KR20210121181A - 펩타이드 화합물의 제조 방법, 보호기 형성용 시약, 및 방향족 복소환 화합물 - Google Patents
펩타이드 화합물의 제조 방법, 보호기 형성용 시약, 및 방향족 복소환 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20210121181A KR20210121181A KR1020217027562A KR20217027562A KR20210121181A KR 20210121181 A KR20210121181 A KR 20210121181A KR 1020217027562 A KR1020217027562 A KR 1020217027562A KR 20217027562 A KR20217027562 A KR 20217027562A KR 20210121181 A KR20210121181 A KR 20210121181A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- formula
- aliphatic hydrocarbon
- hydrocarbon group
- independently
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 298
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 190
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 title claims abstract description 91
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 86
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 67
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 250
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 124
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims abstract description 71
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- -1 9-fluorenylmethoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 138
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 110
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 100
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 95
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 83
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 78
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 75
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 42
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 29
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 20
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 15
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 13
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 10
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 108010091748 peptide A Proteins 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 86
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 74
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 67
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 67
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 36
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 29
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 29
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 description 27
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 18
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 13
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- KSDTXRUIZMTBNV-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)butanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 KSDTXRUIZMTBNV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 7
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 6
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 6
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 5
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000002511 behenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 5
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- 125000002463 lignoceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical group [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C(O)C=C1 SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCZMHWVFVZAHCR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-sulfanylethoxy)ethoxy]ethanethiol Chemical compound SCCOCCOCCS HCZMHWVFVZAHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- SULYEHHGGXARJS-UHFFFAOYSA-N 2',4'-dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O SULYEHHGGXARJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6-formyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=C(C=O)C[C@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(C)=O)[C@]21C KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N 0.000 description 2
- XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;formic acid Chemical compound CC#N.OC=O XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical group C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N formic acid;hydrate Chemical compound O.OC=O HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZRHPMMZWDWMKPD-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]imidazol-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=NC(C[C@H](NC(=O)OCC2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)C(O)=O)=C1 ZRHPMMZWDWMKPD-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-(tritylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- FPDYKABXINADKS-LURJTMIESA-N (2s)-2-(methylazaniumyl)hexanoate Chemical group CCCC[C@H](NC)C(O)=O FPDYKABXINADKS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DYWUPCCKOVTCFZ-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-amino-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C(C[C@H](N)C(O)=O)C2=C1 DYWUPCCKOVTCFZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GVIXTVCDNCXXSH-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-amino-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C GVIXTVCDNCXXSH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- OIOAKXPMBIZAHL-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O OIOAKXPMBIZAHL-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- DEQOVKFWRPOPQP-UHFFFAOYSA-N (5-formylthiophen-2-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)S1 DEQOVKFWRPOPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical group OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBKUOPULLUJMOC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FBKUOPULLUJMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HYHHGFFTWSYNMV-UHFFFAOYSA-N 5-bromobenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(Br)=C1 HYHHGFFTWSYNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical group OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- SQLWOAWYBWWOBU-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1.COCCO[AlH]OCCOC.[Na] Chemical class CC1=CC=CC=C1.COCCO[AlH]OCCOC.[Na] SQLWOAWYBWWOBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 125000003301 D-leucyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC(C)C 0.000 description 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical group NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- VORIUEAZEKLUSJ-UHFFFAOYSA-M [(6-chlorobenzotriazol-1-yl)oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;trifluoroborane;fluoride Chemical compound [F-].FB(F)F.C1=C(Cl)C=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 VORIUEAZEKLUSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VJWLAEGAJFNAJS-UHFFFAOYSA-N [1-[[3,5-di(docosoxy)phenyl]methoxy]indol-5-yl]methanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCOC1=CC(CON2C3=CC=C(CO)C=C3C=C2)=CC(OCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)=C1 VJWLAEGAJFNAJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDBGTPIUAHDASH-UHFFFAOYSA-N [3,5-di(docosoxy)phenyl]methanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCOC1=CC(CO)=CC(OCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)=C1 QDBGTPIUAHDASH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000748 anthracen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([H])=C([*])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WGNZRLMOMHJUSP-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy(tripyrrolidin-1-yl)phosphanium Chemical compound C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)ON1C2=CC=CC=C2N=N1 WGNZRLMOMHJUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012776 electronic material Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- XBIMXRVVZSNNGI-UHFFFAOYSA-N ethanamine;oxolane Chemical compound CCN.C1CCOC1 XBIMXRVVZSNNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- LCFXLZAXGXOXAP-DAXSKMNVSA-N ethyl (2z)-2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N/O)\C#N LCFXLZAXGXOXAP-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- FIRHQRGFVOSDDY-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-hydroxytriazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(O)N=N1 FIRHQRGFVOSDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000001634 furandiyl group Chemical group O1C(=C(C=C1)*)* 0.000 description 1
- 125000002425 furfuryl group Chemical group C(C1=CC=CO1)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M metam-sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N p-hydroxy-phenacyl alcohol Natural products OCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
- C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/02—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
- C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
- C07K1/062—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups for alpha- or omega-carboxy functions
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물을 이용하는 공정을 포함하는 펩타이드 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 보호기 형성용 시약, 및 상기 화합물에 관한 것이다. 식 (1) 중, 환 A는 방향족 복소환을 나타내고, YA는 각각 독립적으로, -OH, -NHR, -SH, 또는, -X0을 나타내며, X0은 Cl, Br 또는 I를 나타내고, RA 및 RC는 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기를 나타내며, RB는 각각 독립적으로, 1가의 지방족 탄화 수소기, (1+c)가의 방향족기 또는 (1+c)가의 헤테로 방향족기를 나타내고, a 및 c 모두 0인 경우, RB는 1가의 지방족 탄화 수소기이며, RA, RB 및 RC 중 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 12 이상이다.
Description
본 개시는, 펩타이드 화합물의 제조 방법, 보호기 형성용 시약, 및 방향족 복소환 화합물에 관한 것이다.
펩타이드의 제조 방법으로서는, 지금까지 대략 고상법과 액상법으로 크게 구별되어 왔다.
고상법은, 반응 후의 단리 및 정제를 레진의 세정만으로 행할 수 있는 점에서 유리하기는 하다. 그러나, 고상법은, 본질적으로 불균일상(相)의 반응이며, 낮은 반응성을 보완하기 위하여 반응 시제 또는 시약을 과잉량 이용할 필요가 있었다. 또, 반응의 추적, 및 담체에 담지된 상태에서의 반응 생성물의 해석이 곤란하다는 문제가 있었다.
한편, 액상법은, 반응성도 양호하고, 축합 반응 후에 추출 세정, 단리 등에 의하여 중간체 펩타이드의 정제를 행할 수 있다는 이점을 갖고 있다. 그러나, 액상법은, 커플링 반응 및 탈보호의 각 공정에 있어서, 잔류 시약 및 부생성물을 제거하기 위하여, 비극성 유기 용매, 및 산성 또는 염기성 수용액에 의한 추출 세정 공정, 또는 결정화 등의 단리 정제 공정이 필요한 등, 제조 공정이 복잡화하는 문제가 있었다.
또, 종래의 보호기 형성용 시약으로서는, 특허문헌 1 또는 특허문헌 2에 기재된 다이 또는 트라이알콕시벤질알코올 화합물이 알려져 있다.
본 발명의 일 실시형태가 해결하고자 하는 과제는, 탈보호 속도가 우수한 펩타이드 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또, 본 발명의 다른 일 실시형태가 해결하고자 하는 과제는, 탈보호 속도가 우수한 보호기 형성용 시약을 제공하는 것이다.
또, 본 발명의 또 다른 일 실시형태가 해결하고자 하는 과제는, 신규 방향족 복소환 화합물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위한 수단에는, 이하의 양태가 포함된다.
<1> 하기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물을 이용하는 공정을 포함하는 펩타이드 화합물의 제조 방법.
[화학식 1]
식 (1) 중,
환 A는 방향족 복소환을 나타내고,
YA는, -OH, -NHR, SH, 또는, -X0을 나타내며, R은 수소 원자, 알킬기, 방향족기 치환 알킬기 또는 헤테로 방향족기 치환 알킬기 또는 9-플루오렌일메톡시카보닐기를 나타내고, X0은 Cl, Br 또는 I를 나타내며,
RA는 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기를 나타내고, 환 A는, RA에 더하여 치환기를 더 갖고 있어도 되며,
RB는 각각 독립적으로, 1가의 지방족 탄화 수소, (1+c)가의 방향족기 또는 (1+c)가의 헤테로 방향족기를 나타내고,
RC는 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기를 나타내며,
m은 0~2의 정수를 나타내고, a는 0~5의 정수를 나타내며, c는 0~5의 정수를 나타내고,
a 및 c 모두 0인 경우, RB는 1가의 지방족 탄화 수소기이며,
RA, RB 및 RC 중 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 12 이상이다.
<2> 상기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물을 이용하는 공정이, 상기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물에 의하여 아미노산 화합물 또는 펩타이드 화합물의 카복시기 또는 아마이드기를 보호하는 C 말단 보호 공정인, <1>에 기재된 펩타이드 화합물의 제조 방법.
<3> 상기 C 말단 보호 공정에 있어서의 아미노산 화합물 또는 펩타이드 화합물이, N 말단 보호 아미노산 화합물, 또는 N 말단 보호 펩타이드 화합물인, <2>에 기재된 펩타이드 화합물의 제조 방법.
<4> 상기 C 말단 보호 공정에서 얻어진 N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산 화합물 또는 N 말단 보호 C 말단 보호 펩타이드 화합물의 N 말단을 탈보호하는 N 말단 탈보호 공정, 및,
상기 N 말단 탈보호 공정에서 얻어진 C 말단 보호 아미노산 화합물 또는 C 말단 보호 펩타이드 화합물의 N 말단에, N 말단 보호 아미노산 화합물, 또는 N 말단 보호 펩타이드 화합물을 축합시키는 펩타이드쇄 연장 공정을 더 포함하는, <3>에 기재된 펩타이드 화합물의 제조 방법.
<5> 상기 펩타이드쇄 연장 공정에서 얻어진 N 말단 보호 C 말단 보호 펩타이드 화합물을 침전시키는 침전 공정을 더 포함하는, <4>에 기재된 펩타이드 화합물의 제조 방법.
<6> 상기 침전 공정 후에,
얻어진 N 말단 보호 C 말단 보호 펩타이드 화합물의 N 말단을 탈보호하는 공정,
얻어진 C 말단 보호 펩타이드 화합물의 N 말단에, N 말단 보호 아미노산 화합물, 또는 N 말단 보호 펩타이드 화합물을 축합시키는 공정, 및
얻어진 N 말단 보호 C 말단 보호 펩타이드 화합물을 침전하는 공정을 이 순서로 1회 이상 더 포함하는, <5>에 기재된 펩타이드 화합물의 제조 방법.
<7> C 말단 보호기를 탈보호하는 C 말단 탈보호 공정을 더 포함하는, <1> 내지 <6> 중 어느 하나에 기재된 펩타이드 화합물의 제조 방법.
<8> 상기 환 A가, 피롤환, 인돌환, 카바졸환, 피라졸환, 인다졸환, 퓨란환, 싸이오펜환, 벤조퓨란환, 또는 벤조싸이오펜환인, <1> 내지 <7> 중 어느 하나에 기재된 펩타이드 화합물의 제조 방법.
<9> 상기 환 A가, 하기 식 (10), 식 (20), 또는 식 (30) 중 어느 하나로 나타나는, <1> 내지 <8> 중 어느 하나에 기재된 펩타이드 화합물의 제조 방법.
[화학식 2]
식 (10) 중, Rr10~Rr14 중 어느 하나가 식 (1)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, Rr10은, 치환기, 또는, RA를 나타내며, Rr11~Rr14는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, 단, Rr10~Rr14 중 적어도 하나는 RA이며, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 12 이상이며, Rr11과 Rr12, 또는 Rr13과 Rr14는 각각 독립적으로, 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (20) 중, Rr20~Rr23 중 어느 하나가 식 (1)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, Rr20은, 치환기, 또는, RA를 나타내며, Rr21~Rr23은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, 단, Rr20~Rr23 중 적어도 하나는 RA이며, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 12 이상이며, Rr22와 Rr23은, 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (30) 중, Rr31~Rr34 중 어느 하나가 식 (1)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, X30은, 산소 원자, 또는 황 원자를 나타내며, Rr31~Rr34는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, 단, Rr31~Rr34 중 적어도 하나는 RA이며, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 12 이상이며, Rr31과 Rr32, 또는 Rr33과 Rr34는 각각 독립적으로, 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
<10> 상기 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상인, <1> 내지 <9> 중 어느 하나에 기재된 펩타이드 화합물의 제조 방법.
<11> 상기 식 (10)으로 나타나는 환 A가 식 (11)로 나타나고, 상기 식 (20)으로 나타나는 화합물이 식 (21)로 나타나며, 상기 식 (30)으로 나타나는 화합물이 식 (31)로 나타나는, <9>에 기재된 펩타이드 화합물의 제조 방법.
[화학식 3]
식 (11) 중, Rr15~Rr18 중 어느 하나가 식 (1)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, Rr15~Rr18은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환기를 나타내며, RA는 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상이며, Rr15와 Rr16, 또는 Rr17과 Rr18은, 각각 독립적으로, 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (21) 중, Rr24~Rr26 중 어느 하나가 식 (1)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, Rr24~Rr26은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환기를 나타내며, RA는 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상이며, Rr25와 Rr26은, 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (31) 중, 파선 부분은, 식 (1)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되는 위치를 나타내고, Xr31은, 산소 원자, 또는 황 원자를 나타내며, Rr35~Rr37은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이며, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가 14 이상이고, 단, Rr35~Rr37 중 적어도 하나는 RA이며, Rr36과 Rr37은, 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
<12> 모든 RA가 갖는 모든 지방족 탄화 수소기의 합계 탄소수가, 40 이상인, <1> 내지 <11> 중 어느 하나에 기재된 펩타이드 화합물의 제조 방법.
<13> 상기 RA가, 하기 식 (f1)로 나타나는 기, 또는 식 (a1)로 나타나는 기인, <1> 내지 <12> 중 어느 하나에 기재된 펩타이드 화합물의 제조 방법.
[화학식 4]
식 (f1) 중, 파선 부분은 방향족 복소환과의 결합 위치를 나타내고, m9는 0~3의 정수를 나타내며, X9는 각각 독립적으로, 단결합, -O-, -S-, -COO-, -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO-, 또는, -CONH-를 나타내고, R9는 각각 독립적으로, 2가의 지방족 탄화 수소기를 나타내며, Ar1은 (m10+1)가의 방향족기, 또는, (m10+1)가의 복소 방향족기를 나타내고, m10은, 1~3의 정수를 나타내며, X10은 각각 독립적으로, 단결합, -O-, -S-, -COO-, -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO-, 또는, -CONH-를 나타내고, R10은 각각 독립적으로, 1가의 지방족 탄화 수소기를 나타내며, R10의 적어도 하나는, 탄소수 5 이상의 1가의 지방족 탄화 수소기이다.
[화학식 5]
식 (a1) 중, 파선 부분은 방향족 복소환과의 결합 위치를 나타내고, m20은, 1~10의 정수를 나타내며, X20은 각각 독립적으로, 단결합, -O-, -S-, -COO-, -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO-, 또는, -CONH-를 나타내고, R20의 적어도 하나는, 탄소수 5 이상의 2가의 지방족 탄화 수소기이다.
<14> 상기 식 (f1)로 나타나는 기가, 하기 식 (f2)로 나타나는 기인, <13>에 기재된 펩타이드 화합물의 제조 방법.
[화학식 6]
식 (f2) 중, 파선 부분은 방향족 복소환과의 결합 위치를 나타내고, m10은, 1~3의 정수를 나타내며, m11은, 0~3의 정수를 나타내고, X10은 각각 독립적으로, 단결합, -O-, -S-, -COO-, -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO-, 또는, -CONH-를 나타내며, R10은 각각 독립적으로, 탄소수 5 이상의 1가의 지방족 탄화 수소기를 나타낸다.
<15> 하기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물을 포함하는, 보호기 형성용 시약.
[화학식 7]
식 (1) 중,
환 A는 방향족 복소환을 나타내고,
YA는, -OH, -NHR, SH, 또는, -X0을 나타내며, R은 수소 원자, 알킬기, 방향족기 치환 알킬기 또는 헤테로 방향족기 치환 알킬기 또는 9-플루오렌일메톡시카보닐기를 나타내고, X0은 Cl, Br 또는 I를 나타내며,
RA는 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기를 나타내고, 환 A는, RA에 더하여 치환기를 더 갖고 있어도 되며,
RB는 각각 독립적으로, 1가의 지방족 탄화 수소, (1+c)가의 방향족기 또는 (1+c)가의 헤테로 방향족기를 나타내고,
RC는 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기를 나타내며,
m은 0~2의 정수를 나타내고, a는 0~5의 정수를 나타내며, c는 0~5의 정수를 나타내고,
a 및 c 모두 0인 경우, RB는 1가의 지방족 탄화 수소기이며,
RA, RB 및 RC 중 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 12 이상이다.
<16> 상기 보호기 형성용 시약이, 카복시기 또는 아마이드기의 보호기 형성용 시약인, <15>에 기재된 보호기 형성용 시약.
<17> 상기 보호기 형성용 시약이, 아미노산 화합물 또는 펩타이드 화합물의 C 말단 보호기 형성용 시약인, <15> 또는 <16>에 기재된 보호기 형성용 시약.
<18> 하기 식 (1a)로 나타나는 방향족 복소환 화합물.
[화학식 8]
식 (1a) 중,
환 A는 방향족 복소환을 나타내고,
YA는, -OH, -NHR, SH, 또는, -X0을 나타내며, R은 수소 원자, 알킬기, 방향족기 치환 알킬기 또는 헤테로 방향족기 치환 알킬기 또는 9-플루오렌일메톡시카보닐기를 나타내고, X0은 Cl, Br 또는 I를 나타내며,
RA는 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기를 나타내고, 환 A는, RA에 더하여 치환기를 더 갖고 있어도 되며,
RB는 각각 독립적으로, 1가의 지방족 탄화 수소, (1+c)가의 방향족기 또는 (1+c)가의 헤테로 방향족기를 나타내고,
RC는 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기를 나타내며,
m은 0~2의 정수를 나타내고, a는 0~5의 정수를 나타내며, c는 0~5의 정수를 나타내고,
a 및 c 모두 0인 경우, RB는 1가의 지방족 탄화 수소기이며,
RA, RB 및 RC 중 적어도 하나가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 12 이상이고,
모든 RA, RB 및 RC가 갖는 모든 지방족 탄화 수소기의 합계 탄소수가, 40 이상이다.
<19> 환 A가 하기 식 (10a), 식 (20a), 또는 식 (30a) 중 어느 하나로 나타나는, <18>에 기재된 방향족 복소환 화합물.
[화학식 9]
식 (10a) 중, Rr10~Rr14 중 어느 하나가 식 (1a)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, Rr10은, 치환기, 또는, RA를 나타내며, Rr10~Rr14는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, 단, Rr11~Rr14 중 적어도 하나는 RA이며, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상이며, Rr11과 Rr12, 또는 Rr13과 Rr14는 각각 독립적으로, 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (20a) 중, Rr20~Rr23 중 어느 하나가 식 (1a)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, Rr20은, 치환기, 또는, RA를 나타내며, Rr21~Rr23은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, 단, Rr20~Rr23 중 적어도 하나는 RA이며, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 모든 RA가 갖는 각각의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상이며, Rr22와 Rr23은, 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (30a) 중, Rr31~Rr34 중 어느 하나가 식 (1a)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, Xr30은, 산소 원자, 또는 황 원자를 나타내며, Rr31~Rr34는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, 단, Rr31~Rr34 중 적어도 하나는 RA이며, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상이며, Rr31과 Rr32, 또는 Rr33과 Rr34는 각각 독립적으로, 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
<20> 상기 식 (10a)가 식 (11a)로 나타나고, 상기 식 (20)이 식 (21a)로 나타나며, 상기 식 (30a)가 식 (31a)로 나타나는, <18> 또는 <19>에 기재된 방향족 복소환 화합물.
[화학식 10]
식 (11a) 중, Rr15~Rr18 중 어느 하나가 식 (1a)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, Rr15~Rr18은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환기를 나타내며, RA는, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상이며, Rr15와 Rr16, 또는 Rr17과 Rr18은, 각각 독립적으로, 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (21a) 중, Rr24~Rr26 중 어느 하나가 식 (1a)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, Rr24~Rr26은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환기를 나타내며, RA는, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상이며, Rr25와 Rr26은, 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (31a) 중, 파선 부분은, 식 (1)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되는 위치를 나타내고, Xr31은, 산소 원자, 또는 황 원자를 나타내며, Rr35~Rr37은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이며, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상이고, 단, Rr35~Rr37 중 적어도 하나는 RA이며, Rr36과는 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
<21> 모든 RA, RB 및 RC가 갖는 모든 지방족 탄화 수소기의 합계 탄소수가, 40~80인, <18> 내지 <20> 중 어느 하나에 기재된 방향족 복소환 화합물.
<22> 상기 RA가, 하기 식 (f1)로 나타나는 기, 또는 식 (a1)로 나타나는 기인, <18> 내지 <21> 중 어느 하나에 기재된 방향족 복소환 화합물.
[화학식 11]
식 (f1) 중, 파선 부분은 방향족 복소환과의 결합 위치를 나타내고, m9는 0~3의 정수를 나타내며, X9는 각각 독립적으로, 단결합, -O-, -S-, -COO-, -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO-, 또는, -CONH-를 나타내고, R9는 각각 독립적으로, 2가의 지방족 탄화 수소기를 나타내며, Ar1은 (m10+1)가의 방향족기, 또는, (m10+1)가의 복소 방향족기를 나타내고, m10은, 1~3의 정수를 나타내며, X10은 각각 독립적으로, 단결합, -O-, -S-, -COO-, -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO-, 또는, -CONH-를 나타내고, R10은 각각 독립적으로, 1가의 지방족 탄화 수소기를 나타내며, R10의 적어도 하나는, 탄소수 5 이상의 1가의 지방족 탄화 수소기이다.
[화학식 12]
식 (a1) 중, 파선 부분은 방향족 복소환과의 결합 위치를 나타내고, m20은, 1~10의 정수를 나타내며, X20은 각각 독립적으로, 단결합, -O-, -S-, -COO-, -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO-, 또는, -CONH-를 나타내고, R20의 적어도 하나는, 탄소수 5 이상의 2가의 지방족 탄화 수소기이다.
<23> 상기 식 (f1)로 나타나는 기가, 하기 식 (f2)로 나타나는 기인, <22>에 기재된 방향족 복소환 화합물.
[화학식 13]
식 (f2) 중, 파선 부분은 방향족 복소환과의 결합 위치를 나타내고, m10은, 1~3의 정수를 나타내며, m11은, 0~3의 정수를 나타내고, X10은 각각 독립적으로, 단결합, -O-, -S-, -COO-, -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO-, 또는, -CONH-를 나타내며, R10은 각각 독립적으로, 탄소수 5 이상의 1가의 지방족 탄화 수소기를 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태에 의하면, 탈보호 속도가 우수한 펩타이드 화합물의 제조 방법을 제공할 수 있다.
또, 본 발명의 다른 일 실시형태에 의하면, 탈보호 속도가 우수한 보호기 형성용 시약을 제공할 수 있다.
또, 본 발명의 또 다른 일 실시형태에 의하면, 신규 방향족 복소환 화합물을 제공할 수 있다.
이하에 있어서, 본 개시의 내용에 대하여 상세하게 설명한다. 이하에 기재하는 구성 요건의 설명은, 본 개시의 대표적인 실시형태에 근거하여 이루어지는 경우가 있지만, 본 개시는 그와 같은 실시형태에 한정되는 것은 아니다.
또, 본 명세서에 있어서 "~"를 이용하여 나타나는 수치 범위는, "~"의 전후에 기재되는 수치를 하한값 및 상한값으로서 포함하는 범위를 의미한다.
본 명세서 중에 단계적으로 기재되어 있는 수치 범위에 있어서, 하나의 수치 범위에서 기재된 상한값 또는 하한값은, 다른 단계적인 기재의 수치 범위의 상한값 또는 하한값으로 치환해도 된다. 또, 본 명세서 중에 기재되어 있는 수치 범위에 있어서, 그 수치 범위의 상한값 또는 하한값은, 실시예에 나타나 있는 값으로 치환해도 된다.
본 명세서에 있어서 "공정"이라는 말은, 독립적인 공정뿐만 아니라, 다른 공정과 명확하게 구별할 수 없는 경우이더라도 공정의 소기의 목적이 달성되면, 본 용어에 포함된다.
본 명세서에 있어서의 기(원자단)의 표기에 있어서, 치환 및 무치환을 기재하고 있지 않은 표기는, 치환기를 갖지 않는 것과 함께 치환기를 갖는 것도 포함하는 것이다. 예를 들면 "알킬기"란, 치환기를 갖지 않는 알킬기(무치환 알킬기)뿐만 아니라, 치환기를 갖는 알킬기(치환 알킬기)도 포함하는 것이다.
또, 본 명세서에 있어서의 화학 구조식은, 수소 원자를 생략한 간략 구조식으로 기재하는 경우도 있다.
본 개시에 있어서, "질량%"와 "중량%"는 동일한 의미이며, "질량부"와 "중량부"는 동일한 의미이다.
또, 본 개시에 있어서, 2 이상의 바람직한 양태의 조합은, 보다 바람직한 양태이다.
본 명세서에 있어서, 방향족기와 아릴기는 동일한 의미이며, 헤테로 방향족기와 헤테로아릴기는 동일한 의미이다. 즉, 방향족기 치환 알킬기와 아릴기 치환 알킬기는 동일한 의미이며, 헤테로 방향족기 치환 알킬기와 헤테로아릴기 치환 알킬기는 동일한 의미이다.
(펩타이드 화합물의 제조 방법)
본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법은, 하기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물(이하, 식 (1)로 나타나는 화합물이라고도 한다.)을 이용하는 공정을 포함한다.
[화학식 14]
식 (1) 중,
환 A는 방향족 복소환을 나타내고,
YA는, -OH, -NHR, SH, 또는, -X0을 나타내며, R은 수소 원자, 알킬기, 방향족기 치환 알킬기 또는 헤테로 방향족기 치환 알킬기 또는 9-플루오렌일메톡시카보닐기(이하, Fmoc기라고도 한다)를 나타내고, X0은 Cl, Br 또는 I를 나타내며,
RA는 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기를 나타내고, 환 A는, RA에 더하여 치환기를 더 갖고 있어도 되며,
RB는 각각 독립적으로, 1가의 지방족 탄화 수소, (1+c)가의 방향족기 또는 (1+c)가의 헤테로 방향족기를 나타내고,
RC는 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기를 나타내며,
m은 0~2의 정수를 나타내고, a는 0~5의 정수를 나타내며, c는 0~5의 정수를 나타내고,
a 및 c 모두 0인 경우, RB는 1가의 지방족 탄화 수소기이며,
RA, RB 및 RC 중 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 12 이상이다.
본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법이 상기 식 (1)로 나타나는 화합물을 이용하는 공정을 포함함으로써, 수율이 우수한 펩타이드 화합물이 얻어지는 상세한 메커니즘은 명확하지 않지만, 이하와 같이 추측된다.
본 개시에 관한 식 (1)로 나타나는 화합물은, 종래의 벤질알코올형의 보호기 형성용 시약보다, 탈보호 속도가 빠르기 때문에, 얻어지는 펩타이드 화합물 등의 수율이 우수하다고 추정하고 있다. 탈보호 속도가 우수한 이유는, 벤질알코올보다 방향족 복소환이 전자 공여성이 우수하기 때문이라고 생각하고 있다. 또한, 본 명세서에 있어서, 탈보호 속도가 빠른 것을 탈보호 속도가 우수하다고 한다.
또, 식 (1)로 나타나는 화합물을 펩타이드의 C 말단 보호기로서 이용한 경우, 종래의 벤질알코올형의 보호기 형성용 시약을 이용한 경우보다, 탈보호 속도가 우수하다. 예를 들면, 아미노산 측쇄의 보호기는 남긴 채, C 말단 보호기만을 선택적으로 탈보호하는 것, 즉, 각 아미노산의 측쇄 보호기와의 분리가 가능해진다. 탈보호된 C 말단에, 장쇄 펩타이드의 프래그먼트를 축합 반응시키는 등의, 후속 반응에도 이용할 수 있다. 또, 강산에 불안정한 펩타이드의 경우는, 펩타이드쇄의 분해를 억제할 수 있어, 수율 향상으로도 이어진다. 또, 산에서의 탈보호 속도가 우수함으로써, 산에 불안정한 펩타이드의 합성에 적합하다.
식 (1)로 나타나는 화합물은, RA, RB 및 RC에 있어서의 적어도 하나가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 12 이상인 점에서, 식 (1)로 나타나는 화합물에 의하여 보호된 화합물에 있어서, 소수성 용제에 대한 용해성이 우수하다. 또한 친수성 용제에 대해서는, 각 RA, RB 및 RC 중의 지방족 탄화 수소기가 분자 내 및 분자 사이에서 응집하는 것, 및 식 (1)로 나타나는 화합물이 방향족 복소환을 가짐으로써, 방향족 복소환끼리에 의한 π-π 상호 작용(π-π 스태킹)이 발생함으로써, 정석성(晶析性)이 우수하고, 정제 및 분리성도 우수하다. 바꾸어 말하면, 식 (1)로 나타나는 화합물로 보호된 화합물은, 반응 용제인 소수성 용제에 대한 용제 용해성이 우수하기 때문에, 반응이 신속하게 진행되고, 또한, 정제 시에는 빈(貧)용매인 극성 용매를 첨가함으로써 목적물이 효율적으로 정석 정제되기 때문에, 얻어지는 화합물(펩타이드 화합물 등)의 수율이 우수하다고 추정하고 있다.
상기의 효과는, RA, RB 및 RC 중 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 바람직하게는 14 이상에서 보다 우수한 효과를 발휘한다. 그 이유는 명확하지 않지만 식 (1)에 있어서의 RA, RB 및 RC 중 어느 하나의 탄소수가 증가함으로써, 식 (1)로 나타나는 분자 전체에서 차지하는 소수성의 기여율이 커져, 소수성 용제에 용해되기 쉬워지고, 또, 친수성 용매에 대해서는, 탄소수가 증가함으로써 응집력이 보다 증가하여, 정석하기 쉬워지기 때문이라고 추정하고 있다.
또한, 본 개시에 관한 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물은, 상기 구조임으로써, 펩타이드 합성 반응 중에는 안정적이지만, 탈보호(제거)는 용이하다.
추가로 또, 본 개시에 관한 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물을 이용함으로써, 부반응이 발생하기 쉬운 비천연 아미노산을 포함하는 비천연 펩타이드와 같은 난합성 펩타이드여도, 부반응을 억제하여 고순도로 합성할 수 있다.
본 개시에 있어서는, 약산 조건에서도 C 말단 보호기의 탈보호가 가능하고, 얻어지는 펩타이드의 부반응을 억제하는 것이 가능하다.
약산 조건하에서의 C 말단 보호기의 탈보호가 적합한 펩타이드(즉, 산에 약한 펩타이드)로서는, 예를 들면, N-알킬아마이드 구조를 갖는 펩타이드를 들 수 있다.
얻어지는 펩타이드의 부반응을 억제하고, 또한 경시 안정성의 관점에서, 본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법은, 산에 약한 펩타이드 화합물의 제조 방법이 바람직하며, N-알킬아마이드 구조를 갖는 펩타이드 화합물의 제조 방법이 보다 바람직하다.
이하, 본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법에 이용되는 상기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물에 대하여, 상세하게 설명한다.
본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법에 있어서, 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물은, 보호기의 형성뿐만 아니라, 펩타이드 화합물의 변성, 물 또는 유기 용매 등에 대한 용해도의 조정, 결정화성의 개량, 다량체화 등에 이용할 수 있다.
그중에서도, 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물은, 보호기의 형성에 이용하는 것이 바람직하고, 아미노산 화합물 또는 펩타이드 화합물에 있어서의 C 말단 보호기의 형성에 이용하는 것이 보다 바람직하다.
<식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물>
본 개시에 관한 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물을, 이하에 나타낸다.
[화학식 15]
식 (1) 중, 환 A, YA, RA, RB, RC, m, a 및 c는, 상기와 동일한 의미이다.
식 (1)에 있어서의 환 A는, 방향족 복소환을 나타내고, 또 환 A는, YA 및 RB가 연결된 메틸렌기, 및 RA에 더하여 치환기를 더 갖고 있어도 된다.
방향족 복소환 화합물은, 탈보호 속도, 정석성, 및, 수율의 관점에서, YA 이외에, SH기, 아미노기, OH기, 또는 COOH기를 갖지 않는 방향족 복소환 화합물인 것이 바람직하다.
환 A는, 단환 및 다환 중 어느 복소환기여도 된다.
환 A가 다환인 경우, 방향족 복소환이 축합한 2 이상의 환을 갖는 축합 다환 방향족 복소환인 것이 바람직하고, 2환~4환의 축합 다환 방향족 복소환인 것이 보다 바람직하며, 2환 또는 3환의 축합 다환 방향족 복소환인 것이 더 바람직하다.
또, 환 A는, 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 복소 원자를, 적어도 하나 갖는 복소환이 바람직하고, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 복소 원자를 갖는 것이 보다 바람직하며, 질소 원자 또는 황 원자를 포함하는 것이 더 바람직하고, 질소 원자를 포함하는 것이 특히 바람직하다.
환 A는, 탈보호 속도, 정석성, 및, 수율의 관점에서, 복소 원자가 질소 원자인 경우, 그 질소 원자는 치환기를 더 갖는 것이 바람직하다. 치환기로서는, 상술한 식 (1)에 있어서의 RA를 적합하게 들 수 있고, 바람직한 양태도 동일하다.
환 A의 환원수는, 특별히 제한은 없지만, 5원환~8원환인 것이 바람직하고, 5원환 또는 6원환인 것이 보다 바람직하다.
환 A는, 탈보호 속도, 정석성, 및, 수율의 관점에서, 5원환~8원환의 방향족 복소환인 것이 바람직하고, 5원환 또는 6원환의 방향족 복소환인 것이 보다 바람직하며, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 복소 원자를 갖는 5원환 또는 6원환을 포함하는, 2환 혹은 3환의 축합 다환 방향족 복소환인 것이 더 바람직하고, 질소 원자 또는 황 원자를 갖는 5원환 또는 6원환을 포함하는, 2환 혹은 3환의 축합 다환 방향족 복소환인 것이 특히 바람직하다.
그중에서도, 환 A는, 탈보호 속도, 정석성, 및, 수율의 관점에서, 벤조싸이오펜환, 퓨란환, 벤조퓨란환, 피롤환, 인돌환, 카바졸환, 피라졸환, 인다졸환, 또는 싸이오펜환인 것이 바람직하고, 벤조싸이오펜환, 퓨란환, 벤조퓨란환, 인돌환, 카바졸환, 인다졸환, 또는 싸이오펜환인 것이 보다 바람직하며, 벤조퓨란환, 인돌환, 카바졸환, 또는 싸이오펜환인 것이 더 바람직하고, 벤조퓨란환, 인돌환, 또는 카바졸환인 것이 특히 바람직하다.
또한, 보호하는 펩타이드의 C 말단이 아마이드인 경우는 인돌환이 바람직하고, 보호하는 펩타이드의 C 말단이 카복실산인 경우는, 벤조퓨란환이 바람직하다.
탈보호 속도, 정석성, 및, 수율의 관점에서, 피롤환, 인돌환, 카바졸환, 피라졸환, 또는 인다졸환 상의 1위의 질소 원자는, 상기 질소 원자 상에 치환기를 갖는 것이 바람직하다. 치환기로서는, 상술한 식 (1)에 있어서의 RA를 적합하게 들 수 있고, 바람직한 양태도 동일하다.
또, 환 A는, 수율의 관점에서, 질소 원자를 갖는 5원환을 포함하는, 2환 또는 3환의 축합 다환 방향족 복소환인 것이 바람직하고, 인돌환, 또는 카바졸환인 것이 보다 바람직하다.
또한, 환 A는, 치환기를 갖고 있어도 되고, 후술하는 바와 같이, 2 이상의 치환기가 결합하여 환 구조를 형성하고 있어도 되며, 환 A에 지방족 탄화 수소환, 다환 방향족 탄화 수소환, 지방족 복소환 등이 더 축환된 구조여도 된다.
〔YA〕
식 (1)에 있어서의 YA는, 탈보호 속도, 용제 용해성, 및, 수율의 관점에서, -OH, -NHR, 또는, -SH인 것이 바람직하고, -OH, 또는, -NHR인 것이 보다 바람직하다.
R에 있어서의 알킬기로서는, 탄소수("탄소 원자수"라고도 한다.) 1~30의 알킬기를 들 수 있고, 탄소수 1~10의 알킬기인 것이 바람직하며, 탄소수 1~6의 알킬기인 것이 보다 바람직하다. 적합한 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 아이소프로필기, n-뷰틸기, 아이소뷰틸기, sec-뷰틸기, tert-뷰틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있고, 메틸기, 및 에틸기를 보다 바람직하게 들 수 있다.
R에 있어서의 방향족기 치환 알킬기로서는, 탄소수 7~30의 방향족기 치환 알킬기를 들 수 있고, 탄소수 7~20의 방향족기 치환 알킬기인 것이 바람직하며, 탄소수 7~16의 아랄킬기(예를 들면, 탄소수 6~10의 방향족기에 탄소수 1~6의 알킬렌기가 결합된 기)를 보다 바람직하게 들 수 있다. 적합한 구체예로서는, 벤질기, 1-페닐에틸기, 2-페닐에틸기, 1-페닐프로필기, 나프틸메틸기, 1-나프틸에틸기, 1-나프틸프로필기 등을 들 수 있고, 벤질기를 보다 바람직하게 들 수 있다.
R에 있어서의 헤테로 방향족기 치환 알킬기로서는, 탄소수 5~30의 헤테로 방향족기 치환 알킬기를 들 수 있고, 탄소수 5~20의 헤테로 방향족기 치환 알킬기인 것이 바람직하며, 탄소수 5~16의 헤테로 방향족기 치환 알킬기(예를 들면, 탄소수 4~10의 헤테로 방향족기에 탄소수 1~6의 알킬렌기가 결합된 기)를 보다 바람직하게 들 수 있다. 적합한 구체예로서는, 인돌일메틸기, 퍼퓨릴기, 벤조퓨란일메틸기, 싸이오페닐메틸기, 벤조싸이오페닐메틸기 등을 들 수 있다.
그중에서도, R은, 수소 원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 7~16의 방향족기 치환 알킬기, 또는, Fmoc기인 것이 바람직하고, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 벤질기, 또는, Fmoc기인 것이 보다 바람직하며, 수소 원자, 또는, Fmoc기인 것이 더 바람직하다.
R이 Fmoc기인 경우, 후술하는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU) 등의 염기로 Fmoc기를 탈보호함으로써, YA가 -NH2가 되는 점에서, R이 Fmoc기일 때와, R이 수소 원자일 때는 등가라고 간주할 수 있다.
또, 식 (1)로 나타나는 화합물은, 환 A 상에 갖는 상기 치환기, RB 상에 갖는 치환기 또는 RA로서 YA 및 RB가 연결된 메틸렌기를 갖는 환 A를 갖는 기, 또는, YA 및 RB가 연결된 메틸렌기를 갖는 환 A 및 YA를 갖는 기를 갖고 있어도 된다. 즉, 식 (1)로 나타나는 화합물은, 2량체 등의 다량체여도 된다. 다량체로서는, 합성의 용이성의 관점에서 2량체~6량체인 것이 바람직하고, 2량체~4량체인 것이 보다 바람직하며, 2량체인 것이 특히 바람직하다.
식 (1)에 있어서의 환 A 상의 RA의 치환수이다. a는, 탈보호 속도, 용제 용해성, 및, 수율의 관점에서, 1~4의 정수인 것이 바람직하고, 1~3의 정수인 것이 보다 바람직하며, 1 또는 2인 것이 특히 바람직하다.
또, 식 (1)에 있어서의 RB 상의 RC의 치환수인 c는, 탈보호 속도, 용제 용해성, 및, 수율의 관점에서, 0~4의 정수인 것이 바람직하고, 0~2의 정수인 것이 보다 바람직하며, 0 또는 1인 것이 더 바람직하고, 0인 것이 특히 바람직하다.
또한, 식 (1)에 있어서의 a+c의 값은, 0 이상인 것이 바람직하고, 탈보호 속도, 용제 용해성, 및, 수율의 관점에서, 1~6의 정수인 것이 보다 바람직하며, 1~4의 정수인 것이 더 바람직하고, 1~3인 것이 특히 바람직하며, 1인 것이 가장 바람직하다.
〔RA 및 RC〕
RA는 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기를 나타낸다.
또, RC는 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기를 나타낸다.
"지방족 탄화 수소기"란, 직쇄, 분기상, 혹은, 환상의 포화 또는 불포화의 지방족 탄화 수소기이며, 탄소수 5 이상의 지방족 탄화 수소기가 바람직하고, 탄소수 5~60의 지방족 탄화 수소기가 보다 바람직하며, 탄소수 5~30의 지방족 탄화 수소기가 더 바람직하고, 탄소수 10~30의 지방족 탄화 수소기가 특히 바람직하다.
또, "지방족 탄화 수소기"는, 용제 용해성, 정석성, 및, 수율의 관점에서, 탄소수 12 이상인 것이 바람직하고, 탄소수 14 이상인 것이 보다 바람직하며, 탄소수 16 이상인 것이 더 바람직하고, 탄소수 18 이상인 것이 특히 바람직하다.
"지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기"에 있어서의 "지방족 탄화 수소기"의 부위는, 특별히 한정되지 않고, 말단에 존재해도(1가기) 되며, 그 이외의 부위에 존재해도 된다(예를 들면 2가기).
본 명세서 중, "지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기"란, 그 분자 구조 중에 지방족 탄화 수소기를 갖는 1가(환 A에 결합하는 결합손이 1개)의 유기기이다.
"지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기"에 있어서의 "지방족 탄화 수소기"의 부위는, 특별히 한정되지 않고, 말단에 존재해도(1가기) 되며, 그 이외의 부위에 존재해도 된다(예를 들면 2가기).
"지방족 탄화 수소기"로서는, 알킬기, 사이클로알킬기, 알켄일기, 알카인일기 등을 들 수 있고,
구체적으로는, 펜틸기, 헥실기, 옥틸기, 데실기, 헥사데실기, 옥타데실기, 아이코실기, 도코실기, 테트라코실기, 라우릴기, 트라이데실기, 미리스틸기, 올레일기, 아이소스테아릴기 등의 1가의 기, 및 그들로부터 유도되는 2가의 기(상기 1가의 기로부터 수소 원자를 1개 제거한 2가의 기)나, 각종 스테로이드기로부터 하이드록시기 등을 제거한 기 등을 들 수 있다.
"알킬기"로서는, 탄소수 5~30의 알킬기가 바람직하고, 예를 들면, 펜틸기, 헥실기, 옥틸기, 2-에틸헥실기, 데실기, 헥사데실기, 옥타데실기, 아이코실기, 도코실기, 테트라코실기, 라우릴기, 트라이데실기, 미리스틸기, 아이소스테아릴기 등을 들 수 있으며, 옥타데실기, 아이코실기, 도코실기, 또는 테트라코실기가 바람직하고, 아이코실기, 도코실기, 또는 테트라코실기가 보다 바람직하다.
"사이클로알킬기"로서는, 탄소수 5~30의 사이클로알킬기가 바람직하고, 예를 들면, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 아이소보닐기, 트라이사이클로데칸일기 등을 들 수 있다. 또, 이들이 반복하여 연결되어도 되고, 2환 이상의 축환 구조여도 된다.
"알켄일기"로서는, 탄소수 5~30의 알켄일기가 바람직하고, 예를 들면, 펜텐일기, 헥센일기, 올레일기 등을 들 수 있다.
"알카인일기"로서는, 탄소수 5~30의 알카인일기가 바람직하고, 예를 들면, 4-펜타인일기, 5-헥센일기 등을 들 수 있다.
"스테로이드기"로서는, 예를 들면, 콜레스테롤 구조를 갖는 기나 에스트라다이올 구조를 갖는 기 등이 바람직하다.
상기 유기기는 추가로 실릴기, 실릴옥시 구조를 갖는 탄화 수소기, 퍼플루오로알킬 구조를 갖는 유기기로 치환되어도 된다.
상기 실릴기로서는, 트라이알킬실릴기가 바람직하고, 탄소수 1~3의 알킬기를 3개 갖는 실릴기인 것이 보다 바람직하다.
상기 실릴옥시 구조를 갖는 탄화 수소기에 있어서의 실릴옥시 구조로서는, 트라이알킬실릴옥시 구조인 것이 바람직하고, 탄소수 1~3의 알킬기를 3개 갖는 실릴옥시 구조인 것이 보다 바람직하다.
또, 상기 실릴옥시 구조를 갖는 탄화 수소기는, 실릴옥시 구조를 1~3개 갖는 것이 바람직하다.
상기 실릴옥시 구조를 더 갖는 탄화 수소기의 탄소수는, 10 이상인 것이 바람직하고, 10~100인 것이 보다 바람직하며, 16~50인 것이 특히 바람직하다.
상기 실릴옥시 구조를 갖는 탄화 수소기로서는, 하기 식 (Si)로 나타나는 기를 바람직하게 들 수 있다.
[화학식 16]
식 (Si) 중, Rsi1은, 단결합, 또는 탄소수 1~3의 알킬렌기를 나타내고, Rsi2는, 탄소수 1~3의 알킬렌기를 나타내며, Rsi3 및 Rsi4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 탄소수 1~6의 알킬기, 또는, -OSiRsi5Rsi6Rsi7을 나타내고, Rsi5~Rsi7은 각각 독립적으로, 탄소수 1~6의 알킬기, 또는 아릴기를 나타낸다.
식 (Si)에 있어서의 Rsi5~Rsi7은 각각 독립적으로, 탄소수 1~6의 알킬기, 또는 페닐기인 것이 바람직하고, 탄소수 1~6의 알킬기인 것이 보다 바람직하며, 탄소수 1~4의 직쇄 또는 분기 알킬기인 것이 특히 바람직하다.
상기 퍼플루오로알킬 구조를 갖는 유기기에 있어서의 퍼플루오로알킬 구조는, 탄소수 1~20의 퍼플루오로알킬 구조인 것이 바람직하고, 탄소수 5~20의 퍼플루오로알킬 구조인 것이 보다 바람직하며, 탄소수 7~16의 퍼플루오로알킬 구조인 것이 특히 바람직하다. 또, 상기 퍼플루오로알킬 구조는, 직쇄상이어도 되고, 분기를 갖고 있어도 되며, 환 구조를 갖고 있어도 된다.
상기 퍼플루오로알킬 구조를 갖는 유기기는, 퍼플루오로알킬기, 퍼플루오로알킬 구조를 갖는 알킬기, 또는, 퍼플루오로알킬 구조 및 알킬쇄 내에 아마이드 결합을 갖는 알킬기인 것이 바람직하다.
상기 퍼플루오로알킬 구조를 갖는 유기기의 탄소수는, 5 이상인 것이 바람직하고, 10 이상인 것이 보다 바람직하며, 10~100인 것이 더 바람직하고, 16~50인 것이 특히 바람직하다.
상기 퍼플루오로알킬 구조를 갖는 유기기로서는, 예를 들면, 하기에 나타내는 기를 바람직하게 들 수 있다.
[화학식 17]
"지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기" 중의 "지방족 탄화 수소기" 이외의 부위는 임의로 설정할 수 있다. 예를 들면 -O-, -S-, -COO-, -OCONH-, -CONH-, "지방족 탄화 수소기" 이외의 탄화 수소기(1가의 기 또는 2가의 기) 등의 부위를 갖고 있어도 된다.
"지방족 탄화 수소기" 이외의 "탄화 수소기"로서는, 예를 들면, 방향족 탄화 수소기 등을 들 수 있고, 구체적으로는, 예를 들면, 아릴기 등의 1가의 기, 및 그들로부터 유도되는 2가의 기가 이용된다.
"아릴기"는, 탄소수 6~14의 아릴기가 바람직하고, 예를 들면, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 바이페닐일기, 2-안트릴기 등을 들 수 있다. 그중에서도, 탄소수 6~10의 아릴기가 보다 바람직하고, 페닐기가 특히 바람직하다.
또, 상기 지방족 탄화 수소기, 상기 지방족 탄화 수소기 이외의 탄화 수소기는, 할로젠 원자(염소 원자, 브로민 원자, 불소 원자, 아이오딘 원자), 옥소기 등으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다.
상기 RA에 있어서, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기의 환 A로의 결합(치환)은, 상기 RA 중에 존재하는 지방족 탄화 수소기 또는 상기 탄화 수소기를 개재하는 것, 즉, 직접 탄소-탄소로 결합하고 있는 것이어도 되고, 또는 탄소-질소로 결합하고 있는 것이어도 되며, 상기 RA 중에 존재하는 -O-, -S-, -COO-, -OCONH-, -CONH-등의 부위를 개재하는 것이어도 된다.
바람직하게는, 화합물의 합성의 용이성의 점에서, 탄소-탄소로 결합하고 있는 것, 혹은 탄소-질소로 결합하고 있는 것, -O-, -S-, -COO- 또는 -CONH-를 개재하는 것인 것이 바람직하고, 탄소-탄소로 결합하고 있는 것, 탄소-질소로 결합하고 있는 것, 또는, -O-를 개재하는 것인 것이 보다 바람직하다.
환 A가, 산소 원자 또는 황 원자를 갖는 환인 경우, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기의 환 A로의 결합(치환)은, -O-를 개재하는 것인 것이 바람직하다.
환 A가, 질소 원자를 갖는 환인 경우, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기의 환 A로의 결합(치환)은, 직접, 탄소-질소로 결합하는 것인 것이 바람직하다.
본 개시에 관한 식 (1)로 나타나는 화합물에 있어서, 모든 RA, RB 및 RC가 갖는 모든 지방족 탄화 수소기의 합계 탄소수가, 용제 용해성, 정석성, 및, 수율의 관점에서, 24 이상인 것이 바람직하고, 24~200인 것이 보다 바람직하며, 32~100인 것이 더 바람직하고, 34~80인 것이 특히 바람직하며, 36~80인 것이 가장 바람직하다.
또, 본 개시에 관한 식 (1)로 나타나는 화합물에 있어서, 모든 RA가 갖는 모든 지방족 탄화 수소기의 합계 탄소수가, 용제 용해성, 정석성, 및, 수율의 관점에서, 24 이상인 것이 바람직하고, 24~200인 것이 보다 바람직하며, 32~100인 것이 더 바람직하고, 34~80인 것이 특히 바람직하며, 36~80인 것이 가장 바람직하다.
또, 본 개시에 관한 식 (1)로 나타나는 화합물은, RA, RB 및 RC 중 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가 탄소수 12 이상인 화합물이며, 용제 용해성, 정석성, 및, 수율의 관점에서, 적어도 하나의 RA 또는 RC에 있어서 탄소수 12 이상의 지방족 탄화 수소기를 적어도 하나 갖는 화합물인 것이 바람직하고, 적어도 하나의 RA에 있어서, 탄소수 12~100의 지방족 탄화 수소기를 적어도 하나 갖는 화합물인 것이 보다 바람직하며, 탄소수 18~40의 지방족 탄화 수소기를 적어도 하나 갖는 화합물인 것이 더 바람직하고, 탄소수 20~36의 지방족 탄화 수소기를 적어도 하나 갖는 화합물인 것이 특히 바람직하다.
본 개시에 관한 식 (1)로 나타나는 화합물은, RA, RB 및 RC 중 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 바람직하게는 14 이상, 보다 바람직하게는 16 이상, 더 바람직하게는 18 이상, 특히 바람직하게는 20 이상이면, 보다 우수한 효과를 발휘한다. 그 이유는 탄소수가 증가함으로써 분자 전체에서 차지하는 소수성의 기여율이 커져, 소수성 용제에 용해되기 쉬워지고, 또 친수성 용매에 대해서는, 탄소수가 증가함으로써 응집력이 보다 증가하여, 정석하기 쉬워지기 때문이라고 생각된다.
또한, 상기 지방족 탄화 수소기는, 정석성, 및, 수율의 관점에서, 알킬기인 것이 바람직하고, 직쇄 알킬기인 것이 보다 바람직하다.
또, 하나의 RA, RB, 또는 RC의 탄소수는 각각 독립적으로, 용제 용해성, 정석성, 및, 수율의 관점에서, 12~200인 것이 바람직하고, 18~150인 것이 보다 바람직하며, 18~100인 것이 더 바람직하고, 20~80인 것이 특히 바람직하다.
본 개시에 관한 식 (1)로 나타나는 화합물에 있어서, RA, RB, 또는 RC가 갖는 모든 지방족 탄화 수소기의 합계 탄소수가, 용제 용해성, 정석성, 및, 수율의 관점에서, 24 이상인 것이 바람직하고, 32~200인 것이 보다 바람직하며, 38~100인 것이 더 바람직하고, 40~80인 것이 특히 바람직하다.
추가로 또, 본 개시에 관한 식 (1)로 나타나는 화합물이 갖는 탄소수 12 이상의 지방족 탄화 수소기는, RA, RB 및 RC 중 적어도 하나에 포함되어 있고, 용제 용해성, 정석성, 및, 수율의 관점에서, RA 및 RC 중 적어도 하나에 포함되어 있는 것이 바람직하며, RA의 적어도 하나에 포함되어 있는 것이 보다 바람직하다.
식 (1)에 있어서의 m은, 0~2의 정수를 나타낸다. m은, 수율 및 펩타이드 축합물의 화합물 안정성의 관점에서는, 0 또는 1인 것이 바람직하다. 또, 식 (1)에 있어서의 m은, 탈보호 속도의 관점에서는, 1 또는 2인 것이 바람직하다.
또, 식 (1)에 있어서의 YA가 -NHR이며, R이 수소 원자인 경우, 식 (1)에 있어서의 m은, 탈보호 속도의 관점에서는, 1 또는 2인 것이 바람직하고, 1인 것이 보다 바람직하다.
또, 식 (1)에 있어서의 YA가 -NHR이며, R이 수소 원자 이외의 치환기인 경우, 식 (1)에 있어서의 m은, 탈보호 속도의 관점에서는, 0 또는 1인 것이 바람직하고, 0인 것이 보다 바람직하다.
또, 식 (1)에 있어서의 YA가 -OH인 경우, 식 (1)에 있어서의 m은, 탈보호 속도의 관점에서는, 0 또는 1인 것이 바람직하고, 0인 것이 보다 바람직하다.
〔RB〕
식 (1)에 있어서의 RB는 각각 독립적으로, 용제 용해성, 정석성, 및, 수율의 관점에서, 1가의 지방족 탄화 수소기, 또는, (1+c)가의 방향족기인 것이 바람직하고, 탄소수 1~30의 1가의 알킬기, 또는, 탄소수 6~30의 (1+c)가의 방향족기인 것이 보다 바람직하며, 탄소수 1~26의 1가의 알킬기, 또는, 탄소수 6~20의 (1+c)가의 방향족기인 것이 더 바람직하고, 탄소수 1~22의 1가의 알킬기, 또는, 탄소수 6~10의 (1+c)가의 방향족기인 것이 특히 바람직하다.
RB에 있어서의 1가의 알킬기, (1+c)가의 방향족기 및 (1+c)가의 헤테로 방향족기는, 치환기를 갖고 있어도 된다. 상기 치환기로서는, 특별히 제한은 없지만, 알콕시기, 아릴옥시기, 할로젠 원자, 알킬기, 할로젠화 알킬기, 아릴기, 아실기, 아실옥시기, 알콕시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, 알킬싸이오기, 아릴싸이오기, Rst-CO-NRst-, -CON(Rst)2, 다이알킬아미노기, 알킬아릴아미노기, 다이아릴아미노기, 및, 이들을 2 이상 조합한 기 등을 들 수 있다. 또한, Rst는, 수소 원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.
RB에 있어서의 1가의 지방족 탄화 수소기로서는, 예를 들면, 메틸기, 트라이플루오로메틸기, 에틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 뷰틸기, 아이소뷰틸기, sec-뷰틸기, tert-뷰틸기, 펜틸기, 헥실기, 옥틸기, 2-에틸헥실기, 데실기, 헥사데실기, 옥타데실기, 아이코실기, 도코실기, 테트라코실기, 라우릴기, 트라이데실기, 미리스틸기, 아이소스테아릴기 등을 들 수 있다.
RB에 있어서의 (1+c)가의 방향족기로서는, 예를 들면, 페닐기, 플루오로페닐기, 다이플루오로페닐기, 클로로페닐기, 다이클로로페닐기, 트라이클로로페닐기, 메틸페닐기(톨릴기), 다이메틸페닐기(자일릴기), 메톡시페닐기, 다이메톡시페닐기, 트라이메톡시페닐기, 페닐렌기, 벤젠트라이일기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 나프틸렌기, 나프탈렌트라이일기 등을 들 수 있다.
그중에서도, m=1 또는 2 또한 YA가 -OH일 때는, 펩타이드 축합물의 화합물 안정성의 관점에서, 페닐기, 플루오로페닐기, 다이플루오로페닐기, 클로로페닐기, 다이클로로페닐기, 또는, 트라이클로로페닐기가 바람직하고, 플루오로페닐기, 다이플루오로페닐기, 클로로페닐기, 다이클로로페닐기, 또는, 트라이클로로페닐기가 보다 바람직하다.
m=1 또한 YA가 -NHR일 때는, 탈보호 속도의 관점에서, 페닐기, 메틸페닐기(톨릴기), 다이메틸페닐기(자일릴기), 메톡시페닐기, 다이메톡시페닐기, 트라이메톡시페닐기가 바람직하고, 메틸페닐기(톨릴기), 다이메틸페닐기(자일릴기), 메톡시페닐기, 다이메톡시페닐기, 또는, 트라이메톡시페닐기가 보다 바람직하다.
m=2 또한 YA가 -NHR일 때는, 펩타이드 축합물의 화합물 안정성의 관점에서, 페닐기, 플루오로페닐기, 다이플루오로페닐기, 클로로페닐기, 다이클로로페닐기, 또는, 트라이클로로페닐기가 바람직하고, 플루오로페닐기, 다이플루오로페닐기, 클로로페닐기, 다이클로로페닐기, 또는, 트라이클로로페닐기가 보다 바람직하다.
RB에 있어서의 (1+c)가의 헤테로 방향족기로서는, (1+c)가의, 단환의 함질소 헤테로 방향족기, 단환의 함산소 헤테로 방향족기, 단환의 함황 헤테로 방향족기, 단환의 함질소 함산소 헤테로 방향족기, 단환의 함질소 함황 헤테로 방향족기, 2환식의 함질소 헤테로 방향족기, 2환식의 함산소 헤테로 방향족기, 2환식의 함황 헤테로 방향족기, 2환식의 함질소 함산소 헤테로 방향족기 또는 2환식의 함질소 함황 헤테로 방향족기 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 피리딜기, 퓨란일기, 싸이엔일기, 피롤일기, 옥사졸일기, 이미다졸일기, 피라졸일기, 트라이아졸일기, 테트라졸일기, 피리딘다이일기, 피리딘트라이일기, 퓨란다이일기, 싸이오펜다이일기, 피롤다이일기, 벤조퓨란다이일기, 벤조싸이오펜다이일기, 인돌다이일기 등을 들 수 있다.
식 (1)에 있어서, 적어도 하나의 RA 또는 RC가, 용제 용해성, 정석성, 및, 수율의 관점에서, 하기 식 (f1), 식 (a1), 식 (b1) 또는 식 (e1) 중 어느 하나로 나타나는 기인 것이 바람직하고, 하기 식 (f1) 또는 식 (a1) 중 어느 하나로 나타나는 기인 것이 보다 바람직하며, 하기 식 (f1)로 나타나는 기인 것이 특히 바람직하다.
[화학식 18]
식 (f1) 중, 파선 부분은 환 A와의 결합 위치를 나타내고, m9는 0~3의 정수를 나타내며, X9는 각각 독립적으로, 단결합, -O-, -S-, -COO-, -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO-, 또는, -CONH-를 나타내고, R9는 각각 독립적으로, 2가의 지방족 탄화 수소기를 나타내며, Ar1은, (m10+1)가의 방향족기, 또는, (m10+1)가의 복소 방향족기를 나타내고, m10은, 1~3의 정수를 나타내며, X10은 각각 독립적으로, 단결합, -O-, -S-, -COO-, -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO-, 또는, -CONH-를 나타내고, R10은 각각 독립적으로, 1가의 지방족 탄화 수소기를 나타내며, R10의 적어도 하나는, 탄소수 5 이상의 1가의 지방족 탄화 수소기이다.
[화학식 19]
식 (a1) 중, 파선 부분은 환 A와의 결합 위치를 나타내고, m20은, 1~10의 정수를 나타내며, X20은 각각 독립적으로, 단결합, -O-, -S-, -COO-, -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO-, 또는, -CONH-를 나타내고, R20의 적어도 하나는, 탄소수 5 이상의 2가의 지방족 탄화 수소기이다.
[화학식 20]
식 (b1) 중, 파선 부분은 환 A와의 결합 위치를 나타내고, mb는, 1 또는 2를 나타내며, b1~b4는 각각 독립적으로, 0~2의 정수를 나타내고, Xb1~Xb4는 각각 독립적으로, 단결합, -O-, -S-, -COO-, -OCONH-, 또는, -CONH-를 나타내며, Rb2 및 Rb4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 메틸기, 또는 탄소수 5 이상의 지방족 탄화 수소기를 나타내고, Rb3은, 탄소수 5 이상의 지방족 탄화 수소기를 나타낸다.
[화학식 21]
식 (e1) 중, 파선 부분은 환 A와의 결합 위치를 나타내고, Xe1은, 단결합, -O-, -S-, -NHCO-, 또는, -CONH-를 나타내며, me는 0~15의 정수를 나타내고, e1은 0~11의 정수를 나타내며, e2는 0~5의 정수를 나타내고, Xe2는 각각 독립적으로, 단결합, -O-, -S-, -COO-, -OCONH-, -NHCO-, 또는, -CONH-를 나타내며, Re2는 각각 독립적으로, 수소 원자, 메틸기, 탄소수 5 이상의 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기를 나타낸다.
식 (f1)에 있어서의 m9는, 0 또는 1인 것이 바람직하고, 1인 것이 보다 바람직하다.
식 (f1)에 있어서의 X9 및 X10은 각각 독립적으로, 단결합, -O-, -S-, -COO-, -OCONH-, 또는, -CONH-인 것이 바람직하고, 단결합인 것이 보다 바람직하다.
식 (f1)에 있어서의 R9는 각각 독립적으로, 탄소수 1~10의 알킬렌기인 것이 바람직하고, 탄소수 1~4의 알킬렌기인 것이 보다 바람직하며, 메틸렌기인 것이 특히 바람직하다.
식 (f1)에 있어서의 R10은 각각 독립적으로, 탄소수 5~60의 1가의 지방족 탄화 수소기인 것이 바람직하고, 탄소수 12~50의 1가의 지방족 탄화 수소기가 보다 바람직하며, 탄소수 18~40의 1가의 지방족 탄화 수소기가 더 바람직하고, 탄소수 20~32의 1가의 지방족 탄화 수소기인 것이 특히 바람직하다. 또, R10은 각각 독립적으로, 직쇄 알킬기, 또는, 분기 알킬기인 것이 바람직하고, 직쇄 알킬기인 것이 보다 바람직하다.
식 (f1)에 있어서의 m10은, 2 또는 3인 것이 바람직하고, 2인 것이 보다 바람직하다.
식 (f1)에 있어서의 Ar1은, (m10+1)가의 방향족기인 것이 바람직하고, 벤젠으로부터 (m10+1)개의 수소 원자를 제거한 기인 것이 보다 바람직하다.
또, 상기 식 (f1)로 나타나는 기는, 용제 용해성, 정석성, 및, 수율의 관점에서, 하기 식 (f2)로 나타나는 기인 것이 바람직하다.
[화학식 22]
식 (f2) 중, 파선 부분은 환 A와의 결합 위치를 나타내고, m10은, 1~3의 정수를 나타내며, m11은, 0~3의 정수를 나타내고, X10은 각각 독립적으로, 단결합, -O-, -S-, -COO-, -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO-, 또는, -CONH-를 나타내며, R10은 각각 독립적으로, 탄소수 5 이상의 1가의 지방족 탄화 수소기를 나타낸다.
식 (f2)에 있어서의 m10, X10 및 R10은 각각, 식 (f1)에 있어서의 m10, X10 및 R10과 동일한 의미이며, 바람직한 양태도 동일하다.
식 (f2)에 있어서의 m11은, 0 또는 1인 것이 바람직하고, 1인 것이 보다 바람직하다.
식 (a1)에 있어서의 m20은, 1 또는 2인 것이 바람직하고, 1인 것이 보다 바람직하다.
식 (a1)에 있어서의 X20은 각각 독립적으로, -O-, -S-, -COO-, -OCONH-, 또는, -CONH-인 것이 바람직하고, -O-인 것이 보다 바람직하다.
식 (a1)에 있어서의 R20은, 탄소수 5 이상의 2가의 지방족 탄화 수소기인 것이 바람직하고, 탄소수 5~60의 2가의 지방족 탄화 수소기인 것이 보다 바람직하며, 탄소수 8~40의 2가의 지방족 탄화 수소기인 것이 더 바람직하고, 탄소수 12~32의 2가의 지방족 탄화 수소기인 것이 특히 바람직하다. 또, R20은, 직쇄 알킬렌기인 것이 바람직하다.
식 (b1)에 있어서의 mb는, 1인 것이 바람직하다.
식 (b1)에 있어서의 b1~b4는 각각 독립적으로, 1 또는 2인 것이 바람직하고, 1인 것이 보다 바람직하다.
식 (b1)에 있어서의 Xb1~Xb4는 각각 독립적으로, -O-, -S-, -COO-, -OCONH-, 또는, -CONH-인 것이 바람직하고, -O-인 것이 보다 바람직하다.
식 (b1)에 있어서의 Rb2 및 Rb4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 메틸기, 또는 탄소수 5~60의 지방족 탄화 수소기인 것이 바람직하고, 수소 원자, 메틸기, 또는 탄소수 8~40의 알킬기인 것이 바람직하며, 수소 원자, 메틸기, 또는 탄소수 12~32의 알킬기인 것이 특히 바람직하다.
식 (b1)에 있어서의 Rb3은, 탄소수 5~60의, 1가의 지방족 탄화 수소기인 것이 바람직하고, 탄소수 5~60의 1가의 지방족 탄화 수소기인 것이 보다 바람직하며, 탄소수 8~40의 1가의 지방족 탄화 수소기인 것이 더 바람직하고, 탄소수 12~32의 1가의 지방족 탄화 수소기인 것이 특히 바람직하다. 또, Rb3은, 직쇄 알킬기인 것이 바람직하다.
또, 본 개시에 관한 식 (1)로 나타나는 화합물은, 용제 용해성의 관점에서는, RA에 있어서의 지방족 탄화 수소기로서 분기를 갖는 지방족 탄화 수소기를 바람직하게 들 수 있고, 이하에 나타내는 기를 보다 바람직하게 들 수 있다. 또한, 파선 부분은 다른 구조와의 결합 위치를 나타내고, nt2는 3 이상의 정수를 나타내며, nt3은, 하기 기의 총 탄소수가 14~300이 되도록 설정되는 정수를 나타낸다.
[화학식 23]
식 (1)로 나타나는 화합물이 환 A 상에 갖고 있어도 되는 치환기로서는, 특별히 제한은 없지만, 알콕시기, 아릴옥시기, 할로젠 원자, 알킬기, 할로젠화 알킬기, 아릴기, 아실기, 아실옥시기, 알콕시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, 알킬싸이오기, 아릴싸이오기, Rst-CO-NRst-, -CON(Rst)2, 다이알킬아미노기, 알킬아릴아미노기, 다이아릴아미노기, 및, 이들을 2 이상 조합한 기 등을 들 수 있다. 또한, Rst는, 수소 원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.
또, 식 (1)로 나타나는 화합물이 다량체인 경우, 환 A 상에 갖고 있어도 되는 치환기로서는, 하기 식 (M)으로 나타나는 기를 바람직하게 들 수 있다.
[화학식 24]
식 (M) 중, 환 A, YA, X0, RA, RB, RC, m, a, 및 c는, 식 (1) 중에 있어서의 환 A, YA, X0, RA, RB, RC, m, a, 및 c와 동일한 의미이며, 바람직한 양태도 동일하다.
또, 치환기로서 식 (M)으로 나타나는 기를 갖는 경우, 식 (1)로 나타나는 화합물은, 후술하는 식 (20)으로 나타나는 화합물인 것이 바람직하다.
상기 식 (1) 중의 환 A는, 탈보호 속도, 정석성, 용제 용해성, 및, 수율의 관점에서, 하기 식 (10), 식 (20), 또는 식 (30) 중 어느 하나로 나타나는 구조인 것이 바람직하고, 식 (10) 또는 식 (20)으로 나타나는 구조인 것이 보다 바람직하며, 하기 식 (10)으로 나타나는 구조인 것이 더 바람직하다.
[화학식 25]
식 (10) 중, Rr10~Rr14 중 어느 하나가 식 (1)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기(바람직하게는 YA와 연결한 탄소 원자)와 연결되고, Rr10은, 치환기, 또는, RA를 나타내며, Rr11~Rr14는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, 단, Rr10~Rr14 중 적어도 하나는 RA이며, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 12 이상이며, Rr11과 Rr12, 또는 Rr13과 Rr14는 각각 독립적으로, 서로 연결되어 환을 형성해도 되고, 치환기를 통하여 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (20) 중, Rr20~Rr23 중 어느 하나가 식 (1)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기(바람직하게는 YA와 연결한 탄소 원자)와 연결되고, Rr20은, 치환기, 또는, RA를 나타내며, Rr21~Rr23은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, 단, Rr20~Rr23 중 적어도 하나는 RA이며, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 12 이상이며, Rr22와 Rr23은, 서로 연결되어 환을 형성해도 되고, 치환기를 통하여 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (30) 중, Rr31~Rr34 중 어느 하나가 식 (1)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기(바람직하게는 YA와 연결한 탄소 원자)와 연결되고, X30은, 산소 원자, 또는 황 원자를 나타내며, Rr31~Rr34는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, 단, Rr31~Rr34 중 적어도 하나는 RA이며, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 12 이상이며, Rr31과 Rr32, 또는 Rr33과 Rr34는 각각 독립적으로, 서로 연결되어 환을 형성해도 되고, 치환기를 통하여 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
상기 식 (10)이 식 (11)로 나타나는 구조인 것이 바람직하다. 식 (20)이 식 (21)로 나타나는 구조인 것이 바람직하다. 식 (30)이 식 (31)로 나타나는 구조인 것이 바람직하다.
[화학식 26]
식 (11) 중, Rr15~Rr18 중 어느 하나가 식 (1)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기(바람직하게는 YA와 연결한 탄소 원자)와 연결되고, Rr15~Rr18은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환기를 나타내며, RA는, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상이며, Rr15와 Rr16, 또는 Rr17과 Rr18은, 각각 독립적으로, 서로 연결되어 환을 형성해도 되고, 치환기를 통하여 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
정석성, 및, 수율의 관점에서, 식 (11) 중, Rr15와 Rr16, 또는 Rr17과 Rr18은, 각각 독립적으로, 서로 연결되어 환을 형성하는 것이 바람직하다. 또한, Rr15와 Rr16, 또는 Rr17과 Rr18이 서로 연결되어 환을 형성하고 있는 경우, 식 (11)은, 인돌환을 갖고, Rr15와 Rr16, 및 Rr17과 Rr18이 서로 연결되어 환을 형성하고 있는 경우, 식 (11)은, 카바졸환을 갖는다.
식 (21) 중, Rr24~Rr26 중 어느 하나가 식 (1)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기(바람직하게는 YA와 연결한 탄소 원자)와 연결되고, Rr24~Rr26은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환기를 나타내며, RA는, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상(바람직하게는 16 이상)이며, Rr25와 Rr26은, 서로 연결되어 환을 형성해도 되고, 치환기를 통하여 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (21) 중, Rr25와 Rr26이 서로 연결되어 환을 형성하고 있는 경우, 식 (21)은, 인다졸환을 갖는다.
식 (31) 중, 파선 부분은, 식 (1)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기(바람직하게는 YA와 연결한 탄소 원자)와 연결되는 위치를 나타내고, Xr31은, 산소 원자, 또는 황 원자를 나타내며, Rr35~Rr37은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이며, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가 14 이상(바람직하게는 16 이상)이고, 단, Rr35~Rr37 중 적어도 하나는 RA이며, Rr36과 Rr37은, 서로 연결되어 환을 형성해도 되고, 치환기를 통하여 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (31) 중, Rr36과 Rr37이 서로 연결되어 환을 형성하고 있고, 또한 Xr31이 황 원자인 경우, 식 (31)은, 벤조싸이오펜환을 가지며,
식 (31) 중, Rr36과 Rr37이 서로 연결되어 환을 형성하고 있고, 또한 Xr31이 산소 원자인 경우, 식 (31)은, 벤조퓨란환을 갖는다.
수율의 관점에서, 식 (31) 중, Rr36과 Rr37은 치환기를 통하여 서로 연결되어 환을 형성하지 않는 것이 바람직하다.
식 (10), 식 (20), 식 (30), 식 (11), 식 (21), 또는, 식 (31)에 있어서의 RA는 각각, 식 (1)에 있어서의 RA와 동일한 의미이며, 바람직한 양태도 동일하다.
식 (10), 식 (20), 식 (30), 식 (11), 식 (21), 또는, 식 (31)에 있어서의 치환기는, 각각 독립적으로, 결합손, 알콕시기, 아릴옥시기, 할로젠 원자, 알킬기, 할로젠화 알킬기, 아릴기, 아실기, 아실옥시기, 알콕시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, 알킬싸이오기, 아릴싸이오기, Rst-CO-NRst-, -CON(Rst)2, 다이알킬아미노기, 알킬아릴아미노기, 다이아릴아미노기, 또는 이들을 2 이상 조합한 기인 것이 바람직하고, 알콕시기, 아릴옥시기, 할로젠 원자, 알킬기, 할로젠화 알킬기, 또는, 아릴기인 것이 보다 바람직하며, 결합손, 알콕시기, 또는, 알킬기인 것이 더 바람직하다.
식 (10), 식 (20), 식 (30), 식 (11), 식 (21), 또는, 식 (31)에 있어서의 RA는, 용제 용해성, 정석성, 및, 수율의 관점에서, 상기 식 (f1), 식 (a1), 식 (b1) 또는 식 (e1) 중 어느 하나로 나타나는 기인 것이 바람직하고, 상기 식 (f1) 또는 식 (a1) 중 어느 하나로 나타나는 기인 것이 보다 바람직하며, 상기 식 (f1)로 나타나는 기인 것이 더 바람직하고, 상기 식 (f2)로 나타나는 기인 것이 특히 바람직하다.
용제 용해성, 정석성, 및, 수율의 관점에서, 식 (1) 중의 환 A로서는, 식 (11), 또는 식 (31)로 나타나는 구조인 것이 바람직하고, 식 (11)로 나타나는 구조인 것이 보다 바람직하다.
용제 용해성, 정석성, 및, 수율의 관점에서, 식 (11)로 나타나는 구조가, 카바졸환, 또는 인돌환인 것이 바람직하고, 식 (10)으로 나타나는 화합물이, 하기 식 (111)~식 (114) 중 어느 하나로 나타나는 화합물인 것이 보다 바람직하다.
[화학식 27]
식 (111)~식 (114) 중, RA는, 탄소수 12 이상의 지방족 탄화 수소기, 또는 탄소수 12 이상의 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기를 나타내고,
YB는, -OH, -NHR, -SH, 또는, -X0을 나타내며, R은 수소 원자, 알킬기, 방향족기 치환 알킬기 또는 헤테로 방향족기 치환 알킬기 또는 Fmoc기를 나타내고, X0은 Cl, Br 또는 I를 나타내며,
RD는 수소 원자, 알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고, RE는 수소 원자, 알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
식 (111)~식 (114) 중에 있어서의 YB, RA, R 및 X0은, 식 (1)에 있어서의 YA, RA, R 및 X0과 동일한 의미이며, 바람직한 양태도 동일하다.
식 (111)~식 (114)에 있어서의 RD는, 탈보호 속도, 정석성, 용제 용해성, 및, 수율의 관점에서, 수소 원자, 아릴기, 또는 헤테로아릴기인 것이 바람직하고, 수소 원자 또는 아릴기인 것이 보다 바람직하다.
특히 RE가 수소 원자 또한 YB가 -OH인 경우, RD는, 수소 원자, 페닐기, 할로젠 원자로 치환된 페닐기가 바람직하고, 수소 원자가 보다 바람직하다. RE가 수소 원자 또한 YB가 -NHR인 경우, RD는, 수소 원자, 페닐기, 알콕시페닐기, 다이알콕시페닐기, 또는, 트라이알콕시페닐기가 바람직하고, 수소 원자, 페닐기, 또는 다이알콕시페닐기가 보다 바람직하다.
또, RD의 탄소수는, 1~30인 것이 바람직하고, 5~30인 것이 보다 바람직하며, 6~24인 것이 특히 바람직하다.
식 (1)로 나타나는 화합물의 분자량은, 특별히 제한은 없지만, 탈보호 속도, 정석성, 용제 용해성, 및, 수율의 관점에서, 340~3,000인 것이 바람직하고, 400~2,000인 것이 보다 바람직하며, 500~1,500인 것이 더 바람직하고, 800~1,300인 것이 특히 바람직하다. 또, 분자량이 3,000 이하이면, 목적물에서 차지하는 식 (1)의 비율이 적합하고, 식 (1)을 탈보호하여 얻어지는 화합물의 비율이 적어지지 않기 때문에, 생산성이 우수하다.
식 (1)로 나타나는 화합물의 구체예로서는, 하기에 나타내는 화합물을 바람직하게 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
또한, Rg는, 탄소수 12 이상의 지방족 탄화 수소기를 나타내고, 탄소수 12~100의 지방족 탄화 수소기인 것이 바람직하며, 탄소수 18~40의 지방족 탄화 수소기인 것이 보다 바람직하고, 탄소수 20~32의 지방족 탄화 수소기인 것이 특히 바람직하다. 또, 상기 지방족 탄화 수소기는, 직쇄 알킬기, 분기 알킬기, 또는, 환상 알킬기인 것이 바람직하고, 직쇄 알킬기인 것이 보다 바람직하다.
[화학식 28]
[화학식 29]
[화학식 30]
[화학식 31]
[화학식 32]
[화학식 33]
<<식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물의 제조 방법>>
본 개시에 관한 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물의 제조 방법으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 공지의 방법을 참조하여 제조할 수 있다.
식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물의 제조에 이용하는 원료 화합물은, 특별히 설명하지 않는 한, 시판되고 있는 것을 이용해도 되고, 자체 공지의 방법, 또는 이들에 준하는 방법에 따라 제조할 수도 있다.
또, 필요에 따라 제조한 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물을 공지의 정제 방법에 의하여, 정제해도 된다. 예를 들면, 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등에 의하여 단리 및 정제하는 방법, 및 용액 온도를 변화시키는 수단이나 용액 조성을 변화시키는 수단 등에 따라 재침전에 의하여 정제하는 방법 등을 행할 수 있다.
본 개시에 관한 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물의 합성 방법은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 이하의 스킴 1, 또는 스킴 2에 따라 합성할 수 있다. 또, 국제 공개공보 제2010/113939호에 기재된 합성 방법을 참고로 합성할 수도 있다.
[화학식 34]
[화학식 35]
R100은 수소 원자 또는 OR101을 나타내고, R101은 알킬기를 나타낸다. X100은 Cl, Br, I를 나타낸다. R102는 수소 원자, 알킬기, 또는 Fmoc기를 나타낸다. R103은 알킬기, 치환기를 가져도 되는 방향족 탄화 수소기, 또는 치환기를 가져도 되는 방향족 복소환기를 나타낸다. n은 1 또는 2를 나타내고, k는 1~5의 정수를 나타내며, m은 1 또는 2를 나타낸다.
<<펩타이드 화합물의 제조 방법>>
본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법에 있어서, 상기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물을 이용하는 공정이, 상기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물에 의하여 아미노산 화합물 또는 펩타이드 화합물의 카복시기 또는 아마이드기를 보호하는 C 말단 보호 공정인 것이 바람직하다.
또, 본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법은, 펩타이드 화합물의 합성 용이성, 및, 수율의 관점에서, 상기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물에 의하여 아미노산 화합물 또는 펩타이드 화합물의 카복시기 또는 아마이드기를 보호하는 C 말단 보호 공정에 더하여, 상기 C 말단 보호 공정에서 얻어진 N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산 화합물 또는 N 말단 보호 C 말단 보호 펩타이드 화합물의 N 말단을 탈보호하는 N 말단 탈보호 공정, 및, 상기 N 말단 탈보호 공정에서 얻어진 C 말단 보호 아미노산 화합물 또는 C 말단 보호 펩타이드 화합물의 N 말단에, N 말단 보호 아미노산 화합물, 또는, N 말단 보호 펩타이드 화합물을 축합시키는 펩타이드쇄 연장 공정을 더 포함하는 것이 보다 바람직하고, 상기 펩타이드쇄 연장 공정에서 얻어진 N 말단 보호 C 말단 보호 펩타이드 화합물을 침전시키는 침전 공정을 더 포함하는 것이 더 바람직하며, 상기 침전 공정 후에, 얻어진 N 말단 보호 C 말단 보호 펩타이드 화합물의 N 말단을 탈보호하는 공정, 얻어진 C 말단 보호 펩타이드 화합물의 N 말단에, N 말단 보호 아미노산 화합물, 또는, N 말단 보호 펩타이드 화합물을 축합시키는 공정, 및, 얻어진 N 말단 보호 C 말단 보호 펩타이드 화합물을 침전하는 공정을 이 순서로 1회 이상 더 포함하는 것이 특히 바람직하다.
또, 본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법은, C 말단 보호기를 탈보호하는 C 말단 탈보호 공정을 더 포함하는 것이 바람직하다.
또한, 본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법은, 상기 C 말단 보호 공정 전에, 상기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물을 용매에 용해하는 용해 공정을 더 포함하는 것이 바람직하다.
이하, 각 공정에 대하여 상세하게 설명한다.
<<용해 공정>>
본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법은, 상기 C 말단 보호 공정 전에, 상기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물을 용매에 용해하는 용해 공정을 포함하는 것이 바람직하다.
용매로서는, 일반적인 유기 용매를 반응에 이용할 수 있지만, 상기 용매에 있어서의 용해도가 높을수록, 우수한 반응성을 기대할 수 있기 때문에, 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물의 용해도가 높은 용매를 선택하는 것이 바람직하다. 구체적으로는 클로로폼, 다이클로로메테인 등의 할로젠화 탄화 수소류; 1,4-다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 사이클로펜틸메틸에터 등의 비극성 유기 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매는 2종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 이용해도 된다. 또, 상기 할로젠화 탄소류나 비극성 유기 용매에, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화 수소류; 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴 등의 나이트릴류; 아세톤, 2-뷰탄온 등의 케톤류; N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈 등의 아마이드류; 다이메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류를, 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물을 용해할 수 있는 한, 적절한 비율로 혼합하여 이용해도 된다.
또, Organic Process Research & Development, 2017, 21, 3, 365-369에 기재된 용제를 사용해도 된다.
<C 말단 보호 공정>
본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법은, 상기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물에 의하여 아미노산 화합물 또는 펩타이드 화합물의 카복시기 또는 아마이드기를 보호하는 C 말단 보호 공정을 포함한다.
상기 C 말단 보호 공정에 이용되는 아미노산 화합물, 또는, 펩타이드 화합물로서는, 특별히 제한은 없고, 공지의 것을 이용할 수 있지만, N 말단 보호 아미노산 화합물, 또는, N 말단 보호 펩타이드 화합물인 것이 바람직하며, Fmoc 보호 아미노산 화합물, 또는, Fmoc 보호 펩타이드 화합물인 것이 보다 바람직하다.
또, 상기 C 말단 보호 공정에 이용되는 아미노산 화합물, 또는 펩타이드 화합물에 있어서의 C 말단 부분 이외의 하이드록시기, 아미노기, 카보닐기, 아마이드기, 이미다졸기, 인돌기, 구아니딜기, 머캅토기 등은 후술하는 보호기 등의 공지의 보호기에 의하여 보호되어 있는 것이 바람직하다.
반응 기질인 아미노산 화합물 또는 펩타이드 화합물의 사용량은, 상기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물 1몰 당량에 대하여, 1몰 당량~10몰 당량인 것이 바람직하고, 1몰 당량~5몰 당량인 것이 보다 바람직하며, 1몰 당량~2몰 당량인 것이 더 바람직하고, 1몰 당량~1.5몰 당량인 것이 특히 바람직하다.
식 (1)에 있어서의 YA가 -OH 또는 -SH인 상기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물을 이용하는 경우는, 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중, 축합 첨가제(축합 활성화제) 존재하, 축합제를 첨가하거나, 산 촉매 중에서 반응시키는 것을 바람직하게 들 수 있다.
식 (1)에 있어서의 YA가 -NHR인 상기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물을 이용하는 경우는, 축합 첨가제(축합 활성화제) 존재하, 축합제를 첨가하거나, 축합제와 염기와 반응시키는 것을 바람직하게 들 수 있다.
축합 첨가제의 사용량은, 상기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물 1몰 당량에 대하여, 0.05몰 당량~1.5몰 당량인 것이 바람직하다.
축합제로서는, 펩타이드 합성에 있어서 일반적으로 이용되는 축합제가, 본 개시에 있어서도 제한없이 이용할 수 있고, 이것에 한정되지 않지만, 예를 들면, 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드(DMTMM), O-(벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(6-클로로벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU(6-Cl)), O-(벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트(TBTU), O-(6-클로로벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트(TCTU), (1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노모폴리노카베늄헥사플루오로 인산염(COMU), 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 다이아이소프로필카보다이이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC), 그 염산염(EDC·HCl), 및 헥사플루오로 인산(벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄(PyBop) 등을 들 수 있다.
그중에서도, DIC, EDC, EDC·HCl, DMT-MM, HBTU, HATU, 또는 COMU가 바람직하다.
축합제의 사용량은, 상기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물 1몰 당량에 대하여, 1몰 당량~10몰 당량인 것이 바람직하고, 1몰 당량~5몰 당량인 것이 보다 바람직하다.
축합 반응에 이용하는 산 촉매로서는, 펩타이드 합성에 있어서 일반적으로 이용되는 산 촉매를 제한없이 이용할 수 있고, 예를 들면, 메테인설폰산, 트라이플루오로메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 들 수 있다.
그중에서도 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산이 바람직하다.
산 촉매의 사용량은, 상기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물 1몰 당량에 대하여, 0몰 당량 초과 4.0몰 당량인 것이 바람직하고, 0.05몰 당량~1.5몰 당량인 것이 보다 바람직하며, 0.1몰 당량~0.3몰 당량인 것이 더 바람직하다.
상기 C 말단 보호 공정에 있어서, 반응을 촉진하거나, 또는 라세미화 등의 부반응을 억제하기 위하여, 축합 활성화제를 첨가하는 것이 바람직하다.
본 개시에 있어서의 축합 활성화제란, 축합제와의 공존하에서, 아미노산을, 대응하는 활성 에스터, 대칭 산무수물 등에 유도하여, 펩타이드 결합(아마이드 결합)을 형성시키기 쉽게 하는 시약이다.
축합 활성화제로서는, 펩타이드 합성에 있어서 일반적으로 이용되는 축합 활성화제를 제한없이 이용할 수 있고, 예를 들면, 4-다이메틸아미노피리딘, N-메틸이미다졸, 보론산 유도체, 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 에틸 1-하이드록시트라이아졸-4-카복실레이트(HOCt), 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(HOAt), 3-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아진-4(3H)-온(HOOBt), N-하이드록시석신이미드(HOSu), N-하이드록시프탈이미드(HOPht), N-하이드록시-5-노보넨-2,3-다이카복시이미드(HONb), 펜타플루오로페놀, 에틸(하이드록시이미노)사이아노아세테이트(Oxyma) 등을 들 수 있다. 그중에서도, 4-다이메틸아미노피리딘, HOBt, HOCt, HOAt, HOOBt, HOSu, HONb, 또는 Oxyma가 바람직하다.
활성화제의 사용량은, 아미노산 화합물 또는 펩타이드 화합물에 대하여, 0몰 당량 초과 4.0몰 당량인 것이 바람직하고, 0.1몰 당량~1.5몰 당량인 것이 보다 바람직하다.
염기로서는, 펩타이드 합성에 있어서 일반적으로 이용되는 염기를 제한없이 이용할 수 있고, 예를 들면, 다이아이소프로필에틸아민 등의 제3급 아민 등을 들 수 있다.
용매로서는, 상기 용해 공정에서 든 용제를 적합하게 이용할 수 있다.
반응 온도는, 특별히 제한은 없지만, -10℃~80℃인 것이 바람직하고, 0℃~40℃인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은, 특별히 제한은 없지만, 1시간~30시간인 것이 바람직하다.
반응의 진행의 확인은, 일반적인 액상 유기 합성 반응과 동일한 방법을 적용할 수 있다. 즉, 박층 실리카젤 크로마토그래피, 고속 액체 크로마토그래피, NMR 등을 이용하여 반응을 추적할 수 있다.
또, 상기 C 말단 보호 공정에 의하여 얻어진 N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산 화합물 또는 N 말단 보호 C 말단 보호 펩타이드 화합물은, 정제를 행해도 된다.
예를 들면, 얻어진 N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산 화합물 또는 N 말단 보호 C 말단 보호 펩타이드 화합물을 용매에 용해시켜, 원하는 유기 합성 반응을 행한 후에 얻어지는 생성물을 단리하기 위하여, N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산 화합물 또는 N 말단 보호 C 말단 보호 펩타이드 화합물이 용해되어 있는 용매를 변화시키고(예, 용매 조성의 변경, 용매의 종류의 변경), 재침전시키는 방법을 바람직하게 들 수 있다.
구체적으로는 예를 들면, N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산 화합물 또는 N 말단 보호 C 말단 보호 펩타이드 화합물이 용해되는 것 같은 동일한 조건하에서 반응을 행하고, 반응 후, 용매를 증류 제거 후, 용매 치환하거나, 반응 후, 용매를 증류 제거하지 않으며, 반응계에 극성 용매를 첨가함으로써 응집물을 침전화하여 불순물을 도태한다. 치환 용매로서는, 메탄올, 아세토나이트릴, 물 등의 극성 유기 용매를 단독 또는 혼합하여 이용한다. 즉, N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산 화합물 또는 N 말단 보호 C 말단 보호 펩타이드 화합물이 용해되는 것 같은 동일한 조건하에서 반응을 행하고, 반응 후, 용매 치환으로서는, 예를 들면, 용해에는 할로젠화 용매, THF 등을 이용하며, 침전화에는 메탄올, 아세토나이트릴이나 물 등의 극성 유기 용매를 이용한다.
<N 말단 탈보호 공정>
본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법은, 상기 C 말단 보호 공정에서 얻어진 N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산 화합물 또는 N 말단 보호 C 말단 보호 펩타이드 화합물의 N 말단을 탈보호하는 N 말단 탈보호 공정을 포함하는 것이 바람직하다.
N 말단의 보호기로서는, 펩타이드 화학 등의 기술 분야에서 일반적으로 이용되는 후술하는 아미노기의 보호기가 사용 가능하지만, 본 개시에 있어서는, tert-뷰톡시카보닐기(이하, Boc기라고도 한다.), 벤질옥시카보닐기(이하, Cbz기, 또는 Z기라고도 한다.), 또는, 9-플루오렌일메톡시카보닐기(이하, Fmoc기라고도 한다.)가 적합하게 이용된다.
탈보호 조건은, 당해 일시 보호기의 종류에 따라 적절히 선택되지만, 상기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물 유래의 보호기의 제거와는 다른 조건에 의하여 탈보호할 수 있는 기가 바람직하다. 예를 들면, Fmoc기의 경우는, 염기로 처리함으로써 행해지고, Boc기의 경우는, 산으로 처리함으로써 행해진다. 당해 반응은, 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중에서 행해진다.
염기로서는, 다이메틸아민, 다이에틸아민 등의 제2급 아민이나, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥테인(DABCO), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]-5-노넨(DBN) 등의 구핵성이 없는 유기 염기 등을 들 수 있다.
용매로서는, 상기 용해 공정에 있어서 든 용제를 적합하게 이용할 수 있다.
<펩타이드쇄 연장 공정>
본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법은, 상기 N 말단 탈보호 공정에서 얻어진 C 말단 보호 아미노산 화합물 또는 C 말단 보호 펩타이드 화합물의 N 말단에, N 말단 보호 아미노산 화합물, 또는, N 말단 보호 펩타이드 화합물을 축합시키는 펩타이드쇄 연장 공정을 포함하는 것이 바람직하다.
상기 펩타이드쇄 연장 공정은, 상술한 축합제, 축합 첨가제 등을 사용하여, 펩타이드 화학의 분야에 있어서 일반적으로 이용되는 펩타이드 합성 조건하에서 적합하게 행해진다.
N 말단 보호 아미노산 화합물, 또는 N 말단 보호 펩타이드 화합물로서는, 특별히 제한은 없고, 원하는 것을 이용할 수 있지만, Fmoc 보호 아미노산 화합물, 또는, Fmoc 보호 펩타이드 화합물을 적합하게 이용할 수 있다.
또, N 말단 보호 아미노산 화합물, 또는 N 말단 보호 펩타이드 화합물에 있어서의 C 말단 부분 이외의 하이드록시기, 아미노기, 카보닐기, 아마이드기, 이미다졸기, 인돌기, 구아니딜기, 머캅토기 등은 후술하는 보호기 등의 공지의 보호기에 의하여 보호되어 있는 것이 바람직하다.
<<침전 공정>>
본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법은, 상기 펩타이드쇄 연장 공정에서 얻어진 N 말단 보호 C 말단 보호 펩타이드 화합물을 침전시키는 침전 공정을 더 포함하는 것이 바람직하다.
상기 침전 공정은, 상술한 상기 C 말단 보호 공정 후에 행해도 되는 정제에 있어서의 침전 방법과 동일하게 하여 행할 수 있다.
<<쇄 연장>>
본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법은, 상기 침전 공정 후에, 얻어진 N 말단 보호 C 말단 보호 펩타이드 화합물의 N 말단을 탈보호하는 공정, 얻어진 C 말단 보호 펩타이드 화합물의 N 말단에, N 말단 보호 아미노산 화합물, 또는, N 말단 보호 펩타이드 화합물을 축합시키는 공정, 및 얻어진 N 말단 보호 C 말단 보호 펩타이드 화합물을 침전하는 공정을 이 순서로 1회 이상 더 포함하는 것이 바람직하다.
상기 3공정을 반복하여 행함으로써, 얻어지는 펩타이드 화합물의 쇄 연장을 용이하게 행할 수 있다.
상기 3공정에 있어서의 각 공정은, 상술한 대응하는 각 공정과 동일하게 행할 수 있다.
<C 말단 탈보호 공정>
본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법은, C 말단 보호기를 탈보호하는 C 말단 탈보호 공정을 더 포함하는 것이 바람직하다.
상기 C 말단 탈보호 공정에 있어서, 원하는 아미노산 잔기수를 갖는 C 말단 보호 펩타이드 화합물에 있어서의 상기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물에 의하여 형성된 C 말단 보호기를 제거함으로써, 최종 목적물인 펩타이드 화합물을 얻을 수 있다.
C 말단 보호기의 제거 방법으로서는, 산성 화합물을 이용한 탈보호 방법을 바람직하게 들 수 있다.
예를 들면, 산 촉매를 이용한 방법이나 금속 촉매를 이용하여 수소 첨가하는 방법을 들 수 있다. 산 촉매로서는, 트라이플루오로아세트산(TFA), 염산, 트라이플루오로에탄올(TFE), 헥사플루오로아이소프로판올(HFIP), 아세트산 등을 들 수 있다. 강산으로 분해되지 않는 펩타이드에 대해서는, TFA가 바람직하고, 강산으로 분해되는 펩타이드에 대해서는, TFE, HFIP, 또는 아세트산이 바람직하다. 산의 농도는, 보호기 및 탈보호 조건에 따라, 적절히 선택할 수 있고, 사용하는 용매의 전체 질량에 대하여, 0.01질량%~100질량%가 바람직하며, 1질량%~100질량%가 보다 바람직하다.
또, TFA의 농도는, 70질량% 이하가 바람직하고, 50질량% 이하가 보다 바람직하며, 30질량% 이하가 더 바람직하고, 10질량% 이하가 보다 더 바람직하며, 1질량% 이하가 특히 바람직하다. 본 개시에 있어서는, 약산 조건에서도 C 말단 보호기의 탈보호가 가능하고, 얻어지는 펩타이드의 부반응을 억제하는 것이 가능하다.
탈보호 시간은, 5시간 이하가 바람직하고, 3시간 이하가 보다 바람직하며, 1시간 이하가 더 바람직하다.
본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법에 의하여 얻어진 최종 목적물인 펩타이드 화합물은, 펩타이드 화학에서 상용되는 방법에 따라, 단리 정제할 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 추출 세정, 정석, 크로마토그래피 등에 의하여, 최종 목적물인 펩타이드 화합물을 단리 정제할 수 있다.
본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법에 의하여 제조되는 펩타이드의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 펩타이드 화합물의 아미노산 잔기수가, 예를 들면, 수십 이하 정도인 것이 바람직하다. 본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법에 의하여 얻어지는 펩타이드는, 기존의 또는 미지의 합성 펩타이드나 천연 펩타이드와 동일하게, 다양한 분야, 의약, 식품, 화장품, 전자 재료, 바이오 센서 등의 분야에 이용할 수 있다.
본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법은, 다음 공정의 반응에 영향을 미치지 않는 범위에서 상기 침전 공정을 적절히 생략하는 것도 가능하다.
본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법에 이용되는 아미노산 화합물, 및 펩타이드 화합물이 하이드록시기, 아미노기, 카복시기, 카보닐기, 구아니딜기, 머캅토기 등을 갖는 경우, 이들 기에 펩타이드 화학 등에서 일반적으로 이용되는 것 같은 보호기가 도입되어 있어도 되고, 반응 후에 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.
하이드록시기의 보호기로서는, 예를 들면, 탄소수 1~6의 알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, tert-뷰틸), 페닐기, 트리틸기, 탄소수 7~10의 아랄킬기(예, 벤질), 폼일기, 탄소수 1~6의 아실기(예, 아세틸, 프로피온일), 벤조일기, 탄소수 7~10의 아랄킬-카보닐기(예, 벤질카보닐), 2-테트라하이드로피란일기, 2-테트라하이드로퓨란일기, 실릴기(예, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 다이메틸페닐실릴, tert-뷰틸다이메틸실릴, tert-뷰틸다이에틸실릴), 탄소수 2~6의 알켄일기(예, 1-프로펜일) 등을 들 수 있다. 이들 기는, 할로젠 원자(예, 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자, 아이오딘 원자), 탄소수 1~6의 알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필), 탄소수 1~6의 알콕시기(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시), 및, 나이트로기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개~3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다.
아미노기의 보호기로서는, 예를 들면, 폼일기, 탄소수 1~6의 아실기(예, 아세틸, 프로피온일), 탄소수 1~6의 알콕시카보닐기(예, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, Boc기), 벤조일기, 탄소수 7~10의 아랄킬-카보닐기(예, 벤질카보닐), 탄소수 7~14의 아랄킬옥시카보닐기(예, 벤질옥시카보닐, Fmoc기), 트리틸기, 모노메톡시트리틸기, 1-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxocyclohex-1-ylidene)-3-methylbutyl기, 프탈로일기, N,N-다이메틸아미노메틸렌기, 실릴기(예, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 다이메틸페닐실릴, tert-뷰틸다이메틸실릴, tert-뷰틸다이에틸실릴), 탄소수 2~6의 알켄일기(예, 1-프로펜일) 등을 들 수 있다. 이들 기는, 할로젠 원자(예, 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자, 아이오딘 원자), 탄소수 1~6의 알콕시기(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시), 및 나이트로기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개~3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다.
카복시기의 보호기로서는, 예를 들면, 탄소수 1~6의 알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, tert-뷰틸), 탄소수 7~10의 아랄킬기(예, 벤질), 페닐기, 트리틸기, 실릴기(예, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 다이메틸페닐실릴, tert-뷰틸다이메틸실릴, tert-뷰틸다이에틸실릴, tert-뷰틸다이페닐실릴), 탄소수 2~6의 알켄일기(예, 1-알릴) 등을 들 수 있다. 이들 기는, 할로젠 원자(예, 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자, 아이오딘 원자), 탄소수 1~6의 알콕시기(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시), 및 나이트로기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개~3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다.
카보닐기의 보호기로서는, 예를 들면, 환상 아세탈(예, 1,3-다이옥세인), 비환상 아세탈(예, 다이(탄소수 1~6의 알킬)아세탈) 등을 들 수 있다.
구아니딜기의 보호기로서는, 예를 들면, 2,2,4,6,7-펜타메틸다이하이드로벤조퓨란-5-설폰일기, 2,3,4,5,6-펜타메틸벤젠설폰일기, 토실기, 나이트로기 등을 들 수 있다.
머캅토기(설프하이드릴기)의 보호기로서는, 예를 들면, 트리틸기, 4-메틸벤질기, 아세틸아미노메틸기, t-뷰틸기, t-뷰틸싸이오기 등을 들 수 있다.
또, 이들의 보호기의 제거 방법은, 자체 공지의 방법, 예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons 간행(1980)에 기재된 방법 등에 준하여 행하면 된다. 예를 들면, 산, 염기, 자외광, 하이드라진, 페닐하이드라진, N-메틸다이싸이오카밤산 나트륨, 테트라뷰틸암모늄플루오라이드, 아세트산 팔라듐, 트라이알킬실릴할라이드(예를 들면, 트라이메틸실릴아이오다이드, 트라이메틸실릴브로마이드 등) 등을 사용하는 방법, 환원법 등이 이용된다.
본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법에 있어서, 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물은, 보호기의 형성뿐만 아니라, 펩타이드 화합물의 변성, 물 또는 유기 용매 등에 대한 용해도의 조정, 결정화성의 개량, 다량체화 등에 이용할 수 있다.
그중에서도, 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물은, 보호기의 형성에 이용하는 것이 바람직하고, 아미노산 화합물 또는 펩타이드 화합물에 있어서의 C 말단 보호기의 형성에 이용하는 것이 보다 바람직하다.
(보호기 형성용 시약)
본 개시에 관한 보호기 형성용 시약은, 상기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물을 포함한다.
본 개시에 관한 보호기 형성용 시약은, 카복시기 또는 아마이드기의 보호기 형성용 시약인 것이 바람직하고, 아미노산 화합물 또는 펩타이드 화합물의 C 말단 보호기 형성용 시약인 것이 보다 바람직하다.
본 개시에 관한 보호기 형성용 시약에 있어서의 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물의 바람직한 양태는, 상술한 펩타이드 화합물의 제조 방법으로 사용되는 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물의 바람직한 양태와 동일하다.
본 개시에 관한 보호기 형성용 시약은, 고체상의 시약이어도 되고, 액체상의 시약이어도 된다.
본 개시에 관한 보호기 형성용 시약에 있어서의 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물의 함유량은, 특별히 제한은 없지만, 보호기 형성용 시약의 전체 질량에 대하여, 0.1질량%~100질량%인 것이 바람직하고, 1질량%~100질량%인 것이 보다 바람직하며, 3질량%~100질량%인 것이 더 바람직하다.
본 개시에 관한 보호기 형성용 시약은, 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물 이외의 다른 성분을 포함하고 있어도 된다.
다른 성분으로서는, 공지의 성분을 포함할 수 있다. 예를 들면, 물, 유기 용매, 산화 방지제, pH 조정제 등을 들 수 있다.
(식 (1a)로 나타나는 방향족 복소환 화합물)
본 개시에 관한 화합물은, 하기 식 (1a)로 나타나는 방향족 복소환 화합물이다.
[화학식 36]
식 (1a) 중,
환 A는 방향족 복소환을 나타내고,
YA는, -OH, -NHR, SH, 또는, -X0을 나타내며, R은 수소 원자, 알킬기, 방향족기 치환 알킬기 또는 헤테로 방향족기 치환 알킬기 또는 Fmoc기를 나타내고, X0은 Cl, Br 또는 I를 나타내며,
RA는 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기를 나타내고, RA, RB 및 RC 중 적어도 하나가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 12 이상이며, 환 A는, RA에 더하여 치환기를 더 갖고 있어도 되고,
RB는 각각 독립적으로, 1가의 지방족 탄화 수소, (1+c)가의 방향족기 또는 (1+c)가의 헤테로 방향족기를 나타내며,
RC는 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기를 나타내고,
m은 0~2의 정수를 나타내며, a는 0~5의 정수를 나타내고, c는 0~5의 정수를 나타내며,
a 및 c 모두 0인 경우, RB는 1가의 지방족 탄화 수소기이고,
RA, RB 및 RC가 갖는 모든 지방족 탄화 수소기의 합계 탄소수가, 40 이상이다.
본 개시에 관한 식 (1a)로 나타나는 방향족 복소환 화합물, 및, 후술하는 본 개시에 관한 식 (10a)~(30a) 중 어느 하나로 나타나는 방향족 복소환 화합물은, 신규 화합물이며, 펩타이드 화합물의 제조에 적합하게 이용할 수 있다. 그중에서도, 본 개시에 관한 식 (1a)로 나타나는 방향족 복소환 화합물, 및, 후술하는 식 (10a)~(30a) 중 어느 하나로 나타나는 방향족 복소환 화합물은, 보호기 형성용 시약으로서 적합하게 이용할 수 있고, 카복시기 또는 아마이드기의 보호기 형성용 시약으로서 보다 적합하게 이용할 수 있으며, 아미노산 화합물 또는 펩타이드 화합물의 C 말단 보호기 형성용 시약으로서 특히 적합하게 이용할 수 있다.
본 개시에 관한 화합물에 있어서의 식 (1a)로 나타나는 방향족 복소환 화합물은 RA, RB 및 RC가 갖는 모든 지방족 탄화 수소기의 합계 탄소수가, 40 이상인 것 이외에는, 상술한 본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법에 있어서 상술한 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물과 동일하고, 후술하는 바람직한 양태 이외의 바람직한 양태도 동일하다.
또, 상기 식 (1a)로 나타나는 방향족 복소환 화합물은, 상기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물과 동일하게 하여, 합성할 수 있다.
본 개시에 관한 화합물은, 하기 식 (10a)~식 (30a) 중 어느 하나로 나타나는 방향족 복소환 화합물이다.
[화학식 37]
식 (10a) 중, Rr10~Rr14 중 어느 하나가 식 (1a)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, Rr10은, 치환기, 또는, RA를 나타내며, Rr11~Rr14는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, 단, Rr10~Rr14 중 적어도 하나는 RA이며, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상이며, Rr11과 Rr12, 또는 Rr13과 Rr14는 각각 독립적으로, 서로 연결되어 환을 형성해도 되고, 치환기를 통하여 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (20a) 중, Rr20~Rr23 중 어느 하나가 식 (1a)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, Rr20은, 치환기, 또는, RA를 나타내며, Rr21~Rr23은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, 단, Rr20~Rr23 중 적어도 하나는 RA이며, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 모든 RA가 갖는 각각의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상이며, Rr22와 Rr23은, 서로 연결되어 환을 형성해도 되고, 치환기를 통하여 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (30a) 중, Rr31~Rr34 중 어느 하나가 식 (1a)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, Xr30은, 산소 원자, 또는 황 원자를 나타내며, Rr31~Rr34는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, 단, Rr31~Rr34 중 적어도 하나는 RA이며, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상이며, Rr31과 Rr32, 또는 Rr33과 Rr34는 각각 독립적으로, 서로 연결되어 환을 형성해도 되고, 치환기를 통하여 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
본 개시에 관한 식 (10a)~식 (30a) 중 어느 하나로 나타나는 방향족 복소환 화합물은, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가 14 이상인 것 이외에는, 상술한 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물과 동일하고, 후술하는 바람직한 양태 이외의 바람직한 양태도 동일하다. 또, RA, RB 및 RC가 갖는 모든 지방족 탄화 수소기의 합계 탄소수는, 40 이상인 것이 바람직하다.
상기 식 (10a)~식 (30a) 중 어느 하나로 나타나는 화합물에 있어서의 RA는, 상기 식 (1a)로 나타나는 방향족 복소환 화합물에 있어서의 RA와 동일한 의미이며, 바람직한 양태도 동일하다.
상기 식 (1a)로 나타나는 방향족 복소환 화합물은, 탈보호 속도, 정석성, 용제 용해성, 및, 수율의 관점에서, 상기 식 (10a)~식 (30a) 중 어느 하나로 나타나는 화합물인 것이 바람직하고, 상기 식 (10a) 또는 식 (20a)로 나타나는 화합물인 것이 보다 바람직하며, 상기 식 (10a)로 나타나는 화합물인 것이 특히 바람직하다.
탈보호 속도, 정석성, 용제 용해성, 및, 수율의 관점에서, 상기 식 (10a)로 나타나는 화합물이 식 (11a)로 나타나는 화합물인 것이 바람직하고, 상기 식 (20)으로 나타나는 화합물이 식 (21a)로 나타나는 화합물인 것이 바람직하며, 상기 식 (30a)로 나타나는 화합물이 식 (31a)로 나타나는 화합물인 것이 바람직하다.
[화학식 38]
식 (11a) 중, Rr15~Rr18 중 어느 하나가 식 (1a)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, Rr15~Rr18은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환기를 나타내며, RA는, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상이며, Rr15와 Rr16, 또는 Rr17과 Rr18은, 각각 독립적으로, 치환기를 통하여 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (21a) 중, Rr24~Rr26 중 어느 하나가 식 (1a)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, Rr24~Rr26은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환기, 를 나타내며, RA는, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상이며, Rr25와 Rr26은, 치환기를 통하여 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (31a) 중, 파선 부분은, 식 (1)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되는 위치를 나타내고, Xr31은, 산소 원자, 또는 황 원자를 나타내며, Rr35~Rr37은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이며, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상이고, 단, Rr35~Rr37 중 적어도 하나는 RA이며, Rr36과는 치환기를 통하여 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
상기 식 (11a)~식 (31a) 중 어느 하나로 나타나는 화합물은, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가 14 이상인 것 이외에는, 상술한 본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법에 있어서 상술한 식 (10)~식 (30) 중 어느 하나로 나타나는 화합물과 동일하고, 후술하는 바람직한 양태 이외의 바람직한 양태도 동일하다.
상기 식 (1a)로 나타나는 방향족 복소환 화합물은, 탈보호 속도, 정석성, 용제 용해성, 및, 수율의 관점에서, 상기 식 (11a) 또는 식 (31a)로 나타나는 화합물인 것이 바람직하고, 상기 식 (11a)로 나타나는 화합물인 것이 보다 바람직하다.
상기 식 (1a), 상기 식 (10a)~(30a), 및 식 (11a)~(31a)에 있어서, 탈보호 속도, 정석성, 용제 용해성, 및, 수율의 관점에서, RA, RB 및 RC가 갖는 모든 지방족 탄화 수소기의 합계 탄소수가, 40~200인 것이 바람직하고, 40~100인 것이 보다 바람직하며, 40~80인 것이 더 바람직하다.
상기 식 (11a)~식 (31a) 중 어느 하나로 나타나는 화합물에 있어서의 RA는, 상기 식 (1a)로 나타나는 방향족 복소환 화합물에 있어서의 RA와 동일한 의미이며, 바람직한 양태도 동일하다.
실시예
이하에 실시예를 들어 본 발명의 실시형태를 더 구체적으로 설명한다. 이하의 실시예에 나타내는 재료, 사용량, 비율, 처리 내용, 및 처리 수순 등은, 본 발명의 실시형태의 취지를 벗어나지 않는 한, 적절히 변경할 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시형태의 범위는 이하에 나타내는 구체예에 한정되지 않는다. 또한, 특별히 설명이 없는 한, "부", "%"는 질량 기준이다.
특별히 기재가 없는 경우, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는, 자동 정제 장치 ISOLERA(Biotage사제) 또는 중압 액체 크로마토그래프 YFLC-Wprep2XY. N(야마젠 주식회사제)을 사용했다.
특별히 기재가 없는 경우, 실리카젤 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 담체는, SNAPKP-Sil Cartridge(Biotage사제), 하이 플래시 칼럼 W001, W002, W003, W004, 또는 W005(야마젠(주)제)를 사용했다.
칼럼 크로마토그래피에 이용하는 용리액에 있어서의 혼합비는, 체적비이다. 예를 들면, "헥세인:아세트산 에틸의 구배 용리=50:50~0:100"은, 50% 헥세인/50% 아세트산 에틸의 용리액을 최종적으로 0% 헥세인/100% 아세트산 에틸의 용리액으로 변화시킨 것을 의미한다.
또, 예를 들면, "헥세인:아세트산 에틸의 구배 용리=50:50~0:100, 메탄올:아세트산 에틸의 구배 용리=0:100~20:80"은, 50% 헥세인/50% 아세트산 에틸의 용리액을 0% 헥세인/100% 아세트산 에틸의 용리액으로 변화시킨 후, 용리액을 0% 메탄올/100% 아세트산 에틸의 용리액으로 변경하고, 최종적으로 20% 메탄올/80% 아세트산 에틸의 용리액으로 변화시킨 것을 의미한다.
MS 스펙트럼은, ACQUITY SQD LC/MS System(Waters사제, 이온화법: ESI(ElectroSpray Ionization, 일렉트로스프레이 이온화)법)을 이용하여 측정했다.
NMR 스펙트럼은, 내부 기준으로서 테트라메틸실레인을 이용하며, Bruker AV300(Bruker사제, 300MHz), 또는 Bruker AV400(Bruker사제, 400MHz)을 이용하고 측정하여, 전체 δ값을 ppm으로 나타냈다.
<보호기 형성용 시약: 화합물 (1-1)의 합성>
[화학식 39]
상기 중간체 (1-1)은, 유럽 특허공보 제2518041호에 기재된 방법에 의하여 합성했다.
중간체 (1-1)(8.00g, 10.3mmol), 인돌-5-카복시알데하이드(2.99g, 20.6mmol), 칼륨 tert-뷰톡사이드(2.20g, 19.6mmol), 및 테트라하이드로퓨란(THF, 100mL)을 혼합하고, 질소 분위기하, 40℃에서 3시간 교반했다. 반응 용액을 실온까지 강온하고, 사이클로펜틸메틸에터, 및 물로 추출하여, 유기층을 감압 농축했다. 얻어진 조(粗)생성물을 다이클로로메테인에 용해시켜, 메탄올을 첨가함으로써 석출한 고체를 여과, 건조시킴으로써 중간체 (1-2)(8.70g)를 얻었다(수율: 95%).
질소 분위기하, 중간체 (1-2)(5.00g, 5.65mmol), 수소화 붕소 나트륨(0.43g, 11.3mmol), 테트라하이드로퓨란/메탄올(20/1(vol%ol%), 63mL)을 혼합하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 0℃까지 강온하고, 물(10mL)을 천천히 적하하여, 반응을 종료시켰다(??칭했다). 다이클로로메테인으로 추출하고, 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정하여, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 다이클로로메테인에 용해시켜, 메탄올을 첨가함으로써 석출한 고체를 여과 및 건조시킴으로써 화합물 (1-1)(4.62g)을 얻었다(수율: 92%).
또한, r. t는, 실온을 의미하고, t-BuOK는 칼륨 tert-뷰톡사이드, THF는 테트라하이드로퓨란, MeOH는 메탄올을 나타낸다.
1H NMR(CDCl3: 400MHz) δ: 0.82-1.76(86H, m), 3.83(4H, t), 4.76(2H, d), 5.22(2H, s), 6.24(2H, d), 6.33(1H, t), 6.53(1H, t), 7.14(1H, d), 7.20(1H, dd), 7.29(1H, d), 7.63(1H, d)
<보호기 형성용 시약(화합물 (1-2)~화합물 (1-6))의 합성>
상기 화합물 (1-1)과 동일하게 합성함으로써 하기 화합물 (1-2)~화합물 (1-6)을 얻었다.
[화학식 40]
화합물 (1-2)의 1H NMR 결과를 이하에 나타낸다.
1H NMR(CDCl3: 400MHz) δ: 0.88(6H, t), 1.20-1.74(80H, m), 3.81(4H, t), 4.74(2H, d), 5.39(2H, s), 6.14(2H, d), 6.30(1H, t), 6.53(1H, s), 7.10(1H, t), 7.16(1H, t), 7.25-7.30(1H, d), 7.61(1H, d)
화합물 (1-3)의 1H NMR 결과를 이하에 나타낸다.
1H NMR(CDCl3: 400MHz) δ: 0.88(6H, t), 1.20-1.74(80H, m), 3.84(4H, t), 4.88(2H, d), 5.18(2H, s), 6.28(2H, d), 6.35(1H, t), 6.53(1H, s), 7.13-7.28(3H, m), 7.31(1H, d), 7.75(1H, d)
화합물 (1-4)의 1H NMR 결과를 이하에 나타낸다.
1H NMR(CDCl3: 400MHz) δ: 0.88(6H, t), 1.19-1.47(76H, m), 1.66-1.76(4H, m), 3.84(4H, t), 4.83(2H, d), 5.15(2H, s), 6.23(2H, d), 6.35(1H, t), 7.12-7.16(2H, m), 7.17-7.21(1H, m), 7.69-7.72(1H, m)
화합물 (1-5)의 1H NMR 결과를 이하에 나타낸다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 0.88(6H, t), 1.18-1.47(76H, m), 1.66-1.77(4H, m), 3.86(4H, t), 4.84(2H, d), 5.13(2H, s), 6.24(2H, d), 6.36(1H, t), 7.08-7.13(2H, m), 7.28(1H, d), 7.64(1H, d)
화합물 (1-6)의 1H NMR 결과를 이하에 나타낸다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 0.88(6H, t), 1.18-1.45(76H, m), 1.48(1H, t), 1.67-1.77(4H, m), 3.86(4H, t), 4.82(2H, d), 5.12(2H, s), 6.21(2H, d), 6.36(1H, t), 7.12(1H, s), 7.37(1H, s), 7.81(1H, s)
<보호기 형성용 시약(화합물 (1-N-1)의 합성>
하기 스킴에 따라, 화합물 (1-N-1)을 합성했다.
[화학식 41]
상기에서 합성한 중간체 (1-2)(2.00g, 2.26mmol), 나트륨트라이아세톡시보로하이드라이드(0.96g, 4.52mmol), 에틸아민테트라하이드로퓨란 용액(2M)(3.39mL, 6.78mmol), 아세트산(0.34mL, 6.78mmol), 테트라하이드로퓨란(25mL)을 혼합하고, 질소 분위기하, 90℃ 7시간 교반했다. 반응 용액을 0℃까지 강온하고, 물(10mL)을 천천히 적하하여, ??칭했다. 다이클로로메테인으로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 세정하여, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 다이클로로메테인에 용해시켜, 메탄올을 첨가함으로써 석출한 고체를 여과, 건조시킴으로써 화합물 (1-N-1)(1.90g, 수율: 94%)을 얻었다.
또한, NaBH(OAc)3은 나트륨트라이아세톡시보로하이드라이드, EtNH2는 에틸아민을 나타낸다.
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ: 0.88(6H, t), 1.15(3H, t), 1.20-1.76(80H, m), 2.72(2H, q), 3.83(4H, t), 3.89(2H, s), 5.19(2H, s), 6.24(2H, d), 6.32(1H, t), 6.49(1H, dd), 7.11(1H, d), 7.15(1H, dd), 7.25(2H, d), 7.57(1H, d)
<보호기 형성용 시약(화합물 (1-N-2)~화합물 (1-N-4))의 합성>
상기 화합물 (1-1)과 동일하게 합성함으로써 하기 화합물 (1-N-2)~화합물 (1-N-4)를 얻었다.
[화학식 42]
화합물 (1-N-2)의 1H NMR 결과를 이하에 나타낸다.
1H NMR(CDCl3: 400MHz) δ: 0.88(6H, t), 1.14(3H, t), 1.18-1.44(76H, m), 1.66-1.74(4H, m), 2.75(2H, q), 3.83(4H, t), 3.99(2H, s), 5.17(2H, s), 6.26(2H, d), 6.33(1H, t), 7.07(1H, s), 7.11(1H, t), 7.17(1H, t), 7.25-7.29(1H, m), 7.65(1H, d)
화합물 (1-N-3)의 1H NMR 결과를 이하에 나타낸다.
1H NMR(CDCl3: 400MHz) δ: 0.88(6H, t), 1.22-1.43(76H, m), 1.64-1.72(4H, m), 3.74(6H, s), 3.82(4H, d), 3.82(3H, s), 3.95(4H, d), 5.16(2H, s), 6.13(2H, s), 6.26(2H, d), 6.31(1H, t), 7.07(1H, td), 7.15(1H, td), 7.15(1H, s), 7.24-7.28(1H, m), 7.50(1H, d)
화합물 (1-N-4)의 1H NMR 결과를 이하에 나타낸다.
1H NMR(CDCl3: 400MHz) δ: 0.88(6H, t), 1.21-1.44(76H, m), 1.65-1.74(4H, m), 2.28(3H, s), 3.78(2H, s), 3.83(4H, t), 3.99(2H, s), 5.17(2H, s), 5.87-5.90(1H, m), 6.05(1H, d), 6.26(2H, d), 6.33(1H, t), 7.07(1H, s), 7.10(1H, td), 7.18(1H, td), 7.24-7.29(1H, m), 7.63(1H, d)
<보호기 형성용 시약(화합물 (1-N-5)의 합성>
하기 스킴에 따라, 화합물 (1-N-5)를 합성했다.
[화학식 43]
중간체 (1-1)(10.0g, 12.9mmol), 인돌-3-카보알데하이드(7.48g, 51.6mmol), 테트라하이드로퓨란(129mL)의 혼합물에 터셔리뷰톡시칼륨(5.79g, 51.6mmol)을 첨가하고, 60℃에서 2.5시간 교반했다. 반응 용액에 사이클로펜틸메틸에터(250mL), 물(250mL)을 첨가하고, 분액 후, 유기층에 메탄올(1L)을 첨가하며, 발생한 침전물을 여과 채취, 건조하고, 중간체 (1-3)(11.1g, 수율: 96.9%)을 얻었다.
중간체 (1-3)(20.0g, 22.6mmol), 염화 메틸렌(302mL)의 혼합물을 30℃에서 용해한 후, 하이드록실아민 염산염(9.43g, 136mmol), 트라이에틸아민(31.5mL, 226mmol)을 첨가하고, 2시간 30℃에서 교반했다. 반응 용액을 실온까지 강온하고, 메탄올(2L)을 첨가하며, 발생한 침전물을 여과 채취, 건조하여, 중간체 (1-4)(19.6g, 수율: 96.6%)를 얻었다.
중간체 (1-4)(2.00g, 2.22mmol), 테트라하이드로퓨란(37mL), 아세트산(10mL)을 실온에서 혼합한 후, 아연 더스트(1.75g, 26.7mmol)를 첨가했다. 1시간 환류한 후, 셀라이트 아연 더스트를 제거하고, 얻어진 여과액을 농축했다. 얻어진 조생성물에 메탄올(750mL)을 첨가하고, 발생한 침전물을 여과 채취, 건조시켰다. 얻어진 고체를 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카젤, 헥세인:아세트산 에틸=4:1~1:9)에 의하여 정제하여, 화합물 (1-N-2)(1.01g, 수율 51.3%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ: 0.88(6H, t), 1.20-1.44(76H, m), 1.66-1.75(4H, m), 3.84(4H, t), 4.06(2H, d), 5.17(2H, s), 6.27(2H, d), 6.33(1H, t), 7.04(1H, s), 7.12(1H, dt), 7.19(1H, dt), 7.29(1H, d), 7.65(1H, d)
<보호기 형성용 시약(화합물 (1-N-2-1)의 합성>
하기 스킴에 따라, 화합물 (1-N-2-1)을 합성했다.
[화학식 44]
질소 분위기하, 중간체 (1-3)(1.00g, 1.13mmol)을, 테트라하이드로퓨란(5.7mL) 중에 용해시켜, 페닐마그네슘 브로마이드(1.0mM 테트라하이드로퓨란 용액, 1.70mL, 1.70mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 2-Me-THF(8mL)와 포화 염화 암모늄 수용액(8mL)을 첨가하고, 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액과 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물에 메탄올을 첨가함으로써 석출한 고체를 여과, 건조시킴으로써 중간체 (1-4)(1.04g, 수율: 96%)를 얻었다.
중간체 (1-4)(200mg, 0.21mmol)와 카밤산 9-플루오렌일메틸(199mg, 0.83mmol)을, 테트라하이드로퓨란(2.0mL) 중에 용해시켜, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(5.2mg, 21μmol)를 첨가하고, 30℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가함으로써 석출한 고체를, 메탄올과 헥세인으로 세정하고, 여과, 건조시킴으로써 중간체 (1-5)(286mg, 카밤산 9-플루오렌일메틸을 포함한다)를 얻었다.
중간체 (1-5)(286mg, 카밤산 9-플루오렌일메틸을 포함한다)를, 테트라하이드로퓨란(2.9mL) 중에 용해시켜, DBU(0.14mL, 0.96mmol)를 첨가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 반응액에 메탄올을 첨가함으로써 석출한 고체를, 메탄올과 헥세인으로 세정하고, 여과, 건조시킴으로써 화합물 (1-N-2-1)(105mg, 2공정 수율: 53%)을 얻었다.
화합물 (1-N-2-1)의 1H NMR 결과를 이하에 나타낸다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 0.88(6H, t), 1.20-1.46(76H, m), 1.66-1.75(4H, m), 1.86(2H, br), 3.83(4H, t), 5.17(2H, s), 5.49(1H, br), 6.24(2H, d), 6.32(1H, t), 7.01(1H, t), 7.04(1H, s), 7.13(1H, t), 7.20-7.34(4H, m), 7.44-7.48(3H, m)
<보호기 형성용 시약(화합물 (1-N-2-2) 및 (1-N-2-3)의 합성>
상기 화합물 (1-N-2-1)과 동일하게 합성함으로써 하기 화합물 (1-N-2-2)와 화합물 (1-N-2-3)을 얻었다.
[화학식 45]
화합물 (1-N-2-2)의 1H NMR 결과를 이하에 나타낸다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 0.88(6H, t), 1.22-1.45(76H, m), 1.66-1.75(4H, m), 3.79(3H, s), 3.83(4H, t), 5.17(2H, s), 5.45(1H, s), 6.25(2H, d), 6.33(1H, t), 6.83-6.86(2H, m), 7.00(1H, t), 7.04(1H, s), 7.13(1H, t), 7.22-7.28(1H, m), 7.35-7.39(2H, m), 7.43(1H, d)
화합물 (1-N-2-3)의 1H NMR 결과를 이하에 나타낸다.
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ: 0.88(6H, t), 1.23-1.45(76H, m), 1.66-1.75(4H, m), 3.77(3H, s), 3.83(4H, t), 3.85(3H, s), 5.19(2H, s), 5.74(1H, br), 6.26(2H, d), 6.32(1H, t), 6.34(1H, dd), 6.48(1H, d), 6.99(1H, t), 7.06-7.15(3H, m), 7.23-7.27(1H, m), 7.41(1H, d)
<보호기 형성용 시약(화합물 (2-1))의 합성>
하기 스킴에 따라, 화합물 (2-1)을 합성했다.
[화학식 46]
중간체 (2-1)은 Tetrahedron Lett., 2018,59, 2145-2149 기재의 방법으로 합성했다.
중간체 (1-1)(473mg, 0.61mmol), 중간체 (2-1)(149mg, 0.76mmol), 칼륨 tert-뷰톡사이드(86.5mg, 0.77mmol), 및, 테트라하이드로퓨란/N,N-다이메틸폼아마이드(2/3(vol%ol%), 25mL)를 혼합하여, 4시간 가열 환류시켰다. 반응 용액을 실온까지 강온하고, 사이클로펜틸메틸에터 및 물로 추출하여, 유기층을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 다이클로로메테인에 용해시켜, 메탄올을 첨가함으로써 석출한 고체를 여과, 건조시킴으로써 중간체 (2-2)(503mg)를 얻었다(수율: 88%).
질소 분위기하, 중간체 (2-2)(149mg, 0.16mmol), 수소화 붕소 나트륨(12.1mg, 0.32mmol), 및 테트라하이드로퓨란/메탄올(20/1(vol%ol%), 2mL)을 혼합하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 0℃까지 강온하고, 물(10mL)을 천천히 적하하여, ??칭했다. 다이클로로메테인으로 추출하고, 얻어진 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하여, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 다이클로로메테인에 용해시켜, 메탄올을 첨가함으로써 석출한 고체를 여과·건조시킴으로써 화합물 (2-1)(115mg)을 얻었다(수율: 77%).
또한, DMF는 N,N-다이메틸폼아마이드를 나타낸다.
1H NMR(CDCl3: 400MHz) δ: 0.84-1.72(86H, m), 3.80(4H, t), 4.86(2H, d), 5.42(2H, s), 6.27(2H, d), 6.31(1H, t), 7.22-7.29(2H, m), 7.33-7.39(2H, m), 7.41-7.47(2H, m), 8.10-8.14(2H, m)
<보호기 형성용 시약(화합물 (3-1))의 합성>
하기 스킴에 따라, 화합물 (3-1)을 합성했다.
[화학식 47]
5-브로모레조시놀(1.89g, 10.0mmol), 1-브로모도코세인(7.78g, 20.0mmol), 탄산 칼륨(8.98g, 65.0mmol), 및 N,N-다이메틸폼아마이드(300mL)를 혼합하고, 질소 분위기하, 80℃에서 5시간 교반했다. 반응 용액을 실온까지 강온하고, 클로로폼, 및 물로 추출하여, 유기층을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 클로로폼에 용해시켜, 메탄올을 첨가함으로써 석출한 고체를 여과, 건조시킴으로써 중간체 (3-1)(5.20g, 수율: 65%)을 얻었다.
질소 분위기하, 중간체 (3-1)(1.61g, 2.00mmol), 5-폼일-2-싸이오펜보론산(0.94g, 6.00mmol), 탄산 나트륨(0.76g, 7.2mmol), 및 테트라하이드로퓨란/물(15/1(vol%ol%), 64mL)을 혼합하고, 실온에서 교반하면서 감압 탈기를 했다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.23g, 0.20mmol)을 첨가하고, 14시간 가열 환류시켰다. 반응액을 실온까지 강온하고, 세라이트 여과하여, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카젤 크로마토그래피(용출액:헥세인/아세트산 에틸=95:5~헥세인/아세트산 에틸=50:50)에 제공함으로써 정제했다. 얻어진 고체를 메탄올로 재결정하여, 여과, 건조시킴으로써 중간체 (3-2)(0.93g, 수율: 55%)를 얻었다.
질소 분위기하, 중간체 (3-2)(586mg, 0.70mmol), 수소화 붕소 나트륨(53.0mg, 1.40mmol), 테트라하이드로퓨란/메탄올(20/1(vol%ol%), 7.4mL)을 혼합하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 0℃까지 강온하고, 물(10mL)을 천천히 적하하여, ??칭했다. 다이클로로메테인으로 추출하고, 얻어진 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하여, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 다이클로로메테인에 용해시켜, 메탄올을 첨가함으로써 석출한 고체를 여과·건조시킴으로써 화합물 (3-1)(528mg, 수율: 90%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3: 400MHz) δ: 0.82-1.84(86H, m), 3.96(4H, t), 4.82(2H, s), 6.39(1H, t), 6.71(2H, d), 6.96(1H, d), 7.14(1H, d)
<보호기 형성용 시약(화합물 (4-1))의 합성>
하기 스킴에 따라, 화합물 (4-1)을 합성했다.
[화학식 48]
2,4-다이하이드록시아세토페논(3.92g, 25.8mmol), 탄산 수소 나트륨(3.92g, 25.8mmol), 중간체 (1-1)(3.92g, 12.9mmol), 및 다이메틸폼아마이드(100mL)를 혼합하고, 100℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 실온까지 고온하여, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 증류수 100mL를 첨가하고, 분액 후, 상층을 메탄올에 첨가했다. 발생한 고체를 여과·건조시킴으로써 중간체 (4-1)(11.0g)을 얻었다(수율: 95%).
중간체 (4-1)(8.75g, 9.25mmol), 탄산 칼륨(2.28g, 16.5mmol), 브로모아세트산 메틸(1.56mL, 16.5mmol), 다이메틸폼아마이드(100mL)를 혼합하고, 외온 100℃에서 30분 교반했다. 발생한 반응액에 다이아자바이사이클로운데센(4.96ml, 33.0mmol)을 첨가하여, 재차 외온 100℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 냉각 후, 테트라하이드로퓨란(200mL), 포화 염화 암모늄 수용액(100mL)을 첨가하여 분액 후, 유기층을 메탄올(300mL)에 첨가하여 발생한 고체를 여과·건조시킴으로써, 중간체 (4-2)를 주성분으로 하는 혼합물(8.75g)을 얻었다. 이 중간체 (4-2)(8.00g, 8.46mmol)를 테트라하이드로퓨란(80mL)에 용해시켜, 질소 기류화, 45℃에서 교반시킨 것에, 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨톨루엔 용액(3.6M(=3.6mol/L))(5.9mL, 21.2mmol)을 적하했다. 반응 용액을 45℃에서 30분간 교반하여, 아세톤(8mL)을 적하 후, 타타르산 칼륨 나트륨 포화 수용액(80mL)을 천천히 적하한 후, 분액하고, 얻어진 유기층에 메탄올을 첨가함으로써 석출한 고체를 여과·건조시킴으로써 화합물 (4-1)의 조체를 얻었다. 이 조체를 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(용출액:헥세인/아세트산 에틸=89:11~헥세인/아세트산 에틸=69:31)로 정제하여, 화합물 (4-1)(2.43g, 수율 31%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 0.88(6H, t), 1.19-1.82(80H, m), 2.12(3H, s), 3.94(4H, t), 4.69(2H, d), 5.12(2H, s), 6.38(1H, t), 6.57(2H, d), 6.92(1H, dd), 7.00(1H, s), 7.33(1H, d)
<보호 아미노산 화합물(N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산 (1-1))의 합성>
하기 스킴에 따라, N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산 (1-1)을 합성했다.
[화학식 49]
화합물 (1-1)(886mg, 1.00mmol), N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-류신(530mg, 1.50mmol), 테트라하이드로퓨란(10mL)을 실온에서 혼합하고, 4-다이메틸아미노피리딘(24.4mg, 0.20mmol)과, 다이아이소프로필카보다이이미드(232μL, 1.50mmol)를 첨가했다. 질소 분위기하, 실온에서 1시간 교반한 후, 메탄올(50mL)을 첨가함으로써 석출한 고체를 여과, 감압 건조시킴으로써 N-보호 C-보호 아미노산 (1-1)(1160mg, 수율: 97%)을 얻었다.
또한, Fmoc는, 9-플루오렌일메톡시카보닐기를 나타내고, Leu는 류신 잔기를 나타낸다.
<보호 아미노산 화합물(N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산 (1-2)~(1-6), (2-1), (3-1), (4-1) 및, N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산 비교예 화합물 (1) 및 (2))의 합성>
화합물 (1-1) 대신에, 화합물 (1-2), 화합물 (1-3), 화합물 (1-4), 화합물 (1-5), 화합물 (1-6), 화합물 (2-1), 화합물 (3-1), 화합물 (4-1), 후술하는 비교예 화합물 (1) 또는 (2)를 이용한 것 이외에는, N-보호 C-보호 아미노산 (1-1)의 합성 방법과 동일하게 하여, N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-류신과 축합시킴으로써, N-보호 C-보호 아미노산 (1-2)~(1-6), (2-1), (3-1), (4-1), 및, N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산 비교예 화합물 (1) 및 (2)를 합성했다.
<보호 아미노산 화합물(N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산 (1-N-1))의 합성>
하기 스킴에 따라, N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산 (1-N-1)을 합성했다.
[화학식 50]
화합물 (1-N-1)(94.4mg, 0.10mmol), N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-류신(53.0mg, 0.15mmol), 다이클로로메테인(1mL)을 혼합하고, 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA, 2.2몰 당량)과 (1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노모폴리노카베늄헥사플루오로 인산염(COMU, 1.5몰 당량)을 첨가했다. 질소 분위기하, 실온에서 1시간 교반한 후, 메탄올(5mL)을 첨가함으로써 석출한 고체를 여과, 건조시킴으로써 N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산 (1-N-1)(116mg, 수율: 93%)을 얻었다.
<보호 아미노산 화합물(N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산 (1-N-2), (1-N-3), (1-N-5), (1-N-2-1), (1-N-2-2) 및 (1-N-2-3) 및, N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산 비교예 화합물 (3) 및 (4))의 합성>
화합물 (1-N-1) 대신에, 화합물 (1-N-2), 화합물 (1-N-3), 화합물 (1-N-5), 화합물 (1-N-2-1), 화합물 (1-N-2-2), 화합물 (1-N-2-3), 후술하는 비교예 화합물 (3) 또는 (4)를 이용한 것 이외에는, N-보호 C-보호 아미노산 (1-N-1)의 합성 방법과 동일하게 하여, N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-류신과 축합시킴으로써, N-보호 C-보호 아미노산 (1-N-2), (1-N-3), (1-N-5), (1-N-2-1), (1-N-2-2) 및 (1-N-2-3) 및, N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산 비교예 화합물 (3) 및 (4)를 합성했다.
(실시예 1~9, 및, 비교예 1 및 2)
(평가 1)
<탈보호 속도>
상기에서 합성한 표 1에 기재된 실시예 및 비교예의 화합물에 대하여, 보호한 카복실산 부위의 탈보호율(C 말단의 탈보호율)을 이하와 같이 구했다.
Fmoc-Leu-OTag(N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산 (1-1)~(1-5), (2-1) 및 (3-1) 및, 비교예의 화합물 (1) 및 (2)를 이용한 N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산) 100mg과, Fmoc-Leu-OTag와 등몰량의 Fmoc-Gly-OH(내부 표준)를 혼합한 것에, 다이클로로메테인/트라이플루오로에탄올/트라이플루오로아세트산(100/10/1: vol%)을 Fmoc-Leu-OTag 기준으로 기질 농도가 0.026M이 되도록 첨가하고, 30℃ 60분 교반했다.
반응액 20μL를 MeOH(메탄올): 400μL에 용해하여, Ultra Performance LC(울트라 퍼포먼스 액체 크로마토그래피, Waters사제, 품번: ACQUITY)를 이용하여, Fmoc-Leu-OTag을 탈보호하여 생성하는 Fmoc-Leu-OH와 Fmoc-Gly-OH의 비율을 정량함으로써 탈보호율(%)을 구하고, 하기 기준에 근거하여 평가를 행했다.
울트라 퍼포먼스 액체 크로마토그래피에 이용한 칼럼 및 측정 조건에 대하여 이하에 나타낸다.
칼럼: Waters사제, 품번: BEH C18 1.7μm, 2.1mm×30mm
유량: 0.5mL/min
용매: A액: 0.1% 폼산-물, B액: 0.1% 폼산-아세토나이트릴
그레이디언트 사이클: 0.00min(A액/B액=95/5), 2.00min(A액/B액=5/95), 3.00min(A액/B액=95/5)
검출 파장: 254nm
탈보호 속도의 평가에 대해서는, "B" 이상의 경우를 합격으로 했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
또한, 탈보호율이 높을수록, 탈보호 속도가 빠르고, 탈보호 속도가 우수하다고 할 수 있다.
-평가 기준-
"A": 탈보호율이 80% 이상이다.
"B": 탈보호율이 50% 이상 80% 미만이다.
"C": 탈보호율이 20% 이상 50% 미만이다.
"D": 탈보호율이 20% 미만이다.
[표 1]
표 1 중의 화합물의 상세는 이하와 같다.
·비교 화합물 (1): 3,4,5-트리스-(n-옥타데실옥시)벤질알코올, 일본 공개특허공보 2000-44493호의 단락 0015~0016에 기재된 방법에 의하여 합성했다.
·비교예 화합물 (2): 3,5-비스(도코실옥시)벤질알코올, 일본 공개특허공보 2009-185063호의 단락 0104에 기재된 방법에 의하여 합성했다.
표 1에 나타내는 바와 같이, 실시예 1~9에서 사용한 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물은, 비교예 1 및 2에서 사용한 화합물에 비하여, 탈보호 속도가 우수하기 때문에, 펩타이드 화합물의 수율이 우수하다.
(실시예 10~15, 및, 비교예 3 및 4)
(평가 2)
<탈보호 속도>
상기에서 합성한 표 2에 기재된 N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산 화합물에 대하여, 보호한 카복사마이드 부위의 탈보호율(C 말단의 탈보호율)을 이하와 같이 구했다.
Fmoc-Leu-NR-Tag(실시예의 화합물을 이용한 N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산, 및 비교예의 화합물을 이용한 N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산) 100mg과, Fmoc-Leu-NR-Tag와 등몰량의 Fmoc-Gly-OH(내부 표준)를 혼합한 것에, 클로로폼/트라이아이소프로필실레인/3,6-다이옥사-1,8-옥테인다이싸이올/물/트라이플루오로아세트산(42.5/2.5/2.5/2.5/50: vol%)을 Fmoc-Leu-NR-Tag 기준으로 기질 농도가 0.025M이 되도록 첨가하여, 30℃ 60분 교반했다.
반응액 5μL를 MeOH(메탄올): 400μL에 용해하며, Ultra Performance LC(울트라 퍼포먼스 액체 크로마토그래피, Waters사제, 품번: ACQUITY)를 이용하여, Fmoc-Leu-NR-Tag를 탈보호하여 생성하는 Fmoc-Leu-NH2와 Fmoc-Gly-OH의 비율을 정량함으로써 탈보호율(%)을 구하고, 하기 기준에 근거하여 평가를 행했다.
울트라 퍼포먼스 액체 크로마토그래피에 이용한 칼럼 및 측정 조건에 대하여 이하에 나타낸다.
칼럼: Waters사제, 품번: BEH C18 1.7μm, 2.1mm×30mm
유량: 0.5mL/min
용매: A액: 0.1% 폼산-물, B액: 0.1% 폼산-아세토나이트릴
그레이디언트 사이클: 0.00min(A액/B액=95/5), 2.00min(A액/B액=5/95), 3.00min(A액/B액=95/5)
검출 파장: 254nm
탈보호 속도의 평가에 대해서는, "B" 이상의 경우를 합격으로 했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
또한, 탈보호율이 높을수록, 탈보호 속도가 빠르고, 탈보호 속도가 우수하다고 말할 수 있다.
-평가 기준-
"A": 탈보호율이 90% 이상이다.
"B": 탈보호율이 80% 이상 90% 미만이다.
"C": 탈보호율이 50% 이상 70% 미만이다.
"D": 탈보호율이 50% 미만이다.
[표 2]
표 2 중의 화합물의 상세는 이하와 같다.
·비교 화합물 (3)은, 일본 공개특허공보 2009-185063호의 단락 0094~단락 0097의 기재의 방법에 따라 합성했다.
[화학식 51]
·비교 화합물 (4)는, 국제 공보 제2010/113939호의 단락 0147~단락 0155의 기재의 방법에 따라 합성했다.
[화학식 52]
표 2에 나타내는 바와 같이, 실시예 10~15에서 사용한 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물은, 비교예 3 및 4에서 사용한 화합물에 비하여, 탈보호 속도가 우수하기 때문에, 펩타이드 화합물의 수율이 우수하다.
(평가 3)
본 개시에 관한 식 (1)로 나타나는 화합물을 이용한 N 말단 보호 C 말단 보호 펩타이드 화합물(7잔기 펩타이드 화합물)을 하기 방법에 따라 합성한 후, C 말단 보호기의 탈보호를 행하여, 탈보호 속도에 대하여 평가했다.
또한, 상술한 것 이외의 각 약칭의 상세를, 이하에 나타낸다.
Gly: 글라이신 잔기
Asn(Trt): Trt(트라이페닐메틸) 보호 아스파라진 잔기
Trt: 트리틸기
Asp(tBu): tBu 보호 아스파라진산 잔기
tBu: t-뷰틸기
Phe: 페닐 알라닌잔기
Glu(tBu): tBu 보호 글루탐산 잔기
<N 말단 보호 C 말단 보호 펩타이드(7잔기 펩타이드: Fmoc-Gly-Gly-Asn(Trt)-Gly-Asp(tBu)-Phe-Glu(tBu)-O-보호기)의 합성>
〔합성예 1: Fmoc-Glu(tBu)-O-5-IndoTAG (1)의 합성〕
1-(3,5-비스(도코실옥시)벤질옥시)-1H-인돌-5-일메탄올(화합물 (1-1)에 상당한다. 이하, "5-IndoTAG (1)"이라고도 표기한다.)(1.00g, 1.13mmol)과 Fmoc-Glu(tBu)-OH(1.5몰 당량)를 다이클로로메테인(23mL) 중에 용해시켜, 4-다이메틸아미노피리딘(0.2몰 당량)과 다이아이소프로필카보다이이미드(1.5몰 당량)를 첨가하여 교반했다. 축합 반응 완결 후, 아세토나이트릴(MeCN, 100mL)을 첨가하여 교반하고, 침전물을 여과하여 아세토나이트릴로 세정하며, 감압 건조시킴으로써, Fmoc-Glu(tBu)-O-5-IndoTAG (1)(1.46g, 수율 100%)을 얻었다.
Fmoc-Glu(tBu)-O-5-IndoTAG (1)은, N 말단이 Fmoc기로 보호되고, C 말단이 본 개시에 관한 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물로 보호된 펩타이드 화합물이다.
〔합성예 2: Fmoc-Phe-Glu(tBu)-O-5-IndoTAG (1)의 합성〕
Fmoc-Glu(tBu)-O-5-IndoTAG (1)(1.34g, 1.04mmol)을 클로로폼(2.6mL) 중에 용해시켜, 다이아자바이사이클로운데센(DBU, 2.0몰 당량)을 첨가하여 교반했다. 탈보호 반응 완결 후, 메테인설폰산(2.1몰 당량)과 N-메틸모폴린(2.1몰 당량)을 포함하는 클로로폼 용액을 첨가한 후, Fmoc-Phe-OH(1.2몰 당량), (1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노모폴리노카베늄헥사플루오로 인산염(COMU, 1.2몰 당량)을 첨가하여 교반했다. 축합 반응 완결 후, MeCN(50mL)를 첨가하여 교반하고, 침전물을 여과하여 아세토나이트릴로 세정하며, 감압 건조시킴으로써, Fmoc-Phe-Glu(tBu)-O-5-IndoTAG (1)(1.49g, 수율 100%)을 얻었다.
〔합성예 3: Fmoc-Asp(tBu)-Phe-Glu(tBu)-O-5-IndoTAG (1)의 합성〕
Fmoc-Phe-Glu(tBu)-O-5-IndoTAG (1)(1.49g, 1.03mmol)을 클로로폼(5.0mL) 중에 용해시켜, DBU(2.0몰 당량)를 첨가하여 교반했다. 탈보호 반응 완결 후, 메테인설폰산(2.1몰 당량)과 N-메틸모폴린(2.1몰 당량)을 포함하는 클로로폼 용액을 첨가한 후, Fmoc-Asp(tBu)-OH(1.2몰 당량), COMU(1.2몰 당량)를 첨가하여 교반했다. 축합 반응 완결 후, MeCN(50mL)를 첨가하여 교반하고, 침전물을 여과하여 아세토나이트릴로 세정하며, 감압 건조시킴으로써, Fmoc-Asp(tBu)-Phe-Glu(tBu)-O-5-IndoTAG (1)(1.46g, 수율 87.6%)을 얻었다.
〔합성예 4: Fmoc-Gly-Asp(tBu)-Phe-Glu(tBu)-O-5-IndoTAG (1)의 합성〕
Fmoc-Asp(tBu)-Phe-Glu(tBu)-O-5-IndoTAG (1)(1.31g, 0.812mmol)을 클로로폼(4.0mL) 중에 용해시켜, DBU(2.0몰 당량)를 첨가하여 교반했다. 탈보호 반응 완결 후, 메테인설폰산(2.1몰 당량)과 N-메틸모폴린(2.1몰 당량)을 포함하는 클로로폼 용액을 첨가한 후, Fmoc-Gly-OH(1.2몰 당량), COMU(1.2몰 당량)를 첨가하여 교반했다. 축합 반응 완결 후, MeOH(50mL)를 첨가하여 교반하고, 침전물을 여과하여 아세토나이트릴로 세정하며, 감압 건조시킴으로써, Fmoc-Gly-Asp(tBu)-Phe-Glu(tBu)-O-5-IndoTAG (1)(1.36g, 수율 100%)을 얻었다.
〔합성예 5: Fmoc-Asn(Trt)-Gly-Asp(tBu)-Phe-Glu(tBu)-O-5-IndoTAG (1)의 합성〕
Fmoc-Gly-Asp(tBu)-Phe-Glu(tBu)-O-5-IndoTAG (1)(1.36g, 0.815mmol)을 클로로폼(3.8mL) 중에 용해시켜, DBU(2.0몰 당량)를 첨가하여 교반했다. 탈보호 반응 완결 후, 메테인설폰산(2.1몰 당량)과 N-메틸모폴린(2.1몰 당량)을 포함하는 클로로폼 용액을 첨가한 후, Fmoc-Asn(Trt)-OH(1.2몰 당량), COMU(1.2몰 당량)를 첨가하여 교반했다. 축합 반응 완결 후, MeCN(50mL)을 첨가하여 교반하고, 침전물을 여과하여 아세토나이트릴로 세정하며, 감압 건조시킴으로써, Fmoc-Asn(Trt)-Gly-Asp(tBu)-Phe-Glu(tBu)-O-5-IndoTAG (1)(1.35g, 수율 81.8%)을 얻었다.
〔합성예 6: Fmoc-Gly-Gly-Asn(Trt)-Gly-Asp(tBu)-Phe-Glu(tBu)-O-5-IndoTAG (1)의 합성〕
Fmoc-Asn(Trt)-Gly-Asp(tBu)-Phe-Glu(tBu)-O-5-IndoTAG (1)(1.00g, 0.494mmol)을 클로로폼(6.0mL) 중에 용해시켜, DBU(2.0몰 당량)를 첨가하여 교반했다. 탈보호 반응 완결 후, 메테인설폰산(2.1몰 당량)과 N-메틸모폴린(2.1몰 당량)을 포함하는 클로로폼 용액을 첨가한 후, Fmoc-Gly-Gly-OH(1.2몰 당량), COMU(1.2몰 당량)를 첨가하여 교반했다. 축합 반응 완결 후, MeCN(50mL)를 첨가하여 교반하고, 침전물을 여과하여 아세토나이트릴로 세정하며, 감압 건조시킴으로써, Fmoc-Gly-Gly-Asn(Trt)-Gly-Asp(tBu)-Phe-Glu(tBu)-O-5-IndoTAG (1)(1.02g, 수율 96.6%)을 얻었다.
<C 말단 보호기의 탈보호>
〔합성예 7: Fmoc-Gly-Gly-Asn(Trt)-Gly-Asp(tBu)-Phe-Glu(tBu)-OH의 합성〕
Fmoc-Gly-Gly-Asn(Trt)-Gly-Asp(tBu)-Phe-Glu(tBu)-O-5-IndoTAG (1)(500mg, 0.234mmol)에, 냉각한 다이클로로메테인과 2,2,2-트라이플루오로에탄올과 트라이플루오로아세트산의 혼합 용매(9.0mL, 체적비로 100:10:2)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 여과하여, 여과액에 다이아이소프로필에터(80mL)를 첨가함으로써 발생한 침전물을 원심 분리하여, 회수했다. 그 후, 회수한 침전물을 다이아이소프로필에터(80mL)에 재차 현탁시켜, 원심 분리에 걸친 조작을 2번 반복한 후, 감압 건조시킴으로써, C 말단 보호기(5-IndoTAG (1))만이 탈보호된, Fmoc-Gly-Gly-Asn(Trt)-Gly-Asp(tBu)-Phe-Glu(tBu)-OH(X)(297mg, 수율 100%)를 얻었다.
일렉트론스프레이 이온화 질량 분석(ESI-MS)(+)=1,271.5
〔합성예 8: Fmoc-Gly-Gly-Asn(Trt)-Gly-Asp(tBu)-Phe-Glu(tBu)-OH의 합성〕
합성예 1에 있어서의 화합물 (1-1) 대신에, 화합물 (4-1)(이하, "BfTAG (2)"라고도 표기한다.)을 이용하고, 합성예 1-6과 동일하게 하여, Fmoc-Gly-Gly-Asn(Trt)-Gly-Asp(tBu)-Phe-Glu(tBu)-O-BfTAG (2)를 합성했다(총 수율 81%). 합성예 7과 동일하게 하여, C 말단 보호기(BfTAG (2))만을 선택적으로 탈보호하여, Fmoc-Gly-Gly-Asn(Trt)-Gly-Asp(tBu)-Phe-Glu(tBu)-OH를 얻었다.
상기 C 말단 보호기가 탈보호된 7잔기 펩타이드에 있어서, Asn의 보호기의 Trt기, Asp의 보호기의 tBu기, 및 Glu의 보호기의 tBu기는 잔존하고 있고, C 말단 보호기만이 탈보호되어 있었다. 상기에 나타내는 바와 같이, 본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법에서는, 아미노산 측쇄의 보호기를 남긴 채, C 말단 보호기만을 선택적으로 탈보호할 수 있으므로, 본 개시에 관한 펩타이드 화합물의 제조 방법은 탈보호 속도가 우수하다. 또, 얻어지는 펩타이드 화합물의 수율도 우수하다.
<9잔기 펩타이드: Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-dLeu-Leu-Arg-Pro-NHEt의 합성>
또한, 상술한 것 이외의 각 약칭의 상세를, 이하에 나타낸다.
Pyr(Boc): Boc 보호 파이로글루탐산 잔기
His(Boc): Boc 보호 히스타민 잔기
Trp(Boc): Boc 보호 트립토판 잔기
Boc: t-뷰톡시카보닐기
Ser(tBu): tBu 보호 세린 잔기
tBu: t-뷰틸기
Tyr(tBu): tBu 보호 타이로신 잔기
dLeu: D-류신 잔기
Arg(pbf): pbf 보호 아르지닌 잔기
pbf: 2,2,4,6,7-펜타메틸다이하이드로벤조퓨란-5-설폰일기
Pro: 프롤린 잔기
Et: 에틸기
(합성예 9: Fmoc-Pro-NEtTAG (3)의 합성)
N-(1-(3,5-비스(도코산오일옥시벤질옥시))-1H-인돌-3-일메틸)에테인아민(상기 화합물 (1-N-2)에 상당한다. "NEtTAG (3)"이라고도 표기한다.)(2.00g, 2.19mmol)과 Fmoc-Pro-OH(1.5몰 당량)를 테트라하이드로퓨란(11mL) 중에 용해시켜, 다이아이소프로필에틸아민(2.2몰 당량)과 (1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노모폴리노카베늄헥사플루오로 인산염(COMU, 1.5몰 당량)을 첨가하여 교반했다. 축합 반응 완결 후, 아세토나이트릴(60mL)을 첨가하여 교반하고, 침전물을 여과하여 아세토나이트릴로 세정하며, 감압 건조시킴으로써, Fmoc-Pro-NEtTAG (3)(2.62g, 수율 96.9%)을 얻었다.
(합성예 10: Fmoc-Arg(pbf)-Pro-NEtTAG (3)의 합성)
Fmoc-Pro-NEtTAG (3)(2.60g, 2.11mmol)을 테트라하이드로퓨란(11mL) 중에 용해시켜, 다이아자바이사이클로운데센(DBU, 2.0몰 당량)을 첨가하여 교반했다. 탈보호 반응 완결 후, N-메틸모폴린(2.05몰 당량)과 메테인설폰산(2.0몰 당량)을 첨가한 후, Fmoc-Arg(pbf)-OH(1.25몰 당량), (1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노모폴리노카베늄헥사플루오로 인산염(COMU, 1.25몰 당량)을 첨가하여 교반했다. 축합 반응 완결 후, 아세토나이트릴(55mL)을 첨가하여 교반하고, 침전물을 여과하여 아세토나이트릴로 세정하며, 감압 건조시킴으로써, Fmoc-Arg(pbf)-Pro-O-NEtTAG (3)(3.43g, 수율 99.1%)을 얻었다.
(합성예 11: Fmoc-Leu-Arg(pbf)-Pro-O-NEtTAG (3)의 합성)
Fmoc-Arg(pbf)-Pro-NEtTAG (3)(3.41g, 2.08mmol)을 테트라하이드로퓨란(10mL) 중에 용해시켜, 다이아자바이사이클로운데센(DBU, 2.0몰 당량)을 첨가하여 교반했다. 탈보호 반응 완결 후, N-메틸모폴린(2.05몰 당량)과 메테인설폰산(2.0몰 당량)을 첨가한 후, Fmoc-Leu-OH(1.25몰 당량), (1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노모폴리노카베늄헥사플루오로 인산염(COMU, 1.25몰 당량)을 첨가하여 교반했다. 축합 반응 완결 후, 아세토나이트릴(55mL)을 첨가하여 교반하고, 침전물을 여과하여 아세토나이트릴로 세정하며, 감압 건조시킴으로써, Fmoc-Leu-Arg(pbf)-Pro-NEtTAG (3)(3.45g, 수율 94.6%)을 얻었다.
(합성예 12: Fmoc-dLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-O-NEtTAG (3)의 합성)
Fmoc-Leu-Arg(pbf)-Pro-O-NEtTAG (3)(3.42g, 1.95mmol)을 테트라하이드로퓨란(9.7mL) 중에 용해시켜, DBU(2.0몰 당량)를 첨가하여 교반했다. 탈보호 반응 완결 후, N-메틸모폴린(2.05몰 당량)과 메테인설폰산(2.0몰 당량)을 첨가한 후, Fmoc-dLeu-OH(1.25몰 당량), (1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노모폴리노카베늄헥사플루오로 인산염(COMU, 1.25몰 당량)을 첨가하여 교반했다. 축합 반응 완결 후, 아세토나이트릴(50mL)을 첨가하여 교반하고, 침전물을 여과하여 아세토나이트릴로 세정하며, 감압 건조시킴으로써, Fmoc-dLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-NEtTAG (3)(3.45g, 수율 94.8%)을 얻었다.
(합성예 13: Fmoc-Tyr(tBu)-dLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-O-NEtTAG (3)의 합성)
Fmoc-dLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-O-NEtTAG (3)(3.48g, 1.86mmol)을 테트라하이드로퓨란(9.3mL) 중에 용해시켜, DBU(2.0몰 당량)를 첨가하여 교반했다. 탈보호 반응 완결 후, N-메틸모폴린(2.05몰 당량)과 메테인설폰산(2.0몰 당량)을 첨가한 후, Fmoc-Tyr(tBu)-OH(1.25몰 당량), (1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노모폴리노카베늄헥사플루오로 인산염(COMU, 1.25몰 당량)을 첨가하여 교반했다. 축합 반응 완결 후, 아세토나이트릴(95mL)을 첨가하여 교반하고, 침전물을 여과하여 아세토나이트릴로 세정하며, 감압 건조시킴으로써, Fmoc-Tyr(tBu)-dLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-NEtTAG (3)(3.74g, 수율 96.2%)을 얻었다.
(합성예 14: Fmoc-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-dLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-O-NEtTAG (3)의 합성)
Fmoc-Tyr(tBu)-dLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-O-NEtTAG (3)(3.67g, 1.76mmol)을 테트라하이드로퓨란(8.8mL) 중에 용해시켜, DBU(2.0몰 당량)를 첨가하여 교반했다. 탈보호 반응 완결 후, N-메틸모폴린(2.05몰 당량)과 메테인설폰산(2.0몰 당량)을 첨가한 후, Fmoc-Ser(tBu)-OH(1.25몰 당량), (1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노모폴리노카베늄헥사플루오로 인산염(COMU, 1.25몰 당량)을 첨가하여 교반했다. 축합 반응 완결 후, 아세토나이트릴(90mL)을 첨가하여 교반하고, 침전물을 여과하여 아세토나이트릴로 세정하며, 감압 건조시킴으로써, Fmoc-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-dLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-O-NEtTAG (3)(3.72g, 수율 94.9%)을 얻었다.
(합성예 15: Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-dLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-O-NEtTAG (3)의 합성)
Fmoc-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-dLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-O-NEtTAG (3)(3.67g, 1.65mmol)을 테트라하이드로퓨란(8.2mL) 중에 용해시켜, DBU(2.0몰 당량)를 첨가하여 교반했다. 탈보호 반응 완결 후, N-메틸모폴린(2.05몰 당량)과 메테인설폰산(2.0몰 당량)을 첨가한 후, Fmoc-Trp(Boc)-OH(1.25몰 당량), (1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노모폴리노카베늄헥사플루오로 인산염(COMU, 1.25몰 당량)을 첨가하여 교반했다. 축합 반응 완결 후, 아세토나이트릴(80mL)을 첨가하여 교반하고, 침전물을 여과하여 아세토나이트릴로 세정하며, 감압 건조시킴으로써, Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-dLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-NEtTAG (3)(3.79g, 수율 91.5%)을 얻었다.
(합성예 16: Fmoc-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-dLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-O-NEtTAG (3)의 합성)
Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-dLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-O-NEtTAG (3)(3.78g, 1.50mmol)을 테트라하이드로퓨란(7.5mL) 중에 용해시켜, DBU(2.0몰 당량)를 첨가하여 교반했다. 탈보호 반응 완결 후, N-메틸모폴린(2.05몰 당량)과 메테인설폰산(2.0몰 당량)을 첨가한 후, Fmoc-His(Boc)-OH(1.25몰 당량), (1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노모폴리노카베늄헥사플루오로 인산염(COMU, 1.25몰 당량)을 첨가하여 교반했다. 축합 반응 완결 후, 아세토나이트릴(75mL)을 첨가하여 교반하고, 침전물을 여과하여 아세토나이트릴로 세정하며, 감압 건조시킴으로써, Fmoc-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-dLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-NEtTAG (3)(3.45g, 수율 83.4%)을 얻었다.
(합성예 17: Pyr(Boc)-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-dLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-O-NEtTAG (3)의 합성)
Fmoc-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-dLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-O-NEtTAG (3)(1.96g, 0.71mmol)을 테트라하이드로퓨란(4.7mL) 중에 용해시켜, DBU(2.0몰 당량)를 첨가하여 교반했다. 탈보호 반응 완결 후, N-메틸모폴린(2.05몰 당량)과 메테인설폰산(2.0몰 당량)을 첨가한 후, Fmoc-Pyr(Boc)-OH(1.25몰 당량), (1-사이아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)다이메틸아미노모폴리노카베늄헥사플루오로 인산염(COMU, 1.25몰 당량)을 첨가하여 교반했다. 축합 반응 완결 후, 2-Me-THF(10mL)와 포화 탄산 수소 나트륨 수용액(10mL)을 첨가하여 분액한 후, 유기층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액과 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 얻어진 고체를 헥세인으로 세정함으로써, Pyr(Boc)-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-dLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-NEtTAG (3)(1.94g, 수율 99.4%)을 얻었다.
(합성예 18: Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-dLeu-Leu-Arg-Pro-NHEt의 합성)
Pyr(Boc)-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-dLeu-Leu-Arg(pbf)-Pro-O-NEtTAG (3)(1.90g, 0.87mmol)에 트라이플루오로아세트산(TFA, 26.6mL)과 트라이아이소프로필실레인(TIPS, 0.72mL)과 3,6-다이옥사-1,8-옥테인다이싸이올(DODT, 0.72mL)과 물(0.72mL)의 혼합 용액을 첨가하여 90분 교반했다. 탈보호 반응이 완결된 후, 메틸-t-뷰틸에터(MTBE, 60mL)를 첨가하여 교반하고, 원심 분리에 의하여 상등액을 제거했다. MTBE의 첨가, 원심 분리, 상등액의 제거를 3회 반복하여, Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-dLeu-Leu-Arg-Pro-NHEt(0.812g, 수율 93.4%)를 얻었다.
일렉트론스프레이 이온화 질량 분석(ESI-MS)(+)=1,209.8
<5잔기 펩타이드: Fmoc-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH2의 합성>
또한, 상술한 것 이외의 각 약칭의 상세를, 이하에 나타낸다.
MeNle: N-메틸노르류신 잔기
Cys(Trt): Trt 보호 시스테인 잔기
Gly: 글라이신 잔기
[합성예 19: Fmoc-Gly-NH-DMPIndoTAG (4)의 합성]
합성예 9에 있어서의 화합물 (1-N-2) 대신에, 화합물 (1-N-2-3)(이하, "DMPIndoTAG (4)"라고도 표기한다.)을, Fmoc-Pro-OH 대신에, Fmoc-Gly-OH 이용하고, 합성예 9와 동일하게 하여, Fmoc-Gly-NH-DMPIndoTAG (4)를 합성했다.
[합성예 20: Fmoc-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH2-DMPIndoTAG (4))의 합성]
합성예 19에서 얻어진 Fmoc-Gly-NH-DMPIndoTAG (4)를 이용하여, 합성예 10과 동일한 방법으로, Fmoc기의 제거와 아미노산의 축합 반응을 반복하여, Fmoc-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH2-DMPIndoTAG (4))를 합성했다(총 수율 75%).
상기 합성예 20에서 얻어진 Fmoc-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH2-DMPIndoTAG (4)의 C 말단 보호기 DMPIndoTAG (4)는 저농도의 TFA로 탈보호 가능하기 때문에, 산에 불안정한 펩타이드의 합성에 적합하다고 할 수 있다.
합성예 19-20에서 사용한 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물은, 탈보호 속도, 및 얻어지는 펩타이드 화합물의 수율이 우수하다.
2019년 2월 28일에 출원된 일본 특허출원 제2019-035775호의 개시, 및 2019년 6월 28일에 출원된 일본 특허출원 제2019-122489호의 개시는, 그 전체가 참조에 의하여 본 명세서에 원용된다.
본 명세서에 기재된 모든 문헌, 특허출원, 및, 기술 규격은, 개개의 문헌, 특허출원, 및 기술 규격이 참조에 의하여 원용되는 것이 구체적이고 또한 개개로 기재된 경우와 동일한 정도로, 본 명세서 중에 참조에 의하여 원용된다.
Claims (23)
- 하기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물을 이용하는 공정을 포함하는 펩타이드 화합물의 제조 방법.
[화학식 1]
식 (1) 중,
환 A는 방향족 복소환을 나타내고,
YA는, -OH, -NHR, SH, 또는, -X0을 나타내며, R은 수소 원자, 알킬기, 방향족기 치환 알킬기 또는 헤테로 방향족기 치환 알킬기 또는 9-플루오렌일메톡시카보닐기를 나타내고, X0은 Cl, Br 또는 I를 나타내며,
RA는 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기를 나타내고, 환 A는, RA에 더하여 치환기를 더 갖고 있어도 되며,
RB는 각각 독립적으로, 1가의 지방족 탄화 수소, (1+c)가의 방향족기 또는 (1+c)가의 헤테로 방향족기를 나타내고,
RC는 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기를 나타내며,
m은 0~2의 정수를 나타내고, a는 0~5의 정수를 나타내며, c는 0~5의 정수를 나타내고,
a 및 c 모두 0인 경우, RB는 1가의 지방족 탄화 수소기이며,
RA, RB 및 RC 중 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 12 이상이다. - 청구항 1에 있어서,
상기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물을 이용하는 공정이, 상기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물에 의하여 아미노산 화합물 또는 펩타이드 화합물의 카복시기 또는 아마이드기를 보호하는 C 말단 보호 공정인, 펩타이드 화합물의 제조 방법. - 청구항 2에 있어서,
상기 C 말단 보호 공정에 있어서의 아미노산 화합물 또는 펩타이드 화합물이, N 말단 보호 아미노산 화합물, 또는 N 말단 보호 펩타이드 화합물인, 펩타이드 화합물의 제조 방법. - 청구항 3에 있어서,
상기 C 말단 보호 공정에서 얻어진 N 말단 보호 C 말단 보호 아미노산 화합물 또는 N 말단 보호 C 말단 보호 펩타이드 화합물의 N 말단을 탈보호하는 N 말단 탈보호 공정, 및,
상기 N 말단 탈보호 공정에서 얻어진 C 말단 보호 아미노산 화합물 또는 C 말단 보호 펩타이드 화합물의 N 말단에, N 말단 보호 아미노산 화합물, 또는, N 말단 보호 펩타이드 화합물을 축합시키는 펩타이드쇄 연장 공정을 더 포함하는, 펩타이드 화합물의 제조 방법. - 청구항 4에 있어서,
상기 펩타이드쇄 연장 공정에서 얻어진 N 말단 보호 C 말단 보호 펩타이드 화합물을 침전시키는 침전 공정을 더 포함하는, 펩타이드 화합물의 제조 방법. - 청구항 5에 있어서,
상기 침전 공정 후에,
얻어진 N 말단 보호 C 말단 보호 펩타이드 화합물의 N 말단을 탈보호하는 공정,
얻어진 C 말단 보호 펩타이드 화합물의 N 말단에, N 말단 보호 아미노산 화합물, 또는 N 말단 보호 펩타이드 화합물을 축합시키는 공정, 및,
얻어진 N 말단 보호 C 말단 보호 펩타이드 화합물을 침전하는 공정을 이 순서로 1회 이상 더 포함하는, 펩타이드 화합물의 제조 방법. - 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
C 말단 보호기를 탈보호하는 C 말단 탈보호 공정을 더 포함하는, 펩타이드 화합물의 제조 방법. - 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
상기 환 A가, 피롤환, 인돌환, 카바졸환, 피라졸환, 인다졸환, 퓨란환, 싸이오펜환, 벤조퓨란환, 또는 벤조싸이오펜환인, 펩타이드 화합물의 제조 방법. - 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
상기 환 A가, 하기 식 (10), 식 (20), 또는 식 (30) 중 어느 하나로 나타나는, 펩타이드 화합물의 제조 방법.
[화학식 2]
식 (10) 중, Rr10~Rr14 중 어느 하나가 식 (1)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, Rr10은, 치환기, 또는, RA를 나타내며, Rr11~Rr14는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, 단, Rr10~Rr14 중 적어도 하나는 RA이며, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 12 이상이며, Rr11과 Rr12, 또는 Rr13과 Rr14는 각각 독립적으로, 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (20) 중, Rr20~Rr23 중 어느 하나가 식 (1)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, Rr20은, 치환기, 또는, RA를 나타내며, Rr21~Rr23은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, 단, Rr20~Rr23 중 적어도 하나는 RA이며, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 12 이상이며, Rr22와 Rr23은, 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (30) 중, Rr31~Rr34 중 어느 하나가 식 (1)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, X30은, 산소 원자, 또는 황 원자를 나타내며, Rr31~Rr34는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, 단, Rr31~Rr34 중 적어도 하나는 RA이며, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 12 이상이며, Rr31과 Rr32, 또는 Rr33과 Rr34는 각각 독립적으로, 서로 연결되어 환을 형성해도 된다. - 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상인, 펩타이드 화합물의 제조 방법. - 청구항 9에 있어서,
상기 식 (10)으로 나타나는 환 A가 식 (11)로 나타나고, 상기 식 (20)으로 나타나는 화합물이 식 (21)로 나타나며, 상기 식 (30)으로 나타나는 화합물이 식 (31)로 나타나는, 펩타이드 화합물의 제조 방법.
[화학식 3]
식 (11) 중, Rr15~Rr18 중 어느 하나가 식 (1)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, Rr15~Rr18은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환기를 나타내며, RA는 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상이며, Rr15와 Rr16, 또는 Rr17과 Rr18은, 각각 독립적으로, 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (21) 중, Rr24~Rr26 중 어느 하나가 식 (1)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, Rr24~Rr26은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환기를 나타내며, RA는 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상이며, Rr25와 Rr26은, 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (31) 중, 파선 부분은, 식 (1)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되는 위치를 나타내고, Xr31은, 산소 원자, 또는 황 원자를 나타내며, Rr35~Rr37은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이며, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가 14 이상이고, 단, Rr35~Rr37 중 적어도 하나는 RA이며, Rr36과 Rr37은, 서로 연결되어 환을 형성해도 된다. - 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
모든 RA가 갖는 모든 지방족 탄화 수소기의 합계 탄소수가, 40 이상인, 펩타이드 화합물의 제조 방법. - 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
상기 RA가, 하기 식 (f1)로 나타나는 기, 또는 식 (a1)로 나타나는 기인, 펩타이드 화합물의 제조 방법.
[화학식 4]
식 (f1) 중, 파선 부분은 방향족 복소환과의 결합 위치를 나타내고, m9는 0~3의 정수를 나타내며, X9는 각각 독립적으로, 단결합, -O-, -S-, -COO-, -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO-, 또는, -CONH-를 나타내고, R9는 각각 독립적으로, 2가의 지방족 탄화 수소기를 나타내며, Ar1은 (m10+1)가의 방향족기, 또는, (m10+1)가의 복소 방향족기를 나타내고, m10은, 1~3의 정수를 나타내며, X10은 각각 독립적으로, 단결합, -O-, -S-, -COO-, -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO-, 또는, -CONH-를 나타내고, R10은 각각 독립적으로, 1가의 지방족 탄화 수소기를 나타내며, R10의 적어도 하나는, 탄소수 5 이상의 1가의 지방족 탄화 수소기이다.
[화학식 5]
식 (a1) 중, 파선 부분은 방향족 복소환과의 결합 위치를 나타내고, m20은, 1~10의 정수를 나타내며, X20은 각각 독립적으로, 단결합, -O-, -S-, -COO-, -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO-, 또는, -CONH-를 나타내고, R20의 적어도 하나는, 탄소수 5 이상의 2가의 지방족 탄화 수소기이다. - 청구항 13에 있어서,
상기 식 (f1)로 나타나는 기가, 하기 식 (f2)로 나타나는 기인, 펩타이드 화합물의 제조 방법.
[화학식 6]
식 (f2) 중, 파선 부분은 방향족 복소환과의 결합 위치를 나타내고, m10은, 1~3의 정수를 나타내며, m11은, 0~3의 정수를 나타내고, X10은 각각 독립적으로, 단결합, -O-, -S-, -COO-, -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO-, 또는, -CONH-를 나타내며, R10은 각각 독립적으로, 탄소수 5 이상의 1가의 지방족 탄화 수소기를 나타낸다. - 하기 식 (1)로 나타나는 방향족 복소환 화합물을 포함하는, 보호기 형성용 시약.
[화학식 7]
식 (1) 중,
환 A는 방향족 복소환을 나타내고,
YA는, -OH, -NHR, SH, 또는, -X0을 나타내며, R은 수소 원자, 알킬기, 방향족기 치환 알킬기 또는 헤테로 방향족기 치환 알킬기 또는 9-플루오렌일메톡시카보닐기를 나타내고, X0은 Cl, Br 또는 I를 나타내며,
RA는 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기를 나타내고, 환 A는, RA에 더하여 치환기를 더 갖고 있어도 되며,
RB는 각각 독립적으로, 1가의 지방족 탄화 수소, (1+c)가의 방향족기 또는 (1+c)가의 헤테로 방향족기를 나타내고,
RC는 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기를 나타내며,
m은 0~2의 정수를 나타내고, a는 0~5의 정수를 나타내며, c는 0~5의 정수를 나타내고,
a 및 c 모두 0인 경우, RB는 1가의 지방족 탄화 수소기이며,
RA, RB 및 RC 중 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 12 이상이다. - 청구항 15에 있어서,
상기 보호기 형성용 시약이, 카복시기 또는 아마이드기의 보호기 형성용 시약인, 보호기 형성용 시약. - 청구항 15 또는 청구항 16에 있어서,
상기 보호기 형성용 시약이, 아미노산 화합물 또는 펩타이드 화합물의 C 말단 보호기 형성용 시약인, 보호기 형성용 시약. - 하기 식 (1a)로 나타나는 방향족 복소환 화합물.
[화학식 8]
식 (1a) 중,
환 A는 방향족 복소환을 나타내고,
YA는, -OH, -NHR, SH, 또는, -X0을 나타내며, R은 수소 원자, 알킬기, 방향족기 치환 알킬기 또는 헤테로 방향족기 치환 알킬기 또는 9-플루오렌일메톡시카보닐기를 나타내고, X0은 Cl, Br 또는 I를 나타내며,
RA는 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기를 나타내고, 환 A는, RA에 더하여 치환기를 더 갖고 있어도 되며,
RB는 각각 독립적으로, 1가의 지방족 탄화 수소, (1+c)가의 방향족기 또는 (1+c)가의 헤테로 방향족기를 나타내고,
RC는 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기를 나타내며,
m은 0~2의 정수를 나타내고, a는 0~5의 정수를 나타내며, c는 0~5의 정수를 나타내고,
a 및 c 모두 0인 경우, RB는 1가의 지방족 탄화 수소기이며,
RA, RB 및 RC 중 적어도 하나가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 12 이상이고,
모든 RA, RB 및 RC가 갖는 모든 지방족 탄화 수소기의 합계 탄소수가, 40 이상이다. - 청구항 18에 있어서,
환 A가 하기 식 (10a), 식 (20a), 또는 식 (30a) 중 어느 하나로 나타나는, 방향족 복소환 화합물.
[화학식 9]
식 (10a) 중, Rr10~Rr14 중 어느 하나가 식 (1a)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, Rr10은, 치환기, 또는, RA를 나타내며, Rr10~Rr14는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, 단, Rr11~Rr14 중 적어도 하나는 RA이며, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상이며, Rr11과 Rr12, 또는 Rr13과 Rr14는 각각 독립적으로, 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (20a) 중, Rr20~Rr23 중 어느 하나가 식 (1a)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, Rr20은, 치환기, 또는, RA를 나타내며, Rr21~Rr23은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, 단, Rr20~Rr23 중 적어도 하나는 RA이며, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 모든 RA가 갖는 각각의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상이며, Rr22와 Rr23은, 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (30a) 중, Rr31~Rr34 중 어느 하나가 식 (1a)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, Xr30은, 산소 원자, 또는 황 원자를 나타내며, Rr31~Rr34는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, 단, Rr31~Rr34 중 적어도 하나는 RA이며, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상이며, Rr31과 Rr32, 또는 Rr33과 Rr34는 각각 독립적으로, 서로 연결되어 환을 형성해도 된다. - 청구항 18 또는 청구항 19에 있어서,
상기 식 (10a)가 식 (11a)로 나타나고, 상기 식 (20)이 식 (21a)로 나타나며, 상기 식 (30a)가 식 (31a)로 나타나는, 방향족 복소환 화합물.
[화학식 10]
식 (11a) 중, Rr15~Rr18 중 어느 하나가 식 (1a)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, Rr15~Rr18은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환기를 나타내며, RA는, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상이며, Rr15와 Rr16, 또는 Rr17과 Rr18은, 각각 독립적으로, 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (21a) 중, Rr24~Rr26 중 어느 하나가 식 (1a)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되고, Rr24~Rr26은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환기를 나타내며, RA는, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이고, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상이며, Rr25와 Rr26은, 서로 연결되어 환을 형성해도 된다.
식 (31a) 중, 파선 부분은, 식 (1)에 있어서의 YA를 갖는 탄소 원자를 포함하는 기와 연결되는 위치를 나타내고, Xr31은, 산소 원자, 또는 황 원자를 나타내며, Rr35~Rr37은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기, 또는, RA를 나타내고, RA는, 각각 독립적으로, 지방족 탄화 수소기, 또는, 지방족 탄화 수소기를 갖는 유기기이며, 적어도 하나의 RA가 갖는 적어도 하나의 지방족 탄화 수소기의 탄소수가, 14 이상이고, 단, Rr35~Rr37 중 적어도 하나는 RA이며, Rr36과는 서로 연결되어 환을 형성해도 된다. - 청구항 18 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서,
모든 RA, RB 및 RC가 갖는 모든 지방족 탄화 수소기의 합계 탄소수가, 40~80인, 방향족 복소환 화합물. - 청구항 18 내지 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서,
상기 RA가, 하기 식 (f1)로 나타나는 기, 또는 식 (a1)로 나타나는 기인, 방향족 복소환 화합물.
[화학식 11]
식 (f1) 중, 파선 부분은 방향족 복소환과의 결합 위치를 나타내고, m9는 0~3의 정수를 나타내며, X9는 각각 독립적으로, 단결합, -O-, -S-, -COO-, -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO-, 또는, -CONH-를 나타내고, R9는 각각 독립적으로, 2가의 지방족 탄화 수소기를 나타내며, Ar1은 (m10+1)가의 방향족기, 또는, (m10+1)가의 복소 방향족기를 나타내고, m10은, 1~3의 정수를 나타내며, X10은 각각 독립적으로, 단결합, -O-, -S-, -COO-, -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO-, 또는, -CONH-를 나타내고, R10은 각각 독립적으로, 1가의 지방족 탄화 수소기를 나타내며, R10의 적어도 하나는, 탄소수 5 이상의 1가의 지방족 탄화 수소기이다.
[화학식 12]
식 (a1) 중, 파선 부분은 방향족 복소환과의 결합 위치를 나타내고, m20은, 1~10의 정수를 나타내며, X20은 각각 독립적으로, 단결합, -O-, -S-, -COO-, -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO-, 또는, -CONH-를 나타내고, R20의 적어도 하나는, 탄소수 5 이상의 2가의 지방족 탄화 수소기이다. - 청구항 22에 있어서,
상기 식 (f1)로 나타나는 기가, 하기 식 (f2)로 나타나는 기인, 방향족 복소환 화합물.
[화학식 13]
식 (f2) 중, 파선 부분은 방향족 복소환과의 결합 위치를 나타내고, m10은, 1~3의 정수를 나타내며, m11은, 0~3의 정수를 나타내고, X10은 각각 독립적으로, 단결합, -O-, -S-, -COO-, -OCO-, -OCONH-, -NHCONH-, -NHCO-, 또는, -CONH-를 나타내며, R10은 각각 독립적으로, 탄소수 5 이상의 1가의 지방족 탄화 수소기를 나타낸다.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019035775 | 2019-02-28 | ||
| JPJP-P-2019-035775 | 2019-02-28 | ||
| JPJP-P-2019-122489 | 2019-06-28 | ||
| JP2019122489 | 2019-06-28 | ||
| PCT/JP2020/007478 WO2020175473A1 (ja) | 2019-02-28 | 2020-02-25 | ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、芳香族複素環化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20210121181A true KR20210121181A (ko) | 2021-10-07 |
Family
ID=72239197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020217027562A KR20210121181A (ko) | 2019-02-28 | 2020-02-25 | 펩타이드 화합물의 제조 방법, 보호기 형성용 시약, 및 방향족 복소환 화합물 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210380633A1 (ko) |
| EP (1) | EP3916000A4 (ko) |
| JP (2) | JPWO2020175473A1 (ko) |
| KR (1) | KR20210121181A (ko) |
| CN (1) | CN113490679A (ko) |
| CA (1) | CA3131774A1 (ko) |
| WO (1) | WO2020175473A1 (ko) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021049552A1 (ja) * | 2019-09-12 | 2021-03-18 | 富士フイルム株式会社 | ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、ヒドラジン誘導体 |
| CN116507763A (zh) * | 2020-11-05 | 2023-07-28 | 中外制药株式会社 | 抑制由二酮哌嗪形成导致的缺损的肽合成方法 |
| TW202233574A (zh) | 2020-12-22 | 2022-09-01 | 日商富士軟片股份有限公司 | 肽之製造方法、保護基形成用試藥及縮合多環化合物 |
| EP4310094A4 (en) | 2021-03-19 | 2024-10-16 | Fujifilm Corp | PROCESS FOR PRODUCING AN AMINO ACID OR PEPTIDE, REAGENT FOR FORMING A PROTECTIVE GROUP, AND COMPOUND |
| JP7162853B1 (ja) | 2021-07-02 | 2022-10-31 | ペプチスター株式会社 | 液相ペプチド合成用担体結合ペプチドの分析方法 |
| EP4397672A1 (en) | 2021-08-31 | 2024-07-10 | FUJIFILM Corporation | Compound and labeled biomaterial using same |
| EP4397671A1 (en) | 2021-08-31 | 2024-07-10 | FUJIFILM Corporation | Compound and labeled biomaterial using same |
| WO2023032996A1 (ja) | 2021-08-31 | 2023-03-09 | 富士フイルム株式会社 | 化合物及びこれを用いた標識生体物質 |
| CN115541731A (zh) * | 2022-06-29 | 2022-12-30 | 南京锐志生物医药有限公司 | 一种保护氨基酸对映异构体的分析方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000044493A (ja) | 1998-07-27 | 2000-02-15 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 化合物ライブラリー合成用保護基 |
| JP2009185063A (ja) | 2006-03-24 | 2009-08-20 | Jitsubo Co Ltd | 有機合成用試薬、及び当該試薬を用いた有機合成反応方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2825734A (en) * | 1955-04-11 | 1958-03-04 | Upjohn Co | Reduction of carbonylic radicals in indolyl-3 compounds |
| JP3312953B2 (ja) * | 1993-03-22 | 2002-08-12 | 財団法人生産開発科学研究所 | ２位置側鎖を有するテトラフェニルポルフィリン金属錯体及びその製造法 |
| EP2415745A4 (en) * | 2009-03-30 | 2014-06-11 | Ajinomoto Kk | DIPHENYLMETHANE COMPOUND |
| US8859732B2 (en) * | 2009-12-25 | 2014-10-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Benzylic compound |
| US9673397B2 (en) * | 2012-04-25 | 2017-06-06 | Merck Patent Gmbh | Conjugated polymers |
| EP3342777B1 (en) * | 2015-08-28 | 2023-01-11 | Sekisui Medical Co., Ltd. | Benzyl compound |
| JP2019122489A (ja) | 2018-01-12 | 2019-07-25 | 株式会社サンヤマト | シャッターアセンブリおよびそれを用いた冷凍・冷蔵ショーケース |
| JP6586218B2 (ja) | 2018-12-06 | 2019-10-02 | アルプスアルパイン株式会社 | 電流計測システム |
| EP4006045A4 (en) * | 2019-08-29 | 2022-10-19 | FUJIFILM Corporation | METHOD FOR PRODUCTION OF A NUCLEIC ACID COMPOUND AND NUCLEIC ACID COMPOUND |
-
2020
- 2020-02-25 KR KR1020217027562A patent/KR20210121181A/ko not_active Application Discontinuation
- 2020-02-25 CN CN202080016909.XA patent/CN113490679A/zh active Pending
- 2020-02-25 CA CA3131774A patent/CA3131774A1/en active Pending
- 2020-02-25 WO PCT/JP2020/007478 patent/WO2020175473A1/ja unknown
- 2020-02-25 JP JP2021502270A patent/JPWO2020175473A1/ja active Pending
- 2020-02-25 EP EP20763894.1A patent/EP3916000A4/en active Pending
-
2021
- 2021-08-23 US US17/409,692 patent/US20210380633A1/en active Pending
-
2023
- 2023-02-22 JP JP2023026563A patent/JP2023065511A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000044493A (ja) | 1998-07-27 | 2000-02-15 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 化合物ライブラリー合成用保護基 |
| JP2009185063A (ja) | 2006-03-24 | 2009-08-20 | Jitsubo Co Ltd | 有機合成用試薬、及び当該試薬を用いた有機合成反応方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW202045525A (zh) | 2020-12-16 |
| EP3916000A1 (en) | 2021-12-01 |
| US20210380633A1 (en) | 2021-12-09 |
| JPWO2020175473A1 (ja) | 2021-10-14 |
| CN113490679A (zh) | 2021-10-08 |
| JP2023065511A (ja) | 2023-05-12 |
| WO2020175473A1 (ja) | 2020-09-03 |
| EP3916000A4 (en) | 2022-03-23 |
| CA3131774A1 (en) | 2020-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20210121181A (ko) | 펩타이드 화합물의 제조 방법, 보호기 형성용 시약, 및 방향족 복소환 화합물 | |
| JP7139511B2 (ja) | ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環芳香族炭化水素化合物 | |
| JP7238123B2 (ja) | ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環芳香族炭化水素化合物 | |
| WO2022115825A1 (en) | Compositions and methods for chemical synthesis | |
| JP7301965B2 (ja) | ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環化合物 | |
| EP0444068A1 (en) | Trialkysilyl esters of amino acids and their use in the synthesis of peptides | |
| JP7459121B2 (ja) | ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、ヒドラジン誘導体 | |
| WO2023106356A1 (ja) | ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び置換ベンジル化合物 | |
| WO2022138605A1 (ja) | ペプチドの製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環化合物 | |
| WO2022196797A1 (ja) | アミノ酸又はペプチドの製造方法、保護基形成用試薬、及び、化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |