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KR20220010485A - (2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4ar,10ar)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2h-피란-2-카복실산의 새로운 고체 형태 - Google Patents

(2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4ar,10ar)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2h-피란-2-카복실산의 새로운 고체 형태 Download PDF

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KR20220010485A
KR20220010485A KR1020217036369A KR20217036369A KR20220010485A KR 20220010485 A KR20220010485 A KR 20220010485A KR 1020217036369 A KR1020217036369 A KR 1020217036369A KR 20217036369 A KR20217036369 A KR 20217036369A KR 20220010485 A KR20220010485 A KR 20220010485A
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KR1020217036369A
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클라우스 기에르비 옌센
모르텐 외르겐센
마르틴 율
리스베트 크베르뇌
데 디에고 헤이디 로페스
카린 프레드홀트
프란스 데니스 테르켈센
토비아스 귈링 프리헤드
미켈 포그 야콥센
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하. 룬드벡 아크티에셀스카브
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Id를 갖는 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산의 새로운 고체 형태에 관한 것이다.
[화학식 Id]
Figure pct00154

화학식 Id의 화합물은 신경퇴행성 질병 및 장애, 예컨대 파킨슨병의 치료에 사용하기 위한 카테콜아민의 프로드럭이다.

Description

(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4AR,10AR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4A,5,10,10A-옥타하이드로벤조[G]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산의 새로운 고체 형태
본 발명은 신경퇴행성 질병 및 장애, 예컨대 파킨슨병의 치료에 사용하기 위한 화합물인 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산의 새로운 고체 형태에 관한 것이다.
파킨슨병(PD)은 연령이 높아짐에 따라 점점 더 만연하게 되는 흔한 신경퇴행성 장애이며, 세계적으로 700만 명 내지 1000만 명의 사람들에게서 발병 중인 것으로 추정된다. 파킨슨병은 운동성 증상 및 비운동성 증상 둘 모두를 특징으로 하는 다면적 질병이다. 운동성 증상은 안정시 진전(떨림), 운동완만증/운동불능증(운동 완서 및 운동 부족), 근육 경직, 자세 불안정성 및 보행 기능장애를 포함하는 반면, 비운동성 증상은 신경정신병적 장애(예를 들어, 우울증, 정신병적 증상, 불안, 무감각증, 경도 인지 장애 및 치매)뿐만 아니라, 자율신경 기능장애 및 수면 장애를 포함한다(문헌[Poewe et al., Nature Review, (2017) vol 3 article 17013: 1-21]).
파킨슨병 병태생리의 주요 특징은 선조체 및 다른 뇌 영역에 도파민성 신경지배를 제공하는 흑색질 치밀부에서의 색소 도파민성 뉴런의 소실이다. 이러한 진행성 신경퇴행은 도파민 선조체 수치를 감소시키고, 이는 궁극적으로 기저핵 회로의 일련의 변화를 초래하고, 궁극적으로는 파킨슨병의 4가지의 가장 기본적인 운동 특성의 발생으로 귀결된다. 선조체 내의 도파민의 주요 표적은 국소해부학적 돌기(topographical projection)가 매달린 D1 수용체 또는 D2 수용체를 선택적으로 발현하는 중간크기 가시 GABA성 뉴런(MSN: medium spiny GABAergic neuron)으로 이루어진다. 선조체-담창구(striato-pallidal) '간접 경로'로도 불리는 외부 담창구로 돌출되는 GABA성-MSN은 D2 수용체를 발현하는 반면(MSN-2), 선조체-흑색질(striato-nigral) '직접 경로'로도 불리는 흑색질 망상부 및 내부 담창구로 돌출되는 GABA성-MSN은 D1 수용체를 발현한다(MSN-1). 뉴런 소실로 인한 도파민의 고갈은 이 2가지 경로의 불균형적 활성을 초래하며, 그 결과 시상 출력 활성 및 피질 출력 활성을 현저히 저하시키고 궁극적으로는 운동 기능장애를 초래한다(문헌[Gerfen et al, Science (1990) 250: 1429-32]; 문헌[Delong, (1990) Trends in Neuroscience 13: 281-5]; 문헌[Alexander et Crutcher, (1990) Trends in Neuroscience 13: 266-71]; 및 검토를 위해서는 문헌[Poewe et al., Nature Review (2017) vol. 3 article 17013: 1-21]).
파킨슨병을 앓고 있는 환자에게 이용 가능하고 운동성 증상의 제어를 목적으로 하는 가장 효과적인 치료학적 전략은 주로 간접 도파민 효능제 및 직접 도파민 효능제이다. 고전적이고 이상적인 표준 치료 섭생은 L-3,4-디하이드록시 페닐알라닌(L-DOPA)의 만성 경구 섭취를 포함하는데, 이는 뇌에서 탈카복실화되어 도파민을 형성한다. 다른 접근법은 도파민 수용체 효능제, 예컨대 D1 수용체 아형 및 D2 수용체 아형 둘 모두에 작용하는 아포모르핀, 또는 프라미펙솔, 로피니롤, 및 주로 D2 수용체 아형을 향하는 기타 물질의 투여로 이루어진다. L-DOPA 및 아포모르핀이 D1 수용체 아형 및 D2 수용체 아형 둘 모두를 활성화시키고, 간접-직접 경로의 전체론적 재평형이 이루어지기 때문에 이들 둘 모두의 사용에 의해 최적의 운동 완화가 얻어진다(즉, 반면에 D2 효능제는 간접 경로 기능장애만을 역전시킨다).
하기에 도시된 구조를 갖는 L-DOPA 및 아포모르핀은 현재 임상 사용 시에 가장 효능이 있는 PD 약물이다.
Figure pct00001
L-DOPA는 도파민의 프로드럭이고, 운동성 파킨슨병의 치료에 있어서 여전히 가장 효능이 있는 약물이다. 그러나, 수년간의 치료(즉, 밀월기) 후에, 자연발생적 질병 진행(즉, 지속적인 도파민성 뉴런 소실)뿐만 아니라 L-DOPA의 불량한 약동학적(PK) 프로파일로 인해 합병증이 발생한다. 이러한 합병증은 1) 약물의 최적의 "온-타임 효과(on-time effect)" 동안 발생하는 비정상적인 불수의 운동인 운동이상증; 및 2) L-DOPA 긍정적인 효과가 소진되고 증상이 다시 나타나거나 나빠지는 기간인 오프 변동(off fluctuation)을 포함한다(문헌[Sprenger and Poewe, CNS Drugs (2013), 27: 259-272]).
직접 도파민 수용체 효능제는 도파민 자기수용체뿐만 아니라, 중간크기 가시 뉴런 MSN-1 및 MSN-2에 위치한 시냅스후 도파민 수용체를 활성화시킬 수 있다. 아포모르핀은 1,2-디하이드록시벤젠(카테콜) 모이어티를 갖는 도파민 효능제의 부류에 속한다. 카테콜아민은 펜에틸아민 모티프와 조합될 때 대개 경구 생체이용률이 낮거나 없는데, 이는 아포모르핀의 경우에도 마찬가지이다. 아포모르핀은 비경구 전달(통상적으로, 간헐적 피하 투여 또는 펌프를 통한 주간 연속 비경구 주입)에 의해서이긴 하지만 PD 치료에서 임상적으로 사용된다. 아포모르핀의 경우, 동물 연구에 의해 경피 전달 또는 이식물이 가능한 투여 형태를 제공할 수 있음이 밝혀졌다. 그러나, 원숭이에서 이식물로부터의 아포모르핀의 전달을 연구하였을 때(문헌[Bibbiani et al., Chase Experimental Neurology (2005), 192: 73-78]), 대부분의 경우에 이식 수술 후 국부 자극 및 다른 합병증을 방지하기 위해 면역억제제인 덱사메타손으로 이들 동물을 치료해야만 했던 것으로 밝혀졌다. PD에서의 아포모르핀 요법에 대한 대안적인 전달 전략, 예컨대 흡입 및 설하 제형이 광범위하게 조사되어 왔다(예를 들어, 문헌[Grosset et al., Acta Neurol Scand. (2013), 128:166-171] 및 문헌[Hauser et al., Movement Disorders (2016), Vol. 32 (9): 1367-1372] 참조). 그러나, 이러한 노력은 아직 PD의 치료를 위한 임상 사용으로 이어지지 않았다.
카테콜아민의 비경구 제형의 대안은 유리 카테콜 하이드록실 기를 마스킹하여 경구 투여를 가능하게 하는 프로드럭의 사용을 수반한다. 그러나, 임상 사용을 위한 프로드럭의 개발과 연관된 알려진 문제점은 인간에서의 모 화합물로의 전환을 예측하는 것과 연관하여 어려움이 있다는 것이다.
카테콜아민의 다양한 에스테르 프로드럭이 문헌에 보고되어 있고, 예컨대 십이지장 전달을 위한 장용 코팅된 N-프로필-노르아포르핀(NPA) 및 아포모르핀의 모노 피발로일 에스테르(예를 들어, WO 02/100377호 참조), 및 A-86929의 디아세틸 프로드럭인 D1-유사 효능제 아드로골리드(문헌[Giardina and Williams; CNS Drug Reviews (2001), Vol. 7 (3): 305-316])가 있다. 아드로골리드는 경구 투여 후에 인간에서 광범위한 간 초회 통과 대사를 거치며, 그 결과 경구 생체이용률이 낮다(대략 4%). PD 환자에서, 정맥내(IV) 아드로골리드는 L-DOPA와 비견되는 항파킨슨 효능을 갖는다(문헌[Giardina and Williams; CNS Drug Reviews (2001), Vol. 7 (3): 305-316]).
대안적인 프로드럭 접근법은 카테콜아민의 에스테르 프로드럭 이외에도 상응하는 메틸렌-디옥시 유도체 또는 디-아세탈릴 유도체로서의 2개의 카테콜 하이드록실 기의 마스킹을 수반한다. 이 프로드럭 원리는 예를 들어 문헌[Campbell et al., Neuropharmacology (1982); 21(10): 953-961] 및 US 4543256호, WO 2009/026934호 및 WO 2009/026935호에 기재되어 있다.
카테콜아민 프로드럭에 대한 또 다른 제시된 접근법은 예를 들어 WO 2001/078713호 및 문헌[Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444]에 제시된 것과 같은 에논 유도체의 제형이다. 카테콜아민 프로드럭의 추가의 예에 대해서는, 예를 들어 문헌[Sozio et al., Exp. Opin. Drug Disc. (2012); 7(5): 385-406]을 참조한다.
화합물 (I)로 도시된 화합물 (4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올은 WO 2009/026934호에 개시되어 있다. 이전에 문헌[Liu et al., J. Med. Chem. (2006), 49: 1494-1498] 및 이어서 문헌[Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444]에 트랜스-이성질체가 개시되었는데, 이는 래트에서 그 화합물이 낮은 경구 생체이용률을 갖는다는 것을 나타내는 약리학적 데이터를 포함한다. 라세미체는 문헌[Cannon et al., J. Heterocyclic Chem. (1980); 17: 1633-1636]에 최초로 개시되었다.
Figure pct00002
화합물 (I)는 혼합된 D1 활성과 D2 활성을 갖는 도파민 수용체 효능제이다. 당해 분야에는 화합물 (I)의 3가지의 프로드럭 유도체가 공지되어 있다.
문헌[Liu et al., J. Med. Chem. (2006), 49: 1494-1498] 및 문헌[Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444]은 하기에 도시된 화학식 Ia의 에논 유도체를 개시하는데, 이것은 래트에서 활성 화합물 (I)로 전환되는 것으로 밝혀졌다.
[화학식 Ia]
Figure pct00003
WO 2009/026934호 및 WO 2009/026935호는 하기 화학식 Ib를 갖는 메틸렌디옥시(MDO) 유도체를 포함하여 화합물 (I)의 2가지 유형의 프로드럭 유도체를 개시한다:
[화학식 Ib]
Figure pct00004
.
래트 및 인간 간세포에서 화합물 (Ib)가 화합물 (I)로 전환된다는 것이 WO 2010/097092호에서 입증되었다. 더욱이, 파킨슨병과 관련된 다양한 동물 모델에서 화합물 (Ia) 및 화합물 (Ib)뿐만 아니라 활성 "모 화합물" (I)의 생체내 약리학이 시험되었다(WO 2010/097092호). 화합물 (I) 및 화합물 (Ia)와 화합물 (Ib) 둘 모두가 효과적인 것으로 밝혀졌는데, 이는 생체내에서 화합물 (Ia) 및 화합물 (Ib)가 화합물 (I)로 전환된다는 것을 나타낸다. 3가지의 화합물 모두는 활성 지속시간이 L-도파 및 아포모르핀에 대해 관찰된 지속시간보다 더 긴 것으로 보고되었다.
WO 2009/026934호 및 WO 2009/026935호에 개시된 화합물 (I)의 다른 프로드럭은 화학식 Ic의 에스테르 프로드럭이다:
[화학식 Ic]
Figure pct00005
.
이 분야에 대한 오랜 관심에도 불구하고, PD의 치료를 위한 효율적이고 내약성이 우수하며 경구 활성인 약물을 개발하는 것에 관하여 만족되지 않은 필요성이 여전히 분명히 존재한다. 연속적인 도파민성 자극을 제공할 수 있는 안정한 PK 프로파일을 생성하는 혼합된 D1/D2 효능제의 프로드럭 유도체는 이러한 만족되지 않은 필요성을 충족시킬 수 있다.
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 화합물 (Id)인 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산이 유리하다는 것을 발견하였으며, 이는 본원의 실시예 6 내지 실시예 10에 입증된 것처럼 본 화합물이 프로드럭 Ia, 프로드럭 Ib 및 프로드럭 Ic와는 상이하다는 것을 생체내 및 시험관내 시험으로 밝혀낸 것에 근거한다. 추가로, 본 발명의 발명자들은 화학식 Id의 화합물의 몇몇 신규한 고체 형태를 추가로 확인하였는데, 이들 중에서 실시예 1 내지 실시예 5에 기재된 것과 같은 양쪽성 이온의 7수화물, 양쪽성 이온의 2수화물 및 칼륨염이 특히 유리하다. 보다 구체적으로는, 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 칼륨염 및 2수화물 고체 형태는 유익한 안정성을 갖는다는 것을 발견하였다(실시예 4 및 실시예 5 참조). 특히 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 2수화물은 분쇄 및 압력 후 안정성 시험, 물 흡수 및 탈착, 및 물리적 안정성이라는 측면에서 고도로 안정한 것으로 나타났다(실시예 4 및 실시예 5 참조).
본 발명은 하기 화학식 Id를 갖는 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산의 새로운 고체 형태에 관한 것이다.
[화학식 Id]
Figure pct00006
.
따라서, 본 발명은 화학식 Id의 화합물의 고체 형태에 관한 것이고, 상기 고체 형태는
a) 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 형태;
b) 화학식 Id의 화합물의 알칼리 금속염; 및
c) 화학식 Id의 화합물의 할로겐염으로부터 선택된다.
구체적인 구현예에서, 고체 형태는 결정질이다. 다른 구체적인 구현예에서, 고체 형태는 결정질이고, 표 2에 열거된 고체 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적인 구현예에서, 화학식 Id의 화합물의 고체 형태는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 7수화물, 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 2수화물, 또는 화학식 Id의 화합물의 알칼리 금속염, 바람직하게는 화학식 Id의 화합물의 칼륨염이다. 바람직하게는, 화학식 Id의 화합물의 고체 형태는 표 2의 (a) 군에 열거된 XRPD 피크 중 하나 이상을 특징으로 하는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 2수화물, 또는 예컨대 화학식 Id의 화합물의 칼륨염, 예를 들어 표 2의 (a) 군에 열거된 XRPD 피크 중 하나 이상을 특징으로 하는 화학식 Id의 화합물의 칼륨염과 같은 화학식 Id의 화합물의 알칼리 금속염이다.
보다 더 구체적인 구현예에서, 화학식 Id의 화합물의 고체 형태는 표 2의 (a) 군에 열거된 XRPD 피크 중 하나 이상을 특징으로 하는 화학식 Id의 화합물의 양쪽성 이온의 2수화물 고체 형태(DH1)이다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 Id의 화합물의 본 발명에 따른 고체 형태의 치료학적 유효량 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 신경퇴행성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 하지불안 증후군 또는 알츠하이머병; 또는 신경정신병적 질병 또는 장애, 예컨대 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 또는 약물 중독의 치료에 사용하기 위한 화학식 Id의 화합물의 본 발명에 따른 고체 형태에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 신경퇴행성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 하지불안 증후군 또는 알츠하이머병; 또는 신경정신병적 질병 또는 장애, 예컨대 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 또는 약물 중독의 치료를 위한 방법에 관한 것이고, 방법은 화학식 Id의 화합물의 본 발명에 따른 고체 형태의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 신경퇴행성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 하지불안 증후군 또는 알츠하이머병의 치료를 위한; 또는 신경정신병적 질병 또는 장애, 예컨대 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 또는 약물 중독의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본원에 제공된 것과 같은 화학식 Id의 화합물의 고체 형태의 용도에 관한 것이다.
정의
프로드럭
본 맥락에서, "프로드럭" 또는 "프로드럭 유도체"라는 용어는 살아있는 대상체, 예컨대 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여한 후 체내에서 약리학적 활성 모이어티로 전환되는 화합물을 나타낸다. 바람직하게는 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 개, 미니피그, 토끼, 원숭이 및/또는 인간 내에서 이러한 전환이 일어난다. 본 맥락에 있어서, "화합물 (4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올의 프로드럭" 또는 "화학식 I의 화합물의 프로드럭" 또는 "화합물 (I)의 프로드럭"은 투여 후 체내에서 화합물 (4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올로 전환되는 화합물인 것으로 이해된다. 당해 분야에 공지된 약제학적 조성물의 임의의 종래의 투여 경로에 의해, 바람직하게는 경구 투여에 의해 상기 투여를 행할 수 있다.
본 맥락에서, "모 화합물" 및 "모 분자"라는 용어는 상응하는 프로드럭의 전환 시 얻어진 약리학적 활성 모이어티를 나타낸다. 예를 들어, 화학식 Id의 화합물의 "모 화합물"은 화학식 I의 화합물인 것으로 이해된다.
약동학적 정의 및 약어
본원에 사용된 "PK 프로파일"은 "약동학적 프로파일"의 약어이다. 본원에 기재된 약동학적 프로파일 및 약동학적 매개변수는 비구획 모델링(non-compartmental modelling)을 사용하여 화학식 Id의 화합물의 경구 투여 후 화학식 I의 화합물에 대해 얻어진 혈장 농도-시간 데이터에 기초한다. 약기된 PK 매개변수는 Cmax(최대 농도); tmax(Cmax에 이르기까지의 시간); t½(반감기); AUC 0-24(투여 시부터 투여 24시간 후의 곡선 아래의 면적)이고, "24시간째의 노출"은 투여 24시간 후에 측정된 혈장 농도이다.
치료학적 유효량
본 맥락에서, 화합물 또는 화합물 (Id)의 고체 형태의 "치료학적 유효량"이라는 용어는 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료학적 중재에서 주어진 질병 및 이의 합병증의 징후, 예를 들어 임상 징후를 경감시키거나, 정지시키거나, 부분적으로 정지시키거나, 제거하거나, 지연시키기에 충분한 양을 의미한다. 이를 달성하기에 적절한 양이 "치료학적 유효량"으로 정의된다. 각각의 목적을 위한 유효량은 예를 들어 질병 또는 손상의 중증도뿐만 아니라 대상체의 체중과 전반적인 상태에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 맥락에서, 화학식 Id의 화합물 또는 이의 고체 형태의 "치료학적 유효량"은, 바람직하게는 경구 경로에 의해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 본 발명의 상기 화합물을 투여할 때, 주어진 질병 및 이의 합병증의 임상 징후를 경감시키거나, 정지시키거나, 부분적으로 정지시키거나, 제거하거나, 지연시키기에 충분한 화합물 (I)의 양을 제공할 수 있는 본 발명의 상기 화합물의 양을 나타낸다.
치료 및 치료하는
본 맥락에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질병의 임상 징후의 경감, 정지, 부분 정지, 제거 또는 진행의 지연을 목적으로 한 환자의 관리 및 보호를 나타내는 것으로 하고자 한다. 치료하려는 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히 인간이다.
치료 대상 질환
본 발명의 공정에 의해 제조된 것과 같은 화합물 (Id)의 고체 형태는 신경퇴행성 질병 및 장애와 신경정신병적 질병 및 장애, 예컨대 파킨슨병, 및/또는 도파민 효능제에 의한 치료가 치료학적으로 유익한 다른 질환의 치료를 위해 의도된다.
치료학적 적응증은 운동성 장애 및/또는 비운동성 장애를 특징으로 하고, 근본적인 병태생리의 일부가 선조체 매개 회로의 기능장애인 다양한 중추 신경계 장애를 포함한다. 비제한적인 예로서 파킨슨병(PD), 하지불안 증후군, 헌팅턴병 및 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질병뿐만 아니라 비제한적인 예로서 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 약물 중독과 같은 신경정신병적 질병에서도 이러한 기능 장애가 보일 수 있다.
신경퇴행성 질병 및 장애 이외에도 다양한 인지 양상을 포함한 정신 기능의 개선에서 도파민성 턴오버(dopaminergic turnover) 증가가 유익할 수 있는 다른 질환이 있다. 이것은 또한 우울증 환자에서 긍정적인 효과를 가질 수 있고, 또한 식욕억제제로서 비만의 치료에 사용되고 약물 중독의 치료에 사용될 수 있다. 이것은 미세 뇌 기능장애(MBD), 기면증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 및 가능하게는 정신분열증의 음성 증상, 양성 증상뿐만 아니라 인지 증상을 개선할 수 있다.
하지불안 증후군(RLS) 및 주기성 사지 운동 장애(PLMD)는 도파민 효능제에 의해 임상적으로 치료되는 대안적인 적응증이다. 게다가, 도파민 효능제에 의한 치료에 의해 발기부전, 발기 기능장애, SSRI 유도 성 기능장애, 난소 과다자극 증후군(OHSS) 및 소정의 뇌하수체 종양(프로락틴종)이 또한 개선될 가능성이 있다. 도파민은 심혈관계 및 신장계의 조절에 관여하고, 이에 따라 신부전 및 고혈압이 화학식 Id의 화합물 및 이의 고체 형태에 대한 대안적인 적응증으로 여겨질 수 있다.
본 발명은 상기에 열거된 질병 및 장애를 치료하기 위한 본 발명의 공정에 의해 얻어진 화학식 Id의 화합물의 용도를 포함한다.
투여 경로
경구 경로, 직장 경로, 비강 경로, 협측 경로, 설하 경로, 폐 경로, 경피 경로 및 비경구 경로(예를 들어, 피하 경로, 근육내 경로 및 정맥내 경로)와 같은 임의의 적합한 경로에 의한 투여를 위해 유일한 활성 화합물로서 또는 다른 활성 화합물과 조합되어 화학식 Id의 화합물의 고체 형태를 포함하는 약제학적 조성물이 특별히 제형화될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 경구 경로가 바람직한 투여 경로이다.
치료하려는 대상체의 전신 상태 및 연령, 치료하려는 질환의 성질 및 활성 성분에 따라 그 경로가 달라질 수 있다는 것이 이해될 것이다.
약제학적 제형 및 부형제
하기에서, "부형제" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"라는 용어는 비제한적인 예로서 담체, 충전제, 희석제, 부착방지제(antiadherent), 결합제, 코팅, 착색제, 붕해제, 향미제, 유동화제, 활택제, 보존제, 수착제, 감미제, 용매, 비히클 및 보조제를 포함하는 약제학적 부형제를 지칭한다.
본 발명은 또한 화학식 Id의 화합물, 예컨대 본원의 실험 부문에 개시된 화합물들 중 하나의 고체 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 Id의 화합물의 고체 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 공정을 제공한다. 문헌[Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 22th edition (2013), Edited by Allen, Loyd V., Jr.]에 개시된 것들과 같은 종래의 기법에 따라 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물 (Id)의 고체 형태를 포함하는 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여용 약제학적 조성물이다. 경구 투여용 약제학적 조성물은 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 분말 및 과립; 및 액체 경구 투여 형태, 예컨대 용액, 에멀션, 현탁액 및 시럽뿐만 아니라 적절한 액체 중에 용해되거나 현탁되는 분말 및 과립을 포함한다.
고체 경구 투여 형태는 개별 단위(예를 들어, 정제 또는 경질 또는 연질 캡슐)로 제시될 수 있고, 각각은 사전 결정된 양의 활성 성분 및 바람직하게는 하나 이상의 적합한 부형제를 함유한다. 적절한 경우, 고체 투여 형태는 장용 코팅과 같은 코팅을 갖도록 제조될 수 있거나, 당해 분야에 잘 알려진 방법에 따라 활성 성분의 변형된 방출, 예컨대 지연된 방출 또는 연장된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 적절한 경우, 고체 투여 형태는 예를 들어 구강분해성 정제와 같은, 타액에 붕해되는 투여 형태일 수 있다.
고체 경구 제형에 적합한 부형제의 예는 미정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 락토스, 만니톨, 포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 수크로스, 사이클로덱스트린, 활석, 젤라틴, 펙틴, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 셀룰로스의 저급 알킬 에테르를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 유사하게, 고체 제형은 당해 분야에 알려진 지연된 방출 제형 또는 연장된 방출 제형을 위한 부형제, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 하이프로멜로스를 포함할 수 있다. 경구 투여에 고체 물질을 사용하는 경우, 예를 들어 활성 성분을 고체 부형제와 혼합하고, 후속하여 종래의 타정기(tableting machine)에서 혼합물을 압축하여 제형을 제조할 수 있거나, 예를 들어 경질 캡슐에, 예를 들어 분말, 펠릿 또는 미니 정제 형태에 제형을 넣을 수 있다. 고체 부형제의 양은 폭넓게 변동될 것이지만, 통상적으로 투여 단위당 약 25 mg 내지 약 1 g의 범위일 것이다.
예를 들어, 엘릭시르, 시럽, 경구 점적제 또는 액체 충전된 캡슐로서 액체 경구 투여 형태가 제시될 수 있다. 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액을 위한 분말로서 액체 경구 투여 형태가 또한 제시될 수 있다. 액체 경구 제형에 적합한 부형제의 예는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜, 폴록사머, 소르비톨, 폴리-소르베이트, 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 사이클로덱스트린, 코코넛유, 팜유 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 액체 경구 투여 형태는 예를 들어 활성 성분을 수성 액체 또는 비수성 액체 중에 용해시키거나 현탁시켜 제조되거나, 활성 성분을 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션에 혼입하여 제조될 수 있다.
고체 및 액체 경구 제형, 예컨대 착색제, 향미제 및 보존제 등에 추가의 부형제를 사용할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 조성물은 주사 또는 주입용 멸균 수성 및 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 주사 또는 주입용 농축액뿐만 아니라, 사용 전 주사 또는 주입용 멸균 용액 또는 분산액 중에 재구성되는 멸균 분말을 포함한다. 비경구 제형에 적합한 부형제의 예는 물, 코코넛유, 팜유 및 사이클로덱스트린의 용액을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 수성 제형은 필요하다면 적합하게 완충되어야 하고, 충분한 식염수 또는 글루코스를 사용하여 등장성이 되게 해야 한다.
다른 유형의 약제학적 조성물은 좌제, 흡입제, 크림, 겔, 피부 패치, 이식물 및 구강내 또는 설하 투여용 제형을 포함한다.
임의의 약제학적 제형에 사용되는 부형제는 의도된 투여 경로에 부합되어야 하고 활성 성분과 상용성이어야 할 필요가 있다.
용량
일 구현예에서, 본 발명의 화합물 (Id)의 고체 형태는 일일 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 약 5 mg/kg 체중의 양으로 투여된다. 특히, 일일 투여량은 일일 0.001 mg/kg 체중 내지 약 1 mg/kg 체중의 범위일 수 있다. 정확한 투여량은 투여 빈도 및 투여 방식, 치료하려는 대상체의 성별, 연령, 체중 및 전신 상태, 치료하려는 질환의 성질 및 중증도, 치료하려는 임의의 수반되는 질병, 원하는 치료 효과 및 당업자에게 알려진 다른 인자에 따라 달라질 것이다.
성인에 대한 통상적인 경구 투여량은 본 발명의 화합물 (Id)의 고체 형태 0.01 내지 100 mg/일, 예컨대 0.05 내지 50 mg/일, 예컨대 0.1 내지 10 mg/일 또는 0.1 내지 5 mg/일의 범위일 것이다. 편의상, 본 발명의 화합물은 약 0.01 내지 50 mg, 예컨대 0.05 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 또는 최대 50 mg의 본 발명의 화합물의 양으로 상기 화합물을 함유하는 단위 투여 형태로 투여된다.
비흡습성
본원에 사용된 "비흡습성"이라는 용어는 약 0% 내지 80%의 상대 습도의 약물 물질의 질량의 증가가 0.2% 미만이라는 것을 나타낸다.
할로겐염
본원에 사용된 "할로겐염"이라는 용어는 화합물 (Id)의 할로게나이드염을 나타낸다. 할로게나이드염은 예를 들어 하이드로할로게나이드염, 예컨대 HBr 염 또는 HCl 염이다.
XRPD
"XRPD 피크를 특징으로 하는 고체 형태"라는 용어 또는 그 밖의 유사한 것은 열거된 피크에 의해 한정된 것과 같은 x선 분말 회절 패턴을 참조하여 확인 가능한 고체 형태를 지칭하도록 사용된다. 특히, 각각의 고체 형태에 대해 표 2 (a) 군에 열거된 피크는 본 발명의 고체 형태를 확인하는 데 유용하다.
도 1: 실시예 9에 따라 경구 투여 후에 얻어진 위스타(Wistar) 래트에서의 PK 프로파일. 프로파일은 각각의 화합물에 대해 3마리의 대상체로부터의 평균 혈장 농도에 기초한다. X축: 시간(hr); Y축: 하기 화합물의 투여 후에 얻어진 화합물 (I)의 혈장 농도(pg/mL) ●: 화합물 (Ia); ▲: 화합물 (Ib); ◆: 화합물 (Id).
도 2 및 도 3: 비히클(H2O, p.o.), 또는 화합물 (Id)(10, 30, 100 또는 300 μg/kg, p.o.)로 처리한 후에, 아포모르핀(APO, 3 mg/kg, s.c.), 프라미펙솔(PPX, 0.3 mg/kg, s.c.)의 표준 관리(SoC: standard-of-care) 치료와 대비된, 보행 활동 시간-경과(도 2) 및 총 이동 거리(도 3). 시험 챔버 내에서 60분 습관화 기간 후 t = 60분에 동물에게 투여하였고, 이후 350분 동안 활성을 모니터링하였다. 던(Dunn) 다중 비교 검정과 함께 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 검정을 사용하여 데이터를 평가하였고, 그 결과 전체 P-값은 <0.0001였다.
도 2: X축: 시간(분); Y축: 이동 거리(cm) ± SEM/5분-빈(bin).
도 3: Y축: 총 이동 거리(cm) ± SEM. (비히클 그룹에 대비된) 사후 비교에 대한 유의성 수준이 표시된다: *<0.05, **<0.01, ***<0.001, ****<0.0001.
도 4 및 도 5: 화합물 (Id) 및 화합물 (I)의 혈장 농도와 화합물 (Id)(100 μg/kg, p.o.)에 의해 유도된 과활성 사이의 관계(도 4), 및 혈장 아포모르핀 농도와 아포모르핀(3 mg/kg, s.c.)에 의해 유도된 과활성 사이의 상응하는 관계(도 5).
X축: 시간(분); 좌측 Y축: 이동 거리(cm) ± SEM/5분-빈; 우측 Y축(도 4): 화합물 (I)의 혈장 농도(pg/mL); 우측 Y축(도 5): 아포모르핀의 혈장 농도(ng/mL).
□: 이동 거리(cm), ● 혈장 농도.
도 6: 래트(도 6a) 및 인간(도 6b) 간세포에서의 화합물 (I)로의 화합물 (Id)의 전환. X축: 시간(분); Y축: 화합물 (I)의 농도(pg/mL).
도 7: 래트(도 7a) 및 인간(도 7b) 전혈에서의 화합물 (Id)의 전환.
X축: 시간(분); Y축: 화합물 (I)의 농도(pg/mL).
도 8: XRPD(도 8a) 및 TGA(도 8b)에 의한 화합물 (Id)의 2수화물 (DH1)의 특징규명.
도 9: XRPD(도 9a) 및 TGA(도 9b)에 의한 화합물 (Id)의 무수물(AH1)의 특징규명.
도 10 : XRPD(도 10a) 및 TGA(도 10b)에 의한 화합물 (Id)의 7수화물의 특징규명.
도 11: XRPD에 의한 화합물 (Id)의 A 형태의 특징규명.
도 12: XRPD에 의한 화합물 (Id)의 B 형태의 특징규명.
도 13: XRPD에 의한 화합물 (Id)의 C 형태의 특징규명.
도 14: XRPD(도 14a) 및 TGA(도 14b)에 의한 화합물 (Id)의 1수화물(MH1)의 특징규명.
도 15: XRPD(도 15a) 및 TGA(도 15b)에 의한 화합물 (Id)의 칼륨염의 특징규명.
도 16: XRPD(도 16a) 및 TGA(도 16b)에 의한 화합물 (Id)의 나트륨염 1 형태의 특징규명.
도 17: XRPD(도 17a) 및 TGA(도 17b)에 의한 화합물 (Id)의 나트륨염 2 형태의 특징규명.
도 18: XRPD에 의한 화합물 (Id)의 염산염의 특징규명.
도 19: XRPD에 의한 화합물 (Id)의 브롬화수소산염의 특징규명.
도 20: 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 2수화물 DH1의 특징적인 DVS 곡선. X축: 분 단위의 시간, 좌측 Y축: 질량% 변화 - 건조, 우측 Y축: P/Po % 단위의 목표 상대 습도. 가는 파선은 5% 내지 90% RH에서 5% 내지 10% RH 단위로 증감하는 상대 습도를 나타내고, 더 넓은 선은 화합물 (Id)의 2수화물 DH1의 질량 변화를 나타낸다.
도 21: 화합물 (Id)의 칼륨염의 특징적인 DVS 곡선. X축: 분 단위의 시간, 좌측 Y축: 질량% 변화 - 건조, 우측 Y축: P/Po % 단위의 목표 상대 습도. 가는 파선은 5% 내지 10% RH 단위로 증감하는 상대 습도를 나타내고, 더 넓은 선은 화합물 (Id)의 칼륨염의 질량 변화를 나타낸다.
PANalytical X'Pert PRO X-Ray Diffractometer에서 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00007
)을 사용하여 도 8 내지 도 19에 따라 x선 분말 회절도(XRPD)를 측정하였다. X'celerator 검출기를 사용하여 2θ-범위 2 내지 40° 또는 3 내지 40의 반사 모드에서 샘플을 측정하였다. y축은 강도(계수치)를 보여주고, x축은 2θ-각도(°)를 보여준다.
TA-instruments Discovery TGA를 사용하여 도 8, 도 9, 도 10, 도 14, 도 15, 도 16 및 도 17에 따른 열무게 분석(TGA)을 측정하였다. 질소 흐름 하에 개방 팬에서 1 내지 10 mg의 샘플을 10°/분 가열하였다. X축은 온도(℃)를 보여주고, y축은 중량 손실(%)을 보여준다.
본 발명은 하기 화학식 Id를 갖는 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산의 새로운 고체 형태 및 이의 염에 관한 것이다:
[화학식 Id]
Figure pct00008
.
화학식 Id의 화합물은 실시예 8의 표 7에 열거된 시험관내 데이터를 갖는 이중 D1/D2 효능제인 (4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올[화합물 (I)]의 프로드럭이다.
본 발명자들은 화합물 (I)가 래트 및 인간 간세포에서 화합물 (Id)를 포함하는 설페이트 및 글루쿠로니드 유도체에 접합된다는 것을 관찰하였다. 이 접합체는 체내에서의 접합 및 탈접합에 의해 화합물 (I)로 전환되는 것으로 밝혀졌다.
글루쿠로니드 및 설페이트 유도체는 장에서 불안정한 것으로 흔히 알려져 있다. 이 유도체는 고도로 극성이고 가용성인 대사물질로서 형성되어, 신체로부터의 화합물의 제거를 용이하게 하고 그 결과 쉽게 배설된다. 예를 들어, 담관에 캐뉼러가 삽입된 래트에서, 글루쿠로니드 및 설페이트 접합체는 대개 담즙에서 발견되는 반면, 이의 탈접합체(즉, 모 화합물)는 대변에서 발견된다. 장에서의 모 화합물로의 글루쿠로니드 및 설페이트 접합체의 역전환(모 화합물은 이후 때때로 후속하여 재흡수됨)은 장간(enterohepatic) 재순환 과정의 일부로서 알려져 있다. 일찍이 언급된 바와 같이, 펜에틸 카테콜아민, 예컨대 아포모르핀의 경구 투여는 낮은 생체이용률로 인해 일반적으로 성공적이지 않은 것으로 입증되었다. 마찬가지로, 화합물 (I)는 낮은 경구 생체이용률이 문제가 된다(문헌[Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444]). 이 점에 유념하여 위장관에서의 글루쿠로니드 및 설페이트 접합체의 불안정성을 고려하면, 본 발명의 화합물의 경구 투여가 화합물의 충분한 혈장 노출을 달성하는 데 사용될 수 있을 것으로는 예상되지 않았을 것이다.
레티노산(문헌[Goswami et al., J. Nutritional Biochem. (2003) 14: 703-709]) 및 모르핀(문헌[Stain-Texier et al., Drug Metab. and Disposition (1998) 26 (5): 383-387])에 대해 경구 전달용 프로드럭으로서 글루쿠로니드 유도체를 적용하는 것의 원리가 조사되었다. 두 연구 모두는 유도체의 경구 투여 후에 모 화합물의 매우 낮은 노출 수준을 보여주었다. 다른 연구는 장 시스템으로부터의 프로드럭 자체의 불량한 흡수에 기초한 궤양성 대장염의 치료를 위하여 부데노시드를 대장으로 국부 전달하기 위한 프로드럭으로서의 부데노시드-ß-D-글루쿠로니드의 사용을 제시한다(문헌[Nolen et al., J. Pharm Sci. (1995), 84 (6): 677-681]).
그럼에도 불구하고, 놀랍게도, 래트 및 미니피그에서 화합물 (I)의 대사물질로서 확인된 화합물 (Id)의 경구 투여는 혈장에서 화합물 (I)의 전신 노출을 제공하는 것으로 관찰되었고, 이는 화합물 (I)의 경구 활성 프로드럭으로서의 상기 화합물의 유용성을 제시한다.
실시예 9에 따라 위스타 래트에 대한 화합물 (Ia) 및 화합물 (Ib), 및 화합물 (Id)의 경구 투여로부터 생긴 화합물 (I)의 혈장 프로파일이 도 1에 도시되어 있다. 모든 화합물에 대해, 287 μg/kg의 화합물 (I)에 상응하는 300 μg/kg의 화합물 (Ib)의 용량과 동일하도록 분자량에 의해 용량을 보정하였다. 본 발명자들은 위스타 래트에 대한 화합물 (Ia) 및 화합물 (Ib)의 경구 투여가 화합물 (I)의 조기의 및 높은 피크 농도를 야기한다는 것을 발견하였다. 이러한 높은 피크 농도는 인간에서 예컨대 오심, 구토 및 가벼운 어지러움과 같은 도파민성 부작용과 연관될 가능성이 있다. 그에 반해서, 화합물 (Id)의 투여는 급속한 피크 농도를 피하면서 흡수율을 더 느리게 하는데, 이에는 혈장 중 화합물 (I)의 지속적인 노출이 동반된다. 추가로, 위스타 래트에서의 화합물 (I)의 혈장 노출은 24시간에 걸쳐 유지되지만, 화합물 (I)의 얻어진 AUC는 일반적으로 화합물 (Ib)의 투여 후 얻어진 AUC보다 낮다. 그러나, 부작용을 유도할 것으로 예상되는 화합물 (I)의 피크 농도는 더 낮기 때문에, 화합물 (Id)의 더 높은 용량이 투여되어, 화합물 (Ia) 및 화합물 (Ib)의 투여로부터 달성 가능한 것과 대비하여 가능하게는 화합물 (I)의 더 높은 전체 혈장 농도를 달성할 수 있다. 화합물 (Ic)의 PK 특성을 조사할 때, 본 발명자들은 화합물 (I)의 혈장 농도가 극도로 낮아서, 화합물 (Ic)를 경구 투여를 위한 화합물 (I)의 프로드럭으로서 부적합하게 만들고 화학식 Id의 화합물에 대해 입증된 경구 생체이용률이 매우 예측 불가능하다는 것을 확인시켜 준다는 것을 발견하였다. 위스타 래트에서의 PK 연구에 대한 PK 매개변수가 실시예 9의 표 8에 열거되어 있다.
미니피그에서 화합물 (Id)의 경구 투여 후 화합물 (I)로의 화합물 (Id)의 생체내 전환도 관찰되었다.
인간에서의 화합물 (Id)의 생체전환은 실시예 6의 실험에 의해 지지되는데, 이는 래트 및 인간 간세포 및 래트 및 인간 혈액에서 화학식 I의 화합물로 전환됨을 나타낸다(도 6 및 도 7).
따라서, 결론적으로, 화합물 (I)의 경구 활성 프로드럭으로서 화학식 Id의 화합물이 유용하고, 래트에서 알려진 프로드럭 (Ia) 및 프로드럭 (Ib)에 대해 관찰된 피크 Cmax를 피하고 화합물 (Ic)보다 유의하게 더 높은 화합물 (I)의 AUC를 제공하는 PK 프로파일을 제공하는 것으로 관찰되었다.
실시예 10에 따라 래트 보행 활동 검정에서 화합물 (Id)를 추가로 조사하였다. 이 검정은 화합물 (Id)의 경구 투여 후에 얻어진 도파민성 효과를 입증하였다(도 2, 도 3 및 도 4 참조). 화학식 Id의 화합물이 시험관내 도파민성 활성을 갖지 않는다는 사실(실시예 7 및 표 3 참조)은 래트 보행 활동 검정에서 화합물 (I)로의 화합물 (Id)의 전환에 의해 화합물 (Id)의 효과가 얻어진다는 것을 추가로 나타낸다.
마지막으로, 선행 기술의 화합물 (Ib)와 연관된 중요한 문제는 이 화합물이 5-HT2B 수용체의 효능제라는 것이다. 5-HT2B 수용체 효능제는 장기간 노출 후 판막성 심장 질병(VHD)의 발병기전과 연관되기 때문에, 이러한 화합물은 만성 질병의 치료에 사용하기에 적합하지 않다(문헌[Rothman et al., Circulation (2000), 102: 2836-2841]; 및 문헌[Cavero and Guillon, J. Pharmacol. Toxicol. Methods (2014), 69: 150-161]). 따라서, 본 발명의 화합물의 추가의 이점은 이들이 5-HT2B 효능제가 아니라는 것이다(실시예 8 및 표 7 참조).
화학식 Id의 화합물은 신경퇴행성 질병 및 장애, 예컨대 파킨슨병, 및/또는 도파민 효능제에 의한 치료가 치료학적으로 유익한 다른 질환의 치료에 유용하다. 경구 투여에 적합한 본 화합물은 파킨슨병에서의 새로운 치료 패러다임의 제공의 가능성을 갖는다.
WO 2019101917호는 화합물 (Id), 화합물 (Id)를 생성하는 방법 및 화합물 (Id)의 용도를 개시한다.
본 발명은 화합물 (Id)의 새로운 고체 형태를 제공한다.
화학식 Id의 화합물은 3가지의 pKa 값을 갖고, 이는 하기 표 1에 도시된 것처럼, 상이한 주요 이온화 종으로 이어질 수 있다.
[표 1]
화합물 (Id)의 다양한 주요 이온화 종
Figure pct00009
생리학적 pH에서, 화합물은 주로 양쪽성 이온 형태로 존재한다. 본 발명은 확인되고 특징규명된 양쪽성 이온의 7가지의 고체 형태를 포함한다.
낮은 pH에서, 산 부가염은 화합물 (Id)의 질소 원자 상에서 무기 산 및/또는 유기 산에 의해 형성될 수 있다. 본 발명은 확인되고 특징규명된 2가지의 산 부가염을 포함한다. 이들은 염산염 및 브롬화수소산염이다.
높은 pH에서, 염기 부가염은 화학식 Id의 화합물의 산성 기 상에서 무기 염기 및/또는 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 본 발명은 확인되고 특징규명된 2가지의 염기 부가염을 포함한다. 이들은 나트륨염 및 칼륨염이다.
본 발명의 범주는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 고체 형태; 화학식 Id의 화합물의 알칼리 금속염; 및 화학식 Id의 화합물의 할로겐염으로부터 선택되는 화합물 (Id)의 고체 형태를 포함한다. 본 발명의 고체 형태는 수화물 및 무수물 형태 및 다양한 다형태를 포함한다.
본 발명에 의해 포함되는 예시된 고체 형태 및 상기 형태를 얻는 방법은 간략하게 아래에 기재되어 있다.
10 내지 30 부피%의 물, 바람직하게는 15 내지 20 부피%의 물을 함유하는 물:EtOH 혼합물로부터 실온에서의 결정화에 의해 형성된 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 2수화물(DH1).
1 내지 5 부피%의 물을 함유하는 물:EtOH 혼합물로부터의 실온에서의 결정화에 의해, 또는 10 부피%의 물을 함유하는 물:EtOH 혼합물로부터의 37℃ 이상의 온도에서의 결정화에 의해 얻어진 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 무수물(AH1).
물로부터의 화합물 (Id)의 결정화에 의해 형성된 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 7수화물(HH).
형성된 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 A 형태, B 형태 및 C 형태는 모두 비화학량론적 수화물이다. 약 5% RH에서 실온에서 HH를 저장하여 A 형태를 얻었다. 약 10% RH에서 실온에서 HH를 저장하여 B 형태를 얻었다. 약 15% RH에서 실온에서 HH를 저장하여 C 형태를 얻었다.
화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 1수화물(MH1). DH1을 105℃까지 가열하고, 후속하여 주위 조건에서 물을 수착시켜 MH1을 얻었다. DH1을 0% RH까지 실온에서 건조시키고, 후속하여 주위 조건에서 물을 수착시켜 MH1을 얻을 수도 있다.
본원에서 실험 부문에 따라 화합물 (Id)의 칼륨염, 화합물 (Id)의 나트륨염 1 형태 및 나트륨염 2 형태를 제조하였다.
본원에서 실험 부문에 따라 화합물 (Id)의 염산염 및 브롬화수소산염을 제조하였다.
하나의 구체적인 구현예에서, 본 발명에 의해 제공된 것과 같은 고체 형태는 결정질 형태이다.
일 구현예에서, 본 발명은 XRPD로 분석될 때 도 8 내지 도 19에 도시되거나 표 2에 포함된 것과 같은 적어도 하나의 XRPD 피크를 보여주는 고체 형태를 제공한다. 하나의 구체적인 구현예에서, 상기 고체 형태 각각은, XRPD로 분석될 때, 각각의 특정 형태에 대해 표 2에 포함된 2θ-각도 ± 0.2° 2θ의 피크 중 적어도 5개 이상, 예컨대 각각의 특정 형태에 대해 표 2에 포함된 2θ-각도 ± 0.2° 2θ의 적어도 5개 내지 10개의 피크, 예를 들어 6개, 7개, 8개 또는 9개의 피크, 또는 예컨대 각각의 특정 형태에 대해 표 2에 포함된 2θ-각도 ± 0.2° 2θ의 예를 들어 11개, 12개, 13개 또는 14개의 피크와 같은 적어도 10개 내지 15개의 피크를 각각 보여준다.
추가의 구체적인 구현예에서, 상기 고체 형태 각각은, 각각의 특정 형태에 대해 표 2 (a) 군에 포함된 2θ-각도 ± 0.2° 2θ의 피크 중 적어도 5개 이상, 예컨대 각각의 특정 형태에 대해 표 2에 포함된 2θ-각도 ± 0.2° 2θ의 적어도 5개 내지 10개의 피크, 예를 들어 6개, 7개, 8개 또는 9개의 피크, 또는 예컨대 각각의 특정 형태에 대해 표 2에 포함된 2θ-각도 ± 0.2° 2θ의 예를 들어 11개, 12개, 13개 또는 14개의 피크와 같은 적어도 10개 내지 15개의 피크를 각각 특징으로 한다.
다른 보다 구체적인 구현예에서, 상기 고체 형태 각각은, XRPD로 분석될 때, 각각의 특정 형태에 대해 표 2에 포함된 2θ-각도 ± 0.1° 2θ의 피크 중 적어도 5개 이상, 예컨대 각각의 특정 형태에 대해 표 2에 포함된 2θ-각도 ± 0.1° 2θ의 적어도 5개 내지 10개의 피크, 예를 들어 6개, 7개, 8개 또는 9개의 피크, 또는 예컨대 각각의 특정 형태에 대해 표 2에 포함된 2θ-각도 ± 0.1° 2θ의 예를 들어 11개, 12개, 13개 또는 14개의 피크와 같은 적어도 10개 내지 15개의 피크를 각각 보여준다.
추가의 구체적인 구현예에서, 상기 고체 형태 각각은, 각각의 특정 형태에 대해 표 2 (a) 군에 포함된 2θ-각도 ± 0.2° 2θ의 피크 중 적어도 5개 이상, 예컨대 각각의 특정 형태에 대해 표 2에 포함된 2θ-각도 ± 0.1° 2θ의 적어도 5개 내지 10개의 피크, 예를 들어 6개, 7개, 8개 또는 9개의 피크, 또는 예컨대 각각의 특정 형태에 대해 표 2에 포함된 2θ-각도 ± 0.1° 2θ의 예를 들어 11개, 12개, 13개 또는 14개의 피크와 같은 적어도 10개 내지 15개의 피크를 각각 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 발명은 도 8 내지 도 19에 도시된 것과 같은 XRPD를 갖는 본 발명의 고체 형태를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 정제된 형태이다. "정제된 형태"라는 용어는 경우에 따라 고체 형태가 다른 화합물 또는 동일한 화합물의 다른 형태가 본질적으로 없다는 것을 나타내는 것으로 하고자 한다.
하나의 구체적인 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 7수화물, 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 2수화물, 또는 화학식 Id의 화합물의 알칼리 금속염, 바람직하게는 화학식 Id의 화합물의 칼륨염의 정제된 형태이다.
본 발명의 훨씬 보다 구체적인 구현예에서, 고체 형태는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 2수화물의 정제된 형태이다.
예시된 고체 형태의 제조를 위한 방법은 실험 부문에 주어진다.
본 발명의 구현예
하기에서, 본 발명의 구현예가 개시된다. 제1 구현예는 E1로 표기되고, 제2 구현예는 E2로 표기되는 식이다.
E1. 화학식 Id의 화합물의 고체 형태:
[화학식 Id]
Figure pct00010
(여기서, 상기 고체 형태는
a) 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 고체 형태;
b) 화학식 Id의 화합물의 알칼리 금속염; 및
c) 화학식 Id의 화합물의 할로겐염으로부터 선택됨).
E2. 구현예 1에 있어서, 상기 고체 형태는 a) 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 고체 형태인, 고체 형태.
E3. 구현예 1 내지 구현예 2 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 2수화물(DH1)인, 고체 형태.
E4. 구현예 3에 있어서, 상기 고체 형태는 10.4, 11.6, 12.3, 13.1, 13.6, 14.3, 15.6, 16.0, 16.8 및 18.5°의 2θ-각도에서의 피크를 보여주는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00011
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E5. 구현예 3 내지 구현예 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 12.3, 13.1, 13.6, 16.0, 16.8, 18.5, 18.9, 19.4, 20.5, 21.4, 23.5, 24.7, 25.4, 26.9 및 28.7°의 2θ-각도에서의 피크를 보여주는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00012
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E6. 구현예 3 내지 구현예 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 도 8a에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00013
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E7. 구현예 1 내지 구현예 2 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 무수물인, 고체 형태.
E8. 구현예 1 내지 구현예 2 및 구현예 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 무수물(AH1)인, 고체 형태.
E9. 구현예 8에 있어서, 상기 고체 형태는 8.5, 11.1, 12.4, 12.9, 15.6, 16.7, 18.9, 19.3, 20.0 및 21.2°의 2θ-각도에서의 피크를 보여주는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00014
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E10. 구현예 8 내지 구현예 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 8.5, 12.4, 12.9, 15.6, 16.7, 18.9, 19.3, 20.0, 21.2, 21.5, 22.2, 23.0, 24.2, 27.3 및 28.3°의 2θ-각도에서의 피크를 보여주는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00015
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E11. 구현예 8 내지 구현예 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 도 9a에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00016
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E12. 구현예 1 내지 구현예 2 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 7수화물(HH)인, 고체 형태.
E13. 구현예 12에 있어서, 상기 고체 형태는 7.0, 8.6, 10.2, 11.1, 11.9, 13.4, 14.0, 14.5, 17.0 및 17.4°의 2θ-각도에서의 피크를 보여주는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00017
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E14. 구현예 12 내지 구현예 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 7.0, 8.6, 10.2, 11.1, 11.9, 14.0, 17.0, 22.2, 25.9, 27.3, 28.3, 30.8, 34.0, 34.8 및 35.2°의 2θ-각도에서의 피크를 보여주는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00018
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E15. 구현예 12 내지 구현예 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 도 10a에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00019
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E16. 구현예 1 내지 구현예 2 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 A 형태인, 고체 형태.
E17. 구현예 16에 있어서, 상기 고체 형태는 7.6, 9.5, 10.0, 11.2, 12.0, 14.3, 14.6, 15.3, 15.5 및 19.3°의 2θ-각도에서의 피크를 보여주는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00020
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E18. 구현예 16 내지 구현예 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 7.6, 9.5, 10.0, 11.2, 12.0, 14.3, 14.6, 15.3, 15.5, 18.7, 19.3, 23.9, 28.8, 33.7 및 38.7°의 2θ-각도에서의 피크를 보여주는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00021
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E19. 구현예 16 내지 구현예 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 도 11에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00022
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E20. 구현예 1 내지 구현예 2 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 B 형태인, 고체 형태.
E21. 구현예 20에 있어서, 상기 고체 형태는 7.6, 9.0, 10.9, 12.3, 14.3, 15.0, 21.5, 22.1, 22.6 및 23.7°의 2θ-각도에서의 피크를 보여주는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00023
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E22. 구현예 20 내지 구현예 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 도 12에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00024
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E23. 구현예 1 내지 구현예 2 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 C 형태인, 고체 형태.
E24. 구현예 23에 있어서, 상기 고체 형태는 7.5, 8.1, 10.3, 12.6, 13.5, 13.8, 14.9, 17.5, 18.5 및 20.6°의 2θ-각도에서의 피크를 보여주는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00025
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E25. 구현예 23 내지 구현예 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 7.5, 8.1, 10.3, 12.6, 13.5, 13.8, 14.9, 17.5, 18.5, 20.6, 21.6, 22.9, 23.1, 24.0 및 25.4°의 2θ-각도에서의 피크를 보여주는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00026
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E26. 구현예 23 내지 구현예 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 도 13에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00027
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E27. 구현예 1 내지 구현예 2 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 1수화물(MH1)인, 고체 형태.
E29. 구현예 27에 있어서, 상기 고체 형태는 9.2, 10.2, 11.8, 12.6, 13.6, 15.7, 16.0, 16.5, 17.5 및 18.1°의 2θ-각도에서의 피크를 보여주는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00028
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E30. 구현예 27 내지 구현예 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 9.2, 10.2, 11.8, 12.6, 13.6, 16.0, 16.5, 17.5, 18.1, 18.7, 19.6, 22.9, 24.7, 25.4 및 26.0°의 2θ-각도에서의 피크를 보여주는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00029
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E31. 구현예 27 내지 구현예 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 도 14에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00030
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E32. 구현예 1에 있어서, 상기 고체 형태는 b) 화학식 Id의 화합물의 알칼리 금속염인, 고체 형태.
E33. 구현예 1 및 구현예 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 염은 화학식 Id의 화합물의 칼륨염인, 고체 형태.
E34. 구현예 33에 있어서, 상기 칼륨염은 3.0, 9.0, 12.6, 13.6, 15.0, 17.1, 18.0, 18.4, 18.8 및 19.4°의 2θ-각도에서의 피크를 보여주는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00031
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E35. 구현예 33 내지 구현예 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 칼륨염은 3.0, 9.0, 12.6, 13.6, 15.0, 18.0, 19.4, 21.8, 24.7, 27.1, 29.8, 33.3, 35.6, 38.6 및 39.6°의 2θ-각도에서의 피크를 보여주는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00032
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E36. 구현예 33 내지 구현예 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 칼륨염은 도 15에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00033
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E37. 구현예 1 및 구현예 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 염은 화학식 Id의 화합물의 나트륨염인, 고체 형태.
E38. 구현예 37에 있어서, 상기 나트륨염은 화학식 Id의 화합물의 나트륨염 1 형태인, 고체 형태.
E39. 구현예 37 내지 구현예 38 중 어느 하나에 있어서, 상기 나트륨염은 5.9, 8.9, 11.9, 12.8, 13.8, 14.9, 17.7, 18.6, 19.0 및 19.5°의 2θ-각도에서의 피크를 보여주는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00034
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E40. 구현예 38 내지 구현예 39 중 어느 하나에 있어서, 상기 나트륨염은 8.9, 12.8, 13.8, 14.9, 17.7, 18.6, 19.0, 19.5, 21.5, 21.8, 22.2, 22.6, 22.9, 23.4 및 25.1°의 2θ-각도에서의 피크를 보여주는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00035
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E41. 구현예 38 내지 구현예 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 나트륨염은 도 16에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00036
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E42. 구현예 37에 있어서, 상기 나트륨염은 화학식 Id의 화합물의 나트륨염 2 형태인, 고체 형태.
E43. 구현예 37 및 구현예 42 중 어느 하나에 있어서, 상기 나트륨염은 5.6, 8.5, 12.6, 13.6, 14.1, 15.0, 16.7, 17.0, 18.8 및 19.8°의 2θ-각도에서의 피크를 보여주는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00037
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E44. 구현예 37 및 구현예 42 내지 구현예 43 중 어느 하나에 있어서, 상기 나트륨염은 5.6, 8.5, 12.6, 13.6, 14.1, 15.0, 17.0, 18.8, 19.8, 21.0, 23.4, 28.5, 34.3, 37.3 및 38.5°의 2θ-각도에서의 피크를 보여주는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00038
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E45. 구현예 37 및 구현예 42 내지 구현예 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 나트륨염은 도 17에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00039
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E46. 구현예 1에 있어서, 상기 고체 형태는 화학식 Id의 화합물의 할로겐염인, 고체 형태.
E47. 구현예 1 및 구현예 46 중 어느 하나에 있어서, 상기 염은 화학식 Id의 화합물의 염산염인, 고체 형태.
E48. 구현예 47에 있어서, 상기 염산염은 5.7, 7.3, 10.6, 13.3, 15.3, 15.4, 16.2, 20.1, 22.5 및 23.0°의 2θ-각도에서의 피크를 보여주는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00040
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E49. 구현예 47 내지 구현예 48 중 어느 하나에 있어서, 상기 염산염은 5.1, 5.7, 7.3, 10.6, 13.3, 15.3, 15.4, 16.2, 16.7, 18.1, 20.1, 22.5, 23.0, 23.6 및 23.8°의 2θ-각도에서의 피크를 보여주는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00041
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E50. 구현예 47 내지 구현예 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 염산염은 도 18에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00042
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E51. 구현예 1 및 구현예 46 중 어느 하나에 있어서, 상기 염은 화학식 Id의 화합물의 브롬화수소산염인, 고체 형태.
E52. 구현예 51에 있어서, 상기 브롬화수소산염은 12.5, 13.9, 14.5, 15.6, 18.6, 18.9, 19.8, 21.3, 22.0 및 22.4°의 2θ-각도에서의 피크를 보여주는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00043
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E53. 구현예 51 내지 구현예 52 중 어느 하나에 있어서, 상기 브롬화수소산염은 12.5, 13.9, 14.5, 15.6, 18.6, 18.9, 19.8, 21.3, 22.0, 22.4, 23.3, 24.4, 25.5, 28.2 및 28.9°의 2θ-각도에서의 피크를 보여주는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00044
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E54. 구현예 51 내지 구현예 53 중 어느 하나에 있어서, 상기 브롬화수소산염은 도 19에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00045
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
E55. 요법에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 구현예 54 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 고체 형태.
E56. 약제로서 사용하기 위한, 구현예 1 내지 구현예 54 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 고체 형태.
E57. 구현예 56에 있어서, 상기 약제는 경구 약제, 예컨대 경구 투여용 정제 또는 캡슐인, 화학식 Id의 화합물의 고체 형태.
E58. 구현예 1 내지 구현예 54 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 고체 형태의 치료학적 유효량 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
E59. 구현예 58에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여용인, 약제학적 조성물.
E60. 구현예 58 내지 구현예 59 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 약제학적 조성물인, 약제학적 조성물.
E61. 구현예 58 내지 구현예 60 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 고체 경구 투여 형태인, 약제학적 조성물.
E62. 구현예 58 내지 구현예 61 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여용 정제 또는 캡슐인, 약제학적 조성물.
E63. 구현예 58 내지 구현예 62 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 신경퇴행성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병의 치료에 유용한 다른 작용제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
E64. 구현예 58 내지 구현예 63 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 L-DOPA, 드록시도파, 폴리글루락스, MAO-B 억제제, 예컨대 셀레길린 또는 라사길린, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰 또는 톨카폰, 아데노신 2a 길항제, 예컨대 이스트라데필린, 항글루탐산성제(antiglutamatergic agent), 예컨대 아만타딘 또는 메만틴, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 리바스티그민, 도네페질 또는 갈란타민, 항정신병제, 예컨대 퀘티아핀, 클로자핀, 리스페리돈, 피마반세린, 올란자핀, 할로페리돌, 아리피프라졸 또는 브렉스피프라졸; 또는 알파-시누클레인, 타우 또는 A-베타 단백질을 표적화하는 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
E65. 신경퇴행성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 하지불안 증후군 또는 알츠하이머병; 또는 신경정신병적 질병 또는 장애, 예컨대 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 또는 약물 중독의 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 구현예 54 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 고체 형태.
E66. 구현예 65에 따른 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 구현예 54 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 고체 형태로서, 상기 신경퇴행성 질병 또는 장애는 파킨슨병인, 화학식 Id의 화합물의 고체 형태.
E67. 구현예 65 내지 구현예 66 중 어느 하나에 따른 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 구현예 54 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 고체 형태로서, 상기 화합물은 신경퇴행성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병의 치료에 유용한 다른 작용제와 조합되어 사용되는, 화학식 Id의 화합물의 고체 형태.
E68. 구현예 66 내지 구현예 67 중 어느 하나에 따른 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 구현예 54 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 고체 형태로서, 상기 화합물은 L-DOPA, 드록시도파, 폴리글루락스, MAO-B 억제제, 예컨대 셀레길린 또는 라사길린, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰 또는 톨카폰, 아데노신 2a 길항제, 예컨대 이스트라데필린, 항글루탐산성제, 예컨대 아만타딘 또는 메만틴, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 리바스티그민, 도네페질 또는 갈란타민, 항정신병제, 예컨대 퀘티아핀, 클로자핀, 리스페리돈, 피마반세린, 올란자핀, 할로페리돌, 아리피프라졸 또는 브렉스피프라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물과 조합되어 사용되거나; 알파-시누클레인, 타우 또는 A-베타 단백질을 표적화하는 항체와 조합되어 사용되는, 화학식 Id의 화합물의 고체 형태.
E69. 구현예 66 내지 구현예 68 중 어느 하나에 따른 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 구현예 54 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 고체 형태로서, 상기 치료는 상기 화합물의 경구 투여에 의해 수행되는, 화학식 Id의 화합물의 고체 형태.
E70. 구현예 66 내지 구현예 69 중 어느 하나에 따른 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 구현예 54 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 고체 형태로서, 상기 화합물은 경구 약제학적 조성물, 예컨대 경구 투여용 정제 또는 캡슐에 포함되는, 화학식 Id의 화합물의 고체 형태.
E71. 신경퇴행성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 하지불안 증후군 또는 알츠하이머병; 또는 신경정신병적 질병 또는 장애, 예컨대 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 또는 약물 중독의 치료 방법으로서, 구현예 1 내지 구현예 54 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 고체 형태의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
E72. 구현예 71에 있어서, 상기 신경퇴행성 질병 또는 장애는 파킨슨병인, 방법.
E73. 구현예 71 내지 구현예 72 중 어느 하나에 있어서, 구현예 1 내지 구현예 54 중 어느 하나에 따른 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 신경퇴행성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병의 치료에 유용한 다른 작용제와 조합되어 사용되는, 방법.
E74. 구현예 72 내지 구현예 73 중 어느 하나에 있어서, 구현예 1 내지 구현예 23 중 어느 하나에 따른 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 L-DOPA, 드록시도파, 폴리글루락스, MAO-B 억제제, 예컨대 셀레길린 또는 라사길린, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰 또는 톨카폰, 아데노신 2a 길항제, 예컨대 이스트라데필린, 항글루탐산성제, 예컨대 아만타딘 또는 메만틴, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 리바스티그민, 도네페질 또는 갈란타민, 항정신병제, 예컨대 퀘티아핀, 클로자핀, 리스페리돈, 피마반세린, 올란자핀, 할로페리돌, 아리피프라졸 또는 브렉스피프라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물과 조합되어 사용되거나; 알파-시누클레인, 타우 또는 A-베타 단백질을 표적화하는 항체와 조합되어 사용되는, 방법.
E75. 구현예 71 내지 구현예 74 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 경구 경로에 의해 수행되는, 방법.
E76. 구현예 71 내지 구현예 75 중 어느 하나에 있어서, 구현예 1 내지 구현예 23 중 어느 하나에 따른 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 경구 약제학적 조성물, 예컨대 경구 투여용 정제 또는 캡슐에 포함되는, 방법.
E77. 신경퇴행성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 하지불안 증후군 또는 알츠하이머병의 치료를 위한; 또는 신경정신병적 질병 또는 장애, 예컨대 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 또는 약물 중독의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 구현예 1 내지 구현예 54 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 고체 형태의 용도.
E78. 구현예 77에 있어서, 상기 신경퇴행성 질병 또는 장애는 파킨슨병인, 용도.
E79. 구현예 77 내지 구현예 78 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제는 신경퇴행성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병의 치료에 유용한 다른 작용제와 조합되어 사용되는, 용도.
E80. 구현예 78 내지 구현예 79 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제는 L-DOPA, 드록시도파, 폴리글루락스, MAO-B 억제제, 예컨대 셀레길린 또는 라사길린, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰 또는 톨카폰, 아데노신 2a 길항제, 예컨대 이스트라데필린, 항글루탐산성제, 예컨대 아만타딘 또는 메만틴, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 리바스티그민, 도네페질 또는 갈란타민, 항정신병제, 예컨대 퀘티아핀, 클로자핀, 리스페리돈, 피마반세린, 올란자핀, 할로페리돌, 아리피프라졸 또는 브렉스피프라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물과 조합되어 사용되거나; 알파-시누클레인, 타우 또는 A-베타 단백질을 표적화하는 항체와 조합되어 사용되는, 용도.
E81. 구현예 77 내지 구현예 80 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제는 경구 약제, 예컨대 경구 투여용 정제 또는 캡슐인, 용도.
항목
하기 항목은 본 발명을 추가로 한정하도록 제공된다.
항목 1. 화학식 Id의 화합물의 고체 형태:
[화학식 Id]
Figure pct00046
(여기서, 상기 고체 형태는
a) 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 형태;
b) 화학식 Id의 화합물의 알칼리 금속염; 및
c) 화학식 Id의 화합물의 할로겐염으로부터 선택됨).
항목 2. 항목 1에 있어서, 상기 고체 형태는 결정질 형태인, 고체 형태.
항목 3. 항목 1 내지 항목 2 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 고체 형태인, 고체 형태.
항목 4. 항목 1 내지 항목 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 수화물인, 고체 형태.
항목 5. 항목 1 내지 항목 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 1수화물 형태, 2수화물 형태 및 7수화물 형태로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 수화물 고체 형태인, 고체 형태.
항목 6. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 2수화물 형태 및 7수화물 형태로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 수화물인, 고체 형태.
항목 7. 항목 1 내지 항목 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 2수화물(DH1)인, 고체 형태.
항목 8. 항목 7에 있어서, 상기 고체 형태는 10.4, 11.6, 12.3 및 13.1 및 13.6°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00047
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 9. 항목 7 내지 항목 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 10.4, 11.6, 12.3, 13.1 및 13.6°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00048
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 10. 항목 8 내지 항목 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 x선 분말 회절 패턴은 14.3, 15.6, 16.0, 16.8 및 18.5°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는, 고체 형태.
항목 11. 항목 8 및 항목 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 10.4, 11.6, 12.3, 13.1, 13.6, 14.3, 15.6, 16.0, 16.8 및 18.5°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00049
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 12. 항목 9 내지 항목 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 10.4, 11.6, 12.3, 13.1, 13.6, 14.3, 15.6, 16.0, 16.8 및 18.5°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00050
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 13. 항목 7, 항목 8, 항목 10 및 항목 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 10.4, 11.6, 12.3, 13.1, 13.6, 14.3, 15.6, 16.0, 16.8 및 18.5°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00051
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 14. 항목 7, 항목 9 및 항목 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 10.4, 11.6, 12.3, 13.1, 13.6, 14.3, 15.6, 16.0, 16.8 및 18.5°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00052
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 15. 항목 7, 항목 8, 항목 10, 항목 11 및 항목 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 12.3, 13.1, 13.6, 16.0, 16.8, 18.5, 18.9, 19.4, 20.5, 21.4, 23.5, 24.7, 25.4, 26.9 및 28.7°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00053
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 16. 항목 7, 항목 9 및 항목 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 12.3, 13.1, 13.6, 16.0, 16.8, 18.5, 18.9, 19.4, 20.5, 21.4, 23.5, 24.7, 25.4, 26.9 및 28.7°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00054
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 17. 항목 7 내지 항목 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 본질적으로 도 8a에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00055
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 18. 항목 7 내지 항목 17 중 어느 하나에 있어서, 약 30℃에서 약 150℃까지 가열될 때(가열 속도 10℃/분), 예컨대 열무게 분석을 이용하여 측정될 때, 초기 중량과 비교하여 약 7.6% w/w의 중량 손실을 나타내는, 고체 형태.
항목 19. 항목 7 내지 항목 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 본질적으로 도 8b에 도시된 것과 같은 열무게 분석(가열 속도 10℃/분을 사용함)을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 20. 항목 1 내지 항목 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 무수물인, 고체 형태.
항목 21. 항목 1 내지 항목 3 및 항목 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 무수물(AH1)인, 고체 형태.
항목 22. 항목 20 내지 항목 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 8.5, 11.1, 12.4, 12.9 및 15.6°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00056
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 23. 항목 20 내지 항목 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 8.5, 11.1, 12.4, 12.9 및 15.6°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00057
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 24. 항목 22 내지 항목 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 x선 분말 회절 패턴은 16.7, 18.9, 19.3, 20.0 및 21.2°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는, 고체 형태.
항목 25. 항목 20 내지 항목 22 및 항목 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 8.5, 11.1, 12.4, 12.9, 15.6, 16.7, 18.9, 19.3, 20.0 및 21.2°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00058
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 26. 항목 20 내지 항목 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 8.5, 11.1, 12.4, 12.9, 15.6, 16.7, 18.9, 19.3, 20.0 및 21.2°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00059
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 27. 항목 20 내지 항목 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 8.5, 12.4, 12.9, 15.6, 16.7, 18.9, 19.3, 20.0, 21.2, 21.5, 22.2, 23.0, 24.2, 27.3 및 28.3°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00060
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 28. 항목 20 내지 항목 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 8.5, 12.4, 12.9, 15.6, 16.7, 18.9, 19.3, 20.0, 21.2, 21.5, 22.2, 23.0, 24.2, 27.3 및 28.3°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00061
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 29. 항목 20 내지 항목 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 본질적으로 도 9a에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00062
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 30. 항목 20 내지 항목 29 중 어느 하나에 있어서, 약 30℃에서 약 150℃까지 가열될 때(가열 속도 10℃/분), 예컨대 열무게 분석을 이용하여 측정될 때, 초기 중량과 비교하여 1% w/w 미만의 중량 손실을 나타내는, 고체 형태.
항목 31. 항목 20 내지 항목 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 본질적으로 도 9b에 도시된 것과 같은 열무게 분석(가열 속도 10℃/분을 사용함)을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 32. 항목 1 내지 항목 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 7수화물(HH)인, 고체 형태.
항목 33. 항목 32에 있어서, 상기 고체 형태는 7.0, 8.6, 10.2, 11.1 및 11.9°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00063
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 34. 항목 32 내지 항목 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 7.0, 8.6, 10.2, 11.1 및 11.9°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00064
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 35. 항목 33 내지 항목 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 x선 분말 회절 패턴은 13.4, 14.0, 14.5, 17.0 및 17.4°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는, 고체 형태.
항목 36. 항목 32 내지 항목 33 및 항목 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 7.0, 8.6, 10.2, 11.1, 11.9, 13.4, 14.0, 14.5, 17.0 및 17.4°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00065
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 37. 항목 32 내지 항목 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 7.0, 8.6, 10.2, 11.1, 11.9, 13.4, 14.0, 14.5, 17.0 및 17.4°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00066
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 38. 항목 32 내지 항목 33, 및 항목 35 내지 항목 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 7.0, 8.6, 10.2, 11.1, 11.9, 14.0, 17.0, 22.2, 25.9, 27.3, 28.3, 30.8, 34.0, 34.8 및 35.2°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00067
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 39. 항목 32 내지 항목 38 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 7.0, 8.6, 10.2, 11.1, 11.9, 14.0, 17.0, 22.2, 25.9, 27.3, 28.3, 30.8, 34.0, 34.8 및 35.2°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00068
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 40. 항목 32 내지 항목 39 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 본질적으로 도 10a에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00069
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 41. 항목 32 내지 항목 40 중 어느 하나에 있어서, 약 20℃에서 약 150℃까지 가열될 때(가열 속도 10℃/분), 예컨대 열무게 분석을 이용하여 측정될 때, 초기 중량과 비교하여 약 21% w/w의 중량 손실을 나타내는, 고체 형태.
항목 42. 항목 32 내지 항목 41 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 본질적으로 도 10b에 도시된 것과 같은 열무게 분석(가열 속도 10℃/분을 사용함)을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 43. 항목 1 내지 항목 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 A 형태인, 고체 형태.
항목 44. 항목 43에 있어서, 상기 고체 형태는 7.6, 9.5, 10.0, 11.2 및 12.0°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00070
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 45. 항목 43 내지 항목 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 7.6, 9.5, 10.0, 11.2 및 12.0°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00071
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 46. 항목 44 내지 항목 45 중 어느 하나에 있어서, 상기 x선 분말 회절 패턴은 14.3, 14.6, 15.3, 15.5 및 19.3°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는, 고체 형태.
항목 47. 항목 43 내지 항목 44 및 항목 46 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 7.6, 9.5, 10.0, 11.2, 12.0, 14.3, 14.6, 15.3, 15.5 및 19.3°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00072
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 48. 항목 43 내지 항목 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 7.6, 9.5, 10.0, 11.2, 12.0, 14.3, 14.6, 15.3, 15.5 및 19.3°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00073
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 49. 항목 43 내지 항목 44 및 항목 46 내지 항목 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 7.6, 9.5, 10.0, 11.2, 12.0, 14.3, 14.6, 15.3, 15.5, 18.7, 19.3, 23.9, 28.8, 33.7 및 38.7°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00074
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 50. 항목 43 내지 항목 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 7.6, 9.5, 10.0, 11.2, 12.0, 14.3, 14.6, 15.3, 15.5, 18.7, 19.3, 23.9, 28.8, 33.7 및 38.7°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00075
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 51. 항목 43 내지 항목 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 본질적으로 도 11에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00076
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 52. 항목 1 내지 항목 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 B 형태인, 고체 형태.
항목 53. 항목 52에 있어서, 상기 고체 형태는 7.6, 9.0, 10.9, 12.3 및 14.3°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00077
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 54. 항목 52 내지 항목 53 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 7.6, 9.0, 10.9, 12.3 및 14.3°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00078
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 55. 항목 53 내지 항목 54 중 어느 하나에 있어서, 상기 x선 분말 회절 패턴은 15.0, 21.5, 22.1, 22.6 및 23.7°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는, 고체 형태.
항목 56. 항목 52 내지 항목 53 및 항목 55 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 7.6, 9.0, 10.9, 12.3, 14.3, 15.0, 21.5, 22.1, 22.6 및 23.7°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00079
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 57. 항목 52 내지 항목 57 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 본질적으로 도 12에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00080
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 58. 항목 1 내지 항목 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 C 형태인, 고체 형태.
항목 59. 항목 58에 있어서, 상기 고체 형태는 7.5, 8.1, 10.3, 12.6 및 13.5°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00081
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 60. 항목 58 내지 항목 59 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 7.5, 8.1, 10.3, 12.6 및 13.5°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00082
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 61. 항목 59 내지 항목 60 중 어느 하나에 있어서, 상기 x선 분말 회절 패턴은 13.8, 14.9, 17.5, 18.5 및 20.6°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는, 고체 형태.
항목 62. 항목 58 내지 항목 59 및 항목 61 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 7.5, 8.1, 10.3, 12.6, 13.5, 13.8, 14.9, 17.5, 18.5 및 20.6°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00083
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 63. 항목 58 내지 항목 59, 및 항목 61 내지 항목 62 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 7.5, 8.1, 10.3, 12.6, 13.5, 13.8, 14.9, 17.5, 18.5 및 20.6°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00084
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 64. 항목 58 내지 항목 63 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 7.5, 8.1, 10.3, 12.6, 13.5, 13.8, 14.9, 17.5, 18.5 및 20.6°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00085
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 65. 항목 58 내지 항목 59, 및 항목 61 내지 항목 63 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 7.5, 8.1, 10.3, 12.6, 13.5, 13.8, 14.9, 17.5, 18.5, 20.6, 21.6, 22.9, 23.1, 24.0 및 25.4°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00086
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 66. 항목 58 내지 항목 65 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 7.5, 8.1, 10.3, 12.6, 13.5, 13.8, 14.9, 17.5, 18.5, 20.6, 21.6, 22.9, 23.1, 24.0 및 25.4°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00087
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 67. 항목 58 내지 항목 66 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 본질적으로 도 13에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00088
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 68. 항목 1 내지 항목 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 1수화물(MH1)인, 고체 형태.
항목 69. 항목 68에 있어서, 상기 고체 형태는 9.2, 10.2, 11.8, 12.6, 13.6°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00089
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 70. 항목 68 내지 항목 69 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 9.2, 10.2, 11.8, 12.6, 13.6°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00090
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 71. 항목 69 내지 항목 70 중 어느 하나에 있어서, 상기 x선 분말 회절 패턴은 15.7, 16.0, 16.5, 17.5 및 18.1°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는, 고체 형태.
항목 72. 항목 68 내지 항목 69 및 항목 71 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 9.2, 10.2, 11.8, 12.6, 13.6, 15.7, 16.0, 16.5, 17.5 및 18.1°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00091
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 73. 항목 68 내지 항목 72 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 9.2, 10.2, 11.8, 12.6, 13.6, 15.7, 16.0, 16.5, 17.5 및 18.1°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00092
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 74. 항목 68 내지 항목 69, 및 항목 71 내지 항목 72 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 9.2, 10.2, 11.8, 12.6, 13.6, 16.0, 16.5, 17.5, 18.1, 18.7, 19.6, 22.9, 24.7, 25.4 및 26.0°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00093
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 75. 항목 68 내지 항목 74 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 9.2, 10.2, 11.8, 12.6, 13.6, 16.0, 16.5, 17.5, 18.1, 18.7, 19.6, 22.9, 24.7, 25.4 및 26.0°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00094
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 76. 항목 68 내지 항목 75 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 본질적으로 도 14a에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00095
)을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 77. 항목 68 내지 항목 76 중 어느 하나에 있어서, 약 20℃에서 약 150℃까지 가열될 때(가열 속도 10℃/분), 예컨대 열무게 분석을 이용하여 측정될 때, 초기 중량과 비교하여 약 4% w/w의 중량 손실을 나타내는, 고체 형태.
항목 78. 항목 68 내지 항목 77 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 본질적으로 도 14b에 도시된 것과 같은 열무게 분석(가열 속도 10℃/분을 사용함)을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 79. 항목 1 및 항목 2 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 화학식 Id의 화합물의 알칼리 금속염인, 고체 형태.
항목 80. 항목 79에 있어서, 상기 고체 형태는 칼륨염 및 나트륨염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Id의 화합물의 알칼리 금속염인, 고체 형태.
항목 81. 항목 79 내지 항목 80 중 어느 하나에 있어서, 상기 염은 화학식 Id의 화합물의 칼륨염인, 고체 형태.
항목 82. 항목 81에 있어서, 상기 칼륨염은 3.0, 9.0, 12.6, 13.6 및 15.0°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00096
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 83. 항목 81 내지 항목 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 칼륨염은 3.0, 9.0, 12.6, 13.6 및 15.0°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00097
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 84. 항목 81 내지 항목 83 중 어느 하나에 있어서, 상기 x선 분말 회절 패턴은 17.1, 18.0, 18.4, 18.8 및 19.4°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는, 고체 형태.
항목 85. 항목 81 내지 항목 82 및 항목 84 중 어느 하나에 있어서, 상기 칼륨염은 3.0, 9.0, 12.6, 13.6, 15.0, 17.1, 18.0, 18.4, 18.8 및 19.4°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00098
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 86. 항목 81 내지 항목 85 중 어느 하나에 있어서, 상기 칼륨염은 3.0, 9.0, 12.6, 13.6, 15.0, 17.1, 18.0, 18.4, 18.8 및 19.4°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00099
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 87. 항목 81 내지 항목 82, 및 항목 84 내지 항목 85 중 어느 하나에 있어서, 상기 칼륨염은 3.0, 9.0, 12.6, 13.6, 15.0, 18.0, 19.4, 21.8, 24.7, 27.1, 29.8, 33.3, 35.6, 38.6 및 39.6°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00100
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 88. 항목 81 내지 항목 87 중 어느 하나에 있어서, 상기 칼륨염은 3.0, 9.0, 12.6, 13.6, 15.0, 18.0, 19.4, 21.8, 24.7, 27.1, 29.8, 33.3, 35.6, 38.6 및 39.6°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00101
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 89. 항목 81 내지 항목 88 중 어느 하나에 있어서, 상기 칼륨염은 본질적으로 도 15a에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00102
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 90. 항목 81 내지 항목 89 중 어느 하나에 있어서, 약 20℃에서 약 150℃까지 가열될 때(가열 속도 10℃/분), 예컨대 열무게 분석을 이용하여 측정될 때, 초기 중량과 비교하여 약 1% w/w 미만의 중량 손실을 나타내는, 고체 형태.
항목 91. 항목 81 내지 항목 90 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 본질적으로 도 15b에 도시된 것과 같은 열무게 분석(가열 속도 10℃/분을 사용함)을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 92. 항목 1, 항목 2 및 항목 79 내지 항목 80 중 어느 하나에 있어서, 상기 염은 화학식 Id의 화합물의 나트륨염인, 고체 형태.
항목 93. 항목 92에 있어서, 상기 나트륨염은 화학식 Id의 화합물의 나트륨염 1 형태인, 고체 형태.
항목 94. 항목 93에 있어서, 상기 나트륨염은 5.9, 8.9, 11.9, 12.8, 13.8°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00103
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 95. 항목 93 내지 항목 94 중 어느 하나에 있어서, 상기 나트륨염은 5.9, 8.9, 11.9, 12.8, 13.8°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00104
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 96. 항목 94 내지 항목 95 중 어느 하나에 있어서, 상기 x선 분말 회절 패턴은 14.9, 17.7, 18.6, 19.0 및 19.5°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는, 고체 형태.
항목 97. 항목 93 내지 항목 94, 및 항목 95 내지 항목 96 중 어느 하나에 있어서, 상기 나트륨염은 5.9, 8.9, 11.9, 12.8, 13.8, 14.9, 17.7, 18.6, 19.0 및 19.5°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00105
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 98. 항목 93 내지 항목 97 중 어느 하나에 있어서, 상기 나트륨염은 5.9, 8.9, 11.9, 12.8, 13.8, 14.9, 17.7, 18.6, 19.0 및 19.5°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00106
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 99. 항목 93 내지 항목 94, 및 항목 96 내지 항목 97 중 어느 하나에 있어서, 상기 나트륨염은 8.9, 12.8, 13.8, 14.9, 17.7, 18.6, 19.0, 19.5, 21.5, 21.8, 22.2, 22.6, 22.9, 23.4 및 25.1°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00107
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 100. 항목 93 내지 항목 99 중 어느 하나에 있어서, 상기 나트륨염은 8.9, 12.8, 13.8, 14.9, 17.7, 18.6, 19.0, 19.5, 21.5, 21.8, 22.2, 22.6, 22.9, 23.4 및 25.1°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00108
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 101. 항목 93 내지 항목 100 중 어느 하나에 있어서, 상기 나트륨염은 본질적으로 도 16a에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00109
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 102. 항목 93 내지 항목 101 중 어느 하나에 있어서, 약 20℃에서 약 175℃까지 가열될 때(가열 속도 10℃/분), 예컨대 열무게 분석을 이용하여 측정될 때, 초기 중량과 비교하여 약 2% w/w의 중량 손실을 나타내는, 고체 형태.
항목 103. 항목 93 내지 항목 102 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 본질적으로 도 16b에 도시된 것과 같은 열무게 분석(가열 속도 10℃/분을 사용함)을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 104. 항목 92에 있어서, 상기 나트륨염은 화학식 Id의 화합물의 나트륨염 2 형태인, 고체 형태.
항목 105. 항목 104에 있어서, 상기 나트륨염은 5.6, 8.5, 12.6, 13.6, 14.1°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00110
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 106. 항목 104 내지 항목 105 중 어느 하나에 있어서, 상기 나트륨염은 5.6, 8.5, 12.6, 13.6, 14.1°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00111
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 107. 항목 105 내지 항목 106 중 어느 하나에 있어서, 상기 x선 분말 회절 패턴은 15.0, 16.7, 17.0, 18.8 및 19.8°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는, 고체 형태.
항목 108. 항목 104 내지 항목 105 및 항목 107 중 어느 하나에 있어서, 상기 나트륨염은 5.6, 8.5, 12.6, 13.6, 14.1, 15.0, 16.7, 17.0, 18.8 및 19.8°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00112
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 109. 항목 104 내지 항목 108 중 어느 하나에 있어서, 상기 나트륨염은 5.6, 8.5, 12.6, 13.6, 14.1, 15.0, 16.7, 17.0, 18.8 및 19.8°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00113
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 110. 항목 104 내지 항목 105, 및 항목 107 내지 항목 108 중 어느 하나에 있어서, 상기 나트륨염은 5.6, 8.5, 12.6, 13.6, 14.1, 15.0, 17.0, 18.8, 19.8, 21.0, 23.4, 28.5, 34.3, 37.3 및 38.5°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00114
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 111. 항목 104 내지 항목 110 중 어느 하나에 있어서, 상기 나트륨염은 5.6, 8.5, 12.6, 13.6, 14.1, 15.0, 17.0, 18.8, 19.8, 21.0, 23.4, 28.5, 34.3, 37.3 및 38.5°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00115
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 112. 항목 104 내지 항목 111 중 어느 하나에 있어서, 상기 나트륨염은 본질적으로 도 17a에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00116
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 113. 항목 104 내지 항목 112 중 어느 하나에 있어서, 약 20℃에서 약 175℃까지 가열될 때(가열 속도 10℃/분), 예컨대 열무게 분석을 이용하여 측정될 때, 초기 중량과 비교하여 약 5% w/w의 중량 손실을 나타내는, 고체 형태.
항목 114. 항목 104 내지 항목 113 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 본질적으로 도 17b에 도시된 것과 같은 열무게 분석(가열 속도 10℃/분을 사용함)을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
항목 115. 항목 1 내지 항목 2 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 화학식 Id의 화합물의 할로게나이드염인, 고체 형태.
항목 116. 항목 1 및 항목 115에 있어서, 상기 고체 형태는 화학식 Id의 화합물의 염산염 및 브롬화수소산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Id의 화합물의 할로게나이드염인, 고체 형태.
항목 117. 항목 1 및 항목 115 내지 항목 116 중 어느 하나에 있어서, 상기 염은 화학식 Id의 화합물의 염산염인, 고체 형태.
항목 118. 항목 115 내지 항목 117 중 어느 하나에 있어서, 상기 염산염은 5.7, 7.3, 10.6, 13.3, 15.3°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00117
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 119. 항목 115 내지 항목 118 중 어느 하나에 있어서, 상기 염산염은 5.7, 7.3, 10.6, 13.3, 15.3°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00118
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 120. 항목 118 내지 항목 119 중 어느 하나에 있어서, 상기 x선 분말 회절 패턴은 15.4, 16.2, 20.1, 22.5 및 23.0°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는, 고체 형태.
항목 121. 항목 115 내지 항목 118 및 항목 120 중 어느 하나에 있어서, 상기 염산염은 5.7, 7.3, 10.6, 13.3, 15.3, 15.4, 16.2, 20.1, 22.5 및 23.0°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00119
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 122. 항목 115 내지 항목 121 중 어느 하나에 있어서, 상기 염산염은 5.7, 7.3, 10.6, 13.3, 15.3, 15.4, 16.2, 20.1, 22.5 및 23.0°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00120
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 123. 항목 115 내지 항목 118 및 항목 121 중 어느 하나에 있어서, 상기 염산염은 5.1, 5.7, 7.3, 10.6, 13.3, 15.3, 15.4, 16.2, 16.7, 18.1, 20.1, 22.5, 23.0, 23.6 및 23.8°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00121
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 124. 항목 115 내지 항목 123 중 어느 하나에 있어서, 상기 염산염은 5.1, 5.7, 7.3, 10.6, 13.3, 15.3, 15.4, 16.2, 16.7, 18.1, 20.1, 22.5, 23.0, 23.6 및 23.8°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00122
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 125. 항목 115 내지 항목 124 중 어느 하나에 있어서, 상기 염산염은 본질적으로 도 18에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00123
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 126. 항목 1 및 항목 115 내지 항목 116 중 어느 하나에 있어서, 상기 염은 화학식 Id의 화합물의 브롬화수소산염인, 고체 형태.
항목 127. 항목 126에 있어서, 상기 브롬화수소산염은 12.5, 13.9, 14.5, 15.6, 18.6°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00124
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 128. 항목 126 내지 127 중 어느 하나에 있어서, 상기 브롬화수소산염은 12.5, 13.9, 14.5, 15.6, 18.6°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00125
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 129. 항목 127 내지 항목 128 중 어느 하나에 있어서, 상기 x선 분말 회절 패턴은 18.9, 19.8, 21.3, 22.0 및 22.4°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는, 고체 형태.
항목 130. 항목 126 내지 항목 127 및 항목 129 중 어느 하나에 있어서, 상기 브롬화수소산염은 12.5, 13.9, 14.5, 15.6, 18.6, 18.9, 19.8, 21.3, 22.0 및 22.4°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00126
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 131. 항목 126 내지 항목 130 중 어느 하나에 있어서, 상기 브롬화수소산염은 12.5, 13.9, 14.5, 15.6, 18.6, 18.9, 19.8, 21.3, 22.0 및 22.4°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00127
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 132. 항목 126 내지 항목 127, 및 항목 129 내지 항목 131 중 어느 하나에 있어서, 상기 브롬화수소산염은 12.5, 13.9, 14.5, 15.6, 18.6, 18.9, 19.8, 21.3, 22.0, 22.4, 23.3, 24.4, 25.5, 28.2 및 28.9°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00128
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 133. 항목 126 내지 항목 132 중 어느 하나에 있어서, 상기 브롬화수소산염은 12.5, 13.9, 14.5, 15.6, 18.6, 18.9, 19.8, 21.3, 22.0, 22.4, 23.3, 24.4, 25.5, 28.2 및 28.9°의 2θ-각도 ± 0.1° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00129
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 134. 항목 126 내지 항목 133 중 어느 하나에 있어서, 상기 브롬화수소산염은 본질적으로 도 19에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00130
)을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
항목 135. 항목 7 내지 항목 19에 정의된 것과 같은 DH1, 항목 32 내지 항목 42에 정의된 것과 같은 HH 및 항목 80 내지 항목 91에 정의된 것과 같은 칼륨염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 Id의 화합물의 고체 형태.
항목 136. 항목 7 내지 항목 19에 정의된 것과 같은 DH1 및 항목 80 내지 항목 91에 정의된 것과 같은 칼륨염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 Id의 화합물의 고체 형태.
항목 137. 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 고체 형태로서, 상기 고체 형태는 약 30℃에서 약 150℃까지 가열될 때(가열 속도 10℃/분), 예컨대 열무게 분석을 이용하여 측정될 때, 초기 중량과 비교하여 약 7.6% w/w의 중량 손실을 나타내는, 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 고체 형태.
항목 138. 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 고체 형태로서, 상기 고체 형태 상기 고체 형태는 본질적으로 도 8b에 도시된 것과 같은 열무게 분석(가열 속도 10℃/분을 사용함)을 특징으로 하는 결정 형태인, 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 고체 형태.
항목 139. 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 고체 형태로서, 상기 고체 형태는 약 30℃에서 약 150℃까지 가열될 때(가열 속도 10℃/분), 예컨대 열무게 분석을 이용하여 측정될 때, 초기 중량과 비교하여 1% w/w 미만의 중량 손실을 나타내는, 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 고체 형태.
항목 140. 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 고체 형태로서, 상기 고체 형태는 본질적으로 도 9b에 도시된 것과 같은 열무게 분석(가열 속도 10℃/분을 사용함)을 특징으로 하는, 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 고체 형태.
항목 141. 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 고체 형태로서, 상기 고체 형태는 약 20℃에서 약 150℃까지 가열될 때(가열 속도 10℃/분), 예컨대 열무게 분석을 이용하여 측정될 때, 초기 중량과 비교하여 약 21% w/w의 중량 손실을 나타내는, 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 고체 형태.
항목 142. 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 고체 형태로서, 상기 고체 형태는 본질적으로 도 10b에 도시된 것과 같은 열무게 분석(가열 속도 10℃/분을 사용함)을 특징으로 하는, 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 고체 형태.
항목 143. 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 고체 형태로서, 상기 고체 형태는 약 20℃에서 약 150℃까지 가열될 때(가열 속도 10℃/분), 예컨대 열무게 분석을 이용하여 측정될 때, 초기 중량과 비교하여 약 4% w/w의 중량 손실을 나타내는, 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 고체 형태.
항목 144. 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 고체 형태로서, 상기 고체 형태는 본질적으로 도 14b에 도시된 것과 같은 열무게 분석(가열 속도 10℃/분을 사용함)을 특징으로 하는, 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 고체 형태.
항목 145. 화합물 (Id)의 고체 형태로서, 상기 고체 형태는 약 20℃에서 약 150℃까지 가열될 때(가열 속도 10℃/분), 예컨대 열무게 분석을 이용하여 측정될 때, 초기 중량과 비교하여 약 1% w/w 미만의 중량 손실을 나타내는 칼륨염인, 화합물 (Id)의 고체 형태.
항목 146. 화합물 (Id)의 고체 형태로서, 상기 고체 형태는 본질적으로 도 15b에 도시된 것과 같은 열무게 분석(가열 속도 10℃/분을 사용함)을 특징으로 하는 칼륨염인, 화합물 (Id)의 고체 형태.
항목 147. 화합물 (Id)의 고체 형태로서, 상기 고체 형태는 약 20℃에서 약 175℃까지 가열될 때(가열 속도 10℃/분), 예컨대 열무게 분석을 이용하여 측정될 때, 초기 중량과 비교하여 약 2% w/w의 중량 손실을 나타내는 나트륨염 형태인, 화합물 (Id)의 고체 형태.
항목 148. 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 고체 형태로서, 상기 고체 형태는 본질적으로 도 16b에 도시된 것과 같은 열무게 분석(가열 속도 10℃/분을 사용함)을 특징으로 하는 나트륨염 형태인, 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 고체 형태.
항목 149. 화합물 (Id)의 고체 형태로서, 상기 고체 형태는 약 20℃에서 약 175℃까지 가열될 때(가열 속도 10℃/분), 예컨대 열무게 분석을 이용하여 측정될 때, 초기 중량과 비교하여 약 5% w/w의 중량 손실을 나타내는 나트륨염 형태인, 화합물 (Id)의 고체 형태.
항목 150. 화합물 (Id)의 고체 형태로서, 상기 고체 형태는 본질적으로 도 17b에 도시된 것과 같은 열무게 분석(가열 속도 10℃/분을 사용함)을 특징으로 하는 나트륨염인, 화합물 (Id)의 고체 형태.
항목 151. 요법에 사용하기 위한, 항목 1 내지 항목 150 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 고체 형태.
항목 152. 요법에 사용하기 위한, 항목 7 내지 항목 19 중 어느 하나에 따른 DH1 형태.
항목 153. 요법에 사용하기 위한, 항목 80 내지 항목 91 중 어느 하나에 따른 칼륨염 형태.
항목 154. 약제로서 사용하기 위한, 항목 1 내지 항목 150 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 고체 형태.
항목 155. 약제로서 사용하기 위한, 항목 7 내지 항목 19 중 어느 하나에 따른 고체 DH1 형태.
항목 156. 약제로서 사용하기 위한, 항목 80 내지 항목 91 중 어느 하나에 따른 고체 칼륨염 형태.
항목 157. 항목 151 내지 항목 156 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 고체 형태로서, 상기 약제는 경구 약제, 예컨대 경구 투여용 정제 또는 캡슐인, 화학식 Id의 화합물의 고체 형태.
항목 158. 항목 1 내지 항목 150 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 고체 형태의 치료학적 유효량 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
항목 159. 항목 158에 있어서, 상기 고체 형태는 항목 7 내지 항목 19 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 양쪽성 이온의 2수화물 DH1인, 약제학적 조성물.
항목 160. 항목 158에 있어서, 상기 고체 형태는 항목 80 내지 항목 91 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 칼륨염인, 약제학적 조성물.
항목 161. 항목 158 내지 항목 160 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여용인, 약제학적 조성물.
항목 162. 항목 158 내지 항목 161 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 약제학적 조성물인, 약제학적 조성물.
항목 163. 항목 158 내지 항목 162 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 고체 경구 투여 형태인, 약제학적 조성물.
항목 164. 항목 158 내지 항목 163 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여용 정제 또는 캡슐인, 약제학적 조성물.
항목 165. 항목 158 내지 항목 164 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 신경퇴행성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병의 치료에 유용한 다른 작용제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
항목 166. 항목 158 내지 항목 165 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 L-DOPA, 드록시도파, 폴리글루락스, MAO-B 억제제, 예컨대 셀레길린 또는 라사길린, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰 또는 톨카폰, 아데노신 2a 길항제, 예컨대 이스트라데필린, 항글루탐산성제, 예컨대 아만타딘 또는 메만틴, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 리바스티그민, 도네페질 또는 갈란타민, 항정신병제, 예컨대 퀘티아핀, 클로자핀, 리스페리돈, 피마반세린, 올란자핀, 할로페리돌, 아리피프라졸 또는 브렉스피프라졸; 또는 알파-시누클레인, 타우 또는 A-베타 단백질을 표적화하는 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
항목 167. 신경퇴행성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 하지불안 증후군 또는 알츠하이머병; 또는 신경정신병적 질병 또는 장애, 예컨대 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 또는 약물 중독의 치료에 사용하기 위한, 항목 1 내지 항목 150 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 고체 형태.
항목 168. 항목 167에 따른 용도를 위한 고체 형태로서, 상기 고체 형태는 항목 7 내지 항목 19 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 양쪽성 이온의 2수화물 DH1인, 고체 형태.
항목 169. 항목 167에 따른 용도를 위한 고체 형태로서, 상기 고체 형태는 항목 80 내지 항목 91 중 어느 하나에 의해 정의된 것과 같은 화학식 Id의 화합물의 칼륨염 형태인, 고체 형태.
항목 170. 항목 167 내지 항목 169 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 화학식 Id의 화합물의 고체 형태로서, 상기 신경퇴행성 질병 또는 장애는 파킨슨병인, 고체 형태.
항목 171. 항목 170에 따른 용도를 위한 고체 형태로서, 상기 고체 형태는 항목 7 내지 항목 19 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 양쪽성 이온의 2수화물 DH1이고, 상기 신경퇴행성 질병 또는 장애는 파킨슨병인, 고체 형태.
항목 172. 항목 170에 따른 용도를 위한 고체 형태로서, 상기 고체 형태는 항목 80 내지 항목 91 중 어느 하나에 의해 정의된 것과 같은 화학식 Id의 화합물의 칼륨염 형태이고, 상기 신경퇴행성 질병 또는 장애는 파킨슨병인, 고체 형태.
항목 173. 항목 167 내지 항목 172 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 고체 형태로서, 상기 고체 형태는 신경퇴행성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병의 치료에 유용한 다른 작용제와 조합되어 사용되는, 고체 형태.
항목 174. 항목 167 내지 항목 173 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 고체 형태로서, 상기 고체 형태는 L-DOPA, 드록시도파, 폴리글루락스, MAO-B 억제제, 예컨대 셀레길린 또는 라사길린, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰 또는 톨카폰, 아데노신 2a 길항제, 예컨대 이스트라데필린, 항글루탐산성제, 예컨대 아만타딘 또는 메만틴, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 리바스티그민, 도네페질 또는 갈란타민, 항정신병제, 예컨대 퀘티아핀, 클로자핀, 리스페리돈, 피마반세린, 올란자핀, 할로페리돌, 아리피프라졸 또는 브렉스피프라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물과 조합되어 사용되거나; 알파-시누클레인, 타우 또는 A-베타 단백질을 표적화하는 항체와 조합되어 사용되는, 고체 형태.
항목 175. 항목 167 내지 항목 174 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 고체 형태로서, 상기 치료는 상기 화합물의 경구 투여에 의해 수행되는, 고체 형태.
항목 176. 항목 167 내지 항목 175 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 고체 형태로서, 상기 화합물은 경구 약제학적 조성물, 예컨대 경구 투여용 정제 또는 캡슐 내에 포함되는, 고체 형태.
항목 177. 신경퇴행성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 하지불안 증후군 또는 알츠하이머병; 또는 신경정신병적 질병 또는 장애, 예컨대 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 또는 약물 중독의 치료 방법으로서, 항목 1 내지 항목 150 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 고체 형태의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
항목 178. 항목 177에 있어서, 방법은 항목 7 내지 항목 19 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 양쪽성 이온의 2수화물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
항목 179. 항목 177에 있어서, 방법은 항목 80 내지 항목 91 중 어느 하나에 의해 정의된 것과 같은 화학식 Id의 화합물의 칼륨염 형태의 고체 형태의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
항목 180. 항목 177 내지 항목 179 중 어느 하나에 있어서, 상기 신경퇴행성 질병 또는 장애는 파킨슨병인, 방법.
항목 181. 항목 177 및 항목 180 중 어느 하나에 있어서, 방법은 항목 7 내지 항목 19 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 양쪽성 이온의 2수화물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 신경퇴행성 질병 또는 장애는 파킨슨병인, 방법.
항목 182. 항목 177, 항목 179 및 항목 180에 있어서, 방법은 항목 80 내지 항목 91 중 어느 하나에 의해 정의된 것과 같은 화학식 Id의 화합물의 칼륨염 형태의 고체 형태의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 신경퇴행성 질병 또는 장애는 파킨슨병인, 방법.
항목 183. 항목 177 내지 항목 182 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물 (Id)의 고체 형태는 신경퇴행성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병의 치료에 유용한 다른 작용제와 조합되어 사용되는, 방법.
항목 184. 항목 177 내지 항목 183 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물 (Id)의 고체 형태는 L-DOPA, 드록시도파, 폴리글루락스, MAO-B 억제제, 예컨대 셀레길린 또는 라사길린, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰 또는 톨카폰, 아데노신 2a 길항제, 예컨대 이스트라데필린, 항글루탐산성제, 예컨대 아만타딘 또는 메만틴, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 리바스티그민, 도네페질 또는 갈란타민, 항정신병제, 예컨대 퀘티아핀, 클로자핀, 리스페리돈, 피마반세린, 올란자핀, 할로페리돌, 아리피프라졸 또는 브렉스피프라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물과 조합되어 사용되거나; 알파-시누클레인, 타우 또는 A-베타 단백질을 표적화하는 항체와 조합되어 사용되는, 방법.
항목 185. 항목 177 내지 항목 184 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 경구 경로에 의해 수행되는, 방법.
항목 186. 항목 177 내지 항목 185 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 경구 약제학적 조성물, 예컨대 경구 투여용 정제 또는 캡슐 내에 포함되는, 방법.
항목 187. 신경퇴행성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 하지불안 증후군 또는 알츠하이머병의 치료를 위한; 또는 신경정신병적 질병 또는 장애, 예컨대 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 또는 약물 중독의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 항목 1 내지 항목 150 중 어느 한 항에 따른 화학식 Id의 화합물의 고체 형태의 용도.
항목 188. 항목 187에 있어서, 상기 고체 형태는 항목 7 내지 항목 19 중 어느 하나에 따른 화학식 Id의 화합물의 양쪽성 이온 DH1인 것인, 용도.
항목 189. 항목 187에 있어서, 상기 고체 형태는 항목 80 내지 항목 91 중 어느 하나에 의해 정의된 것과 같은 화학식 Id의 화합물의 칼륨염 형태인 것인, 용도.
항목 190. 항목 172 내지 항목 174 중 어느 하나에 있어서, 상기 신경퇴행성 질병 또는 장애는 파킨슨병인, 용도.
항목 191. 항목 187 내지 항목 190 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제는 신경퇴행성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병의 치료에 유용한 다른 작용제와 조합되어 사용되는, 용도.
항목 192. 항목 187 내지 항목 191 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제는 L-DOPA, 드록시도파, 폴리글루락스, MAO-B 억제제, 예컨대 셀레길린 또는 라사길린, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰 또는 톨카폰, 아데노신 2a 길항제, 예컨대 이스트라데필린, 항글루탐산성제, 예컨대 아만타딘 또는 메만틴, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 리바스티그민, 도네페질 또는 갈란타민, 항정신병제, 예컨대 퀘티아핀, 클로자핀, 리스페리돈, 피마반세린, 올란자핀, 할로페리돌, 아리피프라졸 또는 브렉스피프라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물과 조합되어 사용되거나; 알파-시누클레인, 타우 또는 A-베타 단백질을 표적화하는 항체와 조합되어 사용되는, 용도.
항목 193. 항목 187 내지 항목 192 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제는 경구 약제, 예컨대 경구 투여용 정제 또는 캡슐인, 용도.
본 명세서에 인용된 공보, 특허 출원 및 특허를 비롯한 모든 참고문헌은, 각각의 참고문헌이 개별적으로 그리고 구체적으로 참고로 포함되는 것으로 표시되고, (법에 의해 허용되는 최대 범위로) 그 전체가 기재되어 있는 것과 동일한 정도로 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
표제 및 부제는 본원에 단지 편의상 사용되고, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에서 요소 또는 요소들과 관련하여 "포함하는(comprising)", "갖는(having)", "포함하는(including)" 또는 "함유하는(containing)"과 같은 용어를 사용하는 본 발명의 임의의 양태 또는 양태들에 대한 설명은, 달리 언급되거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 특정 요소 또는 요소들로 "이루어진(consists of)", 이들로 "본질적으로 이루어진(consists essentially of)" 또는 이들을 "실질적으로 포함하는(substantially comprises)" 본 발명의 유사한 양태 또는 양태들에 대한 지지를 제공하고자 한다(예를 들어, 특정 요소를 포함하는 것으로 본원에 기재된 조성물은 또한, 달리 언급되거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 이러한 요소로 이루어진 조성물을 기재하는 것으로 이해되어야 한다).
본 명세서에서 임의의 예 및 모든 예, 또는 예시적인 표현("예를 들어(for instance)", "예를 들어(for example)", "예를 들어(e.g.)" 및 "그러한(as such)"을 포함함)의 사용은 오로지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것으로 의도되고, 달리 표시되지 않는 한 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
본원에 언급된 본 발명의 다양한 양태, 구현예, 항목, 구현 형태 및 특징부는 개별적으로 또는 임의의 조합으로 주장될 수 있음이 이해되어야 한다.
본 발명은 준거법에 의해 허용되는 본원에 첨부된 청구범위에 인용되는 주제의 모든 변형 및 등가물을 포함한다.
실험 부문
실시예 1: 화합물 (Id)의 제조
유기 화학 분야에 알려진 합성 방법 또는 당업자에게 익숙한 변형과 함께 하기에 기재된 방법에 의해 화학식 Id의 화합물을 제조할 수 있다. 본원에 사용되는 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나, 당해 분야에 알려진 일상적인 방법, 예컨대 문헌["Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII"(Wiley-Interscience에 의해 발행)]과 같은 표준 참고 서적에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 하기에 기재된 것들을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
이들 반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는 데 유용한 방법을 나타낸다. 이들은 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 구속하고자 하지 않는다.
본 발명의 화합물의 합성에서 예를 들어 WO 2009/026934호에 개시된 것과 같이 제조될 수 있는 화합물 (I)를 중간체로서 사용하였다.
WO 2019101917호는 화합물 (Id)를 제조하는 방법을 추가로 개시한다.
LC-MS 방법
하기에 나타낸 방법을 사용하여 분석용 LC-MS 데이터를 얻었다.
방법 550: 칼럼 매니저, 2원 용매 매니저, 샘플 오거나이저, PDA 검출기(254 nM에서 작동함), ELS 검출기 및 양이온 모드에서 작동하는 APPI-소스가 구비된 TQ-MS를 포함하는 Waters Aquity로 이루어진 Waters Aquity UPLC-MS 상에서 LC-MS를 실행시켰다.
LC-조건: 칼럼은 물 + 0.05% 트리플루오로아세트산(A) 및 아세토니트릴/물(95:5) + 0.05% 트리플루오로아세트산으로 이루어진 2원 구배의 1.2 ml/분으로 60℃에서 작동하는 Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm; 2.1 x 50 mm였다.
구배(선형):
0.00분 10% B
1.00분 100% B
1.01분 10% B
1.15분 10% B
총 실행 시간: 1.15분.
방법 551: 칼럼 매니저, 2원 용매 매니저, 샘플 오거나이저, PDA 검출기(254 nM에서 작동함), ELS 검출기 및 양이온 모드에서 작동하는 APPI-소스가 구비된 TQ-MS를 포함하는 Waters Aquity로 이루어진 Waters Aquity UPLC-MS 상에서 LC-MS를 실행시켰다.
LC-조건: 칼럼은 물 + 0.05% 트리플루오로아세트산(A) 및 아세토니트릴/물(95:5) + 0.05% 트리플루오로아세트산으로 이루어진 2원 구배의 1.2 ml/분으로 60℃에서 작동하는 Acquity UPLC HSS T3 1.8 μm; 2.1 x 50 mm였다.
구배(선형):
0.00분 2% B
1.00분 100% B
1.15분 2% B
총 실행 시간: 1.15분.
방법 555: 칼럼 매니저, 2원 용매 매니저, 샘플 오거나이저, PDA 검출기(254 nM에서 작동함), ELS 검출기 및 양이온 모드에서 작동하는 APPI-소스가 구비된 TQ-MS를 포함하는 Waters Aquity로 이루어진 Waters Aquity UPLC-MS 상에서 LC-MS를 실행시켰다.
LC-조건: 칼럼은 물 + 0.05% 트리플루오로아세트산(A) 및 아세토니트릴/물(95:5) + 0.05% 트리플루오로아세트산으로 이루어진 2원 구배의 0.6 ml/분으로 60℃에서 작동하는 Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm; 2.1 x 150 mm였다.
구배(선형):
0.00분 10% B
3.00분 100% B
3.60분 10% B
총 실행 시간: 3.6분.
하기에 확인된 방법을 사용하여 분취용 LCMS를 수행하였다.
조합된 질량/UV 검출을 사용하는 Waters AutoPurification 시스템.
칼럼: Sunfire 30 x 100 mm, 5 um 입자. 물 + 0.05% 트리플루오로아세트산(A) 및 아세토니트릴/물(3:5) + 0.05% 트리플루오로아세트산으로 이루어진 2원 구배의 90 ml/분으로 40℃에서 작동함.
구배(선형):
0.00분 98% A
5.00분 50%A
5.50분 98% A
6.00분 98% A
양 또는 음 모드에서 작동하는 전기분무가 구비된 Bruker Compact qTOF 상에서 HighRes MS를 실행시켰다. 직접 주입을 사용하고, 포름산나트륨에 의해 보정하였다.
화합물 (Id)를 하기에 도시된 화합물 (Id')와 함께 제조하고, 마지막 단계에서 서로로부터 2개의 화합물을 단리하였다.
Figure pct00131
실시예 2: 화합물 (Id) 및 화합물 (Id')의 제조를 위한 중간체의 제조
중간체:
(4aR,10aR)-1-프로필-7-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-올 및 (4aR,10aR)-1-프로필-6-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-올.
Figure pct00132
(4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6,7-디올, 염산염(2.21 g, 7.43 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 디클로로메탄(80 ml)에 현탁시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(4.44 g, 6.0 ml, 34.4 mmol)을 첨가한 후, 트리이소프로필실릴 클로라이드(2.73 g, 3.0 ml, 14.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 92시간 동안 교반하였다. 10 mL의 MeOH를 첨가하고, 미정제 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄/헵탄으로 2회 공증발시키고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 여과 보조제 상에서 직접 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피(용리제: n-헵탄/에틸 아세테이트/트리에틸아민, 100:0:0 내지 35:60:5)에 의해 정제하여 오일로서 (4aR,10aR)-1-프로필-7-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-올(3.14 g)과 (4aR,10aR)-1-프로필-6-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-올의 혼합물 3.14 g을 제공하였다.
NMR(CDCl3)은 실릴화된 이성질체의 30:1 초과의 혼합물을 보여주었다.
중간체:
tert-부틸 ((4aR,10aR)-1-프로필-7-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일) 카보네이트[A] 및 tert-부틸 ((4aR,10aR)-1-프로필-6-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일)카보네이트[B].
Figure pct00133
이전 단계로부터의 (4aR,10aR)-1-프로필-7-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-올과 (4aR,10aR)-1-프로필-6-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-올(2.94 g, 7.04 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 디클로로메탄(30 ml)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 피리딘(6.00 ml), 이어서 디-tert-부틸 디카보네이트(6.30 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 내지 4시간에 걸쳐 실온까지 가온되게 하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 10 mL의 MeOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄/n-헵탄으로 2회 공증발시키고, 디클로로메탄에 용해시키고, 여과 보조제 상에서 증발시켰다.
칼럼 크로마토그래피(용리제: n-헵탄/에틸 아세테이트/트리에틸아민, 100:0:0 내지 75:20:5)에 의해 정제하여 오일로서 tert-부틸 ((4aR,10aR)-1-프로필-7-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일) 카보네이트[A]와 tert-부틸 ((4aR,10aR)-1-프로필-6-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일) 카보네이트[B]의 혼합물(3.6 g)을 수득하였다.
건조 후 NMR(CDCl3)은 위치이성질체의 혼합물을 보여주었다.
중간체:
(4aR,10aR)-6-((tert-부톡시카보닐)옥시)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일 아세테이트 및 (4aR,10aR)-7-((tert-부톡시카보닐)옥시)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일 아세테이트.
Figure pct00134
tert-부틸 ((4aR,10aR)-1-프로필-7-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일) 카보네이트(3.600 g, 6.95 mmol)(이전 단계로부터의 [A]:[B]의 혼합물)를 질소 분위기 하에 0℃에서 THF(150 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(2.97 g, 3.00 ml, 18.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 0℃에서 3시간 후, 피리딘(10.0 ml, 124 mmol) 및 아세트산 무수물(4.33 g, 4.00 ml, 42.4 mmol)을 0℃에서 반응 혼합물에 직접 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하였다. 16시간 후, 20 mL의 MeOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄/n-헵탄에 재용해시키고, 여과 보조제 상에서 증발시킨 후, 건조 칼럼 진공 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일/폼으로서 (4aR,10aR)-6-((tert-부톡시카보닐)옥시)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일 아세테이트 및 (4aR,10aR)-7-((tert-부톡시카보닐)옥시)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일 아세테이트를 제공하였다.
LCMS(방법 550) rt = 0.56분, [M+H]+ = 404 m/z.
중간체:
(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-아세톡시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)-6-(메톡시카보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 및 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-아세톡시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일)옥시)-6-(메톡시카보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트.
Figure pct00135
(4aR,10aR)-6-((tert-부톡시카보닐)옥시)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일 아세테이트(2.489 g, 6.17 mmol)(추정된 (4aR,10aR)-6-((tert-부톡시카보닐)옥시)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일 아세테이트와 (4aR,10aR)-7-((tert-부톡시카보닐)옥시)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일 아세테이트의 혼합물)를 질소 분위기 하에 실온에서 디클로로메탄(60 ml)에 용해시키고, (2S,3R,4S,5S,6S)-6-(메톡시카보닐)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라아세테이트(7.529 g, 20.01 mmol)를 첨가한 후, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(6.72 g, 6.0 ml, 47.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 MeOH로 희석시키고, 여과 보조제 상에서 증발시켰다. 건조 칼럼 진공 크로마토그래피에 의해 정제하여 폼/고체로서 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-아세톡시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)-6-(메톡시카보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트와 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-아세톡시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일)옥시)-6-(메톡시카보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트(4.37 g)의 혼합물을 수득하였다.
LC-MS(방법 555) rt = 1.94분, [M+H]+ = 620 m/z.
(Id)
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산, 및
(Id'):
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-6-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산, 및
Figure pct00136
(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-아세톡시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)-6-(메톡시카보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트와 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-아세톡시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일)옥시)-6-(메톡시카보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트(3.82 g, 6.17 mmol)의 혼합물을 MeOH(100 ml) 및 물(20 ml)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, 시안화칼륨(7.295 g, 112 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 17.5시간 동안 실온까지 천천히 가온되게 하였다. 미정제 혼합물을 여과 보조제 상에서 증발시키고 건조시켰다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트/MeOH/물 100:0:0 내지 0:50:50)에 의해 정제하여 5 내지 6:1 비율의 (Id') 및 (Id)를 제공하였다. 혼합물을 분취용 LCMS에 의해 분리하였다.
(Id')를 함유하는 수집된 피크 1 분획을 풀링하고, 증발시키고, MeOH를 사용하여 유사한 방식으로 제조된 186 mg의 (Id')-TFA의 다른 배치와 합하고, 증발시키고, 건조시켜 고체를 수득하였다. (Id')를 10 mL의 EtOH에 재현탁시키고, 100 mL의 MTBE를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 현탁액을 여과하고, 침전물을 2 x 10 mL의 MTBE로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-6-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산에 상응하는 고체로서 (Id') 1.601 g을 제공하였다.
(Id)를 함유하는 수집된 피크 2 분획을 풀링하고, 증발시키고, MeOH와 함께 더 작은 플라스크에 옮기고, 증발시키고, 약 12 mL의 MeOH에 재용해시키고, 분취용 LCMS에 의해 재정제하고 증발시켜 폼/고체를 수득하였다. 적절한 분획을 풀링하고, 증발시키고, MeOH와 함께 더 작은 플라스크에 옮기고, 증발시키고, 유사한 방식으로 제조된 (Id)의 40.7 mg의 다른 배치와 합했다. 합한 배치를 2.5 mL의 EtOH에 용해시키고, 25 mL의 MTBE를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 교반하였다. 8시간 후, 현탁액을 여과하고, 침전물을 2 x 2.5 mL의 MTBE로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 고체로서 362.2 mg의 (Id)를 수득하였다. (Id)를 약 10 mL의 EtOH에 현탁시키고, 50 mL의 MTBE를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 교반하고, 19시간 후 여과하고, 침전물을 2 x 10 mL의 MTBE로 세척하고, 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜 고체로서 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산(Id) 0.279 g을 수득하였다.
(Id')
LCMS(방법 551) rt = 0.37분, [M+H]+ = 438.1 m/z.
1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 9.3, 7.7 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.30 (dt, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 3H), 2.85 (dd, J = 15.4, 11.3 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 17.6, 11.5 Hz, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.49 (qd, J = 13.0, 3.7 Hz, 1H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(Id)
LCMS(방법 551) rt = 0.39분, [M+H]+ = 438.1 m/z.
1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 17.7, 4.9 Hz, 1H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.14 (qd, J = 12.7, 4.0 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 15.2, 11.3 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 17.7, 11.7 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.44 (qd, J = 13.2, 3.9 Hz, 1H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 3: 본 발명의 예시된 고체 형태의 제조
본 실시예는 x선 분말 회절도(XRPD) 및 열무게 분석(TGA)과 관련하여 본 발명의 고체 형태에 대한 제조 방법 및 고체 형태의 특징규명을 기재한다. 하기에 기재된 방법을 사용하여 특징규명을 수행하였다.
XRPD:
CuKα1 방사선(λ = 1.5406
Figure pct00137
)을 사용하여 PANalytical X'Pert PRO X-Ray Diffractometer에서 x선 분말 회절도를 측정하였다. X'celerator 검출기를 사용하여 2θ-범위 2 내지 40° 또는 3 내지 40의 반사 모드에서 샘플을 측정하였다.
선택된 피크:
panalytical로부터의 프로그램 "HighScore Plus"를 사용하여 회절도에서 피크-검색에 의해 피크가 발견되었다. 화합물에 대해 특징적인 것으로 선택된 10개의 피크는 하기 표 2의 (a)에 열거되어 있고, 각각의 화합물에 대해 강도가 가장 높은 15개의 피크는 (b)에 열거되어 있다. 회절 데이터는 ± 0.1°로 표시된다. 동일한 고체 형태의 배치의 특징규명 사이의 상대 강도가 바람직한 배향 효과로 인해 상당히 변할 수 있다는 것이 잘 공지되어 있다.
[표 2]
고체 형태 및 XRPD 피크의 개관
Figure pct00138
Figure pct00139
TGA:
TA-instruments Discovery TGA를 사용하여 열무게 분석(TGA)을 측정하였다. 질소 흐름 하에 개방 팬에서 1 내지 10 mg의 샘플을 10°/분 가열한다. 약 2 내지 6.4 mg의 샘플 크기.
화합물 (Id)의 2수화물(DH1)의 제조:
실시예 a):
250 mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 화합물 (Id)(약간의 화합수를 포함하여 4.0 g), 물(12 mL) 및 에탄올(12 mL)을 충전하였다. 백색 현탁액을 75℃까지 가열하고, 여기서 투명한 용액을 얻었다. 용액을 55℃까지 냉각시켰다. 50℃ 내지 55℃에서 에탄올(56 mL)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 6시간에 걸쳐 23℃까지 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올(2 x 10 mL)로 2회 세척하였다. 백색 필터 케이크를 건조 트레이로 옮기고, 일정한 중량까지 퓸 후드에서 1일 동안 공기건조시켰다. 수율 3.8 그램의 DH1.
실시예 b):
5 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 화합물 (Id)(약간의 화합수를 포함하여 197 g), 물(0.60 L) 및 에탄올(0.60 L)을 충전하였다. 백색 현탁액을 환류로 가열하고, 여기서 투명한 용액을 얻었다. 용액을 30분 동안 환류에서 유지시키고, 이어서 35분에 걸쳐 54℃까지 냉각시켰다. 54℃에서 에탄올(0.10 L) 중의 화합물 (Id)의 2수화물(DH1)의 슬러리(6.9 g)를 일 부분으로 첨가한 후, 추가의 에탄올(0.10 L)을 첨가하였다. 생성된 현탁액의 온도를 5분 내에 52℃ 내지 54℃로부터 증가시킨 후, 17분에 걸쳐 에탄올(1.60 L)을 첨가하여 첨가 동안 53℃ 내지 55℃에서 현탁액의 온도를 유지시켰다. 현탁액을 53℃에서 1시간 교반하고, 이어서 밤새 23℃까지 천천히 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 생성된 필터 케이크를 에탄올(2 x 0.40 L)로 2회 세척하였다. 백색 필터 케이크를 건조 트레이로 옮기고, 일정한 중량까지 퓸 후드에서 2일 동안 공기건조시켰다. 수율 188 g의 DH1.
제조된 DH1을 XRPD(표 2 및 도 8 참조) 및 TGA(도 8 참조)에 의해 특징규명하였다.
화합물 (Id)의 무수물(AH1)의 제조:
실시예 a)
교반 막대가 장착된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에서 8.8 g의 화합물 (Id)(다른 배치로부터 증발된 모액)를 9:1 EtOH/H2O(90 mL)에 현탁시키고, 95℃까지 가온시켰다. 현탁액을 95℃에서 1시간 20분 동안 교반하였다(320 rpm). 이어서, 열욕의 스위치를 내리고, 그 욕이 RT에 도달할 때까지 혼합물을 2시간 동안 교반하였다(320 rpm). 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 플라스크/필터 케이크를 EtOH(2 x 50 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 1시간 동안 (진공 실행으로) 필터 패드에서 건조시키고, 이어서 결정화 접시에 긁어내고 48시간 동안 공기 건조시켰다. 수율: 7.4 g의 AH1.
실시예 b)
250 mL의 1구 둥근 바닥 플라스크에 화합물 (Id)(3.0 g), 물(9 mL) 및 에탄올(9 mL)을 충전하였다. 현탁액을 75℃까지 가열하고, 여기서 투명한 용액을 얻었다. 용액을 55℃까지 냉각시켰다. 50℃ 내지 55℃에서 에탄올(162 mL)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 에탄올의 첨가 동안 침전이 관찰되었다. 현탁액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 6시간에 걸쳐 23℃까지 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올(2 x 10 mL)로 2회 세척하였다. 필터 케이크를 건조 트레이로 옮기고, 일정한 중량까지 퓸 후드에서 1일 동안 공기건조시켰다. 수율 2.7 g의 AH1.
제조된 AH1을 XRPD(표 2 및 도 9a 참조) 및 TGA(도 9b 참조)에 의해 특징규명하였다.
화합물 (Id)의 7수화물(HH)의 제조
물로부터의 침전에 의해 화합물 (Id)의 7수화물(HH)을 제조하였다. 상기 실시예 b에서 제조된 것과 같은 45.5 mg의 화합물 (Id)의 DH1을 0.5 mL의 물에 첨가하고, 약 2분 동안 진탕시켰다. 용액으로부터 습식 결정을 제거하고, XRPD에 의해 분석하였고, 이는 HH가 형성된다는 것을 보여준다(표 2 및 도 10a 참조). TGA에 의해 HH를 추가로 분석하였다(도 10b 참조).
화합물 (Id)의 A 형태의 제조:
약 5% RH에서 실온에서 화합물 (Id)의 7수화물(HH)을 저장하여 A 형태를 얻는다.
제조된 화합물 (Id)의 A 형태를 XRPD에 의해 특징규명하였다(표 2 및 도 11 참조).
화합물 (Id)의 B 형태의 제조:
약 10% RH에서 실온에서 화합물 (Id)의 7수화물(HH)을 저장하여 B 형태를 얻었다.
제조된 화합물 (Id)의 B 형태를 XRPD에 의해 특징규명하였다(표 2 및 도 12 참조).
화합물 (Id)의 C 형태의 제조:
약 15% RH에서 실온에서 화합물 (Id)의 7수화물(HH)을 저장하여 C 형태를 얻었다.
제조된 화합물 (Id)의 C 형태를 XRPD에 의해 특징규명하였다(표 2 및 도 13 참조).
화합물 (Id)의 1수화물(MH1)의 제조:
(DH1)을 105℃까지 가열하고, 후속하여 주위 조건에서 물을 수착시켜 (MH1)을 형성하여 1수화물을 수득하였다. 또한 (DH1)을 실온에서 0% RH까지 건조시키고, 후속하여 주위 조건에서 물을 수착시켜 이를 얻는다.
제조된 MH1을 XRPD(표 2 및 도 14a 참조) 및 TGA(도 14b 참조)에 의해 특징규명하였다.
화합물 (Id)의 칼륨염의 제조:
자기 교반 막대를 갖는 25 mL의 둥근 바닥 플라스크를 화합물 (Id) 7수화물(0.50 g)로 충전하였다. 이어서, 물(0.5 mL) 및 수성 수산화칼륨(0.11 g, 0.075 mL, 0.90 mmol, 46% (w/w))을 첨가하고, 혼합물은 슬러리가 되었다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 이어서 50℃ 내지 60℃까지 냉각시켰다. 추가의 물(0.2 mL)을 첨가하여 거의 깨끗한 용액을 생성시켰다. i-PrOH(1.5 mL)를 적가하고, 처음에 투명한 용액을 얻고, 이어서 백색 고체가 침전되었다. 온도를 80℃까지 상승시키고, 투명한 용액을 얻었다. i-PrOH(2.5 mL)를 적가하고, 이어서 혼합물을 환류로 가온시키고, 1 내지 2 mL를 증류시키고, i-PrOH(1 내지 2 mL)를 첨가하고, 증류/첨가를 1회 반복하였다. 혼합물을 5℃까지 천천히 냉각시키고 여과하여 화합물 (Id)의 칼륨염 0.41 g을 제공하였다.
제조된 칼륨염을 XRPD(표 2 및 도 15a 참조) 및 TGA(도 15b 참조)에 의해 특징규명하였다.
화합물 (Id)의 나트륨염 1 형태의 제조:
자기 교반 막대를 갖는 25 mL의 둥근 바닥 플라스크를 (Id) 7수화물(0.5 g)로 충전하였다. 이어서, 물(0.500 ml) 및 NaOH(0.083 ml, 10.8 molar)를 첨가하고, 혼합물은 슬러리가 되었다). 혼합물을 50℃까지 가열하고, 이어서 추가의 물(0.500 ml)을 첨가하여 투명한 용액을 생성하였다. 온도를 80℃까지 상승시키고, i-PrOH(3.50 ml)를 적가하고, 겔-유사 고체가 침전되었다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 천천히 실온까지, 이후 5℃까지 냉각되게 하였다. 이어서, 침전물을 매우 느린 여과(적어도 6시간의 기간 동안 여과)에 의해 단리하고, 침전물을 2 x 0.5 mL의 iPrOH로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켰다. 이는 고체로서 화합물 (Id)의 나트륨염(0.35 g)을 제공하였다.
제조된 나트륨염 1 형태를 XRPD(표 2 및 도 16a 참조) 및 TGA(도 16b 참조)에 의해 특징규명하였다.
화합물 (Id)의 나트륨염 2 형태의 제조:
51.73 mg을 70 μl의 물에 첨가하고, 150 μl의 iPrOH를 첨가한 후 혼합물을 60℃까지 가열하여 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 60℃까지 가열하고, 250 μl의 iPrOH를 첨가하고, 혼합물을 60℃까지 가열하였다. 실온에서의 정치 후, 침전이 발생했다. 액체를 흡인한 뒤 고체 부분을 90℃에 두자 이는 부분적 용해로 이어졌으며, 다시금 열을 가하는 것을 멈추어 나트륨염 2 형태를 수득하였다.
제조된 나트륨염 2 형태를 XRPD(표 2 및 도 17a 참조) 및 TGA(도 17b 참조)에 의해 특징규명하였다.
화합물 (Id)의 염산염의 제조:
약 500 mg의 화합물 (Id) 7수화물을 칭량하고, 이어서 3.75 mL의 IPA에 슬러리화하고, 1.05 당량의 HCl을 2.5 mL의 IPA에서 첨가하였다. API/반대이온/용매의 혼합물을 4시간 사이클에서 주위와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다. 약 1일 후 제제는 40℃에서 용해되고 주위에서 소량의 검-유사 물질을 함유하는 것으로 관찰되었다. 실험에서는 주위 온도에서의 증발이 허용되었다. 물질은 불완전 증발 및 IPA 500 μL의 IPA를 사용한 재슬러리화 후 검과 유사하게 보였다.
더 적은 IPA를 사용하여 규모확대를 재준비하고, 약 500 mg의 화합물 (Id) 7수화물을 칭량하고, 이어서 0.9 mL의 IPA에 슬러리화하고, 1.05 당량의 HCl을 2.5 mL의 IPA에서 첨가하였다. API/반대이온/용매의 혼합물을 4시간 사이클에서 주위와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다. 약 1일 후, 존재하는 제한된 고체로 인해, 제제는 주위에서 증발되도록 허용되었다. 불완전 증발 후 물질을 스패튤라로 긁어내고, 원심분리 여과에 의해 단리하고, 진공 하에 약 20시간 동안 주위 온도에서 건조시켰다.
제조된 염산염을 XRPD에 의해 특징규명하였다(표 2 및 도 18 참조).
화합물 (Id)의 브롬화수소산염의 제조:
약 500 mg의 화합물 (Id) 7수화물을 칭량하고, 3.75 mL의 IPA에 슬러리화하고, 1.05 당량의 HBr을 2.5 mL의 IPA에서 첨가하였다. API/반대이온/용매의 혼합물을 약 3일 동안 4시간 사이클에서 주위와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
제조된 브롬화수소산염을 XRPD에 의해 특징규명하였다(표 2 및 도 19 참조).
실시예 4: 선택된 고체 형태의 안정성 연구
화합물 (Id)의 7수화물(HH), 2수화물(DH1) 및 칼륨염(K+ 염)에서 안정성 연구를 수행하였다. 카튼 박스를 이차 패키징 물질로 하여, 밀봉된 폴리에틸렌 백에서 물질을 개별적으로 패킹하였다. 안정성 동안 시각적 외관, 검정(무수, 즉 물 비함유 화합물로서 계산됨), 불순물 및 함수량에 대해 상이한 배치를 시험하였다. 또한, 선택된 시점에서 실시예 3에 기재된 것처럼 XRPD를 수행하였다.
이에 더하여, 화합물 (Id)의 7수화물(HH), 2수화물(DH1) 및 칼륨염(K+ 염)에 대해 스트레스 안정성 연구를 수행하였다. 스트레스 안정성 연구를 위해, 암소에서 40℃/75% RH, 60℃ 및 60℃/80% RH에서 물질을 개방 접시에 저장하였다.
특징규명을 위해 하기 방법을 사용하였다:
LC-UV 방법 (검정 및 불순물)
Agilent 1200 HPLC로 이루어진 Agilent HPLC, 또는 오토샘플러 및 DAD 검출기(278 nm에서 작동함)를 포함하는 균등물에서 LC-UV를 실행하였다.
LC-조건: 칼럼은 물/아세토니트릴 + 2 ml TFA/ml(90:10)(A) 및 물/아세토니트릴 + 2 ml TFA/ml(35:65)(B)로 이루어진 2원 구배의 1.0 ml/분으로 40℃에서 작동하는 Synergi Polar-RP 4 μm; 4.6 x 150 mm였다.
구배:
0.0분 0% B
2.0분 10% B
12.0분 100% B
14.0분 100% B
14.1분 0% B
19.0분 0% B
총 실행 시간: 19분
주요 피크 면적에 대한 불순물의 피크의 면적%로서 불순물의 양을 결정하였다.
칼 피셔 결정(물 결정)
유럽 약전 2.5.32장(Metrohm 874 Oven Sample Processor and Metrohm 851 KF Coulometer)에 따라 칼 피셔 전기량 적정에 의해 함수량을 결정하였다. 샘플을 150℃까지 가열하여 수분을 증발시키고, 수증기를 질소에 의해 적정 챔버로 옮기고, 여기서 이것을 Hydranal Coulomat AG Oven(물품 번호 34739) 적정 시약을 사용하여 종점까지 적정하였다.
결과
안정성
화합물 (Id)의 7수화물(HH), 칼륨염(K+ 염) 및 2수화물(DH1) 둘 모두에 대해 LC-UV에 의해 결정된 것과 같은 0.1% 미만의 분해가 관찰되었다. 7수화물(HH)에 대해 시각적 외관, 함수량 및 물리적 형태의 변화(XRPD)가 관찰되었다. 40℃/75% RH에서 3개월 후 7수화물은 외관이 밝은 회색으로 변했고, 2수화물로 변했다. 25℃/60% RH에서 시간 경과에 따른 물리적 형태의 명확한 변화 이외에 약간의 색상 변화가 관찰된다. 결과는 하기 표 3에 제시되어 있다.
[표 3]
화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 HH의 안정성
Figure pct00140
NP: 수행되지 않음
칼륨염의 경우 결과는 샘플이 XRPD에 의해 결정된 것처럼, 여전히 동일한 물리적 형태임을 보여주었다. 그러나, 함수량에서 약간의 변화가 관찰되었고, 안정성 시험 동안 갈색 덩어리의 형성도 관찰되었다. 화합물 (Id)의 칼륨염에 대한 결과의 요약은 하기 표 4에 기재되어 있다.
[표 4]
화합물 (Id)의 칼륨염의 안정성
Figure pct00141
NP: 수행되지 않음, 알파 형태: 표 2에 기재된 K+ 염 형태.
2수화물에 대해 40℃/75% RH에서 및 25℃/60% RH에서 6개월 안정성 시험 동안 외관, 함수량 또는 물리적 형태의 변화(XRPD)가 관찰되지 않았다. 25℃/60% RH에서 10개월 후에도 물리적 외관 및 함수량의 변화는 관찰되지 않았다. 화합물 (Id)의 2수화물에 대한 결과의 요약은 하기 표 5에 기재되어 있다.
[표 5]
화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 2수화물의 안정성
Figure pct00142
NP: 수행되지 않음
안정성 연구의 결과는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 2수화물(DH1)이 6개월 동안 40℃/75% RH 및 25℃/60% RH에서 측정된 것처럼 물리적 외관, 함수량 및 물리적 형태와 관련하여 최고의 안정성을 갖는다는 것을 나타냈다.
스트레스 안정성
상기 기재된 것처럼 스트레스 안정성 시험을 수행하였고, 상기 기재된 LC-UV 방법에 기초하여 분해 산물의 양을 결정하였다.
6개월 저장 후 불순물의 총 합이 하기 표 6에 기재되어 있다.
[표 6]
스트레스 안정성
Figure pct00143
* 7수화물은 40℃/75% RH 및 60℃/80% RH에서 2수화물로 변했다. 60℃에서 7수화물은 A 형태로 변했다.
표 6의 스트레스 안정성 시험 결과로부터, 시험된 고체 형태, 특히 2수화물 및 칼륨염이 화학적 분해와 관련하여 비교적 안정하다는 것을 볼 수 있다.
실시예 5: 선택된 고체 형태의 추가의 안정성 연구
하기 실시예는 화합물 (Id)의 7수화물(HH), 2수화물(DH1) 및 화합물 (Id)의 칼륨염의 추가의 특징규명을 기재한다.
DVS
선택된 고체 형태를 평가하기 위해 동적 증기 수착(DVS: dynamic vapor sorption)을 추가로 이용하였다. DVS 분석에 의해 흡습성 및 탈수 거동을 조사할 수 있다. Surface Measurement Systems로부터의 DVS Advantage 01 기기를 사용하여 DVS 실험을 수행하였다. 분석을 위해 고체 형태의 4 내지 10 mg의 샘플을 사용하였다. 약 5% 내지 10% RH 단위로 약 0% 내지 약 90%의 상대 습도를 변화시키면서 표적 고체의 물 흡착/탈착을 모니터링하였다.
도 20 및 도 21은 DH1 및 K+ 염에 대해 생성된 곡선을 보여준다.
DH1의 경우 DVS 분석은 DH1의 함수량이 5% 내지 90% RH의 습도 범위에서 매우 안정하다는 것을 보여주었다. 0.1% 미만의 물이 흡착되거나 탈착되었다.
화합물 (Id)의 칼륨염 형태(K+ 염)의 경우, DVS는 80% RH에서 최대 0.6%, 90% RH에서 추가로 1%의 점진적인 중량 변화를 나타냈다. 그러나, 95% RH에서만 꾸준한 중량 증가가 관찰되었고, 습도가 다시 낮아지자마자 물이 탈착되는 것을 곡선으로부터 알 수 있다. 제2 사이클의 곡선은 제1 사이클과 동일한 거동을 보여주었고, 그에 따라 결정 격자의 변화가 발생하지 않았고, 염은 습도 변화에 대해 안정하다.
7수화물(HH)의 DVS 분석은 7수화물이 결정 형태의 변화 없이 20% RH 내지 95% RH의 습도에서 물을 흡착하고 탈착한다는 것을 나타냈다. 20% 미만의 습도에서 7수화물(HH)은 다른 덜 수화된 형태로 변하고, 물질이 높은 습도에 노출되지 않으면 7수화물로 다시 변하지 않는다.
이에 따라 DVS 분석으로부터 DH1이 5% 내지 80% RH의 습도 범위에서 비흡습성이라는 결론을 내릴 수 있다.
분쇄 및 압력
화합물 (Id)의 HH
7수화물의 샘플을 모르타르 및 막자를 사용하여 2분 동안 손으로 분쇄하고, 후속하여 XRPD에 의해 분석하였다.
XRPD를 분쇄 전의 XRPD와 비교하였다. 분쇄 시 반사는 약간 더 넓어졌고, 무정형 할로를 볼 수 있게 되었다. 분쇄된 샘플을 95% RH에서 1주일 동안 저장하였고, 하기 XRPD 분석은 반사가 분쇄 전의 초기 샘플에 상응한다는 것을 나타냈다. 이에 따라, 7수화물은 저장 후 결정도를 되찾았다.
화합물 (Id)의 DH1
화합물 (Id)의 DH1의 샘플을 모르타르 및 막자를 사용하여 2분 동안 손으로 분쇄하고, 샘플에 5분 동안 300 PSI로 압력을 가하였다.
후속하여, XRPD에 의해 샘플을 분석하였다. 처리 후 XRPD는 분쇄 및 압력 시험 전의 초기 샘플의 XRPD와 비교하여 결정도 감소의 징후를 나타내지 않았다.
추가로, 화합물 (Id)의 DH1의 다른 샘플을 분쇄하였다. 비분쇄된 물질과 비교하여 분쇄된 샘플의 XRPD는 어떠한 XRPD 패턴의 차이도 나타내지 않았다. 이에 따라 XRPD의 비교는 DH1 샘플의 결정도의 명확한 변화가 없음을 보여주었다.
따라서, 화합물 (Id)의 DH1이 물리적 스트레스에 대해 매우 안정하다는 결론이 나온다.
화합물 (Id)의 칼륨염
실시예 3의 표 2에 기재된 것과 같은 K+ 염 형태의 샘플을 모르타르 및 막자로 분쇄하거나 5분 동안 IR-프레스에서 프레싱하였다. 샘플을 처리 후 XRPD에 의해 분석하였다. 후속하여, 샘플을 95% RH에서 1주일 동안 두었고, XRPD에 의해 재분석하였다.
결과: 분쇄로 인해 XRPD 반사가 심하게 넓어지고, 높은 습도에 대한 후속하는 노출이 다시 폭이 좁은 반사로 이어진다. 또한 높은 압력에 대한 노출은, 분쇄보다는 적은 정도이지만 XRPD 반사를 약간 넓어지게 한다. 습도에 대한 노출에 의해 폭이 좁은 반사가 회복된다. 이에 따라 K+ 염 형태는 높은 습도에서의 저장 후 결정도를 되찾았다.
마지막으로, 본 실시예의 DVS 및 분쇄 연구는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 2수화물이 비흡습성이고 또한 분쇄 및 압력 후에 시험할 경우 안정한 것으로 확인되었다는 점에서 가장 안정한 고체 형태임을 나타냈다.
실시예 6 내지 실시예 10: 화합물 (Id)의 시험관내 및 생체내 특징규명
실시예 6a: 래트 및 인간 간세포에서의 화학식 Id의 화합물의 전환
pH 7.4의 HEPES(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산)를 갖는 DMEM(둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium))에 현탁된 인간 또는 래트 유래 간세포와 함께 화합물 (Id)를 1 μg/mL에서 항온처리하였다. 항온처리에서의 세포 농도는 1 x 106개의 생존 가능 세포/mL였다. 3.5 mL의 총 항온처리 부피를 사용하고 각각의 시험 물품에 대해 2회 반복 항온처리를 사용하여 37℃에서 유리 관 내에서 항온처리를 수행하였다. 3.5 mL의 간세포 현탁액을 37℃로 설정된 수욕 내에서 10분 동안 평형을 이루게 하였으며, 여기서 이후에 DMSO(디메틸 설폭사이드) 중 시험 물품의 스톡 용액 3.5 μL를 첨가하고 관을 살살 뒤집어서 항온처리를 개시하였다. 항온처리액 중 최종 용매 농도는 0.1% DMSO였다. 간세포 현탁액의 균질성을 확보한 후 0.25분, 5분, 15분, 30분 및 60분의 사전 결정된 시점에서 항온처리액으로부터 600 μL의 샘플을 취출하였다. 취출된 부피를 0.5 M 시트르산 중 30 μL의 빙냉된 100 mM 사카린산 1.4-락톤 및 60 μL의 빙냉된 아스코르브산(100 mg/mL)을 함유하는 웨트 아이스 상의 1 mL Nunc 동결 관(cryo tube)에 첨가하였다. 관을 혼합하고, 35 μL의 빙냉된 20% 포름산 용액을 첨가하였다. 관을 완전히 혼합하고, 분석을 기다리면서 -80℃에서 저장하였다. 화합물 (Id)의 투여로부터의 (I)의 분석에 사용된 분석 방법 및 기기는 하기 실시예 9 및 실시예 10에서 "화합물 (Ic) 및 화합물 (Id)의 투여로부터의 화합물 (I)의 분석에 사용된 기기" 부문에 기재된 것이었다.
도 7은 래트 및 인간 간세포 둘 모두에서의 화합물 (Id)로부터 화합물 (I)로의 시간 의존적 전환을 나타낸다.
실시예 6b: 신선한 래트 및 인간 혈액에서의 화학식 Id의 화합물의 전환
1 μg/mL의 (Id)가 스파이킹된 신선한 혈액에서, 인간 혈액(평균 3명의 공여체) 및 래트 혈액(평균 45마리의 공여체)에서의 (Id)의 (I)로의 전환은 37℃에서 나타났다. 단리된 혈장에서 0분, 5분, 15분, 30분 및 60분째에 (I)를 측정하였다. 하기 실시예 9 및 실시예 10에서 "화합물 (Ic) 및 화합물 (Id)의 투여로부터의 화합물 (I)의 분석에 사용된 기기" 부문에 기재된 것과 같은 분석 방법 및 기기.
도 8은 래트 및 인간 혈액 둘 모두에서의 화합물 (Id)로부터 화합물 (I)로의 시간 의존적 전환을 나타낸다.
실시예 7: 도파민 효능제 활성
도파민 D1 수용체 효능작용
HD Biosciences(중국)에 의해 개발된 프로토콜을 사용하여 CisBio로부터의 HTRF cAMP를 사용하여 도파민 D1 수용체 효능작용을 측정하였다. 간략하게 말하면, 이 검정은 세포에 의해 생성된 천연 cAMP와 XL-665로 표지된 cAMP 사이의 경쟁적 면역검정에서 세포에 의한 cAMP의 생성을 측정하는 균일 시간 분해-형광 공명 에너지 전이(HTRF: homogeneous time resolved-fluorescence resonance energy transfer) 검정이다. 크립테이트 표지된 항-cAMP 항체는 트레이서(tracer)를 시각화한다. 제조업체로부터의 지침에 따라 이 검정을 수행하였다.
시험 화합물을 마이크로플레이트의 웰(384 포맷)에 첨가하였다. 인간 D1 수용체를 발현하는 HEK-293 세포를 1000개 세포/웰로 플레이팅하고, 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. cAMP-d2 트레이서를 웰에 첨가한 후, 항-cAMP 항체-크립테이트 제제를 첨가하고, 암소에서 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 337 nm 레이저("TRF 라이트 유닛")로 공여체를 여기시키고, 후속하여 (지연 시간 100 마이크로초) 반복/100회 플래시 사이에 2000 마이크로초의 시간 창을 두고 200 마이크로초의 시간 창에 걸쳐 615 nm 및 665 nm에서 크립테이트 및 d2 방출을 측정하여 HTRF cAMP를 측정하였다). Envision 마이크로플레이트 판독기(PerkinElmer) 상에서 HTRF 측정을 수행하였다. 615 nm에 대한 665 nm에서의 방출 비율로서 HTRF 신호를 계산하였다. 시험 화합물에 대한 HTRF 비율 판독치를 DMSO-용매 또는 30 μM 도파민을 갖는 대조군 웰을 사용하여 0% 및 100% 자극에 대해 정규화하였다. Xlfit 4(IDBS, 영국 서리 길포드, 모델 205)를 사용하여 S자형 용량-반응(가변 기울기)을 이용한 비선형 회귀에 의해 시험 화합물 효력(EC50)을 추정하였다.
y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
상기 식 중, y는 시험 화합물의 주어진 농도에 대한 정규화된 HTRF 비율 측정치이고, x는 시험 화합물의 농도이고, A는 무한 화합물 희석에서의 추정된 효능이고, B는 최대 효능이다. C는 EC50 값이고, D는 힐(Hill) 기울기 계수이다. 독립 실험으로부터 EC50 추정치를 얻고, 로그 평균을 계산하였다.
도파민 D2 수용체 효능작용
HD Biosciences(중국)에 의해 개발된 칼슘 동원 검정 프로토콜을 사용하여 도파민 D2 수용체 효능작용을 측정하였다. 간략하게 말하면, 인간 D2 수용체를 발현하는 HEK293/G15 세포를 바닥이 투명한 Matrigel 코팅된 384웰 플레이트에서 15000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고, 5% CO2의 존재 하에 37℃에서 24시간 동안 성장시켰다. 세포를 암소에서 37℃에서 60분 내지 90분 동안 칼슘 민감 형광 염료인 Fluo8과 함께 항온처리하였다. 시험 화합물을 Ca2+ 및 Mg2+를 함유하는 1xHBSS 완충액 중에서 3배 농축 용액으로 제조하였다. 화합물을 화합물 플레이트로부터 세포 플레이트에 첨가한 후에 FLIPR(Molecular Devices)에서 칼슘 유입 신호를 즉시 기록하였다. 각각 0% 및 100% 자극인 무자극(완충액) 및 완전 자극(1 μM의 도파민)에 대한 반응을 산출하도록 형광 데이터를 정규화하였다. Xlfit 4(IDBS, 영국 서리 길포드, 모델 205)를 사용하여 S자형 용량-반응(가변 기울기)을 이용한 비선형 회귀에 의해 시험 화합물 효력(EC50)을 추정하였다.
y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
상기 식 중, y는 시험 화합물의 주어진 농도에 대한 정규화된 비율 측정치이고, x는 시험 화합물의 농도이고, A는 무한 화합물 희석에서의 추정된 효능이고, B는 최대 효능이다. C는 EC50 값이고, D는 힐 기울기 계수이다. 독립 실험으로부터 EC50 추정치를 얻고, 로그 평균을 계산하였다.
실시예 8: 5-HT2B 효능제 활성 및 결합 검정
5-HT2B 효능제 활성 검정
Eurofins/Cerep(프랑스)에 의해 인간 5-HT2B 수용체에서의 화합물 (I), 화합물 (Ia) 및 화합물 (Ib)의 효능제 활성의 평가를 수행하여, HTRF 검출 방법을 사용하여 이노시톨 모노포스페이트(IP1) 생성에 대한 화합물 효과를 측정한다. 간략하게 말하면, 형질주입된 CHO 세포에서 인간 5-HT2B 수용체가 발현되었다. 세포를 10 mM Hepes/NaOH(pH 7.4), 4.2 mM KCl, 146 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2, 5.5 mM 글루코스 및 50 mM LiCl을 함유하는 완충액에 현탁시키고, 이어서 마이크로플레이트에서 4100개 세포/웰의 밀도로 분포시키고, 완충액(기본 대조군), 시험 화합물 또는 참조 효능제의 존재 하에 37℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 자극된 대조군 측정을 위해 별도의 검정 웰은 1 μM 5-HT를 함유하였다. 세포를 항온처리 후 용해시키고, 형광 억셉터(플루오로펜 D2 표지된 IP1) 및 형광 공여체(유로퓸 크립테이트로 표지된 항-IP1 항체)를 첨가하였다. 실온에서 60분 후 마이크로플레이트 판독기(Rubystar, BMG)를 사용하여 람다(Ex) 337 nm 및 람다(Em) 620 및 665 nm에서 형광 전이를 측정하였다. 665 nm에서 측정된 신호를 620 nm에서 측정된 신호로 나누어(비) IP1 농도를 결정하였다. 결과는 1 μM 5-HT에 대한 대조군 반응의 퍼센트로 표현되었다. 표준 참조 효능제는 5-HT였는데, 이것을 각각의 실험에서 수개의 농도로 시험하여 농도-반응 곡선을 작성하였으며, 이로부터 도파민 기능 검정에 대해 상기 기재된 것과 같이 이의 EC50 값을 계산한다.
5-HT2B 결합 검정
Eurofins/Cerep(프랑스)에서 방사성 리간드 결합 검정에서 인간 5-HT2B 수용체에 대한 화합물 (Id)의 친화도의 평가를 결정하였다. 인간 5HT2B 수용체를 발현하는 CHO 세포로부터 제조된 막 균질액을 50 mM Tris-HCl(pH 7.4), 5 mM MgCl2, 10 μM 파르길린 및 0.1% 아스코르브산을 함유하는 완충액에서 시험 화합물의 부재 또는 존재 하에 0.2 nM [125I](±)DOI(1-(4-요오도-2, 5-디메톡시페닐)프로판-2-아민)와 함께 실온에서 60분 동안 항온처리하였다. 1 μM (±)DOI의 존재 하에 비특이적 결합을 결정한다. 샘플을 항온처리 후 0.3% 폴리에틸렌이민(PEI)으로 사전 침지된 유리 섬유 필터(GF/B, Packard)를 통해 진공 하에 신속히 여과하고, 96-샘플 세포 수집기(Unifilter, Packard)를 사용하여 빙냉된 50 mM Tris-HCl로 수회 세정하였다. 필터를 건조시키고, 섬광 칵테일(Microscint 0, Packard)을 사용하여 섬광 계수기(Topcount, Packard)에서 방사능을 계수하였다. 결과는 대조군 방사성 리간드 특이적 결합의 억제 퍼센트로 표현되어 있다. 표준 참조 화합물은 (±)DOI였는데, 이것을 각각의 실험에서 수개의 농도로 시험하여 경쟁 곡선을 얻었으며, 이로부터 이의 IC50을 계산한다.
[표 7]
실시예 7 및 실시예 8에 따라 얻어진 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 및 화학식 Id의 화합물에 대한 시험관내 활성.
Figure pct00144
*는 결합 친화도(대조군의 % 억제, 표시된 농도에서의 특이적 결합)를 나타낸다
nd: 결정되지 않음
실시예 9: 래트에서의 PK 실험
모든 실험에 대해, 대략 0.68 mL의 혈액 샘플을 꼬리 또는 설하 정맥으로부터 취출하고, 물 중에 80 μL의 아스코르브산 및 40 μL의 100 mM D-사카린산 1,4 락톤으로 이루어진 안정화 용액을 넣어 준비한 사전 냉각된 K3EDTA 관에 이를 넣었다. 관을 6회 내지 8회 살살 뒤집어서 완전히 혼합되게 한 뒤, 이어서 웨트 아이스에 넣었다. 수집 관을 원심분리 전까지 최대 30분 동안 웨트 아이스에 넣었다. 일단 웨트 아이스로부터 제거되면, 원심분리를 즉시 개시하였다. 원심분리의 종료 직후 샘플을 웨트 아이스에 되돌려 놓았다. 130 μL의 혈장의 3개의 하위샘플을 6.5 μL의 사전 냉각된 포름산(20%)을 함유하는 3개의 적절히 표지된 동결 관 각각에 옮겼다(관에 사전 스파이킹하고, 이를 사용 전에 동결 저장하였다). 관 뚜껑을 즉시 대체하고, 6회 내지 8회 살살 뒤집어서 혈장 용액을 완전히 혼합하였다. 샘플을 샘플링 후 60분 내에 공칭 -70℃에서 냉동 저장하였다. 원심분리 조건은 4℃에서 10분 동안 3000 G였다. 혈장을 수집 후에 물-얼음에 놓았다. 대략 -70℃에서 최종 저장하였다.
혈장 샘플을 고상 추출 또는 직접 단백질 침전 후의 UPLC-MS/MS에 의해 분석하였다. 반응을 보정하기 위해 내부 표준물을 사용하여 화합물 (I)에 대한 특이적 질량-대-전하 전이를 모니터링하면서 양이온 모드에서 전기분무를 사용한 MS 검출. 적절한 비구획 기법을 사용하는 표준 소프트웨어를 사용하여 농도-시간 데이터를 분석하여 도출된 PK 매개변수의 추정치를 얻었다.
화합물 (Ia)의 투여로부터의 화합물 (I)의 분석에 사용된 기기:
질량 분석계(LC-MS/MS) Waters Acquity - Sciex API 5000. 분석용 칼럼 Waters BEH UPLC 페닐 100 x 2.1 mm 칼럼, 1.7 μm 입자 크기. 이동상 A: 20 mM 포름산암모늄(수성) + 0.5% 포름산. 이동상 B: 아세토니트릴. 6.1분 내에 95/5%로부터 2/98로 구배 진행. 유속 0.5 mL/분. 시험 물품 및 추가된 분석용 표준물의 MRM 모니터링(다중 반응 모니터링)
투여 및 혈액 샘플링: 한 위스타(Han Wistar) 래트를 독일 슐츠펠트 소재의 Charles River Laboratories에 의해 공급받았다. 자동 제어되는 12시간의 인공 명암 주기를 유지하였다. 래트는 Brogaarden으로부터 표준 실험실 식이(Altromin 1324 펠릿)를 제공받았다. 래트는 식이에 대한 접근을 제한당하지 않았다. 이 연구(4주 독성 연구) 동안, 래트는 일일 1회 용량의 (Ia)를 위관영양법에 의해 경구로 제공받았다. 300 μg/kg의 (Ia)를 받은 래트로부터 제29일째에 투여 후 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간 및 24시간의 시점에 3마리의 수컷 위성 동물로부터의 혈액 샘플)을 수집하였다.
화합물 (Ib)의 투여로부터의 화합물 (I)의 분석에 사용된 기기:
질량 분석계(LC-MS/MS) Waters Acquity - Sciex API 5000. 분석용 칼럼 Waters BEH UPLC 페닐 100 x 2.1 mm 칼럼, 1.7 μm 입자 크기. 이동상 A: 20 mM 포름산암모늄(수성) + 0.5% 포름산. 이동상 B: 아세토니트릴. 6.1분 내에 95/5%로부터 2/98로 구배 진행. 유속 0.5 mL/분. 시험 물품 및 추가된 분석용 표준물의 MRM 모니터링.
투여 및 혈액 샘플링: 한 위스타 래트를 영국 소재의 Charles River Laboratories에 의해 공급받았다. 자동 제어되는 12시간의 인공 명암 주기를 유지하였다. 래트는 표준 실험실 식이(Teklad 2014C Diet.)를 제공받았다. 래트는 식이에 대한 접근을 제한당하지 않았다. 이 연구(26주 독성 연구) 동안, 래트는 일일 1회 용량의 (Ib)를 위관영양법에 의해 경구로 제공받았다. 300 μg/kg의 (Ib)를 받은 래트로부터 제182일째에 투여 후 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간 및 24시간의 시점에 3마리의 수컷 위성 동물로부터의 혈액 샘플을 수집하였다.
화합물 (Ic) 및 화합물 (Id)의 투여로부터의 화합물 (I)의 분석에 사용된 기기.
질량 분석계(LC-MS/MS) Waters Acquity - Waters Xevo TQ-S. 분석용 칼럼 Acquity BEH C18 100 x 2.1 mm, 1.7 μm. 이동상 A: 20 mM NH4-포르메이트 + 0.2% 포름산. 이동상 B: 아세토니트릴 + 0.2% 포름산. 11.0분 내에 95/5%로부터 5/95%로 구배 진행. 유속 0.3 mL/분. 시험 물품 및 추가된 분석용 표준물의 MRM 모니터링.
화합물 (Id)에 대한 투여 및 혈액 샘플링: 한 위스타 래트를 독일 소재의 Charles River Laboratories, Wiga GmbH에 의해 공급받았다. 자동 제어되는 12시간의 인공 명암 주기를 유지하였다. 래트는 Brogaarden으로부터 표준 실험실 식이(Altromin 1324 펠릿)를 제공받았다. 래트는 식이에 대한 접근을 제한당하지 않았다. 수컷 한 위스타 래트에 화합물 (Id)의 단회 경구 위관영양법 투여를 위관영양법에 의해 경구로 투여하였다. 래트에 화합물 (Id)의 633 μg/kg를 주었고, 제1일째에 투여 후 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간의 시점에 3마리의 수컷 동물로부터 혈액 샘플을 수집하였다.
화합물 (Ic)에 대한 투여 및 혈액 샘플링: 한 위스타 래트를 영국 소재의 Envigo에 의해 공급받았다. 자동 제어되는 12시간의 인공 명암 주기를 유지하였다. 래트는 표준 실험실 식이 Teklad 2014C를 제공받았다. 래트는 식이에 대한 접근을 제한당하지 않았다. 수컷 한 위스타 래트에 494 μg/kg의 (Ic)의 단회 경구 위관영양법 투여를 투여하였다. 제1일째에 투여 후 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간의 시점에 3마리의 수컷 동물로부터 혈액 샘플을 수집하였다.
아포모르핀의 분석에 사용된 기기:
질량 분석계(UPCLC-MS/MS) Waters Acquity I-Class-Waters Xevo TQ-S. 분석용 칼럼 Acquity HSS T3 C18 50 x 2.1 mm, 1.8 μm. 이동상 A: 10 mM NH4-포르메이트 0.2% 포름산:아세토니트릴(95:5). 이동상 B: 10 mM NH4-포르메이트 0.2% 포름산:아세토니트릴(5:95). 2.40분 내에 95/5%로부터 5/95%로 구배 진행. 유속 0.3 mL/분. 시험 물품 및 추가된 분석용 표준물의 MRM 검출.
아포모르핀의 투여 및 혈액 샘플링:
연구를 위한 동물은 실시예 10에 기재되어 있다. 추가로, 래트에 단회 용량의 아포모르핀을 피하로 투여하였다. 3000 μg/kg(아포모르핀)가 투여된 래트로부터 제1일째에 SC 투여의 경우 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 1 ½시간, 2시간, 3시간, 5시간 및 7시간의 시점에 3마리의 수컷 동물로부터 혈액 샘플을 수집하였다.
[표 8]
실시예 9에 따라 위스타 래트에 0.300 mg/kg의 (Ia), 0.300 mg/kg의 (Ib), 0.633 mg/kg의 (Id) 및 494 μg/kg의 (Ic)의 경구 투여 후 (4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올(화합물 (I))에 대한 PK 매개변수.
Figure pct00145
실시예 10: 래트 과활성 검정에서의 화합물 (Id)/화합물 (I)의 PK/PD
동물
이 연구에 체중이 200 내지 250 그램(도착 시에 165 내지 190 그램)인 총 206마리의 수컷 CD 래트(Charles River, 독일)를 사용하였다. 동물들을 먹이 및 물에 자유식으로(ad libitum) 접근하도록 하면서 표준 온도(22 ± 1℃)에서 광 제어된 환경(7 am에서 8 pm까지 조명)에서 수용하였다. Charles River Discovery Research Services Finland Ltd.의 표준 작업 절차에 따라, 그리고 동물 시험에 관한 핀란드의 국립 동물 실험 위원회(National Animal Experiment Board,
Figure pct00146
, ELLA) 권한에 따라 하기에 기재된 실험을 수행하였다.
보행 활동 시험, 개방장(open field)
이 시험 장치는 정사각형 플렉시글라스-아레나(Plexiglas-arena)(40 x 40 x 40 cm로 측정됨)이고, 여기서 래트의 이동 경로가 활동 모니터(Med. Associates Inc.)에 의해 기록된다. 시험 기간이 개시되기 전에, 래트를 60분 동안 그들의 시험 케이지에 대해 습관화시킨다. 습관화의 완료 시 동물들을 화합물 또는 비히클로 처리하고, 개방장 장치에 다시 넣었다. 측정되는 주 시험 매개변수는 보행 거리(5분 세그먼트로 기록됨)이다. 초기 처리가 이루어진 후의 전체 측정 시간은 360분이었다. 이 연구에서의 총 추적 기간은 60분의 습관화를 포함하여 420분이었다.
결과
화합물 (Id)의 경구 투여를 래트 보행 활동 검정에서 평가하였고, 이어서 이 기능적 판독치를 화합물 (I)의 혈장 농도에 상관시켰다. 아포모르핀 및 프라미펙솔을 또한 비교기준물(즉, 파킨슨병 분야에서 알려진 표준 관리(SoC))로서 이 검정에서 부수적으로 시험하고, 아포모르핀에 대해 혈장 농도를 분석하였다.
도 2에 도시된 바와 같이, 화합물 (Id)(10 내지 300 μg/kg, p.o.)는 투여 후 대략 2시간째(약 180분 시점)에 개시되어 (415분 시점에서) 기록이 종료될 때까지 지속되는 효과를 가지면서 보행 활동을 증가시킨다. 반대로, 아포모르핀(3 mg/kg, s.c.)에 의해 유도된 보행 활동 증가(과활성)는 즉각적이지만 단시간 지속되는데, 그 이유는 그 효과가 투여 후 1.5시간째에(150분 시점에) 사라지기 때문이다. 프라미펙솔(0.3 mg/kg, s.c.)은 또한 활동 증가를 유도하지만, 이 효과는 투여 후 약 1시간째에 나타나고 2.5시간 후에(270분 시점에) 사라진다. 도 3에서 알 수 있는 바와 같이 총 이동 거리는 시험된 화합물 (Id) 및 2가지의 비교기준물 둘 모두에 대해 유의하게 증가된 활동을 입증하고, 이 효과는 도파민 효능제로부터 예상되는 것이다.
보행 활동 평가와 병행하여, 6가지의 상이한 시점에(화합물 (Id)로 처리된 동물에 대해 투여 후 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간 및 7시간째에) 위성 동물로부터 혈장 샘플을 취하였다. 약동학적 분석은 화합물 (Id)(100 μg/kg, p.o.)의 행동 효과가 화합물 (I)의 혈장 농도와 상관됨을 입증하는데(도 4 참조), 이는 화합물 (Id)의 행동 효과가 화합물 (Id) 자체보다는 화합물 (I)에 의해 유도됨을 입증한다. (투여 후 1.25시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 5시간 및 7시간째에) 피하로 투여된 아포모르핀의 상응하는 노출 분석은 아포모르핀의 혈장 농도와 과활성 거동 사이의 상관관계를 생성시켰다(도 5 참조).
참고문헌 목록
Figure pct00147

Claims (18)

  1. 화학식 Id의 화합물의 고체 형태:
    [화학식 Id]
    Figure pct00148

    (여기서, 상기 고체 형태는
    a) 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 형태;
    b) 화학식 Id의 화합물의 알칼리 금속염; 및
    c) 화학식 Id의 화합물의 할로겐염으로부터 선택됨).
  2. 제1항에 있어서, 상기 고체 형태는 결정질 형태인, 고체 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 고체 형태는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 2수화물, 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 7수화물 및 화합물 (Id)의 칼륨염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 고체 형태.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 형태는 화합물 (Id)의 양쪽성 이온의 2수화물 또는 화합물 (Id)의 칼륨염인, 고체 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 형태는 표 2, (a) 군에서 2수화물에 대해 열거된 것과 같은 하나 이상의 XRPD 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
    Figure pct00149
    )을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 2수화물인, 고체 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 형태는 10.4, 11.6, 12.3 및 13.1 및 13.6°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
    Figure pct00150
    )을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 2수화물인, 고체 형태.
  7. 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 x선 분말 회절 패턴은 14.3, 15.6, 16.0, 16.8 및 18.5°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는, 고체 형태.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 형태는 본질적으로 도 8a에 도시된 것과 같은 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
    Figure pct00151
    )을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태인, 고체 형태.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 형태는 약 30℃에서 약 150℃까지 가열될 때(가열 속도 10℃/분), 예컨대 열무게 분석을 이용하여 측정될 때, 초기 중량과 비교하여 약 7.6% w/w의 중량 손실을 나타내는, 고체 형태.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 고체 형태는 표 2, (a) 군에서 칼륨염에 대해 열거된 것과 같은 하나 이상의 XRPD 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
    Figure pct00152
    )을 사용하여 얻은 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 칼륨염인, 고체 형태.
  11. 제10항에 있어서, 상기 칼륨염은 3.0, 9.0, 12.6, 13.6 및 15.0°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 CuKα1 방사선(λ = 1.5406
    Figure pct00153
    )을 사용하여 얻은 XRPD를 특징으로 하는 결정 형태를 갖는, 고체 형태.
  12. 제11항에 있어서, 상기 x선 분말 회절 패턴은 17.1, 18.0, 18.4, 18.8 및 19.4°의 2θ-각도 ± 0.2° 2θ에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는, 고체 형태.
  13. 제1항 내지 제3항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 형태는 약 20℃에서 약 150℃까지 가열될 때(가열 속도 10℃/분), 예컨대 열무게 분석을 이용하여 측정될 때, 초기 중량과 비교하여 약 1% w/w 미만의 중량 손실을 나타내는, 고체 형태.
  14. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Id의 화합물의 고체 형태.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Id의 화합물의 고체 형태의 치료학적 유효량 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 신경퇴행성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 하지불안 증후군 또는 알츠하이머병; 또는 신경정신병적 질병 또는 장애, 예컨대 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 또는 약물 중독의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Id의 화합물의 고체 형태.
  17. 신경퇴행성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 하지불안 증후군 또는 알츠하이머병; 또는 신경정신병적 질병 또는 장애, 예컨대 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 또는 약물 중독의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Id의 화합물의 고체 형태의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  18. 신경퇴행성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 하지불안 증후군 또는 알츠하이머병의 치료를 위한; 또는 신경정신병적 질병 또는 장애, 예컨대 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 또는 약물 중독의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Id의 화합물의 고체 형태의 용도.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20227446B (en) 2017-11-24 2022-12-12 H Lundbeck As New catecholamine prodrugs for use in treatment of parkinson's disease
US11104697B2 (en) 2019-05-20 2021-08-31 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
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US11130775B2 (en) 2019-05-20 2021-09-28 H. Lundbeck A/S Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
WO2023208869A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Integrative Research Laboratories Sweden Ab NOVEL ESTERS OF 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,10a-DODECAHYDROBENZO[G]QUINOLIN-6-OL COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2023208867A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Integrative Research Laboratories Sweden Ab NOVEL 1,2,3,4,4a,5,8,9,10,10a-DECAHYDROBENZO[G]QUINOLIN-6(7H)-ONE COMPOUNDS AND USES THEREOF
AU2023259559A1 (en) 2022-04-25 2024-10-31 Integrative Research Laboratories Sweden Ab NOVEL 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,10a-DODECAHYDROBENZO[G]QUINOLIN-6-OL COMPOUNDS AND USES THEREOF

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3132171A (en) 1962-06-18 1964-05-05 Strong Cobb Arner Inc 3, 4-diphosphatophenyl-alanine and process for making same
US4543256A (en) 1982-03-17 1985-09-24 Northeastern University (-)-10,1L Methylenedioxy-N-N-propylnoraporphine and methods employing it for inhibiting the effects of epileptic seizures and for prevention and treatment of duodenal ulcers
DE19575006I2 (de) 1981-10-16 2003-01-09 Novartis Ag 1, 2, 3, 4a, 5, 10, 10a-Octahydrobenzo(g)chinolin-Derivate mit pharmazeutischer Wirkung
FR2540112B1 (fr) 1983-02-01 1986-08-29 Sandoz Sa Nouveaux derives de la benzo(g)quinoleine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPS60172975A (ja) 1984-02-15 1985-09-06 Sumitomo Chem Co Ltd エリスロ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリンの製造方法
GB2192394A (en) 1986-07-11 1988-01-13 Glaxo Group Ltd Amine derivatives
IT1226727B (it) 1988-07-29 1991-02-05 Simes Farmaci precursori della dopamina.
ATE118216T1 (de) 1989-04-20 1995-02-15 Zambon Spa Dopamin-medikament-vorstufe.
WO1990012574A1 (en) 1989-04-25 1990-11-01 Northeastern University Dopamine agonist compounds
IT1271411B (it) 1993-09-14 1997-05-28 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare
US5955468A (en) 1993-12-21 1999-09-21 Sandoz Ltd. Benzo G!quinolines for use in prevention or delay of progressive atrophy of the optic nerve
TW357143B (en) 1995-07-07 1999-05-01 Novartis Ag Benzo[g]quinoline derivatives
IT1289979B1 (it) 1997-02-26 1998-10-19 Zambon Spa 5-idrossimetil-6-idrossi-2-amminotetraline attive come agenti cardiovascolari
GB9902938D0 (en) 1999-02-10 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
CO5261532A1 (es) 1999-11-15 2003-03-31 Novartis Ag Compuestos heterociclicos sililados, procedimiento para la preparacion de estos y composicion farmaceutica que los contiene
US6506765B2 (en) 2000-04-07 2003-01-14 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Apomorphine derivatives and methods for their use
SE0001438D0 (sv) 2000-04-18 2000-04-18 Axon Chemicals Bv New chemical compounds and their use in therapy
BR0113170A (pt) 2000-08-11 2004-01-06 Purdue Research Foundation Processo para a preparação de dinapsolina
SE0102036D0 (sv) 2001-06-08 2001-06-08 Axon Biochemicals Bv Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR- (-) -N- Propyl- norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof
PE20030240A1 (es) 2001-07-09 2003-04-16 Novartis Ag DERIVADOS DE BENZO [g] QUINOLINA
JP2005504758A (ja) 2001-08-10 2005-02-17 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション キラル・ジナプソリン
EG24415A (en) 2002-03-07 2009-05-25 Novartis Ag Quinoline derivatives
CN1720054A (zh) * 2002-03-19 2006-01-11 布雷恩及比扬德生物科技公司 阿朴吗啡和其类似物的糖苷和原酸酯糖苷衍生物及其用途
WO2004052841A1 (en) 2002-12-06 2004-06-24 Xenoport, Inc. Carbidopa prodrugs and uses thereof
CN1964713A (zh) 2003-12-23 2007-05-16 达法尔摩公司 多巴胺－受体结合化合物的共同使用
WO2006012640A2 (en) 2004-07-21 2006-02-02 Darpharma, Inc. Method of administration of dopamine receptor agonists
WO2006056604A1 (en) 2004-11-25 2006-06-01 Evolva Ag Levodopa glycosyl derivatives, methods of preparation and use
CN1828649A (zh) * 2005-12-22 2006-09-06 韩燕� 一种电子支付认证的方法及其id鉴别终端与atm
TWI404702B (zh) * 2007-08-31 2013-08-11 Lundbeck & Co As H 兒茶酚胺衍生物和其前藥
US20090124651A1 (en) 2007-08-31 2009-05-14 H. Lundbeck A/S Catecholamine derivatives and prodrugs thereof
TW201035054A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Lundbeck & Co As H Methods of administering (4aR, 10aR)-1-n-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[g]quinoline-6,7-diol and pharmaceutical compositions thereof
TW201036949A (en) 2009-02-27 2010-10-16 Lundbeck & Co As H Treatment of dyskinesia related disorders
EP2557079A1 (en) 2011-08-09 2013-02-13 Nestec S.A. Synthesis of catechin and epicatechin conjugates
DE102011112496A1 (de) 2011-09-07 2013-03-07 Thanares GmbH 4-Methylcatecholderivate und deren Verwendung
CN102746351B (zh) 2012-07-23 2018-03-02 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 灯盏花乙素及其类似物的制备方法
GB201319768D0 (en) 2013-11-08 2013-12-25 Glycosynth Ltd Naphthalene derived chromogenic enzyme substrates
EP4186510A1 (en) 2014-10-21 2023-05-31 AbbVie Inc. Intermediates and process for preparing l-dopa diphosphate
CN105218606B (zh) 2015-10-19 2017-12-01 昆明理工大学 一种制备灯盏乙素的方法
WO2017184871A1 (en) 2016-04-20 2017-10-26 Abbvie Inc. Carbidopa and l-dopa prodrugs and methods of use
US9920342B2 (en) 2016-05-17 2018-03-20 Divi's Laboratories Limited Process for the preparation of Droxidopa
GEP20227446B (en) 2017-11-24 2022-12-12 H Lundbeck As New catecholamine prodrugs for use in treatment of parkinson's disease
US11111263B2 (en) 2019-05-20 2021-09-07 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
US11168056B2 (en) 2019-05-20 2021-11-09 H. Lundbeck A/S Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol
US11130775B2 (en) 2019-05-20 2021-09-28 H. Lundbeck A/S Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
US11104697B2 (en) 2019-05-20 2021-08-31 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
US20220213040A1 (en) 2019-05-21 2022-07-07 H. Lundbeck A/S Catecholamine carbamate prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease
US20220213071A1 (en) 2019-05-21 2022-07-07 H. Lundbeck A/S New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease
JP7562562B2 (ja) 2019-05-21 2024-10-07 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ
JP7514859B2 (ja) 2019-05-21 2024-07-11 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ

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