KR20210129817A - 벤조피렌 유도체를 유효성분으로 함유하는 체중감소용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 체중감소용 조성물에 관한 것으로 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 함유함으로써, 체중을 조절할 뿐만 아니라 비만을 개선, 예방 또는 치료할 수 있다. 또한, 독성이 없으므로 식품의 형태로 섭취할 수 있다.
[화학식 1]
[화학식 1]
Description
본 발명은 벤조피렌 유도체를 유효성분으로 함유하여 체중을 감소시킬 수 있는 조성물에 관한 것이다.
서구화 되어가는 식습관과 성인의 체중조절 실패는 비만율의 빠른 증가를 유도하고 우리의 건강과 삶의 질에 있어서 많은 부정적인 결과를 초래하며, 비만으로 인한 대사성 질환들이 점차 증가함에 따라 사회적 비용이 증가하는 추세이다.
비만은 비정상적으로 과다하게 지방이 체내에 축적되어 개인의 건강에 위협을 주는 일종의 질병으로 정의될 수 있다. 비만은 과식, 운동부족이 주된 원인이 되는 단순성 비만과 내분비계 질환이 원인이 되는 증후성 비만으로 구별된다.
단순성 비만의 원인으로는 과식, 폭식, 간식, 야식, 불규칙적인 식사 등 잘못된 식생활 습관과 운동 부족, 약물의 부작용 등이 있다.
경제 성장과 생활 방식의 변화에 따라 식습관에도 최근 많은 변화가 있어 왔다. 특히, 바쁜 현대인들은 패스트푸드 등의 고열량 식이와 적은 운동량으로 인하여 과체중 및 비만이 증가하고 있는 실정이다. 세계보건기구(WHO)에 따르면, 전 세계적으로 10억 명 이상의 성인이 과체중이고, 그 중 적어도 300만 명 이상이 임상적으로 비만이며, 특히 유럽에서는 매년 25만 명, 전 세계에서 250만 명 이상이 과체중과 관련되어 사망한 것으로 보고된 바 있다.
과체중 및 비만은 혈압과 콜레스테롤 수치를 증가시켜 심장 질환, 당뇨병, 관절염, 지방간, 고지혈증, 암 등 다양한 만성 합병증 질환을 유발시키거나 악화시킬 수 있다. 또한, 과체중 및 비만은 성인뿐만 아니라, 어린이나 청소년에서도 동맥경화, 고혈압, 고지혈증 또는 심장질환 등의 발병률을 증가시키는 주요한 요인으로 알려져 있다.
따라서, 비만을 하나의 질환으로 인식하고 적극적으로 치료하고자 하는 필요성이 증대되고 있다.
현재까지 비만 치료제에 사용되는 물질은 위장에서 지방 흡수를 감소시키거나 식욕을 억제시키는 약제들이다. 그러나, 소장 및 췌장의 리파아제를 억제하여 지방 흡수를 방지하는 작용을 하는 제니칼(Roche) 및 알리(GlaxoSmithKline)는 위장 관련 부작용 및 지용성 비타민 흡수 감소 등의 부작용을 유발하는 것으로 보고된 바 있다.
또한, 식욕 억제를 통하여 비만 억제 효과를 나타내는 로카세린(5-HT2c receptor agonist) 및 큐넥사(Phentermine/Topiramate)는 주의력 결핍이나 기억력 저하 등 부작용을 일으킬 수 있으며, 항우울제나 편두통제와 함께 복용 시, 심장 판막질환 등 심각한 부작용을 유발할 가능성이 있는 것으로 보고된 바 있고, 시부트라민(serotin noradrenalin reuptake inhibitor)은 2010년 심혈관 질환 및 뇌경색 발생 증가로 퇴출된 바 있다.
본 발명의 목적은 벤조피렌 유도체를 유효성분으로 함유하는 체중감소용 식품 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 벤조피렌 유도체를 유효성분으로 함유하는 비만의 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 벤조피렌 유도체를 유효성분으로 함유하는 비만의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 벤조피렌 유도체를 유효성분으로 함유하여 인간을 제외한 동물의 체중감소용 수의학적 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 벤조피렌 유도체를 유효성분으로 함유하여 인간을 제외한 동물의 체중감소용 사료 첨가제를 제공하는데 있다.
상기한 목적을 달상하기 위한 본 발명의 체중감소용 식품 조성물은 벤조피렌 유도체, 예컨대 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 함유할 수 있다;
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 C1-8알킬기이며,
R2 내지 R5는 하이드록시기, C1-8알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 이의 염, 술폰산기나 이의 염, 인산이나 이의 염으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 서로 같거나 상이하게 선택된다.
또한, 상기한 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 비만의 개선 또는 예방용 식품 조성물은 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 함유할 수 있다.
상기 조성물은 지방전구세포의 지방세포 분화 유도 시, 지질 방울 형성 및 지방세포로의 분화를 억제시킬 수 있다.
상기 조성물은 ACCα(acetyl CoA carboxylase α), ACLY(ATP-citrate synthase) 및 FAS(fatty acid synthase)의 지질합성관련 유전자의 발현을 억제시킬 수 있고; C/EBP-β, C/EBP-α, PPAR-γ1, PPAR-γ2 및 LXRα의 지질축적에 의한 전사관련 유전자의 발현을 억제시킬 수 있다.
뿐만 아니라, 상기 조성물은 GPAT, AGPAT2, DGAT1 및 MOGAT1의 중성지질(TG)합성관련 유전자의 발현을 억제시킬 수 있으며; aP2/FABP4, FSP27 및 CD36의 지질수송관련 유전자의 발현을 억제시킬 수 있다.
또한, 상기한 또 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 비만의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 함유할 수 있다.
또한, 상기한 또 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 인간을 제외한 동물의 체중감소용 수의학적 조성물은 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 함유할 수 있다.
또한, 상기한 또 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 인간을 제외한 동물의 체중감소용 사료 첨가제는 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 체중을 감소시키고, 비만 관련 유전자의 발현을 억제시키므로 비만의 예방 또는 치료에 현저한 효과가 있다.
또한, 본 발명은 부작용이 없으므로 체중감소용 및 비만에 장기적으로 사용할 수 있다.
도 1은 10주 동안 실시예 1의 타마리세틴을 각각 0.1 g/kg 및 0.25 g/kg로 투여한 시료 투여군, 정상군 및 대조군 마우스의 체중을 측정한 그래프이다.
도 2는 3T3-L1 지방전구세포의 지방세포 분화 유도 시, 타마리세틴에 의한 지질 방울 형성 억제 효과를 확인하기 위하여 오일 레드 O 용액으로 염색된 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)의 3T3-L1 지방전구세포를 용해한 후 측정한 흡광도 그래프이다.
도 3은 3T3-L1 지방전구세포의 지방세포 분화 유도 시, 타마리세틴에 의한 지질 방울 형성 억제 효과를 확인하기 위하여 상기 시험예 1의 방법에 따라 염색된 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리한 군을 현미경으로 확인한 도면이다.
도 4a는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 FAS 유전자에 대한 그래프이며; 도 4b는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 ACLY 유전자에 대한 그래프이고; 도 4c는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 ACCα 유전자에 대한 그래프이다.
도 5a는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 C/EBP-β 유전자에 대한 그래프이며; 도 5b는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 C/EBP-α 유전자에 대한 그래프이고; 도 5c는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 PPAR-γ1 유전자에 대한 그래프이며; 도 5d는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 PPAR-γ2 유전자에 대한 그래프이고; 도 5e는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 LXRα 유전자에 대한 그래프이다.
도 6a는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 GPAT 유전자에 대한 그래프이며; 도 6b는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 AGPAT2 유전자에 대한 그래프이고; 도 6c는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 DGAT1 유전자에 대한 그래프이며; 도 6d는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 MOGAT1 유전자에 대한 그래프이다.
도 7a는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 aP2/FABP4 유전자에 대한 그래프이며; 도 7b는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 FSP27 유전자에 대한 그래프이고; 도 7c는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 CD36 유전자에 대한 그래프이다.
도 2는 3T3-L1 지방전구세포의 지방세포 분화 유도 시, 타마리세틴에 의한 지질 방울 형성 억제 효과를 확인하기 위하여 오일 레드 O 용액으로 염색된 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)의 3T3-L1 지방전구세포를 용해한 후 측정한 흡광도 그래프이다.
도 3은 3T3-L1 지방전구세포의 지방세포 분화 유도 시, 타마리세틴에 의한 지질 방울 형성 억제 효과를 확인하기 위하여 상기 시험예 1의 방법에 따라 염색된 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리한 군을 현미경으로 확인한 도면이다.
도 4a는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 FAS 유전자에 대한 그래프이며; 도 4b는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 ACLY 유전자에 대한 그래프이고; 도 4c는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 ACCα 유전자에 대한 그래프이다.
도 5a는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 C/EBP-β 유전자에 대한 그래프이며; 도 5b는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 C/EBP-α 유전자에 대한 그래프이고; 도 5c는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 PPAR-γ1 유전자에 대한 그래프이며; 도 5d는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 PPAR-γ2 유전자에 대한 그래프이고; 도 5e는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 LXRα 유전자에 대한 그래프이다.
도 6a는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 GPAT 유전자에 대한 그래프이며; 도 6b는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 AGPAT2 유전자에 대한 그래프이고; 도 6c는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 DGAT1 유전자에 대한 그래프이며; 도 6d는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 MOGAT1 유전자에 대한 그래프이다.
도 7a는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 aP2/FABP4 유전자에 대한 그래프이며; 도 7b는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 FSP27 유전자에 대한 그래프이고; 도 7c는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 CD36 유전자에 대한 그래프이다.
본 발명은 벤조피렌 유도체를 유효성분으로 함유하여 체중을 감소시킬 수 있는 조성물에 관한 것이다.
상기 벤조피렌 유도체 중 하나인 타마리세틴 또는 이의 허용가능한 염은 패혈증 또는 패혈증성 쇼크의 예방 또는 치료용 조성물, 결핵 예방 또는 치료용 조성물 등으로 사용되었을 뿐, 타마리세틴 또는 이의 허용가능한 염을 체중감소용 조성물로 사용한 적은 없다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 체중감소용 조성물은 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 함유한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 C1-8알킬기이며,
R2 내지 R5는 하이드록시기, C1-8알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 이의 염, 술폰산기나 이의 염, 인산이나 이의 염으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 서로 같거나 상이하게 선택된다.
또한, 본 발명은 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하여 비만을 개선, 예방 또는 치료할 수 있는 조성물로 사용할 수 있다.
상기 비만을 개선, 예방 또는 치료할 수 있는 조성물은 지질축적을 억제시키며, 세포 내 지질합성과 관련된 대표적 유전자인 ACCα(acetyl CoA carboxylase α), ACLY(ATP-citrate synthase) 및 FAS(fatty acid synthase)의 활성을 저해시키고, 지질축적에 의한 전사관련 유전자인 C/EBP-β, C/EBP-α, PPAR-γ1, PPAR-γ2 및 LXRα의 활성을 저해시킬 뿐만 아니라, 중성지질(TG)합성관련 유전자인 GPAT, AGPAT2, DGAT1 및 MOGAT1의 활성을 저해시키는 것을 확인하였다. 또한, 지질수송관련 유전자인 aP2/FABP4, FSP27 및 CD36의 활성 역시 저해시키는 것을 확인하였다.
한편, 본 명세서에서 용어 ‘유효성분으로 함유하는’이란 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 일예로, 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염은 10 내지 1500 ㎍/㎖, 바람직하게는 50 내지 1000 ㎍/㎖의 농도로 사용된다. [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염은 인체에 부작용이 없으므로 본 발명의 조성물 내에 포함되는 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.001-10 g/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 체중감소용, 또는 비만의 개선, 예방 또는 치료용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 [화학식 1]로 표시되는 화합물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명은 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 체중감소용, 또는 비만의 개선, 예방 또는 치료용 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 환제, 정제, 캡슐제 또는 음료의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명은 체중감소용, 또는 비만의 개선, 예방 또는 치료용 의약 또는 식품의 제조를 위한 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 상기한 바와 같이 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염은 체중감소용, 또는 비만의 개선, 예방 또는 치료를 위한 용도로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 체중조절 방법을 제공한다.
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 해당 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 유효량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 수 있다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 예방, 치료 또는 개선 방법에 있어서, 성인의 경우, [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 1일 1회 내지 수회 투여시, 0.001 g/kg 내지 10 g/kg의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 치료방법에서 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 인간을 제외한 동물의 체중을 감소시킬 수 있는 수의학적 조성물은 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함한다.
본 발명의 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 포함하는 수의학적 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 포함하는 수의학적 조성물에 포함될 수 있는 부형제 및 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 세탄올, 스테아릴알콜, 유동파라핀, 솔비탄모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 메칠파라벤, 프로필파라벤 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 포함하는 수의학적 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향신료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있는데, 본 발명에 의한 수의학적 조성물은 동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있고, 제형은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 좌제, 멸균 주사용액, 멸균 외용제 등의 형태일 수 있다.
본 발명에 의한 수의학적 조성물은 동물의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 0.1~100 mg/㎏의 양을 1일 1회 내지 수회 투여할 수 있고, 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인간을 제외한 동물의 체중감소용 사료 첨가제에 관한 것이다.
상기 사료 첨가제는 20~90중량%의 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 함유하는 고 농축액, 분말 또는 과립형태일 수 있다.
본 발명의 사료 첨가제는 구연산, 후말산, 아디픽산, 젖산, 사과산 등의 유기산이나 인산나트륨, 인산칼륨, 산성피로인산염, 폴리인산염(중합인산염) 등의 인산염이나 폴리페놀, 카테킨(catechin), 알파-토코페롤, 로즈메리추출물(rosemary extract), 비타민 C, 녹차 추출물, 감초 추출물, 키토산, 탄닌산, 피틴산 등의 천연 항산화제 중에서 선택된 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 함유하는 동물사료 첨가제 및 이를 포함하는 사료는 보조성분으로 아미노산, 무기염류, 비타민, 항생물질, 항균물질, 항산화, 항곰팡이 효소, 소화 및 흡수향상제, 성장촉진제, 질병예방제 등과 같은 물질과 함께 사용될 수 있다.
상기 사료 첨가제는 동물에게 단독으로 식용 담체 중에서 다른 사료 첨가제와 조합되어 투여될 수 있다. 또한, 상기 사료첨가제는 탑 드레싱으로서 또는 이들을 동물 사료에 직접 혼합하거나 또는 사료와 별도로, 별도의 경구 제형으로, 주사 또는 경피로 또는 다른 성분과 조합하여 쉽게 투여할 수 있다. 통상적으로, 당 업계에 잘 알려진 바와 같이 단독 일일 투여량 또는 분할 일일 투여량을 사용할 수 있다. 상기 사료 첨가제를 동물 사료와 별도로 투여할 경우, 당 업계에 잘 알려진 바와 같이 추출물의 투여 형태는 이들을 비-독성 제약상 허용 가능한 식용 담체와 조합하여 즉석 방출 또는 서방성 제형으로 제조할 수 있다. 이러한 식용 담체는 고체 또는 액체, 예를 들어 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 콩 플레이크, 땅콩유, 올리브유, 참깨유 및 프로필렌 글리콜일 수 있다. 고체 담체가 사용될 경우, 추출물의 투여형은 정제, 캡슐제, 산제, 토로키제 또는 함당정제 또는 미분산성 형태의 탑 드레싱일 수 있다. 액체 담체가 사용될 경우, 연 젤라틴 캡슐제, 또는 시럽제 또는 액체 현탁액제, 에멀젼제 또는 용액제의 투여 형태일 수 있다. 또한, 투여 형태는 보조제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제 등을 함유할 수 있다. 또한, [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염이 사료 첨가제로 포함되는 동물사료는 동물의 식이 요구를 충족시키는데 통상적으로 사용되는 임의의 단백질-함유 유기 곡분일 수 있다. 이러한 단백질-함유 곡분은 통상적으로 옥수수, 콩 곡분 또는 옥수수/콩 곡분 믹스로 주로 구성되어 있다.
상기의 사료 첨가제는 침지, 분무 또는 혼합하여 상기 동물사료에 첨가하여 이용될 수 있다. 본 발명의 수의학적 조성물 또는 사료첨가제는 반려동물의 식이에 적용할 수 있다.
또한, 본 발명은 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 인간을 제외한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 체중조절 방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
실시예 1.
타마리세틴을 유효성분으로 함유하는 조성물이다.
<시험예>
[동물실험]
동물은 7주령의 숫컷 18-22 g의 ob/ob 마우스 모델을 1주일간 실험실 환경에 적응시킨 후 실험에 사용하였으며 고형사료와 물은 자유로이 공급하였다. 실험실은 일정한 온도(22±2 ℃)와 습도(50±10%) 및 12시간 낮과 밤의 주기를 유지하였다.
시험예 1. 체중측정
실험동물은 체중변화가 일정하고 건강한 동물만을 선별하여 임의 배치법에 의해 정상군, 대조군 및 시료 투여군으로 나누었으며 실험군마다 7마리씩 사용하였다. 정상 동물모델 실험을 위하여 일반 식이를 급여한 정상군(normal), High fat-High sucrose diet를 급여한 대조군(control) 및 High fat-High sucrose diet와 실시예 1을 농도별(0.1 g/kg 및 0.25 g/kg)로 투여한 시료 투여군으로 나누었다.
투여는 연속 10주 동안 매일 1회 꼬리 혈관에 정맥주사를 하였으며, 10주 동안 마우스의 체중을 측정하였다.
도 1은 10주 동안 실시예 1의 타마리세틴을 각각 0.1 g/kg 및 0.25 g/kg로 투여한 시료 투여군, 정상군 및 대조군 마우스의 체중을 측정한 그래프이다.
도 1에 도시된 바와 같이, 고지방식이만 급여한 대조군의 체중이 가장 많이 증가하였으며, 고지방식이와 실시예 1의 타마리세틴을 함께 섭취한 시료 투여군은 상기 대조군에 비하여 체중이 적게 증가하는 것을 확인하였다.
특히, 9주부터는 투여군 중에서 실시예 1 0.25 g/kg이 실시예 1 0.1 g/kg에 비하여 체중이 더욱 감소하는 것을 확인하였다.
[세포실험]
세포 배양
마우스 섬유아세포(fibroblast)인 3T3-L1 지방전구세포(preadipocyte)는 ATCC(American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA)로부터 제공 받았다. 3T3-L1 지방전구세포는 90% DMEM 배지(Dulbecco's Modified Eagle’s Medium, GKibco BRL, Grand Island, NY, USA), 10% 우아혈청(bovine calf serum; BCS, Gibco BRL, Grand Island, NY, USA), 및 1% 페니실린(penicillin) 및 스트렙토마이신(streptomycin)(Gibco BRL, Grand Island, NY, USA)이 포함된 성장 배지를 이용하여 37 ℃, 5% CO₂조건 하에서 배양하였다. 세포 수의 증식에 따른 과밀도 현상을 해소하기 위하여, 성장 배지의 교환은 매 48시간 마다 수행하여 적정 수의 세포를 유지하였다.
세포 분화
3T3-L1 지방전구세포를 지방세포(adipocyte)로 분화시키기 위하여, 10% 우아혈청과 1% 페니실린 및 스트렙토마이신이 포함된 성장 배지를 이용하여 3T3-L1 지방전구세포를 confluent 상태까지 배양하였다. Confluent 상태에서 10% 우태아혈청(fetal bovine serum; FBS, Gibco BRL, Grand Island, NY, USA) 및 1% 페니실린 및 스트렙토마이신이 포함된 분화 배지를 이용하여 2일 동안 추가 배양하였다.
그 후, 0.5 mM 3-이소부틸-1-메틸잔틴(3-isobutyl-1-methylxanthine; IBMX), 0.1 μM 덱사메타손(dexamethasone) 및 10 μg/ml 인슐린(insulin)이 포함된 MID 분화 배지로 교환하여 2일 동안 배양하였으며, 그 후, 매 2일 마다 10 μg/ml 인슐린이 포함된 분화 배지로 교환하여 배양하였다.
또한, 타마리세틴에 의한 3T3-L1 지방전구세포의 분화 억제 정도를 분석하기 위하여, MDI 및 인슐린이 포함된 분화 배지로 교환할 때 적정 농도의 타마리세틴을 처리하였다. 상기와 같이 분화를 유도한 3T3-L1 지방전구세포는 다양한 실험적 분석을 위해 사용하였다.
오일 레드
오일 레드 O(Oil Red O) 용액 및 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)는 Sigma-Aldrich(USA)에서 구입하였다.
본 발명에서의 용어 "오일 레드 오 염색"이란 오일 레드 오를 사용하여 세포 내 지방을 붉게 염색하는 염색 방법의 일종을 말한다. 또한, 본 발명에서의 용어, "오일 레드 오 용액"이란 오일 레드 오를 이소프로필 알코올, 에탄올, 메탄올, 프로필렌글라이콜(propylene glycol) 등의 용매에 용해시킨 용액을 말하며, 상기 용매에는 바람직하게 이소프로필 알코올(isopropyl alchol)이 포함되고 용해시키는 양은 용매의 종류 및 염색의 조건에 따라 달라질 수 있으나 염색효율을 극대화하면서 경제성을 고려하여 포화되는 지점까지 용해시키는 것이 바람직하다.
오일 레드 오 염색법은 총 지질을 정량할 때 쓰이는 색소 결합법으로 지질에만 특이적으로 결합하는 특성 때문에 지방세포에 생성된 지방 빈도를 분석하는데 활용되고 있다. 따라서, 타마리세틴이 분화가 유도된 3T3-L1 지방세포 내에 생성되는 지질 방울(lipid droplet)에 어떠한 영향을 미치는지를 분석하기 위하여, Oil Red O 염색을 수행하였다.
시험예 2.
지질축적 억제 확인_정량적 확인
도 2는 3T3-L1 지방전구세포의 지방세포 분화 유도 시, 타마리세틴에 의한 지질 방울 형성 억제 효과를 확인하기 위하여 오일 레드 O 용액으로 염색된 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)의 3T3-L1 지방전구세포를 용해한 후 측정한 흡광도 그래프이다.
구체적으로, 상기 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)의 세포내 지질 축적을 정량적으로 확인하기 위하여 다음과 같은 시험을 실시하였다.
대조군 및 각각 다른 농도의 타마리세틴이 처리된 3T3-L1 지방세포는 배지를 제거하고, 인산완충식염수(phosphated buffered saline; PBS)로 세척한 다음 3.7% 포르말린(formalin)으로 1시간 동안 고정시켰다. 고정이 끝난 후, 60% 이소프로판올(isopropanol)을 이용하여 세포를 세척한 다음 Oil Red O 용액을 처리하고 실온에서 20분 동안 염색을 수행하였다. 염색 후, Oil Red O 용액을 제거하고 증류수로 3회 세척한 다음 염색된 세포는 현미경을 이용하여 사진을 촬영하였다.
또한, 타마리세틴에 의해 유도되는 트리글리세라이드의 생성 억제 정도를 정량적으로 분석하기 위하여, 100% 이소프로판올을 이용하여 세포에 염색된 Oil Red O 용액을 녹여낸 다음 96 웰 플레이트(96 well plate)에 200 μl씩 옮겨 마이크로플레이트 리더기를 이용하여 520 nm에서 흡광도를 측정하였다.
도 2에 도시된 바와 같이, MDI로 분화된 지방전구세포를 실시예 1의 타마리세틴을 이용하여 농도별로 처리하여 지질축적 변화를 측정한 결과, MDI군은 지질의 축적량이 대조군에 비하여 증가하였으나, 상기 MDI군을 각각 50 uM 및 100 uM 농도의 실시예 1로 처리하면 지질 축적량이 MDI군에 비하여 억제된 것을 확인하였다.
이는 실시예 1의 타마리세틴이 우수한 지질축적 억제 효과를 나타낸다는 것을 의미한다.
시험예 3. 지방축적 억제 확인_사진
상기 시험예 1의 방법에 따라 염색된 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)의 세포를 1 ㎖의 물로 세척한 후 적색가시화상현미경(올림푸스, 도쿄, 일본)으로 확인하였다.
도 3은 3T3-L1 지방전구세포의 지방세포 분화 유도 시, 타마리세틴에 의한 지질 방울 형성 억제 효과를 확인하기 위하여 상기 시험예 1의 방법에 따라 염색된 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리한 군을 현미경으로 확인한 도면이다.
도 3에 도시된 바와 같이, MDI+실시예 1(50 uM)군 및 MDI+실시예 1(100 uM)군이 MDI군에 비하여 세포 내 지질 축적량이 월등히 낮은 것을 확인하였다. 특히, MDI+실시예 1(100 uM)군은 지질 축적량이 거의 확인되지 않는 것을 확인하였다.
이러한 결과는 본 발명의 실시예 1이 지질축적 억제 효과가 우수하다는 것을 의미한다.
시험예 4.
FAS, ACLY
및
ACCα
발현 측정
도 4a는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 FAS 유전자에 대한 그래프이며; 도 4b는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 ACLY 유전자에 대한 그래프이고; 도 4c는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 ACCα 유전자에 대한 그래프이다.
구체적으로, 지질합성과 관련된 유전자들의 발현 감소에 의한 지질합성 감소를 확인하기 위하여 지질합성과 관련된 대표 유전자인 FAS, ACLY 및 ACCα 유전자들 발현 변화를 다음과 같은 시험으로 실시하였다.
대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 수거하여 RNA를 추출하고 상기 추출된 RNA 2 ug을 주형으로 역전사효소를 이용하여 cDNA를 합성한 후 다시 이를 주형으로 하여 FAS, ACLY 및 ACCα 유전자들의 발현 변화를 real-time qPCR(quantitative polymerase chain reaction)을 이용하여 관찰하였다.
도 4a 내지 도 4c에 도시된 바와 같이, 실시예 1로 처리된 군에서 지질축적에 의한 FAS, ACLY 및 ACCα 유전자들의 발현이 MDI군에 비하여 억제되는 것을 확인하였다. 특히, MDI+실시예 1(100 uM)군이 MDI+실시예 1(50 uM)에 비하여 FAS, ACLY 및 ACCα 유전자들의 발현 억제가 더 우수한 것을 확인하였다.
시험예 5.
C/EBP-β, C/EBP-α, PPAR-γ1, PPAR-γ2
및
LXRα
발현 측정
도 5a는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 C/EBP-β 유전자에 대한 그래프이며; 도 5b는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 C/EBP-α 유전자에 대한 그래프이고; 도 5c는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 PPAR-γ1 유전자에 대한 그래프이며; 도 5d는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 PPAR-γ2 유전자에 대한 그래프이고; 도 5e는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 LXRα 유전자에 대한 그래프이다.
구체적으로, 지질축적에 의한 전사관련 유전자들의 발현 감소에 의한 지질축적 감소를 확인하기 위하여 지질축적에 의한 전사와 관련된 대표적인 유전자인 C/EBP-β, C/EBP-α, PPAR-γ1, PPAR-γ2 및 LXRα 유전자들 발현 변화를 상기 시험예 3과 동일한 방법으로 실시하였다.
도 5a 내지 5e에 도시된 바와 같이, 실시예 1로 처리된 군에서 C/EBP-β, C/EBP-α, PPAR-γ2 및 LXRα 유전자들의 발현이 MDI군에 비하여 억제되는 것을 확인하였다. 특히, MDI+실시예 1(100 uM)군이 MDI+실시예 1(50 uM)에 비하여 C/EBP-β, C/EBP-α, PPAR-γ2 및 LXRα 유전자들의 발현 억제가 더 우수한 것을 확인하였다.
반면, PPAR-γ1 유전자는 실시예 1로 처리된 군에서 발현이 억제되지 못한 것을 확인하였다.
시험예 6.
GPAT, AGPAT2, DGAT1
및
MOGAT1
발현 측정
도 6a는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 GPAT 유전자에 대한 그래프이며; 도 6b는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 AGPAT2 유전자에 대한 그래프이고; 도 6c는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 DGAT1 유전자에 대한 그래프이며; 도 6d는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 MOGAT1 유전자에 대한 그래프이다.
구체적으로, 중성지질(TG)합성관련 유전자들의 발현 감소에 의한 GPAT, AGPAT2, DGAT1 및 MOGAT1 유전자들 발현 변화를 상기 시험예 3과 동일한 방법으로 실시하였다.
도 6a 내지 6d에 도시된 바와 같이, 실시예 1로 처리된 군에서 GPAT, AGPAT2, DGAT1 및 MOGAT1 유전자들의 발현이 MDI군에 비하여 억제되는 것을 확인하였다. 특히, MDI+실시예 1(100 uM)군이 MDI+실시예 1(50 uM)에 비하여 AGPAT2, DGAT1 및 MOGAT1 유전자들의 발현 억제가 더 우수한 것을 확인하였다.
시험예 7.
aP2/FABP4, FSP27
및
CD36
발현 측정
도 7a는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 aP2/FABP4 유전자에 대한 그래프이며; 도 7b는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 FSP27 유전자에 대한 그래프이고; 도 7c는 대조군, MDI군, MDI+실시예 1(50 uM) 및 MDI+실시예 1(100 uM)로 처리된 3T3-L1 지방전구세포를 PCR(quantitative polymerase chain reaction)로 관찰한 CD36 유전자에 대한 그래프이다.
구체적으로, 지질수송관련 유전자들의 발현 감소를 확인하기 위하여 aP2/FABP4, FSP27 및 CD36 유전자들 발현 변화를 상기 시험예 3과 동일한 방법으로 실시하였다.
도 7a 내지 7c에 도시된 바와 같이, 실시예 1로 처리된 군에서 aP2/FABP4, FSP27 및 CD36 유전자들의 발현이 MDI군에 비하여 억제되는 것을 확인하였다. 특히, MDI+실시예 1(100 uM)군이 MDI+실시예 1(50 uM)에 비하여 aP2/FABP4, FSP27 및 CD36 유전자들의 발현 억제가 더 우수한 것을 확인하였다.
시험예 8. 세포독성 확인
MDI군(유도군)은 3T3-L1 세포를 24-well 플레이트에 접종하고 1% BSA이 첨가된 낮은 글루코스 DMEM 배지에 0.5 mM MDI를 첨가한 후 37 ℃, 5% CO2 조건 하에 24시간 배양한 다음 5 ㎎/㎖ MTT 스톡을 10 ㎕ 넣고 3시간 후 배지를 제거하여 보라색으로 변화된 세포를 확인한 다음 DMSO에 용해시켜 96-well 플레이트로 100 ㎕씩 옮겨 540 nm에서 흡광도를 측정하여 세포독성을 확인하였다.
또한, 각 처리군은 상기 MDI군의 DMEM 배지를 실시예 1의 타마리세틴으로 각각 처리한 후 37 ℃, 5% CO2 조건 하에 24시간 배양한 다음 5 ㎎/㎖ MTT 스톡을 10 ㎕ 넣고 3시간 후 배지를 제거하여 보라색으로 변화된 세포를 확인한 다음 DMSO에 용해시켜 96-well 플레이트로 100 ㎕씩 옮겨 540 nm에서 흡광도를 측정하여 세포독성을 확인하였다.
| 구분 | 대조군 | MDI | MDI+실시예 1 (50 uM) |
MDI+실시예 1 (100 uM) |
| 세포 생존능력 (%) |
100 | 95.7 | 98.9 | 98.1 |
위 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1의 타마리세틴은 독성을 보이지 않는 것을 확인하였다.
하기에 본 발명의 분말을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
실시예 1의 타마리세틴 500 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실시예 1의 타마리세틴 300 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
실시예 1의 타마리세틴 200 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
실시예 1의 타마리세틴 600 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
실시예 1의 타마리세틴 4 g
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100g으로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 과립제의 제조
실시예 1의 타마리세틴 1,000 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 mg
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 과립제에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 과립제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 기능성 음료의 제조
실시예 1의 타마리세틴 1,000 mg
구연산 1,000 mg
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 mL
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 기능성 음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (11)
- 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 체중감소용 식품 조성물;
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 C1-8알킬기이며,
R2 내지 R5는 하이드록시기, C1-8알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 이의 염, 술폰산기나 이의 염, 인산이나 이의 염으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 서로 같거나 상이하게 선택된다. - 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만의 개선 또는 예방용 식품 조성물;
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 C1-8알킬기이며,
R2 내지 R5는 하이드록시기, C1-8알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 이의 염, 술폰산기나 이의 염, 인산이나 이의 염으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 서로 같거나 상이하게 선택된다. - 제1항에 있어서, 상기 조성물은 지방전구세포의 지방세포 분화 유도 시, 지질 방울 형성 및 지방세포로의 분화를 억제하는 것을 특징으로 하는 비만의 개선 또는 예방용 식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 ACCα(acetyl CoA carboxylase α), ACLY(ATP-citrate synthase) 및 FAS(fatty acid synthase)의 지질합성관련 유전자를 억제시키는 것을 특징으로 하는 비만의 개선 또는 예방용 식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 C/EBP-β, C/EBP-α, PPAR-γ1, PPAR-γ2 및 LXRα의 지질축적에 의한 전사관련 유전자를 억제시키는 것을 특징으로 하는 비만의 개선 또는 예방용 식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 GPAT, AGPAT2, DGAT1 및 MOGAT1의 중성지질(TG)합성관련 유전자를 억제시키는 것을 특징으로 하는 비만의 개선 또는 예방용 식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 aP2/FABP4, FSP27 및 CD36의 지질수송관련 유전자를 억제시키는 것을 특징으로 하는 비만의 개선 또는 예방용 식품 조성물.
- 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만의 예방 또는 치료용 약학 조성물;
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 C1-8알킬기이며,
R2 내지 R5는 하이드록시기, C1-8알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 이의 염, 술폰산기나 이의 염, 인산이나 이의 염으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 서로 같거나 상이하게 선택된다. - 제8항에 있어서, 상기 조성물은 지방전구세포의 지방세포 분화 유도 시, 지질 방울 형성 및 지방세포로의 분화를 억제하는 것을 특징으로 비만의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하여 인간을 제외한 동물의 체중감소용 수의학적 조성물;
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 C1-8알킬기이며,
R2 내지 R5는 하이드록시기, C1-8알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 이의 염, 술폰산기나 이의 염, 인산이나 이의 염으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 서로 같거나 상이하게 선택된다. - 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하여 인간을 제외한 동물의 체중감소용 사료 첨가제;
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 C1-8알킬기이며,
R2 내지 R5는 하이드록시기, C1-8알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 이의 염, 술폰산기나 이의 염, 인산이나 이의 염으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 서로 같거나 상이하게 선택된다.
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|---|---|---|---|
| KR1020200047807A KR102599530B1 (ko) | 2020-04-21 | 2020-04-21 | 벤조피렌 유도체를 유효성분으로 함유하는 체중감소용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
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| KR1020200047807A KR102599530B1 (ko) | 2020-04-21 | 2020-04-21 | 벤조피렌 유도체를 유효성분으로 함유하는 체중감소용 조성물 |
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|---|---|
| KR20210129817A true KR20210129817A (ko) | 2021-10-29 |
| KR102599530B1 KR102599530B1 (ko) | 2023-11-07 |
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|---|---|
| KR (1) | KR102599530B1 (ko) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017030410A1 (ko) * | 2015-08-19 | 2017-02-23 | 한국생명공학연구원 | 검정콩잎 추출물 및 이로부터 분리한 플라보놀배당체를 유효성분으로 함유하는 대사증후군의 예방 또는 치료용, 또는 항산화용 조성물 |
| KR101761155B1 (ko) | 2016-06-03 | 2017-07-25 | 건국대학교 산학협력단 | 이소람네틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| KR20190022085A (ko) | 2017-08-25 | 2019-03-06 | 건국대학교 글로컬산학협력단 | 타마리세틴을 유효성분으로 포함하는 패혈증 또는 패혈증성 쇼크의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| CN109758448A (zh) * | 2019-01-28 | 2019-05-17 | 山东理工大学 | 治疗前驱糖尿病和糖尿病的化合物及其应用 |
-
2020
- 2020-04-21 KR KR1020200047807A patent/KR102599530B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017030410A1 (ko) * | 2015-08-19 | 2017-02-23 | 한국생명공학연구원 | 검정콩잎 추출물 및 이로부터 분리한 플라보놀배당체를 유효성분으로 함유하는 대사증후군의 예방 또는 치료용, 또는 항산화용 조성물 |
| KR101761155B1 (ko) | 2016-06-03 | 2017-07-25 | 건국대학교 산학협력단 | 이소람네틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRY 제54권 제21호, 8261_8265쪽, 2006SUS 09월 19일. * |
| 학위논문(고은희, ‘식이유발 비만 마우스에서 간의 지방축적과 관련된 대사 유전자의 발현과 그 조절’, 연세대학교, 2009년 12월 31일.) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102599530B1 (ko) | 2023-11-07 |
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