에틸 1-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트
Figure pct00072
DMF (200 mL) 중 디에틸 1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트 (20 g, 94.25 mmol)의 용액에 K2CO3 (39.08 g, 282.75 mmol, 3 당량) 및 MeI (53.51 g, 377.00 mmol, 23.47 mL, 4 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (80 mL)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (1:0에서 1:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (14 g, 63% 수율, 95% 순도)로서 수득하였다.
단계 2: 1-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르보히드라지드
Figure pct00073
EtOH (100 mL) 중 디에틸 1-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트 (14 g, 61.88 mmol)의 교반 용액에 N2H4.H2O (12.64 g, 247.54 mmol, 12.28 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (11.3 g, 조 물질)로서 수득하였다.
단계 3: 1-메틸-5,6-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4,7-디온
Figure pct00074
수성 HCl (4 M, 100 mL)에 1-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르보히드라지드 (11.3 g, 57.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (18.3 g, 조 물질)로서 수득하였다.
단계 4: 4,7-디클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진
Figure pct00075
POCl3 (460.35 g, 3.00 mol, 279.00 mL)에 1-메틸-5,6-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-4,7-디온 (9.3 g, 55.98 mmol) 및 DMF (981.67 mg, 13.43 mmol, 1.03 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)으로 희석하고, DCM (50 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (이스코® 40 g 세파플래쉬(SepaFlash)® 칼럼)에 의해 MeOH/DCM (0:100에서 6:94)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (3.5 g, 29% 수율, 95% 순도)로서 수득하였다.
단계 5: 7-클로로-4-메톡시-1-메틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진
Figure pct00076
4-클로로-7-메톡시-1-메틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진
Figure pct00077
MeOH (50 mL) 중 4,7-디클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진 (3.5 g, 17.24 mmol)의 교반 용액에 NaOMe (1.12 g, 20.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 DCM/MeOH (15:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물의 혼합물을 백색 고체 (총 3.3 g)로서 수득하였다.
단계 6: 7-메톡시-1-메틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진
Figure pct00078
4-메톡시-1-메틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진
Figure pct00079
MeOH (100 mL) 중 7-클로로-4-메톡시-1-메틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진 및 4-클로로-7-메톡시-1-메틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진 (총 2.3 g)의 혼합물에 Pd/C (400 mg, 10% 순도, 습윤 기준)를 첨가하였다. 혼합물을 H2로 수회 퍼징한 다음, H2 (15 psi) 하에 10℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH (40 mL)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (이스코® 40 g 세파플래쉬® 칼럼)에 의해 MeOH/DCM (0:100에서 6:94)으로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 추가로 HPLC (방법 C)에 의해 정제하여 7-메톡시-1-메틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진을 백색 고체 (550 mg)로서, 및 4-메톡시-1-메틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진을 황색 고체 (1 g)로서 수득하였다.
단계 7: 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온
디옥산 (10 mL) 및 HCl (4 M, 10 mL) 중 4-메톡시-1-메틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진 (170 mg, 1.04 mmol)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (1:1, 15 mL)로 30분 동안 연화처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (146.6 mg, 91%)로서 수득하였다.
제조예 18: 3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온
Figure pct00080
디옥산 (10 mL) 중에 용해시킨 7-메톡시-1-메틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진 (550 mg, 3.35 mmol)에 HCl (4 M, 11.48 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (5:1, 10 mL)로 10분 동안 연화처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (485 mg, 94%)로서 수득하였다.
제조예 19: 1,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온
Figure pct00081
단계 1: 4-클로로-1,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진
Figure pct00082
디옥산 (20 mL) 및 물 (1 mL) 중 4,7-디클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진 (500 mg, 2.46 mmol), CH3B(OH)2 (147.42 mg, 2.46 mmol) 및 Cs2CO3 (2.41 g, 7.39 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (402.23 mg, 492.54 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2 (3 x)로 퍼징한 다음, N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (20 mL)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 증발시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (이스코® 12 g 세파플래쉬® 칼럼)에 의해 DCM/MeOH (0:100에서 10:90)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (250 mg)로서 수득하였다.
단계 2: 4-메톡시-1,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진
Figure pct00083
MeOH (15 mL) 중 4-클로로-1,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진 (530 mg, 2.90 mmol)의 용액에 NaOMe (470.39 mg, 8.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 DCM/MeOH (0:100에서 15:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 회색 고체 (520 mg, 96% 수율, 95% 순도)로서 수득하였다.
단계 3: 1,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온
디옥산 (10 mL) 및 HCl (4 M, 10 mL) 중 4-메톡시-1,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-d]피리다진 (520 mg, 2.92 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (397.7 mg, 83%)로서 수득하였다.
제조예 20: 1,3,4-트리메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온
Figure pct00084
단계 1: 에틸 4-아이오도-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00085
DMF (250 mL) 중 에틸 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (20 g, 129.73 mmol)의 용액에 NIS (35.02 g, 155.68 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 18℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (250 mL)로 희석하고, EtOAc (300 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (20:1에서 4:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 4-아이오도-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00086
DMF (400 mL) 중 에틸 4-아이오도-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (42 g, 149.97 mmol) 및 K2CO3 (62.18 g, 449.90 mmol)의 혼합물에 4-메톡시벤질 클로라이드 (35.23 g, 224.95 mmol, 30.63 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 18℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (이스코® 220 g 세파플래쉬® 칼럼)에 의해 EtOAc/석유 에테르 (0:100에서 20:80)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 4-아세틸-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00087
톨루엔 (300 mL) 중 에틸 4-아이오도-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (30 g, 74.96 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (5.26 g, 7.50 mmol)의 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (40.61 g, 112.44 mmol, 37.95 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2 (3 x)로 퍼징한 다음, N2 하에 100℃에서 14시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 THF (90 mL) 중에 용해시켰다. 다음에, HCl (2 M, 90 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 KF (200 mL)로 켄칭하고, 여과하였다. 여과물을 DCM (200 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (10:1에서 3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 흑색 갈색 오일 (23 g, 97%)로서 수득하였다.
단계 4: 에틸 4-아세틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure pct00088
에틸 4-아세틸-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (23 g, 72.70 mmol) 및 H2SO4 (128.80 g, 1.29 mol, 70 mL, 98% 순도)의 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반한 다음, DCM/MeOH (10:1, 1500 mL) 중 NaHCO3 (240 g)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (10:1에서 1:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (4.3 g, 30%)로서 수득하였다.
단계 5: 에틸 4-아세틸-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure pct00089
DMF (18 mL) 중 에틸 4-아세틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1.8 g, 9.17 mmol) 및 K2CO3 (2.54 g, 18.35 mmol)의 혼합물에 MeI (3.91 g, 27.52 mmol, 1.71 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 18℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (이스코® 12 g 세파플래쉬® 칼럼)에 의해 EtOAc/석유 에테르 (0:100에서 4:96)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (930 mg, 48%)로서 수득하였다.
단계 6: 1,3,4-트리메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온
EtOH (10 mL) 중 에틸 4-아세틸-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (700 mg, 3.33 mmol)의 용액에 N2H4.H2O (510.26 mg, 9.99 mmol, 495.40 μL, 98% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (507.1 mg, 85%)로서 수득하였다.
제조예 21: 1-이소프로필-3,4-디메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온
Figure pct00090
단계 1: 에틸 4-아세틸-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure pct00091
DMF (3 mL) 중 에틸 4-아세틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.53 mmol)의 용액에 K2CO3 (422.64 mg, 3.06 mmol, 2 당량) 및 2-아이오도프로판 (519.85 mg, 3.06 mmol, 305.79 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 18℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (20 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (3:1)로 용리시키면서 정제하였다. 표제 화합물을 무색 오일 (200 mg, 55%)로서 수득하였다.
단계 2: 1-이소프로필-3,4-디메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온
EtOH (5 mL) 중 에틸 4-아세틸-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (200 mg, 839.34 μmol)의 용액에 N2H4.H2O (128.63 mg, 2.52 mmol, 124.88 μL, 98% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (140 mg, 81%)로서 수득하였다.
제조예 22: 1-시클로프로필-3,4-디메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온
Figure pct00092
단계 1: 2-(4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온
Figure pct00093
EtOH (40 mL) 중 에틸 4-아세틸-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (3 g, 9.48 mmol)의 용액에 N2H4.H2O (1.45 g, 28.45 mmol, 1.41 mL, 98% 순도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르/EtOAc (3:1, 80 mL)로 15분 동안 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회색 고체 (3.1 g, 조 물질)로서 수득하였다.
단계 2: 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00094
중간체 2-(4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 (25 g, 87.93 mmol)을 POCl3 (206.25 g, 1.35 mol, 125 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 증발시키고, DCM/MeOH (10:1, 330 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 pH 7~8로 중화시켰다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (29 g, 조 물질)로서 수득하였다.
단계 3: 7-메톡시-2-(4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00095
MeOH (300 mL) 중 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (29 g, 95.79 mmol)의 용액에 NaOMe (20.70 g, 383.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 DCM/MeOH (10:1, 55 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (이스코® 60 g 세파플래쉬® 칼럼)에 의해 EtOAc/석유 에테르 (0:100에서 100:0)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (18 g, 63%)로서 수득하였다.
단계 4: 7-메톡시-3,4-디메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00096
7-메톡시-2-(4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (15 g, 50.28 mmol) 및 H2SO4 (82.80 g, 827.32 mmol, 45 mL, 98% 순도)의 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반한 다음, DCM/MeOH (10:1, 1000 mL) 중 NaHCO3 (150 g)의 현탁액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (12.9 g, 조 물질)로서 수득하였다.
단계 5: 1-시클로프로필-7-메톡시-3,4-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00097
DCE (30 mL) 중 7-메톡시-3,4-디메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (2.5 g, 14.03 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2 (3.82 g, 21.04 mmol), 2-(2-피리딜)피리딘 (3.29 g, 21.04 mmol), Na2CO3 (2.97 g, 28.06 mmol) 및 시클로프로필보론산 (2.41 g, 28.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 DCM (300 mL)으로 세척하고, 여과물을 물 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (이스코® 8 g 세파플래쉬® 칼럼)에 의해 EtOAc/석유 에테르 (0:100에서 50:50)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (470 mg, 14%)로서 수득하였다.
단계 6: 1-시클로프로필-3,4-디메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온
DCM (6 mL) 중 1-시클로프로필-7-메톡시-3,4-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (420 mg, 1.92 mmol)의 용액에 0℃에서 BBr3 (2.41 g, 9.62 mmol, 927.11 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (이스코® 4 g 세파플래쉬® 칼럼)에 의해 EtOAc/석유 에테르 (0:100에서 40:60)로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 조 생성물을 DCM (5 mL x 2)으로 세척하고, 여과하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 23: 1,3-디메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온
Figure pct00098
단계 1: 에틸 3-메틸-4-비닐-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure pct00099
디옥산 (200 mL) 및 물 (20 mL) 중 에틸 4-아이오도-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (20 g, 71.41 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5.23 g, 7.14 mmol), Na2CO3 (22.71 g, 214.24 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (22.00 g, 142.83 mmol, 24.23 mL)의 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, DCM (500 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (100:1에서 10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 1,3-디메틸-4-비닐-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure pct00100
DMF (40 mL) 중 에틸 3-메틸-4-비닐-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (4 g, 22.20 mmol)의 용액에 MeI (9.45 g, 66.59 mmol, 4.15 mL) 및 K2CO3 (6.14 g, 44.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (이스코® 12 g 세파플래쉬® 칼럼)에 의해 EtOAc/석유 에테르 (0:100에서 1.5:98.5)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (2 g, 46%)로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 4-포르밀-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure pct00101
디옥산 (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 에틸 1,3-디메틸-4-비닐-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2 g, 10.30 mmol)의 용액에 0℃에서 NaIO4 (6.61 g, 30.89 mmol, 1.71 mL) 및 OsO4 (물 중 0.1 M 용액, 10.30 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 Na2S2O3.5H2O (100 mL)로 켄칭하고, DCM (100 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (100:1에서 10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (600 mg, 30%)로서 수득하였다.
단계 4: 1,3-디메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온
EtOH (8 mL) 중 에틸 4-포르밀-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (600 mg, 3.06 mmol)의 용액에 N2H4.H2O (468.64 mg, 9.17 mmol, 454.99 μL, 98% 순도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (이스코® 4 g 세파플래쉬® 칼럼)에 의해 EtOAc/석유 에테르 (0:100에서 20:80)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (315.6 mg, 62%)로서 수득하였다.
제조예 24: 1-이소프로필-3-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온
Figure pct00102
단계 1: 에틸 1-이소프로필-3-메틸-4-비닐-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure pct00103
DMF (10 mL) 중 에틸 3-메틸-4-비닐-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1 g, 5.38 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.49 g, 10.77 mmol) 및 2-아이오도프로판 (1.83 g, 10.77 mmol, 1.08 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (이스코® 8 g 세파플래쉬® 칼럼)에 의해 EtOAc/석유 에테르 (0:100에서 20:80)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (580 mg, 48%)로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 4-포르밀-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure pct00104
디옥산 (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 에틸 1-이소프로필-3-메틸-4-비닐-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1.8 g, 8.10 mmol)의 용액에 0℃에서 NaIO4 (5.20 g, 24.29 mmol, 1.35 mL) 및 OsO4 (물 중 0.1 M 용액, 12.15 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 Na2S2O3.5H2O (80 mL)로 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (이스코® 12 g 세파플래쉬® 칼럼)에 의해 EtOAc/석유 에테르 (0:100에서 4:96)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (800 mg, 44%)로서 수득하였다.
단계 3: 1-이소프로필-3-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온
EtOH (10 mL) 중 에틸 4-포르밀-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (700 mg, 3.12 mmol)의 용액에 N2H4.H2O (478.35 mg, 9.36 mmol, 464.42 μL, 98% 순도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (이스코® 4 g 세파플래쉬® 칼럼)에 의해 EtOAc/석유 에테르 (0:100에서 12:88)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (228.3 mg, 37%)로서 수득하였다.
제조예 25: 1-시클로프로필-3-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온
Figure pct00105
단계 1: 에틸 1-시클로프로필-3-메틸-4-비닐-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure pct00106
DCE (40 mL) 중 에틸 3-메틸-4-비닐-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (4 g, 22.20 mmol), 시클로프로필보론산 (3.81 g, 44.39 mmol), Na2CO3 (4.71 g, 44.39 mmol), Cu(OAc)2 (6.05 g, 33.30 mmol) 및 2-(2-피리딜)피리딘 (5.20 g, 33.30 mmol)의 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고, HCl (1 M)로 pH < 7까지 산성화시켰다. 혼합물을 DCM (200 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (500:1에서 200:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일 (3 g, 61%)로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 1-시클로프로필-4-포르밀-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure pct00107
디옥산 (32 mL) 및 물 (8 mL) 중 에틸 1-시클로프로필-3-메틸-4-비닐-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2.8 g, 12.71 mmol)의 용액에 0℃에서 OsO4 (물 중 0.1 M 용액, 12.71 mL) 및 NaIO4 (8.16 g, 38.14 mmol, 2.11 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 Na2S2O3.5H2O (150 mL)로 켄칭하고, DCM (200 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (100:1에서 80:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (900 mg, 32%)로서 수득하였다.
단계 3: 1-시클로프로필-3-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온
EtOH (10 mL) 중 에틸 1-시클로프로필-4-포르밀-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (900 mg, 4.05 mmol)의 용액에 N2H4.H2O (620.60 mg, 12.15 mmol, 602.52 μL, 98% 순도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (이스코® 12 g 세파플래쉬® 칼럼)에 의해 EtOAc/석유 에테르 (0:100에서 18:82)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (500.2 mg, 64%)로서 수득하였다.
제조예 26: 1-메틸-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온
Figure pct00108
단계 1: 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트
Figure pct00109
DMF (40 mL) 중 메틸 3-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트 (3.5 g, 17.16 mmol)의 혼합물에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 1.37 g, 34.31 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, MeI (5.2 g, 36.64 mmol, 2.28 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl (100 mL)에 붓고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (3.75 g, 조 물질)로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 1-메틸-3-비닐-1H-피롤-2-카르복실레이트
Figure pct00110
DMF (60 mL) 중 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (4.3 g, 19.72 mmol), 트리부틸 (비닐)스탄난 (27.8 g, 87.67 mmol, 25.50 mL) 및 Pd(PPh3)4 (2.28 g, 1.97 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2 (3 x)로 퍼징하고, N2 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 수성 KF (150 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (이스코® 40 g 세파플래쉬 칼럼)에 의해 석유 에테르/EtOAc (0:100에서 3:97)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 3-포르밀-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트
Figure pct00111
ACN (30 mL) 및 물 (15 mL) 중 메틸 1-메틸-3-비닐-1H-피롤-2-카르복실레이트 (1.8 g, 10.79 mmol) 및 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (2.27 g, 19.42 mmol, 2.05 mL)의 혼합물에 이칼륨;디옥시도(디옥소)오스뮴;이수화물 (198.74 mg, 539.38 μmol)을 첨가하였다. 15℃에서 3시간 동안 교반한 후, NaIO4 (4.95 g, 23.14 mmol, 1.28 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0.25시간 동안 교반한 다음, Na2S2O3 (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (이스코® 40 g 세파플래쉬® 칼럼)에 의해 석유 에테르/EtOAc (0:100에서 10:90)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.8 g, 44%)로서 수득하였다.
단계 4: 1-메틸-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온
EtOH (20 mL) 중 메틸 3-포르밀-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (800 mg, 4.71 mmol)의 혼합물에 N2H4.H2O (722.40 mg, 14.14 mmol, 701.36 μL, 98% 순도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 5℃로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 EtOH (10 mL)로 세척하였다. 잔류물을 수집하여 표제 화합물을 백색 고체 (460 mg, 64%)로서 수득하였다.
제조예 27: 1-시클로부틸-5-(히드록시메틸)-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00112
단계 1: 2-((벤질옥시)메틸)-5-클로로피리다진-3(2H)-온
Figure pct00113
0℃에서 DMF (30 mL) 중 5-클로로피리다진-3(2H)-온 (2 g, 15.32 mmol) 및 Cs2CO3 (6.49 g, 19.92 mmol)의 혼합물에 ((클로로메톡시)메틸)벤젠 (2.56 mL, 18.39 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 이소프로필 아세테이트 (400 mL)로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 용액 (400 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (2.08 g, 54%)로서 수득하였다.
단계 2: 2-((벤질옥시)메틸)-4-브로모-5-클로로피리다진-3(2H)-온
Figure pct00114
THF 중 (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)아연(II) 염화리튬의 1.0 M 용액 (2.87 mL, 2.87 mmol)에 THF (10 mL) 중 2-((벤질옥시)메틸)-5-클로로피리다진-3(2H)-온 (600 mg, 2.393 mmol)을 1-분 기간에 걸쳐 적가하였다. 용액을 20℃에서 1분 동안 교반하였다. 브로민 (0.247 mL, 4.79 mmol)을 한 번에 첨가하고, 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 티오황산나트륨 (378 mg, 2.393 mmol) 및 MeOH (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 셀라이트(Celite)® 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (620 mg, 79%)로서 수득하였다.
단계 3: 2-((벤질옥시)메틸)-5-클로로-4-(프로프-1-엔-2-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00115
디옥산 (3 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (3 mL, 3.30 mmol) 중 2-((벤질옥시)메틸)-4-브로모-5-클로로피리다진-3(2H)-온 (300 mg, 0.910 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (0.428 mL, 2.276 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (37.2 mg, 0.046 mmol)의 혼합물을 오일 조에서 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 불완전함을 나타내므로, 추가의 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (37.2 mg, 0.046 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응이 여전히 불완전하여, 추가의 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (37.2 mg, 0.046 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (0.215 mL, 1.14 mmol) 및 포화 수성 NaHCO3 (124 mg, 1.821 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 가열한 다음, 이소프로필 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl (60 mL)로 세척하고, 진공 여과하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 20% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (169 mg, 64%)로서 수득하였다.
단계 4: 4-아세틸-2-((벤질옥시)메틸)-5-클로로피리다진-3(2H)-온
Figure pct00116
THF (2 mL), 아세톤 (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 2-((벤질옥시)메틸)-5-클로로-4-(프로프-1-엔-2-일)피리다진-3(2H)-온 (0.275 g, 0.946 mmol), 염화루테늄(III) 3수화물 (0.012 g, 0.047 mmol) 및 과아이오딘산나트륨 (0.415 g, 1.939 mmol)의 용액을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 불완전함을 나타내어, 추가의 과아이오딘산나트륨 (220 mg, 1.01 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 여전히 불완전하여, 추가의 과아이오딘산나트륨 (400 mg, 1.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 이소프로필 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL) 중 티오황산나트륨 (8.2 g, 20.75 mmol)의 용액에 이어서 염수 (40 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 투명한 무색 오일 (200 mg, 72%)로서 수득하였다.
단계 5: 5-((벤질옥시)메틸)-1-시클로부틸-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00117
-10℃ (염/빙조)에서 DMF (1.5 mL) 중 4-아세틸-2-((벤질옥시)메틸)-5-클로로피리다진-3(2H)-온 (60 mg, 0.205 mmol) 및 시클로부틸히드라진 히드로클로라이드 (50.3 mg, 0.410 mmol)의 용액에 DIPEA (0.179 mL, 1.025 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물의 온도를 20-분 기간에 걸쳐 0℃로 상승시키고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃로 가온되도록 한 다음, 이소프로페닐 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, NH4Cl 용액 (40 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 60% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (57 mg, 86%)로서 수득하였다.
단계 6: 1-시클로부틸-5-(히드록시메틸)-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
질소 하에 MeOH (2 mL) 중 5-((벤질옥시)메틸)-1-시클로부틸-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (54 mg, 0.166 mmol)의 용액에 Pd/C (데구사®, 10%) (30 mg, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 슬러리를 수소의 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 아세트산 (0.048 mL, 0.832 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세정하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 28: 1-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-(히드록시메틸)-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00118
단계 1: 5-((벤질옥시)메틸)-1-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00119
-10℃ (염/빙조)에서 DMF (1.5 mL) 중 4-아세틸-2-((벤질옥시)메틸)-5-클로로피리다진-3(2H)-온 (60 mg, 0.205 mmol) 및 비시클로[1.1.1]펜탄-1-일히드라진 디히드로클로라이드 (70.1 mg, 0.410 mmol)의 용액에 DIPEA (0.215 mL, 1.230 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하고, 그 동안 온도를 0℃로 증가시킨 다음, 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃로 가온되도록 한 다음, 이소프로페닐 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, NH4Cl 용액 (40 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 40% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (33 mg, 48%)로서 수득하였다.
단계 2: 1-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-(히드록시메틸)-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
MeOH (2 mL) (가열하여 고체를 완전히 용해시킴) 중 5-((벤질옥시)메틸)-1-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (31 mg, 0.092 mmol)의 용액에 질소 하에 Pd/C (데구사®, 10%) (28 mg, 0.026 mmol)를 첨가하였다. 슬러리를 수소의 분위기 하에 3시간 동안 교반한 다음, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세정하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (21 mg, 93%)로서 수득하였다.
제조예 29: 1-(tert-부틸)-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00120
단계 1: 에틸 1-(tert-부틸)-5-(히드록시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00121
에탄올 (0.5 mL) 중 에틸 2-메틸-4-옥소-4,5-디히드로푸란-3-카르복실레이트 (75 mg, 0.441 mmol) 및 tert-부틸히드라진 히드로클로라이드 (65.9 mg, 0.529 mmol)의 용액에 DIPEA (0.185 mL, 1.058 mmol)를 첨가하였다. 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 셀라이트® 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (68 mg, 64%)로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 1-(tert-부틸)-5-포르밀-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00122
아세토니트릴 (2 mL) 중 에틸 1-(tert-부틸)-5-(히드록시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (52 mg, 0.22 mmol) 및 데스-마르틴 퍼아이오디난 (138 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 25% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (44 mg, 84%)로서 수득하였다.
단계 3: 1-(tert-부틸)-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
에탄올 (1.5 mL) 중 에틸 1-(tert-부틸)-5-포르밀-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (42 mg, 0.176 mmol)의 용액에 무수 히드라진 (200 μL, 6.4 mmol) 및 아세트산 (500 μL, 8.73 mmol)을 첨가하였다. 용액을 70℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 셀라이트® 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (31 mg, 85%)로서 수득하였다.
제조예 30: 3-시클로프로필-1-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온
Figure pct00123
단계 1: 에틸 3-시클로프로필-4-아이오도-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure pct00124
DMF (4 mL) 중 에틸 3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (460 mg, 2.368 mmol) 및 1-아이오도피롤리딘-2,5-디온 (799 mg, 3.55 mmol)의 용액을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 추가의 1-아이오도피롤리딘-2,5-디온 (1.066 g, 4.736 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (325 mg, 43%)을 수득하였다.
단계 2: 에틸 3-시클로프로필-1-메틸-4-비닐-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure pct00125
디옥산 (4 mL) 및 수성 Na2CO3 (1.8 M, 2 mL) 중 에틸 3-시클로프로필-4-아이오도-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (325 mg, 1.015 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (313 mg, 2.030 mmol) 및 트리페닐포스핀 팔라듐 클로라이드 (71.3 mg, 0.102 mmol)의 용액을 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (87 mg, 39%)을 수득하였다.
단계 3: 에틸 3-시클로프로필-4-포르밀-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure pct00126
0℃에서 디옥산 (4 mL) 중 에틸 3-시클로프로필-1-메틸-4-비닐-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (87 mg, 0.395 mmol)의 용액에 사산화오스뮴 (t-부탄올 중 2.5 중량% 용액) (0.149 mL, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 다음에, 물 (2 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (169 mg, 0.790 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 수성 Na2S2O3 (1 M, 10 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (88 mg, 100%)을 수득하였다.
단계 4: 3-시클로프로필-1-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온
EtOH (3 mL) 중 에틸 3-시클로프로필-4-포르밀-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (88 mg, 0.396 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (99 mg, 0.096 mL, 1.980 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 농축물을 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 희석하고, DCM (10 mL x 3)으로 추출하여 표제 화합물을 회백색 고체 (74 mg, 98%)로서 수득하였다.
제조예 31: 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온
Figure pct00127
단계 1: 에틸 2-포르밀-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤-3-카르복실레이트
Figure pct00128
DMF (7493 μL) 중 에틸 2-포르밀-1H-피롤-3-카르복실레이트 (501 mg, 3.00 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (180 mg, 4.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 다음에, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (532 μL, 3.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 오일 (766 mg, 86%)로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 4-브로모-2-포르밀-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤-3-카르복실레이트
Figure pct00129
아세토니트릴 (6.439 mL) 중 에틸 2-포르밀-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (766 mg, 2.58 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (458 mg, 2.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 30% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 오일 (542 mg, 56%)로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 2-포르밀-4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤-3-카르복실레이트
Figure pct00130
THF (6.858 mL) 및 물 (343 μL) 중 에틸 4-브로모-2-포르밀-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (542 mg, 1.440 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (401 μL, 2.88 mmol), SPhos G1, 메틸 t-부틸 에테르 부가물 (110 mg, 0.144 mmol), 및 인산칼륨 (917 mg, 4.32 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트® 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 40% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 오일 (379 mg, 84%)로서 수득하였다.
단계 4: 에틸 2-포르밀-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
Figure pct00131
DCM (11.8 mL) 중 에틸 2-포르밀-4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (369 mg, 1.185 mmol)의 용액에 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 (439 μL, 3.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 및 포화 NaHCO3로 켄칭하고, 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 농축시켜 담적색 고체를 수득하였다. 고체를 에탄올 (9.272 mL) 및 물 (1.854 mL) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (1.538 g, 11.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 생성물을 EtOAc에 녹이고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (194 mg, 96%)로서 수득하였다.
단계 5: 에틸 1-시클로프로필-2-포르밀-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
Figure pct00132
DCE (5.078 mL) 중 에틸 2-포르밀-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (184 mg, 1.016 mmol), 시클로프로필보론산 (262 mg, 3.05 mmol), Na2CO3 (323 mg, 3.05 mmol), 아세트산구리(II) (277 mg, 1.523 mmol), 및 2,2'-비피리딘 (238 mg, 1.523 mmol)의 용액을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 80% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (137 mg, 61%)을 수득하였다.
단계 6: 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온
아세트산 (1.435 mL) 중 에틸 1-시클로프로필-2-포르밀-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (127 mg, 0.574 mmol) 및 히드라진 수화물 (255 μL, 2.87 mmol)의 용액을 80℃에서 30분 동안 가열한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM과 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (64 mg, 59%)을 수득하였다.
제조예 32: 3-시클로프로필-1-메틸-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온
Figure pct00133
단계 1: 에틸 4-브로모-3-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트
Figure pct00134
아세트산 (11.2 mL) 및 디옥산 (5.599 mL) 중 에틸 3-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트 (702 mg, 4.20 mmol)의 빙냉 용액에 N-브로모숙신이미드 (860 mg, 4.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 염수와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 Na2CO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 0에서 5% DCM으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체 (348 mg, 34%)로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 4-브로모-3-포르밀-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트
Figure pct00135
DMF (4.958 mL) 중 에틸 4-브로모-3-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트 (305 mg, 1.240 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (99 mg, 2.479 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (116 μL, 1.859 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하여 표제 화합물을 고체 (160 mg, 50%)로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 4-시클로프로필-3-포르밀-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트
Figure pct00136
톨루엔 (1.465 mL) 및 물 (73.2 μL) 중 에틸 4-브로모-3-포르밀-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (160 mg, 0.615 mmol), 시클로프로필보론산 (106 mg, 1.230 mmol), SPhos G1, 메틸 t-부틸 에테르 부가물 (23.40 mg, 0.031 mmol), 및 인산칼륨 (392 mg, 1.846 mmol)의 용액을 130℃로 1시간 동안 가열한 다음, HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (39 mg, 29%)로서 수득하였다.
단계 4: 3-시클로프로필-1-메틸-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온
아세트산 (881 μL) 중 에틸 4-시클로프로필-3-포르밀-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (39 mg, 0.176 mmol) 및 히드라진 수화물 (47.0 μL, 0.529 mmol)의 용액을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 고체 (30 mg, 90%)로서 수득하였다.
제조예 33: 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00137
단계 1: 에틸 5-포르밀-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00138
헥산 중 2.5 M n-부틸리튬의 용액 (1.58 mL, 3.96 mmol)을 -78℃에서 무수 THF (2.57 mL) 중 디이소프로필아민 (565 μL, 3.96 mmol)의 교반 용액에 시린지를 통해 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 LDA 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF (2.57 mL) 중 에틸 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 1.80 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, DMF (1.12 mL, 14.4 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 20℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 급속 교반 용액에 부었다. 생성물을 EtOAc (x 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 NH4Cl로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 상청액을 건조제로부터 경사분리하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 단리물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이스코® 자동화 정제 시스템을 사용하여 헵탄 중 0-20% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 수집하고, 합하고, 회전 증발기 상에서 35℃에서 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 오일 (300 mg, 67%)로서 수득하였다.
단계 2: 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
EtOH/HOAc (10:1 v/v, 4.00 mL) 중 에틸 5-포르밀-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 1.20 mmol)가 채워진 플라스크에 히드라진 수화물 (174 μL, 3.60 mmol)을 실온에서 교반하면서 적가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 반응 혼합물을 80℃에서 20.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 백색 침전물을 소결 깔때기 상에서 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체 (196 mg, 75%)로서 수득하였다.
제조예 34: 1-이소프로필-3,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
단계 1: 3-브로모-1-이소프로필-4-메톡시-7-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 및 3-브로모-2-이소프로필-4-메톡시-7-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00139
DMF (10 mL) 중 3-브로모-4-메톡시-7-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (1.00 g, 4.11 mmol)의 용액에 2-아이오도프로판 (2.79 g, 16.44 mmol, 1.64 mL) 및 K2CO3 (1.70 g, 12.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 여과하고, EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 석유 에테르/EtOAc (5:1에서 1:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물의 혼합물을 백색 고체 (220 mg)로서 수득하였다.
단계 2: 1-이소프로필-4-메톡시-3,7-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진
Figure pct00140
톨루엔 (6 mL) 및 물 (1 mL) 중 3-브로모-1-이소프로필-4-메톡시-7-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 및 3-브로모-2-이소프로필-4-메톡시-7-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (1 g)의 용액에 메틸보론산 (314.9 mg, 5.26 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (286.4 mg, 350.71 μmol) 및 Cs2CO3 (3.43 g, 10.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2 (3 x)로 퍼징한 다음, N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (이스코® 12 g 세파플래쉬® 칼럼)에 의해 석유 에테르 중 0-45% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 조 생성물을 드라이 아이스/아세톤 조에서 ACN/DMSO (20:1, 10 mL)로 연화처리한 다음, 주위 온도 미만에서 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (250 mg)로서 수득하였다.
단계 3: 1-이소프로필-3,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
디옥산 (10 mL) 중 1-이소프로필-4-메톡시-3,7-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진 (250 mg, 1.13 mmol)의 용액에 HCl (4 M, 10.00 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 회색 고체 (172 mg, 72%)로서 수득하였다.
제조예 35: (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00141
-10℃에서 DCM (185 mL) 중 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민 (16.32 mL, 111 mmol) 및 Et3N (15.46 mL, 111 mmol)의 용액에 2-브로모아세틸 브로마이드 (9.66 mL, 111 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 (200 mL) 중에 분산시키고, 생성된 슬러리를 30분 동안 교반하고, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체 (26.97 g, 95%)로서 수득하였다.
제조예 36: (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00142
표제 화합물을 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민 대신에 (S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민 (21.00 g, 111 mmol)을 사용하여 제조예 35와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (30.4 g, 88%)로서 수득하였다.
제조예 37: (S)-2-브로모-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00143
표제 화합물을 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민 대신에 (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민 (48.8 mL, 331 mmol)을 사용하여 제조예 35와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (84.7 g, 94%)로서 수득하였다.
제조예 38: (S)-2-브로모-N-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00144
표제 화합물을 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민 대신에 (S)-1-(4-클로로-2-메틸페닐)에탄-1-아민 (700 mg, 4.13 mmol)을 사용하여 제조예 35와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (670 mg, 56%)로서 수득하였다.
제조예 39: (S)-2-브로모-N-(1-(4-클로로페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00145
표제 화합물을 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민 대신에 (S)-1-(4-클로로페닐)에탄-1-아민 (5.68 mL, 40.5 mmol)을 사용하여 제조예 35와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (10.1 g, 90%)로서 수득하였다.
제조예 40: (S)-2-브로모-N-(1-(4-플루오로-3-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00146
표제 화합물을 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민 대신에 (S)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)에탄아민 (700 mg, 4.57 mmol)을 사용하여 제조예 35와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (1.1 g, 88%)로서 수득하였다.
제조예 41: (S)-2-브로모-N-(1-(3-플루오로페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00147
표제 화합물을 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민 대신에 (S)-1-(3-플루오로페닐)에탄아민 (700 mg, 5.03 mmol)을 사용하여 제조예 35와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 분홍색 고체 (1.1 g, 86%)로서 수득하였다.
제조예 42: (S)-2-브로모-N-(1-페닐에틸)아세트아미드
Figure pct00148
표제 화합물을 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민 대신에 (S)-1-페닐에탄-1-아민 (5.32 mL, 41.3 mmol)을 사용하여 제조예 35와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 황갈색 고체 (8.8 g, 88%)로서 수득하였다.
제조예 43: (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00149
표제 화합물을 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민 대신에 (S)-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에탄아민 (6.338 g, 37.5 mmol)을 사용하여 제조예 35와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 황갈색 고체 (7.5 g, 69%)로서 수득하였다.
제조예 44: 2-브로모-N-(1-(크로만-6-일)에틸)아세트아미드
Figure pct00150
표제 화합물을 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민 대신에 1-(크로만-6-일)에탄-1-아민 (700 mg, 3.95 mmol)을 사용하여 제조예 35와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 오일 (829 mg, 70%)로서 수득하였다.
제조예 45: 2-브로모-N-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)아세트아미드
Figure pct00151
표제 화합물을 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민 대신에 1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄-1-아민 (600 mg, 3.35 mmol)을 사용하여 제조예 35와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (590 mg, 59%)로서 수득하였다.
제조예 46: (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00152
0℃에서 DCM (88 mL) 중 (S)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민, HCl (10 g, 52.7 mmol) 및 Et3N (14.70 mL, 105 mmol)의 용액에 2-브로모아세틸 브로마이드 (4.58 mL, 52.7 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 (200 mL) 중에 슬러리화하고, 3시간 동안 교반한 다음, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체 (12.37 g, 86%)로서 수득하였다.
제조예 47: (S)-2-브로모-N-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00153
표제 화합물을 (S)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민, HCl 대신에 (S)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민, HCl (4 g, 21.09 mmol)을 사용하여 제조예 46과 같이 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (5.14 g, 89%)로서 수득하였다.
제조예 48: (S)-2-브로모-N-(1-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00154
표제 화합물을 (S)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민, HCl 대신에 (S)-1-(4-메톡시-3-메틸페닐)에탄아민, HCl (700 mg, 3.47 mmol)을 사용하여 제조예 46과 같이 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 고체 (260 mg, 26%)로서 수득하였다.
제조예 49: (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00155
표제 화합물을 (S)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민, HCl 대신에 (S)-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민, HCl (5 g, 20.69 mmol)을 사용하여 제조예 46과 같이 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (4.87 g, 72%)로서 수득하였다.
제조예 50: (S)-2-브로모-N-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00156
표제 화합물을 (S)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민, HCl 대신에 (S)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에탄아민, HCl (700 mg, 3.33 mmol)을 사용하여 제조예 46과 같이 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (660 mg, 67%)로서 수득하였다.
제조예 51: (S)-2-브로모-N-(1-(2,4-디플루오로페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00157
표제 화합물을 (S)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민, HCl 대신에 (S)-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄아민, HCl (700 mg, 3.62 mmol)을 사용하여 제조예 46과 같이 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (439 mg, 44%)로서 수득하였다.
제조예 52: (S)-2-브로모-N-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00158
표제 화합물을 (S)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민, HCl 대신에 (S)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에탄아민, HCl (723 mg, 3.44 mmol)을 사용하여 제조예 46과 같이 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (424 mg, 42%)로서 수득하였다.
제조예 53: (S)-2-브로모-N-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00159
표제 화합물을 (S)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민, HCl 대신에 (S)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에탄아민, HCl (1 g, 4.86 mmol)을 사용하여 제조예 46과 같이 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (639 mg, 45%)로서 수득하였다.
제조예 54: (S)-2-브로모-N-(1-(2,4,6-트리플루오로페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00160
표제 화합물을 (S)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민, HCl 대신에 (S)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)에탄아민, HCl (700 mg, 3.31 mmol)을 사용하여 제조예 46과 같이 제조하였다. 표제 화합물을 오렌지색 오일 (596 mg, 61%)로서 수득하였다.
제조예 55: (S)-2-브로모-N-(1-(3,5-디플루오로페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00161
표제 화합물을 (S)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민, HCl 대신에 (S)-1-(3,5-디플루오로페닐)에탄아민, HCl (700 mg, 3.62 mmol)을 사용하여 제조예 46과 같이 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (594 mg, 59%)로서 수득하였다.
제조예 56: (S)-2-브로모-N-(1-(2-클로로-6-플루오로페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00162
표제 화합물을 (S)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민, HCl 대신에 (S)-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)에탄아민, HCl (700 mg, 3.33 mmol)을 사용하여 제조예 46과 같이 제조하였다. 표제 화합물을 무색 오일 (800 mg, 82%)로서 수득하였다.
제조예 57: (S)-2-브로모-N-(1-(2,5-디메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00163
표제 화합물을 (S)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민, HCl 대신에 (S)-1-(2,5-디메틸페닐)에탄아민, HCl (700 mg, 3.77 mmol)을 사용하여 제조예 46과 같이 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 고체 (620 mg, 61%)로서 수득하였다.
제조예 58: (S)-2-브로모-N-(1-(2,3-디플루오로페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00164
표제 화합물을 (S)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민, HCl 대신에 (S)-1-(2,3-디플루오로페닐)에탄아민, HCl (700 mg, 3.62 mmol)을 사용하여 제조예 46과 같이 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (595 mg, 59%)로서 수득하였다.
제조예 59: (S)-2-브로모-N-(1-(2,4-디메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00165
표제 화합물을 (S)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민, HCl 대신에 (S)-1-(2,4-디메틸페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드 (1 g, 5.39 mmol)를 사용하여 제조예 46과 같이 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (500 mg, 34%)로서 수득하였다.
제조예 60: (S)-2-브로모-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드
Figure pct00166
표제 화합물을 (S)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-아민, HCl 대신에 (S)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄아민, HCl (500 mg, 2.206 mmol)을 사용하여 제조예 46과 같이 제조하였다. 표제 화합물을 녹색 오일 (412 mg, 60%)로서 수득하였다.
제조예 61: (S)-2-브로모-N-(1-메시틸에틸)아세트아미드
Figure pct00167
0℃에서 무수 DCM (5 mL) 중 (S)-1-메시틸에탄-1-아민, HCl (0.300 g, 1.502 mmol) 및 Et3N (0.419 mL, 3.00 mmol)의 용액에 2-브로모아세틸 브로마이드 (0.130 mL, 1.502 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 20℃로 가온되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc (45 mL)로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl (50 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 헵탄 중 0에서 50% EtOAc로 용리시키면서 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (268 mg, 63%)로서 수득하였다.
제조예 62: 2-브로모-1-(2-(4-클로로페닐)피롤리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00168
0℃에서 DCM (15.60 mL) 중 2-(4-클로로페닐)피롤리딘 (1.7 g, 9.36 mmol) 및 Et3N (1.304 mL, 9.36 mmol)의 용액에 2-브로모아세틸 브로마이드 (0.813 mL, 9.36 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 물질을 DCM 중에 용해시키고, 이스코® 자동화 정제 시스템에 의해 DCM 중 0에서 20% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 용매를 35℃에서 회전 증발을 통해 제거하였다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 무색 오일 (2.62 g, 93%)로서 수득하였다.
제조예 63: (S)-2-브로모-N-(1-(2,6-디플루오로페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00169
단계 1: (S)-N-((S)-1-(2,6-디플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00170
실온에서 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (6.64 g, 54.8 mmol), 테트라에톡시티타늄 (25.00 g, 110 mmol) 및 THF (110 mL)의 용액에 1-(2,6-디플루오로페닐)에타논 (10.27 g, 65.8 mmol)을 첨가하였다. 용액을 75℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 용액을 드라이 아이스/ACN/아세톤 조에서 -45℃로 냉각시키고, 소듐 테트라히드로보레이트 (8.29 g, 219 mmol) 및 THF (60 mL)의 현탁액에 -45℃에서 적가하고, 실온으로 수시간에 걸쳐 가온하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, MeOH (20 mL)를 기체 발생이 중지될 때까지 적가하였다. 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 포화 수성 NaCl (약 100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 염수로 희석하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 DCM 중에 용해시키고, 이스코® 자동화 정제 시스템에 의해 헵탄 중 0에서 70% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 용매를 35℃에서 회전 증발을 통해 제거하였다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (7.45 g, 52%)로서 수득하였다.
단계 2: (S)-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄-1-아민
Figure pct00171
메탄올 (2.793 mL) 중 (S)-N-((S)-1-(2,6-디플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (365 mg, 1.397 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (1.397 mL, 5.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물의 HCL 염을 백색 고체 (271 mg, 1.3996 mmol)로서 수득하였다. 고체를 THF (6 mL)에 용해시키고 Et3N (0.2 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물의 유리 염기를 회백색 고체 (108 mg, 49%)로서 수득하였다.
단계 3: (S)-2-브로모-N-(1-(2,6-디플루오로페닐)에틸)아세트아미드
-10℃에서 DCM (42.5 mL) 중 (S)-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄-1-아민 (4.005 g, 25.5 mmol) 및 Et3N (3.55 mL, 25.5 mmol)의 용액에 2-브로모아세틸 브로마이드 (2.220 mL, 25.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 물질을 DCM 중에 용해시키고, 이스코® 자동화 정제 시스템에 의해 헵탄 중 0에서 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 용매를 35℃에서 회전 증발을 통해 제거하였다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체 (3.204 g, 45.2%)로서 수득하였다.
제조예 64: (R)-2-클로로-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00172
(R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-아민 (2.0 g, 10.57 mmol), Et3N (1.474 mL, 10.57 mmol) 및 ACN (20 mL)이 채워진 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 0℃ 미만의 온도에서 2-클로로아세틸 클로라이드 (0.841 mL, 10.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (40 mL)로 희석하고, DCM (2 x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 고체를 실온에서 헵탄 (20 mL) 중에 슬러리화하고, 여과하였다. 필터 케이크를 헵탄 (5 mL x 2)으로 세척하고, 감압 하에 실온에서 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (2.51 g, 89%)로서 수득하였다.
제조예 65: (S)-2-브로모-N-(시클로프로필(페닐)메틸)아세트아미드
Figure pct00173
0℃에서 DCM (20.4 mL) 중 (S)-시클로프로필(페닐)메탄아민 히드로클로라이드 (0.9743 g, 5.30 mmol) 및 Et3N (1.479 mL, 10.61 mmol)의 용액에 2-브로모아세틸 브로마이드 (0.462 mL, 5.30 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 2상 시스템을 분리 깔때기로 옮기고, 2개의 층을 분리하였다. 수성 상을 DCM (20 mL에 이어서 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 연오렌지색 고체 (1.3686 g, 96%)로서 수득하였다.
제조예 66: (S)-2-브로모-N-(1-(4-(메틸-d3)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00174
단계 1: (메틸-d3)마그네슘 아이오다이드
Figure pct00175
Et2O (25 mL) 중 Mg (3.27 g, 134.52 mmol) 및 I2 (131.32 mg, 517.39 μmol, 104.22 μL)의 현탁액에 Et2O (75 mL) 중 아이오도메탄-d3 (15 g, 103.48 mmol, 6.44 mL)의 용액을 15℃에서 N2 하에 적가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하여 표제 화합물을 Et2O (100 mL) 중 0.97 M 용액으로서 수득하였다.
단계 2: (S)-1-(4-(메틸-d3)페닐)에탄-1-아민
Figure pct00176
THF (100 mL) 중 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄-1-아민 (4.5 g, 22.49 mmol, 3.24 mL) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (3.67 g, 4.50 mmol)의 용액에 N2 하에 (메틸-d3)마그네슘 아이오다이드 (0.97 M, 100 mL, 4.31 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반한 다음, HCl (0.5 M, 300 mL)로 켄칭하고, EtOAc (300 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 버렸다. 수성 층을 Na2CO3를 사용하여 pH 9로 조정하고, DCM/MeOH (300 mL x 3, 10:1)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (2.5 g, 80%)로서 수득하였다.
단계 3: (S)-2-브로모-N-(1-(4-(메틸-d3)페닐)에틸)아세트아미드
DCM (50 mL) 중 (S)-1-(4-(메틸-d3)페닐)에탄-1-아민 (2.5 g, 18.09 mmol) 및 Et3N (5.49 g, 54.26 mmol, 7.55 mL)의 용액에 2-브로모아세틸 브로마이드 (4.38 g, 21.70 mmol, 1.89 mL, 1.2 당량)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, HCl (1.5 M, 50 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (이스코® 40 g 세파플래쉬® 칼럼)에 의해 석유 에테르 중 0-20% EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.11 g, 57%)로서 수득하였다.
제조예 67: (S)-2-브로모-N-(1-(4-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00177
0℃에서 DCM (2,823 mL) 중 (S)-1-(4-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-아민 히드로클로라이드 (400 mg, 1.694 mmol) 및 Et3N (472 μL, 3.39 mmol)의 용액에 2-브로모아세틸 브로마이드 (147 μL, 1.694 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄 (20 mL) 중에 슬러리화하고, 60시간 동안 교반한 다음, 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체 (349 mg, 64%)로서 수득하였다.
실시예 1: (S)-2-(4-메틸-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00178
DMF (586 μL) 중 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드 (30 mg, 0.117 mmol)의 용액에 4-메틸-1-페닐-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 (29.1 mg, 0.129 mmol) 및 K2CO3 (32.4 mg, 0.234 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열한 다음, DMF에 붓고, 친수성 PTFE 0.45 μm 필터 (밀리포어(Millipore)® 밀렉스-LCR)를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 45℃에서 회전 증발기에서 응축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (12.5 mg, 27%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 4.73 (s, 2 H), 4.87 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.46 - 7.58 (m, 3 H), 7.64 - 7.69 (m, 2 H), 8.45 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.48 - 8.51 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 402.2.
실시예 2: (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(4-메틸-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)아세트아미드
Figure pct00179
표제 화합물을 4-메틸-1-페닐-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (28 mg, 62%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 - 1.36 (m, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 3.69 - 3.75 (m, 3 H), 4.72 (s, 2 H), 4.86 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 6.81 - 6.88 (m, 2 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.45 - 7.57 (m, 3 H), 7.62 - 7.71 (m, 2 H), 8.43 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.46 - 8.50 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 418.2.
실시예 3: (S)-2-(4-이소프로필-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00180
표제 화합물을 4-이소프로필-1-페닐-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (37 mg, 55%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 - 1.37 (m, 10 H), 2.24 - 2.29 (m, 3 H), 3.24 - 3.30 (m, 1 H), 4.71 - 4.76 (m, 2 H), 4.89 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.46 - 7.57 (m, 3 H), 7.63 - 7.68 (m, 2 H), 8.42 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 430.3.
실시예 4: (S)-2-(4-이소프로필-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00181
표제 화합물을 4-이소프로필-1-페닐-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (51 mg, 81%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (dd, J=6.8, 4.9 Hz, 6 H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.24 - 3.30 (m, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 4.98 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 5 H), 7.63 - 7.67 (m, 4 H), 8.59 - 8.65 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 484.2.
실시예 5: (S)-2-(4-메틸-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00182
DMF (553 μL) 중 4-메틸-1-페닐-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 (30 mg, 0.133 mmol)이 들은 바이알에 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드 (40.1 mg, 0.111 mmol) 및 K2CO3 (18.33 mg, 0.133 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 1 M HCl (200 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (28.4 mg, 55%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.49 (d, J=7.32 Hz, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.88 (s, 2 H), 5.07 (q, J=7.00 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.42 - 7.57 (m, 6 H), 7.66 - 7.72 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 472.3.
실시예 6: (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(4-메틸-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)아세트아미드
Figure pct00183
표제 화합물을 4-메틸-1-페닐-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 5와 같이 제조하고, 백색 고체 (36 mg, 79%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.46 (d, J=7.08 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.86 - 4.88 (m, 2 H), 5.23 (d, J=7.08 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=12.20 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=7.93 Hz, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 3 H), 7.66 - 7.70 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 420.3.
실시예 7: (S)-2-(4-이소프로필-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00184
바이알에 DMF (0.438 mL) 중 4-이소프로필-1-페닐-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 (0.025 g, 0.096 mmol), (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드 (0.03 g, 0.092 mmol) 및 K2CO3 (0.036 g, 0.263 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 1 N HCl (1 mL) 및 메탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 조 물질을 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (9.0 mg, 21%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (dd, J=7.08, 4.15 Hz, 6 H), 1.47 (d, J=7.32 Hz, 3 H), 3.27 (spt, J=6.92 Hz, 1 H), 4.82 - 4.96 (m, 2 H), 5.14 (quin, J=7.08 Hz, 1 H), 6.33 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 2 H), 7.46 - 7.58 (m, 3 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 500.3.
실시예 8: (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(4-이소프로필-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)아세트아미드
Figure pct00185
표제 화합물을 4-이소프로필-1-페닐-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 7과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (9 mg, 20%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (dd, J=6.83, 2.93 Hz, 6 H), 1.46 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.27 (spt, J=6.92 Hz, 1 H), 4.73 - 4.98 (m, 2 H), 5.23 (quin, J=7.32 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 6.77 - 6.92 (m, 2 H), 7.12 (t, J=7.81 Hz, 1 H), 7.43 - 7.56 (m, 3 H), 7.66 - 7.71 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 448.4.
실시예 9: (S)-2-(1-(tert-부틸)-4-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00186
표제 화합물을 1-(tert-부틸)-4-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 7과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (20 mg, 45%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.81 (s, 9 H), 2.50 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 4.80 - 4.92 (m, 2 H), 5.09 (quin, J=7.20 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 6.74 - 6.86 (m, 2 H), 7.15 - 7.24 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 398.3.
실시예 10: (S)-N-(1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸)-2-(3-이소프로필-1,7-디메틸-4-옥소-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5(4H)-일)아세트아미드
Figure pct00187
표제 화합물을 3-이소프로필-1,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 7과 같이 제조하고, 백색 고체 (11 mg, 30%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (d, J=6.83 Hz, 6 H) 1.43 (d, J=6.83 Hz, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 3.57 (quin, J=6.96 Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.17 (s, 3 H) 4.73 - 4.89 (m, 2 H) 4.99 - 5.09 (m, 1 H) 6.68 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 6.86 (t, J=8.79 Hz, 1 H) 6.94 - 7.03 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 416.3.
실시예 11: (S)-2-(1-(tert-부틸)-4-이소프로필-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00188
DMF (781 μL) 중 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드 (40 mg, 0.156 mmol)의 용액에 1-(tert-부틸)-4-이소프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 (36.6 mg, 0.156 mmol) 및 K2CO3 (43.2 mg, 0.312 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, DMF 중에 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 μm 필터 (밀리포어® 밀렉스-LCR)를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기에서 45℃에서 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (48.4 mg, 76%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (dd, J=6.8, 3.4 Hz, 6 H), 1.36 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 1.75 (s, 9 H), 2.27 (s, 3 H), 3.16 - 3.25 (m, 1 H), 4.71 - 4.80 (m, 2 H), 4.90 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 410.3.
실시예 12: (S)-2-(1-(tert-부틸)-4-이소프로필-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00189
표제 화합물을 1-(tert-부틸)-4-이소프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (48 mg, 81%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (dd, J=6.8, 5.4 Hz, 6 H), 1.40 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 1.74 (s, 9 H), 3.16 - 3.25 (m, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.99 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.65 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 464.3.
실시예 13: (S)-2-(1-(tert-부틸)-4-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00190
표제 화합물을 1-(tert-부틸)-4-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (23 mg, 63%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.74 (s, 9 H), 2.27 (s, 3 H), 2.42 - 2.45 (m, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 4.89 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 8.10 - 8.14 (m, 1 H), 8.49 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 382.3.
실시예 14: (S)-2-(1-(tert-부틸)-4-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00191
표제 화합물을 1-(tert-부틸)-4-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (19 mg, 45%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.74 (s, 9 H), 2.44 (s, 3 H), 4.73 - 4.83 (m, 2 H), 4.99 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 436.2.
실시예 15: (S)-2-(1-(tert-부틸)-4-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00192
표제 화합물을 1-(tert-부틸)-4-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (22 mg, 50%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.74 (s, 9 H), 2.44 (s, 3 H), 4.71 - 4.82 (m, 2 H), 4.95 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.62 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 452.2.
실시예 16: (S)-2-(1-(tert-부틸)-4-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00193
표제 화합물을 1-(tert-부틸)-4-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (21 mg, 54%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.74 (s, 9 H), 2.28 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 4.76 (s, 2 H), 5.09 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 2 H), 7.32 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 8.11 - 8.14 (m, 1 H), 8.60 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 400.3.
실시예 17: (S)-2-(1-이소프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00194
표제 화합물을 1-이소프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (16 mg, 56%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 1.45 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.48 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.65 - 4.76 (m, 2 H), 4.86 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 4.91 - 4.99 (m, 1 H), 6.85 - 6.90 (m, 2 H), 7.20 - 7.27 (m, 2 H), 8.46 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 384.2.
실시예 18: (S)-2-(3-시클로프로필-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00195
표제 화합물을 3-시클로프로필-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (16 mg, 54%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.01 (m, 4 H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.42 (d, J=6.3 Hz, 6 H), 2.39 - 2.45 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 4.65 - 4.77 (m, 2 H), 4.83 - 4.96 (m, 2 H), 6.85 - 6.89 (m, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 2 H), 8.46 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 410.2.
실시예 19: (S)-2-(1,3-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00196
표제 화합물을 1,3-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (14 mg, 44%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.67 - 4.76 (m, 2 H), 5.06 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 6.74 - 6.80 (m, 2 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.55 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 374.2.
실시예 20: (S)-N-(1-(p-톨릴)에틸)-2-(1,3,4-트리메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)아세트아미드
Figure pct00197
표제 화합물을 1,3,4-트리메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (9 mg, 45%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 4.15 (s, 3 H), 4.67 (s, 2 H), 4.86 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 2 H), 7.17 - 7.21 (m, 2 H), 8.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 354.1.
실시예 21: (S)-2-(1-이소프로필-3,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00198
표제 화합물을 1-이소프로필-3,4-디메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 백색 고체 (16 mg, 73%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 2.43 - 2.45 (m, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 4.68 (s, 2 H), 4.86 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.50 - 5.58 (m, 1 H), 7.11 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 382.1.
실시예 22: (S)-2-(1-시클로프로필-3,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00199
표제 화합물을 1-시클로프로필-3,4-디메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (17 mg, 74%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 - 1.06 (m, 2 H), 1.12 - 1.18 (m, 2 H), 1.33 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 4.56 (tt, J=7.6, 3.9 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.87 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 2 H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 380.1.
실시예 23: (S)-2-(1-이소프로필-3-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00200
표제 화합물을 1-이소프로필-3-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (15 mg, 69%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.43 (d, J=6.83 Hz, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 2.44 - 2.45 (m, 3 H), 4.74 (d, J=0.98 Hz, 2 H), 4.87 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 5.49 (quin, J=6.83 Hz, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 2 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 8.33 (s, 1 H), 8.51 (d, J=7.81 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 368.1.
실시예 24: (S)-N-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드
Figure pct00201
표제 화합물을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (17 mg, 83%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.13 (m, 4 H), 1.34 (d, J=7.08 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.83 - 3.88 (m, 1 H), 4.69 - 4.78 (m, 2 H), 5.03 - 5.10 (m, 1 H), 7.28 (dd, J=8.42, 2.07 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=10.25, 1.95 Hz, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.69 (d, J=7.57 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 404.0.
실시예 25: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(3-플루오로페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00202
표제 화합물을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(3-플루오로페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (18 mg, 85%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.13 (m, 4 H), 1.35 (d, J=7.08 Hz, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.83 - 3.89 (m, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 4.92 (t, J=7.32 Hz, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, 2 H), 7.35 (td, J=8.05, 6.35 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.58 (d, J=7.81 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 370.0.
실시예 26: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2,5-디메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00203
표제 화합물을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2,5-디메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (14 mg, 66%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.12 (m, 4 H), 1.32 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.85 (tt, J=7.20, 3.66 Hz, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.82 (t, J=7.32 Hz, 1 H), 6.98 - 7.02 (m, 1 H), 7.04 - 7.09 (m, 2 H), 8.44 - 8.50 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 380.1.
실시예 27: (S)-2-(1,3-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00204
표제 화합물을 1,3-디메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 11과 같이 제조하고, 백색 고체 (12 mg, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.42 - 2.45 (m, 3 H), 4.17 (s, 3 H), 4.73 (d, J=2.2 Hz, 2 H), 4.86 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 8.50 (d, J=8.1 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 340.0.
실시예 28: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00205
표제 화합물을 1-시클로프로필-3-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (13 mg, 61%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.08 (m, 2 H), 1.14 - 1.19 (m, 2 H), 1.33 (d, J=7.08 Hz, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 4.52 (tt, J=7.47, 3.87 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1.71 Hz, 2 H), 4.87 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.30 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=8.05 Hz, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 8.51 (d, J=7.81 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 366.1.
실시예 29: (S)-2-(1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00206
표제 화합물을 1,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (5 mg, 26%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=7.08 Hz, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.66 - 4.75 (m, 2 H), 4.86 (t, J=7.44 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.30 Hz, 2 H), 7.18 - 7.21 (m, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 8.46 (d, J=8.05 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 340.1.
실시예 30: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2,3-디플루오로페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00207
표제 화합물을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2,3-디플루오로페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (16 mg, 74%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.13 (m, 4 H), 1.37 (d, J=7.08 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.85 (tt, J=7.23, 3.75 Hz, 1 H), 4.69 - 4.79 (m, 2 H), 5.12 (t, J=7.08 Hz, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 7.26 - 7.34 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.72 (d, J=7.57 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 388.0.
실시예 31: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00208
표제 화합물을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (12 mg, 57%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 396.0.
실시예 32: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드
Figure pct00209
표제 화합물을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (12 mg, 28%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.13 (m, 4 H), 1.41 (d, J=7.08 Hz, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.82 - 3.88 (m, 1 H), 4.73 - 4.82 (m, 2 H), 5.00 (t, J=7.44 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=8.30, 2.44 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=0.73 Hz, 1 H), 8.76 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 8.88 - 8.91 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 421.0.
실시예 33: (S)-2-(1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00210
DMF (466 μL) 중 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드 (23.88 mg, 0.093 mmol)의 용액에 1-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (14 mg, 0.093 mmol) 및 K2CO3 (25.8 mg, 0.186 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, DMF 중에 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 μm 필터 (밀리포어® 밀렉스-LCR)를 통해 여과하고, HPLC (방법 B)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전 증발기에서 45℃에서 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (9.2 mg, 30%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 4.11 (s, 3 H), 4.71 - 4.81 (m, 2 H), 4.88 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 8.50 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 326.3.
실시예 34: (S)-2-(1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00211
표제 화합물을 1-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 33과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (13 mg, 37%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 4.11 (s, 3 H), 4.75 - 4.85 (m, 2 H), 4.98 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 8.22 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 380.1.
실시예 35: (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드
Figure pct00212
표제 화합물을 1-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 33과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (12 mg, 37%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 4.10 (s, 3 H), 4.73 - 4.83 (m, 2 H), 5.09 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 6.94 - 7.03 (m, 2 H), 7.29 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.57 - 8.63 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 344.2.
실시예 36: (S)-2-(1,3-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00213
표제 화합물을 1,3-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 33과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (11 mg, 47%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 4.88 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 8.46 - 8.51 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 340.2.
실시예 37: (S)-2-(1,3-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00214
표제 화합물을 1,3-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 33과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (9 mg, 36%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 4.70 - 4.82 (m, 2 H), 4.98 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.52 - 7.59 (m, 2 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.47 - 8.51 (m, 1 H), 8.68 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 394.2.
실시예 38: (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00215
표제 화합물을 3-시클로프로필-1-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 33과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (8 mg, 37%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 366.2.
실시예 39: (S)-2-(1,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00216
표제 화합물을 1,4-디메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 33과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (7 mg, 44%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.26 - 2.29 (m, 3 H), 2.42 - 2.44 (m, 3 H), 4.26 (s, 3 H), 4.63 - 4.77 (m, 2 H), 4.88 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.49 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 340.1.
실시예 40: (S)-2-(1,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00217
표제 화합물을 1,4-디메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 33과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (8 mg, 39%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 4.26 (s, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 4.99 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.65 - 8.70 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 394.1.
실시예 41: (S)-2-(1,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00218
표제 화합물을 1,4-디메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 33과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (6 mg, 37%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.41 - 2.43 (m, 3 H), 4.26 (s, 3 H), 4.72 (s, 2 H), 5.09 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 6.94 - 7.02 (m, 2 H), 7.29 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 8.14 - 8.17 (m, 1 H), 8.57 - 8.62 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 358.1.
실시예 42: (S)-2-(4-시클로프로필-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00219
DMF (0.6 mL) 중 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드 (32.6 mg, 0.119 mmol)의 용액에 4-시클로프로필-1-페닐-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 (30 mg, 0.119 mmol) 및 K2CO3 (32.9 mg, 0.238 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 28-45℃에서 18시간 동안 교반한 다음, DMF 중에 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 μm 필터 (밀리포어® 밀렉스-LCR)를 통해 여과하고, HPLC (방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (24.7 mg, 47%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02-1.09 (m, 2 H), 1.09-1.17 (m, 2H), 1.45 (d, J=6.83 Hz, 3H), 2.13-2.21-(m, 1H), 2.31 (s, 3H), 4.70-4.90 (m, 2 H), 5.16-5.25 (m, 1H), 6.42-6.49 (m, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.67-7.71 (m, 2H), 8.19 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 446.2.
실시예 43: (S)-2-(4-시클로프로필-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00220
표제 화합물을 4-시클로프로필-1-페닐-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 백색 고체 (24.8 mg, 49%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 428.3.
실시예 44: (S)-2-(4-시클로프로필-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00221
표제 화합물을 4-시클로프로필-1-페닐-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 백색 고체 (16.8 mg, 29%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 - 1.16 (m, 4 H), 1.47 (d, J=7.32 Hz, 3 H), 2.13 - 2.21 (m, 1 H), 4.77 - 4.91 (m, 2 H), 5.11 - 5.19 (m, 1 H), 6.29 - 6.38 (m, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 2 H), 7.46 - 7.57 (m, 5 H), 7.66 - 7.70 (m, 2 H), 8.20 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 482.3.
실시예 45: (S)-2-(4-시클로프로필-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00222
표제 화합물을 4-시클로프로필-1-페닐-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 백색 고체 (21.7 mg, 37%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 498.2.
실시예 46: (S)-2-(1-이소프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00223
표제 화합물을 1-이소프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 백색 고체 (17.3 mg, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.59 (d, J=6.83 Hz, 6 H), 2.32 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 4.63 - 4.72 (m, 1 H), 4.81 - 4.89 (m, 2 H), 5.11 (quin, J=7.20 Hz, 1 H), 6.35 (br s, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, 2 H), 7.15 - 7.21 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 368.2.
실시예 47: (S)-2-(1,3-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00224
표제 화합물을 1,3-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 백색 고체 (18.2 mg, 38%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.49 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 4.02 (s, 3 H), 4.86 - 4.89 (m, 2 H), 5.02 - 5.10 (m, 1 H), 7.23 (d, J=8.30 Hz, 2 H), 7.41 - 7.48 (m, 2 H), 8.33 - 8.37 (m, 1 H), 8.68 (d, J=7.32 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 410.1.
실시예 48: (S)-2-(1,3-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00225
표제 화합물을 1,3-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 백색 고체 (12.2 mg, 43%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 356.2.
실시예 49: (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(3-이소프로필-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드
Figure pct00226
표제 화합물을 3-이소프로필-1-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 고체로서 수득하였다 (19.5 mg, 50%). ESI-MS m/z [M+H]+ 386.2.
실시예 50: (S)-2-(3-이소프로필-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00227
표제 화합물을 3-이소프로필-1-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 고체로서 수득하였다 (25.5 mg, 59%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.31 - 1.40 (m, 6 H), 1.47 - 1.52 (m, 3 H), 3.43 - 3.56 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 4.88 (d, J=2.44 Hz, 2 H), 5.01 - 5.11 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.41 - 7.48 (m, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 8.67 (d, J=7.32 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 438.2.
실시예 51: (S)-2-(3-이소프로필-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00228
표제 화합물을 3-이소프로필-1-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 고체로서 수득하였다 (17.9 mg, 48%). ESI-MS m/z [M+H]+ 368.2.
실시예 52: (S)-2-(3-이소프로필-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00229
표제 화합물을 3-이소프로필-1-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 고체로서 수득하였다 (24.1 mg, 58%). ESI-MS m/z [M+H]+ 422.2.
실시예 53: (S)-2-(3-이소프로필-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00230
표제 화합물을 3-이소프로필-1-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 고체로서 수득하였다 (14.2 mg, 37%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.33 - 1.39 (m, 6 H), 1.45 - 1.50 (m, 3 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 4.83 - 4.89 (m, 2 H), 4.97 - 5.06 (m, 1 H), 6.82 - 6.91 (m, 2 H), 7.22 - 7.31 (m, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 8.51 (d, J=7.81 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 384.2.
실시예 54: (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(1-이소프로필-3,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드
Figure pct00231
표제 화합물을 1-이소프로필-3,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 고체 (26.6 mg, 71%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.46 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.55 (d, J=6.35 Hz, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.65 (d, J=1.46 Hz, 3 H), 4.76 - 4.89 (m, 2 H), 5.04 - 5.13 (m, 1 H), 5.19 - 5.26 (m, 1 H), 6.87 (d, J=11.72 Hz, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 400.2.
실시예 55: (S)-2-(1-이소프로필-3,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00232
표제 화합물을 1-이소프로필-3,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 고체로서 수득하였다 (0.8 mg, 2%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.46 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.55 (d, J=6.35 Hz, 6 H), 2.30 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 4.81 (d, J=9.76 Hz, 2 H), 4.98 - 5.04 (m, 1 H), 5.06 - 5.13 (m, 1 H), 7.13 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.30 Hz, 2 H), 8.52 (d, J=6.83 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 382.2.
실시예 56: (S)-2-(1-이소프로필-3,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00233
표제 화합물을 1-이소프로필-3,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 고체로서 수득하였다 (20.2 mg, 50%). ESI-MS m/z [M+H]+ 436.2.
실시예 57: (S)-2-(1-이소프로필-3,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00234
표제 화합물을 1-이소프로필-3,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 고체로서 수득하였다 (2.1 mg, 6%). ESI-MS m/z [M+H]+ 398.2.
실시예 58: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드
Figure pct00235
표제 화합물을 1-시클로프로필-3-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 고체 (9.5 mg, 35%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 421.1.
실시예 59: (S)-2-(1-이소프로필-3,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드
Figure pct00236
표제 화합물을 1-이소프로필-3,4-디메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 고체 (2.5 mg, 9%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 - 1.55 (m, 9 H), 2.55 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 4.82 - 4.94 (m, 2 H), 5.21 - 5.31 (m, 1H), 5.61 - 5.72 (m, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H), 7.92 - 7.97 (m, 1 H), 8.73 - 8.78 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 437.1.
실시예 60: (S)-2-(1,3-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드
Figure pct00237
표제 화합물을 1,3-디메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 고체 (4.0 mg, 16%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 395.1.
실시예 61: N-(1-(크로만-6-일)에틸)-2-(1-시클로프로필-3,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)아세트아미드
Figure pct00238
표제 화합물을 1-시클로프로필-3,4-디메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 2-브로모-N-(1-(크로만-6-일)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 고체로서 수득하였다 (0.8 mg, 3%). ESI-MS m/z [M+H]+ 422.2.
실시예 62: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리다진-5-일)-N-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00239
표제 화합물을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 고체로서 수득하였다 (18.8 mg, 62%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.17 (m, 4 H), 1.45 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.23 (d, J=1.76 Hz, 3 H), 2.46 (d, J=0.88 Hz, 3 H), 3.39 (tt, J=7.12, 3.67 Hz, 1 H), 4.85 (d, J=14.68 Hz, 1 H), 4.95 (d, J=14.81 Hz, 1 H), 5.09 (t, J=7.28 Hz, 1 H), 6.64 - 6.75 (m, 1 H), 6.88 (d, J=0.88 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=10.85, 1.57 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=7.84, 1.69 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 383.2.
실시예 63: (S)-N-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)에틸)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리다진-5-일)아세트아미드
Figure pct00240
표제 화합물을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 고체로서 수득하였다 (22.7 mg, 72%). ESI-MS m/z [M+H]+ 399.1.
실시예 64: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리다진-5-일)-N-(1-메시틸에틸)아세트아미드
Figure pct00241
표제 화합물을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-메시틸에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 고체 (20.2 mg, 65%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.07 (m, 2 H), 1.07 - 1.16 (m, 2 H), 1.46 (d, J=7.28 Hz, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.36 (s, 6 H), 2.44 (s, 3 H), 3.38 (tt, J=7.11, 3.62 Hz, 1 H), 4.80 - 4.94 (m, 2 H), 5.51 (t, J=7.28 Hz, 1 H), 6.77 (s, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 6.96 (br d, J=6.65 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 393.2.
실시예 65: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2,4-디메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00242
표제 화합물을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2,4-디메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 고체 (19.9 mg, 66%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 379.2.
실시예 66: (S)-N-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리다진-5-일)아세트아미드
Figure pct00243
표제 화합물을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 고체 (17.7 mg, 55%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.10 (m, 2 H), 1.10 - 1.18 (m, 2 H), 1.45 (d, J=6.90 Hz, 3 H), 2.46 (d, J=1.00 Hz, 3 H), 3.40 (tt, J=7.12, 3.67 Hz, 1 H), 4.84 - 4.96 (m, 2 H), 5.34 (t, J=7.15 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=8.28, 2.64 Hz, 1 H), 6.98 (br d, J=6.78 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.47, 2.57 Hz, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 8.22 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 403.1.
실시예 67: (S)-N-(1-(4-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리다진-5-일)아세트아미드
Figure pct00244
표제 화합물을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 고체 (20.7 mg, 61%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 429.1.
실시예 68: (S)-2-(1-시클로프로필-3,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00245
표제 화합물을 1-시클로프로필-3,4-디메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 고체 (10.4 mg, 36%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 398.2.
실시예 69: (S)-2-(1-시클로프로필-3,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00246
표제 화합물을 1-시클로프로필-3,4-디메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 고체 (10.1 mg, 35%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 - 1.19 (m, 2 H), 1.30 - 1.41 (m, 2 H), 1.48 (d, J=6.90 Hz, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 4.57 (tt, J=7.59, 3.89 Hz, 1 H), 4.85 (q, J=15.18 Hz, 2 H), 5.21 - 5.30 (m, 1 H), 6.61 (br d, J=8.28 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=11.92 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=7.65 Hz, 1 H), 7.15 (t, J=7.84 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 398.2.
실시예 70: (S)-2-(1-시클로프로필-3,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-메시틸에틸)아세트아미드
Figure pct00247
표제 화합물을 1-시클로프로필-3,4-디메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-메시틸에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 고체 (12.3 mg, 41%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 408.2.
실시예 71: (S)-N-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-2-(1-시클로프로필-3,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)아세트아미드
Figure pct00248
표제 화합물을 1-시클로프로필-3,4-디메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하고, 고체 (14.3 mg, 47%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08 - 1.17 (m, 2 H), 1.28 - 1.41 (m, 2 H), 1.49 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 4.58 (tt, J=7.58, 3.84 Hz, 1 H), 4.86 (q, J=15.06 Hz, 2 H), 5.36 (quin, J=7.06 Hz, 1 H), 6.62 (br d, J=6.90 Hz, 1 H), 6.95 (td, J=8.28, 2.64 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.41, 2.64 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=8.72, 6.09 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 418.1.
실시예 72: (S)-2-(1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00249
교반 막대가 장착된 4 mL 바이알에 K2CO3 (33 mg, 0.24 mmol) 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드 (45 mg, 0.15 mmol)를 충전하였다. DMF (0.5 mL) 중 1,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (20 mg, 0.12 mmol)의 용액을 첨가하고, 바이알을 마개를 막았다. 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 0.45 μm 프릿을 통해 여과하고, HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.4 mg, 15%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ ppm 1.52 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 4.28 (s, 3 H), 4.89 (d, J=3.42 Hz, 2 H), 5.07 - 5.14 (m, 1 H), 7.53- 7.59 (m, 2 H), 7.64 (d, J=8.30 Hz, 2 H), 8.14 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 394.1.
실시예 73: (S)-2-(1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00250
표제 화합물 (13.4 mg, 27%)을 1,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 72와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.50 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 4.28 (s, 3 H), 4.87 (d, J=3.91 Hz, 2 H), 5.04 - 5.11 (m, 1 H), 7.24 (dd, J=8.79, 0.98 Hz, 2 H), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 8.14 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 410.1.
실시예 74: (S)-2-(1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00251
표제 화합물 (6.9 mg, 17%)을 1,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 72와 유사하게 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 340.1.
실시예 75: (S)-2-(1-이소프로필-7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00252
표제 화합물 (7.7 mg, 18%)을 1-이소프로필-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 72와 유사하게 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 422.1.
실시예 76: (S)-2-(1-이소프로필-7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00253
표제 화합물 (4.2 mg, 9.2%)을 1-이소프로필-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 72와 같이 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 438.2.
실시예 77: (S)-2-(1-이소프로필-7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00254
표제 화합물 (9.6 mg, 25%)을 1-이소프로필-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 72와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.47 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.60 (d, J=6.83 Hz, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 4.86 - 4.88 (m, 2 H), 4.99- 5.05 (m, 1 H), 5.15 - 5.24 (m, 1 H), 7.14 (d, J=8.30 Hz, 2 H), 7.22 - 7.25 (m, 2 H), 8.18 - 8.22 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 368.2.
실시예 78: (S)-2-(1-시클로프로필-7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00255
표제 화합물 (4.9 mg, 11%)을 1-시클로프로필-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 72와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.24 (d, J=4.80 Hz, 2 H), 1.38 (s, 2 H), 1.51 (d, J=7.07 Hz, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 3.96 - 4.04 (m, 1 H), 4.88 (d, J=2.53 Hz, 2 H), 5.06 - 5.15 (m, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 2 H), 7.62 (s, 2 H), 8.08 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 420.4.
실시예 79: (S)-2-(1-시클로프로필-7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00256
표제 화합물 (2.9 mg, 6.3%)을 1-시클로프로필-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 72와 같이 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 436.4.
실시예 80: (S)-2-(1-시클로프로필-7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00257
표제 화합물 (2.5 mg, 6.5%)을 1-시클로프로필-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 72와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.36 - 1.40 (m, 2 H), 1.46 (d, J=7.07 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 3.97 - 4.04 (m, 1 H), 4.98 - 5.05 (m, 1 H), 7.13 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.08 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 366.4.
실시예 81: (S)-2-(1-시클로프로필-7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00258
표제 화합물 (3.9 mg, 9.4%)을 1-시클로프로필-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 72와 같이 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 384.4.
실시예 82: (S)-2-(1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00259
교반 막대가 장착된 4 mL 바이알에 K2CO3 (34 mg, 0.24 mmol) 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드 (40 mg, 0.15 mmol)를 충전하였다. NMP (0.5 mL) 중 1,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (20 mg, 0.12 mmol)의 용액을 첨가하고, 바이알을 마개를 막았다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 0.45 μm 프릿을 통해 여과하고, HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (3.22 mg, 7.4%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ ppm 1.43 - 1.45 (m, 3 H), 2.17 (s, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 4.23 (s, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 5.16 - 5.23 (m, 1 H), 6.91 (d, J=11.72 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 7.25 (t, J=8.05 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 358.1.
실시예 83: (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(1-이소프로필-7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드
Figure pct00260
표제 화합물 (10.5 mg, 26%)을 1-이소프로필-7-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 82와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.63 (d, J=6.83 Hz, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.69 (s, 3 H), 4.84 (d, J=2.93 Hz, 2H), 5.00 - 5.09 (m, 1 H), 5.18 - 5.27 (m, 1 H), 6.73 - 6.79 (m, 1 H), 6.80 - 6.84 (m, 1 H), 6.86 - 6.90 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 386.1.
실시예 84: 5-(2-(2-(4-클로로페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-시클로프로필-1-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온
Figure pct00261
표제 화합물 (9.4 mg, 28%)을 3-시클로프로필-1-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 2-브로모-1-(2-(4-클로로페닐)피롤리딘-1-일)에탄-1-온을 사용하여 실시예 82와 같이 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 412.1.
실시예 85: 6-(2-(2-(4-클로로페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-시클로프로필-3-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온
Figure pct00262
표제 화합물 (10 mg, 30%)을 1-시클로프로필-3-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 2-브로모-1-(2-(4-클로로페닐)피롤리딘-1-일)에탄-1-온을 사용하여 실시예 82와 같이 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 412.1.
실시예 86: (S)-2-(1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00263
교반 막대가 장착된 4 mL 바이알에 Cs2CO3 (73 mg, 0.22 mmol) 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드 (42 mg, 0.14 mmol)를 충전하였다. DMF (0.5 mL) 중 1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (20 mg, 0.11 mmol)의 용액을 첨가하고, 바이알을 마개를 막았다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 0.45 μm 프릿을 통해 여과하고, HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물 (31 mg, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.52 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.58 (d, J=6.83 Hz, 6 H), 4.94 (d, J=4.88 Hz, 2 H), 5.01 (s, 1 H), 5.07 - 5.15(m, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.63 (d, J=8.30 Hz, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 408.1.
실시예 87: (S)-2-(1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00264
표제 화합물 (23 mg, 48%)을 1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 86과 유사하게 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 424.1.
실시예 88: (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드
Figure pct00265
표제 화합물 (30 mg, 73%)을 1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 86과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.44 - 1.48 (m, 3 H), 1.58 (d, J=6.35 Hz, 6 H), 2.32 (s, 3 H), 4.88 - 4.97 (m, 2 H), 4.97 - 5.04 (m, 1 H), 5.20 - 5.27 (m, 1 H), 6.85 - 6.90 (m, 1 H), 6.97 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.27 (t, J=8.05 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 372.2.
실시예 89: (S)-2-(1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00266
DMA (15 mL) 중 1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (0.500 g, 2.81 mmol) 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드 (0.719 g, 2.81 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 냉각된 용액에 Cs2CO3 (1.371 g, 4.21 mmol)을 한 번에 첨가하고, 빙조를 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 빙수 (60 mL)를 천천히 적가하였다. 혼합물을 빙조에서 1시간 동안 격렬히 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고, EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.493 g, 50%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (d, J=0.75 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H), 5.05 (spt, J=6.67 Hz, 1 H), 4.88 (quin, J=7.22 Hz, 1 H), 4.70 - 4.82 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.49 (d, J=6.65 Hz, 6 H), 1.35 (d, J=6.90 Hz, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 354.4.
실시예 90: (S)-2-(1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00267
DMF (0.6 mL) 중 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드 (15 mg, 0.054 mmol)의 용액에 1-시클로프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (8 mg, 0.045 mmol) 및 K2CO3 (16 mg, 0.114 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 28-45℃에서 18시간 동안 교반한 다음, DMF 중에 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 μm 필터 (밀리포어® 밀렉스-LCR)를 통해 여과하고, HPLC (방법 B)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (9.6 mg, 57%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.27 (m, 2 H), 1.28 - 1.33 (m, 2 H), 1.47 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.65 - 3.72 (m, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 5.18 - 5.27 (m, 1 H), 6.49 - 6.57 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.86 - 6.90 (m, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 8.17 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=0.98 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 370.1.
실시예 91: (S)-2-(1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00268
표제 화합물을 1-시클로프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 90과 같이 제조하고, 백색 고체 (33.4 mg, 84%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.27 (m, 2 H), 1.27 - 1.32 (m, 2 H), 1.48 (d, J=7.32 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 3.65 - 3.72 (m, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 5.07 - 5.14 (m, 1 H), 6.26 - 6.33 (m, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 2 H), 7.17 - 7.21 (m, 2 H), 8.15 - 8.17 (m, 1 H), 8.31 - 8.34 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 352.2.
실시예 92: (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(1-이소프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드
Figure pct00269
표제 화합물을 1-이소프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 90과 같이 제조하고, 백색 고체 (18.5 mg, 62%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.60 (d, J=6.83 Hz, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 4.64 - 4.75 (m, 1 H), 4.85 (d, J=1.46 Hz, 2 H), 5.19 - 5.28 (m, 1 H), 6.48 - 6.58 (m, 1 H), 6.79 - 6.85 (m, 1 H), 6.85 - 6.91 (m, 1 H), 7.10-7.15 (m, 1 H), 8.11 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 386.2.
실시예 93: (S)-2-(1-이소프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00270
표제 화합물을 1-이소프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 90과 같이 제조하고, 백색 고체 (23.3 mg, 68%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 438.1.
실시예 94: (S)-2-(1-이소프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00271
표제 화합물을 1-이소프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 90과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (21.3 mg, 65%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 422.1.
실시예 95: (S)-2-(3-시클로프로필-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00272
표제 화합물을 3-시클로프로필-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 90과 같이 제조하고, 백색 고체 (12.2 mg, 43%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 412.2.
실시예 96: (S)-2-(3-시클로프로필-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00273
표제 화합물을 3-시클로프로필-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 90과 같이 제조하고, 백색 고체 (15.6 mg, 49%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.08 (m, 2 H), 1.09 - 1.16 (m, 2 H), 1.48 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.55 (d, J=6.83 Hz, 6 H), 2.51 - 2.60 (m, 1 H), 4.67 (t, J=6.83 Hz, 1 H), 4.81 - 4.92 (m, 2 H), 5.13 (quin, J=7.08 Hz, 1H), 6.49 - 6.57 (m, 1 H), 7.15 (d, J=8.30 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 8.10 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 464.2.
실시예 97: (S)-2-(3-시클로프로필-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00274
표제 화합물을 3-시클로프로필-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 90과 같이 제조하고, 백색 고체 (3.6 mg, 13%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 394.2.
실시예 98: (S)-2-(3-시클로프로필-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00275
표제 화합물을 3-시클로프로필-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 90과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (9.2 mg, 30%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 2 H), 1.10 - 1.16 (m, 2 H), 1.50 (d, J=7.32 Hz, 3 H), 1.56 (d, J=6.83 Hz, 6 H), 2.56 (tt, J=8.36, 5.31 Hz, 1 H), 4.67 (spt, J=6.67 Hz, 1 H), 4.82 - 4.93 (m, 2 H), 5.16 (quin, J=7.08 Hz, 1 H), 6.58 - 6.66 (m, 1 H), 7.41 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 8.10 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 448.2.
실시예 99: (S)-2-(1,3-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00276
표제 화합물을 1,3-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 90과 같이 제조하고, 백색 고체 (5.5 mg, 17%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 358.2.
실시예 100: (S)-2-(1-이소프로필-3,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00277
표제 화합물을 1-이소프로필-3,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 90과 유사하게 제조하고, 고체 (4.7 mg, 14%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 452.2.
실시예 101: (S)-2-(1-시클로프로필-3,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드
Figure pct00278
표제 화합물을 1-시클로프로필-3,4-디메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 90과 같이 제조하고, 고체 (0.9 mg, 3%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 435.2.
실시예 102: (S)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)-2-(1,3,4-트리메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)아세트아미드
Figure pct00279
표제 화합물을 1,3,4-트리메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 90과 유사하게 제조하고, 고체 (0.7 mg, 3%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 409.1.
실시예 103: (S)-2-(1-이소프로필-3-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드
Figure pct00280
표제 화합물을 1-이소프로필-3-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 90과 유사하게 제조하고, 고체 (2.7 mg, 10%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 - 1.53 (m, 3 H), 1.53 - 1.58 (m, 6 H), 2.53 (s, 3 H), 4.90 - 4.99 (m, 2 H), 5.21 - 5.31 (m, 1 H), 5.58 - 5.70 (m, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.88 - 7.93 (m, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.71 - 8.76 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 423.1.
실시예 104: N-(1-(크로만-6-일)에틸)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드
Figure pct00281
표제 화합물을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 2-브로모-N-(1-(크로만-6-일)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 90과 유사하게 제조하고, 고체 (6.3 mg, 23%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 - 1.24 (m, 4 H), 1.46 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.94 - 2.03 (m, 2 H), 2.63 (d, J=0.98 Hz, 3 H), 2.74 (t, J=6.47 Hz, 2 H), 3.53 - 3.61 (m, 1 H), 4.13 - 4.19 (m, 2 H), 4.80 - 4.89 (m, 2 H), 4.99 - 5.09 (m, 1 H), 6.25 (br d, J=7.32 Hz, 1 H), 6.69 - 6.74 (m, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.00 (dd, J=8.30, 1.71 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=0.98 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 408.2.
실시예 105: 2-(1-시클로프로필-3,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)아세트아미드
Figure pct00282
표제 화합물을 1-시클로프로필-3,4-디메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 2-브로모-N-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 90과 유사하게 제조하고, 고체 (5.2 mg, 18%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 - 1.14 (m, 2 H), 1.27 - 1.36 (m, 2 H), 1.45 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 4.24 (s, 4 H), 4.51 - 4.59 (m, 1 H), 4.81-4.90 (m, 2 H), 5.01 - 5.09 (m, 1 H), 6.26 (br s, 1 H), 6.73 - 6.84 (m, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 424.2.
실시예 106: 2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)아세트아미드
Figure pct00283
표제 화합물을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 2-브로모-N-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 90과 유사하게 제조하고, 고체 (15.7 mg, 58%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.19 (m, 4 H), 1.33 (d, J=7.07 Hz, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 3.89 (dt, J=7.26, 3.32 Hz, 1 H), 4.20 - 4.26 (m, 4 H), 4.67 - 4.76 (m, 2 H), 4.78 - 4.86 (m, 1 H), 6.75 - 6.84 (m, 3 H), 8.48 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 410.2.
실시예 107: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00284
DMF (40 mL) 중 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드 (4.03 g, 13.00 mmol), 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (2.52 g, 13.26 mmol) 및 K2CO3 (2.69 g, 19.49 mmol)의 슬러리를 20℃에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (400 mL)에 녹이고, 물 (400 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체 (4.08 g, 75%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.17 (m, 4 H), 1.40 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 3.81 - 3.91 (m, 1 H), 4.69 - 4.84 (m, 2 H), 4.99 (quin, J=7.09 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.41 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=8.16 Hz, 2 H), 8.49 (s, 1 H), 8.64 (d, J=7.53 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 420.3.
실시예 108: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00285
교반 막대가 장착된 4 mL 바이알에 Cs2CO3 (51 mg, 0.16 mmol) 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드 (26 mg, 0.095 mmol)를 충전하였다. DMF (0.5 mL) 중 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (15 mg, 0.079 mmol)의 용액을 첨가하고, 바이알을 마개를 막았다. 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 0.45 μm 프릿을 통해 여과하고, HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.1 mg, 23%)을 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 384.4.
실시예 109: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00286
표제 화합물 (27 mg, 78%)을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 108과 같이 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 436.1.
실시예 110: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00287
표제 화합물 (18 mg, 60%)을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 108과 같이 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ ppm 1.13 (br s, 4 H), 1.36 - 1.42 (m, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 3.61 - 3.68 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.76 (d, J=6.35 Hz, 2 H), 4.89 - 4.97 (m, 1 H), 6.87 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=8.30 Hz, 2 H), 8.33 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 382.2.
실시예 111: (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(1,3,7-트리메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드
Figure pct00288
표제 화합물 (14 mg, 45%)을 1,3,7-트리메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 108과 같이 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 372.2.
실시예 112: (S)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(1,3,7-트리메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드
Figure pct00289
표제 화합물 (10 mg, 29%)을 1,3,7-트리메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 108과 같이 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 424.1.
실시예 113: (S)-N-(1-(p-톨릴)에틸)-2-(1,3,7-트리메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드
Figure pct00290
1,3,7-트리메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 108과 유사하게 표제 화합물 (5.3 mg, 18%)을 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 354.1.
실시예 114: (S)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-(1,3,7-트리메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드
Figure pct00291
표제 화합물 (2.8 mg, 8.2%)을 1,3,7-트리메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 108과 같이 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 408.1.
실시예 115: (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00292
표제 화합물 (27 mg, 83%)을 3-시클로프로필-1-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 108과 같이 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 420.1.
실시예 116: (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00293
표제 화합물 (22 mg, 72%)을 3-시클로프로필-1-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 108과 같이 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 382.2.
실시예 117: (S)-2-(3-시클로프로필-1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00294
표제 화합물 (19 mg, 64%)을 3-시클로프로필-1,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 108과 같이 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 398.1.
실시예 118: (S)-2-(3-시클로프로필-1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00295
표제 화합물 (16 mg, 49%)을 3-시클로프로필-1,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 108과 같이 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 450.1.
실시예 119: (S)-2-(3-시클로프로필-1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00296
표제 화합물 (19 mg, 69%)을 3-시클로프로필-1,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 108과 같이 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ ppm 0.97 - 1.05 (m, 4 H), 1.34 - 1.38 (m, 1 H), 1.41 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.56 (s, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 4.07 (s, 3 H), 4.70 (s, 2 H), 4.94 - 5.01 (m, 1 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 7.14 - 7.17 (m, 2 H), 7.22 (s, 2 H);.ESI-MS m/z [M+H]+ 380.2.
실시예 120: (S)-2-(3-시클로프로필-1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00297
표제 화합물 (19 mg, 59%)을 3-시클로프로필-1,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 108과 같이 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 434.1.
실시예 121: (S)-2-(3-시클로프로필-1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00298
표제 화합물 (20 mg, 70%)을 3-시클로프로필-1,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 108과 같이 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 396.2.
실시예 122: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00299
표제 화합물 (7.9 mg, 27%)을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 108과 같이 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 366.4.
실시예 123: (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(1,3,7-트리메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드
Figure pct00300
표제 화합물 (5.2 mg, 17%)을 1,3,7-트리메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 108과 유사하게 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 370.3.
실시예 124: (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00301
표제 화합물 (5.0 mg, 17%)을 3-시클로프로필-1-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 108과 같이 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 384.4.
실시예 125: (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00302
표제 화합물 (12 mg, 35%)을 3-시클로프로필-1-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 108과 같이 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 436.3.
실시예 126: (S)-N-(1-(2,6-디플루오로페닐)에틸)-2-(1,3-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드
Figure pct00303
DMF (1 mL) 중 1,3-디메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (32.8 mg, 0.200 mmol)이 들은 바이알에 (S)-2-브로모-N-(1-(2,6-디플루오로페닐)에틸)아세트아미드 (55.6 mg, 0.2 mmol) 및 K2CO3 (33.2 mg, 0.240 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 다음, DMF (1 mL)로 희석하고, 밀리포어® 밀렉스-LCR 수지를 통해 여과하고, HPLC (방법 B)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (15 mg, 21%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (d, J=7.32 Hz, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.63 - 4.68 (m, 1 H), 4.73 - 4.78 (m, 1 H), 5.22 (quin, J=7.08 Hz, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.67 (d, J=6.83 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 362.2.
실시예 127: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00304
교반 막대가 구비된 4 mL 바이알에 K2CO3 (29 mg, 0.21 mmol) 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드 (37 mg, 0.13 mmol)를 채웠다. DMF (0.5 mL) 중 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (20 mg, 0.11 mmol)의 용액을 첨가하고, 바이알을 마개를 막았다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 0.45 μm 프릿을 통해 여과하고, HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.2 mg, 10%)을 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 400.1.
실시예 128: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2,4-디플루오로페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00305
표제 화합물 (10 mg, 25%)을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2,4-디플루오로페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 127과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 - 1.26 (m, 4 H), 1.47 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 3.56 - 3.62 (m, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 5.19 -5.27 (m, 1 H), 6.63 - 6.70 (m, 1 H), 6.73 - 6.83 (m, 2 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 388.2.
실시예 129: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00306
표제 화합물 (4.0 mg, 10%)을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 127과 같이 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 400.2.
실시예 130: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00307
표제 화합물 (15 mg, 38%)을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 127과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 - 1.26 (m, 4 H), 1.44 (d, J=7.32 Hz, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 3.56 - 3.61 (m, 1 H), 4.86 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 5.04 - 5.11 (m, 1 H), 6.49 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=10.74 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 384.1.
실시예 131: (S)-N-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드
Figure pct00308
표제 화합물 (19 mg, 44%)을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 127과 유사하게 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 404.1.
실시예 132: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00309
표제 화합물 (11 mg, 27%)을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 127과 유사하게 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 400.1.
실시예 133: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2,4,6-트리플루오로페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00310
표제 화합물 (9.0 mg, 21%)을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2,4,6-트리플루오로페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 127과 같이 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 406.1.
실시예 134: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-플루오로-3-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00311
표제 화합물 (14 mg, 35%)을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-플루오로-3-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 127과 유사하게 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 384.2.
실시예 135: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(3,5-디플루오로페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00312
표제 화합물 (22 mg, 54%)을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(3,5-디플루오로페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 127과 유사하게 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 388.1.
실시예 136: (S)-N-(1-(2-클로로-6-플루오로페닐)에틸)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드
Figure pct00313
표제 화합물 (15 mg, 35%)을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-클로로-6-플루오로페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 127과 유사하게 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 404.1.
실시예 137: (S)-2-(1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드
Figure pct00314
DMF (총 부피: 0.5 mL) 중 (S)-2-브로모-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드 (20 mg, 0.064 mmol) 및 수소화나트륨 (7.67 mg, 0.192 mmol)의 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다음에, 1,7-디메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 (10.55 mg, 0.064 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, DMF 중에 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 μm 필터 (밀리포어® 밀렉스-LCR)를 통해 여과하고, HPLC (방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체 (16.2 mg, 64%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 - 1.63 (m, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 4.09 (s, 3 H), 4.97 (s, 2 H), 5.22 - 5.35 (m, 1 H), 7.78 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=8.30, 1.95 Hz, 1 H), 8.25 - 8.32 (m, 2 H), 8.92 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 395.1.
실시예 138: (S)-2-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00315
DMF (1 mL) 중 3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 (30.0 mg, 0.200 mmol)이 들은 바이알에 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드 (51.2 mg, 0.2 mmol) 및 K2CO3 (33.2 mg, 0.240 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 후속적으로 DMF (1 mL) 중에 희석하고, 밀리포어® 밀렉스-LCR 수지를 통해 여과하고, HPLC (방법 B)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (30.4 mg, 46.7%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.37 (m, 3 H), 2.26 - 2.28 (m, 3 H), 4.02 - 4.04 (m, 3 H), 4.74 - 4.81 (m, 2 H), 4.83 - 4.93 (m, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.51 - 8.57 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 326.3.
실시예 139: (S)-2-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00316
DMF (1 mL) 중 3-메틸-3,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 (30.0 mg, 0.200 mmol)이 들은 바이알에 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드 (62.0 mg, 0.2 mmol) 및 K2CO3 (33.2 mg, 0.240 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 후속적으로 DMF (1 mL) 중에 희석하고, 밀리포어® 밀렉스-LCR 수지를 통해 여과하고, HPLC (방법 B)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (38 mg, 50%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.42 (m, 3 H), 4.02 - 4.04 (m, 3 H), 4.78 - 4.85 (m, 2 H), 4.93 - 5.03 (m, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.68 - 7.73 (m, 2 H), 8.34 - 8.35 (m, 1 H), 8.38 - 8.39 (m, 1 H), 8.69 - 8.76 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 380.2.
실시예 140: (S)-2-(1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00317
DMF (1 mL) 중 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 (30.0 mg, 0.200 mmol)이 들은 바이알에 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드 (51.2 mg, 0.2 mmol) 및 K2CO3 (33.2 mg, 0.240 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 다음, DMF (1 mL)로 희석하고, 밀리포어® 밀렉스-LCR 수지를 통해 여과하고, HPLC (방법 B)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (6.4 mg, 9.8%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 - 1.36 (m, 3 H), 2.27 - 2.28 (m, 3 H), 3.90 - 3.90 (m, 3 H), 4.78 - 4.80 (m, 2 H), 4.86 - 4.90 (m, 1 H), 7.12 - 7.14 (m, 2 H), 7.21 (d, J=8.05 Hz, 2 H), 8.25 - 8.28 (m, 1 H), 8.48 - 8.49 (m, 1 H), 8.50 - 8.53 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 326.2.
실시예 141: (S)-2-(1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00318
DMF (1 mL) 중 1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 (30.0 mg, 0.200 mmol)이 들은 바이알에 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드 (62.0 mg, 0.2 mmol) 및 K2CO3 (33.2 mg, 0.240 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 다음, DMF (1 mL)로 희석하고, 밀리포어® 밀렉스-LCR 수지를 통해 여과하고, HPLC (방법 B)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (8.7 mg, 11%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, J=7.08 Hz, 3 H), 3.90 - 3.90 (m, 3 H), 4.82 - 4.84 (m, 2 H), 4.96 - 5.01 (m, 1 H), 7.55 - 7.57 (m, 2 H), 7.68 - 7.70 (m, 2 H), 8.26 - 8.28 (m, 1 H), 8.48 - 8.50 (m, 1 H), 8.69 - 8.72 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 380.2.
실시예 142: (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00319
무수 DMF (1 mL) 중 3-시클로프로필-1-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 (35 mg, 0.184 mmol)의 용액에 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드 (57.1 mg, 0.184 mmol) 및 K2CO3 (76 mg, 0.552 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반한 다음, HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (6 mg, 8%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 - 1.12 (m, 4 H), 1.50 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.05 - 2.13 (m, 1 H), 4.28 (s, 3 H), 4.88 (s, 2 H), 5.13 - 5.24 (m, 1 H), 6.26 - 6.42 (m, 1 H), 7.41 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 420.1.
실시예 143: (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00320
표제 화합물을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 142와 유사하게 제조하고, 백색 고체 (30 mg, 37%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 (br d, J=3.01 Hz, 4 H), 1.46 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H), 4.24 (s, 3 H), 4.83 (s, 2 H), 5.07 - 5.16 (m, 1 H), 6.71 - 6.78 (m, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 2 H), 7.31 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 8.13 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 436.1.
실시예 144: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00321
DMF (555 μL) 중 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 (21 mg, 0.111 mmol), (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드 (68.8 mg, 0.222 mmol) 및 K2CO3 (46.0 mg, 0.333 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (27 mg, 58%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 1.06 (m, 2 H), 1.11 - 1.17 (m, 2 H), 1.44 - 1.51 (m, 3 H), 2.45 (d, J=1.00 Hz, 3 H), 3.31 - 3.43 (m, 1 H), 4.77 - 4.99 (m, 2 H), 5.08 - 5.25 (m, 1 H), 6.75 - 6.86 (m, 1 H), 6.88 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 7.40 (s, 2 H), 7.53 (d, J=8.16 Hz, 2 H), 8.21 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 419.3.
실시예 145: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00322
표제 화합물을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 144와 유사하게 제조하고, 백색 고체 (12.4 mg, 51%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 1.09 (m, 4 H), 1.35 (d, J=6.90 Hz, 3 H), 2.29 (d, J=0.88 Hz, 3 H), 3.09 - 3.15 (m, 1 H), 3.44 - 3.60 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 4.61 - 4.73 (m, 2 H), 4.79 - 4.93 (m, 1 H), 6.80 - 6.93 (m, 2 H), 7.04 - 7.15 (m, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H), 8.18 - 8.32 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 381.0.
실시예 146: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리다진-5-일)-N-(1-페닐에틸)아세트아미드
Figure pct00323
표제 화합물을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-페닐에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 144와 유사하게 제조하고, 백색 고체 (11.3 mg, 34%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.01 (m, 2 H), 1.02 - 1.09 (m, 2 H), 1.35 - 1.42 (m, 3 H), 2.29 - 2.31 (m, 3 H), 3.52 - 3.62 (m, 1 H), 4.68 -4.79 (m, 2 H), 4.90 - 5.00 (m, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.35 (s, 4 H), 8.28 (s, 1 H), 8.44 - 8.51 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 351.2.
실시예 147: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00324
표제 화합물을 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 144와 유사하게 제조하고, 백색 고체 (17.3 mg, 50%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.10 (m, 4 H), 1.35 (d, J=6.90 Hz, 3 H), 2.23 - 2.35 (m, 6 H), 3.48 - 3.61 (m, 1 H), 4.64 - 4.75 (m, 2 H), 4.83 - 4.96 (m, 1 H), 7.13 (s, 3 H), 7.20 (s, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 8.35 - 8.43 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 365.2.
실시예 148: (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(3-플루오로페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00325
무수 DMF (1 mL) 중 3-시클로프로필-1-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 (20 mg, 0.105 mmol)의 용액에 (S)-2-브로모-N-(1-(3-플루오로페닐)에틸)아세트아미드 (30.1 mg, 0.116 mmol) 및 K2CO3 (43.6 mg, 0.315 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (11 mg, 28%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.73 - 0.82 (m, 2 H), 0.83 - 0.93 (m, 2 H), 1.25 - 1.32 (m, 3 H), 1.85 - 1.97 (m, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 4.67 (d, J=1.76 Hz, 2 H), 4.81 - 4.92 (m, 1 H), 6.67 - 6.76 (m, 1 H), 6.82 - 6.86 (m, 1 H), 6.88 - 6.94 (m, 1 H), 7.04 - 7.14 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 370.3.
실시예 149: (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00326
표제 화합물을 3-시클로프로필-1-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 148과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (14 mg, 36%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.94 - 0.99 (m, 2 H), 1.03 - 1.09 (m, 2 H), 1.45 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.12 (tt, J=8.34, 5.08 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 4.21 (s, 3 H), 4.78 - 4.91 (m, 2 H), 5.01 (q, J=7.03 Hz, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 2 H), 7.16 - 7.23 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 366.3.
실시예 150: (S)-N-(1-(2-클로로-6-플루오로페닐)에틸)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)아세트아미드
Figure pct00327
표제 화합물을 3-시클로프로필-1-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-클로로-6-플루오로페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 148과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (21 mg, 50%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.88 (m, 2 H), 0.95 - 1.00 (m, 2 H), 1.40 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.13 - 2.21 (m, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 4.59 - 4.66 (m, 1 H), 4.71 - 4.77 (m, 1 H), 5.31 (t, J=6.78 Hz, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 7.17 - 7.29 (m, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 8.65 (d, J=7.03 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 404.3.
실시예 151: (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00328
표제 화합물을 3-시클로프로필-1-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 148과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (10 mg, 15%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 - 1.13 (m, 4 H), 1.47 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H), 2.24 (d, J=1.76 Hz, 3 H), 4.29 (s, 3 H), 4.80 - 4.93 (m, 2 H), 5.11 (dt, J=14.49, 7.18 Hz, 1 H), 6.12 - 6.21 (m, 1 H), 6.90 - 7.00 (m, 2 H), 7.12 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 384.2.
실시예 152: (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00329
표제 화합물을 3-시클로프로필-1-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 148과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (21 mg, 32%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.12 (m, 4 H), 1.46 - 1.51 (m, 3 H), 2.13 (br s, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 4.28 (s, 3 H), 4.81 - 4.89 (m, 2 H), 5.21 - 5.28 (m, 1 H), 6.40 (td, J=5.40, 2.01 Hz, 1 H), 6.81 - 6.91 (m, 2 H), 7.13 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 384.2.
실시예 153: (S)-2-(1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리다진-6-일)-N-(1-페닐에틸)아세트아미드
Figure pct00330
표제 화합물을 1-메틸-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-페닐에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 148과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (36 mg, 79%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 4.15 (s, 3 H), 4.89 (d, J=2.01 Hz, 2 H), 5.15 (quin, J=7.15 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 6.55 (br d, J=7.28 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=2.76 Hz, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 4 H), 8.10 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 311.2.
실시예 154: (S)-N-(1-(3-플루오로페닐)에틸)-2-(1,3,4-트리메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)아세트아미드
Figure pct00331
표제 화합물을 1,3,4-트리메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(3-플루오로페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 148과 유사하게 제조하고, 백색 고체 (5 mg, 4%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.53 (d, J=11.29 Hz, 6 H), 4.28 (s, 3 H), 4.72 - 4.89 (m, 2 H), 5.06 - 5.17 (m, 1 H), 6.30 (br d, J=7.78 Hz, 1 H), 6.85 - 6.98 (m, 2 H), 7.04 (dd, J=7.78, 0.75 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 358.3.
실시예 155: (S)-2-(1-시클로부틸-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00332
DMF (0.8 mL) 중 1-시클로부틸-5-(히드록시메틸)-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (23.12 mg, 0.099 mmol) 및 K2CO3 (26.7 mg, 0.193 mmol)의 슬러리를 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 다음에, (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드 (30 mg, 0.097 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 메탄올 (0.1 mL)로 희석하고, 시린지 필터를 통해 여과하고, DMF (0.2 mL) 및 메탄올 (0.2 mL)로 세정하고, 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (14 mg, 33%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 1.74 - 1.94 (m, 2 H), 2.38 - 2.47 (m, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 2.54 - 2.65 (m, 2 H), 4.68 - 4.83 (m, 2 H), 4.98 (quin, J=7.18 Hz, 1 H), 5.23 (quin, J=8.22 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.16 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=8.16 Hz, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.63 (d, J=7.53 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 434.4.
실시예 156: (S)-2-(1-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00333
표제 화합물을 1-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-(히드록시메틸)-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 155와 유사하게 제조하고, 백색 고체 (27 mg, 72%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, J=7.15 Hz, 3 H), 2.42 (s, 6 H), 2.49 (br s, 3 H), 2.71 (s, 1 H), 4.70 - 4.84 (m, 2 H), 4.99 (quin, J=7.09 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.41 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=8.16 Hz, 2 H), 8.49 (s, 1 H), 8.65 (d, J=7.65 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 446.3.
실시예 157: (S)-2-(1-(tert-부틸)-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00334
표제 화합물을 1-(tert-부틸)-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 155와 유사하게 제조하고, 백색 고체 (21 mg, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.40 (d, J=7.15 Hz, 3 H), 1.67 (s, 9 H), 2.49 (s, 3 H), 4.68 - 4.84 (m, 2 H), 4.98 (quin, J=7.03 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.16 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=8.16 Hz, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 8.68 (d, J=7.65 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 436.3.
실시예 158: (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00335
DMF (396 μL) 중 3-시클로프로필-1-메틸-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 (15 mg, 0.079 mmol), (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드 (40.6 mg, 0.159 mmol) 및 K2CO3 (21.91 mg, 0.159 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체 (8.6 mg, 30%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.54 - 0.69 (m, 2 H), 0.86 - 1.01 (m, 2 H), 1.46 (d, J=6.90 Hz, 3H), 1.82 - 1.97 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 4.00 - 4.09 (m, 3 H), 4.81 - 4.89 (m, 3 H), 4.96 - 5.07 (m, 1 H), 6.98 - 7.03(m, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 365.3.
실시예 159: (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00336
표제 화합물을 3-시클로프로필-1-메틸-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 158과 같이 제조하고, 오일 (18.7 mg, 56%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51 - 0.66 (m, 2 H), 0.80 - 0.97 (m, 2 H), 1.40 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 1.87 - 2.01 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 4.63 - 4.83 (m, 2 H), 4.93 - 5.09 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.57 (s, 2 H), 7.68 (s, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 8.57 - 8.65 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 419.3.
실시예 160: (R)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00337
1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (1.8 g, 9.46 mmol), (R)-2-클로로-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드 (2.51 g, 9.46 mmol) 및 DMA (20 mL)가 충전된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 K2CO3 (1.962 g, 14.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 물 (80 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하고, 물 (20 mL x 2)로 세척하고, 감압 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (3.74 g, 94%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (br d, J=4.95 Hz, 4 H), 1.39 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 3.80 - 3.94 (m, 1 H), 4.06 - 4.13 (m, 1 H), 4.77 (d, J=3.12 Hz, 2 H), 4.91 - 5.11 (m, 1 H), 7.55 (d, J=7.98 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=7.98 Hz, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.62 - 8.80 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 420.2.
실시예 161: (S)-N-(1-(4-클로로페닐)에틸)-2-(1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리다진-6-일)아세트아미드
Figure pct00338
교반 막대가 장착된 4 mL 바이알에 K2CO3 (48 mg, 0.35 mmol) 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-클로로페닐)에틸)아세트아미드 (39 mg, 0.14 mmol)를 충전하였다. DMF (0.5 mL) 중 1-메틸-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 (25 mg, 0.17 mmol)의 용액을 첨가하고, 바이알을 마개를 막았다. 반응 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 0.45 μm 프릿을 통해 여과하고, HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 59%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.45 - 1.50 (m, 3 H), 4.11 - 4.16 (m, 3 H), 4.83 - 4.92 (m, 2 H), 4.99 - 5.08 (m, 1 H), 6.46 - 6.51 (m, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 5 H), 8.13 - 8.19 (m, 1 H), 8.47 - 8.58 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 345.1.
실시예 162: (S)-2-(1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00339
표제 화합물 (16 mg, 35%)을 1-메틸-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 161과 유사하게 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 325.1.
실시예 163: (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리다진-6-일)아세트아미드
Figure pct00340
표제 화합물 (17 mg, 36%)을 1-메틸-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 161과 유사하게 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 341.1.
실시예 164: (S)-2-(1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00341
표제 화합물 (25 mg, 48%)을 1-메틸-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 161과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.48 - 1.54 (m, 3 H), 4.11 - 4.16 (m, 3 H), 4.85 - 4.95 (m, 2 H), 5.06 - 5.16 (m, 1 H), 6.47 - 6.52 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 2 H), 7.59 - 7.64 (m, 2 H), 8.13 - 8.19 (m, 1 H), 8.15 - 8.17 (m, 1 H), 8.55 - 8.69 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 379.1.
실시예 165: (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리다진-6-일)아세트아미드
Figure pct00342
표제 화합물 (35 mg, 73%)을 1-메틸-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 161과 유사하게 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 343.1.
실시예 166: (S)-2-(1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(메틸-d3)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00343
DMA (0.5 mL) 중 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(메틸-d3)페닐)에틸)아세트아미드 (20 mg, 0.077 mmol)의 용액을 교반 막대가 장착된 4 mL 바이알에서 K2CO3 (21 mg, 0.15 mmol) 및 1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (15 mg, 0.085 mmol)에 첨가하였다. 바이알을 마개를 막았다. 반응 혼합물을 26℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 0.45 μm 프릿을 통해 여과하고, HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물 (21.8 mg, 79%)을 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 357.1.
실시예 167: (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(메틸-d3)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00344
DMA (0.5 mL) 중 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(메틸-d3)페닐)에틸)아세트아미드 (20 mg, 0.077 mmol)의 용액을 교반 막대가 장착된 4 mL 바이알에서 K2CO3 (21 mg, 0.15 mmol) 및 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (16 mg, 0.085 mmol)에 첨가하였다. 바이알을 마개를 막았다. 반응 혼합물을 26℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 0.45 μm 프릿을 통해 여과하고, HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물 (19.8 mg, 69%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05-1.20 (m, 4 H), 1.35 (d, J=6.90 Hz, 3H), 2.47 (s, 3 H), 3.84-3.91 (m, 1 H), 4.69-4.79 (m, 2 H), 4.88 (quin, J=7.34 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 2 H), 7.17-7.25 (m, 2 H), 8.52 (d, J=8.24 Hz, 2H), 8.51 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 369.1.
실시예 168: (S)-2-(1-이소프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(메틸-d3)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00345
DMA (0.5 mL) 중 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(메틸-d3)페닐)에틸)아세트아미드 (8 mg, 0.031 mmol)의 용액을 교반 막대가 장착된 4 mL 바이알에서 K2CO3 (8.5 mg, 0.062 mmol) 및 1-이소프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (6.5 mg, 0.034 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 마개를 막았다. 반응 혼합물을 26℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 0.45 μm 프릿을 통해 여과하고, HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.7 mg, 41%)을 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 371.2.
실시예 169: (S)-2-(1-메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00346
교반 막대가 장착된 4 mL 바이알에 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (22.4 mg, 0.103 mmol), (S)-2-브로모-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드 (25.0 mg, 0.0980 mmol), K2CO3 (16.0 mg, 0.117 mmol) 및 DMF (326 μL)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 생성된 슬러리를 20℃에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH/DMF로 희석하고, 0.45 μm 밀리포어® 밀렉스-FH 소수성 PTFE 시린지 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (22.3 mg, 58%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 4.18 (s, 3 H), 4.73 - 4.83 (m, 2 H), 4.89 (quin, J=7.15 Hz, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 2 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H), 8.52 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 394.2.
실시예 170: (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(1-메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드
Figure pct00347
표제 화합물을 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 169와 유사하게 제조하고, 백색 고체 (28.2 mg, 72%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 4.18 (s, 3 H), 4.74 - 4.86 (m, 2 H), 5.10 (quin, J=7.15 Hz, 1 H), 6.93 - 7.03 (m, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 8.62 (d, J=7.65 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 412.1.
실시예 171: (S)-N-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(1-메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드
Figure pct00348
표제 화합물을 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 169와 유사하게 제조하고, 백색 고체 (20.7 mg, 54%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.20 (d, J=1.51 Hz, 3 H), 4.18 (s, 3 H), 4.76 - 4.84 (m, 2 H), 4.90 (quin, J=7.18 Hz, 1 H), 7.02 - 7.11 (m, 2 H), 7.22 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 412.1.
실시예 172: (S)-2-(1-메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00349
표제 화합물을 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 및 (S)-2-브로모-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 169와 유사하게 제조하고, 백색 고체 (25.8 mg, 61%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, J=7.15 Hz, 3 H), 4.18 (s, 3 H), 4.77 - 4.87 (m, 2 H), 4.99 (quin, J=7.09 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.41 Hz, 2 H), 7.68 (d, J=8.16 Hz, 2 H), 8.69 (s, 1 H), 8.71 (d, J=7.53 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 448.1.
실시예 173: (S)-N-(시클로프로필(페닐)메틸)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드
Figure pct00350
NMP (0.6 mL) 중 1-시클로프로필-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (17 mg, 0.090 mmol)의 용액을 교반 막대가 장착된 4 mL 바이알에서 K2CO3 (21 mg, 0.15 mmol) 및 (S)-2-브로모-N-(시클로프로필(페닐)메틸)아세트아미드 (20 mg, 0.075 mmol)에 첨가하였다. 바이알을 마개를 막았다. 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 0.45 μm 프릿을 통해 여과하고, HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물 (16.5 mg, 59%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.37 - 0.49 (m, 2 H), 0.59 - 0.67 (m, 2 H), 1.17 - 1.28 (m, 5 H), 2.54 - 2.59 (m, 3 H), 3.71 - 3.80 (m, 1 H), 4.32 - 4.38 (m, 1 H), 4.91 - 4.98 (m, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 2 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 8.44 - 8.48 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 378.1.
실시예 174: (S)-2-(1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(메틸-d3)페닐)에틸)아세트아미드
Figure pct00351
(S)-2-브로모-N-(1-(4-(메틸-d3)페닐)에틸)아세트아미드 (20 mg, 0.08 mmol), 1-메틸-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 (9 mg, 0.06 mmol), 탄산칼륨 (21 mg, 0.15 mmol) 및 NMP (1 mL)의 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반한 다음, HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 28%)을 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 328.1.
하기 표 5는 실시예에 기재된 일부 화합물에 대한 생물학적 검정 데이터 (GPR139 활성화 및 GPR139 결합 친화도)를 열거하며, 여기서 보다 큰 pEC50 및 pKi 값은 각각 보다 높은 활성화 (효력) 및 결합 친화도를 나타낸다. 표 5에 제시된 실시예 화합물은 상기 표제 생물학적 활성 섹션에 기재된 검정에 따라 시험하였다.
표 5: GPR139 효력 (pEC50) 및 결합 친화도 (pKi)
Figure pct00352
Figure pct00353
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형은 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한 단일 대상 또는 복수의 대상을 지칭할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "화합물"을 함유하는 조성물에 대한 언급은 단일 화합물 또는 2종 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 상기 설명은 예시적인 것이며 제한적인 것이 아니다. 상기 설명을 읽으면 많은 실시양태는 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 개시내용의 범주는 첨부된 청구범위를 참조하여 결정되어야 하고, 이러한 청구범위의 자격이 부여되는 등가물의 전체 범주를 포함한다. 특허, 특허 출원 및 간행물을 포함한 본 개시내용에 인용된 모든 논문 및 참고문헌의 개시내용은 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.

Claims (29)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00354

    여기서
    α는 단일 결합이고, β는 이중 결합이고, X1은 NR1N이고, (i) X2는 N이고 X3은 CR3C이거나, 또는 (ii) X2는 CR2이고 X3은 N 및 CR3C로부터 선택되거나; 또는
    α는 이중 결합이고, β는 단일 결합이고, X3은 NR3N이고, (i) X1은 N이고 X2는 CR2이거나, 또는 (ii) X1은 CR1C이고 X2는 N 및 CR2으로부터 선택되고;
    n은 0 및 1로부터 선택되고;
    R1C, R2, R3C 및 R4는 각각 독립적으로
    (a) 수소; 및
    (b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C3-8 시클로알킬
    로부터 선택되고;
    R1N 및 R3N은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 및 C6-10 아릴로부터 선택되고, 각각은 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R5는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고,
    R6은 C1-6 알킬 및 C3-8 알킬로부터 선택되거나;
    R5 및 R6은 이들이 각각 부착되어 있는 질소 및 탄소 원자와 함께, C3-6 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 헤테로시클릭 고리는 모노시클릭이며 1개의 헤테로원자인 고리 원자를 갖고;
    X7은 N 및 CR7으로부터 선택되고;
    R7은
    (a) 수소, 할로, 시아노, 히드록시 및 아미노; 및
    (b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시
    로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로
    (a) 수소, 할로, 시아노, 히드록시 및 아미노; 및
    (b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시
    로부터 선택되거나; 또는
    R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-5 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 헤테로시클릭 고리는 1 또는 2개의 헤테로원자인 고리 원자를 갖고, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로
    (a) 수소, 할로, 시아노, 히드록시 및 아미노; 및
    (b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시
    로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, α가 단일 결합이고, β가 이중 결합이고, X1이 NR1N이고, (i) X2가 N이고 X3이 CR3C이거나, 또는 (ii) X2가 CR2이고 X3이 N 및 CR3C로부터 선택되는 것인 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R1N이 C1-4 알킬, 시클로프로필 및 페닐로부터 선택되는 것인 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, X2가 N이고, X3이 CR3C인 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3C가 수소, C1-4 알킬 및 시클로프로필로부터 선택되는 것인 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, α가 이중 결합이고, β가 단일 결합이고, X3이 NR3N이고, (i) X1이 N이고 X2가 CR2이거나, 또는 (ii) X1이 CR1C이고 X2가 N 및 CR2으로부터 선택되는 것인 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R3N이 C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, X1이 CR1C이고, X2가 N 및 CR2으로부터 선택되는 것인 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, X1이 CR1C이고, X2가 N인 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, R1C가 수소, C1-4 알킬 및 시클로프로필로부터 선택되는 것인 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제3항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, C1-4 알킬 및 시클로프로필로부터 선택되는 것인 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소인 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 메틸인 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X7이 CR7인 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서,
    R7이
    (a) 수소 및 할로; 및
    (b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시
    로부터 선택되는 것인 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이
    (a) 수소 및 할로; 및
    (b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시
    로부터 선택되는 것인 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가
    (a) 수소 및 할로; 및
    (b) 각각 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시
    로부터 선택되는 것인 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 수소, 할로 및 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 수소, 할로 및 비치환되거나 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택된 화합물:
    (S)-2-(4-메틸-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(4-메틸-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)아세트아미드;
    (S)-2-(4-이소프로필-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(4-이소프로필-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(4-메틸-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(4-메틸-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)아세트아미드;
    (S)-2-(4-이소프로필-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(4-이소프로필-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1-(tert-부틸)-4-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸)-2-(3-이소프로필-1,7-디메틸-4-옥소-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1-(tert-부틸)-4-이소프로필-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-(tert-부틸)-4-이소프로필-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-(tert-부틸)-4-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-(tert-부틸)-4-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-(tert-부틸)-4-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-(tert-부틸)-4-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-이소프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-시클로프로필-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1,3-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(p-톨릴)에틸)-2-(1,3,4-트리메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1-이소프로필-3,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-이소프로필-3-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(3-플루오로페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2,5-디메틸페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1,3-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2,3-디플루오로페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1,3-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1,3-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(4-시클로프로필-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(4-시클로프로필-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(4-시클로프로필-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(4-시클로프로필-7-옥소-1-페닐-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-이소프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1,3-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1,3-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(3-이소프로필-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드;
    (S)-2-(3-이소프로필-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-이소프로필-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-이소프로필-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-이소프로필-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(1-이소프로필-3,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1-이소프로필-3,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-이소프로필-3,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-이소프로필-3,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-이소프로필-3,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1,3-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드;
    N-(1-(크로만-6-일)에틸)-2-(1-시클로프로필-3,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리다진-5-일)-N-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-클로로-2-메틸페닐)에틸)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리다진-5-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리다진-5-일)-N-(1-메시틸에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2,4-디메틸페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리다진-5-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리다진-5-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-메시틸에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-2-(1-시클로프로필-3,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-이소프로필-7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-이소프로필-7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-이소프로필-7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(1-이소프로필-7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드;
    5-(2-(2-(4-클로로페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-시클로프로필-1-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온;
    6-(2-(2-(4-클로로페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-시클로프로필-3-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[3,4-d]피리다진-7-온;
    (S)-2-(1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(1-이소프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1-이소프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-이소프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-시클로프로필-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-시클로프로필-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-시클로프로필-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-시클로프로필-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1,3-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-이소프로필-3,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)-2-(1,3,4-트리메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1-이소프로필-3-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드;
    N-(1-(크로만-6-일)에틸)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드;
    2-(1-시클로프로필-3,4-디메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)아세트아미드;
    2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(1,3,7-트리메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(1,3,7-트리메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(p-톨릴)에틸)-2-(1,3,7-트리메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-(1,3,7-트리메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드;
    (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-시클로프로필-1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-시클로프로필-1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-시클로프로필-1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-시클로프로필-1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-시클로프로필-1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(1,3,7-트리메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드;
    (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2,6-디플루오로페닐)에틸)-2-(1,3-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2,4-디플루오로페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(2,4,6-트리플루오로페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-플루오로-3-메틸페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(3,5-디플루오로페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-클로로-6-플루오로페닐)에틸)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1,7-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리다진-5-일)-N-(1-페닐에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(3-플루오로페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-클로로-6-플루오로페닐)에틸)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)아세트아미드;
    (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리다진-6-일)-N-(1-페닐에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(3-플루오로페닐)에틸)-2-(1,3,4-트리메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피라졸로[3,4-d]피리다진-6-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로부틸-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-(tert-부틸)-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(3-시클로프로필-1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (R)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-클로로페닐)에틸)-2-(1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리다진-6-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리다진-6-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리다진-6-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리다진-6-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(메틸-d3)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(메틸-d3)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-이소프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(메틸-d3)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(1-메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(1-메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(1-메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1-메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(시클로프로필(페닐)메틸)-2-(1-시클로프로필-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-5H-피라졸로[3,4-d]피리다진-5-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1-메틸-7-옥소-1,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리다진-6-일)-N-(1-(4-(메틸-d3)페닐)에틸)아세트아미드;
    상기 언급된 화합물 중 어느 하나의 호변이성질체, 및 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 그의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염; 및
    제약상 허용되는 부형제
    를 포함하는 제약 조성물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 정신분열증, 자폐 스펙트럼 장애, 수면 장애, 우울증, 양극성 장애, 인지 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 외상후 스트레스 장애, 물질 사용 장애, 물질 남용, 약물 중독, 섭식 장애, 강박 장애, 불안 장애, 간질, 통증, 섬유근육통, 알츠하이머병 및 파킨슨병으로부터 선택된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  26. 대상체에게 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 GPR139를 활성화시키는 방법.
  27. 대상체에게 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 GPR139와 연관된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법.
  28. 대상체에게 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 질환, 장애 또는 상태가 정신분열증, 자폐 스펙트럼 장애, 수면 장애, 우울증, 양극성 장애, 인지 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 외상후 스트레스 장애, 물질 사용 장애, 물질 남용, 약물 중독, 섭식 장애, 강박 장애, 불안 장애, 간질, 통증, 섬유근육통, 알츠하이머병 및 파킨슨병으로부터 선택되는 것인, 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법.
  29. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 추가의 약리학적 활성제를 포함하는 조합물.
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