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KR20210132645A - 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유의 제조 방법 및 그의 용도 - Google Patents

폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유의 제조 방법 및 그의 용도 Download PDF

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KR20210132645A
KR20210132645A KR1020217022126A KR20217022126A KR20210132645A KR 20210132645 A KR20210132645 A KR 20210132645A KR 1020217022126 A KR1020217022126 A KR 1020217022126A KR 20217022126 A KR20217022126 A KR 20217022126A KR 20210132645 A KR20210132645 A KR 20210132645A
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alkyl
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KR1020217022126A
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볼프-디터 뮐러
얀 한센
루벤 알바레즈 브리토
야켈린 라모스 카릴레스
Original Assignee
샤리떼 우니베지테츠메디친 베를린
유니버시다드 데 라 하바나
위웩스 게엠베하
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Publication date
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Abstract

본 발명은 생체재료 분야, 더 구체적으로는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노- 및 마이크로섬유 분야에 관한 것이다. 본 발명은 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유의 신규 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 알킬 시아노아크릴레이트 단량체 또는 올리고머의 음이온성 중합에 의해 생성되고 특정 다분산도 지수를 특징으로 하는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 또는 공중합체의 전기방적을 포함한다. 이에 따라, 본 발명은 또한 상기 방법에 의해 수득가능한 신규 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유뿐만 아니라, 상처 치유, 약물 전달, 및 조직 재생 및 공학과 같은 (치료용) 생물의학 적용을 포함한 그의 용도를 제공한다.

Description

폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유의 제조 방법 및 그의 용도
본 발명은 생체재료 분야, 더 구체적으로는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노- 및 마이크로섬유 분야에 관한 것이다. 본 발명은 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유의 신규 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 알킬 시아노아크릴레이트 단량체 또는 올리고머의 음이온성 중합에 의해 생성되고 특정 다분산도 지수(polydispersity index)를 특징으로 하는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 또는 공중합체의 전기방적(electrospinning)을 포함한다. 이에 따라, 본 발명은 또한 상기 방법에 의해 수득가능한 신규 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유뿐만 아니라, 상처 치유, 약물 전달 및 조직 재생 및 조직 공학과 같은 (치료용) 생물의학 적용을 포함한 그의 용도를 제공한다.
폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 중합체 (PACA 중합체)는 각각의 알킬 시아노아세테이트와 포름알데히드의 직접적인 뇌베나겔 축합(Knoevenagel condensation)에 의해 생성될 수 있다 (문헌 [Nicolas and Couvreur, 2009, Synthesis of Poly (alkyl cyanoacrylate )-based Colloidal Nanomedicines. Wiley Interdiscip. Rev. Nanomed. Nanobiotechnol., Vol. 1(1): 111-127]). PACA 중합체는 조절되는 약물 전달 시스템에서의 용도를 위해 연구되어 왔는데, 알킬 시아노아크릴레이트 (ACA)의 중합에 의해, 또는 그의 유기 용매로부터의 사전형성된 PACA의 침전에 의해 제조된다.
PACA계 나노섬유를 제조하기 위한 여러 기술이 알려져 있는데, 그 중 하나가 전기방적이다 (문헌 [Teo et al., 2011, Technological Advances in Electrospinning of Nanofibers, Sci. Technol. Adv. Mater., Vol. 12(1):013002, 19 pp.]). 간략하게, 전기방적 기술은 나노미터 범위 이하의 섬유 직경으로 컬렉터(collector)상에 중합체 용액의 하전된 실(thread)을 연신하는 데에 전기력을 사용한다. 가장 간단한 전기방적 기계 중 하나는 고전압 전원, 주입 펌프 시스템, 바늘이 있는 주사기 및 컬렉터로 이루어진다. WO 2014/184761호는 전기방적을 사용한 폴리 시아노아크릴레이트 섬유의 제조 방법에 관한 것으로서, 시아노아크릴레이트 단량체를 위한 용매와 중합을 개시하기 위한 촉매의 이중 기능을 수행하는 쌍극자 비양성자성 용매 중에서의 시아노아크릴레이트 중합체의 형성을 기술하고 있다.
PACA계 전기-방적 나노섬유는 생체적합성인 것으로 간주되며, 예컨대 다양한 생물의학 적용에서 사용될 수 있는 나노섬유 메시의 스캐폴드를 형성한다. US 2014/0205971 A1호는 폴리카프로락톤 (PCL) 및 폴리(락트-코-글리콜)산 (PLGA)과 같은 다른 합성 중합체의 전기방적에 의한 나노섬유의 제조, 및 치과 임플란트에서의 골 이식, 조직 성장 및 재생을 위한 그의 용도를 기술하고 있다. 치과 임플란트는 일상적인 치과학의 일부가 되었으며, 그에 따라 임플란트 주변에서의 연조직 치유에 관심이 모이고 있다. 그러나, 오늘날까지, 치과 임플란트 수술은 여전히 재료-관련 상처 열개와 같은 합병증과 연관된다.
나노섬유 메시와 같은 신규 즉시-사용가능 생성물을 위한 스캐폴드로 사용될 수 있는 PACA계 나노/마이크로섬유를 제조하기 위한 신규 방법 및 생물의학 적용에서의 그의 용도에 대한 요구가 지속적으로 존재한다. 특히 치과 임플란트 수술에서의 상처 드레싱-관련 합병증과 관련한 관련 기술분야의 한계로 인해, 본 발명은 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유의 신규 제조 방법뿐만 아니라, 상기 방법에 의해 수득가능한 나노/마이크로섬유 및 생물의학 적용에서의 그의 용도를 제공하는 것에 의해 관련 기술분야의 요구를 해소한다.
[발명의 개요]
본 개시내용은 하기 [1] 내지 [15]를 제공하며, 구체적으로 그에 제한되는 것은 아니다;
[1] 하기를 포함하는, 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유의 제조 방법:
(a) 1종 이상의 알킬 시아노아크릴레이트 (ACA) 단량체 또는 1종 이상의 ACA 올리고머의 음이온성 중합에 의해 수득되는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 및/또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체를 제공하는 단계이며, 여기서 ACA 단량체 또는 ACA 올리고머의 알킬 치환기는 임의로 치환될 수 있고, 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체의 수-평균 분자량 (Mn)에 대한 중량-평균 분자량 (Mw)의 비는 1 내지 1.7인 단계;
(b) 단계 (a)의 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체를 용매 중에 용해시키는 단계;
(c) 단계 b)에서 수득된 용액을 전기방적하여, 컬렉터상에 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유를 수득하는 단계; 및
(d) 컬렉터로부터 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유를 꺼내어, 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유를 수득하는 단계.
[2] 단계 (a)의 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체가 (i) 적어도 2종의 상이한 ACA 단량체 종, (ii) 적어도 2종의 상이한 ACA 단량체 종을 포함하는 적어도 2종의 알킬 시아노아크릴레이트 올리고머, 또는 (iii) 적어도 1종의 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) (PACA) 중합체 및 적어도 1종의 비-PACA 중합체를 포함하는, [1]의 방법.
[3] 1종 이상의 ACA 단량체 또는 적어도 2종의 상이한 ACA 단량체 종이 n-부틸-2-시아노아크릴레이트 (BCA), 이소-부틸-2-시아노아크릴레이트 (IBCA), n-펜틸-2-시아노아크릴레이트 (PCA), 이소-펜틸-2-시아노아크릴레이트 (IPCA), n-헥실-2-시아노아크릴레이트 (HCA), 이소-헥실-2-시아노아크릴레이트 (IHCA), 시클로-헥실-2-시아노아크릴레이트 (CHCA), n-헵틸-2-시아노아크릴레이트 (HepCA), 이소-헵틸-2-시아노아크릴레이트 (IHepCA), n-옥틸-2-시아노아크릴레이트 (OCA), 이소-옥틸-2-시아노아크릴레이트 (IOCA), 부틸-락토일-2-시아노아크릴레이트 (BLCA) 또는 이들의 혼합물 중 어느 것에서 선택되는, [1] 또는 [2]의 방법.
[4] 1종 이상의 ACA 올리고머가 n-부틸-2-시아노아크릴레이트 (BCA)의 올리고머, 이소-부틸-2-시아노아크릴레이트 (IBCA)의 올리고머, n-펜틸-2-시아노아크릴레이트 (PCA)의 올리고머, 이소-펜틸-2-시아노아크릴레이트 (IPCA)의 올리고머, n-헥실-2-시아노아크릴레이트 (HCA)의 올리고머, 이소-헥실-2-시아노아크릴레이트 (IHCA)의 올리고머, 시클로-헥실-2-시아노아크릴레이트 (CHCA)의 올리고머, n-헵틸-2-시아노아크릴레이트 (HepCA)의 올리고머, 이소-헵틸-2-시아노아크릴레이트 (IHepCA)의 올리고머, n-옥틸-2-시아노아크릴레이트 (OCA)의 올리고머, 이소-옥틸-2-시아노아크릴레이트 (IOCA)의 올리고머, 부틸-락토일-2-시아노아크릴레이트 (BLCA)의 올리고머 및 이들의 혼합물 중 어느 것에서 선택되는, [1] 또는 [2]의 방법.
[5] 단계 [b]의 용매가 아세톤, 에탄올, 아세트산, 포름산, 에틸 아세테이트, 디메틸 술폭시드, 디메틸 포름아미드, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 및 이들의 혼합물 중 어느 것에서 선택되는, [1] 내지 [4] 중 어느 것의 방법.
[6] 적어도 1종의 비-PACA 중합체가 전기방적 전에 단계 (b)에서 수득되는 용액에 첨가되는, [1] 내지 [5] 중 어느 것의 방법. 다양한 실시양태에서, 상기 적어도 1종의 비-PACA 중합체는 적어도 1종의 비-PACA 단독중합체 및/또는 적어도 1종의 비-PACA 공중합체이다.
[7] 적어도 1종의 비-PACA 중합체가 폴리(락트산-코-글리콜산) (PLGA), 폴리(ε-카프로락톤) (PCL), 폴리(에틸렌글리콜) (PEG), 폴리(락트산) (PLA), 키토산 (CH), 히아루론산 (HA) 및 덱스트란 (Dex) 중 어느 것에서 선택되는, [2] 내지 [6] 중 어느 것의 방법.
[8] 단계 (d)에서 수득되는 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유가 지지체에 포함되지 않는, [1] 내지 [7] 중 어느 것의 방법.
[9] 수 평균 분자량에 대한 중량 평균 분자량의 비가 1.1 내지 1.5이거나; 또는 수 평균 분자량에 대한 중량 평균 분자량의 비가 1.2 내지 1.4 또는 1.4 내지 1.7인, [1] 내지 [8] 중 어느 것의 방법.
[10] [1] 내지 [9] 중 어느 것의 방법에 의해 수득가능하거나 그에 의해 수득되는 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유.
[11] 섬유 평균 직경이 100 nm 내지 5 마이크로미터인, [10]의 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유.
[12] 나노/마이크로섬유가 치료제, 항생제, 항바이러스제, 화학치료제, 진통제 및 진통제 조합, 항염증제, 비타민, 진정제, 방사성약제, 금속 입자, 금속 합금 입자, 금속 산화물 입자, 히드록시아파타이트, 소듐 알기네이트, 염료, 세포, 단백질, 펩티드, 핵산, 핵산 유사체, 뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드, 펩티드 핵산, 압타머, 항체, 또는 그의 단편 또는 일부, 항원 또는 에피토프, 호르몬, 호르몬 길항제, 성장 인자 또는 재조합 성장 인자, 및 그의 단편 및 변이체, 세포 부착 매개인자, 시토카인, 효소 또는 이들의 혼합물 중 적어도 1종과 고정되거나 이들이 봉입되는, [10]의 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유.
[13] 나노/마이크로섬유가 추가적으로 세포 성장 배지를 포함하는, [10]의 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유.
[14] [10]에 따른 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유의, 치과 적용에서의, 상처 드레싱/치유, 조직 재생/공학, 기관 보호, 임플란트 코팅 또는 조절되는 약물 전달을 위한 용도.
[15] [10] 내지 [13] 중 어느 것의 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유를 포함하는 나노섬유 메시이며, 여기서 나노섬유 메시의 표면이 생물의학 적용을 위해 화학적 및/또는 물리적으로 개질되고, 바람직하게는 표면이 치료제 및/또는 생물학적 재료의 봉입 및/또는 고정에 의해 개질되는 것인 나노섬유 메시.
본 발명의 추가적인 측면 및 실시양태는 하기 상세한 설명에서 제시된다.
도 1은 대표적인 전기방적 기구를 도시한다. A) 고전압 전원, B) 주입 시스템 펌프, C) 접지 연결된 컬렉터.
도 2는 주사기가 바늘에 연계되며 컬렉터가 접지 연결되는 대표적인 주입 시스템 펌프를 나타낸다.
도 3은 컬렉터로 사용된 구리 메시상에 수집된 PACA 기재의 전기-방적 메시를 나타낸다.
도 4는 상이한 컬렉터상에 수집된 PACA 기재의 전기-방적 메시를 나타낸다. A: 구리 링, B: 알루미늄 호일, C: 종이.
도 5는 37 ℃ 및 5 % (V/V) CO2에서 인큐베이션 14일 동안 PBCA 메시상에서 성장한 인간 치은 섬유모세포 (HGFib)의 상이한 배율의 형광 사진을 나타낸다. A: 인큐베이션 3일 후, B: 인큐베이션 7일 후, C: 인큐베이션 14일 후. A-C 각각의 배율: 좌측 막대 500 nm, 중간 막대 200 nm, 우측 막대 100 nm.
도 6은 PACA를 기재로 하는 메시의 SEM (주사 전자 현미경) 사진을 나타낸다. A 및 B: 상이한 분자량을 갖는 PACA, A의 두 사진에서 막대 = 5 ㎛, B: 상부 2개 사진에서의 막대 5 ㎛, 저부 2개 사진에서의 막대 2 ㎛, 중간 좌측 사진에서의 막대 10 ㎛, 중간 우측 사진에서의 막대 5 ㎛; C: PACA/PLGA; D: PACA/5FU; E: PACA/PACA-코-CS.
도 7은 A: PACA의 분말; B: PACA-코-CS의 분말; C: PACA/PACA-코-CS의 전기-방적 메시의 GPC (젤 투과 크로마토그래피) 결과를 나타낸다.
도 8은 전기-방적 PACA 메시상에의 세포의 시딩 절차를 도시한다. A: UV 조사; B: 인간 치은 섬유모세포의 첨가; C: 세포 배양 배지의 첨가.
도 9는 37 ℃의 PBS, pH 7.4에서 인큐베이션된 PACA/5FU 메시로부터의 5FU의 방출을 나타낸다. 각 메시 중에 봉입된 5FU의 상이한 개시 중량을 갖는 m1, m2, m3인 3개의 상이한 샘플을 시험하였다: m1 = 7.30 mg, m2 = 6.67 mg, m3 = 6.12 mg. 샘플은 제조된 동일한 PACA/5FU 메시의 상이한 위치에서 취하였다. 도 9는 PBS 매질 중에서 30일 이내에 51-55 %까지의 일관된 약물 방출 패턴을 나타낸다. 96일차에, 약물 방출은 모든 샘플에서 총 약물 함량의 80-88 %이었다.
도 10은 HGFib와의 인큐베이션 전 (A) 및 23일 후 (B)의 PBCA 메시의 SEM 사진이다. 메시는 물로 세척하였다.
도 11은 제조된 후 0년차 (A1 및 B1) 및 정상 조건하에서의 저장 일년 (1년) 후 (A2 및 B2) PACA 기재의 메시의 SEM 사진이다. A1 및 A2: 편평형 섬유; B1 및 B2: 원형 섬유. 정상 조건: 주변 온도 및 압력 (25 ℃, 1 기압).
도 12는 제조된 후 0년차 (A1 및 B1) 및 정상 조건하에서의 저장 일년 (1년) 후 (A2 및 B2) PLGA- 및 PACA/PLGA-기재의 메시의 SEM 사진이다. 정상 조건: 주변 온도 및 압력 (25 ℃, 1 기압).
도 13은 D&C 바이올렛(Violet) #2로 염색된 PACA 메시의 공초점 레이저 주사 현미경검사를 도시한다.
도 14는 0.1 내지 5 ㎛ 범위의 섬유 직경을 갖는 PBCA 메시를 나타낸다: (A) 4.049±2.087 (B) 1.866±0.799 ㎛ (C) 1.232±0.544 ㎛ (D) 0.685±0.569 ㎛ (E) 1.6 ± 0.5 ㎛ (F) 0.8 ± 0.1 ㎛ (G) 0.5 ± 0.1 ㎛ (H) 0.148±0.111 ㎛.
본 발명으로서, PACA 용액의 전기방적에 의해 PACA 나노/마이크로섬유의 메시 또는 메시 네트워크가 제조될 수 있다는 것을 입증한다. 실시예 및 첨부 도면에 나타낸 바와 같이 상이한 유형의 메시가 제조되었다. 본 발명은 하기를 포함하는, 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) (PACA)계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시의 제조 방법을 일반적인 개념으로서 제공한다:
(a) 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 및/또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체를 제공하는 단계이며, 여기서 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 및/또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체의 수-평균 분자량 (Mn)에 대한 중량-평균 분자량 (Mw)의 비는 1 내지 1.7인 단계;
(b) 단계 (a)의 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체를 용매 중에 용해시키는 단계; 및
(c) 단계 (b)에서 수득된 용액을 전기방적하여 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유를 수득하는 단계이며, 바람직하게는 단계 (b)에서 수득된 용액을 전기방적하여 컬렉터상에 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유를 수득하는 단계.
다양한 실시양태에서, 상기 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 및/또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체의 알킬 치환기는 본원의 임의의 곳에서 기술되는 치환에 따라 임의로 치환될 수 있다. 또한, 다양한 실시양태에서, 단계 (a)의 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 및/또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체는 1종 이상의 알킬 시아노아크릴레이트 (ACA) 단량체 및/또는 1종 이상의 ACA 올리고머의 이온성 중합에 의해 수득가능하거나 그에 의해 수득되며, 여기서 ACA 단량체 및/또는 ACA 올리고머의 알킬 치환기는 임의로 치환될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 상기 이온성 중합은 음이온성 중합이거나, 또는 양이온성 중합이다. 바람직하게는, 상기 이온성 중합은 음이온성 중합이다. 상기 방법은 컬렉터로부터 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유를 꺼내어, 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 수득하는 추가적인 단계 (d)를 포함할 수 있다.
다양한 측면에서, 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유의 상기 제조 방법은 하기를 포함하는, 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시의 제조 방법이다:
(a) 1종 이상의 알킬 시아노아크릴레이트 (ACA) 단량체 및/또는 1종 이상의 ACA 올리고머의 이온성 중합에 의해 수득되는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 및/또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체를 제공하는 단계이며, 여기서 ACA 단량체 및/또는 ACA 올리고머의 알킬 치환기는 임의로 치환될 수 있고, 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체의 수-평균 분자량 (Mn)에 대한 중량-평균 분자량 (Mw)의 비는 1 내지 1.7인 단계;
(b) 단계 (a)의 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체를 용매 중에 용해시키는 단계;
(c) 단계 b)에서 수득된 용액을 전기방적하여, 컬렉터상에 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 메시를 수득하는 단계; 및
(d) 컬렉터로부터 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 메시를 꺼내어, 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 수득하는 단계.
다양한 실시양태에서, 단계 (a)의 상기 이온성 중합은 음이온성 중합이거나, 또는 양이온성 중합이다. 바람직하게는, 이온성 중합은 음이온성 중합이다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 PACA계 나노/마이크로섬유 메시는 PACA계 나노/마이크로섬유 네트워크 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시 네트워크로 기술될 수도 있다. 상기 용어는 본원에서 호환가능하게 사용될 수 있다. 스캐폴드(scaffold) 또는 매트(mat)로도 알려져 있는 상기 용어 "메시" (또는 "네트워크" 또는 "네트워크 메시")는 세포에 의해 침습되어 군집화될 수 있거나, 또는 보호 장벽으로 작용하는 것, 치유에 탁월한 환경을 부여하거나 제공하는 것, 고도의 표면적-대-부피 비를 제공하는 것, 상처로부터 유체를 삼출시키는 것을 가능하게 하는 것, 기체 투과를 가능하게 하는 것, 상처로의 외인성 미생물 침습을 억제하는 것, 유체 배수의 조절을 돕는 것, 그리고 치료제, 다른 화학 물질, 화합물 또는 생물학적 재료를 포함한 임의의 종류의 작용제를 위한 전달 플랫폼으로 작용하는 것과 같은 다양한 기능 또는 특성을 가질 수 있는 충분히-상호연결된 세공을 포함하는, 다공성이거나 심지어는 고도 다공성인 3-차원 프레임과 관련되는 것으로 간주될 수 있다.
본원에서 기술될 때, "PACA"라는 용어는 "폴리(알킬 시아노아크릴레이트)"라는 용어의 약어로 사용된다. 마찬가지로, 본원에서 기술될 때, "ACA"라는 용어는 "알킬 시아노아크릴레이트"라는 용어의 약어로 사용된다.
또한, "PACA계 나노/마이크로섬유"라는 용어는 "PACA계 나노섬유 및/또는 PACA계 마이크로섬유"를 포괄한다. 마찬가지로, "PACA계 나노/마이크로섬유 메시(들)"라는 용어는 "PACA계 나노섬유 메시(들)" 및/또는 "PACA계 마이크로섬유 메시(들)"를 포괄한다.
본원에서 사용될 때, "PACA계 나노섬유(들)"라는 용어는 PACA계 섬유가 나노미터 크기 범위의 평균 직경을 갖는다는 것을 의미한다. 다양한 측면에서, "PACA계 나노섬유(들)"는 나노섬유(들)가 0.01 nm 내지 1 nm 사이 범위의 (평균) 직경을 포함한 약 1 nm 내지 약 999 nm 범위의 (평균) 직경을 갖는다는 것을 의미한다. 다양한 실시양태에서, "PACA계 나노섬유(들)"는 약 100 nm 내지 약 900 nm 범위의 (평균) 직경을 갖는다. 다양한 다른 실시양태에서, "PACA계 나노섬유(들)"는 약 200 nm 내지 약 800 nm 범위의 (평균) 직경을 갖는다. 다른 실시양태에서, "PACA계 나노섬유(들)"는 약 300 nm 내지 약 700 nm 범위의 (평균) 직경을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, "PACA계 나노섬유(들)"는 약 400 nm 내지 약 600 nm 범위의 (평균) 직경을 갖는다. 다양한 실시양태에서, "PACA계 나노섬유(들)"는 약 650 ± 200 nm 또는 약 700 ± 230 nm의 (평균) 직경을 갖는다. 다양한 다른 실시양태에서, "PACA계 나노섬유(들)"는 약 675 ± 230 nm의 (평균) 직경을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, "PACA계 나노섬유(들)"는 약 700 ± 200 nm 또는 약 700 ± 230 nm의 (평균) 직경을 갖는다.
마찬가지로, 본원에서 사용될 때, "PACA계 마이크로섬유(들)"라는 용어는 PACA계 섬유가 마이크로미터 크기 범위의 평균 직경을 갖는다는 것을 의미한다. 다양한 측면에서, "PACA계 마이크로섬유(들)"는 마이크로섬유(들)가 0.01 ㎛ 내지 1 ㎛ 사이 범위의 (평균) 직경을 포함한 약 1 ㎛ 내지 약 1,000 ㎛ 범위의 (평균) 직경을 갖는다는 것을 의미한다. 다양한 실시양태에서, "PACA계 마이크로섬유(들)"는 약 100 ㎛ 내지 약 900 ㎛ 범위의 (평균) 직경을 갖는다. 다양한 다른 실시양태에서, "PACA계 마이크로섬유(들)"는 약 200 ㎛ 내지 약 800 ㎛ 범위의 (평균) 직경을 갖는다. 다른 실시양태에서, "PACA계 마이크로섬유(들)"는 약 300 ㎛ 내지 약 700 ㎛ 범위의 (평균) 직경을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, "PACA계 마이크로섬유(들)"는 약 400 ㎛ 내지 약 600 ㎛ 범위의 (평균) 직경을 갖는다. 다양한 실시양태에서, "PACA계 마이크로섬유(들)"는 약 500 ± 200 ㎛ 또는 약 500 ± 250 nm의 (평균) 직경을 갖는다. 다양한 다른 실시양태에서, "PACA계 마이크로섬유(들)"는 약 10 ± 5 ㎛의 (평균) 직경을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, "PACA계 마이크로섬유(들)"는 약 2 ± 1 ㎛의 (평균) 직경을 갖는다.
다양한 실시양태에서, "PACA계 나노/마이크로섬유(들)"는 약 600 nm 내지 약 1,400 nm 범위, 바람직하게는 약 700 nm 내지 약 1,300 nm 범위, 더욱 바람직하게는 약 800 nm 내지 약 1,200 nm 범위, 더욱 더 바람직하게는 약 900 nm 내지 약 1,100 nm 범위의 (평균) 직경을 갖는다. 다양한 실시양태에서, "PACA계 나노/마이크로섬유(들)"는 약 1,000 ± 400 nm 범위 또는 약 1,000 ± 250 nm 범위의 (평균) 직경을 갖는다. 다양한 다른 실시양태에서, "PACA계 나노/마이크로섬유(들)"는 약 1,000 ± 300 nm 범위, 바람직하게는 약 1,000 ± 250 nm 범위, 더욱 바람직하게는 약 1,000 ± 200 nm 범위 또는 심지어는 약 1,000 ± 100 nm 범위의 (평균) 직경을 갖는다.
다양한 실시양태에서, PACA계 나노/마이크로섬유는 약 100 nm 내지 5 ㎛ 범위의 평균 직경을 갖는다. 다양한 바람직한 실시양태에서, PACA계 나노/마이크로섬유는 약 100 nm 내지 200 nm 또는 100 nm 내지 250 nm 범위의 평균 직경을 가질 수 있다. 다양한 다른 바람직한 실시양태에서, PACA계 나노/마이크로섬유는 약 1.4 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 범위의 평균 직경을 가질 수 있다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, PACA계 나노/마이크로섬유는 약 1.4 ㎛ 내지 약 3.2 ㎛ 범위의 평균 직경을 가질 수 있다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, PACA계 나노/마이크로섬유는 약 1.4 ㎛ 내지 2 ㎛ 범위의 평균 직경을 가질 수 있다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, PACA계 나노/마이크로섬유는 약 3.2 ㎛ 내지 5 ㎛ 또는 약 2 ㎛ 내지 5 ㎛ 범위의 평균 직경을 가질 수 있다. 특히 바람직한 실시양태에서, PACA계 나노/마이크로섬유는 약 700 nm 또는 약 1 ㎛ 또는 약 1.3 ㎛의 평균 직경을 갖는다. 이에 따라, 다른 특히 바람직한 실시양태에서, PACA계 나노/마이크로섬유는 약 700 nm 내지 약 1.3 ㎛ 범위, 또는 약 700 nm 내지 약 1 ㎛ 범위, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 1.3 ㎛ 범위의 평균 직경을 갖는다.
다양한 측면에서, PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시의 제조 방법은 각각 하기와 같은 단계 (a)를 포함할 수 있다:
(a) 1종 이상의 알킬 시아노아크릴레이트 (ACA) 단량체 및/또는 1종 이상의 ACA 올리고머의 이온성 중합에 의해 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 및/또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체를 생성시키는 (또는 수득하는) 단계이며, 여기서 ACA 단량체 및/또는 ACA 올리고머의 알킬 치환기는 임의로 치환될 수 있고, 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 및/또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체의 수-평균 분자량 (Mn)에 대한 중량-평균 분자량 (Mw)의 비는 1 내지 1.7인 단계. 이에 따른 다음의 단계 (b)는 하기와 같이 나타내어진다: (b) 단계 (a)에서 생성된 (또는 수득된) 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 및/또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체를 용매 중에 용해시키는 단계. 다양한 실시양태에서, 상기 이온성 중합은 음이온성 중합이거나, 또는 양이온성 중합이다. 바람직하게는, 이온성 중합은 음이온성 중합이다.
본 발명에 따른 방법의 단계 (b)에서는, 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체가 거기에 충분히 용해되는 한, 임의의 적합한 용매가 사용될 수 있다. PACA 단독중합체 또는 PACA 공중합체를 그에 용해시키는 것에 의해, 바람직하게는 단독중합체 또는 공중합체가 완전히 용해되어 투명한 용액이 수득될 때까지 자석 교반을 사용하여 혼합하는 것에 의해, 용액이 수득된다. 1종을 초과하는 중합체가 전기방적에 사용되는 경우 (예컨대 전기방적 전에 비-PACA 중합체가 본원에서 기술되는 방법의 단계 (b)에서 수득되는 용액에 첨가되는 경우), 각 중합체 용액은 개별적으로 제조된 후, 그들의 혼합이 이어질 수 있다. 대안적으로는, 1종의 PACA 단독중합체 또는 PACA 공중합체만을 포함하는 용액이 제조된 후, 추가적인 성분의 첨가가 이어질 수 있다.
본 발명의 다양한 실시양태에서, 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 및/또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체는 상응하는 알킬 시아노아세테이트(들)와 포름알데히드 사이의 (직접적인) 뇌베나겔 축합, 및/또는 1종 이상의 ACA 단량체 및/또는 1종 이상의 ACA 올리고머의 이온성 중합, 및/또는 1종 이상의 ACA 단량체의 1종 이상의 비-PACA 중합체와의 이온성 중합에 의해 수득가능할 수 있거나, 또는 수득될 수 있거나, 또는 생성될 수 있다. 상기 비-PACA 중합체는 그 비-PACA 중합체의 이온 기로 인하여, 다시 말해 상기 이온 기가 ACA 단량체 음이온성 중합의 개시제로서 작용하는 것에 의해, ACA 단량체의 이온성 중합을 촉매하거나 개시할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 상기언급된 이온성 중합은 음이온성 중합이거나, 또는 양이온성 중합이다. 바람직하게는, 이온성 중합은 음이온성 중합이다. 상기언급에 따라, 본원에서 기술되는 방법은 단계 (a)에 (i) 상응하는 알킬 시아노아세테이트(들)와 포름알데히드 사이의 (직접적인) 뇌베나겔 축합, 및/또는 (ii) 1종 이상의 ACA 단량체 및/또는 1종 이상의 ACA 올리고머의 이온성 (음이온성 또는 양이온성) 중합, 및/또는 (iii) 1종 이상의 ACA 단량체의 1종 이상의 비-PACA 중합체와의 이온성 (음이온성 또는 양이온성) 중합을 포함할 수 있다.
또한 본원에서 개시되는 것은 하기를 포함하는, (즉시-사용가능) 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시의 제조 방법이다:
(a) 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 및/또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체를 제공하는 단계이며, 여기서 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 및/또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체의 수-평균 분자량 (Mn)에 대한 중량-평균 분자량 (Mw)의 비는 1 내지 1.7인 단계;
(b) 단계 (a)의 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 및/또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체를 용매 중에 용해시키는 단계; 및
(c) 단계 (b)에서 수득된 용액을 전기방적하여 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 수득하는 단계이며, 바람직하게는 단계 (b)에서 수득된 용액을 전기방적하여 컬렉터상에 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 수득하는 단계.
상기언급된 방법은 컬렉터로부터 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 꺼내어, 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 수득하는 추가적인 단계 (d)를 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 상기 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체는 (i) 1종 이상의 PACA 중합체, 및 (ii) 1종 이상의 비-PACA 중합체를 포함하거나, 또는 그에 의해 형성된다. 상기 비-PACA 중합체는 본원의 임의의 곳에서 기술되는 바와 같은 임의의 비-PACA 중합체일 수 있다. 마찬가지로, 상기 PACA 중합체는 본원의 임의의 곳에서 기술되는 바와 같은 임의의 PACA 중합체일 수 있다. 다양한 실시양태에서, (i) 1종 이상의 PACA 중합체, 및 (ii) 1종 이상의 비-PACA 중합체를 포함하거나, 또는 그에 의해 형성되는 상기 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체는 (i) 1종 이상의 알킬 시아노아크릴레이트 (ACA) 단량체 (또는 ACA 올리고머)와 (ii) 1종 이상의 비-PACA 중합체의 이온성 중합에 의해 수득가능하거나, 또는 그에 의해 수득되거나, 또는 그에 의해 생성된다. 상기 이온성 중합은 음이온성 중합일 수 있거나, 또는 양이온성 중합일 수 있다. 바람직하게는, 이온성 중합은 음이온성 중합이다. 상기 ACA 단량체 및/또는 ACA 올리고머의 알킬 치환기는 임의로 치환될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 이온성 (음이온성 또는 양이온성) 중합은 본원의 임의의 곳에서 기술되는 바와 같은 개시제일 수 있는 개시제에 의해 개시될 수 있다. 다양한 바람직한 실시양태에서, 이온성 (음이온성 또는 양이온성) 중합은 1종 이상의 비-PACA 중합체에 의해 개시된다. 놀랍게도, 본 발명자들은 중합을 위한 개시제로서 비-PACA 중합체의 이온 기를 사용하여 ACA 단량체가 중합될 수 있다는 것을 발견하였다. 이는 그래프트 공중합체로도 지칭될 수 있는 공중합체의 제조를 가능하게 한다. 본 개시내용은 특히 본원에서 기술되는 바와 같은 해당 그래프팅된 공중합체의 제조 방법에 의해 수득가능하거나, 또는 그에 의해 수득되는 (즉시-사용가능) PACA계 나노/마이크로섬유 (및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시)를 포괄한다.
또한 본원에서 개시되는 것은 하기의 단계를 포함하는, (즉시-사용가능) 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시의 제조 방법이다:
(a) PACA 중합체 및 비-PACA 중합체를 포함하거나, 또는 그에 의해 형성되는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체를 제공하는 단계;
(b) 단계 (a)의 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체를 용매 중에 용해시키는 단계; 및
(c) 단계 (b)에서 수득된 용액을 전기방적하여 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 수득하는 단계이며, 바람직하게는 단계 (b)에서 수득된 용액을 전기방적하여 컬렉터상에 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 수득하는 단계.
바람직한 실시양태에서, 상기 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체의 수-평균 분자량 (Mn)에 대한 중량-평균 분자량 (Mw)의 비는 1 내지 1.7이다. 상기 방법은 컬렉터로부터 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 꺼내어, 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 수득하는 추가적인 단계 (d)를 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 상기 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체는 (i) 1종 이상의 PACA 중합체, 및 (ii) 1종 이상의 비-PACA 중합체를 포함하거나, 또는 그에 의해 형성된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 PACA 공중합체는 (i) 1종 이상의 PACA 단독중합체, 및 (ii) 1종 이상의 비-PACA 중합체를 포함한다. 상기 비-PACA 중합체는 본원의 임의의 곳에서 기술되는 임의의 비-PACA 단독중합체 및 임의의 비-PACA 공중합체를 포함한 본원의 임의의 곳에서 기술되는 바와 같은 임의의 비-PACA 중합체일 수 있다. 마찬가지로, 상기 PACA (단독)중합체는 본원의 임의의 곳에서 기술되는 바와 같은 임의의 PACA (단독)중합체일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 1종 이상의 PACA (단독)중합체 및 1종 이상의 비-PACA 중합체를 포함하거나 또는 그에 의해 형성되는 상기 PACA 공중합체는 1종 이상의 알킬 시아노아크릴레이트 (ACA) 단량체 (또는 ACA 올리고머)와 1종 이상의 비-PACA 중합체의 이온성 중합에 의해 수득가능하거나, 또는 그에 의해 수득되거나, 또는 그에 의해 생성된다. 상기 이온성 중합은 음이온성 중합일 수 있거나, 또는 양이온성 중합일 수 있다. 바람직하게는, 이온성 중합은 음이온성 중합이다. 상기 ACA 단량체 및/또는 ACA 올리고머의 알킬 치환기는 임의로 치환될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 이온성 중합은 본원의 임의의 곳에서 기술되는 바와 같은 개시제일 수 있는 개시제에 의해 개시될 수 있다. 다양한 바람직한 실시양태에서, 이온성 (음이온성 또는 양이온성) 중합은 1종 이상의 비-PACA 중합체에 의해 개시된다. 놀랍게도, 본 발명자들은 중합을 위한 개시제로서 비-PACA 중합체의 이온 기를 사용하여 ACA 단량체가 중합될 수 있다는 것을 발견하였다. 이는 그래프트 공중합체로도 지칭될 수 있는 공중합체의 제조를 가능하게 한다. 본 개시내용은 특히 본원에서 기술되는 바와 같은 해당 그래프팅된 공중합체의 제조 방법에 의해 수득가능하거나, 또는 그에 의해 수득되는 (즉시-사용가능) PACA계 나노/마이크로섬유 (및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시)를 포괄한다.
다양한 실시양태에서, 제조되는 PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시는 각각 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유 또는 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유 메시이다. 다양한 실시양태에서, 제조되는 PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시는 각각 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유 또는 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유 메시인데, 1종 이상의 PACA 단독중합체 및/또는 1종 이상의 PACA 공중합체가 생체적합성인 용매 중에 용해되기 때문이다 (상기한 방법의 단계 (b) 참조). 다양한 바람직한 실시양태에서, 상기 생체적합성 용매는 피부, 골 및/또는 조직과 생체적합성이다. 본원에서 사용될 때의 "피부", "골" 또는 "조직"이라는 용어는 동물 및 인간 피부, 골 또는 조직을 포괄한다. 다양한 실시양태에서, "생체적합성 용매"라는 용어는 용매가 비-독성 용매이고/거나 용매가 어떠한 유해한 환경상의 효과도 갖지 않기 때문에 약물 물질, 부형제 및 약물 제품의 제조에 사용되는 것으로 알려져 있는 용매를 의미한다. 이에 따라, 다양한 실시양태에서, "생체적합성 용매"는 비-독성 용매이고/거나, 어떠한 유해한 환경상의 효과도 갖지 않는다. 바람직하게는, 1종 이상의 PACA 단독중합체 및/또는 1종 이상의 PACA 공중합체를 용해시키는 데에 사용되는 상기 용매는 약물 물질, 부형제 및 약물 제품의 제조에 사용되어서는 안 되는 용매 ("클래스 1 용매")와 비교하였을 때, 그리고 그의 본질적인 독성으로 인하여 제약 생성물에서 제한되어야 하는 용매 ("클래스 2 용매")와 비교하였을 때, 덜 독성이며 인간 건강에 대하여 더 낮은 위험성을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 이에 따라, 본 발명에서, 1종 이상의 PACA (단독)중합체 및/또는 1종 이상의 PACA 공중합체를 용해시키는 데에 사용되는 상기 용매는 "클래스 3 용매", 즉 클래스 1 또는 2의 용매와 비교하였을 때 덜 독성이며 인간 건강에 대하여 더 낮은 위험성을 갖는 것으로 간주될 수 있는 용매이다. 클래스 1, 2 및 3의 용매에 대해서는 예를 들면 U.S. FDA (식품 의약국)에 의해 제공되고 있는 산업 지침으로부터 통상의 기술자에게 알려져 있다. 특히, 약제에서 어떠한 양의 잔류 용매가 안전한 것으로 간주되는지에 대해 권장하고 있는 문헌 [Human Use guidance for industry " Q3C Impurities: Residual Solvents" (Revision 3 of June 2017)]을 참조한다. "클래스 3"의 용매는 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, tert-부틸메틸 에테르, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 프로필 아세테이트, 트리메틸아민, 디메틸 포름아미드, 및 이들의 임의의 조합 또는 혼합물을 포괄한다. 이들 용매 중 임의의 것이 본 발명의 방법에 따라 1종 이상의 PACA (단독)중합체 및/또는 1종 이상의 PACA 공중합체를 용해시키는 데에 사용될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 용매는 아세톤, 에탄올, 아세트산, 포름산, 에틸 아세테이트, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디메틸 포름아미드, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 및 이들의 임의의 조합 또는 혼합물 중 어느 것에서 선택된다. 특히 바람직한 실시양태에서, 용매는 아세톤이다. 그와 같은 실시양태는 약 1 %의 중합체 용액을 사용하여 약 2 ㎛의 평균 섬유 직경을 생성시키는 것으로 나타났다. 다양한 다른 바람직한 실시양태에서, 용매는 아세톤:에탄올 혼합물이다. 바람직하게는, 용매는 약 4:1 (v/v)의 아세톤:에탄올 혼합물이다. 그와 같은 실시양태는 약 1 %의 중합체 용액을 사용하여 약 700±100 nm의 평균 섬유 직경을 생성시키는 것으로 나타났다.
U.S. FDA에 따르면 독성학적 데이터가 발견되지 않은 하기의 용매가 본 개시내용의 맥락에서 사용될 수도 있다: 1,1-디에톡시프로판, 1,1-디메톡시메탄, 2,2-디메톡시프로판, 이소옥탄, 이소프로필에테르, 메틸 이소프로필케톤, 메틸테트라히드로퓨란, 석유에테르, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 중 어느 것. 다양한 바람직한 실시양태에서, 용매는 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산 또는 이들의 혼합물이다. 다양한 바람직한 실시양태에서, 용매는 아세톤:트리클로로아세트산 또는 아세톤:트리플루오로아세트산의 혼합물이다. 그와 같은 혼합물은 본원에서 기술되는 바와 같은 PACA 및 비-PACA 중합체의 블렌드 용액, 특히 PACA와 키토산 또는 PACA와 PCL의 블렌드 용액을 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 아세톤:트리클로로아세트산 또는 아세톤:트리플루오로아세트산의 혼합물은 약 4:1 (v/v)의 혼합물이다.
상기에 따라, 본 발명에 의해 제공되는 PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시는 적절하게 생체적합성인 것으로, 특히 피부 또는 조직과 생체적합성인 것으로 간주될 수 있다. 본원에서 사용될 때의 "피부" 또는 "조직"이라는 용어는 동물 및 인간 피부 또는 조직을 포괄한다. 상기 PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시는 생체적합성인 것으로 간주될 수 있는데, 그것이 비-독성이고/거나 인간 또는 동물 신체에 대하여 어떠한 유해한 효과도 갖지 않으며, 그에 따라 (치료용) 생물의학 적용 및/또는 약물 제품에서 사용될 수 있기 때문이다.
유리하게도, 본 발명에 따른 방법은 그대로 즉시 사용가능한, 예를 들면 즉시 적용가능한 생성물을 수득하기 위하여 추가적인 제조 단계를 필요로 하지 않는 PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 제공한다. 따라서, 본 발명에 따른 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유 또는 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유 메시는 바람직하게는 지지체를 포함하지 않거나, 또는 그것을 필요로 하지 않는다. 유리하게도, 생분해성인 나노/마이크로섬유 또는 나노/마이크로섬유 메시는 치료용 생물의학 적용을 포함한 다양한 여러 생물의학 적용에 사용될 수 있으며, 지지체에 대한 필요 없이 시간이 지나면서 분해될 수 있다. 특히, 본 발명의 생분해성 나노/마이크로섬유 또는 나노/마이크로섬유 메시는 유리하게도 예를 들면 특히 구강 악안면 수술과 같은 치과 수술을 포함한 치과 적용에서 사용될 수 있다. 또한, 나노/마이크로섬유 또는 나노/마이크로섬유 메시 재료(들)와의 지지체 재료의 상용성과 관련한 우려가 없다. 또한, 의학 적용에 사용될 경우, 치료될 환자와 관련한 지지체 재료의 임의의 허용성 문제와 관련한 우려가 없다. 이에 따라, 다양한 실시양태에서, 나노/마이크로섬유가 지지체에 포함되지 않기 때문에, 제조되는 PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시는 각각 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유 또는 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유 메시이다. 구체적으로, 다양한 실시양태에서, 각각 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 수득하기 위하여 컬렉터로부터 PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 꺼낸 후, 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유 또는 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 제조하기 위한 상기 방법은 지지체상에 PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 제공하는 차후의 단계를 포함하지 않는다.
본 발명에서, (알킬) 시아노아크릴레이트 성분에는 화학식 H2C=C(CN)-COOR로 나타내어지며 여기서 R에는 비제한적으로 임의의 C1-15 알킬 기가 포함되는 것과 같은 적어도 1종의 (알킬) 시아노아크릴레이트 단량체가 포함된다. 상기 알킬 사슬은 선형 사슬 또는 분지형 사슬 C1-15 알킬 사슬일 수 있다. 구체적으로, 본 개시내용의 상기 적어도 1종의 시아노아크릴레이트 단량체는 화학식 H2C=C(CN)-COOR로 나타내어질 수 있으며, 여기서 R은 C1 알킬 사슬, C2 알킬 사슬, C3 알킬 사슬, C4 알킬 사슬, C5 알킬 사슬, C6 알킬 사슬, C7 알킬 사슬, C8 알킬 사슬, C9 알킬 사슬, C10 알킬 사슬, C11 알킬 사슬, C12 알킬 사슬, C13 알킬 사슬, C14 알킬 사슬, C15 알킬 사슬 및 이들의 혼합물 중 어느 것일 수 있다. 바람직하게는, 알킬 사슬은 직쇄 또는 분지쇄 C1-10 알킬 사슬이며, 더욱 바람직하게는 알킬 사슬은 직쇄 또는 분지쇄 C1-8 알킬 사슬이다.
이에 따라, 본 발명의 다양한 측면에서, ACA 단량체의 알킬 치환기는 1 내지 15개 탄소 원자의 사슬 길이, 바람직하게는 1 내지 10개 탄소 원자의 사슬 길이, 더욱 바람직하게는 1 내지 8개 탄소 원자의 사슬 길이를 갖는다. 다양한 바람직한 실시양태에서, 알킬 사슬은 선형 C1-10 알킬 사슬 또는 분지형 C1-10 알킬 사슬이다. 더욱 바람직하게는, 알킬 사슬은 선형 C1-8 알킬 사슬 또는 분지형 C1-8 알킬 사슬이다. 더욱 더 바람직하게는, 알킬 사슬은 선형 C1-4 알킬 사슬 또는 분지형 C1-4 알킬 사슬이다. 더욱 더 바람직하게는, 알킬 사슬은 선형 C1-3 알킬 사슬 또는 분지형 C1-3 알킬 사슬이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 알킬 사슬은 선형 C1-2 알킬 사슬 또는 분지형 C1-2 알킬 사슬이다. 바람직하게는, 상기 선형 알킬 사슬은 선형 직쇄 알킬 사슬이다.
상기에 따라, 본 발명의 다양한 측면에서, 본원에서 기술되는 바와 같은 ACA 올리고머를 구성하는 각 단량체 단위의 알킬 치환기는 1 내지 15개 탄소 원자의 사슬 길이, 바람직하게는 1 내지 10개 탄소 원자의 사슬 길이를 갖는다. 바람직하게는, 적어도 하나 이상의 ACA 올리고머를 구성하는 각 단량체 단위의 알킬 사슬은 선형 C1-10 알킬 사슬 또는 분지형 C1-10 알킬 사슬이다. 더욱 바람직하게는, 적어도 하나 이상의 ACA 올리고머를 구성하는 각 단량체 단위의 알킬 사슬은 선형 C1-8 알킬 사슬 또는 분지형 C1-8 알킬 사슬이다. 더욱 더 바람직하게는, 적어도 하나 이상의 ACA 올리고머를 구성하는 각 단량체 단위의 알킬 사슬은 선형 C1-5 알킬 사슬 또는 분지형 C1-5 알킬 사슬이다. 더욱 더 바람직하게는, 적어도 하나 이상의 ACA 올리고머를 구성하는 각 단량체 단위의 알킬 사슬은 선형 C1-3 알킬 사슬 또는 분지형 C1-3 알킬 사슬이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 적어도 하나 이상의 ACA 올리고머를 구성하는 각 단량체 단위의 알킬 사슬은 선형 C1-2 알킬 사슬 또는 분지형 C1-2 알킬 사슬이다. 바람직하게는, 적어도 하나 이상의 ACA 올리고머를 구성하는 각 단량체 단위의 상기 선형 알킬 사슬은 선형 직쇄 알킬 사슬이다.
분지형 알칸은 메틸렌 기 (-CH2-)로부터 수소 원자 중 하나를 제거하고 그것을 알킬 기 (이에 따라 알킬 기가 치환기가 됨)로 치환하는 것에 의해 (선형) 직쇄 알칸 시스템으로부터 유도될 수 있다. 이에 따라, 본 개시내용의 다양한 실시양태에서, 본원에서 개시되는 분지형 알킬 사슬의 하나 이상 메틸렌 기 (-CH2-)는 알킬 기 치환기에 의해 치환된다. 따라서, 다양한 실시양태에서, 본원에서 기술되는 분지형 알킬 사슬은 알킬 사슬에 결합되는 알킬 기 치환기를 특징으로 한다. 적어도 하나 시아노아크릴레이트 단량체의 알킬 사슬에 결합되는 상기 알킬 기 치환기는 C1-15 알킬 기 중 어느 것일 수 있다. 바람직하게는, 적어도 하나 시아노아크릴레이트 단량체의 알킬 사슬에 결합되는 알킬 기 치환기는 C1-10 알킬 기 중 어느 것이다. 더욱 바람직하게는, 적어도 하나 시아노아크릴레이트 단량체의 알킬 사슬에 결합되는 알킬 기는 C1-8 알킬 기 중 어느 것이다. 더욱 더 바람직하게는, 적어도 하나 시아노아크릴레이트 단량체의 알킬 사슬에 결합되는 알킬 기 치환기는 C1-4 알킬 기 중 어느 것이다.
마찬가지로, 적어도 하나 이상의 ACA 올리고머를 구성하는 각 단량체 단위의 알킬 사슬에 결합되는 알킬 기 치환기는 C1-15 알킬 기 중 어느 것일 수 있다. 바람직하게는, 적어도 하나 이상의 ACA 올리고머를 구성하는 각 단량체 단위의 알킬 사슬에 결합되는 알킬 기 치환기는 C1-10 알킬 기 중 어느 것이다. 더욱 바람직하게는, 적어도 하나 이상의 ACA 올리고머를 구성하는 각 단량체 단위의 알킬 사슬에 결합되는 알킬 기 치환기는 C1-8 알킬 기 중 어느 것, 더욱 더 바람직하게는 C1-4 알킬 기 중 어느 것이다. 상기 알킬 기 치환기에는 헤테로원자 및 관능기, 예컨대 히드록시 기, 에테르 연결을 포함하는 치환기, 아미노 기, 카르복시 기 및 이들의 혼합물이 포함될 수 있다. 헤테로원자를 포함하는 더욱 바람직한 치환기는 단량체 부틸-락토일-2-시아노아크릴레이트 (BLCA)로 예시된다. 바람직한 일 실시양태에서, 치환기는 탄소 및 수소 원자만을 포함한다.
적어도 하나 시아노아크릴레이트 단량체의 알킬 사슬에 결합되는 알킬 기는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기일 수 있다. 바람직하게는, 적어도 하나 시아노아크릴레이트 단량체의 알킬 사슬에 결합되는 알킬 기는 직쇄 알킬 기이다.
마찬가지로, 본 개시내용의 다양한 실시양태에서, 적어도 하나 시아노아크릴레이트 단량체의 알킬 사슬은 선형 알킬 사슬이다.
전기 설명과 마찬가지로, 본 개시내용에서, 중합에 의해 제조되는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)는 (선형) 직쇄 유형 또는 분지쇄 유형 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 중합체로 간주될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 상기 (알킬) 시아노아크릴레이트 단량체 또는 단량체 단위는 메틸 시아노아크릴레이트, 2-메톡시 에틸 시아노아크릴레이트, 에틸 시아노아크릴레이트, 프로필 시아노아크릴레이트, 부틸 시아노아크릴레이트 (예컨대 n-부틸 2-시아노아크릴레이트), 헥실 시아노아크릴레이트, 이소 헥실 (2-)시아노아크릴레이트, 옥틸 시아노아크릴레이트, (2-)옥틸 시아노아크릴레이트, 이소부틸 (2-)시아노아크릴레이트 및 이들의 조합 중 적어도 하나에서 선택된다. 바람직한 실시양태에서, (알킬) 시아노아크릴레이트 단량체 또는 단량체 단위는 메틸 시아노아크릴레이트, 에틸 시아노아크릴레이트, 부틸 시아노아크릴레이트 (예컨대 n-부틸 2-시아노아크릴레이트), 옥틸 시아노아크릴레이트 및 이들의 조합 중 적어도 하나에서 선택된다. 다양한 다른 바람직한 실시양태에서, (알킬) 시아노아크릴레이트 단량체 또는 단량체 단위는 메틸 시아노아크릴레이트, 에틸 시아노아크릴레이트, 옥틸 시아노아크릴레이트 및 이들의 조합 중 적어도 하나에서 선택된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, (알킬) 시아노아크릴레이트 단량체는 메틸 시아노아크릴레이트, 에틸 시아노아크릴레이트, 부틸 시아노아크릴레이트 및 이들의 조합 중 적어도 하나에서 선택된다. 다양한 다른 실시양태에서, 시아노아크릴레이트 단량체는 에틸 시아노아크릴레이트, 부틸 시아노아크릴레이트 및 이들의 조합에서 선택된다. 특히 바람직한 시아노아크릴레이트 단량체 또는 단량체 단위에는 에틸 시아노아크릴레이트가 포함된다. 적합하게는, 시아노아크릴레이트 단량체 또는 단량체 단위는 에틸 시아노아크릴레이트일 수 있다. 또 다른 특히 바람직한 시아노아크릴레이트 단량체 또는 단량체 단위는 부틸 시아노아크릴레이트 (예컨대 n-부틸 2-시아노아크릴레이트)이다. 상기언급된 ACA 단량체 또는 단량체 단위는 본원에서 기술되는 바와 같은 ACA 올리고머의 기초를 형성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 다양한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 ACA 올리고머는 상기언급된 ACA 단량체 또는 단량체 단위 중 어느 것의 올리고머에서 선택된다.
(즉시-사용가능) PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 제조하기 위한 상기 방법의 다양한 실시양태에서, 1종 이상의 ACA 단량체 또는 적어도 2종의 상이한 ACA 단량체 종은 n-부틸-2-시아노아크릴레이트 (BCA), 이소-부틸-2-시아노아크릴레이트 (IBCA), n-펜틸-2-시아노아크릴레이트 (PCA), 이소-펜틸-2-시아노아크릴레이트 (IPCA), n-헥실-2-시아노아크릴레이트 (HCA), 이소-헥실-2-시아노아크릴레이트 (IHCA), 시클로-헥실-2-시아노아크릴레이트 (CHCA), n-헵틸-2-시아노아크릴레이트 (HepCA), 이소-헵틸-2-시아노아크릴레이트 (IHepCA), n-옥틸-2-시아노아크릴레이트 (OCA), 이소-옥틸-2-시아노아크릴레이트 (IOCA), 부틸-락토일-2-시아노아크릴레이트 (BLCA), 및 이들의 임의의 조합 또는 혼합물 중 어느 것에서 선택된다. 상기언급된 1종 이상의 ACA 단량체는 본원에서 기술되는 바와 같은 ACA 올리고머의 기초를 형성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 다양한 실시양태에서, 상기 1종 이상의 ACA 올리고머는 상기언급된 1종 이상의 ACA 단량체 중 어느 것의 올리고머에서 선택된다. 이에 따라, (즉시-사용가능) PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 제조하는 방법의 다양한 실시양태에서, 1종 이상의 ACA 올리고머는 n-부틸-2-시아노아크릴레이트 (BCA)의 올리고머, 이소-부틸-2-시아노아크릴레이트 (IBCA)의 올리고머, n-펜틸-2-시아노아크릴레이트 (PCA)의 올리고머, 이소-펜틸-2-시아노아크릴레이트 (IPCA)의 올리고머, n-헥실-2-시아노아크릴레이트 (HCA)의 올리고머, 이소-헥실-2-시아노아크릴레이트 (IHCA)의 올리고머, 시클로-헥실-2-시아노아크릴레이트 (CHCA)의 올리고머, n-헵틸-2-시아노아크릴레이트 (HepCA)의 올리고머, 이소-헵틸-2-시아노아크릴레이트 (IHepCA)의 올리고머, n-옥틸-2-시아노아크릴레이트 (OCA)의 올리고머, 이소-옥틸-2-시아노아크릴레이트 (IOCA)의 올리고머, 부틸-락토일-2-시아노아크릴레이트 (BLCA)의 올리고머, 및 이들의 임의의 조합 또는 혼합물 중 어느 것의 ACA 올리고머에서 선택된다.
별도의 측면에서, 본 개시내용은 본원에서 기술되는 바와 같은 방법 및 생성물에서의 알릴 시아노아크릴레이트 및/또는 아릴 시아노아크릴레이트의 사용을 포괄한다. 이에 따라, 일 측면에서, 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 대신 즉시-사용가능 폴리(알릴 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유를 제조하기 위하여, 본원에서 기술되는 방법은 각각 알릴 시아노아크릴레이트 및 폴리(알릴 시아노아크릴레이트) 중합체를 사용하여 수행될 수 있다. 그와 같은 알릴 시아노아크릴레이트-기반의 방법의 방법 단계는 본원에서 기술되는 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 제조 방법의 방법 단계와 유사하다. 그에 따라, 본 개시내용은 본원에서 기술되는 임의의 상응하는 알킬 시아노아크릴레이트-관련 및 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 중합체-관련 측면 및 실시양태와 유사한 알릴 시아노아크릴레이트-관련 및 폴리(알릴 시아노아크릴레이트) 중합체-관련 측면 및 실시양태를 포괄한다. 그와 같은 알릴 시아노아크릴레이트-관련 및 폴리(알릴 시아노아크릴레이트) 중합체-관련 측면 및 실시양태는 구체적으로 즉시-사용가능 폴리(알릴 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유의 상응하는 제조 방법에 의해 수득될 수 있는 폴리(알릴 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유뿐만 아니라, 그와 같이 수득되는 폴리(알릴 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유로부터 생성되거나, 또는 달리 그로부터 유래하거나, 그것을 기초로 할 수 있는 생성물 및 용도를 포괄한다.
마찬가지로, 일 측면에서, 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 대신 즉시-사용가능 폴리(아릴 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유를 제조하기 위하여, 본원에서 기술되는 방법은 각각 아릴 시아노아크릴레이트 및 폴리(아릴 시아노아크릴레이트) 중합체를 사용하여 수행될 수 있다. 그와 같은 아릴 시아노아크릴레이트-기반의 방법의 방법 단계는 본원에서 기술되는 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 제조 방법의 방법 단계와 유사하다. 그에 따라, 본 개시내용은 본원에서 기술되는 임의의 상응하는 알킬 시아노아크릴레이트-관련 및 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 중합체-관련 측면 및 실시양태와 유사한 아릴 시아노아크릴레이트-관련 및 폴리(아릴 시아노아크릴레이트) 중합체-관련 측면 및 실시양태를 포괄한다. 그와 같은 아릴 시아노아크릴레이트-관련 및 폴리(아릴 시아노아크릴레이트) 중합체-관련 측면 및 실시양태는 구체적으로 즉시-사용가능 폴리(아릴 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유의 상응하는 제조 방법에 의해 수득될 수 있는 폴리(아릴 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유뿐만 아니라, 그와 같이 수득되는 폴리(아릴 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유로부터 생성되거나, 또는 달리 그로부터 유래하거나, 그것을 기초로 할 수 있는 생성물 및 용도를 포괄한다.
본원에서 기술될 때, "알킬 시아노아크릴레이트" 및 "시아노아크릴레이트"라는 용어는 호환가능하게 사용될 수 있다. 본원의 임의의 곳에서 더 상세하게 설명되는 바와 같이, "알킬 시아노아크릴레이트"의 알킬 치환기는 비치환일 수 있거나, 또는 임의로 치환될 수 있다. 치환기에는 헤테로원자 겸 관능기, 예컨대 히드록시 기, 에테르 연결을 포함하는 치환기, 카르복시 기 및 이들의 임의의 조합 또는 혼합물이 포함될 수 있다. 헤테로원자를 포함하는 더욱 바람직한 치환기는 단량체 부틸-락토일-2-시아노아크릴레이트 (BLCA)로 예시된다. 바람직한 실시양태에서, 치환기는 탄소 및 수소 원자만을 포함한다.
다양한 실시양태에서, (즉시-사용가능) PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 제조하는 방법은 단계 (a)에서 적절하게 1종의 단일 ACA 단량체 종 또는 1종의 단일 ACA 올리고머 종으로 구성되는 단일 PACA-단독중합체를 포함한다. 다른 말로 하면, 그와 같은 방법은 어떠한 다른 PACA-단독중합체 종도 포함하지 않는다. 그와 같은 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 제조되는 PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시는 1종의 단일 PACA-단독중합체로 구성되며, 다시 말해 어떠한 다른 PACA-단독중합체 종도 포함하지 않는다. 또한, 그와 같은 실시양태는 단일 PACA-단독중합체에 기인하는 다분산도 지수를 특징으로 한다. 본원의 임의의 곳에서 기술되는 바와 같이, 다분산도 지수는 1 내지 1.7인 PACA 단독중합체의 수-평균 분자량 (Mn)에 대한 중량-평균 분자량 (Mw)의 비를 포괄한다. 다양한 실시양태에서, 다분산도 지수는 103 내지 106 Da 중 어느 것일 수 있는 하나의 특정 수-평균 분자량 (Mn)을 기초로 한다. 다른 말로 하면, 다양한 실시양태에서, 1종의 단일 ACA 단량체 (또는 1종의 단일 ACA 올리고머)로 구성되는 단일 PACA 단독중합체 종은 103 내지 106 Da 중 어느 것일 수 있는 하나의 특정 수-평균 분자량 (Mn)을 갖는다. 바람직하게는, 상기 하나의 특정 수-평균 분자량 (Mn)은 104 내지 106 Da, 바람직하게는 104 Da 또는 106 Da 중 어느 것일 수 있다. 다양한 바람직한 실시양태에서, 하나의 특정 수-평균 분자량 (Mn)은 105 또는 106 Da이다. 다른 실시양태에서, 다분산도 지수는 103 내지 106 Da 중 어느 것일 수 있는 상이한 수-평균 분자량 (Mn)을 기초로 한다. 다른 말로 하면, 다양한 실시양태에서, 1종의 단일 ACA 단량체 (또는 1종의 단일 ACA 올리고머)로 구성되는 단일 PACA 단독중합체 종은 103 내지 106 Da 중 어느 것일 수 있는 상이한 수-평균 분자량 (Mn)을 갖는다. 바람직하게는, 상기 상이한 수-평균 분자량 (Mn)은 104 내지 106 Da, 바람직하게는 104 Da 또는 106 Da 중 어느 것일 수 있다. 다양한 바람직한 실시양태에서, 상이한 수-평균 분자량 (Mn)은 105 및 106 Da이다. 다양한 다른 실시양태에서, 1종의 단일 ACA 단량체 (또는 1종의 단일 ACA 올리고머 종)로 구성되는 단일 PACA 단독중합체 종은 상이한 비율의 상이한 수-평균 분자량 (Mn)을 갖고, 이 경우 단일 PACA 단독중합체 종의 다분산도 지수는 1 내지 1.7이다.
다양한 다른 실시양태에서, (즉시-사용가능) PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 제조하는 방법은 단계 (a)에서 상이한 ACA 단량체 종 또는 상이한 ACA 올리고머 종으로 구성되는 적어도 2종의 PACA 단독중합체 종을 포함한다. 그와 같은 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 제조되는 PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시는 상이한 ACA 단량체 종 (또는 상이한 ACA 올리고머 종)으로 구성되는 적어도 2종의 PACA 단독중합체 종으로 구성된다. 또한, 그와 같은 실시양태는 적어도 2종의 PACA-단독중합체 종에 기인하는 다분산도 지수를 특징으로 한다. 다분산도 지수는 1 내지 1.7인 적어도 2종의 PACA 단독중합체 종의 수-평균 분자량 (Mn)에 대한 중량-평균 분자량 (Mw)의 비를 포괄한다. 다분산도 지수는 103 내지 106 Da 중 어느 것일 수 있는 상기 적어도 2종의 PACA 단독중합체 종의 상이한 수-평균 분자량 (Mn)을 기초로 한다. 바람직하게는, 상기 수-평균 분자량 (Mn)은 104 내지 106 Da, 바람직하게는 104 Da 또는 106 Da 중 어느 것일 수 있다. 다양한 바람직한 실시양태에서, 상이한 수-평균 분자량 (Mn)은 105 및 106 Da이다. 다른 한편으로 역시 포괄되는 것은 적어도 2종의 PACA-단독중합체 종의 다분산도 지수가 103 내지 106 Da 중 어느 것일 수 있는 하나의 특정 수-평균 분자량 (Mn)을 기초로 하는 실시양태이다. 다른 말로 하면, 그와 같은 실시양태에서, 상이한 ACA 단량체 (또는 상이한 ACA 올리고머)로 구성되는 적어도 2종의 PACA 단독중합체 종 모두는 103 내지 106 Da 중 어느 것일 수 있는 동일한 특정 수-평균 분자량 (Mn)을 갖는다. 바람직하게는, 상기 수-평균 분자량 (Mn)은 104 내지 106 Da, 바람직하게는 104 Da 또는 106 Da 중 어느 것일 수 있다. 다양한 바람직한 실시양태에서, 상이한 수-평균 분자량 (Mn)은 105 및 106 Da이다. 다양한 실시양태에서, 상이한 ACA 단량체 종 (또는 상이한 ACA 올리고머 종)으로 구성되는 적어도 2종의 PACA 단독중합체 종의 다분산도 지수는 상이한 비율의 상이한 수-평균 분자량 (Mn)을 기초로 하며, 이 경우 적어도 2종의 PACA 단독중합체 종의 다분산도 지수는 1 내지 1.7이다. 다양한 실시양태에서, 다분산도 지수, 특히 1 내지 1.7의 다분산도 지수는 PACA 단독중합체 및/또는 PACA 공중합체인 PACA 중합체의 수-평균 분자량 (Mn)에 대한 중량-평균 분자량 (Mw)의 비를 지칭한다.
단계 (a)에서 적어도 2종의 PACA 단독중합체 종을 포함하는 (즉시-사용가능) PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 제조하기 위한 상기한 방법의 바람직한 실시양태에서, 방법은 단계 (a)에서 상이한 ACA 단량체 종 또는 상이한 ACA 올리고머 종으로 구성되는 2, 3, 4 및 5종 중 어느 것의 PACA 단독중합체 종을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 상기 방법은 단계 (a)에서 상이한 ACA 단량체 종 또는 상이한 ACA 올리고머 종으로 구성되는 2 또는 3종의 PACA 단독중합체 종을 포함한다.
다양한 실시양태에서, (즉시-사용가능) PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 제조하기 위한 상기 방법은 단계 (a)에서 적어도 2종의 상이한 ACA 단량체 종 또는 적어도 2종의 상이한 ACA 올리고머 종으로 구성되는 단일 PACA 공중합체를 포함한다. 다른 말로 하면, 그와 같은 방법은 어떠한 다른 PACA 공중합체 종도 포함하지 않는다. 그와 같은 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 제조되는 PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시는 하나의 단일 PACA 공중합체로 구성되며, 다시 말해 어떠한 다른 PACA 공중합체 종도 포함하지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 상기 단일 PACA 공중합체는 2, 3, 4 및/또는 5종 중 어느 것의 상이한 ACA 단량체 종으로 구성되거나, 또는 2, 3, 4 및/또는 5종 중 어느 것의 상이한 ACA 올리고머 종으로 구성된다. 더욱 바람직하게는, 상기 단일 PACA 공중합체는 2 또는 3종의 상이한 ACA 단량체 종으로 구성되거나, 또는 2 또는 3종의 상이한 ACA 올리고머 종으로 구성된다.
또한, 그와 같은 실시양태는 단일 PACA 공중합체에 기인하는 다분산도 지수를 특징으로 한다. 본원의 임의의 곳에서 기술되는 바와 같이, 다분산도 지수는 1 내지 1.7인 PACA 공중합체의 수-평균 분자량 (Mn)에 대한 중량-평균 분자량 (Mw)의 비를 포괄한다. 다양한 실시양태에서, 다분산도 지수는 103 내지 106 Da 중 어느 것일 수 있는 하나의 특정 수-평균 분자량 (Mn)을 기초로 한다. 다른 말로 하면, 다양한 실시양태에서, 적어도 2종의 상이한 ACA 단량체 종 또는 적어도 2종의 상이한 ACA 올리고머 종으로 구성되는 단일 PACA 공중합체 종은 103 내지 106 Da 중 어느 것일 수 있는 하나의 특정 수-평균 분자량 (Mn)을 갖는다. 바람직하게는, 상기 하나의 특정 수-평균 분자량 (Mn)은 104 내지 106 Da, 바람직하게는 104 Da 또는 106 Da 중 어느 것일 수 있다. 다양한 바람직한 실시양태에서, 하나의 특정 수-평균 분자량 (Mn)은 105 또는 106 Da이다. 다른 실시양태에서, 다분산도 지수는 103 내지 106 Da 중 어느 것일 수 있는 상이한 수-평균 분자량 (Mn)을 기초로 한다. 다른 말로 하면, 다양한 실시양태에서, 적어도 2종의 상이한 ACA 단량체 종 또는 적어도 2종의 상이한 ACA 올리고머 종으로 구성되는 단일 PACA 공중합체 종은 103 내지 106 Da 중 어느 것일 수 있는 상이한 수-평균 분자량 (Mn)을 갖는다. 바람직하게는, 상기 상이한 수-평균 분자량 (Mn)은 104 내지 106 Da, 바람직하게는 104 Da 또는 106 Da 중 어느 것일 수 있다. 다양한 바람직한 실시양태에서, 상이한 수-평균 분자량 (Mn)은 105 및 106 Da이다. 다양한 다른 실시양태에서, 적어도 2종의 상이한 ACA 단량체 종 또는 적어도 2종의 상이한 ACA 올리고머 종으로 구성되는 단일 PACA 공중합체 종은 상이한 비율의 상이한 수-평균 분자량 (Mn)을 갖고, 이 경우 단일 PACA 공중합체 종의 다분산도 지수는 1 내지 1.7이다.
다양한 다른 실시양태에서, (즉시-사용가능) PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 제조하는 방법은 단계 (a)에서 상이한 ACA 단량체 종 또는 상이한 ACA 올리고머 종으로 구성되는 적어도 2종의 PACA 공중합체 종을 포함한다. 그와 같은 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 제조되는 PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시는 상이한 ACA 단량체 종 (또는 상이한 ACA 올리고머 종)으로 구성되는 적어도 2종의 PACA 공중합체 종으로 구성된다. 또한, 그와 같은 실시양태는 적어도 2종의 PACA 공중합체 종에 기인하는 다분산도 지수를 특징으로 한다. 다분산도 지수는 1 내지 1.7인 적어도 2종의 PACA 공중합체 종의 수-평균 분자량 (Mn)에 대한 중량-평균 분자량 (Mw)의 비를 포괄한다. 다분산도 지수는 103 내지 106 Da 중 어느 것일 수 있는 상기 적어도 2종의 PACA 공중합체 종의 상이한 수-평균 분자량 (Mn)을 기초로 한다. 바람직하게는, 상기 수-평균 분자량 (Mn)은 104 내지 106 Da, 바람직하게는 104 Da 또는 106 Da 중 어느 것일 수 있다. 다양한 바람직한 실시양태에서, 상이한 수-평균 분자량 (Mn)은 105 및 106 Da이다. 다른 한편으로 역시 포괄되는 것은 적어도 2종의 PACA 공중합체 종의 다분산도 지수가 103 내지 106 Da 중 어느 것일 수 있는 하나의 특정 수-평균 분자량 (Mn)을 기초로 하는 실시양태이다. 다른 말로 하면, 그와 같은 실시양태에서, 상이한 ACA 단량체 종 또는 상이한 ACA 올리고머 종으로 구성되는 적어도 2종의 PACA 공중합체 종 모두는 103 내지 106 Da 중 어느 것일 수 있는 동일한 특정 수-평균 분자량 (Mn)을 갖는다. 바람직하게는, 상기 수-평균 분자량 (Mn)은 104 내지 106 Da, 바람직하게는 104 Da 또는 106 Da 중 어느 것일 수 있다. 다양한 바람직한 실시양태에서, 상이한 수-평균 분자량 (Mn)은 105 및 106 Da이다. 다양한 실시양태에서, 상이한 ACA 단량체 종 (또는 상이한 ACA 올리고머 종)으로 구성되는 적어도 2종의 PACA 공중합체 종의 다분산도 지수는 상이한 비율의 상이한 수-평균 분자량 (Mn)을 기초로 하며, 이 경우 적어도 2종의 PACA 공중합체 종의 다분산도 지수는 1 내지 1.7이다. 단계 (a)에서 적어도 2종의 PACA 공중합체 종을 포함하는 (즉시-사용가능) PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 제조하기 위한 상기한 방법의 바람직한 실시양태에서, 방법은 단계 (a)에서 상이한 ACA 단량체 종 또는 상이한 ACA 올리고머 종으로 구성되는 2, 3, 4 및 5종 중 어느 것의 PACA 공중합체 종을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 상기 방법은 단계 (a)에서 상이한 ACA 단량체 종 또는 상이한 ACA 올리고머 종으로 구성되는 2 또는 3종의 PACA 공중합체 종을 포함한다.
본원에서 기술될 때, ACA 올리고머는 적절하게 이량체, 삼량체, 사량체, 오량체, 육량체, 칠량체, 팔량체, 구량체 및 십량체를 포함하는 2 내지 10개의 ACA 단량체 단위 중 어느 것으로 구성될 수 있다.
본 발명에서 사용될 때의 PACA 중합체, 바람직하게는 고분자량 PACA (단독)중합체 (예컨대 PBCA)는 음이온성 벌크(bulk) 또는 괴상(mass) 중합에 의해 제조될 수 있다. 고분자량 PACA (단독)중합체는 104 내지 106 Da 범위의 분자량을 특징으로 할 수 있다. 바람직하게는, 상기 분자량은 수-평균 분자량을 나타낸다. DMPT가 음이온성 중합, 특히 음이온성 벌크 또는 괴상 중합에서 개시제로 사용될 수도 있다. 본 발명의 다양한 실시양태에서, 본원에서 개시되는 바와 같은 음이온성 중합은 개시제 또는 촉매의 존재하에 수행된다. 다양한 실시양태에서, 상기 개시제 또는 촉매는 음이온성 개시제 또는 음이온성 촉매이다. 다양한 실시양태에서, 개시제 또는 촉매는 3차 아민, 바람직하게는 방향족 아민이다. 다양한 바람직한 실시양태에서, 개시제 또는 촉매는 N,N '-디메틸-p-톨루이딘 (DMPT)이다. 다양한 실시양태에서, 개시제는 용매 중에 용해된다 (1/1000, v/v). 바람직하게는, 상기 용매는 아세톤이다. 음이온성 (벌크 또는 괴상) 중합은 먼저 ACA를 반응 챔버 (예컨대 플라스크, 더 구체적으로는 3-목 원형-저 플라스크)에 첨가한 후, 이어서 개시제를 첨가하는 것에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게는, 중합 반응은 저온 반응 시스템에서 수행된다 (예를 들면, 중합 반응은 저온 수조상에서 수행될 수 있음). 중합 종료시, 형성된 고체는 용해되고, 증류수 중에서 침전되고, 여과되고, 먼저 물로 세척된 후, 이어서 메탄올로 세척되고, 진공에서 건조될 수 있다. 하기 표 1로서, 수-평균 분자량 값 및 ACA와 개시제 사이의 몰 조합을 사용한 PACA의 식별이 예시될 수 있다.
Figure pct00001
벌크 중합 또는 괴상 중합은 가용성 (라디칼) 개시제를 액체 상태의 순수 단량체에 첨가하는 것에 의해 수행될 수 있다. 개시제는 단량체 중에 용해되어야 한다. 반응은 가열 또는 방사선에의 노출에 의해 개시된다. 반응이 진행되면서, 혼합물은 더 점성이 된다. 반응은 발열성이며, 광범위한 분자 질량이 산출된다. 본 발명의 다양한 실시양태에서, ACA의 음이온성 중합은 벌크로 (즉 액체 상태의 순수 ACA 단량체로) 수행된다. 본 발명의 다양한 다른 실시양태에서, 음이온성 중합은 알킬 시아노아세테이트와 포름알데히드의 뇌베나겔 축합 후 이어지는 형성된 올리고머성 혼합물의 열분해로부터 생성되는 ACA 올리고머로부터 제조되는 ACA를 사용하여 수행된다. PACA는 상응하는 알킬 시아노아세테이트와 포름알데히드 사이의 직접적인 뇌베나겔 축합을 통하여, 또는 그의 단량체의 음이온성 중합에 의해 수득될 수 있다. 도 7은 A) PACA의 분말, B) PACA-코-CS의 분말 및 C) PACA/PACA-코-CS의 전기-방적 메시의 GPC 결과를 보여준다.
음이온성 개시제, 바람직하게는 3차 아민, 더욱 바람직하게는 DMPT를 사용한 ACA의 중합은 광범위한 중합체/개시제 비에서 성공적으로 수행되어 왔다. 본 발명의 다양한 실시양태에서, ACA 및 개시제/촉매는 특정 비로 음이온성 중합 반응에 적용될 수 있다. 예를 들어, 다양한 실시양태에서, ACA:개시제/촉매의 비는 약 1ㆍ103:1일 수 있다. 다양한 다른 실시양태에서, ACA:개시제/촉매의 비는 약 2ㆍ102:1일 수 있다. 이러한 비는 104 내지 106 Da 사이의 수-평균 분자량을 갖는 PACA의 제조를 가능하게 한다. 수-평균 분자량은 총 분자 수로 나눈 중합체의 총 중량 (질량)으로 정의될 수 있다 (몰 질량 분포의 산술 평균). 중량-평균 분자량은 모든 분자 중량의 합계 (각 분획의 몰 질량의 곱 합계) 곱하기 그의 중량 분율과 관련된다. 다분산도 지수는 샘플 내에서의 분자량 분포의 척도를 제공한다. 그것은 1 이상의 값을 가지는데; 모든 분자가 동일한 중량을 갖는 경우 (즉 그것이 단분산인 경우)에만 1과 동일하며, 분자량의 퍼짐이 더 클수록 그것이 더 멀어진다. 본 발명의 방법에서는, 광범위하게 상이한 분자량을 포함하는 중합체 혼합물 또는 공중합체 혼합물보다는 경계가 분명한 중합체 재료가 사용된다.
본 발명의 다양한 바람직한 실시양태에서, ACA는 BCA이며, 개시제는 3차 아민이고, 바람직하게는 개시제는 DMPT이다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 전기방적 파라미터는 하기 중 임의의 1종일 수 있다: 전압 = 5-30 kV, 바람직하게는 5-22 kV; 유량 = 0.025 내지 2.000 mL/분, 바람직하게는 0.025-0.125 mL/분; 바늘 팁(tip) 직경 = 0.3-1 mm; 바늘 팁-컬렉터 거리 = 5-30 cm, 바람직하게는 5-15 cm; 중합체 농도 = 0.5-50 % w/w; 및/또는 용매 혼합물 = 아세톤:에탄올 1:0 내지 4:1 (v/v). 전기방적 단계 동안, 중합체 용액 분사물 (또는 중합체 용융물)은 동일 전하의 반발로 인한 바늘 팁 말단에서의 용액 액적의 표면 장력을 파괴하는 전위(electrical potential)에 의해 하전된다. 이는 반대 전력(opposite power) 또는 접지 연결되어 있는 컬렉터로의 하전된 분사물 이동을 유도한다. 가장 기본적인 형태에서, 전기방적 기계는 고전압 전원, 주입 시스템 펌프, 바늘이 구비된 주사기 및 컬렉터로 이루어진다. 파괴 순간의 액적의 형상은 "테일러 원추(Taylor cone)" (바늘 팁에서의 용액의 원추형 표면)로 지칭된다. 다음에, 하전된 분사물은 컬렉터로의 여정에서 건조되며, 용매가 증발될 때 신장되어, 나노미터 내지 마이크로미터 범위의 매우 얇은 섬유를 형성한다. 도 1은 일반적인 전기방적 기구를 도시한다: A) 고전압 전원, B) 주입 시스템 펌프 및 C) 접지 연결된 컬렉터. 도 2는 바늘과 연계되어 있는 주사기가 구비된 주입 시스템 펌프 및 접지 연결된 컬렉터를 도시한다. 일반적으로, 본 발명에 따른 방법에 적합한 통상적인 컬렉터에는 구리 메시, 구리 링(ring), 알루미늄 호일, 종이 및 스테인리스강 사각형이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 도 3은 컬렉터로 사용된 구리 메시상에 수집된 PACA 기재의 전기-방적 메시를 보여준다. 도 4는 A) 구리 링, B) 알루미늄 호일 및 C) 종이를 포함한 상이한 컬렉터상에 수집된 PACA 기재의 전기-방적 메시를 보여준다.
놀랍게도, (i) PACA 단독중합체 및/또는 PACA 공중합체 및 (ii) 비-PACA 중합체 (비-PACA 단독중합체 및/또는 비-PACA 공중합체일 수 있음)를 포함하는 용액이 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 제조하기 위한 전기방적에 성공적으로 적용될 수 있다는 것이 발견되었다. 이에 따라, 다양한 실시양태에서, (즉시-사용가능) PACA계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 제조하기 위한 상기 방법은 단계 (b)에서 전기방적 전에 단계 (b)에서 수득되는 용액, 즉 단계 (a)의 PACA 단독중합체 및/또는 PACA 공중합체를 용매 중에 용해시키는 것에 의해 수득되는 용액에의 적어도 1종의 비-PACA 중합체 (비-PACA 단독중합체 및/또는 비-PACA 공중합체일 수 있음)의 첨가를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 상기 비-PACA 중합체 (비-PACA 단독중합체 및/또는 비-PACA 공중합체일 수 있음)는 폴리(락트산-코-글리콜산) (PLGA), 폴리(ε-카프로락톤) (PCL), 폴리(에틸렌글리콜) (PEG), 폴리(락트산) (PLA), 키토산 (CH), 히아루론산 (HA), 덱스트란 (Dex), 및 이들의 임의의 조합 또는 혼합물 중 어느 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 다양한 실시양태에서, 비-PACA 공중합체는 폴리(락트산-코-글리콜산) (PLGA) 또는 폴리(락트산) (PLA)이다. 다양한 바람직한 실시양태에서, 비-PACA 단독중합체는 폴리(락트산) (PLA)이다. 다양한 다른 바람직한 실시양태에서, 비-PACA 단독중합체는 키토산 또는 PLGA이다.
다양한 다른 실시양태에서, 비-PACA 중합체 (비-PACA 단독중합체 및/또는 비-PACA 공중합체일 수 있음)는 생체부착성(bioadhesive) 비-PACA 중합체 (생체부착성 비-PACA 단독중합체 및/또는 생체부착성 비-PACA 공중합체 포함)일 수 있다. 본원에서 기술될 때, 생체부착성은 생물학적 조직에 부착하는 특정 합성 및 생물학적 거대분자의 능력을 지칭한다. 생체부착성은 부분적으로 중합체, 생물학적 조직 및 주변 환경의 특성에 따라 달라질 수 있다. 하기 몇 가지 인자가 중합체의 생체부착성 능력에 기여한다는 것이 발견되어 있다: 수소 가교를 형성할 수 있는 관능기 (-OH, -COOH)의 존재, 중합체 사슬이 점액 층에 상호침투하기에 충분한 탄성 및 높은 분자량. 이에 따라, 다양한 실시양태에서, 상기 생체부착성 비-PACA 중합체는 수소 가교를 형성할 수 있는 하나 이상 관능기, 예컨대 -OH, -COOH의 존재를 특징으로 한다. 생체부착성 시스템은 치과학, 정형외과학, 안과학 및 수술 적용에서 사용되고 있다.
PACA 단독중합체 및/또는 PACA 공중합체를 포함하는 용액에 첨가되는 비-PACA 중합체 (비-PACA 단독중합체 및/또는 비-PACA 공중합체일 수 있음)의 양은 광범위하게 가변적일 수 있는데, 통상적으로 (i) PACA 단독중합체 및/또는 PACA 공중합체 및 (ii) 비-PACA 중합체 (비-PACA 단독중합체 및/또는 비-PACA 공중합체일 수 있음)를 포함하는 용액 중량 기준 약 0.1 중량% 내지 약 75 중량%의 범위에 속한다. 일부 실시양태에서, 비-PACA 중합체 (비-PACA 단독중합체 및/또는 비-PACA 공중합체일 수 있음)의 농도는 약 0.5-5 중량%의 범위에 속하며; 일부 실시양태에서, 비-PACA 중합체 (비-PACA 단독중합체 및/또는 비-PACA 공중합체일 수 있음)의 농도는 약 0.7-4 중량%의 범위에 속하고; 일부 실시양태에서, 비-PACA 중합체 (비-PACA 단독중합체 및/또는 비-PACA 공중합체일 수 있음)의 농도는 약 1-3 중량%의 범위에 속한다. 다양한 다른 실시양태에서, 비-PACA 중합체 (비-PACA 단독중합체 및/또는 비-PACA 공중합체일 수 있음)의 농도는 약 25-75 중량%의 범위에 속한다. 바람직하게는 비-PACA 단독중합체가 PLGA인 경우, 더욱 바람직하게는 비-PACA 단독중합체가 PLGA이고 PACA가 PBCA인 경우, 비-PACA 중합체 (비-PACA 단독중합체 및/또는 비-PACA 공중합체일 수 있음)의 농도는 약 25-75 중량%의 범위에 속한다.
일부 실시양태에서, 비-PACA 중합체 (비-PACA 단독중합체 및/또는 비-PACA 공중합체일 수 있음)의 농도는 약 0.7-4 중량%의 범위에 속하며; 일부 실시양태에서, 비-PACA 중합체 (비-PACA 단독중합체 및/또는 비-PACA 공중합체일 수 있음)의 농도는 약 1-3 중량%의 범위에 속한다.
본원의 임의의 곳에서 기술되는 바와 같이, 본원에서 기술되는 방법의 단계 (a)에서의 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체는 (i) 적어도 2종의 상이한 ACA 단량체 종, (ii) 적어도 2종의 상이한 ACA 단량체 종을 포함하는 적어도 2종의 알킬 시아노아크릴레이트 올리고머, 또는 (iii) 적어도 1종의 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) (PACA) 중합체 및 적어도 1종의 비-PACA 중합체를 포함할 수 있다. 이에 따라, 상기언급된 (iii)과 관련하여, PACA 공중합체는 1종 이상의 ACA 단량체의 1종 이상의 비-PACA 중합체와의 이온성 중합에 의해 수득가능할 수 있거나, 또는 수득될 수 있거나, 또는 생성될 수 있다. 그와 같은 비-PACA 중합체는 그 비-PACA 중합체의 이온 기로 인하여, 다시 말해 상기 이온 기가 ACA 단량체 음이온성 중합의 개시제로 작용하는 것에 의해, ACA 단량체의 이온성 중합을 촉매하거나 개시할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 상기언급된 이온성 중합은 음이온성 중합이거나, 또는 양이온성 중합이다. 바람직하게는, 이온성 중합은 음이온성 중합이다.
본원에서 개시되는 방법 중 어느 것의 다양한 실시양태에서, 본 발명에서 사용될 때의 비-PACA 중합체는 ACA 단량체의 음이온성 중합을 개시할 수 있다. 본 발명에서 사용될 때의 비-PACA 중합체, 특히 ACA 단량체의 음이온성 중합을 개시할 수 있는 비-PACA 중합체는 음이온 기를 가질 수 있거나 (즉 음이온성 비-PACA 중합체일 수 있음), 또는 양이온 기를 가질 수 있거나 (즉 양이온성 비-PACA 중합체일 수 있음), 또는 중성 비-PACA 중합체일 수도 있다. 다양한 바람직한 실시양태에서, 본 발명에서 사용될 때의 비-PACA 중합체는 유기 비-PACA 중합체, 바람직하게는 유기 음이온성 또는 유기 양이온성 비-PACA 중합체일 수 있는데, 다시 말해 각각 유기 음이온 기를 가질 수 있거나, 또는 유기 양이온 기를 가질 수 있다. 본 개시내용은 유기 중성 비-PACA 중합체도 포괄한다. 본원에서 기술될 때, 음이온 기는 전체적인 음성 전하를 보유하는 기로 간주될 수 있다. 마찬가지로, 양이온 기는 전체적인 양성 전하를 보유하는 기로 간주될 수 있다. 또한, 중성 비-PACA 중합체는 전체적인 중성 전하를 갖는 비-PACA 중합체로 간주될 수 있다. 또한, 본원에서 기술되는 바와 같은 임의의 음이온성 비-PACA 중합체는 전체적인 음성 전하를 갖는 음이온성 비-PACA 중합체로 간주될 수 있다. 마찬가지로, 본원에서 기술되는 바와 같은 임의의 양이온성 비-PACA 중합체는 전체적인 양성 전하를 갖는 양이온성 비-PACA 중합체로 간주될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본원에서 기술되는 음이온성 비-PACA 중합체의 (유기) 음이온 기는 아미노 기, 또는 히드록실 기, 또는 카르복실 기일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 본원에서 기술되는 바와 같은 비-PACA 중합체는 다당류, 글리코스아미노글리칸 또는 폴리에테르일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본원에서 기술되는 바와 같은 비-PACA 중합체는 다당류이다. 상기 다당류는 중성, 양이온성 또는 음이온성 다당류로 간주될 수 있다. 마찬가지로, 상기 글리코스아미노글리칸 및 폴리에테르는 중성, 양이온성 또는 음이온성 글리코스아미노글리칸 또는 폴리에테르로 간주될 수 있다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 본원에서 기술되는 바와 같은 비-PACA 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 키토산, 덱스트란 및 히아루론산 중 어느 것일 수 있다. 특히 바람직한 실시양태에서, 비-PACA 중합체는 키토산이다. 바람직한 실시양태에서, 본원에서 기술되는 바와 같은 비-PACA 중합체 중 어느 것은 생분해성 비-PACA 중합체이다. "생분해성 비-PACA 중합체"라는 용어는 생물학적 활성에 의해 분해가능한 비-PACA 중합체로 간주될 수 있다. 더 구체적으로, 상기 생물학적 활성은 효소 가수분해, 또는 미생물, 특히 세균에 의한 분해일 수 있다. 미생물, 특히 세균에 의한 분해에는 효소 가수분해가 포함될 수 있다.
본원에서 추가적으로 기술되는 바와 같이, 본원에서 개시되는 PACA (단독)중합체 중 어느 것은 생분해성 PACA (단독)중합체로도 간주될 수 있다. "생분해성 PACA 중합체"라는 용어는 생물학적 활성에 의해 분해가능한 PACA (단독)중합체로 간주될 수 있다. 더 구체적으로, 상기 생물학적 활성은 효소 가수분해, 또는 미생물, 특히 세균에 의한 분해일 수 있다. 미생물, 특히 세균에 의한 분해에는 효소 가수분해가 포함될 수 있다.
키토산은 갑각류 외골격 및 진균 세포 벽의 구조 성분인 키틴의 탈아세틸화에 의해 생성된다. 키토산은 무작위로 분포되는 β-(1,4)-연결된 D-글루코스아민 (탈아세틸화된 단위체)과 N-아세틸-D-글루코스아민 (아세틸화된 단위체)으로 구성되는 중합체이다. 키틴은 비제한적으로 조직 재생 및 조직 공학을 포함한 의학 적용에서 사용될 수 있는 유용한 생체적합성 재료이다. 본원에서의 사용이 고려되는 키토산 재료는 또한 일부 실시양태에서 100 %까지일 수 있는 해당 키토산의 탈아세틸화 백분율에 의해 특성화될 수 있는데; 일부 실시양태에서는 키토산이 약 65 내지 약 100 %의 탈아세틸화 백분율을 갖고; 일부 실시양태에서는 키토산이 약 70 내지 약 100 %의 탈아세틸화 백분율을 갖고; 일부 실시양태에서는 키토산이 약 75 내지 약 100 %의 탈아세틸화 백분율을 갖고; 일부 실시양태에서는 키토산이 약 80 내지 약 100 %의 탈아세틸화 백분율을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에서의 사용이 고려되는 키토산은 동물 또는 미생물 기원인 임의의 공급원의 것일 수 있으며; 일부 실시양태에서, 본원에서의 사용이 고려되는 키토산은 갑각류 기원의 것이다. 관련 기술분야 통상의 기술자라면 잘 알고 있을 바와 같이, 본원에서 고려되는 배합물에 존재하는 키토산의 양은 광범위하게 가변적일 수 있는데, 통상적으로 각각 (i) PACA 단독중합체 및/또는 PACA 공중합체 및 (ii) 키토산을 포함하거나, (i) PACA (단독)중합체 및 (ii) 비-PACA 중합체를 포함하는 용액 중량 기준 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량%의 범위에 속한다. 일부 실시양태에서, 키토산 농도는 약 0.5-5 중량%의 범위에 속하며; 일부 실시양태에서, 키토산 농도는 약 0.7-4 중량%의 범위에 속하고; 일부 실시양태에서, 키토산 농도는 약 1-3 중량%의 범위에 속한다. 본 개시내용의 다양한 바람직한 실시양태에서, 키토산:PACA의 중량비는 약 3ㆍ10-3:1이며, 예를 들면 키토산 중량은 0.3 %이다. 이에 따라, 다양한 바람직한 실시양태에서, 키토산 농도는 약 0.3 중량%이다. 도 6E 우측에 나타낸 전기방적 메시에서, PACA와 PACA-코-키토산 사이의 중량비는 50:50이며, 다시 말해 키토산의 중량은 총 PACA 중합체 대비 0.15 %이었다. 이에 따라, 다양한 바람직한 실시양태에서, 키토산 농도는 약 0.15 중량%이다. 다양한 다른 바람직한 실시양태에서, 키토산 농도는 약 0.15 중량% 내지 약 0.3 중량%의 범위에 속한다.
본원에서의 사용이 고려되는 키토산 재료는 또한 하기 중 1종 이상과 관련하여 특성화될 수 있다: < 15 %의 수분 함량; 회분 함량 <1 %, <50 NTU의 혼탁도, >99 %의 용해도, 및/또는 <3 ppm의 중금속 (즉 As, Cd, Pb, Hg).
본원에서 고려되는 키토산-함유 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시는 예를 들면 상처, 동통 및 통증, 곤충 물림으로 인한 피부 염증, 욕창, 궤양 등의 표적화된 치료에 다양한 방식으로 사용될 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 본원에서 고려되는 키토산-함유 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시는 하기를 위한 화장품 및/또는 개인 관리 적용과 같은 용도에 적합할 수 있다: (i) 수분 조절을 보조하는 필름-형성 성분으로서의 피복 및 보호; (ii) 천연 보존제로서의 항미생물 활성의 제공; 및 (iii) 화합물에의 이온성 결합 및 천연 피부 효소에 의한 키토산 분해로 인한, 저속 방출을 위한 다른 활성 성분의 캐리어로서의 작용.
본원에서 기술되는 바와 같이, 본 개시내용은 본 발명의 방법 중 어느 것에 의해 수득가능하거나, 그에 의해 수득되거나, 또는 그에 의해 생성되는 PACA계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 포괄한다. 본 발명에 의해 제공되는 방법에서 사용되는 단계 및 재료 (즉 ACA 단량체, 및/또는 ACA 올리고머, 및/또는 PACA 단독중합체, 및/또는 PACA 공중합체)로 인해 본 발명의 PACA계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시에 부여되는 구조적 특징으로 인하여, 그와 같은 PACA계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시는 관련 기술분야상에서 신규한 것이다. 특히, (다분산도) 비가 1 내지 1.7일 수 있는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 및/또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체의 수-평균 분자량 (Mn)에 대한 중량-평균 분자량 (Mw)의 비는 본 발명에 의해 제공되는 신규 PACA계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시에 새로운 특징을 제공한다. 본원에서 기술되는 바와 같이, 본 발명에 의해 제공되는 PACA계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시는 본 개시내용의 방법에서 언급되는 PACA계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시 및/또는 ACA 단량체 및 ACA 올리고머와 관련하여 기술되는 구조적 특징 중 어느 것을 특징으로 할 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에서 개시되는 키토산-함유 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유 중 어느 것을 대상체 입의 연조직 또는 경조직에 구강 적용하는 것 (또는 투여하는 것)을 포함하는, 구강 건강의 촉진 (예컨대 치은 건강의 촉진) 방법을 제공한다. 유사한 실시양태에서, 본 개시내용은 구강 건강을 촉진하는 데에 (예컨대 치은 건강을 촉진하는 데에) 사용하기 위한, 본원에서 개시되는 키토산-함유 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유 중 어느 것을 제공한다. 또 다른 유사한 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에서 개시되는 키토산-함유 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유 중 어느 것의, 구강 건강을 촉진 (예컨대 치은 건강을 촉진)하기 위한 의료 장치 또는 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다. 본 개시내용은 본원에서 개시되는 키토산-함유 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유 중 어느 것을 대상체에게 구강 적용하거나 투여하는 것을 포함하는, 구강 점막 및/또는 치아 지지 조직 장애의 치료, 예컨대 임플란트-주위염(peri-implantitis)의 치료 방법을 제공한다.
본원의 임의의 곳에서 이미 기술된 바와 같이, 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 및/또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체의 수-평균 분자량 (Mn)에 대한 중량-평균 분자량 (Mw)의 비는 1 내지 1.7이다. 이에 따라, 이와 같은 비는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 및/또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체의 다분산도 지수를 기술하는 것으로 간주된다. 바람직하게는, 수-평균 분자량 (Mn)에 대한 중량-평균 분자량 (Mw)의 상기 비는 1.1 내지 1.5이다. 더욱 바람직하게는, 수-평균 분자량 (Mn)에 대한 중량-평균 분자량 (Mw)의 비는 1.2 내지 1.4 또는 1.4 내지 1.7이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 수-평균 분자량 (Mn)에 대한 중량-평균 분자량 (Mw)의 비는 1.5 내지 1.7이다. 분자량은 젤 투과 크로마토그래피 (GPC)를 사용하여 측정될 수 있다. 상기 측정은 용매로서 DMF, 아세톤 또는 THF 중 어느 것을 사용한 표준으로서의 폴리스티렌 또는 PMMA를 기초로 할 수 있다. 측정은 주변 온도 및 압력, 예컨대 25 ℃ 및 1 기압하에서 수행될 수 있다.
본 개시내용은 본원에서 기술되는 방법 중 어느 것에 의해 제조되거나 수득가능한 PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시를 제공한다. 유리하게도, 본원에서 기술되는 방법 중 어느 것에 의해 제조되거나 수득가능한 PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시는 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유 또는 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유 메시로 간주될 수 있다. 다양한 측면에서, 본 발명의 PACA계 나노섬유는 0.01 nm 내지 1 nm 사이 범위의 (평균) 직경을 포함한 약 1 nm 내지 약 999 nm 범위의 (평균) 직경을 가질 수 있다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 PACA계 나노섬유는 약 100 nm 내지 약 900 nm 범위의 (평균) 직경을 갖는다. 다양한 다른 실시양태에서, 본 발명의 PACA계 나노섬유는 약 200 nm 내지 약 800 nm 범위의 (평균) 직경을 갖는다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 PACA계 나노섬유는 약 300 nm 내지 약 700 nm 범위의 (평균) 직경을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 PACA계 나노섬유는 약 400 nm 내지 약 600 nm 범위의 (평균) 직경을 갖는다.
다양한 다른 실시양태에서, 본 발명의 PACA계 나노섬유는 약 600 nm 내지 약 990 nm 범위의 (평균) 직경을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 PACA계 나노섬유는 ≤ 약 600 nm, 바람직하게는 약 200 nm 내지 약 600 nm 범위, 또는 약 100 nm 내지 약 600 nm 범위, 더욱 바람직하게는 약 200 nm 내지 약 500 nm 범위, 또는 약 100 nm 내지 약 500 nm 범위의 (평균) 직경을 갖는다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 PACA계 나노/마이크로섬유는 약 1,000 ± 300 nm, 더욱 바람직하게는 약 970 ± 280 nm, 또는 약 800 ± 300 nm, 더욱 바람직하게는 약 780 ± 300 nm의 (평균) 직경을 갖는다. 다양한 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 PACA계 나노/마이크로섬유는 약 1,000 ± 200 nm, 더욱 바람직하게는 약 1,000 ± 200 nm, 또는 약 800 ± 200 nm, 더욱 바람직하게는 약 780 ± 200 nm의 (평균) 직경을 갖는다.
마찬가지로, 본 발명의 PACA계 마이크로섬유는 마이크로미터 크기 범위의 평균 직경을 가질 수 있다. 다양한 측면에서, 본 발명의 PACA계 마이크로섬유는 0.01 ㎛ 내지 1 ㎛ 사이 범위의 (평균) 직경을 포함한 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 범위의 (평균) 직경을 가질 수 있다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 PACA계 마이크로섬유는 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 범위, 바람직하게는 약 1 ㎛ 내지 약 4 ㎛ 범위, 더욱 바람직하게는 약 1 ㎛ 내지 약 3 ㎛ 범위, 더욱 더 바람직하게는 약 1 ㎛ 내지 약 2 ㎛ 범위의 (평균) 직경을 가질 수 있다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 PACA계 마이크로섬유는 약 2 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 범위, 바람직하게는 약 2 ㎛ 내지 약 4 ㎛ 범위의 (평균) 직경을 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 PACA계 마이크로섬유는 약 3 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 범위, 바람직하게는 약 3 ㎛ 내지 약 4 ㎛ 범위의 (평균) 직경을 가질 수 있다.
다양한 실시양태에서, PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시의 나노/마이크로섬유의 섬유 평균 직경은 1 nm 내지 500 ㎛일 수 있다. 바람직하게는, PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시의 나노/마이크로섬유의 섬유 평균 직경은 10 nm 내지 50 ㎛일 수 있다. 더욱 바람직하게는, PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시의 나노/마이크로섬유의 섬유 평균 직경은 100 nm 내지 5 ㎛일 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 신규 PACA계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시는 생물의학 적용을 위해 화학적 및/또는 물리적으로 개질될 수 있는데, 바람직하게는 이 경우 본 발명의 신규 PACA계 나노/마이크로섬유 및 PACA계 나노/마이크로섬유 메시의 표면은 치료제 및/또는 생물학적 재료의 봉입 및/또는 고정에 의해 개질된다. 구체적으로, 다양한 실시양태에서, 본 발명의 신규 PACA계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시는 치료제, 항생제, 항바이러스제, 화학치료제, 진통제 및 진통제 조합, 항염증제, 비타민, 진정제, 방사성약제, 금속 입자, 금속 합금 입자, 금속 산화물 입자, 히드록시아파타이트, 소듐 알기네이트, 염료, 세포, 단백질, 펩티드, 핵산, 핵산 유사체, 뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드, 펩티드 핵산, 압타머, 항체, 또는 그의 단편 또는 일부, 항원 또는 에피토프, 호르몬, 호르몬 길항제, 성장 인자 또는 재조합 성장 인자, 및 그의 단편 및 변이체, 세포 부착 매개인자, 시토카인, 효소, 및/또는 이들의 임의의 조합 또는 혼합물 중 적어도 1종과 고정되거나, 또는 이들이 봉입되거나, 또는 이들이 점재될 수 있다.
상기 치료제는 예를 들면 전기-방적될 용액 중에 용해될 수 있거나, 대안적으로는 공동-전기방적될 수 있거나, 또는 섬유 중심으로의 공축 전기-방적에 사용될 수 있다. 그것은 동시적인 PACA 용액의 전기방적 및 치료제 용액의 전기분무를 사용하여 나노/마이크로섬유(들) 및/또는 메시(들)의 몸체(body)에 균질하게 분배될 수 있거나, 또는 PACA(들) 및 치료제-적재 마이크로입자를 포함하는 하나의 에멀션의 전기방적에 의해 PACA계 나노/마이크로섬유(들) 및/또는 메시에 균질하게 분배되는 마이크로입자에 적재될 수 있거나, 또는 흡착 또는 화학 결합에 의해 메시(들)의 표면상에 코팅될 수 있다. 나노/마이크로섬유(들) 및/또는 메시(들)에 치료제를 혼입하는 방법 및 그의 양은 작용제의 특성 및 수행될 생물의학 적용에 따라 달라지게 된다.
본 발명에 따른 메시는 상처 드레싱/치유, 조직 재생/공학, 세포 분리용 멤브레인, 기관 보호, 임플란트 코팅, 조절되는 약물 전달 및 시험관내 세포 배양을 위한 생물의학용 생성물을 포함한 다양한 적용분야에 적합하다. 바람직한 적용에는 치과 적용, 특히 치과 수술에서의 적용이 포함된다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 신규 PACA계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시는 메시 또는 나노/마이크로섬유에/상에 시딩된 살아있는 세포를 포함할 수 있다. 상기 세포는 임의의 유형의 동물 세포, 예컨대 인간 세포, 또는 심지어는 치료를 받을 대상체로부터의 세포일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 신규 PACA계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시는 세포 성장 배지를 포함할 수 있다.
임의 활성 작용제 또는 활성 작용제 조합의 봉입은 수많은 생물의학적 목적으로 메시를 사용하는 것을 가능하게 한다. 본 개시내용의 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유 메시는 제약상 또는 화장용으로 활성인 작용제 및 영양 보충제 (본원에서는 일반적으로 "활성 작용제"로도 지칭됨)와 같은 적재물 분자의 전달에 적합하다. 다양한 실시양태에서, 상기 활성 작용제는 PACA 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시와 동일한 용매에 가용성이다. 이는 활성 작용제가 PACA 매트릭스 중에 완전히 균질한 섬유 또는 메시를 가능하게 하지만, 이것이 필수적인 것은 아닌데, 전기-방적을 사용하여 임의의 유형의 활성 작용제 (소수성 및 친수성)를 봉입하여, 예를 들면 중합체 및 활성 작용제 모두를 용해시킬 수 있는 용매 혼합물을 제조하거나, 또는 (1) 섬유를 생성시키게 될 중합체 및 (2) 활성 작용제를 하전시키는 중합체 입자로 구성되는 에멀션을 제조하는 다른 전략이 존재하며; 공축 또는 삼축 전기방적 등을 구성하는 것 역시 가능하기 때문이다. 다른 한편으로, 활성 작용제는 준비된 전기-방적 메시상에 물리적 또는 화학적으로 고정될 수 있다.
본 개시내용의 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유 메시는 미성숙 분해로부터 해당 작용제(들)를 보호하는 것 및 그의 지속 방출을 가능하게 하는 것에 의해, 고정되거나 봉입되는 활성 작용제(들)의 생체이용률 및 효능을 증가시킬 수 있다. 본 발명의 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유 메시는 유리하게도 임의의 적재물 분자, (치료/활성) 작용제 및/또는 생물학적 재료의 높은 적재량을 나타낼 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유 메시는 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유 메시의 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 중합체(들) 총 중량 대비 적어도 5 중량-%, 약 5-10 중량-%, 약 10-15 중량-%, 약 15-20 중량-%, 약 20-25 중량-%, 약 25-30 중량-%의 임의의 활성 작용제(들), 치료제(들) 및/또는 생물학적 재료를 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유 메시는 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유 메시의 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 중합체(들) 총 중량 대비 30 중량-%를 초과하는 임의의 활성 작용제(들), 치료제(들) 및/또는 생물학적 재료를 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 활성 작용제는 5FU이고/거나, PACA는 PBCA이다.
본 발명은 본원에서 개시되는 신규 PACA계 나노/마이크로섬유를 포함하는 나노/마이크로섬유 메시 또는 나노/마이크로섬유 네트워크를 제공한다. 본원에서 기술될 때, "나노/마이크로섬유 메시" 및 "나노/마이크로섬유 네트워크"라는 용어는 호환가능하게 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 (i) 본원에서 개시되는 PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시 및 (ii) 비-PACA 중합체 (비-PACA 단독중합체 및/또는 비-PACA 공중합체일 수 있음)를 포함하는 복합 재료를 제공한다. 상기 비-PACA 중합체 (비-PACA 단독중합체 및/또는 비-PACA 공중합체일 수 있음)의 특성 및 실시양태에 대해서는 본원의 임의의 곳에 기술되어 있으며, 본 발명에 의해 제공되는 복합 재료에 실시양태로서 포괄된다. 다양한 바람직한 실시양태에서, 상기 복합 재료는 (i) 본원에서 개시되는 PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시 및 (ii) 키토산 또는 PLGA를 포함한다.
본원의 상기에서 설명된 바와 같이, 본 발명은 PACA 용액의 전기방적에 의해 PACA 나노/마이크로섬유의 메시 또는 메시 네트워크가 제조될 수 있다는 것을 입증하고 있다. 실시예 및 첨부 도면에 나타낸 바와 같이, 상이한 유형의 메시가 제조되었다. 구체적으로, 예를 들면 메시는 PACA 단독을 기재로 하여, 특히 PBCA (폴리(n-부틸 시아노아크릴레이트)) 단독을 기재로 하여 제조될 수 있는 것으로 나타났다.
고분자량 (106 Da)에서 저분자량 (103 Da)까지 상이한 분자량을 갖는 PACA가 전기방적에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 분자량은 수-평균 분자량을 나타낸다. 본 발명의 다양한 실시양태에서, PACA 중합체 농도, 특히 PBCA 농도는 바람직하게는 아세톤 또는 아세톤/에탄올 혼합물 중 0.5 내지 50 % w/w 사이이다. 다양한 실시양태에서, PACA는 예컨대 105 Da 또는 106 Da의 높은 분자량을 갖는 PACA 단독중합체, 특히 PBCA 단독중합체이며, 중합체 농도 (PACA, 특히 PBCA)는 용액 중 0.5 내지 15 % w/w 사이의 범위이다. 다양한 바람직한 실시양태에서, 용매는 아세톤 또는 아세톤/에탄올 혼합물이다. 바람직하게는, 고분자량 중합체의 중합체 농도 (PACA, 특히 PBCA)는 0.5 내지 10 % w/w 사이의 범위이며, 여기서 용매는 바람직하게는 아세톤 또는 아세톤/에탄올 혼합물이다. 더욱 바람직하게는, 고분자량 중합체의 중합체 농도 (PACA, 특히 PBCA)는 0.5 내지 5 % w/w 사이의 범위이며, 여기서 용매는 바람직하게는 아세톤 또는 아세톤/에탄올 혼합물이다. 더욱 더 바람직하게는, 고분자량 중합체의 중합체 농도 (PACA, 특히 PBCA)는 0.5 내지 2 % w/w 사이 또는 0.5 내지 1.5 % w/w 사이의 범위이며, 여기서 용매는 바람직하게는 아세톤 또는 아세톤/에탄올 혼합물이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 고분자량 중합체 (PACA, 특히 PBCA)는 약 0.5 % w/w의 농도를 갖고, 여기서 용매는 바람직하게는 아세톤 또는 아세톤/에탄올 혼합물이다. 그와 같은 실시양태는 나노미터 및 마이크로미터 범위의 평균 섬유 직경을 갖는 PACA 나노섬유 (특히 PBCA 나노섬유)의 형성을 초래할 수 있다. 예를 들어, 0.5 % w/w의 PACA (특히 PBCA) 중합체 농도 (용매는 바람직하게는 아세톤 또는 아세톤/에탄올 혼합물임)를 사용하여 제조되는 메시는 약 600 nm의 평균 섬유 직경을 갖는 PACA 나노섬유 (특히 PBCA 나노섬유)를 포함한다. 그와 같은 메시는 본 발명의 개시내용에 의해 포괄된다. 또한, 1.1 % w/w의 PACA (특히 PBCA) 중합체 농도 (용매는 바람직하게는 아세톤 또는 아세톤/에탄올 혼합물임)를 사용하여 제조되는 메시는 약 1.1 ㎛의 평균 섬유 직경을 갖는 PACA 나노섬유 (특히 PBCA 나노섬유)를 포함한다. 그와 같은 메시 역시 본 발명의 개시내용에 의해 포괄된다. 따라서, 메시의 섬유 직경은 중합체 용액의 농도에 따라 증가한다. 본 발명의 다양한 실시양태에서, 나노미터 범위의 평균 섬유 직경을 갖는 PACA계 섬유를 제조하는 것을 목표로 하는 경우, PACA 중합체 농도는 0.1 % w/w 내지 약 1.0 % w/w의 중합체 농도 (용매는 바람직하게는 아세톤 또는 아세톤/에탄올 혼합물임)를 가질 수 있다. 본 발명의 다양한 다른 실시양태에서, 마이크로미터 범위의 평균 섬유 직경을 갖는 PACA계 섬유를 제조하는 것을 목표로 하는 경우, PACA 중합체 농도는 ≥1.1 % w/w의 중합체 농도 (용매는 바람직하게는 아세톤 또는 아세톤/에탄올 혼합물임)를 갖는다. 이와 같은 단락에서 기술되는 바와 같은 메시의 두께는 260 ㎛ 가량이다. 또한, 이러한 메시의 영 모듈러스(Young's modulus)는 1.2 MPa 가량일 수 있는 반면, 인장 강도는 약 0.08 MPa일 수 있고, 파손 변형률(failure strain)은 약 15 %일 수 있다. 따라서, 본 발명에 의해 제공되는 메시의 기계적 특성은 경질 재료보다는 탄성 재료에 더 가깝다.
놀랍게도, 본 발명자들이 아는 한 알려져 있지 않거나 PCL과 같은 다른 중합체를 사용하여서는 가능하지 않은 것인 선행 단락에서 기술된 바와 같은 매우 낮은 점도 (0.3 - 3 cP)의 PACA 용액 (특히 PBCA 용액)을 사용하면, 연속적이며 평활성인 섬유가 수득될 수 있다는 것이 입증되었다. 이에 따라, 본 발명의 다양한 실시양태에서, 본원에서 개시되는 PACA 용액 (특히 PBCA 용액)은 10 cP 미만, 바람직하게는 5 cP 미만, 더욱 바람직하게는 3 cP 미만의 점도를 나타낸다. 본 발명의 다양한 바람직한 실시양태에서, 본원에서 개시되는 PACA 용액 (특히 PBCA 용액)은 0.3 내지 3 cP 사이 범위의 점도를 나타낸다.
다양한 실시양태에서, 고분자량 PACA 중합체, 바람직하게는 고분자량 PACA 단독중합체 (예컨대 PBCA)와 비-PACA 중합체, 바람직하게는 비-PACA 단독중합체 (예컨대 키토산)의 블렌드 용액을 기재로 하는 메시는 약 1 ㎛의 평균 섬유 직경과 약 400 ㎛의 두께, 약 1 MPa의 영 모듈러스, 약 0.07 MPa의 인장 강도 및 14 %의 파손 변형률을 가질 수 있다. 그와 같은 메시는 또한 0.1 ㎛2의 최소 세공 면적 및 약 482 ㎛2의 최대 세공 면적을 가질 수 있다.
다양한 다른 실시양태에서, 고분자량 PACA 중합체, 바람직하게는 고분자량 PACA 단독중합체 (예컨대 PBCA)와 비-PACA 중합체, 바람직하게는 비-PACA 공중합체 (예컨대 PLGA)의 블렌드 용액을 기재로 하는 메시는 약 900 nm의 평균 섬유 직경과 약 390 ㎛의 두께, 약 1 MPa의 영 모듈러스, 약 0.06 MPa의 인장 강도 및 20 %의 파손 변형률을 가질 수 있다. 그와 같은 메시는 또한 0.1 ㎛2 내지 160 ㎛2 범위의 세공 면적을 가질 수 있다.
다양한 다른 실시양태에서, 고분자량 PACA 중합체, 바람직하게는 고분자량 PACA 단독중합체 (예컨대 PBCA)와 치료제, 예컨대 5FU의 용액을 기재로 하는 메시는 700 nm 내지 1.2 ㎛ 사이 범위의 평균 섬유 직경과 약 400 ㎛의 두께, 약 0.7 MPa의 영 모듈러스, 약 0.1 MPa의 인장 강도 및 25 %의 파손 변형률을 가질 수 있다. 바람직하게는 고분자량 PACA (단독)중합체인 PACA 중합체의 질량 대비 7, 10, 15, 20, 25 및 30 %이며 약물 농도가 증가함에 따라 평균 섬유 직경은 증가한다 (700 nm에서 1.2 ㎛까지). 바람직하게는, 그와 같은 고분자량 PACA (단독)중합체는 1-2 % w/w의 농도로 용매 중에 용해된다. 바람직하게는, 용매는 아세톤이다.
상기와 마찬가지로, 본 발명의 다양한 실시양태에서, 본원에서 개시되는 바와 같은 나노/마이크로섬유 메시, 바람직하게는 고분자량 PACA (단독)중합체를 기재로 하여 제조되는 메시는 마이크로미터 범위, 바람직하게는 700 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 500 ㎛ 미만, 더욱 더 바람직하게는 400 ㎛ 미만, 더욱 더 바람직하게는 300 ㎛ 미만의 두께를 갖는다. 다양한 실시양태에서, 두께는 ≤ 260 ㎛이다. 본 발명의 다양한 실시양태에서, 본원에서 개시되는 메시의 세공 면적은 0.1-370 ㎛2의 범위이다. 다양한 실시양태에서, 마이크로미터 범위, 바람직하게는 700 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 500 ㎛ 미만, 더욱 더 바람직하게는 400 ㎛ 미만, 더욱 더 바람직하게는 300 ㎛ 미만의 두께를 갖는 해당 메시의 평균 섬유 직경은 500 nm 내지 1.5 ㎛ 사이의 범위일 수 있다. 다양한 다른 실시양태에서, 그와 같은 메시는 또한 약 0.5 MPa 내지 1.5 MPa 범위의 영 모듈러스를 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 그와 같은 메시는 또한 약 0.05 MPa 내지 0.15 MPa 범위의 인장 강도를 가질 수 있다. 다양한 바람직한 실시양태에서, 본원에서 개시되는 바와 같은 메시, 바람직하게는 고분자량 PACA (단독)중합체를 기재로 하여 제조되며 마이크로미터 범위, 바람직하게는 700 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 500 ㎛ 미만, 더욱 더 바람직하게는 400 ㎛ 미만, 더욱 더 바람직하게는 300 ㎛ 미만의 두께를 갖는 메시의 평균 섬유 직경은 500 nm 내지 1.5 ㎛ 사이의 범위일 수 있으며, 상기 메시는 또한 약 0.5 MPa 내지 1.5 MPa 범위의 영 모듈러스, 약 0.05 MPa 내지 0.15 MPa 범위의 인장 강도를 가질 수 있다. 또한, 그와 같은 메시는 약 15 %-25 %의 파손 변형률을 가질 수 있다. 더욱 더 바람직한 실시양태에서, 본원에서 개시되는 바와 같은 메시, 바람직하게는 고분자량 PACA (단독)중합체를 기재로 하여 제조되는 메시는 ≤ 400 ㎛ 범위의 두께를 가질 수 있으며, 그와 같은 메시의 평균 섬유 직경은 500 nm 내지 1.5 ㎛ 사이의 범위, 바람직하게는 500 nm 내지 1.5 ㎛ 사이의 범위이다. 더욱 바람직하게는, 그와 같은 메시는 또한 약 0.5 MPa 내지 1.5 MPa 범위, 바람직하게는 약 0.7 MPa 내지 1.2 MPa 범위의 영 모듈러스를 가질 수 있다. 더욱 더 바람직한 실시양태에서, 그와 같은 메시는 또한 약 0.05 MPa 내지 0.15 MPa 범위, 바람직하게는 약 0.06 MPa 내지 0.1 MPa 범위의 인장 강도를 가질 수 있다. 또한, 그와 같은 메시는 약 15 %-25 %의 파손 변형률을 가질 수 있다.
하기 표 2는 본 개시내용에 의해 포괄되는 전기-방적 메시의 물리적 및 기계적 특성을 나타낸다.
Figure pct00002
106 Da 정도의 수 평균 분자량을 갖는 PACA로 구성되는 메시의 인장 특성은 하기와 같을 수 있다: 영 모듈러스 = 0.3-3 MPa 및 인장 강도 = 0.02-0.2 MPa. 이러한 메시는 인간 치은 섬유모세포를 포함하는 배양 배지 중에서 적어도 23일 동안 안정하다. 도 10은 FHGFib를 동반하는 인큐베이션 전 및 23일 후의 PBCA 메시의 SEM 사진이다.
본 개시내용의 다양한 실시양태에서, 본원에서 개시되는 바와 같은 메시, 바람직하게는 선행 단락에서 기술된 바와 같이 고분자량 PACA (단독)중합체를 기재로 하여 제조되는 나노/마이크로섬유 메시는 0.1 ㎛2 내지 500 ㎛2 범위의 세공 면적을 가질 수 있다. 바람직하게는, 그와 같은 메시는 고분자량 PACA 중합체, 바람직하게는 고분자량 PACA 단독중합체 (예컨대 PBCA)와 비-PACA 중합체, 바람직하게는 비-PACA 단일- 또는 공중합체 (예컨대 각각 키토산 또는 PLGA)의 블렌드 용액의 전기방적을 기초로 할 수 있다. 본 개시내용의 다양한 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 바와 같은 메시, 바람직하게는 선행 단락에서 기술된 바와 같은 고분자량 PACA (단독)중합체를 기재로 하여 제조되는 나노/마이크로섬유 메시는 0.1 ㎛2 내지 370 ㎛2 범위의 세공 면적을 가질 수 있는데, 이 경우 메시는 비-PACA 중합체 또는 치료제를 함유하지 않으며 대신 고분자량 PACA 중합체, 바람직하게는 고분자량 PACA 단독중합체 (예컨대 PBCA)만을 함유하는 용액의 전기방적을 기초로 할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 (및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시)는 1 내지 1.7 범위의 다분산도 지수를 갖는 본원에서 개시되는 PACA 중합체로부터 수득된다. 놀랍게도, 상기 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 (및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시)가 1 내지 1.7 범위 외부의 다분산도 지수를 갖는 PACA 중합체로부터 수득되는 것과 비교하였을 때 탁월한 기계적 특성을 갖는다는 것이 본 발명자들에 의해 발견되었다. 바람직하게는, 상기 나노/마이크로섬유 메시의 상기 탁월한 기계적 특성은 그것이 600 내지 700 ㎛ 사이, 500 내지 600 ㎛ 사이, 400 내지 500 ㎛ 사이, 300 내지 400 ㎛ 사이, 200 내지 300 ㎛ 사이 및/또는 100 내지 200 ㎛ 사이 마이크로미터 범위의 두께를 가질 수 있다는 것을 특징으로 한다. 구체적인 실시양태에서, 상기 두께는 대략 431 ㎛이다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, 두께는 대략 451 ㎛이다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, 두께는 대략 411 ㎛이다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, 두께는 411 내지 451 ㎛의 범위이다. 바람직하게는, 상기 나노/마이크로섬유 메시의 상기 탁월한 기계적 특성은 또한 그것이 100 nm 내지 5 ㎛ 범위, 5 내지 4 ㎛ 사이, 4 내지 3 ㎛ 사이, 2 내지 1 ㎛ 사이, 1000 내지 900 nm 사이, 900 내지 800 nm 사이, 800 내지 700 nm 사이, 700 내지 600 nm 사이, 600 내지 500 nm 사이, 500 내지 400 nm 사이, 400 내지 300 nm 사이, 300 내지 200 nm 사이, 200 내지 100 nm 사이의 섬유 직경을 가질 수 있다는 것을 특징으로 한다. 구체적인 실시양태에서, 상기 두께는 대략 1 ㎛이다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, 두께는 대략 1.3 ㎛이다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, 두께는 대략 0.7 ㎛이다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, 두께는 0.7 내지 1.3 ㎛의 범위이다. 바람직하게는, 상기 나노/마이크로섬유 메시의 상기 탁월한 기계적 특성은 또한 그것이 0.2 내지 4 MPa 범위, 0.2 내지 0.5 MPa 사이, 0.5 내지 0.8 MPa 사이, 0.8 내지 1 MPa 사이, 1 내지 1.2 MPa 사이, 1.2 내지 1.4 MPa 사이, 1.4 내지 1.8 MPa 사이, 1.8 내지 2.4 MPa 사이, 2.4 내지 3 MPa 사이, 3 내지 3.4 MPa 사이, 3.4 내지 3.8 MPa 사이, 3.8 내지 4 MPa 사이의 영 모듈러스를 가질 수 있다는 것을 특징으로 한다. 구체적인 실시양태에서, 상기 영 모듈러스는 대략 1.4 MPa이다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, 영 모듈러스는 대략 1.45 MPa이다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, 영 모듈러스는 대략 1.35 MPa이다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, 영 모듈러스는 1.35 내지 1.45 MPa의 범위이다. 바람직하게는, 상기 나노/마이크로섬유 메시의 상기 탁월한 기계적 특성은 또한 그것이 0.02 내지 0.3 MPa 범위, 0.02 내지 0.05 MPa 사이, 0.05 내지 0.08 MPa 사이, 0.08 내지 0.1 MPa 사이, 0.1 내지 0.12 MPa 사이, 0.12 내지 0.14 MPa 사이, 0.14 내지 0.18 MPa 사이, 0.18 내지 0.24 MPa 사이, 0.24 내지 0.3 MPa 사이의 인장 강도를 가질 수 있다는 것을 특징으로 한다. 구체적인 실시양태에서, 상기 인장 강도는 대략 0.09 MPa이다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, 인장 강도는 대략 0.07 MPa이다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, 인장 강도는 대략 0.05 MPa이다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, 두께는 0.05 내지 0.09 MPa의 범위이다. 별도의 실시양태에서, 상기 실시양태의 탁월한 기계적 특성과 함께 1 내지 1.7 범위의 다분산도 지수를 갖는 PACA 중합체로부터 수득되는 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 (및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시)는 바람직하게는 고분자량 PACA로부터 수득된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 고분자량은 수-평균 분자량이다.
별도의 실시양태에서, 탁월한 기계적 특성을 갖는 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 (및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시)는 2.0 이하, 2.4 이하, 2.5 이하, 2.7 이하 범위, 또는 약 1.8 내지 2.4, 약 1.8 내지 2.5, 약 1.8 내지 2.7, 약 2.4 내지 2.7 범위의 다분산도 지수를 갖는 PACA 중합체로부터 수득될 수도 있다. 또 다른 실시양태에서, 탁월한 기계적 특성을 갖는 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 (및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시)는 바람직하게는 2.0 이하, 2.4 이하, 2.5 이하, 2.7 이하 범위, 또는 약 1.8 내지 2.4, 약 1.8 내지 2.5, 약 1.8 내지 2.7, 약 2.4 내지 2.7 범위의 다분산도 지수를 갖는 고분자량 PACA 중합체로부터 수득된다. 다양한 실시양태에서, 상기 분자량은 수-평균 분자량이다. 다양한 실시양태에서, 상기 다분산도 지수는 PACA 단독중합체 및/또는 PACA 공중합체의 PACA 중합체의 수-평균 분자량 (Mn)에 대한 중량-평균 분자량 (Mw)의 비를 지칭한다.
본원에서 예시되는 바와 같이, 나노섬유 층 사이의 우수한 부착성 및 다공성 형태구조를 갖는 PACA/PLGA 무작위 나노/마이크로섬유로 구성되는 다층 전기-방적 생분해성 소수성 메시가 수득된다. 이러한 메시는 세포 부착 및 증식에 도움을 주고, 그 자체의 지혈 및 정균 특성에 의해 조직 복구에 도움을 줄 수 있다. PACA/PLGA를 기재로 하는 메시는 리본형 나노섬유와 충진 실린더(full cylinder)형 나노섬유의 혼합물로 구성될 수 있다 (도 6에 도시되어 있음). 이러한 메시의 두께는 일반적으로 500 ㎛ 미만일 수 있다. 평균 섬유 직경은 800 nm 내지 2 ㎛의 범위일 수 있다. 메시의 다공도는 30 % 내지 50 % 사이일 수 있다. 그의 기계적 특성은 하기와 같을 수 있다: 영 모듈러스 = 0.2-4.0 MPa, 인장 강도 = 0.02-0.2 MPa.
또한, 나노섬유 층 사이의 우수한 부착성 및 다공성 형태구조를 갖는 PACA 및 키토산 무작위 나노/마이크로섬유로 구성되는 다층 전기-방적 생분해성 메시가 수득된다. 이러한 메시는 세포 부착 및 증식에 사용되고, 그 자체의 지혈 및 정균 특성에 의해 조직 복구에 도움을 줄 수 있다. 리본형 나노섬유와 충진 실린더형 나노섬유의 혼합물로 구성되는 PACA/PACA-코-CS-50 % 메시는 1 ㎛ 가량의 평균 섬유 직경 및 약 70 %의 다공도를 가질 수 있다. 이러한 메시의 두께는 500 pm 미만일 수 있다. 그의 기계적 특성은 하기와 같을 수 있다: 영 모듈러스 = 0.8 ± 0.3 MPa, 인장 강도 = 0.06 ± 0.02 MPa.
PACA계 용액 - PACA를 함유하는 임의의 중합체 용액 -의 전기방적은 잠재적 생물의학 적용을 위한 메시를 제조하는 데에 사용될 수 있다. 106-104 Da 범위의 중량-평균 분자량을 갖는 음이온성 개시제를 동반한 상응하는 단량체의 벌크 음이온성 중합을 사용하여, 상이한 수-평균 분자량 (Mn)을 갖는 PACA가 합성되었다 (106 Da, 105 Da, 104 Da, 103 Da).
나노섬유 층 사이의 우수한 부착성 및 다공성 형태구조를 갖는 치료제/다른 화학 물질 또는 이러한 치료제/다른 화학 물질이 충전된 한 가지 생분해성 중합체의 입자로 충전되거나, 그와 고정되거나, 또는 이들이 봉입되어 있는 PACA 무작위 나노/마이크로섬유로 구성되는 다층 전기-방적 생분해성 메시가 수득될 수 있다. 이러한 메시는 세포 부착 및 증식에 사용되고, 그 자체의 지혈 및 정균 특성에 의해 조직 복구에 도움을 줄 수 있으며, 치료제/다른 화학 물질을 전달하는 데에 사용될 수 있다. 메시는 PACA와 다른 성분이 공통 용매 중에 균질하게 혼합되고 전기-방적된 균질한 나노/마이크로섬유로 구성되었다 (도 6 참조). 200 nm 내지 2 ㎛ 범위의 평균 섬유 직경 및 20 내지 70 % 사이의 다공도를 동반하여, 이러한 메시의 두께는 500 ㎛ 미만이었다. 배합물 중 1종 (PBCA/5FU_15 %)의 기계적 특성은 하기였다: 영 모듈러스 = 0.4 ± 0.2 MPa, 인장 강도 = 0.08 ± 0.04 MPa.
본 발명의 신규 PACA계 나노/마이크로섬유 메시는 예를 들면 10×10 cm와 같은 사각형 형상으로 제공될 수 있다. 상기 사각형은 이후 예정 적용에 더 적정한 것으로 생각되는 형상으로 절단될 수 있다. 유리하게도, 본 발명의 PACA계 나노/마이크로섬유 메시는 그 자체로서 피부에 부착성이기 때문에, 접착제 또는 지지체에 메시를 적용하는 것은 필요하지 않다. 그럼에도 불구하고, 유리하다고 간주될 경우, 접착성을 더 향상시키기 위하여 접착제, 예를 들면 시아노아크릴레이트 접착제가 메시의 가장자리를 적용 장소에 부착시키도록 적용될 수 있다.
본 발명의 신규 PACA계 나노/마이크로섬유 메시의 다공도는 바람직하게는 40 내지 70 % 사이, 더욱 바람직하게는 50 내지 70 % 사이이다. 상기 메시는 예를 들면 상처에의 외인성 미생물 침입을 억제하는 보호 장벽으로서 효과적이다. 일반적으로 비-다공성 재료인 PACA로 형성되는 필름과 달리, 상기 메시는 우수하게 상호연결되어 있는 세공을 동반하여 고도로 다공성이라는 것을 특징으로 하는데, 이는 예를 들면 상처로부터 유체를 삼출시키는 것을 가능하게 하며, 기체 투과를 가능하게 하고, 세포 증식 및 이동을 가능하게 한다. 본 발명의 섬유질 메시는 동일한 PACA 재료의 필름에 비해 유리한데, 그것이 세포 부착 및 세포 증식을 위한 더 큰 표면적을 갖고 있기 때문이다. 본원의 임의의 곳에서 기술되는 바와 같이, 다공성 메시는 높은 표면적-대-부피 비를 제공하며, 유체 배수의 조절을 도울 수 있고, 치료제, 다른 화학 물질 또는 생물학적 재료를 위한 전달 플랫폼으로 사용될 수 있다. 다공도는 일반적으로 세공측정법에 의해, 겉보기 재료 밀도를 측정하는 것에 의해, BET 분석에 의해, 또는 현미경 이미지에 의해 측정될 수 있다. 다공도는 흡착질로서 질소를 사용하는 BET 분석을 사용하여 측정될 수 있다. 다공도 값은 이미지제이(ImageJ) 소프트웨어를 사용한 SEM 사진의 분석에 의해 수득될 수도 있다.
PBS 매질 중에서 30일 이내에, 51-55 %까지의 일관된 약물 방출 패턴이 관찰되었다. 도 9는 37 ℃의 PBS pH = 7.4에서 인큐베이션된 PACA/5FU 15 % 메시로부터의 5FU의 방출을 보여준다. 96일차에, 약물 방출은 모든 샘플에서 총 약물 함량의 80-88 %이었다 (도 9 참조).
치료를 받는 대상체 자체에 속할 수 있는 인간 세포를 포함한 임의의 유형의 동물 세포가 충전된 PACA 무작위 나노/마이크로섬유로 구성되는 다층 전기-방적 생분해성 메시가 제공될 수 있다. 이러한 메시는 조직 공학에서 효과적으로 사용될 수 있다.
본원의 임의의 곳에서 기술되는 바와 같이, PACA 중합체 농도, 특히 PBCA 농도는 바람직하게는 아세톤 또는 아세톤/에탄올 혼합물 중 0.5 내지 50 % w/w 사이일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 상기 PACA는 예컨대 103 Da의 낮은 분자량을 갖는 PACA 단독중합체, 특히 PBCA 단독중합체이며, 중합체 농도 (PACA, 특히 PBCA)는 용액 중 20 % w/w 내지 50 % w/w 사이의 범위이다. 바람직하게는, 상기 분자량은 수-평균 분자량을 나타낸다. 다양한 바람직한 실시양태에서, 용매는 아세톤 또는 아세톤/에탄올 혼합물이다. 바람직하게는, 저분자량 중합체의 중합체 농도 (PACA, 특히 PBCA)는 30 % w/w 내지 50 % w/w 사이의 범위이며, 여기서 용매는 바람직하게는 아세톤 또는 아세톤/에탄올 혼합물이다. 더욱 바람직하게는, 저분자량 중합체의 중합체 농도 (PACA, 특히 PBCA)는 35 % w/w 내지 50 % w/w 사이의 범위이며, 여기서 용매는 바람직하게는 아세톤 또는 아세톤/에탄올 혼합물이다. 더욱 더 바람직하게는, 저분자량 중합체의 중합체 농도 (PACA, 특히 PBCA)는 40 % w/w 내지 50 % w/w 사이의 범위이며, 여기서 용매는 바람직하게는 아세톤 또는 아세톤/에탄올 혼합물이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 저분자량 중합체 농도 (PACA, 특히 PBCA)는 약 50 % w/w이며, 여기서 용매는 바람직하게는 아세톤 또는 아세톤/에탄올 혼합물이다. 그와 같은 실시양태는 더 점성인 PACA 용액을 제공할 수 있다.
본원에서 개시되는 바와 같이, 사용되는 용매에 따라, 상이한 단면적을 갖는 섬유가 제조될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 방법은 PACA 재료를 PACA 화학 구조의 변경 없이 리본형 (편평형) 또는 충진 실린더형 (원형)을 포함한 상이한 나노섬유 형태구조로 처리하는 것을 가능하게 한다. 예를 들면, 아세톤/에탄올이 사용되는 경우, 원형 섬유가 제조될 수 있으며, 아세톤이 단독으로 사용되는 경우 편평형 섬유가 제조될 수 있다.
유리하게도, PACA가 생분해성이기 때문에, 예를 들면 인간 신체 및 살아있는 생물체의 정상적인 기능하의 에스테라제와 같은 다양한 효소의 작용에 의해 분해가능한 나노/마이크로섬유 메시가 PACA 재료로부터 형성되는데, 이 경우 부산물은 수용성 물질이며 신장 여과에 의해 생체 내에서 제거되는 상응하는 알킬 알콜 및 폴리시아노아크릴산이다. 이에 따라, 상기 메시는 예를 들면 추가적인 수술에 의해 사용 후 메시가 제거될 필요 없이 시간이 지나면서 신체 내에서 메시가 완전히 분해되는 다양한 적용에서 사용될 수 있다. 특히 치과 적용의 경우, 메시의 제거를 위한 제2 수술의 생략은 치료되는 조직의 더 우수한 치유 과정을 보장하는 데에 유리하다. 또한, PACA는 일반적으로 정균성이어서, 그람-양성 및 일부 그람-음성 세균의 성장을 중지시킬 수 있다. PACA는 또한 지혈성이다. 따라서, 이식된 메시는 혈류를 느리게 하기 위한 기계적 차단을 야기하거나, 또는 응고 연속단계를 활성화하는 표면 작용제를 제공하는 데에 사용될 수 있다. 조직 접착제로서 사용될 경우, 다공성 메시에는 유리하게도 메시의 세공 내로 차후의 응고를 동반하여 혈액이 침투할 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 또한 예를 들면 본원에서 기술되는 바와 같은 신규 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유의 국소 투여에 의한, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법, 또는 건강하거나 우수한 상태의 유지 방법 등을 제공한다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 외부 상처의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기를 포함한다: 본원에서 개시되는 바와 같은 신규 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유를 대상체의 외부 상처에 국소적으로 투여하는 것. 또 다른 예로서, 본 개시내용은 외부 화상의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기를 포함한다: 본원에서 개시되는 바와 같은 신규 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유를 대상체의 외부 화상에 국소적으로 투여하는 것. 또 다른 예로서, 본 개시내용은 동통 및 통증의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기를 포함한다: 본원에서 개시되는 바와 같은 신규 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유를 대상체의 피부 영역에 국소적으로 투여하는 것으로서, 여기서 상기 피부 영역은 바람직하게는 상기 동통 또는 통증에 근접하여 (예컨대 바로 위에) 있는 것. 또 다른 예로서, 본 개시내용은 (예를 들면 구강 세균의 성장을 억제하는 것에 의한) 치은 건강의 촉진 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기를 포함한다: 본원에서 개시되는 바와 같은 신규 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유를 대상체에 구강 투여하는 것. 또 다른 예로서, 본 개시내용은 임플란트-주위염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기를 포함한다: 본원에서 개시되는 바와 같은 신규 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유를 대상체에 구강으로 또는 치과적으로 투여하는 것.
본 발명의 일부 실시양태에서, 본원에서 고려되는 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유는 하기를 위한 화장품 및/또는 개인 관리 적용과 같은 용도에 적합할 수 있다: (i) 수분 조절을 보조하는 필름-형성 성분으로서의 피복 및 보호; (ii) 천연 보존제로서의 항미생물 활성의 제공; 및/또는 (iii) 화합물에의 이온성 결합 및 천연 피부 효소에 의한 키토산 분해로 인한, 저속 방출을 위한 다른 활성 성분의 캐리어로서의 작용.
본 발명의 일부 실시양태에서, 본원에서 고려되는 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유는 다양한 방식으로 예를 들면 하기에 적용될 수 있다: (i) 상처 또는 손상/염증화된 피부 또는 영역을 피복, 밀봉 및/또는 보호하는 것; (ii) 피부 효소(들)에 의해 분해될 수 있는, 치료시 용이하게 피부 또는 영역에 맞추어 형성화되는 평활한 맞춤식 필름을 생성시키는 것; (iii) 수분 조절을 위한 적절한 조건을 제공하는 것; (iv) 피부 및 상처 감염을 억제하는 것; (v) 가려움 및 염증을 감소시키는 것; (vi) 빠른 치유에 기여하는 것; 및/또는 (vii) 비대성 흉처 형성을 감소시키는 것; (viii) 근육 궤양 및 관절 궤양과 관련된 동통 및 통증을 경감하는 것; 및/또는 (ix) 구강 점막 및 치아 지지 조직 내의 장애를 치료하는 것. 본원에서 고려되는 추가적인 용도에는 더러운 상처의 표적화된 세척, 착유 동물의 유방 관리, 인간 및 동물 상처 또는 화상의 치료, 피부 염증을 진정시키는 것, 근육 동통 및 통증을 경감하는 것, 및/또는 곤충 물림 또는 식물 독소, 일광화상, 욕창, 궤양으로 인한 가려움을 감소시키는 것, 예를 들면 구강 세균의 성장을 억제하는 것에 의해 구강 건강을 촉진하는 것, 그리고 구강 점막 및 치아-지지 조직의 기타 장애를 치료하는 것 등이 포함된다. 본원에서 고려되는 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유는 다양한 장점을 갖고 있는데, 예를 들면 나노/마이크로섬유의 메시는 분무 용액에 비해 더 오래 지속되는 더 두꺼운 필름을 생성시키게 되며; 그와 같은 재료는 빠른 생분해의 경향이 덜하고, 붕대에 비해 상처에 더 용이하게 적합화되며, 필요한 영역만을 피복하고, 다양한 특성을 갖는 맞춤식 투명 유연성의 "붕대"일 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에서 개시되는 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유 중 어느 것을 대상체 입의 연조직 또는 경조직에 구강 적용하는 것 (또는 투여하는 것)을 포함하는, 구강 건강의 촉진 (예를 들면 치은 건강의 촉진) 방법을 제공한다. 유사한 실시양태에서, 본 개시내용은 구강 건강을 촉진하는 데에 (예컨대 치은 건강을 촉진하는 데에) 사용하기 위한, 본원에서 개시되는 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유 중 어느 것을 제공한다. 또 다른 유사한 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에서 개시되는 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유 중 어느 것의, 구강 건강을 촉진 (예컨대 치은 건강을 촉진)하기 위한 의료 장치 또는 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다. 본 개시내용은 본원에서 개시되는 즉시-사용가능 PACA계 나노/마이크로섬유 중 어느 것을 대상체에게 구강 적용하거나 투여하는 것을 포함하는, 예컨대 임플란트-주위염을 치료하는 구강 점막 및/또는 치아 지지 조직 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 구체적으로 본원에서 개시되는 신규 PACA계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시의, 상처 드레싱/치유, 조직 재생/공학, 기관 보호, 임플란트 코팅 또는 조절되는 약물 전달을 위하여 치과 및/또는 구강 적용에서 사용하기 위한 용도를 포괄한다. 치과 및/또는 구강 적용에서의 본 발명의 신규 PACA계 나노/마이크로섬유 및/또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시의 상기 용도는 바람직한 실시양태이다.
본 발명은 구체적으로, 본원에서 개시되는 신규 복합 재료의, 상처 드레싱/치유, 조직 재생/공학, 기관 보호, 임플란트 코팅 또는 조절되는 약물 전달을 위한, 치과 및/또는 구강 적용에서의 사용을 위한 용도를 포괄한다. 치과 및/또는 구강 적용에서의 본 발명의 신규 복합 재료의 상기 용도는 바람직한 실시양태이다. 다양한 바람직한 실시양태에서, 상기 복합 재료는 (i) 본원에서 개시되는 PACA계 나노/마이크로섬유 또는 PACA계 나노/마이크로섬유 메시 및 (ii) 키토산을 포함한다.
본 개시내용의 신규 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유 또는 방법 중 어느 것에 의해 치료될 환자 또는 대상체는 인간 또는 비-인간 동물 중 어느 하나를 의미할 수 있다. 일 실시양태에서, 본 개시내용은 그를 필요로 하는 인간 환자에서의 질환의 치료 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 본 개시내용은 그를 필요로 하는 인간 환자에서의 염증성 질환의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 비제한적으로 개, 말, 고양이, 토끼, 게르빌루스쥐, 햄스터, 설치류, 조류, 수상 포유류, 소, 돼지, 낙타 및 기타 동물학적 동물을 포함한 그를 필요로 하는 수의과 환자에서의 질환의 치료 방법을 제공한다.
"치료하는"이라는 용어는 하기를 지칭한다: 질환, 장애 및/또는 이상의 소인이 있으나 아직 그것에 걸린 것으로 진단되지는 않았을 수 있는 세포, 조직, 계, 동물 또는 인간에서 질환, 장애 또는 이상이 발생하는 것을 예방하는 것; 질환, 장애 또는 이상을 안정화하는 것, 즉 그의 발달을 중지시키는 것; 및/또는 질환, 장애 또는 이상의 1종 이상의 증상을 경감하는 것, 즉 질환, 장애 및/또는 이상의 퇴화를 야기하는 것. 본원에서 기술될 때, 장애 또는 이상을 "예방하는" 치료제는 통계적 샘플에서, 미치료 대조 샘플 대비 치료되는 샘플에서 장애 또는 이상의 발생을 감소시키거나, 또는 미치료 대조 샘플 대비 장애 또는 이상의 1종 이상의 증상의 발병을 지연하거나 그 중증도를 감소시키는 화합물을 지칭한다. 이에 따라, 본 개시내용의 일부 측면 및 실시양태에서는, 본원에서 개시되는 바와 같은 신규 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유를 국소 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 이상의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명을 언급하여 본원에서 사용될 때의 "포함하다/포함하는"이라는 단어 및 "갖는/포함한"이라는 단어는 언급되는 특징, 정수, 단계 또는 구성요소의 존재를 상술하는 데에 사용되지만, 그의 다른 1종 이상의 특징, 정수, 단계, 구성요소 또는 기의 존재 또는 부가를 배제하는 것은 아니다. 다양한 실시양태에서, "포함하는"이라는 용어는 "~로 이루어진"이라는 용어를 포괄할 수 있다.
또한, "약"이라는 용어에 대해서는 그것이 본원에서 사용되는 맥락의 관련 기술분야 통상의 기술자에게 알려져 있다. 구체적으로, "약"은 표시되는 값의 ±20 %, ±10 %, 바람직하게는 ±5 %, 더욱 바람직하게는 ±1 %, 더욱 더 바람직하게는 ±0.1 %인 변동을 지칭하여 의미한다. 또한, 명료성을 위하여 별도의 실시양태의 맥락으로 기술되는 본 발명의 특정 특징이 단일 실시양태에서 조합으로 제공될 수도 있는 것으로 이해된다. 반대로, 간결성을 위하여 단일 실시양태의 맥락으로 기술되는 본 발명의 다양한 특징이 별도로, 또는 임의의 적합한 하위-조합으로 제공될 수도 있다.
지금부터, 하기 실시예를 참조하여 본 개시내용을 상세하게 기술할 것이다. 그러나, 해당 실시예는 오로지 예시 목적의 것으로서, 본 개시내용의 영역을 제한하고자 하는 것이 아니다.
[ 실시예 ]
하기 실시예에서, 수득되는 중합체 용액 및 에멀션은 25G 내지 15G의 상이한 내부 직경을 갖는 바늘과 결합되는 수평으로 배향된 10 mL 플라스틱 주사기에 배치하였다. 하기의 상이한 컬렉터를 사용하였다: 구리 메시, 구리 링, 알루미늄 호일, 종이 및 스테인리스강 사각형. 해당 컬렉터를 접지하고, 바늘로부터 5 내지 30 cm 이격된 거리에 배치하였다. 바늘에 적용된 전압은 5-30 kV 범위였다. 유량은 0.025 내지 2.000 mL/분 범위였다. 주사 전자 현미경검사 (SEM)를 사용하여 수득되는 메시의 형태구조를 확인하였다. 부직 메시의 세공 특성 및 평균 섬유 직경은 이미지제이 소프트웨어 버전 1.51n (http://imagej.nih.gov/ij)을 사용하여 SEM 사진으로부터 측정하였다. 먼저, PACA 전기-방적 나노/마이크로-섬유를 기재로 하는 메시를 블레이저 스퍼터 코터(Balzers Sputter Coater) SCD 040 (뉴햄프셔 맨체스터)을 사용하여 2분 동안 금으로 스퍼터링 코팅하고, 맥심(Maxim) (영국 캠브리지) 주사 전자 현미경을 사용하여 18-30 mm 사이의 작동 거리 및 15-20 kV의 가속 전압에서 스퍼터링 코팅된 메시를 관찰하였다.
상이한 조합의 용매 혼합물을 제조하는 것에 의해, 일반적으로 리본형 전기-방적 섬유 (도 12, A1) 및 충진 실린더형 전기-방적 섬유 (도 6, B1)가 수득되었다. 도 12는 제조 시점 ("0년")의 A1) 편평형 섬유 및 B1) 원형 섬유; 및 정상 조건에서 1년 저장 후의 A2) 및 B2)인 PACA를 기재로 하는 메시 SEM 사진이다. 섬유 직경은 주로 PACA 기재의 용액의 농도 (0.1 내지 70 % (w/w))에 의해 조절하였는데, 더 작은 것은 105 내지 106 Da 사이의 수 평균 분자량을 갖는 PACA의 경우이며, 더 큰 것은 더 낮은 수 평균 분자량 (
Figure pct00003
103-104 Da)을 갖는 PACA의 경우이다. 도 13은 제조 시점 ("0년") A1) 및 B1); 및 정상 조건에서 1년 저장 후의 A2) 및 B2)로 측정된 PLGA 및 PACA/PLGA를 기재로 하는 메시의 SEM 사진이다.
실시예 1
PHCA-폴리(헥실 시아노아크릴레이트)의 전기방적
아세톤/에탄올 2/1 (v/v)의 혼합물을 제조하였다. 106 Da 정도의 수 평균 분자량을 갖는 PHCA를 자석 교반을 사용하여 용매 혼합물 중에 용해시킴으로써, 0.1 % (w/w) 용액을 제조하였다. 상기 용액을 스테인리스강 바늘 팁 25G에 결합된 플라스틱 10 mL 주사기 내부에 배치한다. 컬렉터 (100 cm2의 사각형 구리 메시)를 바늘 팁의 10 cm 거리에 배치한다. 유량을 0.125 mL/분으로 고정하고, 10 kV를 30분의 기간 동안 인가한다. 696 ± 113 nm의 평균 섬유 직경, 54 %의 다공도 및 500 ㎛ 미만의 두께를 갖는 실린더 형상의 충진 나노섬유를 수득한다. 기계적 특성을 표 2에 요약하였는데, 영 모듈러스는 1.2 MPa, 인장 강도는 0.08 MPa이었다.
실시예 2
POCA 및 PLGA의 전기방적 (POCA = 폴리(옥틸 시아노아크릴레이트))
50 % 이하의 PLGA 최대 농도를 갖는 POCA와 PLGA 분말의 블렌드를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 하기의 두 가지 대안적인 방식으로 106 Da 정도의 수 평균 분자량을 갖는 1/1 비의 POCA와 PLGA를 제조하였다: 1) 하나는 0.5 %의 POCA 농도를 갖고 하나는 12 %의 PLGA 농도를 갖는 두 가지 중합체 용액을 별도로 제조한 후, 이어서 그들을 혼합하는 것; 2) PLGA 용액을 제조하고; PLGA를 완전히 용해시킨 후, POCA를 첨가하고, 이어서 첨가된 POCA가 완전히 용해될 때까지 교반하는 것. 수득된 용액을 스테인리스강 바늘 팁 17G에 결합된 플라스틱 10 mL 주사기 내부에 배치하였다. 컬렉터 (10 cm2의 사각형 형상 알루미늄 호일)를 바늘 팁의 7 cm 거리에 배치하였다. 유량을 0.5 mL/분으로 고정하였다. 20 kV를 30분의 기간 동안 인가하였다. 실린더 형상 및 리본형 나노섬유의 혼합물을 수득하였으며, 섬유 직경은 900 nm 가량이었다. 이러한 메시는 POCA 단독을 기재로 하는 것에 비해서는 더 두꺼우나, 500 nm 미만의 섬유 직경을 갖는다. 메시의 다공도는 약 39 %인 것으로 측정되었다. 메시의 영 모듈러스는 약 1 MPa이었으며, 인장 강도는 약 0.06 MPa이었다.
실시예 3
POCA 및 PIBCA-코-키토산의 전기방적
하기의 두 가지 대안적인 방식으로 PACA 및 키토산을 기재로 하는 메시를 제조하였다: 1) 0.1 mol/L로 아세트산 중 1 %로 106 Da 정도의 중량 평균 분자량을 갖는 키토산을 용해시키는 것에 의해 에멀션을 수득하는 것, 및 별도로 아세톤 중 2 %로 이소부틸 시아노아크릴레이트 (IBCA)의 용액을 제조하는 것. IBCA/키토산 조합을 60/40 (w/w)로 유지하면서, 상기 IBCA 용액을 키토산 용액에 첨가하였다. 중합이 종료되면, 아세톤을 에멀션에 첨가하여, 그것을 희석하였다. 에멀션을 밤새 교반하였다. 에멀션의 조밀한 부분 1 액적을 부탄올 중에 희석시키고, 이와 같은 새로운 에멀션을 전기방적 (전압 = 15 kV; 바늘 팁-컬렉터 거리 = 5 cm; 바늘 팁 = 18G; 유량 = 0.250 mL/분)에 사용하였다. 2) POCA/PIBCA-코-키토산 조합을 70/30 w/w로 유지하면서 POCA를 공중합체 PIBCA-코-키토산 (상기-언급된 에멀션 시스템에서 제조된 것)과 혼합하였으며, 여기서 아세톤 중 총 중합체 %는 1 %였다.
대안 1)에 의해 제조된 메시는 일부 입자가 0.9 및 8 mm 사이의 직경을 갖는 스폰지와 유사한 구조를 초래하였다 (도 6, E). 대안 2)에 의해 제조된 메시는 약 1 ㎛의 섬유 직경과 400 ㎛ 가량의 두께, 69 %의 다공도, 약 1 MPa의 영 모듈러스, 및 약 0.07 MPa의 인장 강도를 가졌다.
실시예 4
PPCA 및 약물의 전기방적 (PPCA = 폴리(n-펜틸-2-시아노아크릴레이트)
포름산 중 5FU의 용액을 제조한다. 105 Da의 분자량을 갖는 PPCA를 첨가하여 2 % (w/w) 용액을 수득하였으며, 5FU는 PPCA 중량 대비 15 %였다. 중합체 용액을 스테인리스강 바늘 팁 21G에 결합된 플라스틱 10 mL 주사기 내부에 배치하였다. 컬렉터 (알루미늄 호일상 1 cm2의 사각형 형상 스테인리스강)를 바늘 팁의 20 cm 거리에 수직으로 배치하였다. 유량을 0.05 mL/분으로 고정하고, 22 kV를 인가하였다. 실린더 형상 나노/마이크로섬유와 리본형 나노/마이크로섬유의 혼합물을 수득하였는데, 평균 섬유 직경은 798 ± 310 nm이었으며, 다공도는 60 %였다. 메시의 두께는 약 390 pm이었으며, 영 모듈러스는 약 0.7 MPa이었고, 인장 강도는 약 0.1 MPa이었다.
실시예 5
PBLCA-폴리(부틸-락토일-2-시아노아크릴레이트)의 전기방적
103 Da 정도의 수 평균 분자량을 갖는 PBLCA를 자석 교반을 사용하여 디메틸포름아미드/아세톤 = 1/2 (v/v) 용매 혼합물에 용해시켜, 50 % (w/w) 용액을 제조하였다. 수득된 용액을 스테인리스강 바늘 팁 15G에 결합된 플라스틱 10 mL 주사기 내부에 배치하였다. 컬렉터 (10 cm2의 사각형 형상 알루미늄 호일)를 바늘 팁의 5 cm 거리에 배치하였다. 유량을 2 mL/분으로 고정하고, 13 kV를 30분의 시간 기간 동안 인가하였다. 1320 ± 721 nm의 평균 섬유 직경, 41 %의 다공도 및 11 ㎛2의 평균 세공 면적을 갖는 실린더 형상이며 매우 우수하게 연결된 섬유를 수득하였다 (도 6A).
실시예 6
PHepCA-D&C 바이올렛 #2 용액의 전기방적 (PHepCA = 폴리(n-헵틸-2-시아노아크릴레이트))
각각 아세톤/에탄올 = 2/1 및 아세톤 중에서, PHepCA 및 D&C 바이올렛(Violet) #2 용액을 별도로 제조하였다. D&C 바이올렛 #2 용액은 8 pg/mL이었으며, PHepCA 용액 (104 Da 범위의 중량 평균 분자량을 가짐)은 20 % (w/w)이었다. 1 액적의 염색 용액을 PHepCA 용액에 첨가하고, 최종 용액이 균질해질 때까지 교반하였다. 용액을 스테인리스강 바늘 팁 20G에 결합된 플라스틱 10 mL 주사기 내부에 배치하였다. 컬렉터 (1 cm의 직경을 갖는 구리 링)를 바늘 팁의 15 cm 거리에 배치하였다. 유량을 1 mL/분으로 고정하고, 11 kV를 30분의 기간 동안 인가하였다. 상이한 층으로 나노섬유를 수득하였다. 형광 모드의 LSM 700 레이저 주사 현미경 (칼 자이쓰 마이크로스코피(Carl Zeiss Microscopy) GmbH 사, 독일 제나 07745)을 사용하여, 수득된 다층 조립체를 확인하였다. 도 13은 D&C 바이올렛 #2에 의해 염색된 PACA 메시에 대한 공초점 레이저 주사 현미경검사를 도시한다.
실시예 7
세포 배양용 전기-방적 PBCA 스캐폴드 (세포, 특히 인간 세포를 배양/성장시키기 위한 지지체)
컬렉터로서 부착된 스테인리스강 사각형의 구리 메시를 사용하여, 아세톤/에탄올 = 3/2 (v/v) 중 1 %인 106 Da의 중량 평균 분자량을 갖는 PBCA 용액의 전기방적으로부터 0.025 mL/분의 공급 속도, 5 kV, 5 cm의 컬렉터 거리로 메시를 수득하였다. 이러한 메시는 1.0 ± 0.4 ㎛의 평균 직경을 갖는 충진 실린더 형상의 PBCA 나노/마이크로섬유로 구성되었다.
메시를 상이한 실험에 사용하였다. 도 5는 37 ℃ 및 5 % (v/v) CO2에서의 인큐베이션 14일 동안의 PBCA 메시상에서 성장하는 인간 치은 섬유모세포의 형광 사진을 보여준다. PBCA 메시상에서의 HGFib 인큐베이션 3, 7, 14 및 23일 후에 분석을 수행하였다. 볼 수 있는 바와 같이, 7일 후 세포는 확산되었으며, 14일 후에는 70 %를 초과하는 메시 영역이 살아서 확산된 세포에 의해 점유되었다.
하기와 같이 시딩의 결과로서의 세포 부착을 측정하였다: 부착된 세포를 검정하기 위하여, 인큐베이션 일수 (3, 7 및 14) 후 배지를 제거하고, 각각 플루오레세인 및 에티듐 브로마이드를 사용하여 라이브/데드 염색을 수행함으로써, 올림푸스(Olympus) 형광 현미경 바녹스(VANOX)-T를 사용한 형광 사진을 수득하였다. 형광 사진 (도 5 참조)은 PBCA로 구성되는 메시가 인간 치은 섬유모세포를 배양할 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 8
메시의 기계적 특성 측정
단축 인장 시험 (쯔비크(Zwick)/Z010, 독일, 1000 N 적재 셀 장착)을 사용하여 샘플의 기계적 특성을 측정하였다. 두께 범위 300-400 ㎛인 10 mm 너비 × 13 mm 길이 (10 mm의 게이지 길이)의 직사각형 띠로 샘플을 절단하는 것에 의해, 시편을 제조하였다. 크로스헤드 속도(crosshead speed)를 10 mm/분으로 설정하고, 주변 조건에서 분석을 수행하였다. 각 나노섬유 메시 유형에 대하여 적어도 3개의 샘플을 분석하였다. 인장 강도 및 영 모듈러스는 시험 기계에 의해 측정된 힘 대 신장 데이터로부터 생성된 응력-변형률 곡선으로부터 유추하였다 (표 2 및 3).
실시예 9
메시의 접촉각 측정
실온에서의 증류수 접촉각법에 의해, 전기-방적 메시의 표면 습윤성을 검출하였다. 메시상에 (적어도 3개의 상이한 장소상에) 물을 점적하고, 광학 현미경검사 (케옌스(KEYENCE) VHX-5000, 독일)를 사용하여 즉시 한 장의 사진을 찍은 후, 이어서 케옌스 소프트웨어를 사용하여 부동 액적을 이미지 처리하는 것에 의해, 물 접촉각을 측정하였다 (표 2 및 3).
실시예 10
멤브레인으로서의 메시의 사용
상기에서 개괄된 바와 같이, PBCA의 나노섬유 메시를 수득하였다. 골 결함을 폐쇄한 후, 필요한 형상으로 그것을 절단하고 경조직과 연조직 사이에 멤브레인으로서 배치하는 것에 의해, PBCA 메시로 멤브레인을 형성시켰다.
실시예 11
상기에서 개괄된 바와 같이, PBCA의 나노섬유 메시를 수득하였다. 상기 메시를 필요한 형상으로 형성시켜, 치과 임플란트용 슬리브(sleeve)로 사용하였다.
실시예 12
상기에서 개괄된 바와 같이 수득된 PBCA 나노섬유 메시를 사용하여, 생분해성 Mg 합금 생체재료의 표면을 코팅하였다. 이에 따라 Mg 합금의 분해 속도가 조절될 수 있게 됨으로써, 수소 생성을 감소시키고 그에 따라 분해에 영향을 줄 수 있었다. 또한, 거의 안정한 분해 속도가 달성될 수 있었다.
실시예 13
하기와 같이 세포 부착 및 증식 (잠재적인 조직 재생/공학 스캐폴드 효용)에 대한 시험을 수행하였다: 먼저, 인간 치은 섬유모세포를 2개의 25 cm2 조직 배양 플라스크에 단층으로 플레이팅하고, 세포가 5 계대에 도달할 때까지 배양하였다. 제5 계대 후, 트립신 처리에 의해 세포를 제거하여, 계수한 후, 37,500 세포/cm2의 밀도로 메시상에 시딩하였다. 전기방적 과정 동안 발생했을 수 있는 가능한 미생물 오염물을 불활성화하기 위하여, 메시를 먼저 살균 자외 방사선에 30분 동안 노출시켰다 (멸균 절차, 도 9). 메시에 접촉되어 있는 세포를 인큐베이터에서 5 % CO2를 동반하여 37 ℃로 유지하였다. 3일마다 배지를 교체하였다.
실시예 14
음이온성 괴상 중합에 의한 PACA의 제조 - 103 Da을 초과하는 분자량을 갖는 PBCA의 합성
DMPT를 개시제로 사용하는 BCA의 벌크 음이온성 중합에 의해, 104, 105 및 106 Da 정도의
Figure pct00004
을 갖는 PBCA를 제조하였다. 반응은 저온 수조상 3-목 원형-저 플라스크에서 수행하였다. BCA를 먼저 플라스크에 첨가한 후, 이어서 개시제 (아세톤 중에 희석된 것)를 첨가하였다. 플라스크를 약하게 교반하였다. 중합 종료시 (고체 형성, 저온 반응 시스템, 가시적인 변화 없음), 고체를 용해시키고, 증류수에서 침전시켜, 여과하고, 먼저 물로 세척한 후 나중에 메탄올로 세척하고, 진공에서 건조하였다. 하기 표 1은 해당
Figure pct00005
값 및 BCA와 DMPT 사이의 몰 조합을 갖는 PBCA의 확인을 보여준다.
Figure pct00006
실시예 15
PBCA 단독 기재의 메시:
PBCA 분자량과 관련하여, 아세톤 또는 아세톤/에탄올 혼합물 중 0.5 내지 50 % w/w의 중합체 농도를 갖는 고분자량 (106 Da)으로부터 저분자량 (103 Da)까지 상이한 분자량을 갖는 PBCA를 전기-방적할 수 있었다. 메시의 두께는 260 ㎛ 가량이었다. 메시의 섬유 직경은 중합체의 농도에 따라 증가한다. 예를 들어, 0.5 % 중합체 용액 (PBCA 고분자량)을 사용하여서는 PBCA 나노섬유 기재의 메시 (600 nm)가 수득된 반면, 1.1 % w/w의 중합체 용액 (PBCA 고분자량)을 사용하여서는 마이크로섬유 메시 (1 ㎛ 가량)가 수득되었다. 놀랍게도, 이러한 매우 낮은 점성의 PBCA 용액 (0.3-3 cP)을 사용하면 연속적이며 평활성인 섬유가 수득될 수 있는 것으로 시험되었는데, PCL과 같은 다른 중합체를 사용하여서는 가능하지 않은 것이다. 낮은 분자량을 갖는 PBCA의 경우, 전기-방적에 점성 용액 (50 % w/w까지)을 사용하였다. 아세톤/에탄올이 사용되는 경우, 상이한 단면적을 갖는 섬유가 제조될 수 있으며, 원형이고, 아세톤이 단독으로 사용되는 경우 편평형 섬유이다. 메시의 세공 면적은 0.1-370 ㎛2 범위이다. 섬유가 편평하거나 원형인 경우, 높은 분자량을 갖는 PBCA로 구성되는 메시의 기계적 특성이 그렇게 많이 차별화되지 않았는데, 메시의 노화 (적어도 1년)에 따라서는 물론 시험된 섬유 직경 범위에 따라서도 (600 nm 및 1.5 ㎛) 그렇지 않았다. 해당 메시의 영 모듈러스는 1.2 MPa 가량이었으며, 인장 강도는 0.08 MPa 가량이었고, 파손 변형률은 15 % 가량이었으며, 값이 경질 재료보다는 탄성 재료에 더 가까웠다.
실시예 16
PBCA-PLGA 기재의 메시:
PBCA 고분자량 및 PLGA의 블렌드 용액 (PBCA 1 % w/w의 최대 농도와 함께 아세톤 중 50 % 이하의 PLGA 최대 농도를 갖는 75:25 고분자량 분말)을 전기방적하는 것에 의해, 본 실시예의 메시를 제조하였다. 하기 두 가지 방식을 사용하여 블렌드 용액을 제조하였다: 1) 하나는 PBCA 1 %이며 다른 것은 PLGA 75:25 12 %인 두 가지 아세톤 중 중합체 용액을 별도로 제조한 다음, 그들을 혼합하는 것; 2) PLGA 아세톤 용액을 제조하고, PLGA를 용해시킨 후, PBCA를 첨가하고, PBCA가 완전히 용해될 때까지 교반하는 것. 이러한 메시는 PBCA 단독을 기재로 하는 것에 비해 더 두꺼웠다 (390 ㎛ 가량). 섬유 직경은 900 nm 가량이었다. 메시의 세공 면적은 0.1-160 ㎛2의 범위였다. 메시의 영 모듈러스는 1 MPa 가량이었으며, 인장 강도는 0.06 MPa 가량이었고, 파손 변형률은 20 % 가량이었다.
실시예 17
PBCA-키토산 기재의 메시
PBCA/PBCA-키토산 조합을 50/50 w/w로 유지하면서 높은 분자량을 갖는 PBCA를 이전에 기술된 에멀션 시스템 중에서 제조된 PBCA-키토산 공중합체 (분말)와 혼합하는 것에 의해 PBCA 및 키토산을 기재로 하는 메시를 제조하였는데, 여기서 아세톤 중 총 중합체 %는 2 %이었다. 제조된 메시는 1 ㎛ 가량의 섬유 직경과 400 ㎛ 가량의 두께, 0.1 ㎛2의 최소 세공 면적, 482 ㎛2의 최대 세공 면적, 1 MPa 가량의 영 모듈러스, 0.07 MPa 가량의 인장 강도 및 14 %의 파손 변형률을 가졌다.
실시예 18
PBCA-5FU 기재의 메시
전기방적용 중합체 용액에 상이한 농도의 약물 5FU를 혼입하였다: 1 및 2 % 아세톤 중에서 사용된 높은 분자량을 갖는 PBCA의 질량 대비 7, 10, 15, 20, 25 및 30 %. 약물 농도가 증가하면서 섬유 직경 역시 증가하는 방식으로 (700 nm에서 1.2 ㎛까지) 약물이 섬유 내부에 균질하에 혼입된다는 것으로 나타났으며, 동역학적 방출 검정으로 이를 시험하였는데, PBS 매질 중 37 ℃에서의 인큐베이션 98일까지 일관된 약물 방출 패턴이 관찰되었다. 높은 분자량을 갖는 PBCA 및 15 %의 5FU로 구성되는 메시는 390 ㎛ 가량의 두께를 가졌으며, 인장 시험 결과 0.7 MPa 가량의 영 모듈러스, 0.1 MPa 가량의 인장 강도 및 25 %의 파손 변형률을 산출하였다.
실시예 19
PBCA-PLA-Mg 기재의 메시
PBCA/PLA-Mg 조합을 50/50 또는 75/25 (w/w)로, 그리고 아세톤 중 중합체의 %를 각각 2 및 3 % (w/w)로 유지하면서의 하나의 준비된 PBCA 아세톤 용액에의 PLA-Mg 분말의 첨가에 의해 형성된 하나의 에멀션의 전기방적에 의해, 폴리(락트산)의 입자에 봉입된 마그네슘의 나노입자와 함께 높은 분자량의 PBCA로 구성되는 메시를 제조하였다. 2 %의 중합체 농도를 사용하여 제조된 메시의 섬유 직경은 360 nm 가량이었으며, 3 %가 사용된 경우, 직경이 1 ㎛로 증가하였다.
실시예 20
PBCA의 분자량 및 다분산도 지수와 관련한 전기-방적 메시의 기계적 특성
하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 다양한 분자량 및 다분산도 지수 값을 갖는 PBCA로부터 전기-방적 메시를 수득할 수 있었다. 놀랍게도, 표 3에 나타낸 바와 같이, 1 내지 1.7 범위의 다분산도 지수를 갖는 PBCA, 예컨대 PBCA No. 1으로부터도 전기-방적 메시가 수득될 수 있었다.
더욱 더 놀랍게도, 1 내지 1.7 범위의 다분산도 지수를 갖는 PBCA로부터의 전기-방적 메시가 향상된 기계적 특성을 나타내었다. 이는 표 3에 나타낸 바와 같이 동일한 분자량을 갖지만 상이한 다분산도 지수를 갖는 PBCA No.1과 PBCA No. 2의 데이터에서 드러난다. 구체적으로, 1 내지 1.7 범위의 다분산도 지수를 갖는 PBCA No. 1으로부터 제조된 메시는 동일한 Mn을 가지나 1 내지 1.7 범위의 외부에 속하는 다분산도 지수를 갖는 PBCA No. 2로부터 제조되는 메시와 비교하였을 때 탁월한 기계적 특성을 나타내었다. 1 내지 1.7 범위의 다분산도 지수를 갖는 PBCA No. 1으로부터 제조된 메시는 1 ㎛ 가량의 섬유 직경과 431 ㎛ 가량의 두께, 1.4 MPa 가량의 영 모듈러스 및 0.07 MPa 가량의 인장 강도를 가졌다.
Figure pct00007
실시예 21
0.1 내지 5 ㎛ 범위의 섬유 직경을 갖는 PBCA 메시
도 14 A-H에 나타낸 바와 같이, 0.1 내지 5 ㎛ 범위의 섬유 직경을 갖는 PBCA로부터 전기-방적 메시를 수득할 수 있었다.

Claims (14)

  1. (a) 1종 이상의 알킬 시아노아크릴레이트 (ACA) 단량체 및/또는 1종 이상의 ACA 올리고머의 음이온성 중합에 의해 수득되는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 및/또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체를 제공하는 단계이며, 여기서 ACA 단량체 및/또는 ACA 올리고머의 알킬 치환기는 임의로 치환될 수 있고, 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 및/또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체의 수-평균 분자량 (Mn)에 대한 중량-평균 분자량 (Mw)의 비는 1 내지 1.7인 단계;
    (b) 단계 (a)의 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 단독중합체 및/또는 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체를 용매 중에 용해시키는 단계;
    (c) 단계 (b)에서 수득된 용액을 전기방적하여, 컬렉터상에 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유를 수득하는 단계; 및
    (d) 컬렉터로부터 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유를 꺼내어, 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유를 수득하는 단계
    를 포함하는, 즉시-사용가능 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 공중합체가 (i) 적어도 2종의 상이한 ACA 단량체 종, (ii) 적어도 2종의 상이한 ACA 단량체 종을 포함하는 적어도 2종의 알킬 시아노아크릴레이트 올리고머, 또는 (iii) 적어도 1종의 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) (PACA) 중합체 및 적어도 1종의 비-PACA 중합체를 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1종 이상의 ACA 단량체 또는 적어도 2종의 상이한 ACA 단량체 종이 n-부틸-2-시아노아크릴레이트 (BCA), 이소-부틸-2-시아노아크릴레이트 (IBCA), n-펜틸-2-시아노아크릴레이트 (PCA), 이소-펜틸-2-시아노아크릴레이트 (IPCA), n-헥실-2-시아노아크릴레이트 (HCA), 이소-헥실-2-시아노아크릴레이트 (IHCA), 시클로-헥실-2-시아노아크릴레이트 (CHCA), n-헵틸-2-시아노아크릴레이트 (HepCA), 이소-헵틸-2-시아노아크릴레이트 (IHepCA), n-옥틸-2-시아노아크릴레이트 (OCA), 이소-옥틸-2-시아노아크릴레이트 (IOCA), 부틸-락토일-2-시아노아크릴레이트 (BLCA) 및 이들의 혼합물 중 어느 것에서 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1종 이상의 ACA 올리고머가 n-부틸-2-시아노아크릴레이트 (BCA)의 올리고머, 이소-부틸-2-시아노아크릴레이트 (IBCA)의 올리고머, n-펜틸-2-시아노아크릴레이트 (PCA)의 올리고머, 이소-펜틸-2-시아노아크릴레이트 (IPCA)의 올리고머, n-헥실-2-시아노아크릴레이트 (HCA)의 올리고머, 이소-헥실-2-시아노아크릴레이트 (IHCA)의 올리고머, 시클로-헥실-2-시아노아크릴레이트 (CHCA)의 올리고머, n-헵틸-2-시아노아크릴레이트 (HepCA)의 올리고머, 이소-헵틸-2-시아노아크릴레이트 (IHepCA)의 올리고머, n-옥틸-2-시아노아크릴레이트 (OCA)의 올리고머, 이소-옥틸-2-시아노아크릴레이트 (IOCA)의 올리고머, 부틸-락토일-2-시아노아크릴레이트 (BLCA)의 올리고머 및 이들의 혼합물 중 어느 것에서 선택되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 용매가 아세톤, 에탄올, 아세트산, 포름산, 에틸 아세테이트, 디메틸 술폭시드, 디메틸 포름아미드, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 및 이들의 혼합물 중 어느 것에서 선택되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 비-PACA 중합체가 전기방적 전에 단계 (b)에서 수득되는 용액에 첨가되는 것인 방법.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 비-PACA 중합체가 폴리(락트산-코-글리콜산) (PLGA), 폴리(ε-카프로락톤) (PCL), 폴리(에틸렌글리콜) (PEG), 폴리(락트산) (PLA), 키토산 (CH), 히아루론산 (HA) 및 덱스트란 (Dex) 중 어느 것에서 선택되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)에서 수득되는 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유가 지지체에 포함되지 않는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 수 평균 분자량에 대한 중량 평균 분자량의 비가 1.1 내지 1.5이거나; 또는 수 평균 분자량에 대한 중량 평균 분자량의 비가 1.2 내지 1.4인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유.
  11. 제10항에 있어서, 섬유 평균 직경이 100 nm 내지 5 마이크로미터인 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유.
  12. 제10항에 있어서, 치료제, 항생제, 항바이러스제, 화학치료제, 진통제 및 진통제 조합, 항염증제, 비타민, 진정제, 방사성약제, 금속 입자, 금속 합금 입자, 금속 산화물 입자, 히드록시아파타이트, 소듐 알기네이트, 염료, 세포, 단백질, 펩티드, 핵산, 핵산 유사체, 뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드, 펩티드 핵산, 압타머, 항체, 또는 그의 단편 또는 일부, 항원 또는 에피토프, 호르몬, 호르몬 길항제, 성장 인자 또는 재조합 성장 인자, 및 그의 단편 및 변이체, 세포 부착 매개인자, 시토카인, 효소 또는 이들의 혼합물 중 적어도 1종과 고정되거나 이들이 봉입되는 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유.
  13. 제10항에 따른 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유의, 치과 적용에서의, 상처 드레싱/치유, 조직 재생/공학, 기관 보호, 임플란트 코팅 또는 조절되는 약물 전달을 위한 용도.
  14. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 즉시-사용가능 나노/마이크로섬유를 포함하는 나노섬유 메시이며, 여기서 나노섬유 메시의 표면이 치료제 및/또는 생물학적 재료의 봉입 및/또는 고정에 의해 개질되는 것인 나노섬유 메시.
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