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KR20220029651A - Sting 작용제 및 관문 저해제의 투여 - Google Patents

Sting 작용제 및 관문 저해제의 투여 Download PDF

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KR20220029651A
KR20220029651A KR1020227000234A KR20227000234A KR20220029651A KR 20220029651 A KR20220029651 A KR 20220029651A KR 1020227000234 A KR1020227000234 A KR 1020227000234A KR 20227000234 A KR20227000234 A KR 20227000234A KR 20220029651 A KR20220029651 A KR 20220029651A
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KR
South Korea
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administered
compound
cancer
amount
antibody
Prior art date
Application number
KR1020227000234A
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English (en)
Inventor
에릭 스콧 라이트캡
요스케 사토
Original Assignee
다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하기 위한 방법, 제약학적 조성물, 및 키트를 제공한다. 상기 방법은 상세한 설명에 정의된 화합물 14와 같은 STING (인터페론 유전자 촉진제) 작용제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 관문 저해제와 조합하여 이를 필요료 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 또한 암 치료에 사용하기 위한 약제도 제공된다.

Description

STING 작용제 및 관문 저해제의 투여
본 발명은 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하나 이상의 관문 저해제와 조합하여 STING (인터페론 유전자 촉진제) 작용제를 투여함으로써 다양한 암을 치료하는 방법을 제공한다.
2012년에, 전 세계적으로 14 백만 건의 암이 진단되고, 그리고 약 8.2 백만 명이 사망한 것으로 추정되었다. 세계적인 암 부담은 놀라운 페이스로 증가하고 있다; 2030년에만, 단순히 개체군의 성장과 노화로 인해, 약 21.3 백만 건의 새로운 암 사례 및 13.1 백만 건의 암 사망이 발생할 것으로 예상된다. 암은 4건의 사망당 거의 1건을 차지하는 심장병에 뒤이은, 미국에서 사망의 두 번째로 가장 흔한 원인이다. 국립 암 연구소는 2014년에 약 14.5 백만 명의 미국인이 암의 이력을 갖고 살았을 것이라고 추정한다. 이들 개체 중에서 일부는 암에서 자유롭지만, 다른 개체는 여전히 암을 증거를 갖고 치료를 계속 받고 있을 수 있었다. 비록 의학적 진전으로 인해 암 생존율이 향상되긴 했지만, 새롭고 더욱 효과적인 치료가 계속 요구된다.
암 치료는 주로 수술, 방사선 요법, 세포 독성 화학 요법 및 이들의 조합에 의존해 왔다. 그러나 지난 10 년 동안 표적 암 치료법은 종양학 분야에서 새로운 시대를 열었다. 표적 암 치료법은 종양 성장 및 진행에 필요한 특정 분자를 방해하도록 설계된 약물이며, 단일클론 항체 (mAbs)와 같은 작은 분자 및 더 큰 화학 물질을 포함할 수 있다.
STING은 고리형 디뉴클레오티드를 인식하고 결합하는 ER에 국소된 막관통 수용체이다. STING에 의해 인식되는 천연 리간드는 박테리아/원생동물 유래 고리형 디뉴클레오티드(CDN), 업스트림 cGAS (고리형 GMP-AMP 합성효소)에 의해 합성되는 2',3'-cGAMP 등을 포함한다. Trends in Immunology 35:88-93 (2014)를 참조한다. 천연 리간드 중 하나인 2',3'-cGAMP는 피로포스파타제/포스포디에스테라제인 ENPP1 (엑토-뉴클레오티드-피로포스파타제/포스포디에스테라제)에 의해 분해되고, CDN은 다른 포스포디에스테라제에 의해 분해되는 것으로 보고되고 있다. Nat Chem Biol 10:1043-1048 (2014); Cell Res 25:539-550 (2015); Biochemistry 55:837-849 (2016)를 참조한다. 이러한 천연 리간드에 의한 STING 활성화는 TBK1 (TANK 결합 키나제 1) 및 IRF3 (인터페론 조절인자　3)의 인산화를 유도하여, 각각 NFkB 및 I형 인터페론 (IFN) 반응의 활성화를 유발한다. Trends in Immunology 35:88-93 (2014)를 참조한다.
암 세포 성장 조절에 대한 STING의 효과는 유전자 변형 마우스를 이용하여 입증되었다. STING-결핍 및 IRF3-결핍 마우스는 야생형 마우스와 비교하여 제어되지 않는 종양 성장을 나타내는 것으로 보고되었다. Immunity 41: 830-842 (2014)를 참조한다. 또한, 종양 동종이식 마우스의 암세포 성장은 방사선 요법에 의해 억제되었으나 유전적으로 STING 및 IFNAR1 (다운스트림 신호에 의해 생성된 I형 IFN 수용체인 인터페론(알파 및 베타) 수용체 1)이 결핍된 마우스에서는 방사선 요법의 효과가 감소되었다. Immunity 41:843-852 (2014)를 참조한다. 위에서 언급한 증거를 종합하면, STING은 암세포 성장을 억제하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 간주된다. 따라서 STING 작용제는 항암제로 사용될 수 있다. 또한 STING의 활성화는 선천 면역 및 후천 면역을 모두 활성화하는 STING의 능력으로 인해 기존 백신의 면역 효과를 더욱 강화할 수 있다. Ther Adv Vaccines 1:131-143 (2013)를 참조한다. 따라서 STING 작용제는 다양한 백신의 보조제로도 사용될 수 있다.
소분자 이외에, 표적 요법에는 단일클론 항체가 포함될 수 있다. 예를 들어, 알려진 많은 단일클론 항체 표적 요법 중에는 PD-1에 대한 단일클론 항체 (예컨대, 니볼루맙/옵디보® (Opdivo®), 및 펨브롤리주맙/키트루다® (Keytruda®)), PD-L1에 대한 단일클론 항체 (예컨대, 아테졸리주맙/티센트릭® (Tecentriq®), 더발루맙/임핀지® (Imfinzi®), 및 아벨루맙/바벤시오® (Bavencio®)), 및 CTLA-4에 대한 단일클론 항체 (예컨대, 이필리무맙/여보이® (Yervoy®))가 있다. 따라서 일부 암은 PD-1 매개 장애, PD-L1 매개 장애 및 CTLA-4 매개 장애일 수 있다. 추가의 단일클론 항체 표적 요법에는 CD20 (예컨대, 니툭시맙/리툭산® (Rituxan®)), CD52 (예컨대, 알렘투주맙/캄파트® (Campath®)), VEGF (예컨대, 베바시주맙/아바스틴® (Avastin®)), HER2 (예컨대, Her2+ 유방암 및 위암 치료용 트라스트주맙/허셉틴® (Herceptin®)) 및 EGFR (예컨대, 대장암 치료용 세툭시맙/얼비툭스® (Erbitux®))에 대한 단일클론 항체가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
높은 삶의 질을 유지하면서 환자의 생명을 연장하기 위해서는 암 치료에 유익한 효과를 제공하는 치료제의 새로운 조합이 바람직하다. 새로운 조합은 각각의 제제 단독에 비해 증가된 이점을 제공할 수 있다. 특히, 병용 치료 요법은 증식성 질환, 자가 면역 질환, 염증성 질환, 섬유성 질환 및 신장 질환을 포함하는 질병 상태로 고통받는 환자에게 도움이 될 수 있고, 잠재적으로 재발율을 감소시키거나 이러한 환자에서 가끔 볼 수 있는 특정 항암제에 대한 내성을 극복할 수도 있다. 이는 암이 현재 이용 가능한 치료 요법에 내성이 있거나 또는 불응성일 수 있는 경우에 특히 그렇다.
따라서, 조합 요법을 포함하는 새로운 암 치료 요법이 필요하다.
요약
본 발명의 일 측면은 STING 작용제 및 관문 저해제를 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 조합하여 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 측면은 암에 걸린 환자를 치료하는 방법으로, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 하기 구조를 갖는 화합물 14: 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 관문 저해제의 조합을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
Figure pct00001
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 및 항-CTLA-4 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 항-PD-1 항체이다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 람브롤리주맙, 피딜리주맙, BMS-936559 및 AMP-224로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 항-PD-L1 항체이다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, YW243.55.S70, 메디-4736 (MEDI-4736), MSB-0010718C, LY3300054, BMS-936559, MPDL3280A 및 MDX-1105로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 항-CTLA-4 항체이다.
일부 구체예에서, 상기 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 경구 투여되는 것이다.
일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 정맥 내 투여되는 것이다.
일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 정맥 내 주입에 의해 투여되는 것이다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 정맥 내 투여되는 것이다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 정맥 내 주입에 의해 투여되는 것이다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 피하 주사로 투여되는 것이다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 피하로 투여되는 것이다.
일부 구체예에서, 화합물 14 및 관문 저해제는 동시에 투여되는 것이다.
일부 구체예에서, 화합물 14 및 관문 저해제는 별도의 제약학적 조성물로 순차적으로 투여되는 것이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 PD-1 양성 암, PD-L1 양성 암 또는 CTLA-4 양성 암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 고형 종양 또는 혈액 악성 종양이다. 일부 구체예에서, 상기 암은 전이성 고형 종양이다. 일부 구체예에서, 상기 암은 진행성 고형 종양이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 흑색종, 폐암, 신장암, 림프종, 두경부암, 요로상피암, 전립선암, 방광암, 유방암, 위암, 대장암, 백혈병, 자궁경부암, 미세부수체 고-불안정성 암, 간세포암종, 또는 머켈세포암종이다.
일부 구체예에서, 상기 흑색종은 전이성 흑색종, 절제 불가능한 흑색종 또는 피부 흑색종이다.
일부 구체예에서, 상기 폐암은 비소세포폐암 또는 소세포폐암이다.
일부 구체예에서, 상기 비소세포폐암은 전이성 비소세포폐암, 전이성 편평 비소세포폐암, 또는 전이성 비편평 비소세포폐암이다.
일부 구체예에서, 상기 신장암은 신세포암종이다.
일부 구체예에서, 상기 림프종은 전형적 호지킨 림프종 또는 원발 가슴세로칸 큰 B-세포 림프종이다.
일부 구체예에서, 상기 두경부암은 두경부편평세포암종이다.
일부 구체예에서, 상기 요로상피암은 요로상피암종이다.
일부 구체예에서, 상기 전립선암은 호르몬-불응성 전립선암이다.
일부 구체예에서, 상기 위암은 위식도 접합부 선암종이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 미세부수체 고-불안정성 암이다.
일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 2주마다 1 회, 주 1 회, 주 2 회, 주 3 회, 또는 매일 투여된다.
일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 주 2 회 투여된다.
일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 주 1 회 투여된다.
일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21-일 주기의 1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자에 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 12 주마다 1 회, 4 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 2 주마다 1 회, 주 1 회, 주 2 회, 주 3 회, 또는 매일 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 2 주마다 1 회 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 3 주마다 1 회 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 4 주마다 1 회 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 12 주마다 1 회 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 치료 주기의 1 일자에 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 치료 주기는 14 일, 21 일, 28 일, 또는 84 일이다.
일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 관문 저해제는 12 주마다 1 회, 4 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 2 주마다 1 회, 주 1 회, 주 2 회, 주 3 회, 매일, 또는 21-일 주기의 1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자에 동시에 투여된다.
일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 2 주마다 1 회, 주 1 회, 주 2 회, 주 3 회, 매일, 또는 21-일 주기의 1 일자, 4 일자, 8 일자 및 11 일자에 투여되고; 관문 저해제는 12 주마다 1 회, 4 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 2 주마다 1 회, 주 1 회, 주 2 회, 주 3 회, 또는 매일 별도로 투여된다.
일 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 약제를 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 STING 작용제를 포함하는 약제, 및 STING 작용제 및 하나 이상의 관문 저해제를 투여하기 위한 지침서를 포함하거나; 또는 상기 키트는 하나 이상의 관문 저해제를 포함하는 약제, 및 하나 이상의 관문 저해제 및 STING 작용제를 투여하기 위한 지침서를 포함한다. 상기 키트는 STING 작용제를 포함하는 약제 및 하나 이상의 관문 저해제를 포함하는 약제, 및 STING 작용제 및 하나 이상의 관문 저해제를 투여하기 위한 지침서를 모두 포함할 수 있다. 상기 키트는 또한 하나 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 약제를 제공한다. 상기 약제는 STING 작용제 및 하나 이상의 관문 저해제를 포함한다. 상기 약제는 또한 하나 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있다.
도 1a는 마우스 A20 동계 종양 모델에서 화합물 14, 항-마우스 PD-1 항체("항-mPD-1"), 화합물 14 및 항-mPD-1의 조합, 및 비히클을 마우스에 투여한 후 시간의 함수로써 생존의 무진행 생존 카플란-마이어 플롯을 도시한다.
도 1b는 마우스 A20 동계 종양 모델에서 화합물 14, 항-mPD-1, 화합물 14 및 항-mPD-1의 조합, 및 비히클을 마우스에 투여한 후 시간의 함수로써 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 2a는 마우스 L5178-R 동계 종양 모델에서 화합물 14, 항-mPD-1, 화합물 14 및 항-mPD-1의 조합, 및 비히클을 마우스에 투여한 후 시간의 함수로써 생존의 무진행 생존 카플란-마이어 플롯을 도시한다.
도 2b는 마우스 L5178-R 동계 종양 모델에서 화합물 14, 항-mPD-1, 화합물 14 및 항-mPD-1의 조합, 및 비히클을 마우스에 투여한 후 시간의 함수로써 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 3a는 마우스 WEHI-3 동계 종양 모델에서 화합물 14, 항-mPD-1, 화합물 14 및 항-mPD-1의 조합, 및 비히클을 마우스에 투여한 후 시간의 함수로써 생존의 무진행 생존 카플란-마이어 플롯을 도시한다.
도 3b는 마우스 WEHI-3 동계 종양 모델에서 화합물 14, 항-mPD-1, 화합물 14 및 항-mPD-1의 조합, 및 비히클을 마우스에 투여한 후 시간의 함수로써 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 4a는 마우스 RM-1 동계 종양 모델에서 화합물 14, 항-mPD-1, 화합물 14 및 항-mPD-1의 조합, 및 비히클을 마우스에 투여한 후 시간의 함수로써 생존의 무진행 생존 카플란-마이어 플롯을 도시한다.
도 4b는 마우스 RM-1 동계 종양 모델에서 화합물 14, 항-mPD-1, 화합물 14 및 항-mPD-1의 조합, 및 비히클을 마우스에 투여한 후 시간의 함수로써 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
도 5a는 마우스 L1210 동계 종양 모델에서 화합물 14, 항-mPD-1, 화합물 14 및 항-mPD-1의 조합, 및 비히클을 마우스에 투여한 후 시간의 함수로써 생존의 무진행 생존 카플란-마이어 플롯을 도시한다.
도 5b는 마우스 L1210 동계 종양 모델에서 화합물 14, 항-mPD-1, 화합물 14 및 항-mPD-1의 조합, 및 비히클을 마우스에 투여한 후 시간의 함수로써 개별 종양 부피의 플롯을 도시한다.
정의 및 약어
본 발명에 관한 이해를 가능하게 하기 위해, 다수의 약어, 용어 및 관용구가 아래에 규정된다.
AUC 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 면적
BSA 체표면적
CR 완전한 반응
MTD 최대 내성 용량
STING 인터페론 유전자 촉진제
PR 부분적인 반응
BIW 주 2 회
QW 주 1회
Q2W 2 주마다 1회
QD 매일 1 회
Q 모두
NSCLC 비소세포폐암
SCLC 소세포폐암
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시 내용에 속하는 기술 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허 및 간행물은 그 전체가 참고로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "암"은 조절되지 않거나 조절되지 않는 세포 증식, 감소된 세포 분화, 주변 조직을 침범하는 부적절한 능력 및/또는 이소성 부위에서 새로운 성장을 확립하는 능력을 특징으로하는 세포 장애를 지칭한다. 용어 "암"은 예컨대, 혈액 종양과 같은 고형 종양 및 비-고형 종양을 포함하는이다. 용어 "암"은 피부, 조직, 기관, 뼈, 연골, 혈액 및 혈관의 질병을 포함하는이다. 용어 "암"은 원발 및 전이성 암을 추가로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "자가 면역 질환"은 정상 신체 부위에 대한 비정상적인 면역 반응으로부터 발생하는 장애를 지칭한다. 용어 "자가 면역 질환"은 류마티스 관절염 (RA), 다발 혈관염을 동반한 육아 종증 (GPA) (베게너 육아 종증), 및 현미경 다발 혈관염 (MPA)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 장애를 포함한다.
용어 "PD-1" (프로그램된 세포 사멸 단백질 1, PDCD1, CD279, SLEB2 또는 SLE1로도 알려짐)은 달리 지시되지 않는한 임의의 천연 PD-1을 지칭한다. 용어 "PD-1"은 "전장", 처리되지 않은 PD-1 뿐만 아니라 세포 내 처리로 인한 임의의 형태의 PD-1을 포함한다. 상기 용어는 또한 PD-1의 자연 발생 변이체, 예컨대, 스플라이스 변이체, 대립형질의 변이체, 및 동형체를 포함한다.
용어 "PD-L1" (프로그램된 세포 사멸 1 리간드로도 알려짐)은 달리 지시되지 않는한 임의의 천연 PD-L1을 지칭한다. 용어 "PD-L1"은 "전장", 처리되지 않은 PD-L1 뿐만 아니라 세포 내 처리로 인한 임의의 형태의 PD-L1을 포함한다. 상기 용어는 또한 PD-L1의 자연 발생 변이체, 예컨대, 스플라이스 변이체, 대립형질의 변이체 및 동형체를 포함한다.
용어 "CTLA-4" (세포 독성 T-림프구-연관 항원 4로도 알려짐)는 달리 명시되지 않는한 임의의 천연 CTLA-4를 지칭한다. 용어 "CTLA-4"는 "전장", 처리되지 않은 CTLA-4뿐만 아니라 세포 내 처리로 인한 모든 형태의 CTLA-4를 포함한다. 상기 용어는 또한 CTLA-4의 자연 발생 변이체, 예컨대, 스플라이스 변이체, 대립형질의 변이체 및 동형체를 포함한다.
용어 "항체"는 표적, 예컨대 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 또는 이들의 조합을, 면역글로불린 분자의 가변 영역 내에 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해 인식하고 이에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 분자를 의미한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "항체"는 무손상 다중클론 항체, 무손상 단일클론 항체, 항체 단편 (예를 들면, Fab, Fab', F(ab')2, 그리고 Fv 단편), 단일 사슬 Fv (scFv) 돌연변이체, 적어도 2개의 무손상 항체로부터 산출된 다중특이적 항체, 예컨대 이중특이적 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 항체의 항원 결정 부분을 포함하는 융합 단백질, 그리고 원하는 생물학적 활성을 전시하기만 하면, 항원 인식 부위를 포함하는 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자를 포괄한다. 항체는 각각, 알파, 델타, 엡실론, 감마, 그리고 뮤로서 지칭되는 그들의 중쇄 불변 도메인의 정체에 기초하여, 면역글로불린의 5가지 주요 부류: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 중에서 한 가지, 또는 이들의 하위부류 (아이소타입) (예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2)일 수 있다. 상이한 부류의 면역글로불린은 상이하고 널리 공지된 아단위 구조와 3차원 형상을 갖는다. 항체는 나신이거나 또는 다른 분자, 예컨대 독소, 방사성동위원소 등에 접합될 수 있다.
"차단" 항체 또는 "길항제" 항체는 자신이 결합하는 항원, 예컨대, 예를 들면, PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4의 생물학적 활성을 저해하거나 또는 감소시키는 항체이다. 일정한 구체예에서, 차단 항체 또는 길항제 항체는 항원의 생물학적 활성을 실제적으로 또는 완전하게 저해한다. 바람직하게는, 생물학적 활성은 10%, 20%, 30%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 심지어 100% 감소된다.
용어 "항-PD-1 항체" 또는 "PD-1에 결합하는 항체"는 항체가 PD-1 표적화에서 진단 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 PD-1에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 관련되지 않은 비-PD-1 단백질에 대한 항-PD-1 항체의 결합 정도는 예컨대, 방사성 면역 분석 (RIA)에 의해 측정된 PD-1에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구체예에서, PD-1에 결합하는 항체는 1 μM 이하, 100 nM 이하, 10 nM 이하, 1 nM 이하, 또는 0.1 nM이하의 해리 상수 (Kd)를 갖는다.
용어 "항-PD-L1 항체" 또는 "PD-L1에 결합하는 항체"는 항체가 PD-L1 표적화에서 진단 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 PD-L1에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 관련되지 않은 비-PD-L1 단백질에 대한 항-PD-L1 항체의 결합 정도는 예컨대, 방사성 면역 분석 (RIA)에 의해 측정된 PD-L1에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구체예에서, PD-L1에 결합하는 항체는 1 μM 이하, 100 nM 이하, 10 nM 이하, 1 nM 이하, 또는 0.1 nM이하의 해리 상수 (Kd)를 갖는다.
용어 "항-CTLA-4 항체" 또는 "CTLA-4에 결합하는 항체"는 항체가 CTLA-4표적화에서 진단 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 CTLA-4에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 관련되지 않은 비-CTLA-4 단백질에 대한 항-CTLA-4 항체의 결합 정도는 예컨대, 방사성 면역 분석 (RIA)에 의해 측정된 CTLA-4에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구체예에서, CTLA-4에 결합하는 항체는 1 μM 이하, 100 nM 이하, 10 nM 이하, 1 nM 이하, 또는 0.1 nM이하의 해리 상수 (Kd)를 갖는다.
"단일클론 항체"는 단일 항원 결정인자, 또는 에피토프의 고도로 특이적인 인식과 결합에 관련된 균질한 항체 개체군을 지칭한다. 이것은 상이한 항원 결정인자에 대해 지향된 상이한 항체를 전형적으로 포함하는 다중클론 항체와 대조적이다. 용어 "단일클론 항체"는 무손상과 전장 단일클론 항체 둘 모두뿐만 아니라 항체 단편 (예컨대, Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일 사슬 (scFv) 돌연변이체, 항체 부분을 포함하는 융합 단백질, 그리고 항원 인식 부위를 포함하는 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자를 포괄한다. 게다가, "단일클론 항체"는 하이브리도마, 파지 선별, 재조합 발현, 그리고 유전자도입 동물이 포함되지만 이들에 한정되지 않는 수많은 방식으로 만들어진 이와 같은 항체를 지칭한다.
용어 "키메라 항체"는 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이 2가지 또는 그 이상의 종으로부터 유래되는 항체를 지칭한다. 전형적으로, 경쇄와 중쇄 둘 모두의 가변 영역은 원하는 특이성, 친화성 및 수용력을 갖는 포유동물의 한 가지 종 (예컨대, 생쥐, 쥐, 토끼 등)로부터 유래된 항체의 가변 영역에 상응하고, 반면 불변 영역은 상기 종에서 면역 반응을 이끌어 내는 것을 방지하기 위해 다른 종 (통상적으로 인간)으로부터 유래된 항체에서 서열에 상동하다.
본 발명에서 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 투여될 때 (순차적으로 또는 동시에) 원하는 생물학적 또는 의약 반응을 유도하는 화합물의 양, 또는 하나 이상의 화합물의 조합을 지칭한다. 예컨대, 반응은 표적 암 세포를 파괴하거나 환자의 암 진행을 늦추거나 정지시킨다. 치료적 유효량은 의도된 적용 (시험관 내 또는 생체 내) 또는 치료되는 환자 및 질병 상태, 예컨대, 환자의 체중 및 연령, 질병 상태의 중증도, 투여 방식 및 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 용어는 또한 표적 세포에서 특정 반응, 예컨대 혈소판 부착 및/또는 세포 이동의 감소를 유도할 용량에도 적용된다. 예컨대, 일부 구체예에서, 본원에서 사용되는“치료적 유효량”은 개별적으로 또는 조합하여 투여될 때 유익한 효과를 가지는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양, 및 관문 저해제의 양을 의미한다. 일부 구체 예에서, 조합된 효과는 부가적이다. 일부 구체예에서, 조합된 효과는 상승적이다. 또한, 조합 요법의 경우, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양 및/또는 관문 저해제의 양은 "보조-치료량", 즉, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 관문 저해제 단독의 치료적 유효량 보다 적은 양으로 사용될 수 있음을 당업자는 인식할 것이다.
임의의 형태의 조성물에서, 투여된 용량(들) 또는 치료적으로 효과적인 (총) 양은 (i) 예컨대, mg/m2 로서 BSA, 또는 (ii) 예컨대, mg로서 양 중에서 어느 한 가지에 근거하여, 환자마다 치료 물질(들)의 양(들)으로서 표현될 수 있다.
용어 "약"은 약, 영역 내에, 거의, 또는 주변을 지칭한다. 용어 "약"이 숫자 또는 수치 범위와 함께 이용될 때, 이것은 지칭된 숫자 또는 수치 범위가 실험 가변성 내에 (또는 통계학적 실험 오차 내에) 근사치라는 것을 의미하고, 그리고 따라서 상기 숫자 또는 수치 범위는 예컨대, 진술된 숫자 또는 수치 범위의 1% 및 15% 사이로부터 변할 수 있다. 일반적으로, 용어 "약"은 진술된 값의 위아래로 ±10%의 분산에 의한 수치 값을 수식하기 위해 본원에서 이용된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "환자"는 일반적으로, 질환, 장애 또는 이상 (예컨대, 암)으로 진단되었거나, 이의 증상을 전시하거나, 또는 만약 그렇지 않으면 이것을 앓는 것으로 생각되는 포유동물 (예컨대, 인간)을 의미한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "체표면적" (BSA)은 표준 계산도표, 예컨대,
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
를 이용하여 계산된다.
용어 "조합 투여", "조합하여 투여되는" 및 "조합 투여하는"은 하나 이상의 제약학적 활성 성분 (본원에 개시된 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 관문 저해제를 포함하나, 이에 제한되지 않음)를 환자에게 투여하는 것을 지칭한다. 조합 투여는 본원에 개시된 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 관문 저해제의 동시 투여를 지칭하거나 또는 순차적 투여를 지칭할 수 있다.
용어 "동시" 및 "동시적으로"는 본원에 개시된 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 관문 저해제를 환자에게 동시에, 또는 2 시간 이하로 분리된 2 개의 상이한 시점에 투여하는 것을 지칭한다. 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 관문 저해제의 동시 투여는 단일 투여 형태 또는 개별 투여 형태일 수 있다.
용어 "순차적" 및 "순차적으로"는 본원에 개시된 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 관문 저해제를 환자에게 2 시간 초과, 예컨대, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 8 시간, 약 12 시간, 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일 이상으로 분리된 2 개의 상이한 시점에 투여하는 것을 지칭한다.
용어 "중지기"는 간헐적 섭생에서 환자에게 한 가지 또는 그 이상의 특정 제제약학적으로 활성 성분의 투여에 뒤따르는 기간을 지칭한다. 중지기는 특정 제제약학적으로 활성 성분이 적어도 하루 동안 투여되지 않는 휴지기를 지칭한다.
용어 "상승 효과"는 2 가지 또는 그 이상의 작용제의 조합이 개별 작용제 각각의 효과의 합계보다 더욱 큰 효과를 발생시키는 상황을 지칭한다. 상기 용어는 치료되는 장애의 증상에서 감소뿐만 아니라 향상된 부작용 프로필, 향상된 내약성, 향상된 환자 순응도, 향상된 효능, 또는 임의의 다른 향상된 임상적 결과를 포괄한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 예시적인 용어 "포함한다", "예컨대", "예를 들면" 등 (및 이들의 변이, 예컨대, "포함한다" 및 "포함하는", "실례")는 별도로 명시되지 않으면, 무제한적인 것으로 의도된다. 다시 말하면, 별도로 명시적으로 언급되지 않으면, 이런 용어는 "하지만 한정되지 않는"을 암시하는 것으로 의도된다, 예컨대, "포함하는"은 포함하지만 한정되지 않는다는 것을 의미한다.
별도로 명시되지 않으면, 본원에서 묘사된 구조는 하나 또는 그 이상의 동위원소적으로 농축된 원자의 존재에서만 다른 화학적 실체를 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들면, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소 원자의 대체, 또는 13C- 또는 14C-농축된 탄소에 의한 탄소 원자의 대체를 제외하고, 본 발명의 구조를 갖는 화학적 실체는 본 발명의 범위 안에 있다.
만약 입체화학적 형상이 표시되지 않으면, 본원에서 묘사된 구조는 이들 구조의 모든 입체화학적 형태; 다시 말하면, 각 비대칭적 중심에 대한 R과 S 형상을 포함하는 것으로 또한 의미된다. 이런 이유로, 별도로 지시되지 않으면, 본 발명의 화학적 실체의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상이성질성, 라세미 및 부분입체이성질성 혼합물은 본 발명의 범위 안에 있다. 화합물에 대해 입체화학적 형상이 표시될 때, 상기 화합물의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 과잉은 적어도 99.0%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9%이다.
STING 작용제
본 발명은 암 또는 자가면역 질환을 앓는 환자에 대한 조합 치료를 제공한다. 조합 치료는 그 중에서도 특히, 적어도 하나의 STING 작용제의 치료적 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, STING 작용제는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이며:
Figure pct00004
여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 히드록시기 또는 할로겐 원자이고;
B1은
Figure pct00005
이고;
R18은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R19는 할로겐 원자이고;
B2는
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이고; 그리고
Q2 및 Q4는 각각 독립적으로 산소 원자 또는 황 원자이다.
일부 구체예에서, STING 작용제는 하기 구조를 갖는 화합물 14, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00008
화합물 14
일부 구체예에서, STING 작용제는 화합물 14, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체예에서, STING 작용제는 화합물 14이다.
본원에 개시된, 특정의 STING 작용제는 예를 들면, PCT 출원 공개번호 WO 2018/100558에 기술되어 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 의해 및/또는 WO 2018/100558 (이는 본원에서 그 전체가 참조로 포함된다)에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일부 구체예에서, STING 작용제는 화합물 14 또는 이의 결정형이다.
관문 저해제
본 발명은 특히 하나 이상의 관문 저해제 (예컨대, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙 및 이필리무맙)의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 조합 치료를 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 항-PD-1 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 항-PD-L1 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 항-CTLA-4 항체이다.
PD-1은 주요 면역 관문 분자 중 하나인 I 형 막관통 단백질이다 (Blank 등, 2005, Cancer Immunotherapy, 54:307-314). PD-1은 활성화된 T 세포에서 주로 발현되며, 리간드 PD-L1 (B7-H1 또는 CD274) 및 PD-L2 (B7-DC 또는 CD273)와 상호 작용하여 억제 신호를 유도함으로써 T 세포 증식, 사이토카인 생산 및 세포 독성 활성을 감소시킨다 (Freeman 등, 2000, J. Exp. Med., 192:1027-34).
일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 완전한 인간 단일클론 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 인간화된 IgG 단일클론 항체이다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 전장 (무손상) 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편, 단일 사슬 Fv 단편 및 단일 사슬 도메인 단편을 포함하나 이에 제한되지 않는 항-PD-1 결합 단편으로 구성된다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 유도체화 된 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 글리코실화, 아세틸화, 페길화, 인산화 및 아미드화에 의해 유도체화 된다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 공지된 보호/차단기, 단백질 분해 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에 대한 연결에 의해 유도체화 된다. 일부 구체예에서, 유도체화 된 항 PD-1 항체는 예를 들어 암브렉스 기술을 사용하여 하나 이상의 비-천연 아미노산을 함유할 수 있다 (예컨대, Wolfson, 2006, Chem. Biol. 13(10):1011-2 참조).
일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다.
니볼루맙은 PD-1과 그의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2 사이의 상호 작용을 차단하는 인간 단일클론 항체이다. 니볼루맙은 계산된 분자량이 146 kDa인 IgG4 카파 면역 글로불린이다. 이는 재조합 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포주에서 발현된다. 니볼루맙은 절제 불가능한 또는 전이성 흑색종, 흑색종, 전이성 비소세포폐암, 진행성 신세포암종, 전형적 호지킨 림프종, 두경부편평세포암종, 요로상피암종, 미세부수체 고-불안정성 (MSI-H) 또는 미스매치-복구 결핍 (dMMR) 전이성 대장암 및 간세포암종 치료를 위해 FDA의 승인을 받았다. 니볼루맙은 옵디보® (Opdivo®)로 상업적으로 이용 가능하다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다.
펨브롤리주맙은 PD-1과 그의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2 사이의 상호 작용을 차단하는 인간 단일클론 항체이다. 펨브롤리주맙은 약 149 kDa의 분자량을 가진 IgG4 카파 면역 글로불린이다. 펨브롤리주맙은 재조합 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포에서 생산된다. 펨브롤리주맙은 흑색종, 비소세포폐암, 두경부암, 전형적 호지킨 림프종, 원발 가슴세로칸 큰 B-세포 림프종, 요로상피암종, 미세부수체 고-불안정성 암, 위암, 및 자궁경부암 치료를 위해 FDA의 승인을 받았다. 펨브롤리주맙은 키트루다® (Keytruda®)로 상업적으로 이용 가능하다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 세미플리맙이다.
세미플리맙은 PD-1에 결합하고 PD-L1 및 PD-L2와의 상호 작용을 차단하는 인간 단일클론 항체이다. 세미플리맙은 약 146 kDa의 분자량을 가진 IgG4 면역 글로불린이다. 세미플리맙은 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포 현탁액에서 재조합 DNA 기술로 생산된다. 세미플리맙은 치료 수술 또는 치료 방사선의 후보가 아닌 전이성 피부편평세포암종 (CSCC) 또는 국소 진행성 CSCC 치료에 대해 FDA의 승인을 받았다. 세미프리맙은 리브타요® (Libtayo®)로 상업적으로 이용 가능하다.
추가의 항-PD-1 항체들은 예컨대, 피딜리주맙 (메디베이션), BMS-936559 (Bristol-Meyers Squibb), 및 AMP-224를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법 (및 키트)에 사용된 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙 또는 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합하는 항-PD-1 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법 (및 키트)에 사용된 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙과 동일한 에피토프에 결합하는 상기 항-PD-1 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다.
PD-L1은 세포 외 Ig-V 유사 도메인, Ig-C 유사 도메인, 막관통 도메인 및 세포 내 C-말단 도메인을 포함하는 I 형 막관통 단백질이다. PD-L1은 종양 세포 및/또는 종양 침윤 면역 세포를 포함하여 고주파로 광범위한 암에서 발현되며 종양 미세 환경에서 항 종양 면역 반응의 억제에 기여할 수 있다. 일부 암에서 PD-L1의 발현은 감소된 생존 및 불리한 예후와 관련이 있다. PD-L1은 T 세포, B 세포, 내피 세포, 상피 세포 및 항원 제시 세포를 포함하는 많은 세포 유형, 폐, 간 및 심장 조직의 세포, 및 여러 유형의 종양 세포에서 발현된다. 세포 표면에서의 PD-L1의 발현은 또한 IFN-y 자극을 통해 상향 조절되는 것으로 나타났다. (i) 엑손 2, (ii) 엑손 3, (iii) 엑손 2 및 엑손 3 또는 (iv) 엑손 2 내지 4가 결여된 전사체를 포함하여 활성화된 인간 T 세포로부터 클로닝된 PD-1의 적어도 4 개의 변이체가 있다. Nielsen 등, Cell. Immunol. 235: 109-16 (2005). 인간 PD-L1의 아미노산 서열은 GenBank 수탁 번호 NP 054862.1에 표시된다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 전장 (무손상) 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 Fab, F(ab')2, Fd, Fv 및 dAb 단편, 단일 사슬 Fv 단편, 및 PD-L1-결합 도메인 면역글로불린 융합 단백질을 포함 하나 이에 제한되지 않는 항-PD-L1 결합 단편으로 구성된다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다.
아테졸리주맙은 프로그래밍된 세포 사멸 리간드 1 (PD-L1) 차단 항체이다. 아테졸리주맙은 계산된 분자 질량이 145 kDa인 Fc-조작된, 인간화, 비-당화 IgG1 카파 면역글로불린이다. 아테졸리주맙은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암종 및 전이성 비소세포폐암을 치료하기 위해 FDA의 승인을 받았다. 아테졸리주맙은 테센트릭® (Tecentriq®)으로 상업적으로 이용 가능하다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 두르발루맙이다.
두르발루맙은 프로그래밍된 세포 사멸 리간드 1 (PD-L1) 차단 항체이다. 두르발루맙은 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포 현탁액 배양에서 재조합 DNA 기술에 의해 생산되는 인간 면역글로불린 G1 카파 (IgG1k) 단일클론 항체이다. 두르발루맙은 요로상피암종 및 비소세포폐암 치료를 위해 FDA의 승인을 받았다. 두르발루맙은 임핀지® (Imfinzi®)로 상업적으로 이용 가능하다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 아벨루맙이다.
아벨루맙은 프로그램된 사멸 리간드-1 (PD-L1) 차단 항체이다. 아벨루맙은 분자량이 약 147 kDa인 인간 IgG1 람다 단일 클론 항체이다. 아벨루맙은 전이성 머켈세포암종 및 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암종 치료를 위해 FDA의 승인을 받았다. 아벨루맙은 바벤시오® (Bavencio®)로 상업적으로 이용 가능하다.
추가의 항-PD-L1 항체는 예컨대 YW243.55.S70 (U.S. 특허 번호 8,217,149), MEDI-4736, MSB-0010718C, LY3300054 (Eli Lilly and Co.), BMS-936559 (Bristol-Meyers Squibb), MPDL3280A 및 MDX-1105을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법 (및 키트)에 사용된 상기 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙 또는 아테졸리주맙과 동일한 에피토프에 결합하는 항-PD-L1 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법 (및 키트)에 사용된 상기 항-PD-L1 항체는 두르발루맙 또는 두르발루맙과 동일한 에피토프에 결합하는 항-PD-L1 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 두르발루맙이다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법 (및 키트)에 사용된 상기 항-PD-L1 항체는 아벨루맙 또는 아벨루맙과 동일한 에피토프에 결합하는 항-PD-L1 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 아벨루맙이다.
CTLA-4는 CTLA-4 유전자에 의해 인간에서 암호화된 I 형 막관통 단백질이다. CTLA-4는 면역 반응에서 부정적인 역할을 하기 때문에 암의 성장 및 발달과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. CTLA-4는 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 세포 표면에서 발현되며 T 세포 기능의 중요한 음성 조절자이다. CTLA-4는 내인성 및 외인성 메커니즘을 통해 면역 활성화를 부정적으로 조절하는 것으로 나타났다 (Grosso 및 Kunkel, Cancer Immunity (2013) 13: 5). CTLA-4에 의한 음성 조절의 억제는 적응 면역 반응 및 T 세포 활성화의 자극을 촉진하는 것으로 나타났다. 인간 CTLA-4의 대표적인 아미노산 서열은 GenBank 수탁 번호 AAL07473.1로, 인간 CTLA-4를 암호화하는 대표적인 mRNA 핵산 서열은 GenBank 수탁 번호 AF414120.1로 찾을 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 항-CTLA-4 항체는 전장 (무손상) 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 항-CTLA-4 항체는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 및 단일 사슬 단편, 디아바디, 이황화 안정화 Fv 단편 (dsFv), (dsFv) 2, 이중특이적 dsFv (dsFv-dsFv'), 이황화 안정화 디아바디 (ds diabody), 단일 사슬 항체 분자 (scFv), scFv 이량체 (2가 디아바디), 다중 특이적 항체, 낙타화된 단일 도메인 항체, 나노바디, 도메인 항체, 및 2가 도메인 항체를 포함 하나 이에 제한되지 않는 항-CTLA-4 결합 단편으로 구성된다.
일부 구체예에서, 상기 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다.
이필리무맙은 세포 독성 T-림프구-연관 항원 4 (CTLA-4)에 결합하는 재조합 인간 단일클론 항체이다. 이필리무맙은 약 148 kDa의 분자량을 가진 IgG1 카파 면역 글로불린이다. 이필리무맙은 포유류 (중국 햄스터 난소) 세포 배양에서 생산된다. 이필리무맙은 절제 불가능한 또는 전이성 흑색종 치료, 흑색종 보조제 치료 및 진행성 신세포암종 치료에 대해 FDA의 승인을 받았다. 이필리무맙은 여보이® (Yervoy®)로 상업적으로 이용 가능하다.
추가적으로 상기 항-CTLA-4 항체는 예컨대, 트레멜리무맙을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법 (및 키트)에 사용된 상기 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 또는 이필리무맙과 동일한 에피토프에 결합하는 항-CTLA-4 항체이다. 일부 구체예에서, 상기 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다.
암을 치료하는 방법
일부 구체예에서, 본 발명은 STING 작용제 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 관문 저해제의 조합을 그 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 STING 작용제 및 관문 저해제의 조합을 그 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 환자의 암 치료를 위한 관문 저해제와 조합된 STING 작용제의 용도에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 환자의 암 치료에 사용하기 위한 STING 작용제를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기서 환자는 또한 관문 저해제로 치료된다. 일부 구체예에서, 본 발명은 환자에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 STING 작용제를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기서 STING 작용제는 관문 저해제와 조합된다. 일부 구체예에서, STING 작용제는 관문 저해제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 STING 작용제 및 관문 저해제 조합의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 관문 저해제의 조합을 환자에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암 치료를 위해 관문 저해제와 조합된 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 암 치료 방법은 STING 작용제, 관문 저해제 및 하나 이상의 추가 치료제의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 화학 요법제일 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 플루다라빈, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 메토트렉세이트 안트라사이클린-기반 화학요법제, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 글루코코르티코이드, 이브리투모맙 티우세탄, 아세트아미노펜, 항히스타민제, 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 다른 구체예에서, 관문 저해제는 인간 히알루로니다제와 공동 투여된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 장애는 암이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 고형 종양이다. 일부 구체예에서, 상기 암은 전이성 고형 종양이다. 일부 구체예에서, 상기 암은 진행성 고형 종양이다. 고형 종양의 비-제한적인 예는 췌장암; 침습성 방광암을 포함하는 방광암; 미세부수체 고-불안정성 (MSI-H) 또는 미스매치-복구 결핍 (dMMR) 전이성 대장암을 포함하는 대장암; 갑상선암; 위암; 전이성 유방암을 포함하는 유방암; 안드로겐-의존성 및 안드로겐-비의존성 전립선암을 포함하는 전립선암; 예컨대, 전이성 신세포암종 및 진행성 신세포암종을 포함하는 신장암; 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암종을 포함하는 요로상피암종; 미세부수체 고-불안정성 암; 예컨대, 간세포암종 및 간내 담관암을 포함하는 간암; 비소세포폐암 (NSCLC), 편평폐암, 기관지폐포암종 (BAC), 폐선암 및 소세포폐암 (SCLC)을 포함하는 폐 및 기관지암; 예컨대, 진행성 상피암 및 원발성 복막암을 포함하는 난소암; 자궁경부암; 예컨대, 자궁체부 및 자궁경부를 포함하는 자궁암; 자궁내막암; 식도암; 예컨대, 두경부편평세포암종, 비인두관, 구강 및 인두를 포함하는 두경부암; 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 및 흑색종의 보조 치료를 포함하는 흑색종; 전이성 머켈세포암종; 전이성 신경 내분비 종양을 포함하는 신경내분비암; 예컨대, 신경교종/교모세포종, 악성 뇌교종, 성체 다형성 아교모세포종, 및 성체 역형성 성상세포종을 포함하는 뇌암; 전이성 신경 내분비 종양을 포함하는 신경내분비암; 골암; 위-식도 접합부암, 및 연조직육종을 포함한다.
일부 구체예에서, 암은 혈액암이다. 혈액암의 비-제한적인 예는 급성 골수성 백혈병 (AML); 가속화된 CML과 CML 모세포 단계 (CML-BP)를 비롯한 만성 골수성 백혈병 (CML); 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 만성 림프성 백혈병 (CLL); 호지킨 림프종 (HL); B-세포 림프종, T-세포 림프종, 여포성 림프종 (FL), 변연대 림프종 (MZL), 외투세포 림프종 (MCL), 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL), 그리고 버킷 림프종을 비롯한 비호지킨 림프종 (NHL); 다발성 골수종 (MM); 아밀로이드증; 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 불응성 빈혈 (RA), 고리철적혈모구를 동반한 불응성 빈혈 (RARS), (과잉 모구를 동반한 불응성 빈혈 (RAEB), 그리고 전환 중인 RAEB (RAEB-T)를 비롯한 골수형성이상 증후군 (MDS); 그리고 골수증식성 증후군을 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 만성 림프성 백혈병 (CLL), 호지킨 림프종, 또는 여포성 림프종 (FL), 변연대 림프종 (MZL), 외투 세포 림프종 (MCL), 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL), 원발 종격동 큰 B-세포 립프종 및 버킷 림프종을 비롯한 비호지킨 림프종이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 흑색종, 폐암, 신장암, 림프종, 두경부암, 요로상피암, 전립선암, 방광암, 유방암, 위암, 대장암, 백혈병, 자궁경부암, 미세부수체 고-불안정성 암, 간세포암종, 또는 머켈세포암종이다.
일부 구체예에서, 상기 흑색종은 전이성 흑색종, 절제 불가능한 흑색종, 또는 피부 흑색종이다.
일부 구체예에서, 상기 폐암은 비소세포폐암 또는 소세포폐암이다.
일부 구체예에서, 상기 비소세포폐암은 전이성 비소세포폐암, 전이성 편평 비소세포폐암, 또는 전이성 비편평 비소세포폐암이다.
일부 구체예에서, 상기 신장암은 신세포암종이다.
일부 구체예에서, 상기 림프종은 전형적 호지킨 림프종 또는 원발 가슴세로칸 큰 B-세포 림프종이다.
일부 구체예에서, 상기 두경부암은 두경부편평세포암종이다.
일부 구체예에서, 상기 요로상피암은 요로상피암종이다.
일부 구체예에서, 상기 전립선암은 호르몬-불응성 전립선암이다.
일부 구체예에서, 상기 위암은 위식도 접합부 선암종이다.
일부 구체예에서, 상기 암은 미세부수체 고-불안정성 암이다..
일부 구체예에서, 상기 암은 재발성이다. 일부 구체예에서, 재발성 암은 어떤 암도 검출될 수 없었던 기간 후 되살아난 암이다.
일부 구체예에서, 암은 불응성이다. 일부 구체예에서, 불응성 암은 암 치료에 반응하지 않는다; 이는 또한 내성 암으로도 알려져 있다. 일부 구체예에서, 암은 리툭시맙에 내성이다. 일부 구체예에서, 암은 리툭시맙의 치료에 반응하지 않는다. 일부 구체예에서, 암은 리툭시맙-내성 재발암이다. 일부 구체예에서, 환자는 리툭시맙-내포 섭생에 불응성이 되었다. 일부 구체예에서, 종양은 절제불가능하다. 일부 구체예에서, 절제불가능한 종양은 수술에 의해 제거될 수 없다. 일부 구체예에서, 암은 이전에 치료되지 않았다. 일부 구체예에서, 암은 국소 진행된다. 일부 구체예에서, "국소 진행된"은 다소간 광범위하지만 여전히 한 구역에만 국한되는 암을 지칭한다. 일부 사례에서, "국소 진행된"은 확산하진 않았지만 인근 장기 또는 조직에 침입하여 수술 단독으로는 제거하기가 어려운 작은 종양을 지칭할 수 있다. 일부 구체예에서, 암은 전이성이다. 일부 구체예에서, 전이성 암은 자신이 시작된 신체의 부분 (일차 부위)으로부터 다른 신체 부위로 확산된 암이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 장애는 자가면역 질환이다.
일부 구체예에서, 상기 장애는 STING-매개 장애이다.
일부 구체예에서, 상기 장애는 PD-1-양성 암이다. PD-1-양성 암은 PD-1이 암세포에서 발현되는 암을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 장애는 PD-L1-양성 암이다. PD-L1-양성 암은 PD-L1이 암세포에서 발현되는 암을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 장애는 CTLA-4-양성 암이다. CTLA-4-양성 암은 CTLA-4가 암세포에서 발현되는 암을 포함한다.
약제
일부 구체예에서, 본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 약제에 관한 것이다. 상기 약제는 STING 작용제 및 관문 저해제를 포함하고, 단일 투여 형태 또는 개별 투여 형태로 존재한다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약제는 STING 작용제, 관문 저해제, 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 암 치료용 약제의 제조에서 STING 작용제의 용도에 관한 것이며, 상기 STING 작용제는 관문 저해제와 함께 투여되며, 상기 약제는 단일 투여 형태 또는 개별 투여 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 STING 작용제는 관문 저해제 및 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 환자의 암을 치료하는 약제의 제조를 위한 STING 작용제의 용도에 관한 것이며, 상기 환자는 또한 관문 저해제 및 임의의 하나 이상의 추가 치료제로 치료된다. 일부 구체예에서, 상기 STING 작용제는 관문 저해제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 본 발명은 환자의 암을 치료하는 약제의 제조를 위한 STING 작용제의 용도에 관한 것이며, 상기 STING 작용제는 관문 저해제 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제와 조합된다. 일부 구체예에서, 상기 STING 작용제는 관문 저해제와 동일한 조성물로 존재한다. 일부 구체예에서,상기 STING 작용제는 관문 저해제로서 별도의 조성물로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 STING 작용제는 하나 이상의 추가 치료제와 동일한 조성물로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 STING 작용제는 관문 저해제 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제와 동일한 조성물로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 STING 작용제는 하나 이상의 추가 치료제로서 별도의 조성물로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 STING 작용제는 관문 저해제 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제로서 별도의 조성물로 존재한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 관문 저해제와 조합된 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 관문 저해제 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제와 조합된 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암 치료용 약제의 제조에 있어서 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것으로, 상기 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 관문 저해제 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여된다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 화학요법제일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제는 플루다라빈, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 메토트렉세이트 안트라사이클린-기반 화학요법제, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 글루코코르티코이드, 이브리투모맙 티우세탄, 아세트아미노펜, 항히스타민제 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 구체예에서, 상기 관문 저해제는 인간 히알루로니다제와 공동 투여된다.
조합 투여
화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 관문 저해제 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 단일 투여 형태로 또는 별도의 투여 형태로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 별도의 투여 형태로 투여되는 경우, 상기 관문 저해제는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여 전, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 별도의 투여 형태로 투여될 때, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 하나 이상의 용량이 상기 관문 저해제 전에 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여 전에 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 관문 저해제 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제의 "조합"된 투여는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 제제의 동시 투여 또는 순차적 투여뿐만 아니라 단일 치료 주기 동안 제제의 투여를 의미한다. 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 상기 관문 저해제 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여되는 경우, 조합의 치료적 유효량이 투여된다.
상기 STING 작용제는 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 투여될 수 있다. 예컨대, 일부 구체예에서, 상기 STING 작용제는 본원에 기재된 것과 같은 상기 STING 작용제 및 제약학적으로 허용되는 담체의 제약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 제약학적 조성물은 경구 투여에 적합하다. 일부 구체예에서, 상기 제약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 정제 또는 캡슐이다. 일부 다른 구체예에서, 상기 제약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 액체 투여 형태이다. 일부 구체예에서, 상기 제약학적 조성물은 비경구 투여에 적합하다. 일부 구체예에서, 상기 제약학적 조성물은 정맥 내 투여에 적합하다. 일부 구체예에서, 상기 제약학적 조성물은 정맥 내 주입에 적합하다. 일부 구체예에서, 상기 제약학적 조성물은 주사에 적합하다. 일부 구체예에서, 상기 제약학적 조성물은 정맥 내 주사에 적합하다. 일부 구체예에서, 상기 제약학적 조성물은 피하 주사에 적합하다. 일부 구체예에서, 이러한 조성물은 임의로 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함한다.
상기 관문 저해제는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 정맥 내 (i.v.)로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 피하 (s.c.)로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 경구 투여된다. 예컨대, 상기 관문 저해제는 제2 조성물, 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제의 제약학적 조성물 및 본원에 기재된 것과 같은 제약학적으로 허용되는 담체의 형태로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 상기 제약학적 조성물은 경구 투여에 적합하다. 일부 구체예에서, 상기 제약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 정제 또는 캡슐이다. 일부 다른 구체예에서, 상기 제약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 액체 투여 형태이다. 일부 구체예에서, 이러한 조성물은 임의로 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 흡입 스프레이에 의해 경구, 비경구, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥 내, 복강 내, 근육 내, 관절 내, 활액 내, 흉골 내, 척수강 내, 간 내, 병변 내 및 두개 내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 경구, 정맥 내 또는 피하로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 경구 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 정맥 내 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 정맥 내 투여는 정맥 내 주입 또는 정맥 내 주사일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 정맥 내 주입에 의해 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 정맥 내 주사로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 피하 주사에 의해 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 정맥 내 주입에 의해 투여되고 이어서 피하 주사에 의해 투여된다. 다른 구체예에서, 상기 관문 저해제는 인간 히알루로니다제와 함께 피하로 공동 투여된다. 이러한 투여 방법은 단기 작용, 빠른 방출, 또는 장기 작용으로 설계될 수 있다. 또한, 상기 관문 저해제는 종양 부위에의 투여 (예컨대, 주사에 의해)와 같은 전신 수단이 아닌 국소 수단으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 상기 관문 저해제는 당업계에 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체 이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 생리식염수 용액으로 제조될 수 있다.
본 발명의 방법의 양 또는 적합한 투여량은 치료될 상태의 중증도, 특정 저해제, 투여 경로 및 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 및 개별 환자의 반응을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라진다. 일부 구체예에서, 적합한 용량 수준은 종양 퇴행, 또는 질환 진행, 무진행 생존 또는 전체 생존의 다른 표준 측정에 의해 측정된 바와 같은 치료 반응을 달성하는 것이다. 일부 구체예에서, 적합한 용량 수준은 이러한 치료 반응을 달성하고 또한 치료제의 투여와 관련된 임의의 부작용을 최소화하는 수준이다. 적절한 용량 수준은 치료 반응 연장 및/또는수명 연장하는 수준일 수 있다.
상기 STING 작용제, 관문 저해제 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제의 적절한 용량을 낮 또는 밤 중 어느 때라도 복용할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 일부 구체예에서, 각 제제의 적절한 용량은 아침에 복용한다. 일부 다른 구체예에서, 각 제제의 적절한 용량은 저녁에 복용한다. 일부 구체예에서, 각 제제의 적합한 용량은 아침 및 저녁 모두에 복용한다. 각 제제의 적절한 용량은 음식과 함께 또는 음식없이 복용할 수 있다. 일부 구체예에서 적절한 용량의 제제는 식사와 함께 복용한다. 일부 구체예에서 적절한 용량의 제제는 단식 중에 복용한다.
일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 매일 일정으로 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 격일로 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 3 일마다 1 회 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 3가지 용량에 대해 3 일마다 1 회 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 주 2 회 일정으로 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 주 3 회 일정으로 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 매주 일정으로 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 2 주마다 1 회 일정으로 투여된다.
일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 매일 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 1일 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 1일 3회 투여된다.
일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 7-일 주기 내 격일로 3 회 이상 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 7-일 주기의 1 일 및 4 일자에 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 7-일 주기의 연속 일에 투여된 후 중지된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 7-일 주기 동안 연속 2 일 투여된 후 연속 5 일 중지된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 7-일 주기 동안 연속 3 일 투여된 후 연속 4 일 중지된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 7-일 주기 동안 연속 4 일 투여된 후 연속 3 일 중지된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 7-일 주기 동안 연속 5 일 투여된 후 연속 2 일 중지된다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 7-일 치료 주기 사이에 휴식 기간이 있을 것이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 7-일 치료 주기 사이에 7 일의 휴식이 있을 것이다.
본 발명은 하나 이상의 치료 주기, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 이상의 치료 주기 동안 상기 STING 작용제의 투여를 고려한다. 일부 구체예에서, 치료 주기는 약 7 일 내지 약 56 일, 또는 그 이상이다. 일부 구체예에서, 치료 주기는 7 일, 14 일, 21 일, 28 일, 35 일, 42 일, 49 일, 또는 56 일이다. 일부 구체예에서, 치료 주기는 21 일 또는 28 일이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 치료 주기 내에 또는 그 사이에 휴식 기간이 있을 수 있다. 예컨대, 일부 구체예에서, 치료 주기 말에 휴식 기간이 있을 수 있다. 일부 구체예에서, 제2 및 제3 치료 주기 사이에 휴식 기간이 있을 수 있으나 제1 및 제2 치료 주기에는 없을 수 있다. 또 다른 구체예에서, 제1 및 제2 치료 주기 사이에 휴식 기간이 있을 수 있으나 제2 및 제3 치료 주기에는 없을 수 있다. 투여 일정은 예를 들면, 치료 일정 동안 1 회, 예컨대 21 일 주기의 1 일자, 치료 주기 동안 2 회, 예컨대, 21 일 주기의 1 일자 및 15 일자 또는 28 일 주기의 1 일자 및 15 일자, 치료 주기 동안 3 회, 예컨대, 21 일 주기의 1, 8 및 15 일자 또는 28 일 주기의 1 일자, 8 일자, 및 15 일자, 및 치료 주기 동안 4 회, 예컨대, 21 일 주기의 1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자 또는 28 일 주기의 1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자에 STING 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 다른 투여 일정은 본 발명에 포함된다.
일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21-일 주기 내에 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21-일 주기 내에 4 회 이상 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21-일 주기 내 1 일자에 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21-일 주기 내 4 일자에 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21-일 주기 내 8 일자에 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21-일 주기 내 11 일자에 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21-일 주기 내 1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자에 투여된다.
일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21-일 주기 내에 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21-일 주기 내에 2 회 이상 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21-일 주기 내 1 일자에 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21-일 주기 내 8 일자에 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 21-일 주기 내 1 일자 및 8 일자에 투여된다.
일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 1 년 이하의 기간 동안 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 1 년 이상의 기간 동안 투여된다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.5 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 3 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.5 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 10 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.5 mg 내지 약 50 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.5 mg 내지 약 10 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.5 mg 내지 약 5 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1 mg 내지 약 3 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 2 mg 내지 약 5 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 5 mg 내지 약 10 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 5 mg 내지 약 15 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 10 mg 내지 약 20 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 15 mg 내지 약 25 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 20 mg 내지 약 30 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 25 mg 내지 약 35 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 30 mg 내지 약 40 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 35 mg 내지 약 45 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 40 mg 내지 약 50 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 55 mg 내지 약 65 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 50 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 90 mg 내지 약 150 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 140 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 190 mg 내지 약 250 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 240 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 290 mg 내지 약 350 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 340 mg 내지 약 400 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 390 mg 내지 약 450 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 440 mg 내지 약 500 mg이다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.5 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 2 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 3 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 4 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 6 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 8 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 10 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 12 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 16 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 20 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 30 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 40 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 50 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 60 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 70 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 80 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 90 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 100 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 150 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 200 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 250 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 300 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 350 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 400 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 450 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 500 mg이다. 모든 투약량은 투여되는 화합물 14의 양을 나타내는 것이며, 제약학적으로 허용되는 염의 중량은 포함되지 않는다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.1 mg 내지 약 3.5 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.2 mg 내지 약 3.5 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.1 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.2 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.4 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.8 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1.2 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1.8 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 2.25 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 2.8 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 3.5 mg이다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.01 mg/kg 이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.05 mg/kg 이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 0.1 mg/kg 이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 1 mg/kg 이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 2 mg/kg 이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 4 mg/kg 이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 6 mg/kg 이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 8 mg/kg 이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 10 mg/kg 이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 12 mg/kg 이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 14 mg/kg 이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 16 mg/kg 이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 18 mg/kg 이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 20 mg/kg 이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 30 mg/kg 이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 40 mg/kg 이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 50 mg/kg 이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 60 mg/kg 이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 70 mg/kg 이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 80 mg/kg 이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 90 mg/kg 이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 약 100 mg/kg 이다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 매일 일정으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 격일로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 3 일마다 1 회 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 주 2 회 일정으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 주 3 회 일정으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 매주 일정으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 매 2 주 일정으로 1 회 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 매 3 주 일정으로 1 회 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 매 4 주 일정으로 1 회 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 매 8 주 일정으로 1 회 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 매 12 주 일정으로 1 회 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 7-일 주기 내 격일로 3 회 이상 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 치료 주기의 1 일자에 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 7-일 주기의 1 일자 및 4 일자에 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 7-일 주기의 연속 일에 투여된 후 중지된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 하나 이상의 7-일 주기 동안 연속 2 일 투여된 후 연속 5 일 중지된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 하나 이상의 7-일 주기 동안 연속 3 일 투여된 후 연속 4 일 중지된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 하나 이상의 7-일 주기 동안 연속 4 일 투여된 후 연속 3 일 중지된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 하나 이상의 7-일 주기 동안 연속 5 일 투여된 후 연속 2 일 중지된다.
일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 21-일 치료 주기의 1 일자에 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 21-일 치료 주기의 2 일자에 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 관문 저해제는 제1의 21-일 치료 주기의 2 일자 및 각 후속 21-일 치료 주기의 1 일자에 투여된다.
본 발명은 하나 이상의 치료 주기, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 이상의 치료 주기 동안 관문 저해제의 투여를 고려한다. 일부 구체예에서, 치료 주기는 약 7 일 내지 약 84 일, 또는 그 이상이다. 일부 구체예에서, 치료 주기는 7 일, 14 일, 21 일, 28 일, 35 일, 42 일, 49 일, 56 일, 또는 84 일이다. 일부 구체예에서, 치료 주기는 21 일 또는 28 일이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 치료 주기 내에 또는 그 사이에 휴식 기간이 있을 수 있다. 예컨대, 일부 구체예에서, 치료 주기의 끝에서 휴식 기간이 있을 수 있다. 일부 구체예에서, 제2 및 제3 치료 주기 사이에 휴식이 기간 있을 수 있지만 제1 및 제2 치료 주기에는 아닐 수 있다. 또 다른 구체예에서, 제1 및 제2 치료 주기 사이에 휴식 기간이 있을 수 있지만 제 2 및 제 3 치료 주기에는 아닐 수 있다. 투약 일정은 예컨대 치료 일정, 예컨대, 21 일주기의 1 일자, 치료 주기 동안 2 회, 예컨대, 21 일 주기의 1 일자 및 15 일자 또는 28 일 주기의 1 일자 및 15 일자, 치료 주기 동안 3 회, 예컨대, 21 일 주기의 1 일자, 8 일자 및 15 일자 또는 28 일주기의 1 일자, 8 일자 및 15 일자, 및 치료 주기 동안 4 번, 예컨대. 21 일주기의 1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자 또는 28 일주기의 1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자 중에 관문 저해제를 한번 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 다른 투여 일정을 포함한다.
일부 구체예에서, 관문 저해제는 피하 주사에 의해 투여된다. 일부 구체예에서, 관문 저해제는 정맥 내 주입에 이어 1 회 이상의 후속 피하 주사에 의해 투여된다. 일부 구체예에서, 정맥 내 주입 및 하나 이상의 후속 피하 주사는 본원에 개시된 투여 일정 및 방법에 따라 투여된다.
일부 구체예에서, 화합물 14 및 관문 저해제는 모두 21-일 치료 주기의 1 일자에 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14는 21-일 치료 주기의 1 일자에 먼저 투여되고 이어서 관문 저해제가 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 14는 21-일 치료 주기의 1 일자에 투여되고 상기 관문 저해제는 화합물 14 투여 1 시간 후 21-일 치료 주기의 1 일자에 투여된다.
일부 구체예에서, 화합물 14는 60±10-분의 정맥 내 주입으로 투여된다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 900 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 800 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 700 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 600 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 1 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 10 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 50 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 100 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 150 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 220 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 240 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 260 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 280 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 300 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 320 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 340 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 360 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 380 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 400 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 480 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 460 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 440 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 420 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 400 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 380 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 360 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 340 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 320 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 300 mg이다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 100 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 120 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 140 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 160 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 180 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 220 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 240 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 260 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 280 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 300 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 320 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 340 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 360 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 380 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 400 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 420 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 440 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 460 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 480 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 600 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 700 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 800 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 900 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 1000 mg이다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 200 mg이다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 0.5 mg/kg 내지 약 7.5 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 1 mg/kg 내지 약 4 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 0.5 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 1 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 1.5 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 2 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 2.5 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 3 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 3.5 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 4 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 4.5 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 5 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 7.5 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-1 항체의 양은 약 10 mg/kg이다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 세미플리맙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체예에서, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 세미플리맙의 투여는 FDA 또는 EMA에 의해 발행된 것과 같은 보건 당국에 의해 승인된 처방 정보에 따라 이루어지며, 이는 그 전체가 본원에 포함된다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 펨브롤리주맙의 양은 약 200 mg이다. 일부 구체예에서, 펨브롤리주맙은 21 일 주기의 1 일자에 200 mg의 양으로 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이고, 상기 펨브롤리주맙은 화합물 14와 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 펨브롤리주맙은 21-일 주기의 1 일자에 투여되며 화합물 14는 21-일 주기의 1, 8 및 15 일자에 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 펨브롤리주맙은 21-일 주기의 1 일자에 200 mg의 양으로 투여되며 화합물 14는 21-일 주기의 1, 8 및 15 일자에 0.1 mg의 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 펨브롤리주맙은 21-일 주기의 1 일자에 200 mg의 양으로 투여되며 화합물 14는 21-일 주기의 1, 8 및 15 일자에 0.2 mg의 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 펨브롤리주맙은 21-일 주기의 1 일자에 200 mg의 양으로 투여되며 화합물 14는 21-일 주기의 1, 8 및 15 일자에 0.2 mg 이상의 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 펨브롤리주맙은 21-일 주기의 1 일자에 200 mg의 양으로 투여되며 화합물 14는 21-일 주기의 1, 8 및 15 일자에 0.1 mg 내지 3.5 mg의 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 펨브롤리주맙은 21-일 주기의 1 일자에 200 mg의 양으로 투여되며 화합물 14는 21-일 주기의 1, 8 및 15 일자에 0.1 mg 내지 1.2 mg의 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 펨브롤리주맙은 21-일 주기의 1 일자에 200 mg의 양으로 투여되며 화합물 14는 21-일 주기의 1, 8 및 15 일자에 0.2 mg 내지 3.5 mg의 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 펨브롤리주맙은 21-일 주기의 1 일자에 200 mg의 양으로 투여되며 화합물 14는 21-일 주기의 1, 8 및 15 일자에 0.2 mg 내지 1.2 mg의 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 펨브롤리주맙은 21-일 주기의 1 일자에 200 mg의 양으로 투여되며 화합물 14는 21-일 주기의 1, 8 및 15 일자에 0.1 mg, 0.2 mg, 0.4 mg, 0.8 mg, 1.2 mg, 1.6 mg, 2.0 mg, 2.5 mg, 3.0 mg 또는 3.5 mg의 양으로 투여된다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 1800 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 1600 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 1400 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 1200 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 10 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 100 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 200 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 400 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 600 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 800 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1000 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1200 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1500 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1000 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1000 mg 내지 약 1800 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1000 mg 내지 약 1600 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1000 mg 내지 약 1400 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1000 mg 내지 약 1200 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1200 mg 내지 약 1400 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1100 mg 내지 약 1300 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1100 mg 내지 약 1200 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1200 mg 내지 약 1300 mg이다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 100 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 200 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 300 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 400 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 600 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 700 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 800 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 900 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1100 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1200 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1300 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1400 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1600 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1700 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1800 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1900 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 2500 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 3000 mg이다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 0.5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 6 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 7 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 8 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 9 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 10 mg/kg 내지 약 14 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 10 mg/kg 내지 약 13 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 10 mg/kg 내지 약 12 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 10 mg/kg 내지 약 11 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 1 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 2 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 3 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 4 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 5 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 6 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 7 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 8 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 9 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 10 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 11 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 12 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 13 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 14 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 15 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 16 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 17 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 18 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 19 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-PD-L1 항체의 양은 약 20 mg/kg이다.
일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 두르발루맙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 상기 항-PD-L1 항체는 아벨루맙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체예에서, 아테졸리주맙, 두르발루맙 및 아벨루맙의 투여는 FDA 또는 EMA에 의해 발행된 것과 같은 보건 당국에 의해 승인된 처방 정보에 따르며, 이는 전체적으로 여기에 포함된다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 10 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 50 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 100 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 10 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 100 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 200 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 400 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 600 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 800 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1000 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1200 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1400 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1600 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1800 mg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 2000 mg이다.
일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 0.5 mg/kg 내지 약 20mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1 mg/kg 내지 약 18 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1 mg/kg 내지 약 16 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1 mg/kg 내지 약 14 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1 mg/kg 내지 약 12 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 1 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 2 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 3 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 4 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 5 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 6 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 7 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 8 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 9 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 10 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각각의 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 11 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 12 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각각의 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 13 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 14 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 15 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 16 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 17 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 18 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 19 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 각 투약 일에 투여되는 상기 항-CTLA-4 항체의 양은 약 20 mg/kg이다.
일부 구체예에서, 상기 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체예에서, 이필리무맙의 투여는 FDA 또는 EMA에 의해 발행된 것과 같은 보건 당국에 의해 승인된 처방 정보에 따르며, 이는 전체적으로 여기에 포함된다.
제약학적 조성물
본원에 기재된 방법 및 키트에 사용되는 STING 작용제 및 관문 저해제는 투여에 적합한 제약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 제약학적으로 허용되는 부형제는 원하는 특정 투여 형태에 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 희석제, 과립화 및/또는 분산제, 표면 활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 결합제, 윤활제 또는 오일, 착색제, 감미료 또는 향미제, 안정제, 항산화제, 항균제 또는 항진균제, 삼투압 조절제, pH 조절제, 완충제, 킬란트, 세포 보호제, 및/또는 증량제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 제약학적 조성물을 제형화하기 위한 다양한 부형제 및 조성물을 제조하기 위한 기술이 당업계에 공지되어 있다 (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD), 2006를 참조할 것; 그 전체가 참조로 포함됨).
본원에 기재된 임의의 치료제는 제약학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도된다. 적합한 염에 대한 리뷰는 예컨대, Berge 등, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins (2000)를 참조하라.
적합한 산 부가염의 실례는 아세트산염, 아디핀산염, 알긴산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠 술폰산염, 중황산염, 부티르산염, 구연산염, 캄포산염, 캄포르 술폰산염, 시클로펜탄프로피온산염, 디글루코네이트, 도데실 황산염, 에탄술폰산염, 푸마르산염, 루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 유산염, 말레인산염, 메탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 니코틴산염, 옥살산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐-프로피온산염, 피크르산염, 피발레이트, 프로피온산염, 숙신산염, 주석산염, 티오시안산염, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다.
적합한 염기 부가염의 실례는 암모늄 염; 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨 염; 알칼리성 토류 금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기와의 염, 예컨대 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민; 그리고 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다.
예컨대, Berge는 음이온 아세트산염, 베실산염 (벤젠술폰산염), 벤조산염, 중탄산염, 중주석산염, 브롬화물, 칼슘 에데트산염 (에틸렌디아민테트라아세테이트), 캄실산염 (캄포술폰산염), 탄산염, 염화물, 구연산염, 중염산염, 에데트산염 (에틸렌디아민테트라아세테이트), 에디실레이트 (1,2-에탄디술폰산염), 에스톨레이트 (라우릴 황산염), 에실레이트 (에탄술폰산염), 푸마르산염, 글루셉테이트 (글루코헵토네이트), 글루콘산염, 글루타민산염, 글리콜릴아르사닐레이트 (글리콜라미도페닐아르소 네이트), 헥실레소르시네이트, 히드라바민 (N,N'-디(데히드로아비에틸)-에틸렌디아민), 브롬화수소산염, 염산염, 히드록시나프토에이트, 요오드화물, 이세티오네이트 (2-히드록시에탄술폰산염), 유산염, 락토비오네이 트, 말산염, 말레인산염, 만델레이트, 메실레이트 (메탄술폰산염), 브롬화메틸, 질산메틸, 황산메틸, 뮤케이트, 납실레이트 (2-나프탈렌술폰산염), 질산염, 파모산염 (엠보네이트), 판토텐산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투 로네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 아아세트산염, 숙신산염, 황산염, 탄닌산염, 주석산염, 테오클레이트 (8-클로로테오필리네이트) 및 트리에티오디드; 유기 양이온 벤자틴 (N,N'-디벤질에틸렌디아민), 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인; 그리고 금속성 양이온 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연의 FDA-승인된 상업적으로 시판된 염을 열거한다.
Berge는 음이온 아디핀산염, 알긴산염, 아미노살리실레이트, 안히드로메틸렌시트레이트, 아레콜린, 아스파르트산염, 중황산염, 브롬화부틸, 캄포산염, 디글루코네이트, 디히드로브로마이드, 디숙신산염, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 플루오르화수 소, 요오드화수소산염, 메틸렌비스(살리실레이트), 나파디실레이트 (1,5-나프탈렌디술폰산염), 옥살산염, 펙틴 산염, 과황산염, 페닐에틸바르비투르산염, 피크르산염, 프로피온산염, 티오시안산염, 토실레이트 및 운데카노에 이트; 유기 양이온 베테타민 (N-벤질펜에틸아민), 클레미졸 (1-p-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸), 디에틸아민, 피페라진 및 트로메타민 (트리스(히드록시메 틸)아미노메탄); 그리고 금속성 양이온 바륨 및 비스무트의 비-FDA-승인된 상업적으로 시판된 (미국 이외) 염을 추가적으로 열거한다.
제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 운반체를 포함할 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, "제약학적으로 허용되는 운반체"는 수용자 개체 (인간)와 양립하고, 그리고 활성제의 활성을 종결시키지 않으면서 상기 활성제를 표적 부위에 전달하는 데 적합한 물질을 지칭한다. 운반체와 연관된 독성 또는 부정적인 효과 (만약 있다면)는 바람직하게는, 활성제의 의도된 용도에 대한 합리적인 위험/유익성 비율에 비례한다.
이들 조성물에서 이용될 수 있는 제약학적으로 허용되는 운반체는 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충액 물질, 예컨대 인산염 또는 탄산염, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화된 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분적인 글리세리드 혼합물, 예컨대 프로타민 황산염, 이나트륨 수소 인산염, 칼륨 수소 인산염, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기초된 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함한다.
본 발명의 방법에서 이용을 위한 제약학적 조성물은 당해 분야에서 널리 공지된 방법, 예컨대 그 중에서도 특히, 전통적인 제립화, 혼합, 용해, 캡슐화, 동결 건조, 또는 유화 과정에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 과립, 침전물, 또는 미립자, 동결 건조된, 회전 건조된 또는 분무 건조된 분말을 비롯한 분말, 무정형 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 좌약, 주사, 에멀션, 엘릭시르, 현탁액 또는 용액을 비롯한, 다양한 형태로 생산될 수 있다. 제제는 안정제, pH 조절제, 계면활성제, 가용화제, 생체이용률 조절제, 그리고 이들의 조합을 내포할 수 있다. 이들 제약학적 조성물은 인간에 제약학적 투여용으로 조제된다. 이런 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 코, 협측, 질, 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "비경구"는 피하, 정맥 내, 복막내, 근육내, 관절내, 활막내, 줄기내, 척수강내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 경구, 정맥 내 또는 피하 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물은 경구 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물은 정맥 내 투여된다. 일부 구체예에서, 정맥 내 투여는 정맥 내 주입 또는 정맥 내 주사일 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 정맥 내 주입에 의해 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물은 정맥 내 주사에 의해 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물은 피하 주사에 의해 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물은 정맥 내 주입에 의해 투여되고 이어서 피하 주사에 의해 투여된다. 또 다른 구체예에서, 관문저해제는 인간 히알루론산분해효소와 피하에 공동투여된다. 이들 제제는 단기 작용, 빠른-방출, 또는 지속성이도록 설계될 수 있다. 게다가, 조성물은 전신보다는 종양 부위에서의 투여 (예컨대, 주사에 의해)와 같은 국소 수단으로 투여될 수 있다.
제약학적 제제는 액체 현탁액, 또는 액체, 예컨대 오일, 물, 알코올 및 이들의 조합을 이용하는 용액으로서 제조될 수 있다. 가용화제, 예컨대 시클로덱스트린이 포함될 수 있다. 제약학적으로 적합한 계면활성제, 현탁제, 또는 유화제가 경구 또는 비경구 투여를 위해 첨가될 수 있다. 현탁액은 오일, 예컨대 낙화생유, 호마유, 면실 유, 옥수수유 및 올리브유를 포함할 수 있다. 현탁 제조물은 또한, 지방산의 에스테르, 예컨대 에틸 올레산염, 이소프로필 미리스트산염, 지방산 글리세리드 및 아세틸화된 지방산 글리세리드를 내포할 수 있다. 현탁 제제는 알코올, 예컨대 에탄올, 이소프로필 알코올, 헥사데실 알코올, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜; 에테르, 예컨대 폴리(에틸렌글리콜); 석유 탄화수소, 예컨대 광물성 오일 및 바셀린; 그리고 물을 포함할 수 있다.
이들 제약학적 조성물의 무균 주사가능 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 침윤제 및 현탁제를 이용하여, 당해 분야에서 공지된 기술에 따라서 조제될 수 있다. 무균 주사가능 제조 물은 또한, 예를 들면 1,3-부탄디올에서 용액으로서, 비독성 비경구 허용가능 희석제 또는 용매에서 무균 주사 가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 운반제와 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화 나트륨 용액이 있다. 이에 더하여, 무균, 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 전통적으로 이용된다. 이런 목적으 로, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세리드 유도체가 주사가능물질의 제조에서 유용하고, 천연 제약학적으로 허용되는 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유가 특히 그들의 폴리옥시에틸화된 버전에서 그러하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한, 에멀션 및 현탁액을 비롯한 제약학적으로 허용되는 약형의 조제에서 통상적으로 이용되는 긴 사슬 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 내포할 수 있다. 다른 통상적 으로 이용되는 계면활성제, 예컨대 소르비탄 알킬 에스테르, 예컨대 Tweens 또는 Spans, 그리고 제약학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 약형의 제조에서 통상적으로 이용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 향상제 또한, 조제의 목적으로 이용될 수 있다. 화합물은 주사에 의한, 예컨대 일시 주사에 의한 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 조제될 수 있다. 주사를 위한 단위 약형은 앰풀에 또는 다중 용량 용기에 담길 수 있다.
이들 제약학적 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 비롯한 임의의 경구 허용가능 약형으로 경구 투여될 수 있다. 수성 현탁액이 경구 이용을 위해 필요할 때, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 원하는 경우에, 일정한 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다. 캡슐 형태에서 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 이용을 위한 정제의 경우에, 통상적으로 이용되는 운반체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또한, 전형적으로 첨가된다. 코팅이 다양한 목적으로, 예컨대, 맛을 감추거나, 용해 또는 흡수의 부위에 영향을 주거나, 또는 약물 작용을 연장하는 데 이용될 수 있다. 캡슐에서 이용을 위한 정제 또는 제립화된 입자에 코팅이 적용될 수 있다.
대안으로, 이들 제약학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태에서 투여될 수 있다. 이들은 작용제를, 실온 에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고 그리고 이런 이유로, 직장에서 용해되어 약물을 방출할 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이런 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
이들 제약학적 조성물은 또한, 특히 치료의 표적이 눈, 피부, 또는 하부 장관의 질환을 비롯하여, 국소 적용에 의해 쉽게 접근가능한 부위 또는 장기를 포함할 때, 국소 투여될 수 있다. 이들 부위 또는 장기 각각에 대해 적합한 국소 제제가 쉽게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제제 (상기 참조)에서 또는 적합한 관장 제제에서 달성될 수 있다. 국소-경피 패치 또한 이용될 수 있다. 국소 적용을 위해, 제약학적 조성물은 한 가지 또는 그 이상의 운반체에서 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 내포하는 적합한 연고로 조제될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 운반체는 광물성 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 대안으로, 제약학적 조성물은 한 가지 또는 그 이상의 제약학적으로 허용 되는 운반체에서 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분(들)을 내포하는 적합한 로션 또는 크림으로 조제될 수 있다. 적합한 운반체는 광물성 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.
안과적 이용을 위해, 제약학적 조성물은 등장성, pH 조정된 무균 식염수에서 미소화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는, 보존제, 예컨대 벤질알코늄 염화물과 함께 또는 이것 없이 등장성, pH 조정된 무균 식염수에서 용액으로서 조제될 수 있다. 대안으로, 안과적 이용을 위해, 제약학적 조성물은 연고, 예컨대 바셀린으로 조제될 수 있다.
제약학적 조성물은 또한, 코 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이런 조성물은 제약학적 제제의 분야에서 널리 공지된 기술에 따라서 제조되고, 그리고 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증강하기 위한 흡수 증진제, 탄화플루오르 및/또는 다른 전통적인 가용화제 또는 분산제를 이용하여, 식염수에서 용액으로서 제조될 수 있다.
하나의 구체예에서, 화합물 14는 정맥 내 주입용 용액으로 제형화된다. 일부 구체예에서, 유리 염기로서 3 mg/3 mL의 화합물 14를 함유하는 용액으로 제형화된다. 하나의 구체예에서, 상기 화합물 14의 용액은 주입 전에 희석될 수 있다.
키트
일부 구체예에서, 본원에 기재된 STING 작용제 또는 관문 저해제는 키트에 포함시키기 위해 제조될 수 있다. "키트"는 하나 이상의 시약 또는 화학요법제를 포함하는 임의의 제조 물품 (예컨대, 패키지 또는 용기)이다. 본원의 방법에 사용하기 위한 키트는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염과 같은 STING 작용제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 키트는 관문 저해제 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 키트는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 관문 저해제, 및 임의로 하나 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 키트는 하나 이상의 STING 작용제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 키트는 하나 이상의 관문 저해제를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명에 개시된 것은 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 약제를 포함하는 키트에 관한 것이다. 상기 키트는 STING 작용제를 포함하는 약제, 및 상기 STING 작용제 및 관문 저해제를 투여하기 위한 지침서를 포함하거나; 또는 상기 키트는 관문 저해제를 포함하는 약제, 및 상기 관문 저해제 및 STING 작용제를 투여하기 위한 지침서를 포함한다. 상기 키트는 STING 작용제 및 관문 저해제를 포함하는 약제, 및 상기 STING 작용제 및 상기 관문 저해제를 투여하기 위한 지침서를 함유할 수 있으며, 여기서 약제는 단일 투여 형태 또는 개별 투여 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 키트는 임의로 하나 이상의 추가 치료제를 포함한다.
일부 구체예에서, STING 작용제 및 관문 저해제를 포함하는 키트는 또 다른 성분 또는 시약을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 키트의 시약은 투여용 STING 작용제를 제조하기 위한 희석제일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 키트의 시약은 투여용 관문 저해제를 제조하기 위한 희석제일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 키트 내 성분은 STING 작용제 및 관문 저해제의 조합을 혼합하기 위한 용기 일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 적어도 1 회 용량의 화합물 14 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 적어도 하나의 약제, 및 적어도 1 회 용량의 관문 저해제를 포함하는 적어도 하나의 약제를 포함하는 암 치료용 키트를 제공하고, 상기 암 치료용 키트는 치료를 필요로하는 환자의 치료를 위한 약제를 투여하기 위한 투여 지침을 추가로 포함한다.
본 발명을 보다 완전히 이해하기 위해, 다음의 실험예가 제시된다. 이들 실험예는 단지 예시일 뿐이며 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
실험예
약어
H 시간
Min 분
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
UPLC 울트라-압력 액체 크로마토그래피
NMR 핵 자기 공명
THF 테트라히드로푸란
WFI 주사용수
TGI 종양 성장 저해
Mg 밀리그램
mm3 입방 밀리미터
HPbCD 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린
CMC 카르복시메틸셀룰로오스
PO 경구
SC 피하
SD 시작 일
SA 단일 제제
Q3W 3주마다 1회
BLRM 베이지안 로지스틱 회귀 모형
MTD 최대 허용 용량
PAD 약리 활성 용량
IV 정맥 내
DLT 용량 제한 독성
PK 약동학적
TEAEs 치료 발현성 부작용
DL 용량 수준
RP2D 제2상 권장 용량
MABEL 최소 예상 생물학적 영향 수준
실험예 1: 생체 내 종양 효능
일반적인 분석법
별도로 명시되지 않으면 1H NMR 스펙트럼은 Varian 300 MHz를 이용하여 획득되었다. 별도로 명시되지 않으면 HPLC는 Agilent 1100 Series에서 획득되었고, UPLC는 Water Acuity Systems에 의해 획득되었다.
아래의 실시예에서 이용된 바와 같은 화합물 14는 PCT 공개 번호 WO 2018/100558의 실험예 14에서 언급된 절차에 따라서 합성될 수 있다.
마우스 종양 모델에서 항-종양 효능을 위한 일반적인 실험 조건
마우스 동계 종양 모델
하기에 명시된 바와 같이, 각각의 연구 1-5에서 다음의 동계 모델을 사용하였다.
A20 연구 1: A20은 마우스 B-세포 림프종 세포주이다. A20 마우스 동계 종양 모델은 약 9 주령 암컷 BALB/c 마우스 (Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., 베이징, 중국) 옆구리에 0.4 x 106 A20 세포 (세포 현탁액)를 피하 접종하여 생성하였다. 평균 종양 부피가 약 55 mm3에 도달하면 동물을 1 개의 비히클 대조군과 3 개의 치료군 (n=10/군)으로 무작위 분류하였다. 그 후 마우스에 PBS 또는 화합물 14 또는 항-마우스 PD-1 항체 또는 화합물 14 + 항-마우스 PD-1 항체를 31-일 동안 투약하였다. 종양 성장 및 체중은 치료 및 치료 후 기간 동안 주당 2 회 측정되었으며, 마우스가 인도적 종점에 도달하면 인도적으로 안락사되었다.
L5178-R 연구 2: L5178-R은 마우스 림프종 세포주이다. L5178-R 마우스 동계 종양 모델은 약 12 주령 암컷 DBA/2 마우스 (Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. 베이징, 중국) 옆구리에 0.2 x 106 L5178-R 세포 (세포 현탁액)를 피하 접종하여 생성하였다. 평균 종양 부피가 약 65 mm3에 도달하면 동물을 1 개의 비히클 대조군과 4 개의 치료군 (n=10/군)으로 무작위 분류하였다. 그 후 마우스에 PBS 또는 화합물 14 또는 항-마우스 PD-1 항체 또는 화합물 14 + 항-마우스 PD-1 항체를 10-일 동안 10 mg/kg (Q3D x 3 & QW x 3) 투여하였다. 종양 성장 및 체중은 치료 및 치료 후 기간 동안 주당 2 회 측정되었으며, 마우스가 인도적 종점에 도달하면 인도적으로 안락사되었다.
WEHI-3 연구 3: WEHI-3은 마우스 골수단핵구백혈병 세포주이다. WEHI-3 마우스 동계 종양 모델은 약 11 주령 암컷 BALB/c 마우스 (Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., 베이징, 중국) 옆구리에 0.1 x 106 WEHI-3 세포 (세포 현탁액)를 피하 접종하여 생성하였다. 평균 종양 부피가 약 60 mm3에 도달하면 동물을 1 개의 비히클 대조군과 4 개의 치료군 (n=10/군)으로 무작위 분류하였다. 그 후 마우스에 21-일 동안 PBS 또는 화합물 14 또는 항-마우스 PD-1 항체 또는 화합물 14 + 항-마우스 PD-1 항체를 투여하였다. 종양 성장 및 체중은 치료 및 치료 후 기간 동안 주당 2 회 측정되었으며, 마우스가 인도적 종점에 도달하면 인도적으로 안락사되었다.
RM-1 연구 4: RM-1은 마우스 전립선암 세포주이다. RM-1 마우스 동계 종양 모델은 10 주령 암컷 C57BL/6 마우스 (Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., 베이징, 중국) 옆구리에 0.8 x 106 RM-1 세포 (세포 현탁액)를 피하 접종하여 생성하였다. 평균 종양 부피가 약 60 mm3에 도달하면 동물을 1 개의 비히클 대조군과 4 개의 치료군 (n=10/군)으로 무작위 분류하였다. 그 후 마이스에 19-일 동안 PBS 또는 화합물 14 또는 항-마우스 PD-1 항체 또는 화합물 14 + 항-마우스 PD-1 항체를 투여하였다. 종양 성장 및 체중은 치료 및 치료 후 기간 동안 주당 2 회 측정되었으며, 마우스가 인도적 종점에 도달하면 인도적으로 안락사되었다.
L1210 연구 5: L1210은 마우스 백혈병 세포주이다. L1210 마우스 동계 종양 모델은 약 11 주령 암컷 DBA/2 마우스 (Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., 베이징, 중국) 옆구리에 0.02 x 106 L1210 세포 (세포 현탁액)를 피하 접종하여 생성하였다. 평균 종양 부피가 약 50 mm3에 도달하면 동물을 1 개의 비히클 대조군과 4 개의 치료군 (n=10/군)으로 무작위 분류하였다. 그 후 마우스에 15-일 동안 PBS 또는 화합물 14 또는 항-마우스 PD-1 항체 또는 화합물 14 + 항-마우스 PD-1 항체를 투여하였다. 종양 성장 및 체중은 치료 및 치료 후 기간 동안 주당 2 회 측정되었으며, 마우스가 인도적 종점에 도달하면 인도적으로 안락사되었다.
검사 제제
하기의 검사 제제가 아래에 특정된 바와 같이, 연구 1-5 각각에서 활용되었다.
A20 연구 1: 0.025 mg/mL의 화합물 14 스톡 용액을 인산염 완충 식염수(PBS)로 제형화하고, 10 mL/kg 체중의 투여 부피를 사용하여 각 치료 당일 정확한 동물 체중을 기준으로 정맥 내 (IV) 투여하였다. 최종 투여량은 0.25 mg/kg 이었다. 화합물 14에 대한 투여 부피는 0.2 mL이다. 항-마우스 PD1 항체 (항-mPD-1) (Bio X Cell, 10 Technology Drive, 뉴햄프셔주 03784, 웨스트 레바논, 스위트 2B)는 각 주사 전에 인산염 완충 식염수 (PBS)에서 2 mg/mL로 제형화되었으며 5 mL/kg의 투여량을 사용하여 치료 당일 정확한 체중을 기준으로 복강 내 (IP) 투여하여 10 mg/kg의 투여량이 되었다. 항-mPD-1의 투여 부피는 0.1 mL 이었다. 화합물 14는 단일 제제 치료군 및 조합 치료군에서 6 일(0, 3 및 6 일자)까지 3 주기 동안 Q3D 일정으로 투여하였고, 항-mPD-1은 단일 제제 치료군 및 조합 치료군에서 6 일자까지 3 주기 동안 Q3D 일정으로 그리고 27 일(0, 3, 6, 13, 20, 및 27 일자)까지 3주 동안 QW 일정으로 투여하였다.
L5178-R 연구 2: 0.025 mg/mL의 화합물 14 스톡 용액을 인산염 완충 식염수(PBS)로 제형화하고, 10 mL/kg 체중의 투여 부피를 사용하여 치료 당일 정확한 동물 체중을 기준으로 정맥 내 (IV) 투여하였다. 최종 투여량은 0.25 mg/kg 이었다. 화합물 14에 대한 투여 부피는 0.2 mL이다. 항-마우스 PD1 항체 (항-mPD-1) (Bio X Cell, 10 Technology Drive, Suite 2B, 웨스트 레바논, NH 03784)는 각 주사 전에 인산염 완충 식염수 (PBS)에서 2 mg/mL로 제형화되었으며 5 mL/kg의 투여량을 사용하여 치료 당일 정확한 체중을 기준으로 복강 내 (IP) 투여하여 10 mg/kg의 투여량이 되었다. 항-mPD-1의 투여량은 0.1 mL였다. 화합물 14는 단일 제제 치료군 및 조합 치료군에서 6 일(0, 3 및 6 일자)까지 3 주기 동안 Q3D 일정으로 투여하였고, 항-mPD-1은 단일 제제 치료군 및 조합 치료군에서 6 일(0, 3, 6 일자)까지 3 주기 동안 Q3D 일정으로 투여하였다.
WEHI-3 연구 3: 0.025 mg/mL의 화합물 14 스톡 용액을 인산염 완충 식염수(PBS)로 제형화하고, 10 mL/kg 체중의 투여 부피를 사용하여 치료 당일 정확한 동물 체중을 기준으로 정맥 내 (IV) 투여하였다. 최종 투여량은 0.25 mg/kg 이었다. 화합물 14에 대한 투여 부피는 0.2 mL이다. 항-마우스 PD1 항체 (항-mPD-1) (Bio X Cell, 10 Technology Drive, Suite 2B, 웨스트 레바논, NH 03784)는 각 주사 전에 인산염 완충 식염수 (PBS)에서 2 mg/mL로 제형화되었으며 5 mL/kg의 투여량을 사용하여 치료 당일 정확한 체중을 기준으로 복강 내 (IP) 투여하여 10 mg/kg의 투여량을 얻었다. 항-mPD-1의 투여량은 0.1 mL였다. 화합물 14는 단일 제제 치료군 및 조합 치료군에서 6 일(0, 3 및 6 일자)까지 3 주기 동안 Q3D 일정으로 투여하였고, 항-mPD-1은 단일 제제 치료군 및 조합 치료군에서 6 일까지 3 주기 동안 Q3D 일정으로 그리고 13 일(0, 3, 6 및 13 일자)까지 1 주 동안 QW 일정으로 투여하였다.
RM-1 연구 4: 0.025 mg/mL의 화합물 14 스톡 용액을 인산염 완충 식염수(PBS)로 제형화하고, 10 mL/kg 체중의 투여 부피를 사용하여 치료 당일 정확한 동물 체중을 기준으로 정맥 내 (IV) 투여하였다. 최종 투여량은 0.25 mg/kg 이었다. 화합물 14에 대한 투여 부피는 0.2 mL이다. 항-마우스 PD1 항체 (항-mPD-1) (Bio X Cell, 10 Technology Drive, Suite 2B, 웨스트 레바논, NH 03784)는 각 주사 전에 인산염 완충 식염수 (PBS)에서 2 mg/mL로 제형화되었으며 5 mL/kg의 투여량을 사용하여 치료 당일 정확한 체중을 기준으로 복강 내 (IP) 투여하여 10 mg/kg의 투여량을 얻었다. 항-mPD-1의 투여량은 0.1 mL였다. 화합물 14는 단일 제제 치료군 및 조합 치료군에서 6 일(0, 3 및 6 일자)까지 3 주기 동안 Q3D 일정으로 투여하였고, 항-mPD-1은 단일 제제 치료군 및 조합 치료군에서 6 일까지 3 주기 동안 Q3D 일정으로 그리고 13 일(0, 3, 6 및 13 일자)까지 1 주 동안 QW 일정으로 투여하였다..
L1210 연구 5: 0.025 mg/mL의 화합물 14 스톡 용액을 인산염 완충 식염수(PBS)로 제형화하고, 10 mL/kg 체중의 투여 부피를 사용하여 치료 당일 정확한 동물 체중을 기준으로 정맥 내 (IV) 투여하였다. 최종 투여량은 0.25 mg/kg 이었다. 화합물 14에 대한 투여 부피는 0.2 mL이다. 항-마우스 PD1 항체 (항-mPD-1) (Bio X Cell, 10 Technology Drive, 뉴햄프셔주 03784, 웨스트 레바논, 스위트 2B)는 각 주사 전에 인산염 완충 식염수 (PBS)에서 2 mg/mL로 제형화되었으며 5 mL/kg의 투여량을 사용하여 치료 당일 정확한 체중을 기준으로 복강 내 (IP) 투여하여 10 mg/kg의 투여량을 얻었다. 항-mPD-1의 투여량은 0.1 mL였다. 화합물 14는 단일 제제 치료군 및 조합 치료군에서 6 일(0, 3 및 6 일자)까지 3 주기 동안 Q3D 일정으로 투여하였고, 항-mPD-1은 단일 제제 치료군 및 조합 치료군에서 6 일까지 3 주기 동안 Q3D 일정으로 그리고 13 일(0, 3, 6 및 13 일자)까지 1 주 동안 QW 일정으로 투여하였다..
종양 분석:
버니어 캘리퍼스를 사용하여 매주 2 회 종양을 측정하였다. 종양 부피는 표준 방정식을 사용하여 계산되었다 : V = W2 x L/2, 여기서 V = 종양의 부피, W = 종양의 너비, 및 L = 종양의 길이이다. 평균 종양 부피가 연구 1의 경우 약 55 mm3, 연구 2의 경우 65 mm3, 연구 3의 경우 60 mm3, 연구 4의 경우 60 mm3, 연구 5의 경우 50 mm3 에 도달하면, 마우스는 연구 1-5에서 4개군 (n=10/군)으로 무작위 배정하고, 비히클 (PBS), 화합물 14, 항-mPD-1, 또는 화합물 14와 항-mPD-1의 조합을 다양한 용량 및 일정으로 투여하였다. 종양 크기와 체중은 연구 기간 동안 주 2 회 측정되었다. 마우스 종양 부피가 마우스 체중의 10%를 초과하거나 개별 종양이 크기에 대한 인도적 종점을 초과 (종양의 길이가 2 cm를 초과함)할 때 마우스를 안락사시켰다.
마우스 동계 종양 모델에서 상이한 치료를 비교한 통계 분석
연구 1-5에서 하기 통계 분석 방법을 이용하였다.
모든 종양 부피는 로그 변환 전에 추가된 5의 값을 가졌다. 변환 후 선형 보간을 사용하여 각 마우스의 종양 부피가 1000 mm3에 도달한 무작위화 이후 시간(일 단위)을 추정하였다. 마우스의 종양이 1000 mm3에 도달하는 이벤트를 "종양 진행" 이벤트로 간주하고, 앞서 언급한 예상 시간을 진행시간(TTP)이라 지칭한다. 연구 종료시 마우스의 종양이 1000 mm3에 도달하지 않은 경우 마우스가 연구에 있었던 마지막 날을 기록하고 우측 중도절단하였다. 관심있는 각 치료 쌍에 대해 TTP에 대한 Weibull 분포를 가정하는 매개변수 생존 모형을 사용하여 두 치료 아암 간의 위험비율(HR)을 추정하였다. HR은 연구 전반에 걸쳐 임의의 시점에서 2가지 치료 아암의 마우스가 진행 이벤트를 경험하는 위험 비율을 반영한다. 치료 A와 B 사이의 HR이 1 미만인 것은 치료 B에 비해 A에서 효능이 우수함을 나타낸다. 또한 추정된 HR의 불확실성을 설명하기 위해 표준오차(SE) 및 95% 신뢰구간(CI)을 계산하였다. 끝으로, 2가지 치료간 차이의 통계적 유의성을 평가하기 위해 다음 두 가지 유형의 검정을 사용하여 P-값을 계산하였다: 1) Weibull 생존 모형에서 Wald 검정 p-값; 2) 비-모수 로그 순위 검정.
결과
A20 연구 1: 화합물 14와 항-마우스 PD-1 항체의 조합 아암은 화합물 14 또는 항-마우스 PD-1 항체 단독 아암과 비교할 때 A20 연구의 31-일 치료 단계 동안 조합의 이점을 나타냈다. 항-마우스 PD-1 항체 단독 아암은 31일 동안 유지되는 1개의 완전한 반응을 달성하였고, 화합물 14 아암도 1개의 완전한 반응을 달성하였다. 대조적으로, 화합물 14와 항-마우스 PD-1 항체의 조합 아암은 4개의 완전한 반응을 보였다. Weibull 회귀 위험 비율은 두 대조군 아암에 비해 유의하였으나, 항-마우스 PD-1 항체를 갖는 화합물 14 대 화합물 14 단독은 로그 순위 검정으로 평가할 때 상당히 유의하지 않았다 (p=0.067).
연구 1의 치료 군을 표 1a에 나타내었다. 치료 기간에 대한 조합 효과도 표 1a에 나타내었다. 치료 기간 동안의 무진행 생존 카플란-마이어 곡선은 도 1a에 도시되어 있다. 치료 기간 동안의 종양 성장 곡선은 도 1b에 도시되어 있다.
L5178-R 연구 2: 화합물 14와 항-마우스 PD-1 항체의 조합 아암은 항-마우스 PD-1 항체 단독 아암과 비교할 때 L5178-R 연구의 6-일 치료 단계 동안 조합의 이점을 나타냈으며, 화합물 14 아암은 아니었다. 동 연구에서는 완전한 반응이 보이지 않았다. Weibull 회귀 위험 비율은 항-마우스 PD-1 항체 대조군 아암에 비해 유의하였다.
연구 2의 치료 군을 표 1a에 나타내었다. 치료 기간에 대한 조합 효과도 표 1a에 나타내었다. 치료 기간 동안의 무진행 생존 카플란-마이어 곡선은 도 2a에 도시되어 있다. 치료 기간 동안의 종양 성장 곡선은 도 2b에 도시되어 있다.
WEHI-3 연구 3: 화합물 14와 항-마우스 PD-1 항체의 조합 아암은 항-마우스 PD-1 항체 단독 아암과 비교할 때 WEHI-3 연구의 14-일 치료 단계 동안 조합의 이점을 나타냈으며, 화합물 14 아암은 아니었다. 동 연구에서는 완전한 반응이 보이지 않았다. Weibull 회귀 위험 비율은 항-마우스 PD-1 항체 대조군 아암에 비해 유의하였다.
연구 3의 치료 군을 표 1a에 나타내었다. 치료 기간에 대한 조합 효과도 표 1a에 나타내었다. 치료 기간 동안의 무진행 생존 카플란-마이어 곡선은 도 3a에 도시되어 있다. 치료 기간 동안의 종양 성장 곡선은 도 3b에 도시되어 있다.
RM-1 연구 4: 화합물 14와 항-마우스 PD-1 항체의 조합 아암은 항-마우스 PD-1 항체 단독 아암과 비교할 때 RM-1 연구의 14-일 치료 단계 동안 조합의 이점을 나타냈으며, 화합물 14 아암은 아니었다. 동 연구에서는 완전한 반응이 보이지 않았다. Weibull 회귀 위험 비율은 항-마우스 PD-1 항체 대조군 아암에 비해 유의하였다.
연구 4의 치료 군을 표 1a에 나타내었다. 치료 기간에 대한 조합 효과도 표 1a에 나타내었다. 치료 기간 동안의 무진행 생존 카플란-마이어 곡선은 도 4a에 도시되어 있다. 치료 기간 동안의 종양 성장 곡선은 도 4b에 도시되어 있다.
L1210 연구 5: 화합물 14와 항-마우스 PD-1 항체의 조합 아암은 화합물 14 또는 항-마우스 PD-1 항체 단독 아암과 비교할 때 L1210 연구의 11-일 치료 단계 동안 조합의 이점을 나타냈다. 동 연구에서는 완전한 반응이 보이지 않았다. Weibull 회귀 위험 비율은 두 대조군 아암 모두에 비해 유의하였다.
연구 5의 치료 군을 표 1a에 나타내었다. 치료 기간에 대한 조합 효과도 표 1a에 나타내었다. 치료 기간 동안의 무진행 생존 카플란-마이어 곡선은 도 5a에 도시되어 있다. 치료 기간 동안의 종양 성장 곡선은 도 5b에 도시되어 있다.
표 1a
Figure pct00009
Figure pct00010
마우스 동계 추가 시험
연구 1-5의 유사한 실험 조건 및 절차 하에서, A20, L5178-R, WEHI-3, RM-1 및 L1210 동계 모델과 달리, 마우스 유방 암종 4T1, 마우스 흑색종 B16F10, 마우스 백혈병 C1498, 마우스 결장 선암종 Colon26, 마우스 결장 선암종 CT26, 마우스 림프종 E.G7-OVA, 마우스 림프종 EL4, 마우스 유방 암종 EMT6, 마우스 간종 H22, 마우스 형질세포종 J558, 마우스 유방 선암종 JC, 마우스 폐 암종 KLN205, 마우스 루이스 폐 암종 LLC1, 마우스 루이스 폐 암종 LLC-1 luc, 마우스 결장 선암종 MC38, 마우스 림프종 P388D1, 마우스 췌관 선암종 PANC02 및 마우스 신장 암종 RENCA 모델에서는 화합물 14 및 항-마우스 PD-1 항체 조합의 이점이 관찰되지 않았다.
실험예 2: 전이성 고형 종양 환자의 치료에서 항-PD-1 항체와 조합된 화합물 14를 평가하는 임상 연구
전이성 고형 종양이 있는 성인 환자에서 단일 제제(SA)의 화합물 14 및 펨브롤리주맙과 조합된 화합물 14의 안전성, 내약성, 약동학(PK) 및 약력학을 평가하기 위해 1상, 공개 표지, 병행 할당, 용량 증량 연구가 수행될 것이다. 본 정보는 약리학적 활성 용량(PAD) 및 최대 허용 용량(MTD)을 독립적으로 평가하여 SA 및 펨브롤리주맙과의 조합에 대한 권장 2상 용량(RP2D)을 설정하는데 이용될 것이다. 용량 증량은 연구자와 후원자의 안전성 데이터 논의에 기초하여 PAD 결정 후 MTD 결정 전에 중단할 수 있다.
대략 100 명의 환자가 동 연구에 등록될 것이다. 일단 등록되면, 환자들에게 화합물 14 SA 및 펨브롤리주맙 아암과의 조합 둘 모두에서 매 21-일 투여 주기의 1, 4, 8 및 11 일자에 화합물 14를 정맥 내(IV)로 투여할 것이다. 모든 환자는 치료 및 모니터링을 위해 적어도 주기 1의 9 일자까지 입원할 것이다. 환자는 임상 문제(즉, 발열, 저혈압 또는 기타 임상 안전성 문제)가 없는 경우, 8 일자 주입 24시간 후에 퇴원할 수 있다. 임상 안전성, PK 및 약력학이 뒷받침된다면, 프로토콜 수정 요구없이 21 일 주기들에서 1 일 및 8 일자에 화합물 14의 덜 집중적인 투여를 평가하기 위해 투여 일정이 수정될 수 있다. 안전성, 약동학 및 약력학에 대한 종합 데이터가 뒷받침되는 경우, 대체 투여 일정도 고려할 수 있다. 또한 조사자가 환자 동의하에 집중적인 일정을 지속하는 것이 환자의 웰빙에 부정적인 영향을 미칠 것이라고 간주할 경우, 임상적 이점이 있는 환자는 주기 6 이후 이러한 덜 빈번한 일정으로 변경될 수 있다.
단일 제제 화합물 14 아암
제안된 초기 검토가능한 용량 범위는 0.2 내지 3.5 mg (0.2 mg의 개시 용량이 허용되지 않는 경우 0.1 mg의 용량 수준 [DL]-1에 대한 지침으로)이다. 개시 용량은 최소 예상 생물학적 영향 수준(MABEL)과 비임상 독성학 접근법을 결합하여 산정된다. 마지막 DL이 안전하고 견딜 수 있는 것으로 간주되는 경우, 3.5 mg 초과의 용량을 검토해볼 수 있다. 상한 DL 3.5 mg은 원숭이의 MTD 보다 약간 높은 대략적으로 인간의 등가 용량에 해당된다. 주어진 DL에서 처음 3명의 환자에서 환자 등록은 각 환자 사이에 계획된 4-일 보류로 시차를 둔다. 3명 초과의 환자가 DL에 등록되거나 또는 단계적 축소가 나타나는 경우, 주입 반응 또는 사이토카인 방출 증후군을 시사하는 임상적으로 유의한 안전성 소견이 없다면 이러한 보류는 필요하지 않을 수 있다. 연구가 이루어지는 동안, 이러한 4-일 보류는 연구 조사자 및 후원자와의 논의에서 재고될 수 있다.
펨브롤리주맙 아암과 조합된 화합물 14
제2 아암은 펨브롤리주맙의 승인된 용량 및 일정(200 mg, 3주마다 1회[Q3W])과 조합하여 화합물 14의 안전성, 내약성, PK 및 약력학을 평가한다. 제2 아암은 SA 화합물 14의 2개 이상의 DL이 평가되어 안전하고 내약성이 있는 것으로 간주되는 경우에만 시작된다. SA 아암에서 DL-1으로의 용량 감소가 필요하지 않은 경우, 본 아암에서 화합물 14의 개시 용량은 3 주마다 1회 투여되는 200 mg 펨브롤리주맙과 조합하여 1, 4, 8 및 11 일자 투여 일정에 투여된 0.2 mg (화합물 14 MABEL)이다. 주기 1에서만, 화합물 14는 1 일자에 투여되고 펨브롤리주맙은 더 나은 안전성 평가를 위해 2 일자에 투여된다. 주기 2의 1 일자에 시작하는 나머지 투여의 경우, 두 가지 약물 모두 1 일자에 투여되며, 화합물 14로 시작하여 이어서 펨브롤리주맙을 두 약물 사이에 1 시간 간격을 두고 투여한다. 임상 안전성 및/또는 PK/약력학 데이터가 뒷받침되는 경우 21-일 주기의 1 일 및 8 일자 투여와 같이 펨브롤리주맙과 조합된 화합물 14의 덜 빈번한 투여가 고려될 수 있다. 안전성, 약동학 및 약력학에 대한 종합 데이터가 뒷받침되는 경우 대체 투여 일정도 또한 고려할 수 있다.
연구 설계는 화합물 14 SA 및 조합 아암 모두에 대해 용량 증량 부분과 이어지는 용량 확장 코호트로 구성된다. SA로서 및 펨브롤리주맙과 조합된 화합물 14의 용량 증량은 베이지안 로지스틱 회귀 모형(BLRM)을 이용하는 적합한 설계를 따른다. 과량 투여 대조군이 포함된 BLRM은 SA 및 조합 아암에 대한 용량 증량 결정 및 MTD 추정을 알리는 데 사용되지만 PK 및 약력학적 데이터의 조합은 PAD 추정에 사용된다. SA로서 또는 펨브롤리주맙과 조합된 화합물 14에 대한 PAD가 결정되면, 화합물 14 SA 또는 조합의 확장 코호트가 각각 SA 또는 조합 MTD의 확인 없이 개시될 수 있다. SA 및 조합 아암 모두에 대해, 3 명의 환자는 초기에 개시 DL에서 등록된 후 3 + 3 + 3 용량 증량 규칙을 따른다. 환자들의 두 번째 DL부터 시작하여, SA 및 조합 아암 모두에서 기타 비용량 제한 독성(DLT) 안전성 및 이용 가능한 PK 데이터를 고려하여 모든 후속 용량 권장사항에 대해 과량 투여 대조군이 포함된 BLRM이 이용된다. 다음 DL에 대한 최종 결정은 BLRM 결과물 및 기타 이용가능한 임상 또는 번역 정보를 고려하여 DL의 경계 내에서 후원자와 참여 조사자가 공동으로 결정한다.
SA로서 또는 펨브롤리주맙과 조합된 화합물 14에 대해 MTD 및/또는 PAD가 결정되면, 해당 용량에서의 안전성 및 내약성에 대한 더 나은 평가를 위해 화합물 14 SA 또는 펨브롤리주맙과 조합된 화합물 14로 치료된 대략 15명의 환자에 대한 확장 코호트가 개시될 수 있다. 확장 코호트는 PAD가 확인되었고 MTD의 결정을 기다릴 필요가 없으면 시작할 수 있다. MTD 또는 PAD가 용량 증량 단계에서 설명되지 않는 경우 1회 용량 초과로 확장할 수 있는 능력은 후원자와 조사자 간에 합의될 수 있다. 원칙적으로, 이들 코호트는 용량 증량 단계에서와 동일한 환자 모집단을 등록하지만; 문헌/출판, 비임상/번역 작업 또는 확장 단계 동안 항종양 활성의 증거에 의해 뒷받침되는 경우 이들 확장 코호트에 대해 일부 강화 전략을 실시할 수 있다. 확장 코호트에 대해 공식적인 표본 크기 계산은 하지 않는다.
독성은 국립암연구소의 이상사례 공통용어기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 5.0에 따라 평가될 것이다. DLT는 주기 1 동안 발생하고 조사자가 SA로서 또는 펨브롤리주맙과 조합된 화합물 14와 최소한 관련이 있을 수 있는 것으로 간주하는 것으로 자세히 설명된 임의의 치료-응급 유해 사례(TEAE)로 정의되나, 이에 국한되지 않는다. 이후의 주기에서 발생하는 DLT 정의를 충족하는 TEAE는 SA로서 화합물 14 및 펨브롤리주맙과 조합된 화합물 14 모두에 대해 MTD와 같거나 낮을 수 있는 화합물 14의 PAD 및 RP2D 결정에서 고려될 것이다.
초기에 할당된 용량에서 화합물 14를 이용한 치료를 잘 견디고 (즉, 적어도 DLT 없이 주기 1을 완료함), 조사자 평가에 기초한 연구 치료로부터 혜택을 받고 있는 환자는 후원자와 논의하여 후속 치료 주기에서 화합물 14의 용량을 증가시키도록 허용될 수 있다. 이는 다음 DL 코호트의 모든 환자가 DLT-유사 독성을 경험하지 않았거나 또는 3 주기의 치료 후의 유해 사례로 인해 중단되었고 이 DL이 MTD를 초과하지 않는다는 결정이 내려진 경우에만 고려될 수 있다. 다음 DL 코호트의 임의의 환자가 치료의 처음 3 주기 동안을 진행할 경우, 이는 이전 용량으로부터의 환자내 용량 증량을 금지하지 않는다.
용량 증량 동안 DLT 이외의 이유로 주기 1에서 예정된 용량을 받지 못한 환자는 교체될 것이다.
이 연구는 대략 100 명의 피험자를 등록할 것이다.
1차 종점
동 1상 시험의 1차 종점은 TEAE의 빈도 및 중증도; DLT 환자 수; 1개 이상의 심각한 유해 사례가 있는 환자의 수/백분율; 및 용량 변경 및 치료 중단을 초래하는 1개 이상의 TEAE를 갖는 환자의 수/백분율을 포함할 수 있다.
시험은 임상시험관리기준(Good Clinical Practices)에 따라 수행될 것이다.
실험예 3: 전이성 고형 종양 환자의 치료에서 항-PD-1 항체와 조합된 화합물 14를 평가하는 임상 연구
전이성 고형 종양이 있는 성인 환자에서 단일 제제(SA)의 화합물 14 및 펨브롤리주맙과 조합된 화합물 14의 안전성, 내약성, 약동학(PK) 및 약력학을 평가하기 위해 1상, 공개 표지, 병행 할당, 용량 증량 연구가 수행될 것이다. 본 정보는 약리학적 활성 용량(PAD) 및 최대 허용 용량(MTD)을 독립적으로 평가하여 SA 및 펨브롤리주맙과의 조합에 대한 권장 2상 용량(RP2D)을 설정하는데 이용될 것이다. 용량 증량은 연구자와 후원자의 안전성 데이터 논의에 기초하여 PAD 결정 후 MTD 결정 전에 중단할 수 있다.
대략 100 명의 환자가 동 연구에 등록될 것이다. 일단 등록되면, 환자들에게 화합물 14 SA 및 펨브롤리주맙 아암과의 조합 둘 모두에서 매 21-일 투여 주기의 1, 8 및 15 일자에 화합물 14를 정맥 내(IV) 주입으로 투여할 것이다. 모든 환자는 치료 및 모니터링을 위해 적어도 주기 1의 9 일자까지 입원할 것이다. 환자는 임상 문제(즉, 발열, 저혈압 또는 기타 임상 안전성 문제)가 없는 경우, 8 일자 주입 24시간 후에 퇴원할 수 있다. 임상 안전성, PK 및 약력학이 뒷받침된다면, 프로토콜 수정 요구없이 21 일 주기들에서 1 일 및 8 일자에 화합물 14의 덜 집중적인 투여를 평가하기 위해 투여 일정이 수정될 수 있다. 안전성, 약동학 및 약력학에 대한 종합 데이터가 뒷받침되는 경우, 대체 투여 일정도 고려할 수 있다. 또한 조사자가 환자 동의하에 집중적인 일정을 지속하는 것이 환자의 웰빙에 부정적인 영향을 미칠 것이라고 간주할 경우, 임상적 이점이 있는 환자는 주기 6 이후 이러한 덜 빈번한 일정으로 변경될 수 있다.
단일 제제 화합물 14 아암
제안된 초기 검토가능한 용량 범위는 0.2 내지 3.5 mg (0.2 mg의 개시 용량이 허용되지 않는 경우 0.1 mg의 용량 수준 [DL]-1에 대한 지침으로)이다. 개시 용량은 최소 예상 생물학적 영향 수준(MABEL)과 비임상 독성학 접근법을 결합하여 산정된다. 마지막 DL이 안전하고 견딜 수 있는 것으로 간주되는 경우, 3.5 mg 초과의 용량을 검토해볼 수 있다. 상한 DL 3.5 mg은 원숭이의 MTD 보다 약간 높은 대략적으로 인간의 등가 용량에 해당된다. 주어진 DL에서 처음 3명의 환자에서 환자 등록은 각 환자 사이에 계획된 4-일 보류로 시차를 둔다. 3명 초과의 환자가 DL에 등록되거나 또는 단계적 축소가 나타나는 경우, 주입 반응 또는 사이토카인 방출 증후군을 시사하는 임상적으로 유의한 안전성 소견이 없다면 이러한 보류는 필요하지 않을 수 있다. 연구가 이루어지는 동안, 이러한 4-일 보류는 연구 조사자 및 후원자와의 논의에서 재고될 수 있다.
펨브롤리주맙 아암과 조합된 화합물 14
제2 아암은 펨브롤리주맙의 승인된 용량 및 일정(200 mg, 3주마다 1회[Q3W])과 조합하여 화합물 14의 안전성, 내약성, PK 및 약력학을 평가한다. 제2 아암은 SA 화합물 14의 2개 이상의 DL이 평가되어 안전하고 내약성이 있는 것으로 간주되는 경우에만 시작된다. SA 아암에서 DL-1으로의 용량 감소가 필요하지 않은 경우, 본 아암에서 화합물 14의 개시 용량은 21 일 투여 주기의 1 일자에 투여되는 200 mg 펨브롤리주맙과 조합하여 1, 8 및 15 일자 투여 일정에 투여된 0.2 mg (화합물 14 MABEL)이다. 주기 1에서만, 화합물 14는 1 일자에 투여되고 펨브롤리주맙은 더 나은 안전성 평가를 위해 2 일자에 투여된다. 주기 2의 1 일자에 시작하는 나머지 투여의 경우, 두 가지 약물 모두 1 일자에 투여되며, 화합물 14로 시작하여 이어서 펨브롤리주맙을 두 약물 사이에 1 시간 간격을 두고 투여한다. 임상 안전성 및/또는 PK/약력학 데이터가 뒷받침되는 경우 21-일 주기의 1 일 및 8 일자 투여와 같이 펨브롤리주맙과 조합된 화합물 14의 덜 빈번한 투여가 고려될 수 있다. 안전성, 약동학 및 약력학에 대한 종합 데이터가 뒷받침되는 경우 대체 투여 일정도 또한 고려할 수 있다.
연구 설계는 화합물 14 SA 및 조합 아암 모두에 대해 용량 증량 부분과 이어지는 용량 확장 코호트로 구성된다. SA로서 및 펨브롤리주맙과 조합된 화합물 14의 용량 증량은 베이지안 로지스틱 회귀 모형(BLRM)을 이용하는 적합한 설계를 따른다. 과량 투여 대조군이 포함된 BLRM은 SA 및 조합 아암에 대한 용량 증량 결정 및 MTD 추정을 알리는 데 사용되지만 PK 및 약력학적 데이터의 조합은 PAD 추정에 사용된다. SA로서 또는 펨브롤리주맙과 조합된 화합물 14에 대한 PAD가 결정되면, 화합물 14 SA 또는 조합의 확장 코호트가 각각 SA 또는 조합 MTD의 확인 없이 개시될 수 있다. SA 및 조합 아암 모두에 대해, 3 명의 환자는 초기에 개시 DL에서 등록된 후 3 + 3 + 3 용량 증량 규칙을 따른다. 환자들의 두 번째 DL부터 시작하여, SA 및 조합 아암 모두에서 기타 비용량 제한 독성(DLT) 안전성 및 이용 가능한 PK 데이터를 고려하여 모든 후속 용량 권장사항에 대해 과량 투여 대조군이 포함된 BLRM이 이용된다. 다음 DL에 대한 최종 결정은 BLRM 결과물 및 기타 이용가능한 임상 또는 번역 정보를 고려하여 DL의 경계 내에서 후원자와 참여 조사자가 공동으로 결정한다.
SA로서 또는 펨브롤리주맙과 조합된 화합물 14에 대해 MTD 및/또는 PAD가 결정되면, 해당 용량에서의 안전성 및 내약성에 대한 더 나은 평가를 위해 화합물 14 SA 또는 펨브롤리주맙과 조합된 화합물 14로 치료된 대략 15명의 환자에 대한 확장 코호트가 개시될 수 있다. 확장 코호트는 PAD가 확인되었고 MTD의 결정을 기다릴 필요가 없으면 시작할 수 있다. MTD 또는 PAD가 용량 증량 단계에서 설명되지 않는 경우 1회 용량 초과로 확장할 수 있는 능력은 후원자와 조사자 간에 합의될 수 있다. 원칙적으로, 이들 코호트는 용량 증량 단계에서와 동일한 환자 모집단을 등록하지만; 문헌/출판, 비임상/번역 작업 또는 확장 단계 동안 항종양 활성의 증거에 의해 뒷받침되는 경우 이들 확장 코호트에 대해 일부 강화 전략을 실시할 수 있다. 확장 코호트에 대해 공식적인 표본 크기 계산은 하지 않는다.
독성은 국립암연구소의 이상사례 공통용어기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 5.0에 따라 평가될 것이다. DLT는 주기 1 동안 발생하고 조사자가 SA로서 또는 펨브롤리주맙과 조합된 화합물 14와 최소한 관련이 있을 수 있는 것으로 간주하는 것으로 자세히 설명된 임의의 치료-응급 유해 사례(TEAE)로 정의되나, 이에 국한되지 않는다. 이후의 주기에서 발생하는 DLT 정의를 충족하는 TEAE는 SA로서 화합물 14 및 펨브롤리주맙과 조합된 화합물 14 모두에 대해 MTD와 같거나 낮을 수 있는 화합물 14의 PAD 및 RP2D 결정에서 고려될 것이다.
초기에 할당된 용량에서 화합물 14를 이용한 치료를 잘 견디고 (즉, 적어도 DLT 없이 주기 1을 완료함), 조사자 평가에 기초한 연구 치료로부터 혜택을 받고 있는 환자는 후원자와 논의하여 후속 치료 주기에서 화합물 14의 용량을 증가시키도록 허용될 수 있다. 이는 다음 DL 코호트의 모든 환자가 DLT-유사 독성을 경험하지 않았거나 또는 3 주기의 치료 후의 유해 사례로 인해 중단되었고 이 DL이 MTD를 초과하지 않는다는 결정이 내려진 경우에만 고려될 수 있다. 다음 DL 코호트의 임의의 환자가 치료의 처음 3 주기 동안을 진행할 경우, 이는 이전 용량으로부터의 환자내 용량 증량을 금지하지 않는다.
용량 증량 동안 DLT 이외의 이유로 주기 1에서 예정된 용량을 받지 못한 환자는 교체될 것이다.
이 연구는 대략 100 명의 피험자를 등록할 것이다.
1차 종점
동 1상 시험의 1차 종점은 TEAE의 빈도 및 중증도; DLT 환자 수; 1개 이상의 심각한 유해 사례가 있는 환자의 수/백분율; 및 용량 변경 및 치료 중단을 초래하는 1개 이상의 TEAE를 갖는 환자의 수/백분율을 포함할 수 있다.
시험은 임상시험관리기준(Good Clinical Practices)에 따라 수행될 것이다.
특정 구체예가 예시되고 기재되었으나, 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 광범위한 측면에서 기술을 벗어나지 않으면서 당업계의 통상적 기술에 따라 변화 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
본 개시내용은 본원에 기재된 특정 구체예의 조건에 의해서만 제한되지 않는다. 당업자에게 명백한 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 수정 및 변형이 이루어질 수 있다. 본 개시내용의 범위 내에서 기능적으로 동등한 방법 및 조성물은 본원에 나열된 것 외에 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백하다. 이러한 수정 및 변형은 첨부된 청구범위에 속하는 것으로 의도된다. 본 개시내용은 첨부된 청구범위의 조건에 의해서만 제한되며, 그러한 청구범위가 부여되는 동등물의 전체 범위와 함께 제한된다. 본 개시내용은 물론 변할 수 있는 특정의 방법, 시약, 화합물 조성물 또는 생물학적 시스템에 제한되지 않음을 이해한다. 또한 본원에 사용된 용어는 단지 특정의 구체예를 설명하기 위한 것이며, 제한하려는 의도가 아님을 이해한다.
본원에 언급된 모든 간행물, 특허출원, 등록된 특허 및 기타 문서는 각각의 개별 간행물, 특허출원, 등록된 특허 또는 기타 문서가 전체적으로 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 본문 내에 함유된 정의는 본 개시내용상 정의와 모순되는 범위에서 제외된다.

Claims (43)

  1. 암에 걸린 환자를 치료하는 방법으로, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게
    하기 구조를 갖는 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및
    관문 저해제를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
    Figure pct00011
  2. 제1항에 있어서, 상기 관문 저해제는 항-PD-1 항체인, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 람브롤리주맙, 피딜리주맙, BMS-936559 및 AMP-224로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 관문 저해제는 항-PD-L1 항체인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, YW243.55.S70, 메디-4736 (MEDI-4736), MSB-0010718C, LY3300054, BMS-936559, MPDL3280A 및 MDX-1105로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 관문 저해제는 항-CTLA-4 항체인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 경구 투여되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 정맥 내 투여되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 14 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 정맥 내 주입에 의해 투여되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 14 및 관문 저해제가 동시에 투여되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 14 및 관문 저해제가 별도의 제약학적 조성물로 순차적으로 투여되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 PD-1 양성 암, PD-L1 양성 암 또는 CTLA-4 양성 암인 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 흑색종, 폐암, 신장암, 림프종, 두경부암, 요로상피암, 전립선암, 방광암, 유방암, 위암, 대장암, 백혈병, 자궁경부암, 미세부수체 고-불안정성 암, 간세포암종, 또는 머켈세포암종인, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 흑색종은 전이성 흑색종, 절제 불가능한 흑색종 또는 피부 흑색종인, 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 폐암은 비소세포폐암 또는 소세포폐암인, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 비소세포폐암은 전이성 비소세포폐암, 전이성 편평 비소세포폐암, 또는 전이성 비편평 비소세포폐암인, 방법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 신장암은 신세포암종인, 방법.
  19. 제14항에 있어서, 상기 림프종은 전형적 호지킨 림프종 또는 원발 가슴세로칸 큰 B-세포 림프종인, 방법.
  20. 제14항에 있어서, 상기 두경부암은 두경부편평세포암종인, 방법.
  21. 제14항에 있어서, 상기 요로상피암은 요로상피암종인, 방법.
  22. 제14항에 있어서, 상기 전립선암은 호르몬-불응성 전립선암인, 방법.
  23. 제14항에 있어서, 상기 위암은 위식도 접합부 선암종인, 방법.
  24. 제14항에 있어서, 상기 암은 미세부수체 고-불안정성 암인, 방법.
  25. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 전이성 고형 종양인, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관문 저해제는 12 주마다 1 회, 4 주마다 1 회, 3 주마다 1 회, 2 주마다 1 회, 주 1 회, 주 2 회, 주 3 회, 또는 매일 투여되는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 관문 저해제는 2 주마다 1 회 투여되는, 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 관문 저해제는 3 주마다 1 회 투여되는, 방법.
  29. 제26항에 있어서, 상기 관문 저해제는 4 주마다 1 회 투여되는 방법.
  30. 제26항에 있어서, 상기 관문 저해제는 12 주마다 1 회 투여되는, 방법.
  31. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관문 저해제는 치료 주기의 1 일자 또는 2 일자에 투여되는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 치료 주기는 14 일, 21 일, 28 일 또는 84 일인, 방법.
  33. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 14는 치료 주기의 1 일자, 4 일자, 8 일자, 및 11 일자에 투여되는, 방법.
  34. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 14는 치료 주기의 1 일자 및 8 일자에 투여되는, 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 치료 주기는 14 일, 21 일, 28 일 또는 84 일인, 방법.
  36. 제31항에 있어서, 상기 관문 저해제는 치료 주기의 1 일자에 투여되는, 방법.
  37. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 14는 치료 주기의 1 일자, 8 일자 및 15 일자에 투여되는, 방법.
  38. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 14는 치료 주기의 1 일자, 8 일자 및 15 일자에 투여되고, 상기 관문 저해제는 치료 주기의 1 일자에 투여되는, 방법.
  39. 제31항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 주기는 21 일인, 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관문 저해제는 200 mg의 양으로 투여되는, 방법.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 14는 0.1 mg, 0.2 mg 또는 0.2 mg 이상의 양으로 투여되는, 방법.
  42. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 14는 0.1 mg 내지 3.5 mg의 양으로, 또는 0.2 mg 내지 3.5 mg의 양으로, 또는 0.1 mg 내지 1.2 mg의 양으로, 또는 0.2 mg 내지 1.2 mg의 양으로 투여되는, 방법.
  43. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관문 저해제는 200 mg의 양으로 투여되고, 상기 화합물 14는 0.1 mg 내지 3.5 mg의 양으로, 또는 0.2 mg 내지 3.5 mg의 양으로, 또는 0.1 mg 내지 1.2 mg의 양으로, 또는 0.2 mg 내지 1.2 mg의 양으로 투여되는, 방법.
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