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KR20210111787A - 전사 인자 eb 폴리펩티드 수준을 증가시키기 위한 방법 및 물질 - Google Patents

전사 인자 eb 폴리펩티드 수준을 증가시키기 위한 방법 및 물질 Download PDF

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KR20210111787A
KR20210111787A KR1020217022772A KR20217022772A KR20210111787A KR 20210111787 A KR20210111787 A KR 20210111787A KR 1020217022772 A KR1020217022772 A KR 1020217022772A KR 20217022772 A KR20217022772 A KR 20217022772A KR 20210111787 A KR20210111787 A KR 20210111787A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
independently selected
optionally substituted
alkylene
halo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
KR1020217022772A
Other languages
English (en)
Inventor
바이바이 첸
토렌 핀켈
유안 리우
Original Assignee
유니버시티 오브 피츠버그-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 유니버시티 오브 피츠버그-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 filed Critical 유니버시티 오브 피츠버그-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션
Publication of KR20210111787A publication Critical patent/KR20210111787A/ko
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

본 문서는 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키기 위한 방법 및 물질을 제공한다. 예를 들어, 세포 내 및/또는 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 갖는 화합물(예를 들어, 유기 화합물), 세포 내 및/또는 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 갖는 화합물을 함유하는 제제, 세포 내 및/또는 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 갖는 화합물을 제조하는 방법, 세포 내 및/또는 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 갖는 화합물을 함유하는 제제를 제조하는 방법, 세포 내 및/또는 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 방법, 및 TFEB 폴리펩티드 수준의 증가에 반응하는 상태를 갖는 포유 동물(예를 들어, 인간)을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

전사 인자 EB 폴리펩티드 수준을 증가시키기 위한 방법 및 물질
우선권 주장
본 출원은 2019년 1월 3일에 출원된 미국 특허출원 제62/788,049호 및 2019년 7월 26일에 출원된 미국 특허출원 제62/879,374호의 우선권을 주장하며, 그 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
연방 지원 연구 및 개발
본 발명은 국립 보건원(NIH)에서 수여하는 부여 번호 1R35HL139860 및 1R01HL142777 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
기술분야
본 문서는 전사 인자 EB(TFEB) 폴리펩티드 수준을 증가시키기 위한 방법 및 물질에 관한 것이다. 예를 들어, 본 문서는 세포 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 갖는 화합물(예를 들어, 유기 화합물), 세포 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 갖는 화합물을 함유하는 제제, 세포 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 갖는 화합물을 제조하는 방법, 세포 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 방법, 및 TFEB 폴리펩티드 수준의 증가에 반응하는 상태를 갖는 포유 동물(예를 들어, 인간)을 치료하는 방법을 제공한다.
리소좀은 세포에 의해 손상되거나 더 이상 필요하지 않은 단백질, 지질 및 핵산과 같은 다양한 생체 분자의 대사 및 분해를 담당하는 다양한 소화 효소를 포함하는 막 결합 세포 소기관이다. 기능성 리소좀이 없는 경우, 분해되지 않은 분자는 리소좀 내 및 이어서 세포질에 빠르게 축적되어 세포 손상을 일으키고 여러 병리학적 상태에 기여한다.
TFEB는 자가 포식, 리소좀 생물 발생(biogenesis) 및 지방 분해를 제어하는 수백 개의 유전자의 발현을 조절하는 중요한 전사 인자이다(문헌[Sardiello et al., Science, 325(5939):473-7 (2009)]; 및 문헌[Wang et al., Nat. Commun., 8:2270 (2017)]). TFEB가 세포의 세포질로부터 핵으로 이동할 때 표적 유전자의 발현을 활성화하고, 이것이 리소좀 생물 발생을 유도하고, 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan) 및 병원성 단백질 응집체, 예컨대 헌팅턴 병, 파킨슨 병, 알츠하이머 병과 관련된 것을 포함하는 복합 분자의 분해를 증가시키는 것으로 나타났다(문헌[Sardiello et al., Science, 325(5939):473-7 (2009)]; 및 문헌[Napolitano et al., J. Cell Sci., 129:2475-2481 (2016)]). TFEB의 여러 소분자 활성화제는 대사 및 연령 관련 장애를 치료하는 데 유용한 것으로 나타났다(문헌[Wang et al., Nat. Commun., 8:2270 (2017)]).
본 문서는 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키기 위한 방법 및 물질을 제공한다. 예를 들어, 본 문서는 세포 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 갖는 화합물(예를 들어, 유기 화합물), 세포 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 갖는 화합물을 함유하는 제제, 세포 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 갖는 화합물을 제조하는 방법, 세포 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 갖는 화합물을 함유하는 제제를 제조하는 방법, 세포 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 방법, 및 TFEB 폴리펩티드 수준의 증가에 반응하는 상태를 갖는 포유 동물(예를 들어, 인간)을 치료하는 방법을 제공한다. 본 문서는 또한 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 갖는 화합물(예를 들어, 유기 화합물), 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 갖는 화합물을 함유하는 제제, 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 갖는 화합물을 제조하는 방법, 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 갖는 화합물을 함유하는 제제를 제조하는 방법, 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 방법, 및 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준의 증가에 반응하는 상태를 갖는 포유 동물(예를 들어, 인간)을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 설명되는 바와 같이, 본원에서 제공되는 화합물은 시험관 내 또는 생체 내 세포 내에서 및/또는 시험관 내 또는 생체 내 세포 핵 내에서 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 화합물은 포유 동물(예를 들어, 인간)의 세포 내에서 내인적으로 생성된 TFEB 폴리펩티드의 핵 폴리펩티드 수준을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 또한, 본원에서 제공되는 화합물은 TFEB 폴리펩티드의 낮은 세포 및/또는 핵 수준과 관련된 질병, 장애 또는 상태를 갖는 포유 동물(예를 들어, 인간)을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 본원에서 제공되는 화합물은 세포 내 및/또는 세포 핵 내 TFEB 폴리펩티드 수준의 증가에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 갖는 포유 동물(예를 들어, 인간)을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 문서는 세포 내 및/또는 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 세포를 함유하는 포유 동물(예를 들어, 인간)에게 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며(또는 이것으로 필수적으로 구성되거나 구성되며), 상기 식에서 X1, X2, X3, X4, X5, X6, RA, RB, L, 및 n은 본원에서 설명되는 바와 같다. 일부 경우에, 투여 단계는 투여 단계 이전에 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준과 비교하여 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준의 증가를 초래할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 문서는 포유류(예를 들어, 인간)에서 리소좀 축적 질환(LSD: lysosomal storage disease), 급성 또는 만성 염증성 장애, 신경 질환 및 연령 관련 기능 저하 상태로 구성된 군으로부터 선택된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 질환, 장애 또는 상태를 갖는 포유 동물(예를 들어, 인간)에게 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00002
또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며(또는 이것으로 필수적으로 구성되거나 구성되며), 상기 식에서 X1, X2, X3, X4, X5, X6, RA, RB, L, 및 n은 본원에서 설명되는 바와 같다. 일부 경우에, 투여 단계는 질환, 장애 또는 상태의 증상의 중증도를 감소시킬 수 있다. 일부 경우에, 투여 단계는 투여 단계 이전에 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준과 비교하여 포유 동물의 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준의 증가를 초래할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 문서는 화학식 (IIa)의 화합물:
Figure pct00003
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 상기 식에서 X1, X2, X3, X4, X5, X6, RA, RB, 및 Y는 본원에서 설명되는 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 문서는 화학식 (IIb)의 화합물:
Figure pct00004
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 상기 식에서 X1, X2, X3, X4, X5, X6, RC, RB, L, 및 n은 본원에서 설명되는 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 문서는 다음 화학식들 중 임의의 하나로부터 선택된 화합물:
Figure pct00005
Figure pct00006
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, RA, RB, L, 및 n은 본원에서 설명되는 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 문서는 화학식 (III)의 화합물:
Figure pct00007
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 본원에서 설명되는 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 문서는 본원에 기재된 임의의 화합물(또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 문서는 세포 내 및/또는 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 세포를 함유하는 포유 동물(예를 들어, 인간)에게 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 화합물(또는 이의 하나 이상의 제약상 허용되는 염)의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다(또는 이것으로 본질적으로 구성되거나 구성된다).
일부 실시형태에서, 본 문서는 포유류(예를 들어, 인간)에서 리소좀 축적 질환(LSD), 급성 또는 만성 염증성 장애, 신경 질환, 연령 관련 기능 저하 상태, 및 유전성 또는 후천성 근육 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 질환, 장애 또는 상태를 갖는 포유 동물(예를 들어, 인간)에게 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 화합물(또는 이의 하나 이상의 제약상 허용되는 염)의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다(또는 이것으로 본질적으로 구성되거나 구성된다).
일부 실시형태에서, 본 문서는 포유류(예를 들어, 인간)에서 리소좀 축적 질환(LSD), 급성 또는 만성 염증성 장애, 신경 질환 및 연령 관련 기능 저하 상태로 구성된 군으로부터 선택된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 질환, 장애 또는 상태를 갖는 포유 동물(예를 들어, 인간)에게 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 화합물(또는 이의 하나 이상의 제약상 허용되는 염)의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다(또는 이것으로 본질적으로 구성되거나 구성된다).
다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 당업계의 숙련자에 의해 보편적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 방법 및 물질이 본 출원에 사용하기 위해 본원에 기재되며; 당업계에 알려진 다른 적합한 방법 및 물질이 또한 사용될 수 있다. 물질, 방법, 및 실시예는 예시적일 뿐이고, 제한하려는 것이 아니다. 본원에서 언급된 모든 공보, 특허출원, 특허, 서열, 데이터베이스 엔트리, 및 다른 참조문헌은 그 전체가 참조로서 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 제어할 것이다.
본 출원의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면으로부터, 그리고 청구범위로부터 분명해질 것이다.
도 1. 인간 TFEB 폴리펩티드의 아미노산 서열(서열 번호 1).
도 2a-c. BC1753은 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시킨다. a. BC1753의 구조가 제공된다. b. TFEB-EGFP를 안정적으로 발현하는 MLE12 세포가 TFEB-GFP 및 β-액틴에 대한 면역 블로팅(immunoblotting) 이전에 24시간 동안 표시된 양의 BC1753으로 처리되었다. c. TFEB-EGFP를 안정적으로 발현하는 MLE12 세포가 공초점 현미경(스케일 바 = 10 μm)에 의한 이미징 이전에 24시간 동안 표시된 양의 BC1753으로 처리되었다.
도 3. TFEB 핵 축적을 측정하는 고 함량 스크린 분석(384 웰). 10% FBS를 갖는 25 μL의 HITE 배지에서 TFEB-EGFP를 안정적으로 발현하는 약 2500개의 1차 및 불멸화된 인간 기관지 상피 세포(BEAS-2B)가 384 웰 플레이트(유리 바닥을 갖는 검정색)에 분배되고 8시간 동안 배양되었다. 화합물 연속 희석(2% FBS를 갖는 DMEM 저 글루코스 배지, 25 μL 부피)이 로봇 액체 핸더(hander)를 사용하여 준비되었다. 그 다음 화합물 용액이 세포 플레이트에 첨가되고 18시간 동안 배양되었다. 그 다음 세포를 4% PFA로 고정한 다음 DAPI 염색을 했다. TFEB 국소화(localization)는 Cytation 5 고 콘텐츠 이미저(high content imager)를 사용하여 DAPI 신호와 함께 GFP 채널에서 이미지화되었다. 이미지는 Biotek Gen5 소프트웨어를 통해 처리되었으며; 특히, DAPI 신호는 핵 TFEB-GFP 신호를 정량화하기 위해 1차 마스크로서 사용되었다. 사이토솔(cytosolic) TFEB-GFP 신호는 1차 마스크를 확장하여 정량화되었다. TFEB 핵/사이토솔 비는 핵 TFEB-GFP 신호/사이토솔 TFEB-GFP 신호로부터 계산되었으며, 이는 화합물 효능을 결정했다. 표는 TFEB 핵/사이토솔 비를 증가시킴에 있어서 화합물(증가된 화합물 농도를 가짐)의 효능을 보여준다. 화합물 활성(μM)은 TFEB 핵/사이토솔 비를 25% 증가시키는 데 필요한 최소 화합물 농도에 의해 결정되었다. 활성: "-"는 > 25 μM이고; "+"는 ≤ 25 μM와 >10 μM 사이이고; "++"는 ≤ 10 μM와 > 1 μM 사이이며; "+++"는 ≤ 1 μM이다. N=4.
도 4a-b. 화합물 178(BC1834) 및 화합물 160(BC18200)은 리소좀 양을 증가시켰다. a. Beas2B 세포는 화합물 178, 화합물 160 또는 GSK3b 억제제 TWS119(18시간 동안 1 μM)로 처리되었다. 그 다음 세포는 광 현미경을 통해 이미지화되었다. b. Beas2B 세포는 표시된 농도에서 18시간 동안 화합물178로 처리되었다. 그 다음 세포는 lysotracker Red(100 nM)로 30분 동안 염색되었다. 그 다음 세포는 세척되고 공초점 현미경을 통해 이미지화되었다.
도 5a-b. 화합물 133 및 화합물 115는 리소좀 단백질 발현 및 분비를 증가시켰다. a. Beas2B 세포는 10 μM에서 24시간 동안 화합물133으로 처리되었다. 그 다음 세포가 수집되고 리소좀 단백질 유전자 발현에 대해 분석되었다. b. Beas2B 세포는 표시된 농도에서 18시간 동안 화합물 115로 처리되었다. 그 다음 분비된 b-헥소사미니다제 활성(리소좀 효소)이 측정되고 세포 b-헥소사미니다제 활성으로 정규화되었다.
도 6a-b. 화합물 178은 헌팅틴 유전자 발현을 감소시켰다. a-b. GFP-72Q(Huntingtin)로 안정적으로 형질 감염된 SH5Y 세포가 24시간 동안 표시된 양의 화합물 178로 처리되었다. 그 다음 세포는 공초점 현미경으로 이미지화되거나 GFP-헌팅틴 면역 블롯을 사용하여 단백질 발현에 대해 수집되고 분석되었다.
도 7. 화합물 15는 간 리소좀 활성을 증가시킨다. 암컷 C57BL6 마우스에 화합물 15(50 mg/kg/d)를 4일 동안 복강 내(i.p.) 주사했다. 그 다음 마우스에 덱스트란 블루(dextran blue)를 정맥 내(i.v.) 주사했다. 24시간 후, 마우스를 희생시키고 간을 제거하고 공초점 현미경을 통해 이미지화했다. 백색 형광 신호는 리소좀 내의 덱스트란 블루를 나타내며 간 조직 내에서 리소좀 수 및 활성의 측정치를 제공한다(상부 패널). 다른 실험에서는, 위의 실험에서 얻은 간의 조직학적 슬라이드가 Lamp2 항체(하부 패널)로 면역 염색되고 화합물 15 처리로 향상된 신호를 나타냈다. 스케일 바: 50 마이크론.
본 문서는 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키기 위한 방법 및 물질을 제공한다. 예를 들어, 본 문서는 세포 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 갖는 치료 화합물(예를 들어, 치료 유기 화합물), 세포 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 갖는 치료 화합물을 함유하는 제제, 세포 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 갖는 치료 화합물을 제조하는 방법, 세포 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 갖는 치료 화합물을 함유하는 제제를 제조하는 방법, 세포 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 방법, 및 TFEB 폴리펩티드 수준의 증가에 반응하는 상태를 갖는 포유 동물(예를 들어, 인간)을 치료하는 방법을 제공한다. 본 문서는 또한 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 갖는 치료 화합물(예를 들어, 유기 화합물), 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 갖는 치료 화합물을 함유하는 제제, 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 갖는 치료 화합물을 제조하는 방법, 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 갖는 치료 화합물을 함유하는 제제를 제조하는 방법, 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 방법, 및 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준의 증가에 반응하는 상태를 갖는 포유 동물(예를 들어, 인간)을 치료하는 방법을 제공한다.
치료 방법
리소좀은 손상된 단백질과 세포 기관(예를 들어, 미토콘드리아)의 분해를 담당하는 세포 내의 구획이다. 리소좀 내부에는, 매우 산성인 pH가 유지되며, 세포에 의해 손상되거나 더 이상 필요하지 않은 세포 기관 및 다양한 생체 분자, 예컨대 단백질, 지질, 핵산을 효율적으로 분해할 수 있는 다양한 소화 효소가 있다. 손상된 내용물을 리소좀으로 전달하는 것은 다수의 수단을 통해 발생할 수 있지만, 손상된 카고(cargo)가 리소좀에 도달하는 한 가지 방법은 매크로 자가 포식(본원에서 "자가 포식")의 과정을 통하는 것이다. 이 경우, 손상된 생체 분자 및 세포 기관은 자가 포식체로 알려진 이중 막 구조 내에 감싸져 리소좀과 융합된다. 이 과정은 세포와 조직의 항상성 유지를 담당한다. 자가 포식 플럭스와 기능성 리소좀이 없는 경우, 손상된 생체 분자와 세포 기관이 세포에 축적된다. 이러한 손상되고 기능 장애의 구성요소는 추가 손상의 순환을 일으킬 수 있다. 이 시스템의 고장(breakdown)은 일반적으로 많은 병리학적 상태로 이어진다. 리소좀 축적 질환(LSD)이라고 하는 드문 유전적 질병에서, 어린이는 종종 결함 있는 리소좀 효소의 두 복제물(copy)을 유전받는다. LSD는 환자의 리소좀으로 하여금 누락된 효소가 정상적으로 분해하는 특정 분자를 대사할 수 없게 만드는 대략 50 가지 상이한 유전 상태의 모음이다. 이 결핍으로 인해 분해되지 않은 분자가 리소좀 및 리소좀 내에 축적되어 크게 팽창한다. 리소좀이 확장되고 분해되지 않은 물질로 채워짐에 따라, 궁극적으로 누락된 효소에 의해 전형적으로 소화되는 특정 분자의 분해뿐만 아니라 모든 재순환 능력에 대해 기능이 저하된다. 최근에는 유전적 결함을 부분적으로 보상하기 위해 어린이에게 '누락된' 효소를 돌려주는 다수의 질병별 대체 요법이 이용 가능하게 되었지만, 많은 리소좀 축적 질환에서는 현재 대체 요법이 이용 불가능하다. 더욱이, 대체 요법이 존재하더라도, 이러한 단백질 기반 요법은 종종 중추 신경계의 상태를 치료할 수 없거나(혈뇌 장벽으로 인해) 특정 세포 유형에 진입할 수 없기 때문에 흔히 약간만 성공적이다. LSD 외에도, 이러한 자가 포식 및 리소좀 분해의 과정은 노화와 함께 자연적으로 느려지는 것으로 알려져 있다. 자연스러운 결과는 세포 및 조직 내에 손상된 내용물이 연령에 따라 축적된다는 것이다. 이것은 해로울 수 있으며 다양한 연령에 따른 질환의 원인이 될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 자가 포식 및 리소좀 기능을 증강시키는 것은 이 손상을 역전시키기 위해 사용될 수 있다. 다른 질병에서는, 자가 포식 및 리소좀 기능의 자극이 유리할 수 있다. 이것은 대사 질병(예를 들어, 비-알코올성 지방 간염(NASH) 또는 지방간), 신경 퇴행성 질병(예를 들어, 파킨슨 병, ALS, 알츠하이머 병 및 헌팅턴 병), 다양한 기타 일반적인 연령 관련 질병(예를 들어, 황반 변성, 근육 감소증 및 허약), 비-신경학적 단백질 응집 장애(예를 들어, α-1 항트립신, 아밀로이드증, 및 색소성 망막염), 또는 면역 장애 질병(예를 들어, 결핵균과 같은 세포 내 병원균을 포함하는 미생물 병원균의 제거를 돕거나 낭포성 섬유증과 같은 만성 세균 집락(bacterial colonization)을 특징으로 하는 질병)을 포함한다.
TFEB는 리소좀 생물 발생의 마스터 조절자이다. 본원에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 사용하여 세포 내 및/또는 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 것은 본원에 기재된 바와 같이 세포 및/또는 포유 동물에 대해 하나 이상의 이점을 초래할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi), 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 사용하여 세포 내 및/또는 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 것은 세포 내 리소좀 수 및/또는 세포 내 리소좀 기능을 증가시킬 수 있다. 일부 경우에, 본원에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 사용하여 세포 내 및/또는 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 것은 본원에 기재된 바와 같이 (a) 리소좀 엑소시토시스(exocytosis)(리소좀의 내용물을 세포 밖으로 및 혈청 내로 배설하는 과정)의 수준 증가, (b) 자가 포식을 조절하는 다수의 인자의 전사적 증강, 및/또는 (c) 세포 내 재순환 능력의 조정된 증가 및 세포 내 파편(debris)의 제거(예를 들어, 자가 포식, 리소좀 수 및 리소좀 엑소시토시스의 증가)를 초래할 수 있다. 일부 경우에, 본원에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 사용하여 세포 내 및/또는 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 것은 본원에 기재된 바와 같이 LSD, α-1 항트립신 결핍, 신경 퇴행성 질환(예를 들어, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, ALS 또는 헌팅턴 병), 대사성 질환(예를 들어, NASH) 또는 연령 관련 질병(예를 들어, 근육 감소증)과 관련된 하나 이상의 증상을 감소시킬 수 있다.
일부 경우에, 본 문서는 세포를 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi), 또는 (III)에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)과 접촉시킴으로써 세포 내 및/또는 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 방법을 제공한다. TFEB 폴리펩티드 수준의 증가는 접촉 단계 이전의 TFEB 폴리펩티드 수준과 비교될 수 있다. 일부 경우에, 세포 내 및/또는 세포 핵 내 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 방법은 생체 내에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)은 포유 동물(예를 들어, 인간)에게 투여되어 세포 내 및/또는 포유류 내 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시킬 수 있다. 일부 경우에, 세포 내 및/또는 세포 핵 내 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 방법은 시험관 내에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)은 세포를 함유하는 세포(예를 들어, 인간 세포) 배양물에 첨가되어 이들 세포 내 및/또는 이들 세포의 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시킬 수 있다. 일부 경우에, 이러한 처치(intervention)는 배양 중 또는 이후에 세포의 품질을 향상시킬 수 있다. 일부 경우에, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물은 유전적으로 조작된 T 세포(예를 들어, CAR T 세포) 또는 종양-침윤 T 세포(예를 들어, TIL)의 생체 외 확장 중에 사용되어 처리된 T 세포가 향상된 생체 내 지속성 및/또는 효능을 나타내도록 할 수 있다. 궁극적으로 포유 동물(예를 들어, 인간)에 주입될 다양한 다른 세포 생성물은 시험관 내 확장 동안 본원에 기재된 바와 같이 처리될 수 있다.
일부 경우에, 본 문서는 세포를 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)과 접촉시킴으로써 세포에서 리소좀 엑소시토시스를 증가시키는 방법을 제공한다. 리소좀 엑소시토시스의 증가는 접촉 단계 이전의 리소좀 엑소시토시스 수준과 비교될 수 있다. 일부 경우에, 세포에서 리소좀 엑소시토시스를 증가시키는 방법은 생체 내에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)은 포유 동물(예를 들어, 인간)에게 투여되어 포유류 내의 세포에서 리소좀 엑소시토시스를 증가시킬 수 있다. LSD를 포함하는 일부 경우에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물은 축적된 분해되지 않은 리소좀 물질이 병든 세포, 조직 및/또는 기관으로부터 엑소시토시스를 통해 방출되도록 LSD를 갖는 포유 동물에게 투여될 수 있다. 일부 경우에, 세포에서 리소좀 엑소시토시스를 증가시키는 방법은 시험관 내에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)은 세포(예를 들어, 인간 세포)를 함유하는 세포 배양물에 첨가되어 이러한 세포에서 리소좀 엑소시토시스를 증가시킬 수 있다.
일부 경우에, 본 문서는 세포를 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)과 접촉시킴으로써 세포에서 세포 자가 포식을 증가시키는 방법을 제공한다. 세포 자가 포식의 증가는 접촉 단계 이전의 세포 자가 포식 수준과 비교될 수 있다. 일부 경우에, 세포에서 세포 자가 포식을 증가시키는 방법은 생체 내에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)은 포유 동물(예를 들어, 인간)에게 투여되어 포유류 내의 세포에서 세포 자가 포식을 증가시킬 수 있다. 일부 경우에, 세포에서 세포 자가 포식을 증가시키는 방법은 시험관 내에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)은 세포(예를 들어, 인간 세포)를 함유하는 세포 배양물에 첨가되어 이러한 세포에서 세포 자가 포식을 증가시킬 수 있다.
일부 경우에, 본 문서는 세포를 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)과 접촉시킴으로써 세포에서 TFEB 폴리펩티드의 핵 국소화를 증가시키는 방법을 제공한다. TFEB 폴리펩티드의 핵 국소화의 증가는 접촉 단계 이전의 TFEB 폴리펩티드의 핵 국소화 수준과 비교될 수 있다. 일부 경우에, 세포에서 TFEB 폴리펩티드의 핵 국소화를 증가시키는 방법은 생체 내에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)은 포유 동물(예를 들어, 인간)에게 투여되어 포유류 내의 세포에서 TFEB 폴리펩티드의 핵 국소화를 증가시킬 수 있다. 일부 경우에, 세포에서 TFEB 폴리펩티드의 핵 국소화를 증가시키는 방법은 시험관 내에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)은 세포(예를 들어, 인간 세포)를 함유하는 세포 배양물에 첨가되어 이러한 세포에서 TFEB 폴리펩티드의 핵 국소화를 증가시킬 수 있다.
본 문서는 또한 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi), 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 이를 필요로 하는 포유 동물에게 투여함으로써 포유 동물의 질환, 장애 및 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 경우에서, 치료되는 질환, 장애 또는 상태는 세포 내 및/또는 포유 동물 내 세포 핵 내 TFEB 폴리펩티드 수준의 증가에 반응하는 질환, 장애 또는 상태일 수 있다. 일부 경우에, 치료되는 질환, 장애 또는 상태는 세포 내 및/또는 포유 동물 내 세포의 핵 내의 낮은 TFEB 폴리펩티드 수준과 관련된 질환, 장애 또는 상태일 수 있다. 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)로 치료할 수 있는 질환, 장애 및 상태의 예는 본원에 기술된 바와 같이 리소좀 축적 질환, 급성 또는 만성 염증 장애, 연령 관련 기능 저하와 관련된 질병, 급성 또는 만성 장기 부전(예를 들어, 신장, 폐, 심장 또는 간 장기 기능 장애), 단백질 응집 장애, 신경 퇴행성 질병, 및 유전 또는 후천적 근육 질환을 비제한적으로 포함한다. 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)로 치료할 수 있는 질환, 장애 및 상태의 예는 본원에 기술된 바와 같이 리소좀 축적 질환, 급성 또는 만성 염증 장애, 연령 관련 기능 저하와 관련된 질병, 급성 또는 만성 장기 부전(예를 들어, 신장, 폐, 심장 또는 간 장기 기능 장애), 단백질 응집 장애, 및 신경 퇴행성 질병을 비제한적으로 포함한다.
본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)로 치료할 수 있는 리소좀 축적 질환의 예는 비제한적으로 크라베(Krabbe) 병, 산필리포(Sanfilippo) 증후군, 다종 설파타제 결핍, 알파-만노시도시스(alpha-mannosidosis), 파브리 병, 헌터 증후군, 샤이 증후군, 산필리포 증후군, 마로토-라미(Maroteaux-Lamy) 증후군, 히알루로니다제(hyaluronidase) 결핍, 시알리도시스(Sialidosis), 뮤콜리피딘 1 결핍, 신경원성 세로이드 리포푸신증(바텐 병), 뮤코다당증(mucopolysaccharidoses) 유형 I, II, III, IV, VI, VII 및 IX, 헐러-샤이에(Hurler-Scheie) 증후군, 모르키오(morquio) 증후군, 당단백질축적질환(Glycoproteinosis), 글리코젠(glycogen) 축적 질환, 이염성 백질디스트로피(Metachromatic Leukodystrophy), 슬라이(Sly) 증후군, I-세포 질병, 다논(Danon) 질병, 니만-피크(Niemann-Pick) 질병 유형 A, B, C1 및 C2, 샌드호프(Sandhoff) 질병, 리소좀 산 리파제 결핍, GM2 강글리오시드증(gangliosidoses), 테이-삭스(Tay-Sachs) 병, 고셔(Gaucher) 병, 살라(Salla) 병, 폼페(Pompe) 병, 다논 병, 콜레스테릴 에스테르 축척 질환, 아스파르틸글로코사민뇨(Aspartylglucosaminuria), 시스틴증(Cystinosis), 뮤코리피드증(Mucolipidosis) 유형 I-IV, 쉰들러(Schindler) 병 유형 I 및 II, 월만(Wolman) 병, 푸코시드축척증(Fucosidosis), 피코노디소토시스(Pycnodysostosis) 및 유리 시알산(Free Sialic Acid) 축척 질환을 포함한다.
본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)로 치료할 수 있는 급성 또는 만성 염증 장애의 예는 본원에 기재된 바와 같이 비제한적으로 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 섬유증, 폐렴(예를 들어, 과민성 폐렴 또는 방사선 폐렴), 폐렴, 낭포성 섬유증, 건선, 관절염/류마티스성 관절염, 비염, 인두염, 방광염, 전립선염, 피부염, 건초열을 포함하는 알레르기, 신장염, 결막염, 뇌염, 수막염, 안염, 포도막염, 흉막염, 심낭염, 심근염, 죽상 동맥 경화증, 인체 면역 결핍 바이러스 관련 염증, 당뇨병, 골관절염, 건선성 관절염, 염증성 장 질환(예를 들어, 크론 병 또는 궤양성 대장염), 대장염, 패혈증, 혈관염, 활액낭염, 결합 조직 질환, 자가 면역 질환(예를 들어, 전신 홍 반성 루푸스(SLE)), 류마티스성 다발 근통, 경피증, 베게너 육아 종증, 측두 동맥염, 혈관염, 한랭 글로불린 혈증, 다발성 경화증, 바이러스 또는 인플루엔자 유발 염증, 만성 세균 집락 또는 지속적인 세포 내 병원체, 항원 공격 또는 백신 투여에 대한 반응성 장애를 포함한다.
본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)로 치료할 수 있는 연령 관련 기능 저하와 관련된 질병의 예는 본원에 기재된 바와 같이 신경 퇴행성 질환(예를 들어, 알츠하이머 병, ALS, 헌팅턴 병, 파킨슨 병, 1차 연령 관련 타우병증, 진행성 핵상 마비, 만성 외상성 뇌병증, 급성 또는 만성 외상성 뇌 손상, 및 전두측두엽 치매), 대사 질환(예를 들어, NASH), 대사 증후군, 당뇨병, 근육 감소증, 허약, 황반 변성, 기타 유전 또는 후천성 망막 퇴행성 질환, 연령 관련 청력 상실, 조기 인지 기능 저하, 골다공증, 급성 또는 연령 관련 장기 기능 장애(예를 들어, 심장 및/또는 신장 기능 장애), 연령 관련 면역 기능 장애(예를 들어, 예방 접종 또는 면역 노화에 대한 반응 장애), 및 기타 비-신경학적 단백질 응집 장애(예를 들어, 아밀로이드증 또는 α-1 항트립신 결핍)를 비제한적으로 포함한다.
본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)로 치료할 수 있는 유전성 또는 후천성 근육 질환의 예는 근섬유 근병증, 산발성 봉입체 근염, 전두측두엽 치매를 동반한 봉입체 근병증(IBMFTD) 및 심근병증(예를 들어, 확장성 심근병증, 또는 진행된 단백질 독성 심근병증과 같은 단백질 독성 심근병증)을 비제한적으로 포함한다.
일부 경우에, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)은 본원에 기재된 바와 같이 유일한 활성 성분(들)으로서(예를 들어, 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키고/거나 본원에 기재된 바와 같은 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위해) 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물은 세포 핵 내 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 임의의 다른 활성 성분이 부족할 수 있다. 일부 경우에, 화학식(I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 효과적인 임의의 다른 활성 성분이 부족할 수 있다.
치료 화합물
본원에서 설명되는 바와 같이, 본원에서 제공되는 임의의 하나 이상의 화합물은 세포 내 및/또는 세포 핵 내 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키고/시키거나, 세포에서 리소좀 엑소시토시스를 증가시키고/시키거나, 세포에서 세포 자가 포식을 증가시키고/시키거나, 세포에서 TFEB 폴리펩티드의 핵 국소화를 증가시키고/시키거나, 포유 동물에서 본원에 기재된 질환, 장애 및 상태를 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 문서는 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00008
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 상기 식에서
각각의 L은 O, S, S(=O)2, C1-3 알킬렌, C(=O) 및 N(RN) 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬렌은 할로, CN, NO2, OH, C1-3 알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노 및 디(C1-3 알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 RN은 H 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 할로, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
n은 1, 2 및 3 중에서 선택된 정수이며;
X1은 N, N+-O-, 및 CR1 중에서 선택되며;
X2는 N, N+-O-, 및 CR2 중에서 선택되며;
X3은 N, N+-O-, 및 CR3 중에서 선택되며;
X4는 N, N+-O-, 및 CR4 중에서 선택되며;
X5는 N, N+-O-, 및 CR5 중에서 선택되며;
X6은 N, N+-O-, 및 CR6 중에서 선택되며;
단, X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6 중 4개 이하는 N이며;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 H, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
RA는 CyA1, O-CyA1, 및 N(RN)-CyA1 중에서 선택되며;
CyA1은 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
RB는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy1, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는, RB가 N(RN)인 L에 부착될 때, RB 및 RN은 이들이 부착되는 N 원자와 함께 4-14원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Cy1, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy1, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-14 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-14원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
RCy1 및 RCy2는 옥소, 할로, CN, NO2, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Cy2는 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌, 및 (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌 및 (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌은 각각 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Rg는 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬렌, HO-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌, (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 카르복시, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-6 알킬아미노술포닐, 디(C1-6 알킬)아미노술포닐, 아미노술포닐아미노, C1-6 알킬아미노술포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노술 포닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6알킬아미노카르보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐아미노 중에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서:
RB 및 RN은 이들이 부착되는 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Cy1, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy1, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서:
RA는 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
RCy1 및 RCy2는 할로, CN, NO2, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, n은 1이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다. 일부 실시형태에서, n은 3이다.
일부 실시형태에서, L은 C1-3 알킬렌, C(=O), 및 N(RN) 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬렌은 OH로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, L은 C1-3 알킬렌이고, 이는 할로, CN, NO2, OH, C1-3 알콕시 또는 아미노로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, L은 C1-3 알킬렌이고, 이는 OH로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, L은 C(=O)이다.
일부 실시형태에서, L은 N(RN)이다.
일부 실시형태에서, RN은 H 및 C1-6 알킬 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 할로, CN, NO2, 및 C1-3 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, RN은 H 및 C1-6 알킬 중에서 선택된다. 일부 실시형태에서, RN은 H이다. 일부 실시형태에서, RN은 할로, CN, NO2 또는 C1-3 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, L은 NH이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 H, 할로, CN, C1-6 알킬, ORa1, NRc1Rd1, 및 S(O)2Rb1 중에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 H, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 화학식:
Figure pct00009
또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
일부 실시형태에서, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 화학식:
Figure pct00010
또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
일부 실시형태에서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 H, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 H이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 화학식:
Figure pct00011
또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
일부 실시형태에서, R1, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R1, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 화학식:
Figure pct00012
또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
일부 실시형태에서, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 화학식:
Figure pct00013
또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
일부 실시형태에서, R3, R4, 및 R5는 각각 H, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R3, R4, 및 R5는 각각 H이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 화학식:
Figure pct00014
또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
일부 실시형태에서, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R4, R5, 및 R6은 각각 H이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 화학식:
Figure pct00015
또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
일부 실시형태에서, R3, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R3, R5, 및 R6은 각각 H이다.
화학식 (IIg)의 화합물의 일부 실시형태에서, 화학식 (IIg)의 화합물은 다음이 아니다:
Figure pct00016
화학식 (IIg)의 화합물의 일부 실시형태에서, RB는 4-10원 헤테로시클로알킬 및 5-10원 헤테로아릴 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (IIg)의 화합물의 일부 실시형태에서, RB는 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다. 화학식 (IIg)의 일부 실시형태에서, RB는 하나의 할로로 치환된 C6-10 아릴이 아니다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 화학식 (IIh):
Figure pct00017
또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
화학식 (IIh)의 화합물의 일부 실시형태에서, RB는 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IIh)의 화합물은 다음의 화학식:
Figure pct00018
또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
화학식 (IIh)의 일부 실시형태에서, 각각의 R1, R3, R4, 및 R5는 H, 할로, CN, C1-6 알킬, ORa1, NRc1Rd1, 및 S(O)2Rb1 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (IIh)의 일부 실시형태에서, R3는 H, 할로, CN, ORa1, NRc1Rd1, 및 S(O)2Rb1 중에서 선택된다. 화학식 (IIh)의 일부 실시형태에서, R1은 H, 할로, 및 C1-6 알킬 중에서 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 화학식 (IIi):
Figure pct00019
또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
화학식 (IIi)의 화합물의 일부 실시형태에서, RB는 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다. 화학식 (IIi)의 화합물의 일부 실시형태에서, RA는 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다. 화학식 (IIi)의 화합물의 일부 실시형태에서, R1, R3, R4, 및 R6은 각각 H이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음의 화학식 (IIc) 내지 (IIi) 중 어느 하나로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음의 화학식 (IIc) 내지 (IIg) 중 어느 하나로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시형태에서, RA는 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, RA는 C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, RA는 CyA1이다.
일부 실시형태에서, RA는 O-CyA1이다.
일부 실시형태에서, RA는 NH-CyA1이다.
일부 실시형태에서, CyA1은 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, CyA1은 C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, CyA1은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, CyA1은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다. 일부 실시형태에서, C6-10 아릴은 다음의 화학식:
Figure pct00020
을 갖는다.
일부 실시형태에서, CyA1은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 5-10원 헤테로아릴은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00021
일부 실시형태에서, 5-10원 헤테로아릴은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00022
일부 실시형태에서, CyA1은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-10원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시형태에서, 4-10원 헤테로시클로알킬은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00023
일부 실시형태에서, 4-10원 헤테로시클로알킬은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00024
일부 실시형태에서, 각각의 RCy1은 할로, CN, NO2, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 RCy1은 할로, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, 및 S(O)2Rb2 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 ORa2로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 RCy1은 할로, NO2, C1-6 알킬, ORa2, 및 C(O)ORa2 중에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 각각의 RCy1은 할로, NO2, C1-6 알킬, OH, C1-6 알콕시, 및 C(O)(C1-6 알콕시) 중에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 각각의 RCy1은 할로, NO2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C(O)(C1-6 알콕시) 중에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, RCy1은 Cl 및 F 중에서 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, RCy1은 NO2이다. 일부 실시형태에서, RCy1은 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이다.
일부 실시형태에서, RB는C1-6 알킬 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy1, CN, ORa1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, RB는 Cy1, CN, ORa1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, RB는 Cy1, CN, OH, S(O)2CH3, 및 S(O)2NH2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, RB는 Cy1이다.
일부 실시형태에서, Cy1은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다. 일부 실시형태에서, C6-10 아릴은 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00025
일부 실시형태에서, Cy1은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-14 시클로알킬이다.
일부 실시형태에서, Cy1은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는 C3-14 시클로알킬이다.
Figure pct00026
일부 실시형태에서, Cy1은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, C3-10 시클로알킬은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00027
일부 실시형태에서, Cy1은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-14원 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시형태에서, Cy1은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는 4-14원 헤테로시클로알킬이다.
Figure pct00028
일부 실시형태에서, Cy1은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-10원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 4-10원 헤테로시클로알킬은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00029
일부 실시형태에서, Cy1은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 5-10원 헤테로아릴은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00030
일부 실시형태에서, 5-10원 헤테로아릴은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00031
Figure pct00032
일부 실시형태에서, 각각의 RCy2는 할로, CN, NO2, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 RCy2는 할로, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, 및 S(O)2Rb2 중에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 각각의 RCy2는 할로, CN, C3-10 시클로알킬, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, 및 NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 각각의 RCy2는 할로, CN, C3-10 시클로알킬, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C(O)(C1-6 알킬), C(O)NH2, 및 NH2 중에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, RCy2는 할로이다.
일부 실시형태에서, RCy2는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 알콕시이다.
일부 실시형태에서, RCy2는 NH2이다.
일부 실시형태에서, 각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, RB는 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이고; RA는 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다.
일부 실시형태에서, RB는 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고; RA는 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다.
일부 실시형태에서, RB는 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고; RA는 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, RB는 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이고; RA는 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서:
n은 1이며;
L은 C1-3 알킬렌, C(=O), 및 N(RN) 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬렌은 OH로 선택적으로 치환되며;
RN은 H 및 C1-6 알킬 중에서 선택되며;
R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, CN, C1-6 알킬, ORa1, NRc1Rd1, 및 S(O)2Rb1 중에서 독립적으로 선택되며;
RA는 CyA1, O-CyA1, 및 NH-CyA1 중에서 선택되며;
각각의 CyA1은 C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
RB는C1-6 알킬 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy1, CN, ORa1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는, RB가 N(RN)에 부착될 때 RB 및 RN은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-14원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Cy1, C1-6 알킬, ORa1, 및 할로로 선택적으로 치환되며;
각각의 RCy1은 할로, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, 및 S(O)2Rb2 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 ORa2로 선택적으로 치환되며;
각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-14 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-14원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 RCy2는 할로, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, 및 S(O)2Rb2 중에서 독립적으로 선택되며;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서:
n은 1이며;
L은 C1-3 알킬렌, C(=O), 및 N(RN) 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬렌은 OH로 선택적으로 치환되며;
RN은 H 및 C1-6 알킬 중에서 선택되며;
R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, CN, C1-6 알킬, ORa1, NRc1Rd1, 및 S(O)2Rb1 중에서 독립적으로 선택되며;
RA는 CyA1, O-CyA1, 및 NH-CyA1 중에서 선택되며;
각각의 CyA1은 C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
RB는C1-6 알킬 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy1, CN, ORa1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는, RB가 N(RN)에 부착될 때 RB 및 RN은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 ORa1로 선택적으로 치환되며;
각각의 RCy1은 할로, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, 및 S(O)2Rb2 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 ORa2로 선택적으로 치환되며;
각각의 RCy2는 할로, CN, C3-10 시클로알킬, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, 및 NRc2Rd 중에서 독립적으로 선택되며;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서:
n은 1이며;
L은 C1-3 알킬렌, C(=O), 및 N(RN) 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬렌은 OH로 선택적으로 치환되며;
RN은 H 및 C1-6 알킬 중에서 선택되며;
R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, C1-6 알킬, 및 ORa1 중에서 독립적으로 선택되며;
RA는 C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
RB는C1-6 알킬 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy1, CN, ORa1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는, RB가 N(RN)에 부착될 때 RB 및 RN은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 ORa1로 선택적으로 치환되며;
각각의 RCy1은 할로, NO2, C1-6 알킬, ORa2, 및 C(O)ORa2 중에서 독립적으로 선택되며;
각각의 RCy2는 할로, CN, C3-10 시클로알킬, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, 및 NRc2Rd 중에서 독립적으로 선택되며;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 표 1, 표 1a, 표 2, 표 3, 표 5, 표 5a 및 표 6의 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 표 1, 표 1a, 표 2, 표 3, 표 5 및 표 6의 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 표 1, 표 2 또는 표 3의 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 표 1의 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 표 1a의 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 표 2의 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 표 3의 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 표 5의 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 표 5a의 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 표 6의 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IIc)-(IIi) 중 어느 하나로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 화합물들 중 어느 하나:
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 화합물들 중 어느 하나:
Figure pct00043
Figure pct00044
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IIc)-(IIi) 중 어느 하나의 화합물은 다음의 화합물들 중 어느 하나:
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IIc)-(IIi) 중 어느 하나의 화합물은 다음의 화합물들 중 어느 하나:
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IIh)의 화합물은 표 5에 열거된 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IIh)의 화합물은 표 5a에 열거된 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IIh)의 화합물은 표 5 또는 표 5a에 열거된 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IIi)의 화합물은 표 6에 열거된 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 화학식 (IIa):
Figure pct00053
또는 그의 제약상 허용되는 염을 가지며, 상기 식에서
Y는 C(=O) 및 C(R7)(R8) 중에서 선택되며;
R7 및 R8은 각각 H, 할로, CN, NO2, OH, C1-3 알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되며;
X1은 N, N+-O-, 및 CR1 중에서 선택되며;
X2는 N, N+-O-, 및 CR2 중에서 선택되며;
X3은 N, N+-O-, 및 CR3 중에서 선택되며;
X4는 N, N+-O-, 및 CR4 중에서 선택되며;
X5는 N, N+-O-, 및 CR5 중에서 선택되며;
X6은 N, N+-O-, 및 CR6 중에서 선택되며;
단, X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6 중 4개 이하는 N이며;
R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
RA는 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
RB는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy1, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 RCy1 및 RCy2는 할로, CN, NO2, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Cy2는 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌, 및 (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌 및 (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌은 각각 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Rg는 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬렌, HO-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌, (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 카르복시, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-6 알킬아미노술포닐, 디(C1-6 알킬)아미노술포닐, 아미노술포닐아미노, C1-6 알킬아미노술포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노술 포닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6알킬아미노카르보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐아미노 중에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 다음의 화학식:
Figure pct00054
또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
일부 실시형태에서, R7은 H이고, R8은 H, 할로, CN, NO2, OH, 및 C1-3 알콕시 중에서 선택된다. 일부 실시형태에서, R7은 H이고, R8은 H 및 OH 중에서 선택된다.
일부 실시형태에서, Y는 CH2이다.
일부 실시형태에서, Y는 CH(OH)이다.
일부 실시형태에서, Y는 C(=O)이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 다음의 화학식:
Figure pct00055
또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
화학식 (IIa)의 일부 실시형태에서, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H이다.
화학식 (IIa)의 일부 실시형태에서, RB는 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (IIa)의 일부 실시형태에서, RB는 할로로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다.
화학식 (IIa)의 일부 실시형태에서, RA는 C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (IIa)의 일부 실시형태에서, RA는 할로, NO2, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다.
화학식 (IIa)의 일부 실시형태에서,
R7은 H이고, R8은 H 및 OH 중에서 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택되며;
RB는 할로로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이며;
RA는 할로, NO2, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 다음의 화합물들 중 어느 하나:
Figure pct00056
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 화학식 (IIb):
Figure pct00057
또는 그의 제약상 허용되는 염을 가지며, 상기 식에서
각각의 L은 O, S, S(=O)2, C1-3 알킬렌, C(=O) 및 N(RN) 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬렌은 할로, CN, NO2, OH, C1-3 알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노 및 디(C1-3 알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 RN은 H 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 할로, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
n은 1, 2 및 3 중에서 선택된 정수이며;
X1은 N, N+-O-, 및 CR1 중에서 선택되며;
X2는 N, N+-O-, 및 CR2 중에서 선택되며;
X3은 N, N+-O-, 및 CR3 중에서 선택되며;
X4는 N, N+-O-, 및 CR4 중에서 선택되며;
X5는 N, N+-O-, 및 CR5 중에서 선택되며;
X6은 N, N+-O-, 및 CR6 중에서 선택되며;
단, X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6 중 4개 이하는 N이며;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 H, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
RC는
(i) RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-10원 헤테로시클로알킬; 및
(ii) O-CyA1, N(RN)-CyA1; 및 CyA1 중에서 선택된 기로부터 선택되며;
각각의 CyA1은 다음 중에서 선택된 화학식의 5-10원 헤테로아릴기이며:
Figure pct00058
RB는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy1, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는, RB가 N(RN)에 부착될 때, RB 및 RN은 이들이 부착되는 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Cy1, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy1, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
RCy1 및 RCy2는 할로, CN, NO2, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Cy2는 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌, 및 (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌 및 (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌은 각각 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Rg는 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬렌, HO-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌, (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 카르복시, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-6 알킬아미노술포닐, 디(C1-6 알킬)아미노술포닐, 아미노술포닐아미노, C1-6 알킬아미노술포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노술 포닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6알킬아미노카르보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐아미노 중에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, RC는 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-10원 헤테로시클로알킬; 및 다음 중에서 선택된 화학식의 5-10원 헤테로아릴기 중에서 선택된다:
Figure pct00059
화학식 (IIb)의 화합물의 일부 실시형태에서, RC의 4-10원 헤테로시클로알킬은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00060
화학식 (IIb)의 화합물의 일부 실시형태에서, RC의 4-10원 헤테로시클로알킬은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00061
화학식 (IIb)의 화합물의 일부 실시형태에서,
n은 1이며;
L은 C1-3 알킬렌, C(=O), 및 N(RN) 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬렌은 OH로 선택적으로 치환되며;
RN은 H 및 C1-6 알킬 중에서 선택되며;
R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, CN, C1-6 알킬, ORa1, NRc1Rd1, 및 S(O)2Rb1 중에서 독립적으로 선택되며;
RC는
(i) 다음 중에서 선택된 4-10원 헤테로시클로알킬:
Figure pct00062
(ii) O-CyA1, N(RN)-CyA1; 및 CyA1 중에서 선택된 기로부터 선택되고, 여기서 각각의 CyA1은 다음 중에서 선택된 화학식의 5-10원 헤테로아릴기이며:
Figure pct00063
RB는C1-6 알킬 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy1, CN, ORa1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는, RB가 N(RN)에 부착될 때 RB 및 RN은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 ORa1로 선택적으로 치환되며;
각각의 RCy1은 할로, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, 및 S(O)2Rb2 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 ORa2로 선택적으로 치환되며;
각각의 RCy2는 할로, CN, C3-10 시클로알킬, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, 및 NRc2Rd 중에서 독립적으로 선택되며;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (IIb)의 화합물의 일부 실시형태에서,
n은 1이며;
L은 C1-3 알킬렌, C(=O), 및 N(RN) 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬렌은 OH로 선택적으로 치환되며;
RN은 H 및 C1-6 알킬 중에서 선택되며;
R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, C1-6 알킬, 및 ORa1 중에서 독립적으로 선택되며;
RC는 다음 중에서 선택되며
Figure pct00064
RB는C1-6 알킬 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy1, CN, ORa1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는, RB가 N(RN)인 L에 부착될 때 RB 및 RN은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 ORa1로 선택적으로 치환되며;
각각의 RCy1은 할로, NO2, C1-6 알킬, ORa2, 및 C(O)ORa2 중에서 독립적으로 선택되며;
각각의 RCy2는 할로, CN, C3-10 시클로알킬, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, 및 NRc2Rd 중에서 독립적으로 선택되며;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 다음의 화합물들 중 어느 하나:
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 다음의 화합물들 중 어느 하나:
Figure pct00075
Figure pct00076
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 문서는 화학식 (III)의 화합물:
Figure pct00077
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 상기 식에서
R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy1, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy1, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 RCy2는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 할로, CN, NO2, ORa2, 및 C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌, 및 (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌 및 (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌은 각각 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Rg는 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬렌, HO-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌, (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 카르복시, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-6 알킬아미노술포닐, 디(C1-6 알킬)아미노술포닐, 아미노술포닐아미노, C1-6 알킬아미노술포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노술 포닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6알킬아미노카르보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐아미노 중에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 Cy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R1은 Cy1이다.
일부 실시형태에서, R1은 C2-6 알케닐이다.
일부 실시형태에서, R2는 H 및 C1-6 알킬 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy1, C(O)NRc1Rd1, 및 NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 H이다.
일부 실시형태에서, R2는 Cy1, C(O)NRc1Rd1, 및 NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 Cy1로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 C(O)NRc1Rd1 또는 NRc1Rd1로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 C(O)NRc1Rd1로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R2는 NRc1Rd1로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에서, Rc1 및 Rd1은 각각 H이다. 일부 실시형태에서, Rc1 및 Rd1은 각각 C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에서, Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H 및 C(O)NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, R3 및 R6은 각각 H이다.
일부 실시형태에서, R4는 C(O)NRc1Rd1이다. 일부 실시형태에서, R3, R5, 및 R6은 각각 H이다. 일부 실시형태에서, R5는 C(O)NRc1Rd1이다. 일부 실시형태에서, R3, R4, 및 R6은 각각 H이다. 일부 실시형태에서, Rc1은 H이고, Rd1은 C6-10 아릴-C1-4 알킬렌 및 (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌 중에서 선택된다.
일부 실시형태에서, 각각의 Cy1은 C6-10 아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, Cy1은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴(예를 들어, 페닐)이다.
일부 실시형태에서, Cy1은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-10원 헤테로시클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐, 모르폴리닐)이다.
일부 실시형태에서, 각각의 RCy2는 할로, CN, C1-6 알킬, ORa2 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 C(O)NRc2Rd2로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, RCy2는 할로이다.
일부 실시형태에서, RCy2는 CN, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이다.
일부 실시형태에서, RCy2는 C(O)NRc2Rd2로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에서, Rc2는 H이고, Rd2는 C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, 및 (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌 중에서 선택되고, 이들 각각은 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, 및 (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, 및 (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌은 각각 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서:
R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R2는 H 및 C1-6 알킬 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy1, C(O)NRc1Rd1, 및 NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H 및 C(O)NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택되며;
Cy1은 C6-10 아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
RCy2는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 ORa2 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 C(O)NRc2Rd2로 선택적으로 치환되며;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, 및 (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, 및 (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌은 각각 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Rg는 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물은 표 4에 제공된 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물의 염은 산과 화합물의 염기성 기, 예컨대 아미노 작용기, 또는 염기와 화합물의 산성 기, 예컨대 카르복실 작용기 사이에 형성된다. 다른 실시형태에 따르면, 화합물은 제약상 허용되는 산 부가 염이다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물의 제약상 허용되는 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 산은 무기산, 예컨대 중황화수소, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산 및 인산, 뿐만 아니라 유기산, 예컨대 파라-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 비타르타르산, 아스코르브산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 포름산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 젖산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 탄산, 숙신산, 구연산, 벤조산 및 아세트산, 관련 무기 및 유기산을 포함한다. 따라서 이러한 제약상 허용되는 염은 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 인산염, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포름산염, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신--l,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1- 설포네이트, 나프탈렌-2- 설포네이트, 만델레이트 및 기타 염을 포함한다. 일 실시형태에서, 제약상 허용되는 산 부가 염은 염산 및 브롬화 수소산과 같은 무기산으로 형성된 것들 및 말레산과 같은 유기산으로 형성된 것들을 포함한다.
일부 실시형태에서, 임의의 화학식의 화합물의 제약상 허용되는 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 염기는 나트륨, 칼륨 및 리튬을 포함하는 알칼리 금속의 수산화물; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 수산화물; 알루미늄 및 아연과 같은 다른 금속의 수산화물; 암모니아, 유기 아민, 예컨대 비치환 또는 하이드록실-치환된 모노-, 디- 또는 트리-알킬아민, 디시클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸 아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민과 같은 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-OH-(C1-C6)-알킬 아민); N- 메틸-D-글루카민; 모르폴린; 티오모르폴린; 피페리딘; 피롤리딘; 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 실질적으로 단리된다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 세포 내 및/또는 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 가질 수 있다. 이러한 세포는 시험관 내 또는 생체 내일 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 포유 동물에 투여한 후 포유 동물(예를 들어, 인간) 내에 존재하는 세포 핵 내에서 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력을 가질 수 있다.
치료 화합물의 제조 방법
그의 염을 포함하여 본원에 개시된 화학식들 중 임의의 하나의 화합물은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고 임의의 수많은 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 본원의 실시예 1a 내지 1p에 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 당업자는 적절한 합성 프로토콜을 선택하고 실행하는 방법을 알고 있으며, 설명된 방법이 본원에서 제공되는 화합물이 합성될 수 있는 배타적인 수단이 아니고 합성 유기 반응의 광범위한 레퍼토리가 본원에서 제공되는 화합물의 합성에 잠재적으로 이용 가능하다는 것을 알고 있다.
출발 물질, 중간체 및 생성물의 적절한 합성 방법은 다음과 같은 참고 자료를 포함하는 문헌을 참조하여 확인될 수 있다: 문헌[Advances in Heterocyclic Chemistry, Vols. 1-107 (Elsevier, 1963-2012)]; 문헌[Journal of Heterocyclic Chemistry Vols. 1-49 (J. Heterocyclic Chemistry, 1964-2012)]; 문헌[Carreira et al., (Ed.) Science of Synthesis, Vols. 1-48 (2001-2010) and Knowledge Updates KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 2001-2012)]; 문헌[Katritzky et al., (Ed.) Comprehensive Organic Functional Group Transformations, (Pergamon Press, 1996)]; 문헌[Katritzky et al., (Ed.) Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier, 2nd Edition, 2004)]; 문헌[Katritzky et al., (Ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984)]; 문헌[Katritzky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (Pergamon Press, 1996)]; 문헌[Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007)]; 문헌[Trost et al. (Ed.) Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991)].
본원에서 제공되는 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 동결 온도 내지 용매의 끓는 온도의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비-반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매는 숙련된 기술자에 의해 선택될 수 있다.
본원에서 제공되는 화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어 문헌[P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (2006)]에서 찾을 수 있다.
제약 조성물 및 제제
본 문서는 또한 유효량의 본원에 개시된 화학식 (I) 내지 (III) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 또한 본원에 기재된 추가 치료제 및/또는 치료 분자 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 양립할 수 있다는 의미에서 "허용 가능"하며, 제약상 허용되는 담체의 경우, 약제에 사용된 양으로 그의 수용자(recipient)에게 해롭지 않다.
본원에서 제공되는 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클은 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예를 들어, 인간 혈청 알부민), 완충 물질, 예컨대 인산염, 글리신, 소르브산, 소르브산 칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산 수소 이나트륨, 인산 수소 칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시 메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 비제한적으로 포함한다.
조성물 또는 투여 형태는 0.005% 내지 100% 범위로 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 화합물 또는 치료제를 함유할 수 있으며, 잔량은 적절한 제약상 허용되는 담체 또는 부형제로부터 구성된다. 고려되는 조성물은 약 0.001% 내지 약 100%(예를 들어, 약 0.1% 내지 약 95%, 약 75% 내지 약 85%, 또는 약 20% 내지 약 80%)의 임의의 하나 이상의 본원에서 제공되는 화합물 또는 치료제를 함유할 수 있으며, 여기서 잔량은 본원에 기재된 임의의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 또는 이들 담체 또는 부형제의 임의의 조합으로 구성될 수 있다.
투여 경로 및 투여 형태
본원에서 제공되는 치료 화합물 및/또는 제약 조성물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물)은 임의의 허용 가능한 투여 경로에 대해 적합한 것을 포함할 수 있다. 허용 가능한 투여 경로는 협측, 피부, 자궁 경부, 내분비, 기관 내, 장내, 경막 외, 간질, 복강 내, 동맥 내, 기관지 내, 점액 내, 뇌 내, 낭 내, 관 내, 십이지장 내, 경막 내, 표피 내, 식도 내, 위 내, 치은 내, 회장 내, 림프 내, 골수 내, 수막 내, 근육 내, 비강 내, 난소 내, 복강 내, 전립선 내, 폐 내, 척추강 내, 척추 내, 활액 내, 고환 내, 척수강 내, 관 내, 종양 내, 자궁 내, 혈관 내, 정맥 내, 비강, 비위, 경구, 비경구, 경피, 경막 주위, 직장, 호흡기(흡입), 피하, 설하, 점막하, 국소, 경피, 경점막, 경기관, 요관, 요도, 질, 유리 체내, 망막 하 또는 기타 안 내 투여 경로를 비제한적으로 포함한다.
본원에 기재된 조성물 및 제제는 단위 투여 형태, 예를 들어 정제, 서방성 캡슐 및 리포솜으로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20th ed. 2000)] 참조. 이러한 제조 방법은 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 같은 성분을 투여될 분자와 결합시키는 단계를 비제한적으로 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체, 리포좀 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 긴밀하게 결합시킨 다음, 필요한 경우 제품을 성형함으로써 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 화합물 또는 치료제는 경구 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 본원에 기재된 조성물은 별개의 단위, 예컨대 각각 미리 결정된 양(예를 들어, 유효량)의 활성 성분(들)을 함유하는 캡슐, 봉지, 과립 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 수중유 액체 에멀젼; 유중수 액체 에멀젼; 리포솜에 패킹; 또는 볼루스로서 제공될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 이러한 현탁액을 함유하는 데 유용할 수 있으며, 이는 화합물 흡수율을 유익하게 증가시킬 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체로는 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 규산, 전분 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 다른 허용 가능한 부형제는 (a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아, (c) 보습제, 예컨대 글리세롤, (d) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, (e) 용액 지연 제, 예컨대 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, (i) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 수성 현탁액이 경구 투여될 때, 활성 성분(들)은 에멀젼화제 및 현탁제와 조합될 수 있다. 원하는 경우 특정 감미료 및/또는 향미료 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다. 경구 투여에 적합한 조성물은 향미 성분으로 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 포함하는 로젠지; 및 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기반의 활성 성분(들)을 포함하는 알약(pastille)을 비제한적으로 포함한다.
비경구 투여에 적합한 조성물은 항산화제, 완충제, 박테리오스탯(bacteriostat), 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액 또는 주입 용액 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 비제한적으로 포함한다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 물, 주사의 경우, 식염수(예를 들어, 0.9% 식염수 용액) 또는 5% 덱스트로스 용액의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조(냉동 건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조될 수 있다. 주사 용액은 예를 들어 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균의 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매로는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균의 고정된 오일이 용매 또는 현탁 매체로서 사용될 수 있다. 이를 위해, 합성 모노-글리세리드 또는 디글리세리드를 비제한적으로 포함하는 임의의 자극 없는(bland) 고정된 오일이 사용될 수 있다. 올레산 및 그의 글리세리드 유도체와 같은 지방산이 주사 가능 물질(injectable)을 제조하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연 제약상 허용되는 오일, 특히 폴리옥시에틸화 버전을 사용하여 주사 가능 물질을 제조할 수 있다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
일부 경우에, 본원에서 제공되는 치료 화합물 및/또는 제약 조성물은 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 녹아 활성 성분(들)을 방출하는 적절한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 비제한적으로 포함한다.
일부 경우에, 본원에서 제공되는 치료 화합물 및/또는 제약 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있으며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체 이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 당업계에 알려진 기타 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 용액으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,803,031호 참조. 비강 내 투여를 위한 추가 제제 및 방법은 문헌[Ilium, L., J. Pharm. Pharmacol., 56:3-17 (2004)]; 문헌[Ilium, L., Eur. J. Pharm. Sci., 11:1-18 (2000)]에서 찾아진다.
일부 경우에, 본원에서 제공되는 치료 화합물 및/또는 제약 조성물은 국소 조성물로서 제조될 수 있고 에어로졸 스프레이, 크림, 에멀젼, 고체, 액체, 분산액, 폼, 오일, 겔, 하이드로겔, 로션, 무스, 연고, 분말, 패치, 포마드, 용액, 펌프 스프레이, 스틱, 작은 수건, 비누, 또는 국소 투여 및/또는 화장품 및 피부 관리 제제의 분야에서 통상적으로 사용되는 다른 형태일 수 있다. 국소 조성물은 에멀젼 형태일 수 있다. 본원에서 제공되는 치료 화합물 및/또는 제약 조성물의 국소 투여는 원하는 치료가 국소 적용에 의해 쉽게 접근 가능한 부위 또는 기관을 포함할 때 유용할 수 있다. 일부 경우에, 국소 조성물은 본원에 기재된 화합물 또는 치료제(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염) 중 임의의 하나 이상의 조합, 및 흡수제, 항자극제, 항여드름제, 방부제, 항산화제, 착색제/안료, 연화제(보습제), 에멀젼화제, 필름 형성/유지제, 방향제, 각질 제거제, 처방약, 방부제, 스크럽제, 실리콘, 피부 동일/수복제, 슬립제, 자외선 차단제, 계면 활성제/세제, 세정제, 침투 향상제 및 증점제를 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 추가 성분, 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 치료제(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)가 보철물, 인공 판막, 혈관 이식편, 스텐트 또는 카테터와 같은 이식 가능한 의료 기기 코팅용 조성물에 혼입될 수 있다. 적합한 코팅 및 코팅된 이식 가능한 장치의 일반적인 제조는 당업계에 공지되어 있으며 미국 특허 제6,099,562호; 제5,886,026호; 및 제5,304,121호에 예시되어 있다. 코팅은 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 또는 이들의 혼합물과 같은 생체 적합성 중합체 물질일 수 있다. 일부 경우에, 코팅은 조성물에 제어 방출 특성을 부여하기 위해 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 조합의 적합한 탑코트(topcoat)에 의해 선택적으로 추가로 피복될 수 있다.
일부 경우에, 본 문서는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 치료제(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)로 함침되거나 이를 함유하여 화합물(들) 또는 치료제(들)가 장치로부터 방출되고 치료적으로 활성이 되도록 하는 이식 가능한 약물 방출 장치를 제공한다.
투여량 및 요법
본원에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 함유하는 조성물(예를 들어, 본원에서 제공되는 제약 조성물)은 그 화합물을 유효량(예를 들어, 치료 유효량)으로 포함할 수 있다.
유효 용량(dose)은 치료되는 질병, 질병의 중증도, 투여 경로, 대상체의 성별, 연령 및 일반적인 건강 상태, 부형제 사용, 다른 치료적 처리와의 병용 가능성, 예컨대 다른 약제의 사용, 및 치료 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I) 내지 (III) 중 임의의 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량은 예를 들어 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg 범위일 수 있다. 일부 경우에, 유효량은 본원에 개시된 화합물의 약 0.5 mg 내지 약 500 mg, 또는 이들 두 값 사이의 임의의 양, 예를 들어 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg 또는 약 500 mg 중 하나일 수 있다. 유효량은 본원에 기재된 바와 같이 치료되는 질환, 장애 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상을 완화 또는 감소시키기에 충분한 양일 수 있다.
일부 경우에, 화학식 (I) 내지 (III) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량은 예를 들어 약 0.001 mg/kg 내지 약 500 mg/kg(예를 들어, 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 150 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg; 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 150 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 2 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 500 mg/kg)의 범위일 수 있다.
일부 경우에, 화학식 (I) 내지 (III) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량은 약 0.1 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 또는 약 5 mg/kg일 수 있다.
상기 투여량은 일 기준(예를 들어, 단일 용량 또는 2개 이상의 분할 용량, 예를 들어, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회) 또는 비-일 기준(예를 들어, 격일로, 2일마다, 3일마다, 매주 1회, 매주 2회, 2주에 1회 또는 1달에 1회)으로 투여될 수 있다. 일부 경우에는 투여량은 4시간, 6시간, 8시간, 12시간 또는 24시간마다 투여될 수 있다.
키트
본 문서는 또한 예를 들어 포유 동물(예를 들어, 인간) 내의 세포 및/또는 세포 핵 내의 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 데 유용한 제약 키트를 제공한다. 일부 경우에, 본 문서는 예를 들어 본원에서 언급되는 질병, 장애 및 상태를 치료하는 데 유용한 제약 키트를 제공한다. 이러한 제약 키트는 치료 유효량의 본원에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 포함하는 제약 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 이러한 키트는 원하는 경우 다양한 통상적인 제약 키트 구성요소들 중 하나 이상, 예컨대 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 갖는 용기를 추가로 포함할 수 있다. 삽입물 또는 라벨로서 투여될 성분의 양을 나타내는 지시, 투여 지침 및/또는 성분 혼합 지침이 또한 본원에서 제공되는 키트에 포함될 수 있다.
병용 요법(Combination therapy)
일부 경우에, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)은 하나 이상의 치료 분자와 조합될 수 있다. 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염)과 조합하여 사용될 수 있는 치료 분자의 예는 LSD(예를 들어, 파브라자임 또는 세레자임)에 대한 효소 대체 요법(예를 들어, 승인된 효소 요법)을 비제한적으로 포함한다. 그러한 경우, 하나 이상의 그러한 화합물의 첨가는 혈청 단백질에 대한 혈액-뇌 장벽에 의해 부과된 제한으로 인해 효소 대체 요법으로 접근할 수 없는 중추 신경계 질환의 치료를 도울 수 있다. 일부 경우에, 하나 이상의 그러한 화합물의 첨가는 만노스-6-포스페이트 수용체, TFEB 전사 표적 및 수용체-매개 메커니즘 - 이를 통해 효소 대체 요법이 질병 세포 또는 조직으로 진입함 - 의 발현을 증강시킴으로써 주변에서 주어진 리소좀 효소 대체 치료 단백질의 세포 흡수를 증가시킬 수 있다. 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)과 조합하여 사용될 수 있는 치료 분자의 추가 예는 항염증제(예를 들어, IL-6 또는 TNF-알파에 대한 스테로이드 및 항체), 항균제(예를 들어, 항생제, 항-마이코박테리아 약물 및 항바이러스제), 항암제(예를 들어, 화학 요법제 및 세포 제품, 예컨대 조작된 T 세포), 노화 방지제(예를 들어, 니코틴아미드 리보시드 또는 라파마이신), 신경 작용제(예를 들어, L-DOPA, 메만틴 및 릴루졸), 신경 퇴행성 질환 치료제(예를 들어, 에다라본 또는 테트라베나진) 및 만성 장기 기능 장애 치료에 사용되는 약제(예를 들어, ACE 억제제 및 락툴로스) 비제한적으로 포함한다.
본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (IIa-IIi) 또는 (III)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 하나 이상의 치료 분자는 임의의 순서로 또는 동시에 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 단일, 통합, 형태 또는 여러 형태(예를 들어, 단일 알약(pill) 또는 2개의 개별 알약으로서)로 제공될 수 있다. 항목들 중 하나가 다중 용량으로 제공되거나 둘 다가 다중 용량으로서 제공될 수 있다. 동시가 아닌 경우, 다중 투여들 사이의 시간은 0주 초과에서 4주 미만까지 변할 수 있다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "약"은 "대략"(예를 들어, 표시된 값의 약 10% 플러스 또는 마이너스)을 의미한다.
본 문서의 여러 곳에서, 본원에서 제공되는 화합물의 치환기는 그룹 또는 범위로 개시된다. 이러한 그룹 및 범위는 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각 및 모두의 개별 하위 조합을 포함하도록 특별히 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하도록 특별히 의도된다.
본 문서의 여러 곳에서 다양한 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 고리가 설명된다. 달리 명시되지 않는 한, 이들 고리는 원자가에 의해 허용되는 임의의 고리 구성원에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 예를 들어, 용어 "피리딘 고리" 또는 "피리디닐"은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4- 고리를 지칭할 수 있다.
명확성을 위해 별도의 실시형태의 맥락에서 설명된 본원에서 설명된 특정 특징은 단일 실시형태에서 조합되어 제공될 수도 있다는 것이 또한 이해된다. 반대로, 간결함을 위해 단일 실시형태의 맥락에서 설명된 본원에서 설명된 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위 조합으로 제공될 수도 있다.
용어 "방향족"은 방향족 특성을 갖는(즉, (4n + 2) 비편재화된 π(pi) 전자를 갖는(여기서 n은 정수임)) 하나 이상의 다중 불포화 고리를 갖는 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 지칭한다.
용어 "n-원"(여기서 n은 정수임)은 전형적으로 고리 형성 원자의 수가 n인 모이어티에서 고리 형성 원자의 수를 설명한다. 예를 들어, 피페리디닐은 6원 헤테로시클로알킬 고리의 예이고, 피라졸릴은 5원 헤테로아릴 고리의 예이고, 피리딜은 6원 헤테로아릴 고리의 예이며, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10원 시클로알킬기의 예이다.
본원에서 사용되는 "선택적으로 치환된"이라는 문구는 비치환 또는 치환된 것을 의미한다. 치환기는 독립적으로 선택되며, 치환은 임의의 화학적으로 접근 가능한 위치에 있을 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 수소 원자가 제거되고 치환기로 대체됨을 의미한다. 단일 2가 치환기, 예를 들어 옥소는 2개의 수소 원자를 대체할 수 있다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한된다는 것이 이해되어야 한다.
정의 전반에 걸쳐 용어 "Cn-m"은 종점을 포함하는 범위를 나타내며, 여기서 n 및 m은 정수이고 탄소 수를 나타낸다. 예는 C1-4, C1-6 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "Cn-m 알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, n 내지 m개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지형일 수 있는 포화 탄화수소기를 지칭한다. 알킬 모이어티의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸과 같은 화학 기; 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필 등과 같은 고급 동족체를 비제한적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다.
본원에서 사용되는 용어 "Cn-m 할로알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, 동일하거나 상이할 수 있는 하나의 할로겐 원자 내지 2s + 1 개의 할로겐 원자를 갖는 알킬기를 지칭하며, 여기서 "s"는 알킬기의 탄소 원자 수이고, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 할로알킬기는 단지 불소화된다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 "Cn-m 알케닐"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖고 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알케닐기의 예는 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐 등을 비제한적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 알케닐 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다.
본원에서 사용되는 "Cn-m 알키닐"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖고 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 비제한적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 알키닐 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다.
본원에서 사용되는 용어 "Cn-m 알킬렌"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, n 내지 m개의 탄소를 갖는 2가 알킬-연결기를 지칭한다. 알킬렌기의 예는 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,1-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,2-디일, 2-메틸-프로판-1,3-디일 등을 비제한적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬렌 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 2 내지 3, 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다.
본원에서 사용되는 용어 "Cn-m 알콕시"는 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, 화학식 -O-알킬기를 지칭하고, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소를 갖는다. 예시적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 부톡시(예를 들어, n-부톡시 및 tert-부톡시) 등을 비제한적으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 "Cn-m 할로알콕시"는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -O-할로알킬기를 지칭한다. 할로 알콕시기의 예는 OCF3이다. 일부 실시형태에서, 할로알콕시기는 단지 불소화된다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 화학식 -NH2의 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "Cn-m 알킬아미노"는 화학식 -NH(알킬)의 기를 지칭하고, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬 아미노기의 예는 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-프로필아미노(예를 들어, N-(n-프로필)아미노 및 N-이소프로필아미노), N-부틸아미노(예를 들어, N-(n-부틸)아미노 및 N-(tert-부틸)아미노) 등을 비제한적으로 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "디(Cn-m-알킬)아미노"는 화학식 -NH(알킬)2의 기를 지칭하고, 여기서 2개의 알킬기는 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 각각의 알킬기는 독립적으로 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "Cn-m 알콕시카르보닐"은 화학식 -C(O)O-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 알콕시카르보닐기의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐(예를 들어, n-프로폭시카르보닐 및 이소프로폭시카르보닐), 부톡시카르보닐(예를 들어, n-부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐) 등을 비제한적으로 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "Cn-m 알킬카르보닐"은 화학식 -C(O)-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬카르보닐기의 예는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐(예를 들어, n-프로필카르보닐 및 이소프로필카르보닐), 부틸카르보닐(예를 들어, n-부틸카르보닐 및 tert-부틸카르보닐) 등을 비제한적으로 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "Cn-m 알킬카르보닐아미노"는 화학식 -NHC(O)-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "Cn-m 알킬설포닐아미노"는 화학식 -NHS(O)2-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노설포닐"은 화학식 -S(O)2NH2의 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "Cn-m 알킬아미노설포닐"은 화학식 -S(O)2NH(알킬)의 기를 지칭하고, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "디(Cn-m 알킬)아미노설포닐"은 화학식 -S(O)2N(알킬)2의 기를 지칭하고, 여기서 각각의 알킬기는 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 각각의 알킬기는 독립적으로 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노설포닐아미노"는 화학식 -NHS(O)2NH2의 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "Cn-m 알킬아미노설포닐아미노"는 화학식 -NHS(O)2NH(알킬)의 기를 지칭하고, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "디(Cn-m 알킬)아미노설포닐아미노"는 화학식 -NHS(O)2N(알킬)2의 기를 지칭하고, 여기서 각각의 알킬기는 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 각각의 알킬기는 독립적으로 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노카르보닐아미노"는 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, 화학식 -NHC(O)NH2의 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "Cn-m 알킬아미노카르보닐아미노"는 화학식 -NHC(O)NH(알킬)의 기를 지칭하고, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "디(Cn-m 알킬)아미노카르보닐아미노"는 화학식 -NHC(O)N(알킬)2의 기를 지칭하고, 여기서 각각의 알킬기는 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 각각의 알킬기는 독립적으로 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "카르바밀"은 화학식 -C(O)NH2의 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "Cn-m 알킬카르바밀"은 화학식 -C(O)-NH(알킬)의 기를 지칭하고, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "디(Cn-m-알킬)카르바밀"은 화학식 -C(O)N(알킬)2의 기를 지칭하고, 여기서 2개의 알킬기는 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 각각의 알킬기는 독립적으로 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "티오"는 화학식 -SH의 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "Cn-m 알킬티오"는 화학식 -S-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "Cn-m 알킬설피닐"은 화학식 -S(O)-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "Cn-m 알킬설포닐"은 화학식 -S(O)2-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "카르보닐"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, -C(=O)-기를 지칭하고, 이는 또한 C(O)로 표기될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "카르복시"는 -C(O)OH기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, "카르복시"기는 또한 다음 및 유사물로 구성된 군으로부터 선택되는 생물학적 동배체(bioisostere) 대체 기를 지칭하며:
Figure pct00078
여기서 R은 수소, (C1-C8) 알킬, 또는 C6 아릴을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노-C1-3 알킬"은 화학식 -(C1-3 알킬렌)-CN의 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "HO-C1-3 알킬"은 화학식 -(C1-3 알킬렌)-OH의 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다. 일부 실시형태에서, 할로는 F, Cl 또는 Br이다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, 방향족 탄화수소기를 지칭하고, 이는 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합 고리를 가짐)일 수 있다. 용어 "Cn-m 아릴"은 n 내지 m개의 고리 탄소 원자를 갖는 아릴기를 지칭한다. 아릴기는 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 페닐 또는 나프틸이다.
본원에서 사용되는 "시클로알킬"은 고리화 알킬 및/또는 알케닐기를 포함하는 비-방향족 고리 탄화수소를 지칭한다. 시클로알킬기는 모노- 또는 폴리시클릭(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가짐) 기 및 스피로사이클을 포함할 수 있다. 시클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 옥소 또는 설파이드기(예를 들어, C(O) 또는 C(S))로 선택적으로 치환될 수 있다. 또한 시클로알킬의 정의에는 시클로알킬 고리에 융합된(즉, 이와 공통으로 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 또는 비-방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들어 시클로펜탄, 시클로헥산 등의 벤조 또는 티에닐 유도체가 포함된다. 융합 방향족 고리를 함유하는 시클로알킬기는 융합 방향족 고리의 고리 형성 원자를 포함하는 임의의 고리 형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 시클로알킬기는 그 자체가 방향족 고리와 같은 다른 고리와 융합될 수 있는 융합된 헤테로시클로알킬 고리를 함유할 수 있다. 이 상황에서, 시클로알킬기는 헤테로시클로알킬 고리 또는 방향족 고리의 고리 형성 원자를 포함하는 임의의 고리 형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 시클로알킬기는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 형성 탄소(C3-10)를 가질 수 있다. 시클로알킬기는 또한 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 형성 원자를 가질 수 있다(시클로알킬기가 헤테로시클로알킬 고리와 융합된 경우 탄소 원자 또는 헤테로원자)(C3-14 시클로알킬). 일부 실시형태에서, 시클로알킬은 C3-10 모노시클릭 또는 비시클릭 시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 시클로알킬은 C3-7 모노시클릭 시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 시클로알킬은 C3-14 비시클릭 또는 트라이시클릭 시클로알킬이다. 시클로알킬기의 예는 비제한적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 황, 산소 및 질소로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 고리는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 모이어티에서 임의의 고리 형성 N은 N-옥사이드일 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 5-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 5 내지 14원 모노시클릭, 비시클릭 또는 트라이시클릭 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 5-6 모노시클릭 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이다. 5원 헤테로아릴 고리는 5개의 고리 원자를 갖는 고리를 갖는 헤테로아릴이며, 여기서 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 고리 원자는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된다. 예시적인 5원 고리 헤테로아릴은 비제한적으로 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다. 6원 헤테로아릴 고리는 6개의 고리 원자를 갖는 고리를 갖는 헤테로아릴이며, 여기서 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 고리 원자는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된다. 예시적인 6원 고리 헤테로아릴은 비제한적으로 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 "헤테로시클로알킬"은 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 고리-형성 헤테로원자를 갖는 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로사이클을 지칭한다. 헤테로시클로알킬에는 모노시클릭 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로시클로알킬기가 포함된다. 헤테로시클로알킬에는 모노-, 비-, 트리- 및 테트라시클릭 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- 또는 14-원 헤테로시클로알킬기가 포함된다. 헤테로시클로알킬기는 또한 스피로사이클을 포함할 수 있다. 헤테로시클로알킬기의 예는 비제한적으로 피롤리딘-2-온, 1,3-이속사졸리딘-2-온, 피라닐, 테트라하이드로피란, 옥세타닐, 아제티디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 아제파닐, 벤자자펜 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 옥소기 또는 설피도기(예를 들어, C(O), S(O), C(S) 또는 S(O)2 등)로 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬기는 고리 형성 탄소 원자 또는 고리 형성 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬기는 0 내지 3개의 이중 결합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬기는 0 내지 2개의 이중 결합을 포함한다. 또한 헤테로시클로알킬의 정의에는 헤테로시클로알킬 고리에 융합된(즉, 이와 공통으로 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 또는 비-방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린, 아제핀 등의 벤조 또는 티에닐 유도체가 포함된다. 융합 방향족 고리를 함유하는 헤테로시클로알킬기는 융합 방향족 고리의 고리 형성 원자를 포함하는 임의의 고리 형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 하나 이상의 산화된 고리 구성원을 갖는 모노시클릭 4-6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고 하나 이상의 산화된 고리 구성원을 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 4-10원 헤테로시클로알킬이다.
특정 위치에서, 정의 또는 실시형태는 특정 고리(예를 들어, 아제티딘 고리, 피리딘 고리 등)를 지칭한다. 달리 지시되지 않는 한, 이러한 고리는 원자의 원자가를 초과되지 않는 한 모든 고리 구성원에 부착될 수 있다. 예를 들어, 아제티딘 고리는 고리의 임의의 위치에서 부착될 수 있는 반면 피리딘-3-일 고리는 3-위치에서 부착된다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 탄소에 부착될 때 카르보닐기를 형성하거나(예를 들어, C=O) 헤테로원자에 부착되어 설폭시드기 또는 설폰기를 형성하는 2가 치환기로서의 산소 원자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 묘사된 구조의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 및 동위 원소를 포함하도록 의도된다. 하나의 특정 호변 이성질체 형태로서 이름 또는 구조에 의해 본원에서 확인되는 화합물은 달리 명시되지 않는 한 다른 호변 이성질체 형태를 포함하도록 의도된다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다(예를 들어, 하나 이상의 입체 중심을 가짐). 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체와 같은 모든 입체 이성질체는 달리 명시되지 않는 한 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본원에서 제공되는 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 예를 들어, 광학 불활성 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하기 위해 임의의 적절한 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 라세미 혼합물의 분해 또는 입체 선택적 합성과 같은 기술을 사용하여 본원에서 제공되는 화합물의 광학 활성 형태를 제조할 수 있다. 올레핀, C=N 이중 결합, N=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체가 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있으며, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본원에서 고려된다. 본원에서 제공되는 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되며 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 분리될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 (R)-배치를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 (S)-배치를 갖는다.
본원에서 제공되는 화합물은 또한 호변 이성질체 형태를 포함한다. 호변 이성질체 형태는 양성자의 수반되는 이동과 함께 인접한 이중 결합과 단일 결합의 교환으로 인해 발생한다. 호변 이성질체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자화 상태인 프로토트로픽(prototropic) 호변 이성질체를 포함한다. 프로토트로픽 호변 이성질체의 예는 케톤-에놀 쌍, 아미드-이미딕산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 엔아민-이민 쌍, 및 양성자가 헤테로시클릭 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 고리형 형태, 예를 들어 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸을 비제한적으로 포함한다. 호변 이성질체 형태는 평형 상태이거나 적절한 치환에 의해 입체적으로 하나의 형태로 고정될 수 있다. 예를 들어, 수용액에서 피라졸은 서로의 호변 이성질체라고 하는 다음 이성질체 형태를 나타낼 수 있다:
Figure pct00079
당업자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이, 다양한 작용기 및 기타 구조는 호변 이성질 현상을 나타낼 수 있고, 본원에서 설명되는 화합물의 모든 호변 이성질체는 본원에서 제공되는 범위 내에 있다.
본원에서 사용되는 용어 "세포"는 시험관 내, 생체 외 또는 생체 내에 있는 세포를 지칭하는 의도된다. 일부 실시형태에서, 생체 외 세포는 포유 동물(예를 들어, 인간)과 같은 유기체로부터 절제된 조직 샘플의 일부일 수 있다. 일부 실시형태에서, 시험관 내 세포는 세포 배양 세포일 수 있다. 일부 실시형태에서, 생체 내 세포는 포유 동물(예를 들어, 인간)과 같은 유기체에 사는 세포이다.
본원에서 사용되는 용어 "접촉"은 시험관 내 시스템, 생체 외 시스템 또는 생체 내 시스템에서 지시된 모이어티 또는 항목을 모으는 것(bringing together)을 지칭한다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 화합물과 세포를 "접촉"시키는 것은 그 화합물을 그 세포를 함유하는 포유 동물(예를 들어, 인간)에게 투여하는 것뿐만 아니라, 예를 들어 그 화합물을 그 세포를 함유하는 세포 배양물에 도입하는 행위를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "포유 동물"은 비제한적으로 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지(swine), 소(cattle), 양, 말, 코끼리, 사슴, 비인간 영장류(예를 들어, 원숭이 및 유인원), 집 애완 동물, 인간을 포함한다.
본원에서 사용되는 "유효량" 또는 "치료적 유효량"이라는 문구는 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 찾고 있는 조직, 시스템, 포유 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 제약적 약제의 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료함" 또는 "치료"는 (a) 질환, 장애 또는 상태를 억제하는 것, 예를 들어 질환, 장애 또는 상태의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 포유 동물(예를 들어, 인간)에서 질환, 장애 또는 상태를 억제하는 것(예를 들어, 병리 및/또는 증상의 추가 발달을 저지함), 또는 (b) 질환, 장애 또는 상태를 개선하는 것, 예를 들어 질환, 장애 또는 상태의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 포유 동물(예를 들어, 인간)의 질환, 장애 또는 상태를 개선하는 것(예를 들어, 병리 및/또는 증상의 반전)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 질환, 장애 또는 상태의 "예방함" 또는 "예방"이라는 용어는 포유 동물 또는 포유 동물 군(예를 들어, 질환, 장애 또는 상태에 소인이 있거나 이에 걸리기 쉬운 포유 동물 또는 포유 동물 군)에서 질환, 장애 또는 상태의 발생 위험을 감소시키는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 또는 상태를 예방하는 것은 질환, 장애 또는 상태 및/또는 이와 관련된 증상을 획득할 가능성을 감소시키는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 또는 상태를 예방하는 것은 질환, 장애 또는 상태가 발생하는 것을 완전히 또는 거의 완전히 중단시키는 것을 의미한다.
실시예
물질 및 방법
모든 비-수성 반응은 달리 언급하지 않는 한 오븐 또는 화염 건조 유리 제품에서 질소 분위기 하에 수행되었다. 무수 테트라하이드로푸란 및 디에틸 에테르는 나트륨 벤조페논 케틸 용액으로부터 증류되었고; 무수 디클로로메탄 및 톨루엔은 CaH2로부터 증류되었으며; 대안적으로 동일한 용매는 알루미나 컬럼을 사용하는 용매 정제 시스템으로부터 얻었다. 모든 다른 용매 및 시약은 명시되지 않는 한 추가 정제없이 상업적 공급원에서 얻은 대로 사용되었다. 반응은 TLC를 통해 250 μm 사전 코팅된 실리카겔 60 F254 플레이트를 사용하여 모니터링되었으며, 이는 254 nm 및/또는 365 nm UV 광에 의해 그리고 KMnO4 (200 mL 물 중 1.5 g KMnO4, 10 g K2CO3, 및 1.25 mL 10% NaOH), 세륨 몰리브데이트 (235 mL 물 중 0.5 g Ce(NH4)2(NO3)6, 12 g (NH4)6Mo7O24ㆍ4H2O, 및 28 mL 진한 H2SO4), 또는 바닐린 (100 mL EtOH 중 6 g 바닐린 및 1.5 mL 진한 H2SO4 )에 의한 염색에 의해 시각화되었다. 플래시 크로마토그래피는 SiliCycle 실리카겔 60(230-400 메쉬) 또는 ISCO MPLC를 사용하여 수행되었다. 내부 표준으로서 잔류 용매를 사용하여 Bruker Avance 300, 400 또는 500 MHz 분광계에서 1H 및 13C NMR 스펙트럼을 기록했다. IR 스펙트럼은 Smiths IdentifyIR 또는 PerkinElmer Spectrum 100에서 얻었다. HRMS 데이터는 0.1% 포름산을 포함하는 MeCN/H2O로 용리하는 2.1 x 50 mm 3.5 μm Waters XTerra C18 컬럼을 사용하여 Thermo Scientific Accela HPLC 시스템에 연결된 Thermo Scientific Exactive HRMS에서 얻었다. 화합물의 순도는 PDA 또는 Agilent 385 ELSD로 동일한 HPLC 시스템을 사용하여 평가되었다. 모든 최종 스크리닝 샘플은 LC/MS/ELSD 분석에 의해 >95% 순도를 기준으로 QC를 통과했다.
일반 합성 스킴(scheme)
Figure pct00080
예를 들어, n이 1이고 L이 NH인 화학식 (I)의 화합물(1)을 제조하기 위해, 등몰량의 4-클로로퀴나졸린 유사체(2) 및 아민(3)을 적합한 용매(예를 들어, 이소프로판올)에서 혼합하였다. 생성된 반응 혼합물을 예를 들어 4시간 동안 교반하고 환류시킨다. 반응의 진행은 당업계에 공지된 기술에 의해 모니터링된다. 출발 물질이 소비되면 반응 혼합물을 농축하고 목표 화합물을 prep-TLC 또는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제한다. 생성물은 당업계에서 통상적인 결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다. 일반 스킴을 참조하면, X1, X2, X3, X4, X5, X6, RA, 및 RB는 본원에서 설명된 바와 같고, LG는 이탈 기(예를 들어, Cl, Br, I 또는 OTf)이다. L이 NH가 아닌 화학식 (I)의 화합물은 당업계에 잘 알려진 반응 및 합성 경로를 사용하여 유사한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 숙련 화학자는 적절한 반응 프로토콜 및 조건을 선택하고 구현하는 것이 가능할 것이다.
실시예 1a - 화합물 8(BC18618)의 합성
Figure pct00081
화합물 3 의 제조:
i-PrOH(20 mL) 중 1(1 g, 5.0 mmol, 1 eq)의 용액에 2(615 mg, 5.5 mmol, 1.1 eq) 및 DIEA(1.29 g, 10 mmol, 2 eq)를 첨가했다. 반응을 85℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(PE/EA, 2:1)로 정제하여 1.2g 3(노란색 오일, 87%)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+
화합물 8(BC18618)의 제조:
디옥산/H2O (1:1, 15 mL) 중 3 (273 mg, 1 mmol, 1 eq)의 용액에 4 (248 mg, 2 mmol, 2 eq), K2CO3 (276 mg, 2 mmol, 2 eq) 및 Pd(PPh3)4 (124 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq)를 N2 하에 첨가했다. 혼합물은 115℃에서 밤새 교반되었다. 이어서 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 MeOH로 세척하여 205 mg BC18618(화합물 8)(회백색 고체, 52%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z: 318[M+H]+, 316[M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.10 (s, 1H), 9.57 (s, 2H), 9.28 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 15.4, 8.2 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H).
실시예 1b - 화합물 76(BC18703)의 합성
Figure pct00082
화합물 3의 제조를 위한 일반 절차:
i-PrOH(15 mL) 중 1(0.5 g, 2.51 mmol, 1 eq)의 용액에 2(367 mg, 2.76 mmol, 1.1 eq) 및 DIEA(650 mg, 5.02 mmol, 2 eq)를 첨가했다. 반응을 85℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(PE/EA, 2:1)로 정제하여 0.45 g 3(노란색 오일, 61%)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+
화합물 5의 제조를 위한 일반 절차
디옥산/H2O(2:1, 1.5 mL) 중 3(0.4 g, 1.36 mmol, 1 eq)의 용액에 4(632 mg, 2.04 mmol, 1.5 eq), K2CO3(844 mg, 6.12 mmol, 4.5 eq) 및 PdCl2(dppf)(95 mg, 0.13 mmol, 0.1 eq)를 N2 하에 첨가했다. 혼합물은 85℃에서 밤새 교반되었다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EA로 세척 하였다. 유기상을 염수로 세척한 다음 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(PE/EA, 5:1)로 정제하여 0.4 g 5(노란색 고체, 70%)를 얻었다. MS (ESI) m/z: 443[M+H]+.
화합물 6의 제조를 위한 일반 절차
MeOH(5 mL) 중 5(0.2 g, 0.45 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd(OH)2(30 mg, 15% W/W)를 N2 하에 첨가했다. 시스템을 비우고 H2로 3회 다시 채웠다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 0.16 g 6(무색 오일, 80%)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 445[M+H]+.
화합물 BC18703의 제조를 위한 일반 절차
MeOH(2 mL) 중 6(160 mg)의 용액에 3M HCl/EA(4 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 농축하여 120 mg의 BC18703(회색 고체, 88%)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 345[M+H]+, 343[M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 9.13 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 2H), 7.79 (ddd, J = 8.2, 5.3, 2.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 3.29 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 21.0, 11.0 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 2H).
실시예 1c - 화합물 78(BC18705)의 합성
Figure pct00083
화합물 3의 제조를 위한 일반 절차
i-PrOH(3 mL) 중 1(200 mg, 1.0 mmol, 1 eq)의 용액에 DIEA(284 mg, 2.0 mmol, 2 eq) 및 2(146 mg, 1.1 mmol, 1.1 eq)를 첨가했다. 반응을 85℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(PE/EA, 2:1)로 정제하여 150 mg의 3(노란색 고체, 76%)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 295 [M+H]+
화합물 BC18705의 제조를 위한 일반 절차
디옥산/H2O(1:1, 3 mL) 중 3(100 mg, 0.339 mmol, 1 eq)의 용액에 4(215 mg, 1.02 mmol, 3 eq), K2CO3(210 mg, 1.5 mmol, 4.5 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(25 mg, 0.034 mmol, 0.1 eq)를 N2 하에 첨가했다. 혼합물을 95℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 5 mg의 BC18705(회백색 고체, 4%)를 얻었다. MS (ESI) m/z: 344[M+H]+, 342[M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.09 (s, 1H), 9.88 (s,1H), 9.11 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.47 (m, 20H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H).
실시예 1d - 화합물 383(BC18829)의 합성
Figure pct00084
화합물 3-1의 제조를 위한 일반 절차
i-PrOH(3 mL) 중 1(0.2 g, 1.01 mmol, 1 eq)의 용액에 2(148 mg, 1.11 mmol, 1.1 eq) 및 DIEA(260 mg, 2.02 mmol, 2 eq)를 첨가했다. 반응을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 여과했다. 케이크를 건조시켜 0.29 g의 3-1(노란색 고체, 97%)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 297 [M+H]+.
BC18829의 제조를 위한 일반 절차
디옥산/H2O(4:1, 5 mL) 중 3-1(50 mg, 0.17 mmol, 1 eq)의 용액에 4-1(40 mg, 0.19 mmol, 1.1 eq), K2CO3(47 mg, 0.34 mmol, 2 eq) 및 PdCl2(dppf)(25 mg, 0.03 mmol, 0.2 eq)를 N2 하에 첨가했다. 혼합물은 95℃에서 4시간 동안 교반되었다. 혼합물을 여과했다. 필터 케이크를 EA로 세척하고 유기상을 건조하고 농축했다. 잔류물을 Prep-TLC(DCM/MeOH, 10:1)로 정제하여 5 mg의 BC18829(갈색 고체, 9%)를 얻었다. MS (ESI) m/z: 346[M+H]+, 344[M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 9.37 - 9.15 (m, 2H), 9.06 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 7.1, 5.9 Hz, 1H), 8.37 - 8.05 (m, 2H), 7.89 - 7.48 (m, 3H).
실시예 1e - 화합물 384(BC18830)의 합성
Figure pct00085
화합물 3-2의 제조를 위한 일반 절차
i-PrOH(3 mL) 중 1(0.2 g, 1.01 mmol, 1 eq)의 용액에 2(167 mg, 1.11 mmol, 1.1 eq) 및 DIEA(260 mg, 2.02 mmol, 2 eq)를 첨가했다. 반응을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 여과했다. 케이크를 건조시켜 0.3 g의 3-2(노란색 고체, 96%)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 314 [M+H]+
BC18830의 제조를 위한 일반 절차
DMSO(5 mL) 중 3-2(0.1 g, 0.32 mmol, 1 eq)의 용액에 4-2(34 mg, 0.38 mmol, 1.2 eq) 및 DIEA(83 mg, 0.64 mmol, 2 eq)를 첨가했다. 반응을 95℃에서 2시간 동안 교반하고 H2O(5 mL)로 급냉시켰다. 혼합물을 EA(10 mL x 2)로 추출했다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 Prep-TLC로 정제하여 49 mg의 BC18830(노란색 고체, 42%)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 365[M+H]+, 363[M-H]-.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.59 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.77 - 8.60 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.11 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.73 (brs, 4H), 3.62 (d, J = 3.7 Hz, 7H).
실시예 1f - 화합물 385(BC18831)의 합성
Figure pct00086
3-3의 제조를 위한 일반 절차
디옥산/H2O(4:1, 5 mL) 중 3-2(실시예 1e에서 제조됨)(150 mg, 0.48 mmol, 1 eq)의 용액에 2-3(185 mg, 0.53 mmol, 1.1 eq), K2CO3(133 mg, 0.96 mmol, 2 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(37 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq)를 N2 하에 첨가했다. 혼합물은 95℃에서 4시간 동안 교반되었다. 혼합물을 여과했다. 필터 케이크를 EA로 세척하고 유기상을 건조하고 농축하여 245 mg의 3-3(노란색 고체, 100%)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 483[M+H]+
화합물 BC18831의 제조를 위한 일반 절차
THF(2 mL) 중 3-3(245 mg 크루드(crude), 0.51 mmol, 1 eq)의 용액에 THF(1.02 mL, 1.02 mmol, 2 eq) 중 1 M TBAF를 첨가했다. 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 44 mg의 BC18831(노란색 고체, 25%)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 345[M+H]+, 343[M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.58 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 15.9, 5.5 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.57 - 6.50 (m, 1H).
실시예 1g - 화합물 43(BC18663)의 합성
Figure pct00087
화합물 3의 제조를 위한 일반 절차
DMSO(6 mL) 중 1(1.5g, 6.1 mmol, 1 eq)의 용액에 2(1.1 g, 9.1 mmol, 1.5 eq), 탄산 세슘(4.0 g, 12.2 mol, 2.0 eq) 및 구리(I) 브로마이드(86 mg, 0.6 mmol, 0.1 eq)를 첨가했다. 혼합물은 80℃에서 4시간 동안 교반되었다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 수집하고 건조하여 1.3 g의 3(회색 고체, 96%)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 223 [M+H]+
화합물 4의 제조를 위한 일반 절차
DMSO(0.6 mL) 중 화합물 3(220 mg, 1.0 mmol, 1 eq)의 용액에 옥시염화 인(465 mL, 5.0 mmol, 5 eq)을 첨가했다. 혼합물을 80℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 얼음(~ 1 g)에 부었다. 고체를 수집하고 건조하여 200 mg의 4(노란색 고체, 84%)를 얻었다. MS (ESI) m/z: 241[M+H]+
화합물 BC18663의 제조를 위한 일반 절차
4M HCl/디옥산(2 mL) 중 4(83 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq)의 용액에 5(58 mg, 0.53 mmol, 1.5 eq)를 첨가했다. 반응을 92℃에서 96시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 19 mg의 BC18663(노란색 고체, 18%)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 316[M+H]+, 314[M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.50 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 3H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.68 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 15.3, 8.2 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H).
실시예 1h - 화합물 48(BC18668)의 합성
Figure pct00088
BC18668의 제조를 위한 일반 절차
DMF(2 mL) 중 6(57 mg, 0.43 mmol, 1 eq) 용액에 0℃에서 60% NaH(52 mg, 1.29 mmol, 3 eq)를 첨가했다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 4(실시예 1g에서 제조된 바와 같음)(103 mg, 0.43 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가했다. 침전된 고체를 수집하고 Prep-HPLC로 정제하여 31 mg의 BC18668(흰색 고체, 22%)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 338[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.73 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.70 - 8.63 (m, 2H), 8.23 - 8.17 (m, 4H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H).
실시예 1i - 화합물 69(BC18689)의 합성
Figure pct00089
화합물 BC18689의 제조를 위한 일반 절차
DMF(4 mL) 중 2(111 mg, 1.0 mmol, 1.2 eq) 용액에 0℃에서 60% NaH(100 mg, 2.49 mmol, 3 eq)를 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 상기 용액에 1(동일 문헌에서 제조, 0.2 g, 0.83 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, H2O(5 mL)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 EA(10 mL x 2)로 추출하고 유기상을 농축했다. 잔류물을 Prep-TLC로 정제하여 187 mg의 BC18689(백색 고체, 72%)를 얻었다. MS (ESI) m/z: 316 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.25 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 8.37 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 3H), 7.76 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 7.7, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (dt, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H).
실시예 1j - 화합물 126(BC18763)의 합성
Figure pct00090
화합물 3의 제조를 위한 일반 절차
DMF(80 mL) 중 1(7.7 g, 56 mmol, 1.0 eq)의 용액에 2(8.2 g, 67.2 mmol, 1.2 eq), HATU(27.6 g, 73 mmol, 1.3 eq) 및 DIEA(14.4 g, 112 mmol, 2.0 eq)를 N2 하에 첨가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 50:1)로 정제하여 11.5 g의 3(노란색 고체, 85%)을 얻었다. MS (ESI) m/z:243 [M+H]+
화합물 4의 제조를 위한 일반 절차
KOH(1N, 20 mL) 중 3(2 g, 8.26 mmol, 1.0 eq)의 용액을 100℃로 가열하고 3시간 동안 교반했다. TLC는 남은 3을 보여주지 않았다. 혼합물을 수성 HCl(4M)에 의해 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 여과했다. 침전된 고체를 수집하고 건조하여 1.4 g의 4(흰색 고체, 70%)를 얻었다. MS (ESI) m/z: 225 [M+H]+
화합물 5의 제조를 위한 일반 절차
POCl3(10 mL) 중 4(1.4 g, 6.3 mmol, 1.0 eq) 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 농축하고 잔류물을 포화 Na2CO3에 의해 pH를 9 내지 10으로 조정했다. 혼합물을 CHCl3(15 mL x 3)로 추출하고 유기상을 건조하고 농축하여 750 mg의 5(노란색 고체, 50%)를 얻었다. MS (ESI) m/z: 243 [M+H]+
BC18763의 제조를 위한 일반 절차
i-PrOH(3 mL) 중 5(50 mg, 0.21 mmol, 1 eq)의 용액에 6-1(33 mg, 0.23 mmol, 1.1 eq)을 첨가했다. 반응을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과했다. 케이크를 i-PrOH로 세척하고 건조하여 30.1 mg의 BC18763(갈색 고체, 41%)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 353 [M+H]+, 351 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.26 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.80 (d, J = 37.3 Hz, 3H), 8.18 (s, 2H), 7.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.25 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 2.47 (s, 3H)
실시예 1k - 화합물 127(BC18764)의 합성
Figure pct00091
BC18764의 제조를 위한 일반 절차
i-PrOH(3 mL) 중 5(실시예 1j에서 제조됨)(100 mg, 0.21 mmol, 1 eq)의 용액에 6-2(33 mg, 0.23 mmol, 1.1 eq)을 첨가했다. 반응을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 10.6 mg의 BC18764(갈색 고체, 8%)를 얻었다. MS (ESI) m/z: 351 [M+H]+, 349 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.76 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 5.4, 3.7 Hz, 3H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H).
실시예 1l - 화합물 120(BC18757)의 합성
Figure pct00092
BC18757의 제조를 위한 일반 절차
i-PrOH(3 mL) 중 5(실시예 1j에서 제조됨)(100 mg, 0.41 mmol, 1 eq)의 용액에 6-3(86 mg, 0.45 mmol, 1.1 eq)을 첨가했다. 반응을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 20 mg의 BC18757(노란색 고체, 11%)을 얻었다. MS (ESI) m/z:399 [M+H]+, 397 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 1m - 화합물 83(BC18711)의 합성
Figure pct00093
화합물 3의 제조를 위한 일반 절차
i-PrOH(15 mL) 중 1(1.0 g, 5.0 mmol, 1 eq)의 용액에 2(726 mg, 5.5 mmol, 1.1 eq) 및 DIEA(1.29 g, 10.0 mmol, 2 eq)를 첨가했다. 반응을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과했다. 케이크를 i-PrOH로 세척하고 건조하여 1.2 g의 3(노란색 고체, 81%)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+
BC18711의 제조를 위한 일반 절차
디옥산/H2O(4:1, 10 mL) 중 3(700 mg, 2.36 mmol, 1 eq)의 용액에 4(348 mg, 2.83 mmol, 1.2 eq), K2CO3(651 mg, 4.72 mmol, 2 eq) 및 PdCl2(dppf)(176 mg, 0.24 mmol, 0.1 eq)를 N2 하에 첨가했다. 혼합물을 119℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과했다. 필터 케이크를 EA로 세척하고 유기상을 건조하고 농축했다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 34 mg의 BC18711(회색 고체, 5%)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 339[M+H]+, 337[M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.33 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 10.09 (dd, J = 4.2, 1.4 Hz, 1H), 9.92 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 9.44 (ddd, J = 11.0, 6.8, 1.8 Hz, 4H), 9.09 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H).
실시예 1n - 중간체 8(화합물 BC18847 제조에 유용)의 합성
Figure pct00094
화합물 6의 제조를 위한 일반 절차
화합물 5(44 g, 225 mmol, 1 eq), tert-부틸 니트라이트(45 mL, 375 mmol, 1.67 eq) 및 CuBr2(60 g, 270 mmol, 1.2 eq)를 아세토니트릴(500 mL, 10V)에 현탁시키고 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC(PE:EA 5:1)로 모니터링했다. 생성된 반응 혼합물을 1N HCl 수용액(3L)으로 급냉시키고 CH2Cl2 (3×2 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 황색 분말로서 화합물 6(66.4 g, 99%)을 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z: 259[M+H]+.
화합물 7의 제조를 위한 일반 절차
톨루엔/H2O(V/V = 2:1, 2 L) 중 6(50.0 g, 194 mmol, 1.0 eq) 용액에 6-1(50 g, 581 mmol, 3.0 eq), Cs2CO3(126 g, 389 mmol, 2.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(14.2 g, 19.4 mmol, 0.1 eq)첨가했다. 혼합물을 비우고 Ar으로 3회 다시 채운 다음 100℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(mL)로 세척하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축하고 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(PE/EA, 10:1)로 정제하여 19.1 g의 7(회백색 고체, 45%)을 얻었다.
화합물 8의 제조를 위한 일반 절차
MeOH(200 mL) 중 화합물 7(20.0 g, 90.9 mmol, 1.0 eq) 용액에 10% Pd-C(6 g, 20% W/W)를 첨가하고 H2 하에 실온에서 3 내지 4시간 동안 교반했다. TLC는 남은 7을 보여주었고, 다른 배치의 Pd-C(6 g, 20% W/W)를 첨가하고 반응을 실온에서 4 내지 6시간 동안 계속 교반하였다. TLC는 남은 7을 보여주지 않았지만 TLC 상에는 2개의 스팟(spot)이 있었다. 다른 배치의 Pd-C(6 g, 20% W/W)를 첨가하고 반응을 실온에서 3 내지 5시간 동안 계속 교반하였다. 반응의 진행은 HPLC로 모니터링했다. TLC가 단지 하나의 스팟을 나타난 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올(50 mL)로 세척하고, 여액을 농축하여 조 물질을 얻었으며, 이를 EA로 재결정하여 12.1 g의 8(회색 고체, 73%)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 191[M+H]+
실시예 1o - 화합물 241(BC18847)의 합성
Figure pct00095
화합물 2의 제조를 위한 일반 절차
화합물 1(150.0 g, 960 mmol, 1.0 eq), 1-(피리딘-4-일)에타논(174.0 g, 1.44 mol, 1.5 eq), 탄산 세슘(630 g, 1.93 mol, 2.0 eq) 및 구리(I) 브로마이드(13.8 g, 9.6 m mol, 0.1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드(750 mL)에 용해시키고 80℃에서 밤새 교반하였고, 혼합물을 물(2L)로 희석했다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 흑색 잔류물(175.2 g)을 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 3의 제조를 위한 일반 절차
옥시염화 인(500 mL) 중 화합물 2(175.2 g)의 용액을 110℃에서 밤새 교반하였으며 반응의 진행을 LCMS로 확인하였다. 과량의 옥시염화 인을 감압 하에 증류하였다. EA(400 mL) 및 물(200 mL)을 시스템에 첨가했다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 의해 pH 7로 조정하였다. 수상을 EA(500 mL x 3)로 추출했다. 유기상을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 10:1 내지 1:1)로 정제하여 14.5g의 3(노란색 고체, 7%, 2 단계)을 제공하였다. MS (ESI) m/z: 242[M+H]+
화합물 4의 제조를 위한 일반 절차
0℃에서 DMF(65 mL) 중 NaH(2.4 g, 100 m mol, 3 eq)의 현탁액에 아민 8(5.3 g, 33.7 m mol, 1.01 eq)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 화합물 3(8.0 g, 33.2 m mol, 1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(350 mL)을 천천히 첨가하였다. 수집된 고체를 EA로 분쇄하고 건조하여 9.7 g의 4(노란색 고체, 74%)를 얻었다. MS (ESI) m/z: 396[M+H]+, 394[M-H]-
BC18847의 제조를 위한 일반 절차
ACN(60 mL) 중 화합물 4(30 g, 75.9 m mol, 1 eq)의 용액에 1N HCl(114 mL, 113.9 m mol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 동결 건조하여 32 g의 BC18847(적색 고체, 97%)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 396[M+H]+, 394[M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 - 8.91 (m, 2H), 8.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 2.47 (s, 1H), 1.30 - 1.15 (m, 2H), 1.09 - 0.94 (m, 2H).
실시예 1p - 화합물 244(BC18850)의 합성
Figure pct00096
BC18850의 제조를 위한 일반 절차
NMP(1.5 mL) 중 3(실시예 1o에서 제조)(0.12 g, 0.50 m mol, 1 eq) 및 9(0.17 g, 1.0 mmol, 2 eq)의 용액에 4M HCl/디옥산(0.13 mL, 0.50 mmol, 1 eq)을 첨가했으며, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 Prep-HPLC로 직접 정제하여 17 mg의 BC18850(노란색 고체, 9%)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 378[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.04 - 8.90 (m, 2H), 8.62 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 8.05 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.99 (td, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.82 - 0.74 (m, 2H).
실시예 1 - 화합물 구조
표 1의 화합물은 쉽게 입수 가능한 출발 물질로부터 일반 스킴에 나타낸 바와 같이 제조되었다.
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
표 1a에 제시된 하기 화합물은 쉽게 입수 가능한 출발 물질로부터 당업자에게 쉽게 명백할 화학적 경로를 사용하여 제조될 수 있다.
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
표 2에 제공된 다음 화합물(유리 염기)은 상업적 공급원(ChemDIV, Inc. 및 Molport, Inc.)에서 얻었다:
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
표 3에 제시된 하기 화합물은 쉽게 입수 가능한 출발 물질로부터 당업자에게 쉽게 명백할 화학적 경로를 사용하여 제조될 수 있다.
Figure pct00119
Figure pct00120
표 4에 제시된 다음 화합물은 ChemDIV, Inc에서 구입했다.
Figure pct00121
Figure pct00122
표 5에 제시된 하기 화합물은 쉽게 입수 가능한 출발 물질로부터 당업자에게 쉽게 명백할 화학적 경로를 사용하여 제조될 수 있다.
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
표 5a에 제시된 하기 화합물은 쉽게 입수 가능한 출발 물질로부터 당업자에게 쉽게 명백할 화학적 경로를 사용하여 제조될 수 있다.
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
표 6에 제시된 하기 화합물은 쉽게 입수 가능한 출발 물질로부터 당업자에게 쉽게 명백할 화학적 경로를 사용하여 제조될 수 있다.
Figure pct00139
실시예 2 - 분석 결과
분석 프로토콜
10% FBS를 갖는 25 μL의 HITE 배지에서 TFEB-EGFP를 안정적으로 발현하는 약 2500개의 1차 및 불멸화된 인간 기관지 상피 세포(BEAS-2B)가 384 웰 플레이트(유리 바닥을 갖는 검정색)에 분배되고 8시간 동안 배양되었다. 화합물 연속 희석(2% FBS를 갖는 DMEM 저 글루코스 배지, 25 μL 부피)이 로봇 액체 핸더(hander)를 사용하여 준비되었다. 그 다음 화합물 용액이 세포 플레이트에 첨가되고 18시간 동안 배양되었다. 그 다음 세포를 4% PFA로 고정한 다음 DAPI 염색을 했다. TFEB 국소화는 Cytation 5 고 콘텐츠 이미저를 사용하여 DAPI 신호와 함께 GFP 채널에서 이미지화되었다. 이미지는 Biotek Gen5 소프트웨어를 통해 처리되었다. 특히, DAPI 신호가 핵 TFEB-GFP 신호를 정량화하기 위해 1차 마스크로서 사용되었다. 사이토솔 TFEB-GFP 신호는 1차 마스크를 확장하여 정량화되었다. TFEB 핵/사이토솔 비는 핵 TFEB-GFP 신호/사이토솔 TFEB-GFP 신호로부터 계산되었으며, 이는 화합물 효능을 결정했다.
화합물 효능(μM)은 TFEB 핵/사이토솔 비를 25% 증가시키는 데 필요한 최소 화합물 농도에 의해 결정되었다. 활성: "+"는 > 25 μM이고; "++"는 ≤ 25 μM와 >1 μM 사이이고; "+++"는 ≤ 1 μM이다.
독성은 세포 손실의 50% 초과를 유도하는 데 필요한 화합물 농도를 결정함으로써 결정되었다. 독성의 경우 25 μM 이상의 농도에서 50% 초과의 세포 손실은 "+"로 표시되었고; 25 μM 미만 및 1 μM 초과의 농도에서 50% 초과의 세포 손실은 "++"로 표시되었으며; 1 μM 이하의 농도에서 50% 초과의 세포 손실은 "+++"로 표시되었다. 화합물 1-202, 214-248, 332, 333 및 352-402에 대한 분석 결과는 표 A에 나타낸다.
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
실시예 3 - TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키기 위해 BC1753 사용
BC1753(도 2a)은 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 능력에 대해 시험되었다. 간단히 말해서, TFEB-EGFP를 안정적으로 발현하는 뮤린(murine)의 폐 상피 세포(MLE12)가 18시간 동안 용량 의존 방식으로 BC1753으로 처리되었다. 그 다음 세포를 수집하고 TFEB-GFP 단백질 수준에 대한 면역 블로팅으로 분석했다(도 2b). TFEB-EGFP를 안정적으로 발현하는 뮤린 폐 상피 세포(MLE12)가 18시간 동안 용량 의존 방식으로 BC1753으로 처리되었다. 그 다음 세포를 4% PFA로 고정한 다음 DAPI 염색을 했다. TFEB 국소화는 Nikon A1 공초점 현미경을 사용하여 DAPI 신호와 함께 GFP 채널에서 이미지화되었다(도 2c). BC1753은 세포 내 총 TFEB 폴리펩티드 수준을 크게 증가시켰고(도 2b) 핵 TFEB 폴리펩티드 축적을 증가시켰다(도 2c).
실시예 4 - 세포핵 내 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키기 위한
화합물
GFP-TFEB를 안정적으로 발현하는 Beas2B 세포를 사용하여 고 함량 이미징 스크린을 수행했다. 이 접근법은 다양한 화합물 처리에서 TFEB 핵/사이토솔 비의 확고하고 정확한 측정을 보여주었다(도 3).
실시예 5 - 리소좀 양, 리소좀 단백질 발현 및 리소좀 효소 분비의 증가
표시된 농도에서 화합물 178(BC1834) 및/또는 160(BC18200)은 리소좀 양을 증가시키고(도 4a-b), 리소좀 단백질 발현을 증가시키고(도 5a), 리소좀 효소 베타 헥소사미니다제의 분비를 증가시키는 것으로 밝혀졌다(도 5b).
실시예 6 - 헌팅틴 폴리펩티드의 수준을 감소시키기 위해 본원에서 제공되는 화합물의 사용
화합물 178(BC1834)은 세포 내 헌팅틴 폴리펩티드 수준을 감소시키는 능력에 대해 시험되었다. 간략히 말해, 화합물 178은 GFP-헌팅틴(72Q)을 안정적으로 발현하는 SH5Y 세포에 투여되었다. 도 6a-b에 나타낸 바와 같이, 화합물 178은 용량 의존적으로 GFP-헌팅틴 폴리펩티드 수준을 감소시켰다. 이러한 결과는 본원에서 제공되는 화합물이 헌팅턴 병과 같은 신경 질환을 치료하는 데 사용될 수 있음을 입증한다.
실시예 7 - 생체 내 효과
암컷 C57BL6 마우스는 화합물 15(50 mg/kg/day)로 4일 동안 i.p. 주사되었다. 그 다음 마우스는 덱스트란 블루로 i.v. 주사되었다. 24시간 후, 마우스를 희생시키고 간 샘플을 제거하고 공초점 현미경을 통해 이미지화했다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 화합물 15 처리는 리소좀 덱스트란 블루 신호 및 lamp 2 염색(의사 색(pseudo-colored) 흰색)을 크게 증가시켰다. 이들 결과는 본원에서 제공되는 화합물이 생체 내 리소좀 수 및 활성을 증가시킬 수 있음을 입증한다.
다른 실시형태
본 출원은 이의 상세한 설명과 함께 설명되었지만, 상기 설명은 본 출원의 범위를 예시하는 것이고 이를 제한하려는 것이 아니며, 본 출원의 범위는 첨부된 청구항의 범위에 의해 정의된다. 다른 양태, 이점 및 변형은 하기 청구범위의 범위 내에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education <120> METHODS AND MATERIALS FOR INCREASING TRANSCRIPTION FACTOR EB POLYPEPTIDE LEVELS <130> 45049-0021WO1 <140> PCT/US2020/012268 <141> 2020-01-03 <150> 62/879,374 <151> 2019-07-26 <150> 62/788,049 <151> 2019-01-03 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 419 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ala Ser Arg Ile Gly Leu Arg Met Gln Leu Met Arg Glu Gln Ala 1 5 10 15 Gln Gln Glu Glu Gln Arg Glu Arg Met Gln Gln Gln Ala Val Met His 20 25 30 Tyr Met Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Leu Gly Gly Pro 35 40 45 Pro Thr Pro Ala Ile Asn Thr Pro Val His Gln Ser Pro Pro Pro Val 50 55 60 Pro Gly Glu Val Leu Lys Val Gln Ser Tyr Leu Glu Asn Pro Thr Ser 65 70 75 80 Tyr His Leu Gln Gln Ser Gln His Gln Lys Val Arg Glu Tyr Leu Ser 85 90 95 Glu Thr Tyr Gly Asn Lys Phe Ala Ala His Ile Ser Pro Ala Gln Gly 100 105 110 Ser Pro Lys Pro Pro Pro Ala Ala Ser Pro Gly Val Arg Ala Gly His 115 120 125 Val Leu Ser Ser Ser Ala Gly Asn Ser Ala Pro Asn Ser Pro Met Ala 130 135 140 Met Leu His Ile Gly Ser Asn Pro Glu Arg Glu Leu Asp Asp Val Ile 145 150 155 160 Asp Asn Ile Met Arg Leu Asp Asp Val Leu Gly Tyr Ile Asn Pro Glu 165 170 175 Met Gln Met Pro Asn Thr Leu Pro Leu Ser Ser Ser His Leu Asn Val 180 185 190 Tyr Ser Ser Asp Pro Gln Val Thr Ala Ser Leu Val Gly Val Thr Ser 195 200 205 Ser Ser Cys Pro Ala Asp Leu Thr Gln Lys Arg Glu Leu Thr Asp Ala 210 215 220 Glu Ser Arg Ala Leu Ala Lys Glu Arg Gln Lys Lys Asp Asn His Asn 225 230 235 240 Leu Ile Glu Arg Arg Arg Arg Phe Asn Ile Asn Asp Arg Ile Lys Glu 245 250 255 Leu Gly Met Leu Ile Pro Lys Ala Asn Asp Leu Asp Val Arg Trp Asn 260 265 270 Lys Gly Thr Ile Leu Lys Ala Ser Val Asp Tyr Ile Arg Arg Met Gln 275 280 285 Lys Asp Leu Gln Lys Ser Arg Glu Leu Glu Asn His Ser Arg Arg Leu 290 295 300 Glu Met Thr Asn Lys Gln Leu Trp Leu Arg Ile Gln Glu Leu Glu Met 305 310 315 320 Gln Ala Arg Val His Gly Leu Pro Thr Thr Ser Pro Ser Gly Met Asn 325 330 335 Met Ala Glu Leu Ala Gln Gln Val Val Lys Gln Glu Leu Pro Ser Glu 340 345 350 Glu Gly Pro Gly Glu Ala Leu Met Leu Gly Ala Glu Val Pro Asp Pro 355 360 365 Glu Pro Leu Pro Ala Leu Pro Pro Gln Ala Pro Leu Pro Leu Pro Thr 370 375 380 Gln Pro Pro Ser Pro Phe His His Leu Asp Phe Ser His Ser Leu Ser 385 390 395 400 Phe Gly Gly Arg Glu Asp Glu Gly Pro Pro Gly Tyr Pro Glu Pro Leu 405 410 415 Ala Pro Gly

Claims (127)

  1. 포유 동물 내의 세포 핵 내 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 포유 동물에게 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00145

    또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 상기 식에서:
    각각의 L은 O, S, S(=O)2, C1-3 알킬렌, C(=O) 및 N(RN) 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬렌은 할로, CN, NO2, OH, C1-3 알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노 및 디(C1-3 알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RN은 H 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 할로, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    n은 1, 2 및 3 중에서 선택된 정수이며;
    X1은 N, N+-O-, 및 CR1 중에서 선택되며;
    X2는 N, N+-O-, 및 CR2 중에서 선택되며;
    X3은 N, N+-O-, 및 CR3 중에서 선택되며;
    X4는 N, N+-O-, 및 CR4 중에서 선택되며;
    X5는 N, N+-O-, 및 CR5 중에서 선택되며;
    X6은 N, N+-O-, 및 CR6 중에서 선택되며;
    단, X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6 중 4개 이하는 N이며;
    각각의 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 H, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    RA는 CyA1, O-CyA1, 및 N(RN)-CyA1 중에서 선택되며;
    CyA1은 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    RB는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy1, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    또는, RB가 N(RN)인 L에 부착될 때, RB 및 RN은 이들이 부착되는 N 원자와 함께 4-14원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Cy1, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy1, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-14 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-14원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    RCy1 및 RCy2는 옥소, 할로, CN, NO2, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Cy2는 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌, 및 (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌 및 (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌은 각각 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    또는 임의의 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Rg는 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬렌, HO-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌, (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 카르복시, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-6 알킬아미노술포닐, 디(C1-6 알킬)아미노술포닐, 아미노술포닐아미노, C1-6 알킬아미노술포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노술 포닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6알킬아미노카르보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐아미노 중에서 독립적으로 선택되는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, RB 및 RN은 이들이 부착되는 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Cy1, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy1, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n은 1인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L은 C1-3 알킬렌이고, 이는 OH로 선택적으로 치환되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L은 C(=O)인, 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L은 N(RN)인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, RN은 H 및 C1-6 알킬 중에서 선택되는, 방법.
  8. 제6항에 있어서, L은 NH인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식:
    Figure pct00146

    또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는, 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식:
    Figure pct00147

    또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는, 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식:
    Figure pct00148

    또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는, 방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식:
    Figure pct00149

    또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는, 방법.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식:
    Figure pct00150

    또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는, 방법.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식:
    Figure pct00151

    또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는, 방법.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식:
    Figure pct00152

    또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는, 방법.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식:
    Figure pct00153

    또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는, 방법.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식:
    Figure pct00154

    또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 경우 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택되는, 방법.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 경우 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 경우 H, 할로, CN, C1-6 알킬, ORa1, NRc1Rd1, 및 S(O)2Rb1 중에서 독립적으로 선택되는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 H, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택되는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 방법.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, RA는 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴인, 방법.
  25. 제23항에 있어서, RA는 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴인, 방법.
  26. 제23항에 있어서, RA는 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-10원 헤테로시클로알킬인, 방법.
  27. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 O-CyA1인, 방법.
  28. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 NH-CyA1인, 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, CyA1은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴인, 방법.
  30. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C6-10 아릴은 다음의 화학식을 갖는, 방법:
    Figure pct00155
  31. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5-10원 헤테로아릴은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는, 방법:
    Figure pct00156
  32. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5-10원 헤테로아릴은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는, 방법:
    Figure pct00157
  33. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 4-10원 헤테로시클로알킬은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는, 방법:
    Figure pct00158
  34. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 4-10원 헤테로시클로알킬은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는, 방법:
    Figure pct00159
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RCy1은 할로, CN, NO2, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 방법.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RCy1은 할로, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, 및 S(O)2Rb2 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 ORa2로 선택적으로 치환되는, 방법.
  37. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RCy1은 할로, NO2, C1-6 알킬, ORa2, 및 C(O)ORa2 중에서 독립적으로 선택되는, 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, RB는C1-6 알킬 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy1, CN, ORa1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 Cy1, CN, ORa1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬인, 방법.
  40. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 Cy1인, 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴인, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 C6-10 아릴은 다음의 화학식을 갖는, 방법:
    Figure pct00160
  43. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-14 시클로알킬인, 방법.
  44. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-10 시클로알킬인, 방법.
  45. 제43항에 있어서, 상기 C3-14 시클로알킬은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는, 방법:
    Figure pct00161
  46. 제44항에 있어서, 상기 C3-10 시클로알킬은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는, 방법:
    Figure pct00162
  47. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-14원 헤테로시클로알킬인, 방법.
  48. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-10원 헤테로시클로알킬인, 방법.
  49. 제47항에 있어서, 상기 4-14원 헤테로시클로알킬은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는, 방법:
    Figure pct00163
  50. 제48항에 있어서, 상기 4-10원 헤테로시클로알킬은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는, 방법:
    Figure pct00164
  51. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴인, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 5-10원 헤테로아릴은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는, 방법:
    Figure pct00165

    Figure pct00166
  53. 제51항에 있어서, 상기 5-10원 헤테로아릴은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는, 방법:
    Figure pct00167
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RCy2는 할로, CN, NO2, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 방법.
  55. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RCy2는 할로, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, 및 S(O)2Rb2 중에서 독립적으로 선택되는, 방법.
  56. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RCy2는 할로, CN, C3-10 시클로알킬, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, 및 NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택되는, 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는, 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이고; RA는 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴인, 방법.
  59. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고; RA는 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴인, 방법.
  60. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고; RA는 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴인, 방법.
  61. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이고; RA는 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴인, 방법.
  62. 제1항에 있어서,
    n은 1이며;
    L은 C1-3 알킬렌, C(=O), 및 N(RN) 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬렌은 OH로 선택적으로 치환되며;
    RN은 H 및 C1-6 알킬 중에서 선택되며;
    R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, CN, C1-6 알킬, ORa1, NRc1Rd1, 및 S(O)2Rb1 중에서 독립적으로 선택되며;
    RA는 CyA1, O-CyA1, 및 NH-CyA1 중에서 선택되며;
    각각의 CyA1은 C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    RB는C1-6 알킬 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy1, CN, ORa1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    또는, RB가 N(RN)에 부착될 때 RB 및 RN은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-14원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Cy1, C1-6 알킬, ORa1, 및 할로로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RCy1은 할로, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, 및 S(O)2Rb2 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 ORa2로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-14 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-14원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RCy2는 할로, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, 및 S(O)2Rb2 중에서 독립적으로 선택되며;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는, 방법.
  63. 제1항에 있어서,
    n은 1이며;
    L은 C1-3 알킬렌, C(=O), 및 N(RN) 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬렌은 OH로 선택적으로 치환되며;
    RN은 H 및 C1-6 알킬 중에서 선택되며;
    R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, CN, C1-6 알킬, ORa1, NRc1Rd1, 및 S(O)2Rb1 중에서 독립적으로 선택되며;
    RA는 CyA1, O-CyA1, 및 NH-CyA1 중에서 선택되며;
    각각의 CyA1은 C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    RB는C1-6 알킬 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy1, CN, ORa1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    또는, RB가 N(RN)에 부착될 때 RB 및 RN은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 ORa1로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RCy1은 할로, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, 및 S(O)2Rb2 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 ORa2로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RCy2는 할로, CN, C3-10 시클로알킬, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, 및 NRc2Rd 중에서 독립적으로 선택되며;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는, 방법.
  64. 제1항에 있어서,
    n은 1이며;
    L은 C1-3 알킬렌, C(=O), 및 N(RN) 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬렌은 OH로 선택적으로 치환되며;
    RN은 H 및 C1-6 알킬 중에서 선택되며;
    R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, C1-6 알킬, 및 ORa1 중에서 독립적으로 선택되며;
    RA는 C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    RB는C1-6 알킬 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy1, CN, ORa1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    또는, RB가 N(RN)에 부착될 때 RB 및 RN은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 ORa1로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RCy1은 할로, NO2, C1-6 알킬, ORa2, 및 C(O)ORa2 중에서 독립적으로 선택되며;
    각각의 RCy2는 할로, CN, C3-10 시클로알킬, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, 및 NRc2Rd 중에서 독립적으로 선택되며;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는, 방법.
  65. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 표 1, 표 1a, 표 2, 표 3, 표 5, 표 5a 및 표 6의 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는, 방법.
  66. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 표 1, 표 1a, 표 2, 표 3, 표 5 및 표 6의 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는, 방법.
  67. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 표 1, 표 2 및 표 3의 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는, 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유 동물은 인간인, 방법.
  69. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  70. 제69항에 있어서, 상기 제약 조성물은 LSD에 대한 승인된 효소 대체 요법, 신경 퇴행성 질환에 대한 승인된 요법, 또는 다른 노화 방지 약물을 추가로 포함하는, 제약 조성물.
  71. 화학식 (IIa)의 화합물:
    Figure pct00168

    또는 그의 제약상 허용되는 염으로서, 상기 식에서:
    Y는 C(=O) 및 C(R7)(R8) 중에서 선택되며;
    R7 및 R8은 각각 H, 할로, CN, NO2, OH, C1-3 알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되며;
    X1은 N, N+-O-, 및 CR1 중에서 선택되며;
    X2는 N, N+-O-, 및 CR2 중에서 선택되며;
    X3은 N, N+-O-, 및 CR3 중에서 선택되며;
    X4는 N, N+-O-, 및 CR4 중에서 선택되며;
    X5는 N, N+-O-, 및 CR5 중에서 선택되며;
    X6은 N, N+-O-, 및 CR6 중에서 선택되며;
    단, X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6 중 4개 이하는 N이며;
    R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    RA는 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    RB는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy1, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RCy1 및 RCy2는 할로, CN, NO2, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Cy2는 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌, 및 (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌 및 (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌은 각각 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    또는 임의의 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Rg는 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬렌, HO-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌, (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 카르복시, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-6 알킬아미노술포닐, 디(C1-6 알킬)아미노술포닐, 아미노술포닐아미노, C1-6 알킬아미노술포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노술 포닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6알킬아미노카르보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐아미노 중에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
  72. 제71항에 있어서, 화학식 (IIa)의 화합물은 다음의 화학식:
    Figure pct00169

    또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는, 화합물.
  73. 제71항 또는 제72항에 있어서, R7은 H이고, R8은 H, 할로, CN, NO2, OH, 및 C1-3 알콕시 중에서 선택되는, 화합물.
  74. 제73항에 있어서, R8은 H 및 OH 중에서 선택되는, 화합물.
  75. 제71항에 있어서,
    Figure pct00170

    또는 그의 제약상 허용되는 염인, 화합물.
  76. 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
  77. 제76항에 있어서, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H인, 화합물.
  78. 제71항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  79. 제78항에 있어서, RB는 할로로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴인, 화합물.
  80. 제71항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  81. 제80항에 있어서, RA는 할로, NO2, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴인, 화합물.
  82. 제71항에 있어서,
    R7은 H이고, R8은 H 및 OH 중에서 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택되며;
    RB는 할로로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이며;
    RA는 할로, NO2, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴인, 화합물.
  83. 제71항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00171

    또는 그의 제약상 허용되는 염 중에서 선택되는, 화합물.
  84. 화학식 (IIb)의 화합물:
    Figure pct00172

    또는 그의 제약상 허용되는 염으로서, 상기 식에서:
    각각의 L은 O, S, S(=O)2, C1-3 알킬렌, C(=O) 및 N(RN) 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬렌은 할로, CN, NO2, OH, C1-3 알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노 및 디(C1-3 알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RN은 H 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 할로, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    n은 1, 2 및 3 중에서 선택된 정수이며;
    X1은 N, N+-O-, 및 CR1 중에서 선택되며;
    X2는 N, N+-O-, 및 CR2 중에서 선택되며;
    X3은 N, N+-O-, 및 CR3 중에서 선택되며;
    X4는 N, N+-O-, 및 CR4 중에서 선택되며;
    X5는 N, N+-O-, 및 CR5 중에서 선택되며;
    X6은 N, N+-O-, 및 CR6 중에서 선택되며;
    단, X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6 중 4개 이하는 N이며;
    각각의 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 H, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    RC는
    (iii) RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-10원 헤테로시클로알킬; 및
    (iv) O-CyA1, N(RN)-CyA1; 및 CyA1 중에서 선택된 기로부터 선택되며;
    각각의 CyA1은 다음 중에서 선택된 화학식의 5-10원 헤테로아릴기이며:
    Figure pct00173

    RB는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy1, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    또는, RB가 N(RN)에 부착될 때, RB 및 RN은 이들이 부착되는 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Cy1, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy1, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    RCy1 및 RCy2는 할로, CN, NO2, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Cy2는 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌, 및 (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌 및 (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌은 각각 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    또는 임의의 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Rg는 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬렌, HO-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌, (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 카르복시, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-6 알킬아미노술포닐, 디(C1-6 알킬)아미노술포닐, 아미노술포닐아미노, C1-6 알킬아미노술포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노술 포닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6알킬아미노카르보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐아미노 중에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
  85. 제84항에 있어서, RC는, RCy1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-10원 헤테로시클로알킬; 및 다음 중에서 선택된 화학식의 5-10원 헤테로아릴기 중에서 선택되는, 화합물:
    Figure pct00174
  86. 제84항 또는 제85항에 있어서, RC의 상기 4-10원 헤테로시클로알킬은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00175
  87. 제84항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, RC의 상기 4-10원 헤테로시클로알킬은 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00176
  88. 제84항에 있어서,
    n은 1이며;
    L은 C1-3 알킬렌, C(=O), 및 N(RN) 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬렌은 OH로 선택적으로 치환되며;
    RN은 H 및 C1-6 알킬 중에서 선택되며;
    R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, CN, C1-6 알킬, ORa1, NRc1Rd1, 및 S(O)2Rb1 중에서 독립적으로 선택되며;
    RC는
    (iii) 다음 중에서 선택된 4-10원 헤테로시클로알킬:
    Figure pct00177

    (iv) O-CyA1, N(RN)-CyA1; 및 CyA1 중에서 선택된 기로부터 선택되고, 여기서 각각의 CyA1은 다음 중에서 선택된 화학식의 5-10원 헤테로아릴기이며:
    Figure pct00178

    RB는C1-6 알킬 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy1, CN, ORa1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    또는, RB가 N(RN)에 부착될 때 RB 및 RN은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 ORa1로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RCy1은 할로, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, 및 S(O)2Rb2 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 ORa2로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RCy2는 할로, CN, C3-10 시클로알킬, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, 및 NRc2Rd 중에서 독립적으로 선택되며;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
  89. 제84항에 있어서,
    n은 1이며;
    L은 C1-3 알킬렌, C(=O), 및 N(RN) 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬렌은 OH로 선택적으로 치환되며;
    RN은 H 및 C1-6 알킬 중에서 선택되며;
    R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, C1-6 알킬, 및 ORa1 중에서 독립적으로 선택되며;
    RC는
    Figure pct00179

    Figure pct00180
    로부터 선택되며;
    RB는C1-6 알킬 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy1, CN, ORa1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    또는, RB가 N(RN)에 부착될 때 RB 및 RN은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 ORa1로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RCy1은 할로, NO2, C1-6 알킬, ORa2, 및 C(O)ORa2 중에서 독립적으로 선택되며;
    각각의 RCy2는 할로, CN, C3-10 시클로알킬, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, 및 NRc2Rd 중에서 독립적으로 선택되며;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
  90. 제84항에 있어서, 상기 화학식 (IIb)의 화합물은
    Figure pct00181

    Figure pct00182

    Figure pct00183

    Figure pct00184

    Figure pct00185

    Figure pct00186

    Figure pct00187

    Figure pct00188

    Figure pct00189

    Figure pct00190

    또는 그의 제약상 허용되는 염 중에서 선택되는, 화합물.
  91. 제84항에 있어서, 상기 화학식 (IIb)의 화합물은
    Figure pct00191

    Figure pct00192

    또는 그의 제약상 허용되는 염 중에서 선택되는, 화합물.
  92. 다음 화학식 (IIc)-(IIi) 중 임의의 하나로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00193

    또는 그의 제약상 허용되는 염으로서, 상기 식에서:
    각각의 L은 O, S, S(=O)2, C1-3 알킬렌, C(=O) 및 N(RN) 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬렌은 할로, CN, NO2, OH, C1-3 알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노 및 디(C1-3 알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RN은 H 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 할로, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    n은 1, 2 및 3 중에서 선택된 정수이며;
    각각의 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 H, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    RA는 CyA1, O-CyA1, 및 N(RN)-CyA1 중에서 선택되며;
    CyA1은 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    RB는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy1, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    또는, RB가 N(RN)인 L에 부착될 때, RB 및 RN은 이들이 부착되는 N 원자와 함께 4-14원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Cy1, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy1, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-14 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-14원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    RCy1 및 RCy2는 옥소, 할로, CN, NO2, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Cy2는 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌, 및 (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌 및 (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌은 각각 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    또는 임의의 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Rg는 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬렌, HO-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌, (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 카르복시, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-6 알킬아미노술포닐, 디(C1-6 알킬)아미노술포닐, 아미노술포닐아미노, C1-6 알킬아미노술포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노술 포닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6알킬아미노카르보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐아미노 중에서 독립적으로 선택되며,
    단, 상기 화합물은 다음이 아닌, 화합물:
    Figure pct00194
  93. 제92항에 있어서, RB 및 RN은 이들이 부착되는 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Cy1, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy1, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  94. 제92항 또는 제93항에 있어서, 다음 화학식 (IIc)-(IIg) 중 어느 하나:
    Figure pct00195

    또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, 상기 식에서:
    RA는 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    RCy1 및 RCy2는 할로, CN, NO2, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  95. 제92항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 1이며;
    L은 C1-3 알킬렌, C(=O), 및 N(RN) 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬렌은 OH로 선택적으로 치환되며;
    RN은 H 및 C1-6 알킬 중에서 선택되며;
    R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, CN, C1-6 알킬, ORa1, NRc1Rd1, 및 S(O)2Rb1 중에서 독립적으로 선택되며;
    RA는 CyA1, O-CyA1, 및 NH-CyA1 중에서 선택되며;
    각각의 CyA1은 C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    RB는C1-6 알킬 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy1, CN, ORa1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    또는, RB가 N(RN)에 부착될 때 RB 및 RN은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-14원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Cy1, C1-6 알킬, ORa1, 및 할로로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RCy1은 할로, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, 및 S(O)2Rb2 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 ORa2로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-14 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-14원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RCy2는 할로, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, 및 S(O)2Rb2 중에서 독립적으로 선택되며;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
  96. 제92항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 1이며;
    L은 C1-3 알킬렌, C(=O), 및 N(RN) 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬렌은 OH로 선택적으로 치환되며;
    RN은 H 및 C1-6 알킬 중에서 선택되며;
    R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, CN, C1-6 알킬, ORa1, NRc1Rd1, 및 S(O)2Rb1 중에서 독립적으로 선택되며;
    RA는 CyA1, O-CyA1, 및 NH-CyA1 중에서 선택되며;
    각각의 CyA1은 C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    RB는C1-6 알킬 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy1, CN, ORa1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    또는, RB가 N(RN)인 L에 부착될 때 RB 및 RN은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 ORa1로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RCy1은 할로, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, 및 S(O)2Rb2 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 ORa2로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RCy2는 할로, CN, C3-10 시클로알킬, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, 및 NRc2Rd 중에서 독립적으로 선택되며;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
  97. 제92항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 1이며;
    L은 C1-3 알킬렌, C(=O), 및 N(RN) 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬렌은 OH로 선택적으로 치환되며;
    RN은 H 및 C1-6 알킬 중에서 선택되며;
    R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, C1-6 알킬, 및 ORa1 중에서 독립적으로 선택되며;
    RA는 C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    RB는C1-6 알킬 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy1, CN, ORa1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    또는, RB가 N(RN)인 L에 부착될 때 RB 및 RN은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 ORa1로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RCy1은 할로, NO2, C1-6 알킬, ORa2, 및 C(O)ORa2 중에서 독립적으로 선택되며;
    각각의 RCy2는 할로, CN, C3-10 시클로알킬, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, 및 NRc2Rd 중에서 독립적으로 선택되며;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H 및 C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
  98. 제92항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물들 중 어느 하나:
    Figure pct00196

    Figure pct00197

    Figure pct00198

    Figure pct00199

    Figure pct00200

    또는 그의 제약상 허용되는 염 중에서 선택되는, 화합물.
  99. 제92항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물들 중 어느 하나:
    Figure pct00201

    Figure pct00202

    Figure pct00203

    Figure pct00204

    또는 그의 제약상 허용되는 염 중에서 선택되는, 화합물.
  100. 제92항에 있어서, 상기 화합물은 표 5, 표 5a 또는 표 6의 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물.
  101. 제92항에 있어서, 상기 화합물은 표 5 또는 표 6의 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물.
  102. 포유 동물 내의 세포 핵 내 TFEB 폴리펩티드 수준을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 포유 동물에게 화학식 (III)의 화합물:
    Figure pct00205

    또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 상기 식에서:
    R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy1, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 Cy1, CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H, 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 CN, NO2, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Cy1은 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RCy2는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 할로, CN, NO2, ORa2, 및 C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌, 및 (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌 및 (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌은 각각 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    또는 임의의 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Rg는 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬렌, HO-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, C3-10 시클로알킬-C1-4 알킬렌, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌, (4-10원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬렌, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 카르복시, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1-6 알킬아미노술포닐, 디(C1-6 알킬)아미노술포닐, 아미노술포닐아미노, C1-6 알킬아미노술포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노술 포닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6알킬아미노카르보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐아미노 중에서 독립적으로 선택되는, 방법.
  103. 제102항에 있어서, R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 방법.
  104. 제102항 또는 제103항에 있어서, R2는 H 및 C1-6 알킬 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy1, C(O)NRc1Rd1, 및 NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 방법.
  105. 제102항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H 및 C(O)NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택되는, 방법.
  106. 제105항에 있어서, R3 및 R6은 각각 H인, 방법.
  107. 제106항에 있어서, R4는 C(O)NRc1Rd1인, 방법.
  108. 제106항에 있어서, R5는 C(O)NRc1Rd1인, 방법.
  109. 제102항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Cy1은 C6-10 아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 방법.
  110. 제102항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, RCy2는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 ORa2 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 C(O)NRc2Rd2로 선택적으로 치환되는, 방법.
  111. 제102항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, 및 (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, 및 (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌은 각각 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 방법.
  112. 제102항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rg는 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택되는, 방법.
  113. 제102항에 있어서,
    R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 Cy1 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R2는 H 및 C1-6 알킬 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 Cy1, C(O)NRc1Rd1, 및 NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H 및 C(O)NRc1Rd1 중에서 독립적으로 선택되며;
    Cy1은 C6-10 아릴 및 4-10원 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 이들 각각은 RCy2 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    RCy2는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 ORa2 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 C(O)NRc2Rd2로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, 및 (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, 및 (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌은 각각 Rg 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Rg는 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시 중에서 독립적으로 선택되는, 방법.
  114. 제102항에 있어서, 상기 화합물은 표 4의 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는, 방법.
  115. 제102항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유 동물은 인간인, 방법.
  116. 제102항 내지 제114항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 이용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  117. 세포 핵 내 TFEB 폴리펩티드 수준의 증가에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 갖는 포유 동물을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 포유 동물에게 (a) 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 제69항 또는 제70항에 기재된 제약 조성물, (c) 제71항 내지 제114항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 (d) 제116항에 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  118. 제117항에 있어서, 상기 포유 동물은 인간인, 방법.
  119. 제117항 또는 제118항에 있어서, 상기 방법은 리소좀 축적 질환(LSD: lysosomal storage disease)을 갖는 포유 동물을 치료하는 것을 포함하는, 방법.
  120. 제119항에 있어서, 상기 LSD는 크라베(Krabbe) 병, 산필리포(Sanfilippo) 증후군, 다종 설파타제 결핍, 알파-만노시도시스(alpha-mannosidosis), 파브리 병, 헌터 증후군, 샤이 증후군, 산필리포 증후군, 마로토-라미(Maroteaux-Lamy) 증후군, 히알루로니다제(hyaluronidase) 결핍, 시알리도시스(Sialidosis), 뮤콜리피딘 1 결핍, 신경원성 세로이드 리포푸신증(바텐 병), 뮤코다당증(mucopolysaccharidoses) 유형 I, II, III, IV, VI, VII 및 IX, 헐러-샤이에(Hurler-Scheie) 증후군, 모르키오(morquio) 증후군, 당단백질축적질환(Glycoproteinosis), 다중 설파타제 결핍, 글리코젠(glycogen) 축적 질환, 이염성 백질디스트로피(Metachromatic Leukodystrophy), 슬라이(Sly) 증후군, I-세포 질병, 다논(Danon) 질병, 니만-피크(Niemann-Pick) 질병 유형 A, B, C1 및 C2, 샌드호프(Sandhoff) 질병, 리소좀 산 리파제 결핍, GM2 강글리오시드증(gangliosidoses), 테이-삭스(Tay-Sachs) 병, 고셔(Gaucher) 병, 살라(Salla) 병, 폼페(Pompe) 병, 다논 병, 콜레스테릴 에스테르 축척 질환, 아스파르틸글로코사민뇨(Aspartylglucosaminuria), 시스틴증(Cystinosis), 뮤코리피드증(Mucolipidosis) 유형 I-IV, 쉰들러(Schindler) 병 유형 I 및 II, 월만(Wolman) 병, 푸코시드축척증(Fucosidosis), 피코노디소토시스(Pycnodysostosis) 및 유리 시알산(Free Sialic Acid) 축척 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  121. 제117항 또는 제118항에 있어서, 상기 방법은 급성 또는 만성 염증 장애를 갖는 포유 동물을 치료하는 것을 포함하는, 방법.
  122. 제121항에 있어서, 상기 급성 또는 만성 염증 장애는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 섬유증, 폐렴(예를 들어, 과민성 폐렴 또는 방사선 폐렴), 폐렴, 낭포성 섬유증, 건선, 관절염/류마티스성 관절염, 비염, 인두염, 방광염, 전립선염, 피부염, 건초열을 포함하는 알레르기, 신장염, 결막염, 뇌염, 수막염, 안염, 포도막염, 흉막염, 심낭염, 심근염, 죽상 동맥 경화증, 인체 면역 결핍 바이러스 관련 염증, 당뇨병, 골관절염, 건선성 관절염, 염증성 장 질환(예를 들어, 크론 병 또는 궤양성 대장염), 대장염, 패혈증, 혈관염, 활액낭염, 결합 조직 질환, 자가 면역 질환(예를 들어, 전신 홍 반성 루푸스(SLE)), 류마티스성 다발 근통, 경피증, 베게너 육아 종증, 측두 동맥염, 혈관염, 한랭 글로불린 혈증, 다발성 경화증, 바이러스 또는 인플루엔자 유발 염증, 만성 세균 집락 또는 지속적인 세포 내 병원체, 항원 공격 또는 백신 투여에 대한 반응성 장애로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  123. 제117항 또는 제118항에 있어서, 상기 방법은 연령 관련 장애를 갖는 포유 동물을 치료하는 것을 포함하는, 방법.
  124. 제123항에 있어서, 상기 연령 관련 장애는 신경 퇴행성 질환, 대사 질환, 대사 증후군, NASH, 지방간, 당뇨병, 근육 감소증, 허약(fraility), 연령 관련 습성 및 건성 황반 변성, 유전성 또는 후천성 망막 퇴행성 질환, 연령 관련 청력 상실, 조기 또는 후기 인지 기능 저하, 조기 또는 후기 인지 장애, 골다공증, 연령 관련 기관 기능 장애 및 연령 관련 면역 기능 장애로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  125. 제117항 또는 제118항에 있어서, 상기 방법은 알츠하이머 병, ALS, 헌팅턴 병, 파킨슨 병, 일차 연령 관련 타우병증(primary age-related tauopathy), 진행성 핵상 마비, 전두측두엽 치매, 만성 외상성 뇌병증 또는 외상성 뇌 손상을 갖는 포유 동물을 치료하는 것을 포함하는, 방법.
  126. 제117항 또는 제118항에 있어서, 상기 방법은 유전성 또는 후천성 근육 질환을 갖는 포유 동물을 치료하는 것을 포함하는, 방법.
  127. 제126항에 있어서, 상기 유전성 또는 후천성 근육 질환은 근섬유 근병증, 산발성 봉입체 근염, 전두측두엽 치매를 동반한 봉입체 근병증(IBMFTD) 및 심근병증으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
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