KR20220041410A - 장내 미생물을 이용한 신질환 개선, 예방 또는 치료용 조성물 및 그를 이용한 신질환의 치료방법 - Google Patents
장내 미생물을 이용한 신질환 개선, 예방 또는 치료용 조성물 및 그를 이용한 신질환의 치료방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주, 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주, 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종 균주, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주, 그 균주의 사균체, 또는 그 균주의 배양물을 유효성분으로 포함하는 신질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 이를 포함하는 신질환 예방 또는 개선용 식품 조성물, 및 이를 이용한 신질환의 치료방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 장내 미생물을 이용한 신질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 그를 이용한 신질환 예방 또는 개선용 식품 조성물, 및 그를 이용한 신질환의 치료방법에 관한 것이다.
차세대 서열 분석 기법의 발전으로 인해 개인의 장 속에 서식하는 미생물의 종류와 상대적인 양을 빠르고 정확하게 측정할 수 있게 되었다. 특히 이 기술을 장내 미생물에 공통적으로 존재하는 보존영역인 16S ribosomal RNA 유전자 가변 부위 서열을 이용하여 개인의 장 속에 서식하는 미생물의 종류와 상대적 양을 알아낼 수 있게 되고, 그 정보를 개인의 질환 정보 또는 질환 정보와 관련된 바이오마커와의 연관성을 규명하려는 연구가 시행되고 있다.
한국등록특허 제1940424호는 혈액 또는 소변 시료로부터 세균에서 분비되는 세포밖 소포를 시료로 이용하여 메타게놈 분석을 통해 신질환을 진단하는 방법을 기재하고 있으나, 장내 미생물이 아닌 혈액 또는 소변 유래라는 점에서 차이가 있고 아나에로코커스(Anaerococcus) 및 부르크홀데리아(Burkholderia) 속) 세균 유래 소포의 함량이 증가되어 있는 경우 및 아시네토박터(Acinetobacter) 및 박테로이데스(Bacteroides) 속 세균 유래 소포의 함량이 감소되어 있는 경우 신부전으로 진단한다고 기재하고 있다.
중국등록특허 제110878349호는 신장질환 관련 질환의 진단에 있어서, 박테로이데스 셀룰로리티쿠스, 박테로이데스 프라질리스, 로제부리아 인테스티날리스가 이용될 수 있음을 기재하고 있다.
한국등록특허 제1940445호는 신장질환의 경우에 박테로이데스, 프리보텔라 및 루미노코커스가 높게 분포하는 것으로 기재하고 있다.
그러나 상기 특허들에서 제시하고 있는 결과들은 신질환 고위험군과 정상군 사이를 구별할 수 있도록 하는 바이오마커 미생물, 그 미생물들의 조합, 그 미생물들을 확인하기 위한 특징적인 염기서열, 및 고위험군에서의 미생물의 증감 패턴에 있어서, 한국인 890명으로부터 얻은 마이크로바이옴을 토대로 신질환과의 연관성을 파악한 본 발명자들이 수행한 연구 결과와 차이가 있었고, 그로부터 본 발명자들은 신질환을 개선, 예방 또는 치료할 수 있는 프로바이오틱 미생물을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주, 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주, 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종 균주, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주, 그 균주의 사균체, 또는 그 균주의 배양물을 유효성분으로 포함하는 신질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
또한 본 발명은 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주, 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주, 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종 균주, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주, 그 균주의 사균체, 또는 그 균주의 배양물을 유효성분으로 포함하는 신질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하기 위한 것이다.
또한 본 발명은 신질환 환자에게 치료학적 유효량의 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주, 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주, 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종 균주, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주, 그 균주의 사균체, 또는 그 균주의 배양물을 투여하는 신질환의 치료방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주, 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주, 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종 균주, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주, 그 균주의 사균체, 또는 그 균주의 배양물을 유효성분으로 포함하는 신질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주, 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주, 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종 균주, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주, 그 균주의 사균체, 또는 그 균주의 배양물을 유효성분으로 포함하는 신질환 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 신질환 환자에게 치료학적 유효량의 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주, 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주, 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종 균주, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주, 그 균주의 사균체, 또는 그 균주의 배양물을 투여하는 신질환의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명에서는 한국인 890명의 대상자를 체질량지수(Body Mass Index)를 기준으로 18.5 미만을 저체중군, 18.5 이상 및 25 미만을 정상군, 그리고 25 이상을 신질환군으로 구분하고, 전체 장내 미생물 중에서 해당 미생물의 평균 비율이 신질환군, 정상군, 저체중군 순으로 작아지거나 커지는 미생물을 탐색하고, 그 탐색된 미생물들 중에서 신질환군과 정상군 사이에 통계적으로 유의적인 비율 차이를 나타내는 미생물을 신질환 위험도 예측 또는 진단을 위한 바이오마커 균주로 특정하였다.
상기 신질환 예측 또는 진단을 위한 바이오마커 균주 중에서 전체 장내 미생물 중에서 해당 미생물의 평균 비율이 신질환에서 정상군보다 낮은 미생물을 특정하고, 이들 미생물들을 신질환 개선, 예방 또는 치료가 필요한 개체에 투여함으로써 이들 미생물들이 전체 장내 미생물 중에서 차지하는 상대적인 비율 또는 절대적인 수치를 정상군과 유사하게 조절할 수 있고, 이를 통해 이들 미생물들이 신질환의 개선, 예방 또는 치료에 활용할 수 있을 것으로 판단하였다.
상기 신질환군과 정상군 사이에 통계적으로 유의적인 차이를 나타내는 신질환 위험도 예측 또는 진단을 위한 바이오마커 균주로는 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주, 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주, 도레아 포르미시게네란스(Dorea formicigenerans) 종 균주, 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주, 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종 균주, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 로제부리아(Roseburia) 속 균주, 오스실로스피라(Oscillospira) 속 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 균주의 조합일 수 있다.
상기 균주의 증감을 비교하여 균주가 증가하거나 또는 감소하였다는 것은, 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 상기 바이오마커 균주들의 상대적인 비율의 증가 또는 감소를 의미하거나, 또는 신질환군 및 정상군에서 상기 바이오마커 균주들의 균수 또는 이를 나타내는 절대적인 수치의 증가 또는 감소를 의미할 수 있고, 이를 위해 신질환군 및 정상군에서 상기 바이오마커 미생물의 상대적인 비율, 균수 또는 이를 나타내는 절대적인 수치의 범위를 미리 데이터베이스화하여 보유할 수 있다.
상기 바이오마커 균주 중에서 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주, 바람직하게는 서열번호 1의 16S rRNA 염기서열에 의해 식별되는 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주는 정상군에 비해 신질환군에서 유의적으로 높게 나타난다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주가 정상군에 비해 높은 경우 신질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주가 신질환군에 비해 낮은 경우 정상군으로 예측 또는 진단되어 신질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
상기 바이오마커 균주 중에서 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주, 바람직하게는 서열번호 2의 16S rRNA 염기서열에 의해 식별되는 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주는 정상군에 비해 신질환군에서 유의적으로 낮게 나타난다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주가 정상군에 비해 낮은 경우 신질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주가 신질환군에 비해 높은 경우 정상군으로 예측 또는 진단되어 신질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
상기 바이오마커 균주 중에서도레아 포르미시게네란스(Dorea formicigenerans) 종 균주, 바람직하게는 서열번호 3의 16S rRNA 염기서열에 의해 식별되는 도레아 포르미시게네란스(Dorea formicigenerans) 종 균주는 정상군에 비해 신질환군에서 유의적으로 높게 나타난다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 도레아 포르미시게네란스(Dorea formicigenerans) 종 균주가 정상군에 비해 높은 경우 신질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 도레아 포르미시게네란스(Dorea formicigenerans) 종 균주가 신질환군에 비해 낮은 경우 신질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
상기 바이오마커 균주 중에서 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주, 바람직하게는 서열번호 4의 16S rRNA 염기서열에 의해 식별되는 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주는 정상군에 비해 신질환군에서 유의적으로 낮게 나타난다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주가 정상군에 비해 낮은 경우 신질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주가 신질환군에 비해 높은 경우 정상군으로 예측 또는 진단되어 신질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
상기 바이오마커 균주 중에서 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종 균주, 바람직하게는 서열번호 5 및 서열번호 6의 16S rRNA 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 서열에 의해 식별되는 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종 균주는 정상군에 비해 신질환군에서 유의적으로 낮게 나타난다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종 균주가 정상군에 비해 낮은 경우 신질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종 균주가 신질환군에 비해 높은 경우 정상군으로 예측 또는 진단되어 신질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
상기 바이오마커 균주 중에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 바람직하게는 서열번호 7 내지 서열번호 11의 16S rRNA 염기서열 중에서 어느 하나의 서열에 의해 식별되는 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주는 정상군에 비해 신질환군에서 유의적으로 낮게 나타난다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주가 정상군에 비해 낮은 경우 신질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주가 신질환군에 비해 높은 경우 정상군으로 예측 또는 진단되어 신질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
상기 바이오마커 균주 중에서 로제부리아(Roseburia) 속 균주, 바람직하게는 서열번호 12의 16S rRNA 염기서열에 의해 식별되는 로제부리아(Roseburia) 속 균주는 정상군에 비해 신질환군에서 유의적으로 높게 나타난다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 로제부리아(Roseburia) 속 균주가 정상군에 비해 높은 경우 신질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 로제부리아(Roseburia) 속 균주가 신질환군에 비해 낮은 경우 신질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
상기 바이오마커 균주 중에서 오스실로스피라(Oscillospira) 속 균주, 바람직하게는 서열번호 13의 16S rRNA 염기서열에 의해 식별되는 오스실로스피라(Oscillospira) 속 균주는 정상군에 비해 신질환군에서 유의적으로 높게 나타난다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 오스실로스피라(Oscillospira) 속 균주가 정상군에 비해 높은 경우 신질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 오스실로스피라(Oscillospira) 속 균주가 신질환군에 비해 낮은 경우 신질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
상기 바이오마커 균주 중에서 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주, 바람직하게는 서열번호 14의 16S rRNA 염기서열에 의해 식별되는 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주는 정상군에 비해 신질환군에서 유의적으로 낮게 나타난다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주가 정상군에 비해 낮은 경우 신질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주가 신질환군에 비해 높은 경우 정상군으로 예측 또는 진단되어 신질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
상기 서열번호 1 내지 서열번호 14의 16S rRNA 염기서열은 상기 각각의 바이오마커 균주를 식별할 수 있는 ASV 염기서열, 즉 앰플리콘 시퀀스 베리언트(Amplicon sequence variant) 염기서열이다. 특히 서열번호 1 내지 서열번호 4 및 서열번호 12 내지 서열번호 14의 16S rRNA 염기서열은 각각의 바이오마커 균주를 식별할 수 있는 염기서열로서 최초로 밝혀진 것이다. 따라서 상기 서열번호 1 내지 서열번호 4 및 서열번호 12 내지 서열번호 14의 ASV 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 서열에 의해 식별되는 바이오마커 균주는 각각의 종, 속 또는 과에 속하는 균주이나, 종래 알려진 각각의 종, 속 또는 과의 균주들과 분자생물학적으로 분명히 구별되는 한국인의 장에서 최초로 밝혀지는 균주들이다.
본 발명에서 '배양'이란 미생물을 적당히 인공적으로 조절한 환경 조건에서 생육시키기 위하여 수행하는 모든 행위를 의미하며, 본 발명에서는 '발효'를 포함하는 개념이다.
본 발명에서 '균주'란 배양 배지로부터 수득된 생균 그 자체뿐만 아니라, 당업자에게 알려진 임의의 가공형태를 포함하는 것으로 예를 들어 건조물, 동결물 등을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 또한 상기 '배양물'은 '발효물'을 포함하는 의미이며, 액체배지에서 배양한 배양액 자체, 상기 배양액을 여과 또는 원심분리 하여 균주를 제거한 여액(원심분리한 상등액) 등의 배양액 자체로부터 파생되는 가공물을 포함한다.
본 발명에서 '사균체'란 가열, 가압, 약물처리 등으로 살균 처리된 균체를 가리킨다. 또한, 균체 성분은, 효소 처리, 균질화(Homogenize), 초음파 처리 등으로 세포를 파괴한 파쇄물, 또는 세포벽 분획을 분취한 것을 가리킨다.
상기 약학 조성물은 유효성분으로 상기 균주, 그 균주의 사균체 또는 그 균주의 배양물 중에서 어느 하나 이상 이외에, 약학 조성물 등의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
상기 '담체'는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물이다. 상기 '희석제'는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물이다.
상기 담체, 부형제 및 희석제로는 특별히 한정할 필요는 없으나 예를 들어, 유당, 포도당, 설탕, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다.
상기 약학 조성물의 사용량은 환자 또는 치료대상 동물의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 무엇보다도, 치료대상 개체의 상태, 치료 대상 질환의 특정한 카테고리 또는 종류, 투여 경로, 사용되는 치료제의 속성에 의존적일 것이다.
상기 약학 조성물은 체내에서 활성성분의 흡수도, 배설속도, 환자 또는 치료대상 동물의 연령 및 체중, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증정도 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 1일 0.1 내지 1,000mg/kg, 바람직하게는 1 내지 500mg/kg, 더욱 바람직하게는 5 내지 250mg/kg, 가장 바람직하게는 10 내지 100mg/kg으로 투여하는 것이 바람직하다. 이렇게 제형화 된 단위 투여형 제제는 필요에 따라 일정시간 간격으로 수회 투여할 수 있다.
상기 약학 조성물은 개별적으로 예방제 또는 치료제로서 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다.
상기 약학조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 트로키제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 그리고 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등의 비경구 제형으로 제형화하여 사용될 수 있다.
제형화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 상기 균주, 그 균주의 사균체 또는 그 균주의 배양물 중에서 어느 하나 이상에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 설탕 또는 유당, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌 글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 식품 조성물은 상기 균주, 그 균주의 사균체 또는 그 균주의 배양물 중에서 어느 하나 이상 이외에, 식품 제조에 통상적으로 사용되는 식품의 기준 및 규격('식품공전')에 기재된 식품으로 사용 가능한 식품 원료, 식품첨가물 공전에 기재된 식품첨가물을 포함한다.
특별히 한정할 필요는 없으나 예를 들어 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상기 탄수화물은 단당류, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 이당류, 예를 들어 말토스, 설탕, 유당 등; 올리고당 또는 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 물엿, 사이클로덱스트린 등; 당알코올, 예를 들어 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등을 사용할 수 있다. 상기 향미제는 천연 향미제[타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
상기 식품 조성물에서 상기 균주, 그 균주의 사균체 또는 그 균주의 배양물 중에서 어느 하나 이상의 함량은 특별히 한정할 필요는 없으나, 질환 개선, 예방 또는 치료를 위해 사용할 경우 상기 효과를 나타내기 위한 함량으로 포함될 수 있고, 예를 들어 0.1 내지 99 중량%, 0.5 내지 95 중량%, 1 내지 90 중량%, 2 내지 80 중량%, 3 내지 70 중량%, 4 내지 60 중량%, 5 내지 50 중량%로 포함될 수 있다.
상기 식품 조성물에서 유효성분인 상기 균주, 그 균주의 사균체 또는 그 균주의 배양물 중에서 어느 하나 이상은 섭취자의 상태, 체중, 질병의 유무나 정도 및 기간에 따라 다르지만, 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예들 들어 1일 투여량을 기준으로 1 내지 5,000 mg, 바람직하게는 5 내지 2,000 mg, 더욱 바람직하게는 10 내지 1,000 mg, 더더욱 바람직하게는 20 내지 800 mg, 가장 바람직하게는 50 내지 500 mg일 수 있고, 투여 횟수는 특별히 한정할 필요는 없으나 1일 3회 내지 1주일에 1회의 범위 내에서 통상의 기술자가 조절할 수 있다. 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있다.
상기 식품 조성물은 특별히 한정할 필요는 없으나 예를 들어 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 엑스제, 젤리 제형, 티백 제형 또는 음료 제형일 수 있다.
또한 일반 식품에 질환 개선, 예방 또는 치료 기능성을 부여하기 위하여 상기 균주, 그 균주의 사균체 또는 그 균주의 배양물 중에서 어느 하나 이상을 첨가할 수 있으며, 첨가가 가능한 식품은, 특별히 한정할 필요는 없으나 예를 들어 식품위생법 제7조에 따른 식품의 기준 및 규격('식품공전')에 예시된 과자류, 빵 또는 떡류, 코코아가공품류 또는 초콜릿류, 식육 또는 알가공품, 어육가공품, 두부류 또는 묵류, 면류, 다류, 커피, 음료류, 특수용도식품, 장류, 조미식품, 드레싱류, 김치류, 젓갈류, 절임식품, 조림식품, 주류, 건포류, 기타 식품류 등에 첨가될 수 있다. 또한 축산물위생관리법 제4조에 따른 축산물의 가공기준 및 성분규격('축산물공전')에 예시된 유가공품, 식육가공품 및 포장육, 알가공품에 첨가될 수 있다.
상기 식품 조성물은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, 식품첨가물로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 '식품첨가물공전'의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 따른다.
또한 상기 균주, 그 균주의 사균체 또는 그 균주의 배양물 중에서 어느 하나 이상을 포함하는 아세트알데하이드 분해능 및 글루타치온 생성능을 가지는 생물전환용 식품첨가제 조성물로도 이용될 수 있다.
본 발명에서 '위험도 예측'이란 환자가 질병이 발병할 가능성이 있는지를 판별하는 것을 말하고, 질병의 발병 위험성이 높은 환자를 특별하고 적절한 관리를 통하여 발병 시기를 늦추거나 발병하지 않도록 하거나, 가장 적절한 치료 방식을 선택함으로써 치료 결정을 하기 위해 임상적으로 사용될 수 있다. 또한, '진단'이란, 병리 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것을 의미하며, 본 발명의 목적상, 진단은 의 발병 여부를 확인하는 것을 의미할 수 있다.
본 발명에서 바이오마커로 제공하는 균주를 검출할 수 있는 제제로는, 시료 내 해당 균주에 특이적으로 존재하는 단백질, 핵산, 지질, 당지질, 당단백질 또는 당(단당류, 이당류, 올리고당류 등) 등과 같은 유기생체 분자를 특이적으로 검출할 수 있는 프라이머, 프로브, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 압타머, 항체 등을 사용할 수 있다.
예를 들어 상기 균주를 검출하는 제제가 프라이머일 경우, 상기 프라이머는 해당 미생물들의 게놈 서열(예컨대, 16S rRNA)을 특이적으로 검출하고 다른 균주의 게놈 서열에는 특이적 결합을 하지 않는 것이 바람직하다.
본 발명에서 '프라이머'란, 주형 가닥에 상보적인 염기쌍(base pair)을 형성할 수 있고, 주형 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능하는 7개 내지 50개의 핵산서열을 의미한다. 프라이머는 보통 합성하지만 자연적으로 생성된 핵산에서 이용할 수도 있다. 프라이머의 서열은 반드시 주형의 서열과 정확히 같을 필요는 없으며, 충분히 상보적이어서 주형과 혼성화 될 수 있으면 된다. 프라이머의 기본 성질을 변화시키지 않는 추가의 특징을 혼입할 수 있다. 혼입할 수 있는 추가의 특징의 예로 메틸화, 캡화, 하나 이상의 핵산을 동족체로의 치환 및 핵산 간의 변형 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 '16s rRNA'란, 원핵생물 리보솜의 30S 소단위체를 구성하고 있는 rRNA로, 염기서열이 대부분 상당히 보존되어 있는 한편 일부 구간에서는 높은 염기서열 다양성이 나타난다. 특히 동종 간에는 다양성이 거의 없는 반면에 타종 간에는 다양성이 나타나므로 16S rRNA의 서열을 비교하여 원핵생물을 유용하게 동정할 수 있다.
본 발명에서는 상기 프라이머를 해당 미생물의 보존된 16S rRNA 서열을 증폭시키는 데 사용될 수 있으며, 서열 증폭 결과 원하는 생성물의 생성 여부를 통하여 해당 미생물의 존재를 검출할 수 있다. 프라이머를 이용한 서열 증폭 방법은 당업계에 알려진 다양한 방법들을 사용할 수 있다. 예를 들어, 중합효소 연쇄반응(PCR), 역전사-중합효소 연쇄반응(RT-PCR), 멀티플렉스 PCR, 터치다운(touchdown) PCR, 핫 스타트(hot start) PCR, 네스티드(nested) PCR, 부스터(booster) PCR, 실시간(real-time) PCR, 분별 디스플레이 PCR(differential display PCR: DD-PCR), cDNA 말단의 신속 증폭(rapid amplification of cDNA ends: RACE), 인버스(inverse) 중합효소 연쇄반응, 벡토레트(vectorette) PCR, TAIL-PCR(thermal asymmetric interlaced PCR), 리가아제 연쇄 반응, 복구 연쇄 반응, 전사-중재 증폭, 자가 유지 염기서열 복제, 타깃 염기서열의 선택적 증폭 반응을 이용할 수 있으나, 본 발명의 범위가 이에 제한되지는 않는다.
또한 예를 들어 상기 균주를 검출하는 제제가 항체일 경우, 항원-항체 반응을 기반으로 한 면역학적 방법을 사용하여 해당 미생물을 검출할 수 있다. 이를 위한 분석 방법으로는 웨스턴 블랏, ELISA(enzyme linked immunosorbent asay), 방사선면역분석(RIA: Radioimmunoassay), 방사면역확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케이트(rocket) 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation assay), 보체고정분석법 (Complement Fixation Assay), FACS(Fluorescence activated cell sorter), 단백질 칩(protein chip) 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
그 외, 당업계에 널리 사용되는 분자 및 면역학적 방법이 본 발명의 미생물을 검출하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 균주를 검출할 수 있는 제제를 포함하는 조성물은, 진단 키트 형태로 구현되어 신질환 위험도 예측 또는 진단용 키트로 제공될 수 있다.
상기 진단 키트는 해당 미생물들을 검출하기 위한 프라이머, 프로브, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 압타머, 항체 등의 검출 제제를 포함할 뿐만 아니라, 분석 방법에 적합한 1종 이상의 다른 구성성분 조성물, 용액, 또는 장치가 포함될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에서 해당 미생물에 특이적인 프라이머를 포함하는 진단 키트는, PCR 및 등의 증폭 반응을 수행하기 위한 필수 요소들을 포함하는 진단 키트 일 수 있다. 상기 PCR 용 진단 키트는 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액, 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 피시험자의 장관 유래 시료란, 바람직하게는 분변 시료일 수 있다.
피시험자의 장관 유래 시료로부터 미생물을 검출하기 위하여, 당업계에 알려진 일반적인 증폭 기술들, 예를 들어 중합효소연쇄반응, 역전사-중합효소 연쇄반응, 멀티플렉스 PCR, 터치다운 PCR, 핫 스타트 PCR, 네스티드 PCR, 부스터 PCR, 실시간 PCR, 분별 디스플레이 PCR, cDNA 말단의 신속 증폭, 인버스 PCR, 벡토레트 PCR, TAIL-PCR, 리가아제 연쇄 반응, 복구 연쇄 반응, 전사-중재 증폭, 자가 유지 염기서열 복제, 타깃 염기서열의 선택적 증폭 반응을 이용할 수 있으나, 본 발명의 범위가 이에 제한되지는 않는다.
또한, 당업계에 알려진 일반적인 항원-항체 반응을 기반으로 한 면역학적 방법들, 예를 들어, 웨스턴 블랏, ELISA, 방사선면역분석, 방사면역확산법,오우크테로니 면역 확산법, 로케이트 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법, 보체고정분석법, FACS, 단백질 칩 등을 이용할 수 있으나, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주, 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주, 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종 균주, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주, 그 균주의 사균체, 또는 그 균주의 배양물을 유효성분으로 포함하는 신질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 이를 포함하는 신질환 예방 또는 개선용 식품 조성물, 및 이를 이용한 신질환의 치료방법으로 이용될 수 있다.
도 1은 한국인 890명의 장내 미생물 분포를 나타낸 그래프이다.
도 2는 신질환군 및 정상군에서 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종에 속하는 전체 균주 및 서열번호 1의 ASV에 의해 식별되는 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 3은 신질환군 및 정상군에서 라크노스피라(Lachnospira) 속에 속하는 전체 균주 및 서열번호 2의 ASV에 의해 식별되는 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 4는 신질환군 및 정상군에서 도레아 포르미시게네란스(Dorea formicigenerans) 종에 속하는 전체 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 5는 신질환군 및 정상군에서 박테로이데스 (Bacteroides) 속에 속하는 전체 균주 및 서열번호 4의 ASV에 의해 식별되는 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 6은 신질환군 및 정상군에서 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종에 속하는 전체 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 7은 신질환군 및 정상군에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종에 속하는 전체 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 8은 신질환군 및 정상군에서 로제부리아(Roseburia) 속에 속하는 전체 균주 및 서열번호 12의 ASV에 의해 식별되는 로제부리아(Roseburia) 속 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 9은 신질환군 및 정상군에서 오스실로스피라(Oscillospira) 속에 속하는 전체 균주 및 서열번호 13의 ASV에 의해 식별되는 오스실로스피라(Oscillospira) 속 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 10은 신질환군 및 정상군에서 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과에 속하는 전체 균주 및 서열번호 14의 ASV에 의해 식별되는 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 11는 표 1의 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주, 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주 및 도레아 포르미시게네란스(Dorea formicigenerans) 종 균주의 상대량을 이용한 다변량 선형 모델을 구성하여 정상군과 신질환군의 차이를 예측한 박스플롯이다.
도 12은 표 1의 전체 바이오마커 미생물의 상대량을 이용한 다변량 선형 모델을 구성하여 정상군과 신질환군의 차이를 예측한 박스플롯이다.
도 2는 신질환군 및 정상군에서 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종에 속하는 전체 균주 및 서열번호 1의 ASV에 의해 식별되는 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 3은 신질환군 및 정상군에서 라크노스피라(Lachnospira) 속에 속하는 전체 균주 및 서열번호 2의 ASV에 의해 식별되는 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 4는 신질환군 및 정상군에서 도레아 포르미시게네란스(Dorea formicigenerans) 종에 속하는 전체 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 5는 신질환군 및 정상군에서 박테로이데스 (Bacteroides) 속에 속하는 전체 균주 및 서열번호 4의 ASV에 의해 식별되는 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 6은 신질환군 및 정상군에서 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종에 속하는 전체 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 7은 신질환군 및 정상군에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종에 속하는 전체 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 8은 신질환군 및 정상군에서 로제부리아(Roseburia) 속에 속하는 전체 균주 및 서열번호 12의 ASV에 의해 식별되는 로제부리아(Roseburia) 속 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 9은 신질환군 및 정상군에서 오스실로스피라(Oscillospira) 속에 속하는 전체 균주 및 서열번호 13의 ASV에 의해 식별되는 오스실로스피라(Oscillospira) 속 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 10은 신질환군 및 정상군에서 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과에 속하는 전체 균주 및 서열번호 14의 ASV에 의해 식별되는 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 11는 표 1의 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주, 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주 및 도레아 포르미시게네란스(Dorea formicigenerans) 종 균주의 상대량을 이용한 다변량 선형 모델을 구성하여 정상군과 신질환군의 차이를 예측한 박스플롯이다.
도 12은 표 1의 전체 바이오마커 미생물의 상대량을 이용한 다변량 선형 모델을 구성하여 정상군과 신질환군의 차이를 예측한 박스플롯이다.
이하, 본 발명을 실험예 및 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단 아래 실시예들은 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 아래 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실험예 1: 연구대상 및 시료 수집
건강검진에 참여하는 한국인 890명의 분변 시료를 수집하였다. 분변 미생물의 변화를 최소화 하기 위해 OMNIgene-GUT kit (DNA Genotek, Ontario, Canada)를 이용하여 분변 샘플을 수집하였고, DNA 추출 전까지 상온 보관하였다.
또한 건강검진시에 생활 방식에 대한 설문, 뇨검사 및 혈액검사를 하고, 혈중 크레아틴 수치, 환자의 연령, 성별 및 인종을 고려하여 CKD-EPI 계산식으로 사구체여과율(eGFR)을 계산하였다.
실험예 2: DNA 추출
실험예 1의 분변 시료로부터 bead-beating extraction 방법을 이용하여 DNA를 추출하고, QIAamp DNA Stool Mini Kit (Qiagen, Hilden, Germany)를 이용하여 DNA를 추출하였다.
실험예 3: 16S rRNA 유전자 시퀀싱
실험예 2에서 추출한 DNA를 이용하여 16S rRNA유전자의 V3-V4 hypervariable region을 타겟으로 하는 라이브러리를 제작하고 해당 부분의 서열을 Illumina MiSeq 2x300 (Illumina, CA, USA)를 이용하여 시퀀싱하였다.
실험예 4: 서열 분석 및 annotation
실험예 3에서 시퀀싱한 결과를 QIIME2 DADA2 module 을 이용하여 amplicon sequence variant (ASV) table로 전환하였다. 각각의 ASV는 16S rRNA의 부분 서열에 해당하며, 각각 특정한 미생물을 탐지하는 지표로 사용될 수 있다. 미생물 계통을 파악하기 위해 QIIME2의 Naive Bayesian classifier 와 GreenGene 13.8 데이터베이스를 이용하여 미생물 계통을 분석하였고, 미생물의 종(species) 단위의 annotation을 수행하였다.
실험예 5: 장내 미생물과 체질량지수와의 상관관계 분석
890명의 건강검진 대상자의 사구체여과율(eGFR)을 기준으로 90 이상을 정상군, 90 미만을 신질환군으로 구분하였다.
특정 미생물 종(species)를 나타내는 ASV 염기서열별로 신질환군 및 정상군에서의 전체 장내 미생물에서 차지하는 평균 비율을 구하고, 그 평균 비율이 신질환군 및 정상군에서 순차적으로 증가 혹은 감소하는 미생물을 선정하였다. 그 선정된 미생물의 비율이 신질환군과 정상군 사이에 통계적으로 유의미한 차이를 보이는 경우, 신질환 위험도 예측 또는 진단용 바이오마커 미생물로 정의하였다. 통계 분석에는 oneway ANOVA를 이용하였고, 도 2 내지 도 10에서와 같이 박스플롯을 비교하여 신질환군과 정상군 사이의 유의차를 나타내었다.
실험 결과
한국인 890명의 장내 미생물 분포를 도 1에 나타내었다. 한국인 890명의 장내 미생물 박테로이데스, 프리보텔라, 피칼리박테리움, 미분류 라크노스피라시에, 미분류 루미노코카시에, 오실로스피라, 루미노코커스, 파라박테로이데스, 수테렐라, 코프로코커스 및 기타로 분류하고 박테로이데스의 상대 비율이 높은 대상자부터 낮은 대상자까지 왼쪽에서 오른쪽으로 배열하여 나타내었다.
신질환군과 정상군 사이에 통계적으로 유의적인 비율 차이를 나타내는 신질환 위험도 예측 또는 진단을 위한 바이오마커 균주로는 아래 표 1의 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주, 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주, 도레아 포르미시게네란스(Dorea formicigenerans) 종 균주, 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주, 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종 균주, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 로제부리아(Roseburia) 속 균주, 오스실로스피라(Oscillospira) 속 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주가 선정되었다.
| 구분 | 계통 | 신질환군과 정상군 사이의 P-value |
| 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) ASV | 종 | 0.001944 |
| 라크노스피라(Lachnospira) ASV | 속 | 0.006391 |
| 도레아 포르미시게네란스(Dorea formicigenerans) ASV | 종 | 0.010026 |
| 박테로이데스 (Bacteroides) ASV | 속 | 0.000850 |
| 비피도박테리움 아돌레스센티스 (Bifidobacterium adolescentis) |
종 | 0.014467 |
| 박테로이데스 유니포르미스 (Bacteroides uniformis) |
종 | 0.024214 |
| 로제부리아(Roseburia) ASV | 속 | 0.019845 |
| 오스실로스피라(Oscillospira) ASV | 속 | 0.020705 |
| 라크노스피라새(Lachnospiraceae) ASV | 과 | 0.038335 |
도 2의 신질환군 및 정상군에서 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종에 속하는 전체 균주 및 서열번호 1의 ASV에 의해 식별되는 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주의 상대 비율 분포를 살펴보면, 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종에 속하는 전체 균주의 상대 비율은 각 군별로 유의차가 없으나, 서열번호 1의 ASV에 의해 식별되는 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주의 경우 정상군에 비해 신질환군에서 유의적으로 높은 비율을 나타낸다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 서열번호 1의 ASV에 의해 식별되는 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주가 정상군에 비해 높은 경우 신질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 서열번호 1의 ASV에 의해 식별되는 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주가 신질환군에 비해 낮은 경우 정상군에 해당하여 신질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
도 3의 신질환군 및 정상군에서 라크노스피라(Lachnospira) 속에 속하는 전체 균주 및 서열번호 2의 ASV에 의해 식별되는 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주의 상대 비율 분포를 살펴보면, 라크노스피라(Lachnospira) 속에 속하는 전체 균주의 상대 비율은 각 군별로 유의차가 없으나, 서열번호 2의 ASV에 의해 식별되는 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주의 경우 정상군에 비해 신질환군에서 유의적으로 낮은 비율을 나타낸다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 서열번호 2의 ASV에 의해 식별되는 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주가 정상군에 비해 낮은 경우 신질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 서열번호 2의 ASV에 의해 식별되는 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주가 신질환군에 비해 높은 경우 정상군에 해당하여 신질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
도 4의 신질환군 및 정상군에서 서열번호 3의 ASV에 의해 식별되는 도레아 포르미시게네란스(Dorea formicigenerans) 종 균주의 상대 비율 분포를 살펴보면, 서열번호 3의 ASV에 의해 식별되는 도레아 포르미시게네란스(Dorea formicigenerans) 종 균주의 경우 정상군에 비해 신질환군에서 유의적으로 높은 비율을 나타낸다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 서열번호 3의 ASV에 의해 식별되는 도레아 포르미시게네란스(Dorea formicigenerans) 종 균주가 정상군에 비해 높은 경우 신질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 서열번호 3의 ASV에 의해 식별되는 도레아 포르미시게네란스(Dorea formicigenerans) 종 균주가 신질환군에 비해 낮은 경우 정상군에 해당하여 신질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 상기 서열번호 3의 ASV 서열은 해당 종의 서열 중에서 유일하게 15 % 이상의 한국인에서 관찰되었다.
도 5의 신질환군 및 정상군에서 박테로이데스 (Bacteroides) 속에 속하는 전체 균주 및 서열번호 5의 ASV에 의해 식별되는 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주의 상대 비율 분포를 살펴보면, 박테로이데스 (Bacteroides) 속에 속하는 전체 균주의 상대 비율은 각 군별로 유의차가 없으나, 서열번호 5의 ASV에 의해 식별되는 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주의 경우 정상군에 비해 신질환군에서 유의적으로 낮은 비율을 나타낸다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 서열번호 5의 ASV에 의해 식별되는 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주가 정상군에 비해 낮은 경우 신질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 서열번호 5의 ASV에 의해 식별되는 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주가 신질환군에 비해 높은 경우 정상군에 해당하여 신질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
도 6은 신질환군 및 정상군에서 서열번호 5 및 서열번호 6의 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 ASV 서열에 의해 식별되는 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종에 속하는 전체 균주의 상대 비율 분포를 살펴보면, 서열번호 5 및 서열번호 6의 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 ASV 서열에 의해 식별되는 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종에 속하는 전체 균주의 경우 정상군에 비해 신질환군에서 유의적으로 낮은 비율을 나타낸다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 서열번호 5 및 서열번호 6의 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 ASV 서열에 의해 식별되는 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종에 속하는 전체 균주의 비율이 정상군에 비해 낮은 경우 신질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 서열번호 5 및 서열번호 6의 ASV에 의해 식별되는 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종 전체 균주의 비율이 신질환군에 비해 높은 경우 정상군에 해당하여 신질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
도 7은 신질환군 및 정상군에서 서열번호 7 내지 서열번호 11의 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 ASV 서열에 의해 식별되는 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종에 속하는 전체 균주의 상대 비율 분포를 살펴보면, 서열번호 7 내지 서열번호 11의 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 ASV 서열에 의해 식별되는 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종에 속하는 전체 균주의 경우 정상군에 비해 신질환군에서 유의적으로 낮은 비율을 나타낸다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 서열번호 7 내지 서열번호 11의 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 ASV 서열에 의해 식별되는 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종에 속하는 전체 균주의 비율이 정상군에 비해 낮은 경우 신질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 서열번호 7 내지 서열번호 11의 ASV에 의해 식별되는 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 전체 균주의 비율이 신질환군에 비해 높은 경우 정상군에 해당하여 신질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
도 8의 신질환군 및 정상군에서 로제부리아(Roseburia) 속에 속하는 전체 균주 및 서열번호 12의 ASV에 의해 식별되는 로제부리아(Roseburia) 속 균주의 상대 비율 분포를 살펴보면, 로제부리아(Roseburia) 속에 속하는 전체 균주의 상대 비율은 각 군별로 유의차가 없으나, 서열번호 12의 ASV에 의해 식별되는 로제부리아(Roseburia) 속 균주의 경우 정상군에 비해 신질환군에서 유의적으로 높은 비율을 나타낸다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 서열번호 12의 ASV에 의해 식별되는 로제부리아(Roseburia) 속 균주가 정상군에 비해 높은 경우 신질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 서열번호 12의 ASV에 의해 식별되는 로제부리아(Roseburia) 속 균주가 신질환군에 비해 낮은 경우 정상군에 해당하여 신질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
도 9의 신질환군 및 정상군에서 오스실로스피라(Oscillospira) 속에 속하는 전체 균주 및 서열번호 13의 ASV에 의해 식별되는 오스실로스피라(Oscillospira) 속 균주의 상대 비율 분포를 살펴보면, 오스실로스피라(Oscillospira) 속에 속하는 전체 균주의 상대 비율은 각 군별로 유의차가 없으나, 서열번호 13의 ASV에 의해 식별되는 오스실로스피라(Oscillospira) 속 균주의 경우 정상군에 비해 신질환군에서 유의적으로 높은 비율을 나타낸다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 서열번호 132의 ASV에 의해 식별되는 오스실로스피라(Oscillospira) 속 균주가 정상군에 비해 높은 경우 신질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 서열번호 13의 ASV에 의해 식별되는 오스실로스피라(Oscillospira) 속 균주가 신질환군에 비해 낮은 경우 정상군에 해당하여 신질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
도 10의 신질환군 및 정상군에서 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과에 속하는 전체 균주 및 서열번호 14의 ASV에 의해 식별되는 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주의 상대 비율 분포를 살펴보면, 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과에 속하는 전체 균주의 상대 비율은 각 군별로 유의차가 없으나, 서열번호 14의 ASV에 의해 식별되는 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주의 경우 정상군에 비해 신질환군에서 유의적으로 낮은 비율을 나타낸다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 서열번호 14의 ASV에 의해 식별되는 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주가 정상군에 비해 낮은 경우 신질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 서열번호 14의 ASV에 의해 식별되는 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주가 신질환군에 비해 높은 경우 정상군에 해당하여 신질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.
표 1의 바이오마커 미생물 중에서 베일로넬라 디스파(Veillonella dispar) 종 균주, 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주 및 도레아 포르미시게네란스(Dorea formicigenerans) 종 균주를 복합하여 신질환군을 예측하는 다변량 선형모델을 구성했을 때 정상군과 신질환군의 차이를 예측한 결과를 도 11에 나타내었다. 도 11은 상기 3종의 바이오마커 미생물의 상대적인 양으로부터 신질환군을 예측하는 Bayesian Ridge 모델을 구성한 것으로, Bayesian Ridge 모델은 선형 모델의 일종으로 선형 모델을 구성하는 변수 중 의미가 없는 변수는 자동적으로 제외하는 방법이다. 상기 방법에서는 Python 패키지인 scikit-learn의 BayesianRidge 함수를 이용하였다. 도 11에 따르면 상기 3종의 바이오마커 미생물을 조합할 경우 더욱 더 명확하게 당뇨 위험도를 예측 또는 진단할 수 있음을 확인할 수 있다(P value = 1.3 X 10-6).
도 12는 표 1의 바이오마커 미생물 전체를 이용하여 도 11과 동일하게 Bayesian Ridge 모델을 이용하여 신질환 위험도를 예측한 결과로서, 표 1의 바이오마커 미생물 전체를 조합하여 정상군과 신질환군의 차이를 더욱 명확하게 예측할 수 있음을 확인할 수 있다(P value = 7.1 X 10-11).
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Veillonella dispar ASV
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<223> Lachnospira ASV
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<223> Dorea formicigenerans ASV
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ccggctaact acgtgccagc agccgcggta atacgtaggg ggcaagcgtt atccggattt 180
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ccccgggact gctttggaaa ctgtagagct agagtgctgg agaggcaagc ggaattccta 300
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Claims (6)
- 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주, 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주, 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종 균주, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주, 그 균주의 사균체, 또는 그 균주의 배양물을 유효성분으로 포함하는 신질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주는 서열번호 2의 16S rRNA 염기서열을 포함하는 것이고, 상기 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주는 서열번호 4의 16S rRNA 염기서열을 포함하는 것이며, 상기 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종 균주는 서열번호 5 및 서열번호 6의 16S rRNA 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 서열을 포함하는 것이고, 상기 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주는 서열번호 7 내지 서열번호 11의 16S rRNA 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 서열을 포함하는 것이며, 상기 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주는 서열번호 14의 16S rRNA 염기서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 신질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주, 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주, 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종 균주, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주, 그 균주의 사균체, 또는 그 균주의 배양물을 유효성분으로 포함하는 신질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 상기 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주는 서열번호 2의 16S rRNA 염기서열을 포함하는 것이고, 상기 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주는 서열번호 4의 16S rRNA 염기서열을 포함하는 것이며, 상기 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종 균주는 서열번호 5 및 서열번호 6의 16S rRNA 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 서열을 포함하는 것이고, 상기 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주는 서열번호 7 내지 서열번호 11의 16S rRNA 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 서열을 포함하는 것이며, 상기 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주는 서열번호 14의 16S rRNA 염기서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 신질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 신질환 환자에게 치료학적 유효량의 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주, 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주, 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종 균주, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주 및 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주, 그 균주의 사균체, 또는 그 균주의 배양물을 투여하는 신질환의 치료방법.
- 제 5 항에 있어서, 상기 라크노스피라(Lachnospira) 속 균주는 서열번호 2의 16S rRNA 염기서열을 포함하는 것이고, 상기 박테로이데스 (Bacteroides) 속 균주는 서열번호 4의 16S rRNA 염기서열을 포함하는 것이며, 상기 비피도박테리움 아돌레스센티스(Bifidobacterium adolescentis) 종 균주는 서열번호 5 및 서열번호 6의 16S rRNA 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 서열을 포함하는 것이고, 상기 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주는 서열번호 7 내지 서열번호 11의 16S rRNA 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 서열을 포함하는 것이며, 상기 라크노스피라새(Lachnospiraceae) 과 균주는 서열번호 14의 16S rRNA 염기서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 신질환의 치료방법.
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2020
- 2020-09-25 KR KR1020200124554A patent/KR20220041410A/ko unknown
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