KR20220031555A - 조직의 습식 보존 - Google Patents
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- A01N1/021—
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Abstract
조직의 습식 보관을 위한 시스템 및 방법이 제공된다. 구현예에서, 조직의 습식 보존을 위한 용액은 설폭시화디메틸(DMSO) 약 0.1 부피% ~ 약 50 부피%와, 가용성 1가 또는 2가 금속 양이온 염 1개 이상을 포함할 수 있다. 궁극적으로 사용하기 위한 습식 보존 조직 및 습식 보존 조직을 제조하기 위한 방법도 또한 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은, 전체가 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 가명세서 출원 제62/860,019호(2019년 6월 11일 출원)에 대해 우선권을 주장하고 있다.
기술 분야
본 발명은, 일반적으로 조직의 보존, 더욱 구체적으로는 액체 매질을 사용한 조직의 보존에 관한 것이다.
생물 조직이 생체내 이식에 사용될 때, 이 생물 조직은 종종 등가의 합성 디바이스에 비해 개선된 기능 수행을 제공할 수 있다. 그러나, 조직 이식편의 이용가능성(availability) 및 사용은 채집, 운송 및 보관에 고유한 공급상 제약과 물류관리상의 우려에 의해 제한될 수 있다. 임상 이식에 사용하기 적합할 수 있는 조직의 채집, 전달 및 보관을 허용하는 다양한 기술이 개발되었다. 그러나 개발된 기술 다수는 극저온, 예컨대 40℃ 미만, 더욱 구체적으로는 -80℃에서 공여 조직의 보관 및 해상운송에 특화된 냉장 설비의 사용을 필요로 할 수 있다. 이러한 요구조건은 종종, 이용 가능한 조직을 이용할 수 있는 시설을 제한할 수 있으며, 조직의 최종 사용 임상 시설로의 운송을 복잡하게 만들 수 있다. 또한, 건조된 조직의 재수화를 위한 단계를 포함한 추가 단계와 이를 위한 예비조작 준비 시간을 필요로 하는 건식 보존된 조직보다 습식 보존된 조직으로 작업할 수 있는 것이 종종 더욱 바람직할 수 있다. 본 발명과 일치하는 몇몇 구현예가 이러한 문제점들을 극복 및/또는 감소시킬 수 있고, 이로써 더욱 용이하게 사용 가능한 습식 보존 조직이 제공될 수 있다.
구현예에 따르면, 조직의 습식 보존을 위한 용액은 설폭시화디메틸(DMSO) 약 0.1 부피% ~ 약 50 부피%를 포함할 수 있다. 이 용액은 또한 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 또는 기타 1가 또는 2가 금속 양이온 염의 가용성 염 1개 이상을 포함할 수도 있다.
하기 특징들 중 1개 이상이 포함될 수 있다. 용액은 DMSO를 약 2 부피% ~ 약 15 부피% 포함할 수 있다. 용액은 DMSO를 약 2 부피%보다 많이 포함할 수 있다. 용액은 DMSO를 약 5 부피%보다 많이 포함할 수 있다. 용액은 DMSO를 약 10 부피%보다 많이 포함할 수 있다.
가용성 염 1개 이상은 나트륨 양이온 약 43 mM ~ 약 2.6 M, 나트륨 양이온 약 2.57 M, 칼륨 양이온 약 2.7 mM ~ 약 5.4 mM, 칼슘 양이온 약 0.9 mM ~ 약 2.7 mM, 및/또는 마그네슘 양이온 약 0.945 mM ~ 약 1.2 mM 중 1개 이상을 제공할 수 있다. 나트륨의 가용성 염 1개 이상은 염화나트륨 약 2.5 g/L ~ 약 150 g/L를 포함할 수 있다. 칼륨의 가용성 염 1개 이상은 염화칼륨 약 0.2 g/L ~ 약 0.4 g/L를 포함할 수 있다. 칼슘의 가용성 염 1개 이상은 염화칼슘 약 0.1 g/L ~ 약 0.3 g/L를 포함할 수 있다. 마그네슘의 가용성 염 1개 이상은 염화마그네슘 약 0.09 g/L ~ 약 0.11 g/L를 포함할 수 있다. 나트륨의 가용성 염 1개 이상은 중탄산나트륨 약 0.2 g/L ~ 약 0.8 g/L를 포함할 수 있다.
용액은 DMSO를 약 2 부피% ~ 약 15 부피% 포함할 수 있다. 가용성 염 1개 이상은 나트륨 양이온 약 43 mM ~ 약 2.6 M, 칼륨 양이온 약 2.7 mM ~ 약 5.4 mM, 칼슘 양이온 약 0.9 mM ~ 약 2.7 mM, 및/또는 마그네슘 양이온 약 0.945 mM ~ 약 1.2 mM 중 1개 이상을 제공한다.
또 다른 구현예에 따르면, 조직을 보존하는 방법은 조직의 표본을 제조하는 단계를 포함할 수 있다. 조직의 표본은 DMSO를 약 0.1 부피% ~ 약 50 부피% 포함하는 용액중에 보관될 수 있다. 이 용액은 또한 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 또는 기타 1가 또는 2가 금속 양이온 염의 가용성 염 1개 이상, 구체적으로 알칼리 금속 양이온 및 알칼리토 금속 양이온의 가용성 염 1개 이상을 포함할 수 있다.
하기 특징들 중 1개 이상이 포함될 수 있다. 조직의 표본은 신경 조직일 수 있다. 신경 조직은 인간 동종이식편 신경 조직 및/또는 동물 신경 조직 중 1개일 수 있다. 조직의 표본은 인간 혈관 조직, 비뇨기 조직, 힘줄 및 근육 조직 중 1개 이상을 포함할 수 있다. 조직의 표본은 동물 혈관 조직, 비뇨기 조직, 힘줄 및 근육 조직 중 1개 이상을 포함할 수 있다. 조직 표본을 제조하는 단계는 조직을 탈세포화(decellularizing)하는 단계를 포함할 수 있다.
용액은 DMSO를 약 2 부피% ~ 약 15 부피% 포함할 수 있다. 용액은 DMSO를 약 2 부피%보다 많이 포함할 수 있다. 용액은 DMSO를 약 5 부피%보다 많이 포함할 수 있다. 용액은 DMSO를 약 10 부피%보다 많이 포함할 수 있다.
가용성 염 1개 이상은 나트륨 양이온 약 43 mM ~ 약 2.6 M, 칼륨 양이온 약 2.7 mM ~ 약 5.4 mM, 칼슘 양이온 약 0.9 mM ~ 약 2.7 mM, 및/또는 마그네슘 양이온 약 0.945 mM ~ 약 1.2 mM 중 1개 이상을 제공할 수 있다. 나트륨의 가용성 염 1개 이상은 염화나트륨 약 2.5 g/L ~ 약 150 g/L을 포함할 수 있다. 칼륨의 가용성 염 1개 이상은 염화칼륨 약 0.2 g/L ~ 약 0.4 g/L를 포함할 수 있다. 칼슘의 가용성 염 1개 이상은 염화칼슘 약 0.1 g/L ~ 약 0.3 g/L를 포함할 수 있다. 마그네슘의 가용성 염 1개 이상은 염화마그네슘 약 0.09 g/L ~ 약 0.11 g/L을 포함할 수 있다. 나트륨의 가용성 염 1개 이상은 중탄산나트륨 약 0.2 g/L ~ 약 0.8 g/L을 포함할 수 있다.
용액은 DMSO를 약 2 부피% ~ 약 15 부피% 포함할 수 있다. 가용성 염 1개 이상은 나트륨 양이온 약 43 mM ~ 약 2.6 M, 칼륨 양이온 약 2.7 mM ~ 약 5.4 mM, 칼슘 양이온 약 0.9 mM ~ 약 2.7 mM, 및/또는 마그네슘 양이온 약 0.945 mM ~ 약 1.2 mM 중 1개 이상을 제공할 수 있다.
또 다른 구현예에 따르면, 습식 보존된 조직은 DMSO 약 0.1 부피% ~ 약 50 부피%를 포함하는 용액 중에 잠겨있는 조직 표본을 포함할 수 있다. 용액은 또한 가용성 염 1개 이상을 포함할 수 있다. 가용성 염 1개 이상은 나트륨 양이온 약 43 mM ~ 약 2.6 M, 칼륨 양이온 약 2.7 mM ~ 약 5.4 mM, 칼슘 양이온 약 0.9 mM ~ 약 2.7 mM, 및/또는 마그네슘 양이온 약 0.945 mM ~ 약 1.2 mM 중 1개 이상을 제공할 수 있다.
하기 특징들 중 1개 이상이 포함될 수 있다. 가용성 염 1개 이상은 염화나트륨 약 2.5 g/L ~ 약 150 g/L, 염화칼륨 약 0.2 g/L ~ 약 0.4 g/L, 염화칼슘 0.1 g/L ~ 약 0.3 g/L, 중탄산나트륨 약 0.2 g/L ~ 약 0.8 g/L, 및/또는 염화마그네슘 약 0.09 g/L ~ 약 0.11 g/L 중 1개 이상을 포함할 수 있다.
조직 표본은 신경 조직일 수 있다. 신경 조직은 인간의 신경 조직 및/또는 동물의 신경 조직 중 1개일 수 있다. 조직 표본은 인간 혈관 조직, 비뇨기 조직, 힘줄 및/또는 근육 조직 중 1개 이상을 포함할 수 있다. 조직 표본은 동물 혈관 조직, 비뇨기 조직, 힘줄 및/또는 근육 조직 중 1개 이상을 포함할 수 있다. 조직 표본을 제조하는 단계는 조직을 탈세포화하는 단계를 포함할 수 있다. 습식 보존된 조직 표본은 궁극적으로 인간이나 동물에 이식될 수 있다.
용액은 DMSO를 약 2 부피% ~ 약 15 부피% 포함할 수 있다. 용액은 DMSO를 약 2 부피%보다 많이 포함할 수 있다. 용액은 DMSO를 약 5 부피%보다 많이 포함할 수 있다. 용액은 DMSO 약 10 부피%를 포함할 수 있다. 조직은 이 용액에 적어도 부분적으로 침지될 수 있다.
또 다른 구현예에 따르면, 습식 보존된 조직 표본을 사용하는 방법은 DMSO를 약 0.1 부피% ~ 약 50 부피% 포함하는 용액 중에 잠겨있던 조직의 표본을 분리하는 단계를 포함할 수 있다. 이 용액은 또한 가용성 염 1개 이상을 포함할 수 있다. 가용성 염 1개 이상은 나트륨 양이온 약 43 mM ~ 약 2.6 M, 칼륨 양이온 약 2.7 mM ~ 약 5.4 mM, 칼슘 양이온 약 0.9 mM ~ 약 2.7 mM, 및/또는 마그네슘 양이온 약 0.945 mM ~ 약 1.2 mM 중 1개 이상을 제공할 수 있다. 본 방법은 또한 조직내 DMSO의 양을 소정 역치량 이하의 잔여량으로 감소시키는 단계를 포함할 수 있다.
하기 특징들 중 1개 이상이 포함될 수 있다. 가용성 염 1개 이상은 염화나트륨 약 2.5 g/L ~ 약 150 g/L, 염화칼륨 약 0.2 g/L ~ 약 0.4 g/L, 염화칼슘 0.1 g/L ~ 약 0.3 g/L, 중탄산나트륨 약 0.2 g/L ~ 약 0.8 g/L, 및/또는 염화마그네슘 약 0.09 g/L ~ 약 0.11 g/L 중 1개 이상을 포함할 수 있다.
조직 표본은 신경 조직일 수 있다. 신경 조직은 인간의 신경 조직 및/또는 동물의 신경 조직 중 1개일 수 있다. 조직 표본은 인간 혈관 조직, 비뇨기 조직, 힘줄 및/또는 근육 조직 중 1개 이상을 포함할 수 있다. 조직 표본은 동물 혈관 조직, 비뇨기 조직, 힘줄 및/또는 근육 조직 중 1개 이상을 포함할 수 있다. 조직 표본을 제조하는 단계는 조직을 탈세포화하는 단계를 포함할 수 있다.
용액은 DMSO를 약 2 부피% ~ 약 15 부피% 포함할 수 있다. 용액은 DMSO를 약 2 부피%보다 많이 포함할 수 있다. 용액은 DMSO를 약 5 부피%보다 많이 포함할 수 있다. 용액은 DMSO를 약 10 부피%보다 많이 포함할 수 있다.
포장시 조직내 DMSO의 양은 50 mg을 초과할 수 있는 반면, 이식전 조직내 DMSO의 잔여량은 약 50 mg 이하일 수 있다.
본 발명에서 "~을 기반으로 한"이라는 용어는 "적어도 부분적으로 ~을 기반으로 한"을 의미한다. 단수형 "하나의(a)", "한(an)" 및 "본/이(the)"는 문맥이 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다. "예시적인"이라는 용어는 "이상적인"보다는 "예"의 의미로 사용된다. "포함하다(comprise)", "포함하는(comprising)", "포함하다(include)", "포함하는(including)"이란 용어들 또는 이 용어들의 또 다른 변형어는 요소 목록을 포함하는 과정, 방법 또는 물품이 반드시 이러한 요소만을 포함하지 않고, 명시적으로 나열되지 않았거나 이러한 공정, 방법, 물품 또는 장치에 고유하지 않은 기타 요소들을 포함할 수 있도록, 비 배타적 포함을 포괄하도록 의도된다. 상대적인 용어인 "약"은 진술되거나 이해된 값의 ±10%만큼의 가능한 변차를 나타내는 데 사용된다. 또한, 값의 범위를 설명하는 데 사용되는 "○ ~ ○"(between)라는 표현은 본원에 기재된 해당 범위의 최소값 및 최대값을 포함하도록 의도된다.
일반적으로 본 발명과 일치하는 구현예는 조직을 보존하기 위한 시스템 및 방법에 관한 것일 수 있다. 예를 들어 개시된 시스템과 방법은 조직의 구조적 일체성 및/또는 기능상 안정성을 유지하면서 조직 표본이 보존되도록 허용할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 조직의 구조적 일체성 및/또는 기능상 안정성을 유지하는 것은 조직의 생체내 이식을 성공적으로 만들 수 있다. 예시적 구현예와 일치하게도, 보존하고자 하는 조직 표본은 DMSO 약 50% 미만과 1가 및/또는 2가 양이온 및/또는 염 중 선택된 것을 포함하는 용액 중에 보관될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 본원에 기재된 용액 중 조직 표본의 보관은 조직의 구조적 일체성 및/또는 기능상 안정성을 유지하면서 조직의 장기 실온 보관 및/또는 보통의 냉장 온도 보관을 허용할 수 있다.
본 발명과 일치하게도, 다양한 조직 유형이 보존될 수 있다. 예를 들어 예시적 구현예에 따르면, 개시된 시스템 및 방법은 신경 조직, 예컨대 추후 생체내 이식(및/또는 기타 임의의 적합한 용도)에 사용될 수 있는 신경 조직을 보존하는데 사용될 수 있다. 다양한 추가 및/또는 대안적 구현예에서, 개시된 시스템 및 방법은 혈관 조직, 비뇨기 조직(예컨대 방광벽, 요관 조직, 요도 조직), 골격 조직(예컨대 뼈, 연골, 인대, 근막, 힘줄), 근육 조직(예컨대 횡문근 및/또는 평활근 조직), 피부, 경막, 심근, 신경 조직, 소장 및 잇몸 등을 포함하되, 이에 한정되는 것은 아닌 기타 조직을 보존하는데 사용될 수 있다. 몇몇 예시적 구현예에서, 조직은 채집된 인간 신경 동종이식편 조직, 예컨대 임상 수복 및/또는 복원 수술에 사용하도록 의도될 수 있는 인간 신경 동종이식편 조직을 포함할 수 있다. 인간 신경 동종이식편 조직에 더하여, 및/또는 이에 대한 대안으로서, 본원의 시스템과 방법은 또한 동물 신경 조직뿐 아니라 기타 다양한 인간 및/또는 동물 조직과 연계하여 사용될 수도 있음이 이해될 것이다. 예시적 예에 따르면, 동물 조직은 그것이 신경 조직이든 또 다른 유형의 조직이든 간에 반추류로부터 유래한 조직을 포함할 수 있다.
몇몇 구현예에서, 조직 표본은, 예를 들어 조직의 의도된 최종 용도를 기반으로 특정 조직 유형 1가지 이상을 단리할 수 있는 다양한 공정을 통하여 보존을 위한 것으로서 제조될 수 있다. 예를 들어 예시적 구현예에서, 조직은 생체내 이식용으로 의도되는 신경 조직을 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 조직은 공여개체(예컨대 시신)로부터 채집될 수 있으며, 원하는 조직을 단리하기 위해 세정 및 가공될 수 있다. 예시적 구현예에서, 채집된 인간 신경 조직은 (예컨대 지방 및/또는 기타 외인성 비 신경 조직 및 구성성분, 예컨대 항원을 제거하기 위해) 세정될 수 있다. 뿐 아니라, 채집된 신경 조직은 다양한 화학 공정 및 효소 공정을 거쳐 탈세포화될 수 있다. 조직 표본을 세정하고 탈세포화하기 위해 다양한 공정이 이용될 수 있으므로, 본 발명은 어떤 특정의 제조 공정에 제한되도록 의도되지 않음이 이해될 것이다. 보존용 조직 표본을 제조하기 위한 방법으로서 적합한 예시적 방법 1가지는 전체 개시내용이 본원에 참고문헌으로 인용되어 있는 미국 특허 제9,572,911호(발명의 명칭: “Method for Decellularization of Tissue Grafts”)에 기재되어 있다. 그러나 조직 표본을 제조하기 위한 기타 다양한 방법이 사용될 수 있음이 이해될 것이다.
일단 조직 표본이 원하는 방식으로(예컨대 세정 및/또는 탈세포화 및/또는 기타 임의의 가공 단계를 통해) 보관용으로 제조되면, 이 조직 표본은 조직의 구조적 일체성 및/또는 기능상 안정성을 유지하면서, 조직의 장기 보관을 허용할 수 있는 보존 용액에 잠길 수 있다. 일반적으로 본 발명은 습식 보관 접근법을 제공할 수 있으며, 이로써 조직은 조직 보관 기간 동안 보존 용액에 잠길 수 있다. 몇몇 구현예에서, 조직은 적어도 부분적으로 보존 용액이 충전될 수 있는 저장기(예컨대 임의의 적합한 액체 격납 용기를 포함할 수 있는 저장기)에 포장된 채 조직의 보관 기간 동안 보존 용액 중에 잠길 수 있다. 이러한 구현예와 일치되게도, 보존 용액 중에 잠긴 조직은 조직의 보관 기간 동안 보존 용액에 적어도 부분적으로 침지된 채 유지될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 조직은 이 조직이 보존 용액으로 포화됨으로써 보존 용액 중에 잠길 수 있다. 그 다음, 보존 용액으로 포화된 조직은 보관중 조직의 건조를 예방하고/예방하거나 건조 속도를 감소시킬 수 있는, 적합한 포장 장치에 담겨 밀봉될 수 있다. 이와 같은 구현예에서, 포화된 조직은 보존 용액에 잠길 수 있지만, 포장은 포화된 조직 자체의 외부에 (예컨대 저장기 및/또는 기타 액체 격납 용기를 적어도 부분적으로 충전할 수 있는 보존 용액 중에 조직이 적어도 부분적으로 침지될 수 있는 구현예에 비해) 비교적 적은 보존 용액을 포함하지 않거나, 보존 용액이 존재하지 않을 수 있다. 조직은 임의의 적합한 방식, 예컨대 원하는 포화 수준을 달성하기 적합한 기간 동안 보존 용액 중에 침지됨으로써 보존 용액으로 포화될 수 있다.
앞서 일반적으로 논의된 바와 같이, 몇몇 구현예와 일치되게도 조직은, 한정된 부피만큼의 보존 용액 중에 이 조직을 유지할 수 있는 액체 격납 용기에 보관될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 조직을 둘러싸고 있는 보존 용액의 부피는 최소화될 수 있다. 예를 들어 조직은 보존 용액으로 포화될 수 있으며, 추후에는 조직 표본을 둘러싸는 액체를 제한된 부피로 제공할 수 있거나, 제공하지 않을 수 있거나, 과량 제공할 수 있는 액체 격납 용기 안에 담길 수 있다. 상이한 액체 격납 용기와, (예컨대 조직 표본의 크기 및/또는 부피와 관련하여) 상이한 유지 부피만큼의 보존 용액을 이용하는 다양한 구현예가 달성될 수 있음이 이해될 것이다. 적합한 액체 격납 용기의 예로서는 밀봉 바이알, 밀봉 호일 파우치, 박리 가능하고/박리 가능하거나 파열 가능한 필름 또는 호일로 밀봉된 플라스틱 블리스터 포장 또는 기타 임의의 적합한 액체 격납 용기를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
몇몇 구현예에서, 조직 표본은, 예컨대 보존 용액 중에 잠기기 이전 또는 이후에 멸균될 수 있다. 예시적 구현예에서, 조직 표본은 보존 용액을 포함하는 액체 격납 용기 안에 담겨 밀봉될 수 있으며, 이후, 예컨대 일반적으로 공지된 방식으로 감마선이 사용되어 멸균될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 감마선을 통한 멸균은 저온, 예컨대 -80℃ 정도의 온도에서 수행될 수 있지만, 이러한 매개변수는 수행된 멸균 공정 그 자체에 따라서 달라질 수 있다. 또한, 몇몇 구현예에서, 생체내 이식 이전에 조직 표본 내에 있는 보존 용액 구성 성분 1개 이상의 양은, 이 조직 표본 내에 있는 해당 구성 성분의 잔여량을 원하는 수준으로 제공하도록 소정 역치량 이하로 감소될 수 있다. 예를 들어 몇몇 구현예에서, 조직 표본은, 예를 들어 임의의 잔여 보존 용액의 양을 원하는 역치량 이하로 감소시키기 위해, 교반이 행하여지거나 행하여지지 않으면서 담금 및/또는 헹굼 공정을 1회 이상 거칠 수 있다. 이러한 예와 일치되게도, 생체내 이식시 조직 표본은 액체 격납 용기로부터 분리되어, 적합한 헹굼 용액, 예컨대 젖산염 링거 용액(Lactated Ringers Solution; “LRS” 염수, 인산염 완충 염수(“PBS”) 또는 기타 적합한 헹굼 용액/액체를 포함하는 헹굼조에 놓일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 1개를 초과하는 헹굼 용액이 사용될 수 있고/사용될 수 있거나, 조직 표본 이식 이전에 담금 및/또는 헹굼 작업이 1회를 초과하여 수행될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 조직 표본 내 DMSO 양을 원하는 역치 잔여량 이하로 감소시키기 위해 1회 이상의 담금 및/또는 헹굼 작업이 수행될 수 있다. 예시적 구현예에서, 이식 이전에 조직 표본 내 DMSO 양을 50 mg 이하까지 감소시키기 위해 조직 표본은 헹구어질 수 있다. 예를 들어 예시적 헹굼 프로토콜의 예에서 조직 표본은 DMSO 양을 50 mg 이하까지 감소시키기 위해 0.9% 염화나트륨 헹굼 용액(예컨대 생리 식염수) 100 mL로 10분 동안 세척될 수 있다. DMSO 잔여량이 상이한 조직 표본을 제공하기 위해서는 기타 담금 및/또는 헹굼 프로토콜이 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 몇몇 구현예에서, 조직 표본 내 보존 용액의 기타 구성 성분 1개 이상의 양을 원하는 잔여 역치량 이하로 감소시키기 위해 1회 이상의 헹굼 작업이 수행될 수 있다.
전술된 바와 같이, 다양한 구현예와 일치되게도 본 발명과 일치되는 보존 용액 중 조직 표본의 습식 보관은, 조직의 구조적 일체성 및/또는 기능상 안정성을 유지하면서 조직의 장기 보관을 허용할 수 있다. 예를 들어 본 발명과 일치되는 보존 용액 중 보관된 탈세포화 인간 신경 조직은, 조직 표본 내 개별 신경내막관 구조를 기반으로 한, 신경돌기 분지 생물검정(neurite outgrowth bioassay) 및 신경내막관 평가와 같은 조직학적 평가를 이용하여 평가되는 바와 같이 유리한 안정성을 보였다.
언급된 바와 같이, 몇몇 예시적 구현예에서, 조직 표본의 구조적 일체성과 기능상 안정성은 본 발명과 일치하는 보존 용액 중에서 오랜 보관 기간 동안 유지될 수 있다. 예를 들어 몇몇 구현예에서, 본 발명과 일치하는 보존 용액은 약 2년의 기간 동안 보관된 조직에 유효 유통기간을 달성할 수 있다. 조직의 유형, 보관 조건 및 용액 제제 그 자체에 따라서 더 길거나 더 짧은 유효 유통기간이 달성될 수 있음이 이해될 것이다. 몇몇 구현예에서, 조직 표본의 구조적 일체성 및/또는 기능상 안정성은 극저온에서의 보관이 진행되지 않고도 본원의 보존 용액을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어 종래의 몇몇 조직 보관 접근법은 보관 공정의 일환으로서 저온을 이용할 수 있다. 예를 들어 몇몇 보관 공정은 약 -80℃ 정도의 보관 온도를 이용할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 본 발명과 일치하는 보존 용액은 실온 및/또는 용이하게 사용될 수 있는 종래 냉장 시스템으로 달성 가능한 냉장 수준에서의 장기 조직 보관을 허용할 수 있다. 다양한 구현예와 일치되게도, 조직의 장기 보관은 조직의 구조적 일체성 및/또는 기능상 안정성을 유지하면서 약 10℃ ~ 약 30℃, 더욱 구체적으로는 약 15℃ ~ 약 30℃의 온도에서 달성될 수 있다. 기타 구현예에 따르면, 더 낮거나 더 높은 보관 온도가 이용될 수 있다. 이와 같은 온도에서 조직의 장기 보관을 달성하는 능력은, 보관 온도를 극도로 낮게 만들 수 있는 특화된 냉장 설비에 접근할 수 없는 임상 환경에 유용할 수 있다. 마찬가지로 이러한 온도에서 조직의 장기 보관을 달성하는 능력은, 특화된 저온 운송을 필요로 하지 않고, 조직의 (예컨대 조직 표본을 제조할 수 있는 생산 시설로부터 최종 사용 환경, 예컨대 임상 시설까지의) 해상운송을 촉진할 수 있다.
예시적 구현예에서, 조직의 습식 보존용 용액은, 예컨대 조직의 구조적 일체성 및/또는 기능상 안정성을 유지한 채, 조직 표본의 장기 보관을 허용할 수 있는 다양한 염과 함께 DMSO 용액을 포함할 수 있다. 구현예에서, 용액은 용액 부피를 기준으로 DMSO를 약 50% 미만 포함할 수 있다. 몇몇 예시적 구현예에서, 용액은 DMSO를 약 0.1 부피% ~ 약 50 부피% 포함할 수 있다. 몇몇 예시적 구현예에서, 용액은 DMSO를 약 15 부피% 미만 포함할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 용액은 용액 부피를 기준으로 DMSO를 약 2%보다 많이 포함할 수 있다. 기타 예시적 예에 따르면, 용액은 용액의 부피를 기준으로 약 2% ~ 약 15%와 같은 임의의 농도만큼의 DMSO를 포함할 수 있다. 예를 들어 용액은 DMSO를 용액의 부피를 기준으로 약 5% 포함할 수 있거나, DMSO를 용액의 부피를 기준으로 약 10% 포함할 수 있고, DMSO를 용액의 부피를 기준으로 약 2% ~ 약 15% 사이에서 기타 임의의 증량분으로 포함할 수 있다. 또한, 다양한 구현예에서, 용액은 DMSO를, 예를 들어 용액의 부피를 기준으로 약 2% ~ 약 10% 포함할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 용액은 DMSO를 용액의 부피를 기준으로 약 2% ~ 약 5% 포함할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 용액은 DMSO를 용액의 부피를 기준으로 약 5% ~ 약 15% 포함할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 용액은 DMSO를 용액의 부피를 기준으로 약 10% ~ 약 15% 포함할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 용액은 DMSO를 용액의 부피를 기준으로 약 5% ~ 약 10% 포함할 수 있다.
앞서 일반적으로 논의된 바와 같이, 습식 보존 용액은 (예컨대 용액 중 다양한 1가 및/또는 2가 양이온을 제공할 수 있는) 다양한 1가 및/또는 2가 양이온 및/또는 염 중 1개 이상을 포함할 수 있다. 본 발명에 적당한 각각의 염이 해리될 것이 인지되므로, 본원에 사용된 바와 같은 “용액” 또는 “습식 보존 용액”과 같은 용어는, DMSO와 이 용액을 이루는데 사용된 가용성 염의 용액뿐 아니라, DMSO와 이 염이 해리될 때 제공된 독립적 1가 및/또는 2가 양이온 및/또는 음이온의 용액을 지칭하는데 사용되고, 이를 포함하여 가리킨다. 예를 들어 용액은 상이한 1가 및/또는 2가 금속 양이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및/또는 아연(이에 한정되는 것은 아님) 1개 이상을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 용액은 1개 이상의 양이온의 공여체(contributor)로서 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 중탄산나트륨 및/또는 염화마그네슘 중 1개 이상을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 양이온 공여체로서 상이한 염이 이용될 수 있음이 이해될 것이다. 예시적 예에서, 1개 이상의 가용성 염은 나트륨 양이온 약 43 mM ~ 약 2.6 M, 칼륨 양이온 약 2.7 mM ~ 약 5.4 mM, 칼슘 양이온 약 0.9 mM ~ 약 2.7 mM, 및/또는 마그네슘 양이온 약 0.945 mM ~ 약 1.2 mM 중 1가지를 제공할 수 있다.
몇몇 예시적 구현예에서, 용액은 염화나트륨 약 2.5 g/L ~ 약 150 g/L를 포함할 수 있다. 몇몇 예시적 구현예에서, 용액은 염화나트륨 약 2.5 g/L ~ 약 12 g/L를 포함할 수 있다. 몇몇 예시적 구현예에서, 용액은 염화나트륨 약 2.5 g/L ~ 약 6 g/L를 포함할 수 있다. 몇몇 예시적 구현예에서, 용액은 염화나트륨 약 6 g/L ~ 약 12 g/L를 포함할 수 있다.
몇몇 예시적 구현예에서, 용액은 염화칼륨 약 0.2 g/L ~ 약 0.4 g/L를 포함할 수 있다. 예시적 구현예에서, 용액은 염화칼륨 약 0.3 g/L를 포함할 수 있다. 몇몇 예시적 구현예에서, 용액은 염화칼슘 약 0.1 g/L ~ 약 0.3 g/L를 포함할 수 있다. 예시적 구현예에서, 용액은 염화칼슘 약 0.2 g/L를 포함할 수 있다. 몇몇 예시적 구현예에서, 용액은 염화마그네슘 약 0.09 g/L ~ 약 0.11 g/L를 포함할 수 있다. 예시적 구현예에서, 용액은 염화마그네슘 약 0.1 g/L를 포함할 수 있다. 몇몇 예시적 구현예에서, 용액은 중탄산나트륨 약 0.2 g/L ~ 약 0.8 g/L를 포함할 수 있다. 예시적 예에서, 용액은 중탄산나트륨 약 0.4 g/L를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 상기 염 및/또는 상기 염으로부터 공여된 양이온 중 1개 이상은 용액으로부터 배제될 수 있다. 또한, 몇몇 구현예에서, 1개 이상의 추가 염 및/또는 양이온이 포함될 수 있다.
상기 예시적 구현예 몇몇은 신경 이식편 적용시 사용하기 위한 신경 조직을 보존하는 맥락으로 기재되었지만, 본원에 기재된 원리, 특징 및/또는 이점은 조직기타 유형 및/또는 기타 의도된 적용을 위한 조직에 균등하게 적용될 수 있음이 이해될 것이다. 용액, 조직 및 보존 방법은 다양한 변형예, 변경 및 대체가 쉬울 수 있음이 이해될 것이다. 그러므로 본 발명은 개시된 예시적 구현예들 중 임의의 것에 의해 제한되어서는 안 될 것이며, 첨부된 특허청구범위 전체로서 제공될 수 있어야 할 것이다.
Claims (53)
- 설폭시화디메틸(DMSO) 약 0.1 부피% ~ 약 50 부피%와, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 또는 기타 1가 또는 2가 금속 양이온 염의 가용성 염 1개 이상을 포함하는, 조직의 습식 보존을 위한 용액.
- 제1항에 있어서, DMSO를 약 2 부피% ~ 약 15 부피% 포함하는 용액.
- 제1항에 있어서, DMSO를 약 2 부피%보다 많이 포함하는 용액.
- 제1항에 있어서, DMSO를 약 5 부피%보다 많이 포함하는 용액.
- 제1항에 있어서, DMSO를 약 10 부피%보다 많이 포함하는 용액.
- 제1항에 있어서, 상기 가용성 염 1개 이상은
나트륨 양이온 약 43 mM ~ 약 2.6 M,
칼륨 양이온 약 2.7 mM ~ 약 5.4 mM,
칼슘 양이온 약 0.9 mM ~ 약 2.7 mM, 및/또는
마그네슘 양이온 약 0.945 mM ~ 약 1.2 mM
중 1개 이상을 제공하는 용액. - 제1항에 있어서, 상기 나트륨의 가용성 염 1개 이상은 염화나트륨 약 2.5 g/L ~ 약 150 g/L를 포함하는 용액.
- 제1항에 있어서, 상기 칼륨의 가용성 염 1개 이상은 염화칼륨 약 0.2 g/L ~ 약 0.4 g/L를 포함하는 용액.
- 제1항에 있어서, 상기 칼슘의 가용성 염 1개 이상은 염화칼슘 약 0.1 g/L ~ 약 0.3 g/L를 포함하는 용액.
- 제1항에 있어서, 상기 마그네슘의 가용성 염 1개 이상은 염화마그네슘 약 0.09 g/L ~ 약 0.11 g/L를 포함하는 용액.
- 제1항에 있어서, 상기 나트륨의 가용성 염 1개 이상은 중탄산나트륨 약 0.2 g/L ~ 약 0.8 g/L를 포함하는 용액.
- 제1항에 있어서, 상기 용액은 DMSO를 약 2 부피% ~ 약 15 부피% 포함하고, 상기 가용성 염 1개 이상은
나트륨 양이온 약 43 mM ~ 약 2.6 M,
칼륨 양이온 약 2.7 mM ~ 약 5.4 mM,
칼슘 양이온 약 0.9 mM ~ 약 2.7 mM, 및/또는
마그네슘 양이온 약 0.945 mM ~ 약 1.2 mM
중 1개 이상을 제공하는 용액. - 조직 표본을 제조하는 단계;
설폭시화디메틸(DMSO) 약 0.1 부피% ~ 약 50 부피%와,
나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 또는 기타 1가 또는 2가 금속 양이온 염의 가용성 염 1개 이상
을 포함하는 용액에 조직 표본을 보관하는 단계
를 포함하는, 조직을 제공하는 방법. - 제13항에 있어서, 상기 조직 표본은 신경 조직인 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 신경 조직은 인간 신경 조직 또는 동물 신경 조직 중 1개인 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 조직 표본은 인간 혈관 조직, 비뇨기 조직, 힘줄 또는 근육 조직 중 1개 이상을 포함하는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 조직 표본은 동물 혈관 조직, 비뇨기 조직, 힘줄 또는 근육 조직 중 1개 이상을 포함하는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 조직 표본을 제조하는 단계는 상기 조직을 탈세포화하는 단계를 포함하는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 용액은 DMSO를 약 2 부피% ~ 약 15 부피% 포함하는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 용액은 DMSO를 약 2 부피%보다 많이 포함하는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 용액은 DMSO를 약 5 부피%보다 많이 포함하는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 용액은 DMSO를 약 10 부피%보다 많이 포함하는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 가용성 염 1개 이상은
나트륨 양이온 약 43 mM ~ 약 2.6 M,
칼륨 양이온 약 2.7 mM ~ 약 5.4 mM,
칼슘 양이온 약 0.9 mM ~ 약 2.7 mM, 및/또는
마그네슘 양이온 약 0.945 mM ~ 약 1.2 mM
중 1개 이상을 제공하는 방법. - 제13항에 있어서, 상기 나트륨의 가용성 염 1개 이상은 염화나트륨 약 2.5 g/L ~ 약 150 g/L를 포함하는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 칼륨의 가용성 염 1개 이상은 염화칼륨 약 0.2 g/L ~ 약 0.4 g/L를 포함하는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 칼슘의 가용성 염 1개 이상은 염화칼슘 약 0.1 g/L ~ 약 0.3 g/L를 포함하는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 마그네슘의 가용성 염 1개 이상은 염화마그네슘 약 0.09 g/L ~ 약 0.11 g/L를 포함하는 방.
- 제13항에 있어서, 상기 나트륨의 가용성 염 1개 이상은 중탄산나트륨 약 0.2 g/L ~ 약 0.8 g/L를 포함하는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 용액은 DMSO를 약 2 부피% ~ 약 15 부피% 포함하고, 상기 가용성 염 1개 이상은
나트륨 양이온 약 43 mM ~ 약 2.6 M,
칼륨 양이온 약 2.7 mM ~ 약 5.4 mM,
칼슘 양이온 약 0.9 mM ~ 약 2.7 mM, 및/또는
마그네슘 양이온 약 0.945 mM ~ 약 1.2 mM
중 1개 이상을 제공하는 방법. - 설폭시화디메틸(DMSO) 약 0.1 부피% ~ 약 50 부피%와,
나트륨 양이온 약 43 mM ~ 약 2.6 M,
칼륨 양이온 약 2.7 mM ~ 약 5.4 mM,
칼슘 양이온 약 0.9 mM ~ 약 2.7 mM, 및/또는
마그네슘 양이온 약 0.945 mM ~ 약 1.2 mM
중 1개 이상을 제공하는 가용성 염 1개 이상
을 포함하는 용액 중에 잠겨있는 조직 표본을 포함하는 습식 보존 조직. - 제30항에 있어서, 상기 가용성 염 1개 이상은
염화나트륨 약 2.5 g/L ~ 약 150 g/L,
염화칼륨 약 0.2 g/L ~ 약 0.4 g/L,
염화칼슘 약 0.1 g/L ~ 약 0.3 g/L,
중탄산나트륨 약 0.2 g/L ~ 약 0.8 g/L, 및/또는
염화마그네슘 약 0.09 g/L ~ 약 0.11 g/L
중 1개 이상을 포함하는, 습식 보존 조직. - 제30항에 있어서, 상기 조직 표본은 신경 조직인 습식 보존 조직.
- 제32항에 있어서, 상기 신경 조직은 인간 신경 조직 또는 동물 신경 조직 중 1개인 습식 보존 조직.
- 제30항에 있어서, 상기 조직 표본은 인간 혈관 조직, 비뇨기 조직, 힘줄 또는 근육 조직 중 1개 이상을 포함하는 습식 보존 조직.
- 제30항에 있어서, 상기 조직 표본은 동물 혈관 조직, 비뇨기 조직, 힘줄 또는 근육 조직 중 1개 이상을 포함하는 습식 보존 조직.
- 제30항에 있어서, 상기 조직 표본을 제조하는 단계는 조직을 탈세포화하는 단계를 포함하는 습식 보존 조직.
- 제30항에 있어서, 상기 용액은 DMSO를 약 2 부피% ~ 약 15 부피% 포함하는 습식 보존 조직.
- 제30항에 있어서, 상기 용액은 DMSO를 약 2 부피%보다 많이 포함하는 습식 보존 조직.
- 제30항에 있어서, 상기 용액은 DMSO를 약 5 부피%보다 많이 포함하는 습식 보존 조직.
- 제30항에 있어서, 상기 용액은 DMSO를 약 10 부피%보다 많이 포함하는 습식 보존 조직.
- 제30항에 있어서, 상기 조직은 상기 용액 중에 적어도 부분적으로 침지되는 습식 보존 조직.
- 설폭시화디메틸(DMSO) 약 0.1 부피% ~ 약 50 부피%와,
나트륨 양이온 약 43 mM ~ 약 2.6 M,
칼륨 양이온 약 2.7 mM ~ 약 5.4 mM,
칼슘 양이온 약 0.9 mM ~ 약 2.7 mM, 및/또는
마그네슘 양이온 약 0.945 mM ~ 약 1.2 mM
중 1개 이상을 제공하는 가용성 염 1개 이상
을 포함하는 용액으로부터 조직의 표본을 분리하는 단계와;
조직내 DMSO의 양을 소정 역치량 이하의 잔여량으로 감소시키는 단계를 포함하는, 습식 보존된 조직 표본을 사용하는 방법. - 제42항에 있어서, 상기 가용성 염 1개 이상은
염화나트륨 약 2.5 g/L ~ 약 150 g/L,
염화칼륨 약 0.2 g/L ~ 약 0.4 g/L,
염화칼슘 약 0.1 g/L ~ 약 0.3 g/L,
중탄산나트륨 약 0.2 g/L ~ 약 0.8 g/L, 및/또는
염화마그네슘 약 0.09 g/L ~ 약 0.11 g/L
중 1개 이상을 포함하는 방법. - 제42항에 있어서, 상기 조직 표본은 신경 조직인 방법.
- 제44항에 있어서, 상기 신경 조직은 인간 신경 조직 또는 동물 신경 조직 중 1개인 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 조직 표본은 인간 혈관 조직, 비뇨기 조직, 힘줄 또는 근육 조직 중 1개 이상을 포함하는 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 조직 표본은 동물 혈관 조직, 비뇨기 조직, 힘줄 또는 근육 조직 중 1개 이상을 포함하는 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 조직 표본을 제조하는 단계는 상기 조직을 탈세포화하는 단계를 포함하는 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 용액은 DMSO를 약 2 부피% ~ 약 15 부피% 포함하는 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 용액은 DMSO를 약 2 부피%보다 많이 포함하는 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 용액은 DMSO를 약 5 부피%보다 많이 포함하는 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 용액은 DMSO를 약 10 부피%보다 많이 포함하는 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 조직 내 DMSO의 잔여량은 DMSO 50 mg 이하인 방법.
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