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KR20210141936A - 셀리넥서의 공결정 형태 - Google Patents

셀리넥서의 공결정 형태 Download PDF

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Publication number
KR20210141936A
KR20210141936A KR1020217028384A KR20217028384A KR20210141936A KR 20210141936 A KR20210141936 A KR 20210141936A KR 1020217028384 A KR1020217028384 A KR 1020217028384A KR 20217028384 A KR20217028384 A KR 20217028384A KR 20210141936 A KR20210141936 A KR 20210141936A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
selinexer
succinic acid
crystal
vanillin
crystal form
Prior art date
Application number
KR1020217028384A
Other languages
English (en)
Inventor
클립톤 해밀턴
Original Assignee
존슨 맛쎄이 퍼블릭 리미티드 컴파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 존슨 맛쎄이 퍼블릭 리미티드 컴파니 filed Critical 존슨 맛쎄이 퍼블릭 리미티드 컴파니
Publication of KR20210141936A publication Critical patent/KR20210141936A/ko

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Abstract

본 발명은 셀리넥서(selinexor) 공결정 형태; 더욱 구체적으로, 공형성제(coformer)로서의 석신산과의 2가지 공결정 형태 및 공형성제로서의 바닐린과의 공결정 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 셀리넥서 공결정 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 또한 셀리넥서 공결정 형태를 포함하는 약제학적 조성물 및 셀리넥서 공결정 형태를 사용하여 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

셀리넥서의 공결정 형태
본 발명은 셀리넥서(selinexor)의 공결정 형태; 특히 공결정 형성제(공형성제(coformer))로서 석신산 또는 바닐린을 사용한 것에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 또한 석신산과의 셀리넥서 공결정의 형태 및 바닐린과의 셀리넥서 공결정의 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 또한 이들 형태를 포함하는 약제학적 조성물 및 이들 형태를 사용하여 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
셀리넥서는 다양한 암 세포 유형에서 과발현되는 CRM1(엑스포틴(exportin) 1 또는 XPO1로 지칭되는 염색체 영역 유지 1 단백질)의 경구로 이용가능한 소분자 억제제이며, 따라서 암과 같은 CRM1과 관련된 장애를 치료하는 데 유용하다. 셀리넥서는 p53, p21, BRCA1/2, pRB, FOXO, 및 다른 성장 조절 단백질을 포함하는, 종양 억제 단백질(tumor suppressor protein, TSP)과 같은 카고 단백질(cargo protein)의 CRM1-매개 핵방출을 비가역적으로 불활성화시킨다. 따라서, 선택적 핵방출 억제(SINE)에 있어서의 셀리넥서의 활성은 내인성 종양 억제 과정을 복원하여 정상 세포를 보존하면서 종양 세포를 선택적으로 제거한다. 셀리넥서는 화학명이 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-IH-I,2,4-트라이아졸-1-일)-N'-(피라진-2일)아크릴로하이드라지드이고, 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00001
.
셀리넥서는 상표명 XPOVIO(등록상표)로 시판된다. XPOVIO(등록상표)는 이전에 4가지 이상의 요법을 받았으며 2가지 이상의 프로테아좀 억제제, 2가지 이상의 면역조절제, 및 항-CD38 모노클로날 항체에 불응성인 질환을 갖는, 재발성 또는 불응성 다발성 골수종(RRMM)이 있는 성인 환자의 치료를 위해 덱사메타손과 병용하여 필요하게 된다.
셀리넥서는 또한 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 자궁내막암, 육종, 지방육종, 신경교종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 뇌암, 자궁경부암, 난소암, 두경부암, 족부 궤양, 급성 림프구성 백혈병, 결장직장암 및 리히터 형질변환(Richter's transformation)(SIRRT)을 치료하는 데 유용할 것으로 예상된다.
셀리넥서는 미국 특허 제8,999,996호 및 제9,714,226호에 기재되어 있다. 셀리넥서의 고체 형태는 미국 특허 제10,519,139호(4가지 패턴 A 내지 D) 및 미국 특허 출원 공개 제2019/0023693호(무정형 및 14가지 패턴 α 내지 ξ), 및 제2019/0336499호(17가지 패턴 T1 내지 T17)에 기재되어 있다. 참고 문헌들 중 어느 것도 석신산 또는 바닐린이 존재하는 반응으로부터 생성되는 임의의 패턴을 기재하지 않는다. 더욱이, 참고 문헌들 중 어느 것도 셀리넥서의 공결정을 개시하지 않으며; 더욱 구체적으로 석신산 또는 바닐린과의 셀리넥서의 공결정을 개시하지 않는다.
본 발명은 셀리넥서 공결정 형태; 더욱 구체적으로, 공형성제로서의 석신산과의 2가지 공결정 형태 및 공형성제로서의 바닐린과의 공결정 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 셀리넥서 공결정 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 또한 셀리넥서 공결정 형태를 포함하는 약제학적 조성물 및 셀리넥서 공결정 형태를 사용하여 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2는 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I, 석신산 및 셀리넥서의 XRPD 패턴의 비교를 나타낸다.
도 3은 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I의 DSC 플롯이다.
도 4는 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I의 TGA 플롯이다.
도 5는 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I의 DVS 플롯이다.
도 6은 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 7은 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I의 FT-IR 스펙트럼에 관한 것이다.
도 8은 셀리넥서와 석신산의 물리적 비-결합 혼합물의 FT-IR 스펙트럼에 관한 것이다.
도 9는 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 10은 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II, 석신산 및 셀리넥서의 XRPD 패턴의 비교를 나타낸다.
도 11은 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II의 DSC 및 TGA 플롯을 나타낸다.
도 12는 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 13은 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II의 DVS 플롯이다.
도 14는 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II의 FT-IR 스펙트럼에 관한 것이다.
도 15는 바닐린과의 셀리넥서 공결정 형태 I의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 16은 바닐린과의 셀리넥서 공결정 형태 I, 바닐린 및 셀리넥서의 XRPD 패턴의 비교를 나타낸다.
하기 설명은 당업자가 다양한 실시 형태를 제조하고 사용하는 것을 가능하게 하기 위해 제시된다. 구체적인 장치, 기술, 및 응용의 설명은 단지 예로서 제공된다. 본 명세서에 기재된 예에 대한 다양한 수정이 당업자에게 분명할 것이며, 본 명세서에 기재된 일반적인 원리는 다양한 실시 형태의 사상 및 범위로부터 벗어남이 없이 다른 예 및 응용에 적용될 수 있다. 따라서, 다양한 실시 형태는 본 명세서에 기재 및 도시된 예로 제한되고자 하는 것이 아니며, 청구범위와 부합되는 범위와 일치되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약" 및 "대략"은, 특정 고체 형태를 특성화하기 위해 제공되는 수치 값 또는 값들의 범위, 예를 들어, 용융, 탈수, 탈용매화 또는 유리 전이 이벤트(event)를 포함하는, 예를 들어 DSC 또는 TGA 열적 이벤트를 기술하는 것과 같은, 예를 들어 특정 온도 또는 온도 범위; 예를 들어 온도 또는 습도의 함수로서의 질량 변화와 같은 질량 변화; 예를 들어, 질량 또는 백분율의 관점에서의 용매 또는 물 함량; 또는 예를 들어, IR 또는 라만 분광법 또는 XRPD에 의한 분석에서와 같은 피크 위치와 관련하여 사용될 때, 값 또는 값들의 범위가 특정 고체 형태를 여전히 기술하면서 당업자에게 합리적인 것으로 여겨지는 정도로 벗어날 수 있음을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, "공결정" 및 "공결정 시스템"은 초분자 신톤(supramolecular synthon) 접근법을 이용하여 설계될 수 있는 비공유 상호작용을 통해 상호작용하는 특정 화학량론적 비의 둘 이상의 상이한 공형성제 분자 화합물로 구성된 고체 재료를 지칭한다. 성분들 중 적어도 하나가 셀리넥서이고 공형성제가 제2 약제학적으로 허용가능한 화합물인 공결정은 공형성제와의 약제학적 셀리넥서 공결정으로 불린다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약제학적 조성물"은 본 발명의 공결정 내의 셀리넥서의 약제학적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 정제, 환제, 분말, 액체, 현탁액, 에멀젼, 과립, 캡슐, 좌약, 또는 주사 제제와 같은 약제학적 조성물을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 용어 "결정질" 및 관련 용어는 화합물, 물질, 개질물, 재료, 성분 또는 생성물을 설명하기 위해 사용될 때, 달리 명시되지 않는 한, 화합물, 물질, 개질물, 재료, 성분 또는 생성물이 X-선 회절에 의해 결정할 때 실질적으로 결정질임을 의미한다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, Md. (2005)]; 문헌[The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995)]을 참조한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "부형제"는 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 담체 물질을 지칭한다. 부형제는 강력한 활성 성분을 함유하는 벌킹-업(bulking-up) 제형을 위해(따라서 종종 "벌킹제", "충전제", 또는 "희석제"로 지칭됨), 또는 약물 흡수 또는 용해성을 촉진하는 것과 같은 최종 투여 형태 내의 활성 성분에 치료적 향상을 부여하기 위해 포함되는, 약물의 활성 성분과 함께 제형화되는 천연 또는 합성 물질일 수 있다. 부형제는 또한 예상 저장 수명에 걸친 변성 방지와 같은 시험관내 안정성에 도움이 되는 것에 더하여, 예를 들어, 분말 유동성 또는 비-점착(non-stick) 특성을 촉진함으로써, 활성 물질의 취급에 도움이 되도록 제조 공정에서 유용할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 된 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 바람직하게는, 환자는 치료 및/또는 예방할 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 경험하였고/경험하였거나 나타내었다. 또한, 환자는 치료 및/또는 예방할 장애, 질환 또는 병태의 어떠한 증상도 나타내지 않았을 수 있지만, 의사, 임상의 또는 기타 의료 전문가에 의해 상기 장애, 질환 또는 병태가 발생할 위험이 있는 것으로 간주되었다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 근절 또는 개선을 지칭한다. 소정 실시 형태에서, 상기 용어는 그러한 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 하나 이상의 치료제를 투여함으로써 질환 또는 장애의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 상기 용어는 질환의 증상의 개시 후, 다른 추가적인 활성제와 함께 또는 다른 추가적인 활성제 없이, 본 명세서에 제공된 화합물을 투여하는 것을 지칭한다.
본 발명의 특정 실시 형태는 석신산과의 셀리넥서 공결정의 형태; 더욱 구체적으로 각각 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I 및 형태 II에 관한 것이다. 본 발명의 다른 특정 실시 형태는 바닐린과의 셀리넥서 공결정의 형태; 더욱 구체적으로 각각 바닐린과의 셀리넥서 공결정 형태 I에 관한 것이다. 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I 및 바닐린과의 셀리넥서 공결정 형태 I은 무수이다.
본 발명은 또한 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I 및 형태 II의 제조 방법에 관한 것이다.
석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I을 제조하기 위한 본 발명에 따른 다른 실시 형태는
a) 에틸 포르메이트 중 포화 셀리넥서의 용액 및 포화 석신산의 용액을 약 1 에틸 포르메이트 중 셀리넥서:1 에틸 포르메이트 중 석신산의 mL 비로 혼합하여 에틸 포르메이트 중 셀리넥서와 석신산의 혼합 용액을 형성하는 단계;
b) 에틸 포르메이트 중 셀리넥서와 석신산의 혼합 용액에 고체 셀리넥서 및 고체 석신산을 약 1 mL 에틸 포르메이트 중 셀리넥서와 석신산의 혼합 용액:0.25 mmol 고체 셀리넥서:0.375 mmol 고체 석신산의 비로 첨가하는 단계;
c) 혼합 용액을 첨가된 셀리넥서 및 석신산과 슬러리화하는 단계; 및
d) 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I을 수득하도록 용액을 냉각시키는 단계를 포함한다.
석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I을 제조하기 위한 진행 방법에 대한 추가의 실시 형태는 슬러리화가 약 60℃에서 약 4시간 동안 일어나는 것이다. 다른 실시 형태는 냉각시키는 단계가 약 -5℃ 내지 10℃에서; 더욱 구체적으로 약 0℃에서 수행되는 것이다. 또 다른 실시 형태에서, 본 방법은 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I을 여과에 의해 단리하고 이를 약 45℃에서 약 2 내지 3시간 동안 공기 건조시키는 단계를 추가로 포함한다. 추가의 실시 형태는 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I이 1:1 몰 비의 셀리넥서:석신산인 것이다.
석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II를 제조하기 위한 본 발명에 따른 또 다른 실시 형태는
a) 셀리넥서의 용액 및 석신산의 용액 - 셀리넥서 또는 석신산의 용액의 용매는 에틸 포르메이트, 메탄올, 1-프로판올, 에틸 아세테이트, 아이소프로판올 및 아세톤, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 을 혼합하여, 셀리넥서와 석신산의 혼합 용액 - 셀리넥서의 mmol:석신산의 mmol:셀리넥서용 용매의 mL:석신산용 용매의 mL의 비는 약 1 mmol 셀리넥서:1 내지 1.5 mmol 석신산:3 내지 4 mL 셀리넥서용 용매:3 내지 4 mL 석신산용 용매임 - 을 형성하는 단계;
b) 셀리넥서와 석신산의 혼합 용액에 반용매를 첨가하는 단계 - 셀리넥서와 석신산의 혼합 용액의 mL:반용매의 mL의 비는 약 1 mL 셀리넥서와 석신산의 혼합 용액:1 내지 3 mL 반용매임 -; 및
c) 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II를 수득하도록 단계 b)의 혼합물을 냉각시키는 단계를 포함한다.
석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II를 제조하기 위한 진행 방법에 대한 추가의 실시 형태는 셀리넥서 또는 석신산을 용해시키기 위한 용매가 단일 용매 또는 약 3:1 내지 9:1 부피비의 용매들의 혼합물인 것이다. 또 다른 실시 형태는 용매가 1-프로판올, 1-프로판올과 메탄올의 혼합물, 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물, 또는 에틸 포르메이트와 메탄올의 혼합물; 더욱 구체적으로 1-프로판올과 메탄올의 혼합물, 및 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물인 것이다. 또 다른 실시 형태는 셀리넥서의 용액이 약 45 내지 60℃; 더욱 구체적으로 약 50 내지 55℃에서 용매 중에 셀리넥서를 용해시킴으로써 제조되는 것이다. 또 다른 실시 형태는 석신산의 용액이 약 45 내지 60℃; 더욱 구체적으로 약 50 내지 55℃에서 용매 중에 석신산을 용해시킴으로써 제조되는 것이다. 다른 실시 형태는 반용매가 C5H12 내지 C8H18의 알칸; 더욱 구체적으로 C7H16(헵탄)인 것이다. 또 다른 실시 형태는 반용매의 첨가가 약 RT에서 수행되는 것이다. 추가의 실시 형태는 냉각시키는 단계가 약 -5℃ 내지 10℃; 더욱 구체적으로 약 0℃ 내지 5℃에서 수행되는 것이다. 또 다른 실시 형태에서, 본 방법은 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I을 여과에 의해 단리하고 이를 약 45℃에서 약 8 내지 10시간 동안 진공 하에 건조시키는 단계를 추가로 포함한다. 추가의 실시 형태는 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II가 2:3 몰 비의 셀리넥서:석신산인 것이다.
바닐린과의 셀리넥서 공결정 형태 I을 제조하기 위한 본 발명에 따른 다른 실시 형태는
a) 테트라하이드로푸란 중 포화 셀리넥서의 용액 및 포화 바닐린의 용액을 약 1 테트라하이드로푸란 중 셀리넥서:1 테트라하이드로푸란 중 바닐린의 mL 비로 혼합하여 테트라하이드로푸란 중 셀리넥서와 바닐린의 혼합 용액을 형성하는 단계;
b) 테트라하이드로푸란 중 셀리넥서와 바닐린의 혼합 용액에 고체 셀리넥서 및 고체 바닐린을 약 1 mL 테트라하이드로푸란 중 셀리넥서와 바닐린의 혼합 용액:0.25 mmol 고체 셀리넥서:0.26 mmol 고체 바닐린의 비로 첨가하는 단계;
c) 혼합 용액을 첨가된 셀리넥서 및 바닐린과 슬러리화하는 단계; 및
d) 바닐린과의 셀리넥서 공결정 형태 I을 수득하도록 용액을 냉각시키는 단계를 포함한다.
바닐린과의 셀리넥서 공결정 형태 I을 제조하기 위한 진행 방법에 대한 추가의 실시 형태는 슬러리화가 약 60℃에서 약 4시간 동안 일어나는 것이다. 다른 실시 형태는 냉각시키는 단계가 약 -5℃ 내지 10℃에서; 더욱 구체적으로 약 0℃에서 수행되는 것이다. 또 다른 실시 형태에서, 본 방법은 바닐린과의 셀리넥서 공결정 형태 I을 여과에 의해 단리하고 이를 약 45℃에서 약 2 내지 3시간 동안 공기 건조시키는 단계를 추가로 포함한다.
더욱이, 본 발명은 또한 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I 또는 형태 II, 또는 바닐린과의 셀리넥서 공결정 형태 I을 포함하는 약제학적 조성물, 및 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I 또는 형태 II, 또는 바닐린과의 셀리넥서 공결정 형태 I을 사용하여 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I 또는 형태 II, 또는 바닐린과의 셀리넥서 공결정 형태 I을 포함하는 약제학적 조성물은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제9,714,226호에 따라 제조될 수 있다. XPOVIO(등록상표)(셀리넥서)는 현재 20 mg 정제로 입수가능하다. XPOVIO(등록상표)의 권장 시작 용량은 덱사메타손과 병용하여 매주 1일차 및 3일차에 경구 복용되는 80 mg이다.
본 발명은 질환 치료를 필요로 하는 환자에게 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I 또는 형태 II, 또는 바닐린과의 셀리넥서 공결정 형태 I을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환을 치료하는 방법을 제공한다. XPOVIO(등록상표)(셀리넥서)는 이전에 4가지 이상의 요법을 받았으며 2가지 이상의 프로테아좀 억제제, 2가지 이상의 면역조절제, 및 항-CD38 모노클로날 항체에 불응성인 질환을 갖는, 재발성 또는 불응성 다발성 골수종(RRMM)이 있는 성인 환자의 치료를 위해 덱사메타손과 병용하여 지시된다.
실시예
이어지는 실시예는 본 발명의 실시 형태에 관한 것이다. 실시예는 당업자가 다양한 실시 형태를 제조하고 사용하는 것을 가능하게 하기 위해 제시된다. 구체적인 장치, 기술, 및 응용의 설명은 단지 예로서 제공된다. 본 명세서에 기재된 예에 대한 다양한 수정이 당업자에게 용이하게 명백할 것이며, 본 명세서에 기재된 일반적인 원리는 다양한 실시 형태의 사상 및 범위로부터 벗어남이 없이 다른 예 및 응용에 적용될 수 있다. 따라서, 다양한 실시 형태는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명은 본 명세서에 기재되고 도시된 예에 한정되는 것으로 의도되지 않는다.
분석 기술
Cu Kα 방사선원(λ = 1.54 Å), 9-포지션 샘플 홀더 및 링스아이(LYNXEYE) 초고속 검출기를 구비한 브루커(Bruker) D8 어드밴스(Advance)를 사용하여 XRPD 패턴을 얻는다. 분석을 위해, 돔을 갖는 제로-백그라운드(zero-background)의 공기 민감성 규소 플레이트 홀더 상에 샘플을 놓는다. 당업자는 측정된 데이터에 대해 피크 검색을 수행함으로써 °2θ 값 및 상대 강도 값이 생성되고, 브래그(Bragg) 방정식을 사용하여 °2θ 값으로부터 기기에 의해 d-간격 값이 계산된다는 것을 인식할 것이다. 당업자는 측정된 피크에 대한 상대 강도가 예를 들어 샘플 준비, 배향 및 사용되는 기기 때문에 달라질 수 있음을 또한 인식할 것이다.
티에이 인스트루먼츠(TA Instruments) Q10 DSC를 사용하여 DSC 데이터를 수집한다. 대략, 샘플(2 내지 8 mg)을 밀봉되지 않았지만 덮여 있는 기밀 알로다인 알루미늄 샘플 팬에 넣고, 약 50 mL/min의 질소 퍼지 하에서 약 30℃로부터 약 300℃까지 약 10℃/min의 속도로 스캔한다. DSC 실행 중 일부는 자동-샘플러(auto-sampler) 및 RSC40이 구비된 티에이 인스트루먼츠 Q2000에서 생성한다. T4P(또는 T3) 모드에서 T0 기밀 밀봉된 알루미늄 샘플 팬을 사용하여 20℃로부터 320℃까지 약 10℃/min의 램프(ramp) 속도로 샘플링을 수행한다.
TA Q500 기기를 사용하여 TGA 측정치를 기록한다. 대략, 2 내지 5 mg의 샘플을 핀홀형 밀봉된 기밀 알로다인 알루미늄 DSC 팬에 넣는데, 알루미늄 팬의 무게는 사전에 측정한다. 60 mL/min 유량의 질소로 퍼징하여, 약 30 내지 약 300℃의 온도 범위에 걸쳐 10.0℃/min의 가열 속도로 TGA 조사를 수행한다.
티에이 인스트루먼츠 Q5000 SA DVS를 사용하여 수착 등온선(sorption isotherm)을 얻는다. 샘플 온도를 기기 제어에 의해 25℃에서 유지한다. 200 ml/min의 총 유량으로 건조 및 습윤 질소 스트림을 혼합하여 습도를 제어한다. 샘플 근처에 위치한 보정된 프로브(1.0 내지 100% RH의 동적 범위)에 의해 상대 습도를 측정한다. % RH의 함수로서의 샘플의 중량 변화(질량 완화)를 미세저울(정확도: ±0.0001 mg)에 의해 지속적으로 모니터링한다.
전형적으로, 3 내지 10 mg의 샘플을 주위 조건 하에서 무게를 잰 메시 스테인리스 강 바구니에 넣는다. 50% RH 및 25℃(전형적인 실내 조건)에서 샘플을 로딩 및 언로딩한다. 하기에 약술된 바와 같이 수분 수착 등온선을 작성한다(전체 사이클당 2회 스캔). 0 내지 90% RH 범위에 걸쳐 25℃에서 10% RH 간격으로 표준 등온선을 작성한다. 전형적으로, 삼중 사이클을 수행한다. 티에이 인스트루먼츠 유니버설 어낼리시스(Universal Analysis) 2000을 사용하여 데이터 분석을 수행한다.
Figure pct00002
탑스핀(TopSpin) 소프트웨어가 구비된 브루커 어밴스(Bruker Avance) 300 ㎒ NMR을 사용하여 1H-NMR 데이터를 수집한다. 0.05%(v/v) 테트라메틸실란(TMS)을 갖는 중수소화된 다이메틸설폭사이드에 화합물을 용해시켜 샘플을 제조한다. 1H-NMR에 대해 스캔 횟수는 16회이다.
KBr 펠렛을 사용하는 FTIR을 위한 고체 샘플을 이용하여 IR 분석을 수행한다. KBr 및 샘플을 1:150 비(대략 2 내지 5 mg의 샘플과 350 mg의 KBr)로 혼합하여 펠렛을 제조한다. 옴닉(Omnic) 소프트웨어를 분석에 사용하고 샘플을 32회 스캔으로 수집한다.
실험
하기 실시예는 석신산과의 셀리넥서의 공결정 형태 및 바닐린과의 셀리넥서의 공결정 형태의 제조에 대한 실시 형태를 제공한다.
실시예 1
석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I의 제조
2 mL의 석신산 포화 에틸 포르메이트를 2 mL의 셀리넥서 포화 에틸 포르메이트에 첨가하고, 이어서 450 mg의 셀리넥서 및 180 mg의 석신산을 실온에서 혼합물에 첨가하여 슬러리를 형성한다. 슬러리를 60℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 하룻밤(약 8시간 동안) 0℃로 냉각시킨다. 진한 슬러리를 진공 여과한 다음, 수 시간(약 2 내지 3시간) 동안 42℃의 핫 플레이트 상에 공기 건조되게 두어 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I을 수득한다.
도 1은 본 방법에 의해 얻어진 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I의 실험 XRPD 패턴을 나타낸다. 도 2는 셀리넥서 및 석신산에 대한 패턴과 비교하여 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I의 XRPD 패턴을 나타낸다. 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I은 하기 표 I에 열거된 그의 XRPD 패턴 피크 및 그의 상응하는 강도를 특징으로 한다.
[표 I]
Figure pct00003
각도 측정치는 ±0.2° 2θ이다. 고체 상태인 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I의 주요 정의 피크에는 5.2, 16.7, 17.0, 17.6 및 19.7° 2θ가 포함된다.
DSC 플롯(도 3)은 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I에 대한 약 121℃, 152℃ 및 162℃에서의 3개의 열적 이벤트를 나타낸다. TGA 플롯(도 4)은 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I에 대한 약 100℃에서 약 135℃까지 약 2.0%의 TGA 중량 손실을 나타낸다. 도 5는 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I에 대한 DVS를 나타내며 이것이 물을 흡착하기 쉽다는 것을 나타낸다. 그러한 흡착은, 물을 흡착하지 않으며 용해도가 낮은 셀리넥서와 대조적으로 공결정의 용해도에 도움을 준다. 도 6은 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I에 대한 1H NMR 스펙트럼이다. 도 7은 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I의 FT-IR 스펙트럼에 관한 것인 반면, 도 8은 셀리넥서와 석신산의 비-결합 물리적 혼합물의 FT-IR에 관한 것이다.
실시예 2
석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II의 제조
방법 1
셀리넥서(2.59 g, 5.85 mmol)를 55℃에서 18 mL의 에틸 포르메이트 및 2 mL의 아세톤에 용해시킨다. 석신산(0.69 g, 5.84 mmol)을 55℃에서 15 mL의 에틸 포르메이트 및 5 mL의 MeOH에, 또는 20 mL의 1-프로판올에 용해시킨다. 셀리넥서 및 석신산 용액을 플라스크 내에서 함께 혼합한 다음, 100 mL의 헵탄을 실온에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 5℃로 냉각시키고 하룻밤 교반하여 침전물을 수득한다. 침전물을 여과에 의해 단리한 다음, 오븐 내에서 45℃에서 하룻밤(8 내지 10시간) 건조시켜 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II를 수득한다.
방법 2
셀리넥서(2.59 g, 5.85 mmol)를 50℃에서 14 mL의 메탄올 및 4 mL의 1-프로판올에 용해시킨다. 석신산(0.69 g, 5.84 mmol)을 50℃에서 14 mL의 1-프로판올 및 4 mL의 MeOH에 용해시킨다. 셀리넥서 및 석신산 용액을 플라스크 내에서 50℃에서 함께 혼합한 다음, 120 mL의 헵탄을 첨가한다. 생성된 혼합물을 5℃로 냉각시키고 2 내지 3 시간 교반하여 침전물을 수득한다. 침전물을 여과에 의해 단리한 다음, 오븐 내에서 45℃에서 하룻밤(8 내지 10시간) 건조시켜 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II를 수득한다.
도 9는 본 방법에 의해 얻어진 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II의 실험 XRPD 패턴을 나타낸다. 도 10은 셀리넥서 및 석신산에 대한 패턴과 비교하여 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II의 XRPD 패턴을 나타낸다. 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II는 하기 표 II에 열거된 그의 XRPD 패턴 피크 및 그의 상응하는 강도를 특징으로 한다.
[표 II]
Figure pct00004
각도 측정치는 ±0.2° 2θ이다. 고체 상태인 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II의 주요 정의 피크에는 10.4, 16.6, 18.9 및 20.7° 2θ가 포함된다.
도 11은 DSC 및 TGA 플롯 둘 모두를 나타낸다. DSC 플롯은 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II에 대한 약 156℃에서의 하나의 열적 이벤트를 나타낸다. 도 12는 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II에 대한 1H NMR 스펙트럼이다. 도 13은 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II에 대한 DVS를 나타내며 이것이 물을 흡착하기 쉽다는 것을 나타낸다. 그러한 흡착은, 물을 흡착하지 않으며 용해도가 낮은 셀리넥서와 대조적으로 공결정의 용해도에 도움을 준다. 도 14는 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II의 FT-IR 스펙트럼에 관한 것이다.
실시예 3
바닐린과의 셀리넥서 공결정 형태 I의 제조
2 mL의 바닐린 포화 테트라하이드로푸란을 2 mL의 셀리넥서 포화 테트라하이드로푸란에 첨가한 다음, 450 mg의 셀리넥서 및 160 mg의 바닐린을 실온에서 혼합물에 첨가하여 슬러리를 형성한다. 슬러리를 60℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 하룻밤(약 8시간 동안) 0℃로 냉각시킨다. 진한 슬러리를 진공 여과한 다음, 수 시간(약 2 내지 3시간) 동안 42℃의 핫 플레이트 상에 공기 건조되게 두어 바닐린과의 셀리넥서 공결정 형태 I을 수득한다.
도 15는 본 방법에 의해 얻어진 바닐린과의 셀리넥서 공결정 형태 I의 실험 XRPD 패턴을 나타낸다. 도 16은 셀리넥서 및 바닐린에 대한 패턴과 비교하여 바닐린과의 셀리넥서 공결정 형태 I의 XRPD 패턴을 나타낸다. 바닐린과의 셀리넥서 공결정 형태 I은 하기 표 III에 열거된 그의 XRPD 패턴 피크 및 그의 상응하는 강도를 특징으로 한다.
[표 III]
Figure pct00005
각도 측정치는 ±0.2° 2θ이다. 고체 상태인 바닐린과의 셀리넥서 공결정 형태 I의 주요 정의 피크에는 12.6, 15.8, 및 19.0° 2θ가 포함된다.
상기 실시예는 본 발명의 이해를 돕고 당업자가 다양한 실시 형태를 제조하고 사용하는 것을 가능하게 하기 위해 제시되며, 이하에 이어지는 청구범위에 기술된 개시 내용을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 의도되지 않으며 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

Claims (37)

  1. 셀리넥서(selinexor) 공결정.
  2. 제1항에 있어서, 석신산과의 셀리넥서 공결정인, 셀리넥서 공결정.
  3. 제2항에 있어서, 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I인, 셀리넥서 공결정.
  4. 제3항에 있어서, 시차 주사 열량법에 의해 측정할 때, 약 121℃, 146℃ 및 161℃에서 개시되는 1 내지 3개의 열적 이벤트(event)를 갖는, 셀리넥서 공결정.
  5. 제3항에 있어서, 약 5.2, 16.7, 17.0, 17.6 및 19.7° 2θ로부터 선택되는 하나 이상의 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 셀리넥서 공결정.
  6. 제3항에 있어서, 약 5.2, 16.7, 17.0, 17.6 및 19.7° 2θ로부터 선택되는 둘 이상의 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 셀리넥서 공결정.
  7. 제2항에 있어서, 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II인, 셀리넥서 공결정.
  8. 제7항에 있어서, 시차 주사 열량법에 의해 측정할 때 약 155℃에서 개시되는 열적 이벤트를 갖는, 셀리넥서 공결정.
  9. 제7항에 있어서, 약 10.4, 16.6, 18.9 및 20.7° 2θ로부터 선택되는 하나 이상의 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 셀리넥서 공결정.
  10. 제7항에 있어서, 약 10.4, 16.6, 18.9 및 20.7° 2θ로부터 선택되는 둘 이상의 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 셀리넥서 공결정.
  11. 제1항에 있어서, 바닐린과의 셀리넥서 공결정인, 셀리넥서 공결정.
  12. 제11항에 있어서, 바닐린과의 셀리넥서 공결정 형태 I인, 셀리넥서 공결정.
  13. 제12항에 있어서, 약 12.6, 15.8, 및 19.0° 2θ로부터 선택되는 하나 이상의 X-선 분말 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 셀리넥서 공결정.
  14. 제2항 또는 제11항에 따른 셀리넥서 공결정의 약제학적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 제3항, 제7항 또는 제12항에 따른 셀리넥서 공결정의 약제학적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 질환 치료를 필요로 하는 환자에게 제15항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 질환을 치료하는 방법.
  17. 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I의 제조 방법으로서,
    a) 에틸 포르메이트 중 포화 셀리넥서의 용액 및 포화 석신산의 용액을 약 1 에틸 포르메이트 중 셀리넥서:1 에틸 포르메이트 중 석신산의 mL 비로 혼합하여 에틸 포르메이트 중 셀리넥서와 석신산의 혼합 용액을 형성하는 단계;
    b) 에틸 포르메이트 중 셀리넥서와 석신산의 혼합 용액에 고체 셀리넥서 및 고체 석신산을 약 1 mL 에틸 포르메이트 중 셀리넥서와 석신산의 혼합 용액:0.25 mmol 고체 셀리넥서:0.375 mmol 고체 석신산의 비로 첨가하는 단계;
    c) 혼합 용액을 첨가된 셀리넥서 및 석신산과 슬러리화하는 단계; 및
    d) 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I을 수득하도록 용액을 냉각시키는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 슬러리화하는 단계는 약 60℃에서 약 4시간 동안 일어나는, 방법.
  19. 제17항에 있어서, 냉각시키는 단계는 약 -5℃ 내지 10℃에서 수행되는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 냉각시키는 단계는 약 0℃에서 수행되는, 방법.
  21. 제17항에 있어서, 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 I을 여과에 의해 단리하고 이를 약 45℃에서 약 2 내지 3시간 동안 공기 건조시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  22. 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II의 제조 방법으로서,
    a) 셀리넥서의 용액 및 석신산의 용액 - 셀리넥서 또는 석신산의 용액의 용매는 에틸 포르메이트, 메탄올, 1-프로판올, 에틸 아세테이트, 아이소프로판올 및 아세톤, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 을 혼합하여, 셀리넥서와 석신산의 혼합 용액 - 셀리넥서의 mmol:석신산의 mmol:셀리넥서용 용매의 mL:석신산용 용매의 mL의 비는 약 1 mmol 셀리넥서:1 내지 1.5 mmol 석신산:3 내지 4 mL 셀리넥서용 용매:3 내지 4 mL 석신산용 용매임 - 을 형성하는 단계;
    b) 셀리넥서와 석신산의 혼합 용액에 반용매를 첨가하는 단계 - 셀리넥서와 석신산의 혼합 용액의 mL:반용매의 mL의 비는 약 1 mL 셀리넥서와 석신산의 혼합 용액:2 내지 4 mL 반용매임 -; 및
    c) 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II를 수득하도록 단계 b)의 혼합물을 냉각시키는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 단일 용매 또는 용매들의 혼합물 중에 셀리넥서 또는 석신산을 약 3:1 내지 9:1의 부피비로 용해시킴으로써 셀리넥서의 용액 및 석신산의 용액을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  24. 제22항에 있어서, 용매는 1-프로판올, 1-프로판올과 메탄올의 혼합물, 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물, 또는 에틸 포르메이트와 메탄올의 혼합물인, 방법.
  25. 제23항에 있어서, 셀리넥서의 용액은 1-프로판올과 메탄올의 혼합물 또는 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물에 셀리넥서를 용해시킴으로써 제조되는, 방법.
  26. 제23항에 있어서, 석신산의 용액은 1-프로판올 또는 1-프로판올과 메탄올의 혼합물 또는 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물에 석신산을 용해시킴으로써 제조되는, 방법.
  27. 제22항에 있어서, 반용매는 C5H12 내지 C8H18의 알칸인, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 알칸은 C7H16(헵탄)인, 방법.
  29. 제22에 있어서, 반용매를 첨가하는 단계는 대략 실온에서 수행되는, 방법.
  30. 제22항에 있어서, 냉각시키는 단계는 약 -5℃ 내지 10℃에서 수행되는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 냉각시키는 단계는 약 0℃ 내지 5℃에서 수행되는, 방법.
  32. 제22항에 있어서, 석신산과의 셀리넥서 공결정 형태 II를 여과에 의해 단리하고 이를 약 45℃에서 약 8 내지 12시간 동안 진공 하에 건조시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  33. 바닐린과의 셀리넥서 공결정 형태 I의 제조 방법으로서,
    a) 테트라하이드로푸란 중 용해된 셀리넥서의 용액 및 용해된 바닐린의 용액을 약 1 테트라하이드로푸란 중 셀리넥서:1 테트라하이드로푸란 중 바닐린의 mL 비로 혼합하여 테트라하이드로푸란 중 셀리넥서와 바닐린의 혼합 용액을 형성하는 단계;
    b) 테트라하이드로푸란 중 셀리넥서와 바닐린의 혼합 용액에 고체 셀리넥서 및 고체 바닐린을 약 1 mL 테트라하이드로푸란 중 셀리넥서와 바닐린의 혼합 용액:0.25 mmol 고체 셀리넥서:0.26 mmol 고체 바닐린의 비로 첨가하는 단계;
    c) 혼합 용액을 첨가된 셀리넥서 및 바닐린과 슬러리화하는 단계; 및
    d) 바닐린과의 셀리넥서 공결정 형태 I을 수득하도록 용액을 냉각시키는 단계를 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 슬러리화하는 단계는 약 60℃에서 약 4시간 동안 일어나는, 방법.
  35. 제33항에 있어서, 냉각시키는 단계는 약 -5℃ 내지 10℃에서 수행되는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 냉각시키는 단계는 약 0℃에서 수행되는, 방법.
  37. 제33항에 있어서, 바닐린과의 셀리넥서 공결정 형태 I을 여과에 의해 단리하고 이를 약 45℃에서 약 2 내지 3시간 동안 공기 건조시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
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