KR20220062027A

KR20220062027A - 오파투무맙-치료된 환자에서의 다발성 경화증 이외의 병태의 관리

Info

Publication number: KR20220062027A
Application number: KR1020227011369A
Authority: KR
Inventors: 마르틴 메르슈헴케; 라트나카 핀기리
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2019-09-11
Filing date: 2020-09-10
Publication date: 2022-05-13
Also published as: MX2022003030A; US20220389109A1; CA3152192A1; JP2022548848A; EP4028421A1; AU2020347474A1; WO2021048279A1; IL290712A; CN114375306A

Abstract

본 개시내용은 감염과 같은 MS 이외의 병태를 제어할 수 있게 하는 다발성 경화증 (MS) 치료를 제공하는 방법에 관한 것이다.

Description

오파투무맙-치료된 환자에서의 다발성 경화증 이외의 병태의 관리

본 발명은 재발성 다발성 경화증 (RMS)을 치료 또는 예방하기 위한 (또는 그의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한) 오파투무맙에 관한 것으로서, 여기서 오파투무맙이 다발성 경화증 이외의 이전 또는 진행 중인 병태의 이력을 가진 환자에서 사용된다.

침입하는 바이러스, 박테리아 또는 진균은 숙주에 의한 불활성화 또는 파괴에 저항하기 위해 다양한 메커니즘을 채택한다. 이들은 때때로 독소를 생성하여 신체의 방어 체계를 손상시키거나 그의 형상 또는 외부 구조 단백질을 변화시켜 면역계에 의해 인식되지 않도록 위장할 수 있다 (항원성의 변화). 일부 박테리아는 점막에 달라붙어 그의 파괴를 방해하는 부착 인자를 생성할 수 있다. 이들 메커니즘 때문에, 이전 또는 진행 중인 감염과 같은 병태의 이력을 가진 환자는 면역억제 요법을 견디지 못할 수 있거나 그에 특히 민감할 수 있다. 그러나, 다발성 경화증 (MS)과 같은 일부 질환은 면역억제 요법이 필요할 수 있다. 따라서, 이전 또는 진행 중인 감염과 같은 병태의 이력을 가진 환자를 위한 MS 요법을 제공할 필요가 있다.

숙주에 의한 불활성화 또는 파괴에 저항하는 이들 메커니즘은 면역손상 또는 면역억제 환자 (예를 들어, MS 요법을 받는 환자)에서 성공할 가능성이 더 높다. 그럼에도 불구하고, 면역억제가 요법 (예를 들어, MS 요법)의 일부이기 때문에 면역억제를 중단하는 것은 종종 옵션이 아니다. 따라서 (예를 들어 MS를 치료하기 위해) 면역억제가 진행되도록 하면서 바이러스, 박테리아 또는 진균 감염을 예방하거나, 감소시키거나 완화할 필요가 있다.

중요하게는, 면역억제는 대개 백신접종과 같은 일부 예방 또는 치료 조치와 양립할 수 없다. 일부 경우에, 이는 면역손상 또는 면역억제 환자 (예를 들어, MS 요법을 받는 환자)에게 딜레마를 생성한다. 예를 들어, 하부 요로 감염은 면역손상 또는 면역억제 환자 (예를 들어, MS 요법을 받는 환자)에서 흔한 유해 사례이다. 바이러스는 면역손상 또는 면역억제 환자 사이에서, 하부 요로 감염, 특히 출혈성 방광염의 원인으로 점점 더 인식되고 있다. BK 바이러스, 아데노바이러스 및 시토메갈로바이러스는 출혈성 방광염에 수반된 주요 병원체이다. 시도포비르는 가장 흔한 바이러스 병원체에 대해 활성을 나타내기 때문에 바이러스성 요로 감염에서 선택 약물이 되고 있다. 그러나, 환자 (예를 들어, MS 요법을 받는 환자)를 이들 환자가 이미 치료를 받고 있고/거나 MS 요법을 받는 MS 환자와 같이 면역-손상/면역억제된 경우에 높은 부담의 약물 (시도포비르 포함)에 노출시키는 것은 바람직하지 않을 수 있다. 시도포비르는, 예를 들어, 신독성 및 호중구감소증과 같은 유해 사례를 야기하는 것으로 공지되어 있다. 호중구감소증은 예를 들어 핀골리모드로 치료받은 MS 환자에게는 위험할 수 있으며 그 이유는 그것이 핀골리모드에 의해 야기된 백혈구감소증 (림프구감소증)을 악화시켜, 면역체계를 손상시키기 때문이다. 신독성은 예를 들어 핀골리모드로 치료받은 MS 환자에게 위험할 수 있으며, 그 이유는 그것이 핀골리모드 및 그의 대사산물을 배설하는 신체의 능력을 손상시키며, 이는 체액 불균형 및 연관 질환을 발생시킬 수 있기 때문이다. 따라서, 유해 사례를 상이하게 해결할 필요가 있었다. 특히, 요법 동안 백신접종을 허용하는 MS 요법에 대한 필요성이 있어 왔다.

엡스타인-바르 바이러스 (EBV)는 성인 인구의 90% 초과가 지속적으로 감염된 인간에서 가장 성공적인 병원체 중 하나이다 (Cesarman 2014, Cohen 2015). 면역결핍 개인의 EBV 감염은 암종 (위 또는 비인두) 또는 림프종 (예를 들어, 호지킨 림프종)을 포함한, 악성 종양을 비롯한 모든 종류의 질환과 연관이 있을 수 있다. 면역적격 개인에서, 항바이러스 T 세포 반응이 감염을 제어하나, EBV는 기억 B 세포 및 일부 다른 세포 유형에 잠복 상태로 남아 있다. 그러나, MS 요법의 성공은 중추 신경계 (CNS)에서 염증 사건을 예방하는 면역억제제에 달려 있다. 따라서, MS 환자에서, 현재의 면역억제 요법은 항-EBV T 세포 반응을 약화시켜, EBV-유도 B 세포 증식을 비제어된 상태로 둔다. 유사하게, 대부분의 개인은 어릴 때 수두 대상포진 바이러스 (VZV)에 감염되어 수포창의 에피소드를 야기한다. 면역계는 결국 대부분의 위치로부터 바이러스를 제거하나, 이는 척수에 인접한 신경절 (배근 신경절이라고 칭해짐) 또는 두개골 기저부의 삼차 신경절에 휴면 (또는 잠복) 상태로 남아 있다. 상기 질환 (대상포진)은 단일 감각 신경절의 바이러스 입자가 그의 잠복 용원성 주기로부터 그의 활성 용해 주기로 교체되기 때문에 발생한다. VZV 감염은 핀골리모드로 치료받은 MS 환자에서 유해 사례로 보고되었다 (Cohen et al., New England Journal of Medicine 2010; 362: 402-15). 또 다른 바이러스인 JC 바이러스는 진행성 다초점 백질뇌병증 (PML)의 두려운 합병증의 원인이 된다. EBV 및 VZV의 경우, JC 바이러스에 감염된 세포는 항바이러스 T-세포 제어 하에 있다. T-세포 기능에 영향을 미치는 현재의 면역억제제는 EB 및 JC와 같은 잠복 바이러스의 활성화 위험을 증가시킨다. 따라서, 특히 취약한 MS 환자에서 바이러스 감염, 예컨대 EBV 또는 JCV 감염 및 연관 질환을 조정, 예방 또는 억제하는 신규 요법이 시급히 필요하다.

MS 이외의 이전 상태 또는 진행 중인 병태의 이력을 가진 환자에서 다발성 경화증 (MS)을 치료하는 방법이 제공된다. 다발성 경화증 이외의 이전 또는 진행 중인 병태의 이력을 갖고 재발성 다발성 경화증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자가 MS 이외의 병태의 관리를 실질적으로 손상시키지 않으면서 오파투무맙으로 성공적으로 치료받을 수 있다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 추가로, 환자는 오파투무맙 요법 동안 백신접종을 받을 수 있다. 이는 오파투무맙이 항-CD20 항체이고 림프구를 고갈시키기 때문에 완전히 예상치 못한 일이었다. 따라서, 오파투무맙은 면역계에 부정적인 영향을 미칠 것으로 예상되어, 이전 또는 진행 중인 병태 예컨대 이전 또는 진행 중인 감염은 오파투무맙 요법을 받는 환자에서 성공적으로 치료될 수 없다. 이러한 기대에 부응하여, 페스코비츠(Pescovitz) 등은 또 다른 항-CD20 항체인 리툭시맙이 IgM 수준의 저하를 야기한다는 것을 입증하였으며, 문헌 ["B-lymphocyte depletion with rituximab and β-cell function: two-year results", Diabetes Care, 2014 Feb; 37(2); 453-9]을 참조한다.

도 1은 실시예 1에 따른 임상 시험의 설정 및 IgG 및 IgM의 측정을 기재한다.
도 2는 기준선으로부터 혈청 IgG 수준의 변화를 예시한다.
도 3은 기준선으로부터 혈청 IgM 수준의 변화를 예시한다.
도 4는 선행 기술의 항-CD20 항체 (오크렐리주맙)의 투여 후 IgG 수준의 감소를 나타낸다. 도 4는 문헌 [T. Derfuss et al.: “Serum immunoglobulin levels and risk of serious infections in the pivotal Phase III trials of ocrelizumab in multiple sclerosis and their open-label extensions”, ECTRIMS Online Library. Derfuss T. 09/11/19; 279399; 65]의 일부로 처음 공개되었다.
도 5는 2년 (96주) 후, 오크레부스(ocrevus) 치료 (풀링된 OPERA, 도 4 참조)가 IgG 수준의 대략 5%의 감소를 야기하였으며, 한편 오파투무맙은 약 3%의 증가를 야기하였음을 나타낸다.
도 6은 항체-매개 면역에 대한 B-세포 고갈의 영향을 조사하기 위해 2가지 상이한 경로 (i.v. 또는 s.c.)를 통해 단일 용량의 항-CD20 항체를 마우스에 투여한 연구의 처리 그룹을 나타낸다.
도 7은 도 6의 B-세포 고갈 및 백신접종 연구 설계를 보다 상세히 나타낸다.
도 8 및 도 9는 1회-용량 백신접종 연구에서 14일차에 총 B-세포 집단을 나타낸다 (도 8: B 세포 게이팅 CD19+, CD3-, CD11b-, LygG/C-; 도 9: B 세포의 비율 및 총 수).
도 10 및 도 11은 1회-용량 백신접종 연구에서 14일차에 B-세포 아형을 나타낸다 (도 10: B 세포 게이팅, 변연부 CD23-CD21+, 여포: CD23+IgD+, 배 중심: PNA+IgD-, 도 11: 고갈되지 않은 B 세포의 비율 및 수).
도 12는 비장 균질물을 사용한, 2회-용량 백신접종 연구에서 29일차에 B-세포 고갈을 나타낸다.
도 13은 2회-용량 백신접종 연구에서 29일차에 B-세포 고갈을 나타내며, B 세포의 비율, 수 및 아형을 강조표시한다.
도 14 및 도 15는 16일차 및 29일차에 2회-용량 백신접종 연구에서 폐렴구균-특이적 이뮤노글로불린 수준 (IgG/IgM)을 나타낸다.

일반 정의

용어 "치료" 또는 "치료하다"는 다발성 경화증 (MS)과 같은 질환의 증상을 제거, 감소 또는 완화하는 것이 목적인, 환자에게 예를 들어 오파투무맙의 적용 또는 투여로 정의될 수 있다. 특히, 용어 "치료"는 환자에게 임상적으로 의미있는 효과의 달성, 예를 들어 RMS를 치료할 때 연간 재발률의 임상적으로 의미있는 감소의 달성을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 환자는 이러한 환자가 이러한 치료로부터 의학적으로 또는 삶의 질 면에서 이익을 얻을 경우에 치료를 "필요로 할" 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "환자"는 포유동물, 예를 들어 영장류, 바람직하게는 고등 영장류, 특히 바람직하게는 인간 (예를 들어, 본원에 기재된 장애를 가질 위험을 갖거나 가질 위험이 있는 환자)일 수 있다. 바람직하게는, 환자는 성인이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 오파투무맙의 "투여하는" 또는 "투여"는 치료를 필요로 하는 환자에게 오파투무맙을 제공하는 것을 의미할 수 있다. 하나 이상의 추가 치료제와 "조합된" 투여는 임의의 순서 및 임의의 투여 경로로 동시 (공동) 및 연속 투여를 포함한다.

본원에 사용된 "치료 유효량"은 효과적인, 즉 임상적으로 의미있는 효과를 달성하는 오파투무맙의 양을 지칭할 수 있다.

용어 "유해 사례" (AE)는 환자 또는 임상 조사에서 대상체가 이 치료와 반드시 인과 관계가 있는 것은 아닌 약제를 투여받는 것인 임의의 부적절한 의학적 발생과 관련될 수 있다. 따라서 유해 사례 (AE)는 의약 (시험용) 제품과 관련이 있는지 여부에 관계 없이, 의약 (시험용) 제품의 사용과 일시적으로 연관된 임의의 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후 (비정상적 실험실 조사결과 포함), 증상 또는 질환일 수 있다.

어구 "치료 레지멘"은 질병을 치료하거나 질환 상태 또는 질환의 발병을 예방하기 위해 사용되는 레지멘, 예를 들어 사용된 투여량을 의미할 수 있다. 치료 레지멘은 유도 레지멘, 로딩 레지멘 및 유지 레지멘을 포함할 수 있다.

어구 "로딩 레지멘" 또는 "로딩 용량"은 질환의 초기 치료에서 사용되는 치료 레지멘 (또는 치료 레지멘의 일부)을 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 개시된 방법, 용도, 키트, 공정 및 레지멘은 로딩 레지멘을 이용한다. 일부 경우에, 로딩 기간은 최대 효능에 도달할 때까지의 기간이다. 로딩 레지멘의 일반적인 목표는 치료 레지멘의 초기 기간 동안 환자에게 높은 수준의 약물을 제공하는 것일 수 있다. 유도 레지멘은 유지 레지멘 동안 의사가 이용하는 것보다 더 많은 양의 약물을 투여하는 것, 의사가 유지 레지멘 동안 또는 둘 다 동안 약물을 투여하는 것보다 더 빈번히 약물을 투여하는 것을 포함할 수 있는 "로딩 레지멘" 또는 "로딩 용량"을 (부분적으로 또는 전체적으로) 이용할 수 있다. 용량 증량은 유도 레지멘 동안 또는 이후에 발생할 수 있다.

어구 "유지 레지멘" 또는 "유지 용량"은, 예를 들어 유도 기간 후 장기간 (수개월 또는 수년) 동안 환자가 관해 상태를 유지하도록, 질병의 치료 동안 환자의 유지를 위해 사용되는 치료 레지멘 (또는 치료 레지멘의 일부)을 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 개시된 방법, 용도 및 레지멘은 유지 레지멘을 이용한다. 유지 레지멘은 연속 요법 (예를 들어, 규칙적인 간격으로 약물 투여, 예를 들어 매주, 매월 [4주마다], 매년 등) 또는 간헐적 요법 (예를 들어, 중단된 치료, 간헐적 치료, 재발시 치료 또는 특정한 미리 결정된 기준 [예를 들어, 통증, 질환 징후 등]의 달성시 치료)을 이용할 수 있다. 유지 레지멘 동안 용량 증량이 발생할 수 있다.

용어 "다발성 경화증 영향 척도 (MSIS-29)"는 다음과 같이 정의된다: MSIS-29 버전 2는 신체적 및 심리적인 2개 도메인을 포함하는 29개 항목의 자기-투여 설문지이다. 반응은 1 (전혀 그렇지 않음)에서 4 (극심)의 범위의 4점 순서 척도로 포획되었으며, 점수가 높을수록 일상 생활에 더 큰 영향을 미친다. MSIS-29는 완료하는데 약 5분이 소요되며 질문은 지난 2주 동안의 그의 일상 생활에 대한 MS의 영향에 대한 환자의 견해를 결정하도록 설계되었다. 문헌 [Hobart J and Cano S (2009), "Improving the evaluation of therapeutic interventions in multiple sclerosis: the role of new psychometric methods", Health Technol Assess; 13(12):iii, ix-x, 1-177. NS RO to Hobart J, Lamping D, Fitzpatrick R, et al. (2001), "The Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29): a new patient-based outcome measure", Brain; 124(Pt 5):962-73]을 참조한다.

표현 "다발성 경화증 이외의 이전 병태의 이력을 가진 환자"은 환자가 기존 병태를 갖고 있거나 가졌었음을 의미할 수 있다. 기존 병태는 "건강 이익 프로그램이 시행되기 전에 발생한 의학적 병태"로 정의된다 ("Billing terminology". Pittsburgh: University of Pittsburgh Medical Center (UPMC). 2010. 2010년 10월 3일에 원본 문서로부터 보관됨. 2010년 1월 16일에 갱신됨). 본 발명의 맥락에서 "건강 이익 프로그램"은 오파투무맙의 투여를 포함하는 요법과 관련될 수 있다. 따라서, 기존 병태가 오파투무맙 요법의 개시 전에 발생하거나 시작되었다. 바람직한 실시양태에서, 오파투무맙 요법은 (R)MS를 치료하기 위한 것이다.

백신접종은 면역계가 질환으로부터 보호할 수 있도록 돕기 위해 백신을 투여하는 것일 수 있다. 백신은 바람직하게는 약화된, 살아있는 또는 사멸된 상태의 미생물 또는 바이러스, 또는 유기체로부터의 단백질 또는 독소를 함유한다. 신체의 적응 면역을 자극하는데 있어서, 감염 질환으로 인한 질병을 예방하는데 도움이 된다. 인구의 충분히 많은 비율이 백신접종을 받으면 집단 면역이 발생한다. 백신접종은 감염 질환을 예방하는 가장 효과적인 방법이 될 수 있다. 그러나, 사람이 이미 치유, 첫 번째 질환 (예를 들어, MS)을 조절하거나 첫 번째 질환의 증상 (예컨대 MS)을 완화하기 위해 치료를 받고 있는 경우, - 관련 기술분야의 조사결과에 따르면 - 그 사람에게 두 번째 질환에 대한 백신접종을 하는 것이 어렵거나 불가능할 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 백신은 파상풍 톡소이드, 13가 폐렴구균 접합 백신 (13-PCV), 23가 폐렴구균 폴리사카라이드 백신 (23-PPV), 계절성 4가 인플루엔자 백신, HPV 백신 및/또는 B형 간염 백신이 아니다.

RRMS

재발-완화형 다발성 경화증 (MS)은, 예를 들어 발열 또는 감염의 부재 하에 신규 신경학상 결손 또는 24시간 초과 지속되는 신경학상 악화 에피소드로 정의되는, 재발을 특징으로 한다.

관해 기간 동안 질환의 어떤 명백한 진행도 없다. 상이한 시점에서, RRMS는 활성 (재발 및/또는 신규 MRI 활성의 증거를 가짐) 또는 활성이 아님, 뿐만 아니라 악화 (재발 후 특정된 기간에 걸쳐 장애가 확인된 증가) 또는 악화되지 않음을 추가의 특징으로 할 수 있다. 문헌 [Lublin 2014, Neurology. 2014 Jul 15; 83(3): 278-286]을 참조한다.

RMS

용어 RMS (재발성 다발성 경화증)는 RRMS, SPMS 및 임상적 단독 증후군 (CIS)을 포함한다.

일차 진행성 MS (PPMS)

PPMS는 초기 재발 또는 관해 없이, 증상의 발병부터 신경학상 기능 (장애 축적)의 악화를 특징으로 한다. PPMS는 활성 (가끔 재발 및/또는 신규 MRI 활성의 증거를 가짐) 또는 비-활성, 뿐만 아니라 진행 존재 (시간 경과에 따른 객관적인 변화 척도에서 질환 악화의 증거, 재발 또는 신규 MRI 활성 유무에 관계 없이) 또는 진행 부재를 추가의 특징으로 할 수 있다. 문헌 [Lublin 2014]을 참조한다.

PPMS를 가진 각각의 개인의 경험은 고유할 것이다. PPMS는 질환이 안정적이고, 재발 또는 신규 MRI 활성의 유무와 관계 없이 짧은 기간, 뿐만 아니라 MRI에서 신규 재발 또는 병변의 유무와 관계 없이 증가하는 장애가 발생하는 기간을 가질 수 있다.

이차 진행성 MS (SPMS)

SPMS는 초기 재발-완화 과정을 따른다. RRMS로 진단받은 대부분의 사람들은 결국 시간이 지남에 따라 신경 기능의 점진적인 악화 (장애 축적)가 있는 이차 진행성 과정으로 전환될 것이다. SPMS는 활성 (재발 및/또는 신규 MRI 활성의 증거를 가짐) 또는 비-활성, 뿐만 아니라 진행 존재 (시간 경과에 따른 객관적인 변화 척도에서 질환 악화의 증거, 재발 유무에 관계 없이) 또는 진행 부재를 추가의 특징으로 할 수 있다. 문헌 [Lublin 2014]을 참조한다.

SPMS를 가진 각각의 개인의 경험은 고유할 것이다. SPMS는 재발-완화형 MS 이후에 따른다. 장애는 질환 활성의 증거 (MRI 상의 재발 또는 변화)의 유무에 관계없이, 시간이 지남에 따라 점진적으로 증가한다. SPMS에서, 가끔의 재발, 뿐만 아니라 안정 기간이 발생할 수 있다.

임상적 단독 증후군 (CIS):

임상적 단독 증후군 (CIS)은 다발성 경화증 (MS)을 시사하는 중추 신경계 (CNS) 염증성 탈수초 증상의 단일 임상 발작을 지칭할 수 있다. CIS 제시는 단초점 또는 다초점일 수 있으며 전형적으로 시신경, 뇌간, 소뇌, 척수 또는 대뇌 반구를 수반할 수 있다. 문헌 [Miller et al., Clinically isolated syndromes, Lancet Neurol. 2012;11:157-169]을 참조한다.

T1 및 T2 병변

T1 및 T2는 자기 공명 영상을 생성하는데 사용되는 상이한 MRI 방법과 관련이 있다. 구체적으로, T1 및 T2는 자기 펄스와 영상 기록 사이에 소요되는 시간을 지칭한다. 이들 상이한 방법은 중추 신경계의 상이한 구조 또는 화학물질을 검출하는데 사용된다. T1 및 T2 병변은 병변이 T1 또는 T2 방법을 사용하여 검출되었는지 여부를 지칭한다. T1 MRI 영상은 활성 염증 영역을 강조표시함으로써 현재 질환 활성에 대한 정보를 공급한다. T2 MRI 영상은 질환 부담 또는 병변 로드 (기존 및 신규 둘 다의 병변 영역의 총량)에 대한 정보를 제공한다.

재발

재발은 신규 신경학상 결손 또는 신경학상 악화의 에피소드로 정의할 수 있으며, 바람직하게는 24시간 초과 지속된다. 환언하면, 재발은 바람직하게는 적어도 24시간 지속되는 신경학상 기능장애의 구별되는 에피소드 (관련 기술분야에서 "발작", "플레어-업" 또는 "악화"라고도 지칭됨)로 간주될 수 있다. 대개, 재발에 이어서 완전한 또는 부분적인 회복 및 어떤 증상의 진행이나 장애의 축적도 없는 기간 (관해)이 뒤따른다.

오파투무맙:

오파투무맙은 CD20 단백질에 대한 인간 모노클로날 항체이다. 오파투무맙은 CD20 분자의 크고 작은 세포외 루프 둘 다에 특이적으로 결합할 수 있다. 오파투무맙의 Fab 도메인은 CD20 분자에 결합할 수 있고 Fc 도메인은 면역 이펙터 기능을 매개하여 시험관내에서 B-세포 용해를 발생시킨다. 특히, 오파투무맙은 예를 들어 B 세포에서 발현되는 인간 CD20에 결합하는 재조합 인간 모노클로날 이뮤노글로불린 G1 (IgG1) 항체이다. 오파투무맙은 뮤린 NS0 세포주에서 생산되며 대략 146 kDa의 분자량을 가진 2개의 IgG1 중쇄 및 2개의 카파 경쇄로 이루어진다.

오파투무맙은 EP 1 558 648 B1 및 EP 3 284 753 B1에 기재되어 있다. 추가로, 드러그뱅크(drugbank).ca, 수탁 번호 DB06650에서의 기재 및 WHO 약물 정보(Drug Information), Vol. 20, No. 1, 2006을 참조한다. 한 실시양태에서, 단백질 화학식은 C₆₄₈₀H₁₀₀₂₂N₁₇₄₂O₂₀₂₀S₄₄이고 단백질 평균 중량은 약 146100 Da이다.

오파투무맙의 대사 경로는 유비쿼터스 단백질분해 효소에 의해 소형 펩티드와 아미노산으로 분해될 수 있다. 오파투무맙은 2가지 방식: 다른 IgG 분자와 마찬가지로 표적-독립적인 경로 및 B 세포에 결합하는 것과 관련된 표적-매개 경로로 제거될 수 있다. 정상 상태에서 오파투무맙의 반감기는, 특히 반복된 20 mg 용량의 피하 투여 후 대략 16일일 수 있다.

오파투무맙은 바람직하게는 시토크롬 P450 시스템 또는 기타 약물 대사 효소에 의해 대사되는 화학 약물과 공통 청소 경로를 공유하지 않는다. 바람직하게는, 오파투무맙은 약물 대사 효소의 발현 조절에 수반되지 않는다.

발명의 상세한 설명

장기간 낮은 수준의 이뮤노글로불린 G (IgG) 및/또는 IgM은 감염의 고조된 위험과 연관이 있다. 이는 몇몇 MS 요법이 이뮤노글로불린 수준을 감소시키는 것으로 밝혀졌기 때문에 우려를 일으켰다. 특히, B-세포-고갈 요법을 사용한 치료는 이뮤노글로불린 (Ig)G, IgM 및/또는 IgA의 혈청 수준의 감소를 발생시키는 것으로 보고되었다. 게다가, MS 요법은 대개 평생 요법이기 때문에, MS 환자는 감염 위험이 증가한다.

예를 들어, 항-CD20 항체인 오크렐리주맙 (상표명 오크레부스)은 이를 받는 환자에서 더 높은 감염률을 발생시킬 수 있다. 오크레부스는 미국에서 재발성 MS (RMS) 및 일차 진행성 MS (PPMS) 치료제로 승인되었다. 오크렐리주맙과 유사한 또 다른 항체인 리툭시맙은, 특히 IgM 또는 IgG의 낮은 수준을 가진 환자에서 더 높은 감염 위험과 연관이 있는 것으로 보고되었다.

2019년 6월에, 유럽 위원회는 이뮤노글로불린 감소와 심각한 감염 간의 연관성을 기재하는 오크렐리주맙 처방 정보를 다음과 같이 업데이트하였다: "오크레부스 치료는 주로 IgM 감소에 의해 주도된 연구의 제어된 기간에 걸쳐 총 이뮤노글로불린의 감소를 발생시켰다. 임상 시험 데이터는 감소된 수준의 IgG 수준 (및 IgM 또는 IgA에 대해 덜 감소)과 심각한 감염 사이의 연관성을 나타냈다."

문헌 [K. Smoot et al. ("The Impact of Ocrelizumab on Immunoglobulin Levels and the Risk of Infection", 09/12/19; 278212; P1010)]은 오크렐리주맙-치료된 MS 환자를 연구하였으며 감염된 환자와 감염되지 않은 환자 간에 IgM 수준에 유의한 차이의 어떤 증거도 없다고 보고하였다. 그러나, 그들은 감염이 더 낮은 IgG 수준을 가진 환자에서 더 흔하게 나타난다고 강조하였다.

문헌 [T. Derfuss et al. ("Serum immunoglobulin levels and risk of serious infections in the pivotal Phase III trials of ocrelizumab in multiple sclerosis and their open-label extensions", ECTRIMS Online Library. Derfuss T. 09/11/19; 279399; 65)]은 혈청 Ig 수준을 5.5년에 걸쳐 평가하였다. 그들은 심각한 감염의 증가된 비율과 명백한 연관성과 함께, 혈청 Ig 수준의 감소를 관찰하였다. 연관성은 IgG에 대해 가장 강력하고 IgM 또는 IgA에 대해 더 적다. 혈청 Ig 수준의 감소는 연간 3-4%의 대략적인 평균 비율로 진행되었다 (도 1 참조). 감소된 IgG 수준과 심각한 감염 사이에는 명백한 연관성이 있었다.

종합하면, 임상 시험에서 오크렐리주맙 요법과 같은 B-세포-고갈 요법과 연관된 가장 흔한 유해 사례 중 하나는 혈중 이뮤노글로불린 (예를 들어, IgM)의 감소로 보고되었다.

따라서 오파투무맙 요법이 이뮤노글로불린 (예를 들어, IgM)의 감소를 덜 야기하기 때문에 다른 B-세포-고갈 요법에 비해 유리하다는 것은 완전히 놀라운 일이다. 결과적으로, 오파투무맙-치료된 환자에서 심각한 감염의 위험이 예상외로 저하된다. 게다가, 면역계에 대한 부정적인 영향의 부재 또는 개선은 오파투무맙-치료된 환자에게 신규 방안을 열어준다. 예를 들어, 이들은 오파투무맙 요법을 받는 동안 백신접종을 받을 수 있다. 게다가, 이들은 다발성 경화증 이외의 이전 또는 진행 중인 병태에도 불구하고 오파투무맙으로 치료할 수 있다. 이는 이하에 상세히 설명할 중요한 임상적 이익이다.

대조적으로, 다른 면역조정 또는 면역억제 치료 (예컨대 오크렐리주맙)는 환자를 더 강한 면역 반응의 위험에 놓이게 하다 (예를 들어, 보체 시스템의 활성화 및/또는 B 세포와 T 세포 간의 상호작용 감소 및/또는 변경된 시토카인 생성 및/또는 방관자 활성화으로 인해). 게다가, 이들 다른 치료법은 가능하거나 조금이라도 권장할 수 있는 경우에 보다 신중한 백신접종 시기선택을 필요로 한다 (문헌 [Tobias Zrzavy et al.: Vaccination in Multiple Sclerosis: Friend or Foe?, FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, vol. 10, 1 January 2019, page 1883)]을 참조한다.

본 발명의 측면은 재발성 다발성 경화증 (RMS)의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 오파투무맙에 관한 것으로서, 여기서 오파투무맙이 다발성 경화증 이외의 이전 또는 진행 중인 병태의 이력을 가진 환자에게 사용된다. 표현 "다발성 경화증 이외의 이전 병태의 이력을 가진 환자"는 환자가 기존병태를 갖고 있거나 가졌었음을 의미한다. 기존 병태는 "건강 이익 프로그램이 시행되기 전에 발생한 의학적 병태"로 정의된다 ("Billing terminology". Pittsburgh: University of Pittsburgh Medical Center (UPMC). 2010. 2010년 10월 3일에 원본 문서로부터 보관됨. 2010년 1월 16일에 갱신됨). 본 발명의 맥락에서 "건강 이익 프로그램"은 오파투무맙의 투여를 포함하는 요법과 관련된다. 따라서, 기존 병태가 오파투무맙 요법의 개시 전에 발생하거나 시작되었다.

다발성 경화증 이외의 병태는 하기 중 1가지 또는 여러 가지일 수 있다:

비인두염

두통

주사-부위 반응

상기도 감염

요로 감염

요통

피로

인플루엔자

오심

감소된 혈중 이뮤노글로불린 M 또는 G

탈모

관절통

설사

사지의 통증

우울증

황반 부종

수포창 (수두)

코감기

증가된 감마-글루타밀 전달

복통

피부암

서맥

출혈성 국소 뇌염

헤르페스 감염

진행성 다초점 백질뇌병증 (PML)

고혈압

감각이상.

다발성 경화증 이외의 이들 병태는 하기에 기재한 바와 같은 바이러스, 박테리아 또는 기타 감염으로 인해 발생할 수 있다. 대안적으로, 다발성 경화증 이외의 이들 병태는 의약 예컨대 면역억제 약물로부터 발생할 수 있다. 면역억제 약물은 코르티코스테로이드 예컨대 프레드니손 (텔타손(Deltasone), 오라손(Orasone)), 부데소니드 (엔토코르트(Entocort) EC), 프레드니솔론 (밀리프레드(Millipred)); 야누스 키나제 억제제 예컨대 토파시티닙 (크셀잔즈(Xeljanz)); 칼시뉴린 억제제 예컨대 시클로스포린 (네오랄(Neoral), 샌드이뮨(Sandimmune), 생시야(SangCya)) 및 타크로리무스 (아스타그라프(Astagraf) XL, 엔바르수스(Envarsus) XR, 프로그라프(Prograf)); mTOR 억제제 예컨대 시롤리무스 (라파뮨(Rapamune)) 및 에베롤리무스 (아피니터(Afinitor), 조르트레스(Zortress)); IMDH 억제제 예컨대 아자티오프린 아자산((Azasan), 이무란(Imuran)), 레플루노미드 (아라바(Arava)) 및 미코페놀레이트 (셀셉트(CellCept), 미포르틱(Myfortic)); 림프구 격리제 예컨대 핀골리모드 (길렌야(Gilenya)); 생물제제 예컨대 아바타셉트 (오렌시아(Orencia)), 아달리무맙 (휴미라(Humira)), 아나킨라 (키네렛(Kineret)), 세르톨리주맙 (심지아(Cimzia)), 에타네르셉트 (엔브렐(Enbrel)), 골리무맙 (심포니(Simponi)), 인플릭시맙 (레미케이드(Remicade)), 익세키주맙 (탈츠(Taltz)), 나탈리주맙 (티사브리(Tysabri)), 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)), 세쿠키누맙 (코센틱스(Cosentyx)), 토실리주맙 (악템라(Actemra)), 우스테키누맙 (스텔라라(Stelara)), 베돌리주맙(vedolizumab) (엔티비오(Entyvio)); 모노클로날 항체 예컨대 바실릭시맙 (시뮬렉트(Simulect)), 다클리주맙 (진브리타(Zinbryta)), 오크렐리주맙 (오크레부스)를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 면역억제 약물은 핀골리모드 (길렌야), 오크렐리주맙 (오크레부스), 나탈리주맙 (티사브리) 또는 리툭시맙 (리툭산)이다. 핀골리모드 (길렌야)가 특히 바람직하다.

추가 대안으로서, 다발성 경화증 이외의 상기 병태는 다발성 경화증 이외의 질환 예컨대 자가면역 질환으로부터 발생될 수 있다.

본 발명의 이러한 측면의 바람직한 실시양태에서, 다발성 경화증 이외의 이전 또는 진행 중인 병태의 이력은 이전 또는 진행 중인 감염의 이력이다. 표현 "이전 또는 진행 중인 감염의 이력"은 환자가 기존 감염을 갖고 있거나 가졌었음을 의미한다. 기존 감염은 상기에 표시된 바와 같이 기존 병태와 유사하게 정의된다. 본 발명의 맥락에서 "건강 이익 프로그램"은 오파투무맙의 투여를 포함하는 요법과 관련된다. 따라서, 기존 감염이 오파투무맙 요법의 개시 전에 발생하거나 시작되었다.

감염을 앓고 있는 환자는 이들이 면역억제 요법을 받는 경우에 더 심각한 징후 및 증상에 걸리기 쉽다. 항-CD20 항체가 면역계를 억제하기 때문에, 항-CD20 항체인 오파투무맙이 더 심각한 징후 및 증상을 촉발하지 않거나 선호하지 않는다는 것은 완전히 놀라운 일이었다.

이전 또는 진행 중인 감염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스 또는 미생물에 의해 야기되었을 수 있다:

호흡기 세포융합 바이러스 (RSV),

인플루엔자 또는 파라인플루엔자 바이러스,

인간 폴리오마바이러스 (BK 바이러스),

아데노바이러스,

리노바이러스,

코로나 바이러스, 특히 SARS-CoV-2,

인간 헤르페스 바이러스 예컨대 단순 헤르페스 바이러스 (HSV),

수두 대상포진 바이러스 (VZV),

엡스타인-바르 바이러스 (EBV),

시토메갈로바이러스 (CMV),

베타폴리오마바이러스 예컨대 존 커닝햄 바이러스 (JCV),

보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis),

보르데텔라 파라페르투시스(Bordetella parapertussis),

코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae),

이. 콜라이(E. coli),

스타필로코쿠스(Staphylococcus) 종 (예를 들어 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus) 또는 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)),

클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis),

헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae),

메닝고코쿠스(Meningococcus) 종,

클레브시엘라(Klebsiella) 종,

슈도모나스(Pseudomonas) 종,

엔테로코쿠스(Enterococcus) 종,

스트렙토코쿠스(Streptococcus) 종,

효모 (예를 들어 칸디다 알비칸스(Candida albicans)),

뉴모시스티스(Pneumocystis) 종 (예를 들어 뉴모시스티스 무리나(Pneumocystis murina)),

크립토코쿠스(Cryptococcus) 종 (예를 들어 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans)),

아스페르길루스(Aspergillus) 종,

미코플라스마 게니탈리움(Mycoplasma genitalium).

따라서, 다발성 경화증 이외의 이전 병태의 이력은 바이러스 감염에 의해 촉발될 수 있으며 여기서 감염을 야기하는 바이러스는, 예를 들어, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 인플루엔자 또는 파라인플루엔자 바이러스, 인간 폴리오마바이러스 (BK 바이러스), 아데노바이러스, 리노바이러스, 코로나 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스 예컨대 단순 헤르페스 바이러스 (HSV), 수두 대상포진 바이러스 (VZV), EBV 또는 시토메갈로바이러스 (CMV) 또는 베타폴리오마바이러스 예컨대 존 커닝햄 바이러스 (JCV)이다.

4가지 유형의 인플루엔자 바이러스 중 3가지 유형이 인간에 영향을 미친다: A형, B형 및 C형. D형은 인간을 감염시키는 것으로 공지되어 있지 않으나 감염시킬 가능성이 있는 것으로 여겨진다. 대개, 바이러스는 기침이나 재채기를 통해 공기를 통해 퍼진다다. 이는 또한 바이러스에 의해 오염된 표면을 만진 다음에 눈, 코 또는 입을 만짐으로써 퍼질 수 있다. 사람은 증상이 나타나기 전 및 증상이 나타나는 동안 둘 다의 경우에 다른 사람에게 전염될 수 있다. 고위험군에 대해 세계보건기구 (WHO)에 의해 그리고 생후 6개월 이상 군에 대해 질병통제예방센터 (CDC)에 의해 인플루엔자에 대한 매년 백신접종이 권장된다. 그러나, 면역억제 요법을 받거나 개시하기 쉬운 환자는 그의 면역계가 억제되어 있기 때문에 대개 백신접종에 적격이 아니거나 즉각 반응하지 않는다. 항-CD20 항체가 면역계를 억제하기 때문에, 항-CD20 항체인 오파투무맙이 인플루엔자 바이러스에 대한 백신접종을 손상시키지 않는다는 것은 완전히 놀라운 일이었다.

뉴라미니다제 억제제 오셀타미비르와 같은 항바이러스제가, 특히, 인플루엔자 치료에서 사용되어 왔다. 놀랍게도, 상기 약물은 오파투무맙으로 치료를 받거나 치료를 개시하는 환자에서 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 측면은 다른 항-CD20 요법과 대조적으로, 오파투무맙이 인플루엔자 제어를 손상시키지 않는다는 놀라운 발견에 기초한다.

코로나바이러스는 포유류와 조류에 질환을 야기하는 바이러스 그룹이다. 인간에서, 코로나바이러스는 전형적으로 경미한, 예컨대 일반적인 감기의 일부 사례인 기도 감염을 유발하지만 (다른 가능한 원인 중에서, 주로 리노바이러스), 더 희귀한 형태, 예컨대 SARS, MERS 및 COVID-19가 치명적일 수 있다. 인간 코로나바이러스 감염을 예방 또는 치료하기 위한 백신 또는 항바이러스제는 아직 없다. 예를 들어, 코로나 바이러스, 예를 들어 SARS-CoV-2에 감염된 환자가 오파투무맙으로 치료받거나 치료를 개시할 수 있는 것으로 예상된다.

단순 헤르페스 바이러스의 2가지 유형, 1형 (HSV-1) 및 2형 (HSV-2)이 있다. HSV-1은 더 통상적으로 입 주위에 감염을 야기하며 한편 HSV-2는 더 통상적으로 생식기 감염을 야기한다. 그들은 감염된 개인의 체액이나 병변과의 직접적인 접촉에 의해 전염된다. 감염 후, 바이러스는 감각 신경을 따라 신경 세포체로 운반되어 평생 그곳에 상주한다. 재발의 원인은 면역 기능 저하, 스트레스 및 일광 노출을 포함할 수 있다. 따라서, 환자는 면역억제제 요법을 받으면 재발하기 쉽다. 항-CD20 항체가 면역계를 억제하기 때문에, 항-CD20 항체인 오파투무맙이 재발을 촉발발하지 않거나 선호하지 않는다는 것은 완전히 놀라운 일이었다.

감염된 사람이 매일 복용하는 항바이러스 의약이 또한 확산을 감소시킬 수 있다. 이용가능한 백신도 없고 일단 감염되면 치유법도 없다. 파라세타몰 (아세트아미노펜) 및 국소 리도카인을 사용하여 증상에 도움이 될 수 있다. 항바이러스 의약 예컨대 아시클로비르 또는 발라시클로비르로 치료하면 증상 에피소드의 중증도를 줄일 수 있다. 놀랍게도, 상기 약물은 오파투무맙으로 치료를 받거나 치료를 개시하는 환자에서 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 측면은 오파투무맙이 다른 항-CD20 요법과 대조적으로 HSV 제어를 손상시키지 않는다는 놀라운 조사결과를 기반으로 한다.

대개 수두-대상포진 바이러스 (VZV)로도 지칭되는 인간 알파 헤르페스바이러스 3 (HHV-3)은 인간을 감염시키는 것으로 공지된 9가지 헤르페스바이러스 중 하나이다. 그것은 어린이, 십대 및 젊은 성인에게 가장 통상적으로 영향을 미치는 질환인 수포창 (수두), 및 성인에서 대상포진 (띠헤르페스)을 야기하며; 대상포진은 소아에서는 희귀하다. VZV는 폐에서 증식하여 매우 다양한 증상을 야기한다. 일차 감염 (수포창) 후, 바이러스는 뇌신경절, 배근 신경절 및 자율 신경절을 포함한 신경에서 휴면 상태가 된다. 사람이 수포창으로부터 회복된 지 수년 후, VZV는 재활성화되어 신경학적 병태를 야기할 수 있다. 인체 내에서, 이는 수두용 아시클로비르, 팜시클로비르, 대상포진용 발라시클로비르, 대상포진-면역 글로불린 (ZIG) 및 비다라빈을 포함한 다수의 약물 및 치료제로 치료할 수 있다. VZV 면역 글로불린이 또한 치료제이다. 아시클로비르는 일차 VZV 감염에서 선택 약물로서 빈번히 사용되며 초기에 그의 투여를 시작하면 임의의 증상의 지속기간을 유의하게 단축할 수 있다. 놀랍게도, 상기 약물 및 치료제는 오파투무맙으로 치료를 받거나 치료를 개시하는 환자에서 VZV 요법으로 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 환자는 오파투무맙 요법 동안에 VZV 백신을 심지어 접종받을 수도 있다. 따라서, 본 발명의 측면은 다른 항-CD20 요법과 대조적으로, 오파투무맙이 VZV 제어를 손상시키지 않는다는 놀라운 조사결과에 기초한다. 따라서, 본 개시내용은 상기 환자에게 치료 유효 용량의 오파투무맙을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 VZV-연관 질환을 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 오파투무맙은 활성 HBV 감염을 갖는 환자에게 투여되지 않는다.

엡스타인-바르 바이러스 (EBV)는 인간 헤르페스바이러스 4 (HHV4)이며 감마 헤르페스 바이러스의 아과 내의 림포크립토바이러스(Lymphocryptovirus) 속에 속한다. 이들 바이러스는 그의 숙주 세포의 잠복 감염을 설정하고 잠복 감염 세포의 증식을 유도한다 (문헌 [Roizman B. Herpesviridae: general description, taxonomy and classification. In: Roizman B, editor. herpesviruses. London: Plenum Press, 1996:1_ /23]에서 검토.). EBV는 급성 및 만성 염증성 질환에서 림프계 및 상피 악성종양에 이르기까지, 여전히 증가하는 임상 장애 스펙트럼과 연관이 있다. 엡스타인-바르 바이러스는 T-세포, B-세포, 또는 자연 살해 (NK) 세포와 같은 상이한 유형의 림프계 세포가 엡스타인-바르 바이러스에 감염되는 질환 유형인 림프 증식성 질환과 연관이 있다. 감염된 세포는 과도하게 분열하여 다양한 림프증식성 장애 (LPD, 비-암성, 전암성 및 암성)를 발생시킨다. 이들 LPD는 감염성 단핵구증 및 이후에 발생할 수 있는 후속 장애를 포함한다. 비-LPD이나 EBV-연관 질환은 악성종양, 육종, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 호지킨 및 비-호지킨 림프종, 비인두 암종, 위 암종, 평활근육종 및 "이상한 나라의 앨리스 증후군"을 포함한다 (Middeldorp et al., Critical Reviews in Oncology/Hematology 45 (2003) 1-/36 2003).

본 발명의 측면은 오파투무맙이 다른 항-CD20 요법과 대조적으로, 시험관내 EBV 제어를 손상시키지 않는다는 놀라운 발견에 기초한다. 따라서, 면역억제성 항-CD20 요법이 EBV 제어를 손상시키지 않는다는 놀라운 조사결과는 EBV-연관 질환을 발병할 위험이 있는 환자의 치료 방법 개발을 위한 전제 조건이며 기반이다.

시토메갈로바이러스 (CMV)는 헤르페스바이러스 목, 헤르페스바이러스 과, 베타헤르페스바이러스 아과의 바이러스 속이다. 인간과 원숭이는 자연 숙주 역할을 한다. 인간을 감염시키는 종인 인간 베타헤르페스바이러스 5 (HCMV, 인간 시토메갈로바이러스, HHV-5). HHV-5와 연관된 질환은 단핵구증 및 폐렴을 포함한다. 그렇지 않으면 건강한 CMV에 감염된 대부분의 사람들은 임의의 징후 및 증상을 거의 경험하지 않는다. 그러나, 출생시 건강해 보이는 선천성 CMV를 가진 몇몇 아기는 시간이 지남에 따라 징후가 나타날 수 있다 - 때때로 출생 후 수개월 또는 수년 동안은 그렇지 않다. 이들 늦게-발생하는 징후 중 가장 흔한 것은 청력 상실 및 발달 지연이다. 소수의 아기는 또한 시력 문제가 발생할 수 있다. 게다가, 약해진 면역력을 가진 사람들은 다음에 영향을 미치는 더 심각한 징후 및 증상을 경험할 수 있다:

눈,

폐,

간,

식도,

위,

장,

뇌.

바람직한 실시양태에서, 바이러스 감염 제어 (바이러스 제어)가 가능하며, 즉 오파투무맙 요법(의 개시)에도 불구하고, 실질적 또는 적어도 허용되는 지연 또는 제한 없이 진행된다. 용어 바이러스 제어 또는 바이러스 감염 제어는 또한 치료된 환자의 전혈내 바이러스 로딩이 바이러스 게놈의 5000개 미만의 카피/μg DNA, 4500개 미만의 카피/μg DNA, 4000개 미만의 카피/μg DNA, 3500개 미만의 카피/μg DNA, 3000개 미만의 카피/μg DNA, 2500개 미만의 카피/μg DNA, 2000개 미만의 카피/μg DNA, 1500개 미만의 카피/μg DNA 또는 1000개 미만의 카피/μg DNA인, 상기 기재된 치료를 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 전혈에서 상기 기재된 바이러스 로드는 이식이 실시된 후 적어도 6개월의 기간 동안, 적어도 9개월의 기간 동안, 적어도 12개월의 기간 동안, 적어도 15개월의 기간 동안, 적어도 18개월의 기간 동안, 적어도 21개월의 기간 동안, 적어도 24개월의 기간 동안, 적어도 3년의 기간 동안, 적어도 4년의 기간 동안, 적어도 최소 5년의 기간 동안, 적어도 6년의 기간 동안, 적어도 7년의 기간 동안, 적어도 8년 또는 그 초과의 기간 동안 유지된다.

용어 바이러스 제어 또는 바이러스 감염 제어는 또한 혈장 중 바이러스 로드가 3000개 미만의 카피/100　μl, 2500개 미만의 카피/100　μl, 2000개 미만의 카피/100　μl, 1500개 미만의 카피/100　μl 또는 1000개 미만의 카피/100　μl인 상기 기재된 치료를 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 혈장 중 상기 기재된 바이러스 로드는 이식이 실시된 후 적어도 6개월의 기간 동안, 적어도 9개월의 기간 동안, 적어도 12개월의 기간 동안, 적어도 15개월의 기간 동안, 적어도 18개월의 기간 동안, 적어도 21개월의 기간 동안, 적어도 24개월의 기간 동안, 적어도 3년의 기간 동안, 적어도 4년의 기간 동안, 적어도 5년의 기간 동안, 적어도 6년의 기간 동안, 적어도 7년의 기간 동안, 적어도 8년 또는 그 초과의 기간 동안 동안 유지된다.

더욱이, 본원에 사용된 바와 같은 용어 바이러스 제어 또는 바이러스 감염 제어는 또한 환자, 특히 환자가 MS 환자, 보다 구체적으로 면역-억제를 필요로 하는 환자인 환자를 치료 유효 용량의 오파투무맙으로 치료하는 것을 지칭하며, 여기서 감소된 바이러스 역가 또는 바이러스 로드 또는 바이러스 감염 상태가 수득되며, 여기서 바이러스 로드 (예를 들어, 바이러스 DNA 로드)는 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 90% 초과만큼 감소된다. 바람직한 실시양태에서, 감소된 바이러스 로드는 오파투무맙 요법 개시 후 적어도 6개월의 기간 동안, 적어도 9개월의 기간 동안, 적어도 12개월의 기간 동안, 적어도 15개월의 기간 동안, 적어도 18개월의 기간 동안, 최소 21개월의 기간 동안, 최소 24개월의 기간 동안, 최소 3년의 기간 동안, 최소 4년의 기간 동안, 최소 5년의 기간 동안, 적어도 6년의 기간 동안, 적어도 7년의 기간 동안, 적어도 8년 또는 그 초과의 기간 동안 유지된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 치료는 면역억제 치료 동안 대개 사용되지 않는 적합한 측정 (예를 들어, 의약 또는 백신접종)을 제공함으로써 바이러스-연관 질환의 예방을 허용한다. 항-CD20 항체가 면역계를 억제하기 때문에, 항-CD20 항체인 오파투무맙이 바이러스-연관 질환의 예방을 손상시키지 않는다는 것은 완전히 놀라운 일이었다. 용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은 일반적으로 예방적 또는 방지적 치료를 지칭하며; 그들은 질환, 장애 및/또는 이와 연관된 증상의 발병을 지연시키거나 발병을 예방하는 것과 관련이 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "바이러스-연관 질환을 예방하는"은 환자, 특히 환자가 MS 환자, 보다 특히 면역-억제를 필요로 하는 환자인 경우, 치료 유효 용량의 오파투무맙으로 환자를 치료한 결과를 지칭하며, 여기서 환자는 바이러스-연관 질환을 발병하지 않고, 특히 환자는 림프증식성 장애 (감염성 단핵구증 및 이후에 발생할 수 있는 후속 장애를 포함한, LPD, 비-암성, 전암성 및 암성), 또는 악성종양, 육종, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스 및 "이상한 나라의 앨리스 증후군"을 포함한, 비-LPD이나 바이러스-연관 질환을 발병하지 않는다. 용어 "바이러스-연관 질환을 예방하는"는 또한 상기에 기재한 바와 같은 환자의 치료 결과를 지칭하며, 여기서 환자는 오파투무맙 요법 개시 후 적어도 12개월의 기간 동안, 적어도 18개월의 기간 동안, 적어도 24개월의 기간 동안, 적어도 3년의 기간 동안, 적어도 4년의 기간 동안, 적어도 5년의 기간 동안, 적어도 6년의 기간 동안, 적어도 7년의 기간 동안, 적어도 8년 또는 그 초과의 기간 동안 본원에 기재된 바와 같은 바이러스-관련 질환을 발병하지 않는다.

앞서 언급한 바와 같이, 다발성 경화증 이외의 이전 병태의 이력은 감염을 야기하는 박테리아가, 예를 들어, 보르데텔라 페르투시스, 보르데텔라 파라페르투시스, 코리네박테리움 디프테리아에, 이. 콜라이, 스타필로코쿠스 종 (예를 들어 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스 또는 스타필로코쿠스 아우레우스), 클라미디아 트라코마티스, 헤모필루스 인플루엔자에, 메닝고코쿠스 종, 클레브시엘라 종, 슈도모나스 종, 엔테로코쿠스 종, 스트렙토코쿠스 종인 박테리아 감염에 의해 촉발될 수 있다.

보르데텔라 페르투시스는 그램-음성 코코바실루스(coccobacillus) 및 백일해 또는 백일기침의 원인 작용제이다. 그의 독성 인자는 백일해 독소, 아데닐레이트 시클라제 독소, 사상성 헤마글루티닌, 페르탁틴, 난관체, 및 기관 세포독소를 포함한다.

디프테리아는 박테리아 코리네박테리움 디프테리아에 의해 야기된 감염이다. 합병증은 심근염, 신경 염증, 신장 문제, 및 낮은 혈소판 수준으로 인한 출혈 문제를 포함할 수 있다. 심근염은 비정상적인 심박수를 발생시킬 수 있으며 신경 염증은 마비를 발생시킬 수 있다.

이. 콜라이로도 공지된 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)는 하부 장에서 통상적으로 발견되는 그람-음성 박테리아이다. 대부분의 이. 콜라이 균주는 무해하나, 일부 혈청형은 그의 숙주에 심각한 식중독을 야기할 수 있으며 때때로 식품 오염 사고의 원인이 된다. 악성 이. 콜라이 균주는 위장염, 요로 감염, 신생아 수막염, 출혈성 결장염, 및 크론병을 야기할 수 있다. 통상의 징후 및 증상은 중증 경련성 복통, 설사, 출혈성 대장염, 구토 및 때때로 발열을 포함한다. 드문 경우에, 악성 균주는 또한 용혈성-요독 증후군, 복막염, 유방염, 패혈증 및 그람-음성 폐렴으로 진행하지 않고 장 괴사 (조직 사멸) 및 천공의 원인이 된다.

이. 콜라이, 예를 들어 O157:H7의 일부 대장균은 시가(Shiga) 독소 (생물테러제로 분류됨)를 생성할 수 있다. 시가 독소는 장의 표적 세포에서 염증 반응을 일으켜, 병변을 남기고 이는 시가 독소-생성 이 콜라이 (STEC) 감염의 증상인 혈변을 발생시킨다. 이 독소는 추가로 적혈구의 조기 파괴를 야기하여, 이는 이어서 신체의 여과 시스템인 신장을 막아, 일부 드문 경우에 (대개 소아 및 노인에서), 신부전 및 심지어 사망을 야기할 수 있는, 용혈성-요독 증후군 (HUS)을 야기한다.

요로병원성 이. 콜라이 (UPEC)는 요로 감염의 주요 원인 중 하나이다. 이는 장내 정상적인 미생물총의 일부이며 많은 방식으로 도입될 수 있다.

장독소성 이. 콜라이 (ETEC)는 여행자 설사의 가장 흔한 원인으로, 매년 개발도상국에서 전 세계적으로 무려 8억 4천만 건이나 발생한다. 전형적으로 오염된 음식 또는 식수를 통해 전염되는 박테리아는 장 내벽에 부착되며, 여기서 이는 2가지 유형의 장독소 중 하나를 분비하여, 물설사를 야기한다.

이. 콜라이의 특정 균주는 식품기인성 질병의 주요 원인이다. 장출혈성 이. 콜라이 (EHEC) 박테리아는 긴급 치료를 필요로 하는 의학적 응급 상황인 용혈성-요독 증후군 (HUS)을 야기한다.

스타필로코쿠스는 바실랄레스(Bacillales) 목에 속하는 스타필로코카세아에(Staphylococcaceae) 과에 속하는 그람-양성 박테리아의 속이다. 스타필로코쿠스는 독소 생성 또는 침투를 통해 인간 및 동물에게 매우 다양한 질환을 야기할 수 있다. 스타필로코쿠스성 독소는 부적절하게 보관된 식품에서 성장하는 박테리아에 의해 생성될 수 있기 때문에, 식중독의 흔한 원인이다. 가장 흔한 타액선염은 박테리아 감염으로서 스타필로코쿠스에 의해 유발된다.

클라미디아 감염은 박테리아 클라미디아 트라코마티스에 의해 야기되는 성 매개 감염이다. 감염된 대부분의 사람들은 어떤 증상도 갖지 않는다. 증상이 발생하면 이는 발생하는 감염 후 몇주가 소요될 수 있다. 감염은 여성의 상부 생식기로 퍼져, 골반 염증성 질환을 야기하여, 향후 불임 또는 자궁외 임신을 발생시킬 수 있다. 치료 없이 진행되는 눈의 반복적인 감염은 개발도상국에서 실명의 일반적인 원인인 트라코마를 발생시킬 수 있다. 클라미디아는 질, 항문 또는 구강 성교 중에 퍼질 수 있으며 출산 중감염된 산모로부터 그녀의 아기에게 전염될 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 바이러스 감염의 제어 (바이러스 제어)가 가능하며, 즉 오파투무맙 요법(의 개시)에도 불구하고, 실질적 또는 적어도 허용되는 지연 또는 제한 없이 진행된다. 용어 박테리아 제어 또는 박테리아 감염 제어는 또한 균혈증이 예방되거나 감소되는 상기 기재된 치료를 지칭한다. 균혈증은 바늘 천자에 의해 정맥으로부터 채취한 혈액 샘플을 박테리아 성장을 촉진하는 배지와 함께 인큐베이션하는 혈액 배양에 의해 가장 통상적으로 진단된다. 샘플이 수득될 때 혈류에 박테리아가 존재하는 경우에 박테리아가 증식하여 검출될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 다발성 경화증 이외의 이전 병태의 이력은 진균 감염에 의해 촉발될 수 있으며 여기서 진균 야기 감염은 효모 (예를 들어 칸디다 알비칸스), 뉴모시스티스 종 (예를 들어 뉴모시스티스 무리나), 크립토코쿠스 종 (예를 들어 크립토코쿠스 네오포르만스) 및 아스페르길루스 종이다.

칸디다 알비칸스는 인간 장내 균총의 흔한 구성원인 기회주의적 병원성 효모이다. 이는 대개 공생 유기체이나 여러 가지의 조건 하에 면역손상 개인에서 병원성이 될 수 있다. 이는 진균의 과증식으로부터 발생된, 인간 감염 칸디다증을 야기하는 칸디다 속의 소수의 종 중 하나이다. 칸디다증은 예를 들어 HIV-감염 환자에서 종종 관찰된다. 씨. 알비칸스(C. albicans)는 (영구) 이식된 의료 기기 또는 인간 조직에 형성된 생물막으로부터 단리된 가장 흔한 진균 종이다. 씨. 알비칸스, 씨. 트로피칼리스(C. tropicalis), 씨. 파라프실로시스(C. parapsilosis) 및 씨. 글라브라타(C. glabrata)는 함께 인간에서 모든 칸디다증 사례의 50-90%를 차지한다. 씨. 알비칸스로 인한 전신 칸디다증을 가진 환자의 경우에 40%의 사망률이 보고되었다. 최근 연구는 씨. 알비칸스는 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있다는 것을 나타낸다.

뉴모시스티스 속은 아스코미코타(Ascomycota) 문, 타프리노미코티나(Taphrinomycotina) 아문, 뉴모시스티도미세테스(Pneumocystidomycetes) 강, 뉴모시스티달레스(Pneumocystidales) 목 및 뉴모시스티다세아에(Pneumocystidaceae) 과의 구성원인 관련 진균 종을 나타내며, 모두 진균의 계 내에 있다. 면역손상 환자에서 보고된 뉴모시스티스 폐렴 (PCP) 사례 클러스터. 뉴모시스티스 감염은 인간 사이에 전 세계적으로 분포하며 대부분의 개인은 2세까지 감염의 혈청학적 증거를 나타낸다. PCP의 발병률은 AIDS를 가진 환자에서 PCP의 빈번한 발생에 의해 입증된 바와 같이, 면역억제의 정도, 특히 세포-매개 면역의 손상과 관련이 있다.

바람직한 실시양태에서, 진균 감염의 제어 (진균 방제)가 가능하며, 즉 오파투무맙 요법(의 개시)에도 불구하고, 실질적 또는 적어도 허용되는 지연 또는 제한 없이 진행된다.

또 다른 실시양태에서, 다발성 경화증 이외의 이전 병태의 이력은 감염을 야기하는 미코플라스마가 미코플라스마 게니탈리움인 미코플라스마 감염에 의해 촉발될 수 있다.

미코플라스마는 세포막 주위에 세포벽이 없는 박테리아의 속이다. 이러한 특성으로 인해 이들은 세포벽 합성을 표적으로 하는 항생제 (예컨대 베타-락탐 항생제)에 자연적으로 내성이 생긴다. 미코플라스마 게니탈리움은 인간의 요로 및 생식기의 피부 세포에 기생하는 성 매개의, 작고 병원성인 박테리아이다. 이는 남성과 여성에서 건강에 부정적인 영향을 줄 수 있다.

더욱이, 상이한 유기체는 이들이 체내에 진입한 시점부터 증상이 발생할 때까지 (잠복기) 다양한 발병 시간을 필요로 한다. 상부 호흡기 감염의 일부 일반적인 병원체 및 그의 각각의 잠복기는 다음과 같다:

- 리노바이러스, 1-5일;

- 그룹 A 스트렙토코쿠스, 1-5일;

- 인플루엔자 및 파라인플루엔자 바이러스, 1-4일;

- 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 7일;

- 백일기침 (백일해), 7-21일;

- 디프테리아, 1-10일; 및

- 엡스타인-바르 바이러스(EBV), 4-6주.

따라서, 이들 병원체 중 일부는 체내에 진입한 후 질환을 야기하기 전에 최대 몇주 동안 개입을 허용한다. 따라서, 치료 전략은 잠복기 동안 변화될 수 있다.

따라서, 본 개시내용의 또 다른 측면에 따르면, 유해 사례를 발병할 위험이 있는 환자 (예를 들어, MS 환자)에서 유해 사례를 예방하거나, 감소시키거나 경감시키는 방법으로서, 상기 환자에게 오파투무맙을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 오파투무맙 이외의 질환-조절 요법으로 치료받은 다발성 경화증 (MS) 환자인 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 오파투무맙 치료는 환자가 바이러스, 박테리아 또는 진균 감염의 위험에 노출되었을 때 개시된다. 대안적으로, 오파투무맙 치료는 바이러스, 박테리아 또는 진균 감염 (예를 들어, DNA)의 징후가 검출되나 환자가 아직 어떠한 증상도 나타내지 않을 때 개시된다. 유해 사례는 주사-관련 반응, 비인두염, 두통, 주사-부위 반응, 상기도 감염, 요로 감염, 요통, 피로, 인플루엔자, 오심, 혈중 이뮤노글로불린 M 또는 G의 감소, 탈모, 관절통, 설사, 사지의 통증, 우울증, 황반 부종, 수포창 (수두), 코감기, 증가된 감마-글루타밀 전달, 복통, 피부암, 서맥, 출혈성 국소 뇌염, 헤르페스 감염, 진행성 다초점 백질뇌병증 (PML), 고혈압, 감각이상 중 1가지 또는 여러 가지일 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 방법은 감염-연관 질환을 발병할 위험이 있는 환자가 면역억제되거나 또는 면역조정 약물을 투여받는 방법이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 방법은 유해 사례가 암 또는 림프증식성 질환인 방법이다.

본 발명의 이러한 측면의 바람직한 실시양태에서, 오파투무맙-치료된 환자는 오파투무맙 요법 동안 백신접종을 받는다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 오파투무맙-치료된 환자는 오파투무맙 요법 동안 백신접종을 받았고, 상기 환자는 다발성 경화증 이외의 이전 또는 진행 중인 병태의 이력이 없다.

백신접종은 하기 중 어느 하나에 대한 것일 수 있다:

티노바이러스,

호흡기 세포융합 바이러스 (RSV),

인플루엔자 또는 파라인플루엔자 바이러스,

인간 폴리오마바이러스 (BK 바이러스),

아데노바이러스,

수두 대상포진 바이러스 (VZV),

엡스타인-바르 바이러스 (EBV),

시토메갈로바이러스 (CMV),

베타폴리오마바이러스 예컨대 존 커닝햄 바이러스 (JCV),

보르데텔라 페르투시스,

보르데텔라 파라페르투시스,

코리네박테리움 디프테리아에,

이. 콜라이,

스타필로코쿠스 사프로피티쿠스,

스타필로코쿠스 아우레우스,

클라미디아 트라코마티스,

클레브시엘라 종,

슈도모나스 종,

엔테로코쿠스 종,

스트렙토코쿠스 종,

효모 (예를 들어 칸디다 알비칸스),

뉴모시스티스 종 (예를 들어 뉴모시스티스 무리나),

크립토코쿠스 종 (예를 들어 크립토코쿠스 네오포르만스),

아스페르길루스 종,

미코플라스마 게니탈리움,

코로나 바이러스, 특히 SARS-CoV-2.

오파투무맙은 항-CD20 항체이고 림프구를 고갈시키기 때문에 오파투무맙-치료된 환자에서 백신접종이 성공적일 수 있다는 것은 완전히 예상치 못한 일이었다. 따라서, 오파투무맙은 백신접종 후 면역을 획득하기 위해 필요한 이러한 이뮤노글로불린과 같은 면역계에 부정적인 영향을 미칠 것으로 예상되었다. 이러한 기대에 부응하여, 페스코비츠(Pescovitz) 등은 또 다른 항-CD20 항체인 리툭시맙이 IgM 수준의 저하를 야기한다는 것을 입증하였으며, 문헌 ["Pescovitz et al., "B-lymphocyte depletion with rituximab and β-cell function: two-year results", Diabetes Care, 2014 Feb; 37(2); 453-9]을 참조한다.

따라서, 놀랍게도 오파투무맙 요법 동안 백신접종을 수행할 수 있다. 백신접종은 다발성 경화증 이외의 이전 또는 진행 중인 병태의 이력이 있거나 없는 환자에서 수행할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 주제는 재발성 다발성 경화증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 오파투무맙으로서, 여기서 백신접종이 오파투무맙 요법 동안 수행된다. 일반적으로, 이력을 가진 환자에게 백신접종을 위해 기재된 실시양태 (예를 들어, 오파투무맙 투여의 양 및 투여량 레지멘)는 또한 이력이 없는 환자에게 적용될 수 있다.

본 발명의 이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 다발성 경화증 이외의 이전 또는 진행 중인 병태의 이력을 가진 환자는 하기를 가질 수 있다:

일과성 허혈성 발작 (TIA)의 이력;

잔여 결손이 없는 뇌경색의 이력;

지속적인 영향이 없는 혈전성 뇌졸중의 이력;

잔여 결손이 없는 혈전성 뇌졸중의 이력;

일과성 허혈성 발작의 이력;

잔여 결손이 없는 허혈성 뇌졸중의 이력;

잔여 결손이 없는 비죽상동맥경화성 뇌졸중의 이력;

두정 뇌혈관 사고의 이력;

잔여 결손이 없는 뇌혈관 사고의 이력;

결손이 없는 색전성 뇌졸중의 이력;

지속적인 영향이 없는 색전성 뇌졸중의 이력;

색전성 일과성 허혈성 발작의 이력;

잔여 결손이 없는 출혈성 뇌혈관 사고의 이력;

잔여 결손이 없는 죽상동맥경화성 뇌혈관 사고의 이력;

심장색전성 뇌졸중의 이력.

여기에서, 표현 "...의 이력을 가진 환자"는 환자가 기존 병태 (예를 들어 TIA)를 갖고 있거나 가졌음을 의미한다. 기존 병태는 "건강 이익 프로그램이 시행되기 전에 발생한 의학적 병태"로 정의된다 ("Billing terminology". Pittsburgh: University of Pittsburgh Medical Center (UPMC). 2010. 2010년 10월 3일에 원본 문서로부터 보관됨. 2010년 1월 16일에 갱신됨). 본 발명의 맥락에서, "건강 이익 프로그램"은 오파투무맙 투여를 포함하는 요법에 관한 것이다. 따라서, 기존 병태 (예를 들어, TIA)가 오파투무맙 요법 개시 이전에 발생했거나 시작되었다.

다발성 경화증 이외의 이전 또는 진행 중인 병태의 이력을 가진 환자는 오파투무맙 요법을 개시하기 전에 상기 병태를 치유, 완화 또는 제거하기 위한 치료를 따랐을 것으로 예상된다. 이 치료는 글루코코르티코이드, 예컨대 코르티솔, 및/또는 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 이부프로펜 (모트린(Motrin), 애드빌(Advil)) 및 나프록센 (나프로신(Naprosyn)) 또는 COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브 및/또는 면역-억제 약물의 투여를 포함할 수 있다.

본 발명의 이러한 측면의 바람직한 실시양태에서, 이전 또는 진행 중인 병태는 다발성 경화증 이외의 자가면역 질환이다. 다발성 경화증 이외의 자가면역 질환은 하기로부터 선택될 수 있다:

1형 당뇨병,

류마티스 관절염 (RA),

건선/건선성 관절염,

전신 홍반성 루푸스 (SLE),

염증성 장 질환,

애디슨병,

그레이브스병,

쇼그렌 증후군,

하시모토 갑상선염,

중증 근무력증,

자가면역 혈관염,

악성 빈혈,

셀리악병.

따라서, 자가면역 질환은 류마티스 관절염 (RA)일 수 있다. 이 경우에, 류마티스 관절염 (RA)은 메토트렉세이트, 히드록시클로로퀸, 술파살라진, 레플루노미드, TNF-알파 억제제 (세르톨리주맙, 인플릭시맙 및 에타네르셉트), 아바타셉트, 아나킨라, 리툭시맙 및 토실리주맙의 군으로부터 선택된 질환-조절 항류마티스 약물 (DMARD)로 치료될 수 있다.

대안적으로, 자가면역 질환은 건선일 수 있다. 건선은 메토트렉세이트, 시클로스포린, 히드록시카르바미드, 푸마레이트 예컨대 디메틸 푸마레이트, 레티노이드, 항-TNF 요법 예컨대 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 및 세르톨리주맙 페골, 에타네르셉트, 익세키주맙, 우스테키누맙, 구셀쿠맙, 에팔리주맙 및 알레파셉트로 치료할 수 있다.

본 발명의 이러한 측면의 바람직한 실시양태에서, 다발성 경화증 이외의 이전 또는 진행 중인 병태의 이력은 입원 이력이다. 표현 "입원 이력"은 환자가 오파투무맙 요법 개시 전에 입원했거나 입원한 적이 있음을 의미한다. 특히, 입원 의 이력은 집중 치료 및/또는 수술 이력을 포함하는 것으로 예상된다. 바람직하게는, 용어 "입원 이력"은 출산을 포함하지 않는다. 수술 이력을 가진 환자는 오파투무맙 이외의 면역억제제로 치료할 수 있다. 상기 면역억제제는 글루코코르티코이드 (예컨대 코르티손, 프레드니손, 덱사메타손 및 히드로코르티손), 세포증식억제제 (예컨대 메토트렉세이트, 안트라시클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 미트라마이신), 항체 (예컨대 바실릭시맙 (시뮬렉트) 및 다클리주맙 (제나팍스(Zenapax))) 또는 이뮤노필린에 작용하는 약물 (예컨대 타크롤리무스 및 시클로스포린)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

대안적으로, 다발성 경화증 이외의 이전 병태의 이력은 수술 이력일 수 있다. 표현 "수술 이력"은 환자가 오파투무맙 요법 개시 전에 외과적 개입을 받았거나 받은 적이 있음을 의미한다. 수술 이력을 가진 환자는 오파투무맙 이외의 면역억제제로 치료할 수 있다. 상기 면역억제제는 글루코코르티코이드 (예컨대 코르티손, 프레드니손, 덱사메타손 및 히드로코르티손), 세포증식억제제 (예컨대 메토트렉세이트, 안트라시클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 미트라마이신), 항체 (예컨대 바실릭시맙 (시뮬렉트) 및 다클리주맙 (제나팍스)) 또는 이뮤노필린에 작용하는 약물 (예컨대 타크롤리무스 및 시클로스포린)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

오파투무맙은 노인 환자에서 재발성 다발성 경화증 (RMS)의 치료 또는 예방에서 사용할 수 있다. 노인 환자는 연령-관련 황반 변성 (AMD) 또는 알츠하이머병 또는 죽상동맥경화증 또는 양성 전립선 비대증 (BPH)을 앓을 수 있다.

오파투무맙은 소아 환자에서 재발성 다발성 경화증 (RMS)의 치료 또는 예방에서 사용할 수 있다.

본 발명의 이러한 측면의 바람직한 실시양태에서, 다발성 경화증 이외의 병태는 암 또는 림프증식성 질환이다.

지금까지 기재된 모든 실시양태에서, 오파투무맙은 혈청 신경필라멘트 경쇄 (NfL) 농도가 4 내지 13 pg/mL일 때 투여될 수 있다. 뉴로필라멘트 경쇄는 인간에서 NEFL 유전자에 의해 코딩되는 뉴로필라멘트 단백질이다. 신경필라멘트 경쇄는 뇌척수액 및 혈장에서 면역검정으로 측정할 수 있는 바이오마커이며 매우 다양한 신경 장애에서 축삭 손상을 반영한다. 이는 놀랍게도 다발성 경화증의 질환 모니터링에 유용한 마커가 되었다. 이는 ASCLEPIOS I 및 II 연구에 의해 입증되었다. 확장형 장애 상태 척도 (EDSS: Expanded Disability Status Scale) 점수가 0에서 5.5이며, 18세 내지 55세 사이의 MS를 가진 1,882명의 환자가 등록되었다. 연구는 37개국 350개 장소에 걸쳐 수행되었다. 추가 2차 평가항목은 6개월 후 확인된 장애 개선, 신경필라멘트 경쇄 (NfL)의 혈청 수준, 및 뇌 부피 감소율을 포함하였다.

일반적으로, 오파투무맙의 투여 레지멘은 WO 2018/033841에 기재되어 있고 본 발명에 적용될 수 있다.

MSIS-29 (상기 정의 참조)는 임상 연구 및 역학 연구에 적합한 환자의 관점에서 MS의 영향에 대한 임상적으로 유용하고 과학적으로 건전한 측정이다. 이는 MS의 영향에 대한 우리의 이해를 향상시키는데 사용되는 질환 중증도의 다른 지표를 보완하는 신뢰할 수 있고, 유효하며 즉각 반응하는 PRO (Patient Reported Outcomes: 환자 보고 결과) 척도로 간주된다.

본 발명에서, 오파투무맙의 투여가 하기에 정의된 바와 같이 MS 영향 척도 MSIS-29의 유리한 감소를 야기한다는 것이 예상외로 밝혀졌다.

이와 관련하여, 본 발명의 추가 대상은 재발성 다발성 경화증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 오파투무맙으로서, 여기서 오파투무맙이 MSIS-29 점수를 감소시킨다. 바람직하게는, 오파투무맙은 24개월 이내에 MSIS-29 점수를 적어도 1.5, 보다 바람직하게는 적어도 2.0, 보다 더 바람직하게는 적어도 2.5만큼 감소시킨다. 감소는 최대 3.0 또는 3.5 또는 4.0일 수 있다.

지금까지 기재된 모든 실시양태에서, 오파투무맙은 4주마다 10 내지 30 mg, 바람직하게는 4주마다 20 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 용량은 유지 용량으로 지칭될 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 오파투무맙은 체중, 성별, 연령, 인종 또는 기준선 B-세포 수와 무관하게 투여될 수 있다. 예를 들어, 체중 60 kg을 갖는 35세 여성이 체중 90 kg을 갖는 50세 남성과 동일한 용량을 받는 것이 바람직하다. 특히, 체중, 성별, 연령, 인종 또는 기준선 B-세포 수는 오파투무맙의 약물동태학에 임상적으로 의미있는 영향을 미치지 않는다.

바람직한 실시양태에서, 오파투무맙은 부작용 예컨대 중증 주입-관련 반응 또는 재발성 감염 때문에, 초기의 DMT, 예를 들어 항-CD20 요법을 중단한 환자에게 투여된다.

오파투무맙은 주사에 의해 투여할 수 있다. 바람직한 실시양태에서 이는 피하 투여된다. 놀랍게도, 피하 주사는 다른 비경구 투여 형태와 비교하여, 예를 들어, 정맥내 주사와 비교하여 유리한 것으로 밝혀졌다.

바람직한 실시양태에서, 오파투무맙은 로딩 용량으로 투여될 수 있다. 로딩 용량은 더 낮은 유지 용량으로 강하하기 전에 치료 과정이 시작될 때 제공될 수 있는 약물의 초기 더 높은 용량으로 간주될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 1일차, 7일차 및 14일차에 20 mg의 오파투무맙이 로딩 용량으로 투여될 수 있다. 특히 바람직한 실시양태에서, 0주차, 1주차 및 2주차에 20 mg의 오파투무맙이 로딩 용량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 로딩 용량은 10 - 30 mg, 바람직하게는 20 mg의 오파투무맙이다.

오파투무맙의 바람직한 투여량은 다음과 같다:

· 0주차, 1주차 및 2주차에 피하 주사에 의해 20 mg의 초기 투여, 이어서

· 4주차부터 시작하여 1개월 1회 피하 주사에 의해 20 mg의 후속 투여.

오파투무맙 주사를 누락한 경우는, 다음 예정 용량까지 기다리지 않고 가능한 한 빨리 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 후속 용량은 권장 간격으로 투여하여야 한다.

대안적으로, 오파투무맙은 로딩 용량 없이 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 오파투무맙은 오파투무맙 이외의 질환-조절 요법으로 치료받은 환자에게 투여된다.

특히 바람직한 실시양태에서, 오파투무맙 이외의 질환-조절 요법은 디메틸 푸마레이트 (DMF)이다. 바람직하게는, DMF는 120 mg 내지 480 mg, 특히 480 mg의 1일 용량으로 투여된다.

본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 오파투무맙 이외의 질환-조절 요법은 라퀴니모드이다. 바람직하게는, 라퀴니모드는 0.2 내지 1.0 mg, 바람직하게는 0.6 mg의 1일 용량으로 투여된다.

본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 오파투무맙 이외의 질환-조절 요법은 테리플루노미드이다. 바람직하게는, 테리플루노미드는 6 내지 18 mg, 바람직하게는 14 mg의 1일 용량으로 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 오파투무맙 이외의 질환-조절 요법은 주사에 의해 투여된다. 적합한 DMT의 예는 나탈리주맙, 리툭시맙, 오크렐리주맙, 알렘투주맙, 다클리주맙, 및 글라티라머 아세테이트이다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 오파투무맙 이외의 질환-조절 요법은 나탈리주맙이다. 바람직하게는, 나탈리주맙은 100 내지 500 mg, 바람직하게는, 300 mg의 용량으로 4주마다 정맥내 주사에 의해 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 오파투무맙 이외의 질환-조절 요법은 다클리주맙이다. 바람직하게는, 다클리주맙은 50 내지 250 mg, 바람직하게는 150 mg s.c. 1개월 1회의 용량으로 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 오파투무맙 이외의 질환-조절 요법은 글라티라머 아세테이트이다. 바람직하게는, 글라티라머 아세테이트는 20 mg/mL의 용량으로 s.c. 주사 1일-1회 레지멘에 의해, 또는 40 mg/mL의 용량으로 s.c. 주사 1주 3회에 의해 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 오파투무맙 이외의 질환-조절 요법은 리툭시맙이다. 바람직하게는, 리툭시맙은 6-12개월마다 500 또는 1,000 mg의 용량으로, 특히 정맥내로 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 오파투무맙 이외의 질환-조절 요법은 오크렐리주맙이다. 바람직하게는, 오크렐리주맙은 6개월마다 600 mg의 용량으로, 특히 정맥내로 투여된다.

바람직하게는, 환자는 이전에 적어도 2회, 예를 들어 2-5회 연속 과정의 정맥내 오크렐리주맙 또는 리툭시맙으로 치료받았다. 마지막 용량은 예를 들어 오파투무맙이 투여되기 전 4-9개월에 투여될 수 있다.

본 발명에 따르면, 정맥내 항-CD20 요법으로부터 전환되는 RMS를 가진 환자에서 오파투무맙의 효능이 유지된다.

바람직한 실시양태에서, 오파투무맙은 이전 6개월 내에 항-CD20 요법에 대한 준최적 반응 (예를 들어, 재발, ≥2 활성 가돌리늄-증강 [Gd+] 병변, 임의의 신규/확대 T2 병변, 임상적 악화)을 가진 환자에게 및/또는 유해 사례, 예를 들어 중증 주입-관련 반응 또는 재발성 감염 때문에 항-CD20 요법을 중단한 환자에게 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 오파투무맙 이외의 질환-조절 요법은 알렘투주맙이다. 바람직하게는, 알렘투주맙은 12 mg/일의 용량으로 정맥내 주입으로서 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 오파투무맙은 4주마다 10 내지 30 mg, 바람직하게는 4주마다 20 mg의 용량으로 투여된다. 바람직하게는, 오파투무맙은 피하 주사 (s.c.)에 의해 투여된다.

오파투무맙은 제약 제제, 예를 들어 WO 2009/009407에 기재된 제제의 형태로 투여할 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 오파투무맙 주사는 피하 사용을 위한 멸균, 보존제-무함유 용액이다. 바람직하게는, 각각의 20 mg/0.4 mL 사전-충전된 펜 또는 사전-충전된 시린지는 0.4 mL의 용액을 전달한다. 바람직하게는, 각각의 0.4 mL는 20 mg의 오파투무맙 및 아르기닌 (4 mg), 에데트산이나트륨 (0.007 mg), 폴리소르베이트 80 (0.08 mg), 아세트산나트륨 삼수화물 (2.722 mg), 염화나트륨 (1.192 mg) 및 pH 5.5를 가진 주사용수, USP를 함유한다. pH를 조정하기 위해 염산을 첨가할 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 오파투무맙 제제는, 바람직하게는 피하 주사에 의한 환자 자기-투여를 위해 의도된 것이다.

바람직한 실시양태에서, 상기 제제는 복부, 대퇴부 또는 외측 상완에 피하로 투여된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 제제는 피부가 압통이 있거나, 멍들거나, 붉어지거나, 딱딱하거나 또는 무손상 아닌 것인 점, 흉터 또는 부위에 투여되지 않는다.

한 실시양태에서, 상기 오파투무맙 제제의 첫 번째 주사는 의료 전문가의 지도 하에 수행될 수 있다. 주사-관련 반응이 발생하는 경우, 대증 치료가 권장된다. 투여 전에, 펜 또는 사전-충전된 시린지는 바람직하게는 냉장고로부터 꺼내어 예를 들어 약 15 내지 30분 동안 실온에 도달하도록 한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 오파투무맙 제제는 다음과 같이 이용가능한 투명 내지 약간 유백색 및 무색 내지 약간 갈색빛-황색 용액이다:

· 주사: 1회-용량 사전-충전된 펜, 예를 들어 센소레디(Sensoready)® 펜 중 20 mg/0.4 mL

· 주사: 1회-용량 사전-충전된 시린지 중 20 mg/0.4 mL.

바람직한 실시양태에서, 4주마다 20 mg의 피하 오파투무맙 용량은 정상 상태에서 약 400 내지 550, 보다 바람직하게는 450 내지 500, 예를 들어 483 mcg h/mL의 평균 AUC_tau 및/또는 1.0 내지 2.5, 보다 바람직하게는 1.2 내지 1.7, 예를 들어 1.43 mcg/mL의 평균 C_max를 야기한다. 바람직한 실시양태에서, 정상-상태에서의 분포 부피는 반복된 오파투무맙 20 mg 용량의 피하 투여 후 4.5 내지 6.5, 보다 바람직하게는 5.0 내지 6.0, 예를 들어 5.42 L일 수 있다.

피하 투여 후, 오파투무맙은 림프계를 통해 흡수될 수 있다.

지금까지 기재된 모든 실시양태에서, 재발성 다발성 경화증은 재발 완화형 다발성 경화증 (RRMS) 및 이차 진행성 다발성 경화증 (SPMS)으로부터 선택될 수 있다. 현재 미국 국립 다발성 경화증 학회 및 다발성 경화증 국제 연맹에서는 4가지 유형의 MS를 기재한다 (2013년 개정):

임상적 단독 증후군 (CIS)

재발-완화형 MS (RRMS)

일차 진행성 MS (PPMS)

이차 진행성 MS (SPMS)

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 오파투무맙은 임상적 단독 증후군, 재발-완화형 질환 및 활성 이차 진행성 질환을 포함하는, 바람직하게는 성인에서의 재발 형태의 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위해 투여된다.

재발-완화형 MS는 질환 활성의 신규 징후 없이 수개월에서 수년의 비교적 조용한 (관해) 기간이 뒤따르는 예측할 수 없는 재발을 특징으로 한다. 발작 중에 발생하는 결함은 문제를 해결하거나 남길 수 있으며, 후자는 발작의 약 40%에서 발생하며 질환에 걸린 기간이 길수록 더 일반적이다. 이는 MS를 가진 개인의 80%의 초기 과정을 기재한다. 결함이 발작 사이에 항상 해결되는 경우, 사람들은 장기적으로 여전히 어느 정도의 장애를 구축할 것이긴 하지만, 이를 때때로 양성 MS로 지칭한다. 다른 한편으로는, 용어 악성 다발성 경화증은 단기간에 유의한 수준의 장애에 도달한 MS를 가진 환자를 기재하는데 사용된다. 재발-완화형 아형은 대개 임상적 단독 증후군 (CIS)으로 시작된다. CIS에서, 사람은 탈수초화를 암시하는 발작을 가지나, 다발성 경화증의 기준을 충족하지 않는다. CIS를 경험하는 사람의 30 내지 70% 환자는 나중에 MS를 발병한다. 따라서, CIS 환자는 본원에 기재된 바와 같은 환자, 즉 재발성 다발성 경화증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자일 수 있다.

일차 진행성 MS는 개인의 대략 10-20%에서 발생하며, 초기 증상 후에 어떤 관해도 없다. 이는 발병부터 장애의 진행을 특징으로 하며, 단지 간헐적이며 경미한 관해 및 개선을 갖거나 전혀 그렇지 않다. 일차 진행성 아형의 일반적인 발병 연령은 재발-완화형 아형보다 늦다. 이는 이차 진행성이 재발-완화형 MS에서 대개 시작되는 연령, 대략 40세와 유사하다.

이차 진행성 MS는 초기 재발-완화형 MS를 가진 이들의 약 65%에서 발생하며, 이들은 결국 어떤 명확한 관해 기간도 없이 급성 발작 사이에 진행성 신경학적 쇠퇴를 가진다. 간헐적 재발 및 경미한 관해가 나타날 수 있다. 질환 발병과 재발-완화형에서 이차 진행성 MS로의 전환 사이의 가장 일반적인 기간은 19년이다.

MS의 비정형 변이가 기재되었으며; 이들은 종양유사성 다발성 경화증, 발로 동심성 경화증, 쉴더 미만성 경화증 및 마르부르크 다발성 경화증을 포함한다. MS 변이체인지 상이한 질환인지에 대한 논쟁이 있다. 이전에 데빅병과 같은 MS 변이체로 간주되었던 일부 질환은 이제 MS 스펙트럼 외부로 간주된다.

지금까지 기재된 모든 실시양태에서, 예비의약이 오파투무맙의 제1 용량이 투여되기 전에 환자에게 투여될 수 있다. 상기 예비의약은 아세트아미노펜, 항히스타민제 및/또는 스테로이드를 포함할 수 있다. 이는 오파투무맙 주사 전 30 내지 60분에 투여할 수 있다.

대안적으로, 어떤 예비의약도 오파투무맙의 제1 용량 전에 투여되지 않을 수 있다.

이전 또는 진행 중인 병태, 예를 들어 감염-연관 질환의 예방 효과는 질환을 진단하고 모니터링하기 위해 최신 검정 및 기술을 사용하여 의사 및 기타 통상의 기술자가 수행하는 표준 일상적인 건강 검진에 의해 평가될 수 있다. 통상의 기술자는 상기 기재된 목적에 적용될 수 있는 각각의 최신 진단 기술을 알고 있다. 예를 들어, 바이러스 로드 또는 감염 상태는 예를 들어 전혈, 혈장 및/또는 B-세포에서 바이러스 DNA 정량화가 분석될 수 있는, 바이러스 DNA 로드를 측정함으로써 분석할 수 있다. 통상의 기술자는 환자의 바이러스 로드 및 감염 상태를 분석하는 기술을 알고 있다. 바이러스 DNA 로드는 바이러스 유전자의 발현을 분석하여 평가할 수 있다.

본 개시내용은 더욱이 환자에게 치료 유효 용량의 오파투무맙을 투여하는 것을 포함하는, 환자가 유해 사례를 발생할 가능성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 유해 사례의 발생과 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 "가능성을 감소시키는"은 환자, 특히 MS 환자인 환자, 보다 특히 치료 유효 용량의 오파투무맙으로 면역-억제를 필요로 하는 환자의 치료 결과이며, 여기서 환자는 유해 사례가 발생할 위험이 감소된다는 것을 지칭한다. 유해 사례는 주사-관련 반응, 비인두염, 두통, 주사-부위 반응, 상기도 감염, 요로 감염, 요통, 피로, 인플루엔자, 오심, 혈중 이뮤노글로불린 M 또는 G의 감소, 탈모, 관절통, 설사, 사지의 통증, 우울증, 황반 부종, 수포창 (수두), 코감기, 증가된 감마-글루타밀 전달, 복통, 피부암, 서맥, 출혈성 국소 뇌염, 헤르페스 감염, 진행성 다초점 백질뇌병증 (PML), 고혈압, 감각이상 중 1가지 또는 여러 가지일 수 있다.

실시예

실시예 1

설계/방법

APLIOS는 12주, 개방-표지, 2상 생물학적 동등성 연구였다. 환자는 오파투무맙 20 mg (0.4 mL)의 s.c. 로딩을 1일차, 7일차 및 14일차에, 및 4주차부터 4주마다 사전-충전된 시린지 또는 오토인젝터 펜 (센소레디)을 통해 유지 용량을 받았다. B 및 T-세포 하위집합의 변화는 형광-활성화 세포 분류 (FACS)를 사용하여 환자 그룹의 혈액 샘플에서 종단적으로 분석되었다.

결과

오파투무맙 치료는 4일차 및 7일차에 측정된 총 B 세포 (CD19+ CD45+)에서 신속하고 지속적인 고갈을 나타냈다. 총 B-세포 수준 중앙값은 로딩 레지멘의 7일차부터 14일차까지 ≤ 5개 세포/μL로 감소되어 남은 연구 지속기간 동안 유지되었다. 나이브 B 세포 (CD19+ CD45+ IgD+ CD27- CD38^dim)와 비교하여 기억 B 세포 (CD19+ CD45+ CD27+)의 보다 효율적인 고갈이 관찰되었다. CD20+ CD3+ T 세포의 구체적 하위집합이 또한 신속하고 강력하게 고갈되었으며, 이는 이전에 보고된 영장류 연구 결과와 일치한다.

결론

오파투무맙 20 mg s.c.는 RMS를 가진 환자에서 CD20+ B 및 CD20+ T 세포 둘 다의 신속하고 지속적인 고갈을 야기하였다. 구체적 하위집합에 대한 차등적 영향, 즉 나이브 B 세포는 보존하면서 기억 B-세포의 고갈은, MS의 병태생리학에서 오파투무맙의 효능 및 장기간 안전성 둘 다와 관련이 있을 가능성이 있다.

실시예 2

배경

최초의 완전한 인간 항-CD20 모노클로날 항체인 오파투무맙은 3상 ASCLEPIOS I/II 시험에서 테리플루노미드에 비해 우수한 효능을 입증하였으며, 문헌 [ECTRIMS Online Library, Hauser S. et al. 09/13/19; 279581; 336]을 참조한다. 오파투무맙을 복용한 MS 환자는 ASCLEPIOS I 및 II 연구 각각에서 오바지오(Aubagio)® (테리플루노미드)와 비교하여 연간 재발률 (ARR)이 50.5% (0.11 vs. 0.22) 및 58.5% (0.10 vs. 0.25) 감소하였다 (두 연구 모두 p<0.001). 오파투무맙은 오바지오®와 비교할 때 가돌리늄 (Gd) T1 병변의 매우 유의한 억제를 나타냈으며, 이는 신규 염증 활성의 현저한 억제를 입증하는 것이었다. 오파투무맙은 사전-특정된 풀링된 분석에서 오바지오®에 비해 3개월 확인된 장애 진행 (CDP)에서 34.4% (p=0.002) 그리고 6개월 CDP에서 32.5% (p=0.012)의 상대적 위험 감소를 나타냈다.

목적

혈청 이뮤노글로불린 (Ig) 수준을 결정하고 IgG 또는 IgM 수준과 신규 치료 옵션 간의 연관성을 조사하기 위해, 다발성 경화증 환자를 오파투무맙으로 치료하였다.

방법

ASCLEPIOS I 및 II는 이중-맹검, 이중-위약, 활성 비교군-제어, 병렬-그룹, 혁신적, 적응형 설계, 다중 센터 시험이다. 환자들은 무작위화 (1:1)되어 4주마다 오파투무맙 20 mg을 sc 주사 (1일차, 7일차 및 14일차에 20 mg sc 용량의 초기 로딩 레지멘 후) 또는 테리플루노미드 14 mg을 1일 1회 경구로, 최대 30개월 동안 받았다. 연구는 사전-특정된 기준에 따라 맹검 핵심 치료 에포크에 종료되는 유연한 지속기간을 가진다. 지난 해에 ≥1의 재발 또는 지난 2년 내에 ≥2의 재발 또는 무작위화 전 1년 동안 양성 가돌리늄-증강 (Gd+) MRI 스캔을 경험한 스크리닝에서 0-5.5의 확장형 장애 상태 척도 (EDSS) 점수 (문헌 [Kurtzke, Neurology. 1983, Nov; 33(11): 1444-52]에 따름)를 가진 18-55세 환자가 포함되었다.

혈청 IgG/IgM 수준을 기준선, 4주차(W), W12 및 12주마다 모니터링하였으며, 도 1을 참조한다. 정상 하한치 (LLN)는 IgG, 7g/L 및 IgM, 0.4 g/L로 정의되었다. 결과는 현저하게 낮은 IgG/IgM 수준을 가진 환자의 비율 및 현저하게 낮은 IgG/IgM 수준과 감염 발생률 사이의 연관성을 포함하였다. 도 1을 참조한다.

IgG 및 IgM 수준에 관한 결과

- 기준 = 기준선; 변화 = 기준선 후 - 기준선.

- 각각의 방문-윈도우에서, 기준선 및 그 방문-윈도우 둘 다에 값을 가진 환자만 포함된다.

기준선으로부터의 혈청 IgG 수준의 변화는 도 2에 나타냈다. 기준선으로부터의 혈청 IgM 수준의 변화는 도 3에 나타냈다.

오파투무맙-치료된 환자에서, 72주차 이후에는 IgG 수준의 어떤 감소도 없다. 게다가, 36주차에 전환점이 있으며, 이때 IgG 수준 감소 추세가 역전되어, 결국 약 72주차부터 시작하여 IgG의 순 증가가 발생된다.

IgG 감소는 테리플루노마이드-치료된 환자와 비교하여 오파투무맙-치료된 환자에서 덜 두드러지고 또한 더 짧다.

결과 감염: 유리한 낮은 감염 발생률이 밝혀졌다.

결론:

Ig 수준, 특히 IgG 수준은 예상외로 높았고 감염 발생률은 유리하게 낮았다.

실시예 3

방법

메타 분석에서, 실시예 3의 결과 및 문헌 [Derfuss et al.]에 의해 수득된 결과를 비교하였고, 도 5를 참조한다.

결과

2년 (96주) 후, 오크레부스 치료 (풀링된 OPERA, 도 4 참조)는 IgG 수준의 대략 5%의 감소를 야기하였으며, 한편 오파투무맙은 약 3%의 증가를 야기하였으며, 도 2를 참조한다.

결론

오파투무맙은 장기간에 걸쳐 IgG 수준을 유지하고 심지어 증가시키며, 한편 오크렐리주맙은 IgG 수준의 다소 지속적인 감소를 야기할 수 있다.

실시예 4

오파투무맙은 RRMS 환자에게 s.c. 투여한다. 주사-관련 반응이 발생한 경우, 대증 치료가 제공된다. 통증, 발적 또는 가려움증을 경험한 환자의 경우, 주사 후 가려움증, 발적 및 부기를 돕기 위해 히드로코르티손 크림을 적용한다. 진통제가 또한 사용된다.

관찰

주사-관련 반응을 가진 오파투무맙-치료된 환자의 (총) IgG 수준은 주사-관련 반응이 없고 히드로코르티손 치료 없이 오파투무맙-치료된 환자의 수준과 비슷할 것으로 예상된다. 전반적으로, 오파투무맙과 히드로코르티손의 조합된 면역억제 또는 독성의 어떤 증거도 예상되지 않는다.

여포 B-세포 아형의 현저한 감소가 오파투무맙 치료로 관찰될 것으로 예상되며, 한편 변연부 및 배 중심 B-세포 아형은 영향을 덜 받을 것으로 예상된다.

실시예 5

a) 동물 연구

스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae)에 대한 항체-매개 면역에 대한 B-세포 고갈의 영향을 조사하기 위해 단일 용량의 항-CD20 항체 (mIgG1)를 2가지 상이한 투여 경로 (i.v. 또는 s.c.)를 통해 마우스 (C57BL/6 암컷 마우스, 6주령)에 투여하였다. B 세포는 i.v. 또는 s.c. 투여 경로를 통해 50 μg/마우스의 항-CD20 (mIgG1, 그룹당 n=8)의 투여에 의해 고갈시켰다. B-세포 고갈이 없는 마우스는 동일한 농도의 이소타입 대조군 항체를 받았다 (s.c.). 마우스에 폐렴구균 13가 접합 백신 프레브나르13(Prevnar13)^®(20 μL/마우스 i.p.)을 백신접종하였다:

- 1회-용량 백신접종 연구: 1회 용량의 프레브나르13^®

- 2회-용량 백신접종 연구: 2회 용량의 프레브나르13^®

- 대조군 동물 (고갈되지도 않고 백신접종되지 않음)은 PBS (포스페이트 버퍼 염수) (i.p.)를 받았다 (도 6 참조).

평가

혈청 폐렴구균-특이적 IgG 수준은 폐렴구균 (TIGR4 균주)-코팅된 플레이트에서 전체 세포 ELISA에 의해 16일차 (백신 제1 용량 후) 및 29일차 (종료점)에 측정하였다 (도 7 참조).

폐렴구균 박테리아를 마우스 혈청과 함께 인큐베이션하고 (29일차) 폐렴구균 표면에 대한 항체 결합을 유동 세포측정법 (FACS)에 의해 측정하였으며; 폐렴구균-특이적 IgG 및 IgM 수준을 혈청 침착 검정에 의해 측정하였다 (도 7 참조).

혈액, 비장 및 림프절을 분석하여 14일차에 B-세포 레퍼토리 수준에 미치는 영향을 관찰하였다. 항-CD20 항체 처리 14일 후에, B 세포의 수는 비처리 그룹에서의 B-세포 수의 여전히 약 20%였다 (도 8 및 도 9 참조).

1회 용량 백신접종 연구: 14일차의 B-세포 아형

여포 B 세포-아형의 현저한 감소가 i.v. 및 s.c. 항-CD20 처리 그룹 둘 다에서 관찰되었다 (도 10 및 도 11 참조).

2회 용량 백신접종 연구: 29일차에 B-세포 고갈

- B-세포 집단의 60%만이 항-CD20 처리 4주 후에 재구성되었다 (도 12 참조).

- s.c. 및 i.v. 항-CD20 처리 그룹 사이에서 B-세포 아형의 어떤 유의한 차이도 관찰되지 않았다 (도 13 참조).

- 폐렴구균-특이적 이뮤노글로불린 수준 (IgG/IgM)

o 항-CD20 처리된 마우스 (i.v. 및 s.c.)에서 폐렴구균에 대한 IgG의 수준은 백신의 제1 용량 (16일차, 도 14 참조) 후 백신접종 그룹과 비슷하였다.

o s.c. 및 i.v. 항-CD20 처리 그룹 사이에 IgG 수준의 어떤 유의한 차이도 관찰되지 않았다 (도 14 참조).

o 박테리아 표면 상의 항체 침착은 백신접종된 샘플과 비교하여 항-CD20 처리 그룹 (고갈된 샘플)에서 폐렴구균에 대한 더 낮은 수준의 IgG 결합을 시사하였으나; IgM 수준은 비슷하였다 (도 15 참조).

결론

- 투여 경로는 고갈되지 않은 B-세포 집단에 영향을 미치지 않는다.

- 항-CD20 처리시 여포 B-세포 아형의 현저한 감소가 관찰되었으며, 한편 변연부 및 배 중심 B-세포 아형은 영향을 덜 받는 것으로 보였다.

- B-세포 집단은 항-CD20 처리 4주 후에도 완전히 재구성되지는 않았다.

- B-세포 고갈은 폐렴구균-특이적 IgG 수준을 감소시켰으며, 한편 IgM 수준의 감소는 훨씬 더 낮았다.

b) 임상 시험

100명의 재발-완화형 MS 환자는 오파투무맙 s.c.를 받는다:

- 투여량 레지멘의 0일차, 7일차 및 14일차에 20 mg의 오파투무맙을 투여하는 것을 포함하는 로딩 용량 레지멘 동안; 및

- 투여량 레지멘의 4주차에 시작하여 그 후 치료 프로토콜의 지속기간 동안 4주마다 계속되는 20 mg의 오파투무맙을 투여하는 것을 포함하는 유지 용량 레지멘 동안.

환자의 일반적인 임상 상태는 신체 및 실험실 검사에 의해 매주 조사한다. 질환 상태 및 질환 진행의 변화는 방사선 검사 (MRI) 및 신체 검사를 통해 2개월마다 평가한다.

유해 사례로서 감염을 앓고 있는 그러한 환자의 경우, 실험실 분석을 위해 혈액 샘플을 채취할 것이다. 분석이 스타필로코쿠스 아우레우스에 의한 감염을 확인한 경우, 각각의 환자는 경구 트리메토프림-술파메톡사졸로 치료받을 것이다. 오파투무맙 치료는 계속할 것이다.

트리메토프림-술파메톡사졸로 치료하는 동안, 혈액 샘플을 격일로 수집한다. 이들 샘플의 분석은 메타 분석에 의해 입증된 바와 같이, 오파투무맙-치료된 환자에서 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 IgG 수준이, MS를 갖지 않고 오파투무맙으로 치료받지 않은 감염된 대상체에 대해 문헌에 보고된 것들과 비슷하다는 것을 밝힐 것으로 예상된다. 게다가, 오파투무맙-치료된 환자는 이전 시험과 비교하여 감염으로부터 더 신속히 회복될 것으로 예상된다.

실시예 6

a) 동물 연구

마우스 (C57BL/6 암컷 마우스, 6주령)에서, 혈관내 필라멘트 모델을 사용하여 중대뇌 동맥 (MCA)을 폐색하였다 (문헌 [Hata R, Mies G, Wiessner C, Fritze K, Hesselbarth D, Brinker G, et al. A reproducible model of middle cerebral artery occlusion in mice: hemodynamic, biochemical, and magnetic resonance imaging. J Cereb Blood Flow Metab. 1998;18:367-375. doi: 10.1097/00004647-199804000-00004]에 기재된 바와 같이). 폐색은 MCA 영역에서 경색을 야기하는 것으로 공지되어 있다. 폐색 필라멘트를 빼내어 재관류한 후, 혈류가 지체 없이 회복되었다. 대조군 그룹은 모의 MCA 폐색에 적용되었다.

1주 후, 단일 용량의 항-CD20 항체 (mIgG1)를 두 그룹 모두의 마우스 (MCA 폐색 그룹 및 모의 그룹)의 하위집합에 s.c. 투여하였다. B 세포는 50 μg/마우스의 항-CD20 mIgG1 (그룹당 n=8)의 투여에 의해 고갈시켰다. B-세포 고갈이 없는 마우스는 동일한 농도의 이소타입 대조군 항체를 받았다 (s.c.).

여포 B-세포 아형의 현저한 감소가 항-CD20 처리 (두 그룹 모두에서)시 관찰되었으며, 한편 변연부 및 배 중심 B-세포 아형은 영향을 덜 받는 것으로 보였다.

MCA 폐색 후 회복 (조직 복구 포함)은 항-CD20 처리에 의해 영향을 받지 않는 것으로 보였다.

b) 임상 시험

환자의 제1 그룹은 허혈성 뇌졸중 후 모니터링한다. 환자의 하위-그룹은 요실금에 어려움을 겪거나 근육 약화로 인해 방광을 완전히 비울 수 없을 것으로 예상된다. 이들 이유로, 방광 내부에 카테터를 삽입한다. 그러나, 카테터 사용과 관련된 요로 감염의 위험이 증가한다. 이들 감염은 하기 중 하나로 치료될 것이다:

- 트리메토프림/술파메톡사졸 (박트림(Bactrim), 셉트라(Septra) 등),

- 포스포마이신 (모누롤(Monurol)),

- 니트로푸란토인 (마크로단틴(Macrodantin), 마크로비드(Macrobid)),

- 세팔렉신 (케플렉스(Keflex) 또는

- 세프트리악손.

제2 환자 그룹은 오파투무맙-치료된 MS 환자로 이루어진다. 하위-그룹의 환자는 요로 감염을 포함한 유해 사례가 발생한다. 이들 감염은 하기 중 하나로 치료된다:

- 트리메토프림/술파메톡사졸 (박트림, 셉트라 등),

- 포스포마이신 (모누롤),

- 니트로푸란토인 (마크로단틴, 마크로비드),

- 세팔렉신 (케플렉스) 또는

- 세프트리악손.

결론

- 오파투무맙 치료로 여포 B-세포 아형의 현저한 감소가 관찰될 것으로 예상되며, 한편 변연부 및 배 중심 B-세포 아형은 영향을 덜 받을 것으로 예상된다.

- 요로 감염 관리에 관하여 어떤 유의한 차이도 없을 것으로 예상된다.

- 데이터의 상관관계는 오파투무맙이 뇌졸중 후, 심지어 요로 감염과 같은 유해 사례가 발생한 후에도 안전하게 투여될 수 있음을 시사한다.

실시예 7

MS 환자는 오파투무맙 또는 오크레부스 (오크렐리주맙)로 치료받는다. 건선성 관절염을 갖는 선택된 환자는 특수 연구 프로그램 하에 모니터링한다. 환자의 하위-그룹은 더 중증 질환 활성을 가지며/거나 NSAID에 잘 반응하지 않는다. 그들 중 일부는 다음과 같은 질환-조절 항류마티스 약물 (DMARD) 예컨대 하기를 복용할 수 없다:

- 레플루노미드 (아라바),

- 메토트렉세이트 (오트렉스업(Otrexup), 라수보(Rasuvo), 류마트렉스(Rheumatrex), 트렉살(Trexall)) 또는

- 술파살라진 (아줄피딘(Azulfidine)).

따라서 그들은 면역억제제, 즉 하기 중 하나로 치료받는다:

- 아자티오프린 (이무란, 아자산(Azasan)) 또는

- 시클로스포린 (겐그라프(Gengraf), 네오랄, 샌드이뮨).

관찰:

오파투무맙-치료된 환자의 IgG 수준은 오파투무맙-치료된 환자에서보다 유의하게 더 높을 것으로 예상된다.

여포 B-세포 아형의 현저한 감소는 오파투무맙 치료로 예상되며, 한편 변연부 및 배 중심 B-세포 아형은 영향을 덜 받을 것으로 보였다.

면역억제제로 치료한 후, 오크레부스 그룹에서 유의하게 보다 많은 유해 사례 (예를 들어, 감염)가 예상된다.

건선성 관절염의 비슷한 관리가 두 그룹 모두에서 예상된다.

참고문헌

Diabetes Care. 2014 Feb;37(2):453-9. doi: 10.2337/dc13-0626. Epub 2013 Sep 11. B-lymphocyte depletion with rituximab and β-cell function: two-year results. Pescovitz MD1, Greenbaum CJ, Bundy B, Becker DJ, Gitelman SE, Goland R, Gottlieb PA, Marks JB, Moran A, Raskin P, Rodriguez H, Schatz DA, Wherrett DK, Wilson DM, Krischer JP, Skyler JS; Type 1 Diabetes TrialNet Anti-CD20 Study Group.

Cohen et al., New England Journal of Medicine 2010; 362: 402-15: Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis.

Cesarman E (2014). Gammaherpesviruses and lymphoproliferative disorders. Annu Rev Pathol, 9(349-372).

Cohen JI (2015). Primary Immunodeficiencies Associated with EBV Disease. Curr Top Microbiol Immunol, 390(Pt 1):241-265.

Claims

재발성 다발성 경화증 (RMS)의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 오파투무맙으로서, 여기서 오파투무맙이 다발성 경화증 이외의 이전 또는 진행 중인 병태의 이력을 가진 환자에서 사용되는 것인 오파투무맙.
제1항에 있어서, 다발성 경화증 이외의 병태가 하기 중 1가지 또는 여러 가지의 것인 오파투무맙:
주사-관련 반응,
비인두염,
두통,
주사-부위 반응,
상기도 감염,
요로 감염,
요통,
피로,
인플루엔자,
오심,
감소된 혈중 이뮤노글로불린 M,
탈모,
관절통,
설사,
사지의 통증,
우울증,
고혈압,
감각이상.
제1항 또는 제2항에 있어서, 다발성 경화증 이외의 이전 또는 진행 중인 병태의 이력이 이전 감염의 이력인 오파투무맙.
제3항에 있어서, 이전 또는 진행 중인 감염이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스 또는 미생물에 의해 야기된 것인 오파투무맙:
호흡기 세포융합 바이러스 (RSV),
인플루엔자 또는 파라인플루엔자 바이러스,
인간 폴리오마바이러스 (BK 바이러스),
아데노바이러스,
리노바이러스,
코로나 바이러스,
인간 헤르페스 바이러스 예컨대 단순 헤르페스 바이러스 (HSV),
수두 대상포진 바이러스 (VZV),
엡스타인-바르 바이러스 (EBV),
시토메갈로바이러스 (CMV),
베타폴리오마바이러스 예컨대 존 커닝햄 바이러스 (JCV),
보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis),
보르데텔라 파라페르투시스(Bordetella parapertussis),
코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae),
이. 콜라이(E. coli),
스타필로코쿠스(Staphylococcus) 종 (예를 들어 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus) 또는 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)),
클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis),
헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae),
메닝고코쿠스(Meningococcus) 종,
클레브시엘라(Klebsiella) 종,
슈도모나스(Pseudomonas) 종,
엔테로코쿠스(Enterococcus) 종,
스트렙토코쿠스(Streptococcus) 종,
효모 (예를 들어 칸디다 알비칸스(Candida albicans)),
뉴모시스티스(Pneumocystis) 종 (예를 들어 뉴모시스티스 무리나(Pneumocystis murina)),
크립토코쿠스(Cryptococcus) 종 (예를 들어 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans)),
아스페르길루스(Aspergillus) 종,
미코플라스마 게니탈리움(Mycoplasma genitalium).
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 오파투무맙 요법 동안 백신접종되는 것인 오파투무맙.
제5항에 있어서, 백신접종이 하기 중 어느 하나에 대한 것인 오파투무맙:
티노바이러스,
호흡기 세포융합 바이러스 (RSV),
인플루엔자 또는 파라인플루엔자 바이러스,
인간 폴리오마바이러스 (BK 바이러스),
아데노바이러스,
인간 헤르페스 바이러스 예컨대 단순 헤르페스 바이러스 (HSV),
수두 대상포진 바이러스 (VZV),
엡스타인-바르 바이러스 (EBV),
시토메갈로바이러스 (CMV),
베타폴리오마바이러스 예컨대 존 커닝햄 바이러스 (JCV),
보르데텔라 페르투시스,
보르데텔라 파라페르투시스,
코리네박테리움 디프테리아에,
이. 콜라이,
스타필로코쿠스 사프로피티쿠스,
스타필로코쿠스 아우레우스,
클라미디아 트라코마티스,
클레브시엘라 종,
슈도모나스 종,
엔테로코쿠스 종,
스트렙토코쿠스 종,
효모 (예를 들어 칸디다 알비칸스),
뉴모시스티스 종 (예를 들어 뉴모시스티스 무리나),
크립토코쿠스 종 (예를 들어 크립토코쿠스 네오포르만스),
아스페르길루스 종,
미코플라스마 게니탈리움.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 경화증 이외의 이전 또는 진행 중인 병태의 이력을 가진 환자가 하기를 갖는 것인 오파투무맙:
일과성 허혈성 발작의 이력 (TIA);
잔여 결손이 없는 뇌경색의 이력;
지속적인 영향이 없는 혈전성 뇌졸중의 이력;
잔여 결손이 없는 혈전성 뇌졸중의 이력;
일과성 허혈성 발작의 이력;
잔여 결손이 없는 허혈성 뇌졸중의 이력;
잔여 결손이 없는 비죽상동맥경화성 뇌졸중의 이력;
두정 뇌혈관 사고의 이력;
잔여 결손이 없는 뇌혈관 사고의 이력;
결손이 없는 색전성 뇌졸중의 이력;
지속적인 영향이 없는 색전성 뇌졸중의 이력;
색전성 일과성 허혈성 발작의 이력;
잔여 결손이 없는 출혈성 뇌혈관 사고의 이력;
잔여 결손이 없는 죽상동맥경화성 뇌혈관 사고의 이력;
심장색전성 뇌졸중의 이력.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 경화증 이외의 이전 또는 진행 중인 병태의 이력을 가진 환자가 오파투무맙 요법을 개시하기 전에 상기 병태를 치유, 완화 또는 제거하기 위한 치료를 따랐던 것인 오파투무맙.
제8항에 있어서, 치료가 글루코코르티코이드, 예컨대 코르티솔, 및/또는 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 이부프로펜 (모트린, 애드빌) 및 나프록센 (나프로신) 또는 COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 및/또는 면역-억제 약물의 투여를 포함하는 것인 오파투무맙.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 이전 또는 진행 중인 병태가 다발성 경화증 이외의 자가면역 질환인 오파투무맙.
제10항에 있어서, 다발성 경화증 이외의 자가면역 질환이 하기로부터 선택되는 것인 오파투무맙:
1형 당뇨병,
류마티스 관절염 (RA),
건선/건선성 관절염,
전신 홍반성 루푸스 (SLE),
염증성 장 질환,
애디슨병,
그레이브스병,
쇼그렌 증후군,
하시모토 갑상선염,
중증 근무력증,
자가면역 혈관염,
악성 빈혈,
셀리악병.
제10항에 있어서, 자가면역 질환이 류마티스 관절염 (RA)인 오파투무맙.
제12항에 있어서, 류마티스 관절염 (RA)이 메토트렉세이트, 히드록시클로로퀸, 술파살라진, 레플루노미드, TNF-알파 억제제 (세르톨리주맙, 인플릭시맙 및 에타네르셉트), 아바타셉트, 아나킨라, 리툭시맙 및 토실리주맙의 군으로부터 선택된 질환-조절 항류마티스 약물 (DMARD)로 치료되는 것인 오파투무맙.
제10항에 있어서, 자가면역 질환이 건선인 오파투무맙.
제14항에 있어서, 건선이 메토트렉세이트, 시클로스포린, 히드록시카르바미드, 푸마레이트 예컨대 디메틸 푸마레이트, 레티노이드, 항-TNF 요법 예컨대 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 및 세르톨리주맙 페골, 에타네르셉트, 익세키주맙, 우스테키누맙, 구셀쿠맙, 에팔리주맙 및 알레파셉트로 치료되는 것인 오파투무맙.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 경화증 이외의 이전 또는 진행 중인 병태의 이력이 입원 이력인 오파투무맙.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 경화증 이외의 이전 또는 진행 중인 병태의 이력이 수술 이력인 오파투무맙.
제16항 또는 제17항에 있어서, 환자가 오파투무맙 이외의 면역억제제로 치료되는 것인 오파투무맙.
제18항에 있어서, 면역억제제가 글루코코르티코이드 (예컨대 코르티손, 프레드니손, 덱사메타손, 및 히드로코르티손), 세포증식억제제 (예컨대 메토트렉세이트, 안트라시클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 미트라마이신), 항체 (예컨대 바실릭시맙 (시뮬렉트) 및 다클리주맙 (제나팍스)), 이뮤노필린에 작용하는 약물 (예컨대 타크롤리무스 및 시클로스포린)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 오파투무맙.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 노인 환자인 오파투무맙.
제20항에 있어서, 노인 환자가 연령-관련 황반 변성 (AMD)을 앓고 있는 것인 오파투무맙.
제20항에 있어서, 노인 환자가 알츠하이머병을 앓고 있는 것인 오파투무맙.
제20항에 있어서, 노인 환자가 죽상동맥경화증을 앓고 있는 것인 오파투무맙.
제20항에 있어서, 노인 환자가 양성 전립선 비대증 (BPH)을 앓고 있는 것인 오파투무맙.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 오파투무맙이 소아 환자에게 투여되는 것인 오파투무맙.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 경화증 이외의 병태가 암 또는 림프증식성 질환인 오파투무맙.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 혈청 신경필라멘트 경쇄 (NfL) 농도가 4 내지 13 pg/mL인 경우에 투여되는 것인 오파투무맙.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 오파투무맙이 4주마다 10 내지 30 mg, 바람직하게는 4주마다 20 mg의 용량으로 투여되는 것인 오파투무맙.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 오파투무맙이 피하 투여되는 것인 오파투무맙.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 오파투무맙이 로딩 용량으로 투여되는 것인 오파투무맙.
제30항에 있어서, 1일차, 7일차 및 14일차에 또는 바람직하게는 0주차, 1주차 및 2주차에 20 mg의 오파투무맙이 로딩 용량으로서 투여되는 것인 오파투무맙.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 오파투무맙이 로딩 용량 없이 투여되는 것인 오파투무맙.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 재발성 다발성 경화증이 재발 완화형 다발성 경화증 (RRMS) 및 이차 진행성 다발성 경화증 (SPMS)으로부터 선택되는 것인 오파투무맙.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 예비의약이 오파투무맙의 제1 용량이 투여되기 전에 환자에게 투여되는 것인 오파투무맙.
제34항에 있어서, 예비의약이 아세트아미노펜, 항히스타민제 및/또는 스테로이드를 포함하는 것인 오파투무맙.
제34항 또는 제35항에 있어서, 예비의약이 오파투무맙 주사 전 30 내지 60분에 투여되는 것인 오파투무맙.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 어떤 예비의약도 오파투무맙의 제1 용량 전에 투여되지 않는 것인 오파투무맙.
재발성 다발성 경화증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 오파투무맙으로서, 여기서 백신접종이 오파투무맙 요법 동안 수행되는 것인 오파투무맙.
제38항에 있어서, 백신접종이 하기 중 어느 하나에 대한 것인 오파투무맙:
- 티노바이러스,
- 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV),
- 인플루엔자 또는 파라인플루엔자 바이러스,
- 인간 폴리오마바이러스 (BK 바이러스),
- 아데노바이러스,
- 인간 헤르페스 바이러스 예컨대 단순 헤르페스 바이러스 (HSV),
- 수두 대상포진 바이러스 (VZV),
- 엡스타인-바르 바이러스 (EBV),
- 시토메갈로바이러스 (CMV),
- 베타폴리오마바이러스 예컨대 존 커닝햄 바이러스 (JCV),
- 보르데텔라 페르투시스,
- 보르데텔라 파라페르투시스,
- 코리네박테리움 디프테리아에,
- 이. 콜라이,
- 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스,
- 스타필로코쿠스 아우레우스,
- 클라미디아 트라코마티스,
- 클레브시엘라 종,
- 슈도모나스 종,
- 엔테로코쿠스 종,
- 스트렙토코쿠스 종,
- 효모 (예를 들어 칸디다 알비칸스),
- 뉴모시스티스 종 (예를 들어 뉴모시스티스 무리나),
- 크립토코쿠스 종 (예를 들어 크립토코쿠스 네오포르만스),
- 아스페르길루스 종,
- 미코플라스마 게니탈리움,
- 코로나 바이러스, 특히 SARS-CoV-2.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 오파투무맙의 제1 투여 전 1개월 이내에 신경학상 안정한 것인 오파투무맙.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 오파투무맙의 제1 투여 전에 1 내지 4의 EDSS 점수를 갖는 것인 오파투무맙.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 오파투무맙이 4주마다 10 내지 30 mg, 바람직하게는 4주마다 20 mg의 용량으로 투여되는 것인 오파투무맙.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 오파투무맙이 피하 투여되는 것인 오파투무맙.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 오파투무맙이 로딩 용량으로 투여되는 것인 오파투무맙.
제44항에 있어서, 1일차, 7일차 및 14일차에 또는 바람직하게는 0주차, 1주차 및 2주차에 20 mg의 오파투무맙이 로딩 용량으로서 투여되는 것인 오파투무맙.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 오파투무맙이 로딩 용량 없이 투여되는 것인 오파투무맙.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 재발성 다발성 경화증이 재발 완화형 다발성 경화증 (RRMS) 및 이차 진행성 다발성 경화증 (SPMS)으로부터 선택되는 것인 오파투무맙.
제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 예비의약이 오파투무맙의 제1 용량이 투여되기 전에 환자에게 투여되는 것인 오파투무맙.
제48항에 있어서, 예비의약이 아세트아미노펜, 항히스타민제 및/또는 스테로이드를 포함하는 것인 오파투무맙.
제48항 또는 제49항에 있어서, 예비의약이 오파투무맙 주사 전 30 내지 60분에 투여되는 것인 오파투무맙.
제38항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 어떤 예비의약도 오파투무맙의 제1 용량 전에 투여되지 않는 것인 오파투무맙.
재발성 다발성 경화증 (RMS)의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 오파투무맙의 용도로서, 여기서 오파투무맙이 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같이 사용되는 것인 용도.
제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 오파투무맙을 투여함으로써 재발성 다발성 경화증 (RMS)을 치료 또는 예방하는 방법.